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TW202210079A - 普拉替尼醫藥組合物 - Google Patents

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TW202210079A
TW202210079A TW110119550A TW110119550A TW202210079A TW 202210079 A TW202210079 A TW 202210079A TW 110119550 A TW110119550 A TW 110119550A TW 110119550 A TW110119550 A TW 110119550A TW 202210079 A TW202210079 A TW 202210079A
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喬許亞 威特茲格
戈登 Ｄ 威爾基
黛布拉 Ｌ 馬賽克
科沙納德 M 瓦加
利亞 羅加爾
勞倫 麥凱克恩
金柏莉 珍 米勒
辛格爾頓 雪莉 里格比
伊恩 Ａ 巴克
羅伯特 Ｊ 哈里斯
愛咪 Ｊ 斯賓賽利
迪帕克 古德翰
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美商纜圖藥品公司
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Abstract

本揭示案係關於醫藥組合物，該醫藥組合物包含1)非晶形固體分散體，該非晶形固體分散體包含普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之親水性聚合物；及2)起泡對；及普拉替尼及普拉替尼鹽酸鹽之結晶形式，其適用作RET選擇性抑制劑。本揭示案亦提供包含該等結晶形式之醫藥學上可接受之組合物，及使用該等組合物治療多種病症之方法。

Description

普拉替尼醫藥組合物
普拉替尼在專利公開案WO2017/079140中被揭示為許多RET抑制劑化合物之一。題為「高選擇性RET抑制劑普拉替尼(BLU-667)在甲狀腺癌、非小細胞肺癌及其他晚期實體腫瘤(ARROW)患者中之1/2期研究(Phase 1/2 Study of the Highly-selective RET Inhibitor, Pralsetinib (BLU-667), in Patients with Thyroid Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Advanced Solid Tumors (ARROW))」之臨床試驗(NCT03037385)正在進行中。普拉替尼係一種呈口服劑型提供之有效且具選擇性之RET抑制劑，其選擇性靶向某些癌症患者(包括具有最普遍之RET融合及某些RET活化突變之癌症患者)中之致癌RET改變。普拉替尼亦可稱為：(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺，且具有以下化學結構：
Figure 02_image001
(I)。
然而，普拉替尼具有低水溶性，因而，仍然需要不僅增強其水溶性且亦在投與時提供立即釋放之普拉替尼之醫藥組合物。
本發明特徵在於醫藥組合物，該醫藥組合物包含1)非晶形固體分散體，該非晶形固體分散體包含普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之親水性聚合物；及2)起泡對。
在一個態樣中，本文提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含1)非晶形固體分散體，該非晶形固體分散體包含普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之雙親聚合物；及2)起泡對。
在一個態樣中，本文提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含1)非晶形固體分散體，該非晶形固體分散體包含普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之親水性及雙親聚合物；及2)起泡對。
在一個實施例中，本發明特徵在於一種口服劑型，該口服劑型包含(a)非晶形固體分散體，該非晶形固體分散體具有普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽；及羥丙基甲基纖維素(HPMC)；(b)稀釋劑；(c)碳酸氫鈉；(d)檸檬酸；(e)去濕劑；及(f)潤滑劑。
在一個實施例中，本發明特徵在於一種口服劑型，該口服劑型包含(a)非晶形固體分散體，該非晶形固體分散體具有普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽；及羥丙基甲基纖維素(HPMC)；(b)稀釋劑；(c)碳酸氫鈉；(d)檸檬酸；及(e)潤滑劑。
在一個實施例中，本發明特徵在於一種口服劑型，該口服劑型包含(a)非晶形固體分散體，該非晶形固體分散體具有普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽；及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)；(b)稀釋劑；(c)碳酸氫鈉；(d)檸檬酸；(e)去濕劑；及(f)潤滑劑。
在一個實施例中，本發明特徵在於一種口服劑型，該口服劑型包含(a)非晶形固體分散體，該非晶形固體分散體具有普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽；及羥丙基甲基纖維素(HPMC)；(b)微晶纖維素(MCC)；(c)預膠凝澱粉；(d)碳酸氫鈉；(e)檸檬酸；及(f)硬脂酸鎂。
在一個實施例中，本發明特徵在於一種口服劑型，該口服劑型包含(a)非晶形固體分散體，該非晶形固體分散體具有普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽；及羥丙基甲基纖維素(HPMC)；(b)微晶纖維素(MCC)；(c)碳酸氫鈉；(d)檸檬酸；及(e)硬脂酸鎂。
本發明之另一實施例特徵在於一種用於製備如本文所述之非晶形固體分散體之方法，所述方法包括：使用合適製造方法，例如以1:1比率用親水性聚合物溶解普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽，以便實現非晶形固體分散體。
本文亦提供一種用於製備如本文所述之非晶形固體分散體之方法，所述方法包括：使用合適製造方法，例如以1:1比率用雙親聚合物溶解普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽，以便實現非晶形固體分散體。
非晶形固體分散體可藉由熱熔擠出、凍乾、噴霧乾燥、溶劑鑄造或熔化淬火來製備。本發明之一個實施例使用利用合適溶劑進行噴霧乾燥作為製造方法(例如添加合適溶劑且藉由加熱移除溶劑)。
本發明之另一實施例特徵在於一種治療RET改變之癌症之方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文揭示之組合物及口服劑型。
本發明之另一實施例特徵在於一種治療患有轉染重排(RET)陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)之患者的方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文揭示之組合物及口服劑型。在一特定態樣中，(RET)陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)藉由FDA批准之測試來偵測。
本發明之另一實施例特徵在於一種治療患有RET突變陽性局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌(MTC)之患者的方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文揭示之組合物及口服劑型。在一特定態樣中，患者為12歲以上。
本發明之另一實施例特徵在於一種治療患有RET融合陽性局部晚期或轉移性甲狀腺癌之需要全身性療法且沒有滿意之替代治療選擇的患者的方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文揭示之組合物及口服劑型。在一特定態樣中，患者為12歲以上。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張於2020年5月29日申請之美國臨時專利申請案第63/032,030號的權益及優先權，該臨時申請案之揭示內容以引用之方式整體併入本文中以達成所有目的。
普拉替尼係一種有效激酶抑制劑，但具有低水溶性。為增強例如普拉替尼之水溶性差之活性醫藥成分(API)的生體可用率，API可呈分子狀分散至聚合物基質系統中，產生固體分散體。雖然API溶解於聚合物中提高總體溶解性，但視聚合物基質而定，其可延遲API溶解之開始，因為API需要自基質釋放。若組合物意欲立即釋放，則此延遲引起對調配之挑戰。分解劑經由例如芯吸(wicking)、溶脹及或應變恢復促進崩解，其通常添加至固體口服劑型中以促進錠劑、膠囊、顆粒劑或粉劑基質之破裂，從而增加API之釋放速率。然而，視基質內容而定，並非所有類型崩解劑均使基質破裂至足以支持API之立即釋放。
普拉替尼係一種有效激酶抑制劑，但具有低水溶性。為增強普拉替尼之溶解性，其呈分子狀分散至聚合物基質系統中。雖然包埋於基質系統中提高普拉替尼之溶解性，但此亦因聚合物基質之水合、溶脹及或凝膠而減緩普拉替尼之釋放速率，引起擴散釋放機制。減緩釋放速率為調配立即釋放劑型帶來挑戰。藉由溶脹用於使基質破裂之習知超級崩解劑(例如交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉及羥基乙酸澱粉鈉)未能有效地使普拉替尼-聚合物基質破裂。意外地，起泡對之添加能夠有效地使基質破裂，從而允許普拉替尼以適合於立即釋放固體口服劑型之速率釋放。醫藥組合物
本發明特徵在於醫藥組合物，該醫藥組合物包含1)非晶形固體分散體，該非晶形固體分散體包含普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之親水性聚合物；及2)起泡對。
本發明特徵在於醫藥組合物，該醫藥組合物包含1)非晶形固體分散體，該非晶形固體分散體包含普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之雙親聚合物；及2)起泡對。
本發明特徵在於醫藥組合物，該醫藥組合物包含1)非晶形固體分散體，該非晶形固體分散體包含普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之親水性及雙親聚合物；及2)起泡對。
普拉替尼，或如下所示之(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺(或「化合物(I)」)，可製備成遊離鹼之固體形式或呈各種鹽形式：
Figure 02_image001
(I)。
普拉替尼亦可稱為CAS No.: 2097132-94-8。普拉替尼係一種處於臨床階段之高度有效且具選擇性的致癌RET融合及活化突變之抑制劑。在活體內，普拉替尼在不抑制VEGFR2下有效地抑制由多種RET突變及融合驅動之NSCLC及甲狀腺癌異種移植物之生長。
「親水性聚合物」為一種溶于水或由水溶脹之聚合物。「雙親聚合物」為含有疏水性與親水性組分之聚合物、適用於本發明之非晶形固體分散體中之親水性聚合物及/或雙親聚合物包括但不限於N-乙烯基內醯胺之均聚物或共聚物，諸如N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物(例如聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，或N-乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯之共聚物)；纖維素酯或纖維素醚，諸如烷基纖維素(例如甲基纖維素或乙基纖維素)、羥烷基纖維素(例如羥丙基纖維素)、羥烷基烷基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素)及纖維素鄰苯二甲酸酯或琥珀酸酯(例如纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯)；高分子聚氧化烯，諸如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯及環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物；聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，諸如甲基丙烯酸酯/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/2-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚物、聚(羥烷基丙烯酸酯)及聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)；聚丙烯醯胺；乙酸乙烯酯聚合物，諸如乙酸乙烯酯與巴豆酸之共聚物及部分水解之聚乙酸乙烯酯(亦稱為部分皂化之「聚乙烯醇」)；聚乙烯醇；寡醣或多醣，諸如角叉膠、半乳甘露聚糖及黃蓍膠；聚羥烷基丙烯酸酯；聚羥烷基-甲基丙烯酸酯；甲基丙烯酸甲酯與丙烯酸之共聚物；聚乙二醇(PEG)，包括聚乙烯基接枝共聚物；或其任何混合物。在一個態樣中，聚合物為羥丙基甲基纖維素(或羥丙甲纖維素)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、羥丙基甲基纖維素E5 (HPMC-E5)、羥丙基甲基纖維素E3 (HPMC-E3)、乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(KOLLIDON VA64或KOLLIDON K30)、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-共聚物(EUDRAGIT EPO)、聚氧化(乙烯)(POLYOX)或聚乙烯己內醯胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇接枝共聚物(SOLUPLUS)。HPMC E3係指黏度為約2.4-3.6 mPa s (水中2%))之羥丙基甲基纖維素。HPMC E5係指黏度為約4至6 mPa s (水中2%)之羥丙基甲基纖維素。在一特定態樣中，親水性聚合物為羥丙基甲基纖維素。在一特定態樣中，親水性聚合物為羥丙基甲基纖維素E5或羥丙基甲基纖維素E3。
除非另外指示，否則本說明書及申請專利範圍中所用之表述成分之量、反應條件、資料點(例如溫度、角度等)等之所有數值均應理解為在所有情況下由術語「約」修飾。因此，除非相反指示，否則本說明書及隨附申請專利範圍中闡述之數字參數為近似值，其可視設法藉由本發明獲得之所需性質而變化。
在一個態樣中，普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽與親水性聚合物呈約1:1之重量百分比比率，舉例而言，所揭示之組合物可包括約100 mg普拉替尼及約100 mg諸如本文所揭示之親水性聚合物。在另一態樣中，普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽與雙親聚合物呈約1:1之重量百分比比率，舉例而言，所揭示之組合物可包括約100 mg普拉替尼及約100 mg諸如本文所揭示之聚合物。在另一態樣中，普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽與親水性聚合物呈約1:5至約5:1之重量百分比比率。在另一態樣中，普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽與雙親聚合物呈約1:5至約5:1之重量百分比比率。
在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約25重量%至約75重量%之非晶形固體分散體。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約25重量%至約65重量%之非晶形固體分散體。在另一態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約25重量%至約35重量%之非晶形固體分散體。在另一態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約35重量%至約45重量%之非晶形固體分散體。在另一態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約45重量%至約55重量%之非晶形固體分散體。在另一態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約55重量%至約65重量%之非晶形固體分散體。在另一態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約65重量%至約75重量%之非晶形固體分散體。在另一態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約20重量%至約30重量%之非晶形固體分散體。在另一態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約30重量%至約40重量%之非晶形固體分散體。在另一態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約40重量%至約50重量%之非晶形固體分散體。在另一態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約50重量%至約60重量%之非晶形固體分散體。在另一態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約60重量%至約70重量%之非晶形固體分散體。在另一態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約70重量%至約75重量%之非晶形固體分散體。在另一態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約25重量%、約35重量%、約45重量%、約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%、約70重量%或75重量%之非晶形固體分散體。
在一個態樣中，非晶形固體分散體藉由熱熔擠出、凍乾、噴霧乾燥、溶劑鑄造或熔化淬火來製備。
在一個態樣中，起泡對包含水溶性酸及水溶性鹼。在另一態樣中，起泡對包含水溶性鹼。在一個態樣中，水溶性酸包括但不限於檸檬酸、酒石酸、反丁烯二酸、己二酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、草酸、蘋果酸及戊二酸。在一個態樣中，水溶性鹼包括但不限於碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀及碳酸鎂。在一特定態樣中，水溶性酸為檸檬酸且水溶性鹼為碳酸氫鈉。在一特定態樣中，水溶性酸為無水檸檬酸且水溶性鹼為碳酸氫鈉。
在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型0重量%至約20重量%之水溶性酸。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約1重量%至約20重量%之水溶性酸。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約1重量%至約5重量%之水溶性酸。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約5重量%至約10重量%之水溶性酸。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約10重量%至約15重量%之水溶性酸。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約15重量%至約20重量%之水溶性酸。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約3重量%至約10重量%之水溶性酸。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約10重量%至約20重量%之水溶性酸。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約5重量%至約15重量%之水溶性酸。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%或約20重量%之水溶性酸。
在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約1重量%至約35重量%之水溶性鹼。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約1重量%至約10重量%之水溶性鹼。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約10重量%至約20重量%之水溶性鹼。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約20重量%至約30重量%之水溶性鹼。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約30重量%至約35重量%之水溶性鹼。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約10重量%至約25重量%之水溶性鹼。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約12重量%至約35重量%之水溶性鹼。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約20重量%至約35重量%之水溶性鹼。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%或約40重量%之水溶性鹼。
在一特定態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約5重量%至約15重量%之水溶性酸，及以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約12重量%至約35重量%之水溶性鹼。
在一個態樣中，組合物進一步包含去濕劑。合適濕氣之非限制性實例包括纖維素、纖維素衍生物、二氧化矽及二氧化矽衍生物。特定實例為纖維素、微晶纖維素、縮甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或二氧化矽，包括發煙二氧化矽。特別地，微晶纖維素可為Avicel™及/或發煙二氧化矽可為Cabosil™。在一個態樣中，去濕劑為澱粉。在一特定態樣中，澱粉為預膠凝澱粉。
在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型0重量%至約30重量%之去濕劑。在另一態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約0.5重量%至約30重量%之去濕劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約0.5重量%至約5重量%之去濕劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約5重量%至約10重量%之去濕劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約10重量%至約15重量%之去濕劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約15重量%至約20重量%之去濕劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約20重量%至約25重量%之去濕劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約25重量%至約30重量%之去濕劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約5重量%至約15重量%之去濕劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約2重量%至約4重量%之去濕劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約0.5重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%或約30重量%之去濕劑。在一替代態樣中，該組合物不包括去濕劑。
在一個態樣中，該組合物進一步包含稀釋劑(亦稱為填充劑)。合適稀釋劑之非限制性實例為澱粉(例如纖維素、馬鈴薯或玉米澱粉)、鹽(例如磷酸氫鈣、氧化鎂)、糖如乳糖(例如乳糖單水合物)、矽酸鹽(例如二氧化矽)、滑石、異麥芽糖醇或聚乙烯基醇。在一個態樣中，稀釋劑為纖維素。在一特定態樣中，稀釋劑為微晶纖維素(例如Avicel或特別是Avicel PH-102)。
在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約5重量%至約70重量%之稀釋劑。在另一態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約5重量%至約60重量%之稀釋劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約5重量%至約10重量%之稀釋劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約10重量%至約15重量%之稀釋劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約15重量%至約20重量%之稀釋劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約20重量%至約25重量%之稀釋劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約25重量%至約30重量%之稀釋劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約30重量%至約35重量%之稀釋劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約35重量%至約40重量%之稀釋劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約40重量%至約45重量%之稀釋劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約45重量%至約50重量%之稀釋劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約50重量%至約55重量%之稀釋劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約55重量%至約60重量%之稀釋劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約60重量%至約65重量%之稀釋劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約65重量%至約70重量%之稀釋劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約45重量%、約50重量%、約55重量%、約60重量%或約65重量%或約70重量%之稀釋劑。
在一個態樣中，該組合物進一步包含潤滑劑。合適潤滑劑之非限制性實例包括滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉及其混合物。在一特定態樣中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約0.1重量%至約5重量%之潤滑劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約0.1重量%至約1重量%之潤滑劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約1重量%至約2重量%之潤滑劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約2重量%至約3重量%之潤滑劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約3重量%至約4重量%之潤滑劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約4重量%至約5重量%之潤滑劑。在一個態樣中，如本文所述之組合物或口服劑型包含以組合物或口服劑型之總重量計佔組合物或口服劑型約0.1重量%、約0.5重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%或約5重量%之潤滑劑。
在一個實施例中，本發明特徵在於一種口服劑型，該口服劑型包含(a)非晶形固體分散體，該非晶形固體分散體具有普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽；及羥丙基甲基纖維素(HPMC)；(b)微晶纖維素(MCC)；(c)預膠凝澱粉；(d)碳酸氫鈉；(e)檸檬酸；及(f)硬脂酸鎂。在一個態樣中，非晶形固體分散體之量如上所述。在一個態樣中，微晶纖維素(MCC)之量如上針對稀釋劑所述。在一個態樣中，之量預膠凝澱粉如上針對去濕劑所述。在一個態樣中，碳酸氫鈉之量如上針對水溶性鹼所述。在一個態樣中，檸檬酸之量如上針對水溶性酸所述。在一個態樣中，硬脂酸鎂之量如上針對潤滑劑所述。
在一個態樣中，組合物製備成口服劑型。口服劑型可製備成任何合適劑型，諸如膠囊、糖衣錠、顆粒劑、粉劑或錠劑。在一特定態樣中，口服劑型為膠囊。在一特定態樣中，口服劑型為錠劑。在一特定態樣中，口服劑型用於立即釋放。組合物或口服劑型是否為立即釋放調配物可基於所屬領域技術人員已知之方法，例如USP標準來確定。
如本文所用，「口服劑型之總重量」意謂口服劑型內(例如膠囊內)之物質或無任何包衣(例如無錠劑包衣)之口服劑型。
口服劑型可製備成任何合適劑型，諸如膠囊、糖衣錠、顆粒劑、粉劑或錠劑。在一特定態樣中，口服劑型為膠囊。在一個實施例中，膠囊尺寸為尺寸4至尺寸00。在另一個實施例中，膠囊尺寸為尺寸4至尺寸0。在某些實施例中，膠囊尺寸為尺寸3至尺寸0。在一些實施例中，膠囊尺寸為0。在其他實施例中，膠囊尺寸為00。在某些實施例中，膠囊尺寸為1。在一些實施例中，膠囊尺寸為2。在其他實施例中，膠囊尺寸為3。在某些實施例中，膠囊尺寸為4。
在一個態樣中，如本文所述之口服劑型或組合物包含約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg或約200 mg普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，口服劑型(例如錠劑)包含約50 mg普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，如本文所述之口服劑型或組合物包含約110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、200 mg、300 mg或400 mg普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，口服劑型(例如錠劑)包含約200 mg普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本揭示案提供一種立即釋放口服劑型，所述口服劑型包含： a)    非晶形固體分散體，該非晶形固體分散體包含：普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽，及羥丙基甲基纖維素E3，其中普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽與羥丙基甲基纖維素E3呈約1:1重量比率； b)   起泡對，該起泡對包含約3至約13 w/w%檸檬酸及約7至約30 w/w%碳酸氫鈉；其中w/w%係以口服劑型之總重量計； c)    稀釋劑；及視情況 d)   去濕劑及/或潤滑劑。
在一些實施例中，非晶形固體分散體包含約30 mg、約50 mg、約60 mg、約100 mg普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，使用USP) ＜711＞，利用2型設備、含有900 mL 0.1 M HCl之介質及100 rpm之攪拌速度(paddle speed)，至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%之普拉替尼在45分鐘內釋放。在某些實施例中，使用USP) ＜711＞，利用2型設備、含有900 mL 0.1 M HCl之介質及100 rpm之攪拌速度，至少80%之普拉替尼在45分鐘內釋放。在某些實施例中，使用USP) ＜711＞，利用2型設備、含有900 mL 0.1 M HCl之介質及100 rpm之攪拌速度，至少85%之普拉替尼在45分鐘內釋放。在某些實施例中，使用USP) ＜711＞，利用2型設備、含有900 mL 0.1 M HCl之介質及100 rpm之攪拌速度，至少90%之普拉替尼在45分鐘內釋放。在某些實施例中，使用USP) ＜711＞，利用2型設備、含有900 mL 0.1 M HCl之介質及100 rpm之攪拌速度，至少95%之普拉替尼在45分鐘內釋放。
在某些實施例中，劑型為膠囊，其中使用USP ＜701＞，利用籃A型及溫度維持在37℃ ± 2℃下之圓盤，膠囊在約5至15分鐘內崩解(例如約7至15分鐘、約6分鐘、約7分鐘、約10分鐘、約15分鐘)。在其他實施例中，劑型為膠囊，其中使用USP  ＜701＞，例如籃A型及溫度維持在37℃ ± 2℃下之盤，膠囊在不到15分鐘內崩解(例如不到10分鐘、不到5分鐘)。
在一些實施例中，劑型為膠囊，其中使用USP ＜701＞，膠囊在約5至約15分鐘內崩解(例如約7至15分鐘，例如約6分鐘、約7分鐘、約10分鐘、約15分鐘)，其中膠囊與圓盤一起置於籃(籃A型)之6個管每一者中，且添加分析級水，且溫度維持在37℃ ± 2℃下。
在一些實施例中，劑型為膠囊，其中使用USP II設備及含有900 mL具有0.5% CTAB之pH 6.8磷酸鈉緩衝液之介質及75 rpm ± 2 rpm之攪拌速度，至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%之普拉替尼在約120分鐘或可替代地45分鐘內釋放。
在一些實施例中，劑型為膠囊，其中使用USP II設備及含有900 mL具有0.5% CTAB之pH 6.8磷酸鈉緩衝液之介質及75 rpm ± 2 rpm之攪拌速度，至少80%之普拉替尼在約45分鐘內釋放。在一些實施例中，劑型為膠囊，其中使用USP II設備及含有900 mL具有0.5% CTAB之pH 6.8磷酸鈉緩衝液之介質及75 rpm ± 2 rpm之攪拌速度，至少85%之普拉替尼在約45分鐘內釋放。在一些實施例中，劑型為膠囊，其中使用USP II設備及含有900 mL具有0.5% CTAB之pH 6.8磷酸鈉緩衝液之介質及75 rpm ± 2 rpm之攪拌速度，至少90%之普拉替尼在約45分鐘內釋放。在一些實施例中，劑型為膠囊，其中使用USP II設備及含有900 mL具有0.5% CTAB之pH 6.8磷酸鈉緩衝液之介質及75 rpm ± 2 rpm之攪拌速度，至少95%之普拉替尼在約45分鐘內釋放。
本發明之另一實施例特徵在於一種用於製備本文所述之非晶形固體分散體之方法，該方法包括：將普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽與親水性聚合物以約1:1比率混合；添加溶劑，及藉由加熱移除溶劑。
本發明之另一實施例特徵在於一種用於製備本文所述之非晶形固體分散體之方法，該方法包括：將普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽與雙親聚合物以約1:1比率混合；添加溶劑，及藉由加熱移除溶劑。固體形式
化合物(I)可呈非晶形固體形式或呈不同固體形式，或可另外包括一或多當量水之固體形式之混合物(例如無水或水合物形式)存在。如本文所提供，普拉替尼呈非晶形固體形式。如本文所提供，化合物(I)之結晶固體形式可藉由在化合物(I)之先前揭示中未表徵之獨特XRPD峰鑒定。本文提供化合物(I)之某些結晶形式及用於製備及使用此等固體形式物質之相關方法。如本文所提供，化合物(I)之此等結晶形式可用於製備含有普拉替尼及親水性聚合物之非晶形固體分散體。如本文所提供，化合物(I)之此等結晶形式可用於製備含有普拉替尼及雙親聚合物之非晶形固體分散體。
當單獨使用時，術語「形式A」係指普拉替尼之結晶多晶形式A。術語「形式A」、「普拉替尼之形式A」、「((順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之形式A」或「化合物(I)之形式A」可互換使用。形式A可藉由例如單獨之XRPD或XRPD與DSC、DVS及TGA中之任一或多者組合來表徵。形式A係無水的。
當單獨使用時，術語「形式B」係指普拉替尼之結晶多晶型固體形式B。術語「形式B」、「普拉替尼之形式B」、「((順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之形式B」或「化合物(I)之形式B」可互換使用。形式B可藉由例如單獨之XRPD或XRPD與DSC、DVS及TGA中之任一或多者組合來表徵。形式B係脫水物。
當單獨使用時，術語「形式C」係指普拉替尼之結晶多晶形式C。術語「形式C」、「普拉替尼之形式C」、「((順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之形式C」或「化合物(I)之形式C」可互換使用。形式C可藉由例如單獨之XRPD或XRPD與DSC、DVS及TGA中之任一或多者組合來表徵。形式C係水合物。
當單獨使用時，術語「形式I」或「普拉替尼HCl鹽形式I」係指普拉替尼鹽酸鹽之結晶多晶型物形式I。術語「形式I」、「普拉替尼鹽酸鹽之形式I」、「((順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之鹽酸鹽之形式I」或「化合物(I)之鹽酸鹽之形式」可互換使用。形式I可藉由例如單獨之XRPD或XRPD與DSC、DVS及TGA中之任一或多者組合來表徵。
當單獨使用時，術語「形式II」或「普拉替尼HCl鹽形式II」係指普拉替尼鹽酸鹽之結晶多晶型物形式I。術語「形式II」、「普拉替尼鹽酸鹽之形式II」、「((順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之鹽酸鹽之形式II」或「化合物(I)之鹽酸鹽之形式II」可互換使用。形式II可藉由例如單獨之XRPD或XRPD與DSC、DVS及TGA中之任一或多者組合來表徵。
當單獨使用時，術語「形式III」或「普拉替尼HCl鹽形式IIII」係指普拉替尼鹽酸鹽之結晶多晶型物形式III。術語「形式III」、「普拉替尼鹽酸鹽之形式III」、「((順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4 甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺之鹽酸鹽之形式III」或「化合物(I)之鹽酸鹽之形式III」可互換使用。形式III可藉由例如單獨之XRPD或XRPD與DSC、DVS及TGA中之任一或多者組合來表徵。
如本文所用，「結晶」係指具有晶體結構之固體，其中單個分子具有高度均勻之規則鎖定化學構型。
如本文所用，「無水」係指在晶格中基本上不包含水，例如，如由卡爾費雪(Karl Fisher，KF)確定，小於1重量％，或由另一定量分析確定，小於1重量％之結晶形式。
如本文所用，術語「水合物」係指在晶體結構內含有化合物(I)且併入化學計量或非化學計量之量之水的結晶固體形式。「脫水物」係指含有化合物(I)之結晶固體形式，其中在晶體結構中併入之化學計量或非化學計量之量之水已被去除。所屬領域之技術人員已知之確定存在之水量之技術包括例如TGA及KF。
固體之固態排序可藉由所屬領域已知之標準技術，例如藉由X射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)、動態蒸汽吸附(DVS)或振動光譜法來確定。非晶形固體亦可例如藉由使用偏振光顯微鏡之雙折射與結晶固體區分開來。非晶形固體由無序排列之分子組成，且不具有可區分之晶格。
相對強度計算為所關注峰之峰強度與最大峰之峰強度的比率。在某些實施例中，峰之相對強度可能因樣品之較佳取向而變化。試樣中之較佳取向影響各種反射之強度，因此與自完全隨機試樣預期相比，有些反射較強，而另一些則不太強烈。通常，許多結晶粒子之形態往往會使試樣在樣品架中展現一定程度之較佳取向。當尺寸減小產生更細之針狀或片狀晶體時，此對於針狀或片狀晶體尤為明顯。
在一些實施例中，形式A之純度至少為70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物(I)之組合物中化合物(I)之形式A之重量除以組合物中化合物(I)之總重量來確定形式A之純度。
在一些實施例中，形式B之純度至少為70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物(I)之組合物中化合物(I)之形式B之重量除以組合物中化合物(I)之總重量來確定形式B之純度。
在一些實施例中，形式C之純度至少為70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物(I)之組合物中化合物(I)之形式C之重量除以組合物中化合物(I)之總重量來確定形式C之純度。
在一些實施例中，形式I之純度至少為70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物(I)之組合物中化合物(I)之形式I之重量除以組合物中化合物(I)之總重量來確定形式I之純度。
在一些實施例中，形式II之純度至少為70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物(I)之組合物中化合物(I)之形式II之重量除以組合物中化合物(I)之總重量來確定形式II之純度。
在一些實施例中，形式III之純度至少為70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物(I)之組合物中化合物(I)之形式III之重量除以組合物中化合物(I)之總重量來確定形式III之純度。
本申請案中揭示之結晶形式，例如形式A、形式B、形式C、形式I、形式II及形式III具有許多優點。詳言之，形式A、形式B、形式C、形式I、形式II及形式III之優點包括易於分離、製程再現性、大規模製造製程之適用性等。
在一個態樣中，本揭示案提供普拉替尼之結晶形式A。
在一個態樣中，普拉替尼之結晶形式A藉由x射線粉末繞射圖案表徵。可使用如本文所述之Bruker D8 Advance獲得x射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，結晶形式A之特徵在於在選自5.0±0.2°、9.7±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°及16.1±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰。
或者，結晶形式A之特徵在於在選自5.0±0.2°、6.8±0.2°、9.7±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、16.1±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°及23.5±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個x射線粉末繞射峰。或者，結晶形式A之特徵在於在2θ角5.0±0.2°、6.8±0.2°、9.7±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、16.1±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°及23.5±0.2°處之x射線粉末繞射峰。
或者，結晶形式A之特徵在於在選自5.0±0.2°、6.8±0.2°、9.7±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、14.8±0.2°、16.1±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.6±0.2°、23.1±0.2°、23.5±0.2°、24,8±0.2°、25.6±0.2°、26.0±0.2°、27.9±0.2°及29.4±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個x射線粉末繞射峰。在另一替代例中，結晶形式A之特徵在於在2θ角5.0±0.2°、6.8±0.2°、9.7±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、14.8±0.2°、16.1±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.6±0.2°、23.1±0.2°、23.5±0.2°、24,8±0.2°、25.6±0.2°、26.0±0.2°、27.9±0.2°及29.4±0.2°處之x射線粉末繞射峰。在一些實施例中，以上針對結晶形式A所述之峰具有至少10%、至少15%、至少20%或至少25%之相對強度。
在另一態樣中，普拉替尼之結晶形式A具有與圖1A所示之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。
在另一態樣中，普拉替尼之結晶形式A具有基本上包括表1A中之峰之XRPD圖案。
在一個態樣中，普拉替尼之結晶形式A具有與圖1B中所示之DSC圖案基本上相同之DSC圖案。詳言之，結晶形式A (DSC)溫譜圖中在約205℃± 2℃下觀測到吸熱事件。
在一個態樣中，普拉替尼之結晶形式A具有與圖1B中所示之TGA圖案基本上相同之TGA圖案。
在一個態樣中，普拉替尼之結晶形式A具有與圖1C中所示之DVS圖案基本上相同之DVS圖案。詳言之，普拉替尼之形式A之特徵在於根據DVS在2-95%相對濕度之間約10%之可逆質量變化。
在一個態樣中，普拉替尼之結晶形式A之特徵在於在選自5.0±0.2°、9.7±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°及16.1±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰，視情況連同上文針對形式A所述之TGA、DSC、DVS參數中之一者、兩者或三者。或者，結晶形式A之特徵在於在選自5.0±0.2°、6.8±0.2°、9.7±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、16.1±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°及23.5±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個x射線粉末繞射峰，視情況連同上文針對形式A所述之TGA、DSC、DVS參數中之一者、兩者或三者。或者，結晶形式A之特徵在於在選自5.0±0.2°、6.8±0.2°、9.7±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、14.8±0.2°、16.1±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.6±0.2°、23.1±0.2°、23.5±0.2°、24,8±0.2°、25.6±0.2°、26.0±0.2°、27.9±0.2°及29.4±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個x射線粉末繞射峰，視情況連同上文針對形式A所述之TGA、DSC、DVS參數中之一者、兩者或三者。
在一個態樣中，普拉替尼之結晶形式A之特徵在於以下特徵中之一或多個：(a)在大約(±0.2度) 5.0±0.2°、9.7±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°及16.1±0.2°之2θ角處包含特徵繞射峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案；(b)在差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖中在約205℃ ± 2℃下觀測到吸熱事件；及/或(c)根據動態蒸汽吸附(DVS)在2-95%相對濕度之間約10%之可逆質量變化。
形式A可為藉由包括選自由以下組成之群之步驟之方法獲得的固體形式：(a)在醇、丙酮或ACN中形成漿液；(b)在IPA及1-丙醇中蒸發結晶及冷卻結晶；及(c)在丙酮:水中再結晶。形式A亦可藉由以下獲得：在適合產生形式A之條件下(例如於醇、諸如IPA中之漿液)加熱形式B之樣品至至少約190℃；或在適合產生形式A之條件下(例如於醇、丙酮或ACN中之漿液)加熱普拉替尼形式C之樣品至至少約190℃。
在一個態樣中，本揭示案提供普拉替尼之結晶形式B。
在一個態樣中，普拉替尼之結晶形式B藉由x射線粉末繞射圖案表徵。可使用如本文所述之Bruker D8 Advance獲得x射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，結晶形式B之特徵在於在選自5.9±0.2°、8.8±0.2°、11.6±0.2°、14.7±0.2°及19.5±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰。
或者，結晶形式B之特徵在於在選自5.9±0.2°、8.8±0.2°、11.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、17.6±0.2°、19.5±0.2°及22.2±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個或至少八個x射線粉末繞射峰。或者，結晶形式B之特徵在於在2θ角5.9±0.2°、8.8±0.2°、11.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、17.6±0.2°、19.5±0.2°及22.2±0.2°處之x射線粉末繞射峰。在一些實施例中，以上針對形式B所述之峰結晶具有至少10%、至少15%、至少20%或至少25%之相對強度。
在另一態樣中，普拉替尼之結晶形式B具有與圖2A所示之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。
在另一態樣中，普拉替尼之結晶形式B具有基本上包括表2A中之峰之XRPD圖案。
在一個態樣中，普拉替尼之結晶形式B具有與圖2B中所示之DSC圖案基本上相同之DSC圖案。詳言之，當結晶形式B藉由DSC表徵時觀測到三個特徵：在149℃ ± 2℃下起始之吸熱、在162℃ ± 2℃下起始之放熱及在205℃ ± 2℃起始之熔化。
在一個態樣中，普拉替尼之結晶形式B具有與圖2B中所示之TGA圖案基本上相同之TGA圖案。詳言之，如藉由TGA表徵，質量損失為0.5%。
在一個態樣中，普拉替尼之結晶形式B具有與圖2C中所示之DVS圖案基本上相同之DVS圖案。詳言之，結晶形式B顯示在2%與95%相對濕度之間1.4 wt.%之總質量變化。
在一個態樣中，普拉替尼之結晶形式B之特徵在於在選自5.9±0.2°、8.8±0.2°、11.6±0.2°、14.7±0.2°及19.5±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰；視情況連同上文針對形式B所述之TGA、DSC、DVS參數中之一者、兩者或三者。或者，結晶形式B之特徵在於在選自5.9±0.2°、8.8±0.2°、11.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、17.6±0.2°、19.5±0.2°及22.2±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個或至少八個x射線粉末繞射峰，視情況連同上文針對形式B所述之TGA、DSC、DVS參數中之一者、兩者或三者。
在一個態樣中，普拉替尼之結晶形式B之特徵在於以下特徵中之一或多個：(a)在大約(±0.2度) 5.9±0.2°、8.8±0.2°、11.6±0.2°、14.7±0.2°及19.5±0.2°之2θ角處包含特徵繞射峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案；(b)當結晶形式B藉由DSC表徵時觀測到三個特徵：在149℃ ± 2℃下起始之吸熱、在162℃ ± 2℃下起始之放熱及在205℃ ± 2℃起始之熔化；(c)如藉由TGA表徵，質量損失為0.5%；及/或(c)藉由DVS在2%與95%相對濕度之間1.4 wt.%之總質量變化。
形式B可藉由包括以下步驟之方法獲得：加熱形式C之樣品至約150℃。
在一個態樣中，本揭示案提供普拉替尼之結晶形式C。
在一個態樣中，普拉替尼之結晶形式C藉由x射線粉末繞射圖案表徵。可使用如本文所述之Bruker D8 Advance獲得x射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，結晶形式C之特徵在於在選自5.8±0.2°、8.7±0.2°、11.0±0.2°、13.6±0.2°及20.2±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰。
或者，結晶形式C之特徵在於在選自5.8±0.2°、8.7±0.2°、11.0±0.2°、11.6±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、20.2±0.2°、22.2±0.2°及23.2±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個x射線粉末繞射峰。或者，結晶形式C之特徵在於在2θ角5.8±0.2°、8.7±0.2°、11.0±0.2°、11.6±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、20.2±0.2°、22.2±0.2°及23.2±0.2°處之x射線粉末繞射峰。
或者，結晶形式C之特徵在於在選自5.8±0.2°、8.7±0.2°、11.0±0.2°、11.6±0.2°、12.0±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、19.5±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.2±0.2°、24.5±0.2°、26.0±0.2°、26.8±0.2°及28.1±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個x射線粉末繞射峰。在另一替代例中，結晶形式C之特徵在於在2θ角5.8±0.2°、8.7±0.2°、11.0±0.2°、11.6±0.2°、12.0±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、19.5±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.2±0.2°、24.5±0.2°、26.0±0.2°、26.8±0.2°及28.1±0.2°處之x射線粉末繞射峰。在一些實施例中，以上針對結晶形式C所述之峰具有至少10%、至少15%、至少20%或至少25%之相對強度。
在另一態樣中，普拉替尼之結晶形式C具有與圖3A所示之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。
在另一態樣中，普拉替尼之結晶形式C具有基本上包括表3A中之峰之XRPD圖案。
在一個態樣中，普拉替尼之結晶形式C具有與圖3B中所示之DSC圖案基本上相同之DSC圖案。詳言之，結晶形式C具有在122°、127°及206°起始之DSC。
在一個態樣中，普拉替尼之結晶形式C具有與圖3B中所示之TGA圖案基本上相同之TGA圖案。詳言之，在形式C TGA溫譜圖中觀測到約3 wt.%之質量損失。
在一個態樣中，普拉替尼之結晶形式C具有與圖3C中所示之DVS圖案基本上相同之DVS圖案。詳言之，結晶形式C顯示在2%與95%相對濕度之間1.4 wt.%之總質量變化。
在一個態樣中，普拉替尼之結晶形式C之特徵在於在選自5.8±0.2°、8.7±0.2°、11.0±0.2°、13.6±0.2°及20.2±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰；視情況連同上文針對形式C所述之TGA、DSC、DVS參數中之一者、兩者或三者。或者，結晶形式C之特徵在於在選自5.8±0.2°、8.7±0.2°、11.0±0.2°、11.6±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、20.2±0.2°、22.2±0.2°及23.2±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個x射線粉末繞射峰，視情況連同上文針對形式C所述之TGA、DSC、DVS參數中之一者、兩者或三者。或者，結晶形式C之特徵在於在選自5.8±0.2°、8.7±0.2°、11.0±0.2°、11.6±0.2°、12.0±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、19.5±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.2±0.2°、24.5±0.2°、26.0±0.2°、26.8±0.2°及28.1±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個x射線粉末繞射峰，視情況連同上文針對形式C所述之TGA、DSC、DVS參數中之一者、兩者或三者。
在一個態樣中，普拉替尼之結晶形式C之特徵在於以下特徵中之一或多個：(a)在大約(±0.2度) 5.8±0.2°、8.7±0.2°、11.0±0.2°、13.6±0.2°及20.2±0.2°之2θ角處包含特徵繞射峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案；(b)在122°、127°及206°處起始之差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖；(c)在TGA溫譜圖中觀測到約3 wt.%之質量損失；及/或(d)藉由DVS在2%與95%相對濕度之間1.4 wt.%之總質量變化。
形式C可為藉由包括選自由以下組成之群之步驟之方法獲得的固體形式：a)在多種含水溶劑系統(丙酮:水、甲醇(MeOH):水、異丙醇(IPA):水、二甲基乙醯胺(DMAc):水、四氫呋喃(THF):水)中再結晶；b)在競爭性漿液實驗期間在甲醇:水中在高水與甲醇比率及較低溫度下自形式A轉變。普拉替尼遊離鹼之固體形式C可藉由以下獲得：使呈無水固體形式之普拉替尼遊離鹼之樣品形成漿液且接著再結晶(例如使普拉替尼遊離鹼固體形式A在水及甲醇中形成漿液，接著在丙酮/IPA/甲醇及水中再結晶以獲得普拉替尼遊離鹼之水合結晶固體形式C)。
在一個態樣中，本揭示案提供結晶普拉替尼HCl鹽形式I。在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式I藉由x射線粉末繞射圖案表徵。可使用本文所述之Rigaku MiniFlex 600獲得x射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，結晶普拉替尼HCl鹽形式I之特徵在於在選自5.0±0.2°、6.1±0.2°、9.1±0.2°、9.9±0.2°及14.7±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰。
或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式I之特徵在於在選自5.0±0.2°、6.1±0.2°、9.1±0.2°、9.9±0.2°、13.8±0.2°、14.7±0.2°、15.3±0.2°、17.2±0.2°、18.1±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、20.7±0.2°、21.8±0.2°、24.2±0.2°、25.6±0.2°及26.3±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個x射線粉末繞射峰。或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式I之特徵在於在2θ角5.0±0.2°、6.1±0.2°、9.1±0.2°、9.9±0.2°、13.8±0.2°、14.7±0.2°、15.3±0.2°、17.2±0.2°、18.1±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、20.7±0.2°、21.8±0.2°、24.2±0.2°、25.6±0.2°及26.3±0.2°處之x射線粉末繞射峰。在一些實施例中，以上針對結晶普拉替尼HCl鹽形式I所述之峰具有至少10%、至少15%、至少20%或至少25%之相對強度。
在另一態樣中，普拉替尼之結晶普拉替尼HCl鹽形式I具有與圖4A所示之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。
在另一態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式I具有基本上包括表4A中之峰之XRPD圖案。
在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式I具有與圖4B中所示之DSC圖案基本上相同之DSC圖案。詳言之，觀測到普拉替尼HCl鹽形式I具有非常廣泛之吸熱，其中起始溫度為70.9℃ ± 2℃且在240.5 ± 2℃下有急劇吸熱。
在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式I之特徵在於在選自5.0±0.2°、6.1±0.2°、9.1±0.2°、9.9±0.2°及14.7±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰；視情況連同上文針對普拉替尼HCl鹽形式I所述之TGA及DSC參數。或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式I之特徵在於在選自5.0±0.2°、6.1±0.2°、9.1±0.2°、9.9±0.2°、13.8±0.2°、14.7±0.2°、15.3±0.2°、17.2±0.2°、18.1±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、20.7±0.2°、21.8±0.2°、24.2±0.2°、25.6±0.2°及26.3±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個x射線粉末繞射峰，視情況連同上文針對普拉替尼HCl鹽形式I所述之DSC參數。
在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式I之特徵在於以下特徵中之一或多個：(a)在大約(±0.2度) 5.0°、6.1°、9.1°、9.9°及14.7°之2θ角處包含特徵繞射峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案；及/或(b)在差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖中具有非常廣泛之吸熱，其中起始溫度為70.9℃ ± 2℃且在240.5℃ ± 2°下具有急劇吸熱。
普拉替尼HCl鹽形式I可藉由包括自HCl鹽於EtOH或IPA:水(9:1 Vol)中之漿液中分離固體之方法獲得。
在一個態樣中，本揭示案提供結晶普拉替尼HCl鹽形式II。在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式II藉由x射線粉末繞射圖案表徵。可使用本文所述之Bruker D8獲得x射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，結晶普拉替尼HCl鹽形式II之特徵在於在選自6.1±0.2°、8.9±0.2°、9.5±0.2°、15.0±0.2°及16.6±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰。
或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式II之特徵在於在選自6.1±0.2°、8.9±0.2°、9.5±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、17.9±0.2°、18.4±0.2°、19.8±0.2°、25.8±0.2°及26.8±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少10個x射線粉末繞射峰。或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式II之特徵在於在2θ角6.1±0.2°、8.9±0.2°、9.5±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、17.9±0.2°、18.4±0.2°、19.8±0.2°、25.8±0.2°及26.8±0.2°處之x射線粉末繞射峰。在一些實施例中，以上針對結晶普拉替尼HCl鹽形式II所述之峰具有至少10%、至少15%、至少20%或至少25%之相對強度。
在另一態樣中，普拉替尼之結晶普拉替尼HCl鹽形式II具有與圖5A所示之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。
在另一態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式II具有基本上包括表5A中之峰之XRPD圖案。
在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式II具有與圖5B中所示之DSC圖案基本上相同之DSC圖案。詳言之，觀測到普拉替尼HCl鹽形式II具有廣泛吸熱，其中起始為88.7℃ ± 2℃，及起始為244.2℃ ± 2℃之熔化。
在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式II具有與圖5B中所示之TGA圖案基本上相同之TGA圖案。詳言之，在普拉替尼HCl鹽形式II TGA溫譜圖中觀測到與起始為94.4℃± 2℃之廣泛吸熱相關的3.4 wt. %之初始質量損失，且自第一個廣泛吸熱結束至起始為244.2℃± 2℃之熔化結束觀測到6.7 wt. %之第二個質量損失事件。
在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式II之特徵在於在選自6.1±0.2°、8.9±0.2°、9.5±0.2°、15.0±0.2°及16.6±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰；視情況連同上文針對普拉替尼HCl鹽形式II所述之一或兩種TGA及DSC參數。或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式II之特徵在於在選自6.1±0.2°、8.9±0.2°、9.5±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、17.9±0.2°、18.4±0.2°、19.8±0.2°、25.8±0.2°及26.8±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個x射線粉末繞射峰，視情況連同上文針對普拉替尼HCl鹽形式II所述之TGA、DSC參數中的一種、兩種或三種。
在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式II之特徵在於以下特徵中之一或多個：(a)在大約(±0.2度) 6.1°、8.9°、9.5°、15.0°、16.6°之2θ角處包含特徵繞射峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案；(b)在DSC溫譜圖中具有起始為88.7℃ ± 2℃之廣泛吸熱，及起始為244.2℃± 2℃之熔化；及/或(c)與起始為88.7℃之廣泛吸熱相關的3.4 wt. %之初始質量損失，且自第一個廣泛吸熱結束至起始為244.2℃± 2℃之熔化結束觀測到6.7 wt. %之第二個質量損失事件。
普拉替尼HCl鹽形式II可藉由包括自EtOAc及IPA:水(9:1 Vol)分離固體的方法獲得。
在一個態樣中，本揭示案提供結晶普拉替尼HCl鹽形式III。在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式III藉由x射線粉末繞射圖案表徵。可使用如本文所述之Bruker D8 Advance獲得x射線粉末繞射圖案。在一個實施例中，結晶普拉替尼HCl鹽形式III之特徵在於在選自6.4±0.2°、8.5±0.2°、8.9±0.2°、9.6±0.2°及17.3±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰。
或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式III之特徵在於在選自6.4±0.2°、8.5±0.2°、8.9±0.2°、9.6±0.2°、11.5±0.2°、16.7±0.2°、17.3±0.2°及19.2±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個x射線粉末繞射峰。或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式III之特徵在於在2θ角6.4±0.2°、8.5±0.2°、8.9±0.2°、9.6±0.2°、11.5±0.2°、16.7±0.2°、17.3±0.2°及19.2±0.2°處之x射線粉末繞射峰。
或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式III之特徵在於在選自6.0±0.2°、6.4±0.2°、8.5±0.2°、8.9±0.2°、9.6±0.2°、11.5±0.2°、12.7±0.2°、15.9±0.2°、16.7±0.2°、17.3±0.2°、19.2±0.2°、21.0±0.2°及26.9±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個x射線粉末繞射峰。在另一替代例中，結晶普拉替尼HCl鹽形式III之特徵在於在選自6.0±0.2°、6.4±0.2°、8.5±0.2°、8.9±0.2°、9.6±0.2°、11.5±0.2°、12.7±0.2°、15.9±0.2°、16.7±0.2°、17.3±0.2°、19.2±0.2°、21.0±0.2°及26.9±0.2°之2θ角處之x射線粉末繞射峰。在一些實施例中，以上針對結晶普拉替尼HCl鹽形式III所述之峰具有至少10%、至少15%、至少20%或至少25%之相對強度。
在另一態樣中，普拉替尼之結晶普拉替尼HCl鹽形式III具有與圖6A所示之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。
在另一態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式II具有基本上包括表6A中之峰之XRPD圖案。
在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式III具有與圖5C中所示之DSC圖案基本上相同之DSC圖案。詳言之，觀測到普拉替尼HCl鹽形式III具有起始為86.8℃ ± 2℃、224.1℃± 2℃及241.7℃± 2℃之DSC。
在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式III具有與圖5C中所示之TGA圖案基本上相同之TGA圖案。詳言之，在普拉替尼HCl鹽形式III TGA溫譜圖中觀測到3.4 wt. %之初始質量損失及2 wt. %之第二個質量損失事件。
在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式III之特徵在於在選自6.4±0.2°、8.5±0.2°、8.9±0.2°、9.6±0.2°及17.3±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰，視情況連同上文針對普拉替尼HCl鹽形式III所述之一或兩種TGA及DSC參數。或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式III之特徵在於在選自6.4±0.2°、8.5±0.2°、8.9±0.2°、9.6±0.2°、11.5±0.2°、16.7±0.2°、17.3±0.2°及19.2±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個x射線粉末繞射峰，視情況連同上文針對普拉替尼HCl鹽形式III所述之TGA、DSC、DVS參數中之一者、兩者或三者。
或者，結晶普拉替尼HCl鹽形式III之特徵在於在選自6.0±0.2°、6.4±0.2°、8.5±0.2°、8.9±0.2°、9.6±0.2°、11.5±0.2°、12.7±0.2°、15.9±0.2°、16.7±0.2°、17.3±0.2°、19.2±0.2°、21.0±0.2°及26.9±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個x射線粉末繞射峰，視情況連同上文針對普拉替尼HCl鹽形式III所述之TGA、DSC參數中之一種或兩種。
在一個態樣中，結晶普拉替尼HCl鹽形式III之特徵在於以下特徵中之一或多個：(a)在大約(±0.2度) 6.4±0.2°、8.5±0.2°、8.9±0.2°、9.6±0.2°及17.3±0.2°之2θ角處包含特徵繞射峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案；及(b)觀測到在86.8℃ ± 2℃、224.1℃± 2℃及241.7℃± 2℃起始之DSC，及/或(c)在普拉替尼HCl鹽形式III TGA溫譜圖中觀測到3.4 wt. %之初始質量損失及2 wt. %之第二個質量損失事件。
普拉替尼HCl鹽形式III可藉由包括乾燥經分離之普拉替尼HCl鹽形式II之方法獲得。
應瞭解，結晶形式A、形式B、形式C、形式I、形式II及形式III之X射線粉末繞射圖案的2θ值可在儀器之間略有變化且視樣品製備之變化及批次之間的變化而定。因此，表1A、1B、1C、2A、2B、3A、3B、3C、4A、4B、5A、5B、6A、6B及6C中結晶形式A、形式B、形式C、形式I、形式II及形式III之XRPD峰位置不應視為絕對的且可變化±0.2度。
如本文中所打算，「基本上與圖1A中所示之XRPD圖案相同」及「基本上與圖2A中所示之XRPD圖案相同」及「基本上與圖3A中所示之XRPD圖案相同」及「基本上與圖4A中所示之XRPD圖案相同」及「基本上與圖5A中所示之XRPD圖案相同」及「基本上與圖6A中所示之XRPD圖案相同」意謂出於比較之目的，存在圖1A、圖2A、圖3A、圖4A、圖5A及圖6A中所示之至少90%峰。進一步瞭解，出於比較之目的，允許峰位置相對於圖1A、圖2A、圖3A、圖4A、圖5A及圖6A中所示之位置有一定變化性，諸如+0.2度。
在一個態樣中，本揭示案提供一種用於製備結晶形式A、形式B或形式C之方法。在一特定態樣中，形式A可藉由在醇、丙酮及乙腈中形成漿液獲得，或形式A藉由在多種溶劑中蒸發結晶及在異丙醇及1-丙醇中冷卻結晶來製備。形式A亦可藉由在丙酮:水中再結晶來產生。形式C可藉由使化合物(I)在多種含水溶劑系統(丙酮:水、甲醇:水、異丙醇:水、二甲基乙醯胺:水、四氫呋喃:水)中再結晶獲得。形式C在50℃下真空乾燥時穩定，且在加熱至150℃時轉變成形式B (無水)。接著形式B在熔化之前轉變成形式A。在濕度測試(75%相對濕度及40℃一周，且藉由動態蒸汽吸附，迴圈至2%相對濕度)期間，藉由X射線粉末繞射，形式C保持穩定。在動態蒸汽吸附量測期間，形式C吸濕性不如形式A，僅獲得1.44%水。形式C展現在模擬小腸液及水中之溶解性低於形式A，但在模擬胃液中溶解性高(可能由於轉變成HCl鹽)。形式C在競爭性漿液實驗期間在丙酮及異丙醇中轉變成形式A。治療方法
本發明之另一實施例特徵在於一種治療RET改變之癌症之方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文揭示之組合物及口服劑型。
本發明之另一實施例特徵在於一種治療患有轉染重排(RET)陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)之患者的方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文揭示之組合物及口服劑型。在一特定態樣中，(RET)陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)藉由FDA批准之測試來偵測。
本發明之另一實施例特徵在於一種治療患有RET突變陽性局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌(MTC)之患者的方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文揭示之組合物及口服劑型。在一特定態樣中，患者為12歲以上。
本發明之另一實施例特徵在於一種治療患有RET融合陽性局部晚期或轉移性甲狀腺癌之需要全身性療法且沒有滿意之替代治療選擇的患者的方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文揭示之組合物及口服劑型。在一特定態樣中，患者為12歲以上。
如本文所用，術語「個體」或「患者」係指有待由本揭示案之方法治療之生物體。此類生物體包括(但不限於)哺乳動物(例如鼠類、猿、馬、牛、豬科動物、犬科動物、貓科動物及其類似哺乳動物)且在一些實施方案中，包括人類。在一特定態樣中，患者或受試者罹患或疑似罹患與異常RET表現(亦即由經由RET之信號傳導引起的RET活性增加)或生物活性相關之疾病或病症。詳言之，該疾病或病症為癌症。許多癌症已與異常RET表現相關(Kato等人, Clin. Cancer Res. 23(8): 1988-97 (2017))。如本文所用，「癌症」之非限制性實例包括肺癌、頭頸部癌、胃腸癌、乳癌、皮膚癌、泌尿生殖道癌、婦科癌症、血液癌症、中樞神經系統(CNS)癌症、周圍神經系統癌症、子宮內膜癌、結腸直腸癌、骨癌、肉瘤、斯皮茨痣樣瘤(spitzoid neoplasm)、腺鱗癌、嗜鉻細胞瘤(PCC)、肝細胞癌、多發性內分泌瘤(MEN2A及MEN2B)及炎性肌纖維母細胞瘤。關於其他實例，參見Nature Reviews Cancer 14: 173-86 (2014)。
「治療(Treat/treating)」此類疾病或病症係指改善該疾病或病症之至少一種症狀。此等術語在結合諸如癌症之疾患使用時係指以下中之一或多者：阻止癌症生長、引起癌症重量或體積上縮小、延長患者之預期存活時間、抑制腫瘤生長、減小腫瘤塊、減少轉移性病變之尺寸或數目、抑制新的轉移性病變之發展、延長存活期、延長無進展存活期、延長進展時間及/或提高生活品質。
術語「治療作用」係指由本發明之化合物或組合物在動物、特別是哺乳動物且更特別是人類中投與所引起的有益局部或全身作用。短語「治療有效量」意謂在合理益處/風險比下本發明之化合物或組合物有效治療由RET過度表現或異常RET生物活性引起之疾病或疾患的量。此類物質之治療有效量將視所治療之個體及疾病疾患、個體之重量及年齡、疾病疾患之嚴重度、投與方式及其類似因素而變化，所屬領域技術人員容易確定。實例 實例 1 ：化合物 (I) 之合成
對於本文實例2中描述之化合物(I) (亦即，普拉替尼)之每一種形式及對於本文實例3中描述之化合物(I)之每一種HCl鹽，化合物(I)可如關於公開案WO2017/079140中所揭示之化合物130所描述來製備。實例 2 ：化合物 (I) 之固體形式之合成
使形式A (無水)在甲醇/水系統中結晶。將化合物(I) (2-3 g)添加至容器中，然後將6.5 vol之MeOH添加至容器中。攪拌混合物，在整個過程中用後彎弧式葉輪保持以350 rpm (大約0.25 W/kg)攪拌。在 35分鐘時段內將混合物加熱至60-65℃，在63-64℃下觀測到溶解。然後將溶液冷卻至44-45℃，且在20分鐘時段內添加1體積之水。用在飽和甲醇:水(1:1 vol)中之0.5 wt.%形式A按原樣接種該溶液。在6小時內，添加4.5 vol之水，得到最終之組成為甲醇:水(54:46體積)。溶液在45℃下保持6-10小時，然後在2小時內冷卻至25℃(-10℃/h)，然後在25℃下保持1-2小時。然後將混合物過濾且用2× 2體積之甲醇:水(1:1 vol)洗滌，且在50℃下真空乾燥隔夜，得到85-88% w/w之無水形式A。
長時間暴露於濕氣，形式A未轉變成形式C。在甲醇:水中之競爭性漿液實驗中，在高水甲醇比及較低溫度下，形式A轉變成形式C。形式A在模擬腸液及水中展現低溶解度，但在模擬胃液中展現高溶解度(可能由於轉變成HCl鹽)。 a)    使形式C (水合物)在丙酮/水系統中結晶。將化合物(I)添加至10體積之丙酮/水87:13 v/v中且將混合物加熱至50-55℃以溶解。將溫度調節至40℃，且在30分鐘時段內添加3體積水(速率為15毫升/小時，2.5 g規模)，得到丙酮/水67:33 v/v之溶劑系統。用0.5 wt.%形式C接種該溶液，其中晶種呈經音波處理之於水中之漿液添加。將漿液保持6 小時，然後在8小時時段內添加7體積之水(速率為2.2毫升/小時，2.5 g規模)，形成丙酮/水43:57 v/v之溶劑系統。將混合物冷卻至23℃且過濾，產率為85-90%。 b)   在50℃下乾燥後，形式C (水合物)轉變成脫水形式B實例 3 ：化合物 (I) HCl 鹽固體形式之合成 a) 普拉替尼HCl鹽形式I
在MeOH中製備化合物(I)之溶液(60 mg/mL)。將2.2當量HCl添加至0.6 mL EtOH中。將0.5 mL MeOH/化合物(I)溶液添加至EtOH/HCl溶液中。將混合物在45℃下攪拌1.5小時，然後冷卻至室溫且攪拌隔夜。然後過濾混合物且自濕固體中取出XRPD (圖4A)。此形式經鑒別為HCl鹽之形式I。形式I對乾燥穩定但在高濕度下潮解。 b)   普拉替尼HCl鹽形式II及普拉替尼HCl鹽形式III
在MeOH中製備化合物(I)之溶液(60 mg/mL)。將2.2當量HCl添加至0.6 mL (25體積) IPA/水(9:1)中。將0.5 mL MeOH/化合物(I)溶液添加至IPA/HCl溶液中。將混合物在45℃下攪拌1.5小時，然後冷卻至室溫且攪拌隔夜。然後過濾混合物且自濕固體中取出XRPD。此濕形式經鑒別為HCl鹽之形式II。然後將此物質在50℃下真空乾燥3小時以移除任何殘留之溶劑。乾燥後，形式II轉變成對加濕及穩定性穩定之形式III。實例 4 ：普拉替尼非晶形固體分散體之製備
將甲醇添加至進料容器中。向此進料容器中以1:1 w/w比率添加普拉替尼遊離鹼(例如呈本文所述之任何結晶形式(例如形式A、B及C)或呈非晶形形式)及HPMC-E3且攪拌混合物，提供溶液。
組分 % w/w
甲醇 92.0
普拉替尼遊離鹼 4.0
HPMC-E3 4.0
總計 100.0
實例 5 ：立即釋放組合物
使用水溶性酸(例如檸檬酸)與水溶性鹼(例如碳酸氫鈉或碳酸鈉)組合之起泡崩解機制用於克服在暴露於水性環境後自實例4獲得之普拉替尼/HPMC非晶形固體分散體(ASD)製劑中HPMC凝膠網路的迅速形成。對於實例5中所述之實驗，利用HPMC-E3安慰劑ASD進行膠囊原型化以保存有限API。進行靜態崩解測試，其中膠囊暴露於0.1 M HCl。記錄膠囊崩解花費之時間。5a. 碳酸氫鈉 / 無水檸檬酸起泡對
使用以下調配物執行碳酸氫鈉及檸檬酸之起泡系統：
組分 組成(%w/w) 批料組成(g)
ASD (HPMC-E3) 50.0 5.0
碳酸氫鈉 33.3 3.3
檸檬酸 16.7 1.7
總計 100.0 10.0
將成分摻合且使用「擊塊(slugging)」法乾式造粒，實現大約0.6 g/mL之容積密度。不包括顆粒外組分。將顆粒手動填充至明膠膠囊中且進行所述靜態崩解測試。在三分鐘時膠囊開始崩解，有起泡之明顯跡象。5b. 稀釋劑及潤滑劑之添加
為説明製造制程，添加稀釋劑及潤滑劑：
組分 組成(%w/w) 批料組成(g)
顆粒內
ASD (HPMC-E3) 50.0 5.00
碳酸氫鈉 25.0 2.50
檸檬酸 9.0 0.90
微晶纖維素(Avicel® PH 102) 15.0 1.50
硬脂酸鎂 0.5 0.05
顆粒外
硬脂酸鎂 0.5 0.05
總計 100.0 10.00
使用如5a中所述之相同乾式造粒制程。將顆粒外硬脂酸鎂摻合兩分鐘。實現與實例5a同等之最終摻合物容積密度。將組合物手動填充至明膠膠囊中且進行所述靜態崩解測試。在減少碳酸氫鈉及無水檸檬酸之量下，該等膠囊之崩解時間比在5a期間製造之膠囊略長，但仍然在理想時間框內。5c. 碳酸鈉 / 無水檸檬酸起泡對
碳酸氫鈉替換為碳酸鈉，已知碳酸鈉吸濕性比碳酸氫鈉略少，此可降低調配物不穩定之可能性。組成如下：
組分 組成(%w/w) 批料組成(g)
顆粒內
ASD (HPMC-E3) 50.0 5.00
碳酸鈉 25.0 2.50
檸檬酸 9.0 0.90
微晶纖維素(Avicel® PH 102) 15.0 1.50
硬脂酸鎂 0.5 0.05
顆粒外
硬脂酸鎂 0.5 0.05
總計 100.0 10.00
使用與5b中所述相同之製造制程，實現與實例5b同等之最終摻合物容積密度。將組合物手動填充至明膠膠囊中且進行所述靜態崩解測試。觀測到5b及5c同等之崩解行為。5d. Effer-Soda®/ 無水檸檬酸起泡對
Effer-Soda®主要為碳酸氫鈉，具有含8%或12%碳酸鈉之經改質表面。此表面改質防止偶然的水分接觸碳酸氫鈉，此可能引起調配物不穩定。Effer-Soda®組成如下：
組分 組成(%w/w) 批料組成(g)
顆粒內
ASD (HPMC-E3) 50.0 5.00
Effer-Soda® 25.0 2.50
檸檬酸 9.0 0.90
微晶纖維素(Avicel® PH 102) 15.0 1.50
硬脂酸鎂 0.5 0.05
顆粒外
硬脂酸鎂 0.5 0.05
總計 100.0 10.00
使用與5b中所述相同之製造制程，實現與實例5b同等之最終摻合物容積密度。將組合物手動填充至明膠膠囊中且進行所述靜態崩解測試。觀測到5b、5c及5d同等之崩解行為。5e. 及 5f. 減少碳酸鈉 (5e) 及 Effer-Soda® (5f) 之量
為使組合物內吸濕賦形劑之含量減至最少，研究碳酸鈉及Effer-Soda®之較低含量。分別示出5e及5f之所得組成：
組分(5e) 組成(%w/w) 批料組成(g)
顆粒內
ASD (HPMC-E3) 50.0 5.00
碳酸鈉 10.0 1.00
檸檬酸 9.0 0.90
微晶纖維素(Avicel® PH 102) 30.0 3.00
硬脂酸鎂 0.5 0.05
顆粒外
硬脂酸鎂 0.5 0.05
總計 100.0 10.00
使用與5b中所述相同之製造制程，實現與實例5b同等之最終摻合物容積密度。最終摻合物通過1 mm篩網且手動填充至明膠膠囊中且進行所述靜態崩解測試。在膠囊殼破裂後，觀測到立即起泡，且至45分鐘，實現完全崩解及溶解。
組分(5f) 組成(%w/w) 批料組成(g)
顆粒內
ASD (HPMC-E3) 50.0 5.00
Effer-Soda® 10.0 1.00
檸檬酸 9.0 0.90
微晶纖維素(Avicel® PH 102) 30.0 3.00
硬脂酸鎂 0.5 0.05
顆粒外
硬脂酸鎂 0.5 0.05
總計 100.0 10.00
組合物5f遵循與針對5e所詳述相同之製造制程，且再次實現大約0.6 g/mL之容積密度。最終摻合物通過1 mm篩網且手動填充至明膠膠囊中且進行所述靜態崩解測試。在膠囊殼破裂後，觀測到立即起泡，且至45分鐘，實現完全崩解及溶解。觀測到5e及5f同等之崩解行為。降低含量之起泡對對0.1 M HCl中組合物之靜態崩解無明顯影響。5g. 去濕劑之添加
由於起泡對之吸濕性，將預糊化澱粉作為去濕劑引入組合物中以促進長期穩定性。製備以下組合物：
組分 組成(%w/w) 批料組成(g)
顆粒內
ASD (HPMC-E3) 50.0 5.00
Effer-Soda® 15.0 1.50
檸檬酸 9.0 0.90
Starch 1500® 25.0 2.50
硬脂酸鎂 0.5 0.05
顆粒外
硬脂酸鎂 0.5 0.05
總計 100.0 10.00
使用與5b中所述相同之製造制程，實現與實例5b同等之最終摻合物容積密度。最終摻合物通過1 mm篩網且手動填充至明膠膠囊中且進行所述靜態崩解測試。膠囊及內含物在40分鐘內崩解及溶解。5h. 減少去濕劑之量
製備以下組合物以確定產生具有例如容積密度及流速之理想材料性質之最終摻合物所需的預糊化澱粉之適當含量：
組分 組成(%w/w) 批料組成(g)
顆粒內
ASD (HPMC-E3) 50.0 5.00
Effer-Soda® 20.0 2.00
檸檬酸 9.0 0.90
Starch 1500® 20.0 2.00
硬脂酸鎂 0.5 0.05
顆粒外
硬脂酸鎂 0.5 0.05
總計 100.0 10.00
使用與5b中所述相同之製造制程，實現與實例5b同等之最終摻合物容積密度。最終摻合物通過1 mm篩網。將摻合物手動填充至尺寸1之HPMC膠囊殼(例如Vcaps® Plus)，而非用於5a-5f之尺寸0之明膠膠囊。將HPMC膠囊(Vcaps® Plus)填充至最大容量以研究緊密填充之膠囊是否仍然充分崩解。所得膠囊進行所述靜態崩解測試。雖然尺寸1之Vcaps® Plus膠囊填充至其最大容量，但觀測到與含有澱粉1500®、Effer-Soda®及檸檬酸之尺寸0之明膠膠囊相當的崩解。5i. 組合物 1 、 2 及 3 ：額外組合物
亦製備組合物1、2及3，其包括實例4中所述之普拉替尼非晶形固體分散體。 組合物1
組分 組成(%w/w) 批料組成(g)
顆粒內
ASD (實例4) 50.0 27.69
Effer-Soda® 25.0 13.76
檸檬酸 9.0 4.95
微晶纖維素(Avicel Ph102) 15.0 8.26
硬脂酸鎂 0.5 0.28
顆粒外
硬脂酸鎂 0.5 0.25*
總計 100.0 52.20
*基於顆粒內產量調整 組合物2
組分 組成(%w/w) 批料組成(g)
顆粒內
ASD (實例4) 50.0 27.60
Effer-Soda® 25.0 13.76
檸檬酸 9.0 4.99
微晶纖維素(Avicel Ph102) 10.0 5.530
硬脂酸鎂 0.5 0.28
顆粒外
硬脂酸鎂 0.5 0.25*
Starch 1500® 5.0 2.41*
總計 100.0 54.82
*基於顆粒內產量調整 組合物3
組分 組成(%w/w) 批料組成(g)
顆粒內
ASD (實例4) 50.0 23.29
碳酸氫鈉 25.0 11.63
檸檬酸 9.0 4.19
微晶纖維素(Avicel Ph102) 15.0 7.01
硬脂酸鎂 0.5 0.24
顆粒外
硬脂酸鎂 0.5 0.23*
總計 100.0 46.59
*基於顆粒內產量調整
組合物1-3之製造制程如下： 1)   使用Turbula摻合器將顆粒內組分在適當尺寸之容器中在23 rpm下摻合3分鐘 2)   藉由使用裝有22×9 mm囊片加工工具之Riva minipress緻密化，將顆粒內摻合物乾式造粒 3)   使用裝有991 μm篩網之Comil 193研磨所得物質 4)   測定顆粒劑容積密度且若不在0.55-0.6 g/mL內，則重複緻密化及研磨，直至實現所希望之容積密度 5)   在Turbula摻合器中將顆粒外組分與顆粒劑在23 rpm下摻合2分鐘 6)   將最終摻合物手動填充至尺寸0之HPMC膠囊(Vcaps® Plus)中 7)   將膠囊用4 g乾燥劑帽擠入60 mL HDPE瓶，計數為每瓶30個膠囊 8)   將壓緊之產物在40℃/75% RH下進行加速穩定性4周
所有組合物在所研究之儲存條件及時間框內顯示出物理及及化學穩定性。X射線粉末繞射(XRPD)顯示，普拉替尼在40℃/75% RH下4周內保持呈非晶形固體分散體狀。組合物3顯示出比組合物1及2更快的藥物釋放，在45分鐘內釋放超過85% (美國藥典(United States Pharmacopeia，USP) ＜711＞利用2型設置，含有900 mL 0.1 M HCl之介質及100 rpm之攪拌速度)。5j. 組合物 4
亦製備組合物4，其包括實例4中所述之普拉替尼非晶形固體分散體。
材料 配方(wt%) 配方(mg/膠囊)
ASD (實例4) 55.0 200.00
MCC (Avicel PH102) 9.0 32.73
碳酸氫鈉 22.0 80.00
檸檬酸 9.0 32.73
硬脂酸鎂 0.5 1.82
總計 顆粒內 95.5 347.28
Starch 1500 4.0 14.55
硬脂酸鎂 0.5 1.82
總計 顆粒外 4.5 16.37
共計 100 363.65
使用滾壓機將顆粒內摻合物乾式造粒，條帶經由大約1 mm篩網研磨。將顆粒與顆粒外材料摻合且使用Profill將最終摻合物填充至尺寸0之HPMC膠囊中。
崩解時間。使描述為組合物4之膠囊崩解的時間使用USP ＜701＞崩解測定，詳言之，使用關於未包覆包衣或包覆普通包衣之錠劑的程式。具體而言，將單個膠囊連同圓盤一起置放於籃(籃A型)之6個管中之每一者中。添加分析級水，且溫度維持在37℃±2℃。測得組合物4膠囊之崩解時間為6分鐘14秒。
溶解時間。使用以下溶解方案測定組合物4之膠囊之溶解時間：
參數 要求
設備 USP II (槳式)
溶解介質體積 900 mL
溶解介質 具有0.5%溴化十六烷基三甲基銨(CTAB)之pH 6.8磷酸鈉緩衝液
溶解介質溫度 37℃ ± 0.5℃
攪拌速度 75 rpm ± 2 rpm
沉降器 標準USP線型沉降器
套管篩檢程式 10 µm
膜式篩檢程式 0.45 µm耐綸膜式篩檢程式
每個時間點之取樣體積 10 mL
取樣時間點 15、30、45、60、75、90、120分鐘(90分鐘時攪拌速度增加至200 rpm)
溶解時間 120分鐘
結果：
時間 平均值 最小值 最大值
0 0 0 0
15 60.9 47.4 70.1
30 89.9 84.5 94.2
45 96.6 93.6 99.6
60 98.4 95.8 101.4
75 98.8 96.2 101.8
90 98.8 96.1 102.0
120 98.9 96.3 101.9
5k. 錠劑調配物
根據下表中所述之組成在兩個劑量強度下製備錠劑調配物(起泡對錠劑) [ 50 mg (錠劑尺寸：8.5 mm圓形)及200 mg (錠劑尺寸：22×9 mm囊片)]。
組分 組成 (%) 200 mg 錠劑組成 (mg)
顆粒內
ASD (50:50) 40.0 400
Avicel PH102 34.0 340
Ac-Di-Sol 7.5 75
碳酸氫鈉 3.5 35
檸檬酸 1.5 15
硬脂酸鎂 0.5 5
顆粒外
Ac-Di-Sol 7.5 75
PolyplasdoneXL 5.0 50
硬脂酸鎂 0.5 5
總計 100.0 1000
將ASD與上表中所示之賦形劑摻合，分配所有賦形劑且通過1 mm篩網且在30 RPM下摻合15分鐘。顆粒內摻合物進行乾式造粒且經由1 mm篩網研磨。
將所得顆粒與顆粒外賦形劑摻合。將錠劑由最終摻合物產生，200 mg劑量強度之目標硬度為15±3 kp，且50 mg劑量強度之目標硬度為12±3 kp，且包覆薄衣。在具有0.5% CTAB之pH 6.8緩衝液中，利用USP槳設備在75 rpm下，在30分鐘時超過80%藥物釋放。 實例6：無起泡對之比較調配物
製備無起泡對之比較調配物。代替起泡對使聚合物基質分裂，使用崩解劑。所測試之崩解劑包括交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉及羥基乙酸澱粉鈉。
在包括交聯聚維酮及交聯羧甲基纖維素鈉之原型膠囊調配物于水中之崩解測試期間觀測到由於HPMC凝膠基質形成而快速膠凝。含有崩解劑交聯聚維酮及交聯羧甲基纖維素鈉之調配物在0.1 M HCl中之溶解測試期間不崩解，而是在45分鐘測試期內顯示形成「栓」。在15分鐘時間段內崩解表明形成立即釋放。實例 6a 及 6b ：具有崩解劑之比較調配物
與如實例5中所述之包含起泡對之組合物對比，由使用崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉及交聯聚維酮代替起泡對之組合物形成「栓」。 6a.交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol®)組合物：
組分 組成(% w/w) 批料組成(g)
顆粒內
普拉替尼/HPMC 50:50 (實例4) 50.0 12.500
羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol®) 5.0 1.250
發煙二氧化矽(Aerosil® 200) 1.0 0.250
硬脂酸鎂 0.5 0.125
微晶纖維素(Avicel® PH 102) 28.5 7.125
Pearlitol® 50 9.5 2.375
顆粒外
羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol®) 5.0 1.250
硬脂酸鎂 0.5 0.125
總計 100.0 25.0
6b. 交聯聚維酮(Polyplasdone XL 10®)組合物：
組分 組成(% w/w) 批料組成(g)
顆粒間
普拉替尼/HPMC 50:50 (實例4) 50.0 12.500
交聯聚維酮(Polyplasdone® XL 10) 5.0 1.250
發煙二氧化矽(Aerosil® 200) 1.0 0.250
硬脂酸鎂 0.5 0.125
微晶纖維素(Avicel® PH 102) 28.5 7.125
Pearlitol® 50 9.5 2.375
顆粒外
交聯聚維酮(Polyplasdone® XL 10) 5.0 1.250
硬脂酸鎂 0.5 0.125
總計 100 25
調配物之製造方法涉及最初將ASD與Aerosil® 200摻合，企圖包覆ASD顆粒以提高流動特性。使用設定在23轉/分(rpm)下之Turbula®摻合器摻合1分鐘。接著在Turbula®摻合器中在23 rpm下摻合剩餘顆粒內組分3分鐘。然後使用Riva Minipress，經由「擊塊」法，使用22×9 mm囊片形加工工具，應用最大壓縮設定來模擬乾式造粒。使用研缽將最終塊破裂(「研磨」)成顆粒，且接著在Turbula®摻合器中與顆粒外組分摻合3分鐘。在製造膠囊之前，測得最終摻合物之容積密度為大約0.6 g/mL。然後將所得摻合物手動填充至尺寸0之明膠膠囊中且三個(3個)膠囊進行以下溶解研究：
參數 設定
溶解介質 pH 1.2緩衝液
浴溫 37℃
介質體積 900 mL
取樣點 45分鐘
樣品體積 10 mL
溶解操作時間 45分鐘
溶解設備 USP ＜711＞設備II，具有線型沉降器
攪拌速度 75 rpm
基於普拉替尼遊離鹼在酸性pH值下之相對較高之溶解性，選擇pH 1.2介質。選擇固體劑型之USP溶解測試典型的其他方法參數。
雖然開始溶解研究，但預期在45分鐘時之取樣放棄，因為在視覺上注意到進行測試之膠囊尚未崩解且形成栓。此觀測結果得出以下決定：實驗6a及6b中概述之調配物不可行。 實例7：X射線粉末繞射(XRPD)
形式A、B及C以及HCl鹽形式II及III之X射線粉末繞射使用配備Lynxeye偵測器(亦即布倫塔諾幾何學(Bragg-Brentano geometry))之Bruker D8 Advance進行。在Si歸零晶圓上製備樣品。XRPD之參數如下表A-1所示： 表A-1
參數 常規掃描
X射線波長 Cu Kα1，1.540598 Å
X射線管設置 40 kV，40 mA
狹縫條件 0.6 mm div.，2.5 °索拉(Soller)
掃描模式 步進
掃描範圍 (°2θ) 4-30
步長(°2θ) 0.03
停留時間(秒/步) 0.23
旋轉 是(0.5 Hz)
HCl鹽形式I之X射線粉末繞射使用反射模式之Rigaku MiniFlex 600 (亦即布倫塔諾幾何學(Bragg-Brentano geometry))進行。在Si歸零晶圓上製備樣品。XRPD方法之參數如下表表A-2所列： 表A-2
Figure 02_image005
普拉替尼形式A之XRPD圖案展示於1A中。普拉替尼形式B之XRPD圖案展示於2A中。普拉替尼形式C之XRPD圖案展示於3A中。普拉替尼HCl鹽形式I之XRPD圖案展示於4A中。普拉替尼HCl鹽形式II之XRPD圖案展示於5A中。普拉替尼HCl鹽形式III之XRPD圖案展示於6A中。 表1A. 普拉替尼形式A之XRPD峰列表
2θ ( 度 ) 晶格面距 ( 埃 ) 相對強度
4.95 17.82 62
6.80 12.98 16
9.74 9.07 29
12.71 6.96 48
13.62 6.50 100
14.82 5.97 9
16.06 5.52 39
17.18 5.16 5
17.83 4.97 8
19.22 4.62 20
19.52 4.54 35
20.50 4.33 5
21.56 4.12 6
23.09 3.85 14
23.51 3.78 16
24.77 3.59 5
25.59 3.48 10
25.97 3.43 9
27.86 3.20 7
29.41 3.03 7
表1B. 普拉替尼形式A之精選XRPD峰列表
2θ ( 度 ) 晶格面距 ( 埃 ) 相對強度
4.95 17.82 62
6.80 12.98 16
9.74 9.07 29
12.71 6.96 48
13.62 6.50 100
16.06 5.52 39
19.22 4.62 20
19.52 4.54 35
23.51 3.78 16
表1C. 普拉替尼形式A之進一步精選XRPD峰列表
2θ ( 度 ) 晶格面距 ( 埃 ) 相對強度
4.95 17.82 62
9.74 9.07 29
12.71 6.96 48
13.62 6.50 100
16.06 5.52 39
表2A. 普拉替尼形式B之XRPD峰列表
2θ ( 度 ) 晶格面距 ( 埃 ) 相對強度
5.89 14.99 100
8.81 10.03 28
11.58 7.64 33
14.73 6.01 23
17.01 5.21 11
17.63 5.03 8
19.45 4.56 13
22.21 4.00 5
表2B. 普拉替尼形式B之精選XRPD峰列表
2θ ( 度 ) 晶格面距 ( 埃 ) 相對強度
5.89 14.99 100
8.81 10.03 28
11.58 7.64 33
14.73 6.01 23
19.45 4.56 13
表3A. 普拉替尼形式C之XRPD峰列表
2θ ( 度 ) 晶格面距 ( 埃 ) 相對強度
5.81 15.21 100
8.69 10.17 32
10.96 8.06 60
11.59 7.63 21
11.96 7.40 14
13.56 6.52 48
14.49 6.11 21
17.09 5.19 12
18.19 4.87 6
19.51 4.55 11
20.19 4.39 29
20.58 4.31 12
21.27 4.17 8
22.18 4.00 20
22.63 3.93 7
23.20 3.83 10
24.18 3.68 6
24.48 3.63 9
26.00 3.42 10
26.75 3.33 7
28.08 3.18 5
表3B. 普拉替尼形式C之精選XRPD峰列表
2θ ( 度 ) 晶格面距 ( 埃 ) 相對強度
5.81 15.21 100
8.69 10.17 32
10.96 8.06 60
11.59 7.63 21
13.56 6.52 48
14.49 6.11 21
20.19 4.39 29
22.18 4.00 20
23.20 3.83 10
表3C. 普拉替尼形式C之進一步精選XRPD峰列表
2θ ( 度 ) 晶格面距 ( 埃 ) 相對強度
5.81 15.21 100
8.69 10.17 32
10.96 8.06 60
13.56 6.52 48
20.19 4.39 29
表4A. 普拉替尼HCl鹽形式II之XRPD峰列表
 2θ (θ) d (Å) 相對強度
5.03 17.57 100
6.08 14.52 27
9.08 9.74 36
9.85 8.98 55
13.81 6.41 18
14.72 6.01 47
15.28 5.79 12
17.17 5.16 18
18.10 4.90 15
19.62 4.52 21
20.25 4.38 8
20.70 4.29 28
21.77 4.08 22
24.24 3.67 16
25.63 3.47 23
26.34 3.38 6
表5B. 普拉替尼HCl鹽形式I之精選XRPD峰列表
2θ (θ) d (Å) 相對強度
5.03 17.57 100
6.08 14.52 27
9.08 9.74 36
9.85 8.98 55
14.72 6.01 47
表5A. 普拉替尼HCl鹽形式II之XRPD峰列表
2θ ( 度 ) 晶格面距 ( 埃 ) 相對強度
6.10 14.47 56
8.90 9.93 100
9.54 9.26 22
15.02  5.89 6
16.64 5.32 15
17.19 5.15 7
17.89 4.95 13
18.41 4.82 8
19.80 4.48 6
25.82 3.45 21
26.83 3.32 36
表5B. 普拉替尼HCl鹽形式II之精選XRPD峰列表
2θ ( 度 ) 晶格面距 ( 埃 ) 相對強度
6.10 14.47 56
8.90 9.93 100
9.54 9.26 22
15.02  5.89 6
16.64 5.32 15
表6A. 普拉替尼HCl鹽形式III之XRPD峰列表
2θ ( 度 ) 晶格面距 ( 埃 ) 相對強度
5.99 14.75 6
6.38 13.85 42
8.49 10.40 55
8.92 9.91 100
9.60 9.21 48
11.51 7.68 9
12.70 6.97 8
15.89 5.57 5
16.74 5.29 21
17.34 5.11 28
19.19 4.60 9
21.00 4.23 7
26.88 3.31 7
表6B. 普拉替尼HCl鹽形式III之精選XRPD峰列表
2θ ( 度 ) 晶格面距 ( 埃 ) 相對強度
6.38 13.85 42
8.49 10.40 55
8.92 9.91 100
9.60 9.21 48
11.51 7.68 9
16.74 5.29 21
17.34 5.11 28
19.19 4.60 9
表6C. 普拉替尼HCl鹽形式III之進一步精選XRPD峰列表
2θ ( 度 ) 晶格面距 ( 埃 ) 相對強度
6.38 13.85 42
8.49 10.40 55
8.92 9.91 100
9.60 9.21 48
17.34 5.11 28
實例 8 ：差示掃描量熱法 (DSC)
差示掃描量熱法係使用Mettler Toledo DSC3+進行。直接在帶針孔之密封鋁盤中稱量所需之樣品量。典型樣品質量為3-5 mg。典型溫度範圍為30℃至300℃，加熱速率為每分鐘10℃(總時間為27分鐘)。下面表B列出DSC之典型參數。 表B
Figure 02_image007
實例 9 ：熱重分析及差示掃描量熱法 (TGA 及 DSC)
使用Mettler Toledo TGA/DSC3+進行熱重分析及差示掃描量熱法。直接在帶針孔之密封鋁盤中稱量所需之樣品量。用於量測之典型樣品質量為5-10 mg。典型溫度範圍為30℃至300℃ (或350℃)，加熱速率為每分鐘10℃ (總時間為27分鐘)。保護氣體及吹掃氣體為氮氣(20-30 mL/min及50-100 mL/min)。下表C列出DSC/TGA之典型參數。 表C
Figure 02_image008
圖1B展示在約205℃± 2℃下觀測到吸熱事件之形式A DSC溫譜圖。
圖2B展示具有三個特徵之形式B DSC溫譜圖：在149℃ ± 2℃下起始之吸熱、在162℃± 2℃下起始放熱及在205℃± 2℃下起始之熔化。
圖3B展示在122° ± 2℃、127° ± 2℃及206°± 2℃下起始之形式C DSC溫譜圖。
圖4B展示具有起始溫度為70.9℃± 2℃之非常廣泛之吸熱及在240.5℃± 2℃下具有急劇吸熱之形式I DSC溫譜圖。
圖5B展示具有起始為88.7℃ ± 2℃之廣泛吸熱及起始為244.2℃ ± 2℃之熔化之形式II DSC溫譜圖。
圖6B展示起始為86.8℃± 2℃、224.1℃± 2℃及241.7℃± 2℃之形式III DSC。
圖1B展示形式A之TGA圖案，其中觀測到0.8之質量損失。
圖2B展示形式B之TGA圖案，其中觀測到質量損失為0.5%。
圖3B展示形式C之TGA圖案，其中觀測到約3 wt.%之質量損失。
圖5B展示形式II之TGA圖案，其中觀測到約3.4 wt. %之第一質量損失及6.7 wt. %之第二質量損失事件。
圖5C展示形式III之TGA圖案，其中觀測到3.4 wt. %之初始質量損失及2 wt. %之第二個質量損失事件。實例 10 ：動態蒸汽吸附 (DVS)
使用DVS Intrinsic 1進行動態蒸汽吸附(DVS)。將樣品裝入樣品盤中且自微量天平懸掛。DVS量測之典型樣品質量為25 mg。鼓泡穿過蒸餾水之氮氣可提供所需之相對濕度。典型之量測包括以下步驟： 1-   在50% RH下平衡 2-   50%至2% (50%、40%、30%、20%、10%及2%) a.    在各濕度下保持最少5分鐘，最多60分鐘。通過標準係變化小於0.002% 3-   2%至95% (2%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%) a.    在各濕度下保持最少5分鐘，最多60分鐘。通過標準係變化小於0.002% 4-   95%至2% (95%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、2%) a.    在各濕度下保持最少5分鐘，最多60分鐘。通過標準係變化小於0.002% 5-   2%至50% (2%、10%、20%、30%、40%、50%) a.    在各濕度下保持最少5分鐘，最多60分鐘。通過標準係變化小於0.002%
圖1C展示形式A之DVS溫譜圖，其中根據DVS在2-95%相對濕度之間可見約10%之可逆質量變化。
圖2C展示形式B之DVS溫譜圖，其中在2%與95%相對濕度之間存在1.4 wt.%之總質量變化。
圖3C展示形式C之DVS溫譜圖，其中在2%與95%相對濕度之間可見1.4 wt.%之總質量變化。
已描述本發明之許多實施例。然而，應瞭解在不脫離本發明之範疇下可進行多種修改。因此，所屬領域之普通技術人員認識到之其他實施例在以下申請專利範圍之範疇內。
圖1A為普拉替尼形式A之X射線粉末繞射圖案(XRPD)圖案。 圖1B展示普拉替尼形式A之DSC及TGA溫譜圖。 圖1C展示普拉替尼形式A之DVS溫譜圖。 圖2A為普拉替尼形式B之X射線粉末繞射圖案(XRPD)圖案。 圖2B展示普拉替尼形式B之DSC及TGA溫譜圖。 圖2C展示普拉替尼形式B之DVS溫譜圖。 圖3A為普拉替尼形式C之X射線粉末繞射圖案(XRPD)圖案。 圖3B展示普拉替尼形式C之DSC及TGA溫譜圖。 圖3C展示普拉替尼形式C之DVS溫譜圖。 圖4A為普拉替尼HCl鹽形式I之X射線粉末繞射圖案(XRPD)圖案。 圖4B展示普拉替尼HCl鹽形式I之DSC溫譜圖。 圖5A為普拉替尼HCl鹽形式II之X射線粉末繞射圖案(XRPD)圖案。 圖5B展示普拉替尼HCl鹽形式II之DSC及TGA溫譜圖。 圖6A為普拉替尼HCl鹽形式III之X射線粉末繞射圖案(XRPD)圖案。 圖6B展示普拉替尼HCl鹽形式III之DSC及TGA溫譜圖。 圖7A為普拉替尼非晶形固體分散體之X射線粉末繞射圖案(XRPD)圖案。 圖7B展示普拉替尼非晶形固體分散體之DSC溫譜圖。
Figure 110119550-A0101-11-0002-1

Claims (132)

  1. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含1)非晶形固體分散體，該非晶形固體分散體包含普拉替尼(pralsetinib)或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之親水性聚合物；及2)起泡對。
  2. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含1)非晶形固體分散體，該非晶形固體分散體包含普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之雙親聚合物；及2)起泡對。
  3. 如請求項1或2之組合物，其中該聚合物係選自由以下組成之群：羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(KOLLIDON VA64或KOLLIDON K30)、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-共聚物(EUDRAGIT EPO)、聚氧化(乙烯)(POLYOX)及聚乙烯己內醯胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇接枝共聚物(SOLUPLUS)。
  4. 如請求項1至3中任一項之組合物，其中該聚合物為羥丙基甲基纖維素。
  5. 如請求項1至4中任一項之組合物，其中該聚合物為羥丙基甲基纖維素E3 (HPMC-E3)或羥丙基甲基纖維素E5 (HPMC-E5)。
  6. 3及4中任一項之組合物，其中該普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽與該親水性聚合物呈約1:1之重量百分比比率。
  7. 如請求項2至4中任一項之組合物，其中該普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽與該雙親聚合物呈約1:1之重量百分比比率。
  8. 3及4中任一項之組合物，其中該普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽與該親水性聚合物呈約1:5至約5:1之重量百分比比率。
  9. 如請求項2至4中任一項之組合物，其中該普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽與該雙親聚合物呈約1:5至約5:1之重量百分比比率。
  10. 如請求項1至9中任一項之組合物，其中該組合物包含以該組合物之總重量計佔該組合物約25重量%至約65重量%之該非晶形固體分散體。
  11. 如請求項1至10中任一項之組合物，其中該組合物包含以該組合物之總重量計佔該組合物約50重量%至約60重量%之該非晶形固體分散體。
  12. 如請求項1至11中任一項之組合物，其中該非晶形固體分散體藉由熱熔擠出、凍乾、噴霧乾燥、溶劑鑄造或熔化淬火來製備。
  13. 如請求項1至12中任一項之組合物，其中該起泡對包含水溶性酸及水溶性鹼。
  14. 如請求項1至12中任一項之組合物，其中該起泡對包含水溶性鹼。
  15. 如請求項13之組合物，其中該水溶性酸係選自由以下組成之群：檸檬酸、酒石酸、反丁烯二酸、己二酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、草酸、蘋果酸及戊二酸。
  16. 如請求項13至15中任一項之組合物，其中該水溶性鹼為選自由以下組成之群：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀及碳酸鎂。
  17. 如請求項13之組合物，其中該水溶性酸為檸檬酸且該水溶性鹼為碳酸氫鈉。
  18. 如請求項13及15至17中任一項之組合物，其中該組合物包含以該組合物之總重量計佔該組合物約1重量%至約20重量%之該水溶性酸。
  19. 如請求項13至18中任一項之組合物，其中該組合物包含以該組合物之總重量計佔該組合物約1重量%至約35重量%之該水溶性鹼。
  20. 如請求項1至19中任一項之組合物，其中該組合物進一步包含去濕劑。
  21. 如請求項20之組合物，其中該去濕劑為澱粉。
  22. 如請求項21之組合物，其中該澱粉為預膠凝澱粉。
  23. 如請求項20至22中任一項之組合物，其中該組合物包含以該組合物之總重量計佔該組合物約0.5重量%至約30重量%之去濕劑。
  24. 如請求項1至23中任一項之組合物，其中該組合物進一步包含稀釋劑。
  25. 如請求項24之組合物，其中該稀釋劑為纖維素。
  26. 如請求項25之組合物，其中該纖維素為微晶纖維素。
  27. 如請求項24至26中任一項之組合物，其中該組合物包含以該組合物之總重量計佔該組合物約5重量%至約60重量%之該稀釋劑。
  28. 如請求項1至27中任一項之組合物，其中該組合物進一步包含潤滑劑。
  29. 如請求項28之組合物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  30. 如請求項28或29中任一項之組合物，其中該組合物包含以該組合物之總重量計佔該組合物約0.1重量%至約5重量%之該潤滑劑。
  31. 如請求項1至30中任一項之組合物，其中該組合物製備成口服劑型。
  32. 如請求項31之組合物，其中該口服劑型為膠囊。
  33. 如請求項31之組合物，其中該口服劑型為錠劑。
  34. 如請求項1至33中任一項之組合物，其中該組合物為立即釋放組合物。
  35. 如請求項1至34中任一項之組合物，其中該組合物包含約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg或約200 mg普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽。
  36. 一種口服劑型，該口服劑型包含a)非晶形固體分散體，該非晶形固體分散體包含普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽及羥丙基甲基纖維素(HPMC)；b)微晶纖維素(MCC)；c)預膠凝澱粉；d)碳酸氫鈉；e)檸檬酸；及f)硬脂酸鎂。
  37. 如請求項36之口服劑型，其中該口服劑型包含以該口服劑型之總重量計佔該口服劑型約25重量%至約65重量%之該非晶形固體分散體。
  38. 如請求項36或37之口服劑型，其中該口服劑型包含以該口服劑型之總重量計佔該口服劑型約5重量%至約60重量%之該微晶纖維素(MCC)。
  39. 如請求項36至38中任一項之口服劑型，其中該口服劑型包含以該口服劑型之總重量計佔該口服劑型約0.5重量%至約30重量%之該預膠凝澱粉。
  40. 如請求項36至39中任一項之口服劑型，其中該口服劑型包含以該口服劑型之總重量計佔該口服劑型約1重量%至約35重量%之該碳酸氫鈉。
  41. 如請求項36至40中任一項之口服劑型，其中口服劑型包含以該口服劑型之總重量計佔該口服劑型約1重量%至約20重量%之該檸檬酸。
  42. 如請求項36至41中任一項之口服劑型，其中該口服劑型包含以該口服劑型之總重量計佔該口服劑型約0.1重量%至約5重量%之該硬脂酸鎂。
  43. 如請求項36至42中任一項之口服劑型，其中該普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽與該親水性聚合物呈約1:1之重量百分比比率。
  44. 如請求項36至43中任一項之口服劑型，其中該非晶形固體分散體藉由熱熔擠出、凍乾、噴霧乾燥、溶劑鑄造或熔化淬火來製備。
  45. 如請求項36至44中任一項之口服劑型，其中該口服劑型為膠囊。
  46. 如請求項32或45之口服劑型，其中該膠囊尺寸為0。
  47. 如請求項36至44中任一項之口服劑型，其中該口服劑型為錠劑。
  48. 如請求項36至47中任一項之口服劑型，其中該口服劑型包含約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg或約100 mg或約200 mg普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽。
  49. 如請求項36至48中任一項之口服劑型，其中該口服劑型為立即釋放口服劑型。
  50. 一種立即釋放口服劑型，該口服劑型包含： a) 非晶形固體分散體，該非晶形固體分散體包含：普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽，及羥丙基甲基纖維素E3，其中該普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽與該羥丙基甲基纖維素E3呈約1:1重量比率； b) 起泡對，該起泡對包含約3至約13 w/w%檸檬酸及約7至約30 w/w%碳酸氫鈉；其中w/w%係以該口服劑型之總重量計； c) 稀釋劑；及視情況 d) 去濕劑及/或潤滑劑。
  51. 如請求項50之口服劑型，其中該非晶形固體分散體包含約30 mg、約50 mg、約60 mg或約100 mg普拉替尼或同等量之其醫藥學上可接受之鹽。
  52. 如請求項1至51中任一項之組合物或口服劑型，其中使用USP) ＜711＞，利用2型設備、含有900 mL 0.1 M HCl之介質及100 rpm之攪拌速度(paddle speed)，至少80%之該普拉替尼在45分鐘內釋放。
  53. 如請求項1至51中任一項之組合物或口服劑型，其中該劑型為膠囊，其中使用USP ＜701＞，利用籃A型及維持溫度在37℃ ± 2℃下之圓盤，該膠囊在約7至15分鐘內崩解。
  54. 如請求項1至51中任一項之組合物或口服劑型，其中該劑型為膠囊，其中使用USP II設備及含有900 mL具有0.5% CTAB之pH 6.8磷酸鈉緩衝液之介質及75 rpm ± 2 rpm之攪拌速度，至少80%之該普拉替尼在約120分鐘內釋放。
  55. 一種用於製備根據請求項1至54中任一項之非晶形固體分散體之方法，該方法包括：將該普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽與該親水性聚合物以約1:1比率混合；添加溶劑，及藉由加熱移除該溶劑。
  56. 一種治療RET改變之癌症之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至35中任一項之組合物或如請求項36至54中任一項之口服劑型。
  57. 一種治療患有轉染重排(RET)陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)之患者的方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至35中任一項之組合物或如請求項36至54中任一項之口服劑型。
  58. 如請求項57之方法，其中該(RET)陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)藉由FDA批准之測試來偵測。
  59. 一種治療患有RET突變陽性局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌(MTC)之患者的方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至35中任一項之組合物或如請求項36至54中任一項之口服劑型。
  60. 一種治療患有RET融合陽性局部晚期或轉移性甲狀腺癌之需要全身性療法且沒有滿意之替代治療選擇的患者的方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至35中任一項之組合物或如請求項36至54中任一項之口服劑型。
  61. 一種普拉替尼之結晶形式A。
  62. 如請求項61之結晶形式A，其中該結晶形式之特徵在於在選自5.0±0.2°、9.7±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°及16.1±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰。
  63. 如請求項61之結晶形式A，其中該結晶形式之特徵在於在選自5.0±0.2°、6.8±0.2°、9.7±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、16.1±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°及23.5±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個x射線粉末繞射峰。
  64. 如請求項61之結晶形式A，其中該結晶形式之特徵在於在選自5.0±0.2°、6.8±0.2°、9.7±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、14.8±0.2°、16.1±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.6±0.2°、23.1±0.2°、23.5±0.2°、24,8±0.2°、25.6±0.2°、26.0±0.2°、27.9±0.2°及29.4±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個x射線粉末繞射峰。
  65. 如請求項61至64中任一項之結晶形式A，其中該等峰具有至少10%、至少15%、至少20%或至少25%之相對強度。
  66. 如請求項61之結晶形式A，其中該結晶形式具有基本上與圖1A中所示之XRPD圖案相同的XRPD圖案。
  67. 如請求項61之結晶形式A，其中該結晶形式具有基本上包括表1A中之該等峰的XRPD圖案。
  68. 如請求項61至67中任一項之結晶形式A，其中該結晶形式具有基本上與圖1B中所示之DSC圖案相同的DSC圖案。
  69. 如請求項61至68中任一項之結晶形式A，其中在該DSC溫譜圖中觀測到在約205℃± 2℃下之吸熱事件。
  70. 如請求項61至69中任一項之結晶形式A，其中該結晶形式具有基本上與圖1B中所示之TGA圖案相同的TGA圖案。
  71. 如請求項61至70中任一項之結晶形式A，其中該結晶形式具有基本上與圖1C中所示之DVS圖案相同的DVS圖案。
  72. 如請求項61至71中任一項之結晶形式A，其中該結晶形式之特徵在於根據DVS在2-95%相對濕度之間約10%之可逆質量變化。
  73. 一種用於製備如請求項61至72中任一項之結晶形式A之方法，其中該方法包括選自由以下組成之群之步驟：(a)在醇、丙酮或ACN中形成漿液；(b)在IPA及1-丙醇中蒸發結晶及冷卻結晶；(c)在丙酮:水中再結晶；(d)加熱形式B之樣品至至少約190℃；或(e)在適合產生形式A之條件下加熱普拉替尼形式C之樣品至至少約190℃。
  74. 一種普拉替尼之結晶形式B。
  75. 如請求項74之結晶形式B，其中該結晶形式之特徵在於在選自5.9±0.2°、8.8±0.2°、11.6±0.2°、14.7±0.2°及19.5±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰。
  76. 如請求項74之結晶形式B，其中該結晶形式之特徵在於在選自5.9±0.2°、8.8±0.2°、11.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、17.6±0.2°、19.5±0.2°及22.2±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個或至少八個x射線粉末繞射峰。
  77. 如請求項74至76中任一項之結晶形式B，其中該等峰具有至少10%、至少15%、至少20%或至少25%之相對強度。
  78. 如請求項74之結晶形式B，其中該結晶形式具有基本上與圖1A中所示之XRPD圖案相同的XRPD圖案。
  79. 如請求項74之結晶形式B，其中該結晶形式具有基本上包括表2A中之該等峰的XRPD圖案。
  80. 如請求項74至79中任一項之結晶形式B，其中該結晶形式具有基本上與圖2B中所示之DSC圖案相同的DSC圖案。
  81. 如請求項74至80中任一項之結晶形式B，其中結晶形式B藉由DSC表徵：在149℃ ± 2℃下起始之吸熱、在162℃ ± 2℃下起始之放熱及在205℃ ± 2℃下起始之熔化。
  82. 如請求項74至81中任一項之結晶形式B，其中該結晶形式具有基本上與圖2B中所示之TGA圖案相同的TGA圖案。
  83. 如請求項74至82中任一項之結晶形式B，其中該結晶形式具有展示質量損失為0.5%之TGA圖案。
  84. 如請求項74至83中任一項之結晶形式B，其中該結晶形式具有基本上與圖2C中所示之DVS圖案相同的DVS圖案。
  85. 如請求項74至84中任一項之結晶形式B，其中該結晶形式顯示在2%與95%相對濕度之間1.4 wt.%之總質量變化。
  86. 一種用於製備如請求項74至85中任一項之結晶形式B之方法，其中該方法包括加熱形式C之樣品至約150℃之步驟。
  87. 一種普拉替尼之結晶形式C。
  88. 如請求項87之結晶形式C，其中該結晶形式之特徵在於在選自5.8±0.2°、8.7±0.2°、11.0±0.2°、13.6±0.2°及20.2±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰。
  89. 如請求項87之結晶形式C，其中該結晶形式之特徵在於在選自5.8±0.2°、8.7±0.2°、11.0±0.2°、11.6±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、20.2±0.2°、22.2±0.2°及23.2±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個x射線粉末繞射峰。
  90. 如請求項87之結晶形式C，其中該結晶形式之特徵在於在選自5.8±0.2°、8.7±0.2°、11.0±0.2°、11.6±0.2°、12.0±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、19.5±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.2±0.2°、24.5±0.2°、26.0±0.2°、26.8±0.2°及28.1±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個x射線粉末繞射峰。
  91. 如請求項87之結晶形式C，其中該等峰具有至少10%、至少15%、至少20%或至少25%之相對強度。
  92. 如請求項87之結晶形式C，其中該結晶形式具有基本上與圖3A中所示之XRPD圖案相同的XRPD圖案。
  93. 如請求項87之結晶形式C，其中該結晶形式具有基本上包括表3A中之該等峰的XRPD圖案。
  94. 如請求項87至93中任一項之結晶形式C，其中該結晶形式具有基本上與圖1B中所示之DSC圖案相同的DSC圖案。
  95. 如請求項87至94中任一項之結晶形式C，其中在該DSC溫譜圖中看到在122° ± 2℃、127° ± 2℃及206° ± 2℃下起始。
  96. 如請求項87至95中任一項之結晶形式C，其中該結晶形式具有基本上與圖3B中所示之TGA圖案相同的TGA圖案。
  97. 如請求項87至96中任一項之結晶形式C，其中在該形式C TGA溫譜圖中觀測到約3 wt.%之質量損失。
  98. 如請求項87至97中任一項之結晶形式C，其中該結晶形式具有基本上與圖3C中所示之DVS圖案相同的DVS圖案。
  99. 如請求項87至98中任一項之結晶形式C，其中該結晶形式之DVS顯示在2%與95%相對濕度之間1.4 wt.%之總質量變化。
  100. 一種用於製備如請求項87至99中任一項之結晶形式C之方法，其中該方法包括選自由以下組成之群之步驟：a)在多種含水溶劑系統(丙酮:水、MeOH:水、IPA:水、DMAc:水、THF:水)中再結晶；b)在競爭性漿液實驗期間在甲醇:水中在高水與甲醇比率及較低溫度下自形式A轉化。
  101. 一種結晶普拉替尼HCl鹽形式I。
  102. 如請求項101之結晶形式I，其中該結晶形式之特徵在於在選自.0±0.2°、6.1±0.2°、9.1±0.2°、9.9±0.2°及14.7±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰。
  103. 如請求項101之結晶形式I，其中該結晶形式之特徵在於在選自5.0°±0.2、6.1°±0.2、9.1°±0.2、9.9°±0.2、13.8°±0.2、14.7±0.2°、15.3±0.2°、17.2±0.2°、18.1±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、20.7±0.2°、21.8±0.2°、24.2±0.2°、25.6±0.2°及26.3±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個x射線粉末繞射峰。
  104. 如請求項101至103中任一項之結晶形式I，其中該等峰具有至少10%、至少15%、至少20%或至少25%之相對強度。
  105. 如請求項101之結晶形式I，其中該結晶形式具有基本上與圖4A中所示之XRPD圖案相同的XRPD圖案。
  106. 如請求項101之結晶形式I，其中該結晶形式具有基本上包括表4A中之該等峰的XRPD圖案。
  107. 如請求項101至106中任一項之結晶形式I，其中該結晶形式具有基本上與圖4B中所示之DSC圖案相同的DSC圖案。
  108. 一種用於製備如請求項101至107中任一項之結晶形式I之方法，其中該方法包括自該HCl鹽於EtOH或IPA:水(9:1 Vol)中之漿液分離該固體之步驟。
  109. 一種結晶普拉替尼HCl鹽形式II。
  110. 如請求項109之結晶形式II，其中該結晶形式之特徵在於在選自6.1±0.2°、8.9±0.2°、9.5±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰。
  111. 如請求項109之結晶形式II，其中該結晶形式之特徵在於在選自6.1±0.2°、8.9±0.2°、9.5±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、17.9±0.2°、18.4±0.2°、19.8±0.2°、25.8±0.2°及26.8±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個x射線粉末繞射峰。
  112. 如請求項109至111中任一項之結晶形式II，其中該等峰具有至少10%、至少15%、至少20%或至少25%之相對強度。
  113. 如請求項109之結晶形式II，其中該結晶形式具有基本上與圖5A中所示之XRPD圖案相同的XRPD圖案。
  114. 如請求項109之結晶形式II，其中該結晶形式具有基本上包括表5A中之該等峰的XRPD圖案。
  115. 如請求項109至114中任一項之結晶形式II，其中該結晶形式具有基本上與圖5B中所示之DSC圖案相同的DSC圖案。
  116. 如請求項109至115中任一項之結晶形式II，其中在該DSC溫譜圖中觀測到該結晶形式具有廣泛吸熱，其中起始為88.7℃ ± 2℃，及起始為244.2℃ ± 2℃之熔化。
  117. 如請求項109至116中任一項之結晶形式II，其中該結晶形式具有基本上與圖5B中所示之TGA圖案相同的TGA圖案。
  118. 如請求項109至117中任一項之結晶形式II，其中在該TGA溫譜圖中觀測到與起始為94.4℃ ± 2℃之廣泛吸熱相關的3.4 wt. %之初始質量損失，且自第一個廣泛吸熱結束至起始為244.2℃ ± 2℃之熔化結束觀測到6.7 wt. %之第二個質量損失事件。
  119. 一種用於製備如請求項109至118中任一項之結晶形式II之方法，其中該方法包括自EtOAc及 IPA:水(9:1 vol)分離該固體之步驟。
  120. 一種結晶普拉替尼HCl鹽形式III。
  121. 如請求項120之結晶形式III，其中該結晶形式之特徵在於在選自6.4±0.2°、8.5±0.2°、8.9±0.2°、9.6±0.2°及17.3±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個或至少五個x射線粉末繞射峰。
  122. 如請求項120之結晶形式III，其中該結晶形式之特徵在於在選自6.4±0.2°、8.5±0.2°、8.9±0.2°、9.6±0.2°、11.5±0.2°、16.7±0.2°、17.3±0.2°及19.2±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個x射線粉末繞射峰。
  123. 如請求項120之結晶形式III，其中該結晶形式之特徵在於在選自6.0±0.2°、6.4±0.2°、8.5±0.2°、8.9±0.2°、9.6±0.2°、11.5±0.2°、12.7±0.2°、15.9±0.2°、16.7±0.2°、17.3±0.2°、19.2±0.2°、21.0±0.2°及26.9±0.2°之2θ角處之至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個x射線粉末繞射峰。
  124. 如請求項120至123中任一項之結晶形式III，其中該等峰具有至少10%、至少15%、至少20%或至少25%之相對強度。
  125. 如請求項120之結晶形式III，其中該結晶形式具有基本上與圖6A中所示之XRPD圖案相同的XRPD圖案。
  126. 如請求項120之結晶形式III，其中該結晶形式具有基本上包括表6A中之該等峰的XRPD圖案。
  127. 如請求項120至126中任一項之結晶形式III，其中該結晶形式具有基本上與圖6B中所示之DSC圖案相同的DSC圖案。
  128. 如請求項120至127中任一項之結晶形式III，其中觀測到該結晶形式具有在86.8℃ ± 2℃、224.1℃± 2℃及241.7℃ ± 2℃起始之DSC。
  129. 如請求項120至128中任一項之結晶形式III，其中該結晶形式具有基本上與圖6B中所示之TGA圖案相同的TGA圖案。
  130. 如請求項120至129中任一項之結晶形式III，其中在該TGA溫譜圖中觀測到3.4 wt. %之初始質量損失及2 wt. %之第二個質量損失事件。
  131. 一種用於製備如請求項120至130中任一項之結晶形式III之方法，其中該方法包括乾燥該經分離之普拉替尼HCl鹽形式II之步驟。
  132. 一種化合物(I)之醫藥學上可接受之鹽酸鹽，
    Figure 03_image001
    (I)。
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