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TW202219027A - 取代的丙烯酸酯化合物的製備 - Google Patents

取代的丙烯酸酯化合物的製備 Download PDF

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TW202219027A
TW202219027A TW110131124A TW110131124A TW202219027A TW 202219027 A TW202219027 A TW 202219027A TW 110131124 A TW110131124 A TW 110131124A TW 110131124 A TW110131124 A TW 110131124A TW 202219027 A TW202219027 A TW 202219027A
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夏立振
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Abstract

本發明提供了一種製備通式(I)的取代的丙烯酸酯化合物的合成方法。

Description

取代的丙烯酸酯化合物的製備
本發明涉及一種製備通式(I)的取代的丙烯酸酯化合物的合成方法。
通式(I)的取代的丙烯酸酯化合物為常用的醫藥中間體化合物。
Figure 02_image001
(I)
現有技術中有多種製備通式(I)化合物的方法，但是普遍存在產率低、需要使用金屬催化劑、安全性差、原料價格高等問題。
例如，WO2013096771A1公開了不使用金屬催化劑的以下反應，其包括將化合物29a與2,5-二氯苯酚、K 2CO 3和DMF在120°C反應2h，產率為59%（參見PCT公開120-121頁的實施例29）。
Figure 02_image005
因此，目前對於以經濟、安全、有效的方式來製備通式(I)的取代的丙烯酸酯化合物仍存在普遍需求。
本發明人經過深入研究，發現了一種能夠適用於工業化生產通式(I)化合物的方法，其不使用金屬催化劑，能夠以廉價易得的原料實施，並且以高產率生成通式(I)化合物。
具體地，在一個方面，所述方法包括將通式(II)化合物與通式(III)化合物在鹼的存在下反應：
Figure 02_image003
其中， 環A為C 6-10芳基或5-10元雜芳基； X為S或P； R 1選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-8元雜環基； R 2選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 3選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C 0-6亞烷基-C 3-7環烷基、-C 0-6亞烷基-3-8元雜環基、-C 0-6亞烷基-C 6-10芳基或-C 0-6亞烷基-5-10元雜芳基，其中所述基團是未取代的或獨立地被m個R’基團取代； R 4選自C 1-20烷基、C 1-6鹵代烷基、-OR a、-NR aR b、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，其中所述基團是未取代的或獨立地被m’個R’’基團取代； R選自H、鹵素、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； n=0、1、2、3、4或5； 其中R’和R’’獨立地選自鹵素、-NO 2、-CN、-NR aR b、-NR aC(O)R b、C 1-20烷基、C 1-6鹵代烷基、-O-C 1-6烷基或苯基； m=1、2、3、4或5； m’=1、2、3、4或5； R a、R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者R a、R b以及他們連接的N原子形成3-8元雜環基或5-10元雜芳基。
在另一個方面，所述方法不使用金屬催化劑。
在另一個方面，所述方法不使用本領域最常用且反應活性最高的離去基團OTf，並且與之相比，能夠提高反應產率。
在另一個方面，本發明提供了式(I)的化合物，其通過上述方法製備：
Figure 02_image001
(I) 其中， 環A為C 6-10芳基或5-10元雜芳基； R 1選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-8元雜環基； R 2選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 3選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C 0-6亞烷基-C 3-7環烷基、-C 0-6亞烷基-3-8元雜環基、-C 0-6亞烷基-C 6-10芳基或-C 0-6亞烷基-5-10元雜芳基，其中所述基團是未取代的或獨立地被m個R’基團取代； R選自H、鹵素、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； n=0、1、2、3、4或5； 其中R’選自鹵素、-NO 2、-CN、-NR aR b、-NR aC(O)R b、C 1-20烷基、C 1-6鹵代烷基、-O-C 1-6烷基或苯基； m=1、2、3、4或5； R a、R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者R a、R b以及他們連接的N原子形成3-8元雜環基或5-10元雜芳基。
定義
化學定義
下面更詳細地描述具體官能團和化學術語的定義。
當列出數值範圍時，既定包括每個值和在所述範圍內的子範圍。例如「C 1-6烷基」包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1-6、C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-5、C 2-4、C 2-3、C 3-6、C 3-5、C 3-4、C 4-6、C 4-5和C 5-6烷基。
「約」是指當被本領域普通技術人員考慮時具有落入所接受的均值的標準誤差內的值。例如，「約」意指所指示量±10%，或者為所指示量±5%。
「C 1-20烷基」是指具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團。在一些實施方案中，C 1-12烷基是優選的。在一些實施方案中，C 1-6烷基是優選的。在一些實施方案中，C 1-4烷基是優選的。C 1-6烷基的例子包括：甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、叔丁基(C 4)、仲丁基(C 4)、異丁基(C 4)、正戊基(C 5)、3-戊基(C 5)、戊基(C 5)、新戊基(C 5)、3-甲基-2-丁基(C 5)、叔戊基(C 5)和正己基(C 6)。術語「C 1-6烷基」還包括雜烷基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。烷基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。常規烷基縮寫包括：Me(-CH 3)、Et(-CH 2CH 3)、iPr(-CH(CH 3) 2)、nPr(-CH 2CH 2CH 3)、nBu(-CH 2CH 2CH 2CH 3)或iBu(-CH 2CH(CH 3) 2)。
「C 2-6烯基」是指具有2至6個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團。在一些實施方案中，C 2-4烯基是優選的。C 2-6烯基的例子包括：乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C 6)，等等。術語「C 2-6烯基」還包括雜烯基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。烯基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
「C 2-6炔基」是指具有2至6個碳原子、至少一個碳-碳三鍵以及任選地一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團。在一些實施方案中，C 2-4炔基是優選的。C 2-6炔基的例子包括但不限於：乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)，戊炔基(C 5)、己炔基(C 6)，等等。術語「C 2-6炔基」還包括雜炔基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。炔基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
「C 1-6亞烷基」指的是上述定義的「C 1-6烷基」的二價基團，即除去C 1-6烷基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的亞烷基。在一些實施方案中，C 1-4亞烷基是特別優選的。未取代的所述亞烷基包括但不限於：亞甲基(-CH 2-)、亞乙基(-CH 2CH 2-)、亞丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、亞丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)、亞戊基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)、亞己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)，等等。示例性的取代的所述亞烷基，例如，被一個或多個烷基(甲基)取代的所述亞烷基，包括但不限於：取代的亞甲基(-CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2-)、取代的亞乙基(-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2-)、取代的亞丙基(-CH(CH 3)CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH 2CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2CH 2CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2CH 2C(CH 3) 2-)，等等。
「C 0-6亞烷基」指化學鍵和「C 1-6亞烷基」。
「鹵代」或「鹵素」是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
因此，「C 1-6鹵代烷基」是指上述「C 1-6烷基」，其被一個或多個鹵素基團取代。在一些實施方案中，C 1-4鹵代烷基是特別優選的，更優選C 1-2鹵代烷基。示例性的所述鹵代烷基包括但不限於：-CF 3、-CH 2F、-CHF 2、-CHFCH 2F、-CH 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CCl 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。鹵代烷基可以在任何可用的連接點上被取代，例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。
「C 3-7環烷基」是指具有3至7個環碳原子和零個雜原子的非芳香環烴基團。在一些實施方案中，C 3-5環烷基是優選的。在另一些實施方案中，C 3-6環烷基是優選的。在另一些實施方案中，C 5-6環烷基是優選的。環烷基還包括其中上述環烷基環與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環體系，其中連接點在環烷基環上，且在這樣的情況中，碳的數目繼續表示環烷基體系中的碳的數目。示例性的所述環烷基包括但不限於：環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環已二烯基(C 6)、環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)，等等。環烷基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
「3-8元雜環基」是指具有環碳原子和1至4個環雜原子的3至8元非芳香環系；優選3-6元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的3至6元非芳香環系；優選3-5元雜環基，其為具有環碳原子和1至2個環雜原子的3至5元非芳香環系；優選4-8元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的4至8元非芳香環系；更優選5-6元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的5至6元非芳香環系。雜環基還包括其中上述雜環基環與一個或多個環烷基稠合的環體系，其中連接點在環烷基環上，或其中上述雜環基環與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環體系，其中連接點在雜環基環上；且在這樣的情況下，環成員的數目繼續表示在雜環基環體系中環成員的數目。示例性的包含一個雜原子的3元雜環基包括但不限於：氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一個雜原子的4元雜環基包括但不限於：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基和硫雜環丁烷基。示例性的含有一個雜原子的5元雜環基包括但不限於：四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯烷基、二氫吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含兩個雜原子的5元雜環基包括但不限於：二氧雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫雜環戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三個雜原子的5元雜環基包括但不限於：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一個雜原子的6元雜環基包括但不限於：呱啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基和硫雜環己烷基(thianyl)。示例性的包含兩個雜原子的6元雜環基包括但不限於：呱嗪基、嗎啉基、二硫雜環己烷基、二噁烷基。示例性的包含三個雜原子的6元雜環基包括但不限於：六氫三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一個雜原子的7元雜環基包括但不限於：氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基和硫雜環庚烷基。示例性的與C 6芳基環稠合的5元雜環基(在本文中也稱作5,6-雙環雜環基)包括但不限於：二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、苯並噁唑啉酮基，等等。示例性的與C 6芳基環稠合的6元雜環基(本文還指的是6,6-雙環雜環基)包括但不限於：四氫喹啉基、四氫異喹啉基，等等。雜環基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
「C 6-10芳基」是指具有6-10個環碳原子和零個雜原子的單環或多環的(例如，雙環) 4n+2芳族環體系(例如，具有以環狀排列共用的6或10個π電子)的基團。在一些實施方案中，芳基具有六個環碳原子(「C 6芳基」；例如，苯基)。在一些實施方案中，芳基具有十個環碳原子(「C 10芳基」；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基還包括其中上述芳基環與一個或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，而且連接點在所述芳基環上，在這種情況下，碳原子的數目繼續表示所述芳基環系統中的碳原子數目。芳基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
「5-10元雜芳基」是指具有環碳原子和1-4個環雜原子的5-10元單環或雙環的4n+2芳族環體系(例如，具有以環狀排列共用的6或10個π電子)的基團，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧和硫。在含有一個或多個氮原子的雜芳基中，只要化合價允許，連接點可以是碳或氮原子。雜芳基雙環系統在一個或兩個環中可以包括一個或多個雜原子。雜芳基還包括其中上述雜芳基環與一個或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，而且連接點在所述雜芳基環上，在這種情況下，碳原子的數目繼續表示所述雜芳基環系統中的碳原子數目。在一些實施方案中，5-6元雜芳基是特別優選的，其為具有環碳原子和1-4個環雜原子的5-6元單環或雙環的4n+2芳族環體系。示例性的含有一個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有兩個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和異噻唑基。示例性的含有三個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：四唑基。示例性的含有一個雜原子的6元雜芳基包括但不限於：吡啶基。示例性的含有兩個雜原子的6元雜芳基包括但不限於：噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三個或四個雜原子的6元雜芳基分別包括但不限於：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一個雜原子的7元雜芳基包括但不限於：氮雜環庚三烯基、氧雜環庚三烯基和硫雜環庚三烯基。示例性的5,6-雙環雜芳基包括但不限於：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並三唑基、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並異呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噁二唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-雙環雜芳基包括但不限於：萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。雜芳基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
優選的雜芳基的具體例子包括：吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(4H-l,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-l,2,3-三唑基、吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃等、2-噻吩基、3-噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁唑基(1,2,4-噁唑基、1,3,4-噁唑基、1,2,5-噁唑基、噻唑基、噻二唑基(1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基)。
本文定義的烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基等為任選取代的基團。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限於：鹵素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR aa、-ON(R bb) 2、-N(R bb) 2、-N(R bb) 3 +X -、-N(OR cc)R bb、-SH、-SR aa、-SSR cc、-C(=O)R aa、-CO 2H、-CHO、-C(OR cc) 2、-CO 2R aa、-OC(=O)R aa、-OCO 2R aa、-C(=O)N(R bb) 2、-OC(=O)N(R bb) 2、-NR bbC(=O)R aa、-NR bbCO 2R aa、-NR bbC(=O)N(R bb) 2、-C(=NR bb)R aa、-C(=NR bb)OR aa、-OC(=NR bb)R aa、-OC(=NR bb)OR aa、-C(=NR bb)N(R bb) 2、-OC(=NR bb)N(R bb) 2、-NR bbC(=NR bb)N(R bb) 2、-C(=O)NR bbSO 2R aa、-NR bbSO 2R aa、-SO 2N(R bb) 2、-SO 2R aa、-SO 2OR aa、-OSO 2R aa、-S(=O)R aa、-OS(=O)R aa、-Si(R aa) 3、-OSi(R aa) 3、-C(=S)N(R bb) 2、-C(=O)SR aa、-C(=S)SR aa、-SC(=S)SR aa、-SC(=O)SR aa、-OC(=O)SR aa、-SC(=O)OR aa、-SC(=O)R aa、-P(=O) 2R aa、-OP(=O) 2R aa、-P(=O)(R aa) 2、-OP(=O)(R aa) 2、-OP(=O)(OR cc) 2、-P(=O) 2N(R bb) 2、-OP(=O) 2N(R bb) 2、-P(=O)(NR bb) 2、-OP(=O)(NR bb) 2、-NR bbP(=O)(OR cc) 2、-NR bbP(=O)(NR bb) 2、-P(R cc) 2、-P(R cc) 3、-OP(R cc) 2、-OP(R cc) 3、-B(R aa) 2、-B(OR cc) 2、-BR aa(OR cc)、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代。
或者在碳原子上的兩個偕氫被基團=O、=S、=NN(R bb) 2、=NNR bbC(=O)R aa、=NNR bbC(=O)OR aa、=NNR bbS(=O) 2R aa、=NR bb或=NOR cc取代。
R aa的每個獨立地選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R aa基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代。
R bb的每個獨立地選自：氫、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(=O)R aa、-C(=O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(=NR cc)OR aa、-C(=NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(=S)N(R cc) 2、-C(=O)SR cc、-C(=S)SR cc、-P(=O) 2R aa、-P(=O)(R aa) 2、-P(=O) 2N(R cc) 2、-P(=O)(NR cc) 2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R bb基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代。
R cc的每個獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R cc基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代。
R dd的每個獨立地選自：鹵素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR ee、-ON(R ff) 2、-N(R ff) 2、-N(R ff) 3 +X -、-N(OR ee)R ff、-SH、-SR ee、-SSR ee、-C(=O)R ee、-CO 2H、-CO 2R ee、-OC(=O)R ee、-OCO 2R ee、-C(=O)N(R ff) 2、-OC(=O)N(R ff) 2、-NR ffC(=O)R ee、-NR ffCO 2R ee、-NR ffC(=O)N(R ff) 2、-C(=NR ff)OR ee、-OC(=NR ff)R ee、-OC(=NR ff)OR ee、-C(=NR ff)N(R ff) 2、-OC(=NR ff)N(R ff) 2、-NR ffC(=NR ff)N(R ff) 2、-NR ffSO 2R ee、-SO 2N(R ff) 2、-SO 2R ee、-SO 2OR ee、-OSO 2R ee、-S(=O)R ee、-Si(R ee) 3、-OSi(R ee) 3、-C(=S)N(R ff) 2、-C(=O)SR ee、-C(=S)SR ee、-SC(=S)SR ee、-P(=O) 2R ee、-P(=O)(R ee) 2、-OP(=O)(R ee) 2、-OP(=O)(OR ee) 2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R gg基團取代，或者兩個偕R dd取代基可結合以形成=O或=S。
R ee的每個獨立地選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜環基和雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R gg基團取代。
R ff的每個獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R ff基團結合形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R gg基團取代。
R gg的每個獨立地是：鹵素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OC 1-6烷基、-ON(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基) 3 +X -、-NH(C 1-6烷基) 2 +X -、-NH 2(C 1-6烷基) +X -、-NH 3 +X -、-N(OC 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-N(OH)(C 1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC 1-6烷基、-SS(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-CO 2H、-CO 2(C 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-OCO 2(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-NHCO 2(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)NH 2、-C(=NH)O(C 1-6烷基)、-OC(=NH)(C 1-6烷基)、-OC(=NH)OC 1-6烷基、-C(=NH)N(C 1-6烷基) 2、-C(=NH)NH(C 1-6烷基)、-C(=NH)NH 2、-OC(=NH)N(C 1-6烷基) 2、-OC(NH)NH(C 1-6烷基)、-OC(NH)NH 2、-NHC(NH)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=NH)NH 2、-NHSO 2(C 1-6烷基)、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-SO 2NH(C 1-6烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2OC 1-6烷基、-OSO 2C 1-6烷基、-SOC 1-6烷基、-Si(C 1-6烷基) 3、-OSi(C 1-6烷基) 3、-C(=S)N(C 1-6烷基) 2、C(=S)NH(C 1-6烷基)、C(=S)NH 2、-C(=O)S(C 1-6烷基)、-C(=S)SC 1-6烷基、-SC(=S)SC 1-6烷基、-P(=O) 2(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、-OP(=O)(C 1-6烷基) 2、-OP(=O)(OC 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 7碳環基、C 6-C 10芳基、C 3-C 7雜環基、C 5-C 10雜芳基；或者兩個偕R gg取代基可結合形成=O或=S；其中，X -為反離子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限於：氫、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(=O)R aa、-C(=O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(=NR bb)R aa、-C(=NR cc)OR aa、-C(=NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(=S)N(R cc) 2、-C(=O)SR cc、-C(=S)SR cc、-P(=O) 2R aa、-P(=O)(R aa) 2、-P(=O) 2N(R cc) 2、-P(=O)(NR cc) 2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基，或者連接至氮原子的兩個R cc基團結合形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代，且其中R aa、R bb、R cc和R dd如上所述。
具體實施方案
在一個實施方案中，本發明涉及一種製備通式(I)化合物的方法，包括將通式(II)化合物與通式(III)化合物在鹼的存在下反應：
Figure 02_image008
其中， 環A為C 6-10芳基或5-10元雜芳基； X為S或P； R 1選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-8元雜環基； R 2選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 3選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C 0-6亞烷基-C 3-7環烷基、-C 0-6亞烷基-3-8元雜環基、-C 0-6亞烷基-C 6-10芳基或-C 0-6亞烷基-5-10元雜芳基，其中所述基團是未取代的或獨立地被m個R’基團取代； R 4選自C 1-20烷基、C 1-6鹵代烷基、-OR a、-NR aR b、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，其中所述基團是未取代的或獨立地被m’個R’’基團取代； R選自H、鹵素、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； n=0、1、2、3、4或5； 其中R’和R’’獨立地選自鹵素、-NO 2、-CN、-NR aR b、-NR aC(O)R b、C 1-20烷基、C 1-6鹵代烷基、-O-C 1-6烷基或苯基； m=1、2、3、4或5； m’=1、2、3、4或5； R a、R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者R a、R b以及他們連接的N原子形成3-8元雜環基或5-10元雜芳基。
環A
在一個具體實施方案中，環A為C 6-10芳基；在另一個具體實施方案中，環A為5-10元雜芳基；在另一個具體實施方案中，環A為苯基；在另一個具體實施方案中，環A為萘基；在另一個具體實施方案中，環A為5-6元雜芳基；在另一個具體實施方案中，環A為噻吩基。
X
在一個具體實施方案中，X為S；在另一個具體實施方案中，X為P。
R 1
在一個具體實施方案中，R 1為H；在另一個具體實施方案中，R 1為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 1為甲基；在另一個具體實施方案中，R 1為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 1為C 3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，R 1為3-8元雜環基。
R 2
在一個具體實施方案中，R 2為H；在另一個具體實施方案中，R 2為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 2為C 1-6鹵代烷基。
R 3
在一個具體實施方案中，R 3為H；在另一個具體實施方案中，R 3為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 3為乙基；在另一個具體實施方案中，R 3為叔丁基；在另一個具體實施方案中，R 3為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 3為C 2-6烯基；在另一個具體實施方案中，R 3為C 2-6炔基；在另一個具體實施方案中，R 3為-C 0-6亞烷基-C 3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，R 3為-C 0-6亞烷基-3-8元雜環基；在另一個具體實施方案中，R 3為-C 0-6亞烷基-C 6-10芳基；在另一個具體實施方案中，R 3為-C 0-6亞烷基-5-10元雜芳基；在另一個具體實施方案中，R 3為苄基。在以上具體實施方案中，所述基團是未取代的或獨立地被m個R’基團取代。
R 4
在一個具體實施方案中，R 4為C 1-20烷基；在另一個具體實施方案中，R 4為C 1-12烷基；在另一個具體實施方案中，R 4為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 4為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 4為-OR a；在另一個具體實施方案中，R 4為甲基；在另一個具體實施方案中，R 4為-NR aR b；在另一個具體實施方案中，R 4為C 3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，R 4為3-8元雜環基；在另一個具體實施方案中，R 4為C 6-10芳基；在另一個具體實施方案中，R 4為苯基；在另一個具體實施方案中，R 4為5-10元雜芳基。在以上具體實施方案中，其中所述基團是未取代的或是獨立地被m’個R’’基團取代。
R’和R’’
在一個具體實施方案中，R’為鹵素；在另一個具體實施方案中，R’為氯；在另一個具體實施方案中，R’為-NO 2；在另一個具體實施方案中，R’為-CN；在另一個具體實施方案中，R’為-NR aR b；在另一個具體實施方案中，R’為-NR aC(O)R b；在另一個具體實施方案中，R’為C 1-20烷基；在另一個具體實施方案中，R’為C 1-12烷基；在另一個具體實施方案中，R’為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R’為甲基；在另一個具體實施方案中，R’為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R’為-O-C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R’為苯基。
在一個具體實施方案中，R’’為鹵素；在另一個具體實施方案中，R’’為氯；在另一個具體實施方案中，R’’為-NO 2；在另一個具體實施方案中，R’’為-CN；在另一個具體實施方案中，R’’為-NR aR b；在另一個具體實施方案中，R’’為-NR aC(O)R b；在另一個具體實施方案中，R’’為C 1-20烷基；在另一個具體實施方案中，R’’為C 1-12烷基；在另一個具體實施方案中，R’’為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R’’為甲基；在另一個具體實施方案中，R’’為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R’’為-O-C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R’’為苯基。
在以上具體實施方案中，其中R a、R b獨立地選自H、C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基。
m
在一個具體實施方案中，m=0；在另一個具體實施方案中，m=1；在另一個具體實施方案中，m=2；在另一個具體實施方案中，m=3；在另一個具體實施方案中，m=4；在另一個具體實施方案中，m=5。
m’
在一個具體實施方案中，m’=0；在另一個具體實施方案中，m’=1；在另一個具體實施方案中，m’=2；在另一個具體實施方案中，m’=3；在另一個具體實施方案中，m’=4；在另一個具體實施方案中，m’=5。
R
在一個具體實施方案中，R為H；在另一個具體實施方案中，R為鹵素；在另一個具體實施方案中，R為氯；在另一個具體實施方案中，R為-O-C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R為C 1-6鹵代烷基。
n
在一個具體實施方案中，n=0；在另一個具體實施方案中，n=1；在另一個具體實施方案中，n=2；在另一個具體實施方案中，n=3；在另一個具體實施方案中，n=4；在另一個具體實施方案中，n=5。
以上任一具體實施方案中的任一技術方案或其任意組合，可以與其它具體實施方案中的任一技術方案或其任意組合進行組合。例如，X的任一技術方案或其任意組合，可以與環A、R 1-R 4、R、R’、R’’、m、m’和n等的任一技術方案或其任意組合進行組合。本發明旨在包括所有這些技術方案的組合，限於篇幅，不再一一列出。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述方法，其中X為S。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述方法，其中R 4為C 6-10芳基或5-10元雜芳基，其是未取代的或獨立地被m’個R’’基團取代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述方法，其中R 4選自苯基、1-萘基、2-萘基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲苯基、4-甲苯基、4-丙基苯基、4-叔丁基苯基、2,5-二甲基苯基、均三甲苯基、2,4,6-三異丙基苯基、2-十二烷基苯基、3-十二烷基苯基、4-十二烷基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,5-雙(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、N,N-二甲氨基苯基、4-乙醯氨基苯基、4-聯苯基、噻吩基和5-溴噻吩基；優選地，R 4選自苯基、1-萘基、2-萘基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、2-甲苯基、4-丙基苯基、4-叔丁基苯基、2,5-二甲基苯基、2,4,6-三異丙基苯基、2-十二烷基苯基、3-十二烷基苯基、4-十二烷基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙醯氨基苯基、4-甲苯基和均三甲苯基；更優選地，R 4選自苯基、4-氯苯基、4-甲苯基和均三甲苯基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述方法，其中R 4為C 1-12烷基、-OR a、-NR aR b、C 3-7環烷基或3-8元雜環基，其是未取代的或獨立地被m’個R’’基團取代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述方法，其中R 4選自N,N-二甲氨基、甲基、乙基、丁基、十二烷基、甲氧基、乙氧基或環丙基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述方法，其中環A為取代或未取代的苯基、萘基或噻吩基；優選為取代或未取代的苯基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述方法，其中R為H、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基；優選地，R為H或鹵素。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述方法，其中
Figure 02_image010
選自苯基、萘-1-基、萘-2-基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,3,5-三氯苯基、4-異丙基苯基和4-叔丁基苯基；優選地，
Figure 02_image010
為2-氯苯基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述方法，其中R 1選自C 1-6烷基，例如甲基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述方法，其中R 2是H。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述方法，其中R 3是H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、苯基或-CH 2-苯基；優選地，R 3是-CH 3、-CH 2CH 3、-C(CH 3) 3或-CH 2-苯基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述方法，其中所述鹼選自無機鹼和有機鹼；優選地，所述無機鹼選自鹼金屬和鹼土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、氫氧化物或氫化物，例如，LiOH、NaOH、KOH、Li 2CO 3、Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、Na 3PO 4、K 3PO 4、K 2HPO 4、KH 2PO 4或NaH；優選地，所述有機鹼選自鹼金屬和鹼土金屬的醇鹽以及有機胺，例如NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、NaOtBu、KOtBu、三乙胺、DBU (1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯)，DIPEA (N,N-二異丙基乙胺)、DABCO (1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷)或DMAP (4-二甲氨基吡啶)。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述方法，其中所述反應在溶劑的存在下反應，所述溶劑選自水、烷烴、醚、酯、醇、鹵代烴、酮、醯胺、碸、亞碸、腈，或其混合物，例如水、正庚烷、甲苯、THF (四氫呋喃)、MTBE (甲基叔丁基醚)、甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、特戊醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、丙酮、2-丁酮、DMF (N,N-二甲基甲醯胺)、DMA (N,N-二甲基乙醯胺)、NMP (N-甲基吡咯烷酮)、DMSO (二甲亞碸)或乙腈。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述方法，其中所述反應溫度在常溫到溶劑的回流溫度，優選為40-90℃；更優選為50-80℃。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述方法，其中所述通式(II)化合物與通式(III)化合物的投料莫耳比為1：（0.7-3），優選為1:（0.7-1.5），更優選1：（1-1.2），更優選1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15或1:1.2。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述方法，其中所述通式(II)化合物與鹼的投料莫耳比為1:（1-5），優選1:（2-4），更優選1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9或1:3。
在更具體的實施方案中，本發明的方法以工業規模進行實施。
本發明還提供式(I)的化合物，其通過上述方法製備：
Figure 02_image011
(I) 其中， 環A為C 6-10芳基或5-10元雜芳基； R 1選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-8元雜環基； R 2選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 3選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C 0-6亞烷基-C 3-7環烷基、-C 0-6亞烷基-3-8元雜環基、-C 0-6亞烷基-C 6-10芳基或-C 0-6亞烷基-5-10元雜芳基，其中所述基團是未取代的或獨立地被m個R’基團取代； R選自H、鹵素、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； n=0、1、2、3、4或5； 其中R’選自鹵素、-NO 2、-CN、-NR aR b、-NR aC(O)R b、C 1-20烷基、C 1-6鹵代烷基、-O-C 1-6烷基或苯基； m=1、2、3、4或5； R a、R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者R a、R b以及他們連接的N原子形成3-8元雜環基或5-10元雜芳基。
實施例
本文所用的材料或試劑為可購買到的或由本領域通常已知的合成方法製備。以下反應路線例示了本發明化合物方法的實施。
基本操作
製備通式(I)化合物的反應路線和典型操作如下所示：
Figure 02_image012
反應器中加入通式(III)化合物、鹼、通式(II)化合物、任選地添加溶劑，並保持溫度為常溫至溶劑的回流溫度，攪拌反應完全，期間監控反應進展。反應完成後，將反應液降溫到室溫，分離純化有機相，得通式(I)化合物。
通式(II)化合物可以購買獲得，或由本領域已知方法製備得到。例如，可以使用以下路線：
Figure 02_image013
將通式(IV)化合物、通式(V)化合物、鹼和溶劑加入反應器中，一定溫度條件下攪拌反應完全，期間監控反應進展。反應完成後，分離得到有機相。有機相可直接用於下一步反應或蒸乾待用或精餾純化，或柱層析純化。
此外，也可先將通式(V)化合物轉化為酸酐，然後再與通式(IV)化合物進行上述反應。
實施例1
3-(2-氯苯氧基)-2-丁烯酸乙酯的製備
Figure 02_image014
（1）將乙醯乙酸乙酯(50.0 g，384 mmol，1.0 eq)、三乙胺(38.8 g，384 mmol，1 eq)、DABCO (17.2 g，154 mmol，0.4 eq)、250 mL乙酸異丙酯加入到反應器中，然後在0-10℃下經1-2 h滴加對甲苯磺醯氯(87.8 g，460.8 mmol，1.2 eq)的乙酸異丙酯（250mL）溶液。滴加完後，控制在10-20℃下攪拌反應3 h。反應完全後加250 mL水淬滅反應，分離的有機相分別用250 mL 5%的對甲苯磺酸溶液和250 mL 8%的碳酸氫鈉溶液洗滌，得到3-(對甲苯磺醯基氧基)-2-丁烯酸乙酯的乙酸異丙酯溶液（產率為98.7%（外標法）），直接用於下一步反應或者蒸乾後使用（純度為99.2%）。
（2）將碳酸鉀(150 g，1.09 mol, 2.8 eq)、350 mL乙酸異丙酯和第（1）步的3-(對甲苯磺醯基氧基)-2-丁烯酸乙酯的乙酸異丙酯溶液加入反應器中，加熱到70-80℃，然後在70-80℃下經2-3 h滴加2-氯苯酚(50 g，0.389 mol，1.0 eq)的乙酸異丙酯（400 mL）溶液。滴加完後，繼續在70-80℃下攪拌反應19h。降溫到室溫，加水淬滅反應，分離的有機相為3-(2-氯苯氧基)-2-丁烯酸乙酯的乙酸異丙酯溶液，純度94.9%。將上述3-(2-氯苯氧基)-2-丁烯酸乙酯的乙酸異丙酯溶液濃縮，得99.7 g粗產品（產物的含量為85.4%），兩步總產率為92.1%。
1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ 7.46-7.48(m, 1H), 7.29-7.33(m, 1H), 7.21-7.23(m, 1H), 7.10-7.11(m, 1H), 4.78(s, 1H), 4.11(q, 2H, J=4.2), 2.54(s, 3H), 1.23(t, 3H, J=4.2)。
實施例2-15
按照實施例1的方法，使用下表中的試劑或基團，製備相應的化合物。
Figure 02_image016
實施例
Figure 02_image017
結構 		R 3 鹼 溶劑 溫度和時間 產率
2
Figure 02_image019
 Et K 2CO 3，1.9 eq IPrOAc + DMF = 2:1 70-80 °C，16 h 94.3%
3
Figure 02_image021
 Et K 2CO 3，1.9 eq IPrOAc + DMF = 2:1 70-80 °C，16 h 73.7% 兩步產率
4
Figure 02_image023
 Et K 2CO 3，1.9 eq IPrOAc + DMF = 2:1 70-80 °C，16 h 96.3%  
5
Figure 02_image025
 Et K 2CO 3，2.0 eq IPrOAc + DMF = 2:1 60-70 °C，16 h 73.6%
6
Figure 02_image027
 Bn K 2CO 3，2.0 eq IPrOAc 70-80 °C，16 h 89.3%
7
Figure 02_image029
 Et K 3PO 4·3H 2O，2.0 eq IPrOAc 50-60 °C，20 h 82.3%
8
Figure 02_image031
 Et NaOH，2.0 eq IPrOAc 50-60 °C，16 h 88.9%
9
Figure 02_image032
 Et K 3PO 4，2.0 eq IPrOAc 50-60 °C，16 h 91.6%
10
Figure 02_image033
 Et DABCO，2.0 eq IPrOAc 50-60 °C，42 h 90.2%
11
Figure 02_image034
 Et K 2CO 3，2.0 eq n-hep 60-70 °C，16 h 70.7%
12
Figure 02_image035
 Et K 2CO 3，2.0 eq Me-THF 60-70 °C，16 h 97.3%
13
Figure 02_image036
 Et K 2CO 3，1.9 eq DMF 70-80 °C，15 h 90.5%
14
Figure 02_image037
 Et K 2CO 3，3.0 eq 特戊醇 80 °C，16 h 85.5%
15
Figure 02_image038
 Et K 2CO 3，1.9 eq 2-丁酮 60-70 °C，16 h 97.6%
注釋：
IPrOAc：乙酸異丙酯；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；Bn：苄基；DABCO：1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；n-hep：正庚烷；Me-THF：2-甲基四氫呋喃。
實施例6：3-(2-氯苯氧基)-2-丁烯酸叔丁酯， 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ7.36-7.38(m, 1H), 7.19-7.21(m, 1H), 7.10-7.11(m, 1H), 7.01-7.03(m, 1H), 4.61(s, 1H), 2.46(s, 3H), 1.35(s, 9H)。
實施例7：3-(2-氯苯氧基)-2-丁烯酸苄酯， 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ7.33-7.35(m, 1H), 7.20-7.32(m, 6H), 7.17-7.21(m, 1H), 7.00-7.10(m, 1H), 4.99(s, 2H), 4.72(s, 1H), 2.46(s, 3H)。
以上內容是結合具體的優選實施方式對本發明所作的進一步詳細說明，不能認定本發明的具體實施只局限於這些說明。對於本發明所屬技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應當視為屬於本發明的保護範圍。
無
無
Figure 110131124-A0101-11-0001-2

Claims (18)

  1. 一種製備通式(I)化合物的方法，包括將通式(II)化合物與通式(III)化合物在鹼的存在下反應：
    Figure 03_image039
    其中， 環A為C 6-10芳基或5-10元雜芳基； X為S或P； R 1選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-8元雜環基； R 2選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 3選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C 0-6亞烷基-C 3-7環烷基、-C 0-6亞烷基-3-8元雜環基、-C 0-6亞烷基-C 6-10芳基或-C 0-6亞烷基-5-10元雜芳基，其中所述基團是未取代的或獨立地被m個R’基團取代； R 4選自C 1-20烷基、C 1-6鹵代烷基、-OR a、-NR aR b、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，其中所述基團是未取代的或獨立地被m’個R’’基團取代； R選自H、鹵素、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； n=0、1、2、3、4或5； 其中R’和R’’獨立地選自鹵素、-NO 2、-CN、-NR aR b、-NR aC(O)R b、C 1-20烷基、C 1-6鹵代烷基、-O-C 1-6烷基或苯基； m=1、2、3、4或5； m’=1、2、3、4或5； R a、R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者R a、R b以及他們連接的N原子形成3-8元雜環基或5-10元雜芳基。
  2. 如請求項1所述的方法，其中X為S。
  3. 如請求項1或2所述的方法，其中R 4為C 6-10芳基或5-10元雜芳基，其是未取代的或獨立地被m’個R’’基團取代。
  4. 如請求項3所述的方法，其中R 4選自苯基、1-萘基、2-萘基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲苯基、4-甲苯基、4-丙基苯基、4-叔丁基苯基、2,5-二甲基苯基、均三甲苯基、2,4,6-三異丙基苯基、2-十二烷基苯基、3-十二烷基苯基、4-十二烷基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,5-雙(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、N,N-二甲氨基苯基、4-乙醯氨基苯基、4-聯苯基、噻吩基和5-溴噻吩基；優選地，R 4選自苯基、1-萘基、2-萘基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、2-甲苯基、4-丙基苯基、4-叔丁基苯基、2,5-二甲基苯基、2,4,6-三異丙基苯基、2-十二烷基苯基、3-十二烷基苯基、4-十二烷基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙醯氨基苯基、4-甲苯基和均三甲苯基；更優選地，R 4選自苯基、4-氯苯基、4-甲苯基和均三甲苯基。
  5. 如請求項1或2所述的方法，其中R 4為C 1-12烷基、-OR a、-NR aR b、C 3-7環烷基或3-8元雜環基，其是未取代的或獨立地被m’個R’’基團取代。
  6. 如請求項5所述的方法，其中R 4選自N,N-二甲氨基、甲基、乙基、丁基、十二烷基、甲氧基、乙氧基或環丙基。
  7. 如請求項1-6中任一項所述的方法，其中環A為取代或未取代的苯基、萘基或噻吩基；優選為取代或未取代的苯基。
  8. 如請求項1-7中任一項所述的方法，其中R為H、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基；優選地，R為H或鹵素。
  9. 如請求項1-8中任一項所述的方法，其中
    Figure 03_image040
    選自苯基、萘-1-基、萘-2-基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,3,5-三氯苯基、4-異丙基苯基和4-叔丁基苯基；優選地，
    Figure 03_image040
    為2-氯苯基。
  10. 如請求項1-9中任一項所述的方法，其中R 1選自C 1-6烷基，例如甲基。
  11. 如請求項1-10中任一項所述的方法，其中R 2是H。
  12. 如請求項1-11中任一項所述的方法，其中R 3是H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、苯基或-CH 2-苯基；優選地，R 3是-CH 3、-CH 2CH 3、-C(CH 3) 3或-CH 2-苯基。
  13. 如請求項1-12中任一項所述的方法，其中所述鹼選自無機鹼和有機鹼；優選地，所述無機鹼選自鹼金屬和鹼土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、氫氧化物或氫化物，例如，LiOH、NaOH、KOH、Li 2CO 3、Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、Na 3PO 4、K 3PO 4、K 2HPO 4、KH 2PO 4或NaH；優選地，所述有機鹼選自鹼金屬和鹼土金屬的醇鹽以及有機胺，例如NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、NaOtBu、KOtBu、三乙胺、DBU、DIPEA、DABCO或DMAP。
  14. 如請求項1-13中任一項所述的方法，其中所述反應在溶劑的存在下反應，所述溶劑選自水、烷烴、醚、酯、醇、鹵代烴、酮、醯胺、碸、亞碸、腈，或其混合物，例如水、正庚烷、甲苯、THF、MTBE、甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、特戊醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、丙酮、2-丁酮、DMF、DMA、NMP、DMSO或乙腈。
  15. 如請求項1-14中任一項所述的方法，其中所述反應溫度在常溫到溶劑的回流溫度，優選為40-90℃；更優選為50-80℃。
  16. 如請求項1-15中任一項所述的方法，其中所述通式(II)化合物與通式(III)化合物的投料莫耳比為1：（0.7-3），優選為1:（0.7-1.5），更優選1：（1-1.2），更優選1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15或1:1.2。
  17. 如請求項1-16中任一項所述的方法，其中所述通式(II)化合物與鹼的投料莫耳比為1:（1-5），優選1:（2-4），更優選1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9或1:3。
  18. 式(I)的化合物，其通過請求項1-17中任一項所述的方法製備：
    Figure 03_image041
    (I) 其中， 環A為C 6-10芳基或5-10元雜芳基； R 1選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-8元雜環基； R 2選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 3選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C 0-6亞烷基-C 3-7環烷基、-C 0-6亞烷基-3-8元雜環基、-C 0-6亞烷基-C 6-10芳基或-C 0-6亞烷基-5-10元雜芳基，其中所述基團是未取代的或獨立地被m個R’基團取代； R選自H、鹵素、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； n=0、1、2、3、4或5； 其中R’選自鹵素、-NO 2、-CN、-NR aR b、-NR aC(O)R b、C 1-20烷基、C 1-6鹵代烷基、-O-C 1-6烷基或苯基； m=1、2、3、4或5； R a、R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者R a、R b以及他們連接的N原子形成3-8元雜環基或5-10元雜芳基。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04356469A (ja) * 1991-05-31 1992-12-10 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
JP2009227655A (ja) * 2007-11-16 2009-10-08 Sumitomo Chemical Co Ltd α，β−不飽和イミダート化合物およびそれを含有する有害生物防除剤
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
WO2011011277A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 State Of Oregon Acting By & Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Inhibitor(s) of transporters or uptake of monoaminergic neurotransmitters
MX2014007600A (es) 2011-12-21 2014-09-12 Ardelyx Inc Agonistas del receptor de acido biliar acoplado a la proteina g (tgr5) no sistemicos.
TWI834637B (zh) * 2018-03-01 2024-03-11 日商武田藥品工業有限公司 六氫吡啶基-3-(芳氧基)丙醯胺及丙酸酯
CN109369471A (zh) * 2018-12-10 2019-02-22 石家庄度恩医药科技有限公司 一种光学活性R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的制备方法

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