PT1369419E - Composto de n-fenilarilsulfonamida, fármaco contendo o composto como ingrediente activo, produtos intermédios para a produção do composto e processos para a produção do composto - Google Patents
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Description
COMPOSTO DE N-FENILARILSULFONAMIDA, FÁRMACO
CONTENDO O COMPOSTO COMO INGREDIENTE ACTIVO, PRODUTOS INTERMÉDIOS PARA A PRODUÇÃO DO COMPOSTO E PROCESSOS PARA A PRODUÇÃO DO COMPOSTO
A presente invenção tem por objecto um composto de N-fenilarilsulfonamida. A presente invenção, tem por objecto, de forma mais detalhada, o ácido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N-2-tiazolil-sulfonil)-amino]indian-5-iloximetil]benzóico de fórmula geral (I)
(I) ou ainda um seu ester alquilico ou ainda um seu sal não--tóxico.
à prostaglandina E2 (abreviada na presente invencáo para PGE2) tem sido reconhecida como um metabolito na cascata do araquídonato. Também se sabe que a PGE2 tem uma actividade citoprotectora, uma actividade de contracção do útero, um efeito de indução da dor, um efeito de promoção do peristaltismo digestivo, um efeito de despertar, um efeito supressor da secreção gástrica ácida, um efeito hipotensor, uma actividade diurética, etc.
Num estudo recente, verificou-se que o receptor de PGE2 está dividido em vários sub-tipos que desempenham papéis físicos diferentes uns dos outros. Actualmente são conhecidos quatro sub-tipos de receptores a que se chamaram PEi, PE2, PE3 e PE4, respectivamente. (Negishi M. e outros, J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)). A PGE2 possui uma variedade de actividades fisiológicas, de modo que, exceptuando a actividade pretendida, todas as restantes se manifestam como efeitos colaterais. Para ultrapassar este problema, tem-se investigado sobre o papel de cada sub-tipo de receptor e sobre o composto que apenas exibe o efeito no sub-tipo específico.
Entre estes sub-tipos, sabe-se que o sub-tipo Εχ está relacionado com a indução da dor, com a pirexia (indução de febre) e com a diurese (ref. Br. J. Pharmacol., .112., 735--740 (1994); European J. Pharmacol., 15.2, 273-279 (1988); Gen. Pharmacol., Set. 1992, 23. (5), 805-809). Por isso, os compostos que antagonizem este receptor consideram-se úteis como analgésicos, agentes antipiréticos e como agentes para 0 tratamento da poliaquiúria (micção frequente).
Sabe-se também que os antagonistas do ΕΡχ têm um efeito supressor dos focos de criptas aberrantes e da formação de pólipos nos intestinos e que denotam m-tà actividade anti-tumoral eficaz (ref. Patente de invenção WO
Os fármacos, depois de serem absorvidos pelo corpo, migram principalmente para a corrente sanguínea. São depois transportados pelo sangue e distribuídos pelos órgãos a que são destinados. Finalmente, exercem a sua potência.
Contudo, alguns fármacos não conseguem exercer essa potência porque se combinam com algumas das proteínas contidas no sangue como substâncias nutritivas. Embora alguns compostos sejam eficazes em experiências ín vitro, acontece muitas vezes que eles não são eficazes em experiências in vivo. E é bem conhecido pelos especialistas desta técnica que não há uma relação específica entre a actividade e a estrutura na ligação entre fármacos e proteínas e que é muito difícil encontrar essa ordem relação.
Os requerentes da presente invenção verificaram que um antagonista da PEi era composto útil e registaram um pedido de patente de invenção. Na memória descritiva da patente de invenção WO 98/27053 (patente de invenção europeia n°EP947500), está descrito que um composto de sulfonamida de fórmula geral (A)
J wh em que os grupos
representam, cada um, independentemente um do outro, um anel carboxílico de Onus? etc; o símbolo representa um grupo de geral -COR1, etc; o símbolo Z2R representa um átomo de hidrogénio, etc; o símbolo representa um grupo hidroxi, etc; o símbolo Z3ii representa uma ligação simples, etc; o símbolo Ζ4β representa um grupo SO2, etc; o símbolo Ζ5λ representa um anel heterocíclico com 5 a 7 átomos no núcleo contendo um ou dois átomo(s) de oxigénio, enxofre ou azoto, que podem estar substituídos por 1 a 5 grupos R5A, etc.; o símbolo R' (se dois ou mais R5A, independentemente uns dos outros) representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo etc.; o símbolo RiA representa um grupo de fórmula geral etc; o símbolo >·"" representa um átomo de oxigénio, etc.; o símbolo R representa um grupo trifluormetilo, etc.; o símbolo R4a representa um grupo alquilo Ck..* , etc. ; o símbolo n" e o símbolo t" representam, independentemente um do outro, 1 a 4 (como resumo), que se liga a um receptor PGE2, em particular ao receptor de ΡΕχ, para evidenciar uma actividade agonista ou antagonista. A memória descritiva descreve que o composto com actividade antagonista é útil para a prevenção de abortos, como analgésico, como anti-diarreico, como um agente hipnagógico e para o tratamento de poliaquiúria (micção frequente), enquanto que o composto que tem uma actividade agonista é útil como indutor do aborto, como purgante, como um agente anti-úlcera, como um agente anti-gastrite, como um agente anti-hipertensor e como um agente diurético.
Nesse pedido de patente de invenção, por exemplo, os seguintes compostos estão descritos de forma específica. (1) Exemplo 18 (93) (2) Exemplo 18 (113) I i
Si-V s'"'V'\ -w r I /
T 8¾ (3) Exemplo 18 (125)
(4) Exemplo 18 (121)
(5) Exemplo 18 (126)
(6) Exemplo 18 (59) (7) Exemplo 18 (124)
(8) Exemplo 18 (94)
(9) Exemplo 18 (13)
ST
(10) Exemplo 18 (14)
acerca destes compostos, tinham alguns problemas, da ligação da proteina e vivo satisfatória.
No processo de investigação verificou-se que estes compostos que eram sensíveis à influência que não tinham uma actividade ín
Como resultado de uma investigação profunda para encontrar os compostos que se liguem selectivamente ao receptor do subtipo PEi e que tenham uma actividade satisfatóiia ín vivo que permita serem menos afectados pela ligação a proteína, os requerentes verificaram que o composto de N-fenilarilsulfonamida de fórmula geral (I) tem uma actividade muito forte in vivo e que preenchia os requisitos da presente invenção.
Os vários compostos estão descritos nas memórias descritivas da patente de invenção WO n° 98/27053, como referido anteriormente, mas nenhum dos compostos da presente invenção estão aí descritos e não há nenhuma descrição nem nenhuma referência aos problemas anteriores nem a qualquer processo para a sua resolução. A presente invenção tem por objecto o ácido 3-metil-4-pi~i'tí 1:™í2-"t í *oíi 1sύ 1 lonU)Mdms] indlén-S-1 Loxi~ metil]benzóico de fórmula geral (I)
um seu éster alquilico ou um seu sal não tóxico. Ésteres: O composto de fórmula geral (I) pode ser convertido no correspondente éster por processos conhecidos per se. A conversão num éster é útil pcrque aumenta a estabilidade e a capacidade de absorção do composto. É preferível um éster alquílico. Um éster alquílico de 1 a 4 carbonos é ainda mais preferível. 0 éster de fórmula geral (I-B) pode ser preparado por processos conhecidos per se. Pode também ser obtido como o composto de fórmula geral (I-A) no processo de preparação do composto da presente invenção.
Sais: 0 composto de fórmula geral (I) da presente invenção pode ser convertido no sal correspondente por processos conhecidos per se. É preferível um sal não tóxico e solúvel em água. Um sal apropriado inclui, por exemplo, um sal de metais alcalinos (potássio, sódio, etc.), um sal de metais alcalino-terrosos (cálcio, magnésio, etc.), um sal de amónio, um sai de aminas orgânicas, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico (tetrametilamónio, trietilamina, metilarnina, dimetilamina, ciclopentilamina, benzilamina, fenetilamina, piperidina, mono-etanolamina, di-etanolamina, tris(hidroximetil)metilarnina, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina, etc.).
Processo para a preparação do composto da presente invenção: 0 composto de fórmula geral (1) da presente invenção pode ser preparado pelos processos descritos na patente de invenção WO N° 98/27053, ou de acordo com os esquemas de reacção apresentados a seguir. Os aetaihes do processo estão descritos a seguir.
Nos esquemas, o símbolo R representa um grupo alquilo de Cl-4, o símbolo Tf representa um grupo trífluormeta-nossulfonilo; 0 símbolo R representa um alquilo C1-4. 0 símbolo Ms representa um grupo mesilo. 0 símbolo Tf20 representa o anidrido do ácido trifluormetanossulfónico; 0 símbolo Et representa o grupo etilo; 0 símbolo TCDI representa 1,11-tiocarbonil-di-imidazolo; 0 símbolo representa um grupo metilo;
Os símbolos ;-ú -¾ R4, considerados conjuntamente com os átomos de carbono a que estão ligados formam o grupo ciclopenteno; 0 símbolo representa um grupo isobutilo; 0 símbolo Ar representa um grupo tiazolilo; 0 símbolo n representa zero; 0 símbolo Ar' representa um anel heterocíclico com 5 a 10 átomos no núcleo, eventualmente substituído; O símbolo i* representa um grupo
Esquema da reacção (A) ifV AY X·.·1' «í
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Esquema da reaccão (B)
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Entre os compostos e fórmula geral (I), em que o símbolo Ar representa um anel heterocíclico com uma parte básica, o seu correspondente halogeneto de sulfonilo (o composto de fórmula geral VII) descrito no esquema de reacção ;;SJ e sensível ao calor e verificou-se que se decompunha facilmente quando se deixava tal qual (ver exemplo de comparação 1). È facilmente expectável, particularmente, que um halogeneto de sulfonilo contendo uma parte básica, como um anel heterocíclico com um átomo de azoto, se decomponha facilmente, dado que os compostos de halogeneto de sulfonilo são geralmente instáveis em relação as bases.
Por esta razão, na preparação de um halogeneto de sulfonilo, contendo uma parte básica, considerou-se que (1) â difícil isolar um halogeneto de sulfonilo porque o halogeneto de sulfonilo concentrado é instável depois da evaporação do dissolvente após a reacção ter terminado e que (2) era provável que o halogeneto de sulfonilo se pudesse decompor no processo de preparação de uma sulfonamida, a partir dele, quando sujeito, durante um longo período de tempo, a temperaturas mais elevadas do que a temperatura ambiente.
Quando o halogeneto de sulfonilo se decompõe facilmente, como descrito anteriormente, é difícil determinar a quantidade total do halogeneto de sulfonilo e é incómodo tratá-lo. Quando se prepara o composto de sulfonamina, submetendo-o a uma reacção de condensação com um composto de amina, o baixo rendimento é devido a decomposição do halogeneto de sulfonilo na produção industrial em massa.
Tal como o processo para a preparação de uma sulfonamida, a reacção de condensação com um o halogeneto de sulfonilo e uma amina é, de uma forma geral, conhecida.
No J. Grg. Chem., _57, 4775-4777, (1992) descreve-se um processo para a transformação de um cloreto de fenilsufonilo numa sulfonamida ou num éster de ácido sulfónico por meio da adição de um imidazolo a um cloreto de fenilsufonilo seguido de N-metilação e também se descreve o processo que é útil no caso da reacção com um nucleófilo com baixa nucleofilicidade ou com um nucleófilo impedido estericamente. No entanto, não se descreveu nem se sugeriu que os processos melhorem a estabilidade do halogeneto de sulfonilo.
Os requerentes investigaram uma forma de converter um halogeneto de sulfonilo, contendo um anel heterocíclico de fórmula geral (III), num composto mais estável para verificar que o objectivo da sua conversão nos compostos de fórmulas gerais (11-A) e (II-B) de acordo com o processo de preparação tal como mostrado no seguinte esquema de reacção
Esquema de reacção C
(TH) corresponde ao composto (Vm)
No esquema de reacção (C), a etapa (a) é um processo de conversão num composto de sulfonilo estável com 1- hidroxi-benzotriazolo. Este processo é conseguido, por exemplo, com 1-hidroxi-benzotriazolo, no seio de um dissolvente orgânico (um éter (éter t-butil-metílico, éter di-etilico, tetra-hidrofurano, etc.), um dissolvente de halogeneto (cloreto de metileno, clorofórmio, etc.) etc.), na presença de uma base (trietilamina, di-isopropil- etilamina, dimetilaminopiridina, piridina, etc.), a uma temperatura situada entre -20 e 30 °C. A etapa (b) e também um processo para preparar um t- eotupssto de sulfonilo estável; realiza-se, por exemplo, no seio de um disçolvente orgânico (um ; Mtbt t- butilmetílico, eter di-etílico, tetra-hidrofurano, etc.), um dissolvente de halogeneto (cloreto de metileno, clorofórmio, etc.), etc.) com N-metilimidazolo, a uma temperatura situada entre -20 a 30 °C.
As etapas (a) e (b) são realizadas, de preferência, numa atmosfera anidra de gás inerte.
Em particular, quando o composto de fórmula geral (III) ê instável ao calor, cada uma das etapas (a) e (b) pode ser realizada sem concentrar a solução de halogeneto de sulfonilo preparada. O halogeneto de sulfonilo de fórmula geral (III) e obtido sob a forma de uma solução depois da preparação e geralmente pode ser isolado por concentração da solução. Se os materiais são expostos a temperaturas elevadas durante a concentração, há a possibilidade de o halogeneto de sulfonilo se decompor, em larga escala, por acção do calor, embora não haja nenhum problema em particular se for em pequena escala (ver exemplo de comparação). Por isso, a transformação no composto de fórmula geral (11-A) ou (II— B), sem concentração da solução, assegura uma baixa capacidade de degradação do cloreto de sulfonilo mantendo a sua elevada reactividade (ver Exemplos 7 e 8).
No esquema de reacção, o halogeneto de sulfonilo de fórmula geral (III), utilizado como material inicial, e ele próprio conhecido ou pode ser preparado facilmente por um processo convencional a partir de um composto conhecido. Os outros materiais iniciais e reagentes na presente invenção são eles próprios conhecidos ou podem ser preparados de acordo com processos convencionais. 0 esquema de reacção (C) pode providenciar um processo para a preparação do composto de fórmula geral (VIII), em que o símbolo Ar representa um anel heterocíclico básico. 0 processo e útil para a estabilização não só de um composto intermédio instável do composto de fórmula geral (I), mas também de um cloreto de sulfonilo instável com um anel heterocíclico básico.
No esquema C, o anel heterocíclico com 5 a 10 átomos no núcleo, representado pelo símbolo Ar' é um anel heterocíclico com 5 a 10 átomos no núcleo, que compreende 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomos de oxigénio e/ou 1 átomo de enxofre; ele representa, especificamente, um anel heterocíclico básico, tal como tiazolo, isotiazolo, isoxazolo, pirazina, pirimidina, piridazina, piridina, pirrolo, imidazolo, pirazolo, triazolo, indolo, indolina, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, cinolina, pirrolidina, pirrolina, imidazoli-dina, imidazolina, pirazolina, etc.
No esquema C, o grupo representado por Ar' pode ser substituído por 1 a 4 grupos alquilo Cá-s., alcoxi Cá-v, um átomo de halogénio, grupos ciano, nitro, acilo di-alquilamino, mono-alquilamino, mono-alquilcarbonilamino, di-alquilcarbonilamino, um anel carboxílico com 5 a 10 átomos no núcleo ou um anel heterocíclico com 5 a 10 átomos no núcleo.
No esquema C, o grupo alquilo C;-..? que pode substituir Ar', representa um grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentílo, hexilo, heptilo, octilo ou os seus isómeros.
No esquema C, o grupo alcoxi representa um grupo metoxi, etoxi, propoxi, butoxí, pentiloxi, hexiloxi, heptíloxí, octiloxi ou os seus isómeros.
No esquema C, o átomo de halogénio que pode substituir Ar' ê um átomo de flúor, de cloro, de bromo ou de iodo.
No esquema C, o anel carboxilico C3-10 que pode substituir Ar' representa um anel de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, ciclopenteno, ciclo-hexeno, ciclopentadieno, ciclo-hexadieno, benzeno, pentaleno, indeno, naftaleno, bifenile-no, per-hidropentaleno, per-hidro-indeno, per-hidronafta-leno, etc.
No esquema C, o anel heterocílico com 5 a 10 átomos no núcleo, que pode substituir Ar' é um anel mono- ou bi-heterocílico com 5 a 10 átomos no núcleo, contendo entre 1 e 4 átomo(s) de azoto, entre 1 e 2 átomo(s) de oxigénio e/ou 1 átomo de enxofre, incluindo um grupo arilo mono- ou bi-heterocilico com 5 a 10 átomos no núcleo, ou um seu anel parcial ou totalmente saturado.
No esquema C, um grupo arilo mono- ou bi-heterocilico com 5 a 10 átomos no núcleo contendo entre 1 e 4 átomo (s) de azoto, entre 1 e 2 átomo(s) de oxigénio e/ou 1 átomo de enxofre que pode substituir o grupo representado pelo símbolo Ar3 representa um anel de pirrolo, imidazolo, triazolo, tetrazolo, pirazolo, piridina, pirazina, pirimidina, piradizina, azepina, di-azepina, furano, pirano, oxepina, oxazepina, tiofeno, tiaína (tiopirano) (tiopirano), tiepina, oxazolo, iso-oxazolo, tiazolo, isotiazolo, oxadi-azolo, oxazina, oxadi-azina, oxazepina, oxadi-azepina, tiadi-azolo, tiazina, tiadi-azina, tiazepina, tiadi-azepina, indolo, iso-indolo, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazoio, quinoiina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxa- lina, quinazolina, cinolina, benzo-oxazolo, benzotiazolo, benzo-imidazolo, etc.
No esquema C, um dos seus anéis mono- ou bi-heterocílicos com 5 a 10 átomos no núcleo, parcial ou totalmente saturado, é um anel de pirrclina, pirrolidina, imidazolína, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pírazolidina, piperidina, piperazina, tetra-hidro-piridina, tetra-hidro-pirimidina, tetra-hidro-piridazina, di-hidrofurano, tetra-hidro-furano, di-hidropirano, tetra-hidro-pirano, di-hidrotiofeno, tetra-hidro-tiofeno, di-hidrotiaína, (di-hidrotiopirano), tetra-hidrotiaína (tetra-hidro-tiopirano), oxazolina (di-hidro-oxazolo), oxazolidina (tetra-hidro-oxazolo), di-hidro-iso-oxazolo, tetra-hidro-iso-oxazolo, oxadiazolina (di-hidro-oxadiazolo), oxadiazolidina (tetra-hidro-oxadiazolo), tiazolina,(di-hidrotiazolo), tiazolidi-na, (tetra-hidrotiazolo), di-hidro-isotiazolo, tetra-hidro-isotiazolo, morfolina, tiomorfolina, indolina, iso-indolína, di-hidrobenzofurano, per-hidrobenzofurano, di-hidro-iso-benzofurano, per-hidro-iso-benzofurano, di-hidrobenzotiofeno, per-hidrobenzotiofeno, di-hidro-iso-benzotiofeno, per-hidro-iso-benzotiofeno, di-hidro-indazo- i·-/ per-hidro-indazolo, di-hidroquinolina, tetra-hidro-quinolina, per-hidroquinolina, di-hidro-isoquinolina, tetra-hidro-isoquinolina, per-hidro-isoquinolina, di-hidroftalazina, tetra-hidro-ftalazina, per-hidroftalazina, di-hidronaftiridina, tetra-hidro-naftiridina, per-hidrona-ftiridina, di-hidroquinoxalina, tetra-hidroquinoxalina, per-hidrcquinoxalina, di-hidroquinazolina, tetra-hidro-quinâzolina, per-hidroquinazolina, di-hidrocinolina, tetra-hidrocinolina, per-hidrocinoiina, di-hidrcbenzo-oxa-azolo, per-hidrobenzo-oxazolo, di-hidrobenzotiazolo, per-hidroben-zotíazolo, di-hidrobenzo-imidazolo, per-hidrobenzo-ímidazo- lo, benzofurazano, benzotiadiazolo, benzotriazolo, imidazo-tiazolo, dioxolano, ioxano, dioxadina, etc.
No esquema C, o símbolo Ar representa, de preferência, um anel heterocílico básico com 5 a 10 átomos no núcleo, contendo entre 1 e 4 átomo(s)de azoto, preferencialmente um anel de tiazolo, isotiazolo, iso-oxazolo, pirazina, pirimidina, piridazina, piridina, pirrolo, imidazolo, pirazolo, triazolo, indolo, indolina, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxa-lina, cinolina, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina e pirazolina. Os maiss preferidos são os anéis de piridina ou de tiazolo.
Os materiais iniciais e os reagentes da presente invenção são conhecidos per se ou podem ser preparados por processos conhecidos. Os compostos de fórmula geral (111), (IV), (V), (VIII) e (X) são conhecidos per se ou podem ser preparados por processos conhecidos.
Em cada uma das reacções da presente memória especifica, os produtos obtidos podem ser purificados por técnicas conhecidas. Por exemplo, a purificação pode ser realizada por destilação a pressão atmosférica ou a pressão reduzida, por cromatografia liquida de elevada resolução, por cromatografia em camada fina ou por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica ou silicato de magnésio, por lavagem ou por recristalização. A purificação pode ser realizada depois de cada uma das reacções ou depois de uma série de reacções.
Actividade farmacológica dos compostos da presente invenção: 0 composto de fórmula geral (I) da presente invenção pode ligar-se fortemente ao receptor de PEi que é um sub-tipo do receptor da prostaglandina E2 e manifesta uma actividade antagonistica. Como mencionado anteriormente na presente invenção, sabe-se que o receptor de ΡΕχ está relacionado com a indução da dor, com a pirexia (indução de febre), com a diurese ou actividade contractiva da bexiga. 0 composto de fórmula geral (I), um seu éster ou um seu sal não tóxico, que podem antagonizar este receptor, são por essa razão muito úteis como analgésicos, como agentes antipiréticos ou como agentes para a prevenção e/ou para o tratamento da poliaquiúria (bexiga neurogénica, bexiga sem controlo nervoso, bexiga estimulada (bexiga irritável), instabilidade do músculo detrusor, disúria que acompanha a prostatomegália), acraturese (incontinência urinária), síndroma da doença do tracto urinário inferior. Além disso, o composto da presente invenção liga-se com dificuldade aos outros subtipos da PGE2 e espera-se assim providenciar um agente sem efeitos secundários.
Também se sabe que um antagonista de PEi tem um efeito supressor dos focos de criptas aberrantes e da formação de pólipos nos intestinos, por conseguinte indica uma actividade anti-tumoral eficaz. A experiência descrita a seguir mostra, de forma evidente, que o composto da presente invenção é menos afectado pela ligação à proteína, por isso tem uma actividade satisfatória in vivo.
Ensaio farmacológico experimental ii.) Ensaio de ligação utilizando células de expressão do sub-tipo do receptor de prcstanóide. A preparação da fracção de membrana foi realizada de acordo com o processo de Sugimoto e outros (J. Biol. Chem., 2§Jj 6.463-6.466 (1992), utilizando células OHC (células de ovários de hamsters chineses) de expressão do sub-tipo do receptor de prostanóide (PElf PE2, PE3a ou PE4 de rato) .
Incubou-se a mistura do ensaio padrão contendo uma fracção da membrana (0,5 mg/mL) e (prostaglandina marcada) com um volume final de 200 pL, durante 1 hora , a temperatura ambiente. Terminou-se a reacção adicionando um tampão arrefecido em gelo (3 mL) . A mistura foi filtrada rapidamente através de um filtro de vidro (GF/B). Mediu-se a radioactividade associado ao filtro por contagem através de espectroscopia de cintilação em liquido.
Determinaram-se os valores de Ká (constante de dissociação do ligando marcado por radioactividade) e (número máximo de ligações) a partir dos gráficos de Scatchard (Ann. N.Y. Acad. Sci.r 51, 660 (1949). A ligação não especifica foi calculada como a ligação na presença de um excesso de PGE não marcada (2,5 μΜ). Na experiência para a comparação da ligação especifica da 3H-PGE2 com o composto medido, adicionaram-se (2,5 nM) e o composto medido.
Utilizou-se o seguinte tampão ao longo de toda a reacção.
Tampão: fosfato de potássio (pH = 6,0, 10 mM), EDTA (ácido etileno-diamina-tetra-acético) (1 mM), (10 mM) e NaCl (0,1 mM).
Calculou-se a constante de dissociação Κ4 (μΜ) de cada composto pela seguinte equação: em que o símbolo [C] representa a concentração da 3H-PGE2 utilizada na reacção e Km representa a concentração de cada composto que desloca 50% da ligação específica do ligando marcado por radioactividade aos receptores.
Os resultados estão apresentados no quadro 1.
Quadro 1
Compostos Κι (μΜ) Compostos da técnica relacionada (WO 98/27053) Exemplo 18 (93) 0,0008 Exemplo 18 (113) 0,0055 Exemplo 18 (125) 0, 0013 Exemplo 18 (121) 0,0010 (ii) medições experimentais da actividade do antagonismo do receptor utilizando células que expressam o sub-tipo do receptor de prostanóide PEi na presença de ASB (albumina de soro de bovino)
Colocaram-se as células, que expressam 0 receptor PEi de rato, em placas de 96 microtubos, a razão de 1 x 104 células por tubo e puseram-se em cultura, durante um período de tempo de dois dias, com soro bovino fetal (SBF) a 10 % / meio mínimo essencial alfa modificado de Eagle (aMME) , numa incubadora (37 °C, C02 a 5 %) . Enxaguaram-se as células em cada um dos tubos com uma solução salina tamponada com fosfato (STF(—)) e adicionou-se tampão de carga. Após 1 hora de incubação, retirou-se o tampão de carga. Após a adiçãc do tampão de ensaio a cada um dos microtubos, incubaram-se as células num local escuro, a temperatura ambiente, durante 1 hora. Depois da adição do composto medido (10 pL) e da PGE2 (10 pL) às células, que foram preparados com o tampão de ensaio, mediu-se a concentração do cálcio intracelular por um sistema de avaliação de fármacos por fluorescência (FDSS-4000, Hamamatsu Photonics) . Mediu-se um par de intensidades de fluorescência emitidas a 500 nm, por um comprimento de onda de excitacão de cada de 340 nm e 380 nm.
Estimou-se a actividade antagonista do PEi como a percentagem de inibição do aumento da concentração intracelular de cálcio induzida pela PGE2 (100 nM) .
Tampão de carga: SBF a contendo Fura 2/AM 5 μΜ (indicador fluorescente excitável por radiação ultravioleta para detectar iões | t indometacina 20 μΜ, probenecid (nome farmacêutico de ácido 4-(diproplsulfamoil)benzóico) 2,5 mM.
Tampão de ensaio: solução salina equilibrada de Hank (SSEH) contendo ASB 1% (p/v), indometacina 2 μΜ, probenecid 2,5 mM e HEPES-NaOH 10 mM (HEPES = ácido 4-(2-hidroxi-etil)pipera-zina-1-etanossulfónico)
Os resultados estão apresentados no quadro 2.
Quadro 2
Compostos : p!'?) Compostos da técnica relacionada (patente de invenção WO 98/27053) Exemplo 18 (93) Exemplo 18 (113) 0,47 Exemplo 18 (125) 1,34 Exemplo 18 (121) 0,26 (iii) Experiência para avaliar a inibição do acréscimo induzido por sulprostona (análogo da prostaglandina PGE2) na pressão intravesical da bexiga de ratos.
Anestesiaram-se ratos fêmeas (Wistar) com uretano e ligaram-se ambos os seus uretéres e cortaram-se do lado do rim. Fez-se uma incisão no topo da bexiga e inseriu-se um catéter. Ligou-se a outra extremidade do cateter ao transdutor de pressão e bombeou-se a infusão. Registaram-se os repetidos reflexos de micção gue foram induzidos pela infusão continua de tampão de citrato (pH = 3,5) introduzido na bexiga. 0 aumento da pressão de micção foi provocado por uma injecção subcutânea de diclofenac (5mg/Kg) e sulprostona (300 pg/Kg). Uma vez que não se observou nenhum efeito de aumento pelo tratamento com o agonista de PE3, considerou-se que esse aumento era causado pela activação do receptor de ΡΕχ. Mediram-se os efeitos inibidores do composto neste aumento da pressão intravesical durante um periodo de tempo de 60 minutos depois da administração intraduodenal (2 mL/Kg) (iv) Experiência para avaliar a actividade antagonistica no aumento do volume de urina e no número de micções induzidas pela sulprostona em ratos.
Utilizaram-se ratos machos (CD (SD) IGS) e mediu-se o número de micções e o volume da urina através de um sistema de medida do volume de micção (Neuroscience).
Administrou-se um composto da presente invenção por via oral (4 mL/Kg) e, trinta minutos mais tarde, adxinistrou-se, por via subcutânea, a sulprostona (200 ug/4 mL/Kg). O número de micções e o volume de urina foram monitorizados continuamente durante 3 horas desde a administração de sulprostona. A percentagem de inibição de cada composto foi calculada através da seguinte equação: ff mero de micções grupo de controlo
Jjpmero de micções com o composto de ensaio no grupo da presente invenção
Inibição (número de micções no grupo de controlo)
Comentários:
Confirmou-se que o composto de fórmula geral (I) da presente invenção tem um efeito supressor mais forte, na experiência in vivo, do que o composto descrito especificamente na patente de invenção WO N° WO98/27053.
Toxicidade: A toxicidade do composto da presente invenção é muito baixa e por isso confirma-se que o composto é seguro para utilização medica.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Aplicação na indústria farmacêutica 0 composto de fórmula geral (I) da presente invenção, um seu éster ou um seu sal não tóxico, que antagonizam PEi, são por essa razão considerados úteis como agentes analgésicos, antipiréticos e como agentes para tratamento da poliaquiúria (bexiga neurogénica, bexiga sem controlo nervoso, bexiga estimulada (bexiga irritável), instabilidade do músculo detrusor, disúria que acompanha a prostatomegália), acraturese (incontinência urinária), síndroma da doença do tracto urinário inferior. Além disso, o composto da presente invenção liga-se com dificuldade aos outros sub-tipos da PGE2 e espera-se providenciar um agente com poucos efeitos secundários.
Também se sabe que um antagonista conhecido de ΡΕχ tem um efeito supressor dos focos de criptas aberrantes e na formação de pólipos nos intestinos, o que, por conseguinte, indica uma actividade anti-tumoral eficaz. 0 composto de fórmula geral (I) da presente invenção e um seu sal não tóxico podem ser administrados em combinação com outros fármacos com o fim de: 1) complementar e/ou intensificar o efeito de prevenção e/cu de tratamento do composto, 2) melhorar a farmacocinética e/ou a absorção do composto, diminuindo a dose e/ou 3) aliviar um efeito secundário do composto. 0 composto de fórmula geral (I) pode ser administrado em combinação com outros fármacos como uma composição num único fármaco que compreenda estes componentes ou pode ser administrado separadamente. No caso da administração separada, podem ser administrados em simultâneo ou com um intervalo de tempo entre as administrações. Neste último caso, o composto de fórmula geral (I) pode ser administrado antes, seguido da administração dos outros Eármacos. Em alternativa os outros fármacos podem ser administrados antes, seguidos pela administração do composto de fórmula geral (I), As de administração podem ser as mesmas ou podem ser diferentes umas das outras. A combinação de fármacos anterior tem o efeito de complementar e ou de intensificar qualquer efeito do composto de fórmula geral (I) na prevenção e/ou no tratamento de qualquer doença.
Exemplos de outros fármacos, que complementam e/ou intensificam o efeito do composto de fórmula geral (I) na prevenção e/ou no tratamento da poliaquiúria (micção frequente), são os fármacos anticolinergicos, agentes antidepressivos triciclicos, agonistas a, antagonistas cg, os agonistas de GABA (agonistas do ácido Gama-aminobutirico), antidiuréticos, hormonas anti-androgénicas, hormonas produzidas no Corpus Luteum (progesterona), os antagonistas do receptor NKi (receptor da substância P neurocinina i ;· , os agonistas β3, os antagonistas do P2X, os agentes de abertura de canais de potássio, o ALP (ácido lisofosfatidico), os antagonistas do receptor de PE3, a capsaicina, a resiniferatoxina, os inibidores de 5a-redutase, etc.
Exemplos de outros fármacos que são Úteis para complementar e/ou intensificar o efeito do composto de fórmula geral (I) na prevenção e/ou no tratamento das algias, são os opióides, o gabapentino, pregabalin, antagonistas de a2, antagonistas do receptor de NMDA (receptor de N-metil-D-aspartato), bloqueadores dos canais de sódio resistentes a TTX (tetrodotoxina), antagonistas de VF.l (receptor de vanilóide), antagonistas de nociceptina, os antagonistas de P2X, os antagonistas do IP (receptores para prsstaciclina), antagonistas de PE3, bloqueadores dos canais de cálcio do tipo N, inibidores iNOS (inibidores de síntese de NO), etc. A proporção em peso, entre o composto de fórmula geral (I) e os outros fármacos, não esta particularmente limitada.
Os outros fármacos podem ser administrados numa combinação arbitrária de dois ou mais.
Com base no mecanismo, os outros fármacos que complementem e/ou intensifiquem o efeito do composto de fórmula geral (I) na prevenção e/ou no tratamento dos distúrbios incluem não só os fármacos que já foram descobertos até agora mas também aqueles que serão descobertos no futuro.
Para os fins anteriormente descritos, o composto de fórmula geral (I) da presente invenção, um seu éster ou um seu sal não tóxico ou a combinação destes e de outros fármacos podem ser normalmente administrados sistemáticamente ou de forma parcial, habitualmente por via oral ou parentérica.
As dosagens são determinadas de acordo com a idade, o peso do corpo e o sintoma do paciente, além do efeito terapêutico desejado, da via de administração e da duração do tratamento, etc. Geralmente as doses por pessoa e por administração, para um ser humano adulto, situam-se entre 1 e 100 mg, até varias vezes por dia, por administração oral. Em alternativa, elas situam-se entre 1 a 100 mg, até várias vezes por dia por administração parentérica (de preferência na veia). Ou são administradas na veia, de forma continua, durante um período de tempo entre 1 a 24 horas por dia.
Conforme mencionado anteriormente, as doses a serem utilizadas dependem de várias condições. Assim, as doses a administrar podem ser menores do que a dose especificada antes ou podem ser um pouco superiores. 0 composto de fórmula geral (I) da presente invenção ou um seu sal não tóxico ou uma combinação do composto de fórmula geral (I) e de outros fármacos podem ser administrados sob a forma de, por exemplo, de composições sólidas, composições liquidas ou outras composições para administração oral ou como injecções, medicamentos externos ou supositórios, etc., para administração parentérica.
As composições sólidas para administração oral incluem comprimidos, pastilhas, cápsulas, pós dispersíveis e granulados, etc.
As cápsulas incluem cápsulas duras ou cápsulas moles.
Nessas composições sólidas, um ou mais dos composto(s) activo(s) é ou são misturados com, pelo menos, um diluente inerte, por exemplo, lactose, manitol, glicose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona, aluminato de metassilicato de magnésio, etc. Estas composições podem conter substâncias adicionais para além do diluente inerte, por exemplo, agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, agentes desintegrantes, por exemplo, glicolato de cálcio e celulose, agentes estabilizadores, por exemplo, lactose, agentes que ajudam na dissolução, por exemplo, ácido glutâmico, ácido asparaginico. Os comprimidos ou pastilhas podem, se desejado, ser revestidos com películas gástricas ou entéricas, tais ccmo, açúcar, gelatina, hidroxipropilce-Lulose ou ftalato de hidroxípropílmetilcelulose, etc. ou podem ser revestidas com dois ou mais filmes. E alfe disso, as composições podem também incluir cápsulas de materiais absorvíveis como a gelatina.
As composições líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, xaropes e elixires, etc., aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Nestas composições líquidas, um ou mais dos composto(s) activo(s) está ou estão incluídos num dos dissolventes inertes normalmente utilizado nesta técnica (por exemplo, água purificada, etanol). Para além dos diluentes inertes, essas composições podem também compreender adjuvantes tais como agentes de molhagem, agentes de suspensão, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes conservantes.
Outras composições para administração oral incluem composições sob a forma de aerossois que podem ser preparadas por processos conhecidos per se e que compreendem um ou mais dos composto(s) activo(s). As composições sob a forma de aerossois podem conter outras substâncias adicionais para além dos diluentes inertes: por exemplo, agentes estabilizadores, como o hidrogenossulfato de sódio, para darem isotonicidade ao composto reivindicado, tampão isotónico tais como o cloreto de sódio, citrato de sódio e ácido cítrico. Para a preparação destas composições sob a forma de aerossois pode-se utilizar, por exemplo, o processo descrito nas patentes de invenção norte-americana n°s 2868691 ou 3095355.
As injecções para administração parentérica incluem soluções, suspensões e emulsões aquosas esterilizadas ou não aquosas. As soluções ou as suspensões aquosas incluem, por exemplo, água destilada para injecção e solução salina fisiológica. As soluções ou as suspensões não aquosas incluem, por exemplo, propileno-glicol, poli-etileno-glicol, óleos de plantas, tal como azeite, álcoois tal como etanol, POLYSORBATE80 (marca registada), etc. Podem ser utilizadas misturando soluções aquosas ou não aquosas esterilizadas, suspensões e emulsões. Estas composições podem conter diluentes adicionais, por exemplo, agentes conservantes, agentes de molhagem, agentes emulsionantes, agentes de dispersão, agentes estabilizadores (por exemplo, lactose), agentes auxiliares tais como agentes auxiliares da dissolução (por exemplo, ácido glutâmico, ácido asparginico). Podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, por incorporação nas composições de agentes esterilizadores ou por radiação. Podem também ser fabricadas sob a forma de composições sólidas esterilizadas (por exemplo, composições liofilizadas) e que podem ser dissolvidas, imediatamente antes da utilização como injecção, em água esterilizada ou em quaisquer outros diluentes esterilizados.
Outras composições para administração parentérica incluem líquidos para uso externo e linimentos endémicos, pomadas, supositórios e supositórios vaginais que compreendem um ou mais dos composto (s) activo(s) e podem ser preparadas por processos conhecidos. «lhos jÊStteisa. .& wmmm® xwmmçm
Os exemplos de referência e os exemplos que se seguem pretendem ilustrar, mas não limitar, a presente invenção.
Os dissolventes entre parênteses na secção das separações por cromatografia são os dissolventes ae desenvolvimento ou de eluição e as proporções dos dissolventes utilizados estão indicadas em volume, Se não houver nenhuma explicação específica, os dados da RMN (ressonância magnética nuclear) foram determinados numa solução de COClj (clorofórmio deuterado) . E os dissolventes entre parênteses na secção dos dados da RMN são os dissolventes utilizados para as determinações.
Exemplo de referência 1 Éster metílico do ácido 4-(2-nitro-4,5-dimetilfenoxi-metil)-3-metilbenzóico
Agitou-se, durante 15 minutos, em atmosfera de árgon, a temperatura de 60 °C, uma mistura de 2-nitro-4,5- dimetilfenol (4 g), DMF (dimetilformamida) (100 mL), carbonato de potássio (6,6 g) e éster metílico do ácido 4-mesiloximetil-3-metilbenzóico (6,8 g) . Após o fim da reacção, arrefeceu-se a mistura e verteu-se em água gelada. Extraiu-se a mistura no seio de acetato etilo/n-hexano. Lavou-se a camada orgânica, secou-se, concentrou-se a pressão reduzida, para se obter o composto do título (7,22 g), que tinha os seguintes dados físicos: CCF (cromatografia em camada fina: Rf(razão de retardação) 0,24 (n-hexano:acetato de etilo = 4:1)
Exemplo de referência 2 Éster metílico do ácido 4-(2-amino-4,5-dimetilfenoxi-metil)-3-metílbenzóico
Agitou-se, à temperatura de 50 "C, uma mistura de éster metilico do ácido 4-(2-nitro-4,5-dimetiifenoximetil)-3-metilbenzóico, preparado no exemplo de referência 1, (7,21 g), ácido acético (88 mL) e água (8,8 mL). Adicionou-se gradualmente, a solução da reacção, pó de ferro (6,11 g) e agitou-se a mistura durante 1 hora, a temperatura de 50 "C. Depois de arrefecer, filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado e fez-se a destilação azeotrópica com tolue-no. Adicionou-se ao resíduo acetato de etilo e água (100 mL - 100 mL) e filtrou-se a mistura através de uma camada de Celite (marca registada). Lavou-se a camada orgânica, secou-se, concentrou-se a pressão reduzida para se obter o composto do título (4,66 g) que tem os seguintes dados físicos: CCF: Rf 0,51 (n-hexano: acetato de etilo) = 2:1).
Exemplo de referencia 3 Éster metilico do ácido λ-:;·.:·;··: · \·····4······|.2~ (h-L-méti 1 ^ ^'''-RâCí ã j
Arrefeceu-se, até a temperatura de 0 "C, uma solução do éster metilico do ácido 4-(2-amino-4,5-dimetilfenoxime-til)-3-metilbenzóico, preparado no exemplo de referência 2, (632 mg) no seio de piridina (4 mL) , depois adicionou-se a solução, gota a gota, cloreto de 5-metilfurano-2-sulfonilo (490 mg). Após se ter agitado a solução, durante 1 hora, à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e verteu-se em água. Lavou-se a camada orgânica, secou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com uma mistura de dissolventes de éter di-isopropílico e hexano para se obter o composto do título (875 mg) que tem os seguintes dados físicos. CCF: Rf 0,42 (n-hexano : acetato de etilo = 2:1)
Exemplo 1 (não cabe no âmbito da presente invenção) Éster metílico do ácido 3-metil-4—[2-[N-isobutil-N-(5--¾¾. 11 --¾ 1 ···· 1 urnt 111 f etoxix» f 1 j 1 be * ····· zóico
A uma solução do ester metílico do ácido 3-metil-4—[2-[••ú-.l-ei-eti 1 (2---rur Mííô· ---4, S-diimet:; --3---metil]benzóico, preparado no exemplo de referência 3 (870 mg) em N,N-dimetilacetamida (2 mL), adicionou-se carbonato de cesio (1,37 g) e iodeto de isobutilo (0,36 mL) e agitou-se a mistura durante 1 h, a temperatura de 100 °C. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional e verteu-se em acetato de etilo - água (40 mL - 40 mL) . Lavou-se a camada orgânica, secou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica (tolueno - acetato de etilo) para obter 3 composto do titulo (855 mg) que tem os seguintes dados físicos, CCF: Rf 0,51 (n-hexano : acetato de etilo = 2:1) RMN: 6 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H) , 7,38 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,70 (m, 2H) , 5,93 (m, 1H) , 4,91 (brs, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 3,48 (m, 2H) , 2,34 (s, -Ml?* (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 0,90 (s largo, 6H)
Exemplo 2 (não cabe no âmbito da presente invenção)
Acido amino]-4,5-dimetlfenoximetil]benzóico I J ,
Y H*&w A uma solução do éster metilico do ácido 3-metil-4—[2- fenoximetil]benzóico (850 mg), preparado no exemplo 1, em dioxano (10 mL) , adicionou-se hidróxido de sódio aquoso 2N (2,5 mL) e metanol (4 mL) e agitou-se a mistura durante 30 horas, a temperatura ambiente. Adicionou-se a mistura ácido clorídrico 2N e depois adicionou-se também acetato de etilo - água (30 mL - 15 mL). Lavou-se a camada orgânica, secou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em etanol quente (40 mL) e adicionou-se água quente (40 mL) e depois deixou-se arrefecer. Filtrou-se o precipitado e secou-se para obter o composto do título (755 mg) com os seguintes dados físicos. CCF: Rf 0,78 (clorofórmio : metanol : água = 8:2:0,2) ; RMN: 6 7 ,94 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H) , 7,44 (d, J=7, 8 Hz, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 6, 74-6,70 (m, , 21 i) , 5 ,94 (dd, 3-3,3, 0,9 Hz, 1H), 4 ,94 (r largo, 2H), 3 , 48 (d, J=6, 6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H) , 2/24 ( s, 3H) , 2,19 (s, 3 H) , 2,11 (s, liu, 1,68 (sep, J=6, 6 Hz, 1H), 0,91 (d, J — £ ^ f 6 Hz, 6H) .
Exemplo 2 (1) Ácido ) -d-; 1·" i no]-indan-5-iloximetil]benzóico
Pelos mesmos processos descritos nos exemplos de referência 1 a 3, nos exemplos 1 e 2 e utilizando os compostos correspondentes, obteve-se o composto do título que tem os seguintes dados físicos. CCF: Rf 0,41 (clorofórmio : metanol = 9:1); RMN: 6 7,93 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, Mj , 7,9:i{d, J-3,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J-3,0 Hz, 1H) , 7,31 (d, Hz, 1H}, 7,15 (s, 1H), 6,77 (s, 1H) , 1102-4,24 (m, 2M), 3,91-3,43 (m, 2H) , 2,95-2, 76 (m, 4H) , 2,34{s, 3H) , 2,17-2,31 (m, 22.}, 1,82-1,64 (m, 1H), 1,08-0,83 (m, 6H).
Exemplo 8 i.ox:
2
Adicionou-se, em atmosfera de árgon, a urra solução de cloreto de 4-metiltiazol-2-sulfoniio em éter de t-butil e metilo (0,20 M, 20 mL) , 1-hidroxibenzotriazolo (549 mg) e trietilamina (0,57 mL) sob agitação e com arrefecimento com um banho de gelo e continuou-se a agitar a mistura durante 1 hora, à temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etilo a mistura reaccional. Lavou-se sucessivamente a camada orgânica, três vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se para se obter o composto da presente invenção (1,1 g) que tem os seguintes dados físicos. RMN: 6 8,03 (dt, J=8,4, 1,0 Hz, XH) , 7,70-6, 57 (m, 2M), 7,53 (d, Hz, 1H), 7/46 (ddd, 5,8, 2,0 Bd, # 2,62 (d, J=1,0 Hz, 3H).
Exemplo 9
Sal de cloreto de hidrogénio e 1-(4-metiltiazol-2-il-sulfonil)-3-metilimidazol-l-ónio
Em atmosfera de árgon, arrefeceu-se até a temperatura de 0 °C uma solução de cloreto de 4-metiltiazol-2-sulfonilo em éter de t-butilo e metilo (0,14 M, 30 mL), depois adicionou-se 1-metilimidazolo (0,68 mL) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Apareceu um precipitado branco que foi recolhido e seco e obteve-se o composto da presente invenção (1,56 g) com os seguintes dados físicos. RNN Cf$fS0»€&) (dimetilsulfóxido) 6 9, 08 (s largo, H 7/69 (t, J= 1,8 Fiz, 1H), 7,63 (t, J= 1,8 Hz, 1H) , 7,2/:-7,1,7 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,31 (d, J= 1,8 Hz, 3H). O composto (preparado no exemplo 2 (1)) em que o símbolo Ar representa um grupo tiazolo, pode ser preparado pelos mesmos procedimentos do exemplo de referência 3, utilizando o composto preparado nos exemplos 8 e 9 ou um composto correspondente em vez do cloreto de sulfonilo correspondente, seguido dos mesmos procedimentos.
Exemplo de comparação 1
Comparação da estabilidade do cloreto de 4-metil-2-tiazolilsulfonilo com a do composto preparado nos exemplos 8 e 9
Concentrou-se a solução preparada no exemplo de referência 1, a pressão reduzida, para se obter o cloreto de 4-metil-2-tiazolilsulfonilo. Mediu-se a estabilidade deste composto e dos compostos preparados nos exemplos 8 e 9 por CLER (cromatografia liquida de elevada resolução). As condições da CLER foram as seguintes:
Coluna: YMC-Pack ODS-AM-302 (4,6 mm x 150 mm)
Eluente: MeCN (acetronilo)/ fosfato de tetra-n- butilamónio 3 mM a 40/60
Velocidade de fluxo: 1 mL/minuto
Detectado por abs UV (absorção ultravioleta) a 220 nm Os resultados estão apresentados no quadro 4
Composto preparado no exemplo 8 40 24 99,8 Composto preparado 40 24 99,6 0 quadro 4 mostra que o cloreto de 4-metil-2-tiazolilsulfonilo é estável a baixas temperaturas, mas quando fica sujeito a temperatura ambiente ou a temperaturas mais elevadas, é difícil manter a estabilidade.
Por outro lado, os compostos preparados nos exemplos 8 e 9 são estáveis mesmo a temperaturas elevadas, uma vez que a sua taxa de resíduos pouco se altera quando são deixados, a temperatura de 40 °C, pelo período de tempo de um dia.
Por essa razão, o composto de fórmula geral (II), é útil como um produto intermédio para um composto de sulfonamida, visto que a sua estabilidade é melhor comparada com a do composto de halogeneto de sulfonilo correspondente.
Exemplo de formulação 1:
Os compostos que se seguem são misturados por processos convencionais e esmagados para se obter 100 comprimidos contendo cada um 5 mg de ingrediente activo. * Ácido 3-metil-4—[2-[N-isobutil-N-(5-metil(2-furilsul- fonil)-amino]-4,5-dimetilfenoximetil]benzóico (500 mg) ® Glicolato celulósico de cálcio (desintegrante) (200 * Estearato de magnésio (lubrificante) (100 mg) * Celulose microcristalina (9,2 g)
Exemplo de formulação 2;
Misturaram-se os seguintes compostos por processos convencionais e esterilizou-se a solução, encheu-se em frascos de 1 mL cada um e liofilizou-se para se obter 100 frascos contendo cada um 5 mg do ingrediente activo. * Ácido 3-metil-4—[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsul- ? (500 mg) * Mannit 50 g * Agua destilada (100 mL)
Lisboa, 3 de Agosto de 2007
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