TW202246216A - 苯并氮雜環庚烯類化合物及其製備方法和醫藥用途 - Google Patents
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Abstract
本揭露關於苯并氮雜環庚烯類化合物及其製備方法和醫藥用途。具體地，本揭露關於式II-1或式VIII-1所示的化合物及含有其的醫藥組成物，以及其醫藥用途。本揭露所述的苯并氮雜環庚烯類化合物可以用於治療與血管加壓素受體相關的疾病，特別是高血壓、心臟病等。
Description
本揭露屬於醫藥領域，關於一種苯并氮雜環庚烯類化合物及製備方法、組成物和醫藥用途。
加壓素是主要由垂體後葉腺體分泌的九肽激素，該激素經由血管V1受體和腎V2受體亞型實施作用。腎臟中存在的V2受體可以刺激腺苷酸環化酶達到制尿的作用。加壓素受體拮抗劑應用非常廣泛，可以用於治療高血壓、充血性心衰、肝硬化、腎衰竭、腦水腫等疾病。苯并氮雜環庚烯類是一類小分子加壓素V2受體拮抗劑，托伐普坦(Tolvaptan)是第一個上市的此類化合物。托伐普坦藉由阻滯血管加壓素與集合管V2受體結合，使水通道蛋白-2不能移動到細胞膜表面，抑制尿液濃縮，不排鈉而增加自由水的排出，達到利尿效果(J Clin Med,2014,3(4)：1276-1290)。動物實驗中，托伐普坦對大鼠和狗都有利尿作用，與呋喃苯胺酸相比，能顯著增加電解質和水的清除，提高鈉離子的濃度(Circulation,2003,107,690-2696)。另外兩項在充血性心力衰竭(CHF)和肝硬化所致低鈉血症病人中進行的臨床試驗表明，該化合物的耐受性好，能快速有效地升高血清中鈉離子濃度，沒有口乾、渴感等副作用，且不必限制水的攝入。
適用於臨床明顯的高容量性和正常容量性低鈉血症，包括伴心力衰竭、肝硬化及抗利尿激素分泌異常綜合症(SIADH)(中國新藥雜誌，2010,19(10)：819-822)。
托伐普坦是已知化合物，已在美國專利US 5,258,510中公開，結構如下所示：
然而由於其低水溶性、腸道吸收不充分等原因，給藥受到了限制。WO2009001968A公開了可用作血管加壓素拮抗劑的苯并氮雜環庚烯類衍生物，對托伐普坦的衍生物做了研究。另外，CN101346390A公開了一種新的托伐普坦的磷酸酯衍生物，可用於改善其水溶性。
本揭露一方面提供一種式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
Rl選自C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被A取代；
R2選自C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被A取代；
或者R1和R2與其連接的N原子一起形成含有1-3個雜原子的3-12員雜環基；該3-12員雜環基視需要進一步被A取代；
A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該-NH2、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；
R4選自鹵素、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
為胺基酸殘基；該胺基酸選自丙胺酸、精胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、穀胺醯胺、谷胺酸、組胺酸、異亮胺酸、甘胺酸、亮胺酸、賴胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、纈胺酸。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
為胺基酸殘基；該胺基酸殘基為谷胺酸。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1和R2與其連接的N原子一起形成含有1-3個雜原子的3-8員雜環基；該3-8員雜環基視需要被A取代；A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該-NH2、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；R4選自鹵素、-NH2、-
OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基。可選的實施方案中，本揭露提供的式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1和R2與其連接的N原子一起形成含有1個雜原子的3-8員雜環基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A選自C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；R4選自鹵素、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A選自3-12員雜環基，該3-12員雜環基視需要被R4取代；R4選自鹵素、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A選自3-8員雜環基，該3-8員雜環基視需要被R4取代；R4選自鹵素、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A選自5-6員雜環基，其中A的連接原子是雜原子，該雜原子選自N；該5-6員雜環基視需要被R4取代，R4選自鹵素、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A選自5-6員雜環基，其中A的連接原子是雜原子，該雜原子選自N。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被A取代；R2選自
C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被A取代；A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該-NH2、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；R4選自鹵素、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被A取代；R2選自C1-6烷基、該C1-6烷基視需要被A取代；A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該-NH2、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；R4選自鹵素、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被A取代；R2選自C1-6烷基、該C1-6烷基視需要被A取代；A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該-NH2、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；R4選自鹵素、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，其中，R1選自C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被A取代；R2選自C1-6烷基、該C1-6烷基視需要被A取代；A選自H、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；R4選自鹵素、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被A取代；R2選自C1-6烷基、該C1-6烷基視需要被A取代，該A選自H、3-12員雜環基，較佳地，A為3-8員雜環基，更佳地，A為5-7員雜環基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-6烷基；R2選自C1-6烷基，該C1-6烷基被A取代，該A選自H、3-12員雜環基，較佳地，A為3-8員雜環基，更佳地，A為5-7員雜環基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-3烷基；R2選自C1-3烷基，該C1-3烷基被A取代；該A選自H、3-12員雜環基，較佳地，A為3-8員雜環基，更佳地，A為5-7員雜環烷。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-3烷基；R2選自C1-3烷基，該C1-3烷基被A取代；該A選自H、5-7員雜環烷。
可選的實施方案中，本揭露提供的式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式I-1所示的化合物選自：
本揭露另一方面提供一種式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
Q為
，其中，
L1為-(CH2)m-，該-(CH2)-視需要被選自O、S、N的雜原子替換；
L2為-(CH2)n-，該-(CH2)-視需要被選自O、S、N的雜原子替換；
m選自0、1、2、3、4、5、6；
n選自1、2、3、4、5、6；
該L2的-(CH2)-視需要被A取代；
X選自O和S；
R1選自C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被基團B取代；
R2選自C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被基團B取代；
R3選自C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被基團B取代；
或者，R1與R2或R2與R3，與其連接的N原子一起形成含有1-3個雜原子的3-12員雜環基；該3-12員雜環基視需要被基團B取代；
A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、-COR4、-NHCOR4、-OCOR4；該-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；
R4選自鹵素、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的一個或多個基團取代；
基團B選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X為O。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m選自0、1、2、3、4、5。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m選自0、1、2、3。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n選自2、3、4、5。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n選自2、3。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；
R4選自鹵素、-NH2、-OH、C1-6烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該-(CH2)-無取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，L1為-CH2-O-。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，L1為-(CH2)m-，m為0。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L2為-(CH2)2-。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-6烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-3烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自C1-6烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自C1-3烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3選自C1-6烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3選自C1-3烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
R1選自C1-6烷基；
R2選自C1-6烷基；
R3選自C1-6烷基；
該C1-6烷基視需要被基團B取代；基團B選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
X為O；
L1為-(CH2)m-，m為0；或L1為-CH2-O-；
L2為-(CH2)n-；n選自2和3；
R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基；
R2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基；
R3選自甲基、乙基、正丙基、異丙基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
X為O；
L1為-(CH2)m-，m為0；或L1為-CH2-O-；
L2為-(CH2)n-；n選自2和3；
R1選自甲基；R2選自甲基；R3選自甲基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自：
本揭露另一方面提供一種式III-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
T為胺基酸殘基，其中胺基酸的羧基與O連接；該胺基酸不為甘胺酸或纈胺酸。
本揭露提供的式III-1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，該胺基酸選自丙胺酸、精胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、穀胺醯胺、谷胺酸、組胺酸、異亮胺酸、甘胺酸、亮胺酸、賴胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、纈胺酸。
可選的實施方案中，本揭露提供的式III-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中T為-胺基酸殘基，其中胺基酸的羧基與O連接，該胺基酸為谷胺酸、脯胺酸、賴胺酸。
可選的實施方案中，本揭露提供的式III-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式III-1所述的化合物選自
本揭露另一方面提供一種式IV-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
W為-C(O)-L-NR1R2R3，其中，
L為-(CH2)n-，n選自1、2、3、4、5、6；該-(CH2)-視需要被A取代；
R1選自C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要進一步被基團B取代；
R2選自C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要進一步被基團B取代；
R3選自C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要進一步被基團B取代；
或者，R1與R2或R2與R3，與其連接的N原子一起形成含有1-3個雜原子的3-12員雜環基；該3-12員雜環基視需要進一步被基團B取代；
A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、-COR4、-NHCOR4、-OCOR4；該-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；
R4選自鹵素、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要進一步被選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的一個或多個基團取代；
基團B選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧。
可選的實施方案中，本揭露提供的式IV-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n選自2、3、4、5。
可選的實施方案中，本揭露提供的式IV-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n選自2、3。
可選的實施方案中，本揭露提供的式IV-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；
R4選自鹵素、-NH2、-OH、C1-6烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式IV-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式IV-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該-(CH2)-無取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式IV-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-6烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式IV-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-3烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式IV-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自C1-6烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式IV-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自C1-3烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式IV-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3選自C1-6烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式IV-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3選自C1-3烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式IV-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
R1選自C1-6烷基；
R2選自C1-6烷基；
R3選自C1-6烷基；
該C1-6烷基視需要進一步被基團B取代；
基團B選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧。
可選的實施方案中，本揭露提供的式IV-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
L為-(CH2)n-；
n選自2、3；
R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基；
R2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基；
R3選自甲基、乙基、正丙基、異丙基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式IV-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自甲基；R2選自甲基；R3選自甲基。
本揭露另一方面提供一種式V-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
n選自1-10之間的整數；
X選自O和S；
R1選自H或羥基保護基團；
R2選自羥基、視需要由保護基團保護的羥基、視需要由保護基團保護的巰基、視需要由保護基團保護的胺基；
該“羥基保護基團”或“保護基團”選自C1-6烷基；該C1-6烷基視需要被選自OH、CN、鹵素、-C(O)OC1-6烷基、6-12員芳基和6-12員的雜芳基的一個或多個基團取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式V-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，n選自2-8之間的整數。
可選的實施方案中，本揭露提供的式V-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，n選自2-5之間的整數。
可選的實施方案中，本揭露提供的式V-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X選自O。
可選的實施方案中，本揭露提供的式V-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自H。
可選的實施方案中，本揭露提供的式V-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自羥基、視需要由保護基團保護的羥基，該保護基團選自C1-6烷基；該C1-6烷基視需要被選自OH、CN、鹵素、-C(O)OC1-6烷基的一個或多個基團取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式V-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自羥基、視需要由保護基團保護的羥基，該保護基團選自C1-6烷基；該C1-6烷基視需要被選自CN、-C(O)OC1-6烷基的一個或多個基團取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式V-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自羥基、視需要由保護基團保護的羥基，保護基團選自C1-3烷基；該C1-3烷基視需要被CN、-C(O)OC1-3烷基取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式V-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自羥基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式V-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式V-1所示的化合物選自：
本揭露另一方面，提供一種式VI-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
n選自0和1；
R1和R2各自獨立地選自H或A；
R3選自mPEG、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被A取代；
A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、-COR4、-NHCOR4、-OCOR4；該-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；
R4選自鹵素、-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的一個或多個基團取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VI-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1和R2各自獨立地選自H。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VI-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3選自mPEG、C1-6烷基、C2-6烯基；該C1-6烷基、C2-6烯基視需要被A取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VI-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3選自mPEG、C1-6烷基；該C1-6烷基視需要被A取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VI-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要被R4取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VI-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A選自H、-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要被R4取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VI-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A選自H、-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要被R4取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VI-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4選自鹵素、-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要被選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的一個或多個基團取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VI-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4選自鹵素、-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VI-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4選自-COOH、-NH2、-OH。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VI-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，式VI-1所示的化合物選自：
本揭露另一方面，提供一種式VII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
n選自0，1，2，3和4；
R1選自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被A取代；
A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、-COR4、-NHCOR4、-OCOR4；該-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；
R4選自鹵素、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的一個或多個基團取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-6烷基、C2-6烯基；該C1-6烷基、C2-6烯基視需要被A取代；
A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、-COR4、-NHCOR4、-OCOR4；該-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；
R4選自鹵素、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的一個或多個基團取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-6烷基、C2-6烯基；該C1-6烷基、C2-6烯基視需要被A取代；
A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-6烷基；該C1-6烷基視需要被A取代；A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-6烷基；該C1-6烷基視需要被A取代；A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-3烷基；該C1-3烷基視需要被A取代；A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-3烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基。
可選的實施方案中，本揭露提供的VII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中VII-1所示的化合物選自：
本揭露另一方面，提供一種式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
n選自0、1、2、3、4；
R1和R2各自獨立地選自H或A；
R3選自mPEG、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被A取代；且當R3選自甲基時，被A取代；
A選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、-COR4、-NHCOR4、-OCOR4；該-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；
R4選自鹵素、-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的一個或多個基團取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1和R2各自獨立地選自H。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
R3選自mPEG、C1-6烷基、C2-6烯基；該C1-6烷基、C2-6烯基視需要被A取代；
A選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、-COR4、-NHCOR4、-OCOR4；該-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；
R4選自鹵素、-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被選
自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的一個或多個基團取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
R3選自mPEG、C1-6烷基；該C1-6烷基視需要被A取代；
A選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、-COR4、-NHCOR4、-OCOR4；
該-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；
R4選自鹵素、-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的一個或多個基團取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要被R4取代；R4選自鹵素、-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的一個或多個基團取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A選自-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要被R4取代；R4選自鹵素、-COOH、-NH2、-OH、
C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的一個或多個基團取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4選自鹵素、-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要被選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的一個或多個基團取代。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4選自鹵素、-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4選自-COOH、-NH2、-OH。
可選的實施方案中，本揭露提供的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式VIII-1所示的化合物選自：
本揭露中還提供一種前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的同位素取代物。
在一些實施方案中，該同位素取代為氘原子取代。
本揭露中還提供一種醫藥組成物，其包含至少一種前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同位素取代物以及藥學上可接受的賦形劑。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同位素取代物。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同位素取代物。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同位素取代物。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有1%-99%的前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同位素取代物。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有2%-98%的前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同位素取代物。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的賦形劑。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的賦形劑。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的賦形劑。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的賦形劑。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的賦形劑。
本揭露提供的化合物具有例如血管加壓素拮抗作用、血管舒張活性、降血壓活性、抑制肝臟糖類釋放活性、系膜細胞生長抑制活性、促排水活性和血小板聚集抑制活性。
本揭露提供的化合物可用作血管擴張劑、降壓劑、促排水劑和血小板聚集抑制劑。
本揭露還提供一種預防和/或治療患有與血管加壓素受體相關疾病的患者的方法，其包括向該患者施用治療有效量的如前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同位素取代物或前述醫藥組成物。
本揭露還提供一種預防和/或治療患有高血壓、水腫(例如心源性水腫、肝病性水腫、腎性水腫、腦水腫)、腹水病、心衰竭(例如嚴重的心衰竭)、腎功能障礙、血管加壓素分泌異常綜合症(SIADH)、肝硬化、低鈉血症、低鉀血症、糖尿病、循環功能不全、多囊腎疾病(PKD)、腦梗死、心肌梗死患者的方法，其包括向該患者施用治療有效量的如前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、
VII-1、VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同位素取代物或前述醫藥組成物。
本揭露還提供如前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同位素取代物或前述醫藥組成物在製備用於預防和/或治療與血管加壓素受體相關疾病的藥物中的用途。
本揭露還提供如前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同位素取代物或前述醫藥組成物在製備用於預防和/或治療高血壓、水腫(例如心源性水腫、肝病性水腫、腎性水腫、腦水腫)、腹水病、心衰竭(例如嚴重的心衰竭)、腎功能障礙、血管加壓素分泌異常綜合症(SIADH)、肝硬化、低鈉血症、低鉀血症、糖尿病、循環功能不全、多囊腎疾病(PKD)、腦梗死、心肌梗死的藥物中的用途。
本揭露還提供如前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同位素取代物或前述醫藥組成物，其用於預防和/或治療患有與血管加壓素受體相關疾病。
本揭露還提供如前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同位素取代物或前述醫藥組成物，其用於預防和/或治療高血壓、水腫(例如心源性水腫、肝病性水腫、腎性水腫、腦水腫)、腹水病、心衰竭(例如嚴重的心力衰竭)、腎功能障礙、血管加壓素分泌異常綜合症(SIADH)、肝硬化、低鈉血症、低鉀血症、糖尿病、循環功能不全、多囊腎疾病(PKD)、腦梗死、心肌梗死。
另一方面，本揭露中該化合物的藥學上可接受的鹽選自無機鹽和有機鹽。
本揭露化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本揭露設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映異構體、(R)-和(S)-對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映異構體富集的混合物，所有這些異構體以及它們的混合物均包括在本揭露的範圍之內。烷基等取代基中可存在不對稱碳原子。本揭露的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或藉由使用手性原料或手性試劑合成。
可以藉由手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-對映異構體以及(D)-和(L)-異構體。如果想得到本揭露某化合物的一種對映異構體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映異構體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由使用色譜法完成的，該色譜法採用手性固定相，並視需要地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本揭露所述化合物的化學結構中鍵“／”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“／”可以為“
”或“
”，或者同時包含“
”和“
”兩種構型。鍵“
”表示未指定構型，包括順式(E)或反式(Z)構型。
本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體
形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。
所有的互變異構形式在本揭露的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。
本揭露還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本揭露化合物。可結合到本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。本揭露還包括各種氘化形式的化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始
物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
術語解釋：
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至12個碳原子的烷基，更較含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基的基團。
術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烯基(即C2-12烯基)。烯基的實例包括但不限於，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基的基團。
術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子(即C2-12炔基)。例如乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)、
3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基的基團。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，進一步佳3至8個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
該環烷基可以稠合於芳基、雜芳基或雜環基上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基的基團。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。多環雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基的基團。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基的基團。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為6至12員，更佳為5員或6員。其非限制性實例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，
，
，
等。
該雜芳基可以稠合於芳基、雜環基或環烷基上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基的基團。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基的基團。
本揭露“羥基保護基”是本領域已知的、能用於保護羥基的基團，參見文獻(《Protective Groups in Organic Synthesis》，5Th Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的羥基保護基團。作為示例，包括但不限於作為示例，較佳地，該羥基保護基可以是(C1-10烷基或芳基)3矽烷基，例如：三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯基、乙醯基、苯甲醯基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基，可以是乙醯基(Ac)、2-甲氧基乙氧甲基醚(MEM)、甲氧甲基醚(MOM)、對甲氧基苄基醚(PMB)、甲硫甲基醚(MTM)。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧”指=O取代基。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或情況可以但不必發生，該說明包括該事件或情況發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基被烷基取代的情形和雜環基不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處
在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其藥學上可接受的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如藥學上可接受的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
圖1為本發明化合物在比格犬體內的血鈉曲線。
圖2為口服化合物5膠囊與托伐普坦片後，比格犬血漿中的PK曲線。
圖3為口服化合物5膠囊與托伐普坦片後，比格犬的0-6h尿量。
以下結合實施例進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制本揭露的範圍。
本揭露實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。
NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用BrukerAVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)，Waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備色譜法使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備色譜法使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備色譜儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱層析色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，較佳為20℃~30℃。
實施例1
(7-氯-1-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲醯胺基)苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氮雜環庚烯-5-氧羰基)-L-谷胺酸二鈉鹽(化合物1)的製備
步驟1：化合物1-d的製備
氮氣氛下，將市售托伐普坦1-a(300mg，0.67mmol)、化合物1-b(204mg，0.67mmol)和二異丙基乙胺(432mg，3.35mmol)溶N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，室溫攪拌3小時。加入化合物1-c(297mg，1.005mmol)，室溫攪拌過夜。加水稀釋，用乙酸乙酯萃取，濃縮後藉由管柱層析色譜法分離純化，得到化合物1-d 494mg，收率：93.92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.45-10.15(m,1H),7.86-7.65(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.46-7.33(m,3H),7.33-7.24(m,3H),7.18-7.08(m,1H),7.01-6.58(m,2H),5.96-5.60(m,1H),5.00-4.52(m,1H),4.08-3.92(m,1H),2.84-2.72(m,1H),2.43-2.31(m,6H),2.30-2.21(m,3H),2.21-2.11(m,1H),2.07-1.92(m,1H),1.89-1.67(m,2H),1.59-1.47(m,1H),1.41(s,9H),1.40(s,9H)。
步驟2：化合物1-e的製備
將化合物1-d(394m，0.88mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室溫攪拌24小時。加入飽和碳酸鈉溶液調pH至9~10，用二氯甲烷洗滌。水相用1mol/L鹽酸溶液調pH至1~2，用乙酸乙酯萃取，濃縮後用製備HPLC純化，得化合物1-e 163mg，收率：48.82%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.65(br,2H),10.44-10.10(m,1H),7.99-7.72(m,1H),7.67-7.53(m,1H),7.48-7.35(m,3H),7.33-7.19(m,3H),7.17-7.03(m,1H),7.00-
6.60(m,2H),5.87-5.60(m,1H),4.97-4.53(m,1H),4.13-3.98(m,1H),2.85-2.65(m,1H),2.43-2.26(m,8H),2.23-2.10(m,1H),2.10-1.91(m,2H),1.90-1.45(m,3H)。
步驟3：化合物1的製備
將氫氧化鈉(12.9mg，0.32mmol)溶於水(15mL)中，冷卻至0℃，邊攪拌邊滴加化合物1-e(100mg，0.16mmol)的乙腈溶液(5mL)，滴完後繼續攪拌5分鐘。真空冷凍乾燥除去溶劑得到化合物1，101mg，收率：94.39%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.45-10.12(m,1H),7.85-7.60(m,1H),7.59-7.15(m,7H),7.15-7.02(m,1H),7.01-6.57(m,2H),5.96-5.57(m,1H),5.00-4.55(m,1H),3.90-3.75(m,1H),2.83-2.70(m,1H),2.43-2.31(m,6H),2.27-2.03(m,3H),2.03-1.83(m,2H),1.83-1.47(m,3H)。
MS：m/z[M+H]+：622.2。
實施例2
7-氯-1-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲醯胺基)苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜環庚烯-5-基甲基((S)-吡咯烷-2-基)甲基)胺基甲酸酯(化合物3)鹽酸鹽的製備
步驟1：化合物3-b的製備
稱取市售托伐普坦1-a(225mg，0.500mmol)、二(對硝基苯)碳酸酯(175mg，0.580mmol)和二異丙基乙胺(323mg，2.50mmol)於反應瓶中，加入乾燥的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。氮氣氛下，於室溫攪拌3小時。然後，加入(S)-2-((甲基胺基)甲基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(161mg，0.75mmol)，繼續於室溫攪拌過夜。加入乙酸乙酯和水稀釋反應液，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經反相管柱層析色譜法得到化合物3-b，280mg，收率：81%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.23(s,1H),7.81-6.55(m,10H),6.02-5.66(m,1H),4.92-4.52(m,1H),4.23-3.80(m,1H),3.63-3.21(m,1H),3.28-2.71(m,7H),2.36(s,6H),2.25-1.62(m,8H),1.40(s,9H)。
步驟2：化合物3的製備
稱取化合物3-b(100mg，0.145mmol)，用氮氣置換三次，在冰水浴下加入氯化氫乙酸乙酯溶液(5.0mL，2.0M)，室溫攪拌4小時。將反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯(4.0mL)，室溫攪拌打漿1小時，過濾，並用乙酸乙酯(1mL)洗滌，減壓抽乾，得到化合物3的鹽酸鹽，75mg，收率：82%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.82-6.38(m,10H),5.97-5.68(m,1H),4.95-4.48(m,1H),4.08-3.74(m,2H),3.36-2.71(m,7H),2.33(s,6H),2.22-1.46(m,8H)。
實施例3
7-氯-1-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲醯胺基)苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氮雜環庚烯-5-(2-(三甲基銨基)乙基)磷酸酯(化合物4)的製備
步驟1：化合物4-b的製備
氮氣氛下，將市售托伐普坦1-a(224mg，0.5mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，冷卻至-60℃。緩慢滴加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.5mL，1.5mmol，1M在THF中)，滴完後於-60℃攪拌0.5小時。隨後滴加化合物4-a(538mg，1.0mmol)的THF(2mL)溶液，滴完後升至室溫反應過夜。用飽和氯化銨溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法分離純化，得到化合物4-b，323mg，收率：91.11%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.44-10.14(m,1H),7.81-7.45(m,3H),7.45-7.21(m,15H),7.20-7.00(m,1H),6.87-6.62(m,1H),5.72-5.45(m,1H),5.17-4.96(m,3H),4.94-4.46(m,1H),3.52-3.37(m,1H),2.85-2.69(m,1H),2.45-2.25(m,6H),2.25-2.08(m,1H),1.95-1.45(m,3H)。
步驟2：化合物4-c的製備
將化合物4-b(323mg，0.46mmol)溶於二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(6mL)中，室溫攪拌24小時。濃縮後用乙酸乙酯稀釋，用1mol/L氫氧化鈉溶液
調pH至9~10，有機相用水萃取兩次。合併水相，用1mol/L HCl溶液調pH至1~2，用乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮，得到化合物4-c，190mg，收率：78.84%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.44-10.18(m,1H),7.80-7.52(m,1H),7.49-7.35(m,3H),7.34-7.24(m,3H),7.22-7.12(m,1H),6.90-6.61(m,2H),5.54-5.25(m,2H),4.94-4.55(m,1H),2.84-2.64(m,1H),2.43-2.19(m,8H),2.04-1.48(m,3H)。
步驟3：化合物4的製備
將化合物4-c(300mg，0.57mmol)、化合物4-d(700mg，2.84mmol)和碳酸鉀(391mg，2.84mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加熱至90℃反應24小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用製備HPLC純化，得到化合物4，154mg，收率：44.25%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.44-10.16(m,1H),7.80-7.49(m,2H),7.49-7.22(m,5H),7.21-7.04(m,1H),6.99-6.89(m,1H),6.85-6.59(m,1H),5.45-5.07(m,1H),4.92-4.50(m,1H),4.17-3.87(m,2H),3.63-3.47(m,2H),3.25-2.87(m,9H),2.79-2.65(m,1H),2.43-2.30(m,6H),2.29-2.17(m,1H),2.05-1.85(m,1H),1.77-1.65(m,1H),1.62-1.44(m,1H)。
MS：m/z[M+H]+：614.2。
實施例4
((7-氯-1-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲醯胺基)苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜環庚烯-5-基)氧基)甲基(2-(三甲基銨基)乙基)磷酸酯(化合物5)的製備
稱取化合物5-a(參考文獻WO2009/1968公開的方法製備)(368mg，0.660mmol)於反應瓶中，依次加入N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、碳酸鉀(910mg，6.60mmol)和(2-溴乙基)三甲基溴化銨(1.63g，6.60mmol)，加熱至65℃，反應16小時。反應液過濾，濾液經製備HPLC純化，得到化合物5，75mg，收率：17.68%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.41-10.24(m,1H),7.54-6.74(m,10H),5.22-4.94(m,2H),4.86-4.58(m,1H),4.06-3.99(m,2H),3.51-3.44(m,2H),3.13-3.08(m,9H),2.78-2.67(m,1H),2.40-2.34(m,6H),2.23-1.47(m,5H)。
實施例5
((7-氯-1-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲醯胺基)苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜環庚烯-5-基)氧基)甲基L-纈胺酸酯(化合物11)鹽酸鹽的製備
步驟1：化合物11-b的製備
稱取化合物11-a(200mg，0.393mmol)(參考文獻US2011/71084公開的方法製備)、N-Boc-L-纈胺酸(85mg，0.393mmol)、溴化銅(263mg，1.18mmol)、TBAB(380mg，1.18mmol)、分子篩(560mg)，用氮氣置換三次，在冰水浴下加入DMF(7.5mL)，室溫攪拌10min，撤去冰水浴，室溫攪拌過夜。反應液用矽藻土抽濾，並用乙酸乙酯(100mL)洗滌，濾液用水洗(25mL x 3)，飽和食鹽水洗(25mL)。將有機相乾燥，過濾，減壓濃縮，得到650mg粗品，藉由矽膠管柱層析色譜法分離純化，得到化合物11-b，270mg，收率：100%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07-6.45(m,10H),5.68-5.31(m,2H),5.20-4.65(m,3H),4.32-4.12(m,1H),2.60-2.35(m,6H),2.28-2.11(m,1H),1.86-1.60(m,4H),1.52-1.19(m,9H),1.05-0.77(m,6H)。
步驟2：化合物11的製備
稱取化合物11-b(270mg，0.398mmol)，加入二氯甲烷(24mL)，攪拌溶清，氮氣氛下，冰水浴降溫至5℃，加入TFA(3.0mL)，加畢，保溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC純化，得到化合物11，77mg，收率：29%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.44-10.17(m,1H),8.38(s,3H),7.82-7.19(m,8H),7.19-6.91(m,1H),6.87-6.61(m,1H),5.83-5.43(m,2H),5.38-5.06(m,1H),5.01-4.80(m,1H),4.58(s,1H),4.02(s,1H),2.44-2.28(m,6H),2.26-2.07(m,2H),2.07-1.87(m,1H),1.85-1.66(m,1H),1.65-1.43(m,1H),1.10-0.70(m,6H)。
實施例6
((((7-氯-1-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲醯胺基)苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜環庚烯-5-基)氧基)甲醯氧基)甲基L-纈胺酸酯(化合物16)鹽酸鹽的製備
步驟1：化合物16-b的製備
稱取化合物16-a(參考文獻US2011/71084公開的方法製備)(350mg，0.67mmol)於反應瓶中，加入N,N-二甲基甲醯胺(4mL)，室溫下攪拌使溶清。氬氣置換三次後，依次加入碘化鈉(150mg，1.00mmol)、N-Boc-L-纈胺酸(220mg，1.50mmol)和二異丙基乙基胺(432mg，3.30mmol)。升溫至50-55℃，反應16小時。向反應液中加入20mL純化水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。收集有機相，飽和氯化銨水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品化合物16-b，470mg，收率：97.01%。
MS：m/z[M+H]+：722.3。
步驟2：(16)的製備
稱取化合物16-b(470mg，0.650mmol)於反應瓶中，加入1,4-二噁烷(8mL)，降溫至0-5℃，加入4mol/L氯化氫的二噁烷溶液(8mL)，室溫攪拌1小時。減壓濃縮除去溶劑，粗品經製備HPLC純化得到化合物16的鹽酸鹽，175mg，收率：41.95%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.43-10.27(m,1H),8.55(s,3H),7.74-6.69(m,10H),6.08-5.80(m,3H),4.86-4.60(m,1H),4.08-4.02(m,1H),2.83-2.67(m,1H),2.39-2.34(m,6H),2.21-1.76(m,5H),1.01-0.88(m,6H)。
實施例7
2-(2-((7-氯-1-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲醯胺基)苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜環庚烯-5-基)氧基甲氧基)-2-側氧乙氧基)乙酸(化合物14)的製備
稱取化合物14-a(250mg，0.491mmol)(參考文獻US2011/71084公開的方法製備)、二甘醇酸(99mg，0.737mmol)、溴化銅(329mg，1.47mmol)、TBAB(475mg，1.47mmol)、分子篩(700mg)，用氮氣置換三次。在冰水浴下加入DMF(10mL)，保溫攪拌10min，撤去冰水浴，室溫攪拌2h。反應液用矽藻土抽濾，並用乙酸乙酯(100mL)洗滌，濾液用水洗滌(40mL x 2)，飽和食鹽水洗滌(40mL)。有機相乾燥，過濾，減壓濃縮，得到700mg粗品。製備HPLC純化，得到化合物14，190mg，收率：65%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 +D2O)δ 7.77-6.61(m,10H),5.60-4.45(m,4H),4.20-3.95(m,2H),3.92-3.78(m,3H),2.41-2.28(m,6H),2.25-1.35(m,4H)。
實施例8
化合物M的製備
步驟1：化合物M-1的製備
稱取市售托伐普坦1-a(500mg，1.11mmol)溶於二氯甲烷中，加入N-(第三丁氧羰基)-L-纈胺酸(291mg，1.34mmol)、DMAP(13mg，0.11mmol)，冰浴下加入DCC(276mg，1.34mmol)，室溫反應過夜。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到淺黃色膠狀物890mg(化合物M-1)，不經純化直接用於下一步反應。
MS：計算值647.3，實測值648.3[M+H]。
步驟2：化合物M的製備
稱取化合物M-1(1.11mmol)，用氮氣置換三次，在冰水浴下加入氯化氫/二噁烷溶液(5.0mL，4.0M)，室溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，得到淺黃色固體，700mg粗品。經反相管柱層析色譜法分離純化，凍乾，得到白色固體狀的化合物M，450mg，收率：69%。
MS：計算值547.2，實測值548.2[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99-8.41(m,3H),8.11-5.87(m,11H),4.88-.396(m,1H),2.81-0.87(m,20H)。
生物學試驗
試驗例1：犬體內藥物代謝動力學測試
1、犬PK實驗
1.1 試驗方案
1.1.1 實驗動物：比格犬，Non-naïve級別，來源為美迪西普亞儲備動物庫：999M-004。
1.1.2 給藥方案：
1.1.3 樣品配製方法
準確稱取適量托伐普坦和化合物5，加入適宜體積1%羥丙基甲基纖維素，渦旋或超聲使充分混勻，得到0.5mg/mL的托伐普坦給藥溶液和2.15mg/mL的化合物5給藥溶液，用於灌胃給藥。
1.1.4 試驗方法
托伐普坦和化合物5藉由灌胃給藥，採血點為給藥前及給藥結束後10min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h，EDTA-K2抗凝，並加入酯酶抑制劑DDVP(廠家：Sigma)，分離血漿樣品，-70℃凍存，LC-MS/MS檢測化合物5及托伐普坦水平。
1.2 實驗結果
比格犬灌胃給藥後，與托伐普坦組相比，化合物5在體內轉化為托伐普坦後的暴露量更高，且半衰期更長。
試驗例2：本發明化合物對精胺酸加壓素受體2(AVPR2)的抑制活性
1、精胺酸加壓素受體2(AVPR2)受體cAMP實驗
1.1 樣品製備方法
以實驗緩衝液(Hank's平衡鹽溶液+20mM HEPES+0.1% BSA+500μM IBMX(廠家：Sigma))稀釋待測化合物，待測化合物的試驗最高起始濃度為10μM，稀釋倍數為5倍。
1.2 細胞株
Flpin-CHO-AVPR2(該細胞株由實驗機構康龍化成(北京)新藥技術有限公司構建；AVPR2為人源)
1.3 試驗方法
1)將細胞消化，重新懸浮到實驗緩衝液中，接種到384孔細胞培養板中，接種密度為每孔8000個細胞，接種體積為每孔15μL。
2)將化合物用實驗緩衝液稀釋。
3)每孔加入2.5μL的化合物，37℃孵育10分鐘。
4)用實驗緩衝液稀釋精胺酸加壓素(廠家：MedChemExpress)至濃度為16pM。
5)加入2.5μL濃度為16pM的精胺酸加壓素溶液，37℃孵育30分鐘。
6)凍融Eu-cAMP示蹤劑和Ulight-抗-cAMP，用裂解緩衝液將其稀釋(Eu-cAMP示蹤劑、Ulight-抗-cAMP及裂解緩衝液均取用自cAMP檢測試劑盒(廠家：Perkin Elmer)。
7)加入10μL Eu-cAMP示蹤劑至實驗孔，然後加入10μL Ulight-抗-cAMP至實驗孔中。
8)將反應板於室溫200g離心30s，25℃靜置1h後，酶標儀收集數據。
1.4 實驗結果
表2
結果表明，化合物5的AVPR2受體抑制活性明顯高於化合物1b二鈉鹽的活性。
試驗例3：大鼠藥物代謝動力學測試
1、大鼠PK實驗
1.1 試驗方案
1.1.1 實驗動物：SD大鼠，雄性及雌性，體重約220g。飼養環境：SPF級。動物轉移自實驗機構動物儲備庫(999M-017)，上海市計劃生育科學研究所實驗動物經營部。
1.1.2 給藥方案：
1.1.3 樣品配製方法
準確稱取適量的化合物，加入適宜體積10%DMSO+35%PEG400+55%生理鹽水，渦旋或超聲使充分混勻，得到澄清的給藥溶液，用於靜脈注射給藥。
1.1.4 試驗方法
靜脈注射給藥後於不同時間點取血(給藥前及給藥後0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8、24h)，EDTA-K2抗凝，並加入酯酶抑制劑DDVP，分離血漿樣品，-70℃凍存，LC-MS/MS檢測化合物及托伐普坦水平。
1.2 實驗結果
與化合物M相比，化合物16的鹽酸鹽在體內轉化為托伐普坦的暴露量更高，且轉化速度更快。
試驗例4：大鼠藥物代謝動力學測試
1、大鼠PK實驗
1.1 試驗方案
1.1.1 實驗動物：SD大鼠，雄性及雌性，體重約180-220g。飼養環境：SPF級。動物轉移自實驗機構動物儲備庫(999M-017)，上海市計劃生育科學研究所實驗動物經營部。
1.1.2 給藥方案：
1.1.3 樣品配製方法
準確稱取適量托伐普坦和化合物5，加入適宜體積1%羥丙基甲基纖維素，渦旋或超聲使充分混勻，得到0.9mg/mL的托伐普坦給藥溶液及1.29mg/mL的化合物5給藥溶液，用於灌胃給藥。
1.1.4 試驗方法
托伐普坦和化合物5藉由灌胃給藥，採血點為給藥前及給藥結束後10min、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h，EDTA-K2抗凝，並加入酯酶抑制劑DDVP，分離血漿樣品，-70℃凍存，LC-MS/MS檢測化合物5及托伐普坦水平。
1.2 實驗結果
相比於托伐普坦，相當莫耳劑量下化合物5轉化形成的托伐普坦AUC0-t更高。
試驗例5：比格犬藥物代謝動力學測試
1、比格犬PK實驗
1.1 試驗方案
1.1.1 實驗動物：比格犬，Non-naïve級別，來源為美迪西普亞儲備動物庫：999M-004。
1.1.2 給藥方案：
1.1.3 樣品配製方法
準確稱取適量化合物1b二鈉鹽、化合物5，加入適宜體積生理鹽水，渦旋或超聲使充分混勻，得到0.5mg/mL的化合物1b二鈉鹽、0.25mg/mL的化合物5及1.35mg/mL的化合物5澄清給藥溶液，用於靜脈滴注給藥。
準確稱取適量托伐普坦和化合物5，加入適宜體積1%羥丙基甲基纖維素，渦旋或超聲使充分混勻，得到5mg/mL的托伐普坦給藥溶液及1.35mg/mL的化合物5給藥溶液，用於灌胃給藥。
1.1.4 試驗方法
靜脈給藥組化合物分別藉由靜脈滴注1h給藥，灌胃給藥組化合物分別藉由灌胃給藥。採血點為給藥前及給藥結束後30min、1h、1.5h、2h、4h、6h、12h、24h。經頸靜脈或其它合適方式採血約1mL，EDTA-K2抗凝，並加入酯酶抑制劑DDVP，分離血漿樣品，-70℃凍存，LC-MS/MS檢測體內相關化合物水平；
經頸靜脈或其它合適方式採血約0.5mL，置於分離膠採血管(無抗凝劑)離心分離血清(室溫3500轉/分鐘離心10分鐘)，離子選擇電極法檢測血清Na+濃度。
1.2 實驗結果
圖1為本發明化合物在比格犬體內的血鈉曲線。如表5和圖1所示，靜脈滴注給藥化合物5可在低於化合物1b二鈉鹽的劑量下(0.5mg/kg vs 1mg/kg)達到相當程度的升血鈉作用，表明化合物5原型分子具有活性。相比於灌胃托伐普坦，較低莫耳劑量下的灌胃化合物5轉化形成的托伐普坦AUC0-t更高，且具有升血鈉作用。
試驗例6：比格犬藥物代謝動力學測試
1、比格犬PK實驗
1.1 試驗方案
1.1.1 實驗動物：比格犬(11±1.5kg)，Non-naïve級別，來源為四川格林泰科儲備動物庫。
1.1.2 樣品配製
托伐普坦片為市售片劑(商品名：瑞貝坦；生產廠家：江蘇恆瑞醫藥股份有限公司)，化合物5腸溶膠囊藉由將適量的化合物5直接灌裝至腸溶膠囊得到(腸溶膠囊生產廠家：青島益青生物科技股份有限公司)。
1.1.3 給藥方案：
1.1.4 試驗方法
雄性比格犬3隻/組，托伐普坦片(2片/隻)及化合物5腸溶膠囊(2粒/隻)分別藉由灌胃給藥(給藥為完整片劑或膠囊)。採血點為給藥前及給藥開始後30min、1h、、2h、4h、6h、8h、12h、24h。EDTA-K2抗凝，並加入酯酶抑制劑DDVP，分離血漿樣品，-70℃凍存，LC-MS/MS檢測化合物5及托伐普坦水平，並記錄給藥0-6h後的尿量情況。
1.2 實驗結果
圖2和圖3分別為口服化合物5腸溶膠囊與托伐普坦片後，比格犬血漿中的PK曲線和0-6h的尿量情況。如表6及圖2可知，相比於托伐普坦片劑，相當莫耳劑量下化合物5腸溶膠囊灌胃給藥至比格犬後，體內轉化為托伐普坦的AUC0-t更高且有效濃度維持時間可延長約2h。由圖3可知，灌胃給藥化合物5腸溶膠囊及托伐普坦片均可顯著增加比格犬給藥後0-6h尿量。
Claims (24)
- 一種式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，Q為，其中，
L1為-(CH2)m-，該-(CH2)-視需要被選自O、S、N的雜原子替換；L2為-(CH2)n-，該-(CH2)-視需要被選自O、S、N的雜原子替換；m選自0、1、2、3、4、5、6；n選自1、2、3、4、5、6；該L2的-(CH2)-視需要被A取代；X選自O和S；R1選自C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被基團B取代；R2選自C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被基團B取代；R3選自C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被基團B取代；或者，R1與R2或R2與R3，與其連接的N原子一起形成含有1-3個雜原子的3-12員雜環基；該3-12員雜環基視需要被基團B取代；A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、-COR4、-NHCOR4、-OCOR4；該-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；R4選自鹵素、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的一個或多個基團取代；基團B選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧。 - 如請求項1所述的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X為O。
- 如請求項2所述的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，n選自2、3、4、5，較佳地，n選自2和3。
- 如請求項2所述的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，m選自0、1、2、3、4、5，較佳地，m選自0、1、2、3。
- 如請求項3或4所述的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；R4選自鹵素、-NH2、-OH、C1-6烷基；較佳地，A選自H、-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基。
- 如請求項5所述的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，L1為-CH2-O-。
- 如請求項5所述的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，L1為-(CH2)m-，m為0。
- 如請求項6或7所述的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，L2為-(CH2)2-。
- 如請求項8所述的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-6烷基，較佳C1-3烷基。
- 如請求項9所述的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自C1-6烷基，較佳C1-3烷基。
- 如請求項9或10所述的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3選自C1-6烷基，較佳C1-3烷基。
- 如請求項1所述的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X為O；L1為-(CH2)m-，m為0；或L1為-CH2-O-；L2為-(CH2)n-，n選自2和3；R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基；R2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基；R3選自甲基、乙基、正丙基、異丙基；較佳地，R1選自甲基，R2選自甲基，R3選自甲基。
- 如請求項1至12中任一項所述的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自：
- 一種式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，n選自0、1、2、3和4；R1和R2各自獨立地選自H或A；R3選自mPEG、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被A取代；且當R3選自甲基時，R3被A取代；A選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、-COR4、-NHCOR4、-OCOR4；該-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；R4選自鹵素、-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的一個或多個基團取代。 - 如請求項14所述的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1和R2各自獨立地選自H。
- 如請求項14所述的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3選自mPEG、C1-6烷基、C2-6烯基；該C1-6烷基、C2-6烯基視需要被A取代；A選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、-COR4、-NHCOR4、-OCOR4；該-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；R4選自鹵素、-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的一個或多個基團取代。
- 如請求項16所述的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3選自mPEG、C1-6烷基；該C1-6烷基視需要被A取代；A選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、-COR4、-NHCOR4、-OCOR4；該-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被R4取代；R4選自鹵素、-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的一個或多個基團取代。
- 如請求項14至17中任一項所述的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要被R4取代；較佳地，A選自-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要被R4取代；R4選自鹵素、-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基視需要被選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的一個或多個基團取代。
- 如請求項14所述的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4選自鹵素、-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基視需要被選自-COOH、-NH2、-OH、鹵素、氰基、硝基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的一個或多個基團取代；較佳地，R4選自鹵素、-COOH、-NH2、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基；更佳地，R4選自-COOH、-NH2、-OH。
- 如請求項14至19中任一項所述的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自：
- 一種如請求項1至13中任一項所述的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的同位素取代物或者如請求項14至20中任一項所述的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的同位素取代物，較佳該同位素取代為氘原子取代。
- 一種醫藥組成物，其包含至少一種如請求項1至13中任一項所述的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者如請求項14至20中任一項所述的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者如請求項21所述的同位素取代物，以及藥學上可接受的賦形劑。
- 一種如請求項1至13中任一項所述的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者如請求項14至20中任一項所述的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者如請求項21所述的同位素取代物、或者如請求項22所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療血管加壓素受體相關疾病的藥物中的用途。
- 一種如請求項1至13中任一項所述的式II-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者如請求項14至20中任一項所述的式VIII-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者如請求項21所述的同位素取代物、或者如請求項22所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療高血壓、水腫、腹水病、 心衰竭、腎功能障礙、血管加壓素分泌異常綜合症、肝硬化、低鈉血症、低鉀血症、糖尿病、循環功能不全、多囊腎疾病、腦梗死、心肌梗死的藥物中的用途。
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