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TW202229235A - 環胺衍生物及其製備方法和應用 - Google Patents

環胺衍生物及其製備方法和應用 Download PDF

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TW202229235A
TW202229235A TW111103603A TW111103603A TW202229235A TW 202229235 A TW202229235 A TW 202229235A TW 111103603 A TW111103603 A TW 111103603A TW 111103603 A TW111103603 A TW 111103603A TW 202229235 A TW202229235 A TW 202229235A
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hydrogen
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TW111103603A
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程輝敏
溫曉明
張佩宇
劉志強
羅嵐
賴力鵬
馬健
溫書豪
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大陸商深圳晶泰科技有限公司
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Abstract

本發明涉及一種環胺衍生物及其製備方法和應用。具體地，涉及一種式I化合物及其製備方法和應用，包括該化合物作為活性成分的藥物組合物或其藥學上可接受的鹽。本發明進一步涉及式I化合物在治療和預防EP 4受體相關疾病的用途。

Description

環胺衍生物及其製備方法和應用
本發明屬於醫藥化學領域，具體涉及一種環胺衍生物及其製備方法和應用。
前列腺素E 2(PGE 2)是前列腺素類家族的成員，具有多種生理效果，包括黏膜保護、胃中的胃酸分泌的誘導、發熱的產生、痛覺過敏、炎症和免疫。PGE 2的四個受體EP 1、EP 2、EP 3和EP 4廣泛分佈於各種組織中。
EP 4受體的特徵在於與其他前列腺素類受體相比時具有最長的細胞內C末端環。EP 4受體與G蛋白耦聯，並介導環狀單磷酸腺苷濃度升高。EP 4受體的表現受各種生理性和病理生理性程序控制，因為該受體參與排卵與受精、誘導骨形成、T細胞因子訊號傳導、預防炎症性腸病、促進朗格漢斯細胞遷移與成熟，並且在膠原誘導的關節炎模型仲介導關節炎症以及其他過程。
現有研究表明PGE 2抑制蛋白聚糖合成並且藉由EP 4受體刺激骨關節炎軟骨細胞中的基質降解。靶向EP 4可能可以代表未來的用於骨關節炎疾病修改的策略。此外還有研究表明前列腺素類EP 4受體的藥學阻斷可以代表骨關節炎和/或類風濕性關節炎的體徵和症狀緩解中的新的療法策略。
綜上所述，本領域仍然迫切需要能夠在體外和體內有效且可靠地抑制EP 4的新型化合物。
本發明的目的是提供一類新型的具有EP 4受體抑制活性和/或具有良好藥效學/藥代動力學性能的可作為EP 4受體拮抗劑的新穎化合物及其可藥用鹽，和以它們作為活性成分的藥物組合物，以及其在治療或減輕EP 4受體相關疾病如前列腺素EP 4受體介導的疾病中的用途。
在本發明的第一方面中，提供了一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、同位素化合物或前藥；
Figure 02_image005
其中， R 1和R 2各自獨立選自下組：氫、C 1-3烷基，或者，R 1和R 2以及與它們相連的碳原子共同形成C 3-5環烷基(如環丙基)； R 3和R 4各自獨立選自下組：氫、鹵素（如氟）、C 1-3烷基；或者，R 3和R 4以及與它們相連的碳原子共同形成C 3-5環烷基（如環丙基）； R 5和R 6各自獨立選自下組：氫、C 1-3烷基；或者，R 5和R 6以及與它們相連的碳原子共同形成C 3-5環烷基（如環丙基）； R 7為無或選自下組的取代基：鹵素、氰基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基（如三氟甲基）； R 8選自下組：氫、C 1-3烷基； n為0、1或2； 並且，該烷基、環烷基還能任選地被一個或多個（如1、2或3該）選自下組的取代基取代：鹵素、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基。
在另一較佳例中， R 1和R 2各自獨立選自下組：氫、C 1-3烷基，或者，R 1和R 2以及與它們相連的碳原子共同形成環丙基； R 3和R 4各自獨立選自下組：氫、氟、C 1-3烷基，或R 3和R 4以及與它們相連的碳原子共同形成環丙基； R 5和R 6各自獨立選自下組：氫或C 1-3烷基； R 7­為無或選自下組的取代基：鹵素、氰基、三氟甲基； R 8選自下組：氫、C 1-3烷基； n為0、1或2。
在另一較佳例中，其中R 1是氫且R 2是甲基，或者，R 1和R 2以及與它們相連的碳原子共同形成一個環丙基。
在另一較佳例中，其中R 3和R 4獨立地選自下組：氫、氟、甲基；或者R 3和R 4以及與它們相連的碳原子共同形成環丙基。
在另一較佳例中，其中R 5和R 6各自獨立為氫或甲基。
在另一較佳例中，R 7不為無時，R 7位於-SF 5的鄰位或間位。
在另一較佳例中，其中R 7為無。
在另一較佳例中，其中R 8為氫。
在另一較佳例中，其中n為2。
在另一較佳例中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和n各自獨立地為實施例化合物（如表1中所列出的化合物）中對應的基團。
在另一較佳例中，所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、同位素化合物或前藥，該化合物選自下組：
Figure 02_image007
；
在本發明的第二方面中，提供了一種藥物組合物，其包含如第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、同位素化合物或前藥，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
在本發明的第三方面中，提供了一種如第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、同位素化合物或前藥，或如第二方面所述的藥物組合物在製備（i）用於抑制EP 4受體活性的藥物和/或（ii）用於治療或預防EP 4受體相關疾病的藥物和/或（iii）EP 4受體拮抗劑中的用途。
在另一較佳例中，該EP 4受體相關疾病包括前列腺素E2和/或前列腺素EP 4受體介導的疾病。
在另一較佳例中，該EP 4受體相關疾病選自下組：急性和慢性疼痛、炎性疼痛、與炎症相關聯的疾患、骨關節炎和類風濕性關節炎、癌症、偏頭痛和子宮內膜異位的。
在本發明的第四方面，提供了一種治療或預防EP 4受體相關疾病的方法，該方法包括給予有需要的受試者治療有效量的如第一方面所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、同位素化合物或前藥，或如第二方面所述的藥物組合物。
在另一較佳例中，有需要的受試者是指被鑒定或診斷為具有EP 4受體相關疾病的受試者。
在本發明的第五方面中，提供了一種用於抑制細胞或受試者中的EP 4受體活性的方法，該方法包括使該細胞接觸或向該受試者施用第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、同位素化合物或前藥或第二方面所述的藥物組合物的步驟。
在另一較佳例中，該細胞為哺乳動物細胞。
在另一較佳例中，當該方法用於抑制細胞中的EP 4受體活性時，該方法是體外非治療性的。
在另一較佳例中，該受試者為哺乳動物，較佳為人。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或較佳的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
本發明人經過廣泛而深入的研究，意外地發現了一類具有較好的EP 4受體抑制活性的具有新穎結構的化合物。此外，發明人還發現這些具有新穎結構的化合物具有良好藥效學/藥代動力學性能。在此基礎上，完成了本發明。 術語
在本發明中，除非特別指出，所用術語具有本領域技術人員公知的一般含義。
當藉由從左向右書寫的常規化學式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結構式時所得到的在化學上等同的取代基。舉例而言，-CH 2O-等同於-OCH 2-。
如本文所用，術語“烷基”本身或作為另一取代基的一部分，是指具有指定的碳原子數的直鏈或支鏈烴基(即，C1-C6是指一個至六個碳原子)。較佳地，烷基一般包含1-6個碳原子（即C 1- 6烷基），更佳地，包含1-3個碳原子即C 1-3烷基。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基及其類似烷基。烷基中的一個或多個（如1-4個）位置可任選地被取代，所述的取代可在基團中的任何位置上進行。
如本文所有，術語“鹵代烷基”指包括具有指定碳原子數且取代有1個或多個鹵素的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團。鹵代烷基的實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。鹵代烷基的實例還包括具有指定碳原子數且取代有1個或多個氟原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團的 “氟烷基”。
術語“環烷基”是指包括飽和單環、雙環或多環的環狀烷基，例如C3-C8或C3-C12環烷基。C3-C8環烷基指包括C3、C4、C5、C6、C7、或C8環烷基。環烷基還可包括螺環、橋環、並環等結構的環烷基。本發明的代表性的環烷基包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基和降莰烷基。應理解，取代或未取代的環烷基，例如支化環烷基（如1-甲基環丙基和2-甲基環丙基），均包括在 “環烷基”的定義中。C5-C12稠合雙環指包括C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12雙環烷基，其包括但不限於：
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
等。C5-C12螺雙環指包括C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12雙環烷基，其包括但不限於：
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
等。在本發明中，環烷基較佳為含有3至5個碳原子(即C 3-5)的單環環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基。
術語“鹵代”或 “鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
術語“氰基”指-CN。
在本發明中，上述的烷基、鹵代烷基等基團可以是取代的或未取代的。
在本發明中，術語“取代”指特定的基團上的一個或多個氫原子被特定的取代基所取代。特定的取代基為在前文中相應描述的取代基，或各實施例中所出現的取代基。除非特別說明，某個取代的基團可以在該基團的任何可取代的位點上具有一個選自特定組的取代基，所述的取代基在各個位置上可以是相同或不同的。本領域技術人員應理解，本發明所預期的取代基的組合是那些穩定的或化學上可實現的組合。典型的取代包括但不限於一個或多個以下基團：如氫、氘、鹵素(例如，單鹵素取代基或多鹵素取代基，後者如三氟甲基或包含Cl 3的烷基)、腈基、硝基、氧代(如=O)、三氟甲基、三氟甲氧基、環烷基、烯基、炔基、雜環、芳環、OR a、SR a、S(=O)R e、S(=O) 2R e、P(=O) 2R e、S(=O) 2OR e，P(=O) 2OR e、NR bR c、NR bS(=O) 2R e、NR bP(=O) 2R e、S(=O) 2NR bR c、P(=O) 2NR bR c、C(=O)OR d、C(=O)R a、C(=O)NR bR c、OC(=O)R a、OC(=O)NR bR c、NR bC(=O)OR e、NR dC(=O)NR bR c、NR dS(=O) 2NR bR c、NR dP(=O) 2NR bR c、NR bC(=O)R a、或NR bP(=O) 2R e，其中，R a可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、烯基、炔基、雜環或芳環，R b、R c和R d可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、雜環或芳環，或者R b和R c與N原子一起可以形成雜環；R e可以獨立表示氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、雜環或芳環。上述典型的取代基，如烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳環可以任選取代。該取代基例如(但並不限於)：鹵素、羥基、氰基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、3-12元雜環基、芳基、雜芳基、C1-C8醛基、C2-C10醯基、C2-C10酯基、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺醯基、及C1-C6脲基等。
除非另外說明，假定任何不滿價態的雜原子有足夠的氫原子補充其價態。
當取代基為非末端取代基時，其為相應基團的亞基，例如烷基對應於亞烷基、環烷基對應亞環烷基、雜環基對亞雜環基、烷氧基對應亞烷氧基等。 活性成分
如本文所用，術語“本發明的化合物”或“本發明的活性成分”可互換使用，指式I化合物、或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、同位素化合物(如氘代化合物)或前藥。該術語還包括外消旋體、光學異構體。
本發明化合物具有式I所示的結構
Figure 02_image005
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7和R 8如前定義。
較佳地，R 1和R 2各自獨立選自氫、C 1-3烷基，或R 1和R 2共同形成一個環丙基； 較佳地，R 3和R 4各自獨立選自氫、氟、C 1-C 3烷基，或R 3和R 4共同形成一個環丙基； 較佳地，R 5和R 6各自獨立選自氫或C 1-3烷基； 較佳地，R 7選自氫、鹵素、氰基、三氟甲基； 較佳地，R 8選自氫、C 1-3烷基； 較佳地，n為0、1或2； 較佳地，其中R 1是氫且R 2是甲基或R 1和R 2共同形成一個環丙基； 較佳地，其中R 3和R 4獨立地選自氫、氟、甲基或被共同形成一個環丙基； 較佳地，其中R 5和R 6各自獨立選自氫或甲基； 較佳地，其中R 7為氫； 較佳地，其中R 8為氫； 較佳地，其中n為2。
本發明的化合物可能形成的鹽也是屬於本發明的範圍。除非另有說明，本發明中的化合物被理解為包括其鹽類。在此使用的術語“鹽”，指用無機或有機酸和鹼形成酸式或鹼式的鹽。此外，當本發明中的化合物含一個鹼性片段時，它包括但不限於吡啶或咪唑，含一個酸性片段時，包括但不限於羧酸，可能形成的兩性離子(“內鹽”)包含在術語“鹽”的範圍內。藥學上可接受的(即無毒，生理可接受的)鹽是首選，雖然其他鹽類也有用，例如可以用在製備過程中的分離或純化步驟。本發明的化合物可能形成鹽，例如，化合物I與一定量如等當量的酸或鹼反應，在介質中鹽析出來，或在水溶液中冷凍乾燥得來。
本發明中的化合物含有的鹼性片段或部分，包括但不限於胺或吡啶或咪唑環，可能會和有機或無機酸形成鹽。可以成鹽的典型的酸包括醋酸鹽(如用醋酸或三鹵代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸鹽、藻朊酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二甘醇酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基乙磺酸鹽(如，2-羥基乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽(如，2-萘磺酸鹽)、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯丙酸鹽(如3-苯丙酸鹽)、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽，水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(如與硫酸形成的)、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽如對甲苯磺酸鹽、十二烷酸鹽等等。
本發明的某些化合物可能含有的酸性片段或部分，包括但不限於羧酸，可能會和各種有機或無機鹼形成鹽。典型的鹼形成的鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽如鈉、鋰、鉀鹽，鹼土金屬鹽如鈣、鎂鹽和有機鹼形成的鹽(如有機胺)，如苄星、二環已基胺、海巴胺(與 N,N-二(去氫樅基)乙二胺形成的鹽)、 N-甲基-D-葡糖胺、 N-甲基-D-葡糖醯胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、賴氨酸等等形成的鹽。鹼性含氮基團可以與鹵化物季銨鹽，如小分子烷基鹵化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸鹽(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，長鏈鹵化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基鹵化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
本發明中化合物的前藥及溶劑合物也在涵蓋的範圍之內。此處術語“前藥”是指一種化合物，在治療相關疾病時，經過代謝或化學過程的化學轉化而產生本發明中的化合物、鹽、或溶劑合物。本發明的化合物包括溶劑合物，如水合物。如本文所用，術語“溶劑合物”是指本發明化合物與溶劑分子配位形成特定比例的配合物。如本文所用，術語“水合物”是指本發明化合物與水進行配位形成的配合物，如一水合物。
本發明中的化合物、鹽或溶劑合物，可能存在的互變異構形式(例如醯胺和亞胺醚)。所有這些互變異構體都是本發明的一部分。
所有化合物的立體異構體(例如，那些由於對各種取代可能存在的不對稱碳原子)，包括其對映體形式和非對映形式，都屬於本發明的設想範圍。本發明中的化合物獨立的立體異構體可能不與其他異構體同時存在(例如，作為一個純的或者實質上是純的光學異構體具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋體，或與所有其他立體異構體或其中的一部分形成的混合物。本發明的手性中心有S或R兩種構型，由理論與應用化學國際聯合會(IUPAC)1974年建議定義。外消旋形式可藉由物理方法解決，例如分步結晶，或藉由衍生為非對映異構體分離結晶，或藉由手性柱色譜法分離。單個的光學異構體可藉由合適的方法由外消旋體得到，包括但不限於傳統的方法，例如與光學活性酸成鹽後再結晶。
本發明中的化合物，依次藉由製備、分離純化獲得的該化合物其重量含量等於或大於90%，例如，等於或大於95%，等於或大於99%(“非常純”的化合物)，在正文描述列出。此處這種“非常純”本發明的化合物也作為本發明的一部分。
本發明的化合物所有的構型異構體都在涵蓋的範圍之內，無論是混合物、純的或非常純的形式。在本發明化合物的定義包含順式( Z)和返式( E)兩種烯烴異構體，以及碳環和雜環的順式和反式異構體。
在整個說明書中，基團和取代基可以被選擇以提供穩定的片段和化合物。
本發明的某些化合物可能存在於特定的幾何或立體異構體形式。本發明涵蓋所有的化合物，包括其順式和反式異構體、R和S對映異構體、非對映體、(D)型異構體、(L)型異構體、外消旋混合物和其它混合物。另外不對稱碳原子可表示取代基，如烷基。所有異構體以及它們的混合物，都包涵在本發明中。
按照本發明，同分異構體的混合物含有異構體的比率可以是多樣的。例如，在只有兩個異構體的混合物可以有以下組合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，異構體的所有比率都在本發明範圍之內。本專業內一般技術人員容易理解的類似的比率，及為更複雜的異構體的混合物的比率也在本發明範圍之內。
本發明還包括同位素標記的化合物（也稱為同位素化合物），等同於原始化合物在此揭露。不過實際上對一個或更多的原子被與其原子量或品質序數不同的原子取代通常會出現。可以列為本發明的化合物同位素的例子包括氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分別如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。本發明中的化合物，或對映體，非對映體，異構體，或藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本發明的範圍之內。本發明中某些同位素標記化合物，例如 3H和 14C的放射性同位素也在其中，在藥物和底物的組織分佈實驗中是有用的。氚，即 3H和碳-14，即 14C，它們的製備和檢測比較容易。是同位素中的首選。此外，較重同位素取代如氘，即 2H，由於其很好的代謝穩定性在某些療法中有優勢，例如在體內增加半衰期或減少用量，因此，在某些情況下可以優先考慮。同位素標記的化合物可以用一般的方法，藉由用易得的同位素標記試劑替換為非同位素的試劑，用批露在示例中的方案可以製備。
如果要設計一個本發明的化合物特定的對映體的合成，它可以不對稱合成製備，或用手性輔劑衍生化，將所產生的非對映混合物分離，再除去手性輔劑而得到純的對映體。另外，如果分子中含有一個鹼性官能團，如氨基酸，或酸性官能團，如羧基，可以用合適的光學活性的酸或鹼的與之形成非對映異構體鹽，再藉由分離結晶或色譜等常規手段分離，然後就得到了純的對映體。
如本文所述，本發明中的化合物可與任何數量取代基或官能團取而擴大其包涵範圍。通常，術語“取代”不論在術語“可選”前面或後面出現，在本發明配方中包括取代基的通式，是指用指定結構取代基，代替氫自由基。當特定結構中的多個在位置被多個特定的取代基取代時，取代基每一個位置可以是相同或不同。本文中所使用的術語“取代”包括所有允許有機化合物取代。從廣義上講，允許的取代基包括非環狀的、環狀的、支鏈的非支鏈的、碳環的和雜環的，芳環的和非芳環的有機化合物。在本發明中，如雜原子氮可以有氫取代基或任何允許的上文所述的有機化合物來補充其價態。此外，本發明是無意以任何方式限制允許取代有機化合物。本發明認為取代基和可變基團的組合在以穩定化合物形式在疾病的治療上是很好的。此處術語“穩定”是指具有穩定的化合物，在足夠長的時間內檢測足以維持化合物結構的完整性，最好是在足夠長的時間內都在效，本文在此用於上述目的。
本申請所涉及的化合物及其藥學可接受的鹽的代謝產物，以及可以在體內轉變為本申請所涉及的化合物及其藥學可接受的鹽的結構的前藥，也包含在本申請的申請專利範圍中。 製備方法
下面更具體地描述本發明式(I)結構化合物的製備方法，但這些具體方法不對本發明構成任何限制。本發明化合物還可以任選將在本說明書中描述的或本領域已知的各種合成方法組合起來而方便的製得，這樣的組合可由本發明所屬領域的技術人員容易的進行。
通常，在製備流程中，各反應通常惰性氣體保護下，適當溶劑中，在室溫到90℃下進行，反應時間通常為2-24小時。 方法一：
Figure 02_image042
方法一中：R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8具有本發明所述的定義。該方法包括以下步驟： （i）惰性溶劑（如DMF）中，化合物1-1中的羧基與4-(1-氨基環丙基)-苯甲酸甲酯中的氨基縮合生成化合物1-2；較佳地，在HATU和DIEA的存在下進行反應； （ii）在惰性溶劑如二氯甲烷中，酸性條件下（如HCl存在下），化合物1-2脫保護基生成化合物1-3； （iii）惰性溶劑（如DMF）中，化合物1-3與對五氟硫基苄溴衍生物生成化合物1-4；較佳地，在Cs 2CO 3的存在下反應。 （iv）在有機溶劑如四氫呋喃和水的混合溶劑中，鹼性條件下，化合物1-4酯鍵水解生成化合物1-5；較佳地，在LiOH的存在下水解。
以上反應步驟中，反應溶劑、反應溫度、反應時間、催化劑等可以根據具體的反應物進行選擇。 藥物組合物和施用方法
由於本發明的化合物具有優異的EP 4受體抑制活性，是EP 4受體拮抗劑，因此本發明化合物及其各種晶型，藥學上可接受的無機或有機鹽，水合物、溶劑合物、立體異構體、同位素化合物或前藥等以及本發明所述的藥物組合物用於預防和/或治療或減輕EP 4受體相關的疾病如前列腺素E 2/前列腺素EP 4受體介導的疾病，這些疾病包括：急性和慢性疼痛、炎性疼痛、與炎症相關聯的疾患、骨關節炎和類風濕性關節炎、癌症、偏頭痛和子宮內膜異位。特別地，本發明的化合物具有止痛的和抗炎的活性。
在某些實施例中，本發明的化合物用作止痛劑。例如，它們在以下疾病的治療中是有用的：慢性關節疼痛（例如類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎和幼年型關節炎），肌肉骨骼疼痛；下背和頸部疼痛；扭傷和勞損；神經性疼痛；交感神經維持性疼痛(sympathetically maintained pain)；與癌症和纖維組織肌痛相關的疼痛；與偏頭痛相關的疼痛；與流行性感冒或其他的病毒性傳染例如普通感冒相關的疼痛；風濕熱；功能性腸紊亂例如非潰瘍消化不良、非心臟病胸痛和大腸急躁症相關的疼痛；與心肌缺血相關的疼痛；手術後疼痛；頭痛；牙痛；和經痛。
本發明的化合物在神經性疼痛的治療中是有用的。神經元的損傷之後可能發展為神經性疼痛症候群，甚至在最初的損傷已經癒合之後疼痛可以持續幾個月或幾年。神經元的損傷可以在末梢神經、背根、脊髓或腦中的某些區中發生。神經性疼痛症候群傳統地根據引起它們的疾病或事件來分類。神經性疼痛症候群包括：糖尿病神經病；坐骨神經痛；非特異性下背疼痛；多發性硬化疼痛；纖維組織肌痛；與HIV相關的神經病；皰疹後神經痛；三叉神經痛；以及來源於物理創傷、截肢、癌症、毒素或慢性炎症病症的疼痛。這些病症是難以治療的，並且雖然多種藥物已知具有有限的效力，但是完全的疼痛控制幾乎不被實現。神經性疼痛的症狀是多樣化的，並且經常被描述為自然的射痛和刀刺性疼痛或燒灼疼痛。此外，存在與正常地非疼痛的感覺相關的疼痛， 例如“發麻”（感覺倒錯和感覺遲鈍）、增加的對觸摸的敏感性（感覺過敏）、在無害的刺激 之後的疼痛感覺（動態的、靜態的或熱的異常性疼痛）、增加的對傷害性刺激的敏感性（熱的、冷的、機械的痛覺過敏）、在刺激的除去之後的繼續的疼痛感覺（痛覺過敏）或選擇性的 感覺傳導路的不存在或缺陷（痛覺減退）。
通式(I)所述化合物可以與已知的治療或改進相似病狀的其他藥物聯用。聯合給藥時，原來藥物的給藥方式和劑量可以保持不變，而同時或隨後服用式I的化合物。當式I化合物與其它一種或幾種藥物同時服用時，可以較佳使用同時含有一種或幾種已知藥物和式I化合物的藥用組合物。藥物聯用也包括在重疊的時間段服用式I化合物與其它一種或幾種已知藥物。當式I化合物與其它一種或幾種藥物進行藥物聯用時，式I化合物或已知藥物的劑量可能比它們單獨用藥的劑量低。
“藥學上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
“藥學上可接受的賦形劑”和“藥學上可接受的載體”是指有助於活性劑的配製和/或施用和/或被個體吸收的物質，並且可以包含在本揭露的組合物中而不引起對該個體的顯著不利的毒理作用。藥學上可接受的載體和賦形劑的非限制性實例包括水、NaCl、生理鹽水溶液、乳酸林格氏液、常規蔗糖、常規葡萄糖、粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、風味劑、鹽溶液(例如林格溶液）、醇、油、明膠、碳水化合物，諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷和顏料等。這樣的製劑可以被滅菌，並且如果需要，與不會有害地與本文提供的化合物反應或干擾本文提供的化合物的活性的輔助劑例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩衝劑、著色劑和/或芳香物質等混合。本領域普通技術人員將認識到其他藥物載體和賦形劑適用於揭露的化合物。
在某些實施例中，本發明的藥物組合物可以以固體或液體形式。
固體形式的藥物組合物可以含有適當的賦形劑例如填料、潤滑劑、結合劑、潤濕劑、崩解劑、著色劑和調味劑和其混合物。例如，片劑可以含有預糊化澱粉、微晶纖維素、乙醇酸鈉澱粉、滑石、乳糖、硬脂酸鎂、蔗糖、硬脂酸、甘露醇。
液體形式的藥物組合物可以為溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑。典型地，以液體形式的組合物可以含有懸浮劑、乳化劑、載體、防腐劑和著色劑、調味劑。
本發明的藥物組合物可以藉由胃腸外的、口服的、頰的、舌下的、鼻的、直腸的、局部的、或經皮的施用被施用。用於口服施用的藥物組合物通常是較佳的。
適合於口服施用的本發明的藥物組合物典型地將是以固體形式的離散單元，例如以片劑、膠囊、扁囊劑、粉末、顆粒、錠劑、貼片、栓劑、丸劑的形式，或以液體形式，例如液體製劑、可注射的或可輸注的溶液或懸浮液。
向個體提供治療有效量的化合物的精確量將取決於給藥方式、疾病和/或病症的 類型和嚴重程度以及個體的特徵，例如一般健康狀況、年齡、性別、體重和對藥物的耐受性。本領域普通技術人員將能夠根據這些和其他因素確定合適的劑量。當與其他治療劑組合施用時，任何其他治療劑的“治療有效量”將取決於所用藥物的類型。合適的劑量對於批准的治療劑是已知的，並且可以由本領域普通技術人員根據個體的狀況、治療的病症類型和藉由以下使用的本發明化合物的量進行調整，例如，在文獻中報導和在Physician’s Desk Reference (第57版，2003)中推薦的劑量。
本發明的藥物組合物中，活性成分的含量通常為0.000001-1wt％，較佳為0.00001-1wt％，最佳為0.0001-0.1wt％。
本發明的藥物組合物或治療劑的給藥物件的實例包括哺乳動物(例如，人、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、綿羊、猴等)。
本發明還提供了一種藥物組合物的製備方法，包括步驟：將藥學上可接受的載體與本發明所述通式(I)化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、立體異構體進行混合，從而形成藥物組合物。
本發明還提供了一種治療方法，它包括步驟：給需要治療的物件施用本發明中通式(I)化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、立體異構體，或施用本發明所述的藥物組合物，用於選擇性地抑制EP 4受體。 本發明具有以下主要優點：
(1)本發明化合物對EP 4受體具有優良的抑制活性。
(2)本發明化合物具有較低的毒副作用。
(3)本發明化合物具有較好的藥效學、藥代動力學性能。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件如Sambrook等人，分子複製：實驗室手冊(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。
NMR是使用Bruker AVANCE-400和Bruker AVANCE-500核磁儀檢測的，測定溶劑包含氘代二甲亞碸(DMSO-d 6)、氘代丙酮(CD 3COCD 3)、氘代氯仿(CDCl 3)及氘代甲醇(CD 3OD)等，內標採用四甲基矽烷(TMS)，化學位移以百萬分之一(ppm)的單位計量。
液質聯用色譜(LC-MS) 是使用Agilent 1260質譜儀檢測的。HPLC的測定使用Agilent 1100高壓色譜儀(Microsorb 5 micron C18 100 x 3.0mm色譜柱)。
薄層層析矽膠板使用青島GF254矽膠板，TLC採用的是0.15-0.20 mm，製備薄層色譜採用的是0.4mm-0.5mm。柱層析一般使用青島矽膠200-300目矽膠作為載體。
本發明實施例中的起始原料都是已知並有市售的，或者可以採用或按照本領域已報導的文獻資料合成的。
除特殊說明外，本發明所有反應均在乾燥的惰性氣體(如氮氣或氬氣)保護下藉由連續磁力攪拌進行，反應溫度均為攝氏度。 下列簡寫詞的使用貫穿本發明
THF：四氫呋喃；MeOH：甲醇；HCl：鹽酸；Pd(PPh 3) 4：四三苯基膦鈀；K 2CO 3：碳酸鉀；AcOK：醋酸鉀；NaOH：氫氧化鈉；H 2O：水；TEA：三乙胺；DIEA：N,N-二異丙基乙胺；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；DMA：N,N-二甲基乙醯胺；Py：吡啶；DCE：1,2-二氯乙烷；DMSO：二甲基亞碸；TFA：三氟乙酸；NaBH(AcO) 3：三乙醯基硼氫化鈉；Sn 2(Bu-n) 6：六己基二錫；AlCl 3：三氯化鋁；CuI：碘化亞銅；DPPA：疊氮磷酸二苯酯；BuOH：叔丁醇 ；Cs 2CO 3：碳酸銫；K 3PO 4：磷酸鉀；BnBr：苄溴；Pd 2(dba) 3：三(二亞苄基丙酮)二鈀；X-Phos：2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯；EA：乙酸乙酯；NaHCO 3：碳酸氫鈉；DIPEA：N，N-二異丙基乙胺；HBr：溴化氫。 實施例 實施例 1 化合物 1 的合成
Figure 02_image043
步驟 1. 合成 5-(((1-(4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 氨基甲醯基 ) 叔丁基 6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 羧酸酯
室溫下，將6-(叔丁氧羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸(0.5 g, 1.96 mmol)，4-(1-氨基環丙基)-苯甲酸甲酯(0.37 g, 1.96 mmol)、HATU(0.74 g,1.96 mmol)和DIEA(0.76 g, 5.88 mmol)溶於DMF(10mL)中，室溫下攪拌5小時。反應完全加水淬滅 、然後用EA(20 mL*2)萃取，有機相乾燥，旋幹，然後用PE:EA=5:1柱層析得5-(((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)氨基甲醯基)叔丁基6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯0.7 g，MS m/z(ESI)：429.2[M+H] +。 步驟 2. 合成 4-(1-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -5- 甲醯胺基 ) 環丙基 ) 苯甲酸甲酯
室溫下，將5-(((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)氨基甲醯基)叔丁基6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯(0.7 g, 1.63 mmol)溶於DCM(10mL)中，然後降至0℃，再加入鹽酸二氧六環(3mL，4mol/L)攪拌3小時。反應完全抽濾得到產物，不需要純化直接投下一步。 步驟 3. 合成 4-(1-(6-(4-( 五氟硫基 ) 苄基 )-6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -5- 甲醯胺基 ) 環丙基 ) 苯甲酸甲酯
將4-(1-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(0.3 g, 0.91 mmol)，4-(五氟硫基)苄溴(0.27 g, 0.91 mmol)，Cs 2CO 3(0.59 g, 1.82 mmol)加入到單口瓶中，再加入DMF(10 mL)，混合物在80℃下反應5小時，反應完全後，冷卻到室溫，加入水(10 mL)，用EA(30 mL*2)萃取，有機相乾燥，旋幹，然後PE:EA=2:1柱層析得到4-(1-(6-(4-(五氟硫基)苄基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯0.42 g，MS m/z(ESI)：545.1[M+H] +。 步驟 4. 合成 4-(1-(6-(4-( 五氟硫基 ) 苄基） -6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -5- 甲醯胺基）環丙基）苯甲酸
室溫下，4-(1-(6-(4-(五氟硫基)苄基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(0.42 g,0.72 mmol)溶於1:2的MeOH/THF的(20mL),然後加入H 2O(5mL), 氫氧化鋰(56 mg, 2.3 mmol), 室溫攪拌反應10小時，反應完全後移除有機溶劑，檸檬酸水溶液調節PH=4-5,用DCM(30 mL*2)萃取，有機相乾燥，旋幹，然後DCM:MeOH=10:1柱層析得到4-(1-(6-(4-(五氟硫基)苄基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸0.4 g。MS m/z(ESI):531.5[M+H] +。藉由手性柱分離可以得到兩種不同質性的產物。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 10.01 (d, J= 121.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J= 70.0 Hz, 6H), 7.21 (s, 2H), 4.38 (d, J= 27.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.09 (d, J= 25.3 Hz, 2H), 1.62 – 1.08 (m, 6H), 0.84 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 2H), 0.68 – 0.18 (m, 4H)。 實施例 2
以與實施例1類似的方法製備表1中化合物1以外的其他化合物。 表1 化合物列表
化合物編號 1 2 3
  
Figure 02_image045
Figure 02_image046
Figure 02_image047
化合物編號 4 5   
  
Figure 02_image048
Figure 02_image049
   
生物活性測試例 1 ： (a) 放射性配體 EP4 受體結合測定：
實驗方法：在非結合96孔板內加入結合緩衝液（50 mmol/L HEPES，pH 7.4，5 mmol/L MgCl2，1 mmol/L CaCl2，0.2% BSA)和不同濃度的待測化合物和對照化合物，將從過表現人EP4 cDNA 的Chem-1 細胞製備的膜與1.8 nmol/L [ 3H]_PGE和5 μmol/L 未標記的PGE2相混合，並在室溫溫育1-2 h。在過濾之前，用0.33%聚乙烯亞胺包被GF/C 96孔濾板30 min，然後用50 mmol/L HEPES (pH 7. 4)、0. 5% BSA洗滌。將結合反應物轉移至濾板，並用洗滌緩衝液（每次洗滌，1 mL/孔）洗滌3次。乾燥所述板，並計數放射性。藉由上述的放射性配體EP4受體結合測定確定的Ki值。
經測試，本發明的化合物具有優異的EP4受體的結合活性，具有優異的EP 4受體抑制能力。 (b) 本發明化合物的 PK 的確定
在雄性Han Wistar大鼠中研究化合物的藥物動力學。使用靜脈內注射以及口服的方式給藥（對於每個劑量途徑n = 3)，在給藥後的多個時間點進行取樣。使用特異性的並且靈敏的LC-MS/MS 生物分析方法定量地分析血漿抽出物。
經測試，本發明的化合物具有較好的藥效學、藥代動力學性能。 (c) 人肝微粒體中的代謝穩定性
以磷酸緩衝液（pH = 7.4, 100 mM）為孵育體系介質，分別加入人肝微粒體和目標化合物，使其終濃度分別為0.5 mg/mL和1 μM，預孵育5 min後，加入終濃度為1 mM的NADPH啟動反應，於37℃分別孵育0、5、15、30和45 min後加入含內標的冰乙腈終止反應。樣品6000 rpm離心15 min，取上清80 μL加入140 μL超純水稀釋後，待LC-MS/MS進樣分析。 (d) 溶解度
精密稱取約 1 mg的各化合物粉末，放入玻璃小瓶中（n=3），並加入PBS （pH 7.4） 溶液使其濃度為1 mg/mL。將樣品25°C 1,100 rpm振搖24 h後，轉移到過濾板中，以負壓裝置過濾，並接收濾液。濾液以含有內標的超純水和乙腈（1:1）的混合物稀釋後，採用LC-MS/MS檢測，藉由隨行的標準曲線計算濃度。結果如表2 表2
化合物編號 溶解度 (μg/mL) 溶解度 (μM)
對照化合物 826.00 1748.11
實施例 1 1080.00 2035.62
Figure 02_image050
、
Figure 02_image051
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
Figure 111103603-A0101-11-0001-2

Claims (10)

  1. 一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、同位素化合物或前藥；
    Figure 03_image005
    其中， R 1和R 2各自獨立選自下組：氫、C 1-3烷基；或者，R 1和R 2以及與它們相連的碳原子共同形成C 3-5環烷基； R 3和R 4各自獨立選自下組：氫、鹵素、C 1-3烷基；或者，R 3和R 4以及與它們相連的碳原子共同形成C 3-5環烷基； R 5和R 6各自獨立選自下組：氫、C 1-3烷基；或者，R 5和R 6以及與它們相連的碳原子共同形成C 3-5環烷基； R 7為無或選自下組的取代基：鹵素、氰基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基； R 8選自下組：氫、C 1-3烷基； n為0、1或2； 並且，該烷基、環烷基還能任選地被一個或多個選自下組的取代基取代：鹵素、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、同位素化合物或前藥，其中， R 1是氫且R 2是甲基；或者，R 1和R 2以及與它們相連的碳原子共同形成環丙基；和/或 R 5和R 6各自獨立為氫或甲基。
  3. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、同位素化合物或前藥，其中，R 3和R 4各自獨立地選自下組：氫、氟、甲基；或者，R 3和R 4以及與它們相連的碳原子共同形成環丙基。
  4. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、同位素化合物或前藥，其中，R 7為無。
  5. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、同位素化合物或前藥，其中，R 8為氫。
  6. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、同位素化合物或前藥，其中，n為2。
  7. 如請求項1所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、同位素化合物或前藥，其中，該化合物選自下組：
    Figure 03_image053
    。
  8. 一種藥物組合物，其特徵在於，包含如請求項1至請求項7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、同位素化合物或前藥，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
  9. 一種如請求項1至請求項7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、同位素化合物或前藥，或者如請求項8所述的藥物組合物在製備（i）用於抑制EP 4受體的藥物和/或（ii）用於治療或預防EP 4受體相關疾病的藥物和/或（iii）EP 4受體拮抗劑中的用途。
  10. 如請求項10所述的用途，其中，該EP 4受體相關疾病包括：急性和慢性疼痛、炎性疼痛、與炎症相關聯的疾患、骨關節炎和類風濕性關節炎、癌症、或偏頭痛和子宮內膜異位。
TW111103603A 2021-01-28 2022-01-27 環胺衍生物及其製備方法和應用 TW202229235A (zh)

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