[go: up one dir, main page]

TW202315628A - 作為ｒｏｎ抑制劑之新穎吡啶衍生物化合物 - Google Patents

作為ｒｏｎ抑制劑之新穎吡啶衍生物化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW202315628A
TW202315628A TW111123535A TW111123535A TW202315628A TW 202315628 A TW202315628 A TW 202315628A TW 111123535 A TW111123535 A TW 111123535A TW 111123535 A TW111123535 A TW 111123535A TW 202315628 A TW202315628 A TW 202315628A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pyrazole
oxy
amino
carboxamide
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
TW111123535A
Other languages
English (en)
Inventor
咸泳搢
趙重熙
尹洪斌
金政浚
郭英信
金京奐
李周炫
Original Assignee
南韓商Ｌｇ化學股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 filed Critical 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司
Publication of TW202315628A publication Critical patent/TW202315628A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明關於一種作為蛋白質激酶抑制劑的新穎化合物，尤其是作為RON抑制劑。

Description

作為ＲＯＮ抑制劑之新穎吡啶衍生物化合物
本發明係關於一種作為蛋白質激酶抑制劑的新穎化合物。具體地，本發明係關於一種作為RON抑制劑的新穎化合物。 相關申請案之交互參照
本申請案主張於2021年6月24日向韓國智慧財產局申請之韓國專利申請案10-2021-0082699之優先權權益，在此以參照方式引入其全部內容。
已知至少400種蛋白質激酶催化從三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)至蛋白質基質的磷醯基傳遞反應。在磷醯基傳遞所至的目標蛋白質中，特定的胺基酸為酪胺酸、絲胺酸、或蘇胺酸，因此蛋白質激酶通常稱為蛋白質酪胺酸激酶(protein tyrosine kinases, PTKs)或絲胺酸/蘇胺酸激酶(serine/threonine kinases, STKs)。
蛋白質激酶構成龐大家族的結構上相關之酶，其負責控制細胞內廣泛多種的訊息傳導途徑(signaling pathway)。訊息傳導途徑包括藉由磷醯基至目標蛋白質之傳遞的許多其他訊息傳導途徑。這些磷酸化事件(phosphorylation event)作為分子開啟／關閉的開關，其可調控目標蛋白質或蛋白質複合體的生物性功能。訊息傳導途徑中合適的蛋白質激酶功能為活化或去活化(inactivate)代謝酶、調節蛋白、受體、細胞骨架蛋白、離子通道與幫浦、轉錄因子、等等。由於對蛋白質磷酸化的控制不佳而造成的未經控制之訊息傳導途徑已經涉及許多疾病，包括發炎、癌症、過敏/氣喘、免疫系統的疾病、中樞神經系統的疾病、血管新生、等等。
幾乎所有激酶含有一個相似的250-300胺基酸催化區域。可以藉由激酶所磷酸化的基質對激酶進行分類，並已經鑑定出一般上對應於這些激酶家族的各者之序列模體(sequence motif)。
同時，RON受體(receptor oriented from nantes, RON)是酪胺酸蛋白質激酶受體的一種，亦稱為巨噬細胞刺激性1受體(macrophage stimulating 1 receptor, MST1R)，並已被指出係促進癌症細胞的侵犯與轉移。亦已知RON的過表達(overexpression)出現於多個腫瘤種類中。
酪胺酸蛋白質激酶如RON於腫瘤細胞中的活化增加了腫瘤細胞的增生、侵犯、及轉移，並因此增加腫瘤細胞對細胞凋亡與細胞毒性療法(cytotoxic therapy)的阻抗力(resistance)。因此，靶向酪胺酸蛋白質激酶如RON的選擇性小分子激酶調節物(modulator)被預期為具有用於癌症治療的治療潛力，其中RON受體等的活化在原發性腫瘤及繼發性轉移之發生與進展中扮演關鍵性角色。因此，已對用於選擇性地抑制作為一種酪胺酸蛋白的RON中的激酶活性之多種抑制劑進行持續性的研究。
技術問題
本發明的一個態樣提供一種具有蛋白質激酶抑制活性的新穎化合物。
本發明的另一個態樣提供一種用於預防或治療癌症的化合物。
本發明的再另一個態樣提供一種用於預防或治療免疫相關疾病的化合物。
本發明的又另一個態樣提供一種用於作為RON抑制劑的化合物。 技術方案
為了達成上述目的，根據本發明的一個態樣，提供下列式1的吡啶衍生化合物或其醫藥上可接受的鹽。
[式1]
Figure 02_image001
在上述式1中，
W為N或CH，
X為O，
Y係選自氫、鹵素、C 1-C 6烷基、以及C 3-C 6環烷基，
Z係選自下列的至少一種：氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、經鹵素取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、羥基、羧酸、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷羰氧基、硝基、氰基、胺甲醯基、尿素、硫醇、及NR 2R 3，
R 1為氫或C 1-C 6烷基，
A表示含有一到四個選自由氮、硫、及氧所組成的群組之雜環原子的經取代或未經取代的5員雜芳基，其中該經取代的5員雜芳基的該取代基為鹵素、胺、C 1-C 6烷基、經鹵素取代的C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、羥基、羧酸、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷羰氧基、硝基、氰基、胺甲醯基、尿素、硫醇或NR 2R 3，
B為C 3-C 10雜芳基或經取代的C 3-C 10雜芳基，其中該取代基為鹵素、C 1-C 6烷基、經鹵素取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、羥基、或C 6-C 10芳基，
R 2及R 3各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、經取代的C 3-C 6環烷基，以及
該等鹵素係各自獨立地選自由F、Cl、Br與I所組成的群組。
本發明的另一個態樣提供一種醫藥組成物，其包括上述式1化合物或其醫藥上可接受的鹽、以及醫藥上可接受的載體。 有利功效
本發明可以提供一種新穎化合物或其醫藥上可接受的鹽，其藉由抑制蛋白質激酶尤其是RON受體的活性，從而可有效地用於治療多種免疫相關疾病，並作為抗癌藥，但本發明的效果不限於此。
在一個態樣中，本發明提供一種如上定義的式1之新穎吡啶衍生化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在本發明中，該化合物旨在包括式1化合物、立體異構物例如其鏡像異構物及非鏡像異構物、溶劑合物、前驅藥等，除非另有說明。
[式1]
Figure 02_image003
在上述式1中，
W為N或CH，
X為O，
Y係選自氫、鹵素、C 1-C 6烷基、以及C 3-C 6環烷基，
Z係選自下列的至少一種：氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、經鹵素取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、羥基、羧酸、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷羰氧基、硝基、氰基、胺甲醯基、尿素、硫醇、及NR 2R 3，
R 1為氫或C 1-C 6烷基，
A表示含有一到四個選自由氮、硫、及氧所組成的群組之雜環原子的經取代或未經取代的5員雜芳基，其中該經取代的5員雜芳基的該取代基為鹵素、胺、C 1-C 6烷基、經鹵素取代的C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、羥基、羧酸、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷羰氧基、硝基、氰基、胺甲醯基、尿素、硫醇或NR 2R 3，
B為C 3-C 10雜芳基或經取代的C 3-C 10雜芳基，其中該取代基為鹵素、C 1-C 6烷基、經鹵素取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、羥基、或C 6-C 10芳基，以及
R 2與R 3各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、經取代的C 3-C 6環烷基，
其中該等鹵素係各自獨立地選自由F、Cl、Br與I所組成的群組。
在本說明書中，術語「取代」表示鍵合至結構中碳原子的氫原子被另一個取代基所取代，並且取代位置沒有限制，只要其為氫原子被取代的位置，意即取代基可以取代的位置，且當兩個或更多的位置之氫原子被取代時，兩個或更多的取代基可以是彼此相同或不同。
在本說明書中，除非另有定義，該「取代基」可以是一或多個選自由下列所組成的群組：氘、鹵素、羥基、C 1-C 10烷基、C 3-C 12環烷基、C 1-C 10烷氧基、C 5-C 12芳氧基、C 1-C 10烷基硫氧基(alkylthioxy)、C 5-C 12芳基硫氧基(arylthioxy)、C 1-C 10烷基亞磺醯基(alkylsulfoxy) 、C 5-C 12芳基亞磺醯基(arylsulfoxy)、C 1-C 10鹵烷基、C 2-C 20烯基、C 0-C 10胺基、腈基、硝基、醯亞胺、醯胺、側氧基、羰基、羧酸、胺甲醯基、酯、C 5-C 12芳基、以及C 5-C 12雜芳基。
在本說明書中，該「烷基」可以是直鏈或支鏈，並較佳地具有1至20個碳原子，除非另有定義。該烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、1-甲基丁基、乙基丁基、戊基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、己基、正己基、甲基戊基、2-甲基戊基、4-甲基-2-戊基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、正庚基、1-甲基己基、環戊基甲基、環己基甲基、辛基、正辛基、三級辛基、1-甲基庚基、2-乙基己基、2-丙基戊基、正壬基、2,2-二甲基庚基、1-乙基丙基、二甲基丙基、異己基、2-甲基戊基、4-甲基己基、5-甲基己基、等等，但不限於此。
在本說明書中，該「環烷基」可表示環狀飽和烴，並較佳地具有3至20個碳原子，除非另有定義。該環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、3-甲基環戊基、2,3-二甲基環戊基、環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、2,3-二甲基環己基、3,4,5-三甲基環己基、4-三級丁基環己基、環庚基、環辛基、等等，但不限於此。
在本說明書中，該「烷氧基」可以是直鏈、支鏈、或環狀的，並較佳地具有1至20個碳原子，除非另有定義。該烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、異戊氧基、正己氧基、3,3-二甲基丁氧基(3,3-dimethylbutyloxy)、2-乙基丁氧基(2-ethylbutyloxy)、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基、苄氧基、p-甲基苄氧基、等等、但不限於此。
在本說明書中，該「烯基」可以是直鏈或支鏈，並較佳地具有2至20個碳原子，除非另有定義。該烯基的例子包括乙烯基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、1,3-丁二烯基、烯丙基、1-苯基乙烯基-1-基、2-苯基乙烯基-1-基、2,2-二苯基乙烯基-1-基、2-苯基-2-(萘基-1-基)乙烯基-1-基、2,2-雙(二苯基-1-基)乙烯基-1-基、二苯基乙烯基(stylbenyl group)、苯乙烯基(styrenyl group)、等等，但不限於此。
在本說明書中，該「芳基」可以是單芳基、雙芳基、或具有三個環或更多個環的多環芳基，且當該芳基包括兩個或更多的環狀結構時，每個環可以是稠環的或包括在螺環形式中，且該芳基較佳地具有5至12個碳原子，除非另有定義。該芳基的例子包括苯基、聯苯基、聯三苯基、萘基、蒽基(anthracenyl group)、菲基、芘基、苝基等等，但不限於此。
在本說明書中，該「雜環原子」表示環中含有的非碳原子。除非另有定義，該雜環原子可包括一或多個選自氧、氮、硒與硫的原子。
在本說明書中，該「雜環烷基」可表示包含雜環原子的環狀飽和烴，並較佳地具有2至20個碳原子，除非另有定義。
在本說明書中，該「雜芳基」可表示含有一個雜環原子的芳香烴。該雜芳基可以是單環的或多環的，且當該雜芳基包括兩個或更多的環狀結構，每個環可以是稠環的或包括在螺環形式中，且該雜芳基較佳地具有5至12個碳原子，除非另有定義。該雜芳基的例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、
Figure 111123535-A0304-1
唑基、
Figure 111123535-A0304-1
二唑基、吡啶基、聯吡啶基、嘧啶基、三
Figure 111123535-A0304-2
基、三唑基、吖啶基、嗒
Figure 111123535-A0304-2
、吡
Figure 111123535-A0304-2
基、喹啉基、喹唑啉基、喹
Figure 111123535-A0304-1
啉基、呔
Figure 111123535-A0304-2
基、吡啶嘧啶基、吡啶吡
Figure 111123535-A0304-2
基、吡
Figure 111123535-A0304-2
吡
Figure 111123535-A0304-2
基 (pyrazinopyrazinyl group)、異喹啉基、吲哚基、咔唑基、苯并
Figure 111123535-A0304-1
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、等等，但不限於此。
根據一個實施方式，本發明提供一種下列式2的新穎吡啶衍生化合物或其醫藥上可接受的鹽。
[式2]
Figure 02_image005
W為N或CH，Z係選自下列的至少一種：氫、鹵素、C 1-C 6烷基、以及NR 2R 3，其中R 2與R 3各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、經取代的C 3-C 6環烷基、而其餘取代基如同式1中所定義。
根據一個實施方式，A可包括選自由吡唑、咪唑、噻唑、及噻吩所組成之群組的雜芳基，其中該雜芳基可以是經取代或未經取代的，且該經取代的雜芳基的該取代基可以是鹵素、胺、C 1-C 6烷基、經鹵素取代的C 1-C 6烷基、或C 6-C 10芳基。
根據一個實施方式，在上述式1中，B可包括吡啶、經C 1-C 3烷基取代的吡啶、經鹵素取代的吡啶、經鹵化C 1-C 3烷基取代的吡啶、經C 1-C 3烷氧基取代的吡啶、羥基吡啶、嘧啶、經C 1-C 3烷基取代的嘧啶、經鹵素取代的嘧啶、羥基嘧啶、嗒
Figure 111123535-A0304-2
、經烷基取代的嗒
Figure 111123535-A0304-2
、經鹵素取代的嗒
Figure 111123535-A0304-2
、吡唑、噻唑、經烷基取代的噻唑、或經C 6-C 10芳基取代的噻唑。
根據一個實施方式，在上述式1中，Y為氟。
根據一個實施方式，在上述式1中，Z出現在兩個或更多的位置。
根據一個實施方式，在上述式1中，Z出現在兩個位置。
根據一個實施方式，在上述式1中，R 1為氫。
根據一個實施方式，上述式1化合物可以是選自由下列所組成的群組：N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(嗒
Figure 111123535-A0304-2
-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(5-羥基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-碘吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3、5-二氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(6-氟嗒
Figure 111123535-A0304-2
-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-(環己基胺基)吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-(異丙基胺基)吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-碘吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-碘吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1'-甲基-5-(三氟甲基)-1'H-[1,4'-聯吡唑]-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-甲基噻唑基-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-4-苯基-噻唑-2-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-嘧啶-5-基-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(3-氟-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(3-甲基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-甲基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(5-甲基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(6-甲基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(5-氟-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-氯-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-5-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(3-甲氧基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-乙基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(3-乙基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-嘧啶-2-基-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-嗒
Figure 111123535-A0304-2
-3-基-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-嘧啶-4-基-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-氟-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-羥基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-[5-氯-6-(環丙基胺基)嘧啶-4-基]氧基-3-氟-苯基]-1-(3-氟-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、以及N-[4-[5-氯-6-(環丙基胺基)嘧啶-4-基]氧基-3-氟-苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺，且其結構如以下表1所示。
[表1]
   結構 IUPAC 名稱
實施例 1
Figure 02_image007
Figure 02_image009
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 2
Figure 02_image011
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 3
Figure 02_image013
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 4
Figure 02_image015
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 5
Figure 02_image017
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 6
Figure 02_image019
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 7
Figure 02_image021
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 8
Figure 02_image023
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 9
Figure 02_image025
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 10
Figure 02_image027
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 11
Figure 02_image029
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 12
Figure 02_image031
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 13
Figure 02_image033
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 14
Figure 02_image035
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 15
Figure 02_image037
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 16
Figure 02_image039
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 17
Figure 02_image041
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 18
Figure 02_image043
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 19
Figure 02_image045
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 20
Figure 02_image047
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(嗒
Figure 111123535-A0304-2
-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 21
Figure 02_image049
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 22
Figure 02_image051
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 23
Figure 02_image053
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 24
Figure 02_image055
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 25
Figure 02_image057
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 26
Figure 02_image059
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 27
Figure 02_image061
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(5-羥基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 28
Figure 02_image063
 N-(4-((2-胺基-3-碘吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 29
Figure 02_image065
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 30
Figure 02_image067
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(6-氟嗒
Figure 111123535-A0304-2
-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 31
Figure 02_image069
 N-(4-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 32
Figure 02_image071
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 33
Figure 02_image073
 N-(4-((2-胺基-3-(環己基胺基)吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 34
Figure 02_image075
 N-(4-((2-胺基-3-(異丙基胺基)吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 35
Figure 02_image077
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 36
Figure 02_image079
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 37
Figure 02_image081
 N-(4-((2-胺基-3-碘吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 38
Figure 02_image083
 N-(4-((2-胺基-3-碘吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 39
Figure 02_image085
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1'-甲基-5-(三氟甲基)-1'H-[1,4'-聯吡唑]-4-羧醯胺
實施例 40
Figure 02_image087
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-甲基噻唑基-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 41
Figure 02_image089
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-4-苯基-噻唑-2-羧醯胺
實施例 42
Figure 02_image091
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 43
Figure 02_image093
 N-(4-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
實施例 44
Figure 02_image095
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-嘧啶-5-基-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 45
Figure 02_image097
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(3-氟-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 46
Figure 02_image099
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(3-甲基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 47
Figure 02_image101
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-甲基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 48
Figure 02_image103
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(5-甲基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 49
Figure 02_image105
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(6-甲基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 50
Figure 02_image107
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(5-氟-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 51
Figure 02_image109
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 52
Figure 02_image111
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-氯-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 53
Figure 02_image113
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-5-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑-4-羧醯胺
實施例 54
Figure 02_image115
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(3-甲氧基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 55
Figure 02_image117
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-乙基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 56
Figure 02_image119
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 57
Figure 02_image121
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 58
Figure 02_image123
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(3-乙基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 59
Figure 02_image125
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-嘧啶-2-基-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 60
Figure 02_image127
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-嗒
Figure 111123535-A0304-2
-3-基-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 61
Figure 02_image129
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-嘧啶-4-基-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 62
Figure 02_image131
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 63
Figure 02_image133
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-氟-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 64
Figure 02_image135
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-羥基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 65
Figure 02_image137
 N-[4-[5-氯-6-(環丙基胺基)嘧啶-4-基]氧基-3-氟-苯基]-1-(3-氟-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
實施例 66
Figure 02_image139
 N-[4-[5-氯-6-(環丙基胺基)嘧啶-4-基]氧基-3-氟-苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺
在本說明書中，該「醫藥上可接受的鹽」包括一種鹽類，其通常用於形成鹼金屬鹽以及形成游離酸(free acid)或游離鹼(free base)之加成鹽(additional salt)。這些鹽類的性質並不重要，但應是醫藥上可接受的。可以從無機酸或有機酸製備合適之式1化合物於醫藥上可接受的酸加成鹽(acid addition salt)。此無機酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、及磷酸。合適的有機酸可以選自有機酸的脂肪族、脂環族、芳香族、芳基脂肪族、雜環、羰酸(carboxylic)及磺酸(sulfonic)基團，而該有機酸的例子包括甲酸、乙酸、己二酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、順丁烯二酸、丁烯二酸、丙酮酸、天門冬酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、甲基磺酸、4-羥基苯甲酸、苯基乙酸、苦杏仁酸、雙羥萘酸(embonic acid)(撲酸(pamoic acid))、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、對胺苯磺酸、環己基胺基磺酸、樟腦酸(camphoric acid)、樟腦磺酸、二葡萄糖酸(digluconic acid)、環戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡萄庚酸(glucoheptanoic acid)、甘油膦酸(glycerophosphonic acid)、庚酸、己酸、2-羥基-乙磺酸、菸鹼酸、2-萘磺酸、草酸、棕櫚酸(palmoic acid)、果膠酸、過硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、三甲基乙酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、甲基磺酸、十一酸、硬脂酸、藻糖酸(algenic acid)、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸、及半乳糖醛酸。合適之式1化合物於醫藥上可接受的鹼加成鹽包括金屬鹽類，例如從鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉與鋅製得之鹽類，或從包括一級、二級及三級胺之有機鹼製得之鹽類，包括環狀胺類之經取代的胺，例如咖啡鹼、精胺酸、二乙基胺、N-乙基哌啶、組氨酸、還原葡糖胺、異丙基胺、離胺酸、
Figure 111123535-A0304-3
啉、N-乙基
Figure 111123535-A0304-3
啉、哌
Figure 111123535-A0304-2
、哌啶、三乙基胺、以及三甲基胺。可以藉由習知方式從本發明的對應化合物製備所有這些鹽類，例如使合適的酸或鹼與式1化合物反應。當同一個分子中存在鹼基與酸基時，該式1化合物亦可形成內鹽。
在本發明中，該「溶劑合物」可包括水合物，以及具有有機溶劑的溶劑合物，有機溶劑例如為甲醇、乙醇、2-丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、正丁醇、1,4-丁二醇、三級丁醇、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、t-乙酸丁酯、乙酸異丁基酯、甲乙酮(methylethylketone)、2-戊酮、四氫呋喃、乙腈、氯仿、甲苯、及其混合物。
根據另一個態樣，本發明提供一種包括上述定義之式1的新穎化合物或其醫藥上可接受的鹽、以及醫藥上可接受的載體之醫藥組成物。
該醫藥組成物可用於預防或治療蛋白質激酶介導的疾病，但本發明的用途不限於這些疾病。
在一個實施方式中，該醫藥組成物可用於預防或治療RON介導的疾病。
本發明的醫藥組成物包括治療有效量之上述式1化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一個實施方式中，該疾病可以是選自由下列所組成之群組的癌症：肺癌、乳癌、大腸直腸癌、腎臟癌、胰臟癌、頭癌、頸癌、乳突狀腎細胞癌、兒童肝細胞癌(pediatric hepatocellular carcinoma)、及胃癌，但不限於此。
在另一個實施方式中，該疾病可以是選自由下列所組成之群組的免疫疾病：發炎性病症、心血管疾病、病毒誘發的疾病、循環系統疾病、纖維增生性疾病，及痛覺敏感(pain sensitization)，但不限於此。
對於上述疾病的治療，可以將該醫藥組成物投予至有需要預防或治療上述疾病之個體。
在本說明書中，術語「預防」指減少發生疾病或病症的風險，並指於容易暴露至或易感於(susceptible to)該疾病但尚未經歷該疾病或表現出該疾病之症狀的個體中，藉由預防該疾病的一或多個臨床症狀的進展而抑制或延遲疾病之發作的任何作為(action)。
在本說明書中，術語「治療」指緩解(alleviating)疾病或病症，並指藉由停止(arresting)或減少(reducing)該疾病或一或多個其臨床症狀的進展而改善(ameliorate)或有益地改變(alter)該疾病之症狀的任何作為。
在本說明書中，術語「載體」指促進將化合物引入細胞或組織的化合物。該醫藥組成物可以是藉由使用醫藥上可接受的載體配製而製備為單位劑量(unit dose)形式，或可以是藉由納入多劑量容器(multi-dose container)中而製備。在此情形中，該調合物(formulation)可以是溶液、懸浮液、或油性或水性介質之乳劑的形式，或可以是萃取物、粉體、顆粒劑、錠劑、膠囊、或膠體（例如水凝膠)的形式，並可另外包括分散劑或安定劑。
此外，包括在該醫藥組成物中由式1所表示的該化合物或其醫藥上可接受的鹽可以是於醫藥上可接受的載體例如膠體懸浮液、粉體、鹽液(saline)、脂質、脂質體、微球、或奈米球狀粒子中載送。這些可以與基劑(vehicle)複合或聯用，並可以使用本領域中已知的載送系統於體內載送，例如脂質、脂質體、微粒、金、奈米粒子、聚合物、凝集劑(condensation reagent)、多醣類、聚胺基酸、樹枝狀聚合物、皂素、吸收強化物質(adsorption enhancing substances)、或脂肪酸類。
此外，該醫藥上可接受的載體可包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、橡膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(polyethylpyrolidone)、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯(methyl hydroxybenzoate)、羥基苯甲酸丙酯(propyl hydroxybenzoate)、滑石、硬脂酸鎂、礦物油，等等，其常用於調合物中，但不限於此。此外，除了上述成分之外，可以更包括潤滑劑、濕潤劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、等等。
本發明的醫藥組成物在臨床投予時可以是口服投予或腸道外(parenterally)投予，並可藉由一般醫藥調合物的形式而使用。意即，在實際臨床投予時，本發明的該醫藥組成物可以是以口服與腸道外投予的多種調合物而投予，並且在配製時，係使用稀釋劑或賦形劑例如常用的填料、延展劑、黏合劑、黏合劑、濕潤劑、崩解劑、及界面活性劑而製備。用於口服投予的固體調合物包括錠劑、丸劑、粉體、顆粒劑、膠囊、等等，並藉由混合草藥萃取物或草藥發酵產物與至少一種賦形劑來製備這類固體調合物，例如澱粉、碳酸鈣、蔗糖或乳糖、明膠、等等。除了簡單賦形劑之外，亦使用潤滑劑例如硬脂酸鎂及滑石。用於口服投予的液體調合物包括懸浮液、口服液、乳劑、糖漿、等等，且除了常用的簡單稀釋劑如水及液體石蠟之外，可以包括多種賦形劑例如濕潤劑、甜味劑、香料、防腐劑、等等。用於腸道外投予的調合物包括經滅菌的水性溶液、非水性溶劑、懸浮液、乳劑、經冷凍乾燥的調合物、及塞劑。對於非水性溶液及懸浮液，可以使用丙二醇、乙二醇、植物油例如橄欖油、可注射的酯例如油酸乙酯等。作為塞劑的基底，可以使用Witepsol™、Macrogol、Tween™ 61、可可脂、月桂脂、甘油明膠、等等。
在臨床用途投予該醫藥組成物時，上述式1化合物或其醫藥上可接受的鹽之有效劑量根據下列因素而可以有所變動，例如調合方法、投予方法、病患的年齡、體重、性別、狀況、飲食、投予時間、投予途徑、排泄率、藥物組合、及反應敏感度，但一般上對每1 kg的成人病患體重可以是0.01 mg/天至20 mg/天，較佳地為1 mg/天至10 mg/天，並可以是於規律時間間隔以分次劑量一天投予數次，較佳地為一天2至3次，取決於醫師或藥師的決定。
在另一個態樣中，本發明提供一種用於治療蛋白質激酶介導的疾病，尤其是RON介導的疾病之方法，該方法包括對個體投予治療有效量之上述式1化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在另一個態樣中，本發明提供一種用於抑制RON受體的活性的方法，該方法包括對個體投予治療有效量的上述式1化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在本說明書中，術語「治療有效量」指各調合物的量，其達到在治療期間藉由各調合物本身來減少疾病的嚴重程度及其發作頻率之目的，但避免一般上伴隨其他療法的不良反應。例如，對腫瘤的有效治療劑展現出延長病患的存活期間，抑制伴隨腫瘤的細胞增生，或消退(regressing)腫瘤之效果。
此後，可以根據以下方法製備本發明的示例性化合物，但本發明的化合物不限於該製備方法。
製備實施例 1 ： 4- 乙 氧 基 -1-(4- 氟苯 基 )-2- 氧 基 -1,2- 二 氫吡啶 -3- 羧 酸
Figure 02_image141
此後，根據以下反應流程1製備實施例1的化合物。
反應流程1。
Figure 02_image143
步驟1) N-(3-氯吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亞胺
Figure 02_image145
將2,3-二氯吡啶(21 g, 142 mmol)溶解於甲基-三級丁醚(methyl-tert-butyl ether, MTBE)中，再加入Pd(OAc) 2(318 mg, 1.42 mmol)、rac-BINAP(1.4 g, 2.13 mmol)、Cs 2CO 3(0.9 g, 2.84 mmol)與二苯甲酮亞胺(26 g, 142 mmol)。在回流下於70℃攪拌反應混合物12小時。反應混合物冷卻至室溫，以矽藻土過濾所得到的固體以濃縮溶劑。以管柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物(20 g, 產率：48%)。
MS m/z: 293 [M+H]
步驟2) N-(3-氯吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亞胺
Figure 02_image147
將上述步驟1獲得的化合物N-(3-氯吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亞胺(20 g, 68.3 mmol)溶解於THF(100 ml)中，加入三-硼酸異丙酯(19.3 g, 102 mmol)，接著冷卻至0℃。於0℃緩慢地將二異丙胺鋰(11 mL, 88.8 mmol)加入至反應混合物。於0℃攪拌反應混合物2小時，加入水(100 ml)，再加入過碳酸鈉(16 g, 102 mmol)，接著於室溫進一步攪拌3小時。緩慢地將飽和的NaHCO 3水性溶液(50 ml)加入至反應混合物，並以乙酸乙酯對混合物萃取三次。對有機層進行濃縮，並在沒有純化過程的情形下用於步驟3。
MS m/z: 309 [M+H]
步驟3) N-(3-氯-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基-1,1-二苯基甲亞胺
Figure 02_image149
將化合物N-(3-氯吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亞胺(20 g, 65 mmol)溶解於DMF中，再加入3,4-二氟硝基苯(9.3 mL, 84.5 mmol)與Cs 2CO 3(27.5 g, 84.5 mmol)，接著於90℃攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取三次。以鹽水清洗有機溶液並對有機溶液進行濃縮。以管柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物(21 g, 產率：72%)。
MS m/z: 448 [M+H]
步驟4) 4-((3-氯-2-(二苯亞甲基)胺基)吡啶-4-基)氧基-3-氟苯胺
Figure 02_image151
將上述步驟3獲得的化合物N-(3-氯-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基-1,1-二苯基甲亞胺(20 g, 44.6 mmol)溶解於異丙醇中，加入硫化銨(30.4 mL, 446 mmol)，接著於室溫攪拌1小時。此後，於70℃再次攪拌反應混合物3小時。在反應完成後，加入水，並將反應混合物冷卻至室溫。藉由過濾獲得固體，加入乙酸丁酯，並於80℃加熱及溶解，加入庚烷，並將反應混合物冷卻至室溫。在反應混合物冷卻至室溫之後，過濾並乾燥所得固體以獲得標題化合物(14 g, 75%)。
MS m/z: 418 [M+H]
步驟5) 4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-3-氯吡啶-2-胺
Figure 02_image153
將上述步驟4獲得的化合物4-((3-氯-2-(二苯亞甲基)胺基)吡啶-4-基)氧基-3-氟苯胺(14 g, 33 mmol)溶解於THF中，加入1 M HCl(14 ml)，接著於室溫攪拌2小時。對反應混合物進行濃縮，接著加入飽和的NaHCO 3，並以乙酸乙酯對反應混合物萃取三次。以鹽水清洗有機溶液並對有機溶液進行濃縮。以管柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物(7.1 g, 產率：84%)。
MS m/z: 254 [M+H]
製備實施例 2 ： 1-(3- 甲基 吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 酸
Figure 02_image155
此後，根據以下反應流程2來製備獲得製備實施例2的化合物。
反應流程2。
Figure 02_image157
步驟1) 乙基2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸甲酯(Ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate)
Figure 02_image159
將乙基4,4,4-三氟-3-氧代丁酸甲酯(2.0 g, 10.9 mmol)及三乙氧基甲烷(2.0 g, 14.1 mmol)溶解於乙酐中(3.3 g, 32.6 mmol)，接著於130℃攪拌4小時。對反應混合物進行濃縮以獲得標題化合物(2.0 g, 產率：77%)。
MS m/z: 241[M+H]。
步驟2) 乙基1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
Figure 02_image161
將上述步驟1獲得的化合物乙基2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸甲酯(0.5 g, 2.1 mmol)與2-肼基-4-甲基吡啶(0.23 g, 1.9 mmol)溶解於6 ml的乙醇中，接著於60℃攪拌反應混合物12小時，再以乙酸乙酯與水萃取。以管柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物(0.38 g, 產率：56%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.46 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.41 (q, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.41 (t, 3H);
MS m/z: 300[M+H]。
步驟3) 1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
Figure 02_image163
將上述步驟2獲得的化合物乙基1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯(0.38 g, 1.3 mmol)溶解於4 ml的乙醇中，於室溫加入2 ml的6N氫氧化鈉溶液，伴隨攪拌1小時。將冰水加入至反應產物，對所得到的固體進行過濾以獲得標題化合物(0.31 g, 產率：90%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.42 (brs, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 2.12 (s, 3H);
MS m/z: 272[M+H]。
實施例 1 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-5- 乙基 -1-( 嘧啶 -5- 基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image165
對於實施例1的化合物，將製備實施例1獲得的該化合物4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-3-氯吡啶-2-胺(50 mg, 0.20 mmol)溶解於3 ml的THF中，再加入5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸(61 mg, 0.24 mmol)、HATU(114 mg, 0.3 mmol)及DIPEA(52 μl，0.3 mmol)，接著於室溫攪拌12小時。以水稀釋反應溶液，再以乙酸乙酯萃取三次並濃縮。以製備級液相層析(prep-HPLC)(0.1%的甲酸於水/乙腈中)純化殘餘物，以獲得標題化合物(43 mg, 產率：48%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 9.33 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.14 (q, 2H), 1.25 (t, 3H); MS m/z: 454[M+H]
實施例 2 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-( 吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image167
使用1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(59 mg, 產率：76%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.48 (brs, 2H), 5.98 (d, 1H); MS m/z: 493[M+H]
實施例 3 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(4- 苯基噻唑 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image169
使用1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(46 mg, 產率：51%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 6.44 (brs, 2H), 5.97 (d, 1H); MS m/z: 575[M+H]
實施例 4 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-5- 乙基 -1-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image171
使用5-乙基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(31 mg, 產率：19%)。
MS m/z: 452[M+H]
實施例 5 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-5- 乙基 -1-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image173
使用5-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(16 mg, 產率：10%)。
MS m/z: 452[M+H]
實施例 6 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-( 嘧啶 -5- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image175
使用1-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(45 mg, 產率：58%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.39 (brs, 2H), 5.92 (d, 1H); MS m/z: 494[M+H]
實施例 7 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-5- 甲基 -1-( 嘧啶 -5- 基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image177
使用5-甲基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(35 mg, 產率：40%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.91 (d, 1H); MS m/z: 440[M+H]
實施例 8 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(3- 氟吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image179
使用1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(20 mg, 產率：25%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.97 (d, 1H); MS m/z: 511[M+H]
實施例 9 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(3- 甲基 吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image181
使用製備實施例2中獲得的1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(20 mg, 產率：25%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.96 (d, 1H), 2.17 (s, 3H); MS m/z: 507[M+H]
實施例 10 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image183
使用1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(23 mg, 產率：28%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.96(d, 1H); MS m/z: 528[M+H]
實施例 11 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1-(3-( 三 氟 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image185
使用1-(3-三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(25 mg, 產率：28%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02(dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.96 (d, 1H); MS m/z: 561[M+H]
實施例 12 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(4- 甲基 吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image187
使用1-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(27 mg, 產率：41%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 8.47(d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.96(d, 1H); MS m/z: 507[M+H]
實施例 13 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image189
使用1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(20 mg, 產率：33%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.96(d, 1H); MS m/z: 511[M+H]
實施例 14 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image191
使用1-(4-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(20 mg, 產率：32%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.96 (d, 1H); MS m/z: 528[M+H]
實施例 15 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(3- 甲 氧 基 吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image193
使用1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(25 mg, 產率：40%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.91(d, 1H), 3.82 (s, 3H); MS m/z: 523[M+H]
實施例 16 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(5- 甲基 吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image195
使用1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(24 mg, 產率：40%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.91 (d, 1H), 2.37 (s, 3H); MS m/z: 507[M+H]
實施例 17 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(6- 甲基 吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image197
使用1-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(3.5 mg, 產率：36%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.91 (d, 1H), 2.50 (s, 3H); MS m/z: 507[M+H]
實施例 18 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image199
使用1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(25 mg, 產率：43%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.84-8.81 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.97 (d, 1H); MS m/z: 493[M+H]
實施例 19 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-( 吡啶 -4- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image201
使用1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(6 mg, 產率：10%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.96 (d, 1H); MS m/z: 493[M+H]
實施例 20 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-( 嗒
Figure 111123535-A0304-2
 -3- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image203
使用1-(嗒
Figure 111123535-A0304-2
-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(3.5 mg, 產率：36%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.47 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.98 (d, 1H); MS m/z: 494[M+H]
實施例 21 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-( 嘧啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image205
使用1-(嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(10 mg, 產率：13%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.95(d, 1H); MS m/z: 494[M+H]
實施例 22 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-( 嘧啶 -4- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image207
使用1-(嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(10 mg, 產率：13%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.93 (d, 1H); MS m/z: 494[M+H]
實施例 23 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(4- 甲基 嘧啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image209
使用1-(4-甲基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(20 mg, 產率：54%)。
MS m/z: 508[M+H]
實施例 24 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(3- 乙 氧 基 吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image211
使用1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(20 mg, 產率：24%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.96 (d, 1H), 4.19 (q, 2H), 1.22 (t, 3H); MS m/z: 537[M+H]
實施例 25 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(4- 氟吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image213
使用1-(4-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(30 mg, 產率：50%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.97 (d, 1H); MS m/z: 511[M+H]
實施例 26 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image215
使用1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(28 mg, 產率：35%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.76 (brs, 2H), 6.60 (m, 1H); MS m/z: 512[M+H]
實施例 27 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(5- 羥 基 嘧啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image217
使用1-(5-羥基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(10 mg, 產率：13%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.42 (brs, 2H), 5.97 (m, 1H); MS m/z: 510[M+H]
實施例 28 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 碘吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(3- 氟吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image219
將化合物4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-3-碘吡啶-2-胺(200 mg, 0.58 mmol)溶解於4 ml的DMF中，再加入1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(191 mg, 0.70 mmol)、HATU(331 mg, 0.3 mmol)與DIPEA(202 μl，0.3 mmol)，接著於室溫攪拌12小時。以水稀釋反應溶液，再以乙酸乙酯萃取三次並濃縮。以製備級液相層析(0.1%的甲酸於水/乙腈中)純化殘餘物，以獲得標題化合物(300 mg, 產率：86%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.22(brs, 2H), 5.83 (d, 1H)。
實施例 29 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(3,5- 二 氟吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image221
使用1-(3.5-二氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(21 mg, 產率：25%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.38 (brs, 2H), 5.91 (d, 1H); MS m/z: 529[M+H]
實施例 30 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(6- 氟嗒
Figure 111123535-A0304-2
 -3- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image223
使用1-(6-氟嗒
Figure 111123535-A0304-2
-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(22 mg, 產率：27%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.38 (brs, 2H), 5.92 (d, 1H); MS m/z: 512[M+H]
實施例 31 ： N-(4-((2- 胺 基 吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(3- 氟吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image225
使用4-(4-胺基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺，而非如實施例1的4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-3-氯吡啶-2-胺，以類似於實施例8的方式獲得標題化合物(3 mg, 產率：8%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.54(d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.96 (s, 2H)。
實施例 32 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-2- 氟苯 基 )-1-(3- 氟吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image227
使用4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-3-氯吡啶-2-胺，而非如實施例1的4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-3-氯吡啶-2-胺，以類似於實施例8的方式獲得標題化合物(19 mg, 產率：50%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48(d, 1H), 8.26 (t, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.46(brs, 2H), 6.13(d, 1H); MS m/z: 511[M+H]
實施例 33 ： N-(4-((2- 胺 基 -3-( 環己基 胺 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(3- 氟吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image229
將化合物4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-N3-環己基吡啶-2,3-二胺(20 mg, 0.06 mmol)溶解於1 ml的DMF中，再加入1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(19 mg, 0.07 mmol)、HATU(33 mg, 0.3 mmol)與DIPEA(20 μl，0.11 mmol)，接著於室溫攪拌12小時。以水稀釋反應溶液，再以乙酸乙酯萃取三次並濃縮。以製備級液相層析(0.1%的甲酸於水/乙腈中)純化殘餘物，以獲得標題化合物(29 mg, 產率：89%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.56(d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.66 (brs, 2H), 3.07 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.20 (m, 6H)。
實施例 34 ： N-(4-((2- 胺 基 -3-( 異丙基 胺 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(3- 氟吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image231
將化合物4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-N3-異丙基吡啶-2,3-二胺(25 mg, 0.08 mmol)溶解於1 ml的DMF中，再加入1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(24 mg, 0.09 mmol)、HATU(37 mg, 0.3 mmol)與DIPEA(56 μl，0.32 mmol)，接著於室溫攪拌12小時。以水稀釋反應溶液，再以乙酸乙酯萃取三次並濃縮。以製備級液相層析(0.1%的甲酸於水/乙腈中)純化殘餘物，以獲得標題化合物(9 mg, 產率：21%)。
1H NMR (500 MHz, MeOD-d 4) δ 8.50(d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.05 (d, 1H), 3.54 (m, 1H), 1.20(d, 6H)。
實施例 35 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-5- 乙基 -1-(3- 氟吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image233
使用5-乙基-1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(10 mg, 產率：18%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.95 (d, 1H), 2.94 (q, 2H), 1.08 (t, 3H); MS m/z: 471[M+H]
實施例 36 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-5- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image235
使用1-(3-氯吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(15 mg, 產率：26%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.95 (d, 1H), 2.85 (q, 2H), 1.04 (t, 3H); MS m/z: 488[M+H]
實施例 37 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 碘吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-5- 乙基 -1-(3- 氟吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image237
使用1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例28的5-乙基-1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例28的方式獲得標題化合物(230 mg, 產率：71%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 2.95 (q, 2H), 1.08 (t, 3H); MS m/z: 563[M+H]
實施例 38 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 碘吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-5- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image239
使用1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例28的1-(3-氯吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例28的方式獲得標題化合物(230 mg, 產率：71%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 2.85 (q, 2H), 1.04 (t, 3H); MS m/z: 579[M+H]
實施例 39 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1'- 甲基 -5-( 三 氟 甲基 )-1'H-[1,4'- 聯 吡唑 ]-4- 羧 醯 胺
Figure 02_image241
使用1'-甲基-5-(三氟甲基)-1'H-[1,4'-聯吡唑]-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(34 mg, 產率：44%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.90(d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.94 (brs, 2H), 6.10 (brs, 1H), 3.94 (s, 3H); MS m/z: 496[M+H]
實施例 40 ： N-(4-((2- 胺 基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-(4- 甲基 噻唑 基 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image243
使用1-(4-甲基噻唑基-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例1的方式獲得標題化合物(8 mg, 產率：10%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 6.42(brs, 2H), 5.97(brs, 1H), 2.40 (s, 3H); MS m/z: 513[M+H]
實施例 41 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-4- 苯 基 - 噻唑 -2- 羧 醯 胺
Figure 02_image245
將6-(4-胺基-2-氟苯氧基)-5-氯嘧啶-4-胺(40 mg, 0.16 mmol)溶解於3 ml的THF中，再加入1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(53 mg, 0.16 mmol)、HATU(90 mg, 0.24 mmol)與DIPEA(41 μl，0.24 mmol)，接著於室溫攪拌12小時。以水稀釋反應溶液，再以乙酸乙酯萃取三次並濃縮。以製備級液相層析(0.1%的甲酸於水/乙腈中)純化殘餘物，以獲得標題化合物(4 mg, 產率：4%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.81 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.38 (m, 4H); MS m/z: 576[M+H]
實施例 42 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(1- 甲基 吡唑 -4- 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image247
使用1'-甲基-5-(三氟甲基)-1'H-[1,4'-聯吡唑]-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(58 mg, 產率：75%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 3.94 (s, 3H); MS m/z: 497[M+H]
實施例 43 ： N-(4-((6- 胺 基 -5- 氯嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 )-3- 氟苯 基 )-1-( 吡啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image249
使用1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(48 mg, 產率：62%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.58(d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.44(d, 1H), 7.32 (t, 1H); MS m/z: 494[M+H]
實施例 44 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1- 嘧啶 -5- 基 -5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image251
使用1-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(40 mg, 產率：52%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 1079 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (t, 1H); MS m/z: 495[M+H]
實施例 45 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(3- 氟 -2- 吡啶 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image253
使用1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(39 mg, 產率：49%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (m, 3H); MS m/z: 512[M+H]
實施例 46 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(3- 甲基 -2- 吡啶 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image255
使用製備實施例2中獲得的1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(31 mg, 產率：39%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 2.12 (s, 3H); MS m/z: 508[M+H]
實施例 47 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(4- 甲基 -2- 吡啶 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image257
使用1-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(45 mg, 產率：56%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 2.48 (s, 3H); MS m/z: 508[M+H]
實施例 48 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(5- 甲基 -2- 吡啶 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image259
使用1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(52 mg, 產率：65%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.82(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 2.42 (s, 3H); MS m/z: 508[M+H]
實施例 49 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(6- 甲基 -2- 吡啶 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image261
使用1-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(50 mg, 產率：63%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 2.50 (s, 3H); MS m/z: 508[M+H]
實施例 50 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(5- 氟 -2- 吡啶 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image263
使用1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(39 mg, 產率：49%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 3H); MS m/z: 512[M+H]
實施例 51 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(3- 氯 -2- 吡啶 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image265
使用1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(42 mg, 產率：51%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.36 (m, 3H); MS m/z: 529[M+H]
實施例 52 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(4- 氯 -2- 吡啶 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image267
使用1-(4-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(56 mg, 產率：67%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.37 (m, 3H); MS m/z: 529[M+H]
實施例 53 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-5-( 三 氟 甲基 )-1-[3-( 三 氟 甲基 )-2- 吡啶 基 ] 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image269
使用5-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(65 mg, 產率：74%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.36 (m, 3H); MS m/z: 562[M+H]
實施例 54 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(3- 甲 氧 基 -2- 吡啶 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image271
使用1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(56 mg, 產率：68%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 3.86 (s, 3H); MS m/z: 524[M+H]
實施例 55 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(4- 乙基 -2- 吡啶 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image273
使用1-(4-乙基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(42 mg, 產率：51%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.50(d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 2.79 (q, 3H), 1.26 (t, 3H); MS m/z: 522[M+H]
實施例 56 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(3- 吡啶 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image275
使用1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(43 mg, 產率：55%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.83(d, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 3H); MS m/z: 494[M+H]
實施例 57 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(4- 吡啶 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image277
使用1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(40 mg, 產率：52%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.87 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.68(d, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (m, 3H); MS m/z: 494[M+H]
實施例 58 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(3- 乙基 -2- 吡啶 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image279
使用1-(3-乙基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(42 mg, 產率：51%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.50(1, 1H), 7.35 (m, 3H), 2.51 (q, 3H), 1.10 (t, 3H); MS m/z: 522[M+H]
實施例 59 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1- 嘧啶 -2- 基 -5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image281
使用1-(嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(21 mg, 產率：54%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 9.05 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (t, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (m, 3H); MS m/z: 495[M+H]
實施例 60 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1- 嗒
Figure 111123535-A0304-2
 -3- 基 -5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image283
使用1-(嗒
Figure 111123535-A0304-2
-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例1的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(57 mg, 產率：73%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.86 (s, 1H), 9.43 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (m, 3H); MS m/z: 495[M+H]
實施例 61 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1- 嘧啶 -4- 基 -5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image285
使用1-(嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(37 mg, 產率：48%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.29(d, 1H), 9.12 (t, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (m, 3H); MS m/z: 495[M+H]
實施例 62 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(4- 甲基 嘧啶 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image287
使用1-(4-甲基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(25 mg, 產率：62%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.68(d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 2.61 (s, 3H); MS m/z: 509[M+H]
實施例 63 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(4- 氟 -2- 吡啶 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image289
使用1-(4-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(45 mg, 產率：56%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.35 (m, 3H); MS m/z: 512[M+H]
實施例 64 ： N-[4-(6- 胺 基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(4- 羥 基 -2- 吡啶 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image291
使用1-(4-羥基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非實施例41的1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例41的方式獲得標題化合物(37 mg, 產率：46%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.42 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.97(d, 1H); MS m/z: 510[M+H]
實施例 65 ： N-[4-[5- 氯 -6-( 環丙基 胺 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(3- 氟 -2- 吡啶 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image293
將6-(4-胺基-2-氟苯氧基)-5-氯-N-環丙基嘧啶-4-胺(40 mg, 0.16 mmol)溶解於3 ml的THF中，再加入1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(45 mg, 0.16 mmol)、HATU(78 mg, 0.20 mmol)與DIPEA(47 μl, 0.27 mmol)，接著於室溫攪拌12小時。以水稀釋反應溶液，再以乙酸乙酯萃取三次並濃縮。以製備級液相層析(0.1%的甲酸於水/乙腈中)純化殘餘物，以獲得標題化合物(50 mg, 產率：69%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 2.82 (m, 1H), 0.68 (m, 4H)。
實施例 66 ： N-[4-[5- 氯 -6-( 環丙基 胺 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氧 基 -3- 氟 - 苯 基 ]-1-(3- 氯 -2- 吡啶 基 )-5-( 三 氟 甲基 ) 吡唑 -4- 羧 醯 胺
Figure 02_image295
使用1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，而非如實施例65的1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以類似於實施例65的方式獲得標題化合物(70 mg, 產率：91%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 2.82 (m, 1H), 0.68 (m, 4H)
實驗性實施例 1 ：對 RON 與 MET 之抑制活性的評估
[1-1] 對 RON 之抑制活性的評估
為了測量實施例的各化合物對RON的抑制活性，使用時差性螢光能量轉移(Time-resolved fluorescence energy transfer, TR-FRET)測量各化合物的IC50。
具體地，將該化合物在100% DMSO中的濃度製備為1 mM，通過3倍稀釋以逐步方式稀釋10次。將藉由逐步方式稀釋的化合物(2 ul)加入至含有48 ul的1x激酶反應緩衝液(50 mM HEPES(pH 7.4)、0.01% Tween-20、5 mM DTT、0.5 mM Na 3VO 4、2 mM EGTA、10 mM MgCl 2)之96孔盤。
將RON蛋白於RON儲存緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.5)、150 mM NaCl、0.5 mM EDTA、0.02% Triton X-100)中的濃度稀釋至49.3 nM，接著於1x激酶反應緩衝液中再稀釋至濃度為0.4 nM。製備RON專一的基質混合溶液(40uM ULight-labeled Poly GT, 100 nM ATP)作為基質混合液(substrate cocktail)，其濃度為最終反應濃度的兩倍。
此後，製備384孔盤，並將2.5 μl的各實施例的稀釋後化合物加入實驗組孔的對應孔，而2.5 μl的4% DMSO溶液分配至高控制孔(high control wells)與低控制孔(low control wells)。
此後，將2.5 Μl的0.4 nM RON分配至高控制孔與實驗組孔的各者，並將2.5 μL的1x激酶反應緩衝液加入至低控制孔，全部的孔於室溫以1,000 RPM離心40秒，再於室溫培養20-30分鐘。接著，將5uL的基質混合液(2x)分配至各個孔，全部的孔於室溫以1,000 RPM離心40秒，再於室溫培養60分鐘。此後，將5 uL的30 mM EDTA加入至各個孔以終止反應，全部的孔接著於室溫培養5分鐘。此後，將含有銪之5 uL的4x磷酪胺酸抗體(Perkin Elmer)加入至各個孔，全部的孔接著於室溫培養60分鐘。在培養後，以Vision讀盤儀讀取該384孔盤。在此情形中，激發波長為340 nm，而發射波長為620 nm及665 nm。使用GraphPd Prism7程式導出實施例各化合物之IC50值。
[1-2] 對 MET 之抑制活性的評估
此外，為了測量對cMET的酵素抑制活性，以相同於對RON酵素活性抑制測量實驗的方式進行評估。
具體地，將該化合物在100% DMSO中的濃度製備為1 mM，通過3倍稀釋以逐步方式稀釋10次。將以逐步方式稀釋的化合物(2 ul)加入至含有48 ul的1x激酶反應緩衝液(50 mM HEPES(pH 7.4)、0.05% BSA、0.005% Tween-20、1 mM DTT、0.5 mM MnCl 2、20 mM MgCl 2)之96孔盤。
將cMET蛋白於cMET儲存緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.5)、150 mM NaCl、0.05% Brij35、1 mM DTT、10% Glycerol)中的濃度稀釋至263 nM，接著於1x激酶反應緩衝液中再稀釋至濃度為2 nM。製備MET專一的基質混合溶液(5 uM TK peptide，10 mM ATP)作為基質混合液，其濃度為最終反應濃度的兩倍。
此後，製備384孔盤，並將2.5 μl的各實施例的稀釋後化合物加入實驗組孔的對應孔，而2.5 μl的4% DMSO溶液分配至高控制孔與低控制孔。
此後，將2.5 μL的2 nM cMET分配至高控制孔與實驗組孔的各者，並將2.5 μL的1x激酶反應緩衝液加入至低控制孔，全部的孔於室溫以1,000 RPM離心40秒，再於室溫培養20-30分鐘。接著，將5uL的基質混合液(2x)分配至各個孔，全部的孔於室溫以1,000 RPM離心40秒，再於室溫培養60分鐘。此後，將5 uL的90 mM EDTA加入至各個孔以終止反應，全部的孔接著於室溫培養5分鐘。此後，將含有銪之5 uL的4x磷酪胺酸抗體(Perkin Elmer)加入至各個孔，全部的孔接著於室溫培養60分鐘。在培養後，以Vision讀盤儀讀取該384孔盤。在此情形中，激發波長為340 nm，而發射波長為620 nm及665 nm。使用GraphPd Prism7程式導出實施例各化合物的IC50值。
實施例的化合物對RON或cMET之抑制活性的評估結果示於以下表2。
(A：＜ 50 nM，B：50-500 nM，C：500-5,000 nM，D：＞ 5,000 nM)
[表2]
   RON(IC 50，nM) MET(IC 50，nM)
實施例1 B C
實施例2 A C
實施例3 D D
實施例4 C D
實施例5 B C
實施例6 B D
實施例7 B D
實施例8 A C
實施例9 A C
實施例10 A C
實施例11 B C
實施例12 B C
實施例13 B D
實施例14 B D
實施例15 B C
實施例16 B D
實施例17 B C
實施例18 B C
實施例19 B C
實施例20 A C
實施例21 A D
實施例22 B D
實施例23 B D
實施例24 B C
實施例25 A D
實施例26 B D
實施例27 B D
實施例28 A C
實施例29 A D
實施例30 C D
實施例31 A D
實施例32 A C
實施例33 B D
實施例34 A D
實施例35 A D
實施例36 B C
實施例37 A C
實施例38 A C
實施例39 B D
實施例40 B D
實施例41 D D
實施例42 C D
實施例43 A D
實施例44 B D
實施例45 A C
實施例46 B D
實施例47 B D
實施例48 C D
實施例49 C D
實施例50 B D
實施例51 A C
實施例52 C D
實施例53 B C
實施例54 B D
實施例55 C D
實施例56 B D
實施例57 C D
實施例58 B D
實施例59 A D
實施例60 B D
實施例61 C D
實施例62 B D
實施例63 B D
實施例64 B D
實施例65 C D
實施例66 D D
A：＜ 50 nM，B：50-500 nM，C：500-5,000 nM，D：＞ 5,000 nM
Figure 111123535-A0101-11-0002-1

Claims (8)

  1. 一種下列式1的吡啶衍生化合物或其醫藥上可接受的鹽：
    Figure 03_image001
    其中，在上述式1中， 上述W為N或CH， 上述X為O， 上述Y係選自氫、鹵素、C 1-C 6烷基、以及C 3-C 6環烷基， 上述Z係選自下列的至少一種：氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、經鹵素取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、羥基、羧酸、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷羰氧基、硝基、氰基、胺甲醯基、尿素、硫醇、及NR 2R 3， 上述R 1為氫或C 1-C 6烷基， 上述A表示含有一到四個選自由氮、硫、及氧所組成的群組之雜環原子的經取代或未經取代的5員雜芳基，其中該經取代的5員雜芳基的該取代基為鹵素、胺、C 1-C 6烷基、經鹵素取代的C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、羥基、羧酸、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧羰基、C 1-C 6烷羰氧基、硝基、氰基、胺甲醯基、尿素、硫醇或NR 2R 3， 上述B為C 3-C 10雜芳基或經取代的C 3-C 10雜芳基，其中該取代基為鹵素、C 1-C 6烷基、經鹵素取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、羥基、或C 6-C 10芳基，以及 上述R 2及R 3各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、經取代的C 3-C 6環烷基， 其中該等鹵素係各自獨立地選自由F、Cl、Br與I所組成的群組。
  2. 如請求項1的化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中該化合物由下列式2所表示：
    Figure 03_image003
    其中上述W為N或CH，Z係選自下列的至少一種：氫、鹵素、C 1-C 6烷基、以及NR 2R 3，其中上述R 2及R 3各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、經取代的C 3-C 6環烷基，而其餘取代基如同式1中所定義。
  3. 如請求項1的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中上述A包括選自由吡唑、咪唑、噻唑、及噻吩所組成之群組的雜芳基，其中該雜芳基係未經取代或經取代基所取代，其中該經取代的雜芳基的該取代基為鹵素、胺、C 1-C 6烷基、經鹵素取代的C 1-C 6烷基、或C 6-C 10芳基。
  4. 如請求項1的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中上述B為吡啶、經C 1-C 3烷基取代的吡啶、經鹵素取代的吡啶、鹵化經C 1-C 3烷基取代的吡啶、經C 1-C 3烷氧基取代的吡啶、羥基吡啶、嘧啶、經C 1-C 3烷基取代的嘧啶、經鹵素取代的嘧啶、羥基嘧啶、嗒
    Figure 111123535-A0304-2
    、經烷基取代的嗒
    Figure 111123535-A0304-2
    、吡唑、噻唑、經烷基取代的噻唑、或經C 6-C 10芳基取代的噻唑。
  5. 如請求項1的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中上述Y為氟基。
  6. 如請求項1的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中上述R 1為氫。
  7. 如請求項1的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該化合物係選自由下列所組成的群組：N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(嗒
    Figure 111123535-A0304-2
    -3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(5-羥基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-碘吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(6-氟嗒
    Figure 111123535-A0304-2
    -3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-(環己基胺基)吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-(異丙基胺基)吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-碘吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-碘吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1'-甲基-5-(三氟甲基)-1'H-[1,4'-聯吡唑]-4-羧醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-甲基噻唑基-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-4-苯基-噻唑-2-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-(4-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-嘧啶-5-基-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(3-氟-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(3-甲基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-甲基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(5-甲基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(6-甲基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(5-氟-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-氯-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-5-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(3-甲氧基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-乙基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(3-乙基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-嘧啶-2-基-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-嗒
    Figure 111123535-A0304-2
    -3-基-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-嘧啶-4-基-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-氟-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟-苯基]-1-(4-羥基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、N-[4-[5-氯-6-(環丙基胺基)嘧啶-4-基]氧基-3-氟-苯基]-1-(3-氟-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺、以及N-[4-[5-氯-6-(環丙基胺基)嘧啶-4-基]氧基-3-氟-苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧醯胺。
  8. 一種醫藥組成物，其包含：如請求項1至7中任一項的化合物或其醫藥上可接受的鹽；以及醫藥上可接受的載體。
TW111123535A 2021-06-24 2022-06-23 作為ｒｏｎ抑制劑之新穎吡啶衍生物化合物 TW202315628A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2021-0082699 2021-06-24
KR20210082699 2021-06-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202315628A true TW202315628A (zh) 2023-04-16

Family

ID=84544661

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111123535A TW202315628A (zh) 2021-06-24 2022-06-23 作為ｒｏｎ抑制劑之新穎吡啶衍生物化合物
TW111123536A TWI822140B (zh) 2021-06-24 2022-06-23 作為ｒｏｎ抑制劑之新穎吡啶衍生物化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111123536A TWI822140B (zh) 2021-06-24 2022-06-23 作為ｒｏｎ抑制劑之新穎吡啶衍生物化合物

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20240425480A1 (zh)
EP (2) EP4349826A4 (zh)
JP (2) JP2024526196A (zh)
KR (2) KR20230000463A (zh)
CN (2) CN117412958A (zh)
TW (2) TW202315628A (zh)
WO (2) WO2022270976A1 (zh)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004078748A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel bicyclic urea derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
DE10354060A1 (de) * 2003-11-19 2005-06-02 Merck Patent Gmbh Pyrrolderivate
US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
RU2461551C2 (ru) * 2007-10-24 2012-09-20 Астеллас Фарма Инк. Азолкарбоксамидное соединение или его фармацевтически приемлемая соль
WO2013022766A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Flynn Gary A Preparation and methods of use for ortho-aryl 5- membered heteroaryl-carboxamide containing multi-targeted kinase inhibitors
JP6342392B2 (ja) * 2012-07-28 2018-06-13 カリター・サイエンシーズ・エルエルシー 置換型ピラゾロン化合物及び使用方法
CN105503727B (zh) * 2014-10-14 2019-01-04 沈阳中化农药化工研发有限公司 一种吡唑酰胺类化合物及其应用
WO2020172296A1 (en) * 2019-02-19 2020-08-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Hipk inhibitors and methods of use thereof
CN110642837B (zh) * 2019-11-07 2023-03-21 江西科技师范大学 含三氮唑或喹啉酮结构的吡啶酰胺类化合物及其应用
KR102374970B1 (ko) 2019-12-26 2022-03-15 한전케이피에스 주식회사 메인 터빈베어링 오일펌프의 스러스트베어링 오일 공급 장치

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024526195A (ja) 2024-07-17
KR20230000463A (ko) 2023-01-02
EP4349826A4 (en) 2024-11-13
KR20230000462A (ko) 2023-01-02
US20240316017A1 (en) 2024-09-26
EP4349825A1 (en) 2024-04-10
WO2022270977A1 (ko) 2022-12-29
CN117396468A (zh) 2024-01-12
EP4349826A1 (en) 2024-04-10
TWI822140B (zh) 2023-11-11
CN117412958A (zh) 2024-01-16
JP2024526196A (ja) 2024-07-17
US20240425480A1 (en) 2024-12-26
WO2022270976A1 (ko) 2022-12-29
TW202315629A (zh) 2023-04-16
EP4349825A4 (en) 2024-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3746072B1 (en) 2h-indazole derivatives as cdk4 and cdk6 inhibitors and therapeutic uses thereof
US20110195980A1 (en) Bicyclic Kinase Inhibitors
MX2010008421A (es) Compuestos y composiciones como inhbidores de cinasa.
MX2008011661A (es) Compuestos organicos heterociclicos para el tratamiento de melanoma en particular.
JP2006518381A (ja) プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール
MX2014014112A (es) Nuevos compuestos.
US20240270759A1 (en) Preparation of SHP2 phosphatase inhibitors and its applications
JP2007513172A (ja) 複素環式プロテインキナーゼインヒビターおよびその使用
JP2007534624A (ja) ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体
TWI601724B (zh) 咪唑並喹啉類衍生物及其可藥用鹽、其製備方法及其在醫藥上的應用
TW202140446A (zh) 喹啉基膦氧化合物及其組合物和用途
EP4332106A1 (en) Novel compound as protein kinase inhibitor
TW202315628A (zh) 作為ｒｏｎ抑制劑之新穎吡啶衍生物化合物
TWI812301B (zh) 作為ｒｏｎ抑制劑之新穎尿素衍生物化合物
EP4273140A1 (en) Novel compound as protein kinase inhibitor
WO2024134516A1 (ko) Ron 억제제로서 신규한 화합물
KR20240101434A (ko) Ron 억제제로서 신규한 화합물
WO2024134515A1 (ko) Ron 억제제로서 신규한 화합물