TW202322808A

TW202322808A - 治療疾病之化合物、組合物及方法

Info

Publication number: TW202322808A
Application number: TW111138048A
Authority: TW
Inventors: 麥可黛麗妮; 艾瑞卡喬科凱特琳海琳豪索伊斯; 艾瑞克塔爾博特; 穆斯塔法莫羅格魯
Original assignee: 比利時商艾托斯比利時公司
Priority date: 2021-10-06
Filing date: 2022-10-06
Publication date: 2023-06-16
Also published as: US20240368183A1; JP2024537110A; CN118076610A; EP4413004A1; WO2023059739A1

Abstract

本發明尤其包括治療癌症或減弱其嚴重程度之式(I)化合物、醫藥組合物以及其製備及使用方法。

Description

治療疾病之化合物、組合物及方法

平衡型核苷轉運蛋白(ENT)家族(亦稱為SLC29)係一組將核苷受質轉運至細胞中之質膜轉運蛋白。存在命名為ENT1、ENT2、ENT3及ENT4之4種已知ENT。

ENT之內源受質之一係腺苷，其係諸多功能之強效生理及藥理調控劑。腺苷之細胞信號傳導係經由4種已知G蛋白偶合腺苷受體A1、A2A、A2B及A3來發生。藉由影響可用於該等受體之腺苷之濃度，ENT在不同生理過程(例如冠狀動脈血流調節、發炎及神經傳遞)中發揮重要調控作用(Griffith DA及Jarvis SM, Biochim Biophys Acta, 1996, 1286, 153-181；Shryock JC及Belardinelli L, Am J Cardiol, 1997, 79(12A), 2-10；Anderson CM等人，J Neurochem, 1999, 73, 867-873)。

腺苷亦係通常發現在細胞外腫瘤微環境(TME)中升高之強效免疫抑制性代謝物(Blay J等人，Cancer Res, 1997, 57, 2602-2605)。細胞外腺苷主要藉由外核苷酸酶CD39及CD73對ATP之轉化生成(Stagg J及Smyth MJ, Oncogene, 2010, 2, 5346-5358)。腺苷會活化4 G蛋白偶合之受體亞型(A1、A2A、A2B及A3)。特定而言，據信，A2A受體活化係導致抑制抗腫瘤免疫反應之先天性及適應性免疫細胞抑制之主要驅動力(Ohta及Sitkovsky, Nature, 2001, 414, 916-920) (Stagg及Smyth, Oncogene, 2010, 2, 5346-5358) (Antonioli L等人，Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857) (Cekic C及Linden J, Nature Reviews, Immunology, 2016, 16, 177-192) (Allard B等人，Curr Op Pharmacol, 2016, 29, 7-16) (Vijayan D等人，Nature Reviews Cancer, 2017, 17, 709-724)。

申請者先前在PCT/EP2019/076244中證實，腺苷以及ATP顯著抑制T細胞增殖及細胞介素分泌(IL-2)，且強烈減小T細胞生存力。藉由使用ENT抑制劑來成功地恢復腺苷-及ATP介導之T細胞生存力及增殖抑制。此外，使用ENT抑制劑與腺苷受體拮抗劑之組合不僅能夠恢復腺苷-及ATP介導之T細胞生存力及增殖抑制，且亦恢復T細胞之細胞介素分泌。該等結果展示，ENT抑制劑(單獨或與腺苷受體拮抗劑組合)可用於治療癌症。

各種藥物(例如地拉齊普(dilazep)、雙嘧達莫(dipyridamole)及曲氟嗪(draflazine))與ENT相互作用並改變腺苷含量，且因其心臟保護或血管舒張效應而研發。

當前，市場上存在兩種非選擇性ENT1抑制劑(地拉齊普及雙嘧達莫) (Vlachodimou等人，Bio-Chemical Pharmacology, 2020, 172, 113747)。然而，其結合動力學係未知的；此外，仍需要較強效ENT抑制劑及尤其擬單獨或與腺苷受體拮抗劑組合用於治療癌症之ENT1抑制劑。

因此，此研究著眼於尋找新的經改良ENT1抑制劑。出於該目的，本文之申請者提供下文所詳述之式(I)之大環二胺衍生物。

在一些實施例中，本發明包含式(I)化合物：

(I) 或其醫藥上可接受之鹽。

另外，本發明尤其包含醫藥組合物、式(I)化合物之使用方法及製備方法。

相關申請案交叉參考

本申請案主張2021年10月6日提出申請之美國臨時專利申請案第63/252,849號之權益及優先權，該專利申請案之內容出於所有目的以引用方式併入本文中。

在一些實施例中，本發明包含式(I)化合物：

(I) 或其醫藥上可接受之鹽其中 L係視情況經取代之C ₃-C ₇伸烷基鏈，其中一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經-O-、-N(R ¹)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R ¹)-、-S(O) ₂-、5員雜芳基、-CH=CH-或-C≡C-置換； A係選自由以下組成之群：-N(R ^A)-及5-7員雜環基； X係C(H)或N；每一R ^A獨立地選自由以下組成之群：鹵素及視情況經取代之C ₁-C ₆烷基；每一R ^B獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基及鹵素； R ^C係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之苄基、-OR ²、-OC(O)R ²、-C(O)R ²、-OC(O)OR ²、-N(R ²) ₂及-OC(O)N(R ²) ₂；每一R ¹係氫或視情況經取代之C ₁-C ₃烷基；每一R ²獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、-(CH ₂) _0-3苯基、-(CH ₂) _0-3C(O)R ³、5-10員雜芳基、3-7員雜環基及-N=CH-苯基，其中R ²視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代；其中R ²之兩個實例可與其所連接之原子接合在一起形成視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代之5-10員雜芳基或3-7員雜環基；每一R ³係5-10員雜芳基或3-7員雜環基，其中R ³視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代；每一R ⁴係選自由以下組成之群：鹵素、-OH、-NH ₂、-CN、-NHR ¹、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基及-S(O) ₂C ₁-C ₃烷基；其中R ⁴之兩個實例可與其所連接之原子接合在一起形成視情況經側氧基、鹵素或C ₁-C ₃烷基之一個、兩個或三個實例取代之5-10員雜芳基或3-7員雜環基； n為0、1、2或3；且 m為0、1、2或3。

本發明包含式(I-a)化合物：

(I-a)，或其醫藥上可接受之鹽。

本發明包含式(I-b)化合物：

(I-b)，或其醫藥上可接受之鹽。

本發明包含式(I-c)化合物：

(I-c)，或其醫藥上可接受之鹽，其中p為1或2。 L

在一些實施例中，L係視情況經取代之C ₃-C ₇伸烷基鏈，其中一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經-O-、-N(R ¹)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R ¹)-、-S(O) ₂-、5員雜芳基、-CH=CH-或-C≡C-置換。

在一些實施例中，L係視情況經取代之C3-C7伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-C(O)N(R1)-置換。在一些實施例中，L係視情況經取代之C3-C6伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-C(O)N(R1)-置換。在一些實施例中，L係視情況經取代之C3-C5伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-C(O)N(R1)-置換。在一些實施例中，L係視情況經取代之C4伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-C(O)N(R1)-置換。

在一些實施例中，L係視情況經取代之C3-C7伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-C(O)O-置換。在一些實施例中，L係視情況經取代之C3-C6伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-C(O)O-置換。在一些實施例中，L係視情況經取代之C3-C5伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-C(O)O-置換。在一些實施例中，L係視情況經取代之C4伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-C(O)O-置換。

在一些實施例中，L係視情況經取代之C3-C7伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-O-置換。在一些實施例中，L係視情況經取代之C3-C6伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-O-置換。在一些實施例中，L係視情況經取代之C3-C5伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-O-置換。在一些實施例中，L係視情況經取代之C4伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-O-置換。

在一些實施例中，L係視情況經取代之C3-C7伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-S(O)2-置換。在一些實施例中，L係視情況經取代之C3-C6伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-S(O)2-置換。在一些實施例中，L係視情況經取代之C3-C5伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-S(O)2-置換。在一些實施例中，L係視情況經取代之C4伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-S(O)2-置換。

在一些實施例中，L係

或

。 A

在一些實施例中，A係-N(RA)-或5-7員雜環基。在一些實施例中，A係5-7員雜環基。在一些實施例中，A係-N(RA)-。在一些實施例中，A係含有1-3個氮原子之5-7員雜環基。在一些實施例中，A係含有1個氮原子之5-7員雜環基。在一些實施例中，A係含有2個氮原子之5-7員雜環基。

在一些實施例中，A係選自由以下組成之群：

及

。

在一些實施例中，A係選自由以下組成之群：

及

。 X

在一些實施例中，X係-C(H)-或-N-。在一些實施例中，X係-C(H)-。在一些實施例中，X係-N-。 R ^A

在一些實施例中，每一R ^A獨立地選自由以下組成之群：鹵素及視情況經取代之C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，每一R ^A獨立地係鹵素。在一些實施例中，每一R ^A係氟。在一些實施例中，每一R ^A獨立地係視情況經取代之C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，每一R ^A獨立地係視情況經取代之C ₁-C ₃烷基。在一些實施例中，每一R ^A係視情況經取代之甲基。 R ^B

在一些實施例中，每一R ^B獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基及鹵素。在一些實施例中，每一R ^B獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C ₁-C ₃烷氧基及鹵素。在一些實施例中，每一R ^B獨立地係C ₁-C ₆烷氧基。在一些實施例中，每一R ^B獨立地係視情況經取代之C ₁-C ₃烷氧基。在一些實施例中，R ^B係視情況經取代之乙氧基。在一些實施例中，R ^B係視情況經取代之甲氧基。在一些實施例中，R ^B係鹵素。在一些實施例中，R ^B係氟。在一些實施例中，R ^B係氯。 R ^C

在一些實施例中，RC係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之苄基、-OR2、-OC(O)R2、-C(O)R2、-OC(O)OR2、-N(R2)2及-OC(O)N(R2)2。

在一些實施例中，RC係-OC(O)R2。在一些實施例中，RC係-OC(O)R2，且其中R2係5-10員雜芳基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，RC係-OC(O)R2，且其中R2係5員雜芳基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，RC係-OC(O)R2，且其中R2係6員雜芳基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，RC係-OC(O)R2，且其中R2係9員雜芳基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，RC係選自由以下組成之群：

及

。

在一些實施例中，RC係-OC(O)R2，且其中R2係5-10員雜環基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，RC係-OC(O)R2，且其中R2係5員雜環基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，RC係-OC(O)R2，且其中R2係6員雜環基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，RC係-OC(O)R2，且其中R2係7員雜環基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，RC係-OC(O)R2，且其中R2係9員雜環基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，RC係選自由以下組成之群：

及

、

。

在一些實施例中，RC係-OC(O)R2，其中R2係-(CH2)0-3C(O)R3。在一些實施例中，RC係-OC(O)R2，其中R2係-(CH2)0-3C(O)R3，且R3係5-10員雜芳基或3-7員雜環基，其中R3視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，RC係-OC(O)R2，其中R2係-(CH2)0-3C(O)R3，且R3係3-7員雜環基，其中R3視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，RC係-OC(O)R2，其中R2係-(CH2)0-3C(O)R3，且R3係6員雜環基，其中R3視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，R ^C係-OC(O)R ²，其中R ²係-(CH ₂) _0-3C(O)R ³，且R ³係7員雜環基，其中R ³視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，R ^C係-OC(O)R ²，其中R ²係-(CH ₂) _0-3C(O)R ³，且R ³係9員雜環基，其中R ³視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。

在一些實施例中，R ^C係選自由以下組成之群：

及

。

在一些實施例中，RC係選自由視情況經取代之苄基組成之群。在一些實施例中，RC係選自由-OR2組成之群。在一些實施例中，RC係選自由-C(O)R2組成之群。在一些實施例中，RC係選自由-OC(O)OR2組成之群。在一些實施例中，RC係選自由-N(R2)2組成之群。在一些實施例中，RC係選自由-OC(O)N(R2)2組成之群。

在一些實施例中，RC係選自由以下組成之群：

及

。 R ¹

在一些實施例中，每一R1獨立地係氫或視情況經取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R1係氫。在一些實施例中，每一R1獨立地係視情況經取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，每一R1獨立地係視情況經取代之甲基。在一些實施例中，每一R1獨立地係視情況經取代之乙基。在一些實施例中，每一R1獨立地係視情況經取代之正丙基。在一些實施例中，每一R1獨立地係視情況經取代之異丙基。 R ²

在一些實施例中，每一R2獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-C6烷基、-(CH2)0-3苯基、-(CH2)0-3C(O)R3、5-10員雜芳基、3-7員雜環基及-N=CH-苯基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代；其中R ²之兩個實例可與其所連接之原子接合在一起形成視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代之5-10員雜芳基或3-7員雜環基。

在一些實施例中，每一R2獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-C6烷基、-(CH2)0-3苯基、-(CH2)0-3C(O)R3、5-10員雜芳基、3-7員雜環基及-N=CH-苯基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，R2係5-10員雜芳基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，R2係5員雜芳基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，R2係6員雜芳基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，R2係9員雜芳基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。

在一些實施例中，R2係5-10員雜環基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，R2係5員雜環基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，R2係6員雜環基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，R2係7員雜環基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，R2係9員雜環基，其中R2視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。 R ³

在一些實施例中，每一R3係5-10員雜芳基或3-7員雜環基，其中R3視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，每一R3係3-7員雜環基，其中R3視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，每一R3係6員雜環基，其中R3視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。在一些實施例中，每一R3係9員雜環基，其中R3視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。 R ⁴

在一些實施例中，每一R4係選自由以下組成之群：鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NHR1、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C1-C6烷氧基及-S(O)2C1-C3烷基；其中R ⁴之兩個實例可與其所連接之原子接合在一起形成視情況經側氧基、鹵素或C ₁-C ₃烷基之一個、兩個或三個實例取代之5-10員雜芳基或3-7員雜環基。

在一些實施例中，本發明包含闡述於表 1中之化合物。表 1

或其醫藥上可接受之鹽定義

如本文中所使用，「脂肪族」或「脂肪族基團」意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即，無支鏈)或具支鏈之經取代或未經取代之烴鏈、或完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環烴或雙環烴，但其並非具有連接至分子之其餘部分之單一點的芳香族(在本文中亦稱為「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)。除非另外指定，否則脂肪族基團含有1-6個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基團含有1至5個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1-4個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1-3個脂肪族碳原子，並且在其他實施例中，脂肪族基團含有1-2個脂肪族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」 (或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環C ₃-C ₆烴，但其並非具有連接至分子之其他部分之單一點之芳香族基團。適宜脂肪族基團包含(但不限於)直鏈或具支鏈之經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其雜合物，例如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。

術語「鹵代脂肪族」係指經一或多個鹵素原子取代之脂肪族基團。

術語「烷基」係指直鏈或具支鏈烷基。實例性烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。

術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，亦即-(CH ₂) _n-，其中n係正整數，較佳1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代伸烷基鏈係一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適宜取代基包含在下文針對經取代脂肪族基團所闡述者。

術語「鹵代烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之直鏈或具支鏈烷基。

術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。

單獨使用或作為較大部分之一部分(如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳基氧基烷基」中)使用之術語「芳基」係指具有總計5至40個環成員之單環及雙環系統，其中系統中之至少一個環係芳香族且其中系統中之每一環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指可具有一或多個取代基之芳香族環系統，其包含(但不限於)苯基、聯苯、萘基、蒽基及諸如此類。如其在本文中所用，術語「芳基」範圍內亦包含其中芳香族環與一或多個非芳香族環稠合之基團，例如二氫茚基、酞醯亞胺基、萘醯亞胺基、菲啶基或四氫萘基及諸如此類。

術語「雜芳基」及「雜芳-」 (單獨或作為較大部分之一部分使用，例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)係指具有5至10個環原子、較佳地5、6或9個環原子之基團；其具有6、10或14個以環狀陣列共用之π電子，且除碳原子外具有1至5個雜原子。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包含氮或硫之任何氧化形式以及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包含(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基及蝶啶基。本文所用之術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包含其中雜芳香環與一或多個芳基、環脂肪族或雜環基環稠合之基團，其中連接基團或連接點位於雜芳香環上。非限制性實例包含吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H -喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪- 3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳香族」互換使用，該等術語中之任一者包含視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。

如本文中所使用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用且係指穩定5至7員單環或7-10員雙環雜環部分，其飽和或部分不飽和且除碳原子外具有一或多個(較佳地1至4個)如上文所定義之雜原子。在關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包含經取代氮。作為實例，在具有0至3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2H -吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或+NR (如在TV-經取代之吡咯啶基中)。雜環可在產生穩定結構之任一雜原子或碳原子處連接至其側基，並且任一環原子可視情況經取代。該等飽和或部分地不飽和雜環基團之實例包含(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、六氫吡啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、六氫吡嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、嗎啉基及奎寧環基。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環基團(heterocyclic group)」、「雜環部分」及「雜環基團(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且亦包含其中雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂肪族環稠合之基團，例如二氫吲哚基、3H -吲哚基、𠳭烷基、菲啶基或四氫喹啉基，其中連接基團或連接點位於雜環基環上。雜環基可為單環或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。

如本文中所使用，術語「部分地不飽和」係指包含至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包含如本文所定義之芳基或雜芳基部分。

如本文所闡述，本發明化合物可含有「視情況經取代之」部分。一般而言，術語「經取代」不管之前是否有術語「視情況」皆意指指定部分之一或多個氫經適宜取代基置換。除非另有指示，否則「視情況經取代之」基團可在該基團之每一可取代位置處具有取代基，且在任一既定結構中之一個以上之位置可經一個以上之選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。本發明所設想之取代基之組合較佳係使得形成穩定或化學上可行之化合物者。本文所用之術語「穩定」係指如下化合物：在出於本文所揭示之一或多個目的而經受其製備、檢測、且在某些實施例中其回收、純化及使用之條件時，其並不發生實質性變化。

「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上之適宜單價取代基獨立地係鹵素；-(CH2)0-4R∘；-(CH2)0-4OR∘；-O(CH2)0-4R∘；-O-(CH2)0-4C(O)OR∘；-(CH2)0-4CH(OR∘)2；-(CH2)0-4SR∘；-(CH2)0-4Ph，其可經R∘取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可經R∘取代；-CH═CHPh，其可經R∘取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可經R∘取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R∘)2；-(CH2)0-4N(R∘)C(O)R∘；-N(R∘)C(S)R∘；-(CH2)0-4N(R∘)C(O)NR∘ 2；-N(R∘)C(S)NR∘ 2；-(CH2)0-4N(R∘)C(O)OR∘；-N(R∘)N(R∘)C(O)R∘；-N(R∘)N(R∘)C(O)NR∘ 2；-N(R∘)N(R∘)C(O)OR∘；-(CH2)0-4C(O)R∘；-C(S)R∘；-(CH2)0-4C(O)OR∘；-(CH2)0-4C(O)SR∘；-(CH2)0-4C(O)OSiR∘ 3；-(CH2)0-4OC(O)R∘；-OC(O)(CH2)0-4SR∘；SC(S)SR∘；-(CH2)0-4SC(O)R∘；-(CH2)0-4C(O)NR∘2；-C(S)NR∘2；-C(S)SR∘；-SC(S)SR∘；-(CH2)0-4OC(O)NR∘2；-C(O)N(OR∘)R∘；-C(O)C(O)R∘；-C(O)CH2C(O)R∘；-C(NOR∘)R∘；-(CH2)0-4SSR∘；-(CH2)0-4S(O)2R∘；-(CH2)0-4S(O)2OR∘；-(CH2)0-4OS(O)2R∘；-S(O)2NR∘2；-(CH2)0-4S(O)R∘；-N(R∘)S(O)2NR∘2；-N(R∘)S(O)2R∘；-N(OR∘)R∘；-C(NH)NR∘2；-P(O)2R∘；-P(O)R∘2；-OP(O)R∘2；-OP(O)(OR∘)2；SiR∘3；-(C1-4直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(R∘)2；或-(C1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(R∘)2，其中每一R∘可如下文所定義經取代且獨立地係氫、C1-6脂肪族基團、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管具有上述定義，但兩個獨立出現之R∘與其插入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，該環可如下文所定義經取代。

R∘ (或兩個獨立出現之R∘與其插入原子一起形成之環)上之適宜單價取代基獨立地係鹵素、-(CH2)0-2R●、-(鹵基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2、-O(haloR●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每一R●未經取代或在前面具有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代且獨立地選自C1-4脂肪族基團、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R∘之飽和碳原子上之適宜二價取代基包含=O及=S。

「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上之適宜二價取代基包含以下基團：=O、=S、═NNR*2、═NNHC(O)R*、═NNHC(O) OR*、═NNHS(O)2R*、═NR*、═NOR*、-O(C(R*2))2-3O-或-S(C(R*2))2-3S-，其中每一獨立出現之R ^*係選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6脂肪族基團或未經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代」之基團之鄰位可取代碳之適宜二價取代基包含：-O(CR*2)2-3O-，其中每次獨立出現之R*係選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6脂肪族基團或未經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。

R*之脂肪族基團上之適宜取代基包含鹵素、-R●、-(鹵基R●)、-OH、-OR●、-O(鹵基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每一R●未經取代或在前面具有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地係C1-4脂肪族基團、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。

「視情況經取代」之基團之可取代氮上之適宜取代基包括-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2或-N(R†)S(O)2R†；其中每一R†獨立地係氫、可如下文所定義經取代之C1-6脂肪族、未經取代之-OPh或未經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管上文已定義，兩次獨立出現之R†與其插入原子一起形成未經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。

R†之脂肪族基團上之適宜取代基獨立地係鹵素、-R●、-(鹵基R●)、-OH、-OR●、-O(鹵基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每一R●未經取代或在前面具有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地係C1-4脂肪族基團、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。

如本文中所使用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等在正確醫學判斷範圍內適於接觸人類及低等動物組織而不會產生過度毒性、刺激、過敏反應等且具有相稱之合理益處/風險比之鹽。醫藥上可接受之鹽為業內所熟知。舉例而言，在以引用方式併入本文中之S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66：1-19中詳細闡述醫藥上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包含衍生自適宜無機及有機酸及鹼之彼等。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例係無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或有機酸(例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用業內所用之其他方法(例如離子交換)與胺基形成之鹽。其他醫藥上可接受之鹽包含己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。

衍生自適當鹼之鹽包含鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N(C1-4烷基)4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包含鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。若適宜，其他醫藥上可接受之鹽包含無毒銨、四級銨及胺陽離子，其係使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根等相對離子來形成。

本發明亦包含本文所揭示之任一化合物之鹽形式。

本發明所設想之取代基及變量之組合僅為可形成穩定化合物者。本文所用之術語「穩定」係指化合物擁有足以達成製造之穩定性且在足夠長之時間段內保持化合物完整性以用於本文詳述之目的(例如治療性或預防性投與受試者)。

本文變量之任何定義中之化學基團清單之列舉包含該變量作為任何單一基團或所列示基團之組合的定義。本文中變量實施例之列舉包含作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分組合之該實施例。

本文所用之術語「生物試樣」包含(但不限於)細胞培養物或其提取物；自哺乳動物獲得之活體組織檢查材料或其提取物；及血液、唾液、尿、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。該等目的之實例包含(但不限於)輸血、器官移植、生物樣品儲存及生物分析。

如本文中所使用，「治療有效量」意指某一物質(例如治療劑、組合物及/或調配物)誘發期望生物反應之量。在一些實施例中，物質之治療有效量係在作為投藥方案之一部分投與患有或易感疾患、疾病及/或病狀之受試者時足以治療、診斷、預防疾患、疾病及/或病狀及/或延遲其發作的量。如熟習此項技術者所瞭解，物質之有效量可端視諸如期望生物終點、擬遞送物質、靶細胞或組織等因素而有所變化。舉例而言，治療疾患、疾病及/或病狀之調配物中之所提供化合物之有效量係緩解、改善、減輕、抑制、預防疾患、疾病及/或病狀之一或多種症狀或特徵、延遲其發作、減小其嚴重程度及/或減小其發生率的量。I

如本文中所使用，術語「治療(treatment、treat及treating)」係指部分地或完全緩解、抑制、延遲(發作)、預防、改善及/或減輕如本文所闡述之疾病或病狀或疾病或病狀之一或多種症狀。在一些實施例中，可在已發生一或多種症狀之後投與治療。在一些實施例中，術語「治療」包含預防疾患或疾病或終止其進展。在其他實施例中，可在不存在症狀之情況下投與治療。舉例而言，可在症狀發作之前(例如鑒於症狀之歷史及/或鑒於遺傳或其他易感性因素)向易感個體投與治療。亦可在已解決症狀之後繼續治療以(例如)預防或延遲其復發。因此，在一些實施例中，術語「治療」包含預防疾患或疾病之再發或復發。

如本文中所使用，術語「患者」意指動物，較佳係哺乳動物，且最佳係人類。

術語「醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本文所揭示化合物之組合物中之醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑包含(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油脂混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇及羊毛脂。

「醫藥上可接受之衍生物」意指本發明化合物之任何無毒性鹽、酯、酯鹽或其他衍生物，其在投與接受者後能直接或間接提供本發明化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物。

本文所用之表達「劑量單位形式」係指適於擬治療患者之藥劑之物理離散單位。然而，應理解，本發明之化合物及組合物之總日用量應由主治醫生在合理醫學判斷範圍內確定。任一特定患者或生物體之具體有效劑量量可取決於多個因素，包含所治療疾病及疾病之嚴重程度；所用具體化合物之活性；所用具體組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所用具體化合物之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療持續時間；與所用具體化合物組合或同時使用之藥物；及醫療技術中熟知之類似因素。

在一實施例中，本發明係關於式I及其子式之化合物之對映異構體及異構體(包含光學、幾何及互變異構體)。實際上，式I及其子式之化合物可含有不對稱中心且由此以不同立體異構體形式存在。因此，本發明包含所有可能立體異構體，並不僅包含外消旋化合物且亦包含個別對映異構體及其非外消旋混合物。在期望呈單一對映異構體形式之化合物時，該化合物可藉由立體特異性合成、藉由最終產物或任一方便中間體化合物之拆分或藉由對掌性層析方法獲得，每一方法如業內所已知。最終產物、中間體化合物或起始材料之拆分可藉由業內已知之任一適宜方法實施。除非另外指示，否則化合物之立體化學已任意指派。因此，除非另外指示，否則分子之絕對立體化學係未知的。

在一實施例中，本發明亦係關於式I及其子式之化合物之鹽。尤其而言，本發明化合物可呈醫藥上可接受之鹽之形式。式I化合物之醫藥上可接受之鹽係銨鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate、benzenesulfonate)、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulanate)、環己胺磺酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺基苯砷酸鹽、六氟磷酸鹽、己雷瑣辛鹽(hexylresorcinate)、海苯酸鹽、哈胺(hydrabamine)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥基萘酸鹽、羥乙磺酸鹽、異硫代羥酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、N-甲基葡萄糖胺、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、番酸鹽(panoate)、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、焦麩胺酸鹽、糖酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物、三氟乙酸鹽、戊酸鹽及昔萘酸鹽(xinafoate)。較佳之醫藥上可接受之酸加成鹽包含鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙磺酸鹽及乙酸鹽。適宜鹼式鹽係由形成無毒鹽之鹼形成。實例包含鋁、氨、精胺酸、苄星青黴素、N-苄基苯乙胺、鈣、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、N,N’-二苄基乙二胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基胺基)乙醇、二醇胺、乙醇胺、乙二胺、甘胺酸、鋰、離胺酸、鎂、葡甲胺鹽、N-甲基-麩醯胺酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)嗎啉、醇胺、鳥胺酸、六氫吡嗪、鉀、普魯卡因(procaine)、鈉、四甲基氫氧化銨、參(羥甲基)胺基甲烷、胺丁三醇及鋅之鹽。亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。在本發明化合物含有供氫雜原子(例如NH)時，本發明亦涵蓋藉由使該氫原子轉移至分子內之鹼性基團或原子所形成之鹽及/或異構體。 替代實施例

在一替代實施例中，本文所闡述之化合物亦可包括一或多種同位素取代。舉例而言，氫可為 ²H (D或氘)或 ³H (T或氚)；碳可為(例如) ¹³C或 ¹⁴C；氧可為(例如) ¹⁸O；氮可為(例如) ¹⁵N，等等。在其他實施例中，特定同位素(例如 ³H、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁸O或 ¹⁵N)可佔佔據特定化合物位點之元素之總同位素豐度之至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%或至少99.9%。 醫藥組合物

在一些實施例中，本發明提供包括式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑之組合物。在一些實施例中，本文所考慮組合物中之化合物之量應使得有效用於可量測地治療生物試樣中或患者中之疾患或疾病。在某些實施例中，本發明組合物中之化合物之量應使得有效用於可量測地治療生物試樣中或患者中之疾患或疾病。在某些實施例中，本發明所涵蓋之組合物經調配用於投與需要該組合物之患者。在一些實施例中，本發明所涵蓋之組合物經調配用於經口投與患者。

在一些實施例中，本發明之組合物可以以下方式投與：經口、非經腸、藉由吸入噴霧、經局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入貯存器。在一些較佳實施例中，經口、經腹膜腔內或經靜脈內投與組合物。在一些實施例中，包括一或多種式(I)化合物之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。在一些實施例中，懸浮液可根據業內已知技術使用適宜之分散或濕潤劑及懸浮劑進行調配。在一些實施例中，無菌可注射製劑亦可為在無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液形式。在一些實施例中，可用之可接受媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。在一些實施例中，其他實例包含(但不限於)，通常採用無菌、不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。

如本文中所使用，術語「非經腸」包含皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。

包括一或多種式(I)化合物之醫藥上可接受之組合物可以任何經口可接受劑型經口投與，該等劑型包含(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在一些實施例中，所用載劑包含乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，例如硬脂酸鎂。在一些實施例中，有用稀釋劑包含乳糖及乾玉米澱粉。在一些實施例中，在需經口使用水性懸浮液時，可將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。在一些實施例中，亦可添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。

或者，包括式(I)化合物之醫藥上可接受之組合物可以直腸投與之栓劑形式投與。可藉由將藥劑與適宜非刺激性賦形劑混合來製備該等組合物，該賦形劑在環境溫度下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此可在直腸中融化而釋放藥物。該等材料包含可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。

包括式(I)化合物之醫藥上可接受之組合物亦可局部投與，尤其在治療靶包含可藉由局部施加易於達到之區域或器官(包含眼睛、皮膚或下腸道之疾患)時。易於製備針對該等區域或器官中之每一者之適宜局部調配物。在一些實施例中，可將醫藥上可接受之組合物調配於含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的適宜軟膏中。用於局部投與本發明化合物之載劑包含(但不限於)：礦物油、液體石蠟、白軟石蠟、丙二醇、聚乙二醇、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，可將所提供醫藥上可接受之組合物調配於含有懸浮或溶解於一或多種醫藥上可接受載劑中之活性組分的適宜洗劑或乳霜中。適宜載劑包含(但不限於)礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。

亦可藉由鼻氣溶膠或吸入來投與包括式(I)化合物之醫藥上可接受之組合物。根據醫藥調配領域熟知之技術來製備該等組合物且可將其製備為鹽水溶液，其採用苯甲醇或其他適宜防腐劑、吸收促進劑(用於增強生物可用性)、碳氟化合物及/或其他習用增溶劑或分散劑。

在一些實施例中，可與載劑材料組合以產生單一劑型之組合物之本發明化合物的量應端視所治療主體、特定投與模式而改變。較佳地，所提供組合物應經調配以使可向接受該等組合物之患者投與0.01-100 mg/kg體重/天抑制劑之劑量。 使用本發明化合物之方法

本發明進一步係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物之用途，其用作ENT家族轉運蛋白之抑制劑。因此，在一尤佳實施例中，本發明係關於式I及子式之化合物、尤其上表1之彼等化合物或其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物之用途，其用作ENT家族轉運蛋白之抑制劑。

在一實施例中，本發明化合物係ENT1、ENT2、ENT3及/或ENT4之抑制劑。在一實施例中，本發明化合物係ENT1及ENT2之抑制劑。在一實施例中，本發明化合物係ENT1抑制劑、較佳地ENT1之選擇性抑制劑。在一實施例中，相對於其他ENT家族轉運蛋白、尤其相對於ENT2及ENT4，本發明化合物係ENT1之選擇性抑制劑。

本發明亦提供抑制有需要之患者、較佳地溫血動物及甚至更佳地人類中之ENT家族轉運蛋白、尤其ENT1之方法，其包括向該患者投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。

本發明進一步係關於本發明化合物作為藥劑之用途，亦即醫學用途。因此，在一實施例中，本發明提供本發明化合物用於製造藥劑之用途。尤其而言，本發明提供本發明化合物用於製造藥劑之用途。

尤其而言，本發明提供用於治療及/或預防增殖性疾病(包含癌症)之本發明化合物。因此，在一實施例中，本發明提供本發明化合物之用途，其用以製造用於治療及/或預防癌症之藥劑。本發明亦提供治療癌症之方法，其包括向有需要之哺乳動物物種投與治療有效量之本發明化合物。

本發明亦提供延遲患者中之癌症發作之方法，其包括向有需要之患者投與醫藥有效量之本發明化合物。

業內已知各種癌症。可使用本發明方法治療之癌症包含實體癌及非實體癌，尤其係良性及惡性實體腫瘤以及良性及惡性非實體腫瘤。癌症可為轉移性或非轉移性的。癌症可為家族性的或散發性的。

在一實施例中，擬根據本發明治療之癌症係實體癌。如本文中所使用，術語「實體癌」涵蓋形成離散腫瘤團塊之任何癌症(亦稱為惡性腫瘤)，而非廣泛浸潤組織而不形成團塊之癌症(或惡性腫瘤)。

實體腫瘤之實例包含(但不限於)：膽管癌、腦癌(包含膠質母細胞瘤及髓母細胞瘤)、乳癌、類癌、子宮頸癌、絨膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、神經膠質瘤、頭頸癌、上皮內贅瘤(包含鮑恩病(Bowen’s disease)及佩吉特氏病(Paget’s disease))、肝癌、肺癌、神經母細胞瘤、口腔癌(包含鱗狀細胞癌瘤)、卵巢癌(包含源自上皮細胞、基質細胞、生殖細胞及間質細胞者)、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、腎癌(包含腺癌及維爾姆斯腫瘤(Wilms tumor))、肉瘤(包含平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤)、皮膚癌(包含黑素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、基底細胞癌及鱗狀細胞癌)、睪丸癌(包含胚細胞腫瘤(精原細胞瘤及非精原細胞瘤，例如畸胎瘤及絨毛膜癌))、基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、甲狀腺癌(包含甲狀腺腺癌及髓樣癌瘤)及尿路上皮癌。

在另一實施例中，擬根據本發明治療之癌症係非實體癌。非實體腫瘤之實例包含(但不限於)血液贅瘤。如本文中所使用，血液贅瘤係專業術語，其包含淋巴疾病、骨髓疾病及AIDS相關性白血病。

淋巴疾病包含(但不限於)急性淋巴球性白血病及慢性淋巴增殖性疾病(例如淋巴瘤、骨髓瘤及慢性淋巴性白血病)。淋巴瘤包含(例如)何傑金氏病(Hodgkin’s disease)、非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)及淋巴細胞性淋巴瘤)。慢性淋巴性白血病包含(例如)T細胞慢性淋巴性白血病及B細胞慢性淋巴性白血病。

在一特定實施例中，癌症係選自乳癌、類癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、甲狀腺癌及尿路上皮癌。

在一特定實施例中，癌症係乳癌。在一特定實施例中，癌症係類癌。在一特定實施例中，癌症係子宮頸癌。在一特定實施例中，癌症係結腸直腸癌。在一特定實施例中，癌症係子宮內膜癌。在一特定實施例中，癌症係神經膠質瘤。在一特定實施例中，癌症係頭頸癌。在一特定實施例中，癌症係肝癌。在一特定實施例中，癌症係肺癌。在一特定實施例中，癌症係黑色素瘤。在一特定實施例中，癌症係卵巢癌。在一特定實施例中，癌症係胰臟癌。在一特定實施例中，癌症係前列腺癌。在一特定實施例中，癌症係腎癌。在一特定實施例中，癌症係胃癌。在一特定實施例中，癌症係甲狀腺癌。在一特定實施例中，癌症係尿路上皮癌。

在另一特定實施例中，癌症係選自由白血病及多發性骨髓瘤組成之群。

較佳地，患者係溫血動物、更佳地人類。

在一實施例中，接受本發明ENT抑制劑之受試者係使用其他治療劑與本發明ENT抑制劑之組合來治療，或在投與本發明ENT抑制劑約14天內接受其他治療劑。在一實施例中，其他治療劑包括腺苷受體拮抗劑。

在一實施例中，受試者先前已接受至少一種先前治療性治療，且在投與至少一種先前治療性治療之後及在投與本發明ENT抑制劑之前已發生進展。在一實施例中，先前治療性治療係選自由以下組成之群：化學療法、免疫療法、輻射療法、幹細胞移植、激素療法及手術。

在一實施例中，本發明ENT抑制劑係在投與其他治療劑(例如腺苷受體拮抗劑)之前、同時或之後投與。

本發明亦提供醫藥組合物，其包括式I或其子式之化合物或其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物以及至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑。

本發明之另一目標係包括至少一種本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物作為活性成分之藥劑。

通常，對於醫藥應用而言，本發明化合物可調配為醫藥製劑，該醫藥製劑包括至少一種本發明化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑及視情況一或多種其他醫藥活性化合物。關於其他醫藥活性化合物之存在之細節提供於下文中。

藉助非限制性實例，此一調配物可呈適於經口投與、適於非經腸投與(例如藉由靜脈內、肌內或皮下注射或靜脈內輸注)、適於局部投與(包含經眼)、適於藉由吸入、藉由皮膚貼劑、藉由植入物、藉由栓劑等投與之形式。該等適宜投與形式(端視投與方式而定，其可為固體、半固體或液體)以及其製備中所使用之方法及載劑、稀釋劑及賦形劑將為熟習此項技術者所明瞭；參照Remington’s Pharmaceutical Sciences之最新版本。

該等製劑之一些較佳但非限制性實例包含用於以濃注形式投與及/或用於連續投與之錠劑、丸劑、粉劑、菱形錠劑、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠、軟膏、乳霜、洗劑、軟質及硬質明膠膠囊、栓劑、滴劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑(其通常在使用之前重構)，其可使用自身適用於該等調配物之諸如以下等載劑、賦形劑及稀釋劑進行調配：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇、纖維素、(無菌)水、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂、食用油、植物油及礦物油或其適宜混合物。調配物可視情況含有常用於醫藥調配物中之其他物質，例如潤滑劑、潤濕劑、乳化及懸浮劑、分散劑、崩解劑、增積劑、填充劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、流動調控劑、釋放劑等。組合物亦可經調配以快速、持續或延遲釋放其中所含之活性化合物。

本發明之醫藥製劑較佳地呈單位劑型，且可適宜地包裝於(例如)盒、泡罩、小瓶、瓶、藥袋、安瓿(ampoule)或任一其他適宜單劑量或多劑量持器或容器(其可經適當標記)；其視情況具有一或多個含有產品資訊及/或使用說明書之插頁。

端視擬預防或治療之病狀及投與途徑，可以單一日劑量、分成一或多個日劑量或基本上連續(例如使用滴注)投與本發明之活性化合物。 與腺苷受體拮抗劑之組合用途

本發明進一步係關於如上文所定義式I及其子式之本發明ENT抑制劑與腺苷受體拮抗劑之組合用途。

本發明由此係關於一種組合，其包括： (a)有效量之如上文所定義式I及其子式之本發明ENT抑制劑；及(b)有效量之腺苷受體拮抗劑。

在本發明之上下文中，術語「組合」較佳地意指組合出現之ENT抑制劑及A2AR拮抗劑。因此，本發明組合可呈現為一種組合物，其在同一混合物(例如醫藥組合物)中包括所有組分，或可呈現為部分套組，其中不同組分形成此一部分套組之不同部分。可以類似或不同投與時刻(亦即投與每一組分之類似或不同次數)在相同投與部位或不同投與部位處以類似或不同劑型來同時或錯時投與ENT抑制劑及A2AR拮抗劑。

本發明進一步係關於治療癌症之方法，其包括：向有需要之患者投與腺苷受體拮抗劑及本發明ENT抑制劑之組合。

關於本發明ENT抑制劑之上述實施例亦適用於本發明組合。尤其而言，在一實施例中，本發明組合中之ENT抑制劑可具有式I或上文所定義之子式。

作為第二組分，本發明組合包含至少一種腺苷受體拮抗劑。

如上文所定義，「腺苷受體拮抗劑」係指在投與患者時抑制或下調患者中與腺苷受體活化有關之生物活性之化合物，該生物活性包含任一原本源自腺苷受體與其天然配體之結合之下游生物效應。該等腺苷受體拮抗劑包含可阻斷腺苷受體活化或腺苷受體活化之任一下游生物效應之任何藥劑。

腺苷受體(或P1受體)係一類以腺苷作為內源配體之嘌呤型G蛋白偶合受體。在人類中存在以下4種已知類型之腺苷受體：A1、A2A、A2B及A3；每一腺苷受體由不同基因(分別為ADOARA1、ADORA2A、ADORA2B及ADORA3)編碼。

在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係A1受體、A2A受體、A2B受體、A3受體或其組合之拮抗劑。

在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係A2A受體、A2B受體或其組合之拮抗劑。在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係A2A或A2B受體拮抗劑。

在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係A2A受體之拮抗劑(A2AR拮抗劑)。在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係A2B受體之拮抗劑(A2BR拮抗劑)。

在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係相對於其他腺苷受體對A2A受體具有選擇性之拮抗劑。在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係相對於A2B受體對A2A受體具有選擇性之拮抗劑。

在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係相對於其他腺苷受體對A2B受體具有選擇性之拮抗劑。在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係相對於A2A受體對A2B受體具有選擇性之拮抗劑。

在一特定實施例中，本發明組合包括至少一種如本文所定義之A2A受體拮抗劑及至少一種如上文所定義式I之ENT抑制劑。 A2A 受體拮抗劑

在一實施例中，本發明組合包含至少一種A2AR拮抗劑。

「A2AR拮抗劑」係指在投與患者時抑制或下調患者中與A2A受體活化有關之生物活性之化合物，該生物活性包含任一原本源自A2A受體與天然配體之結合之下游生物效應。該等A2AR拮抗劑包含可阻斷A2A受體活化或A2A受體活化之任一下游生物效應之任何藥劑。

A2AR拮抗劑之實例包含：普瑞地南(Preladenant) (SCH-420,814)、韋帕地南(Vipadenant) (BIIB-014)、托紮地南(Tozadenant) (SYK-115)、ATL-444、伊曲茶鹼(Istradefylline) (KW-6002)、MSX-3、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、ST-1535、咖啡因(Caffeine)、VER-6623、VER-6947、VER-7835、ZM-241,385、茶鹼(theophylline)。其亦包含揭示於WO2018/178338、WO2011/121418、WO2009/156737、WO2011/095626或WO2018/136700 (其內容以引用方式併入本文中)中之A2AR拮抗劑。

在一實施例中，A2AR拮抗劑係硫基胺基甲酸酯衍生物、尤其如彼等揭示於WO2018/178338中之硫基胺基甲酸酯衍生物。更佳地，A2AR拮抗劑係如下文所闡述式(III)之硫基胺基甲酸酯衍生物。

因此，在一特定實施例中，本發明提供包括以下之組合：

如上文所定義式I或其子式之本發明ENT抑制劑；及(b) A2AR拮抗劑，其係根據WO2018/178338之式(III)之硫基胺基甲酸酯衍生物：

(III)

或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1及R2係如下文所定義。

在一較佳實施例中，A2AR拮抗劑由此係式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：

R1代表5-或6員雜芳基或5-或6員芳基，其中雜芳基或芳基視情況由一或多個選自C1-C6烷基(較佳地甲基)及鹵基(較佳地氟或氯)之取代基取代；較佳地，R1代表5員雜芳基；更佳地，R1代表呋喃基；

R2代表6員芳基或6員雜芳基，

其中雜芳基或芳基視情況由一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基及烷基碸烷基；

該等取代基視情況由一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基烷基磺醯基及烷基碸烷基；

或雜芳基或芳基視情況經與其所連接之原子一起形成5-或6員芳基環、5-或6員雜芳基環、5-或6員環烷基環或5-或6員雜環基環之兩個取代基取代；視情況由一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

在一實施例中，較佳之式(III)之A2AR拮抗劑具有式(IIIa)：

(IIIa)

或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：

X1及X2各自獨立地代表C或N；

R1’在X1係N時不存在；或在X1係C時，R1’代表H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基或烷基碸烷基；

R2’代表H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基或烷基碸烷基；

或R1’及R2’與其所連接之原子一起形成5-或6員芳基環、5-或6員雜芳基環、5-或6員環烷基環或5-或6員雜環基環；視情況由一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；

R3’在X2係N時不存在；或在X2係C時，R3’代表H或鹵基、較佳地H或F；

R4’代表H或鹵基、較佳地H或F；且

R5’代表H或鹵基、較佳地H或F。

在一實施例中，較佳之式(IIIa)之A2AR拮抗劑係具有式(IIIa-1)者：

(IIIa-1)

或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1、R1’、R2’、R3’、R4’及R5’係如式(IIIa)中所定義。

在一實施例中，較佳之式(IIIa-1)之A2AR拮抗劑係具有式(IIIa-1a)者：

(IIIa-1a)

或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：

R1及R3’係如式(IIIa)中所定義；且

R1’’代表由一或多個選自以下之基團取代之烷基或雜環基：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

在一實施例中，較佳之式(IIIa-1)之A2AR拮抗劑係具有式(IIIa-1b)者：

(IIIa-1b)

或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：

R1及R3’係如式(IIIa)中所定義；

R1’代表H或鹵基、較佳地H或F；且

R2’’代表由一或多個選自以下之基團取代之烷基或雜環基：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

在一實施例中，式(IIIa-1)之較佳A2AR拮抗劑係具有式(IIIa-1c)或(IIIa-1d)者：

(IIIa-1c)

(IIIa-1d)

或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：

R1及R3’係如式(IIIa)中所定義；

R1’代表H或鹵基、較佳地H或F；

R2’代表H或鹵基、較佳地H或F；

R1i及R1ii各自獨立地代表氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸烷基；且

R2i及R2ii各自獨立地代表氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸烷基。

在一實施例中，較佳之式(IIIa)之A2AR拮抗劑係具有式(IIIa-2)或(IIIa-3)者：

(IIIa-2)

(IIIa-3)

或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1、R2’、R3’、R4’及R5’係如式(IIIa)中所定義。

尤佳之式(III)之A2AR拮抗劑係列示於下文中者：

3-(2-(4-(4-((1H-1,2,3-三唑并-4基)甲氧基-2氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-5-胺基-(8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-((4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(3-氟吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙醯胺

(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)-六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

(R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

(+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

(-)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)苯氧基)乙酸

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)苯氧基)乙醯胺

5-胺基-3-(2-(4-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(4-(2-胺基乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-甲基苯甲醯胺

5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)苯磺醯胺

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c] 嘧啶-3(2H)-基)乙基) 六氫吡嗪-1-基)-N-甲基苯磺醯胺

5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(甲基亞磺醯基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

3-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺

5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-側氧基-2-(六氫吡嗪-1-基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(六氫吡啶-4-基甲氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(六氫吡嗪-1-羰基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(六氫吡嗪-1-基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(六氫吡嗪-1-基磺醯基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-(2-胺基乙基)-3-氟苯甲醯胺

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基胺基)乙基) 苯甲醯胺

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯甲醯胺

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟-N-(2-羥乙基)苯甲醯胺

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-3-氟苯甲醯胺

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙酸

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基) 六氫吡嗪-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙酸

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸

(S)-2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸

3-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯基)丙酸

4-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)丁酸

2-(3-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,6-二氟苯氧基)乙酸

2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙酸

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯甲酸

2-((2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)胺基)乙醯胺

2-((2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基)乙醯胺

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(六氫吡啶-4-基氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4] 三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

3-(2-(4-(4-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-5-胺基-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)乙醯胺

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-胺基乙基)乙醯胺

(R)-2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙醯胺

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟-N-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基) 苯甲醯胺

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟-N-甲基苯甲醯胺

(R)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-(1-(二甲基胺基) 丙烷-2-基)-3-氟苯甲醯胺

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺

2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸

(S)-2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丙酸

(R)-2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丙酸

2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺

2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)乙醯胺

5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,4-二氟-N-甲基苯甲醯胺

4-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丁酸

3-(2-(4-(5-((1H-四zol-5-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-5-胺基-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基(環氧丙烷-3-基)胺基)乙基)苯甲醯胺

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟-N-(2-((2-羥乙基)胺基)乙基)苯甲醯胺

2-胺基-N-(2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c] 嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)乙醯胺

(S)-2-胺基-N-(2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)-3-甲基丁醯胺

2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c] 嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙酸乙酯

2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙腈

5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基) 六氫吡嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(6-氟-2-側氧基吲哚in-5-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(S-甲基磺亞胺醯基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,4-二氟苯甲醯胺

5-胺基-3-(2-(4-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-5-(2-羥基乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(嗎啉-2-基甲氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(嗎啉-3-基甲氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-嗎啉基乙基)乙醯胺

5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟-N-(嗎啉-3-基甲基)苯甲醯胺

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(嗎啉-3-基甲氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(嗎啉-2-基甲氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-嗎啉基乙基)乙醯胺

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟-N-(嗎啉-3-基甲基)苯甲醯胺

5-胺基-3-(2-(4-(4-(氮雜環丁-3-基氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(甲基亞磺醯基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(甲基亞磺醯基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((1s,4s)-1-氧負離子基四氫-2H-硫基吡喃-4-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((1r,4r)-1-氧負離子基四氫-2H-硫基吡喃-4-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

(S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺

(R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺

(S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟-N-甲基-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺

(R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-2,4-二氟-N-甲基-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(1-氧負離子基硫基嗎啉-4-羰基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(1-氧負離子基硫基嗎啉基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((1s,4s)-1-氧負離子基四氫-2H-硫基吡喃-4-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((1r,4r)-1-氧負離子基四氫-2H-硫基吡喃-4-基)氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

(S)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺

(R)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(1-氧負離子基硫基嗎啉-4-羰基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(1-氧負離子基硫基嗎啉基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

(S)-5-胺基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羥基丙氧基)-2,4-二氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

(R)-5-胺基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羥基丙氧基)-2,4-二氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

(S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4-二氟苯甲醯胺

(R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4-二氟苯甲醯胺

5-胺基-3-(2-(4-(4-(氮雜環丁-3-基氧基)-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

5-胺基-3-(2-(4-(5-(氮雜環丁-3-基氧基)-2,4-二氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(3-(甲基亞磺醯基)丙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

在一實施例中，式(III)之A2AR拮抗劑係選自：

(R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物7)；

(+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物8a)及

(-)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物8b)。

在一特定實施例中，式(III)之A2AR拮抗劑係選自：

(R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物7)；及

(+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物8a)。

在較佳實施例中，式(III)之A2AR拮抗劑係(+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物8a)。

在另一較佳實施例中，式(III)之A2AR拮抗劑係(-)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物8b)。

關於本發明之鹽、溶劑合物、對映異構體、異構體(包含光學、幾何及互變異構體異構體)、多形體、多組分複合物、液晶、前藥及經同位素標記之ENT抑制劑之實施例亦適用於上文所詳述式(III)及其子式之A2AR拮抗劑。

在另一實施例中，A2AR拮抗劑係揭示於WO2011/121418中之A2AR拮抗劑。尤其而言，A2AR拮抗劑係WO2011/121418之實例1之化合物，亦即5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(亦稱為NIR178)：

。

在另一實施例中，A2AR拮抗劑係揭示於WO2009/156737中之A2AR拮抗劑。尤其而言，A2AR拮抗劑係WO2009/156737之實例1S之化合物，亦即(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺(亦稱為CPI-444)：

。

在另一實施例中，A2AR拮抗劑係揭示於WO2011/095626中之A2AR拮抗劑。尤其而言，A2AR拮抗劑係WO2011/095626之化合物(cxiv)，亦即6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(亦稱為AZD4635)：

。

在另一實施例中，A2AR拮抗劑係揭示於WO2018/136700中之A2AR拮抗劑。尤其而言，A2AR拮抗劑係WO2018/136700之實例1之化合物，亦即3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(亦稱為AB928)：

。

在另一實施例中，A2AR拮抗劑係普瑞丁奈(SCH-420,814)，亦即2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-六氫吡嗪基)乙基)-7H-吡唑并(4,3-e)(1,2,4)三唑并(1,5-c)嘧啶-5-胺：

。

在另一實施例中，A2AR拮抗劑係韋帕地南(BIIB-014)，亦即3-(4-胺基-3-甲基苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1,2,3)三唑并(4,5-d)嘧啶-5-胺：

。

在另一實施例中，A2AR拮抗劑係托紮地南(SYK-115)，亦即4-羥基-N-(4-甲氧基-7-嗎啉基苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基六氫吡啶-1-甲醯胺：

。

因此，在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係選自：

5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；

(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；

6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈；

2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-六氫吡嗪基)乙基)-7H-吡唑并(4,3-e)(1,2,4)三唑并(1,5-c)嘧啶-5-胺；

3-(4-胺基-3-甲基苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1,2,3)三唑并(4,5-d)嘧啶-5-胺；及

4-羥基-N-(4-甲氧基-7-嗎啉基苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基六氫吡啶-1-甲醯胺。

在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺。在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺。在一實施例中，腺苷受體拮抗劑係3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈。 A2B 受體拮抗劑

在一實施例中，本發明組合包含至少一種A2BR拮抗劑。

「A2BR拮抗劑」係指在投與患者時抑制或下調患者中與A2B受體活化有關之生物活性之化合物，該生物活性包含任一原本源自A2B受體與天然配體之結合之下游生物效應。該等A2BR拮抗劑包含可阻斷A2B受體活化或A2B受體活化之任一下游生物效應之任何藥劑。

A2BR拮抗劑之實例包含：韋帕地南(BIIB-014)、CVT-6883、MRS-1706、MRS-1754、PSB-603、PSB-0788、PSB-1115、OSIP-339,391、ATL-801、茶鹼、咖啡因。 特定組合

在一實施例中，本發明組合包括：

(a)有效量之式I或其子式之本發明ENT抑制劑，及

(b)有效量之腺苷受體拮抗劑、較佳地A2AR拮抗劑，其較佳地選自：

(+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

(-)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；

6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

及其醫藥上可接受之鹽。

在一實施例中，本發明組合包括：

(a)有效量之式I或其子式之本發明ENT抑制劑，及

(b)有效量之(+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮，其作為A2AR拮抗劑。

在一實施例中，本發明組合包括：

(a)有效量之式I或其子式之本發明ENT抑制劑，及

(b)有效量之(-)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮，其作為A2AR拮抗劑。 組合調配物及部分套組

本發明進一步提供包括本發明組合之組合調配物。尤其而言，本發明提供一種組合調配物，其包括：有效量之腺苷受體拮抗劑與有效量之如上文所定義之本發明ENT抑制劑之組合；以及醫藥上可接受之賦形劑。

本發明進一步係關於包括本發明組合之組合醫藥組合物。在一實施例中，醫藥組合物包括：

(a)有效量之如上文所定義式I或其子式之本發明ENT抑制劑；(b)有效量之腺苷受體拮抗劑；及(c)至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑。

關於腺苷受體拮抗劑及上文所引述本發明ENT抑制劑之特定實施例亦適用於本發明之組合調配物及醫藥組合物之背景中。

在一較佳實施例中，本發明提供一種組合醫藥組合物，其包括：(a)有效量之如上文所定義式I或其子式之本發明ENT抑制劑；(b)有效量之A2AR拮抗劑，其係硫基胺基甲酸酯衍生物、更佳地式(III)之硫基胺基甲酸酯衍生物：

(III)

或如上文所定義之其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物；及

(c)至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑。

在一實施例中，本發明之組合調配物或醫藥組合物進一步包括另一治療劑。

至少一種用於製備投與形式之醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑為熟習此項技術者所明瞭；參照最新版之Remington’s Pharmaceutical Sciences。關於包括本發明ENT抑制劑之調配物之特定實施例亦適用於本發明之組合調配物及醫藥組合物之背景中。

本發明進一步係關於包括本發明組合之部分套組。在一實施例中，本發明之部分套組包括：

(a)第一部分，其包括有效量之如上文所定義式I或其子式之本發明ENT抑制劑；及

(b)第二部分，其包括有效量之腺苷受體拮抗劑。

關於本發明ENT抑制劑及腺苷受體拮抗劑之上述實施例亦適用於本發明之部分套組。

在一較佳實施例中，本發明提供一種部分套組，其包括：

(b)第二部分，其包括有效量之A2AR拮抗劑，該拮抗劑係硫基胺基甲酸酯衍生物、更佳地式(III)之硫基胺基甲酸酯衍生物：

(III)

或如上文所定義之其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。

端視ENT抑制劑及腺苷受體拮抗劑，套組之第一及第二部分可呈醫藥組合物之形式。該等醫藥組合物之賦形劑、劑型及投與途徑為熟習此項技術者所明瞭(參照最新版之Remington’s Pharmaceutical Sciences)，且尤其可為上文針對本發明之醫藥組合物所列示者。

在一實施例中，本發明之部分套組進一步包括另一治療劑。

在本發明之上下文中，可在相同投與部位處或在不同投與部位處以如下文進一步所概述之類似或不同劑型來同時或錯時投與ENT抑制劑及腺苷受體拮抗劑。

在一實施例中，ENT抑制劑係在投與腺苷受體拮抗劑之前、同時或之後投與。為確保由ENT抑制劑及腺苷受體拮抗劑誘發之單獨機制並不由彼此負面影響，腺苷受體拮抗劑及ENT抑制劑可以分時(以錯時方式)投與(亦即依序)，且/或在不同投與部位處投與。此意味著，腺苷受體拮抗劑可(例如)在ENT抑制劑之前、同時或之後投與，或反之亦然。替代地或另外，較佳地，在以錯時投與方式時，可在不同投與部位處或在相同投與部位處投與腺苷受體拮抗劑及ENT抑制劑。

在一實施例中，擬在ENT抑制劑之前及/或同時投與腺苷受體拮抗劑。在一實施例中，擬在投與ENT抑制劑之日之前或在同一天投與腺苷受體拮抗劑。在另一實施例中，擬在腺苷受體拮抗劑之前及/或同時投與ENT抑制劑。在一實施例中，擬在投與腺苷受體拮抗劑之日之前或在同一天投與ENT抑制劑。在一實施例中，擬在ENT抑制劑之前及/或同時投與腺苷受體拮抗劑且此後持續投與。在另一實施例中，擬在腺苷受體拮抗劑之前及/或同時投與ENT抑制劑且此後持續投與。

端視擬預防或治療之病狀及投與形式，可以單一日劑量、分成一或多個日劑量來投與ENT抑制劑及腺苷受體拮抗劑。

應理解，腺苷受體拮抗劑及ENT抑制劑之總日用量應由主治醫生在合理醫學判斷範圍內確定。用於任何特定受試者之具體劑量將取決於各種因素，例如擬治療癌症；患者之年齡、體重、總體健康狀況、性別及飲食；及醫學技術中熟知之類似因素。

本發明之另一目標係組合作為藥劑之用途，亦即醫學用途。因此，在一實施例中，本發明提供本發明組合用於製造藥劑之用途。尤其而言，本發明提供本發明之組合醫藥組合物或本發明套組用於製造藥劑之用途。

尤其而言，本發明提供用於治療及/或預防癌症之本發明之組合、組合醫藥組合物或部分套組。本發明進一步提供本發明之組合、組合醫藥組合物或部分套組之用途，其用以製造用於治療及/或預防癌症之藥劑。本發明進一步提供治療癌症之方法，其包括向有需要之哺乳動物物種投與治療有效量之本發明之組合、組合醫藥組合物或部分套組。

尤其而言，本發明提供治療癌症之方法，其包括：向有需要之患者投與腺苷受體拮抗劑及ENT抑制劑之組合。關於上文所引述腺苷受體拮抗劑及ENT抑制劑之特定實施例亦適用於本發明之治療方法之背景中。

本發明亦提供延遲患者中之癌症發作之方法，其包括向有需要之患者投與醫藥有效量之本發明之組合、組合醫藥組合物或部分套組。 所列舉實施例

本發明包含下述實施例1-34： 1. 一種由式(I)代表之化合物，

(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 L係視情況經取代之C ₃-C ₇伸烷基鏈，其中一個、兩個或三個亞甲基單元視情況經-O-、-N(R ¹)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R ¹)-、-S(O) ₂-、5員雜芳基、-CH=CH-或-C≡C-置換； A係選自由以下組成之群：-N(R ^A)-及5-7員雜環基； X係-C(H)-或-N-；每一R ^A獨立地選自由以下組成之群：鹵素及視情況經取代之C ₁-C ₆烷基；每一R ^B獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基及鹵素； R ^C係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之苄基、-OR ²、-OC(O)R ²、-C(O)R ²、-OC(O)OR ²、-N(R ²) ₂及-OC(O)N(R ²) ₂；每一R ¹係氫或視情況經取代之C ₁-C ₃烷基；每一R ²獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、-(CH ₂) _0-3苯基、-(CH ₂) _0-3C(O)R ³、5-10員雜芳基、3-7員雜環基及-N=CH-苯基，其中R ²視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代；其中R ²之兩個實例可與其所連接之原子接合在一起形成視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代之5-10員雜芳基或3-7員雜環基；每一R ³係5-10員雜芳基或3-7員雜環基，其中R ³視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代；每一R ⁴係選自由以下組成之群：鹵素、-OH、-NH ₂、-CN、-NHR ¹、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基及-S(O) ₂C ₁-C ₃烷基；其中R ⁴之兩個實例可與其所連接之原子接合在一起形成視情況經側氧基、鹵素或C ₁-C ₃烷基之一個、兩個或三個實例取代之5-10員雜芳基或3-7員雜環基； n為0、1、2或3；且 m為0、1、2或3。 2. 如實施例1之化合物，其中L係視情況經取代之C ₃-C ₇伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-C(O)N(R ¹)-置換。 3. 如實施例1之化合物，其中L係視情況經取代之C ₃-C ₇伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-C(O)O-置換。 4. 如實施例1之化合物，其中L係視情況經取代之C ₃-C ₇伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-O-置換。 5. 如實施例1之化合物，其中L係視情況經取代之C ₃-C ₇伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-S(O) ₂-置換。 6. 如實施例1之化合物，其由式(I-a)代表：

(I-a)，或其醫藥上可接受之鹽。 7. 如實施例1之化合物，其由式(I-b)代表：

(I-b)，或其醫藥上可接受之鹽。 8. 如實施例1至7中任一項之化合物，其中 R ^C係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之苄基、-OR ²、-OC(O)R ²、-C(O)R ²、-OC(O)OR ²、-N(R ²) ₂及-OC(O)N(R ²) ₂；且 R ²係5-6員雜芳基，其中R ²視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。 9. 如實施例1至8中任一項之化合物，其中A係選自由以下組成之群：

及

。 10. 如實施例9之化合物，其中A係選自由以下組成之群：

及

。 11. 如實施例1之化合物，其由式(I-c)代表：

(I-c)，或其醫藥上可接受之鹽其中， p為1或2。 12. 如實施例1至11中任一項之化合物，其中R ^C係-OC(O)R ²。 13. 如實施例12之化合物，其中R ²係5-10員雜芳基，其中R ²視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。 14. 如實施例13之化合物，其中R ^C係選自由以下組成之群：

及

。 15. 如實施例12之化合物，其中R ²係5-10員雜環基，其中R ²視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。 16. 如實施例15之化合物，其中R ^C係選自由以下組成之群：

及

、

。 17. 如實施例12之化合物，其中R ²係-(CH ₂) _0-3C(O)R ³。 18. 如實施例17之化合物，其中R ^C係選自由以下組成之群：

及

。 19. 如實施例1至11中任一項之化合物，其中R ^C係選自由以下組成之群：

及

。 20. 如實施例1至19中任一項之化合物，其中X係C(H)。 21. 如實施例1至20中任一項之化合物，其中n為0。 22. 如實施例1至21中任一項之化合物，其中m為0。 23. 如實施例1至21中任一項之化合物，其中m為1。 24. 如實施例1至21中任一項之化合物，其中m為2。 25. 如實施例1至21中任一項之化合物，其中m為3。 26. 如實施例1至25中任一項之化合物，其中每一R ⁴係選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基及-S(O) ₂C ₁-C ₃烷基。 27. 如實施例1至26中任一項之化合物，其中每一R ⁴係選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₁-C ₃烷氧基及-S(O) ₂C ₁-C ₃烷基。 28. 一種化合物，其選自由以下組成之群：

或其醫藥上可接受之鹽。 29. 一種醫藥組合物，其包括如實施例1至28中任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。 30. 一種抑制有需要之患者中之ENT1之方法，其包括：向該患者投與有效量之如實施例1至28中任一項之化合物或如實施例29之醫藥組合物。 31. 一種治療有需要之患者之癌症之方法，其包括：向該患者投與有效量之如實施例1至28中任一項之化合物或如實施例29之醫藥組合物。 32. 一種治療有需要之患者之癌症之方法，其包括：向該患者投與如實施例1至28中任一項之化合物或如實施例29之醫藥組合物及腺苷受體拮抗劑之組合。 33. 如實施例32之方法，其中該腺苷受體拮抗劑係A2A或A2B受體拮抗劑。 34. 如實施例32之方法，其中該腺苷受體拮抗劑係選自： 5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺； (S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺； 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺； 3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈； 2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-六氫吡嗪基)乙基)-7H-吡唑并(4,3-e)(1,2,4)三唑并(1,5-c)嘧啶-5-胺； 3-(4-胺基-3-甲基苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1,2,3)三唑并(4,5-d)嘧啶-5-胺；及 4-羥基-N-(4-甲氧基-7-嗎啉基苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基六氫吡啶-1-甲醯胺。 35. 如實施例1至28中任一項之化合物，其用於抑制有需要之患者中之ENT1。 36. 如實施例1至28中任一項之化合物，其用於治療癌症。 37. 一種組合，其包括如實施例1至28中任一項之化合物及腺苷受體拮抗劑。 38. 如實施例37之組合，其中該腺苷受體拮抗劑係A2A或A2B受體拮抗劑。 39. 如實施例37或38之組合，其中該腺苷受體拮抗劑係選自： 5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺； (S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺； 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺； 3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈； 2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-六氫吡嗪基)乙基)-7H-吡唑并(4,3-e)(1,2,4)三唑并(1,5-c)嘧啶-5-胺； 3-(4-胺基-3-甲基苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1,2,3)三唑并(4,5-d)嘧啶-5-胺；及 4-羥基-N-(4-甲氧基-7-嗎啉基苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基六氫吡啶-1-甲醯胺。 40. 如實施例37至39中任一項之組合，其用於治療癌症。例示實例參照下列實例將更好地理解本發明。該等實例意欲代表本發明之特定實施例且並非意欲限制本發明範圍。使用下列縮寫： THF：四氫呋喃； DCM：二氯甲烷； EtOAc：乙酸乙酯； ACN：乙腈； TEA：三乙胺； DIPEA = N,N-二異丙基乙基胺； EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺； HAUT：六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物 DPPF：1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵 HOBt：1-羥基苯并三唑； DTAD：偶氮二碳酸二-第三丁基酯 EDC.HCl：N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 N2：氮氣； min：分鐘； hr：小時； Na ₂SO ₄：硫酸鈉； MgSO ₄：硫酸鎂 TLC：薄層層析； prep-HPLC：製備型高壓液相層析； HPLC：高壓液相層析； SiO ₂：矽膠； K ₂CO ₃：碳酸鉀； LiOH：氫氧化鋰。 DCC：N,N'-二環己基碳化二亞胺 DMAP：4-二甲基胺基吡啶 DEAD：偶氮二甲酸二乙酯 PPh ₃：三苯基膦 TBAF：四-正丁基氟化銨 TFA：三氟乙酸 PE / EA：石油醚/乙酸乙酯 LiAlH4：氫化鋰鋁 TBAF：四-正丁基氟化銨 CHCl3：氯仿 DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 ADDP：1,1'-(偶氮二羰基)二六氫吡啶 T3P：丙烷膦酸酐 I. 化學實例

如下所述來獲得下述實例中所提供之MS數據：使用Agilent 6130或6130B多模式(ESI+APCI)儀器記錄LCMS。 LCMS方法方法 A

此方法係用於中間體之LCMS分析。用於層析之管柱係ZORBAX Eclipse XDB-C18 2.1*30 mm (3.5 um顆粒)。檢測方法係二極體陣列(DAD)。MS模式係正電噴霧離子化。MS範圍為100-1000。移動相A係於水中之0.037%三氟乙酸，且移動相B係於HPLC級乙腈中之0.018%三氟乙酸。梯度係5-95% B (2.20 min)、5% B (0.01 min)、5-95% B (0.01-1.00 min)、95-100% B (1.00 -1.80 min)、5% B (1.81 min)及保持於5% B 0.39 min。流速為1.0 mL/min。方法 B

此方法係用於化合物之LCMS分析。用於層析之管柱係Kinetex C18 50*2.1 mm管柱(5 um顆粒)。檢測方法係二極體陣列(DAD)及蒸發光散射(ELSD)檢測以及正電噴霧離子化。MS範圍為100-1000。梯度係5% B (0.40 min)及5-95% B (0.40-3.00 min)、保持於95% B 1.00 min且然後95-5% B (0.01 min)，流速為1.0 ml/min。移動相A係於水中之0.037%三氟乙酸，移動相B係於乙腈中之0.018%三氟乙酸。 對掌性 HPLC ：

條件1： (管柱：YMC Cellulose-SB, 100*4.6mm, 3um 121AB00077，移動相A：正己烷；B：乙醇(0.1%DEA)；流速：1 mL/min；幫浦B濃度：30%；檢測：254 nm；

條件2：管柱：YMC Cellulose-SC, 100*4.6mm, 3um 119IA70110，移動相A：正己烷(0.1%DEA)；B：乙醇；流速：1 mL/min；幫浦B濃度：50.0%；檢測：254 nm； NMR 分析

如下所述來獲得下述實例中所提供之NMR數據：1H-NMR: Bruker DPX 400 MHz。NMR光譜中所觀察之多重性縮寫如下：s (單峰)、d (雙重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)、br (寬峰)。除非另外指定，否則自商業供應商購買溶劑、試劑及起始材料且按接收狀態使用。 中間體化合物之合成 中間體化合物 1 ：

在0℃下，向(2S)-2-[雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基][(三甲基矽基)氧基]甲基]吡咯啶(261 mg, 0.43 mmol, 0.1當量)及苯甲酸(54 mg, 0.43 mmol, 0.1當量)於甲苯(2.2 mL)中之經攪拌溶液中添加中間體化合物107 (1.0 g, 4.4 mmol, 1.0當量)，隨後添加E-苯甲醛肟(1.6 g, 13.1 mmol, 3.0當量)且將溶液在0℃下攪拌4 h。使用DCM (15 mL)稀釋反應混合物，隨後添加1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(1.4 g, 7.0 mmol, 1.6當量)且將反應混合物在室溫下進一步攪拌1 h。添加硼氫化鈉(324 mg, 8.8 mmol, 2.0當量)且將反應混合物在室溫下進一步攪拌1 h。使用NH4Cl飽和水溶液稀釋反應混合物並使用DCM (3 × 20 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由MgSO ₄乾燥並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC (管柱(C18-I, 20-40μm)；移動相(MeOH/H2O=40%至100%:6 min；100%:5 min)；檢測器(254及220 nm))純化粗製油狀物以得到無色油狀物形式之中間體化合物108 (650 mg, 28%產率)。注意：化合物已測定為外消旋的。 LC-MS (ES+) m/z: 534 (M+H)+ (計算值：533.4) 中間體化合物 2 ：

在0℃及氮氣氛下，向3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(5.00 g, 23.6 mmol, 1.0當量)及咪唑(2.41 g, 35.3 mmol, 1.5當量)於DCM (160 mL)中之溶液中逐滴添加第三丁基(氯)二苯基矽烷(7.05 mL, 27.1 mmol, 1.15當量)。將反應混合物在室溫及氮氣氛下攪拌過夜。藉由在室溫下添加水(200 mL)來終止反應。使用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 100mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並在減壓下濃縮。藉由使用PE / EA (0-50%梯度)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供無色固體形式之3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(10 g, 95%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.76-7.66 (m, 4H), 7.47-7.32 (m, 6H), 7.17 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.13 (s, 9H)。

在0℃及氮氣氛下，向3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(5.30 g, 11.7 mmol, 1.0當量)於THF (51 mL)中之溶液中逐滴添加於THF中之2 M LiAlH4 (11.8 mL, 23.52 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在室溫及氮氣氛下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃ (冰浴)並使用THF (50 mL)稀釋。藉由逐滴添加水(1 mL)且隨後添加15% NaOH水溶液(1 mL)及額外水(3 mL)來終止反應。將反應混合物升溫至室溫並攪拌15 min。藉由無水MgSO4乾燥經驟冷之反應混合物並在減壓下濃縮。藉由使用PE / EA (20-100%梯度)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供無色油狀物形式之(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苯基)甲醇(3.45 g, 69%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.77-7.68 (m, 4H), 7.46-7.32 (m, 6H), 6.51 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.12 (s, 9H)。

在氮氣氛下，向(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苯基)甲醇(3.42 g, 8.09 mmol, 1.5當量)於無水THF (5.25 mL)中之溶液中緩慢添加於無水THF中之氫化鈉(43.1 mg, 1.08 mmol, 0.2當量)且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃並添加三氯乙腈(0.81 mL, 8.09 mmol, 1.5當量)，且將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌4 h。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於庚烷(50 mL)及甲醇(0.2 mL)中並經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液以提供黃色油狀物。將粗製油狀物溶於環己烷(9.00 mL)中且添加3-溴丙醇(750 mg, 5.39 mmol, 1.0當量)於DCM (4.50 mL)中之溶液。將所得混合物冷卻至0℃ (冰浴)且添加(±)-10-樟腦磺酸(125 mg, 0.540 mmol, 0.1當量)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。經由矽藻土過濾所形成之所得無色沈澱物並使用環己烷/DCM (1:2, 40 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液且藉由使用PE / EA (0-50%梯度)洗脫之矽膠管柱層析純化粗製殘餘物以提供無色固體形式之中間體化合物2 (2.5 g, 85%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.78-7.72 (m, 4H), 7.46-7.33 (m, 6H), 6.45 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.83 (m, 6H), 3.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.13 (s, 9H)。 中間體化合物 3 ：

在0℃下，向中間體化合物1 (797 mg, 1.49 mmol, 1.0當量)及DIPEA (1.12 mL, 6.41 mmol, 4.0當量)於DCM (14 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸三甲基矽基酯(0.81 mL, 4.48 mmol, 3.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h，且然後藉由添加水(10 mL)來驟冷。分離有機相並使用水(10 mL)、隨後鹽水(10 mL)洗滌。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層並濃縮。在室溫及氮氣氛下，將殘餘物溶於MeCN (10 mL)中且添加K ₂CO ₃(308 mg, 2.23 mmol, 1.5當量)，隨後添加中間體化合物2 (890 mg, 1.64 mmol, 1.1當量)。將反應混合物在50℃下攪拌過夜，且冷卻至室溫。使用水(200 mL)稀釋反應液且使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 50mL)洗滌合併之有機層，藉由無水MgSO ₄乾燥並在減壓下濃縮。在0℃及氮氣氛下，將殘餘物溶於無水THF (13.5 mL)中且逐滴添加1 M TBAF (6.02 mLm 6.02 mmol, 4當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由在室溫下添加水(100 mL)來終止反應。使用EtOAc (3×70 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 100mL)洗滌合併之有機層，藉由無水MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由反相急速層析(管柱：C18矽膠；移動相：於水(0.1%甲酸)中之MeCN (0.1%甲酸)，(5-60%梯度)，UV 254 nm及220 nm)純化殘餘物以提供黃色油狀物。向殘餘物中添加NaHCO ₃飽和水溶液(50 mL)並使用CHCl3 (3 × 20 mL)萃取。藉由無水MgSO ₄乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮以提供淺黃色油狀物形式之中間體化合物3 (529 mg，3步驟產率為65%)。 LCMS (ESI正離子) m/z：544.6 (M+H)+ (計算值：544.7) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.33-4.20 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.72-6.65 (m, 2H), 3.50 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.00-2.62 (m, 12H), 2.09-1.59 (m, 10H)。 中間體化合物 4 ：

將DTAD (0.74 g, 3.0 mmol, 1.5當量)及正丁基膦(0.60 g, 3.0 mmol, 1.5當量)於無水THF (20 mL)中之溶液在氮下攪拌15 min，然後添加中間體化合物111 (1.1 g, 2.0 mmol, 1.0當量)於THF (13 mL)中之溶液。將混合物在40℃下攪拌30 min，且然後藉由添加H2O (50 mL)來驟冷。使用EtOAc (2 × 15 mL)萃取所得溶液。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層並濃縮。藉由製備型HPLC (管柱(C18-I, 20-40μm)；移動相(MeOH/H2O=30%至100%:7 min；100%:3 min)；檢測器(254及220 nm))純化殘餘物以得到灰白色固體形式之化合物37 (0.48 g, 45%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 540 (M+H)+ (計算值：539.3)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 3H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.72-2.54 (m, 11H), 1.97-1.71 (m, 10H)。

將化合物37 (300 mg, 0.56 mmol, 1.0當量)及Pd/C (30 mg)於MeOH (5 mL)中之懸浮液在室溫及H2 (1 atm)下攪拌2 h。然後過濾所得混合物；且使用MeOH (15 mL)洗滌固體殘餘物。在減壓下濃縮濾液，且藉由製備型HPLC (管柱：Atlantis Prep T3 OBD管柱，19*150mm 5um；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：15% B至35% B (7 min)、35% B；波長：220 nm))純化殘餘物以得到灰白色固體形式之化合物38 (HCOOH鹽，166 mg, 62%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 437 (M+H)+ (計算值：436.2) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.27-3.99 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.80-3.76 (m, 4H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.75-2.46 (m, 11H), 1.97-1.88 (m, 10H)。 中間體化合物 5 ：

向中間體化合物26 (380 mg, 586.64 umol, 1當量)於DCM (120 mL)中之溶液中添加EDCI (337.38 mg, 1.76 mmol, 3當量)及DMAP (286.68 mg, 2.35 mmol, 4當量)。將反應液在25℃下攪拌12 hr。在真空下濃縮反應混合物。使用H2O (60 mL)稀釋殘餘物且然後使用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。使用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗產物溶於DMF (5 mL)中且然後藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(0.225%FA) -ACN]；B%: 8%-38%,10min)純化以得到白色固體形式之化合物8 (150 mg, 41%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：630.3 (M+H)+ (計算值：629.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.34 (s, 2H), 7.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.52 (br d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 9H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.89 - 2.54 (m, 11H), 2.01 - 1.73 (m, 10H)

藉由製備型SFC自外消旋混合物分離化合物5。用於層析之管柱係Kinetex C18 50*2.1 mm管柱(5 um顆粒)。檢測方法係二極體陣列(DAD)及蒸發光散射(ELSD)檢測以及正電噴霧離子化。MS範圍為100-1000。梯度係5% B (0.40 min)及5-95% B (0.40-3.00 min)、保持於95% B 1.00 min且然後95-5% B (0.01 min)，流速為1.0 ml/min。移動相A係於水中之0.037%三氟乙酸，移動相B係於乙腈中之0.018%三氟乙酸。 LCMS (ESI正離子) m/z：630.6 (M+H)+ (計算值：629.3) SFC：滯留時間=4.099 min, ee = 95.48% 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.43 (br d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.81 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 4H), 2.94 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 4H), 2.74 (br t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 9H)

中間體化合物 6 ：

向中間體化合物5 (31.1 g, 49.39 mmol, 1當量)於MeOH (310 mL)及H ₂O (155 mL)中之溶液中添加NaOH (5.93 g, 148.16 mmol, 3當量)。將混合物在20℃下攪拌5 hr。在減壓及25℃下去除溶劑MeOH。使用H ₂O (100 mL)稀釋混合物並使用DCM (2 × 200 mL)萃取。使用鹽水洗滌有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。濃縮溶液以提供黃色固體形式之中間體化合物6 (21.76 g，粗製物)。 LCMS (ESI正離子) m/z：436.3 (M+H)+ (計算值：436.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.17 - 7.12 (m, 2H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 3H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 2.87 - 2.61 (m, 11H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 5H), 1.71 - 1.53 (m, 4H) 中間體化合物 7 ：

向3,4,5-三羥基苯甲酸甲酯(2 g, 10.86 mmol, 1當量)於DMF (60 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(4.50 g, 32.58 mmol, 3當量)及碘甲烷-d3 (7.87 g, 54.30 mmol, 3.38 mL, 5當量)。將混合物在密封管中於80℃下攪拌48 hr。向反應混合物中添加H ₂O (100 mL)中並使用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。使用鹽水洗滌有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=25/1至20/1，(Rf=0.45))純化殘餘物以提供白色固體形式之3,4,5-參(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯(2.3 g, 90%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：236.1 (M+H)+ (計算值：236.1)

向3,4,5-參(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯(2.29 g, 9.73 mmol, 1當量)於EtOH (24 mL)及H ₂O (12 mL)中之溶液中添加KOH (1.64 g, 29.20 mmol, 3當量)。將混合物在80℃下攪拌2 hr。使用H ₂O (100 mL)稀釋反應混合物並使用EtOAc (100 mL)萃取。使用HCl水溶液(3 M)在0℃下將水層調節至pH= 2-3。使用DCM (2 × 100 mL)萃取混合物。使用鹽水洗滌有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。濃縮溶液以提供白色固體形式之中間體化合物7 (1.9 g, 88%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：222.1 (M+H)+ (計算值：222.1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (s, 2H) 中間體化合物 8 ：

使用針對中間體化合物1所闡述之方案自六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.83 g, 9.85 mmol, 1.50當量)來製備中間體8。分離出黃色油狀物形式之中間體化合物8 (1.33 g, 39%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：520.4 (M+H)+ (計算值：520.4) 中間體化合物 9 ：

在0℃及氮氣氛下，向3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸(20.0 g, 101 mmol, 1.0當量)及3-溴丙烷-1-胺(16.7 g, 121 mmol, 1.2當量)於DMF (400 mL)中之混合物中逐滴添加DIEA (39.1 g, 303 mmol, 3.0當量)及丙基膦酸酐溶液(77.0 g, 121 mmol, 1.2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。藉由在室溫下添加水(1.2 L)來終止反應。使用EtOAc (3 × 500 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 500mL)洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 5 / 1至1 / 1)純化殘餘物以得到灰白色固體形式之中間體化合物112 (15 g, 47%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 318 (M+H)+ (計算值：317.0) 中間體化合物 10 ：

使用針對化合物13所闡述之方案自中間體8及中間體9來製備中間體化合物10並藉由反相急速層析使用下列條件進行純化：管柱：C18，移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：10% B至33% B (10 min)、33% B至33% B (18 min)、33% B；波長：220nm。分離出黃色固體形式之中間體化合物10 (400 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：525.3 (M+H)+ (計算值：525.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.40-7.37 (m. 3H), 7.29(s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.41-4.30 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.29-2.95 (m, 12H), 2.06-1.80 (m, 8H) 中間體化合物 11 ：

在0℃及氮氣氛下，向3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸(3.0 g, 15.14 mmol, 1.00當量)及2-溴乙烷胺鹽酸鹽(3.64 g, 22.70 mmol, 1.50當量)於DMF (60 mL)中之混合物中逐滴添加DIEA (5.87 g, 45.41 mmol, 3.00當量)及T3P (5.30 g, 16.65 mmol, 1.10當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌過夜。藉由在室溫下添加水(200 mL)來終止反應。使用EtOAc (3 ×200 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1×500mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用PE / EA (5:1-1:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供灰白色固體形式之中間體化合物11 (2.2 g, 48%產率) LCMS (ESI正離子) m/z：304.0 (M+H)+ (計算值：304.0) 中間體化合物 12 ：

使用類似於中間體化合物13之方案並使用中間體化合物11代替中間體化合物9來製備中間體化合物12B。

在室溫及氮氣氛下，向中間體化合物12B (1.0當量)及ADDP (2.0當量)於THF中之經攪拌混合物中逐份添加正丁基膦(2.0當量)。將所得混合物在40℃下再攪拌2 h，且然後冷卻至室溫。使用NH4Cl飽和水溶液(100 mL)在室溫下終止反應。使用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮並藉由反相急速層析使用下列條件進行純化：管柱：C18；移動相：於水(0.01% HCl)中之MeCN，在18 min內17%至43%梯度；檢測器：UV 220 nm。分離出黃色固體形式之中間體化合物12 (400 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：525.4 (M+H)+ (計算值：525.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.40 -7.37 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 4.70-4.13 (m, 4H), 3.89-3.53 (m, 19H), 2.40-1.80 (m, 8H) 中間體化合物 13 ：

在0℃下，向中間體化合物1 (5.6 g, 10.5 mmol, 1.0當量)及DIEA (5.4 g, 42 mmol, 4.0當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸三甲基矽基酯(7.0 g, 31.5 mmol, 3.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h，且然後藉由添加20 mL水來驟冷。使用20 mL水及鹽水(2 × 30 mL)洗滌有機相。藉由Na2SO4乾燥有機層並濃縮。藉由製備型HPLC (管柱(C18-I, 20-40μm)；移動相(MeOH/H2O=20%至100%:7 min；100%:3 min)；檢測器(254及220 nm))純化殘餘物以得到淺褐色油狀物形式之中間體化合物13A (4 g, 75%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 434 (M+H)+ (計算值：433.3) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 3.84-3.74 (m, 6H), 2.80-2.71 (m, 4H), 2.65-2.57 (m, 6H), 1.84-1.60 (m, 4H), 0.99 (s, 9H), 0.16 (s, 6H)。

在室溫及氮氣氛下，向中間體化合物13A (10.0 g, 23.1 mmol, 1.0當量)及K2CO3 (7.97 g, 57.7 mmol, 2.5當量)於CH3CN (250 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加中間體化合物112 (11.0 g, 34.6 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在50℃下攪拌過夜，且冷卻至室溫。過濾所得懸浮液，使用乙腈(1 × 100 mL)洗滌沈澱物，且在減壓下濃縮濾液。藉由反相急速層析(管柱：C18矽膠；移動相：於水中之MeOH，在8 min內80%至95%梯度且在9 min內95%至100%梯度；檢測器：UV 254 nm及220 nm)純化殘餘物以得到淺黃色油狀物形式之中間體化合物13B (5 g, 32%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 671 (M+H)+ (計算值：670.4)

在室溫及氮氣氛下，向中間體化合物13B (3.6 g, 6.5 mmol, 1.0當量)及ADDP (3.24 g, 12.9 mmol, 2.0當量)於THF (100 mL)中之經攪拌混合物中逐份添加正丁基膦(2.62 g, 12.9 mmol, 2.0當量)。將所得混合物在40℃下再攪拌2 h，且然後冷卻至室溫。使用NH4Cl飽和水溶液(100 mL)在室溫下終止反應。使用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：C18-I, 20-40 μm；移動相：MeOH/H2O=30%至100%，7 min；100%, 3 min；檢測器：254及220 nm)純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之化合物114 (1.5 g, 43%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 539 (M+H)+ (計算值：538.3)。 1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 2H), 4.50-4.49 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.84-2.54 (m, 12H), 1.96-1.73 (m, 10H)。 中間體化合物 14 ：

在0℃下，向中間體化合物1 (5.6 g, 10.5 mmol, 1.0當量)及DIEA (5.4 g, 42 mmol, 4.0當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸三甲基矽基酯(7.0 g, 31.5 mmol, 3.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h，且然後藉由添加20 mL水來驟冷。使用20 mL水及鹽水(2 × 30 mL)洗滌有機相。藉由Na2SO4乾燥有機層並濃縮。藉由製備型HPLC (管柱(C18-I, 20-40μm)；移動相(MeOH/H2O=20%至100%:7 min；100%:3 min)；檢測器(254及220 nm))純化殘餘物以得到淺褐色油狀物形式之中間體化合物14 (4 g, 75%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 434 (M+H)+ (計算值：433.3) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 3.84-3.74 (m, 6H), 2.80-2.71 (m, 4H), 2.65-2.57 (m, 6H), 1.84-1.60 (m, 4H), 0.99 (s, 9H), 0.16 (s, 6H) 中間體化合物 15 ：

在室溫下，向中間體化合物14 (1 g, 2.31 mmol, 1.00當量)及3-[(3-羥基-4,5-二甲氧基苯基)甲醯胺基]丙酸(0.93 g, 3.46 mmol, 1.50當量)於DMF (20 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl (0.88 g, 4.61 mmol, 2.00當量)、HOBT (0.62 g, 4.61 mmol, 2.00當量)及DIEA (0.89 g, 6.92 mmol, 3.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌4h。使用50mL飽和NH ₄Cl終止反應。使用乙酸乙酯(3 × 100mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1×100mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用THF/PE (1:4-4:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以得到淺黃色油狀物形式之相應醯胺(700 mg, 44%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 685.5 (M+H)+ (計算值：685.4)

在室溫下，將上述醯胺(700 mg, 1.02 mmol, 1.00當量)於THF (20 mL)及3M HCl (10 mL)中之溶液攪拌3h。使用乙酸乙酯(1 × 20mL)萃取所得混合物。使用飽和NaHCO ₃將水層鹼化至pH = 8。使用乙酸乙酯(3 × 100mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1×100mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。所分離灰白色固體(400 mg, 69%產率)未經進一步純化即使用。 LC-MS (ES+) m/z: 571.3 (M+H)+ (計算值：571.3)

在室溫及N2氣氛下，向上述所分離白色固體(400 mg, 0.70 mmol, 1.00當量)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液中添加ADDP (350.93 mg, 1.40 mmol, 2.00當量)及三(正丁基)膦(283.61 mg, 1.40 mmol, 2.00當量)。將所得混合物在室溫及N2氣氛下攪拌1h。使用NH ₄Cl飽和溶液(40 mL)終止反應。使用乙酸乙酯(3 × 50mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1×50mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用THF/PE (1:5-4:1)然後使用MeOH/DCM (1:20-1:10)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之中間體化合物15 (300 mg, 70%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 553.3 (M+H)+ (計算值：553.3) 中間體化合物 16 ：

將中間體化合物4 (300 mg, 0.69 mmol, 1.0當量)及SOCl2 (409 mg, 3.4 mmol, 5.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌3 h。然後在減壓下濃縮所得混合物，且藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：C18-I, 20-40μm；移動相A：水：0.05% TFA，移動相B：ACN；流速：80 mL/min；梯度：10% B至60% B (7 min)、55% B；檢測器：254及220 nm)來純化殘餘物以提供無色油狀物形式之中間體化合物16 (230 mg, 74%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 455.2 (M+H)+ (計算值：455.2) 中間體化合物 17 ：

在0℃及N2氣氛下，向3-側氧基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(10 g, 42.69 mmol, 1.00當量)於DMF (200 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NaH (2.05 g, 51.23 mmol, 1.20當量)。將所得混合物在0℃及N2氣氛下攪拌0.5h。在0℃下，向上述混合物中逐份添加N-(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁基酯(11.18 g, 46.958 mmol, 1.10當量)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。使用NH4Cl飽和溶液(300 mL)終止反應。使用乙酸乙酯(3 × 300mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1×300mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用THF/PE (1:5-1:3)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供無色油狀物形式之4-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-3-側氧基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(8 g, 48%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 392.2 (M+H)+ (計算值：392.2)

在氮氣氛下於250mL圓底燒瓶中，向4-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-3-側氧基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(8 g, 20.44 mmol, 1.00當量)於EtOH (100 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.09 g)。使用氫氣囊將混合物在室溫及氫氣氛下氫化2h，經由矽藻土墊過濾並在減壓下濃縮。此會產生無色油狀物形式之N-[3-(2-側氧基六氫吡嗪-1-基)丙基]胺基甲酸第三丁基酯(5 g, 95%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 258.2 (M+H)+ (計算值：258.2)

在0℃及N2氣氛下，向苯甲酸(0.11 g, 0.88 mmol, 0.10當量)及(2S)-2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基][(三甲基矽基)氧基]甲基}吡咯啶(0.52 g, 0.88 mmol, 0.10當量)於甲苯(5 mL)中之經攪拌溶液中添加(2E)-6-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]己-2-烯醛(2 g, 8.76 mmol, 1.00當量)及同苯甲醛肟(3.18 g, 26.27 mmol, 3.00當量)。將所得混合物在0℃及N2氣氛下攪拌5h。在室溫下，向上述混合物中添加DCM (20 mL)及N-[3-(2-側氧基六氫吡嗪-1-基)丙基]胺基甲酸第三丁基酯(3.61 g, 14.01 mmol, 1.60當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌1h。在室溫下，向上述混合物中逐份添加NaBH3CN (0.88 g, 14.01 mmol, 1.60當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌1h。使用NH4Cl飽和溶液(40 mL)終止反應。使用DCM (3 × 100mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1×100mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用THF/PE (1:10-1:2)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供淺黃色油狀物形式之N-[3-(4-{6-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-{[(E)-(苯基亞甲基)胺基]氧基}己基}-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)丙基]胺基甲酸第三丁基酯(2.5 g, 41%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 591.4 (M+H)+ (計算值：591.4)

在0℃及N ₂氣氛下，向N-[3-(4-{6-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-{[(E)-(苯基亞甲基)胺基]氧基}己基}-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)丙基]胺基甲酸第三丁基酯(2.5 g, 3.60 mmol, 1.00當量，85%)及DIEA (2.32 g, 17.98 mmol, 5.00當量)於DCM (30 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TMSOTf (2.40 g, 10.79 mmol, 3.00當量)。將所得混合物在0℃及N ₂氣氛下攪拌1h。藉由在0℃下添加NH ₄Cl飽和溶液(30 mL)來終止反應。使用乙酸乙酯(3 × 50mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1×50mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。此會產生褐色黃色油狀物形式之1-(3-胺基丙基)-4-{6-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-{[(E)-(苯基亞甲基)胺基]氧基}己基}六氫吡嗪-2-酮(1 g, 57%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 491.4 (M+H)+ (計算值：491.3)

在室溫下，向1-(3-胺基丙基)-4-{6-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-{[(E)-(苯基亞甲基)胺基]氧基}己基}六氫吡嗪-2-酮(1 g, 2.04 mmol, 1.00當量)及3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸(0.61 g, 3.06 mmol, 1.50當量)於DMF (20 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (0.79 g, 6.11 mmol, 3.00當量)。在室溫下，向上述混合物中逐滴添加T3P (0.97 g, 3.06 mmol, 1.50當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌3h。使用NH ₄Cl飽和溶液(50 mL)在室溫下終止反應。使用乙酸乙酯(3 × 100mL)萃取所得混合物。使用5%NaCl (1×100mL)洗滌合併之有機層，藉由無水NaSO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用THF/PE (1:10-1:2)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供褐黃色油狀物形式之N-[3-(4-{6-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-{[(E)-(苯基亞甲基)胺基]氧基}己基}-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)丙基]-3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(600 mg, 44%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 671.4 (M+H)+ (計算值：671.4)

在室溫下，向N-[3-(4-{6-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-{[(E)-(苯基亞甲基)胺基]氧基}己基}-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)丙基]-3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(600 mg, 0.89 mmol, 1.00當量)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加HCl (3M) (10 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。在減壓下濃縮所得混合物。使用H ₂O (20mL)稀釋所得混合物。使用乙酸乙酯(1×30mL)萃取水層。然後使用NaHCO ₃鹼化至pH 8-9。使用乙酸乙酯(3 × 50mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1×50mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用THA/PE (1:5-5:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供淺褐色固體形式之3-羥基-N-{3-[4-(6-羥基-3-{[(E)-(苯基亞甲基)胺基]氧基}己基)-2-側氧基六氫吡嗪-1-基]丙基}-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(350 mg, 70%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 557.4 (M+H)+ (計算值：557.3)

在室溫下，向3-羥基-N-{3-[4-(6-羥基-3-{[(E)-(苯基亞甲基)胺基]氧基}己基)-2-側氧基六氫吡嗪-1-基]丙基}-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(130 mg, 0.23 mmol, 1.00當量)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加ADDP (467.71 mg, 1.87 mmol, 8.00當量)及n-Bu ₃P (377.99 mg, 1.87 mmol, 8.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌30min。使用10mL飽和NH ₄Cl終止反應。使用乙酸乙酯(3 × 20mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1×20mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用THF/PE (1:5-5:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供淺黃色油狀物形式之中間體化合物17 (80 mg, 40%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 539.3 (M+H)+ (計算值：539.3) 中間體化合物 18 ：

在室溫及N2氣氛下，向中間體化合物8 (1.8 g, 3.46 mmol, 1.00當量)及DIEA (2.24 g, 17.32 mmol, 5.00當量)於DCM (40 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TMSOTf (2.31 g, 10.39 mmol, 3.00當量)。將所得混合物在室溫及N2氣氛下攪拌1h。使用NH ₄Cl飽和溶液(50 mL)終止反應。使用DCM (3 × 50mL)萃取水層。使用鹽水(1 × 50mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用THF/PE (1:5-1:0)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之中間體化合物18 (1.2 g, 83%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 420.4 (M+H)+ (計算值：420.4) 中間體化合物 19 ：

在室溫及N2氣氛下，向3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸(10 g, 50.46 mmol, 1.00當量)及β-丙胺酸乙酯鹽酸鹽(9.30 g, 60.55 mmol, 1.20當量)於DMF (150 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl (14.51 g, 75.69 mmol, 1.50當量)及DIEA (19.57 g, 151.38 mmol, 3.00當量)。將所得混合物在室溫及N2氣氛下攪拌過夜。使用NH ₄Cl飽和溶液(300 mL)終止反應。使用乙酸乙酯(5 × 400mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 400mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用THF/PE(1:5-1:3)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供灰白色固體形式之3-[(3-羥基-4,5-二甲氧基苯基)甲醯胺基]丙酸乙酯(10 g, 67%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 298.1 (M+H)+ (計算值：298.1)

在室溫下，向3-[(3-羥基-4,5-二甲氧基苯基)甲醯胺基]丙酸乙酯(3 g, 10.09 mmol, 1.00當量)於THF (30 mL)及H2O (5 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH (0.72 g, 30.27 mmol, 3.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌4h。使用HCl溶液(3 M)將混合物酸化至pH 3-4。在減壓下濃縮所得混合物。藉由反相急速層析使用下列條件來純化殘餘物：管柱：C18矽膠；移動相：於0.05% TFA中之MeCN，在10 min內10%至40%梯度；檢測器：UV 254 nm。此會產生褐黃色油狀物形式之3-[(3-羥基-4,5-二甲氧基苯基)甲醯胺基]丙酸(2.4 g, 88%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 270.1 (M+H)+ (計算值：270.1)

在室溫及N2氣氛下，向中間體化合物18 (1.2 g, 2.86 mmol, 1.00當量)及3-[(3-羥基-4,5-二甲氧基苯基)甲醯胺基]丙酸(1.15 g, 4.29 mmol, 1.50當量)於DMF (20 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl (1.10 g, 5.78 mmol, 2.00當量)、HOBT (0.77 g, 5.72 mmol, 2.00當量)及DIEA (1.11 g, 8.58 mmol, 3.00當量)。將所得混合物在室溫及N2氣氛下攪拌4h。使用NH ₄Cl飽和溶液(50 mL)終止反應。使用乙酸乙酯(3 × 100mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1×100mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用THF/PE (1:5-4:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供淺黃色油狀物形式之N-[3-(4-{6-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-{[(E)-(苯基亞甲基)胺基]氧基}己基}六氫吡嗪-1-基)-3-側氧基丙基]-3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(800 mg, 42%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 671.5 (M+H)+ (計算值：671.5)

在室溫下，向N-[3-(4-{6-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-{[(E)-(苯基亞甲基)胺基]氧基}己基}六氫吡嗪-1-基)-3-側氧基丙基]-3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(800 mg, 1.19 mmol, 1.00當量)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液中添加3 M HCl(10 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。使用H ₂O (30mL)稀釋所得混合物。使用乙酸乙酯(1 × 50mL)萃取水層。使用NaHCO ₃飽和溶液將水層鹼化至pH 7-8。使用乙酸乙酯(3 × 100mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 100mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。此會產生灰白色半固體形式之3-羥基-N-{3-[4-(6-羥基-3-{[(E)-(苯基亞甲基)胺基]氧基}己基)六氫吡嗪-1-基]-3-側氧基丙基}-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(400 mg, 60%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 557.3 (M+H)+ (計算值：557.3)

在室溫下，向3-羥基-N-{3-[4-(6-羥基-3-{[(E)-(苯基亞甲基)胺基]氧基}己基)六氫吡嗪-1-基]-3-側氧基丙基}-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(50 mg, 0.09 mmol, 1.00當量)於THF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加ADDP (44.97 mg, 0.18 mmol, 2.00當量)及n-Bu3P (36.34 mg, 0.18 mmol, 2.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5h。使用NH ₄Cl飽和溶液(10 mL)終止反應。使用乙酸乙酯(3 × 10mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 10mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由反相急速層析使用下列條件來純化殘餘物：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19*150 mm, 5μm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：23% B至37% B (7 min)；波長：220 nm；RT1(min): 6.9)以提供灰白色固體形式之中間體化合物19 (11 mg，TFA鹽)。 LC-MS (ES+) m/z: 539.3 (M+H)+ (計算值：539.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.80-4.18 (m, 5H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.34 (m, 6H), 3.24-2.30 (m, 6H), 2.20-1.70 (m, 6H) 中間體化合物 20 ：

將4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(450 g, 1.8 mol, 1.0當量)、NH ₄Cl (490 g, 9.2 mol, 5.0當量)、鐵(511.6 g, 9.2 mol, 5.0當量)於H2O (7.65 L)/EtOH (7.65 L)中之懸浮液在70℃及氮下攪拌3 h。然後將混合物冷卻至室溫並過濾。使用EtOH (3 × 0.9 L)洗滌固體，且濃縮濾液以去除EtOH。使用EtOAc (2 × 3 L)萃取所得水性混合物。藉由無水Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮以提供淺黃色固體形式之3-胺基-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(380 g, 96%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 216.0 (M+H)+ (計算值：216.0)

在65℃及氮下，將3-胺基-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(380 g, 1.8 mol, 1.0當量)於乙腈(874 mL)中之溶液逐滴添加至CuCl ₂(284.3 g, 2.1 mol, 1.2當量)、亞硝酸第三丁基酯(272.6 g, 2.6 mol, 1.5當量)於乙腈(1.5 L)中之溶液中。在添加完成後，將所得混合物在65℃下攪拌2 h，且然後冷卻至室溫。將混合物傾倒至1 M HCl溶液(3.8 L)中並使用NaHCO ₃飽和溶液調節至pH= 7。使用DCM (3 ×1.5 L)萃取所得混合物。藉由無水Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮以提供褐色固體形式之3,4-二氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(263.6 g, 63%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 235.0 (M+H)+ (計算值：235.0)

將3,4-二氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(263.6 g, 1.1 mol, 1.0當量)及DCM (6.6 L)、三溴化硼(702 g, 2.8 mol, 2.5當量)之溶液在室溫及氮下攪拌15 h。將混合物傾倒至冰水(10 L)中並將混合物攪拌10 min。然後使用EtOAc (5 L)萃取混合物，使用鹽水(2 × 2.5 L)洗滌有機溶液並藉由MgSO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由矽膠層析(EA:PE 0:1-1:0)純化所得殘餘物以提供白色固體形式之3,4-二氯-5-羥基苯甲酸(188 g, 81%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 207.0 (M+H)+ (計算值：207.0)

在室溫下，將T ₃P (55.3 g, 174 mmol, 1.2當量)添加至3,4-二氯-5-羥基苯甲酸(30 g, 145 mmol, 1.0當量)、DIEA (56.2 g, 435 mmol, 3.0當量)、3-溴丙烷-1-胺氫溴酸鹽(38.1 g, 174 mmol, 1.2當量)於DMF (600 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫及氮下攪拌2 h，且然後傾倒至H ₂O (3 L)中。使用EtOAc (3 × 500 mL)萃取水性混合物，且藉由無水Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由使用PE / EA (1:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供灰白色固體形式之N-(3-溴丙基)-3,4-二氯-5-羥基苯甲醯胺(30 g, 70%純度)，其直接用於下一步驟中。 LC-MS (ES+) m/z: 326.0 (M+H)+ (計算值：326.0)

如針對中間體化合物3所闡述自中間體1來製備(E)-苯甲醛O-(6-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)己烷-3-基)肟。

將(E)-苯甲醛O-(6-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)己烷-3-基)肟(30 g, 69.2 mmol, 1.0當量)、K2CO3 (11.5 g, 83.0 mmol, 1.2當量)及N-(3-溴丙基)-3,4-二氯-5-羥基苯甲醯胺(30 g，粗製物)於二噁烷(600 mL)中之混合物在55℃及氮下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫，且然後過濾。使用EtOAc (3 × 50 mL)洗滌固體且在減壓下濃縮濾液。藉由反相急速層析使用下列條件來純化殘餘物：管柱：C18矽膠；移動相：於水中之MeOH，在16 min內30%至100%梯度；檢測器：UV 220 nm。此會產生淺黃色油狀物形式之N-[3-(4-{6-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-{[(E)-(苯基亞甲基)胺基]氧基}己基}-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丙基]-3,4-二氯-5-羥基苯甲醯胺(17 g)。 LC-MS (ES+) m/z: 679.3 (M+H)+ (計算值：679.3)

將 N-[3-(4-{6-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-{[( E)-(苯基亞甲基)胺基]氧基}己基}-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丙基]-3,4-二氯-5-羥基苯甲醯胺(17 g, 25.0 mmol, 1.0當量)於MTBE (170 mL) / 2 M HCl (170 mL)中之溶液在室溫及氮下攪拌1 h。使用MTBE (2 × 100 mL)萃取水層且使用NaHCO ₃飽和溶液將水層鹼化至pH = 8。使用DCM (3 × 100 mL)萃取水層，且藉由無水Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮以提供黃色油狀物形式之3,4-二氯-5-羥基- N-{3-[4-(6-羥基-3-{[( E)-(苯基亞甲基)胺基]氧基}己基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]丙基}苯甲醯胺(8.0 g, 56%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 565.3 (M+H)+ (計算值：565.2)

將3-羥基-N-{3-[4-(6-羥基-3-{[(E)-(苯基亞甲基)胺基]氧基}己基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]丙基}-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(8.0 g, 14.4 mmol, 1.0當量)、ADDP (5.4 g, 21.6 mmol, 1.5當量)及三丁基磷烷(4.4 g, 21.6 mmol, 1.5當量)之混合物在55℃及氮下攪拌15 h。然後將混合物冷卻至室溫並傾倒至水(500 mL)中。使用EtOAc (3 ×100 mL)萃取所得混合物，且藉由無水NaSO ₄乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19×150mm 5 μm，移動相A：水(0.05% HCl)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：23% B至33% B (9 min)、33% B；波長：220nm；RT1 (min): 7.9)來純化殘餘物以提供灰白色固體形式之(E)-苯甲醛O-(7 ⁴,7 ⁵-二氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟(2.0 g，鹽酸鹽)。 LC-MS (ES+) m/z: 547.2 (M+H)+ (計算值：547.2) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.80-7.50 (m, 4H), 7.34-7.29 (m, 3H), 4.55-4.37 (m, 3H), 3.79-3.38 (m, 14H), 2.60-1.75 (m, 10H)

將(E)-苯甲醛O-(74,75-二氯-6-側氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-12-基)肟(190 mg, 0.35 mmol, 1.0當量)、AcOH (2.9 mL), H2O (0.97 mL)及鋅(160 mg, 2.4 mmol, 7.0當量)之懸浮液在室溫及氮下攪拌2 h。然後使用NaHCO3飽和溶液將混合物鹼化至pH=8並使用EtOAc (4 ×4 mL)萃取。藉由無水Na2SO4乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50×250 mm, 5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：5% B至40% B (12 min)、40% B；波長：220nm nm；RT1 (min): 12)來純化粗產物(200 mg)以提供白色固體形式之中間體化合物20 (130 mg，TFA鹽)。 LC-MS (ES+) m/z: 444.2 (M+H)+ (計算值：444.2) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.71 (s, 2H), 4.47-4.39 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.60-3.20 (m, 14H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.15-1.70 (m, 8H) 中間體化合物 21 ：

在0℃下，向中間體化合物1 (500 mg, 0.937 mmol, 1.0當量)及DIPEA (0.65 mL, 3.75 mmol, 4.0當量)於DCM (8.9 mL)中之溶液中添加TMSOTf (0.51 mL, 2.81 mmol, 3.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h，且然後藉由添加水(10 mL)來驟冷。分離有機相並使用水(10 mL)、隨後鹽水(10 mL)洗滌。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層並濃縮。在室溫及氮氣氛下，將殘餘物溶於MeCN (4.8 mL)及DIPEA (0.32 mL, 1.84 mmol, 2.0當量)中且添加碘化鈉(69 mg, 0.461 mmol, 0.5當量)，隨後添加1-(3-疊氮基丙氧基磺醯基)-4-甲基苯(353 mg, 1.38 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在60℃下攪拌過夜，且冷卻至室溫。使用水(50 mL)稀釋反應液且使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 50mL)洗滌合併之有機層，藉由無水MgSO ₄乾燥並在減壓下濃縮。藉由反相急速層析(管柱：C18矽膠；移動相：於水(0.1%甲酸)中之MeCN (0.1%甲酸)，(0-100%梯度)，UV 254 nm及220 nm)純化殘餘物以提供淺黃色油狀物形式之(E)-苯甲醛O-(1-(4-(3-疊氮基丙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-6-羥基己烷-3-基)肟(220 mg，2步驟產率為53%)。(注意：蒸發含有甲酸改質劑之級分可對TBS基團進行去保護) LC-MS (ES+) m/z: 403.6 (M+H)+ (計算值：403.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 2H), 7.44 – 7.35 (m, 3H), 4.31 (dd, J= 7.7, 4.0 Hz, 1H), 3.74 – 3.63 (m, 2H), 3.41 – 3.29 (m, 6H), 3.26 – 3.07 (m, 4H), 3.03 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.81 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.30 – 2.09 (m, 4H), 1.90 – 1.61 (m, 6H)

向(E)-苯甲醛O-(1-(4-(3-疊氮基丙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-6-羥基己烷-3-基)肟(400 mg, 0.892 mmol, 1.0當量)於MeOH (3.2 mL)及水(7.6 mL)中之經攪拌溶液中添加五水硫酸銅(II) (44 mg, 0.178 mmol, 0.2當量)、抗壞血酸鈉(177 mg, 0.892 mmol, 1.0當量)及3-乙炔基苯酚(107 µL, 0.981 mmol, 1.1當量)，且將反應混合物在室溫及氮氣氛下攪拌過夜。使用水(50 mL)稀釋反應混合物並使用DCM/MeOH (9:1, 3 × 50mL)萃取。使用鹽水(1 × 50mL)洗滌合併之有機組分，藉由無水MgSO4乾燥並在減壓下濃縮以提供黃色油狀物形式之(E)-苯甲醛O-(6-羥基-1-(4-(3-(4-(3-羥基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)- 1,4-二氮雜環庚烷-1-基)己烷-3-基)肟(375 mg, 81%產率)。該物質未經進一步純化即使用。 LC-MS (ES+) m/z: 521.5 (M+H)+ (計算值：521.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 – 7.56 (m, 2H), 7.42 – 7.35 (m, 3H), 7.29 – 7.24 (m, 3H), 6.83 – 6.75 (m, 1H), 4.51 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.25 – 4.21 (m, 1H), 3.64 – 3.56 (m, 3H), 2.85 – 2.66 (m, 9H), 2.58 – 2.50 (m, 2H), 2.14 – 1.99 (m, 2H), 2.00 – 1.58 (m, 8H)

在氮氣氛下，向(E)-苯甲醛O-(6-羥基-1-(4-(3-(4-(3-羥基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)己烷-3-基)肟(60 mg, 0.345 mmol, 1.0當量)及ADDP (87 mg, 0.345 mmol, 3.0當量)於CHCl3 (2.2 mL)中之經攪拌懸浮液中添加n-Bu ₃P (87 µL, 0.345 mmol, 3.0當量)。將所得混合物在40℃下攪拌1 h，且然後冷卻至室溫。使用50%鹽水(30 mL)在室溫下終止反應。使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。藉由無水Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由反相急速層析(管柱：C18矽膠；移動相：於水(0.1%甲酸)中之MeCN (0.1%甲酸)，(10-70%梯度)，UV 254 nm及220 nm)純化殘餘物以提供無色固體形式之中間體化合物21 (20 mg, 35%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 503.6 (M+H)+ (計算值：503.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 – 7.49 (m, 3H), 7.46 – 7.28 (m, 5H), 6.94 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.62 – 4.48 (m, 2H), 4.35 – 4.28 (m, 3H), 3.00 – 2.77 (m, 5H), 2.76 – 2.43 (m, 5H), 2.29 – 1.66 (m, 12H)。 中間體化合物 22 ：

在氮氣氛下，向裝填有5-溴-2,3-二甲氧基苯酚(269 mg, 1.15 mmol, 1.0當量)、四(三苯基膦)鈀(0) (67 g, 0.058 mmol, 0.05當量)及碘化銅(I) (22 mg, 0.115 mmol, 0.1當量)之密封微波小瓶中添加三甲胺(3.15 mL)，隨後添加乙炔基三甲基矽烷(0.24 mL, 1.73 mmol, 1.5當量)且將反應混合物在90℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫且使用水(50 mL)稀釋，並使用EtOAc (3 × 50mL)萃取。使用鹽水(1 × 50mL)洗滌合併之有機組分，藉由無水MgSO ₄乾燥並在減壓下濃縮以提供褐色油狀物。將粗製油狀物溶於甲醇(6 mL)中且將K ₂CO ₃(70 mg)添加至溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。在減壓下濃縮反應混合物以提供褐色固體。使用1 M K ₂CO ₃水溶液(50 mL)稀釋粗製物並使用EtOAc (3 × 50mL)萃取。使用鹽水(1 × 50mL)洗滌合併之有機組分，藉由無水MgSO ₄乾燥並在減壓下濃縮以提供褐色油狀物。藉由使用PE / EA (0-100%梯度)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供黃色固體形式之中間體化合物22 (195 mg, 95%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 179.0 (M+H)+ (計算值：179.0) 中間體化合物 23 ：

使用中間體22 (79 mg, 0.441 mmol, 1.1當量)遵循針對中間體化合物21所闡述之方案輪廓製備中間體化合物23。分離出無色固體形式之中間體化合物23 (5 mg, 21%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 563.3 (M+H)+ (計算值：563.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.02 (s, 1H), 7.57 – 7.48 (m, 2H), 7.39 – 7.33 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.75 – 4.47 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.13 – 2.90 (m, 4H), 2.72 – 2.60 (m, 2H), 2.59 – 2.42 (m, 3H), 2.23 – 2.09 (m, 3H), 1.94 – 1.80 (m, 3H), 1.67 – 1.46 (m, 8H)。 中間體化合物 24 ：

將甲醇(1.2 L)裝填至反應器中，攪拌10-15分鐘，並冷卻至0-5℃，然後添加乙醯氯(2.34 g, 29.8 mmol, 0.05當量)且將混合物在0-5℃下攪拌10-15分鐘。將所獲得甲醇氯化氫轉移至另一容器中。將甲醇(400 mL)裝填至清潔反應器中並在25-35℃下攪拌10-15分鐘。將2-去氧-D-核糖(80.0 g, 596.43 mmol, 1.00當量)裝填至反應器中且將混合物在25-35℃下攪拌10-15分鐘。將物料冷卻至0-5℃且將上文所製得之甲醇氯化氫溶液在相同溫度下裝填至反應器中。將所獲得物料在0-5℃下維持2-3小時。將碳酸氫鈉(3.0 g, 35.78 mmol, 0.06當量)在0-5℃下裝填至物料中且過濾物料。在另一容器中收集濾液且使用甲醇(100 mL)洗滌濾床。濃縮合併之濾液。藉由使用PE/THF (5:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供白色固體形式之(2R,3S)-2-(羥甲基)-5-甲氧基氧雜環戊烷-3-醇(83 g, 94%產率)。

在室溫及氮氣氛下，向(2R,3S)-2-(羥甲基)-5-甲氧基氧雜環戊烷-3-醇(80 g, 539.96 mmol, 1.00當量)及PPh3 (212.44 g, 0.81 mol, 1.50當量)於THF (1.6 L)中之經攪拌溶液中添加咪唑(73.52 g, 1.08 mol, 2.00當量)及I2 (205.57 g, 0.81 mol, 1.50當量)。將所得混合物在室溫及氮氣氛下攪拌16 h。使用NaHSO3飽和溶液在室溫下終止反應。使用鹽水洗滌有機相。藉由無水Na ₂SO ₄乾燥有機層並在減壓下濃縮。藉由使用PE / THF (5:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供淺色油狀物形式之(2S,3S)-2-(碘甲基)-5-甲氧基氧雜環戊烷-3-醇(98 g, 70%產率)。

在室溫下，向(2S,3S)-2-(碘甲基)-5-甲氧基氧雜環戊烷-3-醇(6.1 g, 23.63 mmol, 1.00當量)及鋅(15.46 g, 236.38 mmol, 10.00當量)於EtOH (120 mL)及AcOH (1.7 g, 28.36 mmol, 1.20當量)中之經攪拌溶液中逐滴添加1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(4.73 g, 23.63 mmol, 1.00當量)及NaBH ₃CN (4.46 g, 70.91 mmol, 3.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。使用DCM (20 mL)稀釋所得混合物。過濾所得混合物；使用DCM (10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由使用PE: THF (1:2)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供無色油狀物形式之4-[(3S)-3-羥基戊-4-烯-1-基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(2.8 g, 42%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 285.2 (M+H)+ (計算值：285.2)

使用NaH (2.7 g, 11.2 mmol, 1.60當量)在0℃下處理4-[(3S)-3-羥基戊-4-烯-1-基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(2.0 g, 7 mmol, 1.00當量)於DMF (40 mL)中之溶液，隨後添加苄基溴(18.04 g, 10.5 mmol, 1.50當量)。將所得混合物在0℃下攪拌2 h。使用水/冰在0℃下終止反應。使用EtOAc (2×20 mL)萃取水層。藉由使用PE / THF (4:1)洗脫之矽膠管柱層析以純化殘餘物提供淺紅色油狀物形式之4-[(3S)-3-(苄基氧基) 戊-4-烯-1-基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(1.8 g, 68%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 375.3 (M+H)+ (計算值：375.3)

在室溫及氮氣氛下，將4-[(3S)-3-(苄基氧基)戊-4-烯-1-基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(1.6 g, 4.27 mmol, 1.00當量)及9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(1.56 g, 12.81 mmol, 3.00當量)於THF (5 mL)中之溶液攪拌1.5 h。在將反應液冷卻至0℃之後，添加NaOH (0.51 g, 12.81 mmol, 3.00當量)及H2O2(30%) (0.44 g, 12.81 mmol, 3.00當量)。將所得混合物在0℃及氮氣氛下攪拌2 h。使用EtOAc (2 × 10 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用THF / PE (1:4)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供無色油狀物形式之4-[(3S)-3-(苄基氧基)-5-羥基戊基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(1.2 g, 72%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 393.3 (M+H)+ (計算值：393.3)

在室溫下，向4-[(3S)-3-(苄基氧基)-5-羥基戊基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(1.5 g, 3.82 mmol, 1.00當量)及3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.81 g, 3.82 mmol, 1.00當量)於THF (30 mL)中之經攪拌混合物中添加ADDP (1.43 g, 5.73 mmol, 1.50當量)及n-Bu ₃P (1.16 g, 5.73 mmol, 1.50當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。使用NH ₄Cl飽和溶液終止反應。使用EtOAc (2 × 20 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物以提供灰白色固體形式之4-[(3S)-3-(苄基氧基)-5-[2,3-二甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯氧基]戊基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(1.1 g, 49%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 587.3 (M+H)+ (計算值：587.3)

在室溫下，向20mL小瓶中添加於DCM (10 mL)中之4-[(3S)-3-(苄基氧基)-5-[2,3-二甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯氧基]戊基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(1.1 g, 1.87 mmol, 1.00當量)及TFA (2.14 g, 18.75 mmol, 10.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在低溫下濃縮所得混合物。將粗產物溶於乙酸乙酯(20 mL)中並使用NaHCO3 (水溶液)洗滌。使用鹽水(10 mL)洗滌有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。產物為灰白色固體形式之(S)-3-((3-(苄基氧基)-5-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)戊基)氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.7 g, 78%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 487.3 (M+H)+ (計算值：487.3)

在室溫下，向3-{[(3S)-3-(苄基氧基)-5-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)戊基]氧基}-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(300 mg, 0.617 mmol, 1.00當量)及N-(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁基酯(176.17 mg, 0.74 mmol, 1.20當量)於CH ₃CN (8 mL)中之經攪拌溶液中添加K ₂CO ₃(127.81 mg, 0.925 mmol, 1.50當量)。將所得混合物在50℃下攪拌16 h。使用DCM (10 mL)稀釋所得混合物。過濾所得混合物；使用DCM (5 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由使用PH: THF=6:1洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供無色油狀物形式之3-{[(3S)-3-(苄基氧基)-5-(4-{3-[(第三丁氧基-羰基)胺基]丙基}-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)戊基]氧基}-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(240 mg, 60%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 644.4 (M+H)+ (計算值：644.4)

在室溫下，向8 mL密封管中添加於MeOH (1 mL)中之3-{[(3S)-3-(苄基氧基)-5-(4-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基} -1,4-二氮雜環庚烷-1-基)戊基]氧基}-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(60 mg, 0.093 mmol, 1.00當量)及1M HCl(氣體)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由使用二乙醚(10 mL)研磨來純化殘餘物以提供白色固體形式之3-{[(3S)-5-[4-(3-胺基丙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-3-(苄基氧基)戊基]氧基}-4,5-二甲氧基苯甲酸甲基酯二鹽酸鹽(50 mg, 87%產率，鹽酸鹽)。 LC-MS (ES+) m/z: 544.3 (M+H)+ (計算值：544.3)

向20 mL小瓶中添加3-{[(3S)-5-[4-(3-胺基丙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-3-(苄基氧基)戊基]氧基}-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽(250 mg, 0.405 mmol, 1.00當量)及THF (10 mL)。然後在0℃下添加1 M LiHMDS (4 mL, 10.00當量)。將所得混合物在0℃及N2氣氛下攪拌2 h。使用NH4Cl飽和溶液(水溶液)在0℃下終止反應。使用EtOAc (2 × 5 mL)萃取所得混合物。藉由無水Na2SO4乾燥合併之有機層。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用PE / THF (2:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供灰白色固體形式之(15S)-15-(苄基氧基)-9,10-二甲氧基-12-氧雜-1,5,18-三氮雜三環[16.3.2.1^{7,11}]二十四-7,9,11(24)-三烯-6-酮(131 mg, 63%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 512.3 (M+H)+ (計算值：512.3)

在室溫及氫氣氛下，向(15S)-15-(苄基氧基)-9,10-二甲氧基-12-氧雜-1,5,18-三氮雜三環[16.3.2.1^{7,11}]二十四- 7,9,11(24)-三烯-6-酮(121 mg, 0.236 mmol, 1.00當量)於MeOH (10 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C (75 mg)。將所得混合物在室溫及氫氣氛下攪拌1 h。過濾所得混合物；使用MeOH (3 × 5 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液以提供灰白色固體形式之中間體化合物24 (63 mg, 63%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 422.3 (M+H)+ (計算值：422.3) 中間體化合物 25 ：

在0℃下，向3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(2.5 g, 11.78 mmol, 1.00當量)及咪唑(1.20 g, 17.67 mmol, 1.50當量)於DCM (100 mL)中之經攪拌溶液中添加第三丁基(氯)二苯基矽烷(3.72 g, 13.55 mmol, 1.15當量)且將混合物在室溫及氮氣氛下攪拌過夜。使用水(200 mL)在室溫下終止反應且使用DCM (2 × 100mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 200 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。在PE/乙酸乙酯=20:1中將粗產物重結晶以提供灰白色固體形式之3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(4.5 g, 85%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 451.2 (M+H)+ (計算值：451.2)

在0℃及氮氣氛下，向3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(4.5 g, 9.98 mmol, 1.00當量)於THF (90 mL)中之經攪拌溶液中添加LiAlH ₄(0.76 g, 20.08 mmol, 2.00當量)。將所得混合物在室溫及氮氣氛下攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃。將水(1 mL)逐滴添加至經冷卻之反應混合物中，隨後添加15% NaOH水溶液(1 mL)及額外水(3 mL)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌15 min。過濾出固體且藉由無水MgSO ₄乾燥有機層，並在減壓下濃縮。在PE/EA (10:1, 15 mL)中將粗產物重結晶以提供灰白色固體形式之(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苯基)甲醇(3.0 g, 71%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 423.2 (M+H)+ (計算值：423.2)

在0℃下及氮氣氛下攪拌(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苯基)甲醇(1.0 g, 2.37 mmol, 1.00當量)及三氯乙腈(1.02 g, 7.10 mmol, 3.00當量)於THF (5 mL)及庚烷(15 mL)中之混合物。在0℃下，向上述混合物中逐份添加DBU (0.04 g, 0.24 mmol, 0.10當量)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。使用NH ₄Cl飽和溶液(100 mL)在室溫下終止反應。使用EtOAc (2 × 50 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 100 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。2,2,2-三氯乙醯亞胺酸3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苄基酯(1.2 g)之粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。

在0℃及氮氣氛下，向2,2,2-三氯乙醯亞胺酸3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苄基酯(1.2 g, 2.10 mmol, 1.00當量)及2-溴乙烷-1-醇(0.29, 2.33 mmol, 1.10當量)於環己烷(12 mL)及DCM (6 mL)中之混合物中逐份添加DL-樟腦磺酸(0.05 g, 0.21 mmol, 0.10當量)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物且藉由使用PE / THF (20:1-8-1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供淺黃色油狀物形式之(5-((2-溴乙氧基)甲基)-2,3-二甲氧基苯氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(0.88 g, 78%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 529.1 (M+H)+ (計算值：529.1)

在40℃及氮氣氛下，向4-(苄基氧基)-6-溴己酸甲酯(1.5 g, 4.76 mmol, 1.00當量)及N-甲基-N-(六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.22 g, 5.71 mmol, 1.20當量)於CH3CN (30 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加K ₂CO ₃(1.64 g, 11.89 mmol, 2.50當量)。將所得混合物在40℃下攪拌過夜。藉由在室溫下添加NH ₄Cl飽和溶液(100 mL)來終止反應。使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 100 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用PE / THF (10:1-3:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供淺黃色油狀物形式之4-(苄基氧基)-6-(4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)六氫吡啶-1-基)己酸甲酯(1.8 g, 84%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 449.3 (M+H)+ (計算值：449.3)

在0℃及氮氣氛下，向4-(苄基氧基)-6-(4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)六氫吡啶-1-基)己酸甲酯(1.80 g, 4.01 mmol, 1.00當量)於THF (50 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加LiAlH ₄(0.23 g, 6.02 mmol, 1.50當量)。將所得混合物在室溫及氮氣氛下攪拌2h。將反應混合物冷卻至0℃ (冰浴)並使用THF (50 mL)稀釋。將水(0.5 mL)逐滴添加至經冷卻之反應混合物中，隨後添加15% NaOH水溶液(0.5 mL)及額外水(1.5 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌15 min。過濾所得混合物且濃縮濾液。藉由使用PE / THF(10:1-1:2)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供淺黃色油狀物形式之(1-(3-(苄基氧基)-6-羥基己基)六氫吡啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(1.50 g, 89%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 421.3 (M+H)+ (計算值：421.3)

在室溫及氮氣氛下，向(1-(3-(苄基氧基)-6-羥基己基)六氫吡啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(1.10 g, 2.62 mmol, 1.00當量)及(5-((2-溴乙氧基)甲基)-2,3-二甲氧基苯氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(0.84 g, 2.89 mmol, 1.10當量)於THF (40 mL)中之經攪拌混合物中逐份添加ADDP (1.64 g, 6.54 mmol, 2.50當量)及三正丁基磷烷(1.32 g, 6.52 mmol, 2.50當量)。將所得混合物在室溫及氮氣氛下攪拌2h。藉由在室溫下添加NH ₄Cl飽和溶液(100 mL)來終止反應。使用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 100mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用PE / THF (1:5-1:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供淺黃色油狀物形式之(1-(3-(苄基氧基)-6-(5-((2-溴乙氧基)甲基)-2,3-二甲氧基苯氧基)己基)六氫吡啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(0.80 g, 44%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 693.3 (M+H)+ (計算值：693.3)

在0℃下，向(1-(3-(苄基氧基)-6-(5-((2-溴乙氧基)甲基)-2,3-二甲氧基苯氧基)己基)六氫吡啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(0.8 g, 1.15 mmol, 1.00當量)及DIEA (0.75 g, 5.76 mmol, 5.00當量)於DCM (20 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加TMSOTf (0.77 g, 3.46 mmol, 3.00當量)。將所得混合物在室溫及氮氣氛下攪拌2h。藉由在室溫下添加NaHCO3飽和溶液(30mL)來終止反應。使用DCM (2 × 20 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 30mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物1-(3-(苄基氧基)-6-(5-((2-溴乙氧基)甲基)-2,3-二甲氧基苯氧基)己基)-N-甲基六氫吡啶-4-胺(0.6 g)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。 LC-MS (ES+) m/z: 593.3 (M+H)+ (計算值：593.3)

在室溫及氮氣氛下，向1-(3-(苄基氧基)-6-(5-((2-溴乙氧基)甲基)-2,3-二甲氧基苯氧基)己基)-N-甲基六氫吡啶-4-胺(0.6 g, 1.01 mmol, 1.00當量)於CH3CN (12 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加K ₂CO ₃(0.35 g, 2.53 mmol, 2.50當量)。將所得混合物在85℃及氮氣氛下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫。使用乙腈(20 mL)稀釋所得混合物。過濾所得混合物，使用乙腈(2 × 10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。此會產生淺黃色固體形式之12-(苄基氧基)-7 ⁴,7 ⁵-二甲氧基-2-甲基-5,8-二氧雜-2-氮雜-1(4,1)-六氫吡啶-7(1,3)-苯環十四蕃(0.3 g, 57%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 513.3 (M+H)+ (計算值：513.3)

將12-(苄基氧基)-74,75-二甲氧基-2-甲基-5,8-二氧雜-2-氮雜-1(4,1)-六氫吡啶-7(1,3)-苯環十四蕃(0.3 g, 0.59 mmol, 1.00當量)及Pd/C (0.30 g)於MeOH (20 mL)中之混合物在室溫及氫氣氛下攪拌2 h。過濾所得混合物並在減壓下濃縮。粗製中間體化合物25 (0.15 g, 60%產率)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。 LC-MS (ES+) m/z: 423.3 (M+H)+ (計算值：423.3) 中間體化合物 26 ：

向(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苯基)甲醇(10 g, 23.66 mmol, 1.00當量)及三氯乙腈(5.13 g, 35.49 mmol, 1.50當量)於正庚烷(30 mL)及THF (150 mL)中之經攪拌溶液中。將混合物冷卻至0℃。然後添加DBU (0.36 g, 2.36 mmol, 0.1當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌16 h。使用NH4Cl飽和溶液終止反應並使用EtOAc萃取。藉由無水Na2SO4乾燥有機層並在減壓下濃縮。灰白色固體形式之粗產物(13 g)未經純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ES+) m/z: 566.1 (M+H)+ (計算值：566.1)

向2,2,2-三氯乙醯亞胺酸3-(第三丁基二苯基矽基氧基)-4,5-二甲氧基苄基酯(14.2 g, 25.05 mmol, 1.00當量)及4-(2-羥乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(14.36 g, 62.61 mmol, 2.50當量)於環己烷(220 mL)及DCM (110 mL)中之經攪拌溶液中。將混合物冷卻至0℃。然後添加DL-樟腦磺酸(1.16 g, 5.01 mmol, 0.20當量)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。使用DCM (300 mL)稀釋所得溶液並使用水(2 × 100)洗滌。藉由無水Na2SO4乾燥合併之有機層。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用PE / THF (2:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供淺黃色油狀物形式之4-(2-((3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苄基)氧基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(12 g, 75%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 634.4 (M+H)+ (計算值：634.4)

在0℃下，向4-(2-((3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苄基)氧基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.32 mmol, 1.00當量)於乙酸乙酯(3 mL)中之溶液中添加HCl (2 M)於乙酸乙酯(1 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在低溫下濃縮所得混合物。將粗產物溶於乙酸乙酯(10 mL)中並使用NaHCO3飽和溶液洗滌。使用鹽水(10 mL)洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。淺黃色油狀物形式之4-[2-({3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-4,5-二甲氧基苯基}甲氧基)乙基]六氫吡啶(160 mg, 95%產率)未經進一步純化即使用。 LC-MS (ES+) m/z: 534.4 (M+H)+ (計算值：534.4)

在室溫下，向4-[2-({3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-4,5-二甲氧基苯基}甲氧基)乙基]六氫吡啶(3.6 g, 6.74 mmol, 1.00當量)及K2CO3 (1.86 g, 13.48 mmol, 2.0當量)於乙腈(80 mL)中之混合物中添加4-(苄基氧基)- 6-溴己酸甲酯(3.19 g, 10.12 mmol, 1.50當量)。將所得混合物在50℃下攪拌16 h。使用DCM (100 mL)稀釋所得混合物。過濾所得混合物；使用DCM (20 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由使用PE / THF (1:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供無色油狀物形式之4-(苄基氧基)-6-{4-[2-({3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基] -4,5-二甲氧基苯基}甲氧基)乙基]六氫吡啶-1-基}己烷-1-醇(3.6 g, 72%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 768.4 (M+H)+ (計算值：768.4)。

在0℃及氮氣氛下，向4-(苄基氧基)-6-{4-[2-({3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-4,5-二甲氧基苯基}甲氧基)乙基]六氫吡啶-1-基}己烷-1-醇(3.6 g, 4.86 mmol, 1.00當量)於THF (72 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加LiAlH4 (0.36 g, 9.37 mmol, 2.00當量)。將所得混合物在0℃及氮氣氛下攪拌1 h。藉由在0℃下添加水(2 mL)來終止反應。過濾所得混合物，使用THF (20 mL)洗滌濾餅。藉由Na2SO4乾燥濾液並濃縮以得到無色油狀物形式之5-[(2-{1-[3-(苄基氧基)-6-羥基己基]六氫吡啶-4-基}乙氧基)甲基]-2,3-二甲氧基苯酚(2.2 g, 63%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 740.4 (M+H)+ (計算值：740.4)。

在室溫下，向4-(苄基氧基)-6-{4-[2-({3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-4,5-二甲氧基苯基}甲氧基)乙基]六氫吡啶-1-基}己烷-1-醇(2.2 g, 2.97 mmol, 1.00當量)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液中添加TBAF (2.33 g, 8.92 mmol, 3.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由反相急速層析使用下列條件來純化殘餘物：管柱：C18矽膠；移動相：於水中之MeOH，在7 min內40%至95%梯度；檢測器：UV 220 nm，從而提供無色油狀物形式之5-[(2-{1-[3-(苄基氧基)-6-羥基己基]六氫吡啶-4-基}乙氧基)甲基]-2,3-二甲氧基苯酚(630 mg, 42%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 502.3 (M+H)+ (計算值：502.3)。

在室溫及氮氣氛下，向5-[(2-{1-[3-(苄基氧基)-6-羥基己基]六氫吡啶-4-基}乙氧基)甲基]-2,3-二甲氧基苯酚(2.5 g, 4.983 mmol, 1.00當量)及THF (100 mL)中之經攪拌溶液中添加ADDP (1.25 g, 4.98 mmol, 2.00當量)及n-Bu3P (2.02 g, 4.98 mmol, 2.00當量)。將所得混合物在室溫及氮氣氛下攪拌2 h。使用NH4Cl飽和溶液終止反應。使用EtOAc (2 × 50 mL)萃取所得混合物。藉由無水Na2SO4乾燥合併之有機層。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由反相急速層析使用下列條件(管柱：C18矽膠；移動相：於水中之MeOH，在10 min內45%至100%梯度；檢測器：UV 220 nm)來純化殘餘物以提供無色油狀物形式之15-(苄基氧基)-8,9-二甲氧基-4,11-二氧雜-18-氮雜三環[16.2.2.1^{6,10}]二十三-6(23),7,9-三烯(0.43 g, 36%產率) LC-MS (ES+) m/z: 484.3 (M+H)+ (計算值：484.3)。

在室溫及氫氣氛下，向15-(苄基氧基)-8,9-二甲氧基-4,11-二氧雜-18-氮雜三環[16.2.2.1^{6,10}]二十三-6(23), 7,9-三烯(200 mg, 0.414 mmol, 1.00當量)於MeOH (8 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd/C (20 mg)。將所得混合物在氫氣氛下攪拌1 h。過濾所得混合物；使用MeOH (10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液以得到無色油狀物形式之中間體化合物26 (120 mg, 74%產率)，其未經進一步純化即使用。 LC-MS (ES+) m/z: 394.3 (M+H)+ (計算值：394.3)。 中間體化合物 27 ：

在室溫及N2氣氛下，向2,2,2-三氯乙烷亞胺醯乙酸{3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-4,5-二甲氧基苯基}甲基酯(5.6 g, 9.88 mmol, 1.00當量)及N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁基酯(3.25 g, 14.82 mmol, 1.50當量)於環己烷(120 mL)及DCM (60 mL)中之經攪拌溶液中添加樟腦磺酸(0.46 g, 1.98 mmol, 0.20當量)。將所得混合物在室溫及N2氣氛下攪拌24h。使用NaHCO3飽和溶液(50 mL)在室溫下終止反應。使用乙酸乙酯(3 × 100mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 100mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用THF/PE (1:10-5:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供褐黃色油狀物形式之N-{2-[2-({3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-4,5-二甲氧基苯基}甲氧基)乙氧基]乙基}-N-甲基胺基甲酸第三丁基酯(5.5 g, 76%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 624.3 (M+H)+ (計算值：624.3)。

在0℃及N2氣氛下，向N-{2-[2-({3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-4,5-二甲氧基苯基}甲氧基)乙氧基]乙基}-N-甲基胺基甲酸第三丁基酯(5.5 g, 8.82 mmol, 1.00當量)及DIEA (6.84 g, 52.90 mmol, 6.00當量)於DCM (110 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TMSOTf (7.84 g, 35.26 mmol, 4.00當量)。將所得混合物在0℃及N2氣氛下攪拌30min。使用NH ₄Cl飽和溶液(100 mL)在0℃下終止反應。使用乙酸乙酯(3 × 100mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 100mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。此會產生褐色油狀物形式之{2-[2-({3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-4,5-二甲氧基苯基}甲氧基)乙氧基]乙基}(甲基)胺(5 g, 86%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 524.3 (M+H)+ (計算值：524.3)。

在室溫及N2氣氛下，向{2-[2-({3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-4,5-二甲氧基苯基}甲氧基)乙氧基]乙基}(甲基)胺(5 g, 9.55 mmol, 1.00當量)及4-(苄基氧基)-6-溴己酸甲酯(4.51 g, 14.32 mmol, 1.50當量)於CH3CN (100 mL)中之經攪拌溶液中添加K2CO3 (3.96 g, 28.64 mmol, 3.00當量)。將所得混合物在60℃及N2氣氛下攪拌14h。將混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，使用CH3CN (2 × 20mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由使用THF/PE (1:3-5:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供褐黃色油狀物形式之4-(苄基氧基)-6-({2-[2-({3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-4,5-二甲氧基苯基}甲氧基)乙氧基]乙基}(甲基)胺基)己酸甲酯(3.5 g, 41%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 758.4 (M+H)+ (計算值：758.4)。

在0℃及N2氣氛下，向4-(苄基氧基)-6-({2-[2-({3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-4,5-二甲氧基苯基}甲氧基)乙氧基]乙基}(甲基)胺基)己酸甲酯(3.5 g, 4.62 mmol, 1.00當量)於THF (50 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加LiAlH ₄(0.53 g, 13.85 mmol, 3.00當量)。將所得混合物在0℃及N2氣氛下攪拌1h。藉由在0℃下添加H ₂O (1mL)來終止反應，然後添加3mL 15% NaOH及1mL H ₂O。在室溫下向混合物中添加Na ₂SO ₄(20 g)。將所得混合物在室溫下再攪拌2h。過濾所得混合物，使用乙酸乙酯(3×20mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。此會產生淺黃色油狀物形式之4-(苄基氧基)-6-({2-[2-({3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-4,5-二甲氧基苯基}甲氧基)乙氧基]乙基}(甲基)胺基)己烷-1-醇(3.3 g, 83%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 730.4 (M+H)+ (計算值：730.4)。

在室溫下，向4-(苄基氧基)-6-({2-[2-({3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-4,5-二甲氧基苯基}甲氧基)乙氧基]乙基}(甲基)胺基)己烷-1-醇(3.3 g, 4.52 mmol, 1.00當量)於THF (50 mL)中之經攪拌溶液中添加TBAF (6.78 mL, 6.78 mmol, 1.50當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5h。使用NH ₄Cl飽和溶液(100 mL)在室溫下終止反應。使用乙酸乙酯(5 × 150mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 100mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用MeOH/DCM (1:10-1:4)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物，然後藉由反相急速層析使用下列條件：管柱：C18矽膠；移動相：於0.1% NH3.H2O中之MeCN，在10 min內30%至80%梯度；檢測器：UV 254 nm來純化以提供淺黃色油狀物形式之5-[11-(3-羥丙基)-8-甲基-13-苯基-2,5,12-三氧雜-8-氮雜十三-1-基]-2,3-二甲氧基苯酚(900 mg, 40%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 492.3 (M+H)+ (計算值：492.3)。

在室溫及N2氣氛下，向5-[11-(3-羥丙基)-8-甲基-13-苯基-2,5,12-三氧雜-8-氮雜十三-1-基]-2,3-二甲氧基苯酚(900 mg, 1.83 mmol, 1.00當量)於THF (40 mL)中之經攪拌溶液中添加ADDP (1.37 g, 5.49 mmol, 3.00當量)及n-Bu3P (1.11 g, 5.49 mmol, 3.00當量)。將所得混合物在室溫及N2氣氛下攪拌30min。使用NH4Cl飽和溶液(100 mL)在室溫下終止反應。使用乙酸乙酯(3 × 100mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 100mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用THF/PE (1:3-1:0)、然後MeOH/DCM(1:10-1:4)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供淺黃色油狀物形式之6-(苄基氧基)-19,20-二甲氧基-9-甲基-2,12,15-三氧雜-9-氮雜雙環[15.3.1]二十一-1(20),17(21),18-三烯(350 mg, 40%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 474.3 (M+H)+ (計算值：474.3)。

在氮氣氛下於100mL圓底燒瓶中，向6-(苄基氧基)-19,20-二甲氧基-9-甲基-2,12,15-三氧雜-9-氮雜雙環[15.3.1]二十一-1(20),17(21),18-三烯(350 mg, 0.74 mmol, 1.00當量)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg )。使用氫氣囊將混合物在室溫及氫氣氛下氫化1h，經由矽藻土墊過濾並在減壓下濃縮以得到無色油狀物形式之中間體化合物27 (200 mg, 63%產率)。 LC-MS (ES+) m/z: 384.3 (M+H)+ (計算值：384.3)。 中間體化合物 28 ：

在0℃及氮氣氛下，向3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(5.00 g, 23.6 mmol, 1.0當量)及咪唑(2.41 g, 35.3 mmol, 1.5當量)於DCM (160 mL)中之溶液中逐滴添加第三丁基(氯)二苯基矽烷(7.05 mL, 27.1 mmol, 1.15當量)。將反應混合物在室溫及氮氣氛下攪拌過夜。藉由在室溫下添加水(200 mL)來終止反應。使用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 100mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並在減壓下濃縮。藉由使用PE / EA (0-50%梯度)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供無色固體形式之3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(10 g, 95%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.76-7.66 (m, 4H), 7.47-7.32 (m, 6H), 7.17 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.13 (s, 9H)

在0℃及氮氣氛下，向3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(5.30 g, 11.7 mmol, 1.0當量)於THF (51 mL)中之溶液中逐滴添加於THF中之2 M LiAlH ₄(11.8 mL, 23.52 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在室溫及氮氣氛下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃ (冰浴)並使用THF (50 mL)稀釋。將水(1 mL)逐滴添加至經冷卻之反應混合物中，隨後添加15% NaOH水溶液(1 mL)及額外水(3 mL)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌15 min。藉由無水MgSO ₄乾燥經驟冷之反應混合物並在減壓下濃縮。藉由使用PE / EA (20-100%梯度)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供無色油狀物形式之(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苯基)甲醇(3.45 g, 69%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.77-7.68 (m, 4H), 7.46-7.32 (m, 6H), 6.51 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.12 (s, 9H)。

在氮氣氛下，向(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苯基)甲醇(1.27 g, 3.00 mmol, 1.5當量)於無水THF (1.95 mL)中之溶液中緩慢添加於無水THF (2.22 mL)中之氫化鈉(10 mg, 0.400 mmol, 0.2當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將反應混合物冷卻至0℃並添加三氯乙腈(0.30 mL, 3.00 mmol, 1.5當量)，且將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌4 h。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於庚烷(50 mL)及甲醇(0.2 mL)中並經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液以提供黃色油狀物。將粗製油狀物溶於環己烷(9.00 mL)中且添加2-溴乙醇(250 mg, 2.00 mmol, 1.0當量)於DCM (1.70 mL)中之溶液。將所得混合物冷卻至0℃ (冰浴)且添加(±)-10-樟腦磺酸(46 mg, 0.20 mmol, 0.1當量)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。經由矽藻土過濾所形成之所得無色沈澱物並使用環己烷/DCM (1:2, 40 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液且藉由使用PE / EA (0-50%梯度)洗脫之矽膠管柱層析純化粗製殘餘物以提供無色固體形式之中間體化合物28 (575 mg, 54%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.78 – 7.67 (m, 4H), 7.45 – 7.32 (m, 6H), 6.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.88 – 3.80 (m, 6H), 3.43 – 3.35 (m, 2H), 3.27 – 3.20 (m, 2H), 1.12 (d, J = 3.3 Hz, 9H) 中間體化合物 29 ：

使用針對中間體化合物3所闡述之方案自中間體化合物1 (161 mg, 0.302 mmol, 1.0當量)及中間體化合物28 (174 mg, 0.330 mmol, 1.1當量)來製備中間體化合物29。分離出淺黃色油狀物形式之中間體化合物29 (90 mg，3步驟產率為57%)。 LCMS (ESI正離子) m/z：530.5 (M+H)+ (計算值：530.3) 中間體化合物 30 ：

使用針對化合物1所闡述之方案自中間體化合物29 (80 mg, 0.151 mmol, 1.0當量)來製備中間體化合物30。在藉由反相急速層析(管柱：C18矽膠；移動相：於水(0.1%甲酸)中之MeCN (0.1%甲酸)，(10-60%梯度), UV 254 nm及220 nm)純化之後，分離出白色固體形式之中間體化合物30 (39 mg, 39%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：512.5 (M+H)+ (計算值：512.3) 中間體化合物 31 ：

在0℃及氮氣氛下，向5-溴-2,3-二甲氧基苯酚(850 mg, 3.674 mmol, 1.0當量)及咪唑(372 mg, 5.47 mmol, 1.5當量)於DCM (25 mL)中之溶液中逐滴添加第三丁基(氯)二苯基矽烷(1.04 mL, 4.01 mmol, 1.1當量)。將反應混合物在室溫及氮氣氛下攪拌過夜。藉由在室溫下添加水(100 mL)來終止反應。使用DCM (3 × 50 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 50mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並在減壓下濃縮。藉由使用PE / EA (0-50%梯度)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供無色固體形式之(5-溴-2,3-二甲氧基苯氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(1.38 g, 80%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.72 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 4H), 7.47 – 7.33 (m, 6H), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.11 (s, 9H)

在氮氣氛下，向裝填有(5-溴-2,3-二甲氧基苯氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(600 mg, 1.27 mmol, 1.0當量)、戊-4-炔-1-醇(117 mg, 1.40 mmol, 1.1當量)、四(三苯基膦)鈀(0) (74 g, 0.064 mmol, 0.05當量)及碘化銅(I) (24 mg, 0.127 mmol, 0.1當量)之密封微波小瓶中添加三乙胺(4.8 mL)，且將反應混合物在90℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫且使用水(50 mL)稀釋並使用EtOAc (3 × 50mL)萃取。使用鹽水(1 × 50mL)洗滌合併之有機組分，藉由無水MgSO ₄乾燥並在減壓下濃縮以提供褐色油狀物。藉由使用PE / EA (0-100%梯度)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供無色油狀物形式之5-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苯基)戊-4-炔-1-醇(500 mg, 83%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：475.2 (M+H)+ (計算值：475.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.77 – 7.68 (m, 5H), 7.43 – 7.33 (m, 7H), 6.51 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 – 3.68 (m, 5H), 2.40 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.81 – 1.70 (m, 2H), 1.10 (s, 9H)

將5-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苯基)戊-4-炔-1-醇(500 mg, 1.05 mmol, 1.0當量)及10%碳載鈀(112 mg)於甲醇(10.5 mL)中之溶液在H2氣氛(Endeavor, 15 psi)及室溫下攪拌12 h。經由矽藻土過濾反應混合物並使用甲醇洗滌。在真空中蒸發濾液以提供無色油狀物。藉由管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化油狀物以提供無色油狀物形式之5-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苯基)戊烷-1-醇(452 mg, 90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.79 – 7.68 (m, 4H), 7.48 – 7.30 (m, 6H), 6.26 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.53 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.23 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.48 – 1.35 (m, 6H), 1.12 (s, 9H)

在室溫及氮氣氛下，向5-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4,5-二甲氧基苯基)戊烷-1-醇(450 mg, 0.940 mmol, 1.0當量)及三甲胺(0.26 mL, 1.88 mmol, 1.0當量)於DCM (2.75 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加對-甲苯磺醯氯(269 mg, 1.41 mmol, 1.5當量)且將反應混合物攪拌過夜。藉由在室溫下添加水(50 mL)來終止反應。使用DCM (3 × 50 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 50mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並在減壓下濃縮。藉由使用PE / EA (50-100%梯度)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之中間體化合物31 (375 mg, 63%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.87 – 7.68 (m, 6H), 7.48 – 7.30 (m, 8H), 6.22 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.92 – 3.88 (m, 2H), 3.81 (d, J= 5.0 Hz, 6H), 2.43 (d, J= 2.8 Hz, 3H), 2.16 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.54 – 1.42 (m, 4H), 1.11 (s, 7H), 0.92 – 0.84 (m, 2H)。 中間體化合物 32 ：

將中間體化合物1 (931 mg, 1.74 mmol, 1.0當量)及20%碳載氫氧化鈀(195 mg)於甲醇(15 mL)中之溶液在H2氣氛(Endeavor, 15 psi)及室溫下攪拌3 h。經由矽藻土過濾反應混合物並使用甲醇洗滌。在真空中蒸發濾液以提供無色油狀物。藉由管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化油狀物以提供無色油狀物形式之4-(6-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-羥基己基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(730 mg, 97%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 3.82 – 3.74 (m, 1H), 3.70 – 3.59 (m, 2H), 3.58 – 3.33 (m, 4H), 2.88 – 2.52 (m, 6H), 1.89 (br. s, 2H), 1.76 – 1.48 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)

向4-[(3R)-6-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-羥基己基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(730 mg, 1.695 mmol, 1.0當量)、EDC.HCl (650 mg, 3.390 mmol, 2.0當量)及3,4,5-三甲氧基苯甲酸(648 mg, 3.051 mmol, 1.5當量)於DCM (8.8 mL)中之溶液中添加DMAP (414 mg, 3.390 mmol, 2.0當量)且將反應混合物在40℃及氮氣氛下攪拌過夜。藉由在室溫下添加水(50 mL)來終止反應。使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 50mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並在減壓下濃縮。藉由使用PE / EA (0-100%梯度)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供無色固體形式之中間體化合物32 (375 mg, 35%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：626.0 (M+H)+ (計算值：626.4) 中間體化合物 33 ：

在0℃下，向中間體化合物32 (235 mg, 0.376 mmol, 1.0當量)及DIPEA (0.26 mL, 1.29 mmol, 4.0當量)於DCM (3.6 mL)中之溶液中添加TMSOTf (0.20 mL, 1.28 mmol, 3.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h，且然後藉由添加水(10 mL)來驟冷。分離有機相並使用水(10 mL)、隨後鹽水(10 mL)洗滌。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層並濃縮。在室溫及氮氣氛下，將殘餘物溶於MeCN (2.0 mL)中且添加DIPEA (0.13 mL, 0.7.62 mmol, 2.0當量)，隨後添加中間體化合物31 (362 mg, 0.572 mmol, 1.5當量)及碘化鈉(29 mg, 0.191 mmol, 0.5當量)。將反應混合物在60℃下攪拌過夜，且冷卻至室溫。使用水(50 mL)稀釋反應液且使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 50mL)洗滌合併之有機層，藉由無水MgSO ₄乾燥並在減壓下濃縮。在0℃及氮氣氛下，將殘餘物溶於無水THF (3.4 mL)中且逐滴添加1 M TBAF (1.52 mL 1.52 mmol, 4當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由在室溫下添加水(50 mL)來終止反應。使用CHCl ₃/MeOH (9:1, 3 × 50 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 50mL)洗滌合併之有機層，藉由無水MgSO ₄乾燥並在減壓下濃縮。藉由反相急速層析(管柱：C18矽膠；移動相：於水(0.1%甲酸)中之MeCN (0.1%甲酸)，(10-60%梯度)，UV 254 nm及220 nm)純化殘餘物以提供黃色油狀物。向殘餘物中添加NaHCO ₃飽和溶液(50 mL)並使用CHCl3/MeOH (9:1, 3 × 20 mL)萃取。藉由無水MgSO ₄乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮以提供淺黃色油狀物形式之中間體化合物33 (77 mg，3步驟產率為32%)且未經進一步純化即使用。 LCMS (ESI正離子) m/z：633.5 (M+H)+ (計算值：633.4) 中間體化合物 34 ：

向含有5-碘-1,2,3-三甲氧基苯(500 mg, 1.70 mmol, 1.0當量)及(乙基硫烷基)鋰(289 mg, 3.4 mmol, 2.0當量)且使用氮抽真空之密封微波小瓶中添加DMF (13 mL)且將反應混合物在135℃下於微波中輻照15 min。使用TMBE (50 mL)稀釋經冷卻混合物且添加1 M HCl水溶液(50 mL)。分離有機組分且使用TBME (2 × 50 mL)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機組分，乾燥(MgSO4)並在真空中蒸發以提供粗製油狀物。藉由使用PE / EA (0-50%梯度)洗脫之矽膠管柱層析純化粗製油狀物以提供無色固體形式之5-碘-2,3-二甲氧基苯酚(173 mg, 36%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)。

在0℃及氮氣氛下，向5-碘-2,3-二甲氧基苯酚(173 mg, 0.618 mmol, 1.0當量)及咪唑(63 mg, 0.927 mmol, 1.5當量)於DCM (4.2 mL)中之溶液中逐滴添加第三丁基(氯)二苯基矽烷(0.176 mL, 0.680 mmol, 1.1當量)。將反應混合物在室溫及氮氣氛下攪拌過夜。藉由在室溫下添加水(50 mL)來終止反應。使用DCM (3 × 50 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 50mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並在減壓下濃縮。藉由使用PE / EA (0-50%梯度)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供無色固體形式之第三丁基(5-碘-2,3-二甲氧基苯氧基)二苯基矽烷(160 mg, 50%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.75 – 7.67 (m, 4H), 7.48 – 7.34 (m, 5H), 6.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.11 (s, 9H)。 中間體化合物 35 ：

在0℃下，向中間體化合物32 (486 mg, 0.778 mmol, 1.0當量)及DIPEA (0.54 mL, 3.11 mmol, 4.0當量)於DCM (7.5 mL)中之溶液中添加TMSOTf (0.42 mL, 2.33 mmol, 3.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h，且然後藉由添加水(10 mL)來驟冷。分離有機相並使用水(10 mL)、隨後鹽水(10 mL)洗滌。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層並濃縮。將殘餘物溶於DCM (7.75 mL)中且添加DIPEA (0.27 mL, 1.55 mmol, 2.0當量)，隨後添加丁-3-炔-1-磺醯氯(0.103 mL, 0.932 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使用水(20 mL)將反應混合物驟冷並使用DCM (3 × 50 mL)萃取。使用鹽水(1 × 50mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由使用EA /乙醇(0-30%梯度)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之3,4,5-三甲氧基苯甲酸1-(4-(丁-3-炔-1-基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-6-((第三丁基二甲基矽基)氧基)己烷-3-基酯(330 mg，2步驟產率為66%)。 LCMS (ESI正離子) m/z：641.9 (M+H)+ (計算值：641.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.28 (s, 2H), 5.29 – 5.16 (m, 1H), 3.91 (s, 9H), 3.63 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.48 – 3.38 (m, 4H), 3.15 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.74 – 2.67 (m, 6H), 2.59 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.09 – 2.02 (m, 1H), 1.94 – 1.70 (m, 5H), 1.68 – 1.51 (m, 7H), 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。

在氮氣氛下，向裝填有3,4,5-三甲氧基苯甲酸1-(4-(丁-3-炔-1-基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-6-((第三丁基二甲基矽基)氧基)己烷-3-基酯(226 mg, 0.353 mmol, 1.0當量)、中間體化合物34 (219 mg, 0.424 mmol, 1.2當量)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (25 g, 0.035 mmol, 0.05當量)及碘化銅(I) (14 mg, 0.071 mmol, 0.1當量)之密封微波小瓶中添加三乙胺(1.1 mL)及DMF (1.1 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，且使用水(50 mL)稀釋並使用EtOAc (3 × 50mL)萃取。使用鹽水(1 × 50mL)洗滌合併之有機組分，藉由無水MgSO ₄乾燥並在減壓下濃縮以提供褐色油狀物。在0℃及氮氣氛下，將殘餘物溶於無水THF (3.4 mL)中且逐滴添加1 M TBAF (1.52 mL 1.52 mmol, 4當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由在室溫下添加水(50 mL)來終止反應。使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 50mL)洗滌合併之有機層，藉由無水MgSO ₄乾燥並在減壓下濃縮。藉由反相急速層析(管柱：C18矽膠；移動相：於水(0.1%甲酸)中之MeCN (0.1%甲酸)，(0-60%梯度)，UV 254 nm及220 nm)純化殘餘物以提供黃色油狀物。向殘餘物中添加NaHCO ₃飽和溶液(50 mL)並使用CHCl3/MeOH (9:1, 3 × 20 mL)萃取。藉由無水MgSO ₄乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮以提供淺黃色油狀物形式之中間體化合物35 (90 mg，2步驟產率為37%)。 LCMS (ESI正離子) m/z：679.5 (M+H)+ (計算值：679.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.28 (s, 2H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.32 – 5.21 (m, 1H), 3.91 (s, 9H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 5.5, 4.6 Hz, 4H), 3.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 – 2.67 (m, 4H), 2.63 – 2.58 (m, 2H), 1.96 – 1.76 (m, 4H), 1.58 – 1.55 (m, 6H)。 最終化合物之合成 化合物 1 ：

在室溫及氮氣氛下，向ADDP (327 mg, 1.31 mmol, 1.5當量)於THF (10 mL)中之經攪拌混合物中添加三正丁基膦(0.326 mL, 1.31 mmol, 1.5當量)且將混合物攪拌30 min。添加於THF (5.8 mL)中之中間體化合物3 (473 mg, 0.870 mmol, 1.0當量)且將所得混合物在40℃下再攪拌1 h，且然後冷卻至室溫。使用50%鹽水(30 mL)在室溫下終止反應。使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。藉由無水Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由反相急速層析(管柱：C18矽膠；移動相：於水(0.1%甲酸)中之MeCN (0.1%甲酸)，(10-50%梯度)，UV 254 nm及220 nm)純化殘餘物以提供無色固體形式之化合物1 (190 mg, 41%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：526.4 (M+H)+ (計算值：526.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.44 – 7.32 (m, 4H), 6.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.56-4.17 (m, 3H), , 4.24–4.08 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.67-3.51 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.18-2.92 (m, 4H), 2.90-2.54 (m, 6H), 2.20-1.75 (m, 10H) 化合物 2 ：

向化合物1 (90 mg, 0.171 mmol, 1.0當量)於乙酸(1.80 mL)及水(1.80 mL)中之混合物中添加鋅粉(223 mg, 3.42 mmol, 20當量)且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。使用1 M Na2CO3水溶液(10 mL)將反應混合物驟冷並使用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。使用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機組分，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於DCM (0.9 mL)中並添加DMAP (41.9 mg, 0.342 mmol, 2.0當量)、EDC.HCl (52.0 mg, 0.342 mmol, 2.0當量)及苯甲酸(32.0 mg, 0.257 mmol, 1.5當量)，且將反應混合物在40℃下攪拌過夜。使用H2O (10 mL)終止反應並使用DCM (3 × 10 mL)萃取。使用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並在減壓下濃縮。藉由反相急速層析(管柱：C18矽膠；移動相：於水(0.1%甲酸)中之MeCN (0.1%甲酸)，(10-50%梯度)，UV 254 nm及220 nm)純化殘餘物以提供無色固體形式之化合物2 (6 mg, 7%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：527.5 (M+H)+ (計算值：527.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.07-7.99 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.62- 5.51 (m, 1H), 4.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.19- 4.11 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.71-3.50 (m, 2H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.12 (J = 22.8, 12.6, 5.6 Hz, 4H), 2.98-2.66 (m, 3H), 2.65-2.49 (m, 4H), 2.13-1.77 (m, 10H) 化合物 3 、化合物 4 及化合物 5 ：

使用針對化合物2所闡述之方案自化合物1 (0.284 mmol, 1.00當量)及3,4,5-三甲氧基苯甲酸(52 mg, 0.426 mmol, 1.50當量)來製備化合物3。藉由反相急速層析(C18；移動相：於水中之MeCN，在18 min內20%至60%梯度；檢測器：UV 220 nm純化殘餘物以提供無色油狀物形式之化合物3 (60 mg, 34%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：617.5 (M+H)+ (計算值：617.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.30 (s, 2H), 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.71 – 5.47 (m, 1H), 4.58 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.21 – 4.11 (m, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.78 – 3.56 (m, 2H), 3.45 – 3.25 (m, 2H), 3.23 – 3.04 (m, 3H), 3.02 – 2.72 (m, 2H), 2.72 – 2.52 (m, 6H), 2.33 – 1.83 (m, 8H), 1.80 – 1.66 (m, 1H)。

藉由對掌性HPLC使用下列條件來純化化合物3 (60 mg)：管柱：CHIRALCEL OD-H, 2*25 mm, 5 μm；移動相A： Hex(0.1% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：25 mL/min；梯度：30% B至30% B (12 min)；波長：220/254 nm；RT1(min): 6；RT2(min): 9；試樣溶劑：EtOH--HPLC；注入體積：1.5 mL；運行數量：4。化合物4 (22 mg, 37%)：對掌性HPLC (條件1)：滯留時間=3.8 min, ee = 99% LCMS (ESI正離子) m/z：617.3 (M+H)+ (計算值：617.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.32 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.57 (brs, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.26- 4.15 (m, 2H), 3.93-3.82 (m, 12H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.50 (m, 2H), 2.89-2.50 (m, 12H), 2.01-1.69(m, 10H)。化合物5 (20 mg, 33%)：對掌性HPLC (條件1)：滯留時間=2.9 min, ee = 99% LCMS (ESI正離子) m/z：617.3 (M+H)+ (計算值：617.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.32 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.57 (brs, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.26- 4.15 (m, 2H), 3.93-3.82 (m, 12H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.50 (m, 2H), 2.89-2.50 (m, 12H), 2.01-1.69(m, 10H)。 化合物 6 ：

使用針對化合物2所闡述之方案自化合物1 (0.071 mmol, 1.00當量)及4-嗎啉基-4-側氧基丁酸(26.56 mg, 0.142 mmol, 2.00當量)來製備化合物3。藉由反相急速層析(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流速：35 mL/min；梯度：53% B至82% B (8 min)、82% B；波長：210 nm；RT1(min): 7.9)純化粗製物以提供淺黃色油狀物形式之化合物6 (10 mg, 23%)。 LCMS (ESI正離子) m/z：592.4 (M+H)+ (計算值：592.4) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 6.79 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.33 (brs, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.21-4.06 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71-3.58 (m, 10H), 2.92-2.70 (m, 14H), 1.98-1.51 (m, 10H)。 一般程序 1

在室溫下，向中間體化合物4 (1.00當量)及所選酸(2.00當量)於DCM (3 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl (30.74 mg, 0.16 mmol, 2.00當量)及DMAP (19.59 mg, 0.16 mmol, 2.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。使用3mL NH ₄Cl飽和溶液終止反應。使用DCM (2×3mL)萃取水層。使用鹽水(1×3mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。藉由製備型HPLC使用下列條件來純化粗產物：管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19*150mm 5μm, n；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：10% B至30% B (8 min)、30% B；波長：220nm)

使用一般程序1製備化合物6至化合物16、化合物33至34及化合物38。 化合物 7

藉由一般程序1使用中間體化合物4 (35 mg, 0.08 mmol, 1.00當量)及3-甲基-1,2,3-三唑-4-甲酸(20.38 mg, 0.16 mmol, 2.00當量)來製備化合物7。在藉由製備型HPLC (RT (min): 6.6)純化之後，分離出灰白色固體形式之化合物7 (24 mg，TFA鹽，54%)。 LCMS (ESI正離子) m/z：546.3 (M+H)+ (計算值：546.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.23 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.23 (br, 1H), 4.46-4.32 (m, 3H), 4.31 (s, 3H), 4.11 (br, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.51-3.31 (m, 5H), 3.13-2.74 (m, 6H), 2.29-1.91 (m, 11H)。 化合物 8

藉由一般程序1使用中間體化合物4 (35 mg, 0.08 mmol, 1.00當量)及1-甲基-1,2,3-三唑-4-甲酸(20.38 mg, 0.16 mmol, 2.00當量)來製備化合物8。在藉由製備型HPLC (RT (min): 6.2)純化之後，分離出灰白色固體形式之化合物8 (17 mg，TFA鹽，39%)。 LCMS (ESI正離子) m/z：546.3 (M+H)+ (計算值：546.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.44 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 5.46 (br, 1H), 4.50 (br, 1H), 4.48-4.16 (m, 3H), 4.12 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.87-3.72 (m, 4H), 3.66-3.32 (m, 7H), 3.20-3.02 (m, 4H), 2.34-2.02 (m, 10H)。 化合物 9

藉由一般程序1使用中間體化合物4 (35 mg, 0.08 mmol, 1.00當量)及1-甲基吡唑-4-甲酸(20.22 mg, 0.16 mmol, 2.00當量)來製備化合物9。在藉由製備型HPLC (RT (min): 7.9)純化之後，分離出灰白色固體形式之化合物9 (9 mg，TFA鹽，20%)。 LCMS (ESI正離子) m/z：545.4 (M+H)+ (計算值：545.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.44 (br, 1H), 4.45-4.30 (m, 3H), 4.08 (br, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83-3.39 (m, 6H), 3.10-2.70 (m, 6H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 8H)。 化合物 10

藉由一般程序2使用中間體化合物4 (35 mg, 0.08 mmol, 1.00當量)及1-甲基吡唑-3-甲酸(20.22 mg, 0.16 mmol, 2.00當量)來製備化合物10。在藉由製備型HPLC (RT (min): 6.9)純化之後，分離出灰白色固體形式之化合物10 (28 mg，TFA鹽，64%)。 LCMS (ESI正離子) m/z：545.4 (M+H)+ (計算值：545.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.50 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.49 (br, 1H), 4.46-4.35 (m, 3H), 4.11-4.10 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 6H), 3.14-2.74 (m, 6H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.15-1.85 (m, 8H)。 化合物 11

藉由一般程序1使用中間體化合物4 (35 mg, 0.08 mmol, 1.00當量)及1-甲基吡唑-3-甲酸(20.22 mg, 0.16 mmol, 2.00當量)來製備化合物11。在藉由製備型HPLC (RT (min): 6.6)純化之後，分離出灰白色固體形式之化合物11 (24 mg，TFA鹽，55%)。 LCMS (ESI正離子) m/z：545.3 (M+H)+ (計算值：545.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.68 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.50 (br, 1H), 4.50-4.30 (m, 3H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.69-3.37 (m, 6H), 3.14-2.72 (m, 6H), 2.30-1.80 (m, 10H)。 化合物 12

藉由一般程序1使用中間體化合物4 (35 mg, 0.08 mmol, 1.00當量)及2,5-二甲基吡唑-3-甲酸(22.47 mg, 0.16 mmol, 2.00當量)來製備化合物12。在藉由製備型HPLC (RT (min): 8.9)純化之後，分離出灰白色固體形式之化合物12 (26 mg，TFA鹽，58%)。 LCMS (ESI正離子) m/z：559.3 (M+H)+ (計算值：559.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.41 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.46 (br, 1H), 4.42-4.35 (m, 3H), 4.11 (br, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.70-3.42 (m, 6H), 3.13-2.69 (m, 6H), 2.40-1.80 (m, 13H)。 化合物 13

藉由一般程序1使用中間體化合物4 (35 mg, 0.08 mmol, 1.00當量)及對-茴香酸(24.40 mg, 0.16 mmol, 2.00當量)來製備化合物13。在藉由製備型HPLC (RT (min): 7.1)純化之後，分離出灰白色固體形式之化合物13 (16 mg，TFA鹽，58%)。 LCMS (ESI正離子) m/z：571.4 (M+H)+ (計算值：571.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.00 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.48 (br, 1H), 4.50-4.35 (m, 3H), 4.08 (br, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.69-3.40 (m, 6H), 3.13-2.72 (m, 6H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.01-1.80 (m, 8H)。 化合物 14

藉由一般程序1使用中間體化合物4 (35 mg, 0.08 mmol, 1.00當量)及間-甲氧基苯甲酸(24.40 mg, 0.16 mmol, 2.00當量)來製備化合物14。在藉由製備型HPLC (RT (min): 7.1)純化之後，分離出灰白色固體形式之化合物14 (25 mg，TFA鹽，55%)。 LCMS (ESI正離子) m/z：571.4 (M+H)+ (計算值：571.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.37-7.18(m, 2H), 5.52 (br, 1H), 4.43-4.39 (m, 3H), 4.09 (br, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.56-3.35 (m, 6H), 3.13-2.71 (m, 6H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 8H)。 化合物 15

藉由一般程序1使用中間體化合物4 (35 mg, 0.08 mmol, 1.00當量)及3,5-二甲氧基苯甲酸(29.21 mg, 0.16 mmol, 2.00當量)來製備化合物15。在藉由製備型HPLC (RT (min): 7.9)純化之後，分離出灰白色固體形式之化合物15 (29 mg，TFA鹽，60%)。 LCMS (ESI正離子) m/z：601.4 (M+H)+ (計算值：601.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.44 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.51 (br, 1H), 4.44-4.39 (m, 3H), 4.09 (br, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 9H), 3.57-3.41 (m, 6H), 3.13-2.65 (m, 6H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 8H)。 化合物 16

藉由一般程序1使用中間體化合物4 (35 mg, 0.08 mmol, 1.00當量)及藜蘆酸(29.21 mg, 0.16 mmol, 2.00當量)來製備化合物16。在藉由製備型HPLC (RT (min): 6.7)純化之後，分離出灰白色固體形式之化合物16 (25 mg，TFA鹽，52%)。 LCMS (ESI正離子) m/z：601.4 (M+H)+ (計算值：601.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.71-7.69 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49 (br, 1H), 4.42-4.39 (m, 3H), 4.89 (br, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.53-3.42 (m, 6H), 3.08-2.72 (m, 6H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 8H)。 化合物 17

在0℃下，向中間體化合物6 (840 mg, 1.93 mmol, 1當量)、中間體化合物7 (1.28 g, 5.79 mmol, 3當量)及三苯基膦(2.53 g, 9.64 mmol, 5當量)於甲苯(20 mL)中之混合物中逐滴添加DEAD (1.68 g, 9.64 mmol, 1.75 mL, 5當量)。將混合物在0℃及氮氣氛下攪拌2 hr。使用H ₂O (100 mL)稀釋反應混合物並使用DCM (3 × 60 mL)萃取。使用鹽水洗滌有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=0/1至DCM/MeOH=10/1, (Rf=0.45))純化殘餘物，隨後藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；移動相： [水(FA)-ACN];B%: 8%-38%,10min)純化且然後藉由對掌性SFC (管柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D., 3um.移動相：相A：CO2，及相B：IPA+ACN(0.05%DEA)。梯度：於CO2中之40% IPA+ACN (0.05% DEA)。管柱溫度：35℃。系統背壓：100巴)純化以提供白色固體形式之化合物17 (絕對立體化學) (260 mg, 20%產率)。對掌性SFC：滯留時間= 6.138 min, ee = 99.3% LCMS (ESI正離子) m/z：639.2 (M+H)+ (計算值：639.4) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.31 (s, 2H), 7.20 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.50 (br s, 1H), 4.32 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.19 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 3H), 2.76 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 4H), 2.55 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 5H), 1.86 - 1.69 (m, 5H) 化合物 18

使用針對化合物2所闡述之方案自中間體化合物10 (40 mg, 0.076 mmol, 1.00當量)及3,4,5-三甲氧基苯甲酸(70.52 mg, 0.355 mmol, 1.50當量)來製備化合物18。藉由製備型HPLC使用下列條件：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50*250 mm, 5μm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：10% B至45% B (12 min)、45% B；波長：220nm來純化粗製物以提供灰白色固體形式之化合物18 (10 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：616.4 (M+H)+ (計算值：616.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.33 (s, 3H), 7.26 (s, 1H), 5.29-5.28 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.30-3.04 (m, 12H), 2.20-1.86 (m, 8H) 化合物 19

使用針對化合物2所闡述之方案自中間體化合物12 (20 mg, 0.047 mmol, 1.00當量)及3,4,5-三甲氧基苯甲酸(15.10 mg, 0.071 mmol, 1.50當量)來製備化合物19。藉由製備型HPLC使用下列條件：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19*150 mm, 5μm 10nm；移動相A：水(0.1%TFA)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：25% B至45% B (16 min)、40% B；波長：220 nm來純化粗製物以提供黃色固體形式之化合物19 (5.5 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：616.3 (M+H)+ (計算值：616.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.60 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.35 (brs, 1H), 4.44-4.30 (m, 2H), 3.93-3.71 (m, 17H), 3.61- 3.29 (m, 8H), 3.03 -2.96 (m, 4H), 2.38-1.81 (m, 8H)。 化合物 20

向中間體化合物13 (0.171 mmol, 1.0當量)於乙酸(1.80 mL)及水(1.80 mL)中之混合物中添加鋅粉(223 mg, 3.42 mmol, 20當量)且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。使用1 M Na2CO3水溶液(10 mL)將反應混合物驟冷並使用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。使用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機組分，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於吡啶(1 mL)中且添加PTSA (0.50當量)、二氫呋喃-2,5-二酮(4.00當量)。將反應混合物在120℃下攪拌16 h。在真空下濃縮反應溶液以提供粗產物，藉由製備型HPLC純化以得到無色油狀物形式之相應酸。向於DMF (2 mL)中之酸(30 mg, 0.056 mmol, 1.00當量)中添加HATU (31.94 mg, 0.084 mmol, 1.50當量)及DIEA (10.86 mg, 0.084 mmol, 1.50當量)以及嗎啉(1.50當量)。將反應混合物在室溫下攪拌8 h。藉由在室溫下添加水(5 mL)來終止反應。使用EtOAc (3 ×5 mL)萃取所得混合物。使用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在真空下濃縮有機層以提供粗產物，然後藉由製備型HPLC純化以提供化合物20。 LCMS (ESI正離子) m/z：605.4 (M+H)+ (計算值：605.4) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.35 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.67-3.52 (m, 18H), 3.31-3.27 (m, 4H), 2.77-2.54 (m, 4H), 2.32 (s, 2H), 2.11-2.02 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 4H)。 化合物 21

使用針對化合物2所闡述之方案自中間體化合物15 (300 mg, 0.768 mmol, 1.00當量)及3,4,5-三甲氧基苯甲酸(1.50當量)來製備化合物21。藉由反相急速層析使用下列條件來純化殘餘物：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19*150 mm, 5μm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：20% B至40% B (7 min)；波長：220 nm；RT1(min): 6.9，從而提供灰白色固體形式之化合物21 (10 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：644.4 (M+H)+ (計算值：644.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.52-7.25 (m, 4H), 5.41-5.20 (m, 1H), 4.60-4.10 (m, 5H), 3.97-3.89 (m, 17H), 3.85-3.08 (m, 7H), 2.80-1.81 (m, 10H)。 一般程序 2

在室溫下，向中間體化合物4 (55 mg, 0.13 mmol, 1.00當量)及所選羥基芳香族化合物(2.00當量)於THF (3 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加DTAD (63.58 mg, 0.25 mmol, 2.00當量)及三苯基膦(66.09 mg, 0.25 mmol, 2.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。使用NH ₄Cl飽和溶液(2 mL)終止反應。使用乙酸乙酯(3 × 5mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 3 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，如化合物說明中所概述。 化合物 22

藉由一般程序2使用2-羥基嘧啶(24.21 mg, 0.25 mmol, 2.00當量)來製備化合物22。在藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱：19*150 mm, 5μm；移動相A：水(0.05%HCl)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：5% B至20% B (8 min)、20% B；波長：220nm)純化之後，分離出灰白色固體形式之化合物22 (5.3 mg，TFA鹽，54%)。 LCMS (ESI正離子) m/z：515.3 (M+H)+ (計算值：515.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.61 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.49-4.00 (m, 8H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81-3.48 (m, 8H), 2.50-2.30 (m, 6H), 2.23-2.00 (m, 4H) 化合物 23

藉由一般程序2使用1-羥基異喹啉(36.58 mg, 0.25 mmol, 2.00當量)來製備化合物23。在藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm, 5μm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：14% B至33% B (10 min)、33% B；波長：220nm)純化之後，分離出黃色固體形式之化合物23 (4.7 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：564.4 (M+H)+ (計算值：564.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.29 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.80 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.47-4.41 (m, 3H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.40-2.75 (m, 11H), 2.29-1.99 (m, 11H) 化合物 24

藉由一般程序2使用酞嗪酮(36.83 mg, 0.25 mmol, 2.00當量)來製備化合物24。在藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：Kinetex EVO C18管柱，21.2*150, 5um；移動相A：水(0.05%HCl)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：13% B至28% B (8 min)、28% B；波長：220nm)純化之後，分離出淺黃色固體形式之化合物24 (8.5 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：565.3 (M+H)+ (計算值：565.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.60 (br, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.47-5.33 (m, 2H), 4.51-4.17 (m, 6H), 3.86-3.47 (m, 13H), 3.30-3.13 (m, 2H), 2.50-1.54 (m, 10H) 化合物 25

藉由一般程序2使用1-甲基吡唑-3-醇(24.72 mg, 0.25 mmol, 2.00當量)來製備化合物25。在藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：Xcelect CSH F-pheny OBD管柱：19*250 mm, 5μm；移動相A：水(0.05%HCl)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：5% B至20% B (8 min)、20% B；波長：220nm)純化之後，分離出灰白色固體形式之化合物25 (5 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：517.3 (M+H)+ (計算值：517.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.43-7.37 (m, 3H), 5.73 (br, 1H), 4.84-4.01 (m, 9H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.70-3.31 (m, 11H), 2.39-2.00 (m, 10H) 化合物 26

在室溫下，向中間體化合物4 (50 mg, 0.12 mmol, 1.00當量)、TEA (57.95 mg, 0.58 mmol, 5.00當量)及DMAP (1.40 mg, 0.01 mmol, 0.10當量)於DCM (3 mL)中之經攪拌溶液中添加嗎啉-4-羰基氯(51.39 mg, 0.35 mmol, 3.00當量)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h。將混合物冷卻至室溫。藉由添加NH ₄Cl飽和溶液(3mL)來終止反應。使用DCM (2 × 3mL)萃取水層。使用鹽水(1 × 3 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50*250 mm, 5μm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：5% B至5% B (3 min)、5% B至25% B (12 min)、25% B；波長：220nm nm；RT1(min): 12)純化粗產物以提供灰白色固體形式之化合物26 (4.5 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：550.3 (M+H)+ (計算值：550.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.42-7.38 (m, 2H), 4.90 (br, 1H), 4.60-3.20 (m, 31H), 2.35-1.95 (m, 9H) 化合物 27

在室溫下，向中間體化合物4 (50 mg, 0.12 mmol, 1.00當量)及TEA (17.38 mg, 0.17 mmol, 1.50當量)於DCM (3 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加氯甲酸4-硝基苯基酯(25.39 mg, 0.13 mmol, 1.10當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。在室溫下，向上述混合物中逐滴添加六氫吡啶(24.38 mg, 0.29 mmol, 2.50當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌2h。使用NH ₄Cl飽和溶液(3 mL)終止反應。使用DCM (2 × 3mL)萃取水層。使用鹽水(1 × 3 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19*150mm 5μm, n；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：14% B至22% B (10 min)、22% B；波長：220nm ；RT1(min): 8.9)純化粗產物以提供灰白色固體形式之化合物27 (22 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：548.4 (M+H)+ (計算值：548.4) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.10 (br, 1H), 4.50-4.30 (m, 3H), 4.10 (br, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.60-3.20 (m, 11H), 3.00-2.70 (m, 5H), 2.40-1.40 (m, 16H) 化合物 28

將中間體化合物16 (70 mg, 0.15 mmol, 1.0當量)、K2CO3 (42.5 mg, 0.31 mmol, 2.0當量)及4-苯基-1H-1,2,3-三唑(33.5 mg, 0.23 mmol, 1.5當量)於DMF (2 mL)中之混合物在50℃下攪拌16 h。然後使用水(8 mL)終止反應，並使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。使用鹽水(8 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC使用下列條件：管柱：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50×250 mm, 5μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：65 mL/min；梯度：10% B至45% B (12 min)、45% B；波長：220 nm)純化粗產物以提供灰白色固體形式之化合物28 (7.1 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：564.4 (M+H)+ (計算值：564.4) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.09 (s, 1H), 8.81-7.79 (m, 2H), 7.44-7.31 (m, 5H), 5.07 (br, 1H), 4.84-4.41 (m, 3H), 4.05 (br, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.69-3.47 (m, 5H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.89-2.65 (m, 3H), 2.40-1.93 (m, 11H), 1.56 (br, 1H)。 化合物 29

使用K2CO3 (36.5 mg, 0.264 mmol, 2.00當量)在50℃下處理5-苯基-1H-四唑(28.5 mg, 0.198 mmol, 1.50當量)於DMF (5 mL)中之溶液。在攪拌1 h之後，添加中間體化合物16 (60 mg, 0.132 mmol, 1.00當量)。將所得混合物在60℃下攪拌16 h。過濾所得混合物，利用製備型HPLC使用下列條件(管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19*150 mm, 5μm 10nm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：18 mL/min；梯度：15% B至40% B (7 min)、40% B；波長：220 nm)直接純化濾液以提供灰白色固體形式之化合物29 (5.5 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：563.4 (M+H)+ (計算值：563.4) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.37-7.15 (m, 5H), 5.58-5.01 (m, 4H), 4.22-4.07 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61-2.96 (m, 8H), 2.27-1.85 (m, 10H) 化合物 30

使用針對化合物2所闡述之方案自中間體化合物17 (30 mg, 0.06 mmol, 1.00當量)及3,4,5-三甲氧基苯甲酸(52 mg, 0.426 mmol, 1.50當量)來製備化合物30。藉由反相急速層析(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm, 5μm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：10% B至65% B (8 min)、65% B；波長：220nm&254nm)純化殘餘物以提供灰白色固體形式之化合物30 (4.6 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：630.4 (M+H)+ (計算值：630.4) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.33 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 5.37 (br, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.40-4.24 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.72-3.29 (m, 8H), 3.14-2.91 (m, 2H), 2.20-1.80 (m, 8H) 化合物 31

使用針對化合物2所闡述之方案自中間體化合物19 (50 mg, 0.09 mmol, 1.00當量)及3,4,5-三甲氧基苯甲酸(48.72 mg, 0.24 mmol, 2.00當量)來製備化合物31。藉由反相急速層析(管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19*150 mm, 5μm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：25% B至35% B (7 min)；波長：220 nm；RT1(min): 6.9)純化殘餘物以提供灰白色固體形式之化合物31 (18.3 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：630.3 (M+H)+ (計算值：630.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.34-7.32 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 5.22 (br, 1H), 4.80-4.10 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.83 (s, 6H), 3.81-3.51 (m, 5H), 3.41-2.81 (m, 6H), 2.50-1.89 (m, 7H) 化合物 32

在50℃下，向1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(500 mg, 2.496 mmol, 1.00當量)及K2CO3 (690.05 mg, 4.99 mmol, 2.00當量)於MeCN (10 mL)中之經攪拌溶液中添加6-溴-1-己醇(452.05 mg, 2.496 mmol, 1.0當量)。將所得混合物在50℃下攪拌5 h。使用DCM (30 mL)稀釋所得混合物。過濾所得混合物；在減壓下濃縮濾液。藉由使用PE /乙酸乙酯(5:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供無色油狀物形式之4-(6-羥基己基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(450 mg, 60%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：301.3 (M+H)+ (計算值：301.3)

在N2下，向ADDP (74.99 mg, 0.300 mmol, 1.50當量)及n-Bu ₃P (60.61 mg, 0.300 mmol, 1.50當量)於無水THF (4.0 mL)中之溶液中。在攪拌15 min之後，添加於THF (2 mL)中之4-(6-羥基己基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(60 mg, 0.200 mmol, 1.00當量)及3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸3-溴丙基酯(63.74 mg, 0.200 mmol, 1.00當量)。將混合物溶液在40℃下攪拌0.5 h。然後藉由添加H ₂O (10 mL)來終止反應。使用乙酸乙酯(2 × 15 mL)萃取所得溶液。藉由Na ₂SO ₄乾燥有機相並濃縮。藉由急速製備型HPLC使用下列條件(管柱(C18-I, 20-40μm)；移動相(MeOH/H2O=30%至100%:7 min；100%:3 min)；檢測器(254及220 nm))來純化粗產物以提供灰白色固體形式之4-(6-(5-((3-溴丙氧基)羰基)-2,3-二甲氧基苯氧基)己基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(78 mg, 65%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：601.3 (M+H)+ (計算值：601.3)

在室溫下，向4-(6-(5-((3-溴丙氧基)羰基)-2,3-二甲氧基苯氧基)己基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(78 mg, 0.130 mmol, 1.00當量)於DCM (3 mL)中之經攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷中之HCl (氣體) (3 mL, 4 M)。在攪拌3 h之後，在低溫下濃縮所得混合物。粗產物直接用於下一步驟中。 LCMS (ESI正離子) m/z：501.2 (M+H)+ (計算值：501.2)

將3-((6-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)己基)氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸3-溴丙基酯(50 mg, 0.093 mmol, 1.00當量)及K ₂CO ₃(28.26 mg, 0.205 mmol, 2.20當量)於CH ₃CN (5 mL)中之溶液在60℃下攪拌3 h。過濾所得混合物；在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19*150 mm, 5μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：15% B至35% B (7 min)、35% B；波長：220 nm；RT1(min): 6.9)來純化粗產物以提供灰白色固體形式之化合物32 (33 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：421.2 (M+H)+ (計算值：421.2) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.34 (s, 2H), 4.38-4.37 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H), 3.88-3.73 (m, 10H), 353-3.39 (m, 6H), 3.25-3.24 (m, 2H), 2.31-2.28 (m, 4H), 1.94-1.89 (m, 4H), 1.87-1.78 (m, 4H) 化合物 33

藉由一般程序1使用中間體化合物20 (40 mg, 0.09 mmol, 1.0當量)、3,4,5-三甲氧基苯甲酸(29 mg, 0.14 mmol, 1.5當量)來製備化合物33。在藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50×250 mm, 5μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：10% B至45% B (12 min)、45% B；波長：220 nm；RT1 (min): 12)純化之後，分離出白色固體形式之化合物33 (21 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：638.3 (M+H)+ (計算值：638.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H),7.24 (s, 2H), 5.25 (br, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 3.75-3.72 (m, 9H), 3.70-3.37 (m, 8H), 3.29-3.04 (m, 6H), 2.18-1.87 (m, 10H) 化合物 34

藉由一般程序1使用中間體化合物20 (30 mg, 0.068 mmol, 1.00當量)、1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸(25 mg, 0.14 mmol, 1.5當量)來製備化合物34。在藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50×250 mm, 5μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：10% B至45% B (12 min)、45% B；波長：220 nm；RT1 (min): 12)純化之後，分離出白色固體形式之化合物34 (TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：603.2 (M+H)+ (計算值：603.2) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.72 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 5.43 (br, 1H), 4.47-4.43 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 3.63-3.62 (m, 2H), 3.48-3.12 (m, 12H), 2.22-2.15 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 6H) 化合物 35

在室溫及N2氣氛下，向4-(苄基氧基)環己烷-1-酮(5 g, 24.48 mmol, 1.00當量)於CHCl ₃(50 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加m-CPBA (5.07 g, 29.37 mmol, 1.20當量)。將所得混合物在室溫及N2氣氛下攪拌4h。過濾所得混合物，使用CHCl ₃(2×10mL)洗滌濾餅。使用Na ₂SO ₃飽和溶液(2 × 50mL)及鹽水(50 mL)洗滌所得混合物。使用Na ₂SO ₄乾燥所得溶液。在減壓下濃縮所得混合物。藉由使用THF/PE (1:50-1:20)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供無色油狀物形式之5-(苄基氧基)氧雜環庚烷-2-酮(5.1 g, 94%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：221.1 (M+H)+ (計算值：221.1)

在0℃及N2氣氛下，向5-(苄基氧基)氧雜環庚烷-2-酮(5.1 g, 23.15 mmol, 1.00當量)於MeOH (50 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加K ₂CO ₃(0.64 g, 4.631 mmol, 0.20當量)。將所得混合物在0℃及N2氣氛下攪拌1h。使用H ₂O (100 mL)終止反應。使用HCl濃溶液將混合物酸化至pH 3-4。使用乙酸乙酯(3 × 100mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 100mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用THF/PE (1:20-1:4)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供無色油狀物形式之4-(苄基氧基)-6-羥基己酸甲酯(5.3 g, 82%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：253.2 (M+H)+ (計算值：253.1)

在室溫及N2氣氛下，向4-(苄基氧基)-6-羥基己酸甲酯(4.9 g, 19.42 mmol, 1.00當量)及PPh ₃(6.11 g, 23.31 mmol, 1.20當量)於DCM (100 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加CBr ₄(7.73 g, 23.31 mmol, 1.20當量)。將所得混合物在室溫及N2氣氛下攪拌4h。使用H ₂O (100 mL)在室溫下終止反應。分離有機層。使用DCM (2 × 100 ml)萃取水層。使用鹽水(1 × 100mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用THF/PE (0:100-1:20)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供淺黃色油狀物形式之4-(苄基氧基)-6-溴己酸甲酯(5.5 g, 90%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：315.1 (M+H)+ (計算值：315.0)

在室溫及N2氣氛下，向4-(苄基氧基)-6-溴己酸甲酯(5.5 g, 17.45 mmol, 1.00當量)及1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(3.84 g, 19.19 mmol, 1.10當量)於CH3CN (100 mL)中之經攪拌溶液中添加K ₂CO ₃(3.62 g, 26.17 mmol, 1.50當量)。將所得混合物在70℃及N2氣氛下攪拌14h。將混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，使用乙酸乙酯(2×30mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由使用THF/PE (1:20-1:3)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之4-[3-(苄基氧基)-6-甲氧基-6-側氧基己基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(7 g, 92%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：435.3 (M+H)+ (計算值：435.3)

在0℃及N2氣氛下，向4-[3-(苄基氧基)-6-甲氧基-6-側氧基己基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(400 mg, 0.92 mmol, 1.00當量)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加LiAlH ₄(52.40 mg, 1.38 mmol, 1.50當量)。將所得混合物在0℃及N2氣氛下攪拌1h。藉由在0℃下添加H ₂O (0.5 mL)來終止反應，隨後添加0.5 mL 15% NaOH及0.5 mL H ₂O。向上述混合物中添加2g Na ₂SO ₄。將所得混合物在室溫下再攪拌30分鐘。過濾所得混合物，使用乙酸乙酯(2 × 20mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由使用THF/PE (1:2-3:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之4-[3-(苄基氧基)-6-羥基己基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(330 mg, 88%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：407.3 (M+H)+ (計算值：407.3)

在室溫下，向4-[3-(苄基氧基)-6-羥基己基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(210 mg, 0.517 mmol, 1.00當量)及3-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸3-溴丙基酯(181.33 mg, 0.569 mmol, 1.10當量)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加ADDP (258.61 mg, 1.034 mmol, 2.00當量)及n-Bu ₃P (209.00 mg, 1.034 mmol, 2.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。使用NH ₄Cl飽和溶液(5 mL)終止反應。使用乙酸乙酯(3 × 20mL)萃取所得混合物。使用鹽水(1 × 10mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由使用THF/PE (1:5-1:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供褐黃色油狀物形式之4-[3-(苄基氧基)-6-{5-[(3-溴丙氧基)羰基]-2,3-二甲氧基苯氧基}己基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(250 mg, 68%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：707.3 (M+H)+ (計算值：707.3)

在室溫下，向4-[3-(苄基氧基)-6-{5-[(3-溴丙氧基)羰基]-2,3-二甲氧基苯氧基}己基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(250 mg)於DCM (10 mL)中之經攪拌混合物中添加於1,4-二噁烷(5 mL)中之HCl(氣體)。將所得混合物在室溫下攪拌3h。在減壓下濃縮所得混合物。此會產生淺褐色固體形式之3-{[4-(苄基氧基)-6-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)己基]氧基}-4,5-二甲氧基苯甲酸3-溴丙基酯鹽酸鹽(150 mg，粗製物，鹽酸鹽，未經純化即使用)。 LCMS (ESI正離子) m/z：607.3 (M+H)+ (計算值：607.3)

在室溫下，向3-{[4-(苄基氧基)-6-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)己基]氧基}-4,5-二甲氧基苯甲酸3-溴丙基酯鹽酸鹽(50 mg, 0.078 mmol, 1.00當量)於CH3CN (3 mL)中之經攪拌溶液中添加K ₂CO ₃(21.46 mg, 0.156 mmol, 3.00當量)。將所得混合物在60℃及N2氣氛下攪拌14h。將混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，使用乙酸乙酯(2 × 3mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50*250 mm, 5μm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：10% B至45% B (12 min)、45% B；波長：220nm nm；RT1(min): 12)來純化粗產物以提供淺黃色固體形式之化合物35 (13 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：527.4 (M+H)+ (計算值：527.4) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.30 (s, 1H), 7.29-7.20 (m, 6H), 4.60-4.30 (m, 4H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (br, 1H), 3.31-2.90 (m, 12H), 2.10-1.70 (m, 10H)。 化合物 36

自中間體化合物21 (17 mg, 0.171 mmol, 1.0當量)及3,4,5-三甲氧基苯甲酸(11 mg, 0.051 mmol, 1.5當量)使用針對化合物2所闡述之方案來製備化合物36。藉由反相急速層析(管柱：C18矽膠；移動相：於水(0.1%甲酸)中之MeCN (0.1%甲酸)，(10-50%梯度)，UV 254 nm及220 nm)純化殘餘物以提供無色固體形式之化合物36 (10 mg, 50%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：594.5 (M+H)+ (計算值：594.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.07 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 – 7.31 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 6.94 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.17 – 5.10 (m, 1H), 4.62 – 4.52 (m, 2H), 4.35 – 4.28 (m, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 2.97 – 2.72 (m, 5H), 2.70 – 2.40 (m, 6H), 2.22 – 1.98 (m, 4H), 1.98 – 1.73 (m, 6H)。 化合物 37

自中間體化合物23 (33 mg, 0.1059 mmol, 1.0當量)及3,4,5-三甲氧基苯甲酸(19 mg, 0.088 mmol, 1.5當量)使用針對化合物2所闡述之方案來製備化合物37。藉由反相急速層析(管柱：C18矽膠；移動相：於水(0.1%甲酸)中之MeCN (0.1%甲酸)，(10-50%梯度)，UV 254 nm及220 nm)純化殘餘物以提供無色固體形式之化合物37 (10 mg, 26%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：654.3 (M+H)+ (計算值：654.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.20 (s, 2H), 7.14 (s, 0H), 7.07 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.17 – 5.12 (m, 1H), 4.56 – 4.47 (m, 2H), 4.35 – 4.21 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 – 3.83 (m, 11H), 3.81 (s, 3H), 2.98 – 2.87 (m, 3H), 2.83 – 2.70 (m, 2H), 2.69 – 2.47 (m, 7H), 2.18 – 2.07 (m, 4H), 2.04 – 1.94 (m, 2H), 1.88 – 1.70 (m, 4H)。 化合物 38

藉由一般程序1使用中間體化合物24 (30 mg, 0.071 mmol, 1.00當量)及3,4,5-三甲氧基苯甲酸(22.65 mg, 0.106 mmol, 1.50當量)來製備化合物38。在藉由製備型HPLC (管柱：Xselect CSH prep C18 OBD, 19*150 mm, 5 μm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：12% B至42% B (8 min)；波長：220nm nm；RT1(min): 10)純化之後，分離出白色固體形式之化合物38 (17 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：616.4 (M+H)+ (計算值：616.3) 對掌性HPLC (條件2)：滯留時間=9.1 min, ee = 99.9 % 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.30 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.43-5.39 (m, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.84-3.81 (m, 9H), 3.65-3.43 (m, 8H), 3.37-3.21 (m, 4H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 8H) 化合物 39

在室溫及氮氣氛下，向中間體化合物24 (30 mg, 0.071 mmol, 1.00當量)及3,4,5-三甲氧基苯甲酸(22.65 mg, 0.106 mmol, 1.50當量)於THF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加PPh ₃(37.33 mg, 0.142 mmol, 2.00當量)及(E)-N-[[(第三丁氧基)羰基]亞胺基] (第三丁氧基)甲醯胺(32.77 mg, 0.142 mmol, 2.00當量)。將所得混合物在室溫及氮氣氛下攪拌3 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：Xselect CSH製備型C18 OBD, 19*150 mm, 5 μm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：12% B至42% B (8 min)；波長：220nm nm；RT1(min): 10)來純化粗產物以提供灰白色固體形式之化合物39 (15 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：616.4 (M+H)+ (計算值：616.3) 對掌性HPLC (條件2)：滯留時間=6.47 min, ee = 66.1 % 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.25 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.41 (br, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.56-3.42 (m, 8H), 3.23-3.07 (m, 4H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.19-1.99 (m, 8H) 化合物 40

如化合物20之方案中所闡述自中間體化合物13來合成12-羥基-7 ⁴,7 ⁵-二甲氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮。

在0℃下，向12-羥基-7 ⁴,7 ⁵-二甲氧基-8-氧雜-5-氮雜-1(1,4)-二氮雜環庚烷-7(1,3)-苯環十四蕃-6-酮(100 mg, 0.23 mmol, 1.00當量)及TEA (46.46 mg, 0.46 mmol, 2.00當量)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加氯甲酸4-硝基苯基酯(50.90 mg, 0.25 mmol, 1.10當量)。將所得混合物在0℃下攪拌30min。在室溫下，向上述混合物中添加DMAP (56.10 mg, 0.46 mmol, 2.00當量)及2-胺基-1-(嗎啉-4-基)乙酮(39.72 mg, 0.28 mmol, 1.20當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌3h。使用NH ₄Cl飽和溶液(5 mL)終止反應。使用DCM (3 × 5mL)萃取水層。使用鹽水(1 × 5 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由反相急速層析使用下列條件來純化殘餘物：管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19*150mm 5μm, n；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：5% B至22% B (7 min)、22% B；波長：220nm&254nm nm；RT(min): 117)，從而提供灰白色固體形式之化合物40 (38.8 mg，TFA鹽)。 LCMS (ESI正離子) m/z：606.4 (M+H)+ (計算值：606.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.32 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.10-4.90 (m, 2H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.70-2.98 (m, 21H), 2.30-1.70 (m, 10H) 化合物 41

藉由一般程序1使用中間體化合物25 (150 mg, 0.36 mmol, 1.00當量)及3,4,5-三甲氧基苯甲酸(110 mg, 0.53 mmol, 1.50當量)來製備化合物41。在藉由反相急速層析(管柱：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50*250 mm, 5μm；移動相A：水(20 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流速：80 mL/min；梯度：38% B至85% B (17 min)、85% B；波長：220 nm；RT1(min): 16.9)純化之後，分離出無色固體形式之化合物41 (6 mg)。 LCMS (ESI正離子) m/z：617.3 (M+H)+ (計算值：617.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.35 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.54-5.44 (m, 1H), 4.50 (br, 2H), 4.25-4.09 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 12H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.52 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.58-2.43 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.04-1.76 (m, 10H), 1.71-1.52 (m, 2H)。 化合物 42

藉由一般程序1使用中間體化合物26 (50 mg, 0.127 mmol, 1.00當量)及3,4,5-三甲氧基苯甲酸(40.44 mg, 0.19 mmol, 1.50當量)來製備化合物42。在藉由製備型HPLC使用下列條件(Welch Ultimate XB-C18, 50*250 cm, 10 μm；移動相A： 0.1%TFA，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：10%-45%B-12 mim，保持4 min): 10)純化之後，分離出白色固體形式之化合物42 (15 mg)。 LCMS (ESI正離子) m/z：588.4 (M+H)+ (計算值：588.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.36-7.32 (m, 2H), 6.90-6.23 (m, 2H), 5.25 (br, 1H), 4.43-4.27 (m, 4H), 3.87-3.69 (m, 17H), 3.37-3.21 (m, 6H), 2.21-1.47 (m, 13H)。 化合物 43

藉由一般程序1使用中間體化合物27 (130 mg, 0.34 mmol, 1.00當量)及3,4,5-三甲氧基苯甲酸(215.81 mg, 1.02 mmol, 3.00當量)來製備化合物43。在藉由反相急速層析使用下列條件(管柱：Welch Utimate AQ-C18, 50*250mm*10μm；移動相A：水(20 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流速：80 mL/min；梯度：45% B至90% B (20 min)、90% B；波長：220 nm；RT1(min): 18.9)純化之後，分離出黃色油狀物形式之化合物43 (75.2 mg, 38%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：578.4 (M+H)+ (計算值：578.3) 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.33 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.89(s, 6H), 3.85 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.69-3.59 (m, 6H), 2.67-2.56 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 6H) 化合物 44

使用針對化合物2所闡述之方案自中間體化合物30 (30 mg, 0.059 mmol, 1.0當量)及3,4,5-三甲氧基苯甲酸(18 mg, 0.086 mmol, 1.5當量)來製備化合物44。藉由反相急速層析(管柱：C18矽膠；移動相：於水(0.1%甲酸)中之MeCN (0.1%甲酸)，(10-50%梯度)，UV 254 nm及220 nm)純化殘餘物提供白色固體形式之化合物44 (10 mg, 28%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：603.4 (M+H)+ (計算值：603.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.27 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.48 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.28 – 4.17 (m, 1H), 4.16 – 4.06 (m, 1H), 3.91 (d, J = 2.4 Hz, 12H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.50 – 3.23 (m, 7H), 2.98 – 2.85 (m, 2H), 2.85 – 2.61 (m, 3H), 2.17 – 2.00 (m, 3H), 1.96 – 1.79 (m, 4H), 1.71 – 1.51 (m, 3H) 化合物 45

在室溫及氮氣氛下，向ADDP (42 mg, 0.167 mmol, 1.5當量)於THF (1.0 mL)中之經攪拌混合物中添加n-Bu ₃P (42 µL, 0.167 mmol, 1.5當量)且將混合物攪拌30 min。添加於THF (1.0 mL)中之中間體化合物33 (70 mg, 0.111 mmol, 1.0當量)且將所得混合物在40℃下再攪拌1 h，且然後冷卻至室溫。使用50%鹽水(30 mL)在室溫下終止反應。使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。藉由無水Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由反相急速層析(管柱：C18矽膠；移動相：於水(0.1%甲酸)中之MeCN (0.1%甲酸)，(10-60%梯度)，(UV 254 nm及220 nm))純化殘餘物以提供無色固體形式之化合物45 (5 mg, 7%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：615.6 (M+H)+ (計算值：615.4) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.27 (s, 2H), 6.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.54 – 5.43 (m, 1H), 4.16 – 4.07 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.92 – 3.91 (m, 6H), 3.91 – 3.90 (m, 3H), 3.88 – 3.84 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.38 – 3.21 (m, 3H), 3.20 – 3.00 (m, 2H), 3.00 – 2.84 (m, 3H), 2.81 – 2.71 (m, 2H), 2.62 – 2.52 (m, 4H), 2.06 – 1.66 (m, 6H), 1.66 – 1.55 (m, 3H), 1.49 – 1.36 (m, 2H) 化合物 46

使用針對化合物45所闡述之方案自中間體化合物35 (90 mg, 0.133 mmol, 1.0當量)來製備化合物46。藉由反相急速層析(管柱：C18矽膠；移動相：於水(0.1%甲酸)中之MeCN (0.1%甲酸)，(10-60%梯度)，(UV 254 nm及220 nm))來純化殘餘物以提供白色固體形式之化合物46 (43 mg, 49%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：661.7 (M+H)+ (計算值：661.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.27 (s, 2H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.47 – 5.36 (m, 1H), 4.25 – 4.13 (m, 1H), 3.90 (s, 9H), 3.86 – 3.83 (m, 6H), 3.80 – 3.60 (m, 2H), 3.59 – 3.48 (m, 1H), 3.42 – 3.26 (m, 3H), 2.95 – 2.89 (m, 2H), 2.86 – 2.78 (m, 2H), 2.76 – 2.54 (m, 2H), 2.00 – 1.90 (m, 5H), 1.87 – 1.78 (m, 1H), 1.78 – 1.67 (m, 2H), 1.67 – 1.37 (m, 3H)。 化合物 47

將化合物46 (26 mg, 0.039 mmol, 1.00當量)及10%碳載鈀(21 mg)於甲醇(2.50 mL)中之溶液在H2氣氛(Endeavor, 60 psi)及40℃下攪拌4 h。經由矽藻土過濾反應混合物並使用甲醇洗滌。在真空中蒸發濾液以提供無色油狀物。藉由反相急速層析(管柱：C18矽膠；移動相：於水(0.1%甲酸)中之MeCN (0.1%甲酸)，(15-50%梯度)，(UV 254 nm及220 nm))純化殘餘物以提供無色固體形式之化合物47 (8 mg, 31%產率)。 LCMS (ESI正離子) m/z：665.6 (M+H)+ (計算值：665.3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.29 (s, 2H), 6.43 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.22 – 4.13 (m, 1H), 4.10 – 4.02 (m, 1H), 3.92 (d, J= 4.5 Hz, 9H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.41 – 3.19 (m, 6H), 2.97 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.71 – 2.48 (m, 7H), 2.14 – 1.98 (m, 2H), 1.94 – 1.76 (m, 2H), 1.73 – 1.65 (m, 1H), 1.64 – 1.56 (m, 6H)。 II. 生物實例 實例 II.1. ENT1 活性之分析 實例 II.1.a 結合分析 目的

本發明分析旨在展示，本發明化合物可結合至人類ENT1。分析原理係本發明化合物與Sahenta-DY647 (一種發射螢光(Ex = 630 nm, Em = 670 nm)之ENT1抑制劑)之間之競爭。藉由在分析結束時量測螢光，可評價本發明化合物之結合功效。方法自ATCC® (HTB-144TM)購買表現ENT1之JAR細胞。在37℃及5% CO2下於補充有10% FBS (GIBCO®, #10270-106)、10 mM Hepes (LONZA®, #BE17-737E)、1 mM丙酮酸鈉(LONZA®, #BE13-115E)及2%青黴素(Penicillin)/鏈黴素(Streptomycin) (LONZA®, #DE17-603E)之RPMI 1640培養基(LONZA®, #BE12-702F/U1)中培養細胞。在分析當天於下列緩衝液中實施分析：補充有10 mM Hepes (LONZA®, #BE17-737E)及0.1% BSA (Miltenyi®, #130-091-376)之HBSS (LONZA®, #LO-527F)。將JAR細胞再懸浮於所闡述緩衝液中。將本發明化合物及Sahenta-DY647稀釋(200X)於所闡述緩衝液中。

將總共50 000細胞個在4℃下與本發明化合物一起預培育30 min，然後添加相應IC90之Sahenta-DY647 (100 nM)並在4℃下再培育30 min。U形底96孔板(Greiner®, #650-180)中之反應之總體積為100 µL (50 µL細胞、25 µL本發明化合物及25 µL Sahenta-DY647)。藉由離心(4 min, 400 rcf, 4℃)在相同緩衝液板中洗滌2次。將細胞再懸浮於70 µL緩衝液中且將50 µL轉移至Black 384 Optiplate (PerkinElmer®, #6007279)中。在Spectramax i3x (Molecular Devices®)上獲取螢光(Ex = 630 nm, Em = 670 nm)。結果

自此方案獲得之結果匯總於表5中。實例 II.1.b 功能分析 ： 尿苷轉運抑制分析 目的

此研究之目的在於藉由在細胞攝取分析中量測ENT1介導之轉運來測定平衡型核苷轉運蛋白1 (ENT1)抑制劑之功效。人類ENT1轉運蛋白可經由轉導穩定表現於馬丁達比犬腎II (Madin-Darby Canine Kidney II, MDCKII)細胞中。尿苷由ENT1有效轉運且在分析中以3H-尿苷用作探針。相互作用檢測為3H-尿苷由人類ENT1轉運至穩定表現ENT1攝取轉運蛋白之MDCKII-ENT1-LV細胞中之初始速率之調節。結果自此方案獲得之結果匯總於表6中。表 3 ：分析參數

轉運蛋白	培育時間(min)及溫度	探針受質 (濃度)	參考抑制劑 (濃度)	信號/雜訊比
ENT1	1 min、25℃	尿苷 (1 μM)	地拉齊普 (2 μM)	＞3

實例 II.1.c 功能分析 ： T 細胞增殖分析 目的

此研究之目的在於測定平衡型核苷轉運蛋白1 (ENT1)抑制劑恢復在100 uM三磷酸腺苷(ATP)存在下、在基線條件(條件A)中或在已知結合小分子之各種蛋白質存在下(條件B)培育之經刺激原代人類T細胞之增殖之功效。條件A：X-VIVO15 條件B：X-VIVO15、2%人類血清白蛋白(HSA)及0.1% α-1-酸性醣蛋白(AAG) 表 4 ： 用於功能分析之材料

產品	來源	目錄號
RPMI 1640	LONZA	BE12-702F/U1
FBS	GIBCO	10270-106
X-VIVO15	Lonza	BE02-060Q
人類血清白蛋白(HSA)	Sigma-Aldrich	A1653
1-酸性醣蛋白(AAG)	Sigma-Aldrich	G9885
Dynabeads CD3/28活化珠粒	Thermo Fisher Scientific	11132D
CFDA, SE	Life Technologies	C1157
Dipyridamole	Tocris	0691
ATP	Sigma Aldrich	A6419-1G

方法

將經冷凍保存之純化人類CD3+ T細胞解凍並使用RPMI1640培養基(含有10% hiFBS之UltraGlutamine)洗滌兩次。

將細胞懸浮於含有10% hiFBS之PBS中。使用CFSE藉由添加於PBS中之2 µM溶液以得到最終1 µM CFSE溶液來將細胞染色。在旋轉的同時將細胞培育5分鐘。藉由添加含有10% FBS之PBS來停止反應且將細胞在1500 rpm下離心5分鐘。

以1.6 ×106個細胞/mL將細胞再懸浮於X-VIVO15培養基中或4%人類血清白蛋白及0.2% α-1-酸性醣蛋白中。50 µL細胞懸浮液(8×104個T細胞)添加至無菌圓底96孔板之各孔中。藉由添加50 µL經抗CD3抗CD28塗覆之微珠來活化細胞，以一個微珠/兩個細胞之比率懸浮於XVIVO-15培養基中或4% HSA及0.2% α-1-酸性醣蛋白中。

在X-VIVO15中自於DMSO中之10 mM儲備液來製備ENT1抑制劑之連續稀釋液，且將50 µL添加至各孔中。

在X-VIVO15中稀釋ATP粉末，且將50 µL此化合物添加至各孔中以達到100 µM之最終分析濃度。最終體積為200µL。亦在384孔板中實施實驗-所有體積皆減小4倍(12.5µL)且最終體積為50µL。

一式兩份實施實驗。將細胞置於含有5% CO2之37℃加濕組織培養培育器中並保持72小時(對於96孔板)、96小時(對於384孔板)。在72或96小時之後，藉由CFSE稀釋經由流式細胞術來量測增殖。結果結果詳述於下表6中。本發明化合物具有良好之ENT1抑制性。實例 II.2. ENT1 抑制之結果 結果

在結合分析中測定之功效報告於表5中。與地拉齊普相比，本發明化合物針對ENT1呈現類似功效。根據下列範圍來將IC50分類：IC50低於0.001µM：+++；IC50介於0.001 µM與0.02 µM之間：++；IC50介於0.02 µM與0.5 µM之間：+；介於0.5 µM與1.0 µM之間：-。表 5

化合物	結合分析IC50
地拉齊普	++
化合物1	+
化合物2	++
化合物3	+++
化合物4	++
化合物5	+
化合物6	++
化合物7	++
化合物8	++
化合物9	++
化合物10	++
化合物11	++
化合物12	++
化合物13	++
化合物14	++
化合物15	++
化合物16	++
化合物17	++
化合物18	+
化合物19	++
化合物20	+
化合物21	++
化合物22	+
化合物23	++
化合物24	++
化合物25	-
化合物26	++
化合物27	++
化合物28	++
化合物29	++
化合物30	++
化合物31	+
化合物32	-
化合物33	+
化合物34	-
化合物35	-
化合物36	+
化合物37	++
化合物38	-
化合物39	+
化合物40	+
化合物41	++
化合物42	++
化合物43	++
化合物44	++
化合物45	++
化合物46	+
化合物47	++

表 6 中結果之論述：

在以下兩種獨立功能分析中測定功效：(1)使用細胞系之轉運蛋白分析，及(2)包含原代靶免疫細胞(T細胞)之增殖分析。分析(2)亦包含代表腫瘤微環境(TME)中之挑戰性條件之條件B，該條件含有升高含量之已知結合小分子之蛋白質(其對功效具有負面影響)。該等分析中所鑑別功效之匯總報告於表6中。與地拉齊普相比，本發明化合物在所有功能分析中皆呈現維持或顯著改良之功效。特定而言，與地拉齊普相比，本發明化合物在基線條件(條件A)中及模擬TME之條件(條件B)中之T細胞增殖分析中呈現顯著改良之功效。因本發明化合物與地拉齊普相比在生物相關功能分析中具有顯著改良之功效，故此暗示了關於脫靶之顯著較佳之安全窗口。

根據下列範圍來將IC50分類：IC50低於0.0001 µM：++++；IC50低於0.001µM：+++；IC50介於0.001 µM與0.02 µM之間：++；IC50介於0.02 µM與0.5 µM之間：+；高於0.5µM：-。表 6

化合物	T細胞增殖(條件A) IC50	(2) T細胞增殖(條件B) IC50
地拉齊普	++	+
化合物2	++	-
化合物3	++++	+++
化合物4	++++	+++
化合物6	+++	-
化合物9	++++	++
化合物10	++++	+
化合物11	+++	-
化合物12	+++	++
化合物15	+++	++
化合物16	++++	++
化合物17	++++	++
化合物19	+++	+
化合物20	++	-
化合物21	++++	++
化合物23	++	+
化合物24	++++	+
化合物28	+++	+
化合物29	+++	+
化合物30	+++	+
化合物33	++	-
化合物37	+++	+
化合物40	+	+
化合物41	+++	+
化合物42	+++	+
化合物43	+++	+
化合物44	++++	+
化合物47	+++	++

Claims

一種由式(I)代表之化合物，
(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 L係視情況經取代之C ₃-C ₇伸烷基鏈，其中一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經-O-、-N(R ¹)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R ¹)-、-S(O) ₂-、5員雜芳基、-CH=CH-或-C≡C-置換； A係選自由以下組成之群：-N(R ^A)-及5-7員雜環基； X係-C(H)-或-N-；每一R ^A獨立地選自由以下組成之群：鹵素及視情況經取代之C ₁-C ₆烷基；每一R ^B獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基及鹵素； R ^C係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之苄基、-OR ²、-OC(O)R ²、-C(O)R ²、-OC(O)OR ²、-N(R ²) ₂及-OC(O)N(R ²) ₂；每一R ¹係氫或視情況經取代之C ₁-C ₃烷基；每一R ²獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、-(CH ₂) _0-3苯基、-(CH ₂) _0-3C(O)R ³、5-10員雜芳基、3-7員雜環基及-N=CH-苯基，其中R ²視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代；其中R ²之兩個實例可與其所連接之原子接合在一起形成視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代之5-10員雜芳基或3-7員雜環基；每一R ³係5-10員雜芳基或3-7員雜環基，其中R ³視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代；每一R ⁴係選自由以下組成之群：鹵素、-OH、-NH ₂、-CN、-NHR ¹、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基及-S(O) ₂C ₁-C ₃烷基；其中R ⁴之兩個實例可與其所連接之原子接合在一起形成視情況經側氧基、鹵素或C ₁-C ₃烷基之一個、兩個或三個實例取代之5-10員雜芳基或3-7員雜環基； n為0、1、2或3；且 m為0、1、2或3。
如請求項1之化合物，其中L係視情況經取代之C ₃-C ₇伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-C(O)N(R ¹)-置換。
如請求項1之化合物，其中L係視情況經取代之C ₃-C ₇伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-C(O)O-置換。
如請求項1之化合物，其中L係視情況經取代之C ₃-C ₇伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-O-置換。
如請求項1之化合物，其中L係視情況經取代之C ₃-C ₇伸烷基鏈，其中亞甲基單元經-S(O) ₂-置換。
如請求項1之化合物，其由式(I-a)代表：
(I-a)，或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其由式(I-b)代表：
(I-b)，或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至7中任一項之化合物，其中 R ^C係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之苄基、-OR ²、-OC(O)R ²、-C(O)R ²、-OC(O)OR ²、-N(R ²) ₂及-OC(O)N(R ²) ₂；且 R ²係5-6員雜芳基，其中R ²視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中A係選自由以下組成之群：
及
。
如請求項9之化合物，其中A係選自由以下組成之群：
及
。
如請求項1之化合物，其由式(I-c)代表：
(I-c)，或其醫藥上可接受之鹽其中， p為1或2。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中R ^C係-OC(O)R ²。
如請求項12之化合物，其中R ²係5-10員雜芳基，其中R ²視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。
如請求項13之化合物，其中R ^C係選自由以下組成之群：

及
。
如請求項12之化合物，其中R ²係5-10員雜環基，其中R ²視情況經R ⁴之一個、兩個或三個實例取代。
如請求項15之化合物，其中R ^C係選自由以下組成之群：
及
、
。
如請求項12之化合物，其中R ²係-(CH ₂) _0-3C(O)R ³。
如請求項17之化合物，其中R ^C係選自由以下組成之群：

及
。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中R ^C係選自由以下組成之群：

及
。
如請求項1至19中任一項之化合物，其中X係C(H)。
如請求項1至20中任一項之化合物，其中n為0。
如請求項1至21中任一項之化合物，其中m為0。
如請求項1至21中任一項之化合物，其中m為1。
如請求項1至21中任一項之化合物，其中m為2。
如請求項1至21中任一項之化合物，其中m為3。
如請求項1至25中任一項之化合物，其中每一R ⁴係選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、及-S(O) ₂C ₁-C ₃烷基。
如請求項1至26中任一項之化合物，其中每一R ⁴係選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₁-C ₃烷氧基、及-S(O) ₂C ₁-C ₃烷基。
一種化合物，其選自由以下組成之群：　

或其醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包括如請求項1至28中任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
一種抑制有需要之患者中之ENT1之方法，其包括：向該患者投與有效量之如請求項1至28中任一項之化合物或如請求項29之醫藥組合物。
一種治療有需要之患者之癌症之方法，其包括：向該患者投與有效量之如請求項1至28中任一項之化合物或如請求項29之醫藥組合物。
一種治療有需要之患者之癌症之方法，其包括：向該患者投與如請求項1至28中任一項之化合物或如請求項29之醫藥組合物及腺苷受體拮抗劑之組合。
如請求項32之方法，其中該腺苷受體拮抗劑係A2A或A2B受體拮抗劑。
如請求項32之方法，其中該腺苷受體拮抗劑係選自： 5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺； (S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺； 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺； 3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈； 2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-六氫吡嗪基)乙基)-7H-吡唑并(4,3-e)(1,2,4)三唑并(1,5-c)嘧啶-5-胺； 3-(4-胺基-3-甲基苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1,2,3)三唑并(4,5-d)嘧啶-5-胺；及 4-羥基-N-(4-甲氧基-7-嗎啉基苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基六氫吡啶-1-甲醯胺。
如請求項1至28中任一項之化合物，其用於抑制有需要之患者中之ENT1。
如請求項1至28中任一項之化合物，其用於治療癌症。
一種組合，其包括如請求項1至28中任一項之化合物及腺苷受體拮抗劑。
如請求項37之組合，其中該腺苷受體拮抗劑係A2A或A2B受體拮抗劑。
如請求項37或38之組合，其中該腺苷受體拮抗劑係選自： 5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺； (S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氫呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺； 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺； 3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈； 2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-六氫吡嗪基)乙基)-7H-吡唑并(4,3-e)(1,2,4)三唑并(1,5-c)嘧啶-5-胺； 3-(4-胺基-3-甲基苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1,2,3)三唑并(4,5-d)嘧啶-5-胺；及 4-羥基-N-(4-甲氧基-7-嗎啉基苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基六氫吡啶-1-甲醯胺。
如請求項37至39中任一項之組合，其用於治療癌症。