TW202311293A

TW202311293A - 免疫療法之組合及其用途

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Publication number: TW202311293A
Application number: TW111133401A
Authority: TW
Inventors: 席德達斯強卓斯卡拉; 泰瑞爾Ｔ史密斯; 卡默爾Ｄ普里; 藍迪Ｍ席夢思; 彼得普羅伯斯特; 羅伯特Ｊ萊希萊德
Original assignee: 美商昂科里斯龐司公司
Priority date: 2021-09-03
Filing date: 2022-09-02
Publication date: 2023-03-16
Also published as: US20230181732A1; WO2023034963A2; WO2023034963A3

Abstract

本文提供與在人類骨髓細胞上表現之CD163結合的抗體與檢查點抑制劑組合之用途。除其他者外，此等CD163抗體可與檢查點抑制劑一起用於治療人類之方法，諸如治療癌症之方法或減輕T細胞抑制之方法。

Description

免疫療法之組合及其用途

交互參考

本申請案主張以下各者之利益及優先權：於2021年9月3日申請之美國臨時專利申請案第63/260,916號；於2021年9月14日申請之美國臨時專利申請案第63/261,191號；及於2022年6月3日申請之美國臨時專利申請案第63/365,858號，各案之揭示內容出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。 序列表

本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式以電子方式提交且以全文引用的方式併入本文中。該ASCII複本於2022年xxxx月xx創建，命名為xxxxxxxxx.txt，且大小為xxx,xxx位元組。

在某些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予（a）CD163抗體及（b）免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，CD163抗體為免疫調節性CD163抗體。在一些實施方式中，向個體投予免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑產生累加或協同治療功效。在一些實施方式中，向個體投予免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑累加或協同地減少T細胞之免疫抑制且增加T細胞活性及增殖，引起對癌症之免疫反應與免疫調節性CD163抗體或免疫檢查點抑制劑單獨投予時產生之免疫反應相比更大。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體結合於人類CD163（hCD163）（例如骨髓細胞上之hCD163）。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及b）免疫檢查點抑制劑。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含：（i）具有如SEQ ID NO: 40及41中所示之胺基酸序列的輕鏈可變域（V _L）及重鏈可變域（V _H）；或（ii）具有如SEQ ID NO: 1（CDR L1）、2（CDR L2）、3（CDR L3）、4（CDR H1）、5（CDR H2）及6（CDR H3）中所示之胺基酸序列的六個CDR。

在一些實施方式中，免疫調節抗體包含輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含CDR H1，其具有如選自由以下者組成之群之胺基酸序列中所示的序列：SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 22、及SEQ ID NO: 25。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含CDR H2，其具有如選自由以下者組成之群之胺基酸序列中所示的序列：SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 23、及SEQ ID NO: 26。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含CDR H3，其具有如選自由以下者組成之群之胺基酸序列中所示的序列：SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 24、及SEQ ID NO: 27。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含CDR L1，其具有如選自由以下者組成之群之胺基酸序列中所示的序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 7、及SEQ ID NO: 13。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含CDR L2，其具有如選自由以下者組成之群之胺基酸序列中所示的序列：SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 9、及SEQ ID NO: 14。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含CDR L3，其具有如選自由以下者組成之群之胺基酸序列中所示的序列：SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、及SEQ ID NO: 15。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其中該等可變域包含在CDR H1、CDR H2、CDR H2、CDR L1、CDR L2及CDR L3各者處與如下者100%一致的胺基酸序列：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含由輕鏈可變域及重鏈可變域組成之一對可變域，該對域係選自由以下者組成之群：（a）SEQ ID NO: 28及29；（b）SEQ ID NO: 30及31；（c）SEQ ID NO: 32及33；（d）SEQ ID NO: 34及35；（e）SEQ ID NO: 36及37；（f）SEQ ID NO: 38及39；及（g）SEQ ID NO: 40及41。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包括包含如表2及3中所示之六個CDR的胺基酸序列，其中該六個CDR係選自由以下者組成之群：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含重鏈可變域及輕鏈可變域，該等可變域一起包含如下所示之六個CDR：（a）RASQSISX8YLN（SEQ ID NO: 13），其中X8 = S、R、K、H；（b）AASSLQX9（SEQ ID NO: 14），其中X9 = S、N、Q、T；（c）QQSYSTX10X11GX12（SEQ ID NO: 15），其中X10 = P、Q、T、S、N、A、G；X11 = R、G、A、S；且X12 = T、S、A、G、N；（d）SX1X2MH（SEQ ID NO: 25），其中X1 = Y、E、Q、D；且X2 = A、D、T、V、S、G、E；（e）VISX3DGSNKYX4ADSVKG（SEQ ID NO: 26），其中X3 = Y、E、Q、D；且X4 = Y、N、H、E、D、K、Q、R；及（f）ENVRPYYDFWX5GYX6SEYYYYGX7DV（SEQ ID NO: 27），其中X5 = S、R、K、H；X6 = Y、S、N、T、A、Q；且X7 = M、L、I、V。

在某些實施方式中，本文揭示用免疫療法治療有需要之個體之癌症的方法，其中該癌症與免疫抑制性巨噬細胞（例如腫瘤相關巨噬細胞，例如M2樣巨噬細胞）之存在相關聯，其中免疫抑制性巨噬細胞之至少一部分位於腫瘤中，該方法包含向該個體投予治療有效量之（a）特異性結合於人類CD163（hCD163）之免疫調節性CD163抗體及（b）免疫檢查點抑制劑。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體特異性結合於hCD163。在一些實施方式中，骨髓細胞為免疫抑制性巨噬細胞或骨髓源性抑制細胞。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含與巨噬細胞交互作用之恆定域。如本文所述之「交互作用」可包括結合或調節該巨噬細胞。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含經由與CD16、CD32、CD64、或其等之組合之交互作用而與巨噬細胞交互作用之恆定域。

在一些實施方式中，與骨髓細胞結合之免疫調節性CD163抗體經由以下者拮抗由免疫細胞介導之免疫抑制功能：（i）直接經由癌細胞-免疫細胞交互作用；及／或（ii）經由癌細胞或免疫細胞之分泌產物。免疫細胞可為骨髓細胞，諸如腫瘤相關巨噬細胞。在一些實施方式中，免疫抑制功能之拮抗大於在不存在免疫檢查點抑制劑的情況下投予免疫調節性CD163抗體時。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體結合促進個體中之CD3+ T細胞之增殖。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體結合促進個體中之CD4+ T細胞之增殖。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體結合促進個體中之CD8+ T細胞之增殖。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體結合促進個體中之CD4+及CD8+ T細胞之增殖。

在一些實施方式中，個體中之CD3+ T細胞之增殖大於在不存在免疫檢查點抑制劑的情況下免疫調節性CD163抗體結合時。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體結合促進個體中之細胞介素及成孔蛋白穿孔蛋白水平增加。在一些實施方式中，細胞介素水平之增加大於在不存在免疫檢查點抑制劑的情況下免疫調節性CD163抗體結合時。在一些實施方式中，細胞介素水平之增加包含干擾素γ（IFN-γ）、TNF-α、及IL-2中之一者或多者的水平增加。在一些實施方式中，細胞介素水平之增加的增加程度大於在不存在免疫檢查點抑制劑的情況下免疫調節性CD163抗體結合時。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體與骨髓細胞之結合促進個體中之T細胞介導之癌細胞殺滅。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑抑制T細胞上之受體與其配位體（通常由腫瘤微環境中之免疫抑制性細胞（諸如骨髓源性抑制細胞（MDSC）、調控T細胞（Treg）、及腫瘤相關巨噬細胞（TAM））表現）之結合。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑調節個體中由癌細胞或其他免疫抑制性細胞引起之免疫抑制，其中TME中之癌細胞或其他免疫抑制性細胞之至少一部分表現該受體或其配位體。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑抑制由癌症引起之抑制性受體介導或配位體介導之免疫抑制，且免疫調節性CD163抗體促進針對癌細胞之免疫刺激反應。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為針對免疫檢查點蛋白或其配位體之拮抗劑，其中免疫檢查點蛋白係選自由以下者組成之群：CTLA-4、PD-1、PD-L1、LAG3、TIM3、TIGIT、或其等之任何組合。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為PD-1拮抗劑。

在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為PD-1抗體。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為小分子。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為合理設計之PD-1之肽拮抗劑。參見例如Liu等人, Cancer Cell Int（2021）21:239。

在一些實施方式中，PD-1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。在一些實施方式中，PD-1抗體係選自由以下者組成之群：納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）、西米普利單抗（cemiplimab）、多塔利單抗（dostarlimab）、JTX-4014、斯巴達珠單抗（spartalizumab）、卡瑞利珠單抗（camrelizumab）、信迪利單抗（sintilimab）、替雷利珠單抗（tislelizumab）、特瑞普利單抗（toripalimab）、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗（zimberelimab）、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑包含PD-1結合域，該PD-1結合域包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、或AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體與骨髓細胞之結合加強由PD-1拮抗劑消除抑制之免疫反應；在一些實施方式中，PD-1拮抗劑使個體中由癌細胞引起之免疫抑制消除且免疫調節性CD163抗體結合促進針對癌細胞之免疫刺激反應；及／或在一些實施方式中，PD-1拮抗劑抑制個體中由癌細胞引起之PD-1介導之免疫抑制且免疫調節性CD163抗體促進針對癌細胞之免疫刺激反應。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為PD-L1拮抗劑。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑為抗體。在一些實施方式中，PD-L1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑係選自由以下者組成之群：阿維魯單抗（avelumab）、度伐利尤單抗（durvalumab）、阿替利珠單抗（atezolizumab）、恩沃利單抗（envafolimab）、科西貝利單抗（cosibelimab，CK-301）、LY3300054、CA-170、BMS-936559、及其等之組合及片段。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑包含PD-L1結合域，該PD-L1結合域包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR：阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、恩沃利單抗、科西貝利單抗（CK-301）、LY3300054、CA-170、BMS-936559、及其等之組合及PD-L1結合片段。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑為肽（例如AUNP-12或BMS-986189）。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體與骨髓細胞之結合加強由PD-L1拮抗劑消除抑制之免疫反應；PD-L1拮抗劑使個體中由癌細胞引起之免疫抑制消除且免疫調節性CD163抗體結合促進針對癌細胞之免疫刺激反應；及／或PD-L1拮抗劑抑制個體中由癌細胞引起之PD-L1介導之免疫抑制且免疫調節性CD163抗體促進針對癌細胞之免疫刺激反應。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑同時或依序投予。在一些實施方式中，依序投予包含在投予免疫檢查點抑制劑之前投予免疫調節性CD163抗體。在一些實施方式中，依序投予包含在投予免疫調節性CD163抗體之前投予免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，當依序投予時，免疫調節性CD163抗體之投予與免疫檢查點抑制劑之投予之間的時間間隔介於一小時與28、30、35、42、45、49、56、或60天之間。在一些實施方式中，各劑分開約一週（七天），亦即一週之時間間隔投予，分開約兩週（約14天），亦即兩週之時間間隔投予，或分開約三週（約21天），亦即三週之時間間隔投予，或分開約六週（約42天），亦即六週之時間間隔投予。在一些實施方式中，與人類骨髓細胞上之CD163結合的免疫調節性CD163抗體以150-1200 mg之劑量投予。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體經靜脈內或皮下投予。在一些實施方式中，投予超過一劑免疫調節性CD163抗體。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體之投予可歷經長時段，諸如30分鐘時段、45分鐘時段、60分鐘時段、90分鐘時段、120分鐘時段、180分鐘時段、或更長時間。在一些實施方式中，CD163抗體之投予每週進行一次。在一些實施方式中，每週投予重複兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、十二週、或更多週。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑經靜脈內或皮下投予。在一些實施方式中，投予超過一劑檢查點抑制劑。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑之投予歷經30分鐘時段。在一些實施方式中，30分鐘時段為相同30分鐘時段。在一些實施方式中，30分鐘時段為不同30分鐘時段。

在一些實施方式中，帕博利珠單抗以200 mg或400 mg之劑量投予。在一些實施方式中，該劑量之帕博利珠單抗投予超過一次。在一些實施方式中，當帕博利珠單抗之劑量為200 mg時，其每三週投予一次，且當帕博利珠單抗之劑量為400 mg時，其每六週投予一次，或在任一情況下，直至出現疾病進展或不可接受之毒性。在一些情況下，投予可在具有反應之患者中兩年後結束。

在一些實施方式中，西米普利單抗以350 mg之劑量投予。在一些實施方式中，該劑量之西米普利單抗投予超過一次。在一些實施方式中，西米普利單抗以350 mg之劑量每三週投予一次，或直至出現疾病進展或不可接受之毒性。

在一些實施方式中，納武利尤單抗以240 mg或480 mg之劑量投予。在一些實施方式中，該劑量之納武利尤單抗投予超過一次。在一些實施方式中，當納武利尤單抗之劑量為240 mg時，其每兩週投予一次，且當納武利尤單抗之劑量為480 mg時，其每四週投予一次，或在任一情況下，直至出現疾病進展或不可接受之毒性。

在一些實施方式中，若出現疾病進展或不可接受之毒性，則不投予該劑量之檢查點抑制劑。

在一些實施方式中，癌症為固態腫瘤。在方法之一些實施方式中，癌症為或包含上皮癌、肉瘤、或黑色素瘤。在一些實施方式中，癌症為肺癌、皮膚癌、頭頸癌、血液癌、乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌、胃腸癌、胃癌、甲狀腺癌、腦癌、前列腺癌、腎癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、及／或睪丸癌。在一些實施方式中，癌症為非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、腎細胞癌（RCC）、頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）、乳突甲狀腺癌、典型霍奇金氏淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma，cHL）、原發性縱膈腔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）、軟組織肉瘤、脂肪肉瘤（例如逆分化脂肪肉瘤脂肪肉瘤）、平滑肌肉瘤、前列腺之上皮癌或腺癌或前列腺上皮內贅瘤形成、鱗狀細胞癌、胃腺癌、黑色素瘤、三陰性乳癌（TNBC）、及其等之組合。在一些實施方式中，癌症包含不適合於局部療法之進行性轉移性疾病或進行性局部晚期疾病。

在一些實施方式中，如包含個體之細胞之一或多個試管內分析顯示，特異性結合於hCD163（亦即，骨髓細胞上）之抗體及免疫檢查點抑制劑之投予促進個體中之CD3+ T細胞之增殖。在一些實施方式中，特異性結合於hCD163之免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之投予促進個體中之細胞介素分泌。在一些實施方式中，特異性結合於hCD163之免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之投予促進個體中之T細胞介導之腫瘤細胞殺滅。在一些實施方式中，如藉由以下參數中之一或兩者所量測，治療促進免疫細胞功能：CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；及CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖。在一些實施方式中，CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化量測為細胞介素及／或穿孔蛋白之水平增加。在一些實施方式中，細胞介素係選自由以下者組成之群：IFN-γ、TNF-α、IL2、及其等之任何組合。在一些實施方式中，細胞介素或穿孔蛋白之水平增加係與在不存在免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑兩者的情況下之水平相比增加。

在一些實施方式中，用免疫調節性CD163抗體與免疫檢查點抑制劑之組合治療增加腫瘤微環境中之免疫刺激活性。在一些實施方式中，腫瘤微環境中之免疫刺激活性經由生檢或原位掃描來評估。

在一些實施方式中，個體已基於在來自個體之樣本中偵測到指示癌症對用免疫檢查點抑制劑治療之敏感性的生物標記來選擇。在一些實施方式中，生物標記為PD-L1。在一些實施方式中，已在個體中偵測到癌症。在一些實施方式中，來自個體之癌細胞之特徵已界定為表現PD-L1且視需要表現水平高於該個體或對照個體之非癌細胞。在一些此類實施方式中，進行包含在開始投予免疫調節性CD163抗體與免疫檢查點抑制劑之組合之前確認癌細胞之PD-L1表現的步驟。

在某些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體的表現PD-L1之癌症的方法，其包含向該個體投予特異性結合於在個體骨髓細胞上表現之hCD163的免疫調節性CD163抗體或其片段，及（b）PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑。在一些實施方式中，癌症為腎細胞癌（RCC）、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、乳突甲狀腺癌或睪丸癌。

在某些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其中PD-L1由癌症之細胞或個體之免疫抑制性細胞表現且其中治療包含向該個體投予特異性結合於在個體骨髓細胞上表現之hCD163的免疫調節性CD163抗體及（b）PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑。

在一些實施方式中，免疫抑制性細胞包含抗原呈現細胞、樹突細胞、巨噬細胞、纖維母細胞、或T細胞。在一些實施方式中，進行包含偵測癌症之細胞中之基因體改變的步驟，該基因體改變與癌細胞之PD-L1表現增加相關。

在一些實施方式中，癌症為典型霍奇金氏淋巴瘤（cHL）、原發性縱膈腔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）、非小細胞肺癌（NSCLC）、鱗狀細胞癌、或胃腺癌。在一些實施方式中，已偵測到癌症之細胞中針對PD-L1之表現增加的預測性生物標記及／或已偵測到針對對於PD-1或PD-L1拮抗劑的敏感性的預測性生物標記，其中生物標記係選自增加之組蛋白乙醯化、增加之組蛋白H3在離胺酸4上之甲基化、zeste同源物2（EZH2）之表現、MYC之過度活性或過度表現、ALK之上調、p53功能之喪失、轉譯後N連接型醣基化、絲胺酸／蘇胺酸或酪胺酸磷酸化、聚泛素化、PD-L1、外泌體PD-L1、可溶性PD-L1、或其剪接變異體之棕櫚醯化、或HIF1/2α、NF-κB、MAPK、PTEN/PI3K、及／或EGFR路徑之突變或過度活化。

在一些實施方式中，以有效於減少癌症對PD-L1之表現的量向個體投予MEK抑制劑。

在一些實施方式中，癌症為胰臟癌。

在一些實施方式中，個體非被認定為BRAF抑制劑難治性的且方法進一步包含投予有效量之BRAF抑制劑。在一些實施方式中，個體已藉由針對以下預測性生物標記中之一或多者評估來自個體之相關生物樣本來選擇：腫瘤相關巨噬細胞數目高、M2樣巨噬細胞數目高、骨髓源性抑制細胞數目高、巨噬細胞對CD163之表現高、腫瘤相關（CD68+）巨噬細胞當中M2（CD206+）比M1（CD11c+）巨噬細胞之比率高及M2（CD163+）比M1（CD163-）巨噬細胞之比率高。

在某些實施方式中，本文揭示界定藥劑或藥劑組合之特徵的方法，其包含試管內分析，該試管內分析包含以下步驟：（a）使細胞製劑與（i）特異性結合於hCD163之免疫調節性CD163抗體及（ii）免疫檢查點抑制劑之組合接觸；及（b）量測IL2、TNF-α、穿孔蛋白、及／或IFN-γ之表現或製造，且與單獨接觸免疫調節性CD163抗體或免疫檢查點抑制劑之細胞比較其表現或製造。在一些實施方式中，如藉由至少一種試管內分析使用來自個體之細胞所量測，免疫調節性CD163抗體與人類骨髓細胞之結合加強個體中之免疫反應。在一些實施方式中，個體中加強之免疫反應大於在不存在免疫檢查點抑制劑的情況下免疫調節性CD163抗體結合時。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體與骨髓細胞之結合促進細胞之免疫刺激功能。在一些實施方式中，如藉由至少一種試管內分析使用來自個體之細胞所量測，個體中之免疫反應。在一些實施方式中，細胞之免疫刺激功能大於在不存在免疫檢查點抑制劑的情況下免疫調節性CD163抗體結合時。

在某些實施方式中，本文揭示使用免疫療法治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予治療有效量之包含以下者之組合：（a）包含hCD163結合域之免疫調節性CD163抗體及（b）PD-L1拮抗劑。

在某些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予治療有效量之包含以下者之組合：（a）包含hCD163結合域之免疫調節性CD163抗體及（b）PD-L1拮抗劑。

在某些實施方式中，本文揭示使用免疫療法治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予治療有效量之包含以下者之組合：（a）特異性結合於在人類巨噬細胞上表現之CD163的免疫調節性CD163抗體及（b）PD-L1拮抗劑。

在某些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予治療有效量之包含以下者之組合：（a）特異性結合於在人類巨噬細胞上表現之CD163的免疫調節性CD163抗體及（b）PD-L1拮抗劑。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體結合改變巨噬細胞上選自CD16、CD64、TLR2、及Siglec-15之至少一種標記之表現。

在某些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予（i）特異性結合於hCD163之免疫調節性CD163抗體；及（ii）選自PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑之免疫檢查點抑制劑。

在某些實施方式中，本文揭示使用免疫療法治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予治療有效量之包含以下者之組合：（a）包含hCD163結合域之免疫調節性CD163抗體及（b）PD-1拮抗劑。

在某些實施方式中，本文揭示使用免疫療法治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予治療有效量之包含以下者之組合：（a）特異性結合於在人類巨噬細胞上表現之CD163的免疫調節性CD163抗體及（b）PD-1拮抗劑。

在某些實施方式中，本文揭示使用免疫療法治療有需要之個體之癌症的方法，其中該個體先前已因為來自使用PD-1拮抗劑的治療的毒性而必須停止該使用PD-1拮抗劑的治療，且其中該個體藉由向個體投予治療有效量之包含以下者之組合來治療：（a）特異性結合於在人類巨噬細胞上表現之人類CD163的免疫調節性CD163抗體及（b）PD-1拮抗劑，其中該組合治療中PD-1拮抗劑之劑量低於該患者接受過且必須停止之劑量。

在某些實施方式中，本文揭示組合產品，其包含免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，組合產品包含免疫調節性CD163抗體及選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑之免疫檢查點抑制劑，其用作醫藥品，其中該免疫調節性CD163抗體包含輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41。在一些實施方式中，該產品用於治療癌症。

在某些實施方式中，本文揭示包含免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之組合。在一些實施方式中，本發明提供一種組合，其包含（i）免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）免疫檢查點抑制劑，其選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑，其中該組合用於製備供治療癌症用之醫藥品。

在某些實施方式中，本文揭示減輕腫瘤微環境中之T細胞抑制之方法，其包含使腫瘤微環境與以下者接觸：（i）免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）免疫檢查點抑制劑，其選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑。在一些實施方式中，T細胞抑制藉由IFN-γ、TNF-α、穿孔蛋白、或IL2之增加來量測。在一些實施方式中，增加係相對於免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之投予前的水平。

在某些實施方式中，本文揭示促進有需要之個體之免疫細胞功能的方法，該方法包含：向該個體投予包含以下者之組合：（a）免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（b）免疫檢查點抑制劑，其中藉由以下者所量測，該組合有效於促進免疫細胞功能：（i）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；（ii）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖；或（iii）相比於Th2細胞，更大比例之Th1細胞，且其中（i）、（ii）及／或（iii）之量測使用試管內分析使用來自個體之細胞進行。

在一些實施方式中，CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化量測為與投予免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑相比，在投予免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之後量測，IL2、IFN-γ、TNF-α、或穿孔蛋白、或其等之任何組合之水平增加。在一些實施方式中，細胞為免疫抑制性細胞。在一些實施方式中，免疫抑制性人類骨髓細胞為巨噬細胞。在一些實施方式中，免疫抑制性人類骨髓細胞為骨髓源性抑制細胞。

在某些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投予治療有效量之免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及免疫檢查點抑制劑，其選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑，藉此減少個體中由腫瘤相關巨噬細胞引起之免疫抑制。在一些實施方式中，個體中T細胞介導之腫瘤細胞殺滅增加。

在某些實施方式中，本文揭示降低有需要之個體中腫瘤相關巨噬細胞之促腫瘤活性之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量之以下中之各者：免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及免疫檢查點抑制劑，其選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑，其中投予調節CD4+ T細胞活化、CD4+ T細胞增殖、CD8+ T細胞活化、CD8+ T細胞增殖、或任何組合。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體結合於腫瘤微環境中之巨噬細胞。

在某些實施方式中，本文揭示調節腫瘤微環境中腫瘤相關巨噬細胞之活性的方法，該方法包含使該腫瘤相關巨噬細胞與以下者接觸：免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及PD-L1拮抗劑，其中接觸引起以下功效中之至少一者：（a）減少腫瘤相關巨噬細胞上至少一種標記之表現，其中該至少一種標記為CD16、CD64、TLR2、或Siglec-15；（b）免疫調節性CD163抗體由腫瘤相關巨噬細胞內化；（c）腫瘤之接觸及／或免疫調節性CD163抗體之結合對該腫瘤相關巨噬細胞非細胞毒性；（d）IFN-γ、TNF-α、及／或穿孔蛋白之水平增加；（e）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；（f）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖；及（g）促進該腫瘤微環境中之腫瘤細胞殺滅。在一些實施方式中，與免疫調節性CD163抗體之接觸引起免疫調節性CD163抗體之結合，且其中該結合引起：（a）至（g）中之兩者或更多者；（a）至（g）中之三者或更多者；（a）至（g）中之四者或更多者；（a）至（g）中之五者或更多者；（a）至（g）中之六者或更多者；或（a）至（g）中之全部，且在免疫檢查點抑制劑存在下結合累加或協同地增加。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑起累加或協同作用。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑中之各者以相對於作為單一療法時之治療量低於治療之量存在。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑中之各者以作為單一療法給予時將具有治療功效之量存在。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體特異性結合於在免疫抑制性人類骨髓細胞上表現之人類CD163蛋白，其中免疫調節性CD163抗體與骨髓細胞之結合在選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑之免疫檢查點抑制劑存在下發生且如藉由以下參數中之一或兩者所量測，促進免疫細胞功能：（i）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；及（ii）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖，其中活化及／或增殖與在不存在PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑的情況下免疫調節性CD163抗體之結合相比增加。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體特異性結合於在人類骨髓細胞上表現之人類CD163蛋白，其中免疫調節性CD163抗體與骨髓細胞之結合在選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑之免疫檢查點抑制劑存在下發生且如藉由以下參數中之一或兩者所量測，促進免疫細胞功能：（i）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；及（ii）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖，其中活化及／或增殖與在不存在PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑的情況下免疫調節性CD163抗體之結合相比增加。在一些實施方式中，免疫細胞功能在腫瘤微環境中。在一些實施方式中，免疫細胞功能在活體內。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體特異性結合於在人類骨髓細胞上表現之人類CD163蛋白，其中免疫調節性CD163抗體與骨髓細胞之結合在選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑之免疫檢查點抑制劑存在下發生且增加腫瘤微環境中之免疫刺激活性。在一些實施方式中，腫瘤微環境在活體內。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體與骨髓細胞之結合降低骨髓細胞之免疫抑制活性。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體與骨髓細胞之結合降低骨髓細胞之促腫瘤活性。在一些實施方式中，骨髓細胞為巨噬細胞。在一些此類實施方式中，巨噬細胞為腫瘤相關巨噬細胞或M2或M2樣巨噬細胞。在一些實施方式中，M2或M2樣巨噬細胞為M2a、M2b、M2c或M2d巨噬細胞。在一些實施方式中，CD163抗體改變骨髓細胞上至少一種標記之表現。

在一些實施方式中，在PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑存在下與hCD163蛋白之結合產生累加或協同作用，實現與在不存在免疫檢查點抑制劑的情況下免疫調節性CD163抗體之結合相比CD4+ T細胞對CD69、ICOS、OX40、PD-1、LAG3、CTLA-4、或其等之任何組合之更大表現。在一些實施方式中，與在不存在免疫檢查點抑制劑的情況下免疫調節性CD163抗體之結合相比，在PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑存在下與hCD163蛋白之結合促進更大CD8+ T細胞活化、更大CD8+ T細胞增殖、或更大CD8+ T細胞活化及增殖兩者。

在一些實施方式中，與在不存在免疫檢查點抑制劑的情況下免疫調節性CD163抗體之結合相比，在PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑存在下與hCD163蛋白之結合促進CD8+ T細胞對ICOS、OX40、PD1、LAG3、CTLA-4、或其等之任何組合之更大表現。在一些實施方式中，在PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑存在下與hCD163蛋白之結合對腫瘤微環境中之免疫抑制的減少超過在不存在PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑的情況下與hCD163蛋白之結合。在一些實施方式中，在PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑存在下與hCD163蛋白之結合促進T細胞對IFN-γ或IL-2之表現增加。

在一些實施方式中，與在不存在免疫檢查點抑制劑的情況下與hCD163蛋白之結合相比，在免疫檢查點抑制劑存在下與hCD163蛋白之結合促進Th1細胞之偏移，從而相比於Th2細胞增加Th1細胞之比例。

在一些實施方式中，PD-1拮抗劑自身為抗體。在一些實施方式中，PD-1抗體係選自由以下者組成之群：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑包含PD-1結合域，該PD-1結合域包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、或AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為小分子。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為合理設計之PD-1之肽拮抗劑。

在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑為抗體。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑係選自由以下者組成之群：阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、恩沃利單抗、科西貝利單抗（CK-301）、LY3300054、CA-170、BMS-936559、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑包含PD-L1結合域，該PD-L1結合域包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR：阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、恩沃利單抗、科西貝利單抗（CK-301）、LY3300054、CA-170、BMS-936559、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑為合理設計之PD-L1肽拮抗劑，諸如AUNP-12或BMS-986189。

在某些實施方式中，本文揭示促進免疫細胞功能之方法，該方法包含：在選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑之免疫檢查點抑制劑存在下使抗體與在免疫抑制性人類骨髓細胞上表現之CD163蛋白特異性結合；且如藉由以下參數中之一或兩者所量測，促進免疫細胞功能：（i）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；及（ii）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖，其中活化及／或增殖與在不存在PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑的情況下免疫調節性CD163抗體之結合相比增加。

在某些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含在根據用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體的免疫檢查點抑制劑存在下向該個體投予治療有效量之結合於人類骨髓細胞之免疫調節性CD163抗體，藉此減少個體中由腫瘤相關巨噬細胞引起之免疫抑制。在一些實施方式中，結合於hCD163之免疫調節性CD163抗體包含由輕鏈可變域及重鏈可變域組成之一對可變域，其中該對由選自由以下者組成之群的一對胺基酸序列表示：（a）SEQ ID NO: 28及29；（b）SEQ ID NO: 30及31；（c）SEQ ID NO: 32及33；（d）SEQ ID NO: 34及35；（e）SEQ ID NO: 36及37；（f）SEQ ID NO: 38及39；及（g）SEQ ID NO: 40及41。

在某些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含在選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑之免疫檢查點抑制劑存在下向該個體投予治療有效量之免疫調節性CD163抗體，藉此增加個體中T細胞介導之腫瘤細胞殺滅及／或減輕T細胞耗竭。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其一起包含表2及3中所示之六個CDR，其中六個CDR之胺基酸序列係選自由以下者組成之群：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含重鏈可變域及輕鏈可變域，一起包含六個CDR，其中六個CDR之胺基酸序列如下所示：（a）RASQSISX8YLN（SEQ ID NO: 13），其中X8 = S、R、K、H；（b）AASSLQX9（SEQ ID NO: 14），其中X9 = S、N、Q、T；（c）QQSYSTX10X11GX12（SEQ ID NO: 15），其中X10 = P、Q、T、S、N、A、G；X11 = R、G、A、S；且X12 = T、S、A、G、N；（d）SX1X2MH（SEQ ID NO: 25），其中X1 = Y、E、Q、D；且X2 = A、D、T、V、S、G、E；（e）VISX3DGSNKYX4ADSVKG（SEQ ID NO: 26），其中X3 = Y、E、Q、D；且X4 = Y、N、H、E、D、K、Q、R；及（f）ENVRPYYDFWX5GYX6SEYYYYGX7DV（SEQ ID NO: 27），其中X5 = S、R、K、H；X6 = Y、S、N、T、A、Q；且X7 = M、L、I、V。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為PD-1拮抗劑。

在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為PD-1抗體。在一些實施方式中，PD-1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。在一些實施方式中，PD-1抗體係選自由以下者組成之群：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、或AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑包含PD-1結合域，該PD-1結合域包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。

在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為小分子。

在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為合理設計之PD-1之肽拮抗劑。

在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑為PD-L1抗體。在一些實施方式中，PD-L1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑係選自由以下者組成之群：阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、恩沃利單抗、科西貝利單抗、LY3300054、CA-170、BMS-936559、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑包含PD-L1結合域，該PD-L1結合域包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR：阿維魯單抗、度伐利尤單抗、或阿替利珠單抗、恩沃利單抗、科西貝利單抗（CK-301）、LY3300054、CA-170、BMS-936559、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑為肽（例如AUNP-12或BMS-986189）。

在一些實施方式中，拮抗劑抑制PD-1與PDL-1之間的交互作用。在一些實施方式中，拮抗劑為巨環化合物（例如短桿菌素S（gramicidin S）及其衍生物）。在一些實施方式中，拮抗劑為抗生素，諸如安沙黴素（ansamycin）類型抗生素（例如利福布汀（rifabutin））。在一些實施方式中，拮抗劑為酚類化合物（例如堪非黃酮醇（kaempferol）、堪非黃酮醇-7-O-鼠李糖苷、咖啡醯（caffeoyl）金雞納酸、3-O-咖啡醯金雞納酸、4-O-咖啡醯金雞納酸、5-O-咖啡醯金雞納酸、土耳其鞣酸）。在一些實施方式中，拮抗劑為雜環化合物（例如ZINC 67,902,090、ZINC 12,529,904）。在一些實施方式中，拮抗劑為小分子（例如CA-170、ARB-272572、INCB086550）。在一些實施方式中，拮抗劑為放線菌素D（actinomycin D）、兩性黴素B（amphotericin B）、枯草菌素（bacitracin）、苔蘚蟲素（bryostatin）、殺假絲菌素（candicidin）、克拉黴素（clarithromycin）、環孢素A（cyclosporin A）、氰鈷胺（cyanocobalamin）、紅黴素（erythromycin）、依維莫司（everolimus）、格爾德黴素（geldanamycin）、伊維菌素B1a（ivermectin B1a）、麥克菌素（macbecin）、美多寇林（metocurine）、野百合鹼（monocrotaline）、製黴菌素（nystatin）、普樂沙福（plerixafor）、雷發平（rifampin）、西羅莫司（sirolimus）、醋竹桃黴素（troleandomycin）、利福布汀、利福噴丁（rifapentine）、利福黴素SV（rifamycin SV）、甲醯利福黴素（formyl rifamycin）、利福昔明（rifaximin）、短桿菌素S、ZINC 67,902,090、ZINC 12,529,904、或其衍生物。在一些實施方式中，拮抗劑為環(-Leu-DTrp-Pro-Thr-Asp-Leu-DPhe-Lys(Dde)-Val-Arg)、利福布汀、堪非黃酮醇、堪非黃酮醇-7-O-鼠李糖苷、聖草酚（eriodictyol）、黃櫨素（fisetin）、粗毛甘草素C（glyasperin C）、大波斯菊苷（cosmosiin）、土耳其鞣酸、咖啡醯金雞納酸、或其衍生物。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體不結合於鼠類CD163或任何非人類靈長類動物CD163。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體選擇性地結合於人類CD163，諸如在人類骨髓細胞（諸如免疫抑制性巨噬細胞）上表現之CD163。在此類情況下，免疫調節性CD163抗體可為稱為「hCD163抗體」。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含由輕鏈可變域及重鏈可變域組成之一對可變域，其中該對由選自由以下者組成之群的一對胺基酸序列表示：（a）SEQ ID NO: 28及29；（b）SEQ ID NO: 30及31；（c）SEQ ID NO: 32及33；（d）SEQ ID NO: 34及35；（e）SEQ ID NO: 36及37；（f）SEQ ID NO: 38及39；及（g）SEQ ID NO: 40及41。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其一起包含如下表2及3中所示之六個CDR，其中六個CDR之序列係選自由以下者組成之群：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18。

在某些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予：結合人類CD163（hCD163）之表面上包含胺基酸序列IGRVNASKGFGHIWLDSVSCQGHEPAI（SEQ ID NO: 43）、VVCRQLGCGSA（SEQ ID NO: 44）、及WDCKNWQWGGLTCD（SEQ ID NO: 45）之局部化區的免疫調節性CD163抗體；及免疫檢查點抑制劑。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體特異性結合於hCD163之抗原決定基，其中該免疫調節性CD163抗體包含：（i）具有如SEQ ID NO: 40及41中所示之胺基酸序列之輕鏈可變域（V _L）及重鏈可變域（V _H）；及／或（ii）具有如SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6中所示之胺基酸序列之六個CDR。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑係選自由針對免疫檢查點蛋白或其配位體之拮抗劑組成之群，其中免疫檢查點蛋白係選自由以下者組成之群：CTLA-4、PD-1、TIM3、TIGIT、及其等之任何組合。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為PD-1拮抗劑。

在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為PD-1抗體。在一些實施方式中，PD-1抗體係選自由以下者組成之群：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑包含PD-1結合域，該PD-1結合域包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、或AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為合理設計之PD-1之肽拮抗劑。

在一些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含：向該個體投予：a）治療量之免疫調節性CD163抗體或其抗原結合片段，其包含：輕鏈可變域（VL），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（VH），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及b）治療量之免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，CD163抗體之治療量為約每週一次至約每3週一次靜脈內投予約150毫克（mg）至約1200 mg。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含輕鏈可變域（VL），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含重鏈可變域（VH），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 22、及SEQ ID NO: 25。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 23、及SEQ ID NO: 26。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 24、及SEQ ID NO: 27。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 7、及SEQ ID NO: 13。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 9、及SEQ ID NO: 14。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、及SEQ ID NO: 15。在一些實施方式中，免疫調節性CD163包含與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含具有選自由以下者組成之群之序列的VL及VH域：（a）SEQ ID NO: 28及29；（b）SEQ ID NO: 30及31；（c）SEQ ID NO: 32及33；（d）SEQ ID NO: 34及35；（e）SEQ ID NO: 36及37；（f）SEQ ID NO: 38及39；及（g）SEQ ID NO: 40及41。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含選自由以下者組成之群的序列：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18。在一些實施方式中，與免疫調節性CD163抗體或免疫檢查點抑制劑之單獨投予相比，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之投予產生累加或協同功效。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含與巨噬細胞交互作用之恆定域。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及／或免疫檢查點抑制劑之治療量小於當免疫調節性CD163抗體及／或免疫檢查點抑制劑作為單一療法投予時所需之治療量。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體結合於骨髓細胞。在一些實施方式中，骨髓細胞為免疫抑制性巨噬細胞、骨髓源性抑制細胞、或腫瘤相關巨噬細胞。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體經由以下者拮抗由免疫細胞介導之免疫抑制功能：（i）直接經由癌細胞-免疫細胞交互作用；及／或（ii）經由癌細胞或免疫細胞之分泌產物。在一些實施方式中，免疫抑制功能之拮抗大於在不存在免疫檢查點抑制劑的情況下投予免疫調節性CD163抗體時。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體結合促進個體中之CD3+ T細胞之增殖。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體結合促進個體中之CD4+ T細胞之增殖。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體結合促進個體中之CD8+ T細胞之增殖。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體結合促進個體中之CD4+及CD8+ T細胞之增殖。在一些實施方式中，個體中之CD3+ T細胞之增殖大於在不存在免疫檢查點抑制劑的情況下免疫調節性CD163抗體結合時。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體與骨髓細胞之結合促進個體中之T細胞介導之癌細胞殺滅。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑抑制T細胞上之受體與其配位體的結合。在一些實施方式中，阻止結合之免疫檢查點抑制劑調節個體中癌細胞引起之免疫抑制，其中癌細胞之至少一部分表現受體或其配位體。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑抑制由腫瘤微環境(TME)中之癌細胞或其他免疫抑制性細胞引起之抑制性受體介導或配位體介導之免疫抑制，且免疫調節性CD163抗體促進針對癌細胞之免疫刺激反應。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑係選自由針對免疫檢查點蛋白或其配位體之拮抗劑組成之群，其中免疫檢查點蛋白係選自由以下者組成之群：CTLA-4、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3、TIGIT、及其等之任何組合。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為PD-1拮抗劑。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為PD-1抗體。在一些實施方式中，PD-1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。在一些實施方式中，PD-1抗體係選自由以下者組成之群：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑包含PD-1結合域，該PD-1結合域包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為小分子。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為合理設計之PD-1之肽拮抗劑。在一些實施方式中，（a）免疫調節性CD163抗體與骨髓細胞之結合加強由PD-1拮抗劑消除抑制之免疫反應；（b）其中PD-1拮抗劑使個體中由癌細胞引起之免疫抑制消除且免疫調節性CD163抗體結合促進針對癌細胞之免疫刺激反應；及／或（c）其中PD-1拮抗劑抑制個體中由癌細胞引起之PD-1介導之免疫抑制且免疫調節性CD163抗體促進針對癌細胞之免疫刺激反應。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為PD-L1拮抗劑。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑為PD-L1抗體。在一些實施方式中，PD-L1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑係選自由以下者組成之群：阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、恩沃利單抗、科西貝利單抗（CK-301）、LY3300054、CA-170、BMS-936559、及其等之組合及活性片段。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑包含AUNP-12、BMS-986189、包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR的PD-L1結合域：阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、恩沃利單抗、科西貝利單抗（CK-301）、LY3300054、CA-170、及BMS-936559、及其等之活性片段、或其等之組合。在一些實施方式中，（a）免疫調節性CD163抗體與骨髓細胞之結合加強由PD-L1拮抗劑消除抑制之免疫反應；（b）其中PD-L1拮抗劑使個體中由癌細胞引起之免疫抑制消除且免疫調節性CD163抗體結合促進針對癌細胞之免疫刺激反應；及／或（c）其中PD-L1拮抗劑抑制個體中由癌細胞引起之PD-L1介導之免疫抑制且免疫調節性CD163抗體促進針對癌細胞之免疫刺激反應。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑同時或依序投予。在一些實施方式中，依序投予包含在投予免疫檢查點抑制劑之前投予免疫調節性CD163抗體。在一些實施方式中，依序投予包含在投予免疫調節性CD163抗體之前投予免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，當依序投予時，免疫調節性CD163抗體之投予與免疫檢查點抑制劑之投予之間的時間間隔介於一小時與三十天之間。在一些實施方式中，時間間隔為約三週。在一些實施方式中，CD163抗體之治療量為約150毫克（mg）至約1200毫克。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體經靜脈內或皮下投予。在一些實施方式中，投予超過一劑免疫調節性CD163抗體。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體之投予歷經30分鐘時段。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體之投予每週進行一次。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體之每週投予重複至少兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、或十二週。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑經靜脈內或皮下投予。在一些實施方式中，投予超過一劑免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑之投予歷經30分鐘時段。在一些實施方式中，30分鐘時段為相同30分鐘時段。在一些實施方式中，30分鐘時段為不同30分鐘時段。在一些實施方式中，帕博利珠單抗之治療量為約200 mg或約400 mg。在一些實施方式中，該治療量之帕博利珠單抗投予超過一次。在一些實施方式中，當帕博利珠單抗之治療量為約200 mg時，其每三週投予一次，且當帕博利珠單抗之治療量為約400 mg時，其每六週投予一次。在一些實施方式中，西米普利單抗以約350 mg之治療劑量投予。在一些實施方式中，該治療量之西米普利單抗投予超過一次。在一些實施方式中，治療量之西米普利單抗每三週投予一次。在一些實施方式中，納武利尤單抗以約240 mg或約480 mg之治療量投予。在一些實施方式中，該治療量之納武利尤單抗投予超過一次。在一些實施方式中，當納武利尤單抗之治療量為約240 mg時，其每兩週投予一次，且當納武利尤單抗之治療量為約480 mg時，其每四週投予一次。在一些實施方式中，若出現疾病進展或不可接受之毒性，則不投予該治療量。

在一些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含：向該個體投予：A）治療量之免疫調節性CD163抗體或其抗原結合片段，其包含：（i）輕鏈可變域（VL），其具有以下胺基酸序列：（a）RASQSISX8YLN（SEQ ID NO: 13），其中X8 = S、R、K、H；（b）AASSLQX9（SEQ ID NO: 14），其中X9 = S、N、Q、T；（c）QQSYSTX10X11GX12（SEQ ID NO: 15），其中X10 = P、Q、T、S、N、A、G；X11 = R、G、A、S；且X12 = T、S、A、G、N；及（ii）重鏈可變域（VH），其具有以下胺基酸序列：（a）SX1X2MH（SEQ ID NO: 25），其中X1 = Y、E、Q、D；且X2 = A、D、T、V、S、G、E；（b）VISX3DGSNKYX4ADSVKG（SEQ ID NO: 26），其中X3 = Y、E、Q、D；且X4 = Y、N、H、E、D、K、Q、R；及（c）ENVRPYYDFWX5GYX6SEYYYYGX7DV（SEQ ID NO: 27），其中X5 = S、R、K、H；X6 = Y、S、N、T、A、Q；且X7 = M、L、I、V；及B）治療量之免疫檢查點抑制劑。

在一些實施方式中，本文揭示向有需要之個體提供癌症免疫療法之方法，其中該癌症與免疫抑制性巨噬細胞之存在相關聯，該方法包含向該個體投予（a）治療量之免疫調節性CD163抗體及（b）治療量之免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，與免疫調節性CD163抗體或免疫檢查點抑制劑之單獨投予相比，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之投予發揮累加或協同治療功效。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含輕鏈可變域及重鏈可變域，其中該輕鏈可變域及該重鏈可變域之序列係選自由以下者組成之群：（a）SEQ ID NO: 28及29；（b）SEQ ID NO: 30及31；（c）SEQ ID NO: 32及33；（d）SEQ ID NO: 34及35；（e）SEQ ID NO: 36及37；（f）SEQ ID NO: 38及39；及（g）SEQ ID NO: 40及41。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含如表2及3中所示之序列，其中該等序列係選自由以下者組成之群：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含如下所示之序列：（a）RASQSISX8YLN（SEQ ID NO: 13），其中X8 = S、R、K、H；（b）AASSLQX9（SEQ ID NO: 14），其中X9 = S、N、Q、T；（c）QQSYSTX10X11GX12（SEQ ID NO: 15），其中X10 = P、Q、T、S、N、A、G；X11 = R、G、A、S；且X12 = T、S、A、G、N；（d）SX1X2MH（SEQ ID NO: 25），其中X1 = Y、E、Q、D；且X2 = A、D、T、V、S、G、E；（e）VISX3DGSNKYX4ADSVKG（SEQ ID NO: 26），其中X3 = Y、E、Q、D；且X4 = Y、N、H、E、D、K、Q、R；及（f）ENVRPYYDFWX5GYX6SEYYYYGX7DV（SEQ ID NO: 27），其中X5 = S、R、K、H；X6 = Y、S、N、T、A、Q；且X7 = M、L、I、V。在一些實施方式中，如包含個體之細胞之一或多個試管內分析顯示，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之投予促進（i）個體中之CD3+ T細胞之增殖；及／或（ii）個體中之細胞介素分泌。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之投予促進個體中T細胞介導之腫瘤細胞殺滅。在一些實施方式中，如藉由以下參數中之一或兩者所量測，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之投予促進免疫細胞功能：（a）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；及（b）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之投予增加腫瘤微環境中之免疫刺激活性。在一些實施方式中，腫瘤微環境中之免疫刺激活性經由生檢或原位掃描來評估。在一些實施方式中，個體已基於在來自個體之樣本中偵測到指示癌症對用免疫檢查點抑制劑治療之敏感性的生物標記來選擇。在一些實施方式中，生物標記包含偵測腫瘤細胞之PD-L1表現。在一些實施方式中，生物標記包含偵測腫瘤相關巨噬細胞之PD-L1表現。在一些實施方式中，來自個體之癌細胞特徵界定為表現PD-L1且視需要表現水平高於個體或對照個體之非癌細胞。在一些實施方式中，該等方法進一步包含在開始投予免疫調節性CD163抗體與免疫檢查點抑制劑之組合之前確認癌細胞之PD-L1表現的步驟。

在一些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體的表現PD-L1之癌症的方法，其包含向該個體投予（a）治療量之免疫調節性hCD163抗體或其片段及（b）治療量之PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑。在一些實施方式中，與免疫調節性CD163抗體或PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑之單獨投予相比，（i）免疫調節性hCD163抗體及PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑之投予產生累加或協同功效。

在一些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其中PD-L1由該癌症之細胞或該個體之免疫抑制性細胞表現，該方法包含向該個體投予（a）治療量之免疫調節性hCD163抗體及（b）治療量之PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑。在一些實施方式中，與免疫調節性CD163抗體或PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑之單獨投予相比，（i）免疫調節性CD163抗體及PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑之投予產生累加或協同功效。在一些實施方式中，免疫抑制性細胞包含抗原呈現細胞、樹突細胞、巨噬細胞、纖維母細胞、或T細胞。在一些實施方式中，該等方法進一步包含偵測癌症之細胞中之基因體改變的步驟，該基因體改變與癌細胞之PD-L1表現增加相關。在一些實施方式中，已偵測到（a）癌症之細胞中針對PD-L1之表現增加的預測性生物標記及／或（b）已偵測到針對對於PD-1或PD-L1拮抗劑的敏感性的預測性生物標記，且其中生物標記係選自增加之組蛋白乙醯化、增加之組蛋白H3在離胺酸4上之甲基化、zeste同源物2（EZH2）之表現、MYC之過度活性或過度表現、ALK之上調、p53功能之喪失、轉譯後N連接型醣基化、絲胺酸／蘇胺酸或酪胺酸磷酸化、聚泛素化、PD-L1、外泌體PD-L1、可溶性PD-L1、或其剪接變異體之棕櫚醯化、或HIF1/2α、NF-κB、MAPK、PTEN/PI3K、及／或EGFR路徑之突變或過度活化。在一些實施方式中，該等方法進一步包含投予以有效於減少該癌症對PD-L1之表現的量向該個體投予MEK抑制劑。在一些實施方式中，癌症為胰臟癌。在一些實施方式中，個體非被認定為BRAF抑制劑難治性的且方法進一步包含投予有效量之BRAF抑制劑。在一些實施方式中，個體已藉由針對以下預測性生物標記中之一或多者評估來自個體之相關生物樣本來選擇：腫瘤相關巨噬細胞數目高、M2樣巨噬細胞數目高、骨髓源性抑制細胞數目高、巨噬細胞對CD163之表現高、腫瘤相關（CD68+）巨噬細胞當中M2（CD206+）比M1（CD11c+）巨噬細胞之比率高及M2（CD163+）比M1（CD163-）巨噬細胞之比率高。

在一些實施方式中，本文揭示界定藥劑或藥劑組合之特徵的方法，其包含試管內分析，該試管內分析包含以下步驟：（a）使骨髓細胞製劑與（i）免疫調節性CD163抗體與（ii）免疫檢查點抑制劑之組合接觸；及（b）量測量測IL2、TNF-α、穿孔蛋白、及／或IFN-γ之表現或製造，與單獨接觸免疫調節性CD163抗體或免疫檢查點抑制劑之細胞進行比較。在一些實施方式中，如藉由至少一種試管內分析使用來自個體之細胞所量測，免疫調節性CD163抗體與骨髓細胞之結合加強個體中之免疫反應。在一些實施方式中，個體中加強之免疫反應大於在不存在免疫檢查點抑制劑的情況下免疫調節性CD163抗體結合時。在一些實施方式中，如藉由至少一種試管內分析使用來自個體之細胞所量測，免疫調節性CD163抗體與骨髓細胞之結合促進細胞之免疫刺激功能個體中之免疫反應。在一些實施方式中，細胞之免疫刺激功能大於在不存在免疫檢查點抑制劑的情況下免疫調節性CD163抗體結合時。

在一些實施方式中，本文揭示使用免疫療法治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予治療量之（a）包含hCD163結合域之免疫調節性CD163抗體及（b）PD-L1拮抗劑中之各者。

在一些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予（a）治療量之包含hCD163結合域之免疫調節性CD163抗體及（b）治療量之PD-L1拮抗劑。

在一些實施方式中，本文揭示使用免疫療法治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予（a）治療量之免疫調節性CD163抗體及（b）治療量之PD-L1拮抗劑。

在一些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予（a）治療量之免疫調節性CD163及（b）治療量之PD-L1拮抗劑。在一些實施方式中，與免疫調節性CD163抗體或PD-L1拮抗劑之單獨投予相比，免疫調節性CD163抗體及PD-L1拮抗劑之投予產生累加或協同功效。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體結合改變巨噬細胞上選自CD16、CD64、TLR2、及Siglec-15之至少一種標記之表現。

在一些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予（i）治療量之特異性結合於hCD163之免疫調節性CD163抗體；及（ii）治療量之選自PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑之免疫檢查點抑制劑。

在一些實施方式中，本文揭示在有需要之個體中提供癌症免疫療法之方法，其包含向該個體投予（a）治療量之包含hCD163結合域之免疫調節性CD163抗體及（b）治療量之PD-1拮抗劑。

在一些實施方式中，本文揭示在有需要之個體中提供癌症免疫療法之方法，其包含向該個體投予（a）治療量之特異性結合於hCD163之免疫調節性CD163抗體及（b）治療量之PD-1拮抗劑。

在一些實施方式中，本文揭示在有需要之個體中提供癌症免疫療法之方法，其中該個體先前已因為來自使用PD-1拮抗劑的治療的毒性而必須停止該使用PD-1拮抗劑的治療，且其中該個體藉由向該個體投予包含以下者之組合來治療：（a）治療量之特異性結合於hCD163之免疫調節性CD163抗體及（b）治療量之PD-1拮抗劑，其中該組合治療中PD-1拮抗劑之劑量低於該患者接受過且必須停止之劑量。在一些實施方式中，與免疫調節性CD163抗體或PD-1拮抗劑之單獨投予相比，免疫調節性CD163抗體及PD-1拮抗劑之投予產生累加或協同功效。

在一些實施方式中，本文揭示減輕腫瘤微環境中之T細胞抑制之方法，其包含使腫瘤微環境與以下者接觸：（i）免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（VL），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（VH），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）免疫檢查點抑制劑，其選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑。在一些實施方式中，T細胞抑制係藉由IFN-γ、TNF-α、穿孔蛋白、或IL2之增加量測。在一些實施方式中，增加係相對於免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之投予前的水平。

在一些實施方式中，本文揭示促進有需要之個體之免疫細胞功能的方法，該方法包含：向該個體投予包含以下者之組合：（1）治療量之抗體，其包含：輕鏈可變域（VL），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（VH），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（2）治療量之免疫檢查點抑制劑，其中藉由以下者所量測，該組合有效於促進免疫細胞功能：（i）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；及／或（ii）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖。

在一些實施方式中，本文揭示促進有需要之個體之免疫細胞功能的方法，該方法包含：（a）向該個體投予（i）治療量之免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（VL），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（VH），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）治療量之免疫檢查點抑制劑，其中該組合有效於促進該個體中之免疫細胞功能；及（b）使用包含來自該個體之細胞的試管內分析，量測選自以下者之參數：（i）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；（ii）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖；及／或（iii）相比於Th2細胞，更大比例之Th1細胞。在一些實施方式中，量測參數之第一量測步驟在投予免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之前進行且量測參數之第二量測步驟在投予免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之後進行，且該方法進一步包含將在第一量測步驟中量測之參數之值與在第二量測步驟中量測之值比較以確認個體中之免疫細胞功能之促進。在一些實施方式中，CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化量測為與投予免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑相比，在投予免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之後量測，IL2、IFN-γ、TNF-α、或穿孔蛋白、或其等之任何組合之水平增加。在一些實施方式中，免疫細胞為免疫抑制性骨髓細胞。在一些實施方式中，免疫抑制性骨髓細胞為巨噬細胞。在一些實施方式中，免疫抑制性骨髓細胞為骨髓源性抑制細胞。

在一些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投予（a）治療量之免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（VL），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（VH），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及；及（b）治療量之PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑，藉此減少該個體中由腫瘤相關巨噬細胞引起之免疫抑制。在一些實施方式中，個體中之T細胞介導之腫瘤細胞殺滅被增加。

在一些實施方式中，本文揭示降低有需要之個體中腫瘤相關巨噬細胞之促腫瘤活性之方法，該方法包含向該個體投予（i）治療量之免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（VL），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（VH），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）治療量之PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑，其中投予調節CD4+ T細胞活化、CD4+ T細胞增殖、CD8+ T細胞活化、CD8+ T細胞增殖、或任何組合。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體結合於腫瘤微環境中之巨噬細胞。

在一些實施方式中，本文揭示調節腫瘤微環境中腫瘤相關巨噬細胞之活性的方法，該方法包含使該腫瘤相關巨噬細胞與以下者接觸：（i）免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（VL），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（VH），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）PD-L1拮抗劑，其中接觸引起以下功效中之至少一者：（a）減少腫瘤相關巨噬細胞上至少一種標記之表現，其中該至少一種標記為CD16、CD64、TLR2、或Siglec-15；（b）免疫調節性CD163抗體由腫瘤相關巨噬細胞內化；（c）腫瘤之接觸及／或免疫調節性CD163抗體之結合對該腫瘤相關巨噬細胞非細胞毒性；（d）IFN-γ、TNF-α、及／或穿孔蛋白之水平增加；（e）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；（f）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖；及（g）促進該腫瘤微環境中之腫瘤細胞殺滅。在一些實施方式中，與免疫調節性CD163抗體之接觸引起：（a）至（g）中之兩者或更多者；（a）至（g）中之三者或更多者；（a）至（g）中之四者或更多者；（a）至（g）中之五者或更多者；（a）至（g）中之六者或更多者；或（a）至（g）中之全部。在一些實施方式中，與免疫調節性CD163抗體或免疫檢查點抑制劑之單獨投予相比，免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑之投予產生累加或協同功效。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑中之各者以相對於作為單一療法投予時之量低於最大或低於治療之量投予。

在一些實施方式中，本文揭示促進免疫細胞功能之方法，該方法包含：在選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑之免疫檢查點抑制劑存在下使抗體與在免疫抑制性人類骨髓細胞上表現之CD163蛋白特異性結合；且如藉由以下參數中之一或兩者所量測，促進免疫細胞功能：（i）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；及（ii）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖，其中活化及／或增殖與在不存在PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑的情況下抗體之結合相比增加。在一些實施方式中，該方法試管內或活體內進行。

在一些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之特徵為免疫檢查點蛋白之表現的癌症的方法，該方法包含在免疫檢查點抑制劑存在下向該個體投予治療量之結合於人類骨髓細胞之免疫調節性CD163抗體，藉此減少該個體中由腫瘤相關巨噬細胞引起之免疫抑制。

在一些實施方式中，本文揭示治療用免疫檢查點抑制劑療法治療之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投予治療量之結合於人類骨髓細胞之免疫調節性CD163抗體，藉此減少該個體中由腫瘤相關巨噬細胞引起之免疫抑制。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑抑制選自PD-1、CTLA-4、LAG3、TIGIT、TIM-3、或其等之組合之免疫檢查點蛋白。

在一些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含在免疫檢查點抑制劑存在下向該個體投予治療量之免疫調節性CD163抗體，其中該免疫檢查點抑制劑係選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑，且藉此增加個體中之T細胞介導之腫瘤細胞殺滅及／或減輕T細胞耗竭。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含具有選自由以下者組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變域及重鏈可變域：（a）SEQ ID NO: 28及29；（b）SEQ ID NO: 30及31；（c）SEQ ID NO: 32及33；（d）SEQ ID NO: 34及35；（e）SEQ ID NO: 36及37；（f）SEQ ID NO: 38及39；及（g）SEQ ID NO: 40及41。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含選自由以下者組成之群的胺基酸序列：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18。在一些實施方式中，免疫調節性hCD163抗體包含如下所示之序列：（a）RASQSISX8YLN（SEQ ID NO: 13），其中X8 = S、R、K、H；（b）AASSLQX9（SEQ ID NO: 14），其中X9 = S、N、Q、T；（c）QQSYSTX10X11GX12（SEQ ID NO: 15），其中X10 = P、Q、T、S、N、A、G；X11 = R、G、A、S；且X12 = T、S、A、G、N；（d）SX1X2MH（SEQ ID NO: 25），其中X1 = Y、E、Q、D；且X2 = A、D、T、V、S、G、E；（e）VISX3DGSNKYX4ADSVKG（SEQ ID NO: 26），其中X3 = Y、E、Q、D；且X4 = Y、N、H、E、D、K、Q、R；及（f）ENVRPYYDFWX5GYX6SEYYYYGX7DV（SEQ ID NO: 27），其中X5 = S、R、K、H；X6 = Y、S、N、T、A、Q；且X7 = M、L、I、V。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為PD-1抗體。在一些實施方式中，PD-1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。在一些實施方式中，PD-1抗體係選自由以下者組成之群：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑包含PD-1結合域，該PD-1結合域包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為小分子。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為合理設計之PD-1之肽拮抗劑。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑為PD-L1抗體。在一些實施方式中，PD-L1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。在一些實施方式中，PD-L1抗體係選自由以下者組成之群：阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、恩沃利單抗、科西貝利單抗、LY3300054、CA-170、及其等之片段其等之組合。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑包含AUNP-12、BMS-986189、包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR的PD-L1結合域：阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、恩沃利單抗、科西貝利單抗（CK-301）、LY3300054、CA-170、及BMS-936559、及其等之活性片段、或其等之組合。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體不結合於鼠類CD163或任何非人類靈長類動物CD163。

在一些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予：（a）治療量之免疫調節性CD163抗體，其與人類CD163（hCD163）之包含胺基酸序列IGRVNASKGFGHIWLDSVSCQGHEPAI（SEQ ID NO: 43）、VVCRQLGCGSA（SEQ ID NO: 44）、及WDCKNWQWGGLTCD（SEQ ID NO: 45）的抗原決定基結合；及（b）治療量之免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含：輕鏈可變域（VL），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（VH），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體特異性結合於hCD163之抗原決定基且包含：（i）具有如SEQ ID NO: 40及41中所示之胺基酸序列的輕鏈可變域（VL）及重鏈可變域（VH）；及／或（ii）如SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6中所示之胺基酸序列。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑係選自由針對免疫檢查點蛋白或其配位體之拮抗劑組成之群，其中免疫檢查點蛋白係選自由以下者組成之群：CTLA-4、PD-1、TIM3、TIGIT、及其等之任何組合。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為PD-1抗體。在一些實施方式中，PD-1抗體係選自由以下者組成之群：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑包含PD-1結合域，該PD-1結合域包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、或AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為合理設計之PD-1之肽拮抗劑。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑為PD-L1抗體。在一些實施方式中，PD-L1抗體係選自由以下者組成之群：阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、恩沃利單抗、科西貝利單抗、LY3300054、CA-170、BMS-936559、及其等之PD-L1結合片段或組合。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑包含AUNP-12、BMS-986189、包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR的PD-L1結合域：阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、恩沃利單抗、科西貝利單抗（CK-301）、LY3300054、CA-170、及BMS-936559、及其等之活性片段、或其等之組合。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑被共調配。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑在分開的調配物中。

在一些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予治療量之（a）用於結合人類CD163（hCD163）之手段；及（b）用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段。在一些實施方式中，用於結合hCD163之手段結合在骨髓細胞上表現之hCD163或可溶性hCD163。在一些實施方式中，用於結合hCD163之手段結合在骨髓細胞上表現之hCD163。在一些實施方式中，骨髓細胞為腫瘤相關巨噬細胞。在一些實施方式中，用於結合hCD163之手段結合hCD163之域3。

在一些實施方式中，本文揭示方法，其中用於結合hCD163之手段在hCD163之包含胺基酸序列IGRVNASKGFGHIWLDSVSCQGHEPAI（SEQ ID NO: 43）、VVCRQLGCGSA（SEQ ID NO: 44）、WDCKNWQWGGLTCD（SEQ ID NO: 45）、或其等之任何組合的局部化區結合。在一些實施方式中，用於結合hCD163之手段特異性結合hCD163。在一些實施方式中，用於結合hCD163之手段包含抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，抗體為IgG1抗體。在一些實施方式中，免疫檢查點蛋白為PD-1。在一些實施方式中，配位體為PD-L1。在一些實施方式中，用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段包含抗體或其抗原結合片段。

在一些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予治療量之（a）用於結合表現人類CD163（hCD163）蛋白之人類骨髓細胞的手段，其結合在該hCD163蛋白之表面上包含胺基酸序列IGRVNASKGFGHIWLDSVSCQGHEPAI（SEQ ID NO: 43）、VVCRQLGCGSA（SEQ ID NO: 44）、WDCKNWQWGGLTCD（SEQ ID NO: 45）、或其等之任何組合之局部化區；及（b）用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段。在一些實施方式中，用於結合人類骨髓細胞之手段包含抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，抗體為IgG1抗體。

在一些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予治療量之：（a）用於調節表現人類CD163蛋白（hCD163）之腫瘤相關巨噬細胞之免疫功能的手段，其藉由在該hCD163蛋白之表面上包含胺基酸序列IGRVNASKGFGHIWLDSVSCQGHEPAI（SEQ ID NO: 43）、VVCRQLGCGSA（SEQ ID NO: 44）、WDCKNWQWGGLTCD（SEQ ID NO: 45）、或其等之任何組合之局部化區結合該hCD163蛋白；及（b）用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段。在一些實施方式中，用於調節免疫功能之手段包含抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，抗體為IgG1抗體。在一些實施方式中，免疫功能之調節包含：（i）誘導CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、及／或CD4+ T細胞、及CD8+ T細胞之功能增強；（ii）減輕癌細胞可能誘發之T細胞抑制或T細胞耗竭；（iii）增加T細胞介導之癌細胞殺滅；（iv）或刺激T細胞增殖。在一些實施方式中，免疫功能之調節包含：（a）減少巨噬細胞上選自由CD16、CD64、TLR2、及Siglec-15組成之群之至少一種標記的表現；（b）巨噬細胞對所結合抗體之內化；（c）增加個體中之IFN-γ、TNF-α、或穿孔蛋白；（d）促進CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、或NK細胞之活化；（e）促進CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、或NK細胞之增殖；或（f）促進該腫瘤微環境中之腫瘤細胞殺滅。

在一些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予治療量之：（a）腫瘤相關巨噬細胞調節劑，其包含用於結合人類CD163（hCD163）之與SEQ ID NO: 42包含至少90%序列一致性之手段；及（b）用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段。

在一些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予治療量之醫藥學上可接受之組成物，該組成物包含（a）用於結合人類CD163（hCD163）之手段；（b）用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段；及（c）醫藥學上可接受之賦形劑。在一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含：向該個體投予免疫檢查點抑制劑，改良包含投予免疫調節性CD163抗體或其抗原結合片段，其包含：輕鏈可變域（VL），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（VH），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41。在一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含：向該個體投予免疫檢查點抑制劑，改良包含投予包含如下所示之胺基酸序列的免疫調節性CD163抗體：（a）RASQSISX8YLN（SEQ ID NO: 13），其中X8 = S、R、K、H；（b）AASSLQX9（SEQ ID NO: 14），其中X9 = S、N、Q、T；（c）QQSYSTX10X11GX12（SEQ ID NO: 15），其中X10 = P、Q、T、S、N、A、G；X11 = R、G、A、S；且X12 = T、S、A、G、N；（d）SX1X2MH（SEQ ID NO: 25），其中X1 = Y、E、Q、D；且X2 = A、D、T、V、S、G、E；（e）VISX3DGSNKYX4ADSVKG（SEQ ID NO: 26），其中X3 = Y、E、Q、D；且X4 = Y、N、H、E、D、K、Q、R；及（f）ENVRPYYDFWX5GYX6SEYYYYGX7DV（SEQ ID NO: 27），其中X5 = S、R、K、H；X6 = Y、S、N、T、A、Q；且X7 = M、L、I、V。在一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含：向該個體投予免疫檢查點抑制劑，改良包含投予免疫調節性CD163抗體，其包含選自由以下者組成之群的胺基酸序列：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18。在一些實施方式中，癌症為或包含上皮癌、肉瘤、或黑色素瘤。在一些實施方式中，癌症為肺癌、皮膚癌、頭頸癌、血液癌、乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌、胃腸癌、胃癌、甲狀腺癌、腦癌、前列腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、睪丸癌、或其等之組合。在一些實施方式中，癌症為非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、乳突甲狀腺癌、典型霍奇金氏淋巴瘤（cHL）、原發性縱膈腔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）、非小細胞肺癌（NSCLC）、軟組織肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、前列腺之上皮癌、腺癌或前列腺上皮內贅瘤形成、鱗狀細胞癌、胃腺癌、黑色素瘤、三陰性乳癌、或其等之組合。在一些實施方式中，癌症包含不適合於局部療法之進行性轉移性疾病或進行性局部晚期疾病。在一些實施方式中，前列腺癌為或包含如下上皮癌，其為或包含前列腺之腺癌或前列腺上皮內贅瘤形成（PIN）。在一些實施方式中，肉瘤為或包含軟組織肉瘤。在一些實施方式中，肉瘤為或包含脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤。在一些實施方式中，脂肪肉瘤為逆分化脂肪肉瘤。在一些實施方式中，肺癌為肺上皮癌或肺肉瘤。在一些實施方式中，肺上皮癌為或包含非小細胞肺癌（NSCLC）。在一些實施方式中，皮膚癌為或包含黑色素瘤。在一些實施方式中，頭頸癌為或包含頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）。在一些實施方式中，乳癌為或包含三陰性乳癌。

在一些實施方式中，本文揭示組合產品，其包含（i）治療量之免疫調節性CD163抗體及（ii）治療量之選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑之免疫檢查點抑制劑，該組合產品用於製造醫藥品，其中該免疫調節性CD163抗體包含輕鏈可變域（VL），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（VH），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41。在一些實施方式中，組合產品為用於治療癌症。

在一些實施方式中，本文揭示組合，其包含：（i）治療量之免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（VL），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（VH），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）治療量之選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑之免疫檢查點抑制劑，其中組合用於製備供治療癌症用之醫藥品。

在一些實施方式中，本文揭示組合，其包含：（i）治療量之免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（VL），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（VH），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）治療量之免疫檢查點抑制劑，其中組合用於治療癌症。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑被共調配。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑在分開的調配物中。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑係選自由針對免疫檢查點蛋白或其配位體之拮抗劑組成之群，其中免疫檢查點蛋白係選自由以下者組成之群：CTLA-4、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3、TIGIT、及其等之任何組合。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為PD-1拮抗劑。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為PD-1抗體。在一些實施方式中，PD-1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。在一些實施方式中，PD-1抗體係選自由以下者組成之群：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑包含PD-1結合域，該PD-1結合域包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、或AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為小分子。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為合理設計之PD-1之肽拮抗劑。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體之治療量為約150毫克（mg）至約1200 mg。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑之治療量為約150毫克（mg）至約600 mg。

在一些實施方式中，本文揭示組合，其包含（i）治療量之免疫調節性CD163抗體，其包含如下所示之胺基酸序列：（a）RASQSISX8YLN（SEQ ID NO: 13），其中X8 = S、R、K、H；（b）AASSLQX9（SEQ ID NO: 14），其中X9 = S、N、Q、T；（c）QQSYSTX10X11GX12（SEQ ID NO: 15），其中X10 = P、Q、T、S、N、A、G；X11 = R、G、A、S；且X12 = T、S、A、G、N；（d）SX1X2MH（SEQ ID NO: 25），其中X1 = Y、E、Q、D；且X2 = A、D、T、V、S、G、E；（e）VISX3DGSNKYX4ADSVKG（SEQ ID NO: 26），其中X3 = Y、E、Q、D；且X4 = Y、N、H、E、D、K、Q、R；及（f）ENVRPYYDFWX5GYX6SEYYYYGX7DV（SEQ ID NO: 27），其中X5 = S、R、K、H；X6 = Y、S、N、T、A、Q；且X7 = M、L、I、V，及（ii）治療量之免疫檢查點抑制劑，其中組合用於治療癌症。

在一些實施方式中，本文揭示組合，其包含：（i）治療量之免疫調節性CD163抗體，其包含選自由以下者組成之群的胺基酸序列：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18；及（ii）治療量之免疫檢查點抑制劑，其中組合用於治療癌症。

在一些實施方式中，本文揭示組合，其包含：（i）約150毫克（mg）至約1200 mg免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（VL），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（VH），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）治療量之免疫檢查點抑制劑，其中組合用於治療癌症。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑係選自由針對免疫檢查點蛋白或其配位體之拮抗劑組成之群，其中免疫檢查點蛋白係選自由以下者組成之群：CTLA-4、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3、TIGIT、及其等之任何組合。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為PD-1拮抗劑。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為PD-1抗體。在一些實施方式中，PD-1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。在一些實施方式中，PD-1抗體係選自由以下者組成之群：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑包含PD-1結合域，該PD-1結合域包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、或AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為小分子。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為合理設計之PD-1之肽拮抗劑。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體之治療量為約150毫克（mg）至約1200 mg。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑之治療量為約150毫克（mg）至約600 mg。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑被共調配。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑在分開的調配物中。在一些實施方式中，癌症為或包含上皮癌、肉瘤、或黑色素瘤。在一些實施方式中，癌症為肺癌、皮膚癌、頭頸癌、血液癌、乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌、胃腸癌、胃癌、甲狀腺癌、腦癌、前列腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、睪丸癌、或其等之組合。在一些實施方式中，癌症為非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、乳突甲狀腺癌、典型霍奇金氏淋巴瘤（cHL）、原發性縱膈腔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）、非小細胞肺癌（NSCLC）、軟組織肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、前列腺之上皮癌、腺癌或前列腺上皮內贅瘤形成、鱗狀細胞癌、胃腺癌、黑色素瘤、三陰性乳癌、或其等之組合。在一些實施方式中，癌症包含不適合於局部療法之進行性轉移性疾病或進行性局部晚期疾病。在一些實施方式中，前列腺癌為或包含如下上皮癌，其為或包含前列腺之腺癌或前列腺上皮內贅瘤形成（PIN）。在一些實施方式中，肉瘤為或包含軟組織肉瘤。在一些實施方式中，肉瘤為或包含脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤。在一些實施方式中，脂肪肉瘤為逆分化脂肪肉瘤。在一些實施方式中，肺癌為肺上皮癌或肺肉瘤。在一些實施方式中，肺上皮癌為或包含非小細胞肺癌（NSCLC）。在一些實施方式中，皮膚癌為或包含黑色素瘤。在一些實施方式中，頭頸癌為或包含頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）。在一些實施方式中，乳癌為或包含三陰性乳癌。

在一些實施方式中，本文揭示向有需要之個體提供癌症免疫療法之方法，其包含：向該個體投予：a）治療量之免疫調節性CD163抗體或其抗原結合片段，其包含與根據SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6之胺基酸序列100%一致的序列；及b）治療量之免疫檢查點抑制劑，其係選自由針對免疫檢查點蛋白或其配位體之拮抗劑組成之群，其中免疫檢查點蛋白係選自由以下者組成之群：CTLA-4、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3、TIGIT、及其等之任何組合。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。在一些實施方式中，CD163抗體之治療量為約每週一次至約每3週一次靜脈內投予約150毫克（mg）至約1200 mg。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含輕鏈可變域（V _L），其具有與根據SEQ ID NO: 40之胺基酸序列至少80%一致的序列；及重鏈可變域（V _H），其具有與根據SEQ ID NO: 41之胺基酸序列至少80%一致的序列。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含輕鏈可變域（V _L），其具有與根據SEQ ID NO: 40之胺基酸序列至少100%一致的序列；及重鏈可變域（V _H），其具有與根據SEQ ID NO: 41之胺基酸序列至少100%一致的序列。在一些實施方式中，與免疫調節性CD163抗體或免疫檢查點抑制劑之單獨投予相比，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之投予產生累加或協同功效。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為PD-1拮抗劑。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為PD-1抗體、小分子或合理設計之PD-1之肽拮抗劑。在一些實施方式中，PD-1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。在一些實施方式中，PD-1抗體係選自由以下者組成之群：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為PD-L1拮抗劑。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑為PD-L1抗體。在一些實施方式中，PD-L1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑係選自由以下者組成之群：阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、恩沃利單抗、科西貝利單抗（CK-301）、LY3300054、CA-170、BMS-936559、及其等之組合及活性片段。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑同時或依序投予。在一些實施方式中，當依序投予時，免疫調節性CD163抗體之投予與免疫檢查點抑制劑之投予之間的時間間隔介於一小時與三十天之間。在一些實施方式中，時間間隔為約三週。在一些實施方式中，CD163抗體之治療量為約150毫克（mg）至約1200毫克。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體經靜脈內或皮下投予。在一些實施方式中，癌症為非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、乳突甲狀腺癌、典型霍奇金氏淋巴瘤（cHL）、原發性縱膈腔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）、軟組織肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、前列腺之上皮癌、腺癌或前列腺上皮內贅瘤形成、鱗狀細胞癌、胃腺癌、黑色素瘤、三陰性乳癌、或其等之組合。

本發明提供（除其他者外）包含免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之技術（例如組合、製造方法、製品、使用方法等）。在一些實施方式中，向患有癌症之個體投予免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之方法發揮治療功效，使得治療功效比免疫調節性CD163抗體或免疫檢查點抑制劑單獨投予時之治療功效大。在一些實施方式中，向患有癌症之個體投予免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之方法累加或協同地發揮治療功效，使得治療功效與免疫調節性CD163抗體或免疫檢查點抑制劑單獨投予時之治療功效相比超過累加。

在某些實施方式中，本文揭示免疫調節性CD163抗體與免疫檢查點抑制劑一起用於治療有需要之個體之癌症的用途。「免疫調節性CD163抗體」為結合在免疫抑制性骨髓細胞上表現之CD163且調節細胞活性或表型的抗體。「免疫調節性CD163抗體」為促進或增強免疫反應，例如誘導炎症之抗體。

通常公認CD163表現係免疫抑制性骨髓細胞，諸如骨髓源性抑制細胞、免疫抑制性巨噬細胞、M2樣巨噬細胞、M2c巨噬細胞及腫瘤相關巨噬細胞之標記。不受任何特定理論束縛，似乎如本文所述適用之免疫調節性CD163抗體經由與在骨髓細胞上表現之hCD163結合來發揮功效以改變細胞之免疫狀態，因此促進或增強免疫反應。

根據本發明適用之免疫調節性CD163抗體包括減輕或減低此類免疫抑制性骨髓細胞之一或多種免疫抑制作用的免疫調節性CD163抗體。

同樣，不受任何特定理論束縛，似乎根據本發明適用之免疫調節性CD163抗體引起免疫抑制性骨髓細胞「重新取向」或「重新訓練」，使得其呈促進或恢復對諸如癌細胞之細胞之免疫反應的功能狀態，否則該等免疫反應可能經由諸如癌細胞之細胞所分泌的因子或與該等細胞之交互作用受到抑制。在一些情況下，免疫抑制性骨髓細胞可為M2樣「抗炎性」巨噬細胞，據稱抗體可使其再極化為M1樣或「促炎性」特徵。

在實驗研究中，已觀測到免疫調節性CD163抗體：（i）誘導增強之T細胞功能，尤其CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、及／或CD4+ T細胞、及CD8+ T細胞之功能；（ii）諸如當根據本發明及本文所描述適用之免疫調節性CD163抗體用來使免疫反應「消除抑制」時，減輕癌細胞可能誘發之T細胞抑制或T細胞耗竭；（iii）增加或促進T細胞介導之癌細胞殺滅；及／或（iv）刺激T細胞（諸如上文及本文提及中之彼等T細胞）的增殖。此類觀測到之功效可稱為「免疫刺激」。

某些癌細胞過度表現免疫檢查點蛋白（例如PD-1）。此等蛋白質結合於其配位體，且此結合導致免疫細胞無法將癌細胞識別為癌性的，因此阻止免疫細胞攻擊癌細胞。檢查點抑制劑阻斷免疫檢查點蛋白與其配位體結合之能力，因此抑制癌細胞避開免疫反應之能力。在PD-1/PD-L1檢查點的情況下，癌細胞可表現PD-L1，PD-L1結合於在T細胞上表現之PD-1，從而抑制T細胞之活性。

在某些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑，其中與免疫調節性CD163抗體或免疫檢查點抑制劑之單獨投予相比，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之投予累加或協同地發揮治療功效。不受任何理論束縛，累加或協同功效似乎由抗癌免疫細胞（例如巨噬細胞、T細胞）活性之累加或協同增加產生。例如，本發明考慮癌症患者中免疫學抗癌機制之去抑制或消除抑制可能藉由免疫調節性CD163抗體與免疫檢查點抑制劑（諸如PD-1/PD-L1軸之拮抗劑）的累加或協同活性發生。

不受任何理論束縛，似乎免疫調節性CD163抗體與骨髓細胞之結合加強免疫檢查點抑制劑解除抑制之免疫反應。實驗資料表明，免疫檢查點抑制劑使個體中由癌細胞引起之免疫抑制消除且免疫調節性CD163抗體結合促進針對癌細胞之免疫刺激反應。更特定而言，似乎PD-1拮抗劑抑制個體中PD-1介導之由表現PD-L1之癌細胞引起之免疫抑制且免疫調節性CD163抗體促進針對癌細胞之免疫刺激反應。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體特異性結合於hCD163。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體減少由免疫抑制性巨噬細胞（例如腫瘤相關巨噬細胞、M2巨噬細胞、M2樣巨噬細胞）引起之免疫抑制。舉例而言，在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體與免疫抑制性巨噬細胞之結合改變免疫抑制性巨噬細胞之功能且將免疫抑制性巨噬細胞重新訓練或轉化成較小免疫抑制性（例如更多M1或M1樣），從而抑制某些免疫抑制活性。

在一些此類實施方式中，免疫抑制活性之減少引起T細胞活性及／或增殖增加。因此，在一些實施方式中，免疫抑制性巨噬細胞之免疫抑制活性之減少與對腫瘤之免疫反應增加一致。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體之免疫調節作用藉由量測可溶因子之表現或分泌或其與其他細胞之交互作用、其對可溶因子之反應及環境中之細胞交互作用及其他此類參數的變化來評估。在一些實施方式中，免疫調節作用藉由量測骨髓細胞進行交互作用之細胞之活性或表型來評估。在一些實施方式中，免疫調節作用藉由量測整體參數，諸如總免疫功能之指數，例如對癌症之反應來評估。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體為結合在免疫抑制性巨噬細胞上表現之CD163且改變其活性或表型的抗體。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體直接調節免疫抑制性骨髓細胞之活性且間接促進或增強免疫反應（例如經由T細胞）。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體將M2樣腫瘤相關巨噬細胞（TAM）重新程式化，使得適應性T細胞活化及增殖增加。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體特異性結合於在人類TAM上表現之CD163蛋白且減少巨噬細胞之CD16、CD64、TLR2、Siglec-15或其等之組合之表現。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體為當投予個體以用於治療癌性腫瘤時誘導以下功效中之至少一者的抗體：（a）抗體與腫瘤相關巨噬細胞之結合減少巨噬細胞上至少一種標記，例如CD16、CD64、TLR2、或Siglec-15或其等之組合之表現；（b）抗體與腫瘤相關巨噬細胞上之CD163蛋白結合後，抗體由巨噬細胞內化；（c）抗體在腫瘤相關巨噬細胞上之結合對腫瘤相關巨噬細胞非細胞毒性；（d）抗體之結合使個體中IFN-γ、TNF-α、及穿孔蛋白之水平增加；（e）抗體之結合促進CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；（f）抗體之結合促進CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖；及（g）抗體之結合促進腫瘤微環境中之腫瘤細胞殺滅。

本文提供適用於本發明之方法及組合之免疫刺激CD163抗體的實例，包括當前在人類臨床試驗中評估之一種此類抗體。 某些術語

除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習所主張之主題所屬技術者通常所瞭解相同之含義。一般而言，關於本文所述之免疫學、腫瘤學、細胞及組織培養、分子生物學以及蛋白質及寡核苷酸或聚核苷酸化學及雜交所使用的命名法以及其技術為此項技術中熟知且常用的彼等命名法及技術。未另外定義之量度單位根據 國際單位系統（SI）, NIST Special Publication 330, 2019版。

應理解，前述一般描述及以下詳細描述僅為例示性及解釋性的且不限制所主張之任何主題。本文使用之章節標題僅出於組織目的而不應被視為限制所述主題。

如本文所用，除非上下文另外明確指明，否則單數形式「一種（a/an）」及「該」包括複數提及物。因此，舉例而言，提及「一種抗體」包括複數種抗體且提及「一種抗體」在一些實施方式中包括多種抗體等。

除非上下文另外明確指示，否則如本文所用，所有數值或數值範圍包括此類範圍內或涵蓋此類範圍之全部整數及範圍內或涵蓋範圍之值的分數或整數。因此，舉例而言，提及範圍90-100%包括91%、92%、93%、94%、95%、95%、97%等，以及91.1%、91.2%、91.3%、91.4%、91.5%等，92.1%、92.2%、92.3%、92.4%、92.5%等，諸如此類。在另一實例中，提及範圍1-5,000倍包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20倍等，以及1.1、1.2、1.3、1.4或1.5倍等，2.1、2.2、2.3、2.4或2.5倍等，諸如此類。

如本文所用，「約」一數係指包括該數且在低於該數10%至高於該數10%範圍內的範圍。「約」一範圍係指低於該範圍下限10%，跨越至高於該範圍上限10%。

「一致性百分比」及「一致性%」係指兩個序列（核苷酸或胺基酸）在比對時在相同位置具有相同殘基之程度。舉例而言，「胺基酸序列與SEQ ID NO: Y X%一致」係指胺基酸序列與SEQ ID NO: Y之一致性%且描述為胺基酸序列中與SEQ ID NO: Y中所揭示之序列之對應殘基一致的殘基X%。稱與參考序列X%一致之序列可含有比參考序列中指定之核苷酸或胺基酸殘基多的核苷酸或胺基酸殘基，但必須含有與該參考序列對應之序列。在大多數情況下，所討論之序列將含有與指定參考序列全部對應之序列。一般而言，採用電腦程式進行此類計算。對成對序列進行比較及比對之示例性程序包括ALIGN（Myers及Miller, Comput Appl Biosci. 1988年3月; 4（1）:11-7）、FASTA（Pearson及Lipman, Proc Natl Acad Sci USA. 1988年4月; 85（8）:2444-8；Pearson, Methods Enzymol. 1990; 183:63-98）及間隙BLAST（Altschul等人, Nucleic Acids Res. 1997年9月1日; 25（17）:3389-40）、BLASTP、BLASTN或GCG（Devereux等人, Nucleic Acids Res. 1984年1月11日; 12（1 Pt 1）:387-95）。

如本文所用，「抗體」係指結合抗原之蛋白質。抗體之重鏈及輕鏈中之各者中通常包含可變域及恆定域。因此，大部分抗體具有重鏈可變域（V _H）及輕鏈可變域（V _L），其一起形成與抗原結合之抗體部分，有時稱為可變區或「抗原受體」。各可變域內係三個互補決定域（CDR），其在重鏈可變域（V _H）及輕鏈可變域（V _L）中形成環且接觸抗原表面。「抗體」包括（但不限於）多株抗體、單株抗體、單特異性抗體、多特異性抗體（例如雙特異性抗體）、天然抗體、人類化抗體、人類抗體、嵌合抗體、合成抗體、重組抗體、雜交抗體、突變抗體、移植抗體、抗體片段（例如全長抗體的一部分，一般為其抗原結合或可變區，例如Fab、Fab'、F(ab') ₂及Fv片段）及試管內產生的具有抗原結合活性之抗體。該術語亦包括單鏈抗體，例如單鏈Fv（sFv或scFv）抗體，其中可變重鏈與可變輕鏈接合在一起（直接或經由肽連接子）以形成連續多肽。「抗體」亦包括細胞表面受體形式，其中恆定區包含允許細胞表面表現之疏水性部分，相比之下，循環或分泌抗體之特徵為恆定區之親水性部分。此類細胞表面形式包括例如B細胞受體及T細胞受體形式，其可使用此項技術中已知之重組技術製造。細胞表面受體形式可經工程改造以與諸如抗原非特異性信號傳導分子之輔助蛋白締合，以在抗原結合受體時進行信號傳導。

如本文所用，「拮抗劑」係指能夠下調諸如蛋白質之生物目標之活性的藥劑。拮抗劑可藉由直接或間接作用（例如諸如藉由調節引起目標拮抗作用的目標之一或多個路徑）完全或部分阻斷、抑制、中和、減少、降低及／或消除目標之活性來進行調節。

如本文所用，「互補決定區」或「CDR」或「高變區」係指抗體中決定抗體與其特定抗原之結合特異性的可變域部分。如所指出，抗體多肽之單可變域將典型地包含三個CDR，通常稱為CDR1、CDR2及CDR3。更特定言之，重鏈可變域可含有稱為H1、H2及H3之CDR；同樣，輕鏈可變域可含有稱為L1、L2及L3之CDR。有多種方法可用於定義CDR。本技術領域利用CDR長度及位置之定義不同的多種編號方案。舉例而言，Kabat編號方案係基於序列比對且使用給定胺基酸位置之「可變性參數」（不同胺基酸在給定位置出現的次數除以在該位置最常出現之胺基酸的頻率）預測CDR。另一方面，Chothia編號方案為基於結構之編號方案，其中如將環結構定義為CDR來比對抗體晶體結構。Martin編號方案聚焦於對非習知長度之不同構架區進行結構比對。IMGT編號方案為一種標準化編號系統，其基於對來自完整參考基因資料庫（包括整個免疫球蛋白超家族）之序列的比對。Honneger編號方案（AHo）係基於可變區之3D結構的結構比對且使用結構上保守之Cα位置推導構架及CDR長度。熟習此項技術者應注意，CDR定義將基於所用方法而變化。本文揭示之序列考慮定義CDR之任何方法。

術語「接受者」、「個體（Individual）」、「個體（subject）」、「宿主」及「患者」在本文中可互換地使用且係指需要診斷、治療或療法之任何哺乳動物，尤其是人類。此等術語中無一者需要任何醫療人員監督。用於治療目的之「哺乳動物」係指歸類為哺乳動物之任何動物，包括人類、家畜及農畜，以及實驗室、動物園、運動或寵物動物，諸如犬、馬、貓、牛、綿羊、山羊、豬、小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、猴等。在一些實施方式中，哺乳動物為人類。

如本文所用，術語「治療（treatment）」、「治療（treating）」及其類似術語在一些情況下係指出於獲得功效之目的，投予藥劑或執行程序。在一些實施方式中，就完全或部分地預防疾病或其症狀而言，該功效係預防的；及／或就實現疾病及／或該疾病之症狀部分或完全治癒而言，該功效係治療的。如本文所用，「治療」包括哺乳動物（尤其人類）之疾病或病症（例如癌症）的治療且包括：（a）預防疾病或疾病之症狀發生於易患疾病、然而尚未診斷患有該疾病（例如包括與原發性疾病有關或由原發性疾病引起的疾病）之個體；（b）抑制該疾病，亦即，遏制其發展；及（c）緩解該疾病，亦即，引起該疾病消退。在一些實施方式中，治療係指治療或改善或預防癌症成功之任何標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如消除；緩和；減弱症狀或使患者更耐受疾病病狀；減緩退化或衰退之速率；或使退化終點不太衰弱。治療或改善症狀係基於一或多種客觀或主觀參數，包括醫師檢查結果。相應地，術語「治療」包括投予本發明之化合物或藥劑以預防或延遲、緩解或阻滯或抑制與疾病（例如癌症）有關之症狀或病狀的發展。術語「治療功效」係指減少、消除或預防個體之疾病、疾病之症狀或疾病之副作用。舉例而言，在一些實施方式中，若在接受治療量之免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之後，患者顯示疾病或病症之參數或症狀發生一或多個可觀測及／或可量測之變化，則「治療」個體之疾病或病症。

在一些實施方式中，「誘導反應」係指個體疾病之病徵或症狀緩解或減少，且特別包括（不限於）存活期之延長。

如本文所用，「調節」係指變化或改變，包括（但不限於）目標、路徑、細胞、細胞群體、個體等中或發生的變化。調節可包括任何變化，諸如（不限於）活性、結合、結構、功能或可受到影響之其他特徵及量測之結果的增加或減少。

術語「親合力」係指兩種或更多種藥劑之複合物對稀釋後之解離存在抗性。

在一些實施方式中，抗體「效應功能」係指可歸因於抗體Fc區（原生序列Fc區或胺基酸序列變異體Fc區）的彼等生物活性且隨抗體同型而變化。

「Fc受體」或「FcR」係指結合於抗體Fc區之受體。

如本文所用，「人類效應細胞」係指表現一或多種FcR且執行效應功能之白血球。舉例而言，細胞表現至少FcγRIII且執行抗體依賴性細胞介導之細胞毒性（ADCC）效應功能。介導ADCC之人類白血球之實例包括（但不限於）周邊血液單核細胞（PBMC）、NK細胞、單核球、巨噬細胞、細胞毒性T細胞及嗜中性球。

「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」係指目標細胞在補體存在下溶解。典型補體路徑之活化始於補體系統之第一組分（C1q）結合至與其同源抗原結合的抗體（其適當子類）。為評估補體活化，進行例如CDC分析。

「內化」的抗體為在結合至哺乳動物細胞上之抗原（例如細胞表面多肽或受體）後，被細胞吸收（亦即，進入細胞）之抗體。內化抗體包含抗體片段、人類或嵌合抗體、及抗體結合物。在一些情況下，抗體（例如本文所揭示）的內化使得細胞生物學發生變化，促使其改變其功能。

「抗原結合域」、「抗原結合區」或「抗原結合位點」為抗體的一部分，其含有與抗原交互作用之胺基酸殘基（或其他部分）且促成抗體對抗原之特異性及親和力。對於特異性結合於其抗原之抗體而言，此將包括其至少一個CDR域之至少一部分。

抗體之抗原結合區稱為「互補位」，其結合於抗原決定子，亦即抗原之「抗原決定基」，亦即，抗體可結合之抗原分子一部分。在一些實施方式中，抗原物質具有一或多個可被抗體識別之部分，亦即，超過一個抗原決定基，且因此，單一抗原物質被各對不同抗原決定基具有特異性之不同抗體特異性結合。在一些實施方式中，抗原決定基包含抗原之非連續部分。例如在多肽中，在多肽一級序列中不連續、但在多肽三級及四級結構之情況下彼此足夠接近而被抗原結合蛋白結合的胺基酸殘基構成抗原決定基。

「抗體片段」包含完整抗體之一部分。在一些實施方式中，抗體片段包含完整抗體之抗原結合區或可變區。

術語「抗體之抗原結合部分」、「抗原結合片段」、「抗原結合域」、「抗體片段」在本文中可互換使用，係指保持特異性結合於抗原之能力的抗體之任何片段。此類術語內所包括之抗體片段之非限制性實例包括（但不限於）：（i）Fab片段，由V _L、V _H、C _L及C _H1域組成之單價片段；（ii）F(ab') ₂片段，含有兩個Fab片段之二價片段，該兩個Fab片段在鉸鏈區藉由二硫橋鍵連接；（iii）由V _H及C _H域組成之Fd片段；（iv）含有抗體之單臂之V _L及V _H域的Fv片段；（v）含有V _H域之dAb片段（Ward等人, Nature341（6242）:544-6（1989））；及（vi）經分離之CDR。亦包括「一半」抗體，其包含單一重鏈及單一輕鏈。本文中亦涵蓋單鏈抗體之其他形式，諸如雙功能抗體。

如本文所用，「功能抗體片段」在上下文中係指不僅結合抗體之抗原、而且具有界定完整抗體特徵之功能屬性的抗體片段。舉例而言，若抗體之功能取決於具有能夠發揮效應功能（諸如ADCC）之Fc域，則功能片段將具有此類功能。假設，當根據本發明適用之CD163抗體包含結合於巨噬細胞Fc受體，諸如在一些實施方式中CD16（FcγRIIIa）或CD64（FcγRI）之Fc部分時，其有效調節巨噬細胞，諸如組織駐留或浸潤性巨噬細胞之功能狀態，或使免疫抑制性/M2狀態巨噬細胞重新取向、重新訓練或衰減（例如至或為非免疫抑制性/M1或M1樣狀態）；進一步假設，當此類抗體與免疫檢查點抑制劑組合使用時，除超過各者之累加功效以外亦提高抗體、免疫檢查點抑制劑或兩者之功效。

片語抗體之「功能片段或類似物」為與全長抗體具有共同之定性生物活性的化合物。舉例而言，抗IgE抗體之功能片段或類似物為結合於IgE免疫球蛋白以阻止或實質上減少此類分子擁有與高親和力受體FcγRI結合之能力的能力的功能片段或類似物。

「抗原結合蛋白」為一種蛋白質，其所含部分包含抗體之抗原結合部分，視需要亦包括允許抗原結合部分採用促進抗原結合蛋白與抗原結合之構形的支架或構架部分。

「完整」抗體為包含抗原結合位點以及C _L及至少重鏈恆定域C _H1、C _H2及C _H3的抗體。在一些實施方式中，恆定域為原生序列恆定域（例如人類原生序列恆定域）或其胺基酸序列變異體。

如本文所用，術語「重組抗體」係指一種抗體，其包含第一抗體之抗原結合域（諸如CDR、V _H區或完整輕鏈），及來自一或多種其他抗體或蛋白質之域。嵌合、雜交及人類化抗體為重組抗體之實例。

「CDR移植抗體」為一種抗體，其包含來源於一個物種或同型之抗體的一或多個CDR及相同或不同物種或同型之另一種抗體的構架。

術語「人類抗體」包括具有來源於人類免疫球蛋白序列之一或多個可變域及恆定域的所有抗體。在一個實施方式中，抗體之所有可變域及恆定域皆來源於人類免疫球蛋白序列（稱為「完全人類抗體」）。

如本文所用，術語「親和力」係指兩種試劑之可逆結合的平衡常數且表示為平衡解離常數K _D。在一個實施方式中，抗體或其抗原結合片段對CD163展現之結合親和力以藉由K _D所量測，在10 ^-6M或更小的範圍內，或在低至10 ^-16M或更低（例如約10 ^-7、10 ^-8、10 ^-9、10 ^-10、10 ^-11、10 ^-12、10 ^-13、10 ^-14、10 ^-15、10 ^-16M或更低）的範圍內。在某些實施方式中，如本文所述之抗體以小於或等於10 ^-4M、小於或等於約10 ^-5M、小於或等於約10 ^-6M、小於或等於10 ^-7M或小於或等於10 ^-8M之K _D特異性結合於人類CD163（hCD163）多肽。

術語「優先結合」或「特異性結合」意謂抗體或其片段結合於抗原決定基之親和力大於其結合無關胺基酸序列之親和力，且若與含有該抗原決定基之其他多肽具有交叉反應性，則在其為投予人類用途而調配之水平下無毒性。在一些實施方式中，此類親和力比抗體或其片段針對無關胺基酸序列之親和力大至少1倍、大至少2倍、大至少3倍、大至少4倍、大至少5倍、大至少6倍、大至少7倍、大至少8倍、大至少9倍、大10倍、大至少20倍、大至少30倍、大至少40倍、大至少50倍、大至少60倍、大至少70倍、大至少80倍、大至少90倍、大至少100倍大或大至少1000倍。

術語「特異性」係指其中抗體將優先結合於除含有被抗體識別之抗原決定基之抗原之外的分子的情形。在例如抗原結合域特異性針對多種抗原所載之特定抗原決定基的情況下（在此情況下，載有抗原結合域之抗體或其抗原結合片段將能夠結合於載有抗原決定基的不同抗原），該術語亦適用。

如本文所用，若抗體以可偵測水平、較佳以大於或等於約10 ⁴M ^-1、或大於或等於約10 ⁵M ^-1、大於或等於約10 ⁶M ^-1、大於或等於約10 ⁷M ^-1或大於或等於10 ⁹M ^-1之親和力常數（締合常數）K _A與抗原反應，則稱抗體對抗原具有「免疫特異性」或「特異性」針對或「特異性結合」於抗原。

如本文所用，術語「單特異性」係指抗體組成物含有對一個特定抗原決定基呈現優先親和力的抗體。在一些實施方式中，單特異性抗體製劑係由約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、99%或99.9%的對抗原具有特異性結合活性之抗體構成。

術語「多肽」係以其習知含義使用，亦即，作為胺基酸序列使用。多肽不限於產物之特定長度。多肽之定義內包括肽、寡肽及蛋白質，且除非另外特別指示，否則此類術語在本文中可互換使用。此術語亦非指或排除多肽之表現後修飾，例如醣基化、乙醯化、磷酸化及其類似修飾，以及此項技術中已知之其他修飾（天然存在的與非天然存在的）。在一些實施方式中，多肽為完整蛋白質或其子序列。在本發明之CD163抗體之情況下所關注多肽包含CD163蛋白，該CD163蛋白包含CDR之胺基酸子序列且能夠結合人類免疫抑制性巨噬細胞（例如腫瘤相關巨噬細胞，例如M2或M2樣巨噬細胞）或由此類細胞表現。

如本文所用，「實質上純」及「實質上不含」係指溶液或懸浮液含有小於例如約20%或更少的外來物質、約10%或更少的外來物質、約5%或更少的外來物質、約4%或更少的外來物質、約3%或更少的外來物質、約2%或更少的外來物質、或約1%或更少的外來物質。

術語「分離」係指蛋白質（例如抗體）、核酸或其他物質實質上不含其他細胞物質及／或化學物質。在一些實施方式中，本發明之抗體或其抗原結合片段及核酸為經分離的。在一些實施方式中，本發明之抗體或其抗原結合片段及核酸為實質上純的。

「分離」在應用於多肽時，通常意謂多肽已與天然地隨其一起存在的其他蛋白質及核酸分離。較佳地，多肽亦與用於純化其之物質（諸如抗體或凝膠基質（聚丙烯醯胺））分離。在一些情況下，該術語意謂多肽或其一部分，根據其來源或操縱：（i）其作為表現載體之一部分的表現產物存在於宿主細胞中；或（ii）其連接至除其在自然界中所連接者之外的蛋白質或其他化學部分；或（iii）其不存在於自然界中，例如經化學方式操縱之蛋白質，此操縱藉由附接或添加至少一個疏水性部分至蛋白質中以使得該蛋白質呈現自然界中未發現之形式來進行。「分離」進一步意謂如下蛋白質：（i）化學合成的；或（ii）在宿主細胞中表現且經純化而脫離締合及污染蛋白質。

如本文所用，術語「有效量」係指當投予個體時，如本文所述之抗體或其抗原結合部分足以誘導反應，例如實現如本文所述之與巨噬細胞活性有關之疾病的治療、預後或診斷的量。本文所提供之抗體在單獨使用或與免疫檢查點抑制劑一起使用時的治療有效量將視抗體及組合之相對活性（例如治療/減少/改善癌症）而變化，且視個體及進行治療之疾病病狀、個體之體重及年齡、疾病病狀之嚴重程度、投予方式及其類似因素（在一些情況下，容易藉由所屬技術領域中具有通常知識者確定）而變化。

術語「治療有效量」或「治療量」通常係指抗體或藥物有效「治療」個體或哺乳動物之疾病或病症的量。在一些實施方式中，本文所述之組成物以有效產生一些所需治療功效之量投予個體，其藉由以適用於任何醫學療法之合理收益/風險比抑制如本文所述之疾病或病症。治療有效量為針對器官或組織至少部分地達成所需治療或預防功效的量。實現疾病或病症之預防性及／或治療性治療所需的抗體或藥物之量本身不固定。在一些實施方式中，投予之抗體或藥物之量隨疾病類型、疾病延伸及罹患疾病或病症之哺乳動物之體型而變化。術語「治療有效」當結合涉及在個體展現疾病或病症之症狀之後投予治療劑的治療方法使用時，意謂在治療之後，疾病或病症之一或多種病徵或症狀得到改善或排除。

當採用治療模式之組合（例如免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑）治療疾病時，組合中之各治療模式可以本身為治療有效之量（當作為單一療法使用時）或以視為低於治療之量（例如相對於單一療法不充足）使用，但認為各者以治療有效量投予，因為當一起投予時，結果為治療功效。因此，與本發明組合，預期當單獨使用時在劑量或劑量範圍下有效之藥劑可以低於治療之量，亦即低於通常與治療功效有關之量投予。因此，組合之治療有效量可依賴於組合中發揮互補作用之各模式之作用，此在模式個別投予之個體中可能另外無法觀測到。然而，本發明之方法之一優點為，在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑各自可以在一些實施方式中個別有效之劑量投予，但一起投予，可觀測到其在患者中之功效超過僅累加。亦即，在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之投予可產生累加或協同益處，例如量測為在個體中之結果或反應的改善。

當個體經歷疾病病徵或症狀之部分或全部緩解或減輕時，實現根據本發明之「有效反應」，且在治療癌症之情況下，具體言之包括（不限於）改善症狀、抑制進展、治癒、緩解、延長存活期、降低腫瘤負荷或其他有意義之反應。在一些實施方式中，預期的無進展存活時間以數月至數年量測，此視包括復發次數、疾病階段及其他因素之預後因素而定。延長存活期包括（不限於）至少1個月（mo.）、約至少2個月、約至少3個月、約至少4個月、約至少6個月、約至少1年、約至少2年、約至少3年等時間。亦量測總存活率，例如在數月至數年內。或者，在一些實施方式中，有效反應為個體之症狀或疾病負荷保持靜態。治療之其他適應症更詳細地描述於下文中。

在一些實施方式中，在不希望有之疾病或病症之症狀顯現之前，藉由預防性方法投予治療劑，使得該疾病或病症得到預防，或替代地延遲其進展。因此，當結合預防性方法使用時，術語「治療有效」意謂在治療後，較少量之個體（平均）發展不希望有之疾病或病症或症狀或疾病負荷之嚴重程度進展。

術語「檢查點抑制劑」或「免疫檢查點抑制劑」係指調節免疫檢查點蛋白（「檢查點蛋白」）之藥劑。諸如藉由充當免疫檢查點蛋白或免疫檢查點蛋白之配位體的拮抗劑，免疫檢查點抑制劑可實現免疫檢查點蛋白之活性的全部或部分減少、抑制、干擾，或對免疫檢查點蛋白之結構產生其他變化，改變免疫檢查點蛋白與配位體之結合，及／或影響與免疫檢查點蛋白之活性相關之路徑。在一些實施方式中，免疫檢查點為T細胞免疫檢查點，且在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為免疫檢查點蛋白本身或配位體、例如其天然配位體之調節劑。舉例而言，免疫檢查點抑制劑可結合於表現特定免疫檢查點蛋白之細胞或可結合於表現免疫檢查點蛋白之配位體的另一細胞。

片語「醫藥學上可接受」係指分子實體及組成物當投予人類時，在生理上可耐受且典型地不產生不耐受的過敏或類似不當反應。在一些實施方式中，考慮到患者之總體治療狀態及病狀，若當投予患者時，患者或臨床醫師認為由組成物中之活性成分及／或任何賦形劑引起或導致的任何意外或不希望有的副作用為最小或可接受的，則組成物為醫藥學上可接受的。在一些實施方式中，醫藥組成物或其投予途徑誘發患者或醫師認為輕度或可耐受之副作用，且被視為醫藥學上可接受的。

術語「接觸」在本文中定義為使如本文所提供之組成物在實體上接近如本文所述之細胞、器官、組織或體液的方式。

術語「組合」（及相關片語，諸如「與……組合」）係指除另一種治療模式之外投予一種治療模式。因而，「與……組合」係指在向個體投予另一種治療模式之前、期間或之後投予一種治療模式。在一些實施方式中，「組合」可關於包含組合使用之治療模式的製品。 治療方法及 CD163 及檢查點組合

在一些實施方式中，本文描述治療有需要之個體之癌症的方法，其包含：向該個體投予有效量之：a）用於結合人類CD163（hCD163）之手段；及b）用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段。在一些實施方式中，本文進一步描述治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予有效量之（a）用於調節表現人類CD163蛋白（hCD163）之腫瘤相關巨噬細胞之免疫功能的手段，其藉由在該hCD163蛋白之表面上包含胺基酸序列IGRVNASKGFGHIWLDSVSCQGHEPAI（SEQ ID NO: 43）、VVCRQLGCGSA（SEQ ID NO: 44）、WDCKNWQWGGLTCD（SEQ ID NO: 45）、或其等之任何組合之局部化區結合該hCD163蛋白；及（b）用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段。在一些實施方式中，本文進一步描述治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予有效量之：（a）用於調節表現人類CD163蛋白（hCD163）之腫瘤相關巨噬細胞之免疫功能的手段，其藉由在該hCD163蛋白之表面上包含胺基酸序列IGRVNASKGFGHIWLDSVSCQGHEPAI（SEQ ID NO: 43）、VVCRQLGCGSA（SEQ ID NO: 44）、WDCKNWQWGGLTCD（SEQ ID NO: 45）、或其等之任何組合之局部化區結合該hCD163蛋白；及（b）用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段。在一些實施方式中，本文進一步描述治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予有效量之：（a）腫瘤相關巨噬細胞調節劑，其包含用於結合人類CD163（hCD163）之與SEQ ID NO: 42包含至少90%序列一致性之手段；及（b）用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段。在一些實施方式中，本文進一步描述治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予有效量之醫藥學上可接受之組成物，該組成物包含（a）用於結合人類CD163（hCD163）之手段；（b）用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段；及（c）醫藥學上可接受之賦形劑。

在一些實施方式中，用於結合hCD163之手段結合在骨髓細胞上表現之hCD163或可溶性hCD163。在一些實施方式中，用於結合hCD163之手段結合在骨髓細胞上表現之hCD163。在一些實施方式中，用於結合人類骨髓細胞之手段為腫瘤相關巨噬細胞。在一些實施方式中，用於結合用於結合hCD163之手段的手段結合hCD163之域3。在一些實施方式中，用於結合hCD163之手段在該hCD163蛋白之表面上包含胺基酸序列IGRVNASKGFGHIWLDSVSCQGHEPAI（SEQ ID NO: 43）、VVCRQLGCGSA（SEQ ID NO: 44）、WDCKNWQWGGLTCD（SEQ ID NO: 45）、或其等之任何組合之局部化區結合該hCD163蛋白。在一些實施方式中，用於結合用於結合hCD163之手段的手段特異性結合hCD163。在一些實施方式中，用於結合hCD163之手段包含抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，用於結合抗體之手段為IgG1抗體。

在一些實施方式中，免疫檢查點蛋白為PD-1、CD28、CTLA-4、ICOS、TMIGD2、4-1BB、BTLA、CD160、LIGHT、LAG3、OX40、CD27、CD40L、GITR、DNAM-1、TIGIT、CD96、2B4、TIM-3、CEACAM1、SIRP α、DC-SIGN、CD200R、DR3、CDCHK1、CHK2、A2aR或B-7家族蛋白質。在一些實施方式中，免疫檢查點蛋白為PD-1。在一些實施方式中，配位體為PD-L1（B7-H1）、PD-L2（B7-DC）、ICOS配位體、VISTA、4-1BBL、疱疹病毒入侵介導蛋白（HVEM）、腫瘤壞死因子受體超家族成員14或TNFRSF14、I類MHC、II類MHC、OX-40L、CD70、CD40、GITRL、CD155、CD48、GAL9；HMGB1、CEASAM-1、磷脂醯絲胺酸（PtdSer）、IDO、TDO、CD47、BTN2A1、CD200、TL1A、CD112、CD155、MHCII、LSECtin、CHK1、CHK2、A2aR或B-7家族配位體（例如CD80（B7-1）、CD86（B7-2）、B7-H3、B7-H4、B7-H7（HHLA2）等）。在一些實施方式中，配位體為PD-L1。在一些實施方式中，用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段為免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段包含抗體或其抗原結合片段。

在一些實施方式中，本文描述治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予有效量之：（a）用於調節表現人類CD163蛋白（hCD163）之腫瘤相關巨噬細胞之免疫功能的手段，其藉由在該hCD163蛋白之表面上包含胺基酸序列IGRVNASKGFGHIWLDSVSCQGHEPAI（SEQ ID NO: 43）、VVCRQLGCGSA（SEQ ID NO: 44）、WDCKNWQWGGLTCD（SEQ ID NO: 45）、或其等之任何組合之局部化區結合該hCD163蛋白；及（b）用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段。在一些實施方式中，用於調節免疫功能之手段包含抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，抗體為IgG1抗體。在一些實施方式中，免疫功能之調節包含：（i）誘導CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、及／或CD4+ T細胞、及CD8+ T細胞之功能增強；（ii）減輕癌細胞可能誘發之T細胞抑制或T細胞耗竭；（iii）增加T細胞介導之癌細胞殺滅；（iv）或刺激T細胞增殖。在一些實施方式中，用於調節免疫功能之手段包含：（a）減少巨噬細胞上選自由CD16、CD64、TLR2、及Siglec-15組成之群之至少一種標記的表現；（b）巨噬細胞對所結合抗體之內化；（c）增加個體中之IFN-γ、TNF-α、或穿孔蛋白；（d）促進CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、或NK細胞之活化；（e）促進CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、或NK細胞之增殖；或（f）促進該腫瘤微環境中之腫瘤細胞殺滅。

在某些實施方式中，本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含：向該個體投予：a）結合於骨髓細胞上之hCD163之免疫調節性CD163抗體；及b）免疫檢查點抑制劑，其中該免疫檢查點抑制劑抑制在癌症之細胞上表現之免疫檢查點蛋白的活性。在一些實施方式中，投予結合於骨髓細胞上之hCD163之免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑起累加或協同作用，從而改善癌症治療。在一些實施方式中，向個體投予免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑發揮累加或協同治療功效，使得功效大於在免疫調節性CD163抗體或免疫檢查點抑制劑單獨投予下實現的累加功效。

在某些實施方式中，本文進一步揭示以下各者的累加或協同組合：a）結合於骨髓細胞上之hCD163之免疫調節性CD163抗體；及b）免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，骨髓細胞為免疫抑制性巨噬細胞（例如腫瘤相關巨噬細胞、M2或M2樣巨噬細胞）。在一些實施方式中，（i）特異性結合於人類骨髓細胞之免疫調節性CD163抗體（亦即，hCD163抗體及（ii）免疫檢查點抑制劑之存在或投予引起累加或協同免疫調節。舉例而言，不受任何特定理論束縛，在一些此類實施方式中，免疫調節抗體引起免疫抑制性巨噬細胞之免疫抑制活性降低，且連同免疫檢查點抑制劑一起引起對免疫抑制之緩解的累加或協同影響及T細胞活性增加，諸如T細胞介導之針對癌細胞之活性增加。

在一些實施方式中，個體需要調節免疫活性。在一些實施方式中，個體具有病理學或不適當升高水平之免疫抑制性巨噬細胞（例如腫瘤相關巨噬細胞，例如M2樣巨噬細胞）。在一些實施方式中，個體正經歷免疫抑制性巨噬細胞介導之T細胞抑制。亦即，在一些實施方式中，免疫抑制性巨噬細胞（例如腫瘤相關巨噬細胞、M2或M2樣巨噬細胞）正引起T細胞對免疫反應之抑制。在一些實施方式中，個體患有癌症。在一些實施方式中，個體患有腫瘤。在一些此類實施方式中，腫瘤對用另一療法（例如抗體，包括免疫調節性CD163抗體；免疫檢查點抑制劑；放射療法、化學療法等）進行之治療無反應。在一些此類實施方式中，腫瘤對用免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑進行之治療有反應。在一些實施方式中，腫瘤對用免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑進行之治療的累加或協同功效有反應。

不受任何特定理論束縛，本發明考慮免疫調節性hCD163抗體及免疫檢查點抑制劑之使用（亦即，阻止免疫檢查點蛋白-配位體交互作用）引起累加或協同作用，與單獨使用CD163抗體或免疫檢查點抑制劑相比，其更有效地減輕巨噬細胞介導之T細胞抑制，且超過自累加影響所預期的作用。在一些實施方式中，使用免疫檢查點抑制劑「解封」免疫檢查點蛋白允許T細胞作用於（例如殺滅）癌細胞。在一些此類實施方式中，免疫檢查點抑制劑及免疫調節性CD163抗體起累加或協同作用，更有效地減輕巨噬細胞介導之免疫抑制及活化T細胞，以使得其在對例如腫瘤之反應上功能更強及更有效（例如藉由細胞介素之分泌增加及CD3+ T細胞及其中亞型之增殖所量測）。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含一或多個可變域或由其組成，該一或多個可變域包含表1中所示之一或多個序列或由其組成。在一些實施方式中，可變域序列包含與SEQ ID NO: 28-41中之任一者具有特定一致性百分比的序列或由其組成。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體結合於骨髓細胞上之CD163之特定抗原決定基。在一些實施方式中，抗原決定基之序列包含與SEQ ID NO 43-45中之任一者具有特定一致性百分比的序列或由其組成。在一些實施方式中，在免疫檢查點抑制劑存在下（例如在免疫檢查點抑制劑存在之前、與其同時及／或在其之後）免疫調節性CD163抗體之結合產生累加或協同結果，此係在單獨免疫調節性CD163抗體或免疫檢查點抑制劑下未觀測或實現的。

在一些實施方式中，在癌症之細胞上表現之免疫檢查點蛋白係選自由以下者組成之群：PD-1、CD28、CTLA-4、ICOS、TMIGD2、4-1BB、BTLA、CD160、LIGHT、LAG3、OX40、CD27、CD40L、GITR、DNAM-1、TIGIT、CD96、2B4、TIM-3、CEACAM1、SIRP α、DC-SIGN、CD200R、DR3、CDCHK1、CHK2、A2aR或B-7家族蛋白質及能夠實現免疫檢查點功能之其配位體。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為免疫檢查點蛋白之拮抗劑。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為免疫檢查點蛋白配位體之拮抗劑。在一些實施方式中，拮抗劑為抗體。

在一些實施方式中，癌症之特徵在於T細胞活性不足，此可能歸因於T細胞數目不足（例如腫瘤浸潤淋巴細胞），可能歸因於表現極少抗原之癌症，或駐留於腫瘤或基質中之T細胞相對無活性，此等可能經由癌症介導之免疫抑制。

在一些實施方式中，癌症與免疫抑制性巨噬細胞（例如腫瘤相關巨噬細胞，例如M2或M2樣巨噬細胞等）之存在相關聯。

在一些實施方式中，癌細胞（例如個體）表現PD-1或PD-L1。在一些實施方式中，癌細胞表現PD-1。

在一些實施方式中，本發明提供治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予如本文提供之免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，CD163抗體為免疫調節性CD163抗體。在一些此類實施方式中，免疫調節性CD163抗體結合於人類骨髓細胞。在一些此類實施方式中，人類骨髓細胞為巨噬細胞。在一些實施方式中，巨噬細胞為免疫抑制性巨噬細胞（例如腫瘤相關巨噬細胞、M2或M2樣巨噬細胞等）。

在一些此類實施方式中，本發明提供CD163抗體與免疫檢查點抑制劑之組合的用途，其用於製造供治療人類個體之癌症的醫藥品。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體特異性結合於人類腫瘤相關巨噬細胞上表現之CD163蛋白，且當與免疫檢查點抑制劑一起投予時，巨噬細胞對CD16、CD64、TLR2、或Siglec-15中之至少一者之表現水平相比於單獨免疫調節性CD163抗體或檢查點抑制劑下所預期或將預期的表現水平降低。

在某些實施方式中，本文揭示調節有需要之個體中之免疫活性的方法，其包含向該個體投予免疫調節性CD163抗體（例如如本文所揭示）及免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，用免疫檢查點抑制劑及特異性結合於人類腫瘤相關巨噬細胞上表現之CD163蛋白（即，hCD163）之免疫調節性CD163抗體進行的治療起累加或協同作用且使巨噬細胞對CD16、CD64、TLR2、或Siglec-15中之至少一者之表現降低的程度大於單獨CD163抗體或檢查點抑制劑下及／或自CD163抗體及檢查點抑制劑之累加作用將預期的降低的程度。

在某些實施方式中，本文揭示治療具有病理學或不適當升高水平之免疫抑制性巨噬細胞（例如腫瘤相關，例如M2樣巨噬細胞）之個體的方法。在一些此類實施方式中，不適當升高意謂相對於適用於促進個體中之免疫介導之腫瘤細胞殺滅的水平。

在一些實施方式中，本發明提供一種治療具有病理學或不適當升高水平之腫瘤相關巨噬細胞之個體的方法，其包含向該個體投予本文所述之免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，用CD163抗體及免疫檢查點抑制劑進行之治療累加或協同地使巨噬細胞對CD16、CD64、TLR2、或Siglec-15中之至少一者的表現降低的程度大於單獨CD163抗體或檢查點抑制劑下。

在某些實施方式中，本文揭示調節腫瘤微環境中腫瘤相關巨噬細胞之活性的方法，該方法包含使該腫瘤相關巨噬細胞與免疫調節性CD163抗體與免疫檢查點抑制劑之組合接觸，其中該方法產生以下功效中之至少一者：（a）減少人類巨噬細胞對至少一種標記之表現，其中該至少一種標記為CD16、CD64、TLR2、或Siglec-15；（b）免疫調節性CD163抗體由人類巨噬細胞內化；（c）CD4 ⁺T細胞、CD8 ⁺T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；（d）CD4 ⁺T細胞、CD8 ⁺T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖；及（e）促進腫瘤微環境中之腫瘤細胞殺滅，其中（a）-（e）中之一或多者之結果在組合下比單獨CD163抗體或免疫檢查點抑制劑下更顯著。

在某些實施方式中，本文揭示調節腫瘤微環境中腫瘤相關巨噬細胞之活性的方法，該方法包含使該腫瘤相關巨噬細胞與免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑接觸，其中該方法產生以下功效中之至少兩者：（a）減少人類巨噬細胞對至少一種標記之表現，其中該至少一種標記為CD16、CD64、TLR2、或Siglec-15；（b）免疫調節性CD163抗體由人類巨噬細胞內化；（c）CD4 ⁺T細胞、CD8 ⁺T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；（d）CD4 ⁺T細胞、CD8 ⁺T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖；及（e）促進腫瘤微環境中之腫瘤細胞殺滅，其中（a）-（e）中之一或多者之結果在組合下比單獨CD163抗體或免疫檢查點抑制劑下更顯著。

在某些實施方式中，本文揭示調節腫瘤微環境中腫瘤相關巨噬細胞之活性的方法，該方法包含使該腫瘤相關巨噬細胞與免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑接觸，其中該方法產生以下功效中之至少三者：（a）減少人類巨噬細胞對至少一種標記之表現，其中該至少一種標記為CD16、CD64、TLR2、或Siglec-15；（b）免疫調節性CD163抗體由人類巨噬細胞內化；（c）CD4 ⁺T細胞、CD8 ⁺T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；（d）CD4 ⁺T細胞、CD8 ⁺T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖；及（e）促進腫瘤微環境中之腫瘤細胞殺滅，其中（a）-（e）中之一或多者之結果在組合下比單獨CD163抗體或免疫檢查點抑制劑下更顯著。

在某些實施方式中，本文揭示調節腫瘤微環境中腫瘤相關巨噬細胞之活性的方法，該方法包含使該腫瘤相關巨噬細胞與免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑接觸，其中該方法產生以下功效中之至少四者：（a）減少人類巨噬細胞對至少一種標記之表現，其中該至少一種標記為CD16、CD64、TLR2、或Siglec-15；（b）免疫調節性CD163抗體由人類巨噬細胞內化；（c）CD4 ⁺T細胞、CD8 ⁺T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；（d）CD4 ⁺T細胞、CD8 ⁺T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖；及（e）促進腫瘤微環境中之腫瘤細胞殺滅，其中（a）-（e）中之一或多者之結果在組合下比單獨CD163抗體或免疫檢查點抑制劑下更顯著。

在某些實施方式中，本文揭示調節腫瘤微環境中腫瘤相關巨噬細胞之活性的方法，該方法包含使該腫瘤相關巨噬細胞與免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑接觸，其中該方法產生以下功效中之至少五者：（a）減少人類巨噬細胞對至少一種標記之表現，其中該至少一種標記為CD16、CD64、TLR2、或Siglec-15；（b）免疫調節性CD163抗體由人類巨噬細胞內化；（c）CD4 ⁺T細胞、CD8 ⁺T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；（d）CD4 ⁺T細胞、CD8 ⁺T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖；及（e）促進腫瘤微環境中之腫瘤細胞殺滅，其中（a）-（e）中之一或多者之結果在組合下比單獨CD163抗體或免疫檢查點抑制劑下更顯著。

在某些實施方式中，本文揭示使腫瘤相關巨噬細胞功能在功能上重新取向以減少患有癌症之患者中之免疫抑制的方法，其包含向該患者投予一定量的包含免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之醫藥組成物，使得對腫瘤微環境中之CD4 ⁺或CD8 ⁺T細胞活性或增殖之改善為累加或協同的，使功效大於投予免疫調節性CD163抗體或檢查點抑制劑。在一些此類實施方式中，醫藥組成物可包括超過一種（例如兩種或更多種）個別醫藥組成物。舉例而言，在一些實施方式中，醫藥組成物可包含免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑，各自構呈其自身組成物供應及投予，但作為同一醫藥組成物之一部分。在一些實施方式中，醫藥組成物可包含一種或超過一種活性劑（例如抗hCD163抗體，例如檢查點抑制劑，例如抗hCD163抗體及檢查點抑制劑）。

在某些實施方式中，本文揭示促進有需要之人類個體中淋巴球介導之腫瘤細胞殺滅的方法，其包含向該個體投予有效量之包含免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之醫藥組成物。

在一些實施方式中，本發明提供免疫調節性CD163抗體之用途，其用於製造減少患有癌症之人類個體中腫瘤相關巨噬細胞之免疫抑制的醫藥品，其可與免疫檢查點抑制劑之使用組合，用於製造供治療患有癌症之人類個體之醫藥品，當組合時，起累加或協同作用，從而提供相對於包含單獨免疫調節性CD163抗體或檢查點抑制劑之醫藥品改善的醫藥品。

在一些實施方式中，本發明提供免疫調節性CD163抗體之用途，其用於製造促進患有癌症之人類個體中T細胞介導之腫瘤細胞殺滅的醫藥品，其可與免疫檢查點抑制劑之使用組合，用於製造供治療患有癌症之人類個體之醫藥品。在一些實施方式中，與用單獨免疫調節性CD163抗體或檢查點抑制劑進行之治療相比，用免疫調節性CD163抗體及檢查點抑制劑進行之治療產生累加或協同功效。

在一些情況下，除免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑之外，本文揭示之任一種方法進一步包含向該個體投予額外抗癌療法。抗癌療法包括（但不限於）外科療法、化學療法、放射療法、冷凍療法、激素療法、免疫療法及細胞介素療法，以及其等之組合。在一個實施方式中，免疫調節性CD163抗體或其抗原結合片段及抗癌療法同時或依序投予。

在一些實施方式中，本文描述用於治療癌症之組合。在一些實施方式中，組合（例如組合產品）包含（i）免疫調節性CD163抗體及（ii）選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑之免疫檢查點抑制劑，其用於製造醫藥品，其中該免疫調節性CD163抗體包含輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41。在一些實施方式中，組合包含（i）免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）免疫檢查點抑制劑，其選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑，其中該組合用於製備供治療癌症用之醫藥品。在一些實施方式中，組合包含（i）免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）免疫檢查點抑制劑，其中組合用於治療癌症。

在一些實施方式中，本文描述用於治療癌症之組合，其中組合包含（i）免疫調節性CD163抗體，其包含如下所示之六個CDR：（a）RASQSISX ₈YLN（SEQ ID NO: 13），其中X ₈= S、R、K、H；（b）AASSLQX ₉（SEQ ID NO: 14），其中X ₉= S、N、Q、T；（c）QQSYSTX ₁₀X ₁₁GX ₁₂（SEQ ID NO: 15），其中X ₁₀= P、Q、T、S、N、A、G；X ₁₁= R、G、A、S；且X ₁₂= T、S、A、G、N；（d）SX ₁X ₂MH（SEQ ID NO: 25），其中X ₁= Y、E、Q、D；且X ₂= A、D、T、V、S、G、E；（e）VISX ₃DGSNKYX ₄ADSVKG（SEQ ID NO: 26），其中X ₃= Y、E、Q、D；且X ₄= Y、N、H、E、D、K、Q、R；及（f）ENVRPYYDFWX ₅GYX ₆SEYYYYGX ₇DV（SEQ ID NO: 27），其中X ₅= S、R、K、H；X ₆= Y、S、N、T、A、Q；且X ₇= M、L、I、V，及（ii）免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，本文進一步描述用於治療癌症之組合，其中組合包含：（i）免疫調節性CD163抗體，其包含選自由以下者組成之群的CDR L1、CDR L2、CDR L3、CDR H1、CDR H2及CDR H3：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18；及（ii）免疫檢查點抑制劑，其中組合用於治療癌症。在一些實施方式中，本文進一步描述用於治療癌症之組合，其中組合包含（i）約150毫克（mg）至約1200 mg免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）免疫檢查點抑制劑，其中組合用於治療癌症。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑係選自由針對免疫檢查點蛋白或其配位體之拮抗劑組成之群，其中免疫檢查點蛋白係選自由以下者組成之群：CTLA-4、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3、TIGIT、及其等之任何組合。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為PD-1拮抗劑。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為PD-1抗體。在一些實施方式中，PD-1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。在一些實施方式中，PD-1抗體係選自由以下者組成之群：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑包含PD-1結合域，該PD-1結合域包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、或AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為小分子。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為合理設計之PD-1之肽拮抗劑。在一些實施方式中，拮抗劑抑制PD-1與PDL-1之間的交互作用。在一些實施方式中，拮抗劑為巨環化合物（例如短桿菌素S及其衍生物）。在一些實施方式中，拮抗劑為抗生素諸如安沙黴素類型抗生素（例如利福布汀）。在一些實施方式中，拮抗劑為酚類化合物（例如堪非黃酮醇、堪非黃酮醇-7-O-鼠李糖苷、咖啡醯金雞納酸、3-O-咖啡醯金雞納酸、4-O-咖啡醯金雞納酸、5-O-咖啡醯金雞納酸、土耳其鞣酸）。在一些實施方式中，拮抗劑為雜環化合物（例如ZINC 67,902,090、ZINC 12,529,904）。在一些實施方式中，拮抗劑為小分子（例如CA-170、ARB-272572、INCB086550）。在一些實施方式中，拮抗劑為放線菌素D、兩性黴素B、枯草菌素、苔蘚蟲素、殺假絲菌素、克拉黴素、環孢素A、氰鈷胺、紅黴素、依維莫司、格爾德黴素、伊維菌素B1a、麥克菌素、美多寇林、野百合鹼、製黴菌素、普樂沙福、雷發平、西羅莫司、醋竹桃黴素、利福布汀、利福噴丁、利福黴素SV、甲醯利福黴素、利福昔明、短桿菌素S、ZINC 67,902,090、ZINC 12,529,904、或其衍生物。在一些實施方式中，拮抗劑為環(-Leu-DTrp-Pro-Thr-Asp-Leu-DPhe-Lys(Dde)-Val-Arg)、利福布汀、堪非黃酮醇、堪非黃酮醇-7-O-鼠李糖苷、聖草酚、黃櫨素、粗毛甘草素C、大波斯菊苷、土耳其鞣酸、咖啡醯金雞納酸、或其衍生物。

在一些實施方式中，組合包含約150毫克（mg）至約1200 mg免疫調節性CD163抗體。在一些實施方式中，組合包含約150毫克（mg）至約600 mg免疫檢查點抑制劑。人類 CD163

人類CD163（富含半胱胺酸之清道夫受體1型蛋白M130；血紅素清道夫受體）為一種細胞表面蛋白，其充當血紅素結合球蛋白複合物的清道夫受體且保護組織以免血紅素介導之氧化性損傷。已報導分子量為125,451、125,982、121,609及124,958 Da之四種CD163蛋白同功異型物。同功異型物1為最普遍的CD163同功異型物，其具有125,451 Da之分子量且由1115個胺基酸殘基多肽（包含胞外域、跨膜區段及胞質尾）組成。胞外域包含九個富含半胱胺酸之重複域。CD163蛋白之同功異型物1具有四個N連接型醣基化位點，且在M2巨噬細胞中，CD163蛋白在SDS-PAGE中在還原條件下顯示在約150 kDa及約130 kDa處之兩個不同色帶。

人類CD163蛋白由 CD163基因編碼。人類CD163之胺基酸序列為：MSKLRMVLLE DSGSADFRRH FVNLSPFTITVVLLL SACFVTSSLG GTDKELRLVDGENKCSGRVEVKVQEEWGTVCNNGWSMEAVSVICNQLGCPTAIKAPGWANSSAGSGRIWMDHVSCRGNESALWDCKHDGWGKHSNCTHQQDAGVTCSDGSNLEMRLTRGGNMCSGRIEIKFQGRWGTVCDDNFNIDHASVICRQLECGSAVSFSGSSNFGEGSGPIWFDDLICNGNESALWNCKHQGWGKHNCDHAEDAGVICSKGADLSLRLVDGVTECSGRLEVRFQGEWGTICDDGWDSYDAAVACKQLGCPTAVTAIGRVNASKGFGHIWLDSVSCQGHEPAIWQCKHHEWGKHYCNHNEDAGVTCSDGSDLELRLRGGGSRCAGTVEVEIQRLLGKVCDRGWGLKEADVVCRQLGCGSALKTSYQVYSKIQATNTWLFLSSCNGNETSLWDCKNWQWGGLTCDHYEEAKITCSAHREPRLVGGDIPCSGRVEVKHGDTWGSICDSDFSLEAASVLCRELQCGTVVSILGGAHFGEGNGQIWAEEFQCEGHESHLSLCPVAPRPEGTCSHSRDVGVVCSRYTEIRLVNGKTPCEGRVELKTLGAWGSLCNSHWDIEDAHVLCQQLKCGVALSTPGGARFGKGNGQIWRHMFHCTGTEQHMGDCPVTALGASLCPSEQVASVICSGNQSQTLSSCNSSSLGPTRPTIPEESAVACIESGQLRLVNGGGRCAGRVEIYHEGSWGTICDDSWDLSDAHVVCRQLGCGEAINATGSAHFGEGTGPIWLDEMKCNGKESRIWQCHSHGWGQQNCRHKEDAGVICSEFMSLRLTSEASREACAGRLEVFYNGAWGTVGKSSMSETTVGVVCRQLGCADKGKINPASLDKAMSIPMWVDNVQCPKGPDTLWQCPSSPWEKRLASPSEETWITCDNKIRLQEGPTSCSGRVEIWHGGSWGTVCDDSWDLDDAQVVCQQLGCGPALKAFKEAEFGQGTGPIWLNEVKCKGNESSLWDCPARRWGHSECGHKEDAAVNCTDISVQKTPQKATTGRSSRQSSFIAVGILGVVLLAIFVALFFLTKKRRQRQRLAVSSRGENLVHQIQYREMNSCLNADDLDLMNSSGGHSEPH（SEQ ID NO: 42）。

CD163 mRNA表現通常侷限於骨髓細胞，但亦由某些人類癌症表現。亦已報導CD163為巨噬細胞清道夫受體且促進免疫抑制。在一些實施方式中，血紅素-結合球蛋白複合物與CD163的交互作用誘導免疫抑制性細胞介素IL-10分泌及血紅素加氧酶-1（heme-oxygenase-1；HO-1）表現。HO-1產生抗炎性代謝物Fe ²⁺、CO及膽紅素。

可溶性CD163經由胞外域排出而出現在人體內且據報導具有抗炎特性，諸如下調T細胞反應，包括藉由植物血球凝集素（PHA）刺激之淋巴球增殖或12-O-十四醯基佛波醇-13-乙酸酯（TPA）。

在一些實施方式中，CD163在骨髓譜系細胞上表現。在一些實施方式中，骨髓譜系細胞為骨髓細胞，諸如巨噬細胞。在一些實施方式中，CD163在骨髓源性抑制細胞上表現。 CD163 及骨髓細胞

如所指出，CD163為通常在某些細胞（包括骨髓細胞，諸如某些巨噬細胞）中表現之細胞表面蛋白。不受任何特定理論束縛，表現CD163之巨噬細胞似乎具有免疫抑制表型，諸如腫瘤相關巨噬細胞及已藉由替代路徑活化之巨噬細胞或所謂的M2或M2樣巨噬細胞。免疫調節性CD163抗體（諸如WO 2021/016128 A1中所揭示之彼等抗體）與此類巨噬細胞之結合可改變巨噬細胞之功能，似乎使此等細胞重新訓練或重新取向，引起某些免疫抑制活性之抑制。在一些實施方式中，此類巨噬細胞之免疫抑制活性之減少可誘導T細胞活性及增殖增加，此可引起對腫瘤產生更大免疫反應，且因此適用於治療有需要之患者，諸如癌症患者。結合於巨噬細胞上表現之CD163的抗體稱為「CD163抗體」或「hCD163抗體」。在一些實施方式中，CD163抗體為免疫調節性的且誘導巨噬細胞之免疫活性的變化。

在一些實施方式中，CD163在骨髓細胞上表現。在一些實施方式中，細胞為免疫抑制性骨髓細胞。在一些實施方式中，CD163 ⁺細胞為表現人類CD163之骨髓細胞。在一些實施方式中，CD163 ⁺免疫抑制性骨髓細胞為人類巨噬細胞。在一些實施方式中，人類CD163 ⁺免疫抑制性巨噬細胞為M2或M2樣巨噬細胞。在一些實施方式中，免疫抑制性骨髓細胞為骨髓源性抑制細胞（MDSC）。在一些實施方式中，人類巨噬細胞表現高水平之CD163（CD163 ^Hi）。相比之下，其他人類造血細胞或初級非免疫人類細胞不表現CD163。舉例而言，M1及M1樣巨噬細胞不表現CD163。在一些實施方式中，巨噬細胞為腫瘤相關巨噬細胞。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體與CD163之結合引起巨噬細胞自M2表型切換成M1表型。

暴露於某些炎性細胞介素或微生物相關分子模式之單核球及巨噬細胞區分為促炎性（M1或M1樣）或抗炎性（M2或M2樣）巨噬細胞。M1及M2為用於定義活體外活化之巨噬細胞的分類，該等巨噬細胞分別定義為促炎性（當典型地使用IFN-γ及脂多醣活化時）或抗炎性（當可替代地用IL-4或IL-10活化時），而具有M1或M2表型的活體內或活體外巨噬細胞定義為M1樣或M2樣巨噬細胞。在一些實施方式中，M2巨噬細胞藉由其暴露於某些細胞介素而產生。在一些實施方式中，M2巨噬細胞藉由IL-4、IL-10、IL-13或其等之組合來區分。

M2樣巨噬細胞具有對應於M2巨噬細胞及其亞型的功能及表型。M2樣巨噬細胞為任何活體內或活體外巨噬細胞，其具有M2巨噬細胞之功能或表型特徵的子集。

在一些實施方式中，本發明之CD163抗體對免疫抑制性骨髓細胞、尤其巨噬細胞具有高親合力及特異性結合。舉例而言，在一些實施方式中，此類巨噬細胞為腫瘤相關巨噬細胞。在一些實施方式中，此類巨噬細胞為M2巨噬細胞。在一些實施方式中，此類巨噬細胞為M2樣巨噬細胞。

基於功能特徵，包括與T輔助細胞（CD4 ⁺）類型Th1及Th2之關係，巨噬細胞大體上屬於兩個類別：M1或M1樣「促炎性」巨噬細胞與M2或M2樣「免疫抑制性」巨噬細胞。促炎性巨噬細胞為「典型」模型且可在IFN-γ與內生免疫活化因子（諸如病原體相關分子模式（pathogen associated molecular patter；PAMP）（例如脂多醣（lipopolysaccharide；LPS））或損傷相關分子模式（damage-associated molecular pattern；DAMP）以及炎性細胞介素（例如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha；TNF-α））存在下產生。另外，經由CD40-CD40配位體路徑發生的T細胞依賴性巨噬細胞活化誘導M1分化。促炎性巨噬細胞具有促炎、殺菌及細胞毒性功能。此等巨噬細胞促進抗原依賴性對Th1細胞之誘導以及Th1及CD8 ⁺T細胞活化。在一些實施方式中，促炎性（例如M1樣）巨噬細胞係以藉由流動式細胞測量術量測的表面標記表現為特徵且具有CD80 ⁺CD86 ⁺CD163 ^Lo/-或CD206 ^Lo/-表型。M1巨噬細胞分泌IL-12及低水平之IL-10及／或TGF-β。

相比之下，免疫抑制性巨噬細胞為「替代」或「非典型」活化模型，其可在IL-4或IL-10存在下試管內產生，具有消炎性且促進傷口癒合及組織修復。例如，在一些實施方式中，M2樣免疫抑制性巨噬細胞自單核球源性巨噬細胞極化且由分泌至需要傷口癒合及／或其他形式之組織修復之組織的因子募集。此類免疫抑制性巨噬細胞為參與組織再生，諸如活化及刺激纖維母細胞增殖之主要巨噬細胞細胞類型。M2樣巨噬細胞表現表面標記CD15、CD23、CD64、CD68、CD163 ^Hi、CD204 ^Hi、CD206 ^Hi及／或其他M2巨噬細胞標記，以藉由流動式細胞測量術所測定。M2巨噬細胞分泌高水平之IL-10及TGF-β1以及低水平之IL-12。

M2巨噬細胞亞型包括M2a、M2b、M2c及M2d亞型。M2a巨噬細胞由IL-4及IL-13誘發，引起CD163、精胺酸酶-1、甘露糖受體MRC1（CD206）之表現上調、MHC II系統之抗原呈現以及IL-10及TGF-β之產生，從而引起組織再生及對促炎性分子之抑制以防止發炎反應。作為對免疫複合體之反應，M2b巨噬細胞產生IL-1、IL-6、IL-10及TNF-α。M2c巨噬細胞由IL-10、轉型生長因子β（TGF-β）及糖皮質激素暴露誘發，且產生IL-10及TGF-β，引起發炎反應之抑制。作為對IL-6及腺苷之反應，M2d亞型被活化。

巨噬細胞群體為可塑的且視環境（例如組織環境），諸如上文所述之細胞介素環境而定，分化成促炎性（M1）或免疫抑制性（M2）表型。巨噬細胞群體亦可在反應期間使表型轉變。舉例而言，初始組織損傷或傷害（例如病原體、自體免疫或機械介導之損傷）可首先引起促進M1表型之促炎性環境，接著在可包括傷口癒合及／或組織再生之消退/修復期期間切換為M2表型。

在一些實施方式中，巨噬細胞為組織巨噬細胞。在一些實施方式中，組織巨噬細胞在肺、腎、心臟或肝臟。在一些實施方式中，巨噬細胞為肺巨噬細胞。在一些實施方式中，巨噬細胞為肺泡巨噬細胞（AM）。在一些實施方式中，巨噬細胞為皮膚巨噬細胞。在一些實施方式中，巨噬細胞駐留在乳房組織。在一些實施方式中，巨噬細胞為間質巨噬細胞。在一些實施方式中，巨噬細胞為浸潤巨噬細胞。在一些實施方式中，巨噬細胞為腫瘤相關巨噬細胞或腫瘤微環境中之巨噬細胞，諸如駐留在腫瘤本身或基質中。 免疫調節性 CD163 抗體

在一些實施方式中，如本文所揭示使用之免疫調節性CD163抗體特異性結合於在人類CD163 ⁺細胞上表現之CD163蛋白（例如hCD163抗體）。在一些實施方式中，此類免疫調節性CD163抗體與免疫檢查點抑制劑一起使用、投予或以其他方式組合。在一些此類實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑投予個體且產生累加或協同功效。在一些實施方式中，此類免疫調節性CD163抗體不結合於鼠類或非人類靈長類動物CD163。在一些實施方式中，此類免疫調節性CD163抗體不結合於在非骨髓細胞上表現之CD163。

在一些實施方式中，CD163 ⁺細胞為免疫抑制性骨髓細胞。在一些實施方式中，免疫抑制性骨髓細胞為人類巨噬細胞。在一些實施方式中，人類巨噬細胞為免疫抑制性巨噬細胞。在一些實施方式中，免疫抑制巨噬細胞為M2或M2樣巨噬細胞。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體之結合改變人類巨噬細胞上至少一種標記之表現。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體與CD163之結合引起巨噬細胞自M2表型切換成M1表型。在一些實施方式中，與單獨免疫調節性CD163抗體或檢查點抑制劑相比，免疫調節性CD163抗體與免疫檢查點抑制劑之組合產生對巨噬細胞表型切換之累加或協同影響。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體不具有與M1或M1樣巨噬細胞之明顯結合。M1活化之巨噬細胞表現轉錄因子，諸如干擾素調控因子（IRF5）、κ輕鏈多肽基因強化子之核因子（NF-κB）、活化蛋白（AP-1）及STAT1。M1巨噬細胞分泌促炎性細胞介素，諸如IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-12、IL-23及TNFα。M1巨噬細胞具有對應於M1巨噬細胞之功能及表型。M1樣巨噬細胞為任何活體內或活體外巨噬細胞，其具有M1巨噬細胞之功能或表型特徵的亞群。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體不結合於初級人類細胞。在一些實施方式中，本發明之抗體不結合於造血幹細胞、白血球、T細胞、B細胞、NK細胞及顆粒球。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體不結合於鼠類CD163或任何非人類靈長類動物CD163。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體結合於人類M2或M2樣免疫抑制性巨噬細胞上表現之hCD163蛋白。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體特異性結合於作為hCD163之大約140 kDa糖型的CD163蛋白。在一些實施方式中，CD163抗體特異性結合於hCD163之胞外域3。在一些實施方式中，CD163抗體特異性結合於hCD163之胞外域4。在一些實施方式中，抗體特異性結合於hCD163之胞外域3及胞外域4。在一些實施方式中，免疫調節CD163抗體特異性結合於hCD163，導致hCD163發生構形變化。在一些實施方式中，hCD163之構形變化暴露hCD163之胞外域2、5、及9。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體不特異性結合hCD163之較低分子量（約115 kDa）糖型。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體結合於人類CD163 ⁺免疫抑制性骨髓細胞且引起界定M2或M2樣免疫抑制性巨噬細胞（諸如M2c巨噬細胞）特徵之某些細胞標記的表現改變，指示巨噬細胞之功能分化為非免疫抑制或較低免疫抑制狀態。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體結合於M2或M2樣免疫抑制性巨噬細胞且引起界定M2或M2樣巨噬細胞特徵之某些細胞標記的表現減少，表明巨噬細胞的功能分化成改變的分化狀態。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體減少CD163+免疫抑制性骨髓細胞對CD16、CD64、TLR2、及Siglec-15中之一或多者的表現。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法之CD163抗體與CD163 ⁺免疫抑制性骨髓細胞的結合誘導CD163 ⁺免疫抑制性骨髓細胞之功能變化，使得CD163抗體為免疫調節性CD163抗體。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體與CD163 ⁺免疫抑制性骨髓細胞的結合誘導骨髓細胞本身中或骨髓細胞交互作用之T細胞中標記表現之變化。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體減少腫瘤相關巨噬細胞在腫瘤微環境中所引起之免疫抑制。在一些實施方式中，腫瘤相關巨噬細胞在腫瘤微環境中所引起之免疫抑制的減少對應於免疫刺激的增加，例如促進T細胞活化、T細胞增殖、NK細胞活化、NK細胞增殖或其等之任何組合的產生。在一些實施方式中，T細胞活化及／或NK細胞活化引起T細胞及／或NK細胞之IFN-γ、TNF-α、穿孔蛋白、或其等之組合的產生增加。在一些實施方式中，本發明之抗體增加免疫刺激，例如促進T細胞活化、T細胞增殖、NK細胞活化、NK細胞增殖或其等之任何組合的產生。在一些實施方式中，T細胞活化及／或NK細胞活化引起T細胞及／或NK細胞之IFN-γ、TNF-α、穿孔蛋白、或其等之組合的產生增加。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體特異性結合於在人類巨噬細胞上表現之CD163蛋白，其中在免疫調節性CD163抗體結合之前該人類巨噬細胞具有第一免疫抑制活性且在免疫調節性CD163抗體結合之後具有第二免疫抑制活性，且其中第二免疫抑制活性低於第一免疫抑制活性。在多個實施方式中，第一與第二免疫抑制活性各自不為零。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體促進T細胞活化及增殖。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體使T細胞群體朝抗腫瘤T細胞表型偏移。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體減少或阻斷T細胞活化之骨髓細胞抑制。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體降低TAM抑制T細胞活化之能力。在一些此類實施方式中，此類降低引起更大T細胞刺激及IL-2製造。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體阻斷TAM抑制T細胞活化之能力；在一些此類實施方式中，此類阻斷引起更大T細胞刺激及IL-2製造。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體減少T細胞增殖之骨髓抑制。舉例而言，在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體降低TAM抑制CD3 ⁺T細胞活化之能力。因此，在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體增強CD4 ⁺及CD8 ⁺T細胞活化及增殖。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體減少Th1細胞增殖之TAM抑制。增殖T細胞顯示活化標記在CD4 ⁺T細胞上之表現增強。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體改變免疫抑制性巨噬細胞，使得巨噬細胞展現與免疫抑制性巨噬細胞之免疫抑制作用減輕有關的表型。例如，在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體與M2極化巨噬細胞之結合改變巨噬細胞，使得巨噬細胞展現使M2巨噬細胞之免疫抑制作用減輕的M1樣表型。在一些實施方式中，用於本文所述之方法的免疫調節性CD163抗體影響單核球源性巨噬細胞以分化為較低免疫抑制及更抗腫瘤之分化狀態。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體特異性結合於在人類骨髓細胞（諸如巨噬細胞）上表現之CD163，且減少骨髓細胞對CD16、CD64、TLR2、或Siglec-15中之至少一者的表現。在一些實施方式中，人類巨噬細胞為免疫抑制性骨髓細胞。在一些實施方式中，人類骨髓細胞為M2樣免疫抑制性骨髓細胞。在一些實施方式中，人類骨髓細胞為組織駐留巨噬細胞。在一些實施方式中，組織駐留骨髓細胞駐留在肺、腎、心臟或肝臟中。在一些實施方式中，人類骨髓細胞為肺巨噬細胞。在一些實施方式中，人類骨髓細胞為肺泡巨噬細胞（AM）。在一些實施方式中，人類骨髓細胞為皮膚巨噬細胞。在一些實施方式中，人類骨髓細胞駐留在乳房組織。在一些實施方式中，人類骨髓細胞為間質巨噬細胞。在一些實施方式中，人類骨髓細胞為浸潤巨噬細胞。在一些實施方式中，人類骨髓細胞（例如巨噬細胞）為腫瘤相關巨噬細胞或腫瘤微環境中之巨噬細胞，諸如駐留在腫瘤本身或基質中。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體結合於CD163蛋白，該CD163蛋白由巨噬細胞表現為包含由巨噬細胞表現之至少一種其他蛋白質之複合物的組分。在一些實施方式中，複合物為細胞表面複合物。在一些實施方式中，複合物包含選自半乳糖凝集素-1蛋白、LILRB2蛋白及酪蛋白激酶II蛋白之至少一種其他蛋白質。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體促進CD3 ⁺T細胞活性或增殖。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體促進CD3 ⁺T細胞對CD69、ICOS、OX40、PD1、LAG3或CTLA-4之表現。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體促進CD4 ⁺T細胞活性或增殖。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體促進CD4 ⁺T細胞對CD69、ICOS、OX40、PD1、LAG3或CTLA-4之表現。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體促進CD8 ⁺T細胞活性或增殖。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體促進CD8 ⁺T細胞對ICOS、OX40、PD1、LAG3或CTLA-4之表現。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體藉由促進CD8 ⁺T細胞活性或增殖而促進腫瘤微環境中之腫瘤細胞殺滅。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體促進細胞毒性淋巴球介導之癌細胞殺滅。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體促進NK細胞介導之腫瘤細胞殺滅。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體促進T細胞對IL-2之表現。在一些實施方式中，本發明之抗體與CD163蛋白之結合增加CD4 ⁺T細胞、CD196 ^-T細胞、CXCR3 ⁺T細胞、CCR4 ^-T細胞或其等之任何組合。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體增加CD4 ⁺CD196 ^-CXCR3 ⁺CCR4 ^-T細胞。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體具有結合於在巨噬細胞上表現之Fc受體的恆定域。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體特異性結合hCD163且具有結合於Fc受體之恆定域。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體具有結合於在CD163 ⁺免疫抑制性骨髓細胞上表現之Fc受體（諸如CD16（FcγRIIIa）、CD32（FcγRII）或CD64（FcγRI））的恆定域。在一些實施方式中，hCD163及Fc受體在同一細胞上表現。在一些實施方式中，hCD163及Fc受體在不同細胞上表現。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體可變域特異性結合hCD163且同時抗體恆定域結合於Fc受體。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體結合於骨髓細胞上之CD163蛋白且由巨噬細胞內化。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體對其結合之巨噬細胞非細胞毒性。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體特異性結合於在人類M2及M2樣巨噬細胞上表現之CD163蛋白，其中該結合產生以下功效中之至少一者：（a）減少人類巨噬細胞對至少一種標記之表現，其中該至少一種標記為CD16、CD64、TLR2、或Siglec-15；（b）免疫調節性CD163抗體由人類巨噬細胞內化；（c）減少纖維母細胞之活化及／或增殖；及（d）減少巨噬細胞分泌TGF-β、PDGF、VEGF、IGF-1、半乳糖凝集素-3、IL-10或其等之組合。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體選擇性地結合於組織駐留巨噬細胞群體中之人類CD163 ⁺免疫抑制性骨髓細胞，其中該免疫調節性CD163抗體特異性結合於在組織駐留群體之免疫抑制性巨噬細胞（例如M2）上表現之CD163蛋白。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體選擇性地結合於浸潤巨噬細胞群體中之人類CD163 ⁺免疫抑制性骨髓細胞，其中該免疫調節性CD163抗體特異性結合於在免疫抑制性（例如M2）巨噬細胞上表現之CD163蛋白且減少浸潤群體之免疫抑制活性。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體選擇性地結合於腫瘤微環境中之人類CD163 ⁺免疫抑制性骨髓細胞，其中該免疫調節性CD163抗體特異性結合於在免疫抑制性（例如M2）巨噬細胞上表現之CD163蛋白且減少巨噬細胞介導之免疫抑制。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體為人類、人類化或嵌合的。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體為如所述結合的其抗原結合片段。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體為完整免疫球蛋白分子，諸如人類抗體，以及含有抗原結合位（亦即，互補位）或單一重鏈及單一輕鏈之人類化Ig分子之彼等部分，包括在此項技術中稱為以下之彼等部分：Fab、Fab'、F(ab)'、F(ab') ₂、Fd、scFv、可變重鏈域、可變輕鏈域、可變NAR域、雙特異性scFv、雙特異性Fab ₂、三特異性Fab ₃單鏈結合多肽、dAb片段、雙功能抗體及亦稱為抗原結合片段之其他部分。當構築免疫球蛋白分子或其片段時，在一些實施方式中，可變域或其部分與一或多個恆定域或其部分融合、連接或以其他方式接合，以產生本文所述之抗體或其片段中之任一者。因此，在一些實施方式中，上述任一種抗體的抗原結合片段為Fab、Fab'、Fd、F(ab') ₂、Fv、scFv、單鏈結合多肽（例如具有Fc部分的scFv），或如本文所述之其任何其他功能片段。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體為任何免疫球蛋白類別，且因此，在一些實施方式中，具有γ、μ、α、δ或ε重鏈。在一些實施方式中，γ鏈為γ 1、γ 2、γ 3或γ 4。在一些實施方式中，α鏈為α 1或α 2。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體為IgG免疫球蛋白。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體為任何IgG子類別。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體為IgG1。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含κ或λ可變輕鏈。在一些實施方式中，λ鏈屬於任何子型，包括例如λ 1、λ 2、λ 3及λ 4。在一些實施方式中，輕鏈為κ。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含人類可變構架及人類恆定域。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含人類輕鏈可變構架及人類輕鏈恆定域。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含人類重鏈可變構架及人類重鏈恆定域。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含人類輕鏈可變構架、人類輕鏈恆定域、人類重鏈可變構架及人類重鏈恆定域。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含人類可變構架及鼠類恆定域。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含人類重鏈可變構架及鼠類重鏈恆定域。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含人類輕鏈可變構架、鼠類輕鏈恆定域、人類重鏈可變構架,及鼠類重鏈恆定域。

在一些實施方式中，抗體或抗原結合片段與在免疫抑制性巨噬細胞（例如腫瘤相關巨噬細胞，例如M2巨噬細胞）或其他骨髓細胞上表現之CD163蛋白的結合部分（例如5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%或其中任何數目）或完全調節此類細胞之生物功能。抗體或抗原結合片段的活性例如使用試管內分析來測定及／或使用此項技術中公認之分析（諸如本文所述或此項技術中以其他方式已知之彼等分析）在活體內測定。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體經進一步修飾以改變免疫調節性CD163抗體之特定特性，同時必要時保留所需功能性。舉例而言，在一個實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體經修飾以改變免疫調節性CD163抗體之藥物動力學特性，包括（但不限於）活體內穩定性、溶解性、生體可用率或半衰期。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體具有約1至約10 pM、約10至約20 pM、約1至約30 pM、約30至約40 pM、約10至約100 pM或約20至約500 pM之解離常數（K _D）。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體具有小於約500 pM、小於約400 pM、小於約300 pM、小於約200 pM、小於約100 pM、小於約75 pM、小於約50 pM、小於約30 pM、小於約25 pM、小於約20 pM、小於約18 pM、小於約15 pM、小於約10 pM、小於約75 pM、小於約5 pM、小於約2.5 pM或小於約1 pM之解離常數（K _D）。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體對hCD163蛋白或肽之親和力為約10 ^-9至約10 ^-14、約10 ^-10至約10 ^-14、約10 ^-11至約10 ^-14、約10 ^-12至約10 ^-14、約10 ^-13至約10 ^-14、約10 ^-10至約10 ^-11、約10 ^-11至約10 ^-12、約10 ^-12至約10 ^-13或10 ^-13至約10 ^-14M。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體具有超過一個結合位。在一些實施方式中，結合位彼此一致。在一些實施方式中，結合位點彼此不同。天然存在之人類免疫球蛋白典型地具有兩個一致結合位，而經工程改造之抗體例如具有兩個或更多個不同結合位。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體為對目標蛋白具有特異性之SMIP或結合域免疫球蛋白融合蛋白。此等構築體為單鏈多肽，其包含與為執行抗體效應功能所必需之免疫球蛋白域融合的抗原結合域。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含具有重鏈可變域及／或輕鏈可變域之單鏈結合多肽，其結合本文揭示之抗原決定基且具有視需要選用之免疫球蛋白Fc區。此類分子為單鏈可變片段（scFv），其視需要具有經由免疫球蛋白Fc區之存在而達成的效應功能或增加的半衰期。抗 CD163 抗體

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體特異性結合於CD163蛋白。在一些實施方式中，CD163結合抗體包含至少一個重鏈及至少一個輕鏈。在一些實施方式中，CD163結合抗體包含至少一個重鏈包含重鏈可變域（V _H）及至少一個輕鏈包含輕鏈可變域（V _L）。各V _H及V _L包含三個互補決定區（CDR）。V _H及V _L及CDR之胺基酸序列決定免疫調節性CD163抗體之抗原結合特異性及抗原結合強度。本發明之抗體之V _H及V _L域提供於表1中。根據本發明適用的示例性免疫調節性CD163抗體之CDR之胺基酸序列提供於表2及表3中。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體結合於人類CD163（hCD163）。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體不能結合於非人類CD163。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體特異性結合於hCD163。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體為單株抗體。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體為抗原結合片段。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體係選自全免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab') ₂或二硫鍵連接之Fv。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體為IgG或IgM。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體為人類化的。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體為嵌合的。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體為RM3/1抗體。RM3/1抗體為針對人類單核球產生之小鼠單株IgG1（κ輕鏈）。RM3/1抗體結合於人類CD163之富含半胱胺酸域9，降低LPS誘導之TNFα，且增強巨噬細胞之IL-10分泌。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體為Ki-M8。Ki-M8抗體為對人類單核球及巨噬細胞具有特異性之小鼠單株IgG1。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體為Cymac-001。Cymac-001為人類單株IgG抗體。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體為MAC2-158。MAC2-158為靶向來自N-端區之SRCR1域內之抗原決定基的小鼠單株抗體IgG1。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體為EdHu-1。EdHu-1為小鼠單株抗體IgG1。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體為TBI-304（亦稱為TBI-304H或HRC-304）（Therapure Innovations）。TBI-304為單株抗體。抗 CD163 抗體可變域

在一些實施方式中，用於本文揭示之組合的抗CD163抗體包含如表1中所示之至少一個可變域輕鏈序列及至少一個可變域重鏈序列或由其組成。在一些實施方式中，可變域序列包含與SEQ ID NO: 28-41中之任一者具有小於100%一致性百分比的序列或由其組成。表 1. 示例性抗 CD163 可變域序列 .

	序列	SEQ ID NO:
V1輕鏈	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISRYLNWYQQKPGKAPKLLIY AASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSTQRGSFGQGTKVEIKR	28
V1重鏈	EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFS SYDMHWVRQAPGKGLEWVA VISEDGSNKYNADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR ENVRPYYDFWSGYSSEYYYYGLDVWGQGTTVTVS	29
V2輕鏈	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISRYLNWYQQKPGKAPKLLIY AASSLQNGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQ QSYSTTRGSFGQGTKVEIKR	30
V2重鏈	EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFS SETMHWVRQAPGKGLEWVA VISEDGSNKYHADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR ENVRPYYDFWSGYNSEYYYYGMDVWGQGTTVTVSS	31
V3輕鏈	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISRYLNWYQQKPGKAPKLLIY AASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSTQRGAFGQGTKVEIKR	32
V3重鏈	EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFS SYVMHWVRQAPGKGLEWVA VISEDGSNKYEADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR ENVRPYYDFWRGYNSEYYYYGLDVWGQGTTVTVSS	33
V4輕鏈	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISRYLNWYQQKPGKAPKLLIY AASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSTQRGSFGQGTKVEIKR	34
V4重鏈	EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFS SYVMHWVRQAPGKGLEWVA VISEDGSNKYNADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR ENVRPYYDFWSGYSSEYYYYGLDVWGQGTTVTVSS	35
V5輕鏈	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISRYLNWYQQKPGKAPKLLIY AASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSTTRGSFGQGTKVEIKR	36
V5重鏈	EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFS SYDMHWVRQAPGKGLEWVA VISEDGSNKYNADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR ENVRPYYDFWRGYNSEYYYYGLDVWGQGTTVTVSS	37
V6輕鏈	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISRYLNWYQQKPGKAPKLLIY AASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSTTGGTFGQGTKVEIKR	38
V6重鏈	EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFS SETMHWVRQAPGKGLEWVA VISEDGSNKYNADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR ENVRPYYDFWSGYSSEYYYYGLDVWGQGTTVTVSS	39
AB101輕鏈	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPRGTFGQGTKVEIKR	40
AB101重鏈	EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARENVRPYYDFWSGYYSEYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYF	41

表1中之下劃線文字指示CDR，其中域邊界註解基於IMGT數據庫且CDR區註解基於Honegger（AHo）編號方案。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含具有與示為SEQ ID NO: 28之胺基酸序列約70%一致之胺基酸序列的輕鏈可變域（V _L）。在一些此類實施方式中，免疫調節性CD163抗體之V _L具有與示為SEQ ID NO: 28之胺基酸序列至少約75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施方式中，V _L具有與SEQ ID NO: 28之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含具有與示為SEQ ID NO: 30之胺基酸序列約70%一致之胺基酸序列的輕鏈可變域（V _L）。在一些此類實施方式中，免疫調節性CD163抗體之V _L具有與示為SEQ ID NO: 30之胺基酸序列至少約75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施方式中，V _L具有與SEQ ID NO: 30之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含具有與示為SEQ ID NO: 32之胺基酸序列約70%一致之胺基酸序列的輕鏈可變域（V _L）。在一些實施方式中，V _L具有與示為SEQ ID NO: 32之胺基酸序列至少約75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施方式中，V _L具有與示為SEQ ID NO: 32之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含具有與示為SEQ ID NO: 34之胺基酸序列約70%一致之胺基酸序列的輕鏈可變域（V _L）。在一些實施方式中，V _L具有與示為SEQ ID NO: 34之胺基酸序列至少約75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施方式中，V _L具有與示為SEQ ID NO: 34之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含具有與示為SEQ ID NO: 36之胺基酸序列約70%一致之胺基酸序列的輕鏈可變域（V _L）。在一些實施方式中，V _L具有與示為SEQ ID NO: 36之胺基酸序列至少約75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施方式中，V _L具有與示為SEQ ID NO: 36之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含具有與示為SEQ ID NO: 38之胺基酸序列約70%一致之胺基酸序列的輕鏈可變域（V _L）。在一些實施方式中，V _L具有與示為SEQ ID NO: 38之胺基酸序列至少約75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施方式中，V _L具有與示為SEQ ID NO: 38之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含具有與示為SEQ ID NO: 40之胺基酸序列約70%一致之胺基酸序列的輕鏈可變域（V _L）。在一些實施方式中，V _L具有與示為SEQ ID NO: 40之胺基酸序列至少約75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施方式中，V _L具有與示為SEQ ID NO: 40之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含具有與示為SEQ ID NO: 29之胺基酸序列約70%一致之胺基酸序列的重鏈可變域（V _H）。在一些實施方式中，V _H具有與示為SEQ ID NO: 29之胺基酸序列至少約75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施方式中，V _H具有與示為SEQ ID NO: 29之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含具有與示為SEQ ID NO: 31之胺基酸序列約70%一致之胺基酸序列的重鏈可變域（V _H）。在一些實施方式中，V _H具有與示為SEQ ID NO: 31之胺基酸序列至少約75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施方式中，V _H具有與示為SEQ ID NO: 31之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含具有與示為SEQ ID NO: 33之胺基酸序列約70%一致之胺基酸序列的重鏈可變域（V _H）。在一些實施方式中，V _H具有與示為SEQ ID NO: 33之胺基酸序列至少約75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施方式中，V _H具有與示為SEQ ID NO: 33之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含具有與示為SEQ ID NO: 35之胺基酸序列約70%一致之胺基酸序列的重鏈可變域（V _H）。在一些實施方式中，V _H具有與示為SEQ ID NO: 35之胺基酸序列至少約75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施方式中，V _H具有與示為SEQ ID NO: 35之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含具有與示為SEQ ID NO: 37之胺基酸序列約70%一致之胺基酸序列的重鏈可變域（V _H）。在一些實施方式中，V _H具有與示為SEQ ID NO: 37之胺基酸序列至少約75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施方式中，V _H具有與示為SEQ ID NO: 37之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含具有與示為SEQ ID NO: 39之胺基酸序列約70%一致之胺基酸序列的重鏈可變域（V _H）。在一些實施方式中，V _H具有與示為SEQ ID NO: 39之胺基酸序列至少約75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施方式中，V _H具有與示為SEQ ID NO: 39之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含具有與示為SEQ ID NO: 41之胺基酸序列約70%一致之胺基酸序列的重鏈可變域（V _H）。在一些實施方式中，V _H具有與示為SEQ ID NO: 41之胺基酸序列至少約75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施方式中，V _H具有與示為SEQ ID NO: 41之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含輕鏈可變域（V _L），其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列至少約至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體之序列在CDR H1、CDR H2及CDR H3中之各者處與SEQ ID NO: 29、31、33、35、37、39或41中之任一者中所示之序列100%一致；且在CDR L1、CDR L2及CDR L3中之各者處與SEQ ID NO: 28、30、32、34、36、38及40中之任一者中所示之序列100%一致。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含輕鏈可變域（V _L），其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列至少約至少約80%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列至少約80%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體之序列在CDR H1、CDR H2及CDR H3中之各者處與SEQ ID NO: 29、31、33、35、37、39,或41中之任一者中所示之序列100%一致；且在CDR L1、CDR L2及CDR L3中之各者處與SEQ ID NO: 28 30、32、34、36、38及40中之任一者中所示之序列100%一致。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含一對可變域，該等可變域包含輕鏈及重鏈可變域或由其組成且其中輕鏈及重鏈之序列包含：SEQ ID NO: 28及29；SEQ ID NO: 30及31；SEQ ID NO: 32及33；SEQ ID NO: 34及35；SEQ ID NO: 36及37；SEQ ID NO: 38及39；及SEQ ID NO: 40及41。 示例性抗 CD163 互補決定區

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含表2（輕鏈CDR序列）及3（重鏈CDR序列）中所示之一或多個互補決定區（CDR）或由其組成。在一些實施方式中，CDR序列可包含與SEQ ID NO: 1-27中之任一者具有特定一致性百分比的序列或由其組成。表 2. 抗 CD163 輕鏈 CDR 序列

名稱	CDR L1	CDR L2	CDR L3
AB101	RASQSISSYLN （SEQ ID NO: 1）	AASSLQS （SEQ ID NO: 2）	QQSYSTPRGT （SEQ ID NO: 3）
V1	RASQSISRYLN （SEQ ID NO: 7）	AASSLQS （SEQ ID NO: 2）	QQSYSTQRGS （SEQ ID NO: 8）
V2	RASQSISRYLN （SEQ ID NO: 7）	AASSLQN （SEQ ID NO: 9）	QQSYSTTRGS （SEQ ID NO: 10）
V3	RASQSISRYLN （SEQ ID NO: 7）	AASSLQS （SEQ ID NO: 2）	QQSYSTQRGA （SEQ ID NO: 11）
V4	RASQSISRYLN （SEQ ID NO: 7）	AASSLQS （SEQ ID NO: 2）	QQSYSTQRGS （SEQ ID NO: 8）
V5	RASQSISRYLN （SEQ ID NO: 7）	AASSLQS （SEQ ID NO: 2）	QQSYSTTRGS （SEQ ID NO: 10）
V6	RASQSISRYLN （SEQ ID NO: 7）	AASSLQS （SEQ ID NO: 2）	QQSYSTTGGT （SEQ ID NO: 12）
	RASQSISX ₈YLN （SEQ ID NO: 13） X ₈= S、R、K、H	AASSLQX ₉（SEQ ID NO: 14） X ₉= S、N、Q、T	QQSYSTX ₁₀X ₁₁GX ₁₂（SEQ ID NO: 15） X ₁₀= P、Q、T、S、N、A、G X ₁₁= R、G、A、S X ₁₂= T、S、A、G、N

表 3. 抗 CD163 重鏈 CDR 序列

名稱	CDR H1	CDR H2	CDR H3
AB101	SYAMH （SEQ ID NO: 4）	VISYDGSNKYYADSVKG （SEQ ID NO: 5）	ENVRPYYDFWSGYYSEYYYYGMDV （SEQ ID NO: 6）
V1	SYDMH （SEQ ID NO: 16）	VISEDGSNKYNADSVKG （SEQ ID NO: 17）	ENVRPYYDFWSGYSSEYYYYGLDV （SEQ ID NO: 18）
V2	SETMH （SEQ ID NO: 19）	VISEDGSNKYHADSVKG （SEQ ID NO: 20）	ENVRPYYDFWSGYNSEYYYYGMDV （SEQ ID NO: 21）
V3	SYVMH （SEQ ID NO: 22）	VISEDGSNKYEADSVKG （SEQ ID NO: 23）	ENVRPYYDFWRGYNSEYYYYGLDV （SEQ ID NO: 24）
V4	SYVMH （SEQ ID NO: 22）	VISEDGSNKYNADSVKG （SEQ ID NO: 17）	ENVRPYYDFWSGYSSEYYYYGLDV （SEQ ID NO: 18）
V5	SYDMH （SEQ ID NO: 16）	VISEDGSNKYNADSVKG （SEQ ID NO: 17）	ENVRPYYDFWRGYNSEYYYYGLDV （SEQ ID NO: 24）
V6	SETMH （SEQ ID NO: 19）	VISEDGSNKYNADSVKG （SEQ ID NO: 17）	ENVRPYYDFWSGYSSEYYYYGLDV （SEQ ID NO: 18）
	SX ₁X ₂MH （SEQ ID NO: 25） X ₁= Y、E、Q、D X ₂= A、D、T、V、S、G、E	VISX ₃DGSNKYX ₄ADSVKG （SEQ ID NO: 26） X ₃= Y、E、Q、D X ₄= Y、N、H、E、D、K、Q、R	ENVRPYYDFWX ₅GYX ₆SEYYYYGX ₇DV （SEQ ID NO: 27） X ₅= S、R、K、H X ₆= Y、S、N、T、A、Q X ₇= M、L、I、V

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含輕鏈CDR1（CDR L1），其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 7、及SEQ ID NO: 13；輕鏈CDR2（CDR L2），其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 9、及SEQ ID NO: 14；及輕鏈CDR3（CDR L3），其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、及SEQ ID NO: 15。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含輕鏈CDR1，其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 7、及SEQ ID NO: 13；輕鏈CDR2，其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 9、及SEQ ID NO: 14；及輕鏈CDR3，其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、及SEQ ID NO: 15。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含重鏈CDR1（CDR H1），其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 22、及SEQ ID NO: 25；重鏈CDR2（CDR H2），其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 23、及SEQ ID NO: 26；重鏈CDR3 (CDR H3），其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 24、及SEQ ID NO: 27。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含重鏈CDR1，其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 22、及SEQ ID NO: 25；重鏈CDR2，其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 23、及SEQ ID NO: 26；重鏈CDR3，其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 24、及SEQ ID NO: 27。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含（a）輕鏈CDR1，其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 7、及SEQ ID NO: 13；輕鏈CDR2，其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 9、及SEQ ID NO: 14；及輕鏈CDR3，其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、及SEQ ID NO: 15；及（b）重鏈CDR1，其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 22、及SEQ ID NO: 25；重鏈CDR2，其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 23、及SEQ ID NO: 26；重鏈CDR3，其具有與由以下者組成之群中所示之胺基酸序列至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 24、及SEQ ID NO: 27。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含如下所示的六個CDR：（a）輕鏈CDR1，其具有與SEQ ID NO: 1至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列；輕鏈CDR2，其具有與SEQ ID NO: 2至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列；及輕鏈CDR3，其具有與至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及（b）重鏈CDR1，其具有與SEQ ID NO: 4至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列；重鏈CDR2，其具有與SEQ ID NO: 5至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列；重鏈CDR3，其具有與SEQ ID NO: 6至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含表2及3中所示之六個CDR，其中六個CDR之序列係選自由以下者組成之群：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體包含六個CDR，其中輕鏈CDR為：（a）RASQSISX8YLN（SEQ ID NO: 13），其中X8 = S、R、K、H；（b）AASSLQX9（SEQ ID NO: 14），其中X9 = S、N、Q、T；（c）QQSYSTX10X11GX12（SEQ ID NO: 15），其中X10 = P、Q、T、S、N、A、G；X11 = R、G、A、S；且X12 = T、S、A、G、N；且重鏈CDR為：（d）SX1X2MH（SEQ ID NO: 25），其中X1 = Y、E、Q、D；且X2 = A、D、T、V、S、G、E；（e）VISX3DGSNKYX4ADSVKG（SEQ ID NO: 26），其中X3 = Y、E、Q、D；且X4 = Y、N、H、E、D、K、Q、R；及（f）ENVRPYYDFWX5GYX6SEYYYYGX7DV（SEQ ID NO: 27），其中X5 = S、R、K、H；X6 = Y、S、N、T、A、Q；且X7 = M、L、I、V。 示例性抗體

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含構成輕鏈可變域及重鏈可變域的選自由以下者組成之群之胺基酸序列：（a）SEQ ID NO: 28及29；（b）SEQ ID NO: 30及31；（c）SEQ ID NO: 32及33；（d）SEQ ID NO: 34及35；（e）SEQ ID NO: 36及37；（f）SEQ ID NO: 38及39；及（g）SEQ ID NO: 40及41。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體為V1且包含具有示為SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的輕鏈可變域（V _L），及具有示為SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的重鏈可變域（V _H）。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體為V2且包含具有示為SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的輕鏈可變域（V _L），及具有示為SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的重鏈可變域（V _H）。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體為V3且包含具有示為SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的輕鏈可變域（V _L），及具有示為SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的重鏈可變域（V _H）。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體為V4且包含具有示為SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的輕鏈可變域（V _L），及具有示為SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的重鏈可變域（V _H）。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體為V5且包含具有示為SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的輕鏈可變域（V _L），及具有示為SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的重鏈可變域（V _H）。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體為V6且包含具有示為SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的輕鏈可變域（V _L），及具有示為SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的重鏈可變域（V _H）。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含具有示為SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的輕鏈可變域（V _L），及具有示為SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的重鏈可變域（V _H）。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含表2及3中所示之六個CDR，其中六個CDR係選自由以下者組成之群：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體為V1且包含具有示為SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的CDR L1、具有示為SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的CDR L2及具有示為SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的CDR L3；及具有示為SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的CDR H1、具有示為SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的CDR H2及具有示為SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的CDR H3。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體為V2且包含具有示為SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的CDR L1、具有示為SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的CDR L2及具有示為SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的CDR L3；及具有示為SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的CDR H1、具有示為SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的CDR H2及具有示為SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的CDR H3。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體為V3且包含具有示為SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的CDR L1、具有示為SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的CDR L2及具有示為SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的CDR L3；及具有示為SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的CDR H1、具有示為SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的CDR H2及具有示為SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的CDR H3。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體為V4且包含具有示為SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的CDR L1、具有示為SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的CDR L2及具有示為SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的CDR L3；及具有示為SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的CDR H1、具有示為SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的CDR H2及具有示為SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的CDR H3。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體為V5且包含具有示為SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的CDR L1、具有示為SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的CDR L2及具有示為SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的CDR L3；及具有示為SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的CDR H1、具有示為SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的CDR H2及具有示為SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的CDR H3。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體為V6且包含具有示為SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的CDR L1、具有示為SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的CDR L2及具有示為SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的CDR L3；及具有示為SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的CDR H1、具有示為SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的CDR H2及具有示為SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的CDR H3。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含具有示為SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的CDR L1、具有示為SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的CDR L2及具有示為SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的CDR L3；及具有示為SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的CDR H1、具有示為SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的CDR H2及具有示為SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的CDR H3。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含具有示為SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的CDR L1、具有示為SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的CDR L2及具有示為SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的CDR L3；及具有示為SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的CDR H1、具有示為SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的CDR H2及具有示為SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的CDR H3。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體包含具有示為SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的CDR L1、具有示為SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的CDR L2、具有示為SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的CDR L3、具有示為SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的CDR H1、具有示為SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的CDR H2及具有示為SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的CDR H3。 結合親和力及免疫反應性

抗體或其抗原結合片段之結合親和力及／或親合力藉由修飾構架區來改良。用於修飾構架區之任何適合方法為此項技術中已知的且涵蓋於本文中。可改變之一或多個相關構架胺基酸位置的選擇視多種準則而定。選擇可變化之相關構架胺基酸的一個準則為例如胺基酸構架殘基在供體與受體分子之間的相對差異。使用此方法選擇可改變之相關構架位置具有在殘基測定時避免任何主觀偏差的優點或在殘基對CDR結合親和力之貢獻方面避免任何偏差的優點。

在一些實施方式中，結合交互作用體現為與一或多個CDR之一或多個胺基酸殘基的分子間接觸。抗原結合涉及例如CDR或CDR對，或在一些情況下，涉及V _H與V _L鏈之多達所有六個CDR的交互作用。

抗體或抗原結合片段之結合親和力及親合力可藉由表面電漿子共振（SPR）量測、AlphaLisa分析或流動式細胞測量術分析平衡解離常數（K _D）量測。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體以0.1 nM至1000 nM之K _D特異性結合於人類CD163。在一些實施方式中，抗體以約0.1至約500 nM、約0.1至約100 nM、約0.1至約50 nM、約0.1至約20 nM、約0.1至約10 nM、約0.1至約5 nM、約0.1至約2 nM、約0.1至約1 nM、約0.1至約0.5 nM、約0.5至約1000 nM、約0.5至約500 nM、約0.5至約100 nM、約0.5至約50 nM、約0.5至約20 nM、約0.5至約10 nM、約0.5至約5 nM、約0.5至約2 nM、約0.5至約1 nM、約1至約1000 nM、約1至約500 nM、約1至約100 nM、約1至約50 nM、約1至約20 nM、約1至約10 nM、約1至約5 nM、約1至約2 nM、約2至約1000 nM、約2至約500 nM、約2至約100 nM、約2至約50 nM、約2至約20 nM、約2至約10 nM、約2至約5 nM、約5至約1000 nM、約5至約500 nM、約5至約100 nM、約5至約50 nM、約5至約20 nM、約5至約10 nM、約10至約1000 nM、約10至約500 nM、約10至約100 nM、約10至約50 nM、約10至約20 nM、約20至約1000 nM、約20至約500 nM、約20至約100 nM、約20至約50 nM、約50至約1000 nM、約50至約500 nM、約50至約100 nM、約100至約500 nM、約100至約1000 nM、約500至約1000 nM之K _D特異性結合於人類CD163。在一些實施方式中，抗體以1.8 nM、12 nM、45 nM或89 nM之K _D特異性結合於人類CD163。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體以0.824 nM之K _D特異性結合於人類CD163。在一些實施方式中，本文揭示之抗體以0.937 nM之K _D特異性結合於人類CD163。在一些實施方式中，本文揭示之抗體以0.964 nM之K _D特異性結合於人類CD163。在一些實施方式中，本文揭示之抗體以0.991 nM之K _D特異性結合於人類CD163。在一些實施方式中，本文揭示之抗體以1.03 nM之K _D特異性結合於人類CD163。在一些實施方式中，本文揭示之抗體以1.25 nM之K _D特異性結合於人類CD163。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體結合於在免疫抑制性巨噬細胞（諸如M2巨噬細胞）上高度表現的骨髓清道夫受體CD163。本文揭示之抗體與IL-10極化M2c巨噬細胞之間的結合親和力藉由流動式細胞測量術分析加以量測。

在一些此類實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體以0.1 nM至1000 nM之K _D特異性結合於M2c巨噬細胞。在一些實施方式中，抗體以約0.1至約500 nM、約0.1至約100 nM、約0.1至約50 nM、約0.1至約20 nM、約0.1至約10 nM、約0.1至約5 nM、約0.1至約2 nM、約0.1至約1 nM、約0.1至約0.5 nM、約0.5至約1000 nM、約0.5至約500 nM、約0.5至約100 nM、約0.5至約50 nM、約0.5至約20 nM、約0.5至約10 nM、約0.5至約5 nM、約0.5至約2 nM、約0.5至約1 nM、約1至約1000 nM、約1至約500 nM、約1至約100 nM、約1至約50 nM、約1至約20 nM、約1至約10 nM、約1至約5 nM、約1至約2 nM、約2至約1000 nM、約2至約500 nM、約2至約100 nM、約2至約50 nM、約2至約20 nM、約2至約10 nM、約2至約5 nM、約5至約1000 nM、約5至約500 nM、約5至約100 nM、約5至約50 nM、約5至約20 nM、約5至約10 nM、約10至約1000 nM、約10至約500 nM、約10至約100 nM、約10至約50 nM、約10至約20 nM、約20至約1000 nM、約20至約500 nM、約20至約100 nM、約20至約50 nM、約50至約1000 nM、約50至約500 nM、約50至約100 nM、約100至約500 nM、約100至約1000 nM、約500至約1000 nM之K _D特異性結合於M2c巨噬細胞。在一些實施方式中，抗體以7.7 nM之K _D特異性結合於M2c巨噬細胞。 結合抗原決定基

抗體抗原決定基可為線性肽序列（亦即，「連續」）或可由非連續胺基酸序列構成（亦即，「構形」或「不連續」）。在一些實施方式中，抗體識別一或多個胺基酸序列；因此，抗原決定基界定超過一個不同胺基酸序列。抗體所識別之抗原決定基藉由例如熟習此項技術者熟知之肽定位及序列分析技術測定。結合交互作用體現為與CDR之一或多個胺基酸殘基的分子間接觸。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體特異性結合於人類CD163中之抗原決定基。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體結合於包含非連續胺基酸序列之抗原決定基。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體結合於包含胺基酸序列IGRVNASKGFGHIWLDSVSCQGHEPAI（SEQ ID NO: 43）的人類CD163之抗原決定基。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體結合於包含胺基酸序列VVCRQLGCGSA（SEQ ID NO: 44）的人類CD163之抗原決定基。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體在人類CD163蛋白之表面上包含胺基酸序列WDCKNWQWGGLTCD（SEQ ID NO: 45）之局部化區結合。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體結合於包含SEQ ID NO: 43-45之胺基酸序列的人類CD163之抗原決定基。

在一些實施方式中，包含SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6之抗體結合於人類CD163中之抗原決定基。在一些實施方式中，包含SEQ ID NO: 40及41之抗體結合於人類CD163中之抗原決定基。

本文亦揭示特異性結合於本文揭示之抗原決定基的其他抗體。特異性結合於本文揭示之抗原決定基的此等其他抗體或其抗原結合片段可使用此項技術中已知之技術鑑別。例如，使用計算方法來設計抗原決定基特異性抗體。Nimrod等人, Cell Reports25, 2121-2131, 2018年11月20日, （以引用的方式併入本文中）。另一種方法可用於自結合於抗原之抗體庫中鑑別出結合於特異性抗原決定基的抗體，諸如以下：首先將非典型胺基酸（ncAA）對苯甲醯基-L-苯丙胺酸（pBpa）及對疊氮基-L-苯丙胺酸（pAzF）併入目標抗原決定基且接著選擇在UV照射之後與併有ncAA之抗原決定基交聯的抗體。由於交聯僅在抗體與抗原決定基之間的距離足夠接近時才發生，因此，此方法可有效地選擇特異性結合於目標抗原決定基的抗體。Chen等人 Science Advances, 6(14), eaaz7825, 2020年4月1日。 抗體修飾

在一些情況下，使用此項技術中已知之用於達成各種目的的技術（諸如藉由添加聚乙二醇（PEG））修飾抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，PEG修飾（聚乙二醇化）產生以下中之一或多者：循環時間改良、溶解性改良、對蛋白質水解的抗性改良、抗原性及免疫原性減少、生體可用率改良、毒性降低、穩定性改良及更易調配。

在一些情況下，當抗原結合片段不含有Fc部分時，將Fc部分添加至（例如重組）片段中，例如當投予個體時增加抗原結合片段在血液循環中的半衰期。併入此類片段之適當Fc區及方法的選擇係此項技術中已知的。將IgG之Fc區併入所關注多肽中以便增加其循環半衰期而不失去其生物活性例如藉由使用此項技術中已知之習知技術來實現。在一些實施方式中，進一步修飾抗體之Fc部分，以在投予個體時增加抗原結合片段在血液循環中之半衰期。舉例而言，修飾使用此項技術中之習知方式測定。

另外，在一些實施方式中，產生或表現抗體及其抗原結合片段，以使得其在其複雜N-糖苷連接型糖鏈上不含岩藻糖。已知自複雜N-糖苷連接型糖鏈移除岩藻糖會增加抗體及抗原結合片段之效應功能，包括但不限於ADCC及CDC。類似地，結合抗原決定基之抗體或其抗原結合片段在一些情況下在其C端附接至來源於任何抗體同型（例如IgG、IgA、IgE、IgD及IgM，及同型子類中之任一者，尤其IgG1、IgG2、IgG3及IgG4）之免疫球蛋白重鏈的全部或一部分。

另外，在一些實施方式中，本文所述的抗體或抗原結合片段亦經修飾，以使得其能夠穿越血腦障壁。本文所述之抗體或抗原結合片段的此類修飾允許治療腦疾病，諸如多形性膠質母細胞瘤（GBM）。允許蛋白質（諸如抗體或抗原結合片段）穿越血腦障壁的示例性修飾描述於美國專利公開案2007/0082380中。

免疫球蛋白之醣基化已顯示對其效應功能、結構穩定性及產抗體細胞分泌速率具有顯著影響。負責此等特性之碳水化合物基團通常附接於抗體之恆定（C）域。舉例而言，IgG在C _H2域中之天冬醯胺297處發生醣基化係IgG活化補體依賴性細胞溶解典型路徑之全部能力所必需的（Tao及Morrison, J Immunol143:2595（1989））。IgM在C _H3域中之天冬醯胺402處發生醣基化係既定抗體之正確組裝及細胞溶解活性所必需的（Muraoka及Shulman, J Immunol142:695（1989））。移除IgA抗體C _H1及C _H3域中之位置162及419的醣基化位點引起細胞內降解及對分泌之至少90%抑制（Taylor及Wall, Mol Cell Biol8:4197（1988））。另外，在一些實施方式中，產生或表現抗體及其抗原結合片段，以使得其在其複雜N-糖苷連接型糖鏈上不含岩藻糖。已知自複雜N-糖苷連接型糖鏈移除岩藻糖會增加抗體及抗原結合片段之效應功能，包括但不限於ADCC及CDC。在一些實施方式中，此等「去岩藻醣基化」抗體及抗原結合片段係經由多種系統，利用此項技術中已知之分子選殖技術產生，包括（但不限於）已經基因工程改造以使得其不再含有將岩藻糖納入複雜N-糖苷連接型糖鏈所必需之酶及生物化學路徑的轉殖基因動物、轉殖基因植物或細胞株（亦稱為岩藻糖基轉移酶基因剔除型動物、植物或細胞）。經工程改造為岩藻糖基轉移酶基因剔除型細胞之細胞之非限制性實例包括CHO細胞、SP2/0細胞、NS0細胞及YB2/0細胞。

亦觀測到免疫球蛋白在可變（V）域中之醣基化。Sox及Hood報導約20%人類抗體之V域發生醣基化（ Proc Natl Acad Sci USA66:975（1970））。咸信V域醣基化起因於V域序列偶然存在N連接型醣基化信號Asn-Xaa-Ser/Thr且此項技術中尚未認識到在免疫球蛋白功能中起作用。

在一些情況下，可變域構架殘基醣基化使抗體與抗原之結合交互作用發生變化。本發明包括在人類化免疫球蛋白鏈之構架或CDR中選擇有限數目之胺基酸進行突變（例如藉由取代、缺失或添加殘基）以增加抗體親和力所依據的準則。

在一些實施方式中，移除半胱胺酸殘基或將其引入抗體之Fc區或含有Fc之多肽中，從而排除或增加此區域中的鏈間二硫鍵形成。在一些實施方式中，使用此類方法產生之均二聚特異性結合劑或抗體展現提高之內化能力及／或增加之補體介導之細胞殺滅及ADCC。

已顯示CDR內的序列促使抗體結合於II類MHC且在一些情況下觸發非所需的輔助T細胞反應。在一些實施方式中，保守取代允許抗體保留結合活性，然而減少其觸發非所需T細胞反應之能力。在一個實施方式中，移除重鏈或輕鏈N端20個胺基酸中之一或多者。

在一些實施方式中，產生碳水化合物結構改變，從而使效應子活性改變的抗體分子，包括岩藻醣基化缺乏或減少而展現改良之ADCC活性的抗體分子。此項技術中已知實現此之多種方式。舉例而言，ADCC效應子活性係藉由抗體分子與FcγRIII受體之結合介導，其已顯示依賴於在C _H2域之Asn-297處發生N連接型醣基化的碳水化合物結構。相較於岩藻醣基化原生抗體，非岩藻醣基化抗體以增加之親和力結合此受體且更有效地觸發FcγRIII介導之效應功能。一些宿主細胞株，例如Lec13或大鼠融合瘤YB2/0細胞株，天然地產生岩藻醣基化水平較低之抗體。亦已確定等分碳水化合物含量之增加（例如經由在過度表現GnTIII酶之細胞中重組產生抗體來達成）可增加ADCC活性。在一些實施方式中，兩個岩藻糖殘基缺乏僅一個便足以增加ADCC活性。

本文中亦包括抗體（例如免疫調節性CD163抗體）之共價修飾。在一些實施方式中，若適用，則其藉由化學合成或藉由抗體之酶促或化學裂解製備。在一些實施方式中，藉由使靶向之胺基酸殘基與有機衍生劑反應來引入其他類型的共價修飾，該有機衍生劑能夠與所選側鏈或N端或C端殘基反應。

半胱胺醯基殘基最常與α-鹵代乙酸酯（及對應的胺）（諸如氯乙酸或氯乙醯胺）反應，得到羧甲基或羧醯胺基甲基衍生物。半胱胺醯基殘基亦藉由與溴三氟丙酮、α-溴-β-(5-咪唑基)丙酸、氯乙醯磷酸酯、N-烷基順丁烯二醯亞胺、3-硝基-2-吡啶基二硫化物、甲基2-吡啶基二硫化物、對氯汞苯甲酸鹽、2-氯汞-4-硝基苯酚或氯-7-硝基苯并-2-氧雜-1,3-二唑反應而衍生化。

在一些實施方式中，組胺醯基殘基係藉由與pH 5.5-7.0之焦碳酸二乙酯反應而衍生化，原因在於此試劑對組胺醯基側鏈相對具有特異性。在一些實施方式中，對溴苯甲醯甲基溴化物亦適用；在一些實施方式中，反應在0.1 M二甲胂酸鈉中在pH 6.0下進行。

在一些實施方式中，使離胺醯基及胺基端殘基與丁二酸或其他羧酸酸酐反應。用此等試劑衍生化具有逆轉離胺醯基殘基之電荷的作用。用於使含α-胺基之殘基衍生化的其他適合試劑包括醯亞胺酯，諸如甲基吡啶亞胺甲酯、磷酸吡哆醛、吡哆醛、氯硼氫化物、三硝基苯磺酸、O-甲基異脲、2,4-戊二酮及轉胺酶催化的與乙醛酸酯之反應。

在一些實施方式中，精胺醯基殘基係藉由與一種或數種習知試劑（諸如苯基乙二醛、2,3-丁二酮、1,2-環己二酮及茚三酮）反應而修飾。由於胍官能基具有高pKa，因此精胺酸殘基之衍生化需要反應在鹼性條件下進行。此外，在一些實施方式中，此等試劑與離胺酸基團以及精胺酸ε-胺基反應。

在一些實施方式中，對酪胺醯基殘基進行特定修飾，其中藉由與芳族重氮化合物或四硝基甲烷反應將光譜標記引入酪胺醯基殘基中特別值得關注。在一些實施方式中，最常使用N-乙醯咪唑及四硝基甲烷分別形成O-乙醯基酪胺醯基物質及3-硝基衍生物。使用 ¹²⁵I或 ¹³¹I將酪胺醯基殘基碘化，以製備用於放射免疫分析中之經標記之蛋白質。

羧基側基（天冬胺醯基或麩胺醯基）藉由與碳化二亞胺（R-N=C=N-R'）反應而經特定修飾，其中R及R'為不同烷基，諸如1-環己基-3-(2-嗎啉基-4-乙基)碳化二亞胺或1-乙基-3-(4-氮鎓-4,4-二甲基戊基)碳化二亞胺。此外，天冬胺醯基及麩胺醯基殘基藉由與銨離子反應而轉化成天冬醯胺醯基及麩醯胺醯基殘基。

在一些實施方式中，使麩醯胺醯基及天冬醯胺醯基殘基脫去醯胺基以分別形成相應麩胺醯基及天冬胺醯基殘基。此等殘基係在中性或鹼性條件下脫去醯胺基。

其他修飾包括脯胺酸及離胺酸之羥基化、絲胺醯基或蘇胺醯基殘基之羥基磷酸化、離胺酸、精胺酸及組胺酸側鏈之α-胺基甲基化、N端胺之乙醯化及任何C端羧基之醯胺化。

另一類型之共價修飾涉及以化學方式或酶促方式使糖苷與特異性結合劑或抗體偶合。此等程序不需要宿主細胞產生就N或O連接型醣基化而言具有醣基化能力的多肽或抗體。視所用偶合模式而定，在一些實施方式中，使糖附接至（a）精胺酸及組胺酸；（b）游離羧基；（c）游離硫氫基，諸如半胱胺酸之硫氫基；（d）游離羥基，諸如絲胺酸、蘇胺酸或羥基脯胺酸之彼等羥基；（e）芳族殘基，諸如苯丙胺酸、酪胺酸或色胺酸之彼等殘基；或（f）麩醯胺酸之醯胺基。

在一些實施方式中，存在於多肽或抗體上之任何碳水化合物部分之移除係以化學方式或以酶促方式實現。化學去醣基化涉及將抗體暴露於化合物三氟甲磺酸或等效化合物。除連接糖（N-乙醯基葡糖胺或N-乙醯基半乳糖胺）之外，此處理引起大部分或所有糖裂解，同時保持抗體完整。在一些實施方式中，抗體上之碳水化合物部分的酶促裂解係藉由使用多種內切糖苷酶及外切糖苷酶達成。

另一種類型的共價修飾包含使抗體連接至多種非蛋白質聚合物之一，例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙基化多元醇、聚氧乙基化山梨糖醇、聚氧乙基化葡萄糖、聚氧乙基化甘油、聚氧化烯或多醣聚合物，諸如聚葡萄糖。此類方法係此項技術中已知的。

結合預定多肽抗原之親和力通常藉由將一或多個突變引入V域構架中，典型地引入與一或多個CDR相鄰之區域中及／或一或多個構架區中來調節。典型地，此類突變涉及引入保守胺基酸取代，該等保守胺基酸取代摧毀或建立醣基化位點序列，但基本上不影響多肽的親水結構特性。典型地，避免引入脯胺酸殘基的突變。 效應功能

抗體效應功能之實例包括：C1q結合及補體依賴性細胞毒性；Fc受體結合；ADCC；吞噬作用；細胞表面受體（例如B細胞受體）之下調；及B細胞活化。典型地，Fc介導之功能涉及特殊受體分子（功能受影響之細胞所表現的「Fc受體」或「FcR」）結合抗體之Fc部分。

在一些實施方式中，IgG被視為最通用的免疫球蛋白，原因在於其執行免疫球蛋白分子之所有功能。IgG為血清中之主要Ig，及穿越胎盤之唯一類別的Ig。IgG亦固定補體，不過IgG4子類別不固定。巨噬細胞、單核球、多形核白血球（PMN）及一些淋巴球具有IgG之Fc區的受體。並非所有子類別同等充分地結合：IgG2及IgG4不結合於Fc受體。與PMN、單核球及巨噬細胞上之Fc受體結合的結果為，在一些情況下細胞現更好地內化抗原。IgG為增強吞噬作用之調理素。IgG與其他類型細胞上之Fc受體的結合引起其他功能之活化。

在某些實施方式中，FcR為原生序列人類FcR。此外，較佳FcR為結合IgG抗體之FcR（γ（「γ」）受體）且包括FcγRI（CD64）、FcγRII（CD32）及FcγRIII（CD16）子類之受體，包括此等受體之對偶基因變異體及交替剪接形式。FcγRII受體包括FcγRIIA (「活化受體」)及FcγRIIB (「抑制受體」)，兩者具有相似的胺基酸序列，不同之處主要在於其細胞質域。活化受體FcγRIIA在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之活化模體（ITAM）。抑制受體FcγRIIB在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之抑制模體（ITIM）。

「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性」或「ADCC」係指以下細胞毒性形式：其中與某些細胞毒性細胞（例如，自然殺手（Natural Killer，NK）細胞、嗜中性細胞及巨噬細胞）上存在之Fc受體（FcR）結合的所分泌Ig使得此等細胞毒性效應細胞特異性地結合於帶抗原之目標細胞且隨後用細胞毒素殺滅目標細胞。抗體「武裝」細胞毒性細胞且為該殺滅所需的。用於介導ADCC之初級細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。為評估所關注分子之ADCC活性，在一些實施方式中，進行試管內ADCC分析。適用於此類分析之效應細胞包括周邊血液單核細胞（PBMC）及自然殺手（NK）細胞。

替代地或另外，在一些實施方式中，評估所關注分子在活體內（例如在動物模型中）之ADCC活性。

在一些實施方式中，本發明之抗體結合於表面膜蛋白且被M2樣巨噬細胞內化。咸信此內化過程涉及此等細胞之免疫抑制性功能特徵發生所觀測到的變化，亦即，細胞自M2狀態分化成微妙的活化狀態，而非殺滅其或抑制其增殖。在一些實施方式中，內化後，抗體減少免疫抑制性可溶因子之表現，同時增加刺激或促進T細胞（包括CD4 ⁺輔助T細胞及細胞毒性淋巴球）之活性或增殖之可溶因子的表現。

在某些治療應用中，內化過程之使用目的為殺滅或減少表現CD163蛋白之目標細胞的活性或增殖。內化之抗體分子數目將足以或足夠殺滅細胞或抑制其生長。視抗體或抗體結合物之效能而定，在一些情況下，單一抗體分子吸收於細胞中足以殺滅抗體所結合之目標細胞。舉例而言，某些毒素具有高殺滅效能，使得與抗體結合之一個毒素分子內化便足以殺滅靶向之細胞。

在一些實施方式中，本文提供之免疫調節性CD163抗體或抗原結合片段與治療部分、成像或可偵測部分或親和標籤結合或連接。用於結合或連接多肽之方法為此項技術中熟知。化合物與標記之間的締合（結合）包括此項技術中已知之任何方式，包括（但不限於）共價及非共價交互作用、化學結合以及重組技術。在一些實施方式中，抗體或其抗原結合片段與親和標籤（例如純化標籤）結合或用親和標籤（例如純化標籤）進行重組工程改造。親和標籤（諸如聚組胺酸（例如His6）標籤）係此項技術中習知的。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體或抗原結合片段進一步包含可偵測部分。偵測係在例如試管內、活體內或活體外實現。使用抗體或其抗原結合片段偵測及／或測定（定量、檢核等）巨噬細胞所表現之例如huCD163蛋白的試管內分析包括（但不限於）例如ELISA、RIA及西方墨點。在一些實施方式中，試管內偵測、診斷或監測抗體之抗原係藉由自個體獲得樣本（例如血液樣本）且在例如標準ELISA分析中測試該樣本來進行。 抗體技術

如熟習此項技術者將理解，本文中抗體之一般描述以及其製備及使用方法亦適用於個別抗體多肽組分及抗體片段。

本發明之抗體為多株或單株抗體。然而，在較佳實施方式中，其為單株的。在特定實施方式中，本發明之抗體為人類抗體。產生多株及單株抗體之方法係此項技術中已知的。

在一些實施方式中，使用此類方法產生結合免疫抑制性巨噬細胞（例如腫瘤相關巨噬細胞，例如M2巨噬細胞）所表現之hCD163的抗體、抗原結合片段及其他蛋白質，測試其結合親和力、親合力及調節能力中之一或多者。

在一些實施方式中，習知方法用以鑑別結合於hCD163蛋白之抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，評估抗體及抗原結合片段之結合親和力、締合速率、解離速率及親合力中之一或多者。此類參數之量測例如使用包括（但不限於）以下的分析來實現：酶聯免疫吸附分析（ELISA）、ELISpot分析、史卡查分析（Scatchard analysis）、表面電漿子共振（例如BIACORE）分析等、競爭性結合分析及其類似分析。在一個非限制性實施方式中，ELISA分析用於量測結合於hCD163蛋白之特異性抗體或抗原結合片段之結合能力。表面電漿子共振技術描述於Liljeblad等人, Glyco J17:323-9（2000）中。

在一些實施方式中，根據本發明之抗體係使用此項技術中可獲得之載體及方法重組產生，如下文進一步描述。在一些實施方式中，人類抗體亦由試管內活化B細胞產生（參見美國專利第5,567,610號及第5,229,275號）。

在一些實施方式中，在轉殖基因動物（例如小鼠）中產生人類抗體，該等轉殖基因動物能夠在不存在內源性免疫球蛋白的情況下產生完整譜系的人類抗體。舉例而言，已描述嵌合及生殖系突變小鼠中之抗體重鏈接合域（J _H）基因的同型接合缺失導致內源抗體產生被完全抑制。將人類生殖系免疫球蛋白基因陣列轉移至此類生殖系突變小鼠中使得在抗原攻擊後產生人類抗體。參見例如Jakobovits等人, Proc Natl Acad Sci USA, 90:2551 (1993)；Jakobovits等人, Nature362:255-58 (1993)；Bruggemann等人, Year in Immunol., 7:33 (1993)；美國專利第5,545,806號、第5,569,825號、第5,591,669號；美國專利第5,545,807號；及WO 97/17852。在一些實施方式中，此類動物經基因工程改造以產生包含本發明之多肽之人類抗體。

舉例而言，使用此項技術中已知之方法，諸如藉由飽和硫酸銨沈澱、優球蛋白沈澱方法、己酸方法、辛酸方法、離子交換層析（DEAE或DE52）或使用抗Ig管柱或蛋白A、G或L管柱之親和層析，自培養上清液或腹水（若在動物中產生）分離且純化該等抗體。

如上所指出，本發明進一步提供抗體片段。在某些情形中，使用抗體片段有優勢，而全抗體則無。例如，在一些實施方式中，較小尺寸之片段允許快速清除，且使得進入某些組織（諸如器官，例如肺、腎、肝或心臟）得到改善。抗體片段之實例包括：Fab、Fab'、F(ab') ₂及Fv片段；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體；及由抗體片段形成之多特異性抗體。

已開發出產生抗體片段之各種技術。傳統地，此等片段係經由完整抗體之蛋白水解消化而得到（參見例如Morimoto等人, J Biochem Biophys Methods1992 24(1-2):107-17；及Brennan等人, Science1985 229:81）。然而，在一些實施方式中，此等片段現由重組宿主細胞直接產生。在一些實施方式中，Fab、Fv及ScFv抗體片段皆在大腸桿菌中表現且自大腸桿菌分泌，從而允許大量此等片段快捷產生。在一些實施方式中，Fab'-SH片段直接自大腸桿菌回收且化學偶合而形成F(ab') ₂片段（Carter等人, Bio/Technology 10:163-167（1992））。根據另一種方法，在一些實施方式中，直接自重組宿主細胞培養物中分離出F(ab') ₂片段。美國專利第5,869,046號及第6,121,022號中描述了活體內半衰期延長之Fab及F(ab') ₂片段，其包含自IgG之Fc區之C _H2域的兩個環獲取的救助受體結合抗原決定基。熟習此項技術者將顯而易知用於產生抗體片段之其他技術。

在其他實施方式中，所選抗體為單鏈Fv片段（scFv）。參見WO 93/16185；美國專利第5,571,894號；及第5,587,458號。Fv及sFv為不含恆定區的具有完整組合位點之唯一物質。因此，其適合於在活體內使用期間用於減少非特異性結合。在一些實施方式中，sFv融合蛋白經構築以產生效應蛋白在sFv之胺基或羧基端的融合。參見 Antibody Engineering, Carl A.K. Borrebaeck （編輯）。在一些實施方式中，抗體片段為「線抗體」，例如，如美國專利第5,641,870號中所描述。在一些實施方式中，此類線抗體片段為單特異性或雙特異性的。

用於製備雙特異性或其他多特異性抗體的方法係此項技術中已知的且包括化學交聯、使用白胺酸拉鏈（Kostelny等人, J Immunol148:1547-53（1992））；雙功能抗體技術（Hollinger等人, Proc Natl Acad Sci USA90:6444-8（1993））；scFv二聚體（Gruber等人, J Immunol152:5368（1994））、線性抗體（Zapata等人, Protein Eng8:1057-62（1995））；及螯合型重組抗體（Neri等人, J Mol Biol246:367-73（1995））。

全長雙特異性抗體之傳統產生係基於兩對免疫球蛋白重鏈-輕鏈之共表現，其中兩條鏈具有不同特異性（Millstein等人, Nature305:537-9（1983））。由於免疫球蛋白重鏈及輕鏈之隨機分類，因此，此等融合瘤（四源融合瘤）產生十種不同抗體分子之潛在混合物，其中僅一種具有正確的雙特異性結構。正確分子之純化藉由例如親和層析進行。類似程序揭示於WO 93/08829及Traunecker等人, EMBO J10:3655-9（1991）中。

根據不同方法，使具有所需結合特異性（抗體-抗原結合位點）之抗體可變區與免疫球蛋白恆定域序列融合。較佳地，與包含鉸鏈、C _H2及C _H3域之至少一部分的Ig重鏈恆定域融合。較佳地，至少一種融合物中存在含有輕鏈鍵結所需之位點的第一重鏈恆定域（C _H1）。將編碼免疫球蛋白重鏈融合物及（若需要）免疫球蛋白輕鏈之DNA插入至單獨的表現載體中，且共轉染至適合宿主細胞中。在實施方式中，當用於建構之四個多肽鏈之不等比率提供所需雙特異性抗體之最佳產量時，此在調節四種多肽片段之相互比例時提供較大靈活性。然而，當至少兩個多肽鏈以等比率表現引起高產量時或當該等比率對所需鏈組合之產量無顯著影響時，可將兩個或全部四個多肽鏈的編碼序列插入單一表現載體中。

雙特異性抗體由以下構成：例如一個臂中之具有第一結合特異性的混雜免疫球蛋白重鏈，及另一臂中之混雜免疫球蛋白重鏈-輕鏈對（提供第二結合特異性）。發現此不對稱結構促進所需雙特異性化合物自非所需免疫球蛋白鏈組合的分離，因為雙特異性分子僅一半中存在免疫球蛋白輕鏈為分離提供便捷的方式。此方法揭示於WO 94/04690中。關於產生雙特異性抗體之其他細節，參見例如Suresh等人, Methods Enzymol121:210（1986）。

根據美國專利第5,731,168號中描述之另一種方法，在一些實施方式中，一對抗體分子之間的界面經工程改造以最大化自重組細胞培養物回收之異二聚體的百分比。較佳界面包含C _H3域之至少一部分。在此方法中，來自第一抗體分子界面之一或多個小胺基酸側鏈經較大側鏈（例如酪胺酸或色胺酸）置換。在第二抗體分子的界面上，藉由用較小胺基酸側鏈（例如丙胺酸或蘇胺酸）置換大胺基酸側鏈而建立尺寸與大側鏈相同或相似的補償性「空腔」。由此提供了使異二聚體產量增加超過其他非所需最終產物（諸如同二聚體）的機制。 鑑別及製備抗體

在一些實施方式中，使用習知定序技術測定編碼抗體（例如免疫調節性CD163抗體）、其可變區或其抗原結合片段之聚核苷酸序列，且次選殖至表現載體中，以重組產生抗體。此如下實現：自個體之血液獲得單核細胞；自單核細胞產生B細胞純系；誘導B細胞變成產生抗體之漿細胞；及篩選漿細胞所產生之上清液以確定其是否含有抗體。在一些實施方式中，使用類似方法實現具有本發明之抗體之特異性的其他抗體之鑑別。舉例而言，在鑑別產生抗體之B細胞純系後，進行逆轉錄聚合酶鏈式反應（RT-PCR）以選殖編碼抗體之可變域或其部分的DNA。接著將此等序列次選殖至適於重組產生人類抗體之表現載體中。在一些實施方式中，藉由測定抗體結合M2細胞或表現M2細胞所表現之人類CD163多肽之其他細胞的能力來證實結合特異性。

在本文所述之方法之特定實施方式中，對自周邊血液或淋巴結分離出之B細胞進行分選，例如基於其為CD19陽性進行分選，且塗鋪，例如低至每孔單個細胞特異性，例如接種於96孔、384孔或1536孔組態中。誘導細胞分化成產生抗體之細胞，例如漿細胞，且收穫培養物上清液且使用例如FMAT或FACS分析來測試與在表面上表現目標多肽之細胞的結合。接著使陽性孔進行全孔RT-PCR以擴增由純系子代漿細胞表現之IgG分子的重鏈及輕鏈可變域。將編碼重鏈及輕鏈可變域或其部分的所得PCR產物次選殖至用於重組表現之人類抗體表現載體中。接著測試所得重組抗體以證實其原始結合特異性且在一些實施方式中，進一步測試針對其他細胞或蛋白質之交叉反應。

因此，在一個實施方式中，如下實施鑑別抗體之方法。首先，將全長或約全長CD163 cDNA轉染至細胞株中，用於表現CD163多肽。其次，測試個別人類血漿或血清樣本中之結合細胞表現之多肽的抗體。且最後，針對與相同細胞表現之CD163多肽的結合，界定來源於血漿或血清陽性個體之MAb的特徵。在一些實施方式中，在此時，進一步定義MAb之細微特異性。

在一些實施方式中，根據此項技術中可獲得及本文所述之方法，包括藉由聚合酶鏈式反應使用對人類抗體多肽之保守域具有特異性之引子進行擴增，將編碼本發明之抗體或其部分的聚核苷酸自表現抗體之細胞分離。舉例而言，根據以下中所述之分子生物學技術，自B細胞選殖輕鏈及重鏈可變域：WO 92/02551；美國專利第5,627,052號；或Babcook等人, Proc Natl Acad Sci USA93:7843-48（1996）。在某些實施方式中，對編碼IgG分子之重鏈與輕鏈可變域之全部或區域的聚核苷酸進行次選殖及定序，該IgG分子由表現抗體之純系子代漿細胞表現。在一些實施方式中，所編碼多肽之序列容易由聚核苷酸序列測定。

使用此項技術中已知及本文所述之程序將編碼本發明之多肽的經分離之聚核苷酸次選殖至表現載體中以重組產生本發明之抗體及多肽。

在一些實施方式中，通常使用免疫偵測方法，包括例如基於免疫螢光之分析，諸如免疫組織化學（IHC）及／或螢光活化細胞分選（FACS），測定且評估抗體（或其片段）對CD163多肽或M2細胞之結合特性。在一些實施方式中，免疫分析方法包括確定抗體是否特異性結合於CD163多肽或免疫抑制性巨噬細胞（例如M2巨噬細胞）且不識別對照細胞（例如M1細胞）或與其交叉反應或經轉染以表現對照蛋白之宿主細胞的對照及程序。

在血清預篩選以鑑別產生針對CD163多肽或免疫抑制性巨噬細胞（例如M2巨噬細胞）之抗體的患者之後，本發明之方法典型地包括自先前獲自患者或個體之生物樣本分離或純化B細胞。然而，在一些實施方式中，應理解，包含B細胞之任何生物樣本用於本發明之任一實施方式。

B細胞一經分離，則誘導產生抗體，例如藉由在支持B細胞增殖或發育成漿細胞（plasmacyte）、漿母細胞或漿細胞（plasma cell）的條件下培養B細胞。接著篩選抗體，典型地使用高通量技術篩選，以鑑別出特異性結合於目標抗原（例如特定組織、細胞或多肽）的抗體。在某些實施方式中，特異性抗原（例如抗體所結合之細胞表面多肽）為未知的，而在其他實施方式中，抗體特異性結合之抗原為已知的。

根據本發明，在一些實施方式中，藉由此項技術中已知且可獲得的任何方式自生物樣本（例如組織、周邊血液或淋巴結樣本）分離B細胞。B細胞典型地基於表面上B細胞特異性標記（例如CD19、CD138及／或表面IgG）的存在藉由FACS進行分選。然而，在一些實施方式中採用此項技術中已知之其他方法，諸如使用CD19磁珠或IgG特異性磁珠進行管柱純化，隨後自管柱溶析。然而，在一些實施方式中，利用任何標記對B細胞進行磁性分離會導致某些B細胞損失。

為鑑別出產生抗體之B細胞，典型地將B細胞以低密度（例如每孔單個細胞特異性、每孔1-10個細胞、每孔10-100個細胞、每孔1-100個細胞、每孔少於10個細胞或每孔少於100個細胞）塗鋪於多孔或微量滴定盤中，例如接種於96孔、384孔或1536孔組態中。在一些實施方式中，若初始以每孔大於一個細胞之密度塗鋪B細胞，則本發明之方法包括隨後在經鑑別產生抗原特異性抗體之孔中稀釋細胞的步驟，直至達成每孔單個細胞特異性，從而有助於鑑別出產生抗原特異性抗體之B細胞。在一些實施方式中，將細胞上清液或其一部分及／或細胞冷凍且儲存以供未來測試及隨後回收抗體聚核苷酸。

在某些實施方式中，B細胞在有利於B細胞產生抗體之條件下培養。舉例而言，B細胞在有利於B細胞增殖及分化產生產抗體漿母細胞、漿細胞或漿細胞的條件下培養。在特定實施方式中，B細胞在B細胞有絲分裂原（諸如脂多醣（LPS）或CD40配位體）存在下培養。在一個特定實施方式中，B細胞藉由與飼養細胞及／或其他B細胞活化因子（諸如CD40配位體）一起培養而分化成產抗體細胞。

在一些實施方式中，使用此項技術中可獲得之常規方法（包括本文所述之彼等方法），測試細胞培養上清液或自其獲得之抗體與目標抗原結合之能力。在特定實施方式中，使用高通量方法測試培養上清液中與目標抗原結合之抗體的存在。舉例而言，在多孔微量滴定盤中培養B細胞，以便使用機器人盤處置器對多個細胞上清液同時取樣且測試與目標抗原結合之抗體的存在。在特定實施方式中，抗原結合於珠粒（例如順磁或乳膠珠粒），以促進抗體/抗原複合物之捕捉。在其他實施方式中，抗原及抗體經螢光標記（經不同標記來標記）且進行FACS分析以鑑別與目標抗原結合之抗體的存在。在一個實施方式中，使用FMAT™分析及儀器（Applied Biosystems, Foster City, Calif.）測定抗體結合。FMAT為用於高通量篩選之螢光巨型共聚焦平台，其能夠使用活細胞或珠粒進行混合讀取之非放射性分析。

在將抗體與特定目標抗原（例如生物樣本，諸如病變組織或細胞，或傳染原）之結合同抗體與對照樣本（例如生物樣本，諸如正常細胞、來自另一物種之比較細胞、不同組織或細胞或不同傳染原）之結合進行比較時，在一些實施方式中，若抗體與特定目標抗原之結合比結合對照樣本之量多至少兩倍、至少三倍、至少五倍或至少十倍，則認為抗體優先結合特定目標抗原。

在一些實施方式中，利用此項技術中可獲得之任何方式自細胞中分離出編碼抗體鏈、其可變域或其片段之聚核苷酸。在一個實施方式中，使用聚合酶鏈式反應（PCR）分離出聚核苷酸，例如使用特異性結合於編碼聚核苷酸序列或其補體之重鏈或輕鏈的寡核苷酸引子，使用此項技術中可獲得之常規程序進行逆轉錄-PCR（RT-PCR）。在一個實施方式中，使陽性孔進行全孔RT-PCR以擴增由純系子代漿細胞表現之IgG分子的重鏈及輕鏈可變域。在一些實施方式中，對此等PCR產物進行定序，且接著將編碼重鏈及輕鏈可變域或其部分之產物次選殖至人類抗體表現載體中且根據此項技術中之常規程序重組表現（參見例如美國專利第7,112,439號）。在一些實施方式中，編碼如本文所述之免疫抑制性（例如M2）巨噬細胞特異性抗體或其片段的核酸分子根據多種熟知之用於核酸切除、接合、轉型及轉染之程序中的任一者傳播及表現。因此，在某些實施方式中，抗體片段較佳在原核宿主細胞（諸如大腸桿菌）中表現（參見例如Pluckthun等人, Methods Enzymol178:497-515（1989））。在某些其他實施方式中，抗體或其抗原結合片段較佳在真核宿主細胞（諸如酵母（例如釀酒酵母（ Saccharomyces cerevisiae）、粟酒裂殖酵母（S. pombe）、甲醇酵母（Pichia pastoris）））、動物細胞（包括哺乳動物細胞）或植物細胞中表現。適合動物細胞之實例包括（但不限於）骨髓瘤細胞、COS細胞、CHO細胞或融合瘤細胞。植物細胞之實例包括菸草、玉米、大豆及稻米細胞。在一些實施方式中，藉由一般技術人員已知及基於本發明之方法，核酸載體經設計用於在特定宿主系統中表現外來序列，且接著插入編碼免疫抑制性巨噬細胞特異性抗體（或其片段）之聚核苷酸序列。調控元件將根據特定宿主而變。

在一些實施方式中，製備一或多個含有編碼可變域及／或恆定域之聚核苷酸的可複製表現載體，且用於將產生抗體之適當細胞株，例如非生產性骨髓瘤細胞株，諸如小鼠NSO細胞株或細菌（諸如大腸桿菌）轉型。為獲得高效轉錄及轉譯，各載體中之聚核苷酸序列應包括適當調控序列，尤其可操作地連接至可變域序列之啟動子及前導序列。

以此方式產生抗體之特定方法通常為熟知的且以常規方式使用。舉例而言，分子生物學程序描述於Sambrook等人, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 第2版, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1989；亦參見Sambrook等人, 第3版, Cold Spring Harbor Laboratory, New York,（2001））。雖然不需要，但在某些實施方式中，對編碼重組抗體之聚核苷酸域進行定序。DNA定序例如以任何方式或使用此項技術中已知之任何系統進行。基礎定序技術描述於例如Sanger等人, Proc Natl Acad Sci USA74:5463（1977）及Amersham International plc定序手冊中，且包括其改進。

在特定實施方式中，接著測試所得重組抗體或其片段以確認其原始特異性，且在一些實施方式中，進一步測試與例如相關多肽之交叉反應性。在特定實施方式中，使用習知方法測試根據本文所述之方法鑑別或產生的抗體進行內化或其他效應功能的能力。 免疫檢查點蛋白

除其他者外，免疫檢查點蛋白或檢查點蛋白在調節免疫反應中起作用。舉例而言，免疫檢查點蛋白調節免疫反應強度以防止健康細胞遭到破壞。在細胞表面，免疫檢查點蛋白（例如，在T細胞表面上）結合於檢查點配位體（例如，在骨髓細胞、例如巨噬細胞之表面上），且免疫檢查點蛋白與其配位體之結合抑制或阻止任何進一步T細胞活性（諸如T細胞介導之細胞死亡）。然而，在一些情況下，諸如癌症，免疫檢查點蛋白-配位體結合活性阻止T細胞殺滅癌細胞。T細胞耗竭發生在例如慢性感染及癌症之時段期間，且其特徵為效應功能不佳、抑制受體之持續表現及轉錄狀態變化（相比於例如功能性效應細胞）。減輕巨噬細胞介導之T細胞耗竭可允許耗竭之T細胞恢復其喪失之或遭到抑制之效應功能。 檢查點抑制劑

檢查點抑制劑改善許多類型癌症之結果；然而，在一些情形下，檢查點抑制劑並不有效。舉例而言，在免疫細胞未經浸潤及／或並未有效地起作用之腫瘤中，檢查點抑制劑係無效的。本發明洞察到用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體與免疫檢查點抑制劑的組合不僅減輕巨噬細胞介導之免疫抑制，允許T細胞殺滅癌細胞，且以無法預期的累加或協同之方式發揮如此作用，達成（除其他者外）巨噬細胞介導之T細胞免疫抑制之減輕及改善T細胞效應功能，顯著超過自本發明之方法中之抗體及檢查點抑制劑的任何累加功效所預期的。如本文所揭示，免疫檢查點蛋白可在某些情形及狀態下干擾T細胞介導之癌細胞殺滅。檢查點抑制劑可逆轉免疫檢查點蛋白之干擾，但干擾免疫檢查點蛋白在某些類型癌症（例如某些固態腫瘤）中並不足夠。本發明考慮，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體與免疫檢查點抑制劑組合以累加或協同方式影響巨噬細胞介導之T細胞抑制，減輕巨噬細胞介導之T細胞耗竭，且刺激T細胞效應功能，優於單獨抗體或檢查點抑制劑。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑調節免疫檢查點蛋白。舉例而言，在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑減少、抑制、干擾或以其他方式改變免疫檢查點蛋白之結合及／或活性。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑阻斷受體-配位體交互作用。在一些此類實施方式中，此類阻斷藉由免疫檢查點蛋白拮抗作用發生。在一些此類實施方式中，此類阻斷藉由免疫檢查點蛋白配位體拮抗作用（亦即，以某種方式阻止免疫檢查點蛋白與其配位體結合）發生；亦即，在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為免疫檢查點蛋白拮抗劑，其可為或包含既定免疫檢查點蛋白配位體之拮抗劑。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑抑制免疫檢查點蛋白及／或免疫檢查點蛋白配位體誘發之信號傳導。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑抑制一或多種免疫檢查點蛋白。免疫檢查點蛋白之非限制性實例包括：PD-1、CD28、CTLA-4、ICOS、TMIGD2、4-1BB、BTLA、CD160、LIGHT、LAG3、OX40、CD27、CD40L、GITR、DNAM-1、TIGIT、CD96、2B4、TIM-3、CEACAM1、SIRP α、DC-SIGN、CD200R、DR3、CDCHK1、CHK2、A2aR或B-7家族蛋白質。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑與免疫檢查點蛋白配位體交互作用。舉例而言，藉助於非限制性實例，免疫檢查點蛋白配位體包括：PD-L1（B7-H1）、PD-L2（B7-DC）、ICOS配位體、VISTA、4-1BBL、疱疹病毒入侵介導蛋白（HVEM）、腫瘤壞死因子受體超家族成員14或TNFRSF14、I類MHC、II類MHC、OX-40L、CD70、CD40、GITRL、CD155、CD48、GAL9；HMGB1、CEASAM-1、磷脂醯絲胺酸（PtdSer）、IDO、TDO、CD47、BTN2A1、CD200、TL1A、CD112、CD155、MHCII、LSECtin、CHK1、CHK2、A2aR或B-7家族配位體（例如CD80（B7-1）、CD86（B7-2）、B7-H3、B7-H4、B7-H7（HHLA2）等）。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為拮抗劑。舉例而言，在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑拮抗免疫檢查點蛋白。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為免疫檢查點蛋白配位體之拮抗劑。在一些實施方式中，拮抗劑為生物分子，諸如生物治療劑。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為抗體或其抗原結合部分。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為單株抗體、人類化抗體、完全人類抗體、融合蛋白,或其等之組合。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為小分子。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為或包含合理設計之肽。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為或包含細胞或細胞製劑（例如表現免疫檢查點抑制劑之細胞）。在一些實施方式中，拮抗劑抑制PD-1與PDL-1之間的交互作用。在一些實施方式中，拮抗劑為巨環化合物（例如短桿菌素S及其衍生物）。在一些實施方式中，拮抗劑為抗生素，諸如安沙黴素類型抗生素（例如利福布汀）。在一些實施方式中，拮抗劑為酚類化合物（例如堪非黃酮醇、堪非黃酮醇-7-O-鼠李糖苷、咖啡醯金雞納酸、3-O-咖啡醯金雞納酸、4-O-咖啡醯金雞納酸、5-O-咖啡醯金雞納酸、土耳其鞣酸）。在一些實施方式中，拮抗劑為雜環化合物（例如ZINC 67,902,090、ZINC 12,529,904）。在一些實施方式中，拮抗劑為小分子（例如CA-170、ARB-272572、INCB086550）。在一些實施方式中，拮抗劑為放線菌素D、兩性黴素B、枯草菌素、苔蘚蟲素、殺假絲菌素、克拉黴素、環孢素A、氰鈷胺、紅黴素、依維莫司、格爾德黴素、伊維菌素B1a、麥克菌素、美多寇林、野百合鹼、製黴菌素、普樂沙福、雷發平、西羅莫司、醋竹桃黴素、利福布汀、利福噴丁、利福黴素SV、甲醯利福黴素、利福昔明、短桿菌素S、ZINC 67,902,090、ZINC 12,529,904、或其衍生物。在一些實施方式中，拮抗劑為環(-Leu-DTrp-Pro-Thr-Asp-Leu-DPhe-Lys(Dde)-Val-Arg)、利福布汀、堪非黃酮醇、堪非黃酮醇-7-O-鼠李糖苷、聖草酚、黃櫨素、粗毛甘草素C、大波斯菊苷、土耳其鞣酸、咖啡醯金雞納酸、或其衍生物。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑抑制PD-1。計劃性死亡-1（PD-1）為由活化T細胞及活化B細胞表現之關鍵檢查點受體且介導免疫抑制。除其他者外，PD-1在針對感染之發炎反應期間限制周邊組織中之T細胞活性。另外，作為免疫檢查點蛋白，PD-1阻斷可響應於特異性抗原目標或混合淋巴球反應中之同種異體細胞之攻擊而增強T細胞增殖及細胞介素產生。

本發明考慮，在一些實施方式中，PD-1之阻斷與如本文揭示之免疫調節性hCD163抗體組合累加或協同地減輕巨噬細胞介導之T細胞抑制／耗竭，增加T細胞增殖及細胞介素產生且改善免疫細胞效應功能。PD-1阻斷可藉由多種機制，通常藉由阻斷或中斷PD-1/PD-L1交互作用實現。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑藉由結合於PD-1或PD-L1來阻斷PD-1/PD-L1交互作用。本文中，若藥劑藉由優先或特異性結合於PD-1來抑制或拮抗PD-1/PD-L1交互作用，則其稱為PD-1拮抗劑；若其藉由優先或特異性結合於PD-L1進行抑制或拮抗，則其稱為PD-L1拮抗劑。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為PD-1拮抗劑，且可為抗PD-1抗體、小分子、合理設計之肽或細胞或細胞製劑（例如表現PD-1結合劑，例如，PD-1抗體之細胞）。

在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為或包含抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為納武利尤單抗（OPDIVO®）（Bristol-Myers Squibb）、帕博利珠單抗（KEYTRUDA®）（Merck)、西米普利單抗（例如西米普利單抗-rwlc、LIBTAYO®）（Regeneron）、多塔利單抗（例如多塔利單抗-gxly、JEMPERLI®）（GSK）、JTX-4014（IgG4抗體）（Jounce Therapeutics）、斯巴達珠單抗（PDR001）（Novartis）、卡瑞利珠單抗（SHR1210）（Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd.）、信迪利單抗（IBI308）（Innovent及Eli Lilly）、替雷利珠單抗（BGB-A317）（BeiGene）、特瑞普利單抗（JS 001）（Shanghai Junshi Bioscience Co., Ltd）、INCMGA00012（MGA012）（Incyte及MacroGenics）、AMP-224（PD-L2/Ig融合物）（AstraZeneca/MedImmune及GSK）及／或AMP-514（MEDI0680；IgG4k抗體）（AstraZeneca）、賽帕利單抗（Arcus Bioscience）或其PD-1結合域。

在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為或包含合理設計之肽，諸如APi2568，其包含經由4胺基酸連接子（Gly-Pro-Ser-Leu）連接於混雜T細胞抗原決定基（來自麻疹病毒融合蛋白之胺基酸殘基288-302）的B細胞抗原決定基（來自PD-1之胺基酸92-110），且與注射用水（Water for Injection，WFI）組合，形成藥品IMU-201，當用賦形劑Montanide ISA 720 VG乳化時變成PD1-Vaxx。

在一些實施方式中，PD-1拮抗劑為或包含表現PD-1抗體之細胞，例如，表現PD-1抗體之CAR-T細胞（例如HerinCAR-PD1細胞）。

或者或另外，在一些實施方式中，PD-1阻斷藉由阻斷PD-1配位體（諸如PD-L1）來達成。PD-1及PD-L1阻斷劑之非限制性實例描述於美國專利第7,488,802號；第7,943,743號；第8,008,449號；第8,168,757號；第8,217,149號；及PCT公開專利申請案第WO 03/042402號、第WO 2008/156712號、第WO 2010/089411號、第WO 2010/036959號、第WO 2011/066342號、第WO 2011/159877號、第WO 2011/082400號及第WO 2011/161699號，各以引用的方式併入本文中。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑（例如抗體，例如，小分子、肽等）。在一些實施方式中，PD-L1抑制劑為抗體或其抗原結合部分。

在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑為或包含PD-L1抗體，諸如阿維魯單抗（BAVENCIO®）（Merck）、度伐利尤單抗（IMFINZI®）（MedImmune）及阿替利珠單抗（TECENTRIQ®）（Genentech）、恩沃利單抗（KN035；單鏈抗體）（Tracon Pharma；Simcere Pharmaceutical）、科西貝利單抗（CK-301）（Checkpoint Therapeutics）、CA-170（PD-L1及VISTA拮抗劑）（Aurigene/Curis）、BMS-936559（Bristol-Myers Squibb）或其PD-L1結合片段或其任一者之組合。

在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑為或包含小分子，例如INCB086550（Incyte）或WP-1066（MDACC）。

在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑為或包含肽，例如AUNP-12（29聚體肽）（Aurigene及Laboratoires Pierre Fabre）、BMS-189/BMS-986189（Bristol Meyers Squibb）或MT-6402（Molecular Templates）。

在一些實施方式中，拮抗劑抑制PD-1與PDL-1之間的交互作用。在一些實施方式中，拮抗劑為巨環化合物（例如短桿菌素S及其衍生物）。在一些實施方式中，拮抗劑為抗生素，諸如安沙黴素類型抗生素（例如利福布汀）。在一些實施方式中，拮抗劑為酚類化合物（例如堪非黃酮醇、堪非黃酮醇-7-O-鼠李糖苷、咖啡醯金雞納酸、3-O-咖啡醯金雞納酸、4-O-咖啡醯金雞納酸、5-O-咖啡醯金雞納酸、土耳其鞣酸）。在一些實施方式中，拮抗劑為雜環化合物（例如ZINC 67,902,090、ZINC 12,529,904）。在一些實施方式中，拮抗劑為小分子（例如CA-170、ARB-272572、INCB086550）。在一些實施方式中，拮抗劑為放線菌素D、兩性黴素B、枯草菌素、苔蘚蟲素、殺假絲菌素、克拉黴素、環孢素A、氰鈷胺、紅黴素、依維莫司、格爾德黴素、伊維菌素B1a、麥克菌素、美多寇林、野百合鹼、製黴菌素、普樂沙福、雷發平、西羅莫司、醋竹桃黴素、利福布汀、利福噴丁、利福黴素SV、甲醯利福黴素、利福昔明、短桿菌素S、ZINC 67,902,090、ZINC 12,529,904、或其衍生物。在一些實施方式中，拮抗劑為環(-Leu-DTrp-Pro-Thr-Asp-Leu-DPhe-Lys(Dde)-Val-Arg）、利福布汀、堪非黃酮醇、堪非黃酮醇-7-O-鼠李糖苷、聖草酚、黃櫨素、粗毛甘草素C、大波斯菊苷、土耳其鞣酸、咖啡醯金雞納酸、或其衍生物。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑抑制細胞毒性T淋巴球相關蛋白4（CTLA-4）或其配位體。在一些實施方式中，抗CTLA-4抗體結合於CTLA-4且阻斷CTLA-4與其配位體CD80/CD86之交互作用，該等配位體在抗原呈現細胞上表現。因此，在一些實施方式中，阻斷CTLA-4與其配位體之交互作用的CTLA-4抑制劑可阻斷由此等分子之交互作用所引發之免疫反應之負向下調。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為CTLA-4拮抗劑。在一些此類實施方式中，CTLA-4拮抗劑為諸如以下中描述之抗體：美國專利第5,811,097號；第5,811,097號；第5,855,887號；第6,051,227號；第6,207,157號；第6,682,736號；第6,984,720號；及第7,605,238號。舉例而言（不限於），在一些實施方式中，CTLA-4抗體包括：伊匹單抗（ipilimumab）（10D1、MDX-D010；Yervoy®）（Bristol-Myers Squibb）及曲美木單抗（tremelimumab）（替西木單抗（ticilimumab）、CP-675,206）（AstraZeneca）。在一些實施方式中，CTLA-4拮抗劑包含任何CTLA-4抗體之CTLA-4結合域或其片段。在一些實施方式中，CTLA-4拮抗劑為或包含小分子（參見例如Wang等人（2019） Bioch Bioph Acta（BBA） 1871(2）: 199-224）。

淋巴球活化基因3（LAG-3，亦稱為CD223）為一種CD4相關跨膜蛋白，其競爭性地結合MHC II且充當T細胞活化之共抑制檢查點（參見例如Goldberg及Drake（2011） Curr. Top. Microbiol. Immunol.344: 269-78）。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為LAG3拮抗劑。在一些實施方式中，LAG3拮抗劑為LAG-3結合蛋白（例如抗體）或結合於LAG3配位體之蛋白質。

在一些實施方式中，LAG-3抗體之非限制性實例包括：LAG525（IMP701，Novartis/Prima Biomed）、MK-4280（Merck Sharp & Dohme）、REGN3767（Regeneron Pharmaceuticals）、瑞拉單抗（relatlimab）（BMS-986016，Bristol-Myers Squibb）及BI 754111（Boehringer Ingelheim）。在一些實施方式中，LAG3拮抗劑包含任何LAG3拮抗劑之LAG3結合域或其片段。

T細胞免疫球蛋白黏蛋白3（TIM-3，亦稱為A型肝炎病毒細胞受體（HAVCR2））為一種結合於S-型凝集素半乳糖凝集素-9（Gal-9）之I型糖蛋白受體。TIM-3為一種在淋巴球、肝、小腸、胸腺、腎、脾、肺、肌肉、網狀紅血球及腦組織上廣泛表現之配位體。TIM-3受體結合Gal-9觸發下游信號傳導，從而負向調控T細胞存活及功能。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為抑制TIM-3之藥劑。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為TIM-3拮抗劑，諸如TIM3抗體或TIM3配位體之抗體。在一些實施方式中，TIM-3拮抗劑包含任何TIM-3拮抗劑之TIM-3結合域或其片段。

TIM-3拮抗劑之非限制性實例包括：TSR-022（AnaptysBio/Tesaro）及MGB453（Novartis）。額外TIM-3結合蛋白（例如抗體）係此項技術中已知的且揭示於例如美國專利第9,103,832號、第8,552, 156號、第8,647,623號、第8,841,418號；美國專利申請公開案第2016/0200815號、第2015/0284468號、第2014/0134639號、第2014/0044728號、第2012/0189617號、第2015/0086574號、第2013/0022623號；及PCT公開案第WO 2016/068802號、第WO 2016/068803號、第WO 2016/071448號、第WO 2011/155607號及第WO 2013/006490號，各以全文引用的方式併入本文中。

T細胞免疫球蛋白及ITIM域（TIGIT）為在淋巴球上表現之抑制性受體。TIGIT與在抗原呈現細胞或腫瘤細胞上表現之CD155交互作用，以下調T細胞及自然殺手（NK）細胞功能。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為TIGIT拮抗劑。在一些實施方式中，TIGIT拮抗劑結合於TIGIT或結合於TIGIT配位體。在一些實施方式中，TIGIT拮抗劑為TIGIT抗體或TIGIT配位體之抗體。在一些實施方式中，TIGIT拮抗劑包含任何TIGIT拮抗劑之TIGIT結合域或其片段。

TIGIT拮抗劑之非限制性實例包括：替瑞利尤單抗（tiragolumab）（MTIG7192A；RG6058）（Genentech/Roche）、AB154（Arcus Bioscience）、MK-7684（Merck）、BMS-985207（Bristol-Myers Squibb）及ASP8374（Astellas Pharma；Potenza Therapeutics）。

在一些實施方式中，免疫療法包含靶向性免疫細胞介素，例如阿姆白介素-2-瑟妥珠單抗（cergutuzumab amunaleukin，CEA-IL2v）。 腫瘤表型分型

在一些實施方式中，使用自個體分離之細胞測試單獨的或根據本發明之方法與免疫檢查點抑制劑組合的用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體對腫瘤生長之抑制。在一些實施方式中，個體未經治療。在一些實施方式中，個體已用作為單一療法或與免疫檢查點抑制劑組合的用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體治療。在一些實施方式中，試管內測試腫瘤細胞且用用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體、免疫檢查點抑制劑及抗體與檢查點抑制劑之組合處理。

在一些實施方式中，腫瘤微環境中之免疫刺激活性經由生檢或原位掃描來評估。在一些實施方式中，來自個體生檢之組織可包括來自罹患癌症之器官，諸如肺、肝、皮膚、乳房組織等之樣本。在一些實施方式中，樣本包括腫瘤。在一些實施方式中，使用腫瘤相關巨噬細胞圖（「TAM」，使用流動式細胞測量術分析）及T細胞類型流動組及腫瘤微環境（TME）細胞介素圖，例如使用流動式細胞測量術，分析腫瘤之樣本。在一些實施方式中，自用作為單一療法或與免疫檢查點抑制劑組合的用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體治療之個體的生檢獲得人類組織。 培養系統

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體與免疫檢查點抑制劑之組合促進T細胞對IFN-γ之表現。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體與免疫檢查點抑制劑之組合減少T細胞活化之抑制（例如降低TAM抑制T細胞活化之能力），引起更大的T細胞刺激及IL-2製造。在一些實施方式中，本文揭示之抗體與免疫檢查點抑制劑之組合增加IL-2製造。在一些實施方式中，IL-2製造為T細胞刺激及增殖之標記。在一些實施方式中，如本文揭示之包含免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑的組合阻斷骨髓細胞抑制T細胞活化之能力，如IL-2製造增加所證明。 示例性結果

在治療癌症的情況下，疾病或病症之參數或症狀的可觀測及／或可量測之變化的實例包括活體外評估的腫瘤細胞殺滅活性增加、血液中免疫抑制性分泌因子之水平更低、腫瘤體積或質量更低、腫瘤生檢中細胞毒性淋巴球及Th1樣T細胞數目增加、發病率或死亡率降低、生活品質因子改善或與疾病或病症之參數或症狀相關之任何客觀標誌改善。在一些實施方式中，參數包括免疫冷腫瘤轉化為免疫熱腫瘤，例如藉由增加細胞毒性淋巴球細胞數目以及腫瘤生檢中之T細胞活化標記（CD69、ICOS、OX40等），或減少腫瘤生檢中之TAM上之CD16、CD64、TLR2、Siglec-15的表現。

當個體經歷疾病病徵或症狀的部分或完全緩解或減輕時，達成反應，且特別包括（不限於）存活期延長。預期的無進展存活時間係以例如數月至數年來度量，此視預後因素而定，包括復發次數、疾病階段及其他因素。延長生存期包括（不限於）至少1個月（mo.）、約至少2個月（mos.）、約至少3個月、約至少4個月、約至少6個月、約至少1年、約至少2年、約至少3年或更久之時間。在一些實施方式中，總存活期亦以數月至數年來度量。在一些實施方式中，個體之症狀保持靜態或減少。

基於若干量度評估用（i）AB101或如本文揭示之另一免疫調節性CD163抗體及（ii）免疫檢查點抑制劑（例如抗PD-1抗體）治療之人類個體。在一些實施方式中，在組合試驗之前或期間，確定主要指標，例如安全性及耐受性以及劑量及方案。評估個體對治療之反應（完全反應、部分反應及／或疾病穩定性）。在一些實施方式中，使用已知標準，包括RECIST v 1.1（Eisenhauer 2009 Eur J Cancer45:228-247；亦參見Aykan 2020 World J Clin Oncol11（2）:53-73，各以全文引用的方式併入本文中）及視需要選用之iRECIST v1.1標準進行抗腫瘤活性之客觀反應率。在一些實施方式中，腫瘤類型隊列報導之結果為該隊列中之功效群體百分比，具有95%信賴區間；任何其他抗腫瘤活性變數藉由標準方法報導。

在一些實施方式中，亦藉由CT或MRI，在第6、12、18、24、36、48週及隨後每六個月測定來量測抗腫瘤活性。在一些實施方式中，在共五個週期之各三週週期的給藥前第1天評估免疫原性以確定抗藥物抗體之存在及頻率，包括針對AB101及／或免疫檢查點抑制劑（例如抗PD-1抗體）。亦量測客觀反應率、無進展存活期及總存活期。

在一些實施方式中，發現與任何先前治療之前相比，用AB101或如本文揭示之其他免疫調節性CD163抗體與免疫檢查點抑制劑（例如抗PD-1抗體）之組合治療的個體成功治療難治性或耐治療性腫瘤。在一些實施方式中，藉由CT或MRI測定，個體之抗腫瘤活性增強，且與先前治療或無治療之先前臨床反應相比，對免疫療法之臨床反應延長。在一些實施方式中，在治療過程期間，用AB101或其類似物與免疫檢查點抑制劑（例如抗PD-1抗體）組合治療的個體未展現抗藥物抗體（ADA）或針對AB101或其類似物之抗藥物抗體及／或針對免疫檢查點抑制劑之抗體顯著增加。在一些實施方式中，在治療過程期間，個體展現針對AB101或其類似物之一些抗藥物抗體及／或針對免疫檢查點抑制劑之抗體，但抗體未中和且認為在臨床上不顯著。

本文揭示治療人類個體患有癌症之方法，其包含向個體投予治療有效量之如本文所述之抗體及免疫檢查點抑制劑。

在一些實施方式中，在本文揭示之方法中，個體中腫瘤相關巨噬細胞之免疫抑制受到拮抗。在一些實施方式中，在本文揭示之方法中，個體中腫瘤相關巨噬細胞之免疫抑制減少。在一些實施方式中，在本文揭示之方法中，與在不存在免疫調節性CD163抗體的情況下投予免疫檢查點抑制劑相比，藉由投予本文揭示之組合，個體中腫瘤相關巨噬細胞之免疫抑制受到拮抗。

在一些實施方式中，本文揭示之方法拮抗個體中腫瘤相關巨噬細胞之免疫抑制性功能。在一些實施方式中，本文揭示之方法加強個體中之一或多種免疫反應。在一些實施方式中，本文揭示之方法增加個體中T細胞介導之腫瘤細胞殺滅。在一些實施方式中，本文揭示之方法增加CD3+細胞（例如CD4+及／或CD8+ T細胞）之增殖。在一些實施方式中，本文揭示之方法促進個體中細胞介素水平增加。

在一些實施方式中，本文揭示之方法促進個體中CD8+或CD4+ T細胞之增殖。在一些實施方式中，本文揭示之方法促進個體中之細胞介素分泌。在一些實施方式中，本文揭示之方法促進個體中T細胞介導之腫瘤細胞殺滅。

在一些實施方式中，本文揭示之方法減少CD8+ T細胞活化及增殖之骨髓細胞抑制。

在一些實施方式中，抗體減少CAR T細胞介導之癌細胞殺滅的骨髓細胞抑制。

在一些實施方式中，抗體減少NK細胞介導之藉由ADCC之癌細胞殺滅的骨髓細胞抑制。

在某些實施方式中，本文揭示減輕T細胞抑制之方法。在一些實施方式中，本發明提供一種減少T細胞上受體信號傳導之抑制及／或增加T細胞活化的方法。在一些實施方式中，T細胞中受體信號傳導之抑制減少及／或T細胞活化增加對引起有效抗腫瘤免疫而言係至關重要的。

在一些實施方式中，本文揭示之方法增加、增強或延長T細胞之抗腫瘤活性。

在一些實施方式中，臨床結果為腫瘤消退、腫瘤縮小、腫瘤壞死、免疫系統之抗腫瘤反應增加、腫瘤擴張、復發或擴散減少或其等之組合。 醫藥組成物

在某些實施方式中，本文揭示醫藥組成物，其包含如本文揭示之免疫調節性CD163抗體及醫藥學上可接受之賦形劑或免疫檢查點抑制劑及醫藥學上可接受之賦形劑。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的CD163抗體可使用可商購之技術調配。存在許多此類技術用於調配抗體及其他治療性蛋白。舉例而言，對用於商業化抗體之組成物的調查在Strickley, J Pharm Sci, 2021年7月; 110（7）:2590-2608給出。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑可使用此項技術中已知之可商購之技術調配。

此類組成物適用於試管內或活體內分析，或在醫藥組成物的情況下，適用於活體內或活體外投予個體以便用所揭示之抗體治療個體。

在一些實施方式中，賦形劑為載劑、緩衝液、穩定劑或熟習此項技術者已知之其他適合物質。此類物質應為無毒的且不應干擾活性成分之功效。載劑或其他物質之確切性質將視投藥途徑而定。

在一些實施方式中，醫藥組成物包含用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施方式中，醫藥組成物包含免疫檢查點抑制劑及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑阻斷如本文揭示之免疫檢查點蛋白。

在一些實施方式中，藉由本文所述之方法鑑別的包含抗體或抗原結合片段之醫藥調配物係藉由將具有所需純度的蛋白質與視需要存在之生理學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑（參見例如 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版, Osol, A.編（1980））混合而製備成凍乾調配物或水溶液形式以便儲存。可接受之載劑或穩定劑為在所用劑量及濃度下對接受者無毒的彼等物，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑（諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨；氯化六羥季銨；氯化苄烷銨（benzalkonium chloride）、苄索氯銨（benzethonium chloride）；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚）；低分子量（小於約10個殘基）多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖類，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物（例如Zn-蛋白質錯合物）；及／或非離子界面活性劑，諸如TWEEN®、PLURONICS®或聚乙二醇（PEG）。在某些實施方式中，醫藥組成物包含濃度在5-200 mg/mL之間，較佳在10-100 mg/mL之間的免疫調節性CD163抗體。

可接受之載劑在生理學上為所投予之個體可接受且使隨其/其中投予之化合物保持治療特性。可接受之載劑及其調配物大體描述於例如 Remington's Pharmaceutical Sciences（同上）中。一種示例性載劑為生理鹽水。如本文所用，片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受的物質、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料，其參與將本發明化合物自一個器官或身體部分的投藥位點載運或輸送至另一個器官或身體部分；或參與試管內分析系統。各種載劑在與調配物之其他成分相容且對其所投予的個體無害的意義上為可接受的。可接受之載劑不應改變本發明化合物的特定活性。

在另一實施方式中，本文揭示之醫藥組成物進一步包含可接受之添加劑以改良化合物在組成物中之穩定性及／或控制組成物之釋放速率。可接受之添加劑不改變本發明化合物之特定活性。示例性可接受之添加劑包括（但不限於）糖類，諸如甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇、海藻糖、山梨糖、蔗糖、半乳糖、聚葡萄糖、右旋糖、果糖、乳糖及其混合物。在一些實施方式中，將可接受之添加劑與可接受之載劑及／或賦形劑（諸如右旋糖）組合。或者，示例性可接受之添加劑包括（但不限於）增加肽穩定性且減少溶液膠凝的界面活性劑，諸如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在一些實施方式中，界面活性劑以0.01%至5%溶液之量添加至組成物中。添加此類可接受之添加劑增加組成物在儲存時之穩定性及半衰期。

在一個實施方式中，本文揭示之醫藥組成物含有等張緩衝劑（諸如磷酸鹽、乙酸鹽或TRIS緩衝液），與張力劑（諸如多元醇、山梨糖醇、蔗糖或氯化鈉）組合，產生張力及穩定性。在一些實施方式中，張力劑以約5%之量存在於組成物。

在另一實施方式中，本文揭示之醫藥組成物包括諸如0.01至0.02% wt/vol的界面活性劑，以阻止聚集且達成穩定。

在另一實施方式中，本文揭示之醫藥組成物之pH值在4.8-8.0、4.5-6.5或4.5-5.5範圍內。

在一些實施方式中，本文揭示之醫藥組成物亦含有治療適應症所必需的超過一種活性化合物，諸如具有互補活性、彼此無有害影響的彼等物。舉例而言，治療方法進一步提供免疫抑制劑。此類分子適合以有效達成預期目的之量存在於組合中。

在一些實施方式中，活性成分包埋於微膠囊中，例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合法所製備之微膠囊，例如分別為羥基甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊；包埋於膠態藥物遞送系統（例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊）中或巨乳液中。此類技術揭示於 Remington ' s Pharmaceutical Sciences（同上）中。

本文中亦考慮抗體之懸浮液及晶體形式；熟習此項技術者已知製備懸浮液及晶體形式之方法。

在一些實施方式中，本文揭示之醫藥組成物為無菌的。在一些實施方式中，本文揭示之醫藥組成物藉由熟知的習知滅菌技術滅菌。舉例而言，滅菌容易藉由經無菌過濾膜過濾來實現。在一些實施方式中，所得溶液封裝待用或在無菌條件下過濾且凍乾，凍乾製劑與無菌溶液組合後投予。

在一些實施方式中，採用冷凍乾燥使多肽穩定以便長期儲存，諸如當多肽在液體組成物中相對不穩定時。

在一些實施方式中，一些賦形劑，諸如多元醇（包括甘露糖醇、山梨糖醇及甘油）、糖類（包括葡萄糖及蔗糖）及胺基酸（包括丙胺酸、甘胺酸及麩胺酸），充當冷凍乾燥產物的穩定劑。在一些實施方式中，多元醇及糖類亦用於保護多肽以免冷凍及乾燥誘發損傷且增強在乾燥狀態下儲存期間的穩定性。在一些實施方式中，糖類在冷凍乾燥製程中與儲存期間均有效。亦已報導其他類別分子（包括單醣及雙醣，以及聚合物，諸如PVP）為凍乾產物的穩定劑。

就注射而言，在一些實施方式中，本文揭示之醫藥組成物為適於用如上文所述之適當溶液復原的粉末。此等粉末之實例包括（但不限於）冷凍乾燥、旋轉乾燥或噴霧乾燥之粉末、非晶形粉末、顆粒、沈澱物或微粒。就注射而言，組成物視需要含有穩定劑、pH調節劑、界面活性劑、生物可用性調節劑及此等試劑之組合。

在一些實施方式中，製備持續釋放型製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有抗體（例如免疫調節性CD163抗體）之固體疏水性聚合物半滲透基質，該等基質呈成形物品形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠（例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)）或聚(乙烯醇)、聚乳酸（參見例如美國專利第3,773,919號）、L-麩胺酸與L-麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物（諸如LupronDepot™（由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸柳菩林（leuprolide acetate）構成之可注射微球體））及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。雖然諸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸之聚合物使得分子能夠釋放超過100天，但某些水凝膠釋放蛋白質持續較短時間。在一些實施方式中，雖然囊封抗體長時間留存於體內，但由於在37℃下暴露於水分，其發生變性或聚集，導致生物活性損失及免疫原性可能變化。在一些情況下，為了穩定化而設計之合理策略視所涉及之機制而定。舉例而言，若發現聚集機制係經由硫-二硫鍵互換而形成分子間S-S鍵，則穩定化在一些情況下係藉由修飾硫氫基殘基、自酸性溶液凍乾、控制水分含量、使用適當添加劑及開發特定聚合物基質組成物來達成。

在一些實施方式中，本文揭示之醫藥組成物設計成短效、速釋、長效或持續釋放的，如本文所述。在一個實施方式中，本文揭示之醫藥組成物調配成控制釋放或緩慢釋放。

醫藥組成物係藉由例如注射投予，包括（但不限於）皮下、玻璃體內、皮內、靜脈內、動脈內、腹膜內、腦脊髓內或肌肉內注射。本文中考慮用於調配各注射類型之組成物的賦形劑及載劑。以下描述僅為了舉例且不希望限制組成物之範疇。用於注射之組成物包括（但不限於）水溶液（在水溶性情況下）或分散液，以及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。對於靜脈內投予，適合之載劑包括生理鹽水、抑菌水、CremophorEL™（BASF, Parsippany, N.J.）或磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）。在一些實施方式中，載劑為溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物）及其適合混合物。流動性藉由例如使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。抗細菌劑及抗真菌劑包括例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸及硫柳汞。在一些實施方式中，組成物中包括等張劑，例如糖類、多元醇（諸如甘露糖醇、山梨糖醇）及氯化鈉。在一些實施方式中，所得水溶液可封裝以按原樣使用，或凍乾；凍乾製劑稍後與無菌溶液組合後投予。對於靜脈內注射或在病痛部位注射，活性成分將呈非經腸可接受之水溶液形式，其無熱原質且具有適合pH值、等張性及穩定性。熟習此項技術者充分能夠使用例如等張媒劑（諸如氯化鈉注射液、林格氏注射液（Ringer's Injection）及乳酸化林格氏注射液）製備適合溶液。在一些實施方式中，需要時包括防腐劑、穩定劑、緩衝劑、抗氧化劑及／或其他添加劑。在一些實施方式中，無菌可注射溶液係如下製備：將所需量之活性成分視需要與上文所列舉之成分之一或組合一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌。一般而言，藉由將活性成分併入含有鹼性分散介質及來自上文所列成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，其利用先前無菌過濾溶液產生活性成分加上任何其他所需成分的粉末。

在一些實施方式中，組成物習知在靜脈內投予，諸如藉由注射單位劑量。對於注射而言，在一些實施方式中，活性成分呈非經腸可接受之水溶液形式，其基本上不含熱原質且具有適合pH值、等張性及穩定性。在一些實施方式中，吾人使用例如等張媒劑（諸如氯化鈉注射液、林格氏注射液、乳酸化林格氏注射液）製備適合溶液。在一些實施方式中，需要時包括防腐劑、穩定劑、緩衝劑、抗氧化劑及／或其他添加劑。另外，在一些實施方式中，經由氣溶膠化投予組成物。（Lahn等人, Int Arch Allergy Immunol134:49-55（2004））。

對於非經腸投予而言，抗體或檢查點抑制劑聯合醫藥學上可接受之非經腸媒劑調配成可注射單位劑型（溶液、懸浮液、乳液）。此類媒劑之實例為水、鹽水、林格氏溶液、右旋糖溶液及5%人類血清白蛋白。亦使用非水性媒劑，諸如不揮發油及油酸乙酯。使用脂質體作為載劑。媒劑含有少量添加劑，諸如提高等張性及化學穩定性之物質，例如緩衝劑及防腐劑。抗體典型地以約1 mg/mL至10 mg/mL之濃度調配於此類媒劑中。

在一個實施方式中，本文揭示之醫藥組成物經凍乾，例如以增加儲存時的存放期。當考慮組成物用於本文所提供之醫藥品或任一方法中時，在一些實施方式中，經考慮，組成物基本上不含熱原質，使得組成物當投予人類個體時將不會引起發炎反應或不安全過敏反應。在一些實施方式中，測試組成物之熱原質及製備基本上不含熱原質之組成物為一般技術者所熟知且使用市售套組來實現。

在一些實施方式中，可接受之載劑含有穩定、增加或延遲吸收或清除之化合物。此類化合物包括例如碳水化合物，諸如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖；低分子量蛋白質；減少肽清除或水解之組成物；或賦形劑或其他穩定劑及／或緩衝劑。延遲吸收之試劑包括例如單硬脂酸鋁及明膠。在一些實施方式中，洗滌劑亦用於穩定或增加或減少醫藥組成物（包括脂質體載劑）之吸收。為防止消化，在一些實施方式中，使化合物與組成物複合以使得其對酸及酶水解具有抗性，或在一些實施方式中，使化合物在具有適當抗性之載劑（諸如脂質體）中複合。保護蛋白質以免消化之方式係此項技術中已知的。

在一些實施方式中，組成物係以與劑型相容的方式且以治療有效量投予。投予量視以下而定：待治療之個體、個體免疫系統利用活性成分之能力及所需結合力程度。投予需要之活性成分之精確量視從醫者之判斷而定且為各個體所特有的。適用於初始投藥及加強注射之方案亦為可變的，但典型地為初始投藥，隨後藉由後續注射或其他投藥以一或多個小時間隔重複給藥。或者，考慮足以維持血液中之濃度的連續靜脈內輸注。

在一些實施方式中，本發明提供本文所述之組成物用於製備供治療本文所述之病狀、疾病或病症之醫藥品的用途。在一些實施方式中，醫藥品係基於需治療之個體的身體特徵調配，且基於病狀、疾病或病症之階段調配成單一或多種調配物。在一些實施方式中，醫藥品封裝於附有適當標籤之適合封裝中以便配送至醫院及診所，其中該標籤用於指明治療患有本文所述疾病之個體。在一些實施方式中，醫藥品封裝成單個或多個單元。在一些實施方式中，關於組成物劑量及投予之說明書包括於封裝中，如下文所述。本發明進一步關於包含本文所述之抗體或其抗原結合片段及醫藥學上可接受之載劑的醫藥品。

在一些實施方式中，組成物中之活性成分的量、組成物配方及投藥模式為可變化以提供有效達成每位個體所需治療反應之量的活性成分而對個體無不當毒性的因素。所選劑量水平將視多種因素而定，包括所用特定化合物之活性、投藥途徑、投藥時間、所用特定化合物之排出或代謝速率、治療持續時間、其他藥物、與所用特定組成物組合使用的化合物及／或物質、所治療個體的年齡、性別、體重、病狀、一般健康、膳食及先前醫療史，以及醫學技術中熟知之類似因素。 醫藥投予

在一些實施方式中，本文所述之抗體及抗原結合片段以各種給藥量且在各種時間範圍內投予個體。非限制性劑量包括約0.01 mg/kg、約0.05 mg/kg、約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約20 mg/kg、約30 mg/kg、約40 mg/kg、約50 mg/kg、約60 mg/kg、約70 mg/kg、約80 mg/kg、約90 mg/kg、約100 mg/kg、約125 mg/kg、約150 mg/kg、約175 mg/kg、約200 mg/kg，或其間的任何整數。

另外，在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體或抗原結合片段之劑量約一週兩次、約每週一次、約每兩週一次、約每三週一次、約每4週一次、約每6週一次、約每8週一次、約每12週一次或其中週數之任何組合投予。亦考慮給藥循環，諸如抗體或其抗原結合片段投予4週，一週一次或兩次，隨後兩週無治療。在一些實施方式中，另一此類給藥方案可包括持續性地一週一次投予免疫調節性CD163抗體或其抗原結合片段，諸如8週、12週或更長時間。

本發明內亦考慮其他給藥循環，包括例如本文所述之劑量與每週循環之不同組合。

在一些實施方式中，組成物之治療有效量或治療量變化，且視疾病之嚴重程度及所治療之個體之體重及一般狀態而定，但大體上在每次施用約1.0 µg/kg至約100 mg/kg體重、或約10 µg/kg至約30 mg/kg、或約0.1 mg/kg至約10 mg/kg或約1 mg/kg至約10 mg/kg範圍內。視對病症或病狀之反應及個體對療法之耐受性而定，投藥視需要可每天一次、隔日、每週一次、一月兩次、每月一次或更頻繁或不太頻繁。在一些實施方式中，持續投予一段時間及／或視一或多個特定事件或結果之發生或不存在而定。在一些實施方式中，在一時段之後中斷投予，及／或視一或多個特定事件或結果之發生或不存在而定。在一些實施方式中，只要疾病穩定，只要患者經歷部分反應或完全反應，即持續投予本發明之組成物，直至疾病進展或直至出現不可接受之毒性。在一些實施方式中，需要在較長時間段（諸如4、5、6、7、8、10或12週或更長）內維持劑量直至病症症狀出現所需抑制，且視需要調節劑量。此療法之進程容易藉由習知技術及分析來監視。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體或片段投予之量及／或頻率可基於評估患者血液、血漿、血清或其他樣本中活性部分之濃度來選擇或變化。在一些實施方式中，基於維持劑量之間的最低水平超過認為有效治療患者之水平來選擇投予之量及／或頻率。在一些實施方式中，選擇投予之量及頻率以確保患者血液中活性部分之所量測水平維持高於10微克/毫升（μg/mL）。

在一些實施方式中，本發明之免疫調節性CD163抗體在生理溶液中以0.01 mg/kg至100 mg/kg之間的範圍內的劑量以每天至每週至每月（例如每天、每隔一天、每三天或每週2、3、4、5或6次）範圍內的頻率靜脈內投予，較佳劑量在0.1至45 mg/kg、0.1至15 mg/kg或0.1至10 mg/kg範圍內，頻率為每週2或3次，或每月一次最多45 mg/kg。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體在生理學溶液中以150毫克至1200 mg之間的均一劑量（flat dose）靜脈內投予。非限制性劑量包括約150 mg、300 mg、450 mg、600 mg、900 mg及1200 mg。

在一些實施方式中，投予固定劑量且量或頻率不隨時間推移而變化。在一些實施方式中，投予遞增劑量。在一些實施方式中，每一週、二週或三週遞增劑量。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體以遞增給藥方案投予，諸如該給藥方案包括投予150 mg、300 mg、450 mg、600 mg、900 mg及1200 mg，每三週進行遞增直至達到最大劑量。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體以遞減給藥方案投予。在一些實施方式中，鑒於臨床背景，諸如安全考慮及／或個體耐受性、體重等的變化，可使用遞減或給藥方案來實現治療功效，同時減輕或緩和不希望的副作用或確保患者安全。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體與免疫檢查點抑制劑同時投予。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體與免疫檢查點抑制劑依序投予。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體在免疫檢查點抑制劑之前投予。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑在免疫調節性CD163抗體之前投予。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體投予一次、兩次、三次、四次、五次、六次或更多次。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑投予一次、兩次、三次、四次、五次、六次或更多次。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體增強及／或延長免疫檢查點抑制劑之功效。在另一實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體允許個體對免疫檢查點抑制劑作出反應。在另一實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體增強或延長免疫檢查點抑制劑之功效。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體及／或免疫檢查點抑制劑以低於作為單一療法投予時已知產生有效功效之劑量的劑量或以低於在單一療法背景下推薦使用可之劑量的劑量投予。

在一些實施方式中，本文所述之抗體以各種給藥量且在各種時間範圍內投予個體。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑以各種給藥量且在各種時間範圍內投予個體。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體之劑量為次最大劑量。在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑投予之劑量為次最大劑量。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體投予之劑量為次最大劑量，且免疫檢查點抑制劑投予之劑量為次最大劑量。

在一個實施方式中，「次最大劑量」可低於既定藥劑之如臨床試驗中所測定的推薦II期劑量（RP2D）。在一些實施方式中，具有可接受毒性之最高劑量為特定藥劑（例如抗體，例如檢查點抑制劑）產生約20%之劑量限制性毒性的劑量。

在一些實施方式中，藥劑之次最大劑量比該藥劑之ED ₅₀濃度低約5倍至低約50倍。非限制性次最大劑量包括比藥劑之ED ₅₀濃度低約5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍或其間的任何整數

在一些實施方式中，視背景而定，次最大劑量可有效或可不有效治療如本文所述之疾病或病症；在一些此類實施方式中，次最大劑量係指作為單一療法投予時之劑量。然而，在一些實施方式中，當組合次最大劑量之免疫檢查點抑制劑及／或抗體時，兩種藥劑之組合可有效治療疾病。

在一些實施方式中，抗體與免疫檢查點抑制劑之組合使得免疫調節性CD163抗體及／或免疫檢查點抑制劑在組合療法中以比在單一療法中低之劑量投予。不受任何特定理論束縛，本發明考慮例如在一些實施方式中，在免疫檢查點抑制劑抗體之劑量可能由於毒性而不耐受的情況下，檢查點抑制劑與如本文所揭示之免疫調節性CD163抗體或其片段之組合允許個體接受用免疫檢查點抑制劑及用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體兩者治療。

在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體以包含週期性劑量之方案投予。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每七週一次或每八週一次靜脈內投予。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體在生理溶液中以在150 mg至1200 mg之間的範圍內的固定劑量以在每4週一次至每週一次範圍內的頻率靜脈內投予。在一些實施方式中，免疫調節性CD163抗體在生理溶液中以450 mg或900 mg之固定劑量每週一次、每週兩次或每週三次靜脈內投予。

在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體作為單一療法或與免疫檢查點抑制劑組合投予。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體作為單一療法投予。在一些實施方式中，用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體與免疫檢查點抑制劑組合投予。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為帕博利珠單抗。在一些實施方式中，帕博利珠單抗在生理溶液中以根據此項技術中已知之標準劑量及投予方案之劑量範圍靜脈內投予。

在一些實施方式中，帕博利珠單抗在生理溶液中以200 mg之劑量每三週一次靜脈內投予。在一些實施方式中，帕博利珠單抗在生理溶液中以400 mg之劑量每六週一次靜脈內投予。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為納武利尤單抗。在一些實施方式中，納武利尤單抗在生理溶液中以根據此項技術中已知之標準劑量及投予方案之劑量範圍靜脈內投予。

在一些實施方式中，納武利尤單抗在生理溶液中以240 mg之劑量每兩週一次靜脈內投予。在一些實施方式中，納武利尤單抗在生理溶液中以480 mg之劑量每四週一次IV靜脈內投予。

在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑為度伐利尤單抗。在一些實施方式中，度伐利尤單抗在生理溶液中以根據此項技術中已知之標準劑量及投予方案之劑量範圍靜脈內投予。

在一些情況下，具有一般技術之醫師或獸醫容易確定及規定所需組成物之有效量（ED ₅₀）。舉例而言，醫師或獸醫可使組成物中所用化合物之起始劑量水平低於達成所需治療功效所需之水平且逐漸增加劑量直至達成所需功效。或者，在一些實施方式中，劑量保持恆定。

在一些實施方式中，組成物（本文所述之免疫調節性CD163抗體或抗原結合片段）單獨或與第二組成物組合同時或依序投予，視所治療之病狀而定。當投予兩種或更多種組成物時，組成物例如組合（依序或同時）投予。在一些實施方式中，組成物以單劑或多劑投予。

在一些實施方式中，當為投予人類個體而調配時，組成物經調配而不含熱原質。測試組成物中之熱原質及製備不含熱原質之醫藥組成物為一般技術者所熟知。

在一些實施方式中，抗體或其抗原結合片段經調配以任何適合途徑（包括（但不限於）注射）投予個體。注射包括例如皮下、腹膜、靜脈內注射、肌肉內注射或脊椎注射至腦脊髓液（CSF）中。在一些實施方式中，在一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或更多個注射部位投予。在一個實施方式中，經由六個注射部位投予。

對於活體內應用而言，例如藉由任何適合方式將組成物（諸如本文所述）投予個體而發生接觸。在一些實施方式中，本文所述之免疫調節性CD163抗體藉由任何適合方式、全身性或局部投予，包括經由非經腸、皮下、腹膜內、腦脊髓內、肺內及鼻內投予，及局部治療需要時，進行病灶內投予。非經腸途徑包括例如靜脈內、動脈內、腹膜內、硬膜外、肌肉內及鞘內投藥。在一些實施方式中，此類投藥為推注、連續輸注或脈衝輸注。在一些實施方式中，組成物藉由注射投予，此部分地視投藥為短暫亦或長期而定。考慮投藥方法之其他模式，包括體表（尤其經皮）、經黏膜、直腸、口腔或局部投藥，例如經由靠近所需部位置放之導管。

本文中之組成物可藉由任何適合方式，包括（但不限於）注射來投予。在一個實施方式中，注射可為例如靜脈內、皮下或肌肉內注射。 封裝、套組及預填充容器

本文亦提供含有一或多種上述化合物之套組。在一些實施方式中，套組在適合容器構件中包含如本文所述之免疫調節性CD163抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，套組在適合容器構件中包含如本文所述之免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，套組包含如本文所提供之免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑，各自具有適合容器構件。

在一些實施方式中，提供一種容器構件，其包含本文所述之組成物。在一些實施方式中，容器構件為容納例如液體或凍乾組成物之任何適合容器，包括（但不限於）小瓶、注射器、瓶、靜脈內（IV）袋或安瓿。注射器容納任何體積之適於注射至個體之液體，在一些實施方式中，包括（但不限於）0.5 cc、1 cc、2 cc、5 cc、10 cc或更多。

本文提供套組，其包含本文所述之一或多種組成物。在一些實施方式中，本文提供一種用於治療患有癌症之個體的套組，其包含如本文所述之免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑。

在一些實施方式中，本文提供一種用於治療癌症之套組，其包含如本文所述之免疫調節性CD163抗體及與該容器附接或一起封裝之標籤，該標記描述免疫調節性CD163抗體與免疫檢查點抑制劑組合使用。

在一些實施方式中，本文提供一種用於治療癌症之套組，其包含免疫檢查點抑制劑及與該容器附接或一起封裝之標籤，該標記描述免疫檢查點抑制劑與如本文所述之免疫調節性CD163抗體一起使用。

在一些實施方式中，套組之容器構件通常將包括至少一個小瓶、試管、燒瓶、瓶、安瓿、注射器、靜脈內（IV）袋及／或其他容器構件，至少一種多肽置放於其中，及／或較佳經適當等分試樣。本文提供一種包含本文所述之組成物的容器構件。

在一些實施方式中，套組包括用於容納至少一種融合蛋白、可偵測部分、報導分子之構件，及／或經密閉以用於市售的任何其他試劑容器。在一些實施方式中，此類容器包括保持所需小瓶於其中的注塑及／或吹塑成型塑膠容器。在一些實施方式中，套組亦包括套組中之材料所用的印刷材料。

在一些實施方式中，封裝及套組另外包括醫藥調配物中之緩衝劑、防腐劑及／或穩定劑。在一些實施方式中，套組之各組分可包封於個別容器內，且所有各種容器可在單一封裝內。在一些實施方式中，本發明之套組經設計用於冷儲存或室溫儲存。

另外，在一些實施方式中，製劑含有穩定劑以增加套組之存放期且包括例如牛血清白蛋白（BSA）。在凍乾組成物時，在一些實施方式中，套組含有另外的溶液製劑以復原凍乾製劑。可接受之復原溶液為此項技術中所熟知且包括例如醫藥學上可接受之磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）。

在一些實施方式中，封裝及套組進一步包括一或多種用於分析，諸如ELISA分析之組件。本申請案之待測試樣本包括例如血液、血漿及組織切片及分泌物、尿液、淋巴及其產物。在一些實施方式中，封裝及套組進一步包括一或多種用於收集樣本之組件（例如注射器、杯、拭子等）。

在一些實施方式中，封裝及套組進一步包括標籤，其指明US FDA或類似管理機構需要之資訊，例如產品描述、投予量及模式及／或治療適應症。本文提供之封裝可包括如本文所述之任一組成物。

術語「封裝材料」係指容納套組之組分之物理結構。在一些實施方式中，封裝材料維持組件無菌，且由常用於達成此類目的之材料（例如紙、波紋狀纖維、玻璃、塑膠、箔、安瓿等）製成。在一些實施方式中，標籤或藥品說明書包括適當書面說明書。因此，在一些實施方式中，套組另外包括關於使用任何本發明之方法中之套組組分的標籤或說明書。在一些實施方式中，套組包括封裝或分配器中之化合物，與用於在本文所述之方法中投予化合物之說明書一起。

說明書包括用於實踐本文所述之任一方法，在一些實施方式中包括治療方法的說明書。在一些實施方式中，說明書另外包括令人滿意之臨床指標或發生之任何不良症狀的指示，或諸如美國食品藥物管理局之管控機構所需之關於用於人類個體之其他資訊。

在一些實施方式中，說明書在「印刷品」，例如位於套組內或附連至套組之紙或卡紙板上，或位於附連至套組或封裝材料之標籤上，或附接至容納套組組分之小瓶或管上。在一些實施方式中，說明書另外包括於電腦可讀媒體上，諸如CDROM、DVD、快閃記憶體裝置、固態記憶體、磁碟及磁碟裝置、磁帶、雲計算系統及服務，及其類似物。在一些情況下，程式及說明書永久性地、基本上永久性地、半永久性地或非暫時地編碼於媒體上。

本文提供一種包含本文所述之組成物的容器構件。在一些實施方式中，容器構件為容納液體或凍乾組成物之任何適合容器，包括（但不限於）小瓶、注射器、瓶、靜脈內（IV）袋或安瓿。在一些實施方式中，注射器容納任何體積之適於注射至個體之液體，包括（但不限於）0.5 cc、1 cc、2 cc、5 cc、10 cc或更多。

本文提供包含本文所述之組成物的套組。在一些實施方式中，本文提供用於治療癌症之套組，其包含如本文所述之免疫調節性CD163抗體與免疫檢查點抑制劑的組合。

在一些實施方式中，本文提供用於治療癌症之套組，其包含用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體（亦即，結合於人類骨髓細胞上之CD163，亦即hCD163的免疫調節性CD163抗體），及與容器附接或一起封裝之標籤，該標籤描述免疫調節性CD163抗體或其抗原結合片段與免疫檢查點抑制劑一起使用。在一些實施方式中，癌症為NSCLC、SCCHN、TNBC或黑色素瘤。

在一些實施方式中，本文提供用於治療癌症之套組，其包含免疫檢查點抑制劑及與容器附接或一起封裝之標籤，該標籤描述免疫檢查點抑制劑與如本文所述之免疫調節性CD163抗體一起使用。在一些實施方式中，癌症為NSCLC、SCCHN、TNBC或黑色素瘤。

在一些實施方式中，套組包含用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑。在一些此類實施方式中，免疫調節性CD163抗體及免疫檢查點抑制劑中之各者具有與包含免疫調節性CD163抗體或檢查點抑制劑之容器附接或封裝在該容器上之標籤。在一些此類實施方式中，套組包含至少一組說明書；在一些實施方式中，套組包含兩組說明書：一組用於用於本文揭示之方法的免疫調節性CD163抗體且一組用於免疫檢查點抑制劑。 實施例

本發明進一步說明於以下實施例中，該等實施例僅出於說明之目的而給出且不意欲以任何方式限制本發明。 實施例 1 ：人類初級細胞之分離

自供體收集血球分離術產物且使用此項技術中常用之技術分離自體單核球及T細胞。簡言之，根據標準技術自白血球（white blood cell；WBC）分離出人類單核球及T細胞。此處，在收集過程或LeukoPaks（No. 4510-01，Full LeukoPak，購自BloodWorks Northwest, Seattle, WA）期間，將WBC捕集於整合式腔室（Trima白血球減少系統（LeukoReduction System，LRS）腔室No. 2490-08）中。藉由標準密度梯度離心（FicollPaque®Premium 1.073，GE Healthcare，No. 17-5449-52）自LRS腔室或LeukoPaks純化周邊血液單核細胞（PBMC）。丟棄上清液，且使集結粒再懸浮於20 mL EasySep™緩衝液（StemCell Technologies No. 20144）中以便對PBMC進行計數及進一步分離單核球及T細胞。

遵循製造商說明書，使用EasySep™人類單核球分離套組（Stemcell Technologies，No. 19359）分離單核球。

遵循製造商說明書，使用EasySep™人類CD3+、CD4+及CD8+ T細胞分離套組（STEMCELL Technologies，分別No. 19051、17952、17953）分離總CD3+、CD4+或CD8+ T細胞。此等負向選擇套組使用抗體標記非所需之細胞類型進行移除，從而允許自樣本分離所需目標細胞。 實施例 2 ： M2c 巨噬細胞產生

M2c巨噬細胞可使用此項技術中常用之技術（諸如下文例示之彼等技術）由PBMC源性單核球產生。

在第0天，將來自個別供體之單核球（如實施例1中所述分離）於M0培養基（90% X-VIVO™ 15 + 10%熱滅活FBS（Hyclone，No. SH30396.03）+ 100 ng/mL人類M-CSF（PeproTech，No. 300-25））中以25,000-50,000個細胞/100微升/孔塗鋪於96孔培養盤（ThermoFisher（Costar），No. 09-761-145）中。將細胞在37℃及5% CO ₂下培育5至6天以產生分化之「M0」巨噬細胞。

在培養第5天-第6天，藉由自各培養盤平緩抽吸培養基且將其替換為100微升/孔M2c培養基（具有20 ng/mL huIL-10（PeproTech，No. 200-10）之M0培養基）而將M0巨噬細胞極化成M2c巨噬細胞。將細胞在37℃及5% CO ₂下培育2天。

在培養第7天-第8天，將M2c巨噬細胞備用於進行共培養分析設定。 實施例 3 ：耗竭 T 細胞之產生

具有母細胞樣形態之耗竭T細胞可藉由重複（3×）植物血球凝集素（PHA）刺激由人類PBMC產生。對細胞進行計數且在T細胞母細胞培養基（90% IMDM（Thermo Fisher（Gibco），No. 12440053） + 10%人類血清 + 2 µg/mL PHA-L（Sigma-Aldrich（Roche），No. 11249738001） + 4 ng/mL重組人類IL-2（R&D Systems，No. 202-IL））中以1×10 ⁶個細胞/毫升培育。細胞每3至4天1:2或1:3分裂，且培養總共10天（10天內分裂2次；總共3次PHA刺激）。在每次分裂時將新鮮T細胞母細胞培養基添加至細胞中。在第10天收穫細胞且設置用於共培養分析或冷凍以供將來使用。耗竭T細胞表型藉由PD1、TIM3及TIGIT（免疫檢查點蛋白，其亦用作耗竭標記）以及轉錄因子（資料未示）之表現證實。 實施例 4A ： M2c 巨噬細胞與 T 細胞共培養

使用試管內共培養分析格式評估免疫調節性CD163抗體單一療法及此類抗體與免疫檢查點抑制劑一起之療法對免疫細胞功能的功效，在該分析格式中抑制性M2c巨噬細胞與T細胞一起培養。在此分析中，假定巨噬細胞對T細胞發揮抑制作用，抑制其正常活性，以藉由公認標準、例如IFNγ製造、IL-2製造或增殖所量測。由共培養細胞之處理引起的對M2c介導之抑制之減輕可經由量測到T細胞活性之變化而觀測到。

在此實施例中，M2c巨噬細胞與耗竭T細胞共培養。藉由量測干擾素γ（IFN03B3）產生來評估耗竭T細胞之活性。處理包括次佳濃度之AB101抗體，已知其改變M2c巨噬細胞減少其免疫抑制作用。亦測試示例性抗PD-1及抗PD-L1抗體，單獨或與AB101組合，以評估T細胞免疫抑制之減輕。

首先，如實施例2中製備M2c巨噬細胞（96孔盤中約50,000個細胞/孔）。自7日齡M2c巨噬細胞平緩地抽吸極化培養基，且添加100微升/孔分析培養基（90% X-VIVO 15 + 10% FBS）以洗滌一次。抽吸洗滌分析培養基且替換為50微升/孔新鮮分析培養基。將培養盤在37℃下培育1小時，隨後進行抗體處理。將T細胞用分析培養基洗滌，用抗體處理（必要時），且隨後向處理之巨噬細胞盤中添加50,000個細胞/孔/50微升。分析總體積為200 µL。將共培養物維持72小時，且量測如實施例4B及4C中進一步描述之一或多個所關注參數。

在實施例4B及4C中，將M2c巨噬細胞與耗竭T細胞（藉由重複PHA刺激以化學方式耗竭）共培養以檢查處理對IFNγ製造之作用。在實施例6中，將巨噬細胞與PBMC源性T細胞共培養（亦即，未以化學方式耗竭）以檢查處理對IL-2製造及增殖之作用。 實施例 4B ：利用 AB101/ 抗 PD-1 組合研究對 M2c 巨噬細胞與耗竭 T 細胞之共培養分析

在添加耗竭T細胞之前，用50 µL AB101或AB101之同型對照hIgG1處理巨噬細胞兩小時。AB101或hIgG1之最終濃度為0.16或0.08 µg/mL。在初始兩小時預處理之後，添加分析培養基中50微升/孔之抗人類CD3純系OKT3（最終分析濃度0.25 µg/mL），且將培養盤在37℃下培育30分鐘，隨後添加耗竭T細胞。

將耗竭T細胞與抗PD-1（Pem-hIgG4 S228P）抗體（InvivoGen，No. hpd1pe-mab14）或同型對照（hIgG4）一起預培育2小時，如圖 1A-1B、 3A-3C及 4A-4F上所指示。抗PD-1抗體之最終濃度在0 µg/mL至1 µg/mL（0、0.001、0.01、0.1及1）範圍內，如本文進一步描述。接著將與抗PD-1組合之預培育T細胞添加至用AB101或hIgG1及OKT3處理之M2c巨噬細胞培養盤。

使用次佳濃度之AB101（具體而言，在此等實施例中，PD-1之最終濃度為0.16 µg/mL及0.08 µg/mL，分別比此分析中AB101之EC ₅₀濃度低約15倍及30倍）。

在處理72小時之後收穫來自共培養物之上清液，且根據製造商說明書使用R&D ELISA套組（人類IFNγ DuoSet ELISA（R&D，No. DY285B）量測IFNγ水平。

用次佳濃度之AB101及抗PD-1進行之處理協同減輕M2c巨噬細胞介導之T細胞抑制，優於抗PD-1與hIgG1之組合，如在濃度為0.16 µg/mL（圖 1A）及0.08 µg/mL（圖 1B）之抗PD-1及AB101存在下IFNγ製造增強所示。所示數據為來自單個個體之代表性數據。 實施例 4C ： 利用抗 PD-L1 抗體對 M2c 巨噬細胞與耗竭 T 細胞之共培養分析

在此實施例中，在添加耗竭T細胞之前，將巨噬細胞用50 µL AB101（或hIgG1）及抗PD-L1（OncoResponse；根據Lee等人 Scientific Reports7:55532, 2017（以全文引用的方式併入本文中）中所揭示之序列，使用度伐利尤單抗可變域序列製成，產生為Fc勝任型IgG1抗體）處理兩小時。與實施例4A中一樣，AB101或同型對照之最終濃度為0.16或0.08 µg/mL，而抗PD-L1之最終濃度在0.001 µg/mL至0.1 µg/mL（亦即，0.001、0.01及0.1）範圍內。在初始兩小時用抗體預處理之後，添加分析培養基中50微升/孔之抗人類CD3純系OKT3（最終分析濃度為0.25 µg/mL），且將培養盤在37℃下培育30分鐘，然後添加耗竭T細胞。

將耗竭T細胞以約50,000個細胞/孔/50 µL塗鋪於M2c巨噬細胞培養盤中，得到最終濃度為0.16 µg/mL或0.08 µg/mL+最終濃度之抗PD-L1抗體，濃度為0.1、0.01、0.001 µg/mL）。

總體而言，與AB101同型對照與抗PD-L1之組合相比，在測試之兩種濃度AB101下，在用AB101與抗PD-L1之組合處理的M2c／耗竭T細胞共培養物中IFNγ製造協同增加（圖 2A-2D）。因此，在M2c/T細胞共培養分析中AB101增強抗PD-L1抗體拯救M2c巨噬細胞之T細胞抑制的功效（圖 2A-2D）。用次佳濃度之AB101及抗PD-L1進行之處理協同減輕M2c巨噬細胞介導之T細胞抑制，優於單獨抗PD-L1，如在濃度為0.16 µg/mL（圖 2C 及 2D）及0.08 µg/mL（圖 2A 及 2B）之抗PD-L1及AB101存在下IFNγ製造增強所示。所示數據針對自兩名供體個體獲得之細胞。 實施例 5 ： 利用一組檢查點抑制劑之 M2c 巨噬細胞與耗竭 T 細胞之共培養分析

本實施例證實單一療法或組合療法對在抑制性M2c巨噬細胞存在下抗CD3活化之耗竭T細胞之IFNγ製造的功效。

如實施例4A-4C中所描述進行使用M2c巨噬細胞及耗竭T細胞之試管內共培養分析。用AB101、表4中列出之抗檢查點抗體、如表4中列出之抗檢查點配位體抗體（及／或各別同型對照）、AB101與抗檢查點抗體之組合或AB101與抗檢查點配位體抗體之組合處理後，量測IFN-γ分泌水平。表 4. 示例性免疫檢查點蛋白及其配位體之抗體

檢查點抗體	檢查點配位體抗體
PD-1	PD-L-1
BTLA（CD272）	HVFM/TNFRSF14
CTLA-4	CD80（B7-1）；CD86（B7-2）
TIM-3	半乳糖凝集素-9；HMGB1；Ceacam-1；磷脂醯絲胺酸（PtdSer）
TIGIT	CD112；CD155
LAG-3	MHCII；LSECtin
CD40	CD40L
OX40	OX40L
VISTA	VSIG-3/IGSF11
B7-H3（CD276）	TLT-2

總體而言，與同型對照相比，在測試之兩種濃度AB101下，用AB101及抗檢查點抗體或抗檢查點配位體抗體處理之M2c／耗竭T細胞共培養物中IFNγ製造協同增加。因此，在M2c/T細胞共培養分析中AB101增強抗檢查點抗體或抗檢查點配位體抗體拯救M2c巨噬細胞之T細胞抑制的功效。用次佳濃度之AB101及抗檢查點抗體或抗檢查點配位體抗體進行之處理協同減輕M2c巨噬細胞介導之T細胞抑制，優於單獨抗檢查點抗體或抗檢查點配位體抗體，如在AB101與抗檢查點或抗檢查點配位體抗體之組合存在下IFNγ製造增強所示。 實施例 6 ： M2c 巨噬細胞 /PBMC 源性 T 細胞共培養分析

如實施例2中所描述產生人類M2c巨噬細胞。簡言之，在M0巨噬細胞極化成M2c巨噬細胞（第7天）之後，自M2c巨噬細胞培養物（96孔平底盤之2.5×10 ⁴M2c/孔）移除上清液且替換為分析培養基（100 μL X-VIVO™ 15培養基 + 10% FBS + 0.5 μg/mL OKT3（鼠類抗人類CD3 ab，BioLegend，No. 317302））。

接著將分離且在X-VIVO™ 15培養基 + 10% FBS中培養18小時之PBMC源性CD3+ T細胞以11.5×10 ⁴個T細胞/孔或2.5×10 ⁴個T細胞/孔添加，最終OKT3濃度為0.25 μg/mL。在OKT3刺激之後24小時取出的上清液中，使用HTRF IL-2套組（CisBio，No. 62HIL02PEG）定量IL-2。在刺激之後72小時，藉由流動式細胞測量術，使用CellTrace™紫色增殖染料套組（ThermoFisher，No. C34557）測定CD4+及CD8+ T細胞增殖。

為評估AB101處理對IL-2分泌及／或CD4+及CD8+T細胞增殖之作用，將M0巨噬細胞（「前」）及M2c/T細胞共培養物（「後」）用抗體或同型對照（20 μg/mL）如下處理：對於前方案，在M0極化為M2c期間，添加抗體或對照，且洗淨，用於M2c/T細胞共培養期，而對於前/後方案，在極化及共培養期間抗體及對照持續存在。（參見圖 3A（前）及 4A（前/後））。 共培養分析程序

藉由平緩地抽吸培養基，自培養盤移除培養基來洗滌細胞，將50微升/孔分析培養基添加至M2c巨噬細胞且在37℃下培育。將抗體及同型對照以4×濃度稀釋（例如對於5 µg/mL最終抗體濃度，需要20 µg/mL抗體），且將50微升/孔分析培養基添加至M2c巨噬細胞培養盤且在37℃下培育至少2小時。包括抗體處理之共培養物的最終體積為200微升/孔。 共培養設定及處理

共培養物如本文所述及／或如圖 3A（前方案）或圖 4A（前/後方案）之示意圖中所示設定。將共培養物用AB101、AB101同型對照hIgG1、抗PD-1、抗PD-1同型對照hIgG4或其等之組合處理。IL-2（pg/mL）（圖 3B-3D）、CD8+ T細胞增殖（圖 4B-4C）及CD4+ T細胞增殖（圖 4D-4F）如本文所述來量測。

在M2c/活化T細胞共培養分析中在AB101與抗PD-1之組合之後的IL-2製造。

根據圖 3A中所示之示意圖，在所製備且用AB101前方案、抗PD1、AB101與抗PD-1之組合或同型對照處理的共培養物中量測IL-2。為量測M2c/T細胞共培養物中T細胞之IL-2製造，使用OKT3刺激之後24小時收穫之上清液定量IL-2。如活化T細胞之IL-2製造增加所示（圖 3B-3D），用AB101與抗PD1之組合進行之處理減輕M2c巨噬細胞介導之T細胞抑制，優於單獨AB101或抗PD-1（或與同型對照組合）。所示數據針對自三名供體個體獲得之細胞。

在M2c/活化T細胞共培養物中用AB101與抗PD-1之組合處理後T細胞增殖的量測

根據本文所述之程序及圖 4A之示意圖產生M2c/T細胞共培養分析，隨後量測CD8+ T細胞增殖或CD4+ T細胞增殖。與單獨AB101或PD-1（或與同型對照組合）相比，用AB101及抗PD-1組合處理顯著增加活化T細胞之增殖，如CD8+ T細胞增殖（圖 4B-4C）及CD4+ T細胞增殖（圖 4D-4F）增加所示。所示數據分別針對自二名及三名供體個體獲得之細胞。 實施例 7 ：用 AB101 及免疫檢查點抑制劑處理後利用一組免疫檢查點抑制劑之 M2c 巨噬細胞 / 活化 PBMC 源性 T 細胞共培養分析

本實施例證實單一療法或組合療法對在抑制性M2c巨噬細胞存在下活化T細胞上之IL-2分泌及／或CD4+及CD8+T細胞增殖的功效。

如實施例6中所描述進行使用M2c巨噬細胞及活化T細胞之試管內共培養分析。在用AB101、表4中列出之抗體（及／或各別同型對照）及AB101與至少一種表4中列出之抗體之至少一種組合處理後量測IL-2分泌、CD4+及／或CD8+T細胞增殖之水平。

與單獨AB101或表4中之抗體（或與同型對照組合）相比，在用AB101與來自表4之抗體之組合處理的細胞中IL-2水平增加。與單獨AB101或表4中之抗體（或與同型對照組合）相比，用AB101及表4中之抗體組合處理協同增加活化T細胞之增殖，如CD8+ T細胞增殖及／或CD4+ T細胞增殖增加所示。 實施例 8 ：在用 AB101 與免疫檢查點抑制劑之組合處理之 M2c/ 活化 T 細胞共培養物中在抗 CD3 刺激之後 M2c 巨噬細胞及 T 細胞之免疫表型分型

在OKT3刺激之後72小時，藉由流動式細胞測量術界定T細胞表面標記表現之特徵。在共培養物分析中，在抗CD3刺激之後72小時，自M2c/T細胞共培養物收集上清液，以評估發炎性（IL-6、TNF-α）、免疫抑制性（IL-10）及抗癌細胞介素（IFN-γ）之分泌以及細胞溶解蛋白穿孔蛋白之產生。使用ProcardiaPlex™Magpix分析套組定量細胞介素且量測為各研究個體之三個生物學重複實驗的各細胞介素之平均細胞介素輸出，以pg/mL為單位。

在M2c/T細胞共培養期間AB101與免疫檢查點抑制劑之組合處理減輕M2c介導之免疫抑制且誘導抗CD3活化之CD8 ⁺T細胞的強效細胞介素反應。與AB101同型對照之組合相比，AB101與免疫檢查點抑制劑之組合顯著增強IFN-γ及穿孔蛋白及IL-6水平。另外，用AB101與免疫檢查點抑制劑之組合進行之處理使TNF-α分泌恢復，相比於與同型對照之對應組合，顯著增加。

亦進行T細胞表型分型。腫瘤微環境中之骨髓細胞（腫瘤相關巨噬細胞（TAM））已顯示可協調衰減的免疫反應，促進腫瘤生長。通常，此效應可顯示為T細胞偏向較低的Th1/Th2比率（例如T細胞偏向Th2表型）。評估用AB101與免疫檢查點抑制劑之組合進行之處理的作用以確定對TAM與腫瘤浸潤淋巴球（TIL）之間的串擾的作用及TAM對TIL之抑制作用是否減輕。

藉由用細胞表面標記抗體組染色來評估Th1與Th2-輔助細胞之比率，以確定Th1向Th2偏移之比率。表面標記及細胞活性染色之後，使T細胞固定且藉由流動式細胞測量術分析Th1或Th2標記之存在。第1組用於確定Th1/Th2、Th17及Treg之比率，而第2組用於確定T細胞活化及耗竭。使用剩餘50微升/孔阻斷緩衝液製備抗體混合物2次，第1組抗體為1:50（最終濃度為1:100），且第2組抗體為1:50（最終濃度為1:100）。表 5. 用於評估 T 細胞之 Th1/Th2 、 Th17 （第 1 組） 及耗竭 / 活化（第 2 組）的 抗體混合物.

	第1組抗體： Th1/Th2、Th17	第2組抗體：耗竭/活化
表面標記	CD4 - PE（BD Pharmingen No. 55347） CD69 - PE-Cy7（BioLegend No. 104511） CD25 - APC（BioLegend No. 101909） CD127 - BV510（BD BIOSCIENCE NO. 563086） CXCR3 - PerCP-Cy5.5（BioLegend No. 126513） CD194（CCR4） - BV421（BioLegend No. 359413） CD196（CCR6） - BV510（BioLegend No. 353423）	CD4 - PE（BD Pharmingen No. 55347） CD8 - APC（BioLegend No. 344721） LAG3 - BV421（BioLegend No. 369313） OX40 - BV510（BioLegend No. 745040 PD-1 - PerCP-Cy5.5（BioLegend No. 135207） ICOS - PE-Cy7（BioLegend No. 329805） CTLA-4 - FITC（eBioscience 11-1529-42）
標記鑑別	Th1：CD4 ⁺、CD69 ⁺、CD196 ^-、CXCR3 ⁺、CCR4 ^-Th2: CD4 ⁺、CD196 ^-、CXCR3 ^-、CCR4 ⁺Treg: CD4 ⁺、CD25 ⁺、CD127 ^-Th17: CD4 ^-、CD196 ⁺、CXCR3 ^-、CCR4 ⁺	活化：ICOS ⁺、OX-40 ⁺耗竭：LAG-3 ⁺、PD-1 ⁺、CTLA-4 ⁺Th T細胞：CD4 ⁺Tc T細胞：CD8 ⁺

分析顯示M2c細胞對共培養之活化T細胞具有免疫抑制作用，抑制T細胞增殖。

用AB101及免疫檢查點抑制劑進行之處理引起協同效應，減輕M2c細胞之抑制作用，藉由IL2水平增加及T細胞增殖增加所示，水平優於用單獨AB101或檢查點抑制劑（或與同型對照組合）進行之處理。 實施例 9 ：在 M2c/ 活化 T 細胞共培養物中用 AB101 與免疫檢查點抑制劑之組合處理後 M2c 巨噬細胞之免疫表型分型

M2c巨噬細胞表現M2c標記CD163、CD206及Mer-TK，以及Fcγ受體CD16（FcγRIII）、CD32（FcγRII）、CD64（FcγRI），且在較低水平下表現模式識別受體TLR2、TNFR家族成員CD40。CD86、CD91、CD150、鈣網蛋白、C型凝集素-1、TIM4及TLR4不在M2c細胞上表現。

如實施例2中所描述及／或使用此項技術中通常已知之其他方法，自PBMC源性單核球產生M2c巨噬細胞。

簡言之，在培養第5天-第6天，藉由自各培養盤平緩抽吸培養基且將其替換為100微升/孔M2c培養基（具有20 ng/mL huIL-10（PeproTech，No.200-10）之M0培養基）而將M0巨噬細胞極化成M2c巨噬細胞。將細胞在AB101、同型對照抗體、AB101與免疫檢查點抑制劑之組合或AB101同型對照與免疫檢查點抑制劑之組合存在下在37℃及5% CO ₂下培育2天。

接著用不同抗體組（表6）將M2c巨噬細胞針對活性及針對表面標記表現染色。使用此項技術中常用之技術進行用於活性、染色及FACS分離及分析的方法。表 6. 用於確定 M2c 巨噬細胞之表面標記表現的抗體組

	抗體M2c表型第1組	抗體M2c表型第2組	抗體M2c表型第3組
表面標記	CD16 - PE CD32 - APC CD64 - Pacific blue LILRB2 - PE-Cy7	CD150 - PE PD-L1 - APC CD40 - FITC CD86 - PE-Cy7 II類MHC - PerCP-Cy5.5	C型凝集素-1 - PE TLR4 - APC TLR2 - FITC Tim4 - PE-Cy7
	抗體M2c表型第4組	抗體M2c表型第5組
表面標記	CD91 - PE Siglec-15 - AF647 鈣網蛋白- AF488 MERTK - PE-Cy7	CD163 - FITC CD206 - PE II類MHCI - PerCP-Cy5.5 CD86 - PE-Cy7

使用標準中值螢光強度量測展示表面標記表現之變化。與用單獨AB101或免疫檢查點抑制劑（或與同型對照組合）進行之處理相比，用AB101與免疫檢查點抑制劑之組合處理的細胞顯示TLR2及Siglec-15之表現減少，且HLA-II類上調。與用單獨AB101或免疫檢查點抑制劑（或與同型對照組合）進行之處理相比，組合處理組亦干擾IL-10誘導之CD16及CD64 M2c細胞上調。 實施例 10 ：在肺癌異種移植模型中之功效

如本文所述產生及分析肺癌異種移植模型。使用肺上皮癌或肺腺癌細胞及NSG-SGM3小鼠產生異種移植模型。簡言之，使用熟習此項技術者已知之方法，使用人類肺癌源性細胞，利用NSG-SGM3小鼠產生異種移植模型，使用野生型p53「A549」細胞（A-549，人類肺上皮癌，p53野生型；ATCC No. CCL-185）；或突變p53「H1975」細胞（NCI-H1975，人類肺腺癌，p53突變，p.R273H；ATCC No. CRL-5908）。將異種移植物置放於各小鼠之側腹中且使用本領域中已知之技術來追蹤及量測腫瘤。將小鼠用同型對照、AB101或抗PD-1抗體處理。

與接受同型對照抗體之組相比，處理組中A549（圖 5A）與H1975（圖 5C）腫瘤體積均顯著降低。意外地，與同型對照組相比，AB101組之腫瘤體積顯著較小（圖 5A，** p= 0.003；*** p= 0.0005；**** p= 0.0001及圖 5C；** p= 0.003；**** p= 0.0001）。與同型對照相比，抗PD-1處理組之H1975腫瘤中腫瘤體積亦顯著降低（圖 5C；**** p= 0.0001）。

有趣地，對於兩種癌症類型，與同型對照組相比，AB101組中腫瘤重量顯著降低，而對於任一癌症類型，抗PD-1處理組中之腫瘤重量與對照無顯著差異（圖 5B及 5D，分別為A549及H1975腫瘤）。 實施例 11 ： AB101 與 PD-1 拮抗劑之臨床組合治療

進行1/2期研究，評估單獨或與抗PD-1療法組合之AB101在具有晚期固態腫瘤（例如NSCLC、SCCHN、TNBC或黑色素瘤）之適合抗PD-1單一療法治療之人類個體（「個體」）中的功效。個體患有已知目前沒有選擇方案可提供臨床益處之晚期固態腫瘤。

AB101呈用於IV輸注之無菌、一次性、不含防腐劑之溶液供應於含有10 mL（150 mg）標稱填充體積之小瓶中。藥品在10 mM乙酸鈉、9%（w/v）蔗糖、0.015%（w/w）聚山梨醇酯20 pH 5.2中調配為15 mg/mL。最終容器為20 mL USP I型玻璃瓶，其具有灰色經Flurotec®塗佈之塞及翻轉式密封蓋。推薦儲存條件為在20℃下避光，且應避免凍融。

如Pharmacy Manual中所概述稀釋AB101產物，然後作為俄IV輸注投予。IV輸注經由專屬管線歷經至少30分鐘投予，該管線具有管線內過濾器及推薦產品接觸表面。特定輸注時間可為劑量依賴性的。

帕博利珠單抗根據KEYTRUDA®（帕博利珠單抗）處方資訊投予，西米普利單抗根據LIBTAYO®（西米普利單抗-rwlc）處方資訊投予，且納武利尤單抗根據OPDIVO®（納武利尤單抗）處方資訊投予。藉由醫師使用習知臨床標準評估安全性及耐受性以及疾病進展。

在試驗期間評估之主要結果目標為：AB101在患有惡性病惡性病之成人個體中的安全性及耐受性；確定AB101之劑量及方案以進一步發展；當與PD-1拮抗劑納武利尤單抗、西米普利單抗或帕博利珠單抗組合使用時確定AB101之推薦劑量及方案。

在試驗期間評估之次要結果目標為：確定單獨及與PD-1拮抗劑組合之AB101的血清PK；評估患有某些惡性病之入選擴增隊列的個體中單獨及與PD-1拮抗劑組合之AB101的抗腫瘤活性；及確定單獨及與PD-1拮抗劑組合之AB101的免疫原性。

除主要及次要目標之外，評估AB101對腫瘤微環境之作用且評估基線藥效學標記與對AB101之腫瘤反應之間的關聯。

AB101（150-1200 mg IV q3w）作為單一療法或與IV q3w 200 mg（或400 mg q6w）投予之帕博利珠單抗、IV q3w 350 mg投予之西米普利單抗或IV q2w 240 mg（或480 mg IV q4w）納武利尤單抗組合投予，如下所概述。

研究以三個部分進行：A、B及C。僅部分B為AB101與抗PD-1抗體之組合研究。部分A為具有至多大約29名個體之單一療法劑量遞增研究（例如靜脈內每3週150、300、600、1200 mg，或靜脈內每週450 mg及900 mg），經設計以確定AB101之最大耐受劑量（MTD）或推薦2期劑量（RP2D）。部分C為生物學隊列，其中招收不適合部分A或B之個體以確定對治療之反應的作用機制及潛在預測因子。部分C中之個體必須具有脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、頭頸部鱗狀細胞癌或另一種癌症（例如各自疾病適應症10名個體）。 組合治療： AB101 及 PD-1 拮抗劑

進行組合研究（B部分）。在與抗PD-1抗體，在此情況下西米普利單抗組合或與多西他賽（docetaxel）組合的AB101的兩種劑量中之一種劑量下，微型劑量遞增研究中包括多達十二名個體，隨後擴增兩個隊列B1、B2及B3。隊列B1具有20名NSCLC個體，各自用單獨或與AB101及西米普利單抗組合之AB101治療。隊列B2具有20名用AB101及多西他賽治療之NSCLC個體。隊列B3具有20名黑色素瘤個體，各自用單獨或與AB101及西米普利單抗組合之AB101治療。測定AB101與抗PD-1抗體組合之安全性及初步抗腫瘤活性。隊列B1及B3中之個體先前必須用抗PD-1或抗PD-L1療法進行治療。隊列B2中之個體不需要接受抗PD-1或PD-L1療法，但可如此進行。

RP2D為具有可接受之毒性及假定活性的最高劑量，且在試驗部分一種中鑑別，且藉由劑量限制毒性、總體安全性評估、PK參數、可利用之藥效學參數及臨床活性證據來確定。

將個體用AB101單一療法或AB101與帕博利珠單抗、西米普利單抗或納武利尤單抗以如本文所述之劑量及時間間隔治療。治療多達前二十位個體。未觀測到劑量限制性毒性（DLT）且組合安全性數據（包括在暴露後長達100天自AB101之單一療法給藥收集）顯示組合安全。招收額外個體（總共20名黑色素瘤個體及總共20名NSCLC個體用AB101及帕博利珠單抗、西米普利單抗或納武利尤單抗治療）。AB101以RP2D水平投予。只有當出現DLT時，劑量出於耐受性而遞減。測定AB101與PD-1拮抗劑組合之安全性及初步抗腫瘤活性。

用AB101與PD-1拮抗劑療法之組合治療之個體經若干措施進行評估。在組合試驗之前或期間，確定主要指標，例如安全性及耐受性以及劑量及方案。評估個體對治療之反應（完全反應、部分反應及／或疾病穩定性）。

使用已知標準，包括RECIST v 1.1（Eisenhauer 2009 Eur J Cancer45:228-247；亦參見Aykan 2020 World J Clin Oncol11（2）:53-73，各以全文引用的方式併入本文中）及視需要選用之iRECIST v1.1標準進行抗腫瘤活性之客觀反應率。腫瘤類型隊列報導之結果為該隊列中之功效群體百分比，具有95%信賴區間；任何其他抗腫瘤活性變數藉由標準方法報導。

亦藉由CT或MRI，在第6、12、18、24、36、48週及隨後每六個月測定來量測抗腫瘤活性。在共五個週期之各三週週期的給藥前第1天評估免疫原性以確定抗藥物抗體之存在及頻率，包括針對AB101及／或抗PD-1之中和抗體。亦量測客觀反應率、無進展存活期及總存活期。發現用AB101及PD-1拮抗劑療法治療之個體成功治療已知難治或耐治療之腫瘤。用AB101及PD-1拮抗劑療法進行之治療向腫瘤治療遞送協同效應。藉由CT或MRI測定，個體之抗腫瘤活性增強，且與先前治療或無治療之先前臨床反應相比，對免疫療法之臨床反應延長。在治療過程中，用AB101與PD-1拮抗劑療法組合治療之個體未展現抗藥物抗體（ADA）或針對AB101及／或抗PD-1之抗藥物抗體顯著增加。

無

本發明之新穎特徵於所附申請專利範圍中詳細闡明。參考以下詳細敘述（其闡明其中利用本發明之原理之說明性實施方式）及所附圖式可獲得對本發明之特徵及優點的更好理解，該等圖式中：

[ 圖 1A-1B]展示在用AB101、抗PD-1、或AB101與抗PD-1之組合處理後M2c／耗竭T細胞共培養物中之IFNγ製造。

[ 圖 2A-2D]展示在用AB101、抗PD-L1、或AB101與抗PD-L1之組合處理後M2c／耗竭T細胞共培養物中之IFNγ製造。

[ 圖 3A]為展示M2c/T細胞共培養、隨後量測活化T細胞之IL-2製造之示例性方案的示意圖。

[ 圖 3B-3D]展示在用AB101（實心圓）、AB101與抗PD-1之組合（實心正方形）、AB101與hIgG4之組合（實心三角形）、及hIgG1與抗PD-1之組合（實心菱形）處理後活化T細胞之IL-2製造。hIgG1及hIgG4分別充當AB101及抗PD-1抗體之同型對照。在適用時，各圖中展示顯著性及 p值（使用多重 t檢驗計算）。

[ 圖 4A]為展示M2c/T細胞共培養、隨後量測CD8+及CD4+ T細胞增殖之示例性方案的示意圖。

[ 圖 4B-4C]展示在用AB101（實心圓）、AB101與抗PD-1之組合（實心正方形）、AB101與hIgG4之組合（實心三角形）、及hIgG1與抗PD-1之組合（實心菱形）處理後M2c/T細胞共培養物中分裂CD8+ T細胞之百分比。

[ 圖 4D-4F ]展示在用AB101（實心圓）、AB101與抗PD-1之組合（實心正方形）、AB101與hIgG4之組合（實心三角形）、及hIgG1與抗PD-1之組合（實心菱形）處理後M2c/T細胞共培養物中分裂CD4+ T細胞之百分比。在適用時，各圖中展示顯著性及 p值（使用單因子ANOVA計算）。

[ 圖 5A-5D]展示在用同型對照（圓形）、AB101（正方形）、或抗PD-1抗體（三角形）處理後A549（圖 5A）及H1975（圖 5C）腫瘤隨著時間推移之腫瘤體積。圖 5B及 5D展示在用同型對照（圓形）、AB101（正方形）、或抗PD-1抗體（三角形）處理後A549（圖5B）及H1975（圖5D）腫瘤之腫瘤重量。

Claims

一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含：向該個體投予： a）治療量之免疫調節性CD163抗體或其抗原結合片段，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及 b）治療量之免疫檢查點抑制劑。
如請求項1之方法，其中該CD163抗體之治療量為約每週一次至約每3週一次靜脈內投予約150毫克（mg）至約1200 mg。
如請求項1至2中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體包含輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體包含重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體包含與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 22、及SEQ ID NO: 25。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體包含與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 23、及SEQ ID NO: 26。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體包含與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 24、及SEQ ID NO: 27。
如請求項1至7中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體包含與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 7、及SEQ ID NO: 13。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體包含與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 9、及SEQ ID NO: 14。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體包含與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、及SEQ ID NO: 15。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163包含與選自由以下者組成之群之胺基酸序列100%一致的序列：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體包含具有選自由以下者組成之群之序列的V _L及V _H域：（a）SEQ ID NO: 28及29；（b）SEQ ID NO: 30及31；（c）SEQ ID NO: 32及33；（d）SEQ ID NO: 34及35；（e）SEQ ID NO: 36及37；（f）SEQ ID NO: 38及39；及（g）SEQ ID NO: 40及41。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體包含選自由以下者組成之群的序列：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18。
如請求項1至13中任一項之方法，其中與該免疫調節性CD163抗體或該免疫檢查點抑制劑之單獨投予相比，該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑之投予產生累加或協同功效。
如請求項1至14中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。
如請求項1至15中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體包含與巨噬細胞交互作用之恆定域。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體及／或該免疫檢查點抑制劑之治療量小於當該免疫調節性CD163抗體及／或該免疫檢查點抑制劑作為單一療法投予時所需之治療量。
如請求項1至17中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體結合於骨髓細胞。
如請求項18之方法，其中該骨髓細胞為免疫抑制性巨噬細胞、骨髓源性抑制細胞、或腫瘤相關巨噬細胞。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體經由以下者拮抗由免疫細胞介導之免疫抑制功能：（i）直接經由癌細胞-免疫細胞交互作用；及／或（ii）經由該等癌細胞或該等免疫細胞之分泌產物。
如請求項20之方法，其中該免疫抑制功能之拮抗大於在不存在該免疫檢查點抑制劑的情況下投予該免疫調節性CD163抗體時。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體結合促進該個體中之CD3+ T細胞之增殖。
如請求項1至22中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體結合促進該個體中之CD4+ T細胞之增殖。
如請求項1至23中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體結合促進該個體中之CD8+ T細胞之增殖。
如請求項1至23中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體結合促進該個體中之CD4+及CD8+ T細胞之增殖。
如請求項22至25中任一項之方法，其中該個體中之CD3+ T細胞之增殖大於在不存在該免疫檢查點抑制劑的情況下該免疫調節性CD163抗體結合時。
如請求項18至26中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體與該骨髓細胞之結合促進該個體中之T細胞介導之癌細胞殺滅。
如請求項1至27中任一項之方法，其中該免疫檢查點抑制劑抑制T細胞上之受體與其配位體之結合。
如請求項28之方法，其中阻止該結合之該免疫檢查點抑制劑調節該個體中由癌細胞引起之免疫抑制，其中該等癌細胞之至少一部分表現該受體或其配位體。
如請求項29之方法，其中該免疫檢查點抑制劑抑制由腫瘤微環境（TME）中之癌細胞或其他免疫抑制性細胞引起之抑制性受體介導或配位體介導之免疫抑制，且該免疫調節性CD163抗體促進針對該癌細胞之免疫刺激反應。
如請求項18至30中任一項之方法，其中該免疫檢查點抑制劑係選自由針對免疫檢查點蛋白或其配位體之拮抗劑組成之群，其中該免疫檢查點蛋白係選自由以下者組成之群：CTLA-4、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3、TIGIT、及其等之任何組合。
如請求項31之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為PD-1拮抗劑。
如請求項32之方法，其中該PD-1拮抗劑為PD-1抗體。
如請求項33之方法，其中該PD-1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。
如請求項33之方法，其中該PD-1抗體係選自由以下者組成之群：納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）、西米普利單抗（cemiplimab）、多塔利單抗（dostarlimab）、JTX-4014、斯巴達珠單抗（spartalizumab）、卡瑞利珠單抗（camrelizumab）、信迪利單抗（sintilimab）、替雷利珠單抗（tislelizumab）、特瑞普利單抗（toripalimab）、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗（zimberelimab）、及其等之片段或組合。
如請求項32之方法，其中該PD-1拮抗劑包含PD-1結合域，該PD-1結合域包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。
如請求項32之方法，其中該PD-1拮抗劑為小分子。
如請求項32之方法，其中該PD-1拮抗劑為合理設計之PD-1之肽拮抗劑。
如請求項32至38中任一項之方法，其中：（a）該免疫調節性CD163抗體與該骨髓細胞之結合加強由該PD-1拮抗劑消除抑制之免疫反應；（b）其中該PD-1拮抗劑使該個體中由癌細胞引起之免疫抑制消除且該免疫調節性CD163抗體結合促進針對該等癌細胞之免疫刺激反應；及／或（c）其中該PD-1拮抗劑抑制該個體中由癌細胞引起之PD-1介導之免疫抑制且該免疫調節性CD163抗體促進針對該等癌細胞之免疫刺激反應。
如請求項31之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為PD-L1拮抗劑。
如請求項40之方法，其中該PD-L1拮抗劑為PD-L1抗體。
如請求項41之方法，其中該PD-L1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。
如請求項40之方法，其中該PD-L1拮抗劑係選自由以下者組成之群：阿維魯單抗（avelumab）、度伐利尤單抗（durvalumab）、阿替利珠單抗（atezolizumab）、恩沃利單抗（envafolimab）、科西貝利單抗（cosibelimab，CK-301）、LY3300054、CA-170、BMS-936559、及其等之組合及活性片段。
如請求項40之方法，其中該PD-L1拮抗劑包含AUNP-12、BMS-986189、包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR的PD-L1結合域：阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、恩沃利單抗、科西貝利單抗（CK-301）、LY3300054、CA-170、及BMS-936559、及其等之活性片段、或其等之組合。
如請求項40至44中任一項之方法，其中：（a）該免疫調節性CD163抗體與該骨髓細胞之結合加強由該PD-L1拮抗劑消除抑制之免疫反應；（b）其中該PD-L1拮抗劑使該個體中由癌細胞引起之免疫抑制消除且該免疫調節性CD163抗體結合促進針對該等癌細胞之免疫刺激反應；及／或（c）其中該PD-L1拮抗劑抑制該個體中由癌細胞引起之PD-L1介導之免疫抑制且該免疫調節性CD163抗體促進針對該等癌細胞之免疫刺激反應。
如請求項1至45中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑同時或依序投予。
如請求項46之方法，其中該依序投予包含在投予該免疫檢查點抑制劑之前投予該免疫調節性CD163抗體。
如請求項47之方法，其中該依序投予包含在投予該免疫調節性CD163抗體之前投予該免疫檢查點抑制劑。
如請求項46至48中任一項之方法，其中當依序投予時，該免疫調節性CD163抗體之投予與該免疫檢查點抑制劑之投予之間的時間間隔介於一小時與三十天之間。
如請求項49之方法，其中該時間間隔為約三週。
如請求項1或3至50中任一項之方法，其中該CD163抗體之治療量為約150毫克（mg）至約1200毫克。
如請求項1至51中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體經靜脈內或皮下投予。
如請求項1至52中任一項之方法，其中投予超過一劑該免疫調節性CD163抗體。
如請求項1至53中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體之投予歷經30分鐘時段。
如請求項1至54中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體之投予每週進行一次。
如請求項55之方法，其中該免疫調節性CD163抗體之每週投予重複至少兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、或十二週。
如請求項1或3至50中任一項之方法，其中該免疫檢查點抑制劑經靜脈內或皮下投予。
如請求項1至57中任一項之方法，其中投予超過一劑該免疫檢查點抑制劑。
如請求項1至58中任一項之方法，其中該免疫檢查點抑制劑之投予歷經30分鐘時段。
如請求項54或請求項59之方法，其中該30分鐘時段為相同30分鐘時段。
如請求項54或請求項59之方法，其中該30分鐘時段為不同30分鐘時段。
如請求項35之方法，其中帕博利珠單抗之治療量為約200 mg或約400 mg。
如請求項62之方法，其中該治療量之帕博利珠單抗投予超過一次。
如請求項62或請求項63之方法，其中當該帕博利珠單抗之治療量為約200 mg時，其每三週投予一次，且當該帕博利珠單抗之治療量為約400 mg時，其每六週投予一次。
如請求項35之方法，其中該西米普利單抗以約350 mg之治療劑量投予。
如請求項65之方法，其中該治療量之西米普利單抗投予超過一次。
如請求項65或請求項66之方法，其中該西米普利單抗之治療量每三週投予一次。
如請求項35之方法，其中該納武利尤單抗以約240 mg或約480 mg之治療量投予。
如請求項68之方法，其中該治療量之納武利尤單抗投予超過一次。
如請求項68或請求項69之方法，其中當該納武利尤單抗之治療量為約240 mg時，其每兩週投予一次，且當該納武利尤單抗之治療量為約480 mg時，其每四週投予一次。
如請求項47至60中任一項之方法，其中若出現疾病進展或不可接受之毒性，則不投予該治療量。
一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含：向該個體投予： A）治療量之免疫調節性CD163抗體或其抗原結合片段，其包含：（i）輕鏈可變域（V _L），其具有以下胺基酸序列：（a） RASQSISX ₈YLN（SEQ ID NO: 13），其中X ₈= S、R、K、H；（b） AASSLQX ₉（SEQ ID NO: 14），其中X ₉= S、N、Q、T；（c） QQSYSTX ₁₀X ₁₁GX ₁₂（SEQ ID NO: 15），其中X ₁₀= P、Q、T、S、N、A、G；X ₁₁= R、G、A、S；且X ₁₂= T、S、A、G、N；及（ii）重鏈可變域（V _H），其具有以下胺基酸序列：（a） SX ₁X ₂MH（SEQ ID NO: 25），其中X ₁= Y、E、Q、D；且X ₂= A、D、T、V、S、G、E；（b） VISX ₃DGSNKYX ₄ADSVKG（SEQ ID NO: 26），其中X ₃= Y、E、Q、D；且X ₄= Y、N、H、E、D、K、Q、R；及（c） ENVRPYYDFWX ₅GYX ₆SEYYYYGX ₇DV（SEQ ID NO: 27），其中X ₅= S、R、K、H；X ₆= Y、S、N、T、A、Q；且X ₇= M、L、I、V；及 B）治療量之免疫檢查點抑制劑。
一種向有需要之個體提供癌症免疫療法之方法，其中該癌症與免疫抑制性巨噬細胞之存在相關聯，該方法包含向該個體投予（a）治療量之免疫調節性CD163抗體及（b）治療量之免疫檢查點抑制劑。
如請求項73之方法，其中與該免疫調節性CD163抗體或該免疫檢查點抑制劑之單獨投予相比，該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑之投予發揮累加或協同治療功效。
如請求項73或請求項74之方法，其中該免疫調節性CD163抗體包含輕鏈可變域及重鏈可變域，其中該輕鏈可變域及該重鏈可變域之序列係選自由以下者組成之群：（a）SEQ ID NO: 28及29；（b）SEQ ID NO: 30及31；（c）SEQ ID NO: 32及33；（d）SEQ ID NO: 34及35；（e）SEQ ID NO: 36及37；（f）SEQ ID NO: 38及39；及（g）SEQ ID NO: 40及41。
如請求項73或請求項74之方法，其中該免疫調節性CD163抗體包含如表2及3中所示之序列，其中該等序列係選自由以下者組成之群：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18。
如請求項73或請求項74之方法，其中該免疫調節性CD163抗體包含如下所示之序列：（a）RASQSISX ₈YLN（SEQ ID NO: 13），其中X ₈= S、R、K、H；（b）AASSLQX ₉（SEQ ID NO: 14），其中X ₉= S、N、Q、T；（c）QQSYSTX ₁₀X ₁₁GX ₁₂（SEQ ID NO: 15），其中X ₁₀= P、Q、T、S、N、A、G；X ₁₁= R、G、A、S；且X ₁₂= T、S、A、G、N；（d）SX ₁X ₂MH（SEQ ID NO: 25），其中X ₁= Y、E、Q、D；且X ₂= A、D、T、V、S、G、E；（e）VISX ₃DGSNKYX ₄ADSVKG（SEQ ID NO: 26），其中X ₃= Y、E、Q、D；且X ₄= Y、N、H、E、D、K、Q、R；及（f）ENVRPYYDFWX ₅GYX ₆SEYYYYGX ₇DV（SEQ ID NO: 27），其中X ₅= S、R、K、H；X ₆= Y、S、N、T、A、Q；且X ₇= M、L、I、V。
如請求項73至77中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑之投予促進（i）該個體中CD3+ T細胞之增殖，如包含該個體之細胞之一或多個試管內分析顯示；及／或（ii）該個體中之細胞介素分泌。
如請求項73至77中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑之投予促進該個體中T細胞介導之腫瘤細胞殺滅。
如請求項1至79中任一項之方法，其中如藉由以下參數中之一或兩者所量測，該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑之投予促進免疫細胞功能：（a） CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；及（b） CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖。
如請求項1至80中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑之投予導致腫瘤微環境中之免疫刺激活性增加。
如請求項81之方法，其中該腫瘤微環境中之免疫刺激活性經由生檢或原位掃描來評估。
如請求項1至82中任一項之方法，其中該個體已基於在來自該個體之樣本中偵測到指示該癌症對用免疫檢查點抑制劑治療之敏感性的生物標記來選擇。
如請求項83之方法，其中該生物標記包含偵測該腫瘤之細胞之PD-L1表現。
如請求項83之方法，其中該生物標記包含偵測腫瘤相關巨噬細胞之PD-L1表現。
如請求項84或請求項85之方法，其中來自該個體之癌細胞特徵已界定為表現PD-L1且視需要表現水平高於該個體或對照個體之非癌細胞。
如請求項86之方法，其進一步包含在開始投予該免疫調節性CD163抗體與該免疫檢查點抑制劑之組合之前確認該等癌細胞之PD-L1表現的步驟。
一種治療有需要之個體的表現PD-L1之癌症的方法，其包含向該個體投予（a）治療量之免疫調節性hCD163抗體或其片段及（b）治療量之PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑。
如請求項88之方法，其中與該免疫調節性CD163抗體或該PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑之單獨投予相比，（i）該免疫調節性hCD163抗體及該PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑之投予產生累加或協同功效。
一種治療有需要之個體之癌症的方法，其中PD-L1由該癌症之細胞或該個體之免疫抑制性細胞表現，該方法包含向該個體投予（a）治療量之免疫調節性hCD163抗體及（b）治療量之PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑。
如請求項90之方法，其中與該免疫調節性CD163抗體或該PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑之單獨投予相比，（i）該免疫調節性CD163抗體及該PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑之投予產生累加或協同功效。
如請求項90或請求項91之方法，其中該等免疫抑制性細胞包含抗原呈現細胞、樹突細胞、巨噬細胞、纖維母細胞、或T細胞。
如請求項84至92中任一項之方法，其進一步包含偵測該癌症之細胞中之基因體改變的步驟，該基因體改變與該等癌細胞之PD-L1表現增加相關。
如請求項84至93中任一項之方法，其中：（a）已偵測到該癌症之細胞中針對PD-L1之表現增加的預測性生物標記及／或（b）已偵測到針對對於PD-1或PD-L1拮抗劑的敏感性的預測性生物標記，且其中該生物標記係選自增加之組蛋白乙醯化、增加之組蛋白H3在離胺酸4上之甲基化、zeste同源物2（EZH2）之表現、MYC之過度活性或過度表現、ALK之上調、p53功能之喪失、轉譯後N連接型醣基化、絲胺酸／蘇胺酸或酪胺酸磷酸化、聚泛素化、PD-L1、外泌體PD-L1、可溶性PD-L1、或其剪接變異體之棕櫚醯化、或HIF1/2α、NF-κB、MAPK、PTEN/PI3K、及／或EGFR路徑之突變或過度活化。
如請求項84至94中任一項之方法，其進一步包含以有效於減少該癌症對PD-L1之表現的量向該個體投予MEK抑制劑。
如請求項95之方法，其中該癌症為胰臟癌。
如請求項1至96中任一項之方法，其中該個體非被認定為BRAF抑制劑難治性的且該方法進一步包含投予有效量之BRAF抑制劑。
如請求項1至97中任一項之方法，其中該個體已藉由針對以下預測性生物標記中之一或多者評估來自該個體之相關生物樣本來選擇：腫瘤相關巨噬細胞數目高、M2樣巨噬細胞數目高、骨髓源性抑制細胞數目高、巨噬細胞對CD163之表現高、腫瘤相關（CD68+）巨噬細胞當中M2（CD206+）比M1（CD11c+）巨噬細胞之比率高及M2（CD163+）比M1（CD163-）巨噬細胞之比率高。
一種界定藥劑或藥劑組合之特徵的方法，其包含試管內分析，該試管內分析包含以下步驟：（a）使骨髓細胞製劑與（i）免疫調節性CD163抗體與（ii）免疫檢查點抑制劑之組合接觸；及（b）量測IL2、TNF-α、穿孔蛋白、及／或IFN-γ之表現或製造，與單獨接觸該免疫調節性CD163抗體或該免疫檢查點抑制劑之細胞進行比較。
如請求項99之方法，其中如藉由至少一種試管內分析使用來自該個體之細胞所量測，該免疫調節性CD163抗體與該骨髓細胞之結合加強該個體中之免疫反應。
如請求項100之方法，其中該個體中之加強之免疫反應大於在不存在該免疫檢查點抑制劑的情況下該免疫調節性CD163抗體結合時。
如請求項99或請求項100之方法，其中如藉由至少一種試管內分析使用來自該個體之細胞所量測，該免疫調節性CD163抗體與該骨髓細胞之結合促進該細胞之免疫刺激功能、該個體中之免疫反應。
如請求項102之方法，其中該細胞之免疫刺激功能大於在不存在該免疫檢查點抑制劑的情況下該免疫調節性CD163抗體結合時。
一種使用免疫療法治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予治療量之（a）包含hCD163結合域之免疫調節性CD163抗體及（b）PD-L1拮抗劑中之各者。
一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予（a）治療量之包含hCD163結合域之免疫調節性CD163抗體及（b）治療量之PD-L1拮抗劑。
一種使用免疫療法治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予（a）治療量之免疫調節性CD163抗體及（b）治療量之PD-L1拮抗劑。
一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予（a）治療量之免疫調節性CD163及（b）治療量之PD-L1拮抗劑。
如請求項104至107中任一項之方法，其中與該免疫調節性CD163抗體或該PD-L1拮抗劑之單獨投予相比，該免疫調節性CD163抗體及PD-L1拮抗劑之投予產生累加或協同功效。
如請求項104至107中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體結合改變該巨噬細胞上選自CD16、CD64、TLR2、及Siglec-15之至少一種標記的表現。
一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予（i）治療量之特異性結合於hCD163之免疫調節性CD163抗體；及（ii）治療量之選自PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑之免疫檢查點抑制劑。
一種在有需要之個體中提供癌症免疫療法之方法，其包含向該個體投予（a）治療量之包含hCD163結合域之免疫調節性CD163抗體及（b）治療量之PD-1拮抗劑。
一種在有需要之個體中提供癌症免疫療法之方法，其包含向該個體投予（a）治療量之特異性結合於hCD163之免疫調節性CD163抗體及（b）治療量之PD-1拮抗劑。
一種在有需要之個體中提供癌症免疫療法之方法，其中該個體先前已因為來自使用PD-1拮抗劑的治療的毒性而必須停止該使用PD-1拮抗劑的治療，且其中該個體藉由向該個體投予包含以下者之組合來治療：（a）治療量之特異性結合於hCD163之免疫調節性CD163抗體及（b）治療量之PD-1拮抗劑，其中該組合治療中該PD-1拮抗劑之劑量低於該患者接受過且必須停止之劑量。
如請求項110至113中任一項之方法，其中與該免疫調節性CD163抗體或該PD-1拮抗劑之單獨投予相比，該免疫調節性CD163抗體及PD-1拮抗劑之投予產生累加或協同功效。
一種減輕腫瘤微環境中之T細胞抑制之方法，其包含使腫瘤微環境與以下者接觸：（i）免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）免疫檢查點抑制劑，其選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑。
如請求項115之方法，其中該T細胞抑制係藉由IFN-γ、TNF-α、穿孔蛋白、或IL2之增加量測。
如請求項116之方法，其中該增加係相對於該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑之投予前的水平。
一種促進有需要之個體之免疫細胞功能的方法，該方法包含：向該個體投予包含以下者之組合：（1）治療量之抗體，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（2）治療量之免疫檢查點抑制劑，其中藉由以下者所量測，該組合有效於促進免疫細胞功能：（i） CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；及／或（ii） CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖。
一種促進有需要之個體之免疫細胞功能的方法，該方法包含：（a）向該個體投予（i）治療量之免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）治療量之免疫檢查點抑制劑，其中該組合有效於促進該個體中之免疫細胞功能；及（b）使用包含來自該個體之細胞的試管內分析，量測選自以下者之參數：（i）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；（ii）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖；及／或（iii）相比於Th2細胞，更大比例之Th1細胞。
如請求項119之方法，其中量測該參數之第一量測步驟在投予該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑之前進行，且量測該參數之第二量測步驟在投予該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑之後進行，且該方法進一步包含將在該第一量測步驟中量測之該參數之值與在該第二量測步驟中量測之值比較以確認該個體中之該免疫細胞功能之促進。
如請求項119或請求項120之方法，其中該CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化量測為與投予該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑之前相比，在投予該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑之後量測，IL2、IFN-γ、TNF-α、或穿孔蛋白、或其等之任何組合之水平增加。
如請求項119或請求項120之方法，其中該免疫細胞為免疫抑制性骨髓細胞。
如請求項122之方法，其中該免疫抑制性骨髓細胞為巨噬細胞。
如請求項122之方法，其中該免疫抑制性骨髓細胞為骨髓源性抑制細胞。
一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投予（a）治療量之免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及；及（b）治療量之PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑，藉此減少該個體中由腫瘤相關巨噬細胞引起之免疫抑制。
如請求項125之方法，其中該個體中之T細胞介導之腫瘤細胞殺滅增加。
一種降低有需要之個體中腫瘤相關巨噬細胞之促腫瘤活性之方法，該方法包含向該個體投予（i）治療量之免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）治療量之PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑，其中該投予調節CD4+ T細胞活化、CD4+ T細胞增殖、CD8+ T細胞活化、CD8+ T細胞增殖、或任何組合。
如請求項127之方法，其中該免疫調節性CD163抗體結合於腫瘤微環境中之巨噬細胞。
一種調節腫瘤微環境中腫瘤相關巨噬細胞之活性的方法，該方法包含使該腫瘤相關巨噬細胞與以下者接觸：（i）免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）PD-L1拮抗劑，其中該接觸引起以下功效中之至少一者：（a）該腫瘤相關巨噬細胞上至少一種標記之表現減少，其中該至少一種標記為CD16、CD64、TLR2、或Siglec-15；（b）該免疫調節性CD163抗體由該腫瘤相關巨噬細胞內化；（c）該腫瘤之接觸及／或該免疫調節性CD163抗體之結合對該腫瘤相關巨噬細胞非細胞毒性；（d）IFN-γ、TNF-α、及／或穿孔蛋白之水平增加；（e）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；（f）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖；及（g）促進該腫瘤微環境中之腫瘤細胞殺滅。
如請求項129之方法，其中與該免疫調節性CD163抗體之接觸引起：（a）至（g）中之兩者或更多者；（a）至（g）中之三者或更多者；（a）至（g）中之四者或更多者；（a）至（g）中之五者或更多者；（a）至（g）中之六者或更多者；或（a）至（g）中之全部。
如前述請求項中任一項之方法，其中與該免疫調節性CD163抗體或該免疫檢查點抑制劑之單獨投予相比，該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑之投予產生累加或協同功效。
如請求項131之方法，其中該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑中之各者以相對於作為單一療法投予時之量低於最大或低於治療之量投予。
一種促進免疫細胞功能之方法，該方法包含：在選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑之免疫檢查點抑制劑存在下使抗體與在免疫抑制性人類骨髓細胞上表現之CD163蛋白特異性結合；及如藉由以下參數中之一或兩者所量測，促進免疫細胞功能：（i）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之活化；及（ii）CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其等之任何組合之增殖，其中該活化及／或該增殖與在不存在該PD-1拮抗劑或該PD-L1拮抗劑的情況下該抗體之結合相比增加。
如請求項133之方法，其中該方法係試管內或活體內進行。
一種治療有需要之個體之特徵為免疫檢查點蛋白之表現的癌症的方法，該方法包含在免疫檢查點抑制劑存在下向該個體投予治療量之結合於人類骨髓細胞之免疫調節性CD163抗體，藉此該個體中由腫瘤相關巨噬細胞引起之免疫抑制減少。
一種治療用免疫檢查點抑制劑療法治療之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投予治療量之結合於人類骨髓細胞之免疫調節性CD163抗體，藉此該個體中由腫瘤相關巨噬細胞引起之免疫抑制減少。
如請求項135或136之方法，其中該免疫檢查點抑制劑抑制選自PD-1、CTLA-4、LAG3、TIGIT、TIM-3、或其等之組合之免疫檢查點蛋白。
一種治療有需要之個體之癌症之方法，該方法包含在免疫檢查點抑制劑存在下向該個體投予治療量之免疫調節性CD163抗體，其中該免疫檢查點抑制劑係選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑，且藉此增加該個體中T細胞介導之腫瘤細胞殺滅及／或減輕T細胞耗竭。
如請求項1至138中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體包含具有選自由以下者組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變域及重鏈可變域：（a）SEQ ID NO: 28及29；（b）SEQ ID NO: 30及31；（c）SEQ ID NO: 32及33；（d）SEQ ID NO: 34及35；（e）SEQ ID NO: 36及37；（f）SEQ ID NO: 38及39；及（g）SEQ ID NO: 40及41。
如請求項1至138中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體包含選自由以下者組成之群的胺基酸序列：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18。
如請求項1至138中任一項之方法，其中該免疫調節性hCD163抗體包含如下所示之序列：（a）RASQSISX ₈YLN（SEQ ID NO: 13），其中X ₈= S、R、K、H；（b）AASSLQX ₉（SEQ ID NO: 14），其中X ₉= S、N、Q、T；（c）QQSYSTX ₁₀X ₁₁GX ₁₂（SEQ ID NO: 15），其中X ₁₀= P、Q、T、S、N、A、G；X ₁₁= R、G、A、S；且X ₁₂= T、S、A、G、N；（d）SX ₁X ₂MH（SEQ ID NO: 25），其中X ₁= Y、E、Q、D；且X ₂= A、D、T、V、S、G、E；（e）VISX ₃DGSNKYX ₄ADSVKG（SEQ ID NO: 26），其中X ₃= Y、E、Q、D；且X ₄= Y、N、H、E、D、K、Q、R；及（f）ENVRPYYDFWX ₅GYX ₆SEYYYYGX ₇DV（SEQ ID NO: 27），其中X ₅= S、R、K、H；X ₆= Y、S、N、T、A、Q；且X ₇= M、L、I、V。
如請求項133至138中任一項之方法，其中該PD-1拮抗劑為PD-1抗體。
如請求項142之方法，其中該PD-1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。
如請求項142或請求項143之方法，其中該PD-1抗體係選自由以下者組成之群：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。
如請求項133至138中任一項之方法，其中該PD-1拮抗劑包含PD-1結合域，該PD-1結合域包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。
如請求項133至138中任一項之方法，其中該PD-1拮抗劑為小分子。
如請求項133至138中任一項之方法，其中該PD-1拮抗劑為合理設計之PD-1之肽拮抗劑。
如請求項133至138中任一項之方法，其中該PD-L1拮抗劑為PD-L1抗體。
如請求項148之方法，其中該PD-L1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。
如請求項148或請求項149之方法，其中該PD-L1抗體係選自由以下者組成之群：阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、恩沃利單抗、科西貝利單抗、LY3300054、CA-170、及其等之片段其等之組合。
如請求項133至138中任一項之方法，其中該PD-L1拮抗劑包含AUNP-12、BMS-986189、包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR的PD-L1結合域：阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、恩沃利單抗、科西貝利單抗（CK-301）、LY3300054、CA-170、及BMS-936559、及其等之活性片段、或其等之組合。
如前述請求項中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體不結合於鼠類CD163或任何非人類靈長類動物CD163。
一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予：（a）治療量之免疫調節性CD163抗體，其與人類CD163（hCD163）之包含胺基酸序列IGRVNASKGFGHIWLDSVSCQGHEPAI（SEQ ID NO: 43）、VVCRQLGCGSA（SEQ ID NO: 44）、及WDCKNWQWGGLTCD（SEQ ID NO: 45）的抗原決定基結合；及（b）治療量之免疫檢查點抑制劑。
如請求項153之方法，其中該免疫調節性CD163抗體包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41。
如請求項153或請求項154之方法，其中該免疫調節性CD163抗體特異性結合於hCD163之抗原決定基且包含：（i）具有如SEQ ID NO: 40及41中所示之胺基酸序列的輕鏈可變域（V _L）及重鏈可變域（V _H）；及／或（ii）如SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6中所示之胺基酸序列。
如請求項153至155中任一項之方法，其中該免疫檢查點抑制劑係選自由針對免疫檢查點蛋白或其配位體之拮抗劑組成之群，其中該免疫檢查點蛋白係選自由以下者組成之群：CTLA-4、PD-1、TIM3、TIGIT、及其等之任何組合。
如請求項156之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑。
如請求項157之方法，其中該PD-1拮抗劑為PD-1抗體。
如請求項158之方法，其中該PD-1抗體係選自由以下者組成之群：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。
如請求項157之方法，其中該PD-1拮抗劑包含PD-1結合域，該PD-1結合域包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、或AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。
如請求項157之方法，其中該PD-1拮抗劑為合理設計之PD-1之肽拮抗劑。
如請求項157之方法，其中該PD-L1拮抗劑為PD-L1抗體。
如請求項162之方法，其中該PD-L1抗體係選自由以下者組成之群：阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、恩沃利單抗、科西貝利單抗、LY3300054、CA-170、BMS-936559、及其等之PD-L1結合片段或組合。
如請求項157之方法，其中該PD-L1拮抗劑包含AUNP-12、BMS-986189、包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR的PD-L1結合域：阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、恩沃利單抗、科西貝利單抗（CK-301）、LY3300054、CA-170、及BMS-936559、及其等之活性片段、或其等之組合。
如請求項1至164中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑被共調配。
如請求項1至164中任一項之方法，其中該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑在分開的調配物中。
一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予治療量之（a）用於結合人類CD163（hCD163）之手段；及（b）用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段。
如請求項167之方法，其中該用於結合hCD163之手段結合在骨髓細胞上表現之hCD163或可溶性hCD163。
如請求項168之方法，其中該用於結合hCD163之手段結合在骨髓細胞上表現之hCD163。
如請求項168或169之方法，其中該骨髓細胞為腫瘤相關巨噬細胞。
如請求項167至170中任一項之方法，其中該用於結合hCD163之手段結合hCD163之域3。
如請求項167至171中任一項之方法，其中該用於結合hCD163之手段結合該hCD163之包含胺基酸序列IGRVNASKGFGHIWLDSVSCQGHEPAI（SEQ ID NO: 43）、VVCRQLGCGSA（SEQ ID NO: 44）、WDCKNWQWGGLTCD（SEQ ID NO: 45）、或其等之任何組合的局部化區。
如請求項167至172中任一項之方法，其中該用於結合hCD163之手段特異性結合hCD163。
如請求項167至173中任一項之方法，其中該用於結合hCD163之手段包含抗體或其抗原結合片段。
如請求項174之方法，其中該抗體為IgG1抗體。
如請求項167至175中任一項之方法，其中該免疫檢查點蛋白為PD-1。
如請求項167至176中任一項之方法，其中該配位體為PD-L1。
如請求項167至177中任一項之方法，其中該用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段包含抗體或其抗原結合片段。
一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予治療量之（a）用於結合表現人類CD163（hCD163）蛋白之人類骨髓細胞的手段，其結合在該hCD163蛋白之表面上包含胺基酸序列IGRVNASKGFGHIWLDSVSCQGHEPAI（SEQ ID NO: 43）、VVCRQLGCGSA（SEQ ID NO: 44）、WDCKNWQWGGLTCD（SEQ ID NO: 45）、或其等之任何組合之局部化區；及（b）用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段。
如請求項179之方法，其中該用於結合人類骨髓細胞之手段包含抗體或其抗原結合片段。
如請求項180之方法，其中該抗體為IgG1抗體。
一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予治療量之：（a）用於調節表現人類CD163蛋白（hCD163）之腫瘤相關巨噬細胞之免疫功能的手段，其藉由在該hCD163蛋白之表面上包含胺基酸序列IGRVNASKGFGHIWLDSVSCQGHEPAI（SEQ ID NO: 43）、VVCRQLGCGSA（SEQ ID NO: 44）、WDCKNWQWGGLTCD（SEQ ID NO: 45）、或其等之任何組合之局部化區結合該hCD163蛋白；及（b）用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段。
如請求項182之方法，其中該用於調節免疫功能之手段包含抗體或其抗原結合片段。
如請求項183之方法，其中該抗體為IgG1抗體。
如請求項184之方法，其中免疫功能之該調節包含：（i）誘導CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、及／或CD4+ T細胞、及CD8+ T細胞之功能增強；（ii）減輕癌細胞可能誘發之T細胞抑制或T細胞耗竭；（iii）增加T細胞介導之癌細胞殺滅；（iv）或刺激T細胞增殖。
如請求項184之方法，其中免疫功能之該調節包含：（a）減少該等巨噬細胞上選自由CD16、CD64、TLR2、及Siglec-15組成之群之至少一種標記的表現；（b）該等巨噬細胞對所結合抗體之內化；（c）增加該個體中之IFN-γ、TNF-α、或穿孔蛋白；（d）促進CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、或NK細胞之活化；（e）促進CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、或NK細胞之增殖；或（f）促進該腫瘤微環境中之腫瘤細胞殺滅。
一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予治療量之：（a）腫瘤相關巨噬細胞調節劑，其包含用於結合人類CD163（hCD163）之與SEQ ID NO: 42包含至少90%序列一致性之手段；及（b）用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段。
一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投予治療量之醫藥學上可接受之組成物，該組成物包含（a）用於結合人類CD163（hCD163）之手段；（b）用於抑制免疫檢查點蛋白或其配位體之手段；及（c）醫藥學上可接受之賦形劑。
一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含：向該個體投予免疫檢查點抑制劑，其改良包含投予免疫調節性CD163抗體或其抗原結合片段，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41。
一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含：向該個體投予免疫檢查點抑制劑，其改良包含投予包含如下所示之胺基酸序列的免疫調節性CD163抗體：（a）RASQSISX ₈YLN（SEQ ID NO: 13），其中X ₈= S、R、K、H；（b）AASSLQX ₉（SEQ ID NO: 14），其中X ₉= S、N、Q、T；（c）QQSYSTX ₁₀X ₁₁GX ₁₂（SEQ ID NO: 15），其中X ₁₀= P、Q、T、S、N、A、G；X ₁₁= R、G、A、S；且X ₁₂= T、S、A、G、N；（d）SX ₁X ₂MH（SEQ ID NO: 25），其中X ₁= Y、E、Q、D；且X ₂= A、D、T、V、S、G、E；（e）VISX ₃DGSNKYX ₄ADSVKG（SEQ ID NO: 26），其中X ₃= Y、E、Q、D；且X ₄= Y、N、H、E、D、K、Q、R；及（f）ENVRPYYDFWX ₅GYX ₆SEYYYYGX ₇DV（SEQ ID NO: 27），其中X ₅= S、R、K、H；X ₆= Y、S、N、T、A、Q；且X ₇= M、L、I、V。
一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含：向該個體投予免疫檢查點抑制劑，其改良包含投予免疫調節性CD163抗體，該免疫調節性CD163抗體包含選自由以下者組成之群的胺基酸序列：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18。
如請求項1至191中任一項之方法，其中該癌症為或包含上皮癌、肉瘤、或黑色素瘤。
如請求項1至191中任一項之方法，其中該癌症為肺癌、皮膚癌、頭頸癌、血液癌、乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌、胃腸癌、胃癌、甲狀腺癌、腦癌、前列腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、睪丸癌、或其等之組合。
如請求項1至191中任一項之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、乳突甲狀腺癌、典型霍奇金氏淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma，cHL）、原發性縱膈腔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）、非小細胞肺癌（NSCLC）、軟組織肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、前列腺之上皮癌、腺癌或前列腺上皮內贅瘤形成、鱗狀細胞癌、胃腺癌、黑色素瘤、三陰性乳癌、或其等之組合。
如請求項192至194中任一項之方法，其中該癌症包含不適合於局部療法之進行性轉移性疾病或進行性局部晚期疾病。
如請求項193之方法，其中該前列腺癌為或包含上皮癌，其為或包含前列腺之腺癌或前列腺上皮內贅瘤形成（PIN）。
如請求項193之方法，其中該肉瘤為或包含軟組織肉瘤。
如請求項193或請求項197之方法，其中該肉瘤為或包含脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤。
如請求項198之方法，其中該脂肪肉瘤為逆分化脂肪肉瘤。
如請求項199之方法，其中該肺癌為肺上皮癌或肺肉瘤。
如請求項200之方法，其中該肺上皮癌為或包含非小細胞肺癌（NSCLC）。
如請求項193之方法，其中該皮膚癌為或包含黑色素瘤。
如請求項193之方法，其中該頭頸癌為或包含頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）。
如請求項193之方法，其中該乳癌為或包含三陰性乳癌。
一種組合產品，其包含（i）治療量之免疫調節性CD163抗體及（ii）治療量之選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑之免疫檢查點抑制劑，該組合產品用於製造醫藥品，其中該免疫調節性CD163抗體包含輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41。
如請求項205之組合產品，其用於治療癌症。
一種組合，其包含（i）治療量之免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）治療量之選自PD-1拮抗劑及PD-L1拮抗劑之免疫檢查點抑制劑，其中該組合用於製備供治療癌症用之醫藥品。
一種組合，其包含（i）治療量之免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）治療量之免疫檢查點抑制劑，其中該組合用於治療癌症。
如請求項205至208中任一項之組合，其中該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑被共調配。
如請求項205至208中任一項之組合，其中該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑在分開的調配物中。
如請求項208至210中任一項之組合，其中該免疫檢查點抑制劑係選自由針對免疫檢查點蛋白或其配位體之拮抗劑組成之群，其中該免疫檢查點蛋白係選自由以下者組成之群：CTLA-4、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3、TIGIT、及其等之任何組合。
如請求項208至210中任一項之組合，其中該免疫檢查點抑制劑為PD-1拮抗劑。
如請求項205至207或212中任一項之組合，其中該PD-1拮抗劑為PD-1抗體。
如請求項213之組合，其中該PD-1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。
如請求項213之組合，其中該PD-1抗體係選自由以下者組成之群：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。
如請求項205至207或212中任一項之組合，其中該PD-1拮抗劑包含PD-1結合域，該PD-1結合域包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、或AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。
如請求項205至207或212中任一項之組合，其中該PD-1拮抗劑為小分子。
如請求項205至207或212中任一項之組合，其中該PD-1拮抗劑為合理設計之PD-1之肽拮抗劑。
如請求項205至218中任一項之組合，其中該免疫調節性CD163抗體之治療量為約150毫克（mg）至約1200 mg。
如請求項205至219中任一項之組合，其中該免疫檢查點抑制劑之治療量為約150毫克（mg）至約600 mg。
一種組合，其包含：（i）治療量之免疫調節性CD163抗體，其包含如下所示之胺基酸序列：（a）RASQSISX ₈YLN（SEQ ID NO: 13），其中X ₈= S、R、K、H；（b）AASSLQX ₉（SEQ ID NO: 14），其中X ₉= S、N、Q、T；（c）QQSYSTX ₁₀X ₁₁GX ₁₂（SEQ ID NO: 15），其中X ₁₀= P、Q、T、S、N、A、G；X ₁₁= R、G、A、S；且X ₁₂= T、S、A、G、N；（d）SX ₁X ₂MH（SEQ ID NO: 25），其中X ₁= Y、E、Q、D；且X ₂= A、D、T、V、S、G、E；（e）VISX ₃DGSNKYX ₄ADSVKG（SEQ ID NO: 26），其中X ₃= Y、E、Q、D；且X ₄= Y、N、H、E、D、K、Q、R；及（f）ENVRPYYDFWX ₅GYX ₆SEYYYYGX ₇DV（SEQ ID NO: 27），其中X ₅= S、R、K、H；X ₆= Y、S、N、T、A、Q；且X ₇= M、L、I、V，及（ii）治療量之免疫檢查點抑制劑，其中該組合用於治療癌症。
一種組合，其包含：（i）治療量之免疫調節性CD163抗體，其包含選自由以下者組成之群的胺基酸序列：（a）SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、及6；（b）SEQ ID NO: 7、2、8、16、17、及18；（c）SEQ ID NO: 7、9、10、19、20、及21；（d）SEQ ID NO: 7、2、11、22、23、及24；（e）SEQ ID NO: 7、2、8、22、17、及18；（f）SEQ ID NO: 7、2、10、16、17、及24；及（g）SEQ ID NO: 7、2、12、19、17、及18；及（ii）治療量之免疫檢查點抑制劑，其中該組合用於治療癌症。
一種組合，其包含（i）約150毫克（mg）至約1200 mg免疫調節性CD163抗體，其包含：輕鏈可變域（V _L），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 40；及重鏈可變域（V _H），其具有與選自由以下者組成之群之胺基酸序列至少80%一致的序列：SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、及SEQ ID NO: 41；及（ii）治療量之免疫檢查點抑制劑，其中該組合用於治療癌症。
如請求項221至223中任一項之組合，其中該免疫檢查點抑制劑係選自由針對免疫檢查點蛋白或其配位體之拮抗劑組成之群，其中該免疫檢查點蛋白係選自由以下者組成之群：CTLA-4、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3、TIGIT、及其等之任何組合。
如請求項221至223中任一項之組合，其中該免疫檢查點抑制劑為PD-1拮抗劑。
如請求項225之組合，其中該PD-1拮抗劑為PD-1抗體。
如請求項226之組合，其中該PD-1抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。
如請求項226之組合，其中該PD-1抗體係選自由以下者組成之群：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。
如請求項225之組合，其中該PD-1拮抗劑包含PD-1結合域，該PD-1結合域包含選自由以下者組成之群之抗體的CDR：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、JTX-4014、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、INCMGA00012、AMP-224、或AMP-514、賽帕利單抗、及其等之片段或組合。
如請求項225之組合，其中該PD-1拮抗劑為小分子。
如請求項225之組合，其中該PD-1拮抗劑為合理設計之PD-1之肽拮抗劑。
如請求項221至222或224至231中任一項之組合，其中該免疫調節性CD163抗體之治療量為約150毫克（mg）至約1200 mg。
如請求項221至232中任一項之組合，其中該免疫檢查點抑制劑之治療量為約150毫克（mg）至約600 mg。
如請求項221至233中任一項之組合，其中該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑被共調配。
如請求項221至233中任一項之組合，其中該免疫調節性CD163抗體及該免疫檢查點抑制劑在分開的調配物中。
如請求項205至233中任一項之組合，其中該癌症為或包含上皮癌、肉瘤、或黑色素瘤。
如請求項205至233中任一項之組合，其中該癌症為肺癌、皮膚癌、頭頸癌、血液癌、乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌、胃腸癌、胃癌、甲狀腺癌、腦癌、前列腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、睪丸癌、或其等之組合。
如請求項205至233中任一項之組合，其中該癌症為非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、乳突甲狀腺癌、典型霍奇金氏淋巴瘤（cHL）、原發性縱膈腔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）、非小細胞肺癌（NSCLC）、軟組織肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、前列腺之上皮癌、腺癌或前列腺上皮內贅瘤形成、鱗狀細胞癌、胃腺癌、黑色素瘤、三陰性乳癌、或其等之組合。
如請求項236至238中任一項之組合，其中該癌症包含不適合於局部療法之進行性轉移性疾病或進行性局部晚期疾病。
如請求項237之組合，其中該前列腺癌為或包含上皮癌，其為或包含前列腺之腺癌或前列腺上皮內贅瘤形成（PIN）。
如請求項237之組合，其中該肉瘤為或包含軟組織肉瘤。
如請求項237或請求項241之組合，其中該肉瘤為或包含脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤。
如請求項242之組合，其中該脂肪肉瘤為逆分化脂肪肉瘤。
如請求項237之組合，其中該肺癌為肺上皮癌或肺肉瘤。
如請求項244之組合，其中該肺上皮癌為或包含非小細胞肺癌（NSCLC）。
如請求項237之組合，其中該皮膚癌為或包含黑色素瘤。
如請求項237之組合，其中該頭頸癌為或包含頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）。
如請求項237之組合，其中該乳癌為或包含三陰性乳癌。