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TW202043223A - 做為腺苷受體拮抗劑之5-氮雜吲唑衍生物 - Google Patents

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TW202043223A
TW202043223A TW108138338A TW108138338A TW202043223A TW 202043223 A TW202043223 A TW 202043223A TW 108138338 A TW108138338 A TW 108138338A TW 108138338 A TW108138338 A TW 108138338A TW 202043223 A TW202043223 A TW 202043223A
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巴蒂斯特 曼特歐
卡米爾 阿馬利克
史丹尼斯拉斯 梅爾
史蒂芬 史創
米克爾 費爾
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Abstract

本發明係關於如本文所描述及定義之式(I)之新穎5-氮雜吲唑衍生物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥，以及包含此類化合物之醫藥組合物。已發現根據本發明之5-氮雜吲唑衍生物為高效雙重A2A /A2B 腺苷受體拮抗劑，且可因此用作治療劑，尤其用於治療或預防過度增生性或傳染性疾病或病症。

Description

做為腺苷受體拮抗劑之5-氮雜吲唑衍生物
本發明係關於如本文所描述及定義於下之式(I)之新穎5-氮雜吲唑衍生物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥，以及包含此類化合物之醫藥組合物。已發現根據本發明之5-氮雜吲唑衍生物為高效雙重A2A /A2B 腺苷受體拮抗劑，且可因此用作治療劑，尤其用於治療或預防過度增生性或傳染性疾病或病症。
腺苷為尤其在心臟血管、神經及免疫系統內之大量生理活動的普遍存在的調節劑。腺苷在結構上及在代謝上與生物活性核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、單磷酸腺苷(AMP)及環狀單磷酸腺苷(cAMP)，與生物化學甲基化試劑S-腺苷-L-甲硫胺酸(SAM)相關，且在結構上與輔酶NAD、FAD及輔酶A相關且與RNA相關。
經由細胞表面受體，腺苷調節不同生理功能，包括誘導鎮靜、血管舒張、抑止心率及收縮、抑制血小板聚集、刺激葡糖新生及抑制脂肪分解。研究表明，腺苷能夠活化腺苷酸環化酶，打開鉀通道，減少經過鈣通道之助劑且抑制或刺激經由受體介導之機制之磷酸肌醇轉換(Muller C. E.及Stein B., Current Pharmaceutical Design, 2: 501, 1996；Muller C. E., Exp. Opin. Ther. Patents, 7(5): 419, 1997)。
腺苷受體屬於G蛋白偶合受體(GPCR)之總科。四種主要亞型之腺苷受體已在藥理上、結構上及功能上經表徵(Fredholm等人，Pharm. Rev., 46: 143-156, 1994)且被稱作A1 、A2A 、A2B 及A3 。雖然相同腺苷受體可偶合至不同G蛋白質，但腺苷A1 及A3 受體通常可偶合至被稱作Gi 及G0 之抑制G蛋白質，其抑制腺苷酸環化酶且下調細胞cAMP含量。相比之下，腺苷A2A 及A2B 受體偶合至稱作GS 之刺激性G蛋白，其活化腺苷酸環化酶且提高cAMP之細胞內含量(Linden J., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41: 775-87 2001)。
根據本發明，「腺苷-受體-選擇性配位體」為選擇性結合至腺苷受體之一或多種亞型的物質，由此模仿腺苷之作用(腺苷促效劑)或阻斷其作用(腺苷拮抗劑)。根據其受體選擇性，腺苷-受體-選擇性配位體可分成不同類別，例如，選擇性結合至A1 或A2 受體之配位體，且亦在後一種情況下，例如，選擇性結合至A2A 或A2B 受體之配位體。亦有可能的是選擇性結合至腺苷受體之複數種亞型之腺苷受體配位體，例如選擇性結合至A1 及A2 而不結合至A3 受體之配位體。上文所提及之受體選擇性可藉由物質對細胞株之效應測定，該等細胞株在經對應cDNA穩定轉染後表現相關受體亞型(Olah, M. E.等人，J. Biol. Chem., 267: 10764-10770, 1992)。物質對此類細胞株之效應可藉由對細胞內信使cAMP之生物化學量測來監測(Klotz, K. N.等人，Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357: 1-9, 1998)。
眾所周知，A1 受體系統包括磷脂酶C之活化與鉀及鈣離子通道兩者之調節。除了其與腺苷酸環化酶相關之外，A3 亞型亦刺激磷脂酶C且因此活化鈣離子通道。
A1 受體(326-328個胺基酸)係自各種物種(犬、人類、大鼠、狗、雞、牛、幾內亞豬)選殖，在哺乳動物物種中具有90至95%序列一致性。A2A 受體(409至412個胺基酸)係自犬、大鼠、人類、天竺鼠及小鼠選殖。A2B 受體(332個胺基酸)係自人類及小鼠選殖，其中類A2B 與人類A1 及A2A 受體有45%同源。A3 受體(317至320個胺基酸)係自人類、大鼠狗、家兔及羊選殖。
提出A1 及A2A 受體亞型在能量供應之腺苷調節中起互補作用。腺苷(其為ATP之代謝產物)自細胞擴散且局部用以活化腺苷受體以減少需氧量(A1 及A3 )或增加供氧(A2A )，且因此恢復組織內之能力供應/需求之平衡。兩種亞型之作用為增加可供組織使用之氧的量且保護細胞免受氧之短期不平衡引起的損害。內源性腺苷之重要功能中之一者為防止在創傷期間的損害，諸如低氧、局部缺血、低血壓及癲癇活性。此外，眾所周知，腺苷受體促效劑與表現大鼠A3 受體之肥大細胞的結合導致三磷酸肌醇及細胞內鈣濃度增加，其增強炎性介體之抗原誘導分泌。因此，A3 受體在調節哮喘發作及其他過敏反應中起作用。
此等腺苷受體藉由相異基因編碼且根據其對於腺苷類似物及甲基黃嘌呤拮抗劑之親和力分類(Klinger等人，Cell Signal., 14 (2): 99-108, 2002)。
關於腺苷對神經系統之作用，對為咖啡鹼之最廣泛使用之所有神經作用藥物的效應進行第一次觀測。實際上，咖啡鹼為熟知的腺苷受體拮抗劑，其能夠增強哺乳動物之意識及學習能力。腺苷A2A 受體路徑引起此等效應(Fredholm等人，Pharmacol. Rev., 51 (1): 83-133, 1999；Huang等人，Nat Neurosci., 8 (7): 858-9, 2005)，且咖啡鹼對腺苷A2A 受體信號傳導路徑之效應促進對高度特異性及強效腺苷A2A 拮抗劑之研究。
在哺乳動物中，腺苷A2A 受體在大腦中具有有限分佈且在紋狀體、嗅結節及胞核中發現(Dixon等人，Br. J. Pharmacol., 118 (6): 1461-8, 1996)。可在免疫細胞、心臟、肺及血管中觀測到高及中間表現量。在周邊系統中，G3 似乎為與腺苷A2A 受體相關但呈紋狀體之主要G蛋白，已表明，紋狀體腺苷A2A 受體經由被稱作Go 之G蛋白之活化來調節其效應(Kull等人，Mol. Pharmacol., 58 (4): 772-7, 2000)，其類似於G3 且亦偶合至腺苷酸環化酶。
到目前為止，對於經遺傳修飾之小鼠之研究及藥理學分析表明，A2A 受體為對於中樞神經系統(CNS)病症及疾病之治療的有前景的治療目標，該等中樞神經系統(CNS)病症及疾病諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、注意力不足過動症(ADHD)、中風(局部缺血大腦損傷)及阿茲海默氏症(Alzheimer's disease) (Fredholm等人, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 45: 385-412, 2005；Higgins等人; Behav. Brain Res. 185: 32-42, 2007；DaIl' Igna等人, Exp. Neurol., 203 (1): 241-5, 2007；Arendash等人, Neuroscience, 142 (4): 941-52, 2006；Trends in Neurosci., 29 (11), 647-654, 2006；Expert Opinion Ther. Patents, 17, 979-991, 2007, Exp. Neurol., 184 (1), 285-284, 2003, Prog. Brain Res, 183, 183-208, 2010, J. Alzheimer Dis.,增刊1, 1 17-126, 2010, J. Neurosci., 29 (47), 14741-14751, 2009, Neuroscience, 166 (2), 590-603, 2010, J. Pharmacol. Exp. Ther., 330 (1), 294-303, 2009；Frontiers Biosci., 13, 2614-2632, 2008),而且為對於器官性病因之各種精神病之有前景的治療目標(Weiss等人, Neurology, 61 (11增刊6): 88-93, 2003)。
腺苷A2A 受體基因剔除小鼠之使用已展示出腺苷A2A 受體失活抵抗由局部缺血誘導之神經元細胞死亡(Chen等人，J. Neurosci., 19 (21): 9192-200, 1999及Monopoli等人，Neuroreport, 9 (17): 3955-9, 1998)及粒線體毒素3-NP (Blum等人，J. Neurosci., 23 (12): 5361-9, 2003)。此等結果提供用於藉由腺苷A2A 拮抗劑治療局部缺血及亨廷頓氏病之根據。腺苷A2A 受體之阻斷亦具有抗抑鬱效應(El Yacoubi等人，Neuropharmacology, 40 (3): 424-32, 2001)。最後，此阻斷會預防記憶功能障礙(Cunha等人，Exp. Neurol., 210 (2): 776-81, 2008；Takahashi等人，Front. Biosci., 13: 2614-32, 2008)且其可為用於治療及/或預防阿茲海默氏症之有前景的治療途徑。
對於關於A2A 腺苷受體之綜述，參見例如Moreau等人(Brain Res. Reviews 31: 65-82, 1999)及Svenningsson等人(Progress in Neurobiology 59: 355-396, 1999)。
到目前為止，幾種腺苷A2A 受體已展示出用於治療帕金森氏病之有前景的潛能。作為一實例，在研究表明其在疾病症狀緩解方面的功效之後，KW-6002 (伊曲茶鹼(Istradefylline))完成美國之III期臨床試驗(Bara-Himenez等人，Neurology, 61 (3): 293-6, 2003及Hauser等人，Neurology, 61 (3): 297-303, 2003)。SCH420814 (普雷迪南(Preladenant))現處於美國之II期臨床試驗中，其產生帕金森氏病之動物模型之運動功能的改良(Neustadt等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 17 (5): 1376-80, 2001)以及在人類患者之改良(Hunter J. C, poster Boston 2006 - http://www.a2apd.org/Speaker abstracts/Hunter. pdf)。
除了A2A 受體拮抗劑用以治療神經退化性疾病之受歡迎效用之外，已考慮彼等化合物用於互補症狀性適應症。此等係基於以下跡象：A2A 受體活化可促成一定範圍之神經精神病症及功能障礙的病理生理學，該等神經精神病症及功能障礙諸如抑鬱、白天過度嗜睡、多動腿症候群、注意力不足過動症及認知疲勞(Neurology, 61 (第6版增刊), 82-87, 2003；Behav. Pharmacol., 20 (2), 134-145, 2009；CNS Drug Discov., 2 (1), 1-21, 2007)。
一些作者建議應用A2A 拮抗劑來治療糖尿病(WO1999035147；WO2001002400)。其他研究建議，A2A 腺苷受體參與創傷癒合或心房顫動(Am. J. Path., 6, 1774- 1778, 2007；Arthritis & Rheumatism, 54 (8), 2632-2642, 2006)。
在過去藥物公司開發之一些有效腺苷A2A 拮抗劑已進展至臨床試驗中，展示積極結果且表明此化合物類別用於治療神經退化性病症，如帕金森氏病、亨廷頓氏病或阿茲海默氏病；以及其他CNS相關疾病，如抑鬱症、不寧腿症候群、睡眠障礙及焦慮症(Clin. Neuropharmacol., 33, 55-60, 2010；J. Neurosci., 30 (48), 2010), 16284-16292；Parkinson Relat. Disord., 16 (6), 423-426, 2010；Expert Opinion Ther. Patents, 20(8), 987-1005, 2010；Current Opinion in Drug Discovery & Development, 13 (4), 466-480, 2010及其中的參考文獻；Mov. Disorders, 25 (2), S305, 2010)。
已知A2A 抑制劑為伊曲茶鹼(KW-6002)、普雷迪南(SCH420814)、SCH58261、CGS15943、托紮耐特(Tozadenant)、韋帕迪蘭(Vipadenant) (V-2006)、V-81444 (CPI-444、HTL-1071、PBF-509、Medi-9447、PNQ-370、ZM-241385、ASO-5854、ST-1535、ST-4206、DT1133及DT0926，其在大部分情況下經開發用於帕金森氏病。
腺苷A2B 受體選殖於大鼠丘腦下部(Rivkees and Reppert, Mol Endocrinol. 1992年10月;6(10):1598-604)、人類海馬體(Pierce等人, Biochem Biophys Res Commun. 1992年8月31日;187(1):86-93)及小鼠肥大細胞(Marquardt等人, J Immunol. 1994年5月1日;152(9):4508-15)，採用標準聚合酶鏈反應技術，利用經設計以識別大部分G蛋白偶合受體之保守區之簡併寡核苷酸引子。人類A2B 受體與大鼠及小鼠A2B 受體共用86至87%胺基酸序列同源性(Rivkees及Reppert, 1992；Pierce等人，1992；Marquardt等人，1994)且與人類A1 及A2A 受體共用45%胺基酸序列同源性。如針對密切相關物種所預期，大鼠及小鼠A2B 受體共用96%胺基酸序列同源性。藉由比較，來自各種物種之A1 受體之間的總體胺基酸一致性為87% (Palmer及Stiles, Neuropharmacology, 1995年7月;34(7):683-94)。A2A 受體在物種之間共用90%同源性(Ongini及Fredholm, Trends Pharmacol Sci. 1996年10月; 17(10): 364-72)，其中大部分差異出現在第二個胞外環及長C端結構域(Palmer及Stiles，1995)。針對A3 受體序列觀測到物種之間的最低一致性程度(72%) (Palmer及Stiles，1995)。
腺苷類似物NECA仍為最有效的A2B 促效劑(Bruns, Biochem Pharmacol. 1981年2月15日; 30(4): 325-33；Feoktistov及Biaggioni, Mol. Pharmacol. 1993年6月; 43(6):909-14, Pharmacol. Rev. 1997年12月;49(4):381-402；Brackett及Daly, Biochem Pharmacol, 1994年3月2日;47(5):801-14)，其對於刺激腺苷環化酶產生半最大作用(EC50 )之濃度為約2 µM。然而，其為非選擇性的且利用甚至更大親和力活化其他腺苷受體，其中EC50 在低奈莫耳(A1 及A2A )或高奈莫耳(A3 )範圍內。因此，A2B 受體之特徵化常常依賴於為其他受體類型之強效及選擇性促效劑之化合物的效果的缺乏。A2B 受體已藉由排除法，亦即藉由對其他受體具有特異性之促效劑之功效的缺乏表徵。舉例而言，A2A 選擇性促效劑CGS-21680 (Webb等人, J Biol Chem. 1992年12月5日;267(34):24661-8)已適用於在A2A 與A2B 腺苷受體之間進行區分(Hide等人, Mol Pharmacol. 1992年2月;41(2):352-9；Chern等人, Mol Pharmacol.  1993年11月;44(5):950-8；Feoktistov及Biaggioni, J Clin Invest. 1995年10月;96(4):1979-86；van der Ploeg等人, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1996年2月; 353(3): 250-60)。兩種受體陽性偶合至腺苷環化酶且藉由非選擇性促效劑NECA活化。CGS-21680對A2B 受體幾乎無效，但在活化A2A 受體方面與NECA一樣強效，其對於兩種促效劑具有低奈莫耳範圍內之EC50 (Jarvis等人, Brain Res. 1989年4月10日;484(1-2):111-8；Nakane及Chiba, Heart Vessels. 1990; 5(2):71-5；Webb等人, 1992；Hide等人, 1992; Feoktistov及Biaggioni, 1993；Alexander等人, Br J Pharmacol. 1996年11月, 119(6):1286-90)。A2B 受體亦對於A1 選擇性促效劑R-PIA具有極低親和力(Feoktistov及Biaggioni, 1993；Brackett及Daly, Biochem Pharmacol. 1994年3月2日;47(5):801-14)以及對於A3 選擇性促效劑N6 -(3-碘苯甲基)-N-甲基-5'-胺甲醯基腺苷(IB-MECA) (Feoktistov及Biaggioni, 1997)。在人類紅白血病(HEL)細胞中針對A2B 介導之cAMP聚集測定促效劑形態NECA ＞ R-PIA = IB-MECA ＞ CGS-21680。NECA與其餘促效劑之EC50 之間的差值為約2個數量級。因此，由NECA在低微莫耳範圍(1-10 μM)內之濃度下引發但並非由R-PIA、IB-MECA或CGS-21680引發的反應為A2B 受體之特徵。
雖然A2B 受體相比其他受體亞型對於促效劑通常具有較低親和力，但並不適用於拮抗劑。腺苷拮抗劑在A2B 受體上之結構活性關係尚未得到充分表徵，但相比其他亞型之拮抗劑，至少一些黃嘌呤係一樣強效或更強效之A2B 受體拮抗劑。特定言之，DPSPX (1,3-二丙基-8-磺醯基黃嘌呤)、DPCPX (1,3-二丙基-8-環戊基黃嘌呤)、DPX (1,3-二乙基苯基黃嘌呤)、平喘藥物恩丙茶鹼((3-正丙基黃嘌呤)及非黃嘌呤化合物2,4-二氧雜苯并喋啶(咯生僉(alloxazine))具有在中至高nM範圍內之親和力。
其他已知A2B 抑制劑為ATL801、PSB-605、PSB-1115、ISAM-140、GS6201、MRS1706及MRS1754。
本文中揭示腺苷受體在下調活體內發炎中起非重複作用，其係藉由充當可限制免疫反應且由此保護正常組織在不同疾病之發病機制期間形成過度免疫損害的生理「停止」(終止機制)。
A2A 受體拮抗劑藉由降低對抗原刺激之T細胞介導之耐受性，增強記憶T細胞之感應及增強被動抗體投與以用於治療癌症及傳染性疾病之功效來提供對免疫反應的長期增強，而A2A 受體促效劑藉由增強對抗原刺激之T細胞介導之耐受性來提供免疫反應之長期減少，尤其係減少免疫抑制劑在某些條件下之使用。
免疫調節為多種疾病及病症之治療之關鍵態樣。T細胞尤其在對抗感染方面起至關重要的作用且具有識別及除滅癌細胞之能力。增強T細胞介導之反應為增強對治療劑之反應的關鍵組分。然而，在免疫調節中，將對免疫反應之任何增強與防止自體免疫以及慢性發炎之需要保持平衡為關鍵的。慢性發炎及藉由T細胞之自動識別為全身性病症(諸如類風濕性關節炎、多發性硬化及全身性紅斑性狼瘡症)之發病機制的主要原因。此外，在預防移植器官或移植物之排斥反應中需要長期免疫抑止。
腫瘤誘導之免疫抑止為當前癌症療法之功效的主要障礙。由於其對於更廣範圍之癌症的顯著臨床功效，近來關於免疫檢查點阻斷抑制劑(諸如抗CTLA-4及抗-PD-1/PDL1)之成功為癌症治療革新。
腺苷為臨床前研究中所揭示之新的有前景的免疫抑止靶標中之一者。此代謝物係藉由宿主抑制細胞及腫瘤細胞上表現之胞外酶-CD73產生。增加之CD73表現與患有多種癌症之患者之不良預後相關，該多種癌症包括結腸直腸癌(Liu等人，J. Surgical Oncol, 2012)、胃癌(Lu等人，World J. Gastroenterol., 2013)、膽囊癌(Xiong等人，Cell and Tissue Res., 2014)。臨床前研究論證CD73之促腫瘤效應可(至少部分地)藉由腺苷介導之免疫抑止驅動。如上文所揭示，腺苷結合至四個已知受體A1 、A2A 、A2B 及A3 ，其中活化已知A2A 及A2B 受體以抑止許多免疫細胞之效應功能，亦即，A2A 及A2B 受體誘導cAMP之腺苷酸-環化酶-依賴性聚集，從而引起免疫抑止。由於拮抗A1 及A3 將抵消所需效應且A1 及A3 促效劑充當潛在心臟保護劑，故需要達成對於A1 及A3 之選擇性(Antonioli等人，Nat. rev. Cancer, 2013, Thie等人，Microbes and Infection, 2003)。在腫瘤微環境中，已經論證A2A 及A2B 受體兩者的活化遏止抗腫瘤免疫性且增加CD73之擴散。此外，利用小分子拮抗劑之A2A 或A2B 阻斷可減少腫瘤轉移。已發現，阻斷A2A 受體可克服包括藉由腫瘤細胞引起之因應性缺失及調節T細胞誘導的腫瘤逃逸機制且引起對治療之長期腫瘤易感性。Ohta等人論證，相比於在正常小鼠中無排斥反應，大致60%之確定的CL8-1黑素瘤腫瘤在A2A 受體缺陷小鼠中之排斥反應(Ohta等人；PNAS 103 (35): 13132-7, 2006)。一致而言，研究者亦展示出在用A2A 受體拮抗劑治療後藉由抗腫瘤T細胞抑制腫瘤生長、毀壞癌轉移及預防新血管生成的改良。
已展示腫瘤藉由經由抑制B7-CD28及TNF家庭中之共刺激因子阻礙T細胞活化以及藉由吸引調節T細胞來避開免疫毀壞，該等調節T細胞抑制抗腫瘤T細胞反應(Wang, Cancer. Semin. Cancer. Biol. 16: 73-79, 2006；Greenwald等人，Ann. Rev. Immunol. 23: 515-48, 2005；Watts, Ann. Rev. Immunol. 23: 23-68, 2005；Sadum等人，Clin. Cane. Res. 13 (13): 4016-4025, 2007)。因為在活化後A2A 受體表現在淋巴球中增加，釋放淋巴球反應之療法(諸如抗CTLA-4及抗PD-1)亦可提高A2A 介導之免疫抑止之效應。免疫檢查點阻斷結合A2A 或雙重A2A/2B 拮抗劑提高免疫反應對腫瘤及癌轉移之幅度。因此，A2A 抑制與抗PD-1療法之組合增強具有MC38腫瘤細胞之共培養物中之T細胞之IFN-γ產量，延長4T1乳房腫瘤模型中之小鼠存活期且減少AT-3ovadim CD73+ 腫瘤中之腫瘤生長(Beavis等人, Cancer Immunol. Res., 2015；Mittal等人, Cancer Res., 2014)。
此外，臨床前研究論證，A2B 抑制導致在路易斯肺癌瘤、MB49膀胱癌、鄰4T1乳房癌瘤模型中之小鼠之腫瘤生長減少且存活延長(Ryzhov等人, Purinergic Signal.  2009年9月;5(3):289-98, Cekic等人, J Immunol. 2012年1月1日;188(1):198-205)，且A2B 抑制與抗PD-1療法之組合減少B16-F10黑素瘤腫瘤之肺癌轉移且延長在4T1乳房腫瘤模型中之小鼠存活期。
WO 03/050241描述用以藉由投與抑制胞外腺苷或抑制腺苷受體之試劑來提高對抗原之免疫反應、提高疫苗功效或提高對腫瘤抗原或免疫細胞介導之腫瘤毀壞之免疫反應的方法。
WO 2004/089942、WO 2005/000842及WO 2006/008041揭示苯并噻唑衍生物且WO 2010/084425揭示咪唑吡啶-羰基-苯甲醯胺衍生物作為用於治療帕金森氏病之A2A 抑制劑。WO 2004/092171及WO 2005/028484揭示類似噻唑并吡啶及吡唑并嘧啶衍生物亦作為用於治療帕金森氏病之A2A 抑制劑。然而，此等化合物並未展示顯著A2B 抑制活性且僅展示在大鼠帕金森氏病動物模式而非在小鼠癌症動物模式中之良好藥物動力學特性。此外，化合物並未展示其能夠防止免疫抑止且因此能夠支持腫瘤生長之抗腫瘤T細胞誘導之抑制、癌轉移之減少或毀壞及新血管生成之預防。
此外，WO 2017/028314、WO 2008/112695及WO 2014/052563分別揭示吡唑并融合雜環化合物作為ERK或蛋白激酶抑制劑。
因此，仍需要為特異性抗原提供長期免疫反應增強之療法，尤其用於治療及預防過度增生性及傳染性疾病及病症之療法。因此，本發明之目標為提供允許簡化治療協定且增強針對某些抗原之免疫反應之治療方法。本發明之特定目標為提供預防或治療宿主之過度增生性及傳染性疾病及病症之經改良方法，尤其提供有效雙重A2A/2B 拮抗劑以用於治療及預防此類疾病。
出人意料地，已發現根據本發明之5-氮雜吲唑衍生物為A2A 及A2B 腺苷受體之高效抑制劑且可因此用作治療劑，尤其用於治療或預防過度增生性疾病及病症(諸如例如癌症)以及傳染性疾病及病症。
特定言之，與已知單特異性腺苷A2A 受體拮抗劑，例如WO 2010/084425中所揭示之化合物形成對比，本發明之化合物出人意料地展示A2A /A2B 雙重活性，其較佳用於治療及/或預防如上文所揭示之過度增生性及傳染性疾病及病症。
此外，如上文所論述，腫瘤微環境中之腺苷可藉由經由A2A 受體之信號傳導抑制T細胞活性且抑止藉由T細胞之細胞介素分泌。類似於腺苷，如同NECA之A2A 特異性促效劑抑制活體外及活體內之T細胞介素分泌。對比而言，潛在的A2A 拮抗劑或A2A /A2B 雙重拮抗劑可將T細胞自此抑制中救出。本發明之化合物能夠防止如藉由如同CGS-2168之腺苷或A2A 特異性促效劑所誘導之細胞介素分泌抑止，其較佳用於治療及/或預防如上文所揭示之過度增生性及傳染性疾病及病症。因此，本發明之化合物出人意料地能夠防止免疫抑止且因此能夠支持腫瘤生長之抗腫瘤T細胞誘導之抑制、癌轉移之減少或毀壞及新血管生成之預防。
本發明提供下式(I)之5-氮雜吲唑衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥：
Figure 02_image006
在式(I)中，基團R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個基團R11 取代之雜環烷基；或替代地，R1A 及R1B 各自獨立地選自氫、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-CO(C1-5 烷基)、碳環基及雜環基，其中該烷基、該烯基、該炔基及該-CO(C1-5 烷基)之烷基部分各自視情況經一或多個基團R12 取代，且另外其中，該碳環基及該雜環基各自視情況經一或多個基團R13 取代。
各R11 獨立地選自C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-(C0-3 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SH、-(C0-3 伸烷基)-S(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-鹵素、-(C0-3 伸烷基)-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CF3 、-(C0-3 伸烷基)-CN、-(C0-3 伸烷基)-NO2 、-(C0-3 伸烷基)-CHO、-(C0-3 伸烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-COOH、-(C0-3 伸烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH2 、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-碳環基及-(C0-3 伸烷基)-雜環基，其中該-(C0-3 伸烷基)-碳環基之碳環基部分及該-(C0-3 伸烷基)-雜環基之雜環基部分各自視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。
各R12 獨立地選自-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。
各R13 獨立地選自C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-(C0-3 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SH、-(C0-3 伸烷基)-S(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-鹵素、-(C0-3 伸烷基)-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CF3 、-(C0-3 伸烷基)-CN、-(C0-3 伸烷基)-NO2 、-(C0-3 伸烷基)-CHO、-(C0-3 伸烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-COOH、-(C0-3 伸烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH2 、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-環烷基及-(C0-3 伸烷基)雜環烷基。
R2 及R4 各自獨立地選自氫、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-(C0-3 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SH、-(C0-3 伸烷基)-S(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-鹵素、-(C0-3 伸烷基)-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CF3 、-(C0-3 伸烷基)-CN、-(C0-3 伸烷基)-NO2 、-(C0-3 伸烷基)-CHO、-(C0-3 伸烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-COOH、-(C0-3 伸烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH2 、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-碳環基及-(C0-3 伸烷基)-雜環基，其中該-(C0-3 伸烷基)-碳環基之碳環基部分及該-(C0-3 伸烷基)-雜環基之雜環基部分各自視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。
R3 選自氫、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-(C1-5 伸烷基)-OH、-(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-OH、-(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-SH、-(C1-5 伸烷基)-S(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-NH2 、-(C1-5 伸烷基)-NH(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-鹵素、C1-5 鹵烷基、-(C1-5 伸烷基)-O-(C1-5 鹵烷基)、-(C1-5 伸烷基)-CF3 、-(C1-5 伸烷基)-CN、-(C1-5 伸烷基)-NO2 、-(C1-5 伸烷基)-Si(C1-5 烷基)3 、-(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-Si(C1-5 烷基)3 、-(C1-5 伸烷基)-CHO、-(C1-5 伸烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-COOH、-(C1-5 伸烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-O-CO-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-CO-NH2 、-(C1-5 伸烷基)-CO-NH(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-NH-CO-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-NH-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-O-CO-NH-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-O-CO-N(C1-5 烷基)-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-SO2 -NH2 、-(C1-5 伸烷基)-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-5 伸烷基)-碳環基及-(C0-5 伸烷基)-雜環基，其中該-(C0-5 伸烷基)-碳環基之碳環基部分及該-(C0-5 伸烷基)-雜環基之雜環基部分各自視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-NH-CO-O-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-NH-(C1-5 烷基)、-O-CO-N(C1-5 烷基)-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。
L為C1-5 伸烷基，其中該伸烷基中所包含之一或多個-CH2 -單元各自視情況經獨立地選自以下之基團置換：-N(RL )-、-N(RL )-CO-、-CO-N(RL )-、-CO-、-O-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2 -、-SO2 -N(RL )-及-N(RL )-SO2 -。
各RL 獨立地選自氫及C1-5 烷基。
環基團A為芳基或單環雜芳基，其中該芳基或該單環雜芳基視情況經一或多個基團RA 取代。
各RA 獨立地選自C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-(C0-3 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SH、-(C0-3 伸烷基)-S(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-鹵素、-(C0-3 伸烷基)-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CF3 、-(C0-3 伸烷基)-CN、-(C0-3 伸烷基)-NO2 、-(C0-3 伸烷基)-CHO、-(C0-3 伸烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-COOH、-(C0-3 伸烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH2 、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-碳環基及-(C0-3 伸烷基)-雜環基，其中該-(C0-3 伸烷基)-碳環基之碳環基部分及該-(C0-3 伸烷基)-雜環基之雜環基部分各自視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。
本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥以及醫藥學上可接受之賦形劑。因此，本發明係關於適用作藥物之一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥或一種包含前文提及之實體中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。另外，該醫藥組合物亦可包含一或多種其他治療劑(或活性化合物)。
本發明同樣地係關於一種包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之醫藥製劑。該醫藥製劑視情況進一步包含一或多種賦形劑及/或佐劑。另外，該醫藥製劑亦可包含一或多種其他治療劑(或活性化合物)。
本發明進一步係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥或一種包含前文提及之實體中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，其用於治療或預防過度增生性疾病或病症或傳染性疾病或病症。
另外，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之用途，其用於製備供治療或預防過度增生性疾病或病症或傳染性疾病或病症用之藥物。
本發明同樣地係關於一種治療或預防過度增生性疾病或病症或傳染性疾病或病症之方法，該方法包含向有需要之個體(較佳人類)投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥或包含前文提及之實體中之任一者以及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。應理解，治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥或其醫藥組合物根據此方法投與。
如上文所解釋，已出人意料地發現，根據本發明之式(I)之5-氮雜吲唑衍生物為A2A 及A2B 腺苷受體之高效雙重抑制劑，如在隨附實例中亦展現，其使得其尤其適用作治療劑，包括用於治療或預防因腺苷或其他A2A 及/或A2B 受體促效劑所造成、促進及/或繁殖之疾病或病症或與腺苷A2A 及/或A2B 受體有關係(或相關)之疾病或病症；特定言之，式(I)化合物可有利地用於治療或預防過度增生性疾病或病症(諸如癌症)或傳染性疾病或病症。
根據本發明治療或預防之過度增生性疾病或病症較佳為癌症。癌症較佳選自由以下組成之群：急性顆粒球性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、宮頸癌、宮頸增生、宮頸癌、絨膜癌、慢性顆粒球性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、原發性血小板增多症、泌尿生殖癌瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、毛細胞白血病、頭頸癌瘤、霍奇金氏病、卡波西氏肉瘤、肺癌、淋巴瘤、惡性類癌癌瘤、惡性高鈣血症、惡性黑素瘤、惡性胰臟胰島素瘤、甲狀腺髓質癌、黑素瘤、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、真性紅血球增多症、原發性腦瘤、原發性巨球蛋白血症、前列腺癌、腎細胞癌、橫紋肌肉瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌及威耳姆士腫瘤。
根據本發明治療或預防之過度增生性疾病或病症亦可選自年齡相關之黃斑部變性、克羅恩氏病(Crohn's disease)、肝硬化、慢性發炎相關病症、增生性糖尿病視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變、早產兒視網膜病、肉芽腫病、與器官或組織移植相關之免疫過度增生及免疫增生性疾病或病症。免疫增生性疾病/病症較佳選自發炎性腸病、牛皮癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、繼發於視網膜低氧症之血管過度增生及血管炎。
另外，根據本發明治療或預防之傳染性疾病或病症較佳選自由以下組成之群： (a)    病毒引起之傳染性疾病，較佳由反轉錄病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、黃病毒及/或腺病毒引起之彼等者， 其中反轉錄病毒較佳選自慢病毒或致癌反轉錄病毒，其中慢病毒較佳選自由HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV及EIAV組成之群，其中致癌反轉錄病毒較佳選自由HTLV-I、HTLV-II及BLV組成之群，其中嗜肝DNA病毒較佳選自由HBV、GSHV及WHV組成之群，其中疱疹病毒較佳選自由HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV及HHV 8組成之群，且其中黃病毒較佳選自由HCV、西尼羅河病毒(West nile)及黃熱病病毒組成之群； (b)    由革蘭氏陽性細菌引起之細菌性傳染性疾病，其中該革蘭氏陽性細菌較佳選自由以下組成之群：二甲氧苯青黴素敏感及耐二甲氧苯青黴素葡萄球菌(包括例如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌、腐生葡萄球菌及凝固酶陰性葡萄球菌)、糖肽-中間物敏感金黃色葡萄球菌(GISA)、青黴素敏感及耐青黴素鏈球菌(包括例如肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌、鳥鏈球菌、牛鏈球菌、乳鏈球菌、血鏈球菌及鏈球菌群C (GCS)、鏈球菌群G (GGS)及草綠色鏈球菌)、腸球菌(包括例如萬古黴素敏感及耐萬古黴素菌株，諸如糞腸球菌及屎腸球菌)、艱難梭菌、單核球增多性李斯特菌、傑氏棒狀桿菌、披衣菌屬(包括例如肺炎披衣菌)及結核分支桿菌； (c)    由革蘭氏陰性細菌引起之細菌性傳染性疾病，其中該革蘭氏陰性細菌較佳選自由以下組成之群：腸內菌科屬(genus Enterobacteriacae)，包括埃希氏桿菌屬(Escherichia spp.) (包括例如大腸桿菌(Escherichia coli))、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)、腸桿菌屬(Enterobacter spp.)、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)、沙雷菌屬(Serratia spp.)、變形桿菌屬(Proteus spp.)、普羅威登斯菌屬(Providencia spp.)、沙門氏菌屬(Salmonella spp.)、志賀桿菌屬(Shigella spp.)、假單胞菌屬(genus Pseudomonas)(包括例如綠膿桿菌(P. aeruginosa))、莫拉菌屬(Moraxella spp.)(包括例如卡他莫拉菌(M. catarrhalis))、嗜血桿菌屬(Haemophilus spp.)及奈瑟氏菌屬(Neisseria spp.)；且 (d)    由較佳選自由以下組成之群的胞內活性寄生蟲引起的傳染性疾病：頂複合器門(phylum Apicomplexa)、肉足鞭毛蟲門(Sarcomastigophora) (包括例如錐蟲屬(Trypanosoma)、瘧原蟲(Plasmodia)、利什曼原蟲(Leishmania)、巴貝焦蟲屬(Babesia)或泰勒原蟲屬(Theileria))、隱孢子蟲屬(Cryptosporidia)、肉孢子蟲屬(Sacrocystida)、阿米巴蟲屬(Amoebia)、球蟲目(Coccidia)及毛滴蟲屬(Trichomonadia)。
因為根據本發明之式(I)化合物為高效A2A 受體拮抗劑，其亦可用於治療或預防運動障礙、急性及慢性疼痛、情感障礙、中樞及周圍神經系統退化病症、精神分裂症及相關精神病、認知障礙、注意力障礙、中樞神經系統損傷、腦缺血、心肌缺血、肌肉局部缺血、睡眠失調、眼部病症、心血管病症、肝臟纖維化、肝硬化、脂肪肝、藥物濫用、帕金森氏病、阿茲海默氏病或注意力不足過動症。
如根據本發明所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥將更詳細地描述於下文中：
Figure 02_image008
在式(I)中，基團R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個(例如一個、兩個或三個)基團R11 取代；或替代地，R1A 及R1B 各自獨立地選自氫、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-CO(C1-5 烷基)、碳環基及雜環基，其中該烷基、該烯基、該炔基及該-CO(C1-5 烷基)之烷基部分各自視情況經一或多個(例如一個、兩個或三個)基團R12 取代，且另外其中該碳環基及該雜環基各自視情況經一或多個(例如一個、兩個或三個)基團R13 取代。
較佳地，基團R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個基團R11 取代之雜環烷基。
由R1A 、R1B 及連接R1A 及R1B 之氮原子(且其視情況經一或多個基團R11 取代)形成之雜環烷基較佳為單環、雙環或三環雜環烷基；更佳地，其為具有5、6、7、或8個環原子之單環雜環烷基或雙環雜環烷基(例如雙環稠合、橋連或螺環雜環烷基；尤其雙環橋連雜環烷基)，其中該雙環雜環烷基之各環獨立地具有5、6、7或8個環原子。此外較佳地，雜環烷基(包括雜環烷基之前述較佳實例中之任一者)含有一個氮環原子(亦即，連接R1A 及R1B 之氮原子)及視情況選自氮、氧及硫之再一環雜原子(其中該視情況選用之其他環雜原子(若存在)較佳為氧環原子)，其中其餘環原子均為碳原子。由R1A 、R1B 及連接R1A 及R1B 之氮原子形成之雜環烷基之實例包括本文以下實例章節中所揭示之特定本發明之化合物中之任一者中所包含之相應雜環烷基中之任一者。由R1A 、R1B 及連接R1A 及R1B 之氮原子之形成之雜環烷基之尤其較佳實例(且其視情況經一或多個基團R11 取代)包括1,4-氧氮雜環庚烷-4-基、哌啶-1-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基或8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基，其中該1,4-氧氮雜環庚烷-4-基、該哌啶-1-基、該8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基及該8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基各自視情況經一或多個基團R11 取代；該哌啶-1-基較佳經位置4中之-OH取代，且視情況進一步經一或多個基團R11 取代；該8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基較佳經位置3 (尤其內型結構；亦即3-內-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)中之-OH取代，且視情況進一步經一或多個基團R11 取代。
因此，尤其較佳地，R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成選自以下之基團
Figure 02_image010
， 其中上文所描繪之基團中之每一者視情況經一或多個R11 取代。
甚至更佳地，R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成選自以下之基團
Figure 02_image012
Figure 02_image014
， 其中上文所描繪之基團中之每一者視情況經一或多個R11 取代。
又甚至更佳地，R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成選自以下之基團
Figure 02_image016
， 其中上文所描繪之基團中之每一者視情況經一或多個R11 取代。
各R11 獨立地選自C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-(C0-3 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SH、-(C0-3 伸烷基)-S(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-鹵素、-(C0-3 伸烷基)-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CF3 、-(C0-3 伸烷基)-CN、-(C0-3 伸烷基)-NO2 、-(C0-3 伸烷基)-CHO、-(C0-3 伸烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-COOH、-(C0-3 伸烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH2 、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-碳環基及-(C0-3 伸烷基)-雜環基，其中該-(C0-3 伸烷基)-碳環基之碳環基部分及該-(C0-3 伸烷基)-雜環基之雜環基部分各自視情況經一或多個(例如一個、兩個或三個)獨立地選自以下之基團取代：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。
較佳地，各R11 獨立地選自C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。更佳地，各R11 獨立地選自C1-5 烷基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-CF3 及-CN。甚至更佳地，各R11 獨立地選自C1-4 烷基(例如甲基或乙基)、-OH、-O(C1-4 烷基) (例如-OCH3 或-OCH2 CH3 )、-NH2 、-NH(C1-4 烷基) (例如-NHCH3 )、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基) (例如-N(CH3 )2 )、鹵素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3 及-CN。
各R12 獨立地選自-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。較佳地，各R12 獨立地選自-OH、-O(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、鹵素、-CF3 及-CN。
各R13 獨立地選自C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-(C0-3 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SH、-(C0-3 伸烷基)-S(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-鹵素、-(C0-3 伸烷基)-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CF3 、-(C0-3 伸烷基)-CN、-(C0-3 伸烷基)-NO2 、-(C0-3 伸烷基)-CHO、-(C0-3 伸烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-COOH、-(C0-3 伸烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH2 、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-環烷基及-(C0-3 伸烷基)-雜環烷基。較佳地，各R13 獨立地選自C1-4 烷基、-OH、-O(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、鹵素、-CF3 及-CN。
R2 及R4 各自獨立地選自氫、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-(C0-3 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SH、-(C0-3 伸烷基)-S(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-鹵素、-(C0-3 伸烷基)-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CF3 、-(C0-3 伸烷基)-CN、-(C0-3 伸烷基)-NO2 、-(C0-3 伸烷基)-CHO、-(C0-3 伸烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-COOH、-(C0-3 伸烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH2 、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-碳環基及-(C0-3 伸烷基)-雜環基，其中該-(C0-3 伸烷基)-碳環基之碳環基部分及該-(C0-3 伸烷基)-雜環基之雜環基部分各自視情況經一或多個(例如一個、兩個或三個)獨立地選自以下之基團取代：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。
較佳地，R2 及R4 各自獨立地選自氫、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-(C0-3 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SH、-(C0-3 伸烷基)-S(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH2 、-(C0-3 伸烷基)NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-鹵素、-(C0-3 伸烷基)-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CF3 、-(C0-3 伸烷基)-CN、-(C0-3 伸烷基)-NO2 、-(C0-3 伸烷基)-CHO、-(C0-3 伸烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-COOH、-(C0-3 伸烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)O-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH2 、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-環烷基及-(C0-3 伸烷基)-雜環烷基。更佳地，R2 及R4 各自獨立地選自氫、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。甚至更佳地，R2 及R4 各自獨立地選自氫、C1-5 烷基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-CF3 及-CN。又甚至更佳地，R2 及R4 各自獨立地選自氫、C1-4 烷基(例如甲基或乙基)、-OH、-O(C1-4 烷基) (例如-OCH3 或-OCH2 CH3 )、-NH2 、-NH(C1-4 烷基) (例如-NHCH3 )、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基) (例如-N(CH3 )2 )、鹵素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3 及-CN。再更佳地，R2 及R4 各自為氫。
R3 選自氫、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-(C1-5 伸烷基)-OH、-(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-OH、-(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-SH、-(C1-5 伸烷基)-S(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-NH2 、-(C1-5 伸烷基)-NH(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-鹵素、C1-5 鹵烷基、-(C1-5 伸烷基)-O-(C1-5 鹵烷基)、-(C1-5 伸烷基)-CF3 、-(C1-5 伸烷基)-CN、-(C1-5 伸烷基)-NO2 、-(C1-5 伸烷基)-Si(C1-5 烷基)3 、-(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-Si(C1-5 烷基)3 、-(C1-5 伸烷基)-CHO、-(C1-5 伸烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-COOH、-(C1-5 伸烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-O-CO-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)CO-NH2 、-(C1-5 伸烷基)-CO-NH(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-NH-CO-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-NH-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-O-CO-NH-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-O-CO-N(C1-5 烷基)-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-SO2 -NH2 、-(C1-5 伸烷基)-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-5 伸烷基)-碳環基及-(C0-5 伸烷基)-雜環基，其中該-(C0-5 伸烷基)-碳環基之碳環基部分及該-(C0-5 伸烷基)-雜環基之雜環基部分各自視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-NH-CO-O-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-NH-(C1-5 烷基)、-O-CO-N(C1-5 烷基)-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。
較佳地，R3 選自C1-3 鹵烷基(例如-CH2 -CF3 、-CH2 -CHF2 或-CH2 -CH2 F)、-(C1-3 伸烷基)-SO-(C1-3 烷基) (例如-CH2 -SO-CH3 )及-(C1-3 伸烷基)-SO2 -(C1-3 烷基) (例如-CH2 -SO2 -CH3 )。更佳地，R3 為-CH2 -CF3 或-CH2 -SO2 -CH3 。
L為C1-5 伸烷基，其中該伸烷基中所包含之一或多個(例如一或兩個)-CH2 -單元各自視情況經獨立地選自以下之基團置換：-N(RL )-、-N(RL )-CO-、-CO-N(RL )-、-CO-、-O-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2 -、-SO2 -N(RL )-及-N(RL )-SO2 -。
較佳地，L為C1-3 伸烷基，其中該伸烷基中所包含之一或兩個-CH2 -單元(較佳一個-CH2 -單元)各自視情況經獨立地選自以下之基團置換：-N(RL )-、-N(RL )-CO-、-CO-N(RL )-、-CO-、-O-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2 -、-SO2 -N(RL )-及-N(RL )-SO2 -。更佳地，L為C1-3 伸烷基，其中該伸烷基中所包含之一個-CH2 -單元視情況經選自以下之基團置換：-N(RL )-、-N(RL )-CO-、-CO-N(RL )-及-CO-。因此，L可為例如-N(RL )-、-N(RL )-CH2 -、-CH2 -N(RL )-、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-N(RL )-CO-、-CO-N(RL )-、-CO-、-CH2 -CO-或-CO-CH2 -。尤其較佳地，L為-N(RL )-。甚至更佳地，L為-NH-。
各RL 獨立地選自氫及C1-5 烷基。較佳地，各RL 獨立地選自氫、甲基及乙基。更佳地，各RL 為氫。
環基團A為芳基或單環雜芳基，其中該芳基或該單環雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個或三個)基團RA 取代。
較佳地，環A為苯基或單環雜芳基，其中該苯基或該單環雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個或三個；尤其一個)基團RA 取代。較佳地，該單環雜芳基為5員或6員單環雜芳基(尤其6員單環雜芳基)，其較佳包含1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子(其中較佳地，該1、2或3個環雜原子均為氮環原子)，其中其他環原子均為碳環原子。因此，該單環雜芳基可為例如吡啶基、二嗪基(例如嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基)或三嗪基(例如1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)，其中該吡啶基、該二嗪基及該三嗪基各自視情況經一或多個基團RA 取代。
更佳地，環A選自苯基、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；尤其吡啶-2-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)及吡嗪基(例如吡嗪-2-基)，其中該苯基、該吡啶基、該嘧啶基及該吡嗪基各自視情況經一或多個基團RA 取代。甚至更佳地，環A為苯基或吡啶基(較佳吡啶-2-基)，其中該苯基或該吡啶基視情況經一或多個基團RA 取代。再更佳地，環A為視情況經一或多個基團RA 取代之吡啶-2-基。
較佳地，環A (包括上文所描述之較佳或例示性環基團A中之任一者)未經取代或經一個基團RA 取代。此外，若環A為經一個基團RA (例如鹵素或-OCH3 ；較佳-F)取代之苯基，則較佳地基團RA 連接至間位或對位(相對於基團L之連接點)中，更佳間位(相對於基團L)中之該苯基。替代地，若環A為經一個基團RA (例如鹵素，諸如-F或-Cl；較佳-F)取代之吡啶-2-基，則較佳地基團RA 連接至位置4或5中，更佳位置4中之該吡啶-2-基。
各RA 獨立地選自C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-(C0-3 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SH、-(C0-3 伸烷基)-S(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-鹵素、-(C0-3 伸烷基)-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CF3 、-(C0-3 伸烷基)-CN、-(C0-3 伸烷基)-NO2 、-(C0-3 伸烷基)-CHO、-(C0-3 伸烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-COOH、-(C0-3 伸烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH2 、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-碳環基及-(C0-3 伸烷基)-雜環基，其中該-(C0-3 伸烷基)-碳環基之碳環基部分及該-(C0-3 伸烷基)-雜環基之雜環基部分各自視情況經一或多個(例如一個、兩個或三個)獨立地選自以下之基團取代：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。
較佳地，各RA 獨立地選自C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。更佳地，各RA 獨立地選自C1-5 烷基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-CF3 及-CN。甚至更佳地，各RA 獨立地選自C1-4 烷基(例如甲基或乙基)、-OH、-O(C1-4 烷基) (例如-OCH3 或-OCH2 CH3 )、-NH2 、-NH(C1-4 烷基) (例如-NHCH3 )、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基) (例如-N(CH3 )2 )、鹵素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3 及-CN。尤其較佳地，各RA 獨立地為鹵素，且再更佳地，各RA 為-F。
尤其較佳地，根據本發明之式(I)化合物為本說明書之以下實例章節中進一步描述之特定式(I)化合物中之一者，其呈非鹽形式(例如游離鹼/酸形式)或相應化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式。
因此，尤其較佳地，式(I)化合物選自：
編號 IUPAC 名稱
1 [3-(2-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
2 [3-苯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
3 [3-(2-甲氧基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
4 [3-(2-甲基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
5 [3-(N-甲基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
6 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
7 [3-(3-甲氧基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
8 3-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]苯甲腈
9 3-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]苯甲醯胺
10 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
11 [3-(4-甲氧基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
12 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(3-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
13 4-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]苯甲腈
14 4-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]苯甲醯胺
15 [3-(3,5-二氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
16 [3-(3-氟-4-甲基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
17 [3-(3,4-二氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
18 [3-(3-氯-4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
19 [3-(4-氯-3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
20 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮
21 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮
22 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-1-哌啶基)甲酮
23 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-1-哌啶基)甲酮
24 (4-羥基-1-哌啶基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
25 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮
26 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮
27 [3-(4-氟苯胺基)-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
28 [3-(3-氟苯胺基)-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
29 [3-苯胺基-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮
30 [3-(4-氟苯胺基)-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮
31 [3-(3-氟苯胺基)-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮
32 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
33 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
34 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮
35 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮
36 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(嘧啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
37 [3-(3-氯苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
38 [3-(4-氯苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
39 [3-(2-氯苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
40 (6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
41 (6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
42 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
43 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(4-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
44 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
45 [3-[(6-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4- 氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
46 [3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
47 8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
48 [3-[(5-氯-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
49 [3-[(6-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
50 [3-[(5-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
51 [3-[(6-氯-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
52 (6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
53 (4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
54 [3-[(3-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
55 [3-[(3-氯-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
56 [3-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
57 [3-[(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
58 [3-[(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
59 (6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
60 (6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
61 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(吡嗪-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
62 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
63 [3-[(4-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
64 [3-[(4-氯-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
65 [3-[(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
66 [3-[(4-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
67 [3-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
68 [3-[(4-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
69 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(噠嗪-3-基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
70 [3-[(4-氟-3-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
71 [3-[(5-氯-4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
72 [3-[(3,5-二氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
73 [1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(嘧啶-4-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮
74 (4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(吡嗪-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮
75 [3-(5-氯-吡嗪-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮
76 (4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(嘧啶-4-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮
77 [3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-甲烷磺醯基甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-甲酮
78 [3-(5-氯-吡啶-2-基胺基)-1-甲烷磺醯基甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-甲酮
79 [3-(4-氯-吡啶-2-基胺基)-1-甲烷磺醯基甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-甲酮
80 [3-[(5,6-二氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
81 [3-[(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
82 [3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
83 [3-(5-甲氧基-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-甲酮
84 [1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(噻唑-5-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮
85 [1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(噻唑-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮
86 6-[6-([1,4]氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基胺基]-1H-吡啶-2-酮
87 3-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]-1H-吡啶-2-酮
88 [3-[(5-氟-4-羥基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
89 [3-[(5-氟-3-羥基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
90 [3-[(4-氟-3-羥基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
91 (6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
92 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
93 [(6S )-6-氟-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
94 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基哌啶-1-基)甲酮
95 [3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
96 (4-氟-哌啶-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮
97 [(3R )-3-羥基-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
98 [(3S )-3-羥基-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
99 [(3R )-3-氟-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
100 [(3S )-3-氟-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
101 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(3R )-3-(羥基甲基)-1-哌啶基]甲酮
102 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(3S )-3-(羥基甲基)-1-哌啶基]甲酮
103 (3,3-二氟-4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮
104 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)甲酮
105 順 -[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
106 順 - (3-氟-4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮
107 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮
108 1-[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羰基]吡啶-4-甲酸
109 [3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
110 [(6S )-6-氟-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮
111 [3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基哌啶-1-基)甲酮
112 [3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
113 [3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-乙基-4-羥基哌啶-1-基)-甲酮
114 [3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-異丙基-4-羥基哌啶-1-基)-甲酮
115 [3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-環丙基-4-羥基哌啶-1-基)-甲酮
116 (4-氟-哌啶-1-基)-[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮
117 [(3S )-3-羥基-哌啶-1-基]-[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
118 [3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
119 (3,3-二氟-4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮
120 [3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮
121 6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(吡嗪-2基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
122 [(6S )-6-氟-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-[3-(吡嗪-2基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮
123 [3-(吡嗪-2基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
124 [3-(吡嗪-2基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-氟-哌啶-1-基)-甲酮
125 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(2R )-2-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡咯啶-1-基]甲酮
126 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(2S )-2-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡咯啶-1-基]甲酮
127 (3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
及此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。
本發明亦關於下文本說明書之實例章節中進一步描述之中間物中之每一者，包括呈非鹽形式或呈相應化合物之鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)形式之此等中間物中之任一者。此類中間物可尤其用於合成式(I)化合物。
在第一特定實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中式(I)中之基團/變量具有以下含義：
基團R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環烷基
Figure 02_image018
， 其中上文所描繪之雜環烷基中之每一者視情況經一或多個基團R11 取代。
較佳地，R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成選自以下之基團
Figure 02_image020
Figure 02_image022
， 其中上文所描繪之基團中之每一者視情況經一或多個R11 取代。
更佳地，R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成選自以下之基團
Figure 02_image024
， 其中上文所描繪之基團中之每一者視情況經一或多個R11 取代。
在此第一實施例中，各R11 獨立地選自C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。較佳地，各R11 獨立地選自C1-5 烷基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-CF3 及-CN。更佳地，各R11 獨立地選自C1-4 烷基(例如甲基或乙基)、-OH、-O(C1-4 烷基) (例如-OCH3 或-OCH2 CH3 )、-NH2 、-NH(C1-4 烷基) (例如-NHCH3 )、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基) (例如-N(CH3 )2 )、鹵素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3 及-CN。
在此第一實施例中，R2 及R4 各自獨立地選自氫、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-(C0-3 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SH、-(C0-3 伸烷基)-S(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)鹵素、-(C0-3 伸烷基)-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CF3 、-(C0-3 伸烷基)-CN、-(C0-3 伸烷基)-NO2 、-(C0-3 伸烷基)-CHO、-(C0-3 伸烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-COOH、-(C0-3 伸烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH2 、-(C0-3 伸烷基)CO-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH2 、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-環烷基及-(C0-3 伸烷基)-雜環烷基。較佳地，R2 及R4 各自獨立地選自氫、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。更佳地，R2 及R4 各自獨立地選自氫、C1-5 烷基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-CF3 及-CN。甚至更佳地，R2 及R4 各自獨立地選自氫、C1-4 烷基(例如甲基或乙基)、-OH、-O(C1-4 烷基) (例如-OCH3 或-OCH2 CH3 )、-NH2 、-NH(C1-4 烷基) (例如-NHCH3 )、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基) (例如-N(CH3 )2 )、鹵素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3 及-CN。再更佳地，R2 及R4 各自為氫。
在此第一實施例中，R3 選自C1-5 鹵烷基、-(C1-5 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)及-(C1-5 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)。較佳地，R3 選自C1-3 鹵烷基(例如-CH2 -CF3 、-CH2 -CHF2 或-CH2 -CH2 F)、-(C1-3 伸烷基)-SO-(C1-3 烷基) (例如-CH2 -SO-CH3 )及-(C1-3 伸烷基)-SO2 -(C1-3 烷基) (例如-CH2 -SO2 -CH3 )。更佳地，R3 為-CH2 -CF3 或-CH2 -SO2 -CH3 。
在此第一實施例中，L為-N(RL )-，其中RL 選自氫及C1-5 烷基。較佳地，L為-NH-。
在此第一實施例中，環基團A為芳基或單環雜芳基，其中該芳基或該單環雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個或三個)基團RA 取代。較佳地，環A為苯基或單環雜芳基，其中該苯基或該單環雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個或三個；尤其一個)基團RA 取代。較佳地，該單環雜芳基為5員或6員單環雜芳基(尤其6員單環雜芳基)，其較佳包含1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子(其中較佳地，該1、2或3個環雜原子均為氮環原子)，其中其他環原子均為碳環原子。因此，該單環雜芳基可為例如吡啶基、二嗪基(例如嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基)或三嗪基(例如1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)，其中該吡啶基、該二嗪基及該三嗪基各自視情況經一或多個基團RA 取代。更佳地，環A選自苯基、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；尤其吡啶-2-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)及吡嗪基(例如吡嗪-2-基)，其中該苯基、該吡啶基、該嘧啶基及該吡嗪基各自視情況經一或多個基團RA 取代。甚至更佳地，環A為苯基或吡啶基(較佳吡啶-2-基)，其中該苯基或該吡啶基視情況經一或多個基團RA 取代。再更佳地，環A為視情況經一或多個基團RA 取代之吡啶-2-基。
較佳地，環A (包括上文所描述之較佳或例示性環基團A中之任一者)未經取代或經一個基團RA 取代。此外，若環A為經一個基團RA (例如鹵素或-OCH3 ；較佳-F)取代之苯基，則較佳地基團RA 連接至間位或對位(相對於基團L之連接點)中，更佳間位(相對於基團L)中之該苯基。替代地，若環A為經一個基團RA (例如鹵素，諸如-F或-Cl；較佳-F)取代之吡啶-2-基，則較佳地基團RA 連接至位置4或5中，更佳位置4中之該吡啶-2-基。
在此第一實施例中，各RA 獨立地選自C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。較佳地，各RA 獨立地選自C1-5 烷基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-CF3 及-CN。更佳地，各RA 獨立地選自C1-4 烷基(例如甲基或乙基)、-OH、-O(C1-4 烷基) (例如-OCH3 或-OCH2 CH3 )、-NH2 、-NH(C1-4 烷基) (例如-NHCH3 )、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基) (例如-N(CH3 )2 )、鹵素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3 及-CN。尤其較佳地，各RA 獨立地為鹵素，且再更佳地，各RA 為-F。
在第二特定實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中式(I)中之基團/變量具有以下含義：
基團R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環烷基
Figure 02_image026
， 其中上文所描繪之雜環烷基中之每一者視情況經一或多個基團R11 取代。
較佳地，R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成選自以下之基團
Figure 02_image028
Figure 02_image030
， 其中上文所描繪之基團中之每一者視情況經一或多個R11 取代。
更佳地，R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成選自以下之基團
Figure 02_image032
， 其中上文所描繪之基團中之每一者視情況經一或多個R11 取代。
在此第二實施例中，各R11 獨立地選自C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。較佳地，各R11 獨立地選自C1-5 烷基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-CF3 及-CN。更佳地，各R11 獨立地選自C1-4 烷基(例如甲基或乙基)、-OH、-O(C1-4 烷基) (例如-OCH3 或-OCH2 CH3 )、-NH2 、-NH(C1-4 烷基) (例如-NHCH3 )、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基) (例如-N(CH3 )2 )、鹵素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3 及-CN。
在此第二實施例中，R2 及R4 各自獨立地選自氫、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-(C0-3 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SH、-(C0-3 伸烷基)-S(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-鹵素、-(C0-3 伸烷基)-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CF3 、-(C0-3 伸烷基)-CN、-(C0-3 伸烷基)-NO2 、-(C0-3 伸烷基)-CHO、-(C0-3 伸烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-COOH、-(C0-3 伸烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH2 、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-環烷基及-(C0-3 伸烷基)-雜環烷基。較佳地，R2 及R4 各自獨立地選自氫、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。更佳地，R2 及R4 各自獨立地選自氫、C1-5 烷基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-CF3 及-CN。甚至更佳地，R2 及R4 各自獨立地選自氫、C1-4 烷基(例如甲基或乙基)、-OH、-O(C1-4 烷基) (例如-OCH3 或-OCH2 CH3 )、-NH2 、-NH(C1-4 烷基) (例如-NHCH3 )、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基) (例如-N(CH3 )2 )、鹵素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3 及-CN。再更佳地，R2 及R4 各自為氫。
在此第二實施例中，R3 為-CH2 -CF3 或-CH2 -SO2 -CH3 。
在此第二實施例中，L為-NH-。
在此第二實施例中，環基團A為芳基或單環雜芳基，其中該芳基或該單環雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個或三個)基團RA 取代。較佳地，環A為苯基或單環雜芳基，其中該苯基或該單環雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個或三個；尤其一個)基團RA 取代。較佳地，該單環雜芳基為5員或6員單環雜芳基(尤其6員單環雜芳基)，其較佳包含1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子(其中較佳地，該1、2或3個環雜原子均為氮環原子)，其中其他環原子均為碳環原子。因此，該單環雜芳基可為例如吡啶基、二嗪基(例如嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基)或三嗪基(例如1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)，其中該吡啶基、該二嗪基及該三嗪基各自視情況經一或多個基團RA 取代。更佳地，環A選自苯基、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；尤其吡啶-2-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)及吡嗪基(例如吡嗪-2-基)，其中該苯基、該吡啶基、該嘧啶基及該吡嗪基各自視情況經一或多個基團RA 取代。甚至更佳地，環A為苯基或吡啶基(較佳吡啶-2-基)，其中該苯基或該吡啶基視情況經一或多個基團RA 取代。再更佳地，環A為視情況經一或多個基團RA 取代之吡啶-2-基。
較佳地，環A (包括上文所描述之較佳或例示性環基團A中之任一者)未經取代或經一個基團RA 取代。此外，若環A為經一個基團RA (例如鹵素或-OCH3 ；較佳-F)取代之苯基，則較佳地基團RA 連接至間位或對位(相對於基團L之連接點)中，更佳間位(相對於基團L)中之該苯基。替代地，若環A為經一個基團RA (例如鹵素，諸如-F或-Cl；較佳-F)取代之吡啶-2-基，則較佳地基團RA 連接至位置4或5中，更佳位置4中之該吡啶-2-基。
在此第二實施例中，各RA 獨立地選自C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基。較佳地，各RA 獨立地選自C1-5 烷基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-CF3 及-CN。更佳地，各RA 獨立地選自C1-4 烷基(例如甲基或乙基)、-OH、-O(C1-4 烷基) (例如-OCH3 或-OCH2 CH3 )、-NH2 、-NH(C1-4 烷基) (例如-NHCH3 )、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基) (例如-N(CH3 )2 )、鹵素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3 及-CN。尤其較佳地，各RA 獨立地為鹵素，且再更佳地，各RA 為-F。
在第三特定實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中式(I)中之基團/變量具有以下含義：
基團R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成具有下式之基團：
Figure 02_image034
， 其中上文所描繪之基團視情況經一或多個R11 取代。
在此第三實施例中，基團R11 、R2 、R4 及RA 各自如上文所描述之第二特定實施例中所定義。
在此第三實施例中，R3 為-CH2 -CF3 。
在此第三實施例中，L為-NH-。
在此第三實施例中，環基團A為視情況經一或多個基團RA 取代之苯基。
較佳地，環A (其為苯基)未經取代或經一個基團RA 取代。若環A為經一個基團RA (例如鹵素或-OCH3 ；較佳-F)取代之苯基，則較佳地基團RA 連接至間位或對位(相對於基團L之連接點)中，更佳間位(相對於基團L)中之該苯基。
在第四特定實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中式(I)中之基團/變量具有以下含義：
基團R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成具有下式之基團：
Figure 02_image036
， 其中上文所描繪之基團視情況經一或多個R11 取代。
在此第四實施例中，基團R11 、R2 、R4 及RA 各自如上文所描述之第二特定實施例中所定義。
在此第四實施例中，R3 為-CH2 -CF3 。
在此第四實施例中，L為-NH-。
在此第四實施例中，環基團A為視情況經一或多個基團RA 取代之吡啶-2-基。
較佳地，環A (其為吡啶-2-基)未經取代或經一個基團RA 取代。若環A為經一個基團RA (例如鹵素，諸如-F或-Cl；較佳-F)取代之吡啶-2-基，則較佳地基團RA 連接至位置4或5中，更佳位置4中之該吡啶-2-基。
在第五特定實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中式(I)中之基團/變量具有以下含義：
基團R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成具有下式之基團：
Figure 02_image038
， 其中上文所描繪之基團視情況經一或多個R11 取代。
在此第五實施例中，基團R11 、R2 、R4 及RA 各自如上文所描述之第二特定實施例中所定義。
在此第五實施例中，R3 為-CH2 -SO2 -CH3 。
在此第五實施例中，L為-NH-。
在此第五實施例中，環基團A為視情況經一或多個基團RA 取代之苯基。
較佳地，環A (其為苯基)未經取代或經一個基團RA 取代。若環A為經一個基團RA (例如鹵素或-OCH3 ；較佳-F)取代之苯基，則較佳地基團RA 連接至間位或對位(相對於基團L之連接點)中，更佳間位(相對於基團L)中之該苯基。
在第六特定實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中式(I)中之基團/變量具有以下含義：
基團R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成具有下式之基團：
Figure 02_image040
， 其中上文所描繪之基團視情況經一或多個R11 取代。
在此第六實施例中，基團R11 、R2 、R4 及RA 各自如上文所描述之第二特定實施例中所定義。
在此第六實施例中，R3 為-CH2 -SO2 -CH3 。
在此第六實施例中，L為-NH-。
在此第六實施例中，環基團A為視情況經一或多個基團RA 取代之吡啶-2-基。
較佳地，環A (其為吡啶-2-基)未經取代或經一個基團RA 取代。若環A為經一個基團RA (例如鹵素，諸如-F或-Cl；較佳-F)取代之吡啶-2-基，則較佳地基團RA 連接至位置4或5中，更佳位置4中之該吡啶-2-基。
在第七特定實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中式(I)中之基團/變量具有以下含義：
基團R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成具有下式之基團：
Figure 02_image042
， 其中上文所描繪之基團視情況經一或多個R11 取代。
在此第七實施例中，基團R11 、R2 、R4 及RA 各自如上文所描述之第二特定實施例中所定義。
在此第七實施例中，R3 為-CH2 -CF3 。
在此第七實施例中，L為-NH-。
在此第七實施例中，環基團A為視情況經一或多個基團RA 取代之苯基。
較佳地，環A (其為苯基)未經取代或經一個基團RA 取代。若環A為經一個基團RA (例如鹵素或-OCH3 ；較佳-F)取代之苯基，則較佳地基團RA 連接至間位或對位(相對於基團L之連接點)中，更佳間位(相對於基團L)中之該苯基。
在第八特定實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中式(I)中之基團/變量具有以下含義：
基團R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成具有下式之基團：
Figure 02_image044
, 其中上文所描繪之基團視情況經一或多個R11 取代。
在此第八實施例中，基團R11 、R2 、R4 及RA 各自如上文所描述之第二特定實施例中所定義。
在此第八實施例中，R3 為-CH2 -CF3 。
在此第八實施例中，L為-NH-。
在此第八實施例中，環基團A為視情況經一或多個基團RA 取代之吡啶-2-基。
較佳地，環A (其為吡啶-2-基)未經取代或經一個基團RA 取代。若環A為經一個基團RA (例如鹵素，諸如-F或-Cl；較佳-F)取代之吡啶-2-基，則較佳地基團RA 連接至位置4或5中，更佳位置4中之該吡啶-2-基。
在第九特定實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中式(I)中之基團/變量具有以下含義：
基團R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成具有下式之基團：
Figure 02_image046
， 其中上文所描繪之基團視情況經一或多個R11 取代。
在此第九實施例中，基團R11 、R2 、R4 及RA 各自如上文所描述之第二特定實施例中所定義。
在此第九實施例中，R3 為-CH2 -SO2 -CH3 。
在此第九實施例中，L為-NH-。
在此第九實施例中，環基團A為視情況經一或多個基團RA 取代之苯基。
較佳地，環A (其為苯基)未經取代或經一個基團RA 取代。若環A為經一個基團RA (例如鹵素或-OCH3 ；較佳-F)取代之苯基，則較佳地基團RA 連接至間位或對位(相對於基團L之連接點)中，更佳間位(相對於基團L)中之該苯基。
在第十特定實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中式(I)中之基團/變量具有以下含義：
基團R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成具有下式之基團：
Figure 02_image048
， 其中上文所描繪之基團視情況經一或多個R11 取代。
在此第十實施例中，基團R11 、R2 、R4 及RA 各自如上文所描述之第二特定實施例中所定義。
在此第十實施例中，R3 為-CH2 -SO2 -CH3 。
在此第十實施例中，L為-NH-。
在此第十實施例中，環基團A為視情況經一或多個基團RA 取代之吡啶-2-基。
較佳地，環A (其為吡啶-2-基)未經取代或經一個基團RA 取代。若環A為經一個基團RA (例如鹵素，諸如-F或-Cl；較佳-F)取代之吡啶-2-基，則較佳地基團RA 連接至位置4或5中，更佳位置4中之該吡啶-2-基。
可例如根據或類似於實例章節，尤其實例2中所描述之合成途徑製備根據本發明之式(I)化合物。
亦有可能在各情況下逐步進行反應且利用適應保護基概念來修改構築塊之鍵聯反應的順序。
起始物質或起始化合物通常為已知的。若其為新穎的，則其可藉由本身已知之方法來製備。
若需要，起始物質亦可當場藉由不使其自反應混合物分離但取而代之緊接著使其進一步轉化成式I化合物來形成。
式I化合物較佳係藉由經過溶劑分解，特別是經由水解或經由氫解使該等化合物自其功能衍生物釋出而獲得。溶劑分解或氫解之較佳起始物質為含有相對應地受保護之胺基、羧基及/或羥基而非一或多個游離胺基、羧基及/或羥基之彼等者，較佳攜帶胺基保護基而非連接至N原子之H原子的彼等者。此外，較佳為攜帶羥基保護基而非羥基之H原子之起始物質。亦較佳的為攜帶受保護羧基而非游離羧基之起始物質。亦有可能複數個相同或不同受保護胺基、羧基及/或羥基存在於起始物質之分子中。若存在之保護基彼此不同，則其可在多數情況下選擇性裂除。
術語「胺基保護基」為一般已知的且係關於適合於保護(阻斷)胺基免受化學反應，但可在所需化學反應已在分子中其他地方發生之後容易移除之基團。此類基團典型地尤其為未經取代或經取代之醯基，此外未經取代或經取代之芳基(例如2,4-二硝基苯基)或芳烷基(例如苯甲基、4-硝苄基、三苯甲基)。由於在所需反應或反應順序之後移除胺基保護基，故另外，其類型及大小並非關鍵的，但較佳為具有1至20個，特別是1至8個C原子之彼等胺基保護基。術語「醯基」應結合本發明方法以最廣義理解。其涵蓋衍生自脂族、芳脂族、芳族或雜環羧酸或磺酸，及特定言之烷氧基羰基、芳氧基羰基及尤其芳烷氧羰基之醯基。此類醯基之實例為烷醯基，諸如乙醯基、丙醯基、丁醯基；芳烷醯基，諸如苯乙醯基；芳醯基，諸如苯甲醯基或甲苯甲醯基；芳氧基烷醯基，諸如苯氧基乙醯基；烷氧基羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC (第三丁氧基羰基)、2-碘乙氧基羰基；芳烷氧羰基，諸如CBZ (苯甲氧羰基)、4-甲氧基苯甲氧基羰基或FMOC (9-茀基甲氧基羰基)。較佳醯基為CBZ、FMOC、苯甲基及乙醯基。
術語「酸保護基」或「羧基保護基」通常係已知的且係關於適合於保護-COOH基團免於化學反應但可容易在分子中之其他位置進行所需化學反應之後移除的基團。使用酯而非游離酸，例如經取代及未經取代之烷基酯(諸如甲基、乙基、第三丁基及其經取代之衍生物)、經取代及未經取代之苯甲基酯或矽烷基酯為典型的。酸保護基之類型及大小並不關鍵，但較佳為具有1至20個，特別是1至10個C原子之彼等酸保護基。
術語「羥基保護基」同樣地通常係已知的且係關於適合於保護羥基免於化學反應但可容易在分子中之其他位置進行所需化學反應之後移除的基團。通常此類基團為上文所提及之未經取代或經取代之芳基、芳烷基或醯基，此外亦為烷基。羥基保護基之類型及大小並不關鍵，但較佳為具有1至20個，特別是1至10個C原子之彼等羥基保護基。羥基保護基之實例尤其為苯甲基、對硝基苯甲醯基、對甲苯磺醯基及乙醯基，其中苯甲基及乙醯基較佳。
胺基保護基、酸保護基及羥基保護基之其他典型實例係例如在「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」，第四版，Wiley-Interscience, 2007中找到。
式I化合物自其功能衍生物釋放，視所使用之保護基而定，例如藉助於強酸，有利地使用三氟乙酸或過氯酸，且亦使用其他強無機酸，諸如鹽酸或硫酸；強有機酸，諸如三氯乙酸或磺酸，諸如苯甲醯基磺酸或對甲苯磺酸。另外的惰性溶劑及/或催化劑有可能存在，但並非始終需要。
視各別合成途徑而定，起始物質可視情況在惰性溶劑存在下反應。
適合的惰性溶劑為例如庚烷、己烷、石油醚、DMSO、苯、甲苯、二甲苯、三氯乙烯-、四氯1,2-二氯乙烷碳、氯仿或二氯甲烷；醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或第三丁醇；醚，諸如二乙醚、二異丙醚(較佳用於吲哚氮上之取代)、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，諸如乙二醇單甲醚或單乙醚、乙二醇二甲基-l醚(二乙二醇二甲醚)；酮，諸如丙酮或丁酮；醯胺，諸如乙醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮(NMP)或二甲基甲醯胺(DMF)；腈，諸如乙腈；酯，諸如乙酸乙酯、羧酸或酸酐，諸如乙酸或乙酸酐；硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基苯，視情況亦為該等溶劑彼此之混合物或與水之混合物。
溶劑的量並不關鍵；每g待反應之式I化合物可較佳添加10 g至500 g溶劑。
可能有利的是添加酸結合劑，例如弱酸之鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或其他鹼金屬或鹼土金屬鹽，較佳鉀、鈉或鈣鹽，或添加有機鹼，諸如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉或過量胺組分。
根據本發明之所得化合物可自(例如藉由離心及洗滌)製備該等化合物的對應溶液中分離，且可在分離後儲存於另一組合物中，或其可直接保持在製備溶液中。根據本發明之所得化合物亦可溶解於所需溶劑中以用於特定用途。
反應持續時間視所選反應條件而定。一般而言，反應持續時間為0.5小時至10天，較佳1至24小時。在使用微波時，反應時間可減小至1至60分鐘的值。
式I化合物以及用於其製備之起始物質另外藉由已知方法來製備，如文獻中(例如在標準著作中，諸如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)所描述，例如在已知且適於該等反應之反應條件下。亦可在此處使用本身已知而未在此處更詳細地描述之變化形式。
習知處理步驟(諸如添加至水至反應混合物及萃取)使得能夠在移除溶劑之後獲得化合物。為了進一步純化產物，可能有利的是在此之後進行蒸餾或結晶或進行層析純化。
可使用鹼，例如藉由使等量酸與鹼在諸如乙醇之惰性溶劑中反應及包容性蒸發，將式I之酸轉化為相關加成鹽。詳言之，用於此反應之適合的鹼為產生生理學上可接受之鹽之鹼。因此，可使用鹼將式I之酸轉化為相對應的金屬鹽，尤其鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)，或轉化為相對應的銨鹽。產生生理學上可接受之鹽之有機鹼(諸如乙醇胺)亦適合於此反應。
另一方面，可使用酸，例如藉由使等量鹼與酸在諸如乙醇之惰性溶劑中反應及後續蒸發，將式I之鹼轉化為相關酸加成鹽。詳言之，用於此反應之適合的酸為產生生理學上可接受之鹽之酸。因此，可使用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸，諸如鹽酸或氫溴酸；磷酸，諸如正磷酸、胺基磺酸；此外有機酸，尤其脂族、脂環族、芳脂族、芳族或雜環單或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、菸鹼酸、異菸酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘酸及二磺酸或月桂基硫酸。與生理學上不可接受的酸之鹽(例如苦味酸鹽)可用於分離及/或純化式I化合物。
除非另外特別指示，否則以下定義應用於本說明書及申請專利範圍通篇。
術語「烴基」係指由碳原子及氫原子組成之群。
如本文所使用，術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈之單價飽和非環狀(亦即，不為環狀)烴基。因此，「烷基」不包含任何碳-至-碳雙鍵或任何碳-至-碳參鍵。「C1-5 烷基」表示具有1至5個碳原子之烷基。較佳例示性烷基為甲基、乙基、丙基(例如正丙基或異丙基)或丁基(例如正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基)。除非另外定義，否則術語「烷基」較佳係指C1-4 烷基，更佳係指甲基或乙基，且甚至更佳係指甲基。
如本文所使用，術語「烯基」係指單價不飽和非環狀烴基，其可為直鏈或分支鏈的且包含一或多個(例如一或兩個)碳-至-碳雙鍵，而其不包含任何碳-至-碳參鍵。術語「C2-5 烯基」表示具有2至5個碳原子之烯基。較佳例示性烯基為乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基或丙-2-烯-1-基)、丁烯基、丁二烯基(例如丁-1,3-二烯-1-基或丁-1,3-二烯-2-基)、戊烯基或戊二烯基(例如異戊二烯基)。除非另外定義，否則術語「烯基」較佳係指C2-4 烯基。
如本文所使用，術語「炔基」係指單價不飽和非環狀烴基，其可為直鏈或分支鏈的且包含一或多個(例如一或兩個)碳-至-碳參鍵及視情況一或多個(例如一或兩個)碳-至-碳雙鍵。術語「C2-5 炔基」表示具有2至5個碳原子之炔基。較佳例示性炔基為乙炔基、丙炔基(例如炔丙基)或丁炔基。除非另外定義，否則術語「炔基」較佳係指C2-4 炔基。
如本文所使用，術語「伸烷基」係指烷二基，亦即，可為直鏈或分支鏈的二價飽和非環狀烴基。「C1-5 伸烷基」表示具有1至5個碳原子之伸烷基，且術語「C0-3 伸烷基」指示存在共價鍵(對應於選項「C0 伸烷基」)或C1-3 伸烷基。較佳例示性伸烷基為亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(例如-CH2 -CH2 -或-CH(-CH3 )-)、伸丙基(例如-CH2 -CH2 -CH2 -、-CH(-CH2 -CH3 )-、-CH2 -CH(-CH3 )-或-CH(-CH3 )-CH2 -)或伸丁基(例如-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -)。除非另外定義，否則術語「伸烷基」較佳係指C1-4 伸烷基(尤其包括直鏈C1-4 伸烷基)，更佳係指亞甲基或伸乙基。
如本文所使用，術語「碳環基」係指包括單環以及橋接環、螺環及/或稠環系統(其可由例如兩個或三個環構成)之烴環基團，其中該環基團可為飽和、部分不飽和(亦即，不飽和但非芳族)或芳族的。除非另外定義，否則「碳環基」較佳係指芳基、環烷基或環烯基。
如本文所使用，術語「雜環基」係指包括單環以及橋接環、螺環及/或稠環系統(其可由例如兩個或三個環構成)之環基團，其中該環基團包含一或多個(諸如例如一、二、三或四個)獨立地選自O、S及N之環雜原子，且其餘環原子為碳原子，其中一或多個S環原子(若存在)及/或一或多個N環原子(若存在)可視情況氧化，其中一或多個碳環原子可視情況氧化(亦即，以形成側氧基)，且另外其中該環基團可為飽和、部分不飽和(亦即，不飽和但非芳族)或芳族的。舉例而言，該環基團中所包含之各含雜原子環可含有一或兩個O原子及/或一或兩個S原子(其可視情況氧化)及/或一、二、三或四個N原子(其可視情況氧化)，其限制條件為對應含雜原子環中之雜原子之總數目為1至4及對應含雜原子環中存在至少一個碳環原子(其可視情況氧化)。除非另外定義，否則「雜環基」較佳係指雜芳基、雜環烷基或雜環烯基。
如本文所使用，術語「芳基」係指包括單環芳族環以及含有至少一個芳族環之橋接環及/或稠環系統(例如由兩個或三個稠環構成之環系統，其中此等稠環中之至少一者為芳族的；或由兩個或三個環構成之橋接環系統，其中此等橋接環中之至少一者為芳族的)之芳族烴環基團。「芳基」可例如係指苯基、萘基、二氫萘基(亦即，1,2-二氫萘基)、萘滿基(亦即，1,2,3,4-四氫萘基)、茚滿基、茚基(例如1H-茚基)、蒽基、菲基、9H-茀基或薁基。除非另外定義，否則「芳基」較佳具有6至14個環原子，更佳6至10個環原子，甚至更佳地係指苯基或萘基，且最佳係指苯基。
如本文所使用，術語「雜芳基」係指包括單環芳族環以及含有至少一個芳族環之橋接環及/或稠環系統(例如由兩個或三個稠環構成之環系統，其中此等稠環中之至少一者為芳族的；或由兩個或三個環構成之橋接環系統，其中此等橋接環中之至少一者為芳族的)之芳環基，其中該芳環基包含一或多個(諸如例如一、二、三或四個)獨立地選自O、S及N之環雜原子且其餘環原子為碳原子，其中一或多個S環原子(若存在)及/或一或多個N環原子(若存在)可視情況氧化，且另外其中一或多個碳環原子可視情況氧化(亦即，以形成側氧基)。舉例而言，該芳環基中所包含之各含雜原子環可含有一或兩個O原子及/或一或兩個S原子(其可視情況氧化)及/或一、二、三或四個N原子(其可視情況氧化)，其限制條件為對應含雜原子環中之雜原子之總數目為1至4且對應含雜原子環中存在至少一個碳環原子(其可視情況氧化)。「雜芳基」可例如係指噻吩基(亦即，噻吩基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基(亦即，呋喃基)、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、𠳭烷基、𠳭烯基(例如2H-1-苯并哌喃基或4H-1-苯并哌喃基)、異𠳭烷基(例如1H-2-苯并哌喃基)、色酮基、呫噸基、啡噁噻基、吡咯基(例如1H-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(亦即，吡啶基；例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基(例如3H-吲哚基)、異吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、㖠啶基、喹喏啉基、噌啉基、喋啶基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、呸啶基、啡啉基(例如[1,10]啡啉基、[1,7]啡啉基或[4,7]啡啉基)、啡嗪基、噻唑基、異噻唑基、啡噻嗪基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(亦即，呋呫基)或1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、啡噁嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)、1,2-苯并異噁唑-3-基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基(亦即，苯并噻吩基)、三唑基(例如1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基或4H-1,2,4-三唑基)、苯并三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、三嗪基(例如1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)、呋喃并[2,3-c]吡啶基、二氫呋喃并吡啶基(例如2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶基或1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[3,2-a]吡啶基)、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、四氫噻吩并吡啶基(例如4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶基)、二苯并呋喃基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二噁烷基(例如1,3-苯并二噁烷基或1,4-苯并二噁烷基)或香豆素基。除非另外定義，否則術語「雜芳基」較佳係指包含一或多個(例如一、二、三或四個)獨立地選自O、S及N之環雜原子之5至14員(更佳5至10員)單環或稠環系統，其中一或多個S環原子(若存在)及/或一或多個N環原子(若存在)視情況氧化，且其中一或多個碳環原子視情況氧化；甚至更佳地，「雜芳基」係指包含一或多個(例如一個、兩個或三個)獨立地選自O、S及N之環雜原子之5或6員單環，其中一或多個S環原子(若存在)及/或一或多個N環原子(若存在)視情況氧化，且其中一或多個碳環原子視情況氧化。
如本文所使用，術語「環烷基」係指包括單環以及橋接環、螺環及/或稠環系統(其可由例如兩個或三個環構成；諸如由兩個或三個稠環構成之稠環系統)之飽和烴環基團。「環烷基」可例如係指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、十氫萘基(亦即，十氫萘基)或金剛烷基。除非另外定義，否則「環烷基」較佳係指C3-11 環烷基，且更佳係指C3-7 環烷基。尤其較佳「環烷基」為具有3至7個環成員之單環飽和烴環。
如本文所使用，術語「雜環烷基」係指包括單環以及橋接環、螺環及/或稠環系統(其可由例如兩個或三個環構成；諸如由兩個或三個稠環構成之稠環系統)之飽和環基團，其中該環基團含有一或多個(諸如一、二、三或四個)獨立地選自O、S及N之環雜原子，且其餘環原子為碳原子，其中一或多個S環原子(若存在)及/或一或多個N環原子(若存在)可視情況氧化，且另外其中一或多個碳環原子可視情況氧化(亦即，以形成側氧基)。舉例而言，該飽和環基團中所包含之各含雜原子環可含有一或兩個O原子及/或一或兩個S原子(其可視情況氧化)及/或一、二、三或四個N原子(其可視情況氧化)，其限制條件為對應含雜原子環中之雜原子之總數目為1至4且對應含雜原子環中存在至少一個碳環原子(其可視情況氧化)。「雜環烷基」可例如係指氮雜環丙烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基(例如1,4-二氮雜環庚烷基)、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、嗎啉基(例如嗎啉-4-基)、硫嗎啉基(例如硫嗎啉-4-基)、氧氮雜環庚烷基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、1,3-二氧戊環基、四氫哌喃基、1,4-二噁烷基、氧雜環庚烷基、環硫乙基、硫雜環丁基、四氫噻吩基(亦即，硫㖦基)、1,3-二硫㖦基、噻烷基、硫雜環庚基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基或2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基。除非另外定義，否則「雜環烷基」較佳係指3至11員飽和環基團，其為單環或稠環系統(例如由兩個稠環構成之稠環系統)，其中該環基團含有一或多個(例如一、二、三或四個)獨立地選自O、S及N之環雜原子，其中一或多個S環原子(若存在)及/或一或多個N環原子(若存在)視情況氧化，且其中一或多個碳環原子視情況氧化。
如本文所使用，術語「環烯基」係指包括單環以及橋接環、螺環及/或稠環系統(其可由例如兩個或三個環構成；諸如由兩個或三個稠環構成之稠環系統)之不飽和脂環族(亦即，非芳族)烴環基團，其中該烴環基團包含一或多個(例如一或兩個)碳-至-碳雙鍵且不包含任何碳-至-碳參鍵。「環烯基」可例如係指環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基或環庚二烯基。除非另外定義，否則「環烯基」較佳係指C3-11 環烯基，且更佳係指C3-7 環烯基。尤其較佳「環烯基」為具有3至7個環成員且含有一或多個(例如一或兩個；較佳一個)碳-至-碳雙鍵之單環不飽和脂環烴環。
如本文所使用，術語「雜環烯基」係指包括單環以及橋接環、螺環及/或稠環系統(其可由例如兩個或三個環構成；諸如由兩個或三個稠環構成之稠環系統)之不飽和脂環族(亦即，非芳族)環基團，其中該環基團含有一或多個(諸如一、二、三或四個)獨立地選自O、S及N之環雜原子，且其餘環原子為碳原子，其中一或多個S環原子(若存在)及/或一或多個N環原子(若存在)可視情況氧化，其中一或多個碳環原子可視情況氧化(亦即，以形成側氧基)，且另外其中該環基團在相鄰環原子之間包含至少一個雙鍵且在相鄰環原子之間不包含任何參鍵。舉例而言，該不飽和脂環基團中所包含之各含雜原子環可含有一或兩個O原子及/或一或兩個S原子(其可視情況氧化)及/或一、二、三或四個N原子(其可視情況氧化)，其限制條件為對應含雜原子環中之雜原子之總數目為1至4且對應含雜原子環中存在至少一個碳環原子(其可視情況氧化)。「雜環烯基」可例如係指咪唑啉基(例如2-咪唑啉基(亦即，4,5-二氫-1H-咪唑基)、3-咪唑啉基或4-咪唑啉基)、四氫吡啶基(例如1,2,3,6-四氫吡啶基)、二氫吡啶基(例如1,2-二氫吡啶基或2,3-二氫吡啶基)、哌喃基(例如2H-哌喃基或4H-哌喃基)、硫代哌喃基(例如2H-硫代哌喃基或4H-硫代哌喃基)、二氫哌喃基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫異吲哚基、八氫喹啉基(例如1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫喹啉基)或八氫異喹啉基(例如1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉基)。除非另外定義，否則「雜環烯基」較佳係指3至11員不飽和脂環基團，其為單環或稠環系統(例如由兩個稠環構成之稠環系統)，其中該環基團含有一或多個(例如一、二、三或四個)獨立地選自O、S及N之環雜原子，其中一或多個S環原子(若存在)及/或一或多個N環原子(若存在)視情況氧化，其中一或多個碳環原子視情況氧化，且其中該環基團在相鄰環原子之間包含至少一個雙鍵且在相鄰環原子之間不包含任何參鍵；更佳地，「雜環烯基」係指含有一或多個(例如一個、兩個或三個)獨立地選自O、S及N之環雜原子之5至7員單環不飽和非芳族環基團，其中一或多個S環原子(若存在)及/或一或多個N環原子(若存在)視情況氧化，其中一或多個碳環原子視情況氧化，且其中該環基團在相鄰環原子之間包含至少一個雙鍵且在相鄰環原子之間不包含任何參鍵。
如本文所使用，術語「鹵素」係指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。
如本文所使用，術語「鹵烷基」係指經一或多個(較佳1至6個，更佳1至3個)獨立地選自氟、氯、溴及碘(且較佳均為氟原子)之鹵素原子取代之烷基。應理解，鹵素原子之最大數目受可獲得的連接位點之數目限制且因此視鹵烷基之烷基部分中所包含之碳原子數目而定。「鹵烷基」可例如係指-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-CF2 -CH3 、-CH2 -CF3 、-CH2 -CHF2 、-CH2 -CF2 -CH3 、-CH2 -CF2 -CF3 或-CH(CF3 )2 。尤其較佳「鹵烷基」為-CF3 。
如本文所使用，術語「視情況選用的(optional)」、「視情況(optionally)」及「可」表示指定特徵可存在，但亦可不存在。每當使用術語「視情況選用的(optional)」、「視情況(optionally)」及「可」，本發明尤其係關於兩種可能性，亦即，相應特徵存在，或替代地，相應特徵不存在。舉例而言，表述「X視情況經Y取代」(或「X可經Y取代」)意謂X經Y取代或未經取代。同樣地，若組合物之組分指定為「視情況選用的」，則本發明尤其係關於兩種可能性，亦即，對應組分存在(含於組合物中)或對應組分不存在於組合物中。
在本說明書中不同基團稱為「視情況經取代」。一般而言，此等基團可攜帶一或多個取代基，諸如一、二、三或四個取代基。應理解，取代基之最大數目受經取代之部分上可獲得的連接位點之數目限制。除非另外定義，否則「視情況經取代之」基團在本說明書中稱為攜帶較佳不超過兩個取代基，且可尤其僅攜帶一個取代基。另外，除非另外定義，否則較佳地視情況選用之取代基不存在，亦即，對應基團未經取代。
熟習此項技術者將瞭解，本發明之化合物中所包含之取代基可經由對應特定取代基之多個不同位置連接至相應化合物之其餘部分。除非另外定義，否則不同特定取代基之較佳連接位置如實例中所說明。
如本文所使用，除非另外明確指定或與上下文矛盾，否則術語「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」可與「一或多個」及「至少一個」互換使用。因此，舉例而言，包含「一」個式(I)化合物之組合物可解釋為指代包含「一或多個」式(I)化合物之組合物。
如本文所使用，除非另外明確指定或與上下文矛盾，否則術語「包含(comprising)」(或「包含(comprise)」、「包含(comprises)」、「含有(contain)」、「含有(contains)」或「含有(containing)」)具有「尤其含有」之含義，亦即，「在其他視情況選用之元素中含有…」。除此以外，此術語亦包括「主要由……組成」及「由……組成」之較窄含義。舉例而言，術語「A包含B及C」具有「A尤其含有B及C」之含義，其中A可含有其他視情況選用之元素(例如將亦涵蓋「A含有B、C及D」)，但此術語亦包括「A主要由B及C組成」之含義及「A由B及C組成」之含義(亦即，無B及C之外的其他組分包含於A中)。
本發明之範疇涵蓋式(I)化合物之所有醫藥學上可接受之鹽形式，其可例如藉由攜載易受質子化之電子非共用電子對之原子質子化形成，諸如胺基與無機或有機酸，或呈具有生理學上可接受之陽離子之酸基(諸如羧酸基)之鹽。例示性鹼加成鹽包含例如：鹼金屬鹽，諸如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣或鎂鹽；鋅鹽；銨鹽；脂族胺鹽，諸如三甲胺、三乙胺、二環己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普魯卡因(procaine)鹽、葡甲胺鹽、乙二胺鹽或膽鹼鹽；芳烷基胺鹽，諸如N,N-二苯甲基乙二胺鹽、苄星青黴素鹽、苄苯乙胺鹽；雜環芳胺鹽，諸如吡啶鹽、甲吡啶鹽、喹啉鹽或異喹啉鹽；四級銨鹽，諸如四甲銨鹽、四乙銨鹽、苯甲基三甲基銨鹽、苯甲基三乙基銨鹽、苯基三丁銨鹽、甲基三辛基銨鹽或四丁基銨鹽；及鹼性胺基酸鹽，諸如精胺酸鹽、離胺酸鹽或組胺酸鹽。例示性酸加成鹽包含例如：無機酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘化物、硫酸鹽(諸如硫酸鹽或硫酸氫鹽)、硝酸鹽、磷酸鹽(諸如磷酸鹽、磷酸氫鹽或二氫磷酸鹽)、碳酸鹽、碳酸氫鹽、過氯酸鹽、硼酸鹽或硫氰酸鹽；有機酸鹽，諸如乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、辛酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、十一烷酸鹽、油酸鹽、硬脂酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、己二酸鹽、葡糖酸鹽、羥乙酸鹽、菸鹼酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)、樟腦酸鹽、葡糖庚酸鹽或特戊酸鹽；磺酸鹽，諸如甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、乙烷磺酸鹽(乙磺酸鹽)、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)(苯磺酸鹽(besylate))、對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)、2-萘磺酸鹽(萘磺酸鹽)、3-苯基磺酸鹽或樟腦磺酸鹽；甘油磷酸鹽；及酸性胺基酸鹽，諸如天冬胺酸或麩胺酸鹽。應理解，本發明亦關於包括呈非鹽形式之特定本文所描述之化合物中之任一者之式(I)化合物。
另外，本發明之範疇涵蓋呈任何溶劑化形式之式(I)化合物，包括例如與水之溶劑合物(亦即，呈水合物形式)或與有機溶劑，諸如甲醇、乙醇或乙腈之溶劑合物(亦即，呈甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物形式)。式(I)化合物之所有物理形式，包括任何非晶形或結晶形式(亦即，多晶型)亦涵蓋於本發明之範疇內。應理解，本發明同樣地涵蓋式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽之此類溶劑合物及物理形式。
此外，式(I)化合物可以不同異構體，尤其立體異構體(包括例如幾何異構體(或順式/反式異構體)、對映異構體及非對映異構體)或互變異構體(尤其包括質子轉移互變異構體)形式存在。涵蓋式(I)化合物之所有此類異構體作為本發明之部分，呈摻合物或純或實質上純形式。對於立體異構體，本發明涵蓋根據本發明之化合物之經分離之光學異構體以及其任何混合物(尤其包括外消旋混合物/外消旋體)。外消旋體可藉由物理方法，諸如非對映異構體衍生物之分步結晶、分離或結晶或對掌性管柱層析之分離解析。個別光學異構體亦可經由用光學活性酸之鹽形成，繼而結晶獲自外消旋體。本發明進一步涵蓋本文所提供之化合物之任何互變異構體(例如酮基/烯醇互變異構體)。
本發明亦關於根據本發明之式(I)化合物之混合物，例如兩個非對映異構體之混合物，例如比率為1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000。此等混合物為兩種立體異構化合物之尤其較佳混合物。然而，亦較佳的為兩種或多於兩種式(I)化合物之混合物。
本發明之範疇亦涵蓋式(I)化合物，其中一或多個原子經對應原子之特定同位素置換。舉例而言，本發明涵蓋式(I)化合物，其中一或多個氫原子(或例如所有氫原子)經氘原子(亦即，2 H；亦稱為「D」)置換。因此，本發明亦涵蓋氘增濃之式(I)化合物。天然存在之氫為包含約99.98 mol-%氫-1 (1 H)及約0.0156 mol-%氘(2 H或D)之同位素混合物。式(I)化合物中之一或多個氫位置中之氘含量可使用此項技術中已知之氘化技術提高。舉例而言，用於式(I)化合物之合成中之式(I)化合物或反應物或前驅體可經受使用例如重質水(D2 O)之H/D交換反應。其他適合的氘化技術描述於Atzrodt J等人, Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012；William JS等人, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010；Modvig A等人, J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014中。氘之含量可例如使用質譜或NMR光譜分析測定。除非另外特別指示，否則較佳地式(I)化合物之氘未增濃。因此，式(I)化合物中較佳存在天然存在之氫原子或1 H氫原子。
如上文所解釋，式(I)化合物意圖包括其同位素標記形式。除了化合物之一或多個原子已經原子質量或質量數不同於通常天然存在之原子的原子質量或質量數的一或多種原子置換的事實以外，式(I)化合物之同位素標記形式與此化合物相同。容易購得且可藉由熟知方法併入式(I)化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別例如2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl。式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥(其中任一者含有上文所提及之同位素及/或其他原子之其他同位素中之一或多者)意欲為本發明之部分。式(I)化合物之同位素標記化合物可以許多有益方式使用。舉例而言，已併入諸如3 H或14 C之放射性同位素的式(I)化合物之同位素標記化合物適合於藥物及/或受質組織分佈分析。此等放射性同位素，亦即氚(3 H)及碳-14 (14 C)，由於製備簡單及可偵測性優良而為尤其較佳的。例如氘(2 H)之較重同位素併入式(I)化合物由於此同位素標記化合物之代謝穩定性較高而具有治療優點。代謝穩定性較高直接轉換成活體內半衰期延長或劑量降低，此在大部分情形下將表示本發明之一較佳實施例。同位素標記式(I)化合物可通常藉由進行實例章節及本說明書中之製備部分中之合成流程及相關描述中所揭示之程序，用容易獲得的同位素標記反應物替換非同位素標記反應物來製備。
為了藉助於一級動力學同位素效應操控化合物之氧化代謝，氘(2 H)亦可併入式(I)化合物中。一級動力學同位素效應為由同位素核交換產生的化學反應之速率改變，同位素核交換又由此同位素交換後共價鍵形成所需之基態能量改變引起。較重同位素之交換通常引起化學鍵之基態能量的降低且因此導致速率限制鍵斷裂中之速率減小。若鍵斷裂發生在沿著多產物反應座標的鞍點區域中或附近，則可實質上改變產物分佈比率。出於解釋：若氘鍵結至不可交換位置之碳原子，則kM /kD = 2-7之速率差異為典型的。若此速率差異成功應用於易於氧化之式(I)化合物，則此化合物在活體內之型態由此可大幅度改變且引起藥物動力學特性改良。
當發現及研發治療劑時，熟習此項技術者嘗試在保留所希望之活體外特性時使藥物動力學參數達至最佳。合理假設許多具有不良藥物動力學型態之化合物易於氧化代謝。當前可用之活體外肝微粒體分析提供關於此類型氧化代謝過程之寶貴資訊，此又允許經由對此類氧化代謝之抗性合理設計具有經改良穩定性之式(I)之氘化化合物。由此獲得式I化合物之藥物動力學形態之顯著改良，且就活體內半衰期(T/2)、最大治療效果下之濃度(Cmax )、劑量反應曲線(AUC)下方之面積及F之增加及就降低之材料間隙、劑量及成本而言，該等顯著改良可以定量方式表現。
以下意欲說明上文：具有氧化代謝之多個潛在侵襲位點，例如鍵結至氮原子之苯甲基氫原子及氫原子的式(I)化合物製備為一系列類似物，其中氫原子之各種組合經氘原子置換，使得一些、大部分或所有此等氫原子經氘原子置換。半衰期測定能夠有利且準確地測定對氧化代謝之抗性改良已改良的程度。以此方式，判定由於此類型之氘-氫交換，母體化合物之半衰期可延長至多100%。
在式(I)化合物中氘對氫之置換亦可用於實現起始化合物之代謝物譜的有利改變，從而減輕或消除非所需毒性代謝物。舉例而言，若有毒性代謝物經由氧化碳-氫(C-H)鍵裂解而出現，則可合理地假設，氘化類似物將大大減輕或消除不當代謝物之產生，即使特定氧化不為速率判定步驟亦如此。關於氘-氫交換之目前先進技術之更多資訊例如在以下中給出：Hanzlik等人，J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider等人，J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette等人，Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994，及Jarman等人，Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993。
本發明亦涵蓋式(I)化合物，其中一或多個原子經對應原子之發射正電子之同位素置換，諸如18 F、11 C、13 N、15 O、76 Br、77 Br、120 I及/或124 I。此類化合物可用作正電子發射斷層攝影術(PET)中之示蹤劑、追蹤劑或成像探針。因此，本發明包括(i)式(I)化合物，其中一或多個氟原子(或例如所有氟原子)經18 F原子置換，(ii)式(I)化合物，其中一或多個碳原子(或例如所有碳原子)經11 C原子置換，(iii)式(I)化合物，其中一或多個氮原子(或例如所有氮原子)經13 N原子置換，(iv)式(I)化合物，其中一或多個氧原子(或例如所有氧原子)經15 O原子置換，(v)式(I)化合物，其中一或多個溴原子(或例如所有溴原子)經76 Br原子置換，(vi)式(I)化合物，其中一或多個溴原子(或例如所有溴原子)經77 Br原子置換，(vii)式(I)化合物，其中一或多個碘原子(或例如所有碘原子)經120 I原子置換，及(viii)式(I)化合物，其中一或多個碘原子(或例如所有碘原子)經124 I原子置換。一般而言，較佳地，式(I)化合物中之原子中無一者經特定同位素置換。
式(I)化合物亦可以醫藥學上可接受之前藥，亦即，式(I)化合物之衍生物形式採用，其具有化學或代謝可裂解基團，且藉由溶劑分解或在生理條件下變成活體內醫藥學上活性之式(I)化合物。根據本發明之化合物之前藥可以習知方式形成，其具有化合物之官能基，諸如胺基、羥基或羧基。前藥形式經常在哺乳動物生物體中之溶解度、組織相容性或延遲釋放方面提供優勢(參見Bundgaard, H., Design of Prodrugs,第7頁至第9頁, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985)。前藥包括酸衍生物，諸如藉由親本酸性化合物與適合的醇之反應製備之酯或藉由親本酸化合物與適合的胺之反應製備之醯胺。若本發明之化合物具有羧基，則藉由使羧基與適合的醇反應製備之酯衍生物或藉由使羧基與適合的胺反應製備之醯胺衍生物例示為前藥。呈前藥形式之尤其較佳酯衍生物為甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、第三丁酯、嗎啉基乙酯、N,N-二乙基乙二醇胺基酯或α-乙醯氧基乙酯。若本發明之化合物具有羥基，則藉由使羥基與適合的醯鹵化物或適合的酸酐反應製備之醯氧基衍生物例示為前藥。呈前藥形式之尤其較佳醯氧基衍生物為-OC(=O)-CH3 、-OC(=O)-C2 H5 、-OC(=O)-(tert-Bu)、-OC(=O)-C15 H31 、-OC(=O)-(m-COONa-Ph)、-OC(=O)-CH2 CH2 COONa、-O(C=O)-CH(NH2 )CH3 或-OC(=O)-CH2 -N(CH3 )2 。若本發明之化合物具有胺基，則藉由使胺基與適合的酸鹵化物或適合的混合酸酐反應製備之醯胺衍生物例示為前藥。呈前藥形式之尤其較佳醯胺衍生物為-NHC(=O)-(CH2 )2 OCH3 或-NHC(=O)-CH(NH2 )CH3 。
已發現，式(I)化合物具有良好耐受性且具有有價值之藥理學特性。
由於腺苷受體(諸如A2A 及A2B )經示出為下調發炎期間之免疫反應且保護組織免於免疫損害，故對經由腺苷受體之信號傳導的抑制可用於強化及延長免疫反應。
本文提供用於提高免疫反應之方法。在一個實例中，該方法增加合乎需要及靶向組織損害，諸如腫瘤損害，例如癌症。本文提供抑制一或多種有利於胞外腺苷之製造及經由腺苷受體之腺苷觸發之信號傳導的製程的方法。舉例而言，免疫反應、局部組織發炎及靶向組織毀壞之增強藉由以下實現：抑制或減少腺苷製造之局部組織低氧；藉由降低(或呈現失活)積聚胞外腺苷；藉由防止或減小腺苷受體在免疫細胞上之表現；及或藉由抑制/拮抗腺苷配位體經由腺苷受體之信號傳導。本文所揭示之結果論證，藉由活體內投與中斷患有各種疾病(例如癌症及敗血症)之個體中之「低氧 -＞腺苷積聚 -＞ 至免疫細胞之免疫抑止腺苷受體信號傳導」路徑的試劑可引起對腫瘤之活體內治療或經改良免疫接種。
在一個實例中，該方法包括投與胞外腺苷之一或多種抑制劑及或腺苷受體抑制劑，諸如腺苷受體拮抗劑。為提高疫苗功效，一或多種腺苷受體抑制劑及/或胞外腺苷抑制劑可與疫苗一起投與。在一個實例中，可投與一或多種腺苷受體抑制劑及/或胞外腺苷抑制劑以提高免疫反應/發炎。在另一實例中，提供一種實現諸如用於腫瘤毀壞之靶向組織損害的方法。
因此，本發明此外係關於根據本發明之化合物之用途，其係用於製備供治療及/或預防由腺苷或其他A2A 及/或A2B 受體促效劑引起、促進及/或傳播之疾病用的藥物。
本發明因此亦尤其關於包含至少一種根據本發明之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及立體異構體中之一者之藥物，包括其所有比率之混合物，用於治療及/或預防生理及/或病理生理學病況。
詳言之，尤其較佳為與腺苷A2A 及/或A2B 受體有關之生理及/或病理生理學病況。
生理及/或病理生理學病況被視為意謂在醫學上相關之生理及/或病理生理學病況，諸如疾病或小病及醫療病症、不適、症狀或併發症及類似者，特別是疾病。
本發明此外係關於一種包含至少一種根據本發明之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及立體異構體中之一者之藥物，包括其所有比率之混合物，用於治療及/或預防選自由過度增生性及傳染性疾病或病症組成之群的生理及/或病理生理學病況。
本發明進一步係關於一種包含至少一種根據本發明之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及立體異構體中之一者之藥物，包括其所有比率之混合物，用於治療及/或預防選自由過度增生性及傳染性疾病或病症組成之群的生理及/或病理生理學病況，其中過度增生性疾病或病症為癌症。
因此，本發明尤其較佳係關於一種包含至少一種根據本發明之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及立體異構體中之一者之藥物，包括其所有比率之混合物，其中癌症選自由以下組成之群：急性及慢性淋巴球性白血病、急性顆粒球性白血病、腎上腺皮質癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、宮頸癌、宮頸增生、宮頸癌、絨膜癌、慢性顆粒球性白血病、慢性淋巴球性白血病、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、原發性血小板增多症、泌尿生殖癌瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、毛細胞白血病、頭頸癌瘤、霍奇金氏病、卡波西氏肉瘤、肺癌、淋巴瘤、惡性類癌癌瘤、惡性高鈣血症、惡性黑素瘤、惡性胰臟胰島素瘤、甲狀腺髓質癌、黑素瘤、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、骨髓及淋巴球性白血病、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、真性紅血球增多症、原發性腦瘤、原發性巨球蛋白血症、前列腺癌、腎細胞癌、橫紋肌肉瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌及威耳姆士腫瘤。
本發明更佳地係關於一種包含至少一種根據本發明之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及立體異構體中之一者之藥物，包括其所有比率之混合物，其用於治療及/或預防選自由過度增生性及傳染性疾病或病症組成之群的生理及/或病理生理學病況，其中過度增生性疾病或病症選自由以下組成之群：年齡相關之黃斑部變性、克羅恩氏病、肝硬化、慢性發炎性相關病症、增生性糖尿病視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變、早產兒視網膜病、肉芽腫病、與器官或組織移植相關之免疫過度增生；及選自由以下組成之群的免疫增生性疾病或病症：發炎性腸病、牛皮癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、繼發於視網膜低氧及脈管炎之脈管過度增生。
本發明更佳係關於一種包含至少一種根據本發明之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及立體異構體中之一者之藥物，包括其所有比率之混合物，其用於治療及/或預防選自由過度增生性及傳染性疾病或病症組成之群的生理及/或病理生理學病況，其中傳染性疾病或病症選自由以下組成之群 (a)    由反轉錄病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、黃病毒及/或腺病毒引起之病毒誘發之傳染性疾病，其中反轉錄病毒選自慢病毒或致癌反轉錄病毒，其中慢病毒選自由以下組成之群：HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV及EIAV，且致癌反轉錄病毒選自由以下組成之群：HTLV-I、HTLV-II及BLV，嗜肝DNA病毒選自由以下組成之群：HBV、GSHV及WHV，疱疹病毒選自由以下組成之群中的群：HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV 8，且黃病毒選自由以下組成之群：HCV、西尼羅河病毒及黃熱病病毒， (b)    由革蘭氏陽性細菌引起之細菌性傳染性疾病，其中該革蘭氏陽性細菌選自由以下組成之群：二甲氧苯青黴素敏感及耐二甲氧苯青黴素葡萄球菌(包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌、腐生葡萄球菌及凝固酶陰性葡萄球菌)、糖肽-中間物敏感金黃色葡萄球菌(GISA)、青黴素敏感及耐青黴素鏈球菌(包括肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌、鳥鏈球菌、牛鏈球菌、乳鏈球菌、血鏈球菌及鏈球菌群C (GCS)、鏈球菌群G (GGS)及草綠色鏈球菌)、腸球菌(包括萬古黴素敏感及耐萬古黴素菌株，諸如糞腸球菌及屎腸球菌)、艱難梭菌、單核球增多性李斯特菌、傑氏棒狀桿菌、披衣菌屬(包括肺炎披衣菌)及結核分支桿菌， (c)    由革蘭氏陰性細菌引起之細菌性傳染性疾病，其中該革蘭氏陰性細菌選自由以下組成之群：腸內菌科屬，包括埃希氏桿菌屬(包括大腸桿菌)、克雷伯氏菌屬、腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬、普羅威登斯菌屬、沙門氏菌屬、志賀桿菌屬、假單胞菌屬(包括綠膿桿菌)、莫拉菌屬(包括卡他莫拉菌)、嗜血桿菌屬及奈瑟氏菌屬， (d)    由選自由以下組成之群的胞內活性寄生蟲引起的傳染性疾病：頂複合器門或肉足鞭毛蟲門(包括錐蟲屬、瘧原蟲、利什曼原蟲、巴貝焦蟲屬或泰勒原蟲屬)、隱孢子蟲屬、肉孢子蟲屬、阿米巴蟲屬、球蟲目及毛滴蟲屬。
因為本發明之化合物為高效A2A 受體拮抗劑，本發明更佳係關於一種包含至少一種根據本發明之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及立體異構體中之一者之藥物，包括其所有比率之混合物，其用於治療及/或預防選自由以下組成之群的生理及/或病理生理學病況：運動障礙、急性及慢性疼痛、情感障礙、中樞及周圍神經系統退化病症、精神分裂症及相關精神病、認知障礙、注意力障礙、中樞神經系統損傷、腦缺血、心肌缺血、肌肉局部缺血、睡眠失調、眼部病症、心血管病症、肝臟纖維化、肝硬化、脂肪肝、藥物濫用、帕金森氏病、阿茲海默氏病或注意力不足過動症。
預期上文所揭示之藥物包括根據本發明之化合物之相對應用途，其用於製備供治療及/或預防以上生理及/或病理生理學病況用之藥物。
另外預期上文所揭示之藥物包括本發明之化合物，其用於治療及/或預防上述生理及/或病理生理學病況。
另外預期上文所揭示之包括一種相對應的用於治療及/或預防以上生理及/或病理生理學病況之方法，其中將至少一種根據本發明之化合物投與至需要此類治療之患者。
根據本發明之化合物較佳展現可容易在酶分析及動物實驗中論證之有利生物活性，如實例中所描述。在此類基於酶之分析中，根據本發明之化合物較佳展現且導致抑制效果，其通常由在適合範圍，較佳在微莫耳範圍且更佳在奈莫耳範圍中之IC50 值記錄。
根據本發明之化合物可投與至人類或動物，尤其哺乳動物，諸如猿、狗、貓、大鼠或小鼠，其可用於人類或動物身體之治療性處理及用於對抗上述疾病。此外，其可用作診斷劑或用作試劑。
此外，根據本發明之化合物可用於分離及研究腺苷A2A 及/或A2B 受體之活性及表現。另外，其尤其適合用於結合受干擾腺苷A2A 及/或A2B 受體活性的疾病診斷方法。因此，本發明此外係關於根據本發明之化合物之用途，其用於分離及研究腺苷A2A 及/或A2B 受體之活性或表現或用作腺苷A2A 及/或A2B 受體之黏合劑及抑制劑。
出於診斷目的，根據本發明之化合物可例如經放射性標記。放射性標記之實例為3 H、14 C、231 I及125 I。較佳標記方法為Iodogen方法 (Fraker等人，1978)。另外，根據本發明之化合物可藉由酶、螢光團及化學發光團標記。酶之實例為鹼性磷酸酶、β-半乳糖及葡糖氧化酵素，螢光團之實例為螢光素，化學發光團之實例為魯米諾(luminol)，且例如用於螢光染色之自動偵測系統描述於例如US 4,125,828及US 4,207,554中。
本發明另外係關於含有本發明之化合物之醫藥組合物及其用於治療及/或預防疾病及病症之用途，其中腺苷A2A 及/或A2B 受體之部分或完全不活化可為有益的。
式(I)化合物可用於醫藥製劑之製備，其尤其係藉由非化學方法。在此情況下，使其連同至少一種固體、液體及/或半液體賦形劑或佐劑及視情況結合一或多種另外的活性化合物成為適合的劑型。
因此，本發明此外係關於包含至少一種式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及立體異構體之醫藥製劑，包括其所有比率之混合物。詳言之，本發明亦係關於包含另外的賦形劑及/或佐劑之醫藥製劑，且亦係關於包含至少一種另外的藥物活性化合物(或治療劑)之醫藥製劑。
特定言之，本發明亦關於一種用於製備醫藥製劑之方法，其特徵在於式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及立體異構體中之一者(包括其所有比率之混合物)連同固體、液體或半液體賦形劑或佐劑及視情況其他藥物活性化合物一起變為適合的劑型。
根據本發明之醫藥製劑可用作人類及獸醫學中之藥物。患者或宿主可屬於任何哺乳動物物種，例如靈長類動物物種，尤其人類；嚙齒動物，包括小鼠、大鼠及倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。動物模型係所關注的，用於實驗研究，其中該等動物模型提供用於治療人類疾病之模型。
適合的載劑物質為適於腸內(例如經口)或非經腸投與或局部投與且不與新穎化合物反應之有機或無機物質，例如水、植物油(諸如葵花籽油或鱈魚肝油)、苯甲醇、聚乙二醇、明膠、諸如乳糖或澱粉之碳水化合物、硬脂酸鎂、滑石、羊毛蠟或凡士林。熟習此項技術者由於其專家知識而熟悉哪些佐劑適合於所需藥物調配物。除溶劑(例如水、生理鹽水溶液或醇(諸如乙醇、丙醇或甘油)、糖溶液(諸如葡糖或甘露醇溶液))或該等溶劑之混合物、凝膠形成劑、錠劑助劑及其他活性成份載劑以外，亦有可能使用例如潤滑劑、穩定劑及/或潤濕劑、乳化劑、用於影響滲透壓之鹽、抗氧化劑、分散劑、消泡劑、緩衝物質、調味劑及/或芳香或香味矯味藥、防腐劑、增溶劑或染料。必要時，根據本發明之製劑或藥物可包含一或多種另外的活性化合物，例如一或多種維生素。
必要時，根據本發明之製劑或藥物可包含一或多種另外的活性化合物及/或一或多種作用增強劑(佐劑)。
出於本發明之目的，術語「醫藥調配物」及「醫藥製劑」用作同義詞。
如此處所使用，「醫藥學上可接受」係關於藥物、沈澱試劑、賦形劑、佐劑、穩定劑、溶劑及便於將自其獲得之醫藥製劑投與至哺乳動物而無非所需生理副作用(諸如噁心、眩暈、消化問題或類似者)的其他試劑。
在用於非經腸投與之醫藥製劑中，存在對於所採用之佐劑之調配物(低毒性)及初級包裝的等滲性、水合度及耐受性及安全性的要求。出人意料地，根據本發明之化合物較佳具有以下優點：可能直接使用，且在醫藥調配物中使用根據本發明之化合物之前，用於移除毒理學上不可接受的試劑(諸如，高濃度之有機溶劑或其他毒理學上不可接受的佐劑)之另外的純化步驟因此係不必要的。
本發明尤其較佳亦係關於醫藥製劑，其包含呈沈澱非結晶、沈澱結晶或呈溶解或懸浮形式之至少一種根據本發明之化合物及視情況選用之賦形劑及/或佐劑及/或另外的醫藥活性化合物。
根據本發明之化合物較佳實現高度濃縮之調配物的製備而不會發生根據本發明之化合物之不利的不當凝集。因此，具有高活性成份含量之備用溶液可藉助於根據本發明之化合物利用水性溶劑或在水性介質中製備。
化合物及/或其生理學上可接受之鹽及溶劑合物亦可經凍乾且將所得凍乾物用於例如製備注射製劑。
水性製劑可藉由將根據本發明之化合物溶解或懸浮於水溶液中及視情況添加佐劑來製備。為此目的，有利地將包含呈經定義濃度之該等另外的佐劑之經定義容積之儲備溶液添加至具有經定義濃度之根據本發明之化合物的溶液或懸浮液，且將該混合物視情況用水稀釋至經預計算之濃度。可替代地，佐劑可以固體形式添加。在各情況下必要之儲備溶液及/或水的量可隨後添加至獲得的水溶液或懸浮液中。根據本發明之化合物可有利地直接溶解或懸浮於包含所有其他佐劑之溶液中。
可有利地製備包含根據本發明之化合物且具有4至10之pH，較佳具有5至9之pH及250至350 mOsmol/kg之重量莫耳滲透濃度的溶液或懸浮液。醫藥製劑因此可直接實質上無痛地經靜脈內、經動脈內、經關節內、經皮下或經皮投與。另外，製劑亦可添加至輸注溶液(諸如葡糖溶液，等滲鹽水溶液或林格氏溶液)，由此亦使得能夠投與相對大量活性化合物，該製劑亦可含有另外的活性化合物。
根據本發明之醫藥製劑亦可包含複數種根據本發明之化合物之混合物。
根據本發明之製劑為生理學上良好耐受的，容易製備，可精確分配且較佳在整個儲存及運輸過程中，在多次冷凍及解凍過程期間對於分析、分解產物及凝集物為穩定的。其可較佳地經至少三個月至兩年之時段以穩定方式儲存在冷凍機溫度(2-8℃)及室溫(23-27℃)及60%相對大氣濕度(R.H.)下。
舉例而言，根據本發明之化合物可藉由乾燥以穩定方式儲存且在必要時藉由溶解或懸浮轉化為備用醫藥製劑。例如但不限於此等實例，可能的乾燥方法為氮氣乾燥、真空烘乾、凍乾、利用有機溶劑洗滌及後續風乾、液體床乾燥、流化床乾燥、噴霧乾燥、滾筒乾燥、層乾燥、在室溫下風乾及其他方法。
術語「有效量」表示產生例如研究人員或醫師尋求或期望之組織、系統、動物或人類生物學或醫學反應的藥物之量或醫藥活性化合物之量。
另外，術語「治療有效量」表示與尚未接受此量之對應個體相比，具有以下結果之量：改良對疾病、綜合症、病況、不適、病症或副作用之治療、癒合、預防或消除或亦減少疾病、不適或病症之發展。術語「治療有效量」亦涵蓋對增加正常生理功能有效之量。
在使用根據本發明之製劑或藥物時，根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽及溶劑合物一般較佳地以每使用單元0.1與500mg之間，尤其在5與300mg之間的劑量使用，其類似於已知的可商購的一或多種製劑。每日劑量較佳在體重之0.001與250 mg/kg之間，尤其0.01與100 mg/kg之間。製劑可每日一或多次，例如每日兩次、每日三次或每日四次投與。然而，患者之個別劑量視大多數個別因素而定，諸如所使用之特定化合物之功效，年齡、體重、一般健康狀況、性別、營養，投與時間及方法，分泌速率，與其他藥物之組合及特定疾病之嚴重程度及持續時間。
藥物活性化合物於生物體中之吸收的量度為其生物可用性。若藥物活性化合物以注射溶液形式經靜脈內遞送至生物體，則其絕對生物可用性(亦即，到達全身血液之醫藥之比例，亦即以不變形式之主要循環)為100%。在治療性活性化合物之經口投與的情況下，活性化合物在調配物中大體上呈固體形式且因此必須首先以其能夠克服進入障礙(例如，胃腸道、口黏膜、鼻膜或皮膚，特別是角質層)的次序溶解且可由身體吸收。關於藥物動力學，亦即關於生物可用性之資料可以類似於J. Shaffer等人，J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318之方法的方式獲得。
此外，此類型之藥物可藉助於醫藥領域中通常已知之製程中之一者來製備。
藥物可適於經由任何所需適合的途徑投與，例如係藉由經口(包括頰內或舌下)、經直腸、經肺、經鼻、局部(包括頰內、舌下或經皮)、經陰道或非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內及關節內)途徑。此類型之藥物可藉助於醫藥領域中已知之所有製程製備，例如藉由將活性化合物與賦形劑或佐劑組合。
根據本發明之化合物亦適合於製備待非經腸投與之藥物，其具有緩慢、持續及/或控制釋放之活性化合物。因此，其亦適合於製備延遲釋放之調配物，其有利於患者，因為僅在相對較大時間間隔下需要投與。
藥物包括包含抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及溶解物之水性及非水性無菌注射溶液，調配物藉助於其呈現與待治療受體之血液或滑液等滲；以及水性及非水性無菌懸浮液，其可包含懸浮介質及增稠劑。調配物可以單次劑量或多次劑量容器形式(例如密封安瓿及小瓶)投與，且儲存在冷凍乾燥(凍乾)狀態下，使得僅必需在使用之前立即添加無菌載劑液體(例如注射用水)。根據調配物製備之注射溶液及懸浮液可由無菌粉劑、顆粒及錠劑來製備。
根據本發明之化合物亦可以脂質體遞送系統之形式來投與，諸如單層小囊泡、單層大囊泡及多層囊泡。脂質體可由各種磷脂，諸如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼形成。
根據本發明之化合物亦可偶合至呈靶向藥物賦形劑形式的可溶聚合物。此類聚合物可涵蓋聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺酚、或經軟脂醯基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。根據本發明之化合物可另外偶合至一類適合於達成藥物之緩慢釋放的可生物降解聚合物，例如聚乳酸、聚-ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基哌喃、聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸-co-乙醇酸、聚合物，諸如聚葡萄糖與甲基丙烯酸酯之間的共軛物、聚磷酸酯、各種多糖及多元胺及聚-ε-己內酯、白蛋白、聚葡萄胺糖、膠原蛋白或經修飾明膠及水凝膠之經交聯或兩性嵌段共聚物。
以下尤其適合於經腸投與(經口或經直腸)：錠劑、糖衣藥丸、膠囊、糖漿、果汁、滴液或栓劑，且以下適合於局部使用：軟膏、乳膏、膏體、乳液、凝膠、噴霧、氣溶膠、溶液(例如，於諸如乙醇或異丙醇之醇、乙腈、DMF、二甲基乙醯胺、1,2-丙二醇或其與彼此及/或與水之混合物中之溶液)或粉劑。脂質體製劑亦尤其適合於局部使用。
在調配得到軟膏之情況下，活性化合物分可與石蠟或水可混溶性乳膏基劑一起採用。替代地，活性化合物可藉由水包油乳膏基劑或油包水基劑調配以得到乳膏。
適於經皮投與之藥物可以獨立硬膏劑形式遞送以用於延長與受體之表皮的緊密接觸。因此，舉例而言，可將活性化合物藉由離子導入療法自硬膏劑遞送，如以通用術語於Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中所描述。
不言而喻，除上文具體提及之組分以外，根據本發明之藥物亦可包含相對於醫藥調配物之特定類型在此項技術中常見的其他試劑。
本發明亦關於一種包含以下之單獨封裝(或由其組成)之套件(或套組)： (a)       式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；及(b)另一治療劑。
特定言之，本發明係關於一種包含以下之單獨封裝(或由其組成)之套件(或套組)： (a)       有效量之式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其所有比率之混合物；及 (b)      有效量之其他藥物活性化合物(或另一治療劑)。
該套件包含適合的容器，諸如盒子或紙盒、個別瓶子、袋或安瓿。該套件可例如包含單獨的安瓿，其各自含有有效量之式I化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其所有比率之混合物，及呈溶解或凍乾形式之有效量之另一藥物活性化合物。
此外，可依序使用根據本發明之藥物以提供在某些已知療法中之相加或協同效應，及/或可依序使用以恢復某些現有療法之功效。
除根據本發明之化合物以外，根據本發明之醫藥製劑亦可包含例如用於治療癌症之另外的藥物活性化合物、其他抗腫瘤藥物。為了治療所提及之其他疾病，除根據本發明之化合物以外，根據本發明之醫藥製劑亦可包含熟習此項技術者已知之用於其治療的另外的藥物活性化合物。
在一個主要實施例中，提供用於增強有需要之宿主中之免疫反應的方法。該免疫反應可藉由降低T細胞耐受增強，包括藉由增加IFN-γ釋放，藉由減少調節T細胞製造或活化，或藉由增加在宿主中之抗原特異性記憶T細胞製造。在一個實施例中，該方法包含將本發明之化合物與抗體結合或交替投與至宿主。在特定子實施例中，抗體為治療性抗體。在一個特定實施例中，提供一種增強被動抗體療法之功效的方法，其包含將本發明之化合物與一或多種被動抗體組合或交替投與。該方法可增強用於治療異常細胞增生性病症(諸如癌症)之抗體療法的功效，或可增強療法在傳染性疾病治療或預防中的功效。例如，本發明之化合物可與諸如利妥昔單抗(rituximab)、赫賽汀(herceptin)或艾必妥(erbitux)之抗體組合或交替投與。
在另一主要實施例中，提供一種治療或預防異常細胞增生之方法，其包含實質上在另一抗癌劑不存在的情況下將本發明之化合物投與至有需要之宿主。
在另一主要實施例中，提供一種治療或預防有需要之宿主中之異常細胞增生的方法，其包含首先將本發明之化合物實質上與抗癌劑組合投與至宿主及隨後投與第二A2A 及/或A2B 受體拮抗劑。在一個子實施例中，實質上將第二拮抗劑在另一抗癌劑不存在的情況下投與。在另一主要實施例中，提供一種治療或預防有需要之宿主中之異常細胞增生之方法，其包含將本發明之化合物實質上與第一抗癌劑組合投與至宿主及隨後在拮抗劑不存存在的情況下投與第二抗癌劑。
因此，此處揭示之癌症治療可作為利用本發明之化合物之療法或結合手術、輻照或化療進行。此類型之化療可包括以下類別之抗腫瘤活性化合物中之一或多種活性化合物的用途： (i)    如醫學腫瘤學中所用之抗增生/抗贅生/DNA損害活性化合物及其組合，諸如烷基化活性化合物(例如順鉑、卡鉑、環磷醯胺、氮芥、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)及亞硝基脲(nitrosourea))；抗代謝物(例如抗葉酸劑，諸如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶及喃氟啶、雷替曲塞(raltitrexed)、甲胺喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷、羥基脲及吉西他濱)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracycline)，諸如阿德力黴素(adriamycin)、博萊黴素(bleomycin)、小紅莓(doxorubicin)、柔紅黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素-C、放線菌素D (dactinomycin)及光神黴素(mithramycin))；抗有絲分裂化合物(例如長春花生物鹼，如長春新鹼、長春鹼、長春地辛及長春瑞賓，及類紫杉醇，如紫杉醇及克癌易)；及拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，如依託泊苷及替尼泊甙、安吖啶、拓朴替康及喜樹鹼)；及細胞分化活性化合物(例如全反式視黃酸、13-順式視黃酸及維甲醯酚胺(fenretinide))； (ii)   細胞生長抑制活性化合物，諸如抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷諾昔酚、曲洛昔芬(droloxifene)及艾多昔芬(iodoxyfene))、雌激素受體調節劑(例如氟維司群(fulvestrant))、抗雄激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)及乙酸環丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)及布舍瑞林(buserelin))、孕酮(例乙酸甲地孕酮、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、維拉唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))及5α-還原酶之抑制劑，諸如非那雄安(finasteride)； (iii)  抑制癌症侵襲之活性化合物，包括例如金屬蛋白酶抑制劑，如同馬立馬司他(marimastat)，及尿激酶纖維蛋白溶酶原活化物受體功能之抑制劑； (iv)   生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體、生長因子受體抗體，例如抗erbb2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab) [HerceptinTM ]及抗erbbl抗體西妥昔單抗(cetuximab) [C225]、法呢基轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族(例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，諸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))之抑制劑，例如血小板衍生生長因子家族抑制劑，且例如肝細胞生長因子家族抑制劑； (v)    抗血管生成活性化合物，諸如貝伐單抗、血管生長抑素、內皮生長抑素、利諾胺、巴馬司他、卡托普利、軟骨衍生抑制劑、金雀異黃酮(genistein)、介白素12、熏草菌素(lavendustin)、乙酸甲氧基孕酮、重組人類血小板因子4、替康蘭(tecogalan)、血小白反應蛋白、TNP-470、抗VEGF單株抗體、可溶VEGF-受體嵌合蛋白、抗VEGF受體抗體、抗PDGF受體、整合素抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、反義寡核苷酸、反義寡脫氧核苷酸、siRNA、抗VEGF適體、顏料上皮衍生因素及已在國際專利申請案WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354)中公佈之化合物； (vi)   血管破壞劑，諸如康柏斯達汀A4及已在國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中公佈之化合物； (vii)  反義療法，例如針對上列目標之療法，諸如ISIS 2503，一種抗Ras反義療法； (viii) 基因治療方法，包括例如置換異常基因(諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2之方法、基因導向酶前藥治療(gene-directed enzyme pro-drug therapy；GDEPT)方法(諸如使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶之方法)及提高患者對化療或放射線療法之耐受性的方法，諸如多藥抗藥基因療法； (ix)   免疫治療方法，包括例如提高患者腫瘤細胞之免疫原性的離體及活體內方法，諸如用細胞介素(諸如介白素2、介白素4或顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子)轉染、降低T細胞失能之方法、使用經轉染免疫細胞(諸如經細胞介素轉染之樹突狀細胞)的方法、使用經細胞介素轉染之腫瘤細胞株的方法及使用抗個體基因型抗體之方法；及 (x)    化學治療劑，包括例如阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、亞利崔托寜(alitretinoin)、安樂普利諾(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、BCG存活、貝伐珠單抗(bevaceizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、白消安、卡魯睾酮(calusterone)、喜樹鹼、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、塞內昔布(celecoxib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、道諾黴素、地尼白介素(denileukin diftitox)、右內亞胺(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、小紅莓、屈他雄酮(dromostanolone)、表柔比星、阿法依泊汀(epoetin alfa)、雌氮芥(estramustine)、依託泊苷、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉賓(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟維司群(fulvestrant)及吉西他濱(gemcitabine)。
此外，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥的醫藥組合物可在單一療法中投與(例如不同時投與任何其他治療劑，或不同時投與針對待用式(I)化合物治療或預防之相同疾病/病症之任何其他治療劑)。
然而，如上文已解釋，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥的醫藥組合物亦可與一或多種其他治療劑組合投與。若式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥與針對相同疾病/病症活性之第二治療劑組合使用，則各化合物之劑量可不同於單獨使用對應化合物時之劑量，尤其可使用更低劑量之各化合物。式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥與一或多種其他治療劑之組合可包含同時/伴隨投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥及其他治療劑(呈單一醫藥調配物或單獨醫藥調配物形式)或依次/單獨投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥及其他治療劑。若依次投與，則可首先投與根據本發明之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥或一或多種其他治療劑。若同時投與，則一或多種其他治療劑可包括在相同醫藥調配物中作為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或其可以兩種或多於兩種不同(單獨)醫藥調配物形式投與。其他治療劑可例如選自上述本文所描述之對應例示性化合物中之任一者，包括表1中列舉之化合物中之任一者。
根據本發明治療之個體或患者可為動物(例如，非人類動物)。較佳地，個體/患者為哺乳動物。更佳地，個體/患者為人類(例如，男性人類或女性人類)或非人類哺乳動物(例如天竺鼠、倉鼠、大鼠、小鼠、兔、狗、貓、馬、猴、猿、狨猴、狒狒、大猩猩、黑猩猩、紅毛猩猩、長臂猿、綿羊、牛或豬)。最佳地，根據本發明之待治療之個體/患者為人類。
如本文所使用，病況、病症或疾病之術語「治療」為此項技術中熟知的。病況、病症或疾病之「治療」暗示患者/個體疑似患有或已確診患有病況、病症或疾病。疑似罹患病況、病症或疾病之患者/個體典型地展示特定臨床及/或病理學症狀，熟習此項技術者可容易地將該等症狀歸因於特定病理學病況(亦即，診斷病況、病症或疾病)。
病況、病症或疾病之「治療」可例如導致病況、病症或疾病停止進展(例如無症狀退化)或病況、病症或疾病進展延遲(在進展停止僅具有暫時性性質之情況下)。病況、病症或疾病之「治療」亦可導致罹患病況、病症或疾病之個體/患者之部分反應(例如症狀改善)或完全反應(例如症狀消失)。因此，病況、病症或疾病之「治療」亦可係指病況、病症或疾病之改善，其可例如導致病況、病症或疾病之進展停止或病況、病症或疾病之進展延遲。此類部分或完全反應可繼之以復發。應理解，個體/患者可經歷寬範圍之治療反應(諸如如上文所描述之例示性反應)。病況、病症或疾病之治療可尤其包含治癒性治療(較佳導致完全反應及最終病況、病症或疾病治癒)及緩解性治療(包括症狀緩解)。
如本文所使用，病況、病症或疾病之術語「預防」亦為此項技術中熟知的。舉例而言，疑似易於罹患病況、病症或疾病之患者/個體可尤其因病況、病症或疾病之預防受益。個體/患者可對病況、病症或疾病具有易感性或素因，包括(但不限於)遺傳性素因。此類素因可藉由標準方法或分析，使用例如遺傳標記或表現型指示物測定。應理解，根據本發明預防之病況、病症或疾病在患者/個體中尚未診斷出或無法診斷出(例如患者/個體未展示任何臨床或病理學症狀)。因此，術語「預防」包含在主治醫師診斷或測定出任何臨床及/或病理學症狀或可診斷或測定出之前使用本發明之化合物。
本發明此外係關於在研究中使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥作為腺苷A2A 及/或A2B 受體拮抗劑(尤其作為雙重腺苷A2A 及A2B 受體拮抗劑)，尤其作為用於抑制/拮抗腺苷A2A 及/或A2B 受體之研究工具化合物。因此，本發明係指活體外使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥作為腺苷A2A 及/或A2B 受體拮抗劑(尤其作為雙重腺苷A2A 及A2B 受體拮抗劑)，且特定言之，活體外使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥作為充當腺苷A2A 及/或A2B 受體拮抗劑之研究工具化合物(尤其作為雙重腺苷A2A 及A2B 受體拮抗劑)。本發明同樣地係關於一種抑制腺苷A2A 及/或A2B 受體之方法，尤其活體外方法，該方法包含施加式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。本發明進一步係關於一種抑制腺苷A2A 及/或A2B 受體之方法，該方法包含向測試樣品(例如生物樣品)或測試動物(亦即，非人類測試動物)施加式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。本發明亦關於一種抑制樣品(例如生物樣品)中之腺苷A2A 及/或A2B 受體之方法，尤其活體外方法，該方法包含向該樣品施加式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。本發明進一步提供一種抑制腺苷A2A 及/或A2B 受體之方法，該方法包含使測試樣品(例如生物樣品)或測試動物(亦即，非人類測試動物)與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥接觸。術語「樣品」、「測試樣品」及「生物樣品」包括(但不限於)：細胞、細胞培養物或細胞或次細胞提取物；獲自動物(例如人類)或其提取物之活檢材料；或血液、血清、血漿、唾液、尿液、糞便或任何其他體液或其提取物。應理解，術語「活體外」用於此特定上下文中在「活的人類或動物體外部」意義上，其尤其包括用細胞、細胞或次細胞提取物及/或生物分子在人造環境，諸如可例如在燒瓶、試管、皮氏培養皿、微量滴定盤等中提供之水溶液或培養基中進行之實驗。
應理解，本發明尤其係關於本文所描述之特徵及實施例之每一個組合，包括一般及/或較佳特徵/實施例之任何組合。特定言之，本發明尤其係關於式(I)中所包含之不同基團及變量之含義之各組合(包括一般及/或較佳含義)。
在本說明書中，引用多個文獻，包括專利、專利申請案及科學文獻。儘管認為與本發明專利性不相關，此等文獻之揭示內容在此以全文引用的方式併入本文中。更特定而言，所有參考文獻均以引用方式併入，其併入程度如同各個別文獻經特定且個別指示以引用方式併入一般。
在本說明書中提及任何先前公開案(或自其衍生之資訊)不且不應視為以下之確認或承認或暗示之任何形式：對應先前公開案(或自其衍生之資訊)在本說明書相關技術領域中形成公共常識之部分。
本發明現將參考以下實例進行描述，該等實例僅為說明性的且不應被理解為限制本發明之範疇。
實例 此章節中所描述之化合物由其化學式及其對應化學名稱定義。在本文中指定之任何化學式與對應化學名稱之間有衝突之情況下，本發明係關於由化學式定義之化合物及由化學名稱定義之化合物兩者，且尤其係關於由化學式定義之化合物。
除非另外指示，否則百分比資料表示按重量計之百分比。以攝氏度指示所有溫度。「習知處理」：必要時添加水，必要時將pH調節至2與10之間的值，視最終產物之組成而定，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，且產物藉由矽膠層析及/或藉由結晶純化。
在矽膠上之Rf值；質譜：EI (電子衝擊電離)：M+ ，FAB (高速原子轟擊)：(M+H)+ ，THF (四氫呋喃)，NMP (N-甲基吡咯啶酮)，DMSO (二甲亞碸)，EA (乙酸乙酯)，MeOH (甲醇)，TLC (薄層層析)
縮寫列表 AcOEt          乙酸乙酯 DCM            二氯甲烷 DMA            二甲基乙醯胺 DMF             二甲基甲醯胺 DMSO          二甲亞碸 iv                 靜脈內 LC-MS          液相層析耦聯質譜 MeOH           甲醇 NC               未計算 ND               未測定 NMR            核磁共振 PEG             聚乙二醇 po                口服(經口) UPLC           超高效液相層析 v/v               體積/體積
實例 1 ： 本發明之化合物之實例 本發明尤其係關於表2化合物及其醫藥學上/生理學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥(亦包括其立體異構體，以及其所有比率之混合物)。
表 2 - 本發明之化合物之實例
編號 結構 IUPAC- 名稱 MW
1
Figure 02_image050
 [3-(2-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 437.39
2
Figure 02_image052
 [3-苯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基) 吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 419.40
3
Figure 02_image054
 [3-(2-甲氧基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 449.43
4
Figure 02_image056
 [3-(2-甲基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 433.43
5
Figure 02_image058
 [3-(N-甲基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 433.43
6
Figure 02_image060
 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 437.39
7
Figure 02_image062
 [3-(3-甲氧基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 449.43
8
Figure 02_image064
 3-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]苯甲腈 444.41
9
Figure 02_image066
 3-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]苯甲醯胺 462.43
10
Figure 02_image068
 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 437.39
11
Figure 02_image070
 [3-(4-甲氧基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 449.43
12
Figure 02_image072
 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(3-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 420.39
13
Figure 02_image074
 4-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]苯甲腈 444.41
14
Figure 02_image076
 4-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]苯甲醯胺 462.43
15
Figure 02_image078
 [3-(3,5-二氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 455.38
16
Figure 02_image080
 [3-(3-氟-4-甲基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 451.42
17
Figure 02_image082
 [3-(3,4-二氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 455.38
18
Figure 02_image084
 [3-(3-氯-4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 471.84
19
Figure 02_image086
 [3-(4-氯-3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 471.84
20
Figure 02_image088
 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮 449.40
21
Figure 02_image090
 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮 449.40
22
Figure 02_image092
 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-1-哌啶基)甲酮 437.39
23
Figure 02_image094
 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-1-哌啶基)甲酮 437.39
24
Figure 02_image096
 (4-羥基-1-哌啶基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基) 吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 420.39
25
Figure 02_image098
 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基)甲酮 463.43
26
Figure 02_image100
 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基)甲酮 463.43
27
Figure 02_image102
 [3-(4-氟苯胺基)-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 447.48
28
Figure 02_image104
 [3-(3-氟苯胺基)-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 447.48
29
Figure 02_image106
 [3-苯胺基-1-(甲磺醯基甲基) 吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 455.53
30
Figure 02_image108
 [3-(4-氟苯胺基)-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 473.52
31
Figure 02_image110
 [3-(3-氟苯胺基)-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 473.52
32
Figure 02_image112
 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 453.39
33
Figure 02_image114
 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 453.39
34
Figure 02_image116
 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮 451.42
35
Figure 02_image118
 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮 451.42
36
Figure 02_image120
 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(嘧啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基) 吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 421.38
37
Figure 02_image122
 [3-(3-氯苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 453.86
48
Figure 02_image124
 [3-(4-氯苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 453.86
39
Figure 02_image126
 [3-(2-氯苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 453.86
40
Figure 02_image128
 (6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基) 吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 439.40
41
Figure 02_image130
 (6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基) 吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 439.40
42
Figure 02_image132
 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 420.39
43
Figure 02_image134
 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(4-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 420.39
44
Figure 02_image136
 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 438.38
45
Figure 02_image138
 [3-[(6-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4- 氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 450.41
46
Figure 02_image140
 [3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 438.38
47
Figure 02_image142
 8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基) 吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 432.40
58
Figure 02_image144
 [3-[(5-氯-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 454.83
49
Figure 02_image146
 [3-[(6-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 438.38
50
Figure 02_image148
 [3-[(5-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基) 吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 464.44
51
Figure 02_image150
 [3-[(6-氯-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 454.83
52
Figure 02_image152
 (6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基) 吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 436.39
53
Figure 02_image154
 (4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 434.41
54
Figure 02_image156
 [3-[(3-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 438.38
55
Figure 02_image158
 [3-[(3-氯-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 438.38
56
Figure 02_image160
 [3-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 452.41
57
Figure 02_image162
 [3-[(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 452.41
58
Figure 02_image164
 [3-[(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 452.41
59
Figure 02_image166
 (6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基) 吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 422.40
60
Figure 02_image168
 (6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 440.39
61
Figure 02_image170
 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(吡嗪-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基) 吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 421.38
62
Figure 02_image172
 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 488.39
63
Figure 02_image174
 [3-[(4-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 450.41
64
Figure 02_image176
 [3-[(4-氯-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 454.83
65
Figure 02_image178
 [3-[(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 472.82
66
Figure 02_image180
 [3-[(4-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 472.82
67
Figure 02_image182
 [3-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 472.82
68
Figure 02_image184
 [3-[(4-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 434.41
69
Figure 02_image186
 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(噠嗪-3-基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基) 吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 421.38
70
Figure 02_image188
 [3-[(4-氟-3-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 452.41
71
Figure 02_image190
 [3-[(5-氯-4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 472.82
72
Figure 02_image192
 [3-[(3,5-二氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 456.37
73
Figure 02_image194
 [1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(嘧啶-4-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 421.38
74
Figure 02_image196
 (4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(吡嗪-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 421.38
75
Figure 02_image198
 [3-(5-氯-吡嗪-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮 455.83
76
Figure 02_image200
 (4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(嘧啶-4-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 421.38
77
Figure 02_image202
 [3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-甲烷磺醯基甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-甲酮 448.47
78
Figure 02_image204
 [3-(5-氯-吡啶-2-基胺基)-1-甲烷磺醯基甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-甲酮 464.93
79
Figure 02_image206
 [3-(4-氯-吡啶-2-基胺基)-1-甲烷磺醯基甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-甲酮 464.93
80
Figure 02_image208
 [3-[(5,6-二氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 456.38
81
Figure 02_image210
 [3-[(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 468.41
82
Figure 02_image212
 [3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 468.41
83
Figure 02_image214
 [3-(5-甲氧基-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-甲酮 450.42
84
Figure 02_image216
 [1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(噻唑-5-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 426.42
85
Figure 02_image218
 [1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(噻唑-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 426.42
86
Figure 02_image220
 6-[6-([1,4]氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基胺基]-1H-吡啶-2-酮 436.40
87
Figure 02_image222
 3-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]-1H-吡啶-2-酮 436.40
88
Figure 02_image224
 [3-[(5-氟-4-羥基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 454.39
89
Figure 02_image226
 [3-[(5-氟-3-羥基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 454.39
90
Figure 02_image228
 [3-[(4-氟-3-羥基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 454.39
91
Figure 02_image230
 (6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 440.40
92
Figure 02_image232
 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 454.39
93
Figure 02_image234
 [(6S )-6-氟-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 456.38
94
Figure 02_image236
 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基哌啶-1-基)甲酮 438.39
95
Figure 02_image238
 [3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 452.41
96
Figure 02_image240
 (4-氟-哌啶-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 440.38
97
Figure 02_image242
 [(3R )-3-羥基-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 438.39
98
Figure 02_image244
 [(3S )-3-羥基-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 438.39
99
Figure 02_image246
 [(3R )-3-氟-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 440.38
100
Figure 02_image248
 [(3S )-3-氟-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 440.38
101
Figure 02_image250
 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(3R )-3-(羥基甲基)-1-哌啶基]甲酮 452.41
102
Figure 02_image252
 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(3S )-3-(羥基甲基)-1-哌啶基]甲酮 452.41
103
Figure 02_image254
 (3,3-二氟-4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 474.37
104
Figure 02_image256
 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)甲酮 452.41
105
Figure 02_image258
 順 -[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 452.41
106
Figure 02_image260
 順 - (3-氟-4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 456.38
107
Figure 02_image262
 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 464.42
108
Figure 02_image264
 1-[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羰基]吡啶-4-甲酸 466.40
109
Figure 02_image266
 [3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 454.39
110
Figure 02_image268
 [(6S )-6-氟-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 456.38
111
Figure 02_image270
 [3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基哌啶-1-基)甲酮 438.39
112
Figure 02_image272
 [3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 452.41
113
Figure 02_image274
 [3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-乙基-4-羥基哌啶-1-基)-甲酮 466.44
114
Figure 02_image276
 [3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-異丙基-4-羥基哌啶-1-基)-甲酮 480.47
115
Figure 02_image278
 [3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-環丙基-4-羥基哌啶-1-基)-甲酮 478.45
116
Figure 02_image280
 (4-氟-哌啶-1-基)-[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 440.38
117
Figure 02_image282
 [(3S )-3-羥基-哌啶-1-基]-[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 438.39
118
Figure 02_image284
 [3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮   
119
Figure 02_image286
 (3,3-二氟-4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 474.37
120
Figure 02_image288
 [3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 464.42
121
Figure 02_image290
 6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(吡嗪-2基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 423.40
122
Figure 02_image292
 [(6S )-6-氟-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-[3-(吡嗪-2基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 439.37
123
Figure 02_image294
 [3-(吡嗪-2基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 435.41
124
Figure 02_image296
 [3-(吡嗪-2基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-氟-哌啶-1-基)-甲酮 423.38
125
Figure 02_image298
 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(2R )-2-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡咯啶-1-基]甲酮 480.47
126
Figure 02_image300
 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(2S )-2-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡咯啶-1-基]甲酮 480.47
127
Figure 02_image302
 (3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 446.43
實例 2 ： 本發明之化合物之製備及分析方法 通式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可根據以下流程中所描述之方法合成：
流程1：製備化合物
Figure 02_image304
通用條件： 所有試劑為商品級且不經進一步純化即使用。反應典型地使用無水溶劑於氬氣氛圍中執行。使用預塗佈矽膠F-254盤進行薄層層析。若未指定，則使用具有Biotage SNAP套筒KP-SIL (40-60 µm)之Biotage isolera 4系統進行急驟管柱層析。準時地使用類似於Biotage SNAP套筒KP-NH (40-60 µm)或Interchim PF-15SIHP-F0025套筒(15 µm)之其他套筒。在藉由急驟層析純化之後，最終化合物通常於Et2 O或i Pr2 O中濕磨，隨後在真空下在70℃下乾燥隔夜。最終化合物通常以10至100 mg標度合成。
監測反應且使用具有光電二極體陣列偵測器(190-400 nm)之Waters Acquity UPLC H-級別系統表徵分子。使用Acquity CSH C18 1.7 µM 2.1×30 mm管柱。移動相由A及B之梯度組成：A為具有0.025%三氟乙酸之水且B為具有0.025%三氟乙酸之乙腈。流動速率為每分鐘0.8 ml。所有分析均在55℃下進行。UPLC系統與Waters SQD2平台耦聯。所有質譜均為全部掃描實驗(質量範圍100-800 amu)。使用正電子噴霧電離獲得質譜。
使用具有2767樣品管理器、2525泵、光電二極體陣列偵測器(190至400 nm)以實現分析型及製備型模式之Waters HPLC系統進行製備型HPLC。分析型模式中使用Xselect CSH C18 3.5 µM 4.6×50 mm管柱，且在製備型模式中使用Xselect CSH C18 5 µM 19×100 mm管柱。移動相在兩種情況下由A及B之梯度組成：A為具有0.1%甲酸之水且B為具有0.1%甲酸之乙腈。流動速率在分析型模式中為每分鐘1 ml，且在製備型模式中為每分鐘25 ml。在室溫下進行全部LCMS分析/純化。HPLC系統與Waters Acquity QDa偵測器耦聯。所有質譜均為全部掃描實驗(質量範圍100-800 amu)。使用正電子噴霧電離獲得質譜。
在Brucker AMX-400光譜儀上記錄全部NMR實驗。相對於殘餘DMSO列出質子化學位移(2.50 ppm)。分離模式表示為s (單峰)、d (雙重峰)、dd (雙重雙重峰)、t (三重峰)、dt (雙重三重峰)、td (三重雙重峰)、tt (三重三重峰)、q (四重峰)、quint(五重峰)、m (多重峰)、b (寬峰)、bs (寬單峰)。當化合物在25℃下表徵為旋轉異構體混合物時，一些信號可專門指配至旋轉異構體。
化合物B7：6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷鹽酸鹽
Figure 02_image306
在0℃下向1,4-氧氮雜環庚烷-5-酮(1當量)於DMF (0.1 M)中之溶液中添加氫化鈉(1.2當量)。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘，隨後添加對甲氧基苯甲基氯化物(1.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，隨後用飽和碳酸氫鹽溶液淬滅。用AcOEt萃取反應混合物，有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，隨後濃縮。所得固體藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到93%產率之呈無色油狀之4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,4-氧氮雜環庚烷-5-酮。M/Z (M+H)+: 236
向4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,4-氧氮雜環庚烷-5-酮(1當量)於D2O (0.25 M)中之懸浮液中添加碳酸鉀(2當量)。在回流下加熱反應混合物72小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，隨後用DCM萃取。在疏水性濾筒上過濾經合併之有機層。藉由急驟層析(環己烷/AcOEt：8/2至0/10，隨後DCM/MeOH：10/0至97/3)純化獲得68%產率之呈無色油狀之6,6-二氘-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,4-氧氮雜環庚烷-5-酮。M/Z (M+H)+: 238
在0℃下向6,6-二氘-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,4-氧氮雜環庚烷-5-酮(1當量)於THF (0.1 M)中之溶液中添加LiAlH4 (2當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用x µl水(x為LiAlD4之mg數)、3x µl 3N NaOH溶液、x µl水淬滅，隨後用Et2O稀釋。濾出所得白色懸浮液，濃縮濾液。隨後藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至92/8)純化，得到定量產率之呈無色油狀之6,6-二氘-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,4-氧氮雜環庚烷。M/Z (M+H)+: 224
在0℃下向6,6-二氘-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,4-氧氮雜環庚烷(1當量)於DCE (0.2 M)中之溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(2.5當量)。使反應混合物回流隔夜，隨後濃縮。使所得固體溶解於MeOH (0.1 M)中。使反應混合物回流3小時。添加HCl (1.25 N於MeOH中) (1當量)，隨後濃縮反應混合物。於Et2O中濕磨所得殘餘物，隨後在真空下乾燥隔夜，得到84%產率之呈米色粉末狀之6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷鹽酸鹽B7。M/Z (M+H)+: 104
通用程序I：自6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶A合成化合物C (流程1)
在2室玻璃器皿系統中，在腔室1中在氬氣下對6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶A (1當量)、胺B (2當量)、三乙胺(2當量)及XantPhos Pd G3預催化劑(2 mol%)於無水二噁烷(0.3 M)中之懸浮液進行脫氣。在腔室2中，將DBU (1.5當量)添加至六羰基鉬(0.5當量)於無水二噁烷(0.3 M)中之溶液中。立即密封兩個腔室，將反應混合物在85℃下加熱隔夜。用DCM/MeOH混合物稀釋腔室1反應混合物。添加碳酸鉀(3當量)。向此溶液中添加二氧化矽以便製備固體沈積物，其用於藉由急驟層析純化，得到化合物C。
化合物C1：1,4-氧氮雜環庚烷-4-基(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)甲酮
Figure 02_image308
根據通用程序I，使用1,4-氧氮雜環庚烷B1獲得化合物C1。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至94/6)純化，得到65%產率之呈淡黃色粉末狀之C1。M/Z (M+H)+ : 247
化合物C2：8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-甲酮
Figure 02_image310
根據通用程序I，使用8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽B2獲得化合物C2。在該特定情況中，使用3當量三乙胺及5當量碳酸鉀。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到89%產率之呈橙色油狀之C2。M/Z (M+H)+ : 259
化合物C3：(4-羥基-1-哌啶基)-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)甲酮
Figure 02_image312
根據通用程序I，使用4-羥基-哌啶B3獲得化合物C3。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到87%產率之呈黃色粉末狀之C3。M/Z (M+H)+ : 247
化合物C4：(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)甲酮
Figure 02_image314
根據通用程序I，使用去甲托品醇B4獲得化合物C4。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到63%產率之呈白色粉末狀之C4。M/Z (M+H)+ : 273
化合物C5：(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)甲酮
Figure 02_image316
根據通用程序I，使用1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇B5獲得化合物C5。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到65%產率之C5。M/Z (M+H)+ : 263
化合物C6：(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)甲酮
Figure 02_image318
根據通用程序I，使用4-羥基-4-甲基-哌啶B6獲得化合物C6。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到83%產率之呈橙色粉末狀之C6。M/Z (M+H)+ : 261
化合物C7：(6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)甲酮
Figure 02_image320
根據通用程序I，使用5,5-二氘-[1,4]氧氮雜環庚烷鹽酸鹽B7獲得化合物C7。在該特定情況中，使用3當量之三乙胺。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至9/1)純化，得到定量產率之呈米色粉末狀之C7。M/Z (M+H)+ : 249
通用程序II：自化合物C合成化合物D (流程1) 向化合物C (1當量)於DCM (0.2 M)中之溶液中添加NBS (1.05當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，濃縮，隨後藉由急驟層析純化，得到化合物D。
化合物D1：(3-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
Figure 02_image322
根據通用程序II，以1,4-氧氮雜環庚烷-4-基(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)甲酮C1為起始物質獲得化合物D1。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到95%產率之呈淡黃色粉末狀之D1。M/Z (M+H)+ : 325/327
化合物D2：(3-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮
Figure 02_image324
根據通用程序II，以8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)甲酮C2為起始物質獲得化合物D2。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到99%產率之呈白色粉末狀之D2。M/Z (M+H)+ : 337/339
化合物D3：(3-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(4-羥基-1-哌啶基)甲酮
Figure 02_image326
根據通用程序II，以(4-羥基-1-哌啶基)-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)甲酮C3為起始物質獲得化合物D3。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到83%產率之呈白色粉末狀之D3。M/Z (M+H)+ : 325/327
化合物D4：(3-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基)甲酮
Figure 02_image328
根據通用程序II，以(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)甲酮C4為起始物質獲得化合物D4。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至93/7)純化，得到72%產率之呈無色油狀之D4。M/Z (M+H)+ : 351/353
化合物D5：(3-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
Figure 02_image330
根據通用程序II，以(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)甲酮C5為起始物質獲得化合物D5。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到86%產率之D5。M/Z (M+H)+ : 341/343
化合物D6：(3-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮
Figure 02_image332
根據通用程序II，以(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)甲酮C6為起始物質獲得化合物D6。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到95%產率之呈白色粉末狀之D6。M/Z (M+H)+ : 339/341
化合物D7：(3-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
Figure 02_image334
根據通用程序II，以(6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)甲酮C7為起始物質獲得化合物D7。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到96%產率之呈黃色粉末狀之D7。M/Z (M+H)+ : 327/329
通用程序III：自化合物D合成化合物F (流程1) 替代方案1：
向化合物D (1當量)於DMF (0.15 M)中之溶液中添加碳酸鉀(2當量)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯E1 (1.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用AcOEt稀釋，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，隨後濃縮。藉由急驟層析純化所得油，得到化合物F。
替代方案2： 向氯甲基甲硫醚E2 (1.5當量)於丙酮(0.15 M)中之溶液中添加碘化鈉(1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加化合物D (1當量)及碳酸銫(1.7當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用AcOEt稀釋，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，並濃縮。藉由急驟層析純化所得油，得到化合物F。
化合物F1：[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
Figure 02_image336
根據通用程序III替代方案1，以(3-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮D1為起始物質獲得化合物F1。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到70%產率之呈白色粉末狀之F1。M/Z (M+H)+ : 407/409
化合物F2：[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮
Figure 02_image338
根據通用程序III替代方案1，以(3-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮D2為起始物質獲得化合物F2。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到75%產率之呈白色粉末狀之F2。M/Z (M+H)+ : 419/421
化合物F3：[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-1-哌啶基)甲酮
Figure 02_image340
根據通用程序III替代方案1，以(3-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(4-羥基-1-哌啶基)甲酮D3為起始物質獲得化合物F3。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到91%產率之呈白色粉末狀之F3。M/Z (M+H)+ : 407/409
化合物F4：[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮
Figure 02_image342
根據通用程序III替代方案1，以(3-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮D4為起始物質獲得化合物F4。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到93%產率之呈白色發泡體狀之F4。M/Z (M+H)+ : 433/435
化合物F5：[3-溴-1-(甲硫基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
Figure 02_image344
根據通用程序III替代方案2，以3-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮D1為起始物質獲得化合物F5。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到68%產率之呈黃色粉末狀之F5。M/Z (M+H)+ : 385/387
化合物F6：[3-溴-1-(甲硫基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮
Figure 02_image346
根據通用程序III替代方案2，以(3-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮D4為起始物質獲得化合物F6。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化,得到74%產率之F6。M/Z (M+H)+ : 411/413
化合物F7：[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
Figure 02_image348
根據通用程序III替代方案1，以(3-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮D5為起始物質獲得化合物F7。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化,得到76%產率之F7。M/Z (M+H)+ : 423/425
化合物F8：[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮
Figure 02_image350
根據通用程序III替代方案1，以(3-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮D6為起始物質獲得化合物F8。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到68%產率之呈白色粉末狀之F8。M/Z (M+H)+ : 421/423
化合物F9：[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
Figure 02_image352
根據通用程序III替代方案1，以(3-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮D7為起始物質獲得化合物F9。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)隨後在15 µm二氧化矽濾筒(DCM/AcOEt：10/0至5/5，隨後DCM/AcOEt 5/5至DCM/MeOH 9/1)上純化，得到39%產率之呈白色粉末狀之F9。M/Z (M+H)+ : 409/411
通用程序IV：自化合物F合成化合物F (流程1) 向化合物F (1當量)於DCM (0.07 M)中之溶液中添加m CPBA (2.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用AcOEt稀釋，用水、飽和硫代硫酸鈉溶液及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，隨後濃縮。藉由急驟層析純化所得固體，得到化合物F。
化合物F10：[3-溴-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
Figure 02_image354
根據通用程序IV，以[3-溴-1-(甲硫基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F5為起始物質獲得化合物F10。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到74%產率之呈白色固體狀之F10。M/Z (M+H)+ : 417/419
化合物F11：[3-溴-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮
Figure 02_image356
根據通用程序IV，以[3-溴-1-(甲硫基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮F6為起始物質獲得化合物F11。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到73%產率之F11。M/Z (M+H)+ : 443/445
通用程序V：自化合物F合成化合物G (流程1) 向化合物F (1當量)於二噁烷(0.15 M)中之溶液中添加苯甲酮亞胺(1.3當量)、碳酸銫(2.4當量)及XantPhos Pd G3預催化劑(10 mol%)。在90℃下攪拌反應混合物隔夜。冷卻反應混合物，用AcOEt稀釋，用水洗滌。用DCM萃取水層兩次。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。
使所得油溶解於二噁烷(0.05 M)中。在0℃下逐滴添加HCl (4 N於二噁烷中) (5當量)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用水稀釋，用乙醚萃取兩次。用固體碳酸氫鈉將水層鹼化至pH 9-10，隨後用DCM萃取3次。經合併之有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由急驟層析純化所得油，得到化合物G。
化合物G1：[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
Figure 02_image358
根據通用程序V，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1為起始物質，獲得化合物G1。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到64%產率之呈黃色固體狀之G1。M/Z (M+H)+ : 344
化合物G2：[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮
Figure 02_image360
根據通用程序V，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮F2為起始物質獲得化合物G2。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至8/2)純化，得到54%產率之呈棕色油狀之G2。M/Z (M+H)+ : 344
化合物G3：[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
Figure 02_image362
根據通用程序V，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F7為起始物質獲得化合物G3。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到35%產率之G3。M/Z (M+H)+ : 360
化合物G4：[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮
Figure 02_image364
根據通用程序V，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮F8為起始物質獲得化合物G4。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至8/2)純化，得到79%產率之呈棕色油狀之G4。M/Z (M+H)+ : 358
化合物G5：[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮
Figure 02_image366
根據通用程序V，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F9為起始物質獲得化合物G5。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到69%產率之呈棕色油狀之G5。M/Z (M+H)+ : 346
通用程序VI：自化合物F及I合成化合物(流程1) 替代方案1：
向化合物F (1當量)於甲苯(0.1 M)中之溶液中添加胺I (1.2當量)及碳酸銫(2.4當量)。用氬氣使反應混合物脫氣，隨後添加RuPhos Pd G4預催化劑(5 mol%)。在90℃下攪拌反應混合物隔夜。添加胺I (1.2當量)、碳酸銫(2.4當量)及RuPhos Pd G4預催化劑(2.5 mol%)。隨後在90℃下加熱反應混合物4小時。反應混合物用DCM稀釋，用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，隨後濃縮。藉由急驟層析純化所得油，得到化合物。
替代方案2： 向化合物F (1當量)於甲苯(0.1 M)中之溶液中添加胺I (1.2當量)及碳酸銫(2.4當量)。用氬氣使反應混合物脫氣，隨後添加RuPhos Pd G4預催化劑(5 mol%)。在90℃下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用DCM稀釋，用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，隨後濃縮。藉由急驟層析純化所得油，得到化合物。
替代方案3： 向化合物F (1當量)於二噁烷(0.1 M)中之溶液中添加胺I (1.2當量)及碳酸銫(2.4當量)。用氬氣使反應混合物脫氣，隨後添加BrettPhos Pd G1預催化劑(5 mol%)。在90℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用DCM稀釋，用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，隨後濃縮。藉由急驟層析純化所得油，得到化合物。
化合物1：[3-(2-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案1，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及2-氟苯胺I1為起始物質獲得化合物1。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到65%產率之呈米色粉末狀之化合物1。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.43-3.47 (m, 2H, N-CH2 ); 3.61-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.69-3.79 (m, 5H, CH2 ); 5.37 (q,J 9.1 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.96-7.01 (m, 1H, Ar); 7.18 (t,J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.27 (ddd,J 12.0, 8.1, 0.9 Hz, 1H, Ar); 7.91 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.92 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.21-8.26 (m, 1H, Ar); 9.18 (bs, 1H, NH); 9.35 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.36 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar)。M/Z (M+H)+ : 438
化合物2：[3-苯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案1，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及苯胺I2為起始物質獲得化合物2。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至93/7)純化，得到62%產率之呈淡棕色粉末狀之化合物2。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.43-3.47 (m, 2H, N-CH2 ); 3.61-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.68-3.79 (m, 5H, CH2 ); 5.37 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.92 (t,J 7.3 Hz, 1H, Ar); 7.33 (t,J 7.8 Hz, 1H, 2H, Ar); 7.72-7.74 (m, 2H, Ar); 7.89 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.90 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.27 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.28 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.52 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 420
化合物3：[3-(2-甲氧基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案1，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及2-甲氧基苯胺I3為起始物質獲得化合物3。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到75%產率之呈米色粉末狀之化合物3。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.43-3.47 (m, 2H, N-CH2 ); 3.62-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.68-3.79 (m, 5H, CH2 ); 3.91 (s, 3H, CH3 ); 5.36 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.92-6.97 (m, 2H, Ar); 7.03-7.07 (m, 1H, Ar); 7.88 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.89 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.16-9.19 (m, 1H, Ar); 8.54 (s, 1H, NH); 9.33 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.34 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar)。M/Z (M+H)+ : 450
化合物4：[3-(2-甲基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案2，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及2-甲基苯胺I4為起始物質獲得化合物4。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到51%產率之呈淡米色粉末狀之化合物4。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 2.32 (s, 3H, CH3 ); 3.44-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.62-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.68-3.78 (m, 5H, CH2 ); 5.31 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.97 (td,J 7.4, 0.9 Hz, 1H, Ar); 7.17 (t,J 7.4 Hz, 1H, Ar); 7.22 (d,J 7.4 Hz, 1H, Ar); 7.70-7.75 (m, 1H, Ar); 7.88 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.88 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.39 (s, 1H, NH); 9.12 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.13 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar)。M/Z (M+H)+ : 434
化合物5：[3-(N-甲基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案2，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及N-甲基苯胺I5為起始物質獲得化合物5。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至96/4)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到26%產率之呈白色粉末狀之化合物5。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.68 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.88 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.36-3.40 (m, 2H, N-CH2 ); 3.45 (s, 3H, 旋轉異構體之信號, CH3 ); 3.46 (s, 3H, 旋轉異構體之信號, CH3 ); 3.54-3.57 (m, 1H, N-CH2 ); 3.63-3.74 (m, 5H, CH2 ); 5.37 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.25 (t,J 7.4 Hz, 1H, Ar); 7.31-7.34 (m, 2H, Ar); 7.41-7.47 (m, 2H, Ar); 7.77 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.78 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.89 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.90 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar)。M/Z (M+H)+ : 434
化合物6：[3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及3-氟苯胺I6為起始物質獲得化合物6。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到89%產率之呈米色粉末狀之化合物6。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.42-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 5.40 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.69-6.76 (m, 1H, Ar); 7.31-7.41 (m, 2H, Ar); 7.71-7.75 (m, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.92 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.26 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.28 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.79 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 438
化合物7：[3-(3-甲氧基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及3-甲氧基苯胺I7為起始物質獲得化合物7。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到81%產率之呈米色粉末狀之化合物7。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)：1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.41-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 3.76 (s, 3H, O-CH3 ); 5.36 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.48-6.53 (m, 1H, Ar); 7.20-7.24 (m, 2H, Ar); 7.49 (bs, 1H, Ar); 7.90 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.91 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.26 (d,J 1.0, 1 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.28 (d,J 1.0, 1 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.53 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 450
化合物8：3-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]苯甲腈 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及3-胺基苯甲腈I8為起始物質獲得化合物8。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到79%產率之呈白色粉末狀之化合物8。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.75 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.44-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.61-3.65 (m, 1H, N-CH2 ); 3.68-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.44 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.35-7.39 (d,J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.56 (t,J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.87-7.92 (m, 1H, Ar); 7.95 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.96 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.22-8.25 (m, 1H, Ar); 9.26 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.28 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.99 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 445
化合物9：3-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]苯甲醯胺 向化合物8於DMSO (0.05 M)中之溶液中添加H2 O2 ，30%水溶液(2當量)及碳酸鉀(0.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將水添加至反應混合物中，過濾所得沈澱物，且在真空下乾燥，得到58%產率之呈白色粉末狀之化合物9。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.69-3.81 (m, 5H, CH2 ); 5.37 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.30 (bs, 1H, NH2 ); 7.36-7.43 (m, 2H, Ar); 7.88 (bs, 1H, NH2 ); 7.90 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.90 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar), 8.01-8.09 (m, 2H, Ar); 9.26 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.28 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.68 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 463
化合物10：[3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及4-氟苯胺I9為起始物質獲得化合物10。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到63%產率之呈黃色粉末狀之化合物10。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.42-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 5.36 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.18 (t,J 9.0 Hz, 2H, Ar); 7.74 (ddd,J 9.0, 4.7, 0.8 Hz, 2H, Ar); 7.89 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.90 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.24 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.25 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.55 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 438
化合物11：[3-(4-甲氧基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及4-甲氧基苯胺I10為起始物質獲得化合物11。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到75%產率之呈米色粉末狀之化合物11。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.42-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.80 (m, 8H, O-CH3 , CH2 ); 5.32 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.91 (d,J 9.0 Hz, 2H ); 7.65 (d,J 9.0 Hz, 2H ); 7.86 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.87 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.21 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.22 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.33 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 450
化合物12：1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(3-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及3-胺基吡啶I11為起始物質獲得化合物12。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到52%產率之呈米色粉末狀之化合物12。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.43-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.68-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.40 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.39 (dd,J 8.3, 4.7 Hz, 1H, Ar); 7.93 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.94 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.14-8.22 (m, 2H, Ar); 8.92 (d,J 2.7 Hz, 1H, Ar); 9.28 (d,J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.29 (d,J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.82 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 421
化合物13：4-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]苯甲腈 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及4-苯甲腈I12為起始物質獲得化合物13。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到82%產率之呈灰色粉末狀之化合物13。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.41-3.47 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 5.44 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.78 (d,J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.86 (d,J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.95-7.97 (m, 1H, Ar); 9.28 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.29 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.14 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 445
化合物14：4-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]苯甲醯胺 向化合物13 4-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]苯甲腈(1當量)於DMSO (0.05 M)中之溶液中添加H2 O2 ，30%水溶液(2當量)及碳酸鉀(0.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加水，隨後用AcOEt萃取反應混合物。有機層經硫酸鎂乾燥。用DCM萃取水層。經由疏水性濾筒過濾所得有機層。濃縮經合併之有機層，於最少量水中濕磨所得固體。藉由製備型HPLC純化，得到22%產率之呈白色粉末狀之化合物14。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.42-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 2H, N-CH2 ); 3.67-3.79 (m, 4H, 2O-CH2 ); 5.41 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.12 (bs, 1H, NH2 ); 7.73-7.79 (m, 3H, Ar, NH2 ); 7.87 (d,J 8.7 Hz, 2H, Ar); 7.93 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.94 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.28 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.29 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.84 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 463
化合物15：[3-(3,5-二氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及3,5-二氟苯胺I14為起始物質獲得化合物15。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到42%產率之呈白色粉末狀之化合物15。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.41-3.49 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.81 (m, 5H, CH2 ); 5.43 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.73 (td,J 9.4, 4.3 Hz, 1H, Ar); 7.37-7.45 (m, 2H, Ar); 7.94 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.95 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.23 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.24 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.01 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 456
化合物16：[3-(3-氟-4-甲基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及3-氟-4-甲基苯胺I16為起始物質獲得化合物16。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到66%產率之呈米色粉末狀之化合物17。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 2.18 (s, 3H, CH3 ); 3.41-3.49 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2 ); 3.68-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.38 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.21 (t,J 8.4 Hz, 1H, Ar); 7.3 (d,J 8.4 Hz, 2H, Ar); 7.69 (d,J 12.9 Hz, 1H, Ar); 7.90 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.91 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.23 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.25 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.65 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 452
化合物17：[3-(3,4-二氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及3,4-二氟苯胺I16為起始物質獲得化合物17。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到60%產率之呈米色粉末狀之化合物17。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.63 (m, 1H, N-CH2 ); 3.66-3.81 (m, 5H, CH2 ); 5.39 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.29-7.47 (m, 2H, Ar); 7.87-7.95 (m, 2H, Ar); 9.23 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.24 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.79 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 456
化合物18：[3-(3-氯-4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及3-氯-4-氟苯胺I17為起始物質獲得化合物18。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到26%產率之呈白色粉末狀之化合物18。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.63 (m, 1H, N-CH2 ); 3.66-3.81 (m, 5H, CH2 ); 5.39 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.40 (t,J 9.1 Hz, 1H, Ar); 7.56-7.62 (m, 1H, Ar); 7.92 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.93 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.03 (ddd,J 6.6, 2.7, 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.23 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.24 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.75 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 472/474
化合物19：[3-(4-氯-3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及4-氯-3-氟苯胺I18 (1.1當量)為起始物質獲得化合物19。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到18%產率之呈白色粉末狀之化合物19。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.41-3.49 (m, 2H, N-CH2 ); 3.58-3.65 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.41 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.40-7.43 (m, 1H, Ar); 7.51 (t,J 8.7 Hz, 1H, Ar); 7.90-7.95 (m, 2H, Ar); 9.24 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.25 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.95 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 472/474
化合物20：[3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮F2及3-氟苯胺I6 (1.3當量)為起始物質獲得化合物20。在該特定情況中，使用10 mol% BrettPhos Pd G1預催化劑。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到64%產率之呈米色粉末狀之化合物20。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.68-1.92 (m, 4H, CH2 ); 3.03 (dd,J 13.2, 2.3 Hz, 1H, N-CH2 ); 3.26-3.33 (m, 2H, N-CH2 ); 4.15-4.24 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4.38-4.43 (m, 1H, O-CH); 5.41 (m, 2H, CH2 -CF3 ); 6.70-6.75 (m, 1H, Ar ); 7.31-7.41 (m, 2H, Ar); 7.74 (dt,J 12.1, 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.94 (bs, 1H, Ar); 9.26 (d,J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.79 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 450
化合物21：[3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮F2及4-氟苯胺I9為起始物質獲得化合物21。在該特定情況中，使用10 mol% BrettPhos Pd G1預催化劑。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到60%產率之呈米色粉末狀之化合物21。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.68-1.92 (m, 4H, CH2 ); 3.03 (dd,J 13.2, 2.3 Hz, 1H, N-CH2 ); 3.26-3.33 (m, 2H, N-CH2 ); 4.17-4.24 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4.38-4.43 (m, 1H, O-CH); 5.21 (m, 2H, CH2 -CF3 ); 7.18 (t,J 9.0 Hz, 2H, Ar ); 7.73 (dd,J 9.0, 4.8 Hz, 2H, Ar); 7.91 (bs, 1H, Ar); 9.24 (d,J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.55 (bs, 1H, N-H)。M/Z (M+H)+ : 450
化合物22：[3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-1-哌啶基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-1-哌啶基)甲酮F3及4-氟苯胺I9為起始物質獲得化合物22。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到49%產率之呈黃色粉末狀之化合物22。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.30-1.49 (m, 2H, CH2 ); 1.63-1.72 (m, 1H, CH2 ); 1.78-1.88 (m, 1H, CH2 ); 3.10 (ddd,J 13.1, 9.9, 3.3 Hz, 1H, N-CH2 ); 3.25 (ddd,J 13.1, 9.9, 3.3 Hz, 1H, N-CH2 ); 3.43-3.53 (m, 1H, N-CH2 ); 3.71-3.81 (m, 1H, N-CH2 ); 4.01-4.14 (m, 1H, CH-OH); 4.78 (d,J 4.2 Hz, 1H, OH); 5.34 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.18 (t,J 9.1 Hz, 2H, Ar); 7.73 (dd,J 9.1, 4.8 Hz, 2H, Ar); 7.85 (bs, 1H, Ar); 9.24 (d,J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.54 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 438
化合物23：[3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-1-哌啶基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-1-哌啶基)甲酮F3及3-氟苯胺I6為起始物質獲得化合物23。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到26%產率之呈白色粉末狀之化合物23。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.30-1.47 (m, 2H, CH2 ); 1.64-1.73 (m, 1H, CH2 ); 1.78-1.88 (m, 1H, CH2 ); 3.03-3.15 (m, 1H, N-CH2 ); 3.18-3.26 (m, 1H, N-CH2 ); 3.43-3.54 (m, 1H, N-CH2 ); 3.69-3.83 (m, 1H, N-CH2 ); 4.02-4.15 (d,J 4.0 Hz, 1H, CH-OH); 4.79 (d,J 4.1 Hz, 1H, OH); 5.39 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.69-6.77 (m, 1H, Ar); 7.28-7.45 (m, 2H, Ar); 7.74 (td,J 12.5, 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.88 (bs, 1H, Ar); 9.26 (d,J 0.6 Hz, 1H, Ar); 9.80 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 438
化合物24：(4-羥基-1-哌啶基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-1-哌啶基)甲酮F3及2-胺基吡啶I19為起始物質獲得化合物24。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到22%產率之呈白色粉末狀之化合物24。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.29-1.49 (m, 2H, CH2 ); 1.64-1.74 (m, 1H, CH2 ); 1.77-1.88 (m, 1H, CH2 ); 3.11 (ddd,J 13.0, 9.4, 3.1 Hz, 1H, N-CH2 ); 3.25 (ddd,J 13.0, 9.4, 3.1 Hz, 1H, N-CH2 ); 3.46-3.55 (m, 1H, N-CH2 ); 3.71-3.81 (m, 1H, N-CH2 ); 4.04-4.13 (m, 1H, CH-OH); 4.78 (d,J 4.1 Hz, 1H, OH); 5.39 (q,J 9.2 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.93 (ddd,J 6.8, 4.9, 0.7 Hz, 1H, Ar); 7.77 (ddd,J 8.7, 6.8, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.89 (bs, 1H, Ar); 7.94 (d,J 8.7 Hz, 1H, Ar); 8.26-8.29 (m, 1H, Ar); 9.40 (d,J 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.32 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 421
化合物25：[3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮F4及3-氟苯胺I6為起始物質獲得化合物25。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至92/8)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到21%產率之呈白色粉末狀之化合物25。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 1.61-1.70 (m, 1H, CH2 ); 1.76-1.94 (m, 3H, CH2 ); 1.98-2.10 (m, 2H, CH2 ); 2.15-2.32 (m, 2H, CH2 ); 3.98 (bs, 1H, N-CH); 4.31-4.36 (m, 1H, N-CH); 4.60-4.66 (m, 2H, CH, OH); 5.41 (q, 2H,J 9.3 Hz, CH2 -CF3 ); 6.68-6.76 (m, 1H, Ar); 7.31-7.41 (m, 2H, Ar); 7.731 (dt,J 12.4, 2.1 Hz, 1H, Ar); 8.00 (d,J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.26 (d,J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.79 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 464
化合物26：[3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮F4及4-氟苯胺I9為起始物質獲得化合物26。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至92/8)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到26%產率之呈米色粉末狀之化合物26。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 1.62-1.70 (m, 1H, CH2 ); 1.75-1.94 (m, 3H, CH2 ); 1.98-2.08 (m, 2H, CH2 ); 2.16-2.30 (m, 2H, CH2 ); 3.99 (bs, 1H, N-CH); 4.31-4.36 (m, 1H, N-CH); 4.59-4.65 (m, 2H, CH, OH); 5.37 (q,J 9.2 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.18 (d,J 8.9 Hz, 2H, Ar); 7.74 (dd,J 8.9, 4.8 Hz, 2H, Ar); 7.97 (bs, 1H, Ar); 9.24 (d,J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.54 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 464
化合物27：[3-(4-氟苯胺基)-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F10及4-氟苯胺I9為起始物質獲得化合物27。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到69%產率之呈米色粉末狀之化合物27。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.09 (s, 3H, S-CH3 ); 3.41-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 6.02 (s, 2H, CH2 -SO2 CH3 ); 7.18 (t,J 8.9 Hz, 2H, Ar); 7.75 (ddd,J 8.9, 4.9, 1.0 Hz, 2H, Ar); 7.92 (d,J 0.1 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.93 (d,J 0.1 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.25 (d,J 0.1 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.27 (d,J 0.1 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.97 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 448
化合物28：[3-(3-氟苯胺基)-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F10及3-氟苯胺I6為起始物質獲得化合物28。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到32%產率之呈米色粉末狀之化合物28。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.11 (s, 3H, S-CH3 ); 3.40-3.46 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.79 (m, 4H, CH2 ); 6.03 (s, 2H, CH2 -SO2 CH3 ); 6.71-6.77 (m, 1H, Ar ); 7.34-7.43 (m, 2H, Ar); 7.71-7.77 (m, 1H, Ar); 7.94 (d,J 0.1 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.95 (d,J 0.1 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.28 (d,J 0.1 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.29 (d,J 0.1 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.87 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 448
化合物29：[3-苯胺基-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮F11及苯胺I2為起始物質獲得化合物29。在該特定情況中，使用10 mol% BrettPhos Pd G1預催化劑。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到12%產率之呈黃色粉末狀之化合物29。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.63-1.69 (m, 1H, CH2 ); 1.78-1.91 (m, 3H, CH2 ); 2.00-2.08 (m, 2H, CH2 ); 2.17-2.29 (m, 2H, CH2 ); 3.11 (s, 3H, SO2 CH3 ); 3.96-4.00 (m, 1H, N-CH); 4.32-4.36 (m, 1H, N-CH); 4.62-4.65 (m, 2H, CH, OH); 6.00 (s, 2H, CH2 SO2 ); 6.94 (t,J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.34 (t,J 7.6 Hz, 2H, Ar); 7.75 (d,J 7.6 Hz, 2H, Ar); 8.00 (d,J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.28 (d,J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.57 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 456
化合物30：[3-(4-氟苯胺基)-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮F11及4-氟苯胺I9為起始物質獲得化合物30。在該特定情況中，使用10 mol% BrettPhos Pd G1預催化劑。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到56%產率之呈黃色粉末狀之化合物30。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.63-1.69 (m, 1H, CH2 ); 1.78-1.91 (m, 3H, CH2 ); 2.00-2.08 (m, 2H, CH2 ); 2.17-2.29 (m, 2H, CH2 ); 3.09 (s, 3H, SO2 CH3 ); 3.96-4.01 (m, 1H, N-CH); 4.31-4.36 (m, 1H, N-CH); 4.61-4.66 (m, 2H, CH, OH); 5.97 (s, 2H, CH2 SO2 ); 7.18 (t,J 9.0 Hz, 2H, Ar); 7.75 (dd,J 9.0, 4.8 Hz, 2H, Ar); 8.00 (d,J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.25 (d,J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.61 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 474
化合物31：[3-(3-氟苯胺基)-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮F11及3-氟苯胺I6為起始物質獲得化合物31。在該特定情況中，使用10 mol% BrettPhos Pd G1預催化劑。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到86%產率之呈白色粉末狀之化合物31。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.63-1.69 (m, 1H, CH2 ); 1.78-1.91 (m, 3H, CH2 ); 2.00-2.08 (m, 2H, CH2 ); 2.17-2.29 (m, 2H, CH2 ); 3.11 (s, 3H, SO2 CH3 ); 3.96-4.01 (m, 1H, N-CH); 4.31-4.36 (m, 1H, N-CH); 4.61-4.66 (m, 2H, CH, OH); 6.03 (m, 2H, CH2 SO2 ); 6.71-6.77 (m, 1H, Ar); 7.33-7.42 (m, 2H, Ar); 7.75 (dt,J 12.1, 2.1 Hz, 1H, Ar); 8.03 (d,J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.27 (d,J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.85 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 474
化合物32：[3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F7及3-氟苯胺I6為起始物質獲得化合物32。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到52%產率之化合物32。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.19-3.42 (m, 1H, CH2 ); 3.47-3.80 (m, 6H, CH, CH2 ); 3.80-3.98 (m, 1H, 旋轉異構體之信號, CH2 ); 3.94-4.02 (m, 1H, CH2 ); 4.19-4.26 (m, 1H, 旋轉異構體之信號, CH); 5.06 (d,J 4.9 Hz, 1H, OH, 主要旋轉異構體); 5.12 (d,J 4.9 Hz, 1H, OH, 次要旋轉異構體); 5.36-5.46 (m, 2H, CH2 -CF3 ); 6.69-6.76 (m, 1H, Ar); 7.31-7.41 (m, 2H, Ar); 7.71-7.78 (m, 1H, Ar); 7.94 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.96 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.26 (d,J 0.9  Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.27 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.80 (s, 1H, 旋轉異構體之信號, NH); 9.82 (s, 1H, 旋轉異構體之信號, NH)。M/Z (M+H)+ : 454
化合物33：[3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F7及4-氟苯胺I9為起始物質獲得化合物33。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到53%產率之化合物33。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.18-3.41 (m, 1H, CH2 ); 3.47-3.79 (m, 6H, CH, CH2 ); 3.80-3.88 (m, 1H, 旋轉異構體之信號, CH2 ); 3.93-4.02 (m, 1H, CH2 ); 4.17-4.25 (m, 1H, 旋轉異構體之信號, CH); 5.08 (d,J 4.8 Hz, 1H, OH, 主要旋轉異構體); 5.12 (d,J 4.8 Hz, 1H, OH, 次要旋轉異構體); 5.30-5.40 (m, 2H, CH2 -CF3 ); 7.14-7.22 (m, 2H, Ar); 7.70-7.77 (m, 2H, Ar); 7.91 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.93 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.24 (d,J 0.9  Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.25 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.55 (s, 1H, 旋轉異構體之信號, NH); 9.57 (s, 1H, 旋轉異構體之信號, NH)。M/Z (M+H)+ : 454
化合物34：[3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮F8及4-氟苯胺I9為起始物質獲得化合物34。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到68%產率之呈白色粉末狀之化合物34。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.16 (s, 3H, CH3 ); 1.37-1.63 (m, 4H, CH2 ); 3.22-3.32 (m, 3H, N-CH2 ); 4.08-4.14 (m, 1H, N-CH2 ); 4.43 (s, 1H, OH); 5.34 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.18 (t,J 9.1 Hz, 2H, Ar); 7.74 (dd,J 9.1, 4.8 Hz, 2H, Ar); 7.84 (bs, 1H, Ar); 9.23 (d,J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.55 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 452
化合物35：[3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮F8及3-氟苯胺I6為起始物質獲得化合物35。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到66%產率之呈白色粉末狀之化合物35。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.17 (s, 3H, CH3 ); 1.39-1.62 (m, 4H, CH2 ); 3.22-3.32 (m, 3H, N-CH2 ); 4.07-4.15 (m, 1H, N-CH2 ); 4.44 (s, 1H, OH); 5.38 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.69-6.76 (m, 1H, Ar); 7.328-7.42 (m, 2H, Ar); 7.74 (td,J 12.5, 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.87 (bs, 1H, Ar); 9.25 (d,J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.79 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 452
化合物36：1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(嘧啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及2-胺基嘧啶I20 (2.4當量)為起始物質獲得化合物36。在該特定情況中，在100℃下攪拌反應混合物隔夜。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到31%產率之呈黃色粉末狀之化合物36。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.75 (quint,J 6.2 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 6.2 Hz, 1H, CH2 ); 3.46-3.50 (m, 2H, N-CH2 ); 3.62-3.65 (m, 1H, N-CH2 ); 3.68-3.78 (m, 5H, CH2 ); 5.42 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.94 (t,J 4.8 Hz, 1H, Ar); 8.00 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.01 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.50 (d,J 4.8 Hz, 1H, Ar); 9.11 (d,J 0.8 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.12 (d,J 0.8 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.36 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 422
化合物37：[3-(3-氯苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及3-氯苯胺I21為起始物質獲得化合物37。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)，隨後藉由製備型LCMS純化，得到14%產率之呈黃色粉末狀之化合物37。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.42-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.68-3.81 (m, 5H, CH2 ); 5.41 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.97 (ddd,J 8.0, 1.9, 0.6 Hz, 1H, Ar); 7.36 (t,J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.57-7.61 (m, 1H, Ar); 7.91-7.94 (m, 1H, Ar); 7.97 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.98 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.32 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.33 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.88 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 454/456
化合物38：[3-(4-氯苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及4-氯苯胺I22為起始物質獲得化合物38。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至95/5)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到50%產率之呈黃色粉末狀之化合物38。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.42-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 5.36 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.38 (d,J 8.8 Hz, 2H, Ar); 7.75 (dd,J 8.8, 1.0 Hz, 2H, Ar); 7.91 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.92 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.25 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.26 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.69 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 454/456
化合物39：[3-(2-氯苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及2-氯苯胺I23為起始物質獲得化合物39。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至95/5)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到21%產率之呈黃色粉末狀之化合物39。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.42-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 5.36 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.03 (td,J 7.9, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.32 (td,J 7.9, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.49 (dd,J 7.9, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.92 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.93 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.05 (dt,J 7.9, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.72 (s, 1H, NH); 9.22 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.23 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar)。M/Z (M+H)+ : 454/456
化合物40：(6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F9及3-氟苯胺I6為起始物質獲得化合物40。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到73%產率之呈米色粉末狀之化合物40。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.41-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.69 (s, 1H, N-CH2 ); 3.71-3.80 (m, 4H, CH2 ); 5.40 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.69-6.76 (m, 1H, Ar); 7.32-7.42 (m, 2H, Ar); 7.74 (d,J 12.3 Hz, 1H, Ar); 7.92 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.93 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.26 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.27 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.80 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 440
化合物41：(6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F9及4-氟苯胺I9為起始物質獲得化合物41。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到88%產率之呈米色粉末狀之化合物41。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.41-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.69 (s, 1H, N-CH2 ); 3.71-3.80 (m, 4H, CH2 ); 5.35 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.18 (t,J 8.9 Hz, 2H, Ar); 7.74 (ddd,J 8.9, 4.7, 0.9 Hz, 2H, Ar); 7.89 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.90 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.24 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.25 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.55 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 440
化合物73：[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(嘧啶-4-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F1及4-胺基嘧啶I24為起始物質獲得化合物73。在此特定情況中，分別使用DBU及AlPhos Pd G3預催化劑代替碳酸銫及BrettPhos Pd G1預催化劑。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至92/8)純化，得到21%產率之呈白色粉末狀之化合物73。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.72-1.77 (m, 1H, CH2); 1.89-1.95 (m, 1H, CH2); 3.44-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.61-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.79 (m, 5H, CH2); 5.47 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.82 (dd, J 6.0, 0.8 Hz, 1H, Ar); 8.00 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.01 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.55 (d, J 6.0 Hz, 1H, Ar); 8.77 (bs, 1H, Ar); 9.39 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 9.40 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 10.93 (s, 1H, NH);未觀測到OH信號。M/Z (M+H)+: 422
化合物74：(4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(吡嗪-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-1-哌啶基)甲酮F3及2-胺基吡嗪I25為起始物質獲得化合物74。在此特定情況中，使用BrettPhos Pd G1預催化劑代替XantPhos Pd G3預催化劑。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到10%產率之呈白色粉末狀之化合物74。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.29-1.46 (m, 2H, CH2); 1.65-1.74 (m, 1H, CH2); 1.78-1.88 (m, 1H, CH2); 3.13 (ddd , J 13.6, 9.4, 3.6 Hz, 1H, N-CH2); 3.27 (ddd , J 13.6, 9.4, 3.6 Hz, 1H, N-CH2); 3.46-3.55 (m, 1H, N-CH2); 3.77 (sext, J 4.0 Hz, 1H, CH); 4.04-4.12 (m, 1H, N-CH2); 5.45 (q, J 9.0 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 7.98 (bs, 1H, Ar); 8.20 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.32 (dd, J 2.6, 1.6 Hz, 1H); 9.23 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 9.41 (bs, 1H, Ar); 10.72 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 422
化合物75：[3-(5-氯-吡嗪-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-1-哌啶基)甲酮F3及2-胺基-5-氯-吡嗪I26為起始物質獲得化合物75。在此特定情況中，分別使用DBU及AlPhos Pd G3預催化劑代替碳酸銫及BrettPhos Pd G1預催化劑。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到18%產率之呈白色粉末狀之化合物75。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.31-1.46 (m, 2H, CH2); 1.67-1.71 (m, 1H, CH2); 1.81-1.86 (m, 1H, CH2); 3.07-3.14 (m, 1H, N-CH2); 3.22-3.26 (m, 1H, N-CH2); 3.46-3.52 (m, 1H, N-CH2); 3.73-3.79 (m, 1H, CH); 4.05-4.11 (m, 1H, N-CH2); 4.79 (bs, 1H, OH); 5.45 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.95 (d, J 0.8 Hz, 1H Ar); 8.46 (d, J 1.2 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 1.2 Hz, 1H Ar); 9.36 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 10.92 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 456
化合物76：(4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(嘧啶-4-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-1-哌啶基)甲酮F3及4-胺基嘧啶I27為起始物質獲得化合物76。在此特定情況中，分別使用DBU及AlPhos Pd G3預催化劑代替碳酸銫及BrettPhos Pd G1預催化劑。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到16%產率之呈白色粉末狀之化合物76。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.31-1.46 (m, 2H, CH2); 1.67-1.71 (m, 1H, CH2); 1.81-1.86 (m, 1H, CH2); 3.12 (ddd, J 12.8, 9.6, 3.2 Hz, 1H, N-CH2); 3.27 (ddd, J 12.8, 9.6, 3.2 Hz, 1H, N-CH2); 3.47-3.52 (m, 1H, N-CH2); 3.76 (sept, J 4.0 Hz, 1H, CH);  4.05-4.11 (m, 1H, N-CH2); 5.49 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.80 (d, J 6.0 Hz, 1H, Ar); 8.00 (d, J 0.8 Hz, 1H Ar); 8.59 (d, J 6.0 Hz, 1H, Ar); 8.86 (s, 1H, Ar); 9.39 (d, J 0.8 Hz, 1H Ar); 11.32 (s, 1H, NH); 未觀測到OH信號。M/Z (M+H)+: 422
化合物77：[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-甲烷磺醯基甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F10及2-胺基-5-氟吡啶I28為起始物質獲得化合物77。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到5%產率之呈米色粉末狀之化合物77。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.09 (s, 3H, CH3-SO2); 3.43-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.59-3.63 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.79 (m, 5H, CH2); 6.01 (s, 2H, CH2-SO2); 7.75 (dt, J 8.7, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.95 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.97 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.03 (dd, J 9.2, 3.7 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.38 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 9.40 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 10.49 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 449
化合物78：[3-(5-氯-吡啶-2-基胺基)-1-甲烷磺醯基甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F10及2-胺基-5-氯吡啶I29為起始物質獲得化合物78。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到4%產率之呈米色粉末狀之化合物78。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.09 (s, 3H, CH3-SO2); 3.43-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.63 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2); 6.02 (s, 2H, CH2-SO2); 7.75 (dd, J 9.0, 2.5 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.97 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.99 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 2.5 Hz, 1H, Ar); 9.38 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 9.39 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 10.62 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 465
化合物79：[3-(4-氯-吡啶-2-基胺基)-1-甲烷磺醯基甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-甲酮 根據通用程序VI替代方案3，以[3-溴-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮F10及2-胺基-4-氯吡啶I30為起始物質獲得化合物79。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到4%產率之呈米色粉末狀之化合物79。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.12 (s, 3H, CH3-SO2); 3.43-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2); 6.07 (s, 2H, CH2-SO2); 7.08 (dd, J 5.3, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.98 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.99 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.08 (bs, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 9.41 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 9.42 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 10.74 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 465
通用程序VII：自化合物G及H合成化合物(流程1) 替代方案1：
向化合物G (1當量)於二噁烷(0.1 M)中之脫氣懸浮液中添加鹵化(雜)芳族H、碳酸銫(2.4當量)及BrettPhos Pd G1預催化劑(10 mol%)。在90℃下攪拌反應混合物24小時。反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，用DCM萃取水層。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮。藉由急驟層析純化所得殘餘物，得到化合物。
替代方案2： 向化合物G (1當量)於二噁烷(0.1 M)中之脫氣懸浮液中添加鹵化(雜)芳族H、碳酸銫(2.4當量)、Pd2 (dba)3 (10 mol%)及BINAP (20 mol%)。在90℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，用DCM萃取水層。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮。藉由急驟層析純化所得殘餘物，得到化合物。
替代方案3： 向化合物G (1當量)於二噁烷(0.1 M)中之脫氣懸浮液中添加鹵化(雜)芳族H、碳酸銫(2.4當量)及XantPhos Pd G3預催化劑(10 mol%)。在90℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，用DCM萃取水層。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮。藉由急驟層析純化所得殘餘物，得到化合物。
化合物42：1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序VII替代方案1，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴吡啶H1 (1.7當量)為起始物質獲得化合物42。在該特定情況中，使用5 mol% BrettPhos Pd G1預催化劑。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至93/7)純化，得到37%產率之呈黃色粉末狀之化合物42。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 6.1 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 6.1 Hz, 1H, CH2 ); 3.44-3.49 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.68-3.78 (m, 5H, CH2 ); 5.40 (q,J 9.2 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.94 (dd,J 6.8, 5.2 Hz, 1H, Ar); 7.75-7.79 (m, 1H, Ar); 7.92-7.96 (m, 2H, Ar); 8.27 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.29 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.39 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.40 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.30 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 421
化合物43：1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(4-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序VII替代方案1，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及4-溴吡啶H2 (1.2當量)為起始物質獲得化合物43。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至93/7)純化，得到30%產率之呈黃色粉末狀之化合物43。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 6.1 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 6.1 Hz, 1H, CH2 ); 3.42-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.44 (q,J 8.8 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.66 (d,J 5.5 Hz, 2H, Ar); 7.97 (bs, 1H, Ar); 8.39 (d,J 5.5 Hz, 2H, Ar); 9.28 (s, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.29 (s, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.40 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 421
化合物44：[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案1，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-5-氟吡啶H3 (3當量)為起始物質獲得化合物44。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到29%產率之呈白色粉末狀之化合物44。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.43-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.69-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.39 (q,J 9.1 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.76 (td,J 8.9, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.93 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.94 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.01 (dd,J 8.9, 3.8 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d,J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.37 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.39 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.42 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 439
化合物45：[3-[(6-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案1，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-6-甲氧基吡啶H4 (1.2當量)為起始物質獲得化合物45。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到17%產率之呈白色粉末狀之化合物45。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.42-3.50 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2 ); 3.84 (s, 3H, CH3 ); 5.40 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.35 (d,J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d,J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.67 (t,J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.92 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.94 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.39 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.40 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.11 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 451
化合物46：[3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案1，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-4-氟吡啶H5 (2.0當量)為起始物質獲得化合物46。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到37%產率之呈米色粉末狀之化合物46。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (m, 1H, CH2 ); 1.92 (m, 1H, CH2 ); 3.43-3.50 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.66-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.46 (q,J 9.1 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.87 (ddd,J 8.3, 5.7, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.76 (dd,J 12.8, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.96 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.97 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.33 (dd,J 9.1, 5.7 Hz, 1H, Ar); 9.41 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.42 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.78 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 439
化合物47：8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序VII替代方案1，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮G2及2-溴吡啶H1 (1.6當量)為起始物質獲得化合物47。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至8/2)純化，得到41%產率之呈橙色粉末狀之化合物47。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.69-1.91 (m, 4H, CH2 ); 3.04 (dd,J 13.2, 2.3 Hz, 1H, N-CH2 ); 3.27-3.38 (m, 2H, N-CH2 ); 4.17-4.24 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4.39-4.43 (m, 1H, O-CH); 5.43 (m, 2H, CH2 -CF3 ); 6.92-6.96 (m, 1H, Ar); 7.74-7.80 (m, 1H, Ar); 7.93-7.97 (m, 2H, Ar); 8.26-8.29 (m, 1H, Ar); 9.41 (d,J 1.0 Hz, 1H); 10.35 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 433
化合物48：[3-[(5-氯-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案1，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-5-氯吡啶H6 (3當量)為起始物質獲得化合物48。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到36%產率之呈米色粉末狀之化合物48。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.43-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 5.42 (q,J 9.1 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.88 (dd,J 9.0, 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.92-7.99 (m, 2H, Ar); 8.31 (d,J 2.6 Hz, 1H, Ar); 9.38 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.39 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.56 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 455/457
化合物49：[3-[(6-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案1，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-6-氟吡啶H7 (3當量)為起始物質獲得化合物49。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到46%產率之呈米色粉末狀之化合物49。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.43-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 5.43 (q,J 9.1 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.65 (dd,J 7.7, 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.87 (dd,J 8.1, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.91-7.99 (m, 2H, Ar);  9.39 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.40 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.63 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 439
化合物50：[3-[(5-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案1，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-5-甲氧基-3-甲基吡啶H8 (3當量)為起始物質獲得化合物50。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到12%產率之呈米色粉末狀之化合物50。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 2.28 (s, 3H, CH3 ); 3.43-3.49 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.66-3.77 (m, 5H, CH2 ); 3.79 (s, 3H, O-CH3 ); 5.33 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.30 (d,J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d,J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.92 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.73 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.74 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.94 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 465
化合物51：[3-[(6-氯-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案1，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-6-氯吡啶H9 (3當量)為起始物質獲得化合物51。藉由製備型HPLC純化，得到10%產率之呈白色粉末狀之化合物51。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2 ); 3.59-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 5.42 (q,J 9.1 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.02 (d,J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.83 (t,J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.93-7.98 (m, 2H, Ar); 9.40 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.42 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.74 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 455/457
化合物52：(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序VII替代方案1，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G3及2-溴吡啶H1 (1.7當量)為起始物質獲得化合物52。在該特定情況中，使用5 mol% BrettPhos Pd G1預催化劑。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至93/7)純化，得到81%產率之化合物52。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.19-3.42 (m, 1H, CH2 ); 3.47-3.80 (m, 6H, CH, CH2 ); 3.80-3.88 (m, 1H, 旋轉異構體之信號, CH2 ); 3.94-4.03 (m, 1H, CH2 ); 4.19-4.26 (m, 1H, 旋轉異構體之信號, CH); 5.06 (d,J 4.7 Hz, 1H, OH, 主要旋轉異構體); 5.11 (d,J 4.7 Hz, 1H, OH, 次要旋轉異構體); 5.35-5.46 (m, 2H, CH2 -CF3 ); 6.92-6.96 (m, 1H, Ar); 7.74-7.81 (m, 1H, Ar); 7.93-7.98 (m, 2H, Ar); 8.26-8.30 (m, 1H, Ar); 9.39 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.41 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.34 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, NH); 10.36 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, NH)。M/Z (M+H)+ : 437
化合物53：(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序VII替代方案1，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮G4及2-溴吡啶H1 (1.6當量)為起始物質獲得化合物53。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到43%產率之呈白色粉末狀之化合物53。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.18 (s, 3H, CH3 ); 1.37-1.62 (m, 4H, CH2 ); 3.22-3.32 (m, 3H, N-CH2 ); 4.07-4.15 (m, 1H, N-CH2 ); 4.44 (s, 1H, OH); 5.39 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.94 (ddd,J 7.2, 4.9, 0.7 Hz, 1H, Ar); 7.77 (ddd,J 8.7, 7.2, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d,J 0.9 Hz, 1H, Ar); 7.94 (d,J 8.7 Hz, 1H, Ar); 8.26-8.29 (m, 1H, Ar); 9.39 (d,J 0.9 Hz, 1H, Ar); 10.33 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 435
化合物54：[3-[(3-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-3-氟吡啶H10 (1.5當量)為起始物質獲得化合物54。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到67%產率之呈白色粉末狀之化合物54。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.75 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.45-3.51 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 5.42 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.96 (ddd,J 8.0, 4.8, 3.4 Hz, 1H, Ar); 7.64 (ddd,J 11.2, 8.0, 1.0 Hz, 1H, Ar); 7.96 (dd,J 4.8, 1.0 Hz, 1H, Ar); 7.99 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.00 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.95 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.96 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.80 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 439
化合物55：[3-[(3-氯-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及3-氯-2-碘吡啶H11 (1.3當量)為起始物質獲得化合物55。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到20%產率之呈黃色粉末狀之化合物55。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.43-3.48 (m, 2H, N-CH2 ); 3.61-3.65 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.40 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.43 (dd,J 8.1, 4.5 Hz, 1H, Ar); 7.97 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.98 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.03 (dd,J 4.5, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.47 (dt,J 8.1, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.95 (bs, 1H, NH); 9.31 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.32 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar)。M/Z (M+H)+ : 455/457
化合物56：[3-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-5-氟-3-甲基吡啶H12 (1.2當量)為起始物質獲得化合物56。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到55%產率之呈黃色粉末狀之化合物56。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 2.32 (s, 3H, CH3 ); 3.44-3.50 (m, 2H, N-CH2 ); 3.61-3.65 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 5.39 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.58 (dd,J 9.0, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.96-8.00 (m, 2H, Ar); 8.78 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.79 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.16 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 453
化合物57：[3-[(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-5-氟-4-甲基吡啶H13 (1.5當量)為起始物質獲得化合物57。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到52%產率之呈米色粉末狀之化合物57。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 2.29 (s, 3H, CH3 ); 3.43-3.49 (m, 2H, N-CH2 ); 3.61-3.65 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 5.39 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.86 (d,J 5.6 Hz, 1H, Ar); 7.93 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.94 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.16 (bs, 1H, Ar); 9.35 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.36 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.28 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 453
化合物58：[3-[(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-5-氟-3-甲基吡啶H12 (1.5當量)為起始物質獲得化合物58。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到60%產率之呈米色粉末狀之化合物58。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 2.40 (d,J 2.8 Hz, 3H, CH3 ); 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.39 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.65 (t,J 9.0 Hz, 1H, Ar); 7.89 (dd,J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.92 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.93 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.40 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.41 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.37 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 453
化合物59：(6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序VII替代方案1，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G5及2-溴吡啶H1 (1.6當量)為起始物質獲得化合物59。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至9/1)純化，得到47%產率之呈米色粉末狀之化合物59。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.43-3.49 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.69 (s, 1H, N-CH2 ); 3.71-3.79 (m, 4H, CH2 ); 5.40 (q,J 9.2 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.94 (dd,J 6.7, 4.9 Hz, 1H, Ar); 7.74-7.79 (m, 1H, Ar); 7.92-7.97 (m, 2H, Ar); 8.26-8.29 (m, 1H, Ar); 9.39 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.40 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.33 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 423
化合物60：(6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序VII替代方案3，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G5及2-溴-4-氟吡啶H5 (1.5當量)為起始物質獲得化合物60。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至9/1)純化，得到56%產率之呈米色粉末狀之化合物60。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.68 (s, 1H, N-CH2 ); 3.70-3.79 (m, 4H, CH2 ); 5.44 (q,J 9.1 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.87 (ddd,J 8.2, 5.7, 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd,J 12.4, 2.2 , 1H, Ar); 7.95 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.96 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.32 (dd,J 9.5, 5.7 Hz, 1H, Ar); 9.41 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.42 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.73 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 441
化合物61：1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(吡嗪-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-氯吡嗪H15 (1.2當量)為起始物質獲得化合物61。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至96/4)純化，得到30%產率之呈黃色粉末狀之化合物61。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (quint,J 5.4 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.4 Hz, 1H, CH2 ); 3.43-3.50 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.46 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.99 (d,J 2.3 Hz, 1H, Ar); 8.18 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.19 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.31 (bs, 1H, Ar); 9.23 (bs, 1H, Ar); 9.37 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.38 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.68 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 422
化合物62：1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-4-三氟甲基吡啶H16 (1.2當量)為起始物質獲得化合物62。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到37%產率之呈白色粉末狀之化合物62。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.75 (quint,J 5.7 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.7 Hz, 1H, CH2 ); 3.43-3.50 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.44 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.27 (dd,J 5.3, 1.1 Hz, 1H, Ar); 8.00 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.01 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.28 (bs, 1H, Ar); 8.55 (d,J 5.3 Hz, 1H, Ar); 9.40 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.41 (d,J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.88 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 489
化合物63：[3-[(4-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-4-甲氧基吡啶H17 (1.2當量)為起始物質獲得化合物63。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到22%產率之呈白色粉末狀之化合物63。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.8 Hz, 1H, CH2 ); 3.43-3.50 (m, 2H, N-CH2 ); 3.61-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2 ); 3.93 (s, 3H, CH3 ); 5.47 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.76 (m, 1H, Ar); 7.53 (d,J 1.4 Hz, 1H, Ar); 8.02 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.03 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.20 (d,J 6.3 Hz, 1H, Ar); 9.42 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.44 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.97-11.49 (m, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 451
化合物64：[3-[(4-氯-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-4-氯吡啶H18 (1.2當量)為起始物質獲得化合物64。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到12%產率之呈白色粉末狀之化合物64。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.75 (quint,J 5.7 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.7 Hz, 1H, CH2 ); 3.44-3.50 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.46 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.07 (dd,J 5.3, 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.00 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.01 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.05 (d,J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d,J 5.3 Hz, 1H, Ar); 9.43 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.44 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.73 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 455
化合物65：[3-[(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-6-氯-5-氟吡啶H19 (1.2當量)為起始物質獲得化合物65。藉由製備型HPLC純化，得到17%產率之呈白色粉末狀之化合物65。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (quint,J 5.9 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.9 Hz, 1H, CH2 ); 3.43-3.49 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.42 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.94-8.03 (m, 3H, Ar); 9.39 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.40 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.78 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 473
化合物66：[3-[(4-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-4-氯-5-氟吡啶H20 (1.2當量)為起始物質獲得化合物66。藉由製備型HPLC純化，得到21%產率之呈白色粉末狀之化合物66。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (quint,J 5.9 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.9 Hz, 1H, CH2 ); 3.43-3.49 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.45 (q,J 9.1 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.96 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.97 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.20 (d,J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.46 (bs, 1H, Ar); 9.38 (d,J 1.1 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.39 (d,J 1.1 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.70 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 473
化合物67：[3-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-3-氯-5-氟吡啶H21 (1.2當量)為起始物質獲得化合物67。藉由製備型HPLC純化，得到54%產率之呈白色粉末狀之化合物67。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (quint,J 5.9 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.9 Hz, 1H, CH2 ); 3.44-3.50 (m, 2H, N-CH2 ); 3.61-3.65 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.43 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 8.01-8.03 (m, 1H, Ar); 8.05-8.08 (m, 1H, Ar); 8.12-8.14 (m, 1H, Ar); 8.83 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.84 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.42 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 473
化合物68：[3-[(4-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-4-甲基吡啶H22 (1.2當量)為起始物質獲得化合物68。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至93/7)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到40%產率之呈白色粉末狀之化合物68。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.75 (quint,J 5.7 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.7 Hz, 1H, CH2 ); 2.40 (s, 3H, CH3 ); 3.44-3.50 (m, 2H, N-CH2 ); 3.61-3.65 (m, 1H, N-CH2 ); 3.68-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.47 (q,J 8.8 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.95 (bs, 1H, Ar); 7.71 (bs, 1H, Ar); 8.02 (bs, 1H, Ar); 8.19 (d,J 5.3 Hz, 1H, Ar); 9.44 (bs, 1H, Ar); 10.93-11.31 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 435
化合物69：1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(噠嗪-3-基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序VII替代方案3，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及3-溴噠嗪H23 (1.2當量)為起始物質獲得化合物69。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到12%產率之呈白色粉末狀之化合物69。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (quint, J 5.4 Hz, 1H, CH2); 1.92 (quint, J 5.4 Hz, 1H, CH2); 3.45-3.51 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.43 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.66 (dd, J 9.1, 4.7 Hz, 1H, Ar); 7.98 (d, J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.99 (d, J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.17 (dd, J 9.1, 1.3 Hz, 1H, Ar); 8.82 (dd, J 4.7, 1.3 Hz, 1H, Ar); 9.41 (d, J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.42 (d, J 0.9 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.91 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 422
化合物70：[3-[(4-氟-3-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-4-氟-3-甲基吡啶H24 (1.2當量)為起始物質獲得化合物70。藉由製備型HPLC純化，得到53%產率之呈白色粉末狀之化合物70。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.75 (quint,J 5.9 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.9 Hz, 1H, CH2 ); 2.21 (s, 3H, CH3 ); 3.44-3.50 (m, 2H, N-CH2 ); 3.61-3.65 (m, 1H, N-CH2 ); 3.68-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.42 (q,J 9.1 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 6.84 (dd,J 8.8, 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.97 (dd,J 8.8, 5.7 Hz, 1H, Ar); 7.99 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.00 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.79 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.80 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.33 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 453
化合物71：[3-[(5-氯-4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-4-氯-5-氟吡啶H25 (1.2當量)為起始物質獲得化合物71。藉由製備型HPLC純化，得到47%產率之呈白色粉末狀之化合物71。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (quint,J 5.9 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.9 Hz, 1H, CH2 ); 3.43-3.49 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.46 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.97 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.98 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.00 (d,J 12.1 Hz, 1H, Ar); 8.46 (d,J 10.2 Hz, 1H, Ar); 9.39 (d,J 1.1 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.40 (d,J 1.1 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.92 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 473
化合物72：[3-[(3,5-二氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-3,5-二氟吡啶H26 (1.2當量)為起始物質獲得化合物72。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到34%產率之呈白色粉末狀之化合物72。1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (quint,J 5.9 Hz, 1H, CH2 ); 1.92 (quint,J 5.9 Hz, 1H, CH2 ); 3.43-3.49 (m, 2H, N-CH2 ); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2 ); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.41 (q,J 9.0 Hz, 2H, CH2 -CF3 ); 7.92 (ddd,J 10.9, 8.5, 2.5 Hz, 1H, Ar); 7.98 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.99 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.07 (dd,J 2.5, 1.1 Hz, 1H, Ar); 8.93 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.94 (d,J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.83 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 457
流程2：製備化合物
Figure 02_image368
化合物80：[3-[(5,6-二氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案3，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及6-溴-2,3-二氟吡啶H27 (1.2當量)為起始物質獲得化合物80。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到61%產率之呈淺橙色粉末狀之化合物80。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.74 (quint, J 5.6 Hz, 1H, CH2); 1.91 (quint, J 5.6 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.63 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.79 (m, 5H, CH2); 5.40 (q, J 9.0 Hz, 2H, N-CH2-CF3); 7.89 (dd, J 9.2, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.96 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.03 (q, J 9.2 Hz, 1H, Ar); 9.36 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 9.37 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 10.65 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 457
化合物81：[3-[(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-5-氟-4-甲氧基吡啶H28為起始物質獲得化合物81。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到76%產率之呈白色粉末狀之化合物81。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.50 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.66-3.79 (m, 5H, CH2); 3.93 (s, 3H, CH3); 5.41 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.90 (d, J 6.6 Hz, 1H, Ar); 7.95 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.96 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.13 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.37 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.38 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.37 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 469
化合物82：[3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-5-氟-6-甲氧基吡啶H29為起始物質獲得化合物82。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到86%產率之呈白色粉末狀之化合物82。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.50 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.66-3.79 (m, 5H, CH2); 3.95 (s, 3H, CH3); 5.41 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.49 (d, J 8.6, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.66 (d, J 10.1, 8.6 Hz, 1H, Ar);7.92 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.93 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.37 (d, J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.38 (d, J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.14 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 469
化合物83：[3-(5-甲氧基-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-5-甲氧基吡啶H30為起始物質獲得化合物83。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到69%產率之呈白色粉末狀之化合物83。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2);  3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 3.81 (s, 3H, CH3); 5.37 (q, J 8.9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.47 (dd, J 9.0, 3.1 Hz, 1H, Ar); 7.90 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.91 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.97 (d, J 9.0 Hz,, 1H, Ar); 8.03 (d, J 3.1 Hz, 1H, Ar); 9.37 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 9.38 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 10.14 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 451
化合物84：[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(噻唑-5-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 根據通用程序VII替代方案3，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及5-溴-噻唑H31 (1.2當量)為起始物質獲得化合物84。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至9/1)，在15 µm二氧化矽濾筒上純化，得到48%產率之呈橙色粉末狀之化合物84。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.75 (quint, J 5.7 Hz, 1H, CH2); 1.92 (quint, J 5.7 Hz, 1H, CH2); 3.44-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.36 (q, J 9.0 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 7.50-7.52 (m, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.92 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 9.01-9.03 (m, 1H, Ar); 9.37 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 9.38 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 10.87 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 427
化合物85：[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(噻唑-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 根據通用程序VII替代方案3，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-溴-噻唑H32 (1.2當量)為起始物質獲得化合物85。藉由急驟層析(環己烷/AcOEt：10/0至0/10)純化，得到27%產率之呈米色粉末狀之化合物85。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint, J 5.6 Hz, 1H, CH2); 1.92 (quint, J 5.6 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.40 (q, J 9.0 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 7.12 (bs, 1H, Ar); 7.42 (bs, 1H, Ar); 7.97 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.98 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 9.38 (bs, 1H, Ar); 12.00 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 427
化合物86：6-[6-([1,4]氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基胺基]-1H-吡啶-2-酮 根據通用程序VII替代方案3，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及6-溴-1,2-二氫吡啶-2-酮H33 (1.2當量)為起始物質獲得化合物86。藉由製備型HPLC純化，得到54%產率之呈米色粉末狀之化合物86。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.59-3.63 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.79 (m, 5H, CH2); 5.41 (q, J 8.7 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.06-6.17 (m, 1H, Ar); 6.93-7.43 (m, 1H, NH); 7.54 (t, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.94 (s, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.95 (s, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號);  9.34 (bs, 1H, Ar); 10.04-10.17 (m, 1H, Ar); 10.16-10.62 (m, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 437
化合物87：3-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]-1H-吡啶-2-酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及2-(苯甲氧基)-3-溴吡啶H34為起始物質獲得化合物87。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至97/3)純化，得到82%產率之白色粉末。使粉末溶解於MeOH/AcOEt (3/1，0.05 M)混合物中，隨後添加Pd/C (10% w/w)。在H2氛圍下在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。隨後在矽藻土墊上過濾反應混合物，濃縮，藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到56%產率之呈淺綠色粉末狀之化合物87。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.74 (quint, J 5.6 Hz, 1H, CH2); 1.92 (quint, J 5.6 Hz, 1H, CH2); 3.44-3.47 (m, 2H, N-CH2); 3.61-3.63 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.79 (m, 5H, CH2); 5.38 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.28 (t, J 7.2 Hz, 1H, Ar); 6.95-6.99 (m, 1H, Ar); 7.90 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.91 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.22 (dt, J 7.2, 1.4 Hz, 1H, Ar); 9.06 (s, 1H, NH); 9.43 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 9.45 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 11.87 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 437
化合物88：[3-[(5-氟-4-羥基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及4-(苯甲氧基)-2-溴-5-氟吡啶H35為起始物質獲得化合物88。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到79%產率之白色粉末。使粉末溶解於MeOH (0.07 M)中，隨後添加Pd/C (10% w/w)。在H2氛圍下在室溫下攪拌反應混合物1小時。隨後在矽藻土墊上過濾反應混合物，濃縮，藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到94%產率之呈黃色粉末狀之化合物88。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.50 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.66-3.79 (m, 5H, CH2); 5.35 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.55 (bs, 1H, Ar); 7.92 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.93 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.04 (bs, 1H, Ar); 9.35 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.36 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.13 (s, 1H, NH), 11.18 (bs, 1H, OH)。M/Z (M+H)+: 455
化合物89：[3-[(5-氟-3-羥基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及3-(苯甲氧基)-2-溴-5-氟吡啶H36為起始物質獲得化合物89。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到白色粉末。使粉末溶解於MeOH (0.04 M)中，隨後添加Pd/C (10% w/w)。在H2氛圍下在室溫下攪拌反應混合物1小時。隨後在矽藻土墊上過濾反應混合物，濃縮，藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，在2個步驟內得到85%產率之呈米色粉末狀之化合物89。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2);  3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.39 (q, J 8.9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.04 (dd, J 9.5, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.63-7.65 (m, 1H, Ar); 7.95 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.96 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.73 (s, 1H, OH); 9.01 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 9.02 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 10.73 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 455
化合物90：[3-[(4-氟-3-羥基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序VII替代方案2，以[3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮G1及3-(苯甲氧基)-2-溴-4-氟吡啶H37為起始物質獲得化合物90。藉由急驟層析(DCM/AcOEt：10/0至3/7)純化，得到黃色粉末。使粉末溶解於MeOH (0.07 M)中，隨後添加Pd/C (10% w/w)。在H2氛圍下在室溫下攪拌反應混合物1小時。隨後在矽藻土墊上過濾反應混合物，濃縮，藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，在2個步驟內得到46%產率之呈白色粉末狀之化合物90。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.75 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (quint, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.44-3.52 (m, 2H, N-CH2); 3.61-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.66-3.79 (m, 5H, CH2); 5.42 (q, J 9.2 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.84 (d, J 10.0, 5.6 Hz, 1H, Ar); 7.64 (dd, J 10.0, 7.3 Hz, Ar); 7.98 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.99 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 9.01-9.10 (m, 2H, Ar); 10.18 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 455
通用程序VIII：合成化合物K (流程2) 向2,4-二氯-5-氰基吡啶(1當量)於THF (0.2 M)中之溶液中添加肼單水合物(2.5當量)。在60℃下加熱反應混合物30分鐘，隨後使其冷卻至室溫。添加三氟乙酸(3當量)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘，隨後藉由添加碳酸鉀(6當量)淬滅。用DCM/MeOH (7/3)混合物稀釋反應混合物。濾出所得沈澱物。濃縮濾液，隨後藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到39%產率之呈棕色固體狀之6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺。M/Z (M+H)+: 169
在0℃下向6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺(1當量)於DMF (0.15 M)中之溶液中添加氫化鈉(1.2當量)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘。添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯E1 (1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。反應混合物用AcOEt稀釋，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，隨後濃縮。藉由急驟層析(環己烷/AcOEt：10/0至4/6)純化所得油，得到71%產率之呈棕色固體狀之6-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺。M/Z (M+H)+: 251
向6-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺(1當量)於二噁烷(0.1 M)中之脫氣懸浮液中添加鹵化(雜)芳族H、碳酸銫(2.4當量)、Pd2(dba)3 (10 mol%)及BINAP (20 mol%)。在100℃下攪拌反應混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫，用AcOEt稀釋，在矽藻土墊上過濾，隨後藉由急驟層析純化，得到化合物K。
化合物K1：6-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺 根據通用程序VIII，藉由使用2-溴-5-氟吡啶H3獲得化合物K1。藉由急驟層析(環己烷/AcOEt：10/0至5/5)純化，得到58%產率之呈橙色粉末狀之K1。M/Z (M+H)+: 346/348
化合物K2：6-氯-N-(4-氟吡啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺 根據通用程序VIII，藉由使用2-溴-4-氟吡啶H5獲得化合物K2。藉由急驟層析(環己烷/AcOEt：10/0至5/5)純化，得到45%產率之呈黃色粉末狀之K2。M/Z (M+H)+: 346/348
化合物K3：6-氯-N-(吡嗪-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺 根據通用程序VIII，藉由使用2-溴-吡嗪H38獲得化合物K3。藉由急驟層析(環己烷/AcOEt：10/0至5/5)純化，得到81%產率之呈黃色粉末狀之K3。M/Z (M+H)+: 329/331
通用程序IX：自化合物K合成化合物L (流程2) 在氬氣氛圍下，向化合物K (1當量)於無水DMA (0.2 M)中之溶液中添加氰化鋅(1.2當量)。用氬氣使反應混合物脫氣。添加Pd(PPh3)4 (10 mol%)。在130℃下在微波照射下加熱反應混合物25分鐘。反應混合物用AcOEt稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，隨後濃縮。藉由急驟層析(環己烷/AcOEt：10/0至5/5)純化所得粗物質，得到化合物L。
化合物L1：3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈 根據通用程序IX，以化合物K1為起始物質獲得化合物L1。藉由急驟層析(環己烷/AcOEt：10/0至6/4)純化，得到72%產率之呈黃色粉末狀之L1。M/Z (M+H)+: 337
化合物L2：3-((4-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈 根據通用程序IX，以化合物K2為起始物質獲得化合物L2。藉由急驟層析(環己烷/AcOEt：10/0至5/5)純化，得到66%產率之呈黃色粉末狀之L2。M/Z (M+H)+: 337
化合物L3：3-((吡嗪-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈 根據通用程序IX，以化合物K3為起始物質獲得化合物L3。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至96/4)純化，得到79%產率之呈米色粉末狀之L3。M/Z (M+H)+: 320
通用程序X：自化合物L合成化合物M (流程2) 向化合物L (1當量)於DMSO (0.1 M)中之溶液中添加H2O2，30%於水中之溶液(1.5當量)及碳酸鉀(0.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將水添加至反應混合物中。過濾所得沈澱物，隨後在真空下在70℃下用五氧化磷乾燥，得到化合物M。
化合物M1：3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺 根據通用程序X，以化合物L1為起始物質獲得98%產率之呈黃色粉末狀之化合物M1。M/Z (M+H)+: 355
化合物M2：3-((4-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺 根據通用程序X，以化合物L2為起始物質獲得94%產率之呈黃色粉末狀之化合物M2。M/Z (M+H)+: 355
化合物M3：3-((吡嗪-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺 根據通用程序X，以化合物L3為起始物質獲得74%產率之呈黃色粉末狀之化合物M3。M/Z (M+H)+: 338
通用程序XI：自化合物M合成化合物N (流程2) 向化合物M (1當量)於MeOH (0.1 M)中之溶液中添加DMF-DMA (6當量)。在50℃下加熱反應混合物隔夜。將反應混合物濃縮至乾燥，隨後藉由急驟層析純化，得到化合物N。
化合物N1：3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯 根據通用程序XI，以化合物M1為起始物質獲得化合物N1。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至97.5/2.5)純化，得到84%產率之呈黃色粉末狀之化合物N1。M/Z (M+H)+: 370
化合物N2：3-((4-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯 根據通用程序XI，以化合物M2為起始物質獲得化合物N2。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到65%產率之呈白色粉末狀之化合物N1。M/Z (M+H)+: 370
化合物N3：3-((吡嗪-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯 根據通用程序XI，以化合物M3為起始物質獲得化合物N3。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至97.5/2.5)純化，得到80%產率之呈白色粉末狀之化合物N3。M/Z (M+H)+: 353
通用程序XII：自化合物N合成化合物O (流程2) 向化合物N (1當量)於THF (0.1 M)中之溶液中添加LiOH，1 N水溶液(1.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物濃縮至乾燥，得到化合物O。
化合物O1：3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰 根據通用程序XII，以化合物N1為起始物質獲得89%產率之呈黃色粉末狀之化合物O1。M/Z (M+H)+: 356
化合物O2：3-((4-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰 根據通用程序XII，以化合物N2為起始物質獲得92%產率之呈白色粉末狀之化合物O2。M/Z (M+H)+: 370
化合物O3：3-((吡嗪-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰 根據通用程序XII，以化合物N3為起始物質獲得95%產率之呈黃色粉末狀之化合物O3。M/Z (M+H)+: 339
通用程序XIII：自化合物O合成化合物(流程2) 向化合物O (1當量)於DMF (0.1 M)中之溶液中添加胺B (1.1當量)、二異丙基乙胺(3當量)及HATU (1.3當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用AcOEt稀釋，用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，隨後濃縮。藉由急驟層析純化所得粗混合物，得到化合物。
化合物91：(6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷鹽酸鹽B7為起始物質獲得化合物91。藉由製備型HPLC純化，得到50%產率之呈米色粉末狀之化合物91。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.44-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.68 (s, 1H, N-CH2); 3.70-3.79 (m, 4H, CH2); 5.40 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.76 (td, J 8.7, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.93 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 7.94 (bs, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 8.01 (dd, J 9.2, 3.9 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 3.0, 1H, Ar); 9.38 (d, J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 9.39 (d, J 1.0 Hz, 1H, 旋轉異構體之信號, Ar); 10.43 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 441
化合物92：[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇B5為起始物質獲得化合物92。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至93/7)純化，得到54%產率之呈米色粉末狀之化合物92。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.19-3.42 (m, 1H, CH2); 3.47-3.80 (m, 6H, CH, CH2); 3.80-3.88 (m, 1H, 旋轉異構體之信號, CH2); 3.94-4.03 (m, 1H, CH2); 4.19-4.26 (m, 1H, 旋轉異構體之信號, CH); 5.06 (d, J 4.7 Hz, 1H, OH, 主要旋轉異構體); 5.11 (d, J 4.7 Hz, 1H, OH, 次要旋轉異構體); 5.35-5.46 (m, 2H, CH2-CF3); 7.72-7.80 (m, 1H, Ar); 7.96 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.97 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.98-8.04 (m, 1H, Ar); 8.26-8.30 (m, 1H, Ar); 9.37 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 9.39 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 10.43 (s, 1H, NH, 旋轉異構體之信號); 10.45 (s, 1H, NH, 旋轉異構體之信號)。M/Z (M+H)+: 455
化合物93：[(6S)-6-氟-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及6-氟-1,4-氧氮雜環庚烷鹽酸鹽B8為起始物質獲得化合物93。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到52%產率之呈米色粉末狀之化合物93。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) 80℃ : 3.42-3.53 (m, 1H, CH2, 旋轉異構體之信號); 3.54-3.67 (m, 2H, CH2); 3.73-3.92 (m, 3H, CH2); 3.95-4.10 (m, 2H, CH2); 4.14-4.24 (m, 1H, CH2, 旋轉異構體之信號); 4.79-5.15 (m, 1H, CH-F); 5.34-5.46 (m, 2H, CH2CF3); 7.69 (td, J 8.6, 3.2 Hz, 1H, Ar); 7.98-8.02 (m, 2H, Ar); 8.28 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 9.39 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.44 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 457
化合物94：[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基哌啶-1-基)甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及4-羥基-哌啶B3為起始物質獲得化合物94。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到96%產率之呈米色粉末狀之化合物94。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.29-1.46 (m, 2H, CH2); 1.65-1.74 (m, 1H, CH2); 1.78-1.88 (m, 1H, CH2); 3.05-3.15 (m, 1H, N-CH2); 3.45-3.55 (m, 1H, N-CH2); 3.45-3.54 (m, 1H, N-CH2); 3.75 (sext, J 4.2 Hz, 1H, CH); 4.04-4.12 (m, 1H, N-CH2); 4.78 (d, J 4.2 Hz, 1H, OH); 5.39 (q, J 9.2 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 7.76 (td, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.90 (bs, 1H, Ar); 8.03 (dd, J 9.0, 3.6 Hz 1H, Ar); 8.28 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar);  9.37 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.42 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 439
化合物95：[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及4-羥基-4-甲基-哌啶B6為起始物質獲得化合物95。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到80%產率之呈米色粉末狀之化合物95。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.17 (s, 3H, CH3), 1.40-1.64 (m, 4H, CH2), 3.20-3.40 (m, 4H, CH2), 4.06-4.14 (m, 1H, CH2), 4.40 (s, 1H, OH), 5.38 (q, J 9.0 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 7.76 (td, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.88 (bs, 1H, Ar); 8.00 (dd, J 9.0, 3.9 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar);  9.37 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.42 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 453
化合物96：(4-氟-哌啶-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及4-氟-哌啶鹽酸鹽B9為起始物質獲得化合物96。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到63%產率之呈米色粉末狀之化合物96。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.62-2.06 (m, 4H, CH2), 3.33-3.52 (m, 2H, N-CH2), 3.65-3.80 (m, 2H, N-CH2), 4.84-5.04 (m, 1H, CH-F), 5.39 (q, J 9.2 Hz, 2H, CH2-CF3 ); 7.76 (td, J 8.6., 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.94 (bs, 1H, Ar); 8.01 (dd, J 9.2, 3.7 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar);  9.39 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.43 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 441
化合物97：[(3R)-3-羥基-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及(3R)-3-羥基-哌啶鹽酸鹽B10為起始物質獲得化合物97。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到50%產率之呈淺黃色粉末狀之化合物97。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.34-1.50 (m, 2H, CH2); 1.58-1.96 (m, 2H, CH2); 2.79-2.90 (m, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號), 2.92-3.02 (m, 1H, N-CH2 ); 3.15-3.24 (m, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號); 3.38-3.60 (m, 2H, CH2), 3.91-3.98 (m, 1H, CH-OH, 旋轉異構體之信號), 4.25-3.34 (m, 1H, CH-OH, 旋轉異構體之信號), 4.70-4.90 (m, 1H, CH-OH, 旋轉異構體之信號), 4.95-5.10 (m, 1H, CH-OH, 旋轉異構體之信號), 5.39 (q, J 8.2 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 7.76 (td, J 8.8, 3.6 Hz, 1H, Ar); 7.90 (d, J 12.2, 1H, Ar); 8.06 (dd, J 8.6 Hz, J 4.2 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar);  9.38 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 10.43 (d, J 6.6 Hz 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 439
化合物98：[(3S)-3-羥基-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及(3S)-3-羥基-哌啶鹽酸鹽B11為起始物質獲得化合物98。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至94/6)純化，得到24%產率之呈淺黃色粉末狀之化合物98。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.34-1.50 (m, 2H, CH2); 1.58-1.96 (m, 2H, CH2); 2.79-2.90 (m, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號), 2.92-3.02 (m, 1H, N-CH2 ); 3.15-3.24 (m, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號); 3.38-3.60 (m, 2H, CH2), 3.91-3.98 (m, 1H, CH-OH, 旋轉異構體之信號), 4.25-3.34 (m, 1H, CH-OH, 旋轉異構體之信號), 4.70-4.90 (m, 1H, CH-OH, 旋轉異構體之信號), 4.95-5.10 (m, 1H, CH-OH, 旋轉異構體之信號), 5.39 (q, J 8.2 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 7.76 (td, J 8.8, 3.6 Hz, 1H, Ar); 7.90 (d, J 12.2, 1H, Ar); 8.06 (dd, J 8.6 Hz, J 4.2 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar);  9.38 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 10.43 (d, J 6.6 Hz 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 439
化合物99：[(3R)-3-氟-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及(3R)-3-氟-哌啶鹽酸鹽B12為起始物質獲得化合物99。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到79%產率之呈淺黃色粉末狀之化合物99。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.40-1.50 (m, 1H, CH2, 旋轉異構體之信號); 1.53-1.63 (m, 1H, CH2, 旋轉異構體之信號) 1.66-1.95 (m, 3H, CH2); 3.15-3.27 (m, 1H, N-CH2); 3.40-3.49 (m, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號); 3.49-3.61 (m, 1H, N-CH2); 3.66-3.78 (m, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號); 4.05-4.13 (m, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號); 4.18-4.28 (m, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號); 4.58-4.93 (m, 1H, CHF); 5.39 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3 ); 7.76 (td, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.91 (s, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.95 (s, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.01 (dd, J 9.0, 3.8 Hz 1H, Ar); 8.28 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar);  9.39 (bs, 1H, Ar); 10.43 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 441
化合物100：[(3S)-3-氟-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及(3S)-3-氟-哌啶鹽酸鹽B13為起始物質獲得化合物100。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到79%產率之呈淺黃色粉末狀之化合物100。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.40-1.50 (m, 1H, CH2, 旋轉異構體之信號); 1.53-1.63 (m, 1H, CH2, 旋轉異構體之信號) 1.66-1.95 (m, 3H, CH2); 3.15-3.27 (m, 1H, N-CH2); 3.40-3.49 (m, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號); 3.49-3.61 (m, 1H, N-CH2); 3.66-3.78 (m, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號); 4.05-4.13 (m, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號); 4.18-4.28 (m, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號); 4.58-4.93 (m, 1H, CHF); 5.39 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3 ); 7.76 (td, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.91 (s, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.95 (s, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.01 (dd, J 9.0, 3.8 Hz 1H, Ar); 8.28 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar);  9.39 (bs, 1H, Ar); 10.43 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 441
化合物101：[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(3R)-3-(羥基甲基)-1-哌啶基]甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及(3R)-3-(羥基甲基)-哌啶B14為起始物質獲得化合物101。藉由製備型HPLC純化，得到52%產率之呈黃色粉末狀之化合物101。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.17-1.30 (m, 1H, CH2); 1.37-1.52 (m, 1H, CH2); 1.54-1.80 (m, 3H, CH, CH2); 2.59-3.66 (m, 6H, CH2); 4.31-4.38 (m, 1H, OH, 旋轉異構體之信號); 4.45-4.52 (m, 1H, OH, 旋轉異構體之信號); 5.40 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.77 (td, J 8.7, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, Ar); 7.99-8.04 (m, 1H, Ar); 8.29 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.40 (bs, 1H, Ar); 10.47 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 453
化合物102：[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(3S)-3-(羥基甲基)-1-哌啶基]甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及(3S)-3-(羥甲基)-哌啶B15為起始物質獲得化合物102。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至9/1)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到36%產率之呈黃色粉末狀之化合物102。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.17-1.30 (m, 1H, CH2); 1.37-1.52 (m, 1H, CH2); 1.54-1.80 (m, 3H, CH, CH2); 2.59-3.66 (m, 6H, CH2); 4.31-4.38 (m, 1H, OH, 旋轉異構體之信號); 4.45-4.52 (m, 1H, OH, 旋轉異構體之信號); 5.40 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.77 (td, J 8.7, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, Ar); 7.99-8.04 (m, 1H, Ar); 8.29 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.40 (bs, 1H, Ar); 10.47 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 453
化合物103：(3,3-二氟-4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及3,3-二氟-4-羥基哌啶B16為起始物質獲得化合物103。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至9/1)純化，得到97%產率之呈淺橙色粉末狀之化合物103。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.60-1.74 (m, 1H, CH2); 1.78-1.94 (m, 1H, CH2); 3.34-3.41 (m, 1H, CH2, 旋轉異構體之信號,); 3.48-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.75-4.00 (m, 3H, N-CH2, CH-OH); 4.05-4.16 (m, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號); 5.36-5.48 (m, 2H, N-CH2-CF3 ); 5.76-5.84 (m, 1H, OH); 7.76 (td, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.94-8.06 (m, 2H, Ar); 8.28 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar);  9.40 (bs, 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.45 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 439
化合物104：[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及3-羥基-3-甲基-哌啶B16為起始物質獲得化合物104。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至9/1)純化，得到97%產率之呈淺橙色粉末狀之化合物104。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 0.97 (s, 3H, CH3 旋轉異構體之信號); 1.19 (s, 3H, CH3 旋轉異構體之信號); 1.20-1.86 (m, 4H, CH2); 3.13 (d, J 13.2 Hz, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號 ); 3.17-3.22 (m, 1H, N-CH2); 3.29 (d, J 13.2 Hz, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號 ); 3.31-3.36 (m, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號); 3.43 (d, J 12.4 Hz, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號); 3.54 (d, J 12.4 Hz, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號); 3.82-3.90 (m, 1H, CH2, 旋轉異構體之信號); 4.58 (s, 1H, OH, 旋轉異構體之信號); 4.63 (s, 1H, OH, 旋轉異構體之信號); 5.33-5.47 (m, 2H, CH2-CF3); 7.76 (dd, J 8.6, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.86 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.93 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.01 (dd, J 9.2, 3.8 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.36 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 9.38 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 10.42 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 455
化合物105：順-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及順-3-羥基-4-甲基-哌啶B17為起始物質獲得化合物105。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至9/1)純化，得到46%產率之呈黃色油狀之化合物105。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 0.87-0.95 1.20-1.30 (m, 3H, CH3, 非對映異構體之信號);  (m, 3H, CH3, 非對映異構體之信號); 1.36-1.59 (m, 2H, CH2); 1.67-1.82 (m, 1H, CH); 2.87-3.16 (m, 2H, N-CH2); 3.41-3.49 (m, 1H, N-CH2); 3.61-3.69 (m, 1H, N-CH2); 4.18-4.24 (m, 1H, CH-OH, 非對映異構體之信號); 4.30-4.36 (m, 1H, CH-OH, 非對映異構體之信號); 4.70 (d, J 4.2 Hz, 1H, OH); 4.78 (d, J 3.9 Hz, 1H, OH); 5.39 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.76 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.84 (bs, 1H, Ar, 非對映異構體之信號); 7.94 (bs, 1H, Ar, 非對映異構體之信號); 8.01 (dd, J 9.0, 3.8 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 9.36 (bs, 1H, Ar, 非對映異構體之信號); 9.37 (bs, 1H, Ar, 非對映異構體之信號);10.41 (s, 1H, NH, 非對映異構體之信號); 10.43 (s, 1H, NH, 非對映異構體之信號)。M/Z (M+H)+: 453
化合物106：順-(3-氟-4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及順-3-氟-4-羥基哌啶B18為起始物質獲得化合物106。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至9/1)純化，得到82%產率之呈黃色油狀之化合物106。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.54-1.77 (m, 2H, CH2); 3.05-3.18 (m, 1H, N-CH2); 3.34-3.93 (m, 3H, N-CH2); 4.21-4.47 (m, 1H, CH);  4.45-4.82 (m, 1H, OH); 5.07-5.19 (m, 1H, CH); 5.41 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.75 (td, J 8.6, 3.2Hz, 1H, Ar); 7.95 (bs, 1H, Ar); 8.01 (dd, J 9.2, 3.9 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 3.2 Hz, 1H, Ar); 9.39 (bs, 1H, Ar); 10.44 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 457
化合物107：[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及去甲托品醇B4為起始物質獲得化合物107。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至9/1)純化，得到80%產率之呈米色粉末狀之化合物107。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.64-1.70 (m, 1H, CH2); 1.77-1.94 (m, 3H, CH2); 1.98-2.09 (m, 2H, CH2); 2.16-2.30 (m, 2H, CH2); 3.95-4.00 (m, 1H, N-CH); 4.37-4.42 (m, 1H, N-CH); 4.51-4.76 (m, 1H, CH, OH); 5.42 (q, J 9.2 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.69 (ddd, J 8.5, 3.0 Hz, 1H, Ar); 8.00 (dd, J  9.2, 3.8 Hz, 1H, Ar); 7.04 (bs, 1H, Ar); 8.29 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.38 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 10.43 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 465
化合物108：1-[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羰基]吡啶-4-甲酸 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及哌啶-4-甲酸乙酯B19為起始物質獲得化合物108。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化，得到79%產率之米色粉末。使粉末溶解於THF (0.1 M)中。添加LiOH，1 N水溶液(4當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後用6 N HCl酸化至pH6-7，並濃縮。使所得固體溶解於DMSO中。添加水，得到沈澱物。過濾沈澱物，隨後在減壓下在P2O5存在下乾燥，得到34%產率之呈白色粉末狀之化合物108。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.46-1.61 (m, 2H, CH2) ; 1.72-1.81 (m, 1H, CH2); 1.90-1.99 (m, 1H, CH2); 2.53-2.61 (m, 1H, CH); 2.98 (t, J 12.0 Hz, 1H, N-CH2); 3.10 (t, J 12.0 Hz, 1H, N-CH2); 3.53-3.62 (m, 1H, N-CH2); 4.34-4.43 (m, 1H, N-CH2); 5.33-5.46 (m, 2H, CH2-CF3); 7.76 (td, J 8.6, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, Ar); 8.00 (dd, J 9.2, 3.6 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar) 9.39 (bs, 1H, Ar); 10.43 (s, 1H, NH); 12.18-12.40 (m, 1H, COOH,)。M/Z (M+H)+: 467
化合物109：[3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 根據通用程序XIII，以3-((4-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O2及1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇B5為起始物質獲得化合物109。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至70/30)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到64%產率之呈米色粉末狀之化合物109。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.19-3.42 (m, 1H, CH2); 3.47-3.80 (m, 6H, CH, CH2); 3.80-3.88 (m, 1H, 旋轉異構體之信號, CH2); 3.94-4.03 (m, 1H, CH2); 4.19-4.26 (m, 1H, 旋轉異構體之信號, CH); 5.41-5.50 (m, 2H, CH2-CF3); 6.85-6.91 (m, 1H, Ar); 7.82 (dd, J 12.5, 2.4 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.84 (dd, J 12.5, 2.4 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號);  7.99  (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.00  (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.30-8.35 (m, 1H, Ar); 9.41 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 9.43 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 10.74 (s, 1H, NH, 旋轉異構體之信號); 10.77 (s, 1H, NH, 旋轉異構體之信號)。M/Z (M+H)+: 455
化合物110：[(6S)-6-氟-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 根據通用程序XIII，以3-((4-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O2及6-氟-1,4-氧氮雜環庚烷鹽酸鹽B8為起始物質獲得化合物110。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至94/6)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到40%產率之呈黃色粉末狀之化合物110。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 3.42-3.53 (m, 1H, CH2, 旋轉異構體之信號); 3.54-3.67 (m, 2H, CH2); 3.73-3.92 (m, 3H, CH2); 3.95-4.10 (m, 2H, CH2); 4.14-4.24 (m, 1H, CH2, 旋轉異構體之信號); 4.79-5.15 (m, 1H, CH-F); 5.40-5.52 (m, 2H, CH2-CF3 ); 6.88 (ddd, J 8.2, 5.7, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 12.3, 2.3 Hz, 1H, Ar); 8.02 (s, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.04 (s, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號);  8.33 (dd, J 9.4, 5.7 Hz, 1H, Ar); 9.43 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.77 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 457
化合物111：[3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基哌啶-1-基)甲酮 根據通用程序XIII，以3-((4-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O2及4-羥基-哌啶B3為起始物質獲得化合物111。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到39%產率之呈米色粉末狀之化合物111。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.29-1.46 (m, 2H, CH2); 1.63-1.74 (m, 1H, CH2); 1.78-1.89 (m, 1H, CH2); 3.11 (ddd, J 13.5, 9.4, 3.2 Hz, 1H, N-CH2); 3.21-3.30 (m, 1H, N-CH2); 3.45-3.54 (m, 1H, N-CH2); 3.70-3.81 (m, 1H, CH); 4.04-4.12 (dt, J 13.0, 4.6 Hz, 1H, N-CH2); 4.79 (d, 4.0 Hz, 1H, OH); 5.44 (q, J 9.2 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.88 (ddd, J 8.3, 5.8, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 12.5, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.92 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 8.33 (d, J 9.6, 6.0 Hz, 1H, Ar); 9.41 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar,); 10.43 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 439
化合物112：[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 根據通用程序XIII，以3-((4-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O2及4-羥基-4-甲基-哌啶B6為起始物質獲得化合物112。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到56%產率之呈白色粉末狀之化合物112。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.17 (s, 3H, CH3); 1.37-1.62 (m, 4H, CH2); 3.22-3.32 (m, 3H, N-CH2); 4.07-4.15 (m, 1H, N-CH2); 4.44 (s, 1H, OH); 5.43 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.87 (ddd, J 8.3, 5.7, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 12.3, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, Ar); 8.32 (dd, J 9.5, 5.7 Hz, 1H, Ar); 9.41 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 10.73 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 453
化合物113：[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-乙基-4-羥基哌啶-1-基)-甲酮 根據通用程序XIII，以3-((4-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O2及4-乙基-4-羥基-哌啶B20為起始物質獲得化合物113。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到50%產率之呈淡棕色粉末狀之化合物113。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:  0.85 (t, J 7.4 Hz, 3H, CH3); 1.34-1.50 (m, 5H, CH2); 1.53-1.61 (m, 1H, CH2); 3.19 (td, J 12.4, 3.0 Hz, 1H, N-CH2); 3.25-3.41 (m, 2H, N-CH2); 4.19-4.28 (m, 2H, OH + N-CH2); 5.43 (q, J 8.8 Hz, 2H, F3C-CH2); 6.87 (ddd, J 8.2, 5.6, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 12.4, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.91 (d, J 1Hz, 1H, Ar); 8.32 (dd, J 9.5, 5.6 Hz, 1H, Ar); 9.41 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.73 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 467
化合物114：[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-異丙基-4-羥基哌啶-1-基)-甲酮 根據通用程序XIII，以3-((4-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O2及4-異丙基-4-羥基-哌啶B21為起始物質獲得化合物114。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到65%產率之呈淡棕色粉末狀之化合物114。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:  0.85 (d, J 6.8 Hz, 3H, CH3); 0.86 (d, J 6.8 Hz, 3H, CH3); 1.33-1.63 (m, 5H, CH2, CH); 3.08 (td, J 12.4, 3.0 Hz, 1H, N-CH2); 3.23-3.30 (m, 1H, N-CH2); 3.38-3.47 (m, 1H, N-CH2); 4.13 (s, 1H, OH) ; 4.33-4.39 (m, 1H, N-CH2); 5.43 (q, J 8.8 Hz, 2H, F3C-CH2);  6.87 (ddd, J 8.2, 5.7, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 12.4, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, Ar); 8.32 (dd, J 9.6, 5.6 Hz, 1H, Ar); 9.41 (bs, 1H, Ar); 10.72 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 481
化合物115：[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-環丙基-4-羥基哌啶-1-基)-甲酮 根據通用程序XIII，以3-((4-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O2及4-環丙基-4-羥基-哌啶B22為起始物質獲得化合物115。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到80%產率之呈淡棕色粉末狀之化合物115。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:  0.16-0.26 (m, 2H, CH-(CH2-CH2)); 0.30-0.40 (m, 2H, CH-(CH2-CH2)); 0.82-0.90 (m, 1H, CH-(CH2-CH2)); 1.35-1.44 (m, 1H, CH2); 1.48-1.61 (m, 3H, CH2); 3.15 (td, J 12.4, 3.6 Hz, 1H, N-CHa-Hb);  3.22-3.29 (m, 1H, N-CH2); 3.36-3.45 (m, 1H, N-CH2); 4.04 (s, 1H, OH) 4.24-4.32 (m, 1H, N-CH2); 5.43 (q, J 8.8 Hz, 2H, F3C-CH2);  6.87 (ddd, J 8.2, 5.7, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 12.4, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.92 (d, J 1.1 Hz, 1H, Ar); 8.32 (dd, J 9.5, 5.7 Hz, 1H, Ar); 9.41 (d, J 1.1 Hz, 1H, Ar); 10.73 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 479
化合物116：(4-氟-哌啶-1-基)-[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 根據通用程序XIII，以3-((4-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O2及4-氟-哌啶鹽酸鹽B9為起始物質獲得化合物116。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到66%產率之呈白色粉末狀之化合物116。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.62-2.04 (m, 4H, CH2); 3.28-3.37 (m, 1H, N-CH2); 3.39-3.51  (m, 1H, N-CH2); 3.65-3.79 (m, 2H, N-CH2 ); 4.84-5.03 (m, 1H, CH); 5.44 (q, J 9.0 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 6.87 (ddd, J 8.3, 5.7, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.82 (dd, J 12.4, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.97 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 8.33 (dd, J 9.5, 5.7 Hz, 1H, Ar);  9.42 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 10.74 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 441
化合物117：[(3S)-3-羥基-哌啶-1-基]-[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序XIII，以3-((4-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O2及(3S)-3-羥基-哌啶鹽酸鹽B11為起始物質獲得化合物117。藉由製備型HPLC純化，得到69%產率之呈淺黃色粉末狀之化合物117。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.34-1.50 (m, 2H, CH2); 1.58-1.93 (m, 2H, CH2); 2.79-2.86 (m, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號), 2.92-3.02 (m, 1H, N-CH2 ); 3.15-3.24 (m, 1H, N-CH2, 旋轉異構體之信號); 3.38-3.58 (m, 2H, CH2), 3.91-3.98 (m, 1H, CH-OH, 旋轉異構體之信號), 4.25-3.32 (m, 1H, CH-OH, 旋轉異構體之信號), 5.39-5.49 (m, 2H, N-CH2-CF3 ); 6.85-6.91 (m, 1H, Ar); 7.80-7.86 (m, 1H, Ar); 7.92  (s, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 7.95  (s, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號);  8.33 (dd, J 9.3, 5.7 Hz 1H, Ar); 9.42 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 9.43 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 10.74 (s, 1H, NH, 旋轉異構體之信號); 10.76 (s, 1H, NH, 旋轉異構體之信號)。M/Z (M+H)+: 439
化合物118：[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮 根據通用程序XIII，以3-((4-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O2及4-羥基-2,2-二甲基-哌啶B23為起始物質獲得化合物118。藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至9/1)純化，得到70%產率之呈白色粉末狀之化合物118。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.32-1.42 (m, 1H, CH2); 1.46 (s, 3H, CH3); 1.54-1.64 (m, 4H, CH3, CH2); 1.72-1.81 (m, 1H, CH2); 1.80-1.91 (m, 1H, CH2); 2.94-3.05 (m, 1H, N-CH2); 3.33-3.43 (m, 1H, N-CH2); 3.78-3.88 (m, 1H, CH); 4.70 (d, J 4.4 Hz, 1H, OH); 5.43 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.87 (ddd, J 8.2, 5.7, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 12.4, 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.87 (s, 1H, Ar); 8.32 (dd, J 9.5, 5.7 Hz, 1H, Ar);  9.39 (d, J 0.9 Hz ,1H, Ar); 10.72 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 467
化合物119：(3,3-二氟-4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 根據通用程序XIII，以3-((4-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O2及3,3-二氟-4-羥基哌啶B16為起始物質獲得化合物119。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至9/1)純化，得到50%產率之呈米色粉末狀之化合物119。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.61-1.73 (m, 1H, CH2); 1.78-1.93 (m, 1H, CH2);  3.47-4.15 (m, 5H, N-CH2, CH); 5.42-5.51 (m, 2H, N-CH2-CF3 ); 5.76-5.82 (m, 1H, OH);  6.88 (ddd, J 8.3, 5.7, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.80-7.85 (m, 1H, Ar); 8.00 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.09 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.32 (dd, J 9.5, 5.7 Hz, 1H, Ar);  9.44 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 10.75 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 475
化合物120：[3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 根據通用程序XIII，以3-((4-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O2及去甲托品醇B4為起始物質獲得化合物120。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至9/1)純化，得到30%產率之呈白色粉末狀之化合物120。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.64-1.70 (m, 1H, CH2); 1.77-1.94 (m, 3H, CH2); 1.98-2.09 (m, 2H, CH2); 2.16-2.30 (m, 2H, CH2); 3.95-4.00 (m, 1H, N-CH); 4.37-4.42 (m, 1H, N-CH); 4.51-4.76 (m, 1H, CH, OH); 5.46 (q, J 9.2 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.88 (ddd, J 8.3, 5.7, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 12.4, 2.4 Hz, 1H, Ar); 8.06 (bs, 1H, Ar); 8.32 (dd, J 9.5, 5.7 Hz, 1H, Ar); 9.41 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 10.76 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 465
化合物121：(6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(吡嗪-2基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 根據通用程序XIII，以3-((吡嗪-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O3及6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷鹽酸鹽B7為起始物質獲得化合物121。藉由製備型HPLC純化，得到55%產率之呈黃色粉末狀之化合物121。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.40-3.50 (m, 2H, CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, CH2); 3.69 (s, 1H, CH2); 3.72-3.79 (m, 2H, CH2); 5.46 (q, J 9.2 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 7.99 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.00 (bs, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.19 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.31 (dd, J 2.6, 1.4 Hz, 1H, Ar); 9.23 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 9.38 (s, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 9.39 (s, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號);  10.69 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 424
化合物122：[(6S)-6-氟-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-[3-(吡嗪-2基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 根據通用程序XIII，以3-((吡嗪-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O3及6-氟-1,4-氧氮雜環庚烷鹽酸鹽B8為起始物質獲得化合物122。藉由急驟層析(環己烷/AcOEt：10/0至5/5)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到18%產率之呈黃色粉末狀之化合物122。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.42-3.53 (m, 1H, CH2, 旋轉異構體之信號); 3.54-3.67 (m, 2H, CH2); 3.73-3.92 (m, 3H, CH2); 3.95-4.10 (m, 2H, CH2); 4.14-4.24 (m, 1H, CH2, 旋轉異構體之信號); 4.79-5.15 (m, 1H, CH-F); 5.40-5.52 (m, 2H, CH2-CF3 ); 8.04 (s, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.06 (s, 1H, Ar, 旋轉異構體之信號); 8.20 (d, 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.32 (bs, 1H, Ar); 9.23 (bs, 1H, Ar); 9.39 (bs, 1H, Ar); 10.71 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 440
化合物123：[3-(吡嗪-2基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 根據通用程序XIII，以3-((吡嗪-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O3及4-羥基-4-甲基-哌啶B6為起始物質獲得化合物123。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至93/7；隨後在15 µm濾筒上，DCM/MeOH：100/0至96/4)純化，得到60%產率之呈白色粉末狀之化合物123。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.17 (s, 3H, CH3), 1.40-1.55 (m, 3H, CH2), 1.55-1.64 (m, 1H, CH2), 3.26-3.36 (m, 3H, N-CH2), 4.07-4.15 (m, 1H, N-CH2); 5.45 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3 ); 7.95 (s, 1H, Ar); 8.19 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.31 (dd, J 2.6, 1.6 Hz, 1H, Ar); 9.23 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 9.38 (bs, 1H, Ar); 10.69 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 436
化合物124：(4-氟-哌啶-1-基)-[3-(吡嗪-2基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 根據通用程序XIII，以3-((吡嗪-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O3及4-氟-哌啶鹽酸鹽B9為起始物質獲得化合物124。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/57；隨後在15 µm濾筒上，環己烷/AcOEt：10/0至5/5)純化，得到53%產率之呈黃色粉末狀之化合物124。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.60-2.06 (m, 4H, CH2); 3.39-3.31 (m, 1H, N-CH2);  3.42-3.52 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.80 (m, 2H, N-CH2), 4.84-4.91 (m, 1H, CHF, 旋轉異構體之信號), 4.96-5.04 (m, 1H, CHF, 旋轉異構體之信號), 5.45 (q, J 9.0 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 7.98 (bs, 1H, Ar); 8.19 (d, 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.31 (dd, J 2.6, 1.6 Hz, 1H, Ar); 9.23 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 9.39 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 10.68 (s, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 424
化合物125：[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(2R)-2-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡咯啶-1-基]甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及(R)-2-甲基-1-(吡咯啶-2-基)丙-2-醇B24為起始物質獲得化合物125。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至93/7)純化，得到44%產率之呈米色粉末狀之化合物125。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz, 80℃): 0.63-1.36 (m, 6H, CH3); 1.51-1.62 (m, 1H, CH2); 1.75-2.10 (m, 5H, CH2); 3.46-3.68 (m, 2H, N-CH2); 3.92-4.12 (m, 1H, OH); 4.33-4.492 (m, 1H, N-CH); 5.24-5.34 (m, 2H, CH2-CF3); 7.57 (td, J 9.0, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.89 (dd, J 9.0, 3.8 Hz, 1H, Ar); 7.94 (bs, 1H, Ar); 8.23 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 9.35 (bs, 1H, Ar); 9.98 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 481
化合物126：[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(2S)-2-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡咯啶-1-基]甲酮 根據通用程序XIII，以3-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羧酸鋰O1及(S)-2-甲基-1-(吡咯啶-2-基)丙-2-醇B25為起始物質獲得化合物126。藉由製備型HPLC純化，得到23%產率之呈米色粉末狀之化合物126。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz, 80℃): 0.63-1.36 (m, 6H, CH3); 1.51-1.62 (m, 1H, CH2); 1.75-2.10 (m, 5H, CH2); 3.46-3.68 (m, 2H, N-CH2); 3.92-4.12 (m, 1H, OH); 4.33-4.492 (m, 1H, N-CH); 5.24-5.34 (m, 2H, CH2-CF3); 7.57 (td, J 9.0, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.89 (dd, J 9.0, 3.8 Hz, 1H, Ar); 7.94 (bs, 1H, Ar); 8.23 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 9.35 (bs, 1H, Ar); 9.98 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+: 481
化合物127：(3-內-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 在氬氣氛圍下，向6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶A (1當量)於無水DMA (0.2 M)中之溶液中添加氰化鋅(1.5當量)。用氬氣使反應混合物脫氣。添加Pd(PPh3)4 (10 mol%)。在130℃下加熱反應混合物3小時。反應混合物用AcOEt稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，隨後濃縮。於DCM中濕磨所得粗混合物。過濾沈澱物，隨後藉由急驟層析(DCM/MeOH：10/0至0/10)純化，得到61%產率之呈白色粉末狀之1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈。M/Z (M+H)+: 145
向1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈(1當量)於ACN (0.1 M)中之溶液中添加NBS (1.05當量)。在80℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用AcOEt稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，隨後濃縮。於DCM中濕磨所得粗混合物。過濾沈澱物，得到97%產率之呈白色粉末狀之3-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈。M/Z (M+H)+: 223/225
在0℃下向3-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈(1當量)於DMF (0.15 M)中之溶液中添加氫化鈉(1.2當量)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘。添加對甲苯磺酸2,2,2-三氟乙酯E2 (1.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。在0℃下用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應混合物且用AcOEt萃取。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，隨後濃縮。藉由急驟層析(環己烷/AcOEt：10/0至7/3)純化所得油，得到50%產率之呈白色粉末狀之3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈。M/Z (M+H)+: 305/307
向3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈(1當量)於二噁烷(0.15 M)中之溶液中添加苯甲酮亞胺(1.3當量)、碳酸銫(2.4當量)及XantPhos Pd G3預催化劑(10 mol%)。在90℃下攪拌反應混合物隔夜。冷卻反應混合物，用AcOEt稀釋，用水洗滌。用DCM萃取水層兩次。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。使所得油溶解於二噁烷(0.05 M)中。在0℃下逐滴添加HCl (4 N於二噁烷中) (5當量)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用水稀釋，用乙醚萃取兩次。用固體碳酸氫鈉將水層鹼化至pH 9-10，隨後用DCM萃取3次。經合併之有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由急驟層析(環己烷/AcOEt：10/0至0/10)純化所得油，得到52%產率之呈淺黃色粉末狀之3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈。M/Z (M+H)+: 242
向3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈(1當量)於二噁烷(0.1 M)中之溶液中添加2-溴吡啶H1 (1.2當量)及碳酸銫(2.4當量)。用氬氣使反應混合物脫氣，隨後添加BrettPhos Pd G1預催化劑(5 mol%)。在90℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用DCM稀釋，用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，隨後濃縮。藉由急驟層析(環己烷/AcOEt：10/0至2/8)純化所得油，得到37%產率之呈黃色固體狀之3-(吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈。
在回流下加熱3-(吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈於濃HCl (0.05 M)中之溶液隔夜。濃縮反應混合物。使所得固體溶解於水中。添加飽和碳酸氫鈉溶液直至達到pH 7。過濾形成的沈澱物，用水洗滌，隨後乾燥。使所得粉末溶解於DMF (0.1 M)中。添加去甲托品醇B4 (1.2當量)、二異丙基乙胺(3當量)及HATU (1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用AcOEt稀釋，用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，隨後濃縮。藉由急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化所得粗混合物，得到15%產率之呈米色粉末狀之化合物127。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.63-1.72 (m, 1H, CH2); 1.77-1.94 (m, 3H, CH2); 1.98-2.10 (m, 2H, CH2); 2.16-2.32 (m, 2H, CH2); 3.98 (bs, 1H, N-CH); 4.38-4.45 (m, 1H, N-CH); 4.60-4.68 (m, 2H, CH, OH); 5.41 (q, J 9.3 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.91-6.98 (m, 1H, Ar); 7.74-7.80 (m, 1H, Ar); 7.90-7.97 (m, 1H, Ar); 8.03 (bs, 1H, Ar); 8.26-8.31 (m, 1H, Ar); 9.38 (d, J 1.0 Hz, 1H); 10.33 (bs, 1H, NH)。M/Z (M+H)+ : 447
實例 3 ： 測試本發明之化合物對於重組細胞中之人類腺苷受體之抑制活性 人類A2A 及A2B 受體之功能性活性係藉由定量cAMP所測定，該cAMP為腺苷受體之第二信使。
出於此目的，將表現人類A2A 或A2B 受體(均Gs偶聯)之重組HEK293細胞接種至394孔微量滴定盤中，添加測試化合物及促效劑(NECA)。在15分鐘培育後，添加HTRF試劑(cAMP動態2，Cis Bio)且使用ENVISION (Perkin Elmer)盤讀取器測定細胞cAMP含量。
本發明之化合物對腺苷A2A 及A2B 受體展示高選擇性，亦如以下表3中所示之根據本發明之例示性式(I)化合物之IC50 資料反映。
特定言之，與已知腺苷A2A受體拮抗劑形成對比，本發明之化合物出人意料地展示A2A /A2B 雙重活性(參見表3)，其高度有利於治療及/或預防如上文所揭示之過度增生性及傳染性疾病及病症。
表 3
編號 A2A ( 類別 ) A2B ( 類別 )
1 A B
2 A B
6 A A
7 A A
8 A B
10 A A
11 A B
13 A B
15 A B
16 A A
17 A B
18 A B
19 A A
20 A B
21 A A
22 A A
23 A A
24 A A
25 A A
26 A B
27 A B
28 A A
29 A A
30 A B
31 A A
32 A B
33 A B
34 A B
35 A B
37 A B
38 A A
40 A A
41 A B
42 A A
44 A A
46 A A
47 A A
48 A A
49 A A
51 A B
52 A A
53 A A
59 A A
60 A A
61 A A
62 A B
63 A A
64 A A
65 A B
66 A B
68 A B
71 A A
73 A B
74 A A
75 A A
76 A B
77 A A
78 A A
79 A A
80 A A
81 A B
83 A A
84 A A
85 A A
86 A B
91 A A
93 A A
94 A A
95 A B
96 A B
97 A B
98 A B
99 A B
100 A B
101 A A
102 A A
107 A A
110 A A
111 A A
112 A A
113 A A
114 A A
115 A A
116 A A
117 A A
120 A A
121 A B
122 A A
123 B B
124 A B
125 A B
127 A A
「A」意謂IC50 值＜100 nM，「B」意謂IC50 值＜1 µM。
實例 4 ： 測試本發明之化合物對於內源性人類 A2A 受體之效應 - 人類 T 細胞 分析 量測Gs-偶聯之人類A2A 受體在T細胞中之內源性功能活性，其中該受體經高度表現。藉由定量cAMP進行對受體活性之測定，該cAMP為腺苷受體之第二信使。
簡而言之，將人類pan T細胞自已衍生自新鮮全血之人類PBMC (MACS Pan T細胞分離套組，Miltenyi Biotec)分離。將T細胞接種於384孔微量滴定盤中且用測試化合物處理。在室溫下培育10分鐘之後，添加A2A 腺苷受體促效劑NECA，且再培育培養盤45分鐘。最後，將HTRF試劑(cAMP超微型套組，CisBio)添加至孔，且在1小時後，使用ENVISION (Perkin Elmer)盤讀取器測定細胞cAMP含量。
將獲得之原始資料相對於抑制劑對照及中性對照(DMSO)歸一化且使用Genedata Screener軟體擬合歸一化資料。
本發明之化合物展示其能夠抑制與A2A 腺苷受體促效劑NECA (如藉由cAMP定量所量測)一起培育之人類T細胞中表現之A2A 受體，其較佳用於治療及/或預防如上文所揭示之過度增生性及傳染性疾病及病症。因此，本發明之化合物出人意料地能夠防止免疫抑止且因此能夠支持腫瘤生長之抗腫瘤T細胞誘導之抑制、癌轉移之減少或毀壞及新血管生成之預防。
表 4
編號 人類T 細胞cAMP IC50 (nM) 人類 T 細胞 IL-2 IC50 (nM)
10
Figure 02_image370
 A A
「A」意謂IC50 值＜100 nM，「B」意謂IC50 值＜1 µM。
實例 5 ：測試 本發明之化合物對小鼠 T 細胞之效應 背景：
腫瘤微環境中之腺苷(Ado)可藉由經過A2A 受體之信號傳導抑制T細胞活性且遏止T細胞的細胞介素分泌。如同NECA之A2A 特異性促效劑起抑制活體外及活體內之T細胞介素分泌的類似作用。潛在的A2A 拮抗劑或A2A /A2B 雙重拮抗劑可將T細胞自此抑制中救出。在本文中，描述使用來自小鼠脾臟之Pan T細胞來篩檢潛在的A2A 拮抗劑或A2A /A2B 雙重拮抗劑的活性而確立的活體外系統。所描述之方法涉及結合添加A2A 促效劑以及潛在的A2A 或A2A /A2B 雙重拮抗劑以評估T細胞介素產生的強化使用CD3/CD28預塗珠粒以刺激自小鼠脾細胞純化之Pan T細胞。
分析描述： 小鼠T細胞
簡而言之，根據製造商之方案，使用Pan T細胞隔離套組小鼠II (MACS Miltenyi biotech，目錄號130-095-130)自BALB/c小鼠脾臟純化小鼠Pan T細胞。將經純化T細胞接種於具有10%熱滅活胎牛血清之RPMI培養基中之Nunc™ 96孔聚苯乙烯圓底微孔盤中。在用CD3/CD28預塗珠粒(Dynabeads™小鼠T-活化劑CD3/CD28；目錄號11456D)活化之前，將細胞靜置於37℃下，持續1小時。在30分鐘之後，用變化劑量之測試拮抗劑處理細胞。在用A2A 促效劑NECA (1 μM)或中性對照(DMSO)處理之前，將細胞在37℃下再培育30分鐘。在24小時之後，根據製造商之方案(R&D系統目錄號DY402 (IL-2))，藉由ELISA量測上清液中之培育IL-2含量。在計算濃度後，計算DMSO對照與僅對照促效劑之細胞介素濃度的差異，且藉由使用Microsoft Excel計算依據拮抗劑之每一濃度的急救百分比。以拮抗劑之劑量依賴性方式之細胞介素急救的此等百分比經標繪於GraphPad稜鏡軟體中且計算IC50 。
本發明之化合物展示其能夠將T細胞自抑制中救出且能夠防止如類似於NECA之腺苷或A2A 特定促效劑誘導之細胞介素分泌之抑止，其較佳用於治療及/或預防如上文所揭示之過度增生性及傳染性疾病及病症。因此，本發明之化合物出人意料地能夠防止免疫抑止且因此能夠支持腫瘤生長之抗腫瘤T細胞誘導之抑制、癌轉移之減少或毀壞及新血管生成之預防。表 5
編號 小鼠 T 細胞 IL-2 IC50 (nM)
10 B
「A」意謂IC50 值＜100 nM，「B」意謂IC50 值＜1 µM。
以下實例係關於包含根據本發明之活性成份之醫藥組合物，亦即，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥：
實例 6 ： 注射小瓶 使用2 N鹽酸將100 g根據本發明之活性成份及5 g二鈉磷酸氫鹽於3 l雙蒸水中之溶液調節至pH 6.5，無菌過濾，轉移至注射小瓶中，在無菌條件下凍乾且在無菌條件下密封。各注射小瓶含有5 mg活性成份。
實例 7 ：栓劑 使20 g根據本發明之活性成份與100 g大豆卵磷脂及1400 g可可脂之混合物熔融，倒入模具中且使其冷卻。各栓劑含有20 mg活性成份。
實例 8 ： 溶液 溶液係由1 g根據本發明之活性成份、9.38 g NaH2 PO4 ∙2 H2 O、28.48 g Na2 HPO4 ∙12 H2 O及0.1 g 苯紮氯銨於940 ml雙蒸水中製備。將pH調節至6.8，且溶液補足至1 l，且藉由照射滅菌。此溶液可用於形成滴眼劑。
實例 9 ： 軟膏 在無菌條件下將500 mg根據本發明之活性成份與99.5 g凡士林混合。
實例 10 ：錠劑 以習知方式壓製1 kg活性成份、4 kg乳糖、1.2 kg馬鈴薯澱粉、0.2 kg滑石及0.1 kg硬脂酸鎂之混合物，以使得各錠劑含有10 mg活性成份之方式得到錠劑。
實例 11 ：包衣錠劑 類似於實例10壓製錠劑，且隨後以習知方式用蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石、黃蓍及染料包衣塗佈。
實例 12 ：膠囊 以習知方式，以使得各膠囊含有20 mg活性成份之方式將2 kg活性成份引入硬明膠膠囊中。
實例 13 ： 安瓿 將1 kg根據本發明之活性成份於60 l雙蒸水中之溶液無菌過濾，轉移至安瓿中，在無菌條件下凍乾且在無菌條件下密封。各安瓿含有10 mg活性成份。
Figure 108138338-A0101-11-0002-3

Claims (25)

  1. 一種式(I)化合物
    Figure 03_image004
    其中： R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個基團R11 取代之雜環烷基； 或替代地，R1A 及R1B 各自獨立地選自氫、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-CO(C1-5 烷基)、碳環基及雜環基，其中該烷基、該烯基、該炔基及該-CO(C1-5 烷基)之該烷基部分各自視情況經一或多個基團R12 取代，且另外其中，該碳環基及該雜環基各自視情況經一或多個基團R13 取代； 各R11 獨立地選自C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-(C0-3 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SH、-(C0-3 伸烷基)-S(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-鹵素、-(C0-3 伸烷基)-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CF3 、-(C0-3 伸烷基)-CN、-(C0-3 伸烷基)-NO2 、-(C0-3 伸烷基)-CHO、-(C0-3 伸烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-COOH、-(C0-3 伸烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH2 、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-碳環基及-(C0-3 伸烷基)-雜環基，其中該-(C0-3 伸烷基)-碳環基之碳環基部分及該-(C0-3 伸烷基)-雜環基之雜環基部分各自視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基； 各R12 獨立地選自-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基； 各R13 獨立地選自C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-(C0-3 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SH、-(C0-3 伸烷基)-S(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-鹵素、-(C0-3 伸烷基)-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CF3 、-(C0-3 伸烷基)-CN、-(C0-3 伸烷基)-NO2 、-(C0-3 伸烷基)-CHO、-(C0-3 伸烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-COOH、-(C0-3 伸烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH2 、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-環烷基及-(C0-3 伸烷基)-雜環烷基； R2 及R4 各自獨立地選自氫、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-(C0-3 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SH、-(C0-3 伸烷基)-S(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-鹵素、-(C0-3 伸烷基)-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CF3 、-(C0-3 伸烷基)-CN、-(C0-3 伸烷基)-NO2 、-(C0-3 伸烷基)-CHO、-(C0-3 伸烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-COOH、-(C0-3 伸烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH2 、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-碳環基及-(C0-3 伸烷基)-雜環基，其中該-(C0-3 伸烷基)-碳環基之碳環基部分及該-(C0-3 伸烷基)-雜環基之雜環基部分各自視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基； R3 選自氫、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-(C1-5 伸烷基)-OH、-(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-OH、-(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-SH、-(C1-5 伸烷基)-S(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-NH2 、-(C1-5 伸烷基)-NH(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-鹵素、C1-5 鹵烷基、-(C1-5 伸烷基)-O-(C1-5 鹵烷基)、-(C1-5 伸烷基)-CF3 、-(C1-5 伸烷基)-CN、-(C1-5 伸烷基)-NO2 、-(C1-5 伸烷基)-Si(C1-5 烷基)3 、-(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-Si(C1-5 烷基)3 、-(C1-5 伸烷基)-CHO、-(C1-5 伸烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-COOH、-(C1-5 伸烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-O-CO-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-CO-NH2 、-(C1-5 伸烷基)-CO-NH(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-NH-CO-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-NH-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-O-CO-NH-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-O-CO-N(C1-5 烷基)-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-SO2 -NH2 、-(C1-5 伸烷基)-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)、-(C1-5 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-5 伸烷基)-碳環基及-(C0-5 伸烷基)-雜環基，其中該-(C0-5 伸烷基)-碳環基之碳環基部分及該-(C0-5 伸烷基)-雜環基之雜環基部分各自視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-NH-CO-O-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-NH-(C1-5 烷基)、-O-CO-N(C1-5 烷基)-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基； L為C1-5 伸烷基，其中該伸烷基中所包含之一或多個-CH2 -單元各自視情況經獨立地選自以下之基團置換：-N(RL )-、-N(RL )-CO-、-CO-N(RL )-、-CO-、-O-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2 -、-SO2 -N(RL )-及-N(RL )-SO2 -； 各RL 獨立地選自氫及C1-5 烷基； 環A為芳基或單環雜芳基，其中該芳基或該單環雜芳基視情況經一或多個基團RA 取代；且 各RA 獨立地選自C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-(C0-3 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-OH、-(C0-3 伸烷基)-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SH、-(C0-3 伸烷基)-S(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-鹵素、-(C0-3 伸烷基)-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-(C1-5 鹵烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CF3 、-(C0-3 伸烷基)-CN、-(C0-3 伸烷基)-NO2 、-(C0-3 伸烷基)-CHO、-(C0-3 伸烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-COOH、-(C0-3 伸烷基)-CO-O-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-O-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH2 、-(C0-3 伸烷基)-CO-NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH2 、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO-(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-(C0-3 伸烷基)-碳環基及-(C0-3 伸烷基)-雜環基，其中該-(C0-3 伸烷基)-碳環基之碳環基部分及該-(C0-3 伸烷基)-雜環基之雜環基部分各自視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-O-(C1-5 鹵烷基)、-CF3 、-CN、-NO2 、-CHO、-CO-(C1-5 烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5 烷基)、-O-CO-(C1-5 烷基)、-CO-NH2 、-CO-NH(C1-5 烷基)、-CO-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-CO-(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-CO-(C1-5 烷基)、-SO2 -NH2 、-SO2 -NH(C1-5 烷基)、-SO2 -N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、-NH-SO2 -(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)-SO2 -(C1-5 烷基)、-SO-(C1-5 烷基)、-SO2 -(C1-5 烷基)、環烷基及雜環烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1A 及R1B 相互連接以連同其所連接之氮原子一起形成選自以下之基團：
    Figure 03_image373
    ， 其中上文所描繪之基團中之每一者視情況經一或多個R11 取代。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R2 及R4 各自獨立地選自氫、C1-5 烷基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-CF3 及-CN。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3 為-CH2 -CF3 或-CH2 -SO2 -CH3 。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中L為C1-3 伸烷基，其中該伸烷基中所包含之一個-CH2 -單元視情況經選自以下之基團置換：-N(RL )-、-N(RL )-CO-、-CO-N(RL )-及-CO-，且另外其中，各RL 獨立地選自氫、甲基及乙基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中L為-NH-。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中環A為苯基或6員單環雜芳基，其中該苯基或該單環雜芳基視情況經一或多個基團RA 取代； 其中較佳地環A選自苯基、吡啶基、嘧啶基及吡嗪基，其中該苯基、該吡啶基、該嘧啶基及該吡嗪基各自視情況經一或多個基團RA 取代。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中環A為苯基或吡啶-2-基，其中該苯基或該吡啶-2-基視情況經一或多個基團RA 取代。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中各RA 獨立地選自C1-5 烷基、-OH、-O(C1-5 烷基)、-O(C1-5 伸烷基)-OH、-O(C1-5 伸烷基)-O(C1-5 烷基)、-SH、-S(C1-5 烷基)、-NH2 、-NH(C1-5 烷基)、-N(C1-5 烷基)(C1-5 烷基)、鹵素、C1-5 鹵烷基、-CF3 及-CN；較佳其中各RA 獨立地為鹵素；且更佳其中各RA 為-F。
  10. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自： 1 [3-(2-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 2 [3-苯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 3 [3-(2-甲氧基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 4 [3-(2-甲基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 5 [3-(N-甲基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 6 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 7 [3-(3-甲氧基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 8 3-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]苯甲腈 9 3-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]苯甲醯胺 10 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 11 [3-(4-甲氧基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 12 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(3-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 13 4-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]苯甲腈 14 4-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]苯甲醯胺 15 [3-(3,5-二氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 16 [3-(3-氟-4-甲基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 17 [3-(3,4-二氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 18 [3-(3-氯-4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 19 [3-(4-氯-3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 20 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮 21 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮 22 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-1-哌啶基)甲酮 23 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-1-哌啶基)甲酮 24 (4-羥基-1-哌啶基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 25 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 26 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 27 [3-(4-氟苯胺基)-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 28 [3-(3-氟苯胺基)-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 29 [3-苯胺基-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 30 [3-(4-氟苯胺基)-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 31 [3-(3-氟苯胺基)-1-(甲磺醯基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 32 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 33 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 34 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮 35 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮 36 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(嘧啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 37 [3-(3-氯苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 38 [3-(4-氯苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 39 [3-(2-氯苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 40 (6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 41 (6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 42 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 43 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(4-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 44 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 45 [3-[(6-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 46 [3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 47 8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 48 [3-[(5-氯-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 49 [3-[(6-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 50 [3-[(5-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 51 [3-[(6-氯-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 52 (6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 53 (4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 54 [3-[(3-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 55 [3-[(3-氯-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 56 [3-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 57 [3-[(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 58 [3-[(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 59 (6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 60 (6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 61 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(吡嗪-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 62 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 63 [3-[(4-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 64 [3-[(4-氯-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 65 [3-[(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 66 [3-[(4-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 67 [3-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 68 [3-[(4-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 69 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(噠嗪-3-基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 70 [3-[(4-氟-3-甲基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 71 [3-[(5-氯-4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 72 [3-[(3,5-二氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 73 [1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(嘧啶-4-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 74 (4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(吡嗪-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 75 [3-(5-氯-吡嗪-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮 76 (4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(嘧啶-4-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 77 [3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-甲烷磺醯基甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-甲酮 78 [3-(5-氯-吡啶-2-基胺基)-1-甲烷磺醯基甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-甲酮 79 [3-(4-氯-吡啶-2-基胺基)-1-甲烷磺醯基甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-甲酮 80 [3-[(5,6-二氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 81 [3-[(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 82 [3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 83 [3-(5-甲氧基-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-甲酮 84 [1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(噻唑-5-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 85 [1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-[3-(噻唑-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 86 6-[6-([1,4]氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基胺基]-1H-吡啶-2-酮 87 3-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]胺基]-1H-吡啶-2-酮 88 [3-[(5-氟-4-羥基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 89 [3-[(5-氟-3-羥基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 90 [3-[(4-氟-3-羥基-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 91 (6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 92 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 93 [(6S )-6-氟-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 94 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基哌啶-1-基)甲酮 95 [3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 96 (4-氟-哌啶-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 97 [(3R )-3-羥基-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 98 [(3S )-3-羥基-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 99 [(3R )-3-氟-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 100 [(3S )-3-氟-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 101 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(3R )-3-(羥基甲基)-1-哌啶基]甲酮 102 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(3S )-3-(羥基甲基)-1-哌啶基]甲酮 103 (3,3-二氟-4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 104 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)甲酮 105 順 -[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 106 順 - (3-氟-4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 107 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 108 1-[3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羰基]吡啶-4-甲酸 109 [3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲酮 110 [(6S )-6-氟-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 111 [3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基哌啶-1-基)甲酮 112 [3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 113 [3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-乙基-4-羥基哌啶-1-基)-甲酮 114 [3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-異丙基-4-羥基哌啶-1-基)-甲酮 115 [3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-環丙基-4-羥基哌啶-1-基)-甲酮 116 (4-氟-哌啶-1-基)-[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 117 [(3S )-3-羥基-哌啶-1-基]-[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 118 [3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮 119 (3,3-二氟-4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 120 [3-[(4-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 121 6,6-二氘-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-[3-(吡嗪-2基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 122 [(6S )-6-氟-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-[3-(吡嗪-2基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 123 [3-(吡嗪-2基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 124 [3-(吡嗪-2基胺基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-氟-哌啶-1-基)-甲酮 125 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(2R )-2-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡咯啶-1-基]甲酮 126 [3-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(2S )-2-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡咯啶-1-基]甲酮 127 (3-內 -羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-[3-(2-吡啶基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
    及前述化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其適用作藥物。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  13. 如請求項1至10中任一項之化合物或如請求項12之醫藥組合物，其用於療法中作為雙重腺苷A2A 及A2B 受體拮抗劑。
  14. 如請求項1至10或13中任一項之化合物或如請求項12或13之醫藥組合物，其用於治療或預防過度增生性疾病或病症或傳染性疾病或病症。
  15. 一種如請求項1至10中任一項之化合物之用途，其用於製備供治療或預防過度增生性疾病或病症或傳染性疾病或病症用之藥物。
  16. 一種治療或預防過度增生性疾病或病症或傳染性疾病或病症之方法，該方法包含向有需要之個體投與如請求項1之化合物。
  17. 如請求項14之供使用之化合物或如請求項14之供使用之醫藥組合物或如請求項15之用途或如請求項16之方法，其中待治療或預防之疾病或病症為過度增生性疾病或病症，且其中該過度增生性疾病或病症為癌症。
  18. 如請求項17之供使用之化合物或如請求項17之供使用之醫藥組合物或如請求項17之用途或如請求項17之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：急性顆粒球性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、宮頸癌、宮頸增生、宮頸癌、絨膜癌、慢性顆粒球性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、原發性血小板增多症、泌尿生殖癌瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、毛細胞白血病、頭頸癌瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、肺癌、淋巴瘤、惡性類癌癌瘤、惡性高鈣血症、惡性黑素瘤、惡性胰臟胰島素瘤、甲狀腺髓質癌、黑素瘤、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、真性紅血球增多症、原發性腦瘤、原發性巨球蛋白血症、前列腺癌、腎細胞癌、橫紋肌肉瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌及威耳姆士腫瘤(Wilms' tumor)。
  19. 如請求項14之供使用之化合物或如請求項14之供使用之醫藥組合物或如請求項15之用途或如請求項16之方法，其中該待治療或預防之疾病或病症為過度增生性疾病或病症，且其中該過度增生性疾病或病症選自由以下組成之群：年齡相關之黃斑部變性、克羅恩氏病(Crohn's disease)、肝硬化、慢性發炎性相關病症、增生性糖尿病視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變、早產兒視網膜病、肉芽腫病、與器官或組織移植相關之免疫過度增生；及免疫增生性疾病或病症。
  20. 如請求項19之供使用之化合物或如請求項19之供使用之醫藥組合物或如請求項19之用途或如請求項19之方法，其中待治療或預防之疾病/病症為免疫增生性疾病或病症，且其中該免疫增生性疾病或病症選自由以下組成之群：發炎性腸病、牛皮癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、繼發於視網膜低氧症之血管過度增生及血管炎。
  21. 如請求項14之供使用之化合物或如請求項14之供使用之醫藥組合物或如請求項15之用途或如請求項16之方法，其中該待治療或預防之疾病或病症為傳染性疾病或病症，且其中該傳染性疾病或病症選自由以下組成之群： (a)  病毒引起之傳染性疾病，其起因於反轉錄病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、黃病毒及/或腺病毒， 其中該反轉錄病毒選自慢病毒或致癌反轉錄病毒，其中該慢病毒選自由HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV及EIAV組成之群，其中該致癌反轉錄病毒選自由HTLV-I、HTLV-II及BLV組成之群，其中該嗜肝DNA病毒選自由HBV、GSHV及WHV組成之群，其中該疱疹病毒選自由HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV及HHV 8組成之群，且其中該黃病毒選自由HCV、西尼羅河病毒(West nile)及黃熱病病毒組成之群； (b)  由革蘭氏陽性細菌(Gram-positive bacteria)引起之細菌性傳染性疾病，其中該革蘭氏陽性細菌選自由以下組成之群：二甲氧苯青黴素敏感及耐二甲氧苯青黴素葡萄球菌(包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌、腐生葡萄球菌及凝固酶陰性葡萄球菌)、糖肽-中間物敏感金黃色葡萄球菌(GISA)、青黴素敏感及耐青黴素鏈球菌(包括肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌、鳥鏈球菌、牛鏈球菌、乳鏈球菌、血鏈球菌及鏈球菌群C (GCS)、鏈球菌群G (GGS)及草綠色鏈球菌)、腸球菌(包括萬古黴素敏感及耐萬古黴素菌株，諸如糞腸球菌及屎腸球菌)、艱難梭菌、單核球增多性李斯特菌、傑氏棒狀桿菌、披衣菌屬(包括肺炎披衣菌)及結核分支桿菌； (c)  由革蘭氏陰性細菌引起之細菌性傳染性疾病，其中該革蘭氏陰性細菌選自由以下組成之群：腸內菌科屬(genus Enterobacteriacae)，包括埃希氏桿菌屬(Escherichia spp.) (包括大腸桿菌(Escherichia coli))、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)、腸桿菌屬(Enterobacter spp.)、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)、沙雷菌屬(Serratia spp.)、變形桿菌屬(Proteus spp.)、普羅威登斯菌屬(Providencia spp.)、沙門氏菌屬(Salmonella spp.)、志賀桿菌屬(Shigella spp.)、假單胞菌屬(genus Pseudomonas)(包括綠膿桿菌(P. aeruginosa))、莫拉菌屬(Moraxella spp.)(包括卡他莫拉菌(M. catarrhalis))、嗜血桿菌屬(Haemophilus spp.)及奈瑟氏菌屬(Neisseria spp.)；且 (d)  由選自由以下組成之群的胞內活性寄生蟲引起的傳染性疾病：頂複合器門(phylum Apicomplexa)、肉足鞭毛蟲門(Sarcomastigophora) (包括錐蟲屬(Trypanosoma)、瘧原蟲(Plasmodia)、利什曼原蟲(Leishmania)、巴貝焦蟲屬(Babesia)或泰勒原蟲屬(Theileria))、隱孢子蟲屬(Cryptosporidia)、肉孢子蟲屬(Sacrocystida)、阿米巴蟲屬(Amoebia)、球蟲目(Coccidia)及毛滴蟲屬(Trichomonadia)。
  22. 如請求項14或17至21中任一項之供使用之化合物或如請求項14或17至21中任一項之供使用之醫藥組合物或如請求項15或17至21中任一項之用途或如請求項16至21中任一項之方法，其中該化合物、該醫藥組合物或該藥物與一或多種其他治療劑組合投與。
  23. 如請求項14或17至22中任一項之供使用之化合物或如請求項14或17至22中任一項之供使用之醫藥組合物或如請求項15或17至22中任一項之用途或如請求項16至22中任一項之方法，其中待治療之個體為人類。
  24. 一種包含以下之單獨封裝之套件或套組： (a)  如請求項1至10中任一項之化合物；及 (b)  其他治療劑。
  25. 一種如請求項1至10中任一項之化合物之活體外用途，其用作雙重腺苷A2A 及A2B 受體拮抗劑。
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