TW202039483A

TW202039483A - 作為HPK1抑制劑的吡咯並[2,3-b]吡啶以及它們的用途

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Publication number: TW202039483A
Application number: TW108142388A
Authority: TW
Inventors: 李菁; 志偉王
Original assignee: 英屬開曼群島商百濟神州有限公司
Priority date: 2018-11-22
Filing date: 2019-11-21
Publication date: 2020-11-01
Also published as: WO2020103896A1; CN113166139A

Abstract

本發明揭露了一種化學式(I)化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽，及包含該化學式(I)化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。還揭露了一種藉由使用本發明揭露之化合物治療HPK1相關障礙或疾病之方法。

Description

作為HPK1抑制劑的吡咯並[2,3-b]吡啶以及它們的用途

本揭露提供了化合物及其組成物及使用方法。本發明揭露之化合物可調節（例如抑制）造血前驅細胞激酶1（HPK1）活性，並可治療包括癌症在內的多種疾病。

HPK1可調節多種免疫細胞的不同功能，且研究證實在活化T細胞受體（TCR）[Liou J.等人, Immunity [免疫力],2000 . 12 (4): 第399-408頁]、B細胞受體（BCR）[Liou J.等人, Immunity [免疫力],2000 . 12 (4): 第399-408頁]、轉化生長因子受體（TGF-βR）[Wang, W.等人, J Biol Chem [生物化學雜誌],1997 . 272 (36): 第22771-5頁；Zhou, G.等人, J Biol Chem [生物化學雜誌],1999 . 274 (19): 第13133-8頁]、或Gs偶合PGE2受體（EP2和EP4）[Ikegami, R.等人, J Immunol [免疫學雜誌],2001 . 166 (7): 第4689-96頁]後，即誘導HPK1的激酶活性。HPK1之過度表現以激酶依賴性方式，抑制AP-1依賴性基因轉錄的TCR誘導活化，表示HPK1係抑制Erk MAPK路徑所需 [Liou J.等人, Immunity [免疫力],2000 . 12 (4): 第399-408頁]，且認為這種阻斷係負調控TCR誘導的IL-2基因轉錄之抑制機轉 [S. Sawasdikosol.等人, Immunol Res [免疫研究],2012 . 54: 262-265]。

體外HPK1-/- T細胞具有較低的TCR活化閾值，可穩定增殖，產生較多量之Th1細胞激素，HPK1-/-小鼠會出現日益嚴重的自體免疫症狀 [S. Sawasdikosol.等人, Immunol Res [免疫研究], 2012. 54: 262-265]。對於人類而言，乾癬性關節炎患者的週邊血單核細胞或全身性紅斑狼瘡（SLE）患者的T細胞中，HPK1的表現量下降 [Batliwalla F.M.等人, Mol Med [分子醫學], 2005. 11 (1-12): 第21-9頁]，表示降低HPK1活性可能有助於患者的自體免疫疾病。此外，HPK1也可經由T細胞依賴性機轉調控抗腫瘤免疫力。產生PGE2的路易斯（Lewis）肺癌腫瘤模型中，相較於野生型小鼠，HPK1基因剔除小鼠之腫瘤發展更為緩慢[美國專利申請案號2007/0087988]。HPK1缺陷型T細胞相較於野生型T細胞，更能有效控制腫瘤的生長和轉移 [Alzabin, S.等人, Cancer Immunol Immunother [癌症免疫學與免疫療法], 2010. 59 (3): 第419-29頁]。同樣地，相較於野生型BMDC，HPK1基因剔除小鼠之BMDC更能有效增強T細胞反應，以根除路易斯肺癌[Alzabin, S.等人, J Immunol [免疫學雜誌], 2009. 182 (10): 第6187-94頁]。綜上所述，HPK1可能為增強抗腫瘤免疫力的良好目標。

作為HPK1調節劑，WO 2016205942揭露了苯并咪唑，WO 2018049152 A1揭露了吡唑并嘧啶，WO 2018049191 A1揭露了吡唑并吡啶酮，及WO 2018049200 A1和WO 2018049214 A1揭露了吡唑并吡啶。

雖然WO 2008124849揭露了吡咯并[2,3-b]吡啶作為Abelson酪胺酸激酶、Ron受體酪胺酸激酶、Met受體酪胺酸激酶、Fms樣酪胺酸激酶-3、Aurora激酶、p21活化激酶-4，或3-磷酸肌醇依賴性激酶-1，尚未有吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物作為HPK1調節劑之報告。

本發明揭露係為化學式 (I ) 之吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物，及使用方法。

在第一方面，本發明揭露係為化學式 (I ) 之化合物

(I ) 或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物，其中 R¹ 、R² 、R³ 各自係獨立之氫、鹵素、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂ 、-OR^a 、-SO₂ R^a 、-COR^a 、-CO₂ R^a 、-CONR^a R^b 、-C(=NR^a )NR^b R^c 、-NR^a R^b 、-NR^a COR^b 、-NR^a CONR^b R^c 、-NR^a CO₂ R^b 、-NR^a SONR^b R^c 、-NR^a SO₂ NR^b R^c 、或-NR^a SO₂ R^b ，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由鹵素、羥基、-C_1-8 烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代； R^a 、R^b 、R^c 各自係獨立之氫、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； n係0或1； R⁴ 和R⁵ 在每次出現時，係獨立之鹵素、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂ 、-OR^4a 、-SO₂ R^4a 、-SO₂ NR^4a R^4b 、-COR^4a 、-CO₂ R^4a 、-CONR^4a R^4b 、-C(=NR^4a )NR^4b R^4c 、-NR^4a R^4b 、-NR^4a COR^4b 、-NR^4a CONR^4b R^4c 、-NR^4a CO₂ R^4b 、-NR^4a SONR^4b R^4c 、-NR^4a SO₂ NR^4b R^4c 、或-NR^4a SO₂ R^4b ，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^4d 取代；或在苯基環的相鄰碳原子上時，R⁴ 和R⁵ 與其所附接的兩個居間碳原子（intervening carbon atom），共同形成包含0、1或2個雜原子作為一個或多個環成員的5員至8員環，該雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化之硫，所述環視需要由至少一個取代基R^4e 取代； R^4a 、R^4b 、R^4c 各自係獨立之氫、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^4e 取代；或（R^4a 和R^4b ）、（R^4b 和R^4c ）、或（R^4c 和R^4a ）與其所附接的一個或多個原子共同形成3員至12員環，所述環包含0、1或2個額外的雜原子作為一個或多個環成員，該雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化之硫，所述環視需要由至少一個取代基R^4e 取代； R^4d 和R^4e 各自係獨立之氫、鹵素、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂ 、-OR^4f 、-SO₂ R^4f 、-SO₂ NR^4f R^4g 、-COR^4f 、-CO₂ R^4f 、-CONR^4f R^4g 、-C(=NR^4f )NR^4g R^4h 、-NR^4f R^4g 、-NR^4f COR^4g 、-NR^4f CONR^4g R^4h 、-NR^4f CO₂ R^4f 、-NR^4f SONR^4f R^4g 、-NR^4f SO₂ NR^4g R^4h 、或-NR^4f SO₂ R^4g ，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由至少一個選自鹵素、-C_1-8 烷基、-OR⁴ⁱ 、-NR⁴ⁱ R^4j 、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代； R^4f 、R^4g 、R^4h 、R⁴ⁱ 、R^4j 各自係獨立之氫、-C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基-C_1-8 烷基-、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； L¹ 係單鍵、伸烷基、環伸烷基、*¹ -O-伸烷基-**¹ 、*¹ -伸烷基-O-**¹ 、*¹ -NH-伸烷基-**¹ 、*¹ -伸烷基-NH-**¹ 、*¹ -NHC(O)-**¹ 、*¹ -C(O)NH-**¹ 、伸烯基、或伸炔基；其中 *¹ 係指附接到Cy1的位置，並且 **¹ 係指附接到主鏈的位置； Cy1係各自視需要由R⁶ 取代的稠合雜環基、稠合雜芳基、稠合芳基、稠合環烷基、稠合環烯基、或稠合環炔基； m係0、1、2、3或4； R⁶ 在每次出現時，各自係獨立之鹵素、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂ 、-OR^6a 、-SO₂ R^6a 、-SO₂ NR^6a R^6b 、-COR^6a 、-CO₂ R^6a 、-CONR^6a R^6b 、-C(=NR^6a )NR^6b R^6c 、-NR^6a R^6b 、-NR^6a COR^6b 、-NR^6a CONR^6b R^6c 、-NR^6a CO₂ R^6b 、-NR^6a SONR^6b R^6c 、-NR^6a SO₂ NR^6b R^6c 、或-NR^6a SO₂ R^6b ，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^6d 取代；或在m係2的情況下，兩個原始R⁶ 與其所附接的碳原子共同形成4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1或2個雜原子作為一個或多個環成員，該雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化之硫，所述環視需要由至少一個取代基R^6e 取代； R^6a 、R^6b 、R^6c 各自係獨立之氫、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^6e 取代； R^6d 和R^6e 各自係獨立之氫、鹵素、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂ 、-OR^6f 、-SO₂ R^6f 、-SO₂ NR^6f R^6g 、-COR^6f 、-CO₂ R^6f 、-CONR^6f R^6g 、-C(=NR^6f )NR^6g R^6h 、-NR^6f R^6g 、-NR^6f COR^6g 、-NR^6f CONR^6g R^6h 、-NR^6f CO₂ R^6f 、-NR^6f SONR^6f R^6g 、-NR^6f SO₂ NR^6g R^6h 、或-NR^6f SO₂ R^6g ，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由至少一個選自鹵素、-C_1-8 烷基、-OR⁶ⁱ 、-NR⁶ⁱ R^6j 、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代； R^6f 、R^6g 、R^6h 、R⁶ⁱ 、R^6j 各自係獨立之氫、側氧基、-C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基-C_1-8 烷基-、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基。

在一個實施方式中，R¹ 、R² 、R³ 各自係氫或-C_1-8 烷基（較佳的是甲基）。

在一些實施方式中，n係0，並且R⁴ 係-C_1-8 烷基或-CONR^4a R^4b ，其中所述-C_1-8 烷基視需要由至少一個取代基R^4d 取代，並且R^4a 和R^4b 係如針對化學式 (I) 所定義。

在一個實施方式中，n係0，並且R⁴ 係-CONR^4a R^4b ，其中R^4a 和R^4b 各自係獨立之氫或-C_1-8 烷基，較佳的是甲基或乙基。

在一個實施方式中，n係0，並且R⁴ 係-CONR^4a R^4b ，其中R^4a 和R^4b 各自係獨立之氫或-C_1-8 烷基，較佳的是甲基或乙基，所述-C_1-8 烷基視需要由雜環基（例如，如下雜環基：例如是單環雜環基、進一步係單環4員至9員雜環基）取代。

在一個實施方式中，n係0，並且R⁴ 係-CONR^4a R^4b ，其中R^4a 和R^4b 與其所附接的氮原子共同形成3員至12員環，所述環包含0、1或2個額外的雜原子作為一個或多個環成員，該雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化之硫，所述環視需要由至少一個取代基R^4e 取代。在一個較佳的實施方式中，n係0，並且R⁴ 係-CONR^4a R^4b ，其中R^4a 和R^4b 與其所附接的氮原子共同形成3員、4員、5員、6員、7員或8員單環，所述環包含0或1個額外的雜原子作為環成員，該雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化之硫，所述環視需要由至少一個取代基R^4e 取代。在一個較佳的實施方式中，n係0，並且R⁴ 係-CONR^4a R^4b ，其中R^4a 和R^4b 與其所附接的氮原子共同形成4員單環（即氮雜環丁烷-1-基環），所述環包含0個額外的雜原子，所述環視需要由至少一個取代基R^4e 取代。在該等實施方式中，R^4e 係如針對化學式 (I) 所定義。較佳的是，R^4e 係鹵素、-C_1-8 烷基、-OR^4f 、或-NR^4f R^4g ，其中R^4f 和R^4g 各自係獨立之氫或-C_1-8 烷基，較佳的是甲基。更佳的是，R^4e 係羥基、二甲基胺基或甲基。

在另一個較佳的實施方式中，n係0，並且R⁴ 係-CONR^4a R^4b ，其中R^4a 和R^4b 與其所附接的氮原子共同形成7至12員螺雜環基、較佳的是單螺雜環基，所述環包含0或1個額外的雜原子作為環成員，該雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化之硫，所述環視需要由至少一個取代基R^4e 取代。更佳的是，R^4a 和R^4b 與其所附接的氮原子共同形成7至12員單螺雜環基，其選自4員/3員、4員/4員、3員/5員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、或5員/6員單螺雜環基，所述雜環基包含0或1個額外的雜原子作為環成員，該雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化之硫。

在一個實施方式中，n係0，並且R⁴ 係視需要由至少一個取代基R^4d 取代的-C_1-8 烷基，較佳的是甲基或乙基。較佳的是，R^4d 在每次出現時，係鹵素、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、或-OR^4f ，所述環烷基、雜環基、芳基、雜芳基皆視需要由選自鹵素和-C_1-8 烷基的至少一個取代基取代，其中R^4f 係氫或-C_1-8 烷基。更佳的是，R^4d 在每次出現時，係雜環基（較佳的是包含一個氮原子作為環成員的3員、4員、5員、6員、7員或8員單環）或-OR^4f ，其中R^4f 係氫，並且其中雜環基視需要由-C_1-8 烷基（較佳的是甲基）取代。

在一個實施方式中，n係1，並且在苯基環的相鄰碳原子上時，R⁴ 和R⁵ 與其所附接的兩個居間碳原子共同形成包含1個氮原子作為環成員的5員、6員、7員或8員環，所述環視需要由至少一個取代基R^4e 取代，其中R^4e 係如針對化學式 (I) 所定義。在一個較佳的實施方式中，n係1，並且在苯基環的相鄰碳原子上時，R⁴ 和R⁵ 與其所附接的兩個居間碳原子共同形成包含1個氮原子作為環成員的5員或6員環，所述環視需要由至少一個取代基R^4e 取代，其中R^4e 係側氧基或-C_1-8 烷基（較佳的是甲基）。

在一個實施方式中，L¹ 係單鍵。

在一個實施方式中，Cy1係各自視需要由R⁶ 取代的雙環稠合雜環基、雙環稠合雜芳基、雙環稠合芳基、雙環稠合環烷基、雙環稠合環烯基、或雙環稠合環炔基。

在一個較佳的實施方式中，Cy1係各自視需要由R⁶ 取代的苯并稠合雜環基、苯并稠合雜芳基、苯并稠合環烷基、苯并稠合環烯基、苯并稠合環炔基。

較佳的是，苯并稠合雜環基係二氫吲哚基、異吲哚啉基、苯并哌喃基、二氫噻唑并嘧啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并㗁𠯤基、二氫苯并咪唑基、四氫苯并噻吩基、四氫苯并呋喃基、苯并二氧戊環基（benzodioxolyl）、苯并間二氧雜環戊烯基（benzodioxonyl）、色滿基、色烯基、八氫色烯基、二氫苯并二氧雜環己炔基（dihydrobenzodioxynyl）、二氫苯并氧雜𠯤基（dihydrobenzoxezinyl）、二氫苯并二氧雜環庚烯基（dihydrobenzodioxepinyl）、二氫噻吩并二氧雜環己炔基（dihydrothienodioxynyl）、二氫苯并氧氮呯基、四氫苯并氧氮呯基、二氫苯并氮呯基、四氫苯并氮呯基、異色滿基、或色滿基。

更佳的是，苯并稠合雜環基係二氫吲哚基、異吲哚啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、四氫苯并氧氮呯基、四氫苯并氮呯基、或異色滿基。在一些實例中，四氫異喹啉基係例如1,2,3,4-四氫異喹啉基，例如1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基；四氫苯并氧氮呯基係例如2,3,4,5-四氫苯并氧氮呯基，例如2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-8-基、或2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-7-基；四氫苯并氮呯基係例如2,3,4,5-四氫苯并氮呯基，例如2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-7-基和2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-7-基；異吲哚啉基係例如異吲哚啉-5-基；異色滿基係例如異色滿-5-基；二氫異苯并呋喃基係例如1,3-二氫異苯并呋喃-4-基。

更佳的是，苯并稠合雜芳基係苯并異㗁唑基、苯并二唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并硫苯基、苯并三唑基、苯并㗁二唑基、苯并氧氮茂基、吲唑基、吲哚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基（或異喹啉基）、酞𠯤基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基（或喹啉基）、或喹㗁啉基。在一些實例中，吲唑基係例如1H-吲唑-4-基、2H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、2H-吲唑-5-基、1H-吲唑-7-基；苯并二唑基係例如1H-苯并[d]咪唑-4-基、1H-1,3-苯并二唑-5-基或1H-苯并[d]咪唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、1H-苯并[d]咪唑-6-基；苯并㗁唑基係例如苯并[d]㗁唑-6-基；苯并㗁二唑基係例如苯并[c][1,2,5]㗁二唑-4-基。

在一些實施方式中，Cy1係雙環稠合雜芳基，其選自氟吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲口巾基、萘啶基、吡𠯤并嗒𠯤基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并三𠯤基、嗒𠯤並吡啶基、吡咯并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡𠯤基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基、或三唑并吡啶基。在一些實例中，咪唑并吡啶基係例如咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基或咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基。

在一些實施方式中，在m係2的情況下，兩個原始R⁶ 與其所附接的碳原子共同形成5員或6員螺環，所述環包含0或1個雜原子作為環成員，該雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化之硫。在一個較佳的實施方式中，在m係2的情況下，兩個原始R⁶ 與其所附接的碳原子共同形成6員螺環，所述環包含0或1個氮。在一個較佳的實施方式中，在m係2的情況下，兩個原始R⁶ 與其所附接的碳原子共同形成6員螺環，所述螺環包含1個氮原子，使得Cy1係3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-6-基、3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-5-基、2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-基、或螺[色滿-4,4'-哌啶]-7-基。

在一些實施方式中，R⁶ 係視需要由至少一個R^6d （例如，1或2個R^6d ）取代的環烷基，較佳的是單環C_3-8 環烷基，更佳的是單環C_3-6 環烷基，最佳的是環己基。在一些較佳的實施方式中，R^6d 係-C_1-8 烷基或-OR^6f ，其中R^6f 係氫。

在一些實施方式中，R⁶ 係側氧基、-OR^6a 、或-NR^6a R^6b ，其中R^6a 和R^6b 各自係氫、或-C_1-8 烷基（較佳的是-C_1-3 烷基，例如甲基）。

在一些實施方式中，R⁶ 係視需要由至少一個取代基R^6d 取代的雜環基。較佳的是，雜環基係包含選自氮、氧或視需要氧化之硫的1或2個雜原子的5員至7員單環雜環基，較佳的是5員或6員單環雜環基。更佳的是，雜環基係視需要由至少一個取代基R^6d 取代的哌𠯤基、哌啶基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫哌喃基、或吡咯啶基。較佳的是，R^6d 係鹵素、-C_1-8 烷基（較佳的是-C_1-3 烷基，例如甲基）或側氧基。在一些實例中，R⁶ 係4-甲基哌𠯤-1-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基吡咯啶-3-基、或5-側氧基吡咯啶-3-基。

在一些實施方式中，R⁶ 係視需要由至少一個取代基R^6d 取代的雜芳基。較佳的是，雜芳基係5員、6員或7員單環雜芳基。更佳的是，R⁶ 係被C_1-8 烷基取代的吡唑基。例如，R⁶ 係1-甲基-1H-吡唑-4-基。

在一些實施方式中，R⁶ 係視需要由至少一個取代基R^6d 取代的-C_1-8 烷基。較佳的是，R⁶ 係視需要由至少一個取代基R^6d 取代的-C_1-8 烷基，其中R^6d 係鹵素、雜環基、芳基、雜芳基、-OR^6f 、-CONR^6f R^6g 、或-NR^6f R^6g ，所述雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由選自鹵素、-C_1-8 烷基、-OR⁶ⁱ 、或-NR⁶ⁱ R^6j 的至少一個取代基取代，其中R^6f 、R^6g 、R⁶ⁱ 、R^6j 各自係獨立之氫、或-C_1-8 烷基（較佳的是-C_1-3 烷基，例如甲基）。較佳的是，作為R^6d 的雜環基係包含選自氮、氧或視需要氧化之硫的1或2個雜原子的5員至7員單環雜環基，較佳的是5員或6員單環雜環基。更佳的是，雜環基係各自視需要由-C_1-8 烷基（較佳的是-C_1-3 烷基，例如甲基）取代的哌啶基（例如，哌啶-4-基）、啉代、吡咯啶基（例如，吡咯啶-3-基）、哌𠯤基（例如，哌𠯤-1-基）、四氫哌喃基（例如，四氫-2H-哌喃-4-基）、或四氫呋喃。較佳的是，作為R^6d 的雜芳基係包含選自氮、氧或視需要氧化之硫的1或2個雜原子的5員、6員或7員單環雜芳基，或9員或10員雙環雜芳基。更佳的是，雜芳基係各自視需要由-C_1-8 烷基（較佳的是-C_1-3 烷基，例如甲基）取代的咪唑基（例如，1H-咪唑-2-基）、吡唑（例如，1H-吡唑-4-基）、吡啶基（例如，吡啶-3-基、吡啶-4-基）、嘧啶基（例如，嘧啶-5-基）或吲唑基（例如，1H-吲唑-3-基）。

在一些實例中，R⁶ 係甲基、2-羥基乙基、3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基、二氟甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1H-咪唑-2-基)乙基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、2-(二甲基胺基)乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、(2-胺基嘧啶-5-基)甲基、2-(1H-吲唑-3-基)乙基、2-啉代乙基、1-(3-氟苯基)乙基、(5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基、2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-甲基吡咯啶-3-基)乙基、2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基、2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基、2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、2-(四氫呋喃-3-基)乙基、2-(四氫呋喃-2-基)乙基、2-苯乙基、4-氟苯乙基、3-氟苯乙基、2-(3-氟苯基)丙基、1-(3-氟苯基)丙-2-基、4-氟苄基、或3-氟苄基。

在一些實施方式中，

部分係1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基或1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基，其皆視需要由如針對化學式 (I) 所定義的R⁶ 取代。較佳的是，R⁶ 係視需要由至少一個取代基R^6d 取代的-C_1-8 烷基，其中R^6d 係鹵素、雜環基、芳基、雜芳基、-OR^6f 、-CONR^6f R^6g 、或-NR^6f R^6g ，所述雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由選自鹵素、-C_1-8 烷基、-OR⁶ⁱ 、或-NR⁶ⁱ R^6j 的至少一個取代基取代，其中R^6f 、R^6g 、R⁶ⁱ 、R^6j 各自係獨立之氫、或-C_1-8 烷基（較佳的是-C_1-3 烷基，例如甲基）。

在較佳的實施方式中，

部分係1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基或1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基或異吲哚啉-5-基，其皆視需要由兩個-C_1-8 烷基（較佳的是-C_1-3 烷基，例如甲基）取代。

在一些實施方式中，

部分係1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基或1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基，其皆視需要由至少一個R⁶ 取代。較佳的是，每個R⁶ 係-C_1-8 烷基和/或-OR^6a ，R^6a 係氫、或-C_1-8 烷基（較佳的是-C_1-3 烷基，例如甲基）。

在一些實施方式中，

部分係1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基或1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基，其皆視需要由兩個R⁶ （m=2）取代。較佳的是，一個R⁶ 係-C_1-8 烷基，並且另一個R⁶ 係-C_1-8 烷基或-OR^6a ，R^6a 係獨立之氫、或-C_1-8 烷基（較佳的是-C_1-3 烷基，例如甲基）。

在一些實例中，

部分係1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、2-(2-羥基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮、2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、2-(3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2,8-二甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、2-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、8-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、8-甲氧基-2-甲基-4-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、4-羥基-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、4-羥基-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、4-胺基-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(1-甲基哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(四氫呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(2-(二甲基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(4-氟苄基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(3-氟苄基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(吡啶-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(吡啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-((2-胺基嘧啶-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(2-(1H-吲唑-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(2-啉代乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(1-(3-氟苯基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-((5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(2-(1-甲基吡咯啶-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(2-(四氫呋喃-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(2-(四氫呋喃-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-苯乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(4-氟苯乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(3-氟苯乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(2-(3-氟苯基)丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(1-(3-氟苯基)丙-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-((1R,3R)-3-羥基環戊基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、或2,7-二甲基異吲哚啉-5-基。

在一個實施方式中，本發明所揭露係化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物，所述化合物選自


1	2	3	4

5	6	7	8

9	10	11	12

13	14	15	16

17	18	19	20

21	22A	22B	23A

23B	24	25	26

27	28	29	30

31	32	33	34

35	36	37	38

39	40	41	42

43	44A	44B	45

46	47	48	49

50A	50B	51	52

53	54A	54B	55

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95	96	97	98

99	100	101	102

103	104	105

106	107	108

在第二方面，本發明所揭露係藥物組成物，該藥物組成物包含本發明揭露之化合物、或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。

在第三方面，本發明所揭露係抑制HPK1活性之方法，該方法包括向個體施用本發明揭露之化合物、或其藥學上可接受的鹽，包括化學式 (I) 化合物或本發明示範的具體化合物。

在第四方面，本發明所揭露係治療患者的疾病或障礙之方法，該方法包括向患者施用治療有效量的本發明揭露之化合物、或其藥學上可接受的鹽作為HPK1激酶抑制劑，其中本發明揭露之化合物包括化學式 (I) 化合物或本發明示範的具體化合物。在一些實施方式中，該疾病或障礙與抑制HPK1交互作用有關。較佳的是，該疾病或障礙係癌症。

以下術語在整份說明書中具有指定含義：

如本發明所使用，包括所附申請專利範圍，除非上下文另外明確說明，否則例如「一/個/種」(a/an)和「該」(the)在內詞語的單數形式包括其相應的複數指代物。

除非上下文另外明確說明，否則術語「或」意指術語「和/或」，並且可與術語「和/或」互換使用。

術語「烷基」係指烴基團，其選自包含從1至18（例如從1至12，進一步例如從1至10，更進一步例如從1至8、或從1至6、或從1至4）個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基團。包含從1至6個碳原子的烷基基團（即C_1-6 烷基）的實例，包括但不限於：甲基、乙基、1-丙基或正丙基（「n-Pr」）、2-丙基或異丙基（「i-Pr」）、1-丁基或正丁基（「n-Bu」）、2-甲基-1-丙基或異丁基（「i-Bu」）、1-甲基丙基或二級丁基（「s-Bu」）、1,1-二甲基乙基或三級丁基（「t-Bu」）、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基基團。

術語「鹵素」係指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）、碘（I）。

術語「鹵代烷基」係指其中一個或多個氫由一個或多個鹵素原子（例如氟、氯、溴、碘）替換的烷基。鹵代烷基的實例包括鹵代C_1-8 烷基、鹵代C_1-6 烷基或鹵代C_1-4 烷基，但不限於-CF₃ 、-CH₂ Cl、-CH₂ CF₃ 、-CCl₂ 、CF₃ 等。

術語「烯基」係指烴基團，其選自包含至少一個C = C雙鍵和從2至18（例如從2至8，進一步例如從2至6）個碳原子之直鏈和支鏈烴基團。烯基基團（例如C_2-6 烯基）之實例包括但不限於：乙烯基或乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁烷-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-1,3-二烯基基團。

術語「炔基」係指烴基團，其選自包含至少一個C≡C三鍵和從2至18（例如從2至8，進一步例如2至6）個碳原子之直鏈和支鏈烴基團。炔基基團（例如C_2-6 炔基）的實例包括但不限於：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基（炔丙基）、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基基團。

術語「環烷基」係指烴基團，其選自包含單環和多環（例如雙環和三環）基團（包括稠合的、橋聯的或螺的環烷基）的飽和環烴基團。

例如，環烷基基團可包含從3至12個，例如從3至10個，進一步例如3至8個，進一步例如3至6個、3至5個或3至4個碳原子。甚至進一步例如，環烷基基團可選自包含從3至12個，例如從3至10個，進一步例如3至8個、3至6個碳原子的單環基團。單環環烷基基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基基團。尤其是，飽和單環環烷基基團（例如C_3-8 環烷基）的實例包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基基團。在較佳的實施方式中，環烷基係包含3至6個碳原子之單環（縮寫為C_3-6 環烷基），包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基。雙環環烷基基團的實例包括具有從7至12個環原子、具有稠合雙環排列者（選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]、[6,6]環系統），或具有橋聯雙環排列者（選自雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷）。雙環環烷基基團的其他實例包括具有雙環排列者（選自[5,6]和[6,6]環系統）。

術語「螺環烷基」係指含有碳原子且由至少兩個環形成的環結構，該至少兩個環共用一個原子。術語「7員至12員螺環烷基」係指含有7至12個碳原子且由至少兩個環形成的環結構，該至少兩個環共用一個原子。

術語「稠合環烷基」係指如本發明所定義的雙環環烷基基團，其係飽和且由共用兩個相鄰原子的兩個或多個環形成。

術語「橋聯環烷基」係指含有碳原子且由至少兩個環形成的環結構，該至少兩個環共用兩個彼此不相鄰的原子。術語「7員至10員橋聯環烷基」係指含有7至12個碳原子且由至少兩個環形成的環結構，該至少兩個環共用兩個彼此不相鄰的原子。

術語「環烯基」係指具有單環或多個環、具有至少一個雙鍵（並且較佳的是從1至2個雙鍵）、從3至10個碳原子的非芳族環烷基基團。在一個實施方式中，環烯基係環戊烯基或環己烯基，較佳的是環己烯基。

術語「稠合環烯基」係指如本發明所定義的雙環環烷基基團，其含有至少一個雙鍵，且由共用兩個相鄰原子的兩個或多個環形成。

術語「環炔基」係指具有單環或多個環、具有至少一個三鍵、從5至10個碳原子的非芳族環烷基基團。

術語「稠合環炔基」係指如本發明所定義的雙環環烷基基團，其含有至少一個三鍵，且由共用兩個相鄰原子的兩個或多個環形成。

術語「苯并稠合環烷基」係雙環稠合環烷基，其中4員至8員單環環烷基環與苯環稠合。例如，苯并稠合環烷基係

和

，其中波浪線指示附接點。

術語「苯并稠合環烯基」係雙環稠合環烯基，其中4員至8員單環環烯基環與苯環稠合。

術語「苯并稠合環炔基」係雙環稠合環炔基，其中4員至8員單環環炔基環與苯環稠合。

稠合環烷基、稠合環烯基、或稠合環炔基的實例包括但不限於：雙環[1.1.0]丁基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[3.1.0]己基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[3.3.0]辛基、雙環[4.2.0]辛基、十氫化萘，以及苯并3員至8員環烷基、苯并C_4-6 環烯基、2,3-二氫-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基等。較佳的實施方式係8員至9員稠合環，其係指上述實例中含有8至9個環原子的環結構。

單獨或與其他術語組合使用的術語「芳基」係指選自以下的基團： 5員和6員碳環芳族環，例如苯基；雙環系統（例如7員至12員雙環系統），其中至少一個環係碳環和芳族，例如萘基和二氫茚基；以及三環系統（例如10員至15員三環系統），其中至少一個環係碳環和芳族，例如茀基。

術語「芳族烴環」和「芳基」在本發明的完整揭露內容中可互換使用。在一些實施方式中，單環或雙環芳族烴環具有5至10個成環碳原子（即C_5-10 芳基）。單環或雙環芳族烴環的實例包括但不限於：苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些實施方式中，芳族烴環係萘環（萘-1-基或萘-2-基）或苯基環。在一些實施方式中，芳族烴環係苯基環。

具體而言，術語「雙環稠合芳基」係指如本發明所定義的雙環芳基環，典型的雙環稠合芳基係萘。

術語「雜芳基」係指選自以下的基團： 5員、6員或7員芳族單環，其包含選自氮（N）、硫（S）、氧（O）的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、在一些實施方式中從1至2個雜原子），其中其餘環原子為碳； 7員至12員雙環，其包含選自N、O、S的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、或在其他實施方式中1或2個雜原子），其中其餘環原子係碳，並且其中至少一個環係芳族，且至少一個雜原子存在於芳族環中；以及 11員至14員三環，其包含選自N、O、S的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、或在其他實施方式中1或2個雜原子），其中其餘環原子係碳，並且其中至少一個環係芳族，且至少一個雜原子存在於芳族環中。

雜芳基基團中的S和O原子總數超過1時，那些雜原子彼此不相鄰。在一些實施方式中，雜芳基基團中的S和O原子總數不超過2。在一些實施方式中，芳族雜環中的S和O原子總數不超過1。雜芳基基團含有一個以上的雜原子環成員時，該雜原子可為相同或不同。雜芳基基團的一個或多個環中的氮原子可被氧化，以形成N-氧化物。

具體而言，術語「雙環稠合雜芳基」係指如本發明所定義的7員至12員、較佳的是7員至10員、更佳的是9員或10員稠合雙環雜芳基環。一般而言，雙環稠合雜芳基係5員/5員、5員/6員、6員/6員、或6員/7員雙環。基團可藉由任一環附接到分子的其餘部分。

雙環稠合雜芳基的代表性實例包括但不限於以下基團：苯并異㗁唑基、苯并二唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并硫苯基、苯并三唑基、苯并㗁二唑基、苯并氧氮茂基、氟吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲口巾基、吲哚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基（或異喹啉基）、萘啶基、酞𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡𠯤并嗒𠯤基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并三𠯤基、嗒𠯤並吡啶基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基（或喹啉基）、喹㗁啉基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡𠯤基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基、或三唑并吡啶基。

術語「苯并稠合雜芳基」係雙環稠合雜芳基，其中如本發明所定義的5員至7員（較佳的是，5員或6員）單環雜芳基環與苯環稠合。

術語「芳族雜環」和「雜芳基」在本發明的完整揭露內容中可互換使用。在一些實施方式中，單環或雙環芳族雜環具有5、6、7、8、9或10個成環成員，其中1、2、3或4個雜原子環成員獨立選自氮（N）、硫（S）、氧（O），並且其餘環成員係碳。在一些實施方式中，單環或雙環芳族雜環係包含獨立選自氮（N）、硫（S）、氧（O）的1或2個雜原子環成員的單環或雙環。在一些實施方式中，單環或雙環芳族雜環係5員至6員雜芳基環，其係單環且具有獨立選自氮（N）、硫（S）、氧（O）的1或2個雜原子環成員。在一些實施方式中，單環或雙環芳族雜環係8員至10員雜芳基環，其係雙環且具有獨立選自氮、硫、氧的1或2個雜原子環成員。

雜芳基基團、或單環或雙環芳族雜環的實例包括但不限於：（從指定為優先次序1的連接位置開始編號）吡啶基（例如，2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基）、噌啉基、吡𠯤基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、異㗁唑基、㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基（例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、或1,3,4-噻二唑基）、四唑基、噻吩基（例如，噻吩-2-基、噻吩-3-基）、三𠯤基、苯并噻吩基、呋喃基或呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、㗁二唑基（例如，1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、或1,3,4-㗁二唑基）、酞𠯤基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡咯基、三唑基（例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、或1,3,4-三唑基）、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基（例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）、吡唑并吡啶基（例如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）、苯并氧氮茂基（例如，苯并[d]㗁唑-6-基）、喋啶基、嘌呤基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、呋咱基（例如，呋咱-2-基、呋咱-3-基）、苯并呋吖基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并氧氮茂基、喹唑啉基、喹㗁啉基、萘啶基、氟吡啶基、苯并噻唑基（例如，苯并[d]噻唑-6-基）、吲唑基（例如，1H-吲唑-5-基）。

「雜環基」、「雜環」或「雜環的」係可互換，並且是指非芳族雜環基基團（其包含一個或多個選自氮、氧或視需要氧化之硫的雜原子作為環成員，其中其餘環成員係碳），包括單環的、稠合的、橋聯的、螺的環，即含有單環雜環基、橋聯雜環基、螺雜環基、稠合雜環基團。

本發明使用的術語「視需要氧化之硫」係指S、SO或SO₂ 。

術語「單環雜環基」係指其中至少一個環成員（例如，1-3個雜原子，1或2個雜原子）係選自氮、氧或視需要氧化之硫的雜原子單環基團。雜環可為飽和環的或部分飽和環。

示範性單環4至9員雜環基基團包括但不限於：（從指定為優先次序1的連接位置開始編號）吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、咪唑啶酮-2-基、咪唑啶酮-4-基、吡唑啶-2-基、吡唑啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌𠯤基、哌喃基、啉基、啉代、啉-2-基、啉-3-基、環氧乙烷基、氮丙環-1-基、氮丙環-2-基、氮雜環辛-1-基、氮雜環辛-2-基、氮雜環辛-3-基、氮雜環辛-4-基、氮雜環辛-5-基、硫雜環丙烷基（thiiranyl）、氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2-硫代環丁烷、1,3-硫代環丁烷、二氫吡啶基、四氫吡啶基、硫代啉基、氧硫雜環己烷基、哌𠯤基、高哌𠯤基、高哌啶基、氮雜環庚烷-1-基、氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基、氮雜環庚烷-4-基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚基、1,4-氧硫雜環己烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚基、1,4-硫氮雜環庚烷基（thiazepanyl）和1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-二噻𠮿基、1,4-氮雜噻𠮿基、氧氮呯基、二氮呯基、硫氮呯基、二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、1,4-二㗁𠮿基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、吡唑啶基、二噻𠮿基、二硫戊環基、吡唑啶基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二側氧基-硫代啉基。

術語「螺雜環基」係指具有藉由一個共用碳原子（稱為螺原子）連接之環的5至20員多環雜環基，其包含一個或多個選自氮、氧或視需要氧化之硫的雜原子作為環成員，並且其餘環成員係碳。螺雜環基基團的一個或多個環可含有一個或多個雙鍵，但是所有環皆未具有完全共軛的π電子系統。較佳的是，螺雜環基係6員至14員，更佳的是7員至12員。根據共用的螺原子數目，螺雜環基分為單螺雜環基、二-螺雜環基、或多螺雜環基，較佳的是係指單螺雜環基或二-螺雜環基，並且更佳的是4員/3員、4員/4員、3員/5員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的代表性實例包括但不限於以下基團：2,3-二氫螺[茚-1,2'-吡咯啶]（例如，2,3-二氫螺[茚-1,2'-吡咯啶]-1'-基）、1,3-二氫螺[茚-2,2'-吡咯啶]（例如，1,3-二氫螺[茚-2,2'-吡咯啶]-1'-基）、氮雜螺[2.4]庚烷（例如，5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基）、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷（例如，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基）、氮雜螺[3.4]辛烷（例如，6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基）、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷（例如，2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基）、氮雜螺[3.4]辛烷（例如，6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基）、氮雜螺[3.4]辛烷（例如，6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基）、1,7-二氧雜螺[4.5]癸烷，2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬烷（例如，2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基）、7-氧雜-螺[3.5]壬基和5-氧雜-螺[2.4]庚基。

術語「稠合雜環基」係指5員至20員多環雜環基基團（其中系統中每個環與另一個環共用相鄰的原子對（碳和碳原子，或碳和氮原子）），包含一個或多個選自氮、氧或視需要氧化之硫的雜原子作為環成員，並且其餘環成員係碳。稠合雜環基團的一個或多個環可含有一個或多個雙鍵，但該稠合雜環基團不具有完全共軛的π電子系統。較佳的是，稠合雜環基係6員至14員，更佳的是7員至12員或7員至10員。根據組成環的數目，稠合雜環基分為雙環、三環、四環、多環稠合雜環基。基團可以藉由任一環附接到分子的其餘部分。

具體而言，術語「雙環稠合雜環基」係指如本發明所定義的7員至12員、較佳的是7員至10員、更佳的是9員或10員稠合雜環基，其包含兩個稠合環，且包含選自氮、氧或視需要氧化之硫的1至4個雜原子作為環成員。一般而言，雙環稠合雜環基係5員/5員、5員/6員、6員/6員、6員/7員雙環稠合雜環基。（雙環）稠合雜環的代表性實例包括但不限於以下基團：八氫環戊[c]吡咯、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氫異吲哚基、異吲哚啉基、八氫-苯并[b][1,4]二㗁𠯤、二氫吲哚基、異吲哚啉基、苯并哌喃基、二氫噻唑并嘧啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基（或四氫異喹啉基）、二氫苯并呋喃基、二氫苯并㗁𠯤基、二氫苯并咪唑基、四氫苯并噻吩基、四氫苯并呋喃基、苯并二氧戊環基（benzodioxolyl）、苯并間二氧雜環戊烯基（benzodioxonyl）、色滿基、色烯基、八氫色烯基、二氫苯并二氧雜環己炔基（dihydrobenzodioxynyl）、二氫苯并氧雜𠯤基（dihydrobenzoxezinyl）、二氫苯并二氧雜環庚烯基（dihydrobenzodioxepinyl）、二氫噻吩并二氧雜環己炔基（dihydrothienodioxynyl）、二氫苯并氧氮呯基、四氫苯并氧氮呯基、二氫苯并氮呯基、四氫苯并氮呯基、異色滿基、色滿基、四氫吡唑并嘧啶基（例如，4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基）。

術語「苯并稠合雜環基」係雙環稠合雜環基，其中如本發明所定義的單環4員至9員雜環基（較佳的是5員或6員）與苯環稠合。

術語「橋聯雜環基」係指5至14員多環雜環烷基基團（其中系統中的任意兩個環共用兩個不直接相連的原子），包含一個或多個選自氮、氧或視需要由氧化的硫的雜原子作為環成員，其中其餘環成員係碳。橋聯雜環基基團的一個或多個環可含有一個或多個雙鍵，但是所有環皆未具有完全共軛的π電子系統。較佳的是，橋聯雜環基係6至14員，更佳的是7至10員。根據組成環之數目，橋聯雜環基分為雙環、三環、四環或多環橋聯雜環基，較佳的是指雙環、三環或四環橋聯雜環基，更佳的是雙環或三環橋聯雜環基。橋聯雜環基的代表性實例包括但不限於以下基團：2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基和2-氮雜雙環[3.3.2]癸基。

本發明揭露之術語「至少一個取代基」包括例如從1至4個、例如從1至3個、進一步如1或2個取代基，條件係滿足價理論。例如，本發明揭露之「至少一個取代基R^6d 」包括從1至4個、例如從1至3個、進一步如1或2個取代基，其選自如本發明揭露之R^6d 的列表。

本發明揭露之化合物可含有不對稱中心，因此可作為鏡像異構物存在。「鏡像異構物」係指化合物的兩種立體異構物，其係彼此不可重疊的鏡像。本發明揭露之化合物具有兩個或更多個手性中心時，其可另外以非鏡像異構物存在。鏡像異構物和非鏡像異構物屬於更廣泛的立體異構物類別，旨在包括所有可能的立體異構物，例如基本上純的、拆分的鏡像異構物、其外消旋混合物，以及非鏡像異構物的混合物。旨在包括所有本發明揭露之化合物和/或其藥學上可接受的鹽之立體異構物。除非另外具體說明，否則提及一種異構物適用於所有可能的異構物。若未指定異構物的組成時，皆包括所有可能的異構物。

如本發明所使用，術語「基本上純的」意指目標立體異構物含有按重量計不超過35%，例如不超過30%、進一步例如不超過25%、甚至進一步例如不超過20%的任何一種或多種其他立體異構物。在一些實施方式中，術語「基本上純的」意指目標立體異構物含有按重量計不超過10%、例如不超過5%、例如不超過1%的任何一種或多種其他立體異構物。

當本發明揭露之化合物含有烯烴雙鍵時，除非另外說明，否則此類雙鍵意在包括E和Z幾何異構物。

本發明揭露之化合物含有二取代的環己基或環丁基基團時，在環己基或環丁基環上發現的取代基可採用順式和反式形成。順式形成意指兩個取代基皆位於碳上2個取代基位置的上側，而反式則表示其位於相對側。

將反應產物彼此分離，和/或與起始材料分離可能較為有利。藉由本領域的一般技術，將每個步驟或一系列步驟的所需產物分離和/或純化（以下稱為分離）至所需均勻度。一般而言，此類分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析法。層析法可涉及許多方法，包括例如：逆相和正相；尺寸排阻；離子交換；高、中、低壓液相層析方法和裝置；小規模分析；模擬移動床（「SMB」）和製備型薄層或厚層層析，以及小規模薄層和快速層析的技術。熟悉該項技術者將應用最有可能實現所需分離的技術。

「非鏡像異構物」係指具有兩個或更多個手性中心，但非彼此鏡像之化合物的立體異構物。可基於其物理化學差異，藉由熟悉該項技術者熟知之方法（例如藉由層析法和/或分步結晶）將非鏡像異構物混合物分成其單獨的非鏡像異構物。鏡像異構物可如下方法分離：藉由與適當的光學活性化合物（例如，手性輔助劑，如手性醇或莫舍酸氯化物（Mosher's acid chlorid））反應，將鏡像異構物混合物轉化為非鏡像異構物混合物，分離該非鏡像異構物，並將單獨的非鏡像異構物轉化（例如，水解）為對應的純鏡像異構物，也可使用手性HPLC柱分離鏡像異構物。

單一立體異構物（例如基本上純的鏡像異構物）可藉由使用如下方法拆分外消旋混合物而獲得：例如使用光學活性拆分劑形成非鏡像異構物（Eliel, E.和Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds.[有機化合物的立體化學] New York: John Wiley and Sons, Inc.[紐約：約翰威利父子出版公司], 1994; Lochmuller, C. H.等人「Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review.[鏡像異構物的層析拆分：選擇性綜述]」 J. Chromatogr.[層析法雜誌], 113(3) (1975): 第283-302頁）。本發明之手性化合物的外消旋混合物，可藉由所有合適之方法分離和分開，該方法包括：(1) 與手性化合物形成離子型非鏡像異構物鹽，並藉由分步結晶或其他方法分離；(2) 與手性衍生試劑形成非鏡像異構物化合物，分離該非鏡像異構物並轉化為純立體異構物；以及 (3) 直接在手性條件下，分離基本上純的或富集的立體異構物。參見：Wainer, Irving W.編輯 Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology.[藥物立體化學：分析方法和藥理學] New York: Marcel Dekker, Inc.[紐約：馬塞爾德克爾公司], 1993。

術語「藥學上可接受的鹽」係指在合理的醫學判斷的範圍內合適用於與人和低等動物的組織接觸，而沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應等，並且與合理的益處/風險比相稱的那些鹽。藥學上可接受的鹽可以在本發明揭露之化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者藉由使游離鹼基團與合適的有機酸反應而分別製備，或藉由使酸性基團與合適的鹼反應而分別製備。

另外，如果以酸加成鹽獲得本發明揭露之化合物，則可以藉由鹼化酸式鹽的溶液來獲得游離鹼。相反，如果產物係游離鹼，則可以按照由鹼化合物製備酸加成鹽的常規程序，藉由將游離鹼溶解在合適的有機溶劑中，並用酸處理該溶液，來生產加成鹽（例如藥學上可接受的加成鹽）。熟悉該項技術者將識別可用於製備無毒的藥學上可接受的加成鹽，而無需過度實驗之多種合成方法。

如本發明所定義，「其藥學上可接受的鹽」包括至少一種化學式 (I) 化合物的鹽，和化學式 (I) 化合物的立體異構物的鹽，例如鏡像異構物的鹽和/或非鏡像異構物的鹽。

本發明中的術語「施用（administration，administering）」和「治療（treating，treatment）」，應用於動物、人體、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物性體液時，意指外源性藥物、治療試劑、診斷試劑或組成物，與該動物、人體、受試者、細胞、組織、器官或生物性體液接觸。細胞處理涵蓋將試劑與細胞接觸，以及將試劑與體液接觸，其中該體液與細胞接觸。術語「施用」和「治療」也意指例如藉由試劑、診斷試劑、結合化合物或另一種細胞進行的細胞體外和離體處理。本發明中的術語「受試者」包括所有生物，較佳的是動物，更佳的是哺乳動物（例如，大鼠、小鼠、狗、貓、兔），最佳的是人體。

術語「有效量」或「治療有效量」係指施用於受試者以治療疾病、或疾病的至少一種臨床症狀或障礙時，足以影響這種疾病、障礙或症狀的治療的活性成分（例如化合物）之含量。「治療有效量」可以隨化合物、疾病、障礙，和/或疾病或障礙的症狀，疾病、障礙，和/或疾病或障礙的症狀嚴重程度，待治療的受試者的年齡，和/或待治療的受試者的體重而變化。在任何給定情況下，合適量對於熟悉該項技術者而言係顯而易見，或者可藉由常規實驗確定。在一些實施方式中，「治療有效量」係本發明揭露之至少一種化合物和/或至少一種其立體異構物，和/或至少一種其藥學上可接受的鹽如本發明所定義，可有效治療受試者的疾病或障礙之含量。在合併療法的情況下，「治療有效量」係指用於有效治療疾病、障礙或病症的合併物質之總量。

包含本發明揭露之化合物之藥物組成物可以藉由口服、吸入、直腸、腸胃外或局部施用至有需要的受試者。對於口服施用，藥物組成物可為常規固體配製物，例如錠劑、粉末、顆粒、膠囊等；液體配製物，例如水或油懸浮液；或其他液體配製物，例如糖漿、溶液、懸浮液等；對於腸胃外施用，藥物組成物可為溶液、水溶液、油懸浮液濃縮物、凍乾粉等。較佳的是，藥物組成物的配製物選自錠劑、包衣錠劑、膠囊、栓劑、鼻噴霧劑或注射劑，更佳的是錠劑或膠囊。藥物組成物可為具有精確劑量的單一劑量施用。另外，藥物組成物可以進一步包含其他活性成分。

本發明揭露之藥物組成物之所有配製物，可藉由藥物領域中的常規方法生產。例如，可以將活性成分與一種或多種賦形劑混合，然後製成所需配製物。「藥學上可接受的賦形劑」係指適合所需藥物配製物的常規藥物載體，例如：稀釋劑、運載體（例如水、各種有機溶劑等）、填充劑（例如澱粉、蔗糖等）、黏合劑（例如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯啶酮（PVP））；潤濕劑，例如甘油；崩散劑，例如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收增強劑，例如季銨化合物；表面活性劑，例如十六烷醇；吸收載體，例如高嶺土和皂土；潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇等。另外，藥物組成物也包含其他藥學上可接受的賦形劑，例如分散劑、穩定劑、增稠劑、錯合劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、芳族化合物、甜味劑和染料。

術語「疾病」係指任何疾病、不適、病、症狀或適應症，並且可以與術語「障礙」或「病症」互換。

在整份本說明書和隨附申請專利範圍中，除非上下文另外要求，否則術語「包含」以及例如「包括」和「含有」等變體旨在指定其後特徵的存在，但不排除一個或多個其他特徵的存在或添加。在本發明中使用時，術語「包含」可以用術語「含有」或「包括」來取代，或者有時用「具有」取代。

在整份說明書和隨附申請專利範圍中，術語「C_n-m 」指示包括端點的範圍，其中n和m係整數，並且指示碳之數目。實例包括C_1-8 、C_1-6 等。

除非在本發明文件的其他地方具體定義，否則本發明使用的所有其他技術和科學術語，皆具有本揭露所屬領域的一般技術人員可理解之含義。通用合成

本發明揭露之化合物（包括其鹽）可使用已知的有機合成技術製備，並且可根據眾多可能合成途徑中的任一種來合成。

可在有機合成領域的技術人員，可輕易選擇合適的溶劑，進行用於製備本發明揭露之化合物的反應。合適的溶劑可在進行反應的溫度（例如，範圍從溶劑的沸騰溫度之溫度）下，基本上不與起始材料、中間體或產物反應。給定反應可在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。

熟悉該項技術者可輕易確定並選擇適當的保護性基團。

可根據本領域中已知的任何適合之方法（例如，NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC）監測反應。化合物可藉由多種方法（包括HPLC和正相矽膠層析法）純化。

將手性分析型HPLC用於不同手性實例的滯留時間分析，根據所用的管柱、流動相和溶劑比例，將條件分為以下方法。方案I

例如，化學式 (I) 化合物可如方案 I 所示形成。可在鈀催化的反應下使化合物 (i) 與硼酸反應，以給出化合物 (ii)，將該化合物 (ii) 與N-碘代琥珀醯胺鹵化，以給出化合物 (iii)，將該化合物 (iii) 用於在過渡金屬下的下一步偶合，以給出化合物 (iv)，將該化合物 (iv) 去保護，以給出化合物 (v)（即化學式 (I) ）。

方案II

例如，化學式 (I) 化合物可如方案I所示形成。可以在鈀催化的反應下使化合物 (i) 與Cy1稠合環的鹵代類似物反應，以給出化合物 (ii)，將該化合物 (ii) 與N-碘代琥珀醯胺鹵化，以給出化合物 (iii)，將該化合物 (iii) 用於在過渡金屬下的下一步偶合，以給出化合物 (iv)，將該化合物 (iv) 去保護，以給出化合物 (v)（即化學式 (I) ）。

簡寫

Eq.	當量
r.t.	室溫
THF	四氫呋喃
NBS	N-溴代琥珀醯亞胺
MeOH	甲醇
XPhos Pd G2	氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)
TFA	三氟乙酸
HCHO	福馬林
TLC	薄層層析法
Pd(dppf)Cl₂	[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
AcOK	乙酸鉀
EA	乙酸乙酯
Pd(OAc)₂	乙酸鈀
DBU	1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
Et₃ N	三乙胺
DMF	N,N-二甲基甲醯胺
HATU	1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
NIS	N -碘代琥珀醯亞胺
DMSO	二甲亞碸
Bu	丁基
NMR	核磁共振
DCM	二氯甲烷
TEA	三乙胺
TFAA	三氟乙酸酐
BPD	雙(頻哪醇)二硼
PE	石油醚
Ts	甲苯磺醯基（4-甲苯磺醯基）
Boc	三級丁基氧基羰基
DIPEA	N,N -二異丙基乙胺
TBS	三級丁基二甲基矽基
TBAF	四正丁基氟化銨
TMS	三甲基矽基
MTBE	甲基三級丁醚

實例 A 實例1：N,N-二甲基-4-(5-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物1）

步驟1-1：三級丁基 7-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯（化合物1-1）

將7-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉（1 g，4.72 mmol，1 eq）、二碳酸二三級丁酯（1.23 g，5.66 mmol，1.2 eq）和Et₃ N（1.36 mL，9.44 mmol，2 eq）在THF（30 mL）中的溶液在r.t攪拌5 hr。將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製品施加至矽膠管柱（用PE/EA（10/1）），以給出呈淡黃色油狀物的標題化合物（1.45 g，98.6%）。

步驟1-2：三級丁基 7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯（化合物1-2）

在氮氣氛下，向三級丁基 7-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯（1.45 g，4.65 mmol，1 eq）和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1.14 g，4.65 mmol，1 eq）在30 mL二㗁𠮿和8 mL水中的溶液添加K₂ CO₃ （1.6 g，11.6 mmol，2.5 eq）和Pd(dppf)Cl₂ .CH₂ Cl₂ （336 mg，0.46 mmol，0.1 eq）。在90°C的氮氣氛下攪拌15 hr後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製品施加至矽膠管柱（用二氯甲烷/甲醇（50/1）），以給出呈淡黃色固體的標題化合物（1.6 g，98%）。LCMS (M+H)⁺ = 349.9。

步驟1-3：三級丁基 7-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯（化合物1-3）

在r.t.，向三級丁基 7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯（1.6 g，4.56 mmol，1 eq）在THF（30 mL）中的溶液添加N-碘代琥珀醯亞胺（1.33 g，5.92 mmol，1.3 eq）。在攪拌2 hr後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製品施加至矽膠管柱（用二氯甲烷/甲醇（50/1）），以給出呈淡黃色固體的標題化合物（2.17 g，99%）。LCMS (M+H)⁺ = 475.7。

步驟1-4：三級丁基 7-(1-(三級丁氧羰基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯（化合物1-4）

將三級丁基 7-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯（2.17 g，4.56 mmol，1 eq）、二碳酸二三級丁酯（1.2 g，5.47 mmol，1.2 eq）和Et₃ N（0.92 g，9.12 mmol，2 eq）在THF（20 mL）中的溶液在r.t攪拌5 hr。將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製品施加至矽膠管柱（用二氯甲烷/甲醇（50/1）），以給出呈淡黃色固體的標題化合物（2.23 g，85%）。LCMS (M+H)⁺ = 575.8。

步驟1-5：三級丁基 7-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯（化合物1-5）

在氮氣氛下，向三級丁基 7-(1-(三級丁氧羰基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯（280 mg，0.48 mmol，1 eq）和(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸（97.5 mg，0.58 mmol，1.2 eq）在30 mL二㗁𠮿和8 mL水中的溶液添加K₃ PO₄ （213 mg，0.96 mmol，2 eq）和氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)（40 mg，0.048 mmol，0.1 eq）。在90°C的氮氣氛下攪拌15 hr後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製品施加至矽膠管柱（用二氯甲烷/甲醇（20/1）），以給出呈白色固體的標題化合物（100 mg，42%）。LCMS (M+H)⁺ = 496.9。

步驟1-6：N,N-二甲基-4-(5-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物1-6）

向三級丁基 7-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯（100 mg，0.15 mmol，1 eq）在CH₂ Cl₂ （20 mL）中的溶液添加TFA（2 mL）。將所得混合物在室溫攪拌2 hr。將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化，以給出標題化合物（50 mg，62%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.13 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.58 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.50 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.42 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.06 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H)。LCMS (M+H)⁺ = 396.9。HPLC：254 nm，97.9 %。

實例 2 ：N,N-二甲基-4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物2）

在r.t.，向N,N-二甲基-4-(5-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（100 mg，0.25 mmol，1 eq）在DCM（20 mL）中的溶液添加37% HCHO溶液（126 mg，1.26 mmol，5 eq）和NaBH(OAc)₃ （160 mg，0.75 mmol，3 eq）。將混合物攪拌1 h。將反應混合物藉由水性K₂ CO₃ （20 mL）淬滅並攪拌5 hr，然後用DCM（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化，以給出標題化合物（16 mg，15.5%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.07 (s, 1H), 8.54 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 - 7.41 (m, 4H), 7.22 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)。LCMS (M+H)⁺ = 410.9。

實例 3 ：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮（化合物3）

步驟3-1：三級丁基 7-(3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯（化合物3-1）

以與化合物1、步驟1-5所述相同的方式，從三級丁基 7-(1-(三級丁氧羰基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯和(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸製備標題化合物。650 mg，86%，白色固體。LCMS (M+H)⁺ = 483.9。

步驟3-2：甲基 4-(5-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯酸酯（化合物3-2）

以與化合物1、步驟1-6所述相同的方式，從三級丁基 7-(3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯和TFA製備標題化合物。500 mg，96%，黃色固體。LCMS (M+H)⁺ = 383.9。

步驟3-3：甲基 4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯酸酯（化合物3-3）

在r.t.，向甲基 4-(5-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯酸酯（500 mg，1.3 mmol，1 eq）在DCM（20 mL）中的溶液裡添加37% HCHO溶液（1.3 g，13 mmol，10 eq）和NaBH(OAc)₃ （827 mg，3.9 mmol，3 eq）。將混合物攪拌1 h。將反應混合物藉由水性K₂ CO₃ （20 mL）淬滅並攪拌5 hr，然後用DCM（3 x 30 mL）提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將粗製品施加至矽膠柱（用二氯甲烷/甲醇（20/1））以給出呈黃色固體的標題化合物（500 mg，96.5%）。LCMS (M+H)⁺ = 397.9。

步驟3-4：4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸（化合物3-4）

將甲基 4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯酸酯（500 mg，1.26 mmol，1 eq）、NaOH（252 mg，6.3 mmol，5 eq）在THF（20 mL）和水（5 mL）中的溶液在50°C攪拌4 hr。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用HCl（4 M）酸化至pH = 2至3，藉由過濾收集沈澱物以給出呈黃色固體的標題化合物（300 mg，62%）。LCMS (M+H)⁺ = 383.9。

步驟3-5：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮（化合物3-5）

在氮氣下，向4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸（100 mg，0.26 mmol，1.0 eq）和氮雜環丁烷-3-醇（38 mg，0.52 mmol，2.0 eq）在DMF（15 mL）中的溶液裡添加HATU（148 mg，0.39 mmol，1.5 eq）。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用水（30 mL）稀釋，用乙酸乙酯（3 X 20 mL）提取。將合併的有機層用鹽水洗滌（3 X 30 mL），經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（二氯甲烷 : MeOH = 6 : 1）純化以給出標題化合物（50 mg，43.8%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.17 (s, 1H), 8.58 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.98-7.83 (m, 2H), 7.75 - 7.64 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.58-4.48 (m, 2H), 4.34-4.21 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.88-3.73 (m 1H), 3.15-3.05 (s, 2H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)。LC-MS (M+H)⁺ = 438.9。

實例 4 ：(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮（化合物4）

以與化合物3、步驟3-5所述相同的方式，從4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備標題化合物。10 mg，8.26%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.13 (s, 1H), 8.55 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.22 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.75-4.65 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.87 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.63 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H) LCMS (M+H)⁺ = 464.9。HPLC：254 nm，99.6%。

實例 5 ：(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮（化合物5）

以與化合物3、步驟3-5所述相同的方式，從4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺製備標題化合物。5 mg，6.86%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.12 (s, 1H), 8.55 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.72 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.22 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.20-4.03 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (s, 6H)。LCMS (M+H)⁺ = 466.1。

實例 6 ：N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物6）

以與化合物3、步驟3-5所述相同的方式，從4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和N₁ ,N₁ ,N₂ -三甲基乙烷-1,2-二胺製備標題化合物。35 mg，20%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.08 (s, 1H), 8.55 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 7.23 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。LCMS (M+H)⁺ = 467.9。

實例 7 ：N,N-二甲基-4-(5-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物7）

步驟7-1：三級丁基 6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯（化合物7-1）

以與化合物1、步驟1-1所述相同的方式，從6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉和Boc₂ O（二碳酸二三級丁酯）製備標題化合物。1.45 g，98.6%，淡黃色油狀物。

步驟7-2：三級丁基 6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯（化合物7-2）

以與化合物1、步驟1-2所述相同的方式，從三級丁基 6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶製備標題化合物。1.2 g，74%，淡黃色固體。LCMS (M+H)⁺ = 349.9

步驟7-3：三級丁基 6-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯（化合物7-3）

以與化合物1、步驟1-3所述相同的方式，從三級丁基 6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯和NIS製備標題化合物。1.3 g，79.7%，淡黃色固體。LCMS (M+H)⁺ = 475.7。

步驟7-4：三級丁基 6-(1-(三級丁氧羰基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯（化合物7-4）

以與化合物1、步驟1-4所述相同的方式，從三級丁基 6-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯和Boc₂ O製備標題化合物。1.4 g，89.2%，淡黃色固體。LCMS (M+H)⁺ = 575.8。

步驟7-5：三級丁基 6-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯（化合物7-5）

以與化合物1、步驟1-5所述相同的方式，從三級丁基 6-(1-(三級丁氧羰基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯和4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸製備標題化合物。700 mg，58.3%，白色固體。LCMS (M+H)⁺ = 496.9。

步驟7-6：N,N-二甲基-4-(5-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物7-6）

以與化合物1、步驟1-6所述相同的方式，從三級丁基 6-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯和TFA製備標題化合物。500 mg，89.4%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.13 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.59 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.49 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.40 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H)。LCMS (M+H)⁺ = 396.9。

實例 8 ：N,N-二甲基-4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物8）

向N,N-二甲基-4-(5-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（100 mg，0.25 mmol，1 eq）在DCM（20 mL）中的溶液裡添加37% HCHO溶液（126 mg，1.26 mmol，5 eq）和NaBH(OAc)₃ （160 mg，0.75 mmol，3 eq），將混合物在r.t.攪拌1 h。將反應混合物藉由水性K₂ CO₃ （20 mL）淬滅並攪拌5 hr，然後用DCM（3 x 30 mL）提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（二氯甲烷/甲醇 =10/1）純化以給出標題化合物（16 mg，15.5%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.08 (s, 1H), 8.54 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.53-7.46 (m, 4H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.92 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)。LCMS (M+H)⁺ = 411。

實例 9 ：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮（化合物9）

步驟9-1：4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸（化合物9-1）

將N,N-二甲基-4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（400 mg，0.98 mmol，1 eq）、NaOH（195 mg，4.88 mmol，5 eq）在EtOH（10 mL）和水（10 mL）中的溶液在90°C攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用HCl（4 M）酸化至pH = 2至3，藉由過濾收集沈澱物以給出呈黃色固體的標題化合物（300 mg，80%）。LCMS (M+H)⁺ = 383.9。

步驟9-2：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮（化合物9-2）

以與化合物3、步驟3-5所述相同的方式，從4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和氮雜環丁烷-3-醇製備標題化合物。33 mg，57.6%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.18 (s, 1H), 8.58 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 - 8.45 (m, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.63 (m, 4H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.58-4.47 (m, 2H), 4.40-4.18 (m, 3H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.88-3.72 (m, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 3.05 - 2.75 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)。LC-MS (M+H)⁺ = 438.9。

實例 10 ：(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮（化合物10）

以與化合物3、步驟3-5所述相同的方式，從4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備標題化合物。24 mg，39.8%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.18 (s, 1H), 8.59 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.73-7.63 (m, 4H), 7.29 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.75-4.65 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.36-4.16 (m, 4H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.83 (s, 3H)。LCMS (M+H)⁺ = 464.9。

實例 11 ：(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮（化合物11）

以與化合物3、步驟3-5所述相同的方式，從4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺製備標題化合物。17 mg，14%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.16 (s, 1H), 8.58 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94-7.84(m, 2H), 7.77 -7.68(m, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.25 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.45-4.32(m, 1H), 4.24-3.95 (m, 4H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.23-2.96 (m, 5H), 2.77-2.62 (m, 3H), 2.13 (s, 6H)。LCMS (M+H)⁺ = 466。

實例 12 ：N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物12）

以與化合物3、步驟3-5所述相同的方式，從4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺製備標題化合物。17 mg，14%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.08 (s, 1H), 8.55 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.45-7.43 m, 1H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.52-2.49 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。LCMS (M+H)⁺ = 467.9。

實例 13 ：N,N-二甲基-4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物13）

向N,N-二甲基-4-(5-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（200 mg，0.5 mmol，1 eq）在DCM（20 mL）中的溶液裡添加1-甲基哌啶-4-酮（85 mg，0.75 mmol，1.5 eq）和NaBH(OAc)₃ （318 mg，1.5 mmol，3 eq），將混合物在r.t.攪拌2天。將反應混合物用DCM（3 x 30 mL）提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（二氯甲烷/甲醇=6/1）純化以給出標題化合物（18 mg，7.3%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.09 (s, 1H), 8.55 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.49 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.97-2.78 (m, 6H), 2.74-2.63 (m,3H), 2.51 (s, 3H), 2.14-1.96 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 2H)。LCMS (M+H)⁺ = 494。

實例 14 ：4-(5-(2-(2-羥基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物14）

步驟14-1：2-(6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇（化合物14-1）

向6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉（1 g，4.7 mmol，1 eq）和2-溴乙烷-1-醇（0.88 g，7 mmol，1.5 eq）在40 mL的CH₃ CN中的溶液裡添加K₂ CO₃ （1.3 g，9.4 mmol，2 eq）。在60°C在氮氣氛下攪拌15 hr後，將反應混合物在減壓下濃縮以給出呈淡黃色固體的標題化合物（1.2 g，100%）。LCMS (M+H)⁺ = 255.8。

步驟14-2：2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇（化合物14-2）

在用惰性氮氣氛吹掃並保持的100-mL密封管中，將2-(6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇（1.2 g，4.7 mmol，1 eq）、BPD（雙(頻哪醇)二硼）（1.55 g，6.1 mmol，1.30 eq）、Pd(dppf)Cl₂ .CH₂ Cl₂ （206 mg，0.28 mmol，0.06 eq）、KOAc（1.38 g，14 mmol，3.00 eq）在二㗁𠮿（30 mL）中的混合物在油浴中在90°C攪拌過夜。將固體濾出，並將殘餘物施加至矽膠柱（用DCM/MeOH（20/1））以給出呈白色固體的標題化合物（800 mg，57%）。LCMS (M+H)⁺ = 303.9。

步驟14-3：5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（化合物14-3）

在r.t.，向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（5 g，25.4 mmol，1 eq）在THF（80 mL）中的溶液裡添加NIS（6.85 g，30.4 mmol，1.2 eq）。在r.t攪拌2 hr後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製品施加至矽膠柱（用PE/EA（15/1））以給出呈淡黃色固體的標題化合物（8 g，97%）。LCMS (M+H)⁺ = 322.6。

步驟14-4：三級丁基 5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯（化合物14-4）

將5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（8 g，24.7 mmol，1 eq）、Boc₂ O（7.5 g，34.6 mmol，1.4 eq）和Et₃ N（7.4 g，74 mmol，3 eq）在THF（80 mL）中的溶液在r.t攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製品施加至矽膠柱（用PE/EA（20/1））以給出呈淡黃色固體的標題化合物（10 g，95%）。LCMS (M+H)⁺ = 422.6。

步驟14-5：4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物14-5）

在氮氣氛下，向三級丁基 5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯（2 g，4.71 mmol，1 eq）和(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸（0.91 g，4.71 mmol，1 eq）在50 mL二㗁𠮿和10 mL水中的溶液裡添加K₂ CO₃ （1.3 g，9.4 mmol，2 eq）和Pd(dppf)Cl₂ .CH₂ Cl₂ （345 mg，0.47 mmol，0.1 eq）。在90°C在氮氣氛下攪拌5 hr後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製品施加至矽膠柱（用DCM/MeOH（30/1））以給出呈淡黃色固體的標題化合物（1.2 g，74%）。LCMS (M+H)⁺ = 343.8。

步驟14-6：4-(5-(2-(2-羥基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物14-6）

在氮氣氛下，向4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺（100 mg，0.29 mmol，1 eq）和2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇（264 mg，0.876 mmol，3 eq）在20 mL二㗁𠮿和5 mL水中的溶液裡添加K₂ CO₃ （80 mg，0.58 mmol，2 eq）和Pd(dppf)Cl₂ .CH₂ Cl₂ （22 mg，0.029 mmol，0.1 eq）。在90°C在氮氣氛下攪拌15 hr後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製品藉由製備型TLC（二氯甲烷/甲醇 =10/1）純化以給出標題化合物（23 mg，18%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.08 (s, 1H), 8.55 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.16 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.48 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.74 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (t,J = 6.2 Hz, 2H)。LCMS (M+H)⁺ = 440.9。

實例 15 ：N,N-二甲基-4-(5-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物15）

步驟15-1：甲基 4-溴-2-(2-((三級丁氧羰基)胺基)乙氧基)苯酸酯（化合物15-1）

將甲基 4-溴-2-羥基苯酸酯（1 g，4.33 mmol，1 eq）、三級丁基(2-羥基乙基)胺基甲酸酯（0.694 mg，4.33 mmol，1 eq）、DTBAD（二-三級丁基偶氮二甲酸酯）（1.49 g，6.5 mmol，1.5 eq）和PPh₃ （1.7 g，6.5 mmol，1.5 eq）在甲苯（30 mL）中的混合物在60°C在氮氣氛下攪拌3 hr。LCMS顯示SM已經完全耗盡。真空除去大部分溶劑，並將殘餘物藉由矽膠柱（用PE/EA（10/1））純化以給出呈黃色固體的標題化合物（1.5 g，92%）。LCMS (M+H)⁺ = 373.8。

步驟15-2：甲基 2-(2-胺基乙氧基)-4-溴苯酸酯（化合物15-2）

向甲基 4-溴-2-(2-((三級丁氧羰基)胺基)乙氧基)苯酸酯（1.5 g，4 mmol，1 eq）在CH₂ Cl₂ （20 mL）中的溶液裡添加TFA（2 mL）。將所得混合物在室溫攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物溶解於MTBE（甲基三級丁醚）（30 mL）。將有機相用2N HCl溶液（20 mLx3）洗滌。將合併的酸提取物用MTBE（50 mL）洗滌，然後用EA（20 mL）處理。伴隨劇烈攪拌，使用NaOH溶液將所得混合物鹼化。分離各層，並將水相進一步用EA（4 X 50 mL）提取。將合併的有機經Na₂ SO₄ 乾燥並真空濃縮以給出呈黃色油狀物的標題化合物（0.9 g，82.5%）。LCMS (M+H)⁺ = 273.8。

步驟15-3：8-溴-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮（化合物15-3）

將甲基 2-(2-胺基乙氧基)-4-溴苯酸酯（0.9 g，3.28 mmol，1 eq）在甲苯（20 mL）中的溶液在回流下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮以給出呈黃色固體的標題化合物（0.63 g，80%）。LCMS (M+H)⁺ = 243.8。

步驟15-4：N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物15-4）

在用惰性氮氣氛吹掃並保持的100-mL密封管中，將4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺（200 mg，0.58 mmol，1 eq）、BPD（雙(頻哪醇)二硼）（221 mg，0.87 mmol，1.5 eq）、Pd(dppf)Cl₂ .CH₂ Cl₂ （25 mg，0.035 mmol，0.06 eq）、KOAc（170 mg，1.74 mmol，3.00 eq）在二㗁𠮿（30 mL）中的混合物在90°C在油浴中攪拌過夜。將固體濾出，並將殘餘物施加至矽膠柱（用DCM/MeOH（20/1））以給出呈淡黃色固體的標題化合物（120 mg，53%）。

步驟15-5：N,N-二甲基-4-(5-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物15-5）

在氮氣氛下，向N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（180 mg，0.46 mmol，1 eq）和8-溴-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮（111 mg，0.46 mmol，1 eq）在20 mL二㗁𠮿和5 mL水中的溶液裡添加K₂ CO₃ （127 mg，0.92 mmol，2 eq）和Pd(dppf)Cl₂ .CH₂ Cl₂ （34 mg，0.046 mmol，0.1 eq）。在90°C在氮氣氛下攪拌15 hr後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製品藉由製備型TLC（二氯甲烷/甲醇=10/1）純化以給出標題化合物（48 mg，24.5%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.15 (s, 1H), 8.63 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.93-7.86 (m, 3H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.49 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.01 (s, 6H)。LCMS (M+H)⁺ = 426.9。

實例 16 ：N,N-二甲基-4-(5-(4-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物16）

步驟16-1：8-溴-4-甲基-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮（化合物16-1）

在0°C，向8-溴-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮（300 mg，1.24 mmol，1 eq）在DMF（10 mL）中的溶液裡添加NaH（99 mg，2.48 mmol，3 eq）。將反應在0°C攪拌30 min，並在0°C添加MeI（528 mg，3.72 mmol，2 eq）。將反應在r.t.攪拌過夜。將混合物用水（30 mL）稀釋，用乙酸乙酯（2 X 20 mL）提取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.2 g，63%）。LCMS (M+H)⁺ = 255.8。

步驟16-2：N,N-二甲基-4-(5-(4-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物16-2）

以與化合物15、步驟15-5所述相同的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和8-溴-4-甲基-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮製備標題化合物。55 mg，27.2%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.16 (s, 1H), 8.63 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 4.43 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 3.61 (t,J = 5.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.01 (s, 6H)。1LCMS (M+H)⁺ = 440.9。

實例 17 ：N,N-二甲基-4-(5-(4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物17）

步驟17-1：8-溴-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯（化合物17-1）

在0°C，向8-溴-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮（500 mg，2.07 mmol，1 eq）在THF（8 mL）中的溶液裡添加BH₃ .THF（1 M，10.36 mL，10.36 mmol，5 eq）。將反應在70°C攪拌過夜。將混合物用水（30 mL）稀釋，用乙酸乙酯（2 X 20 mL）提取。將合併的有機層用鹽水（2 X 30 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.45 g，95%）。LCMS (M+H)⁺ = 227.8。

步驟17-2：8-溴-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯（化合物17-2）

向8-溴-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯（500 mg，2.2 mmol，1當量）在DCM（20 mL）中的溶液裡添加37% HCHO溶液（1.8 g，22 mmol，10 eq）和NaBH(OAc)₃ （933 mg，4.4 mmol，2 eq），將混合物在r.t.攪拌1 h。將反應混合物藉由水性K₂ CO₃ （20 mL）淬滅並攪拌5 hr，然後用DCM（3 x 30 mL）提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（二氯甲烷/甲醇=20/1）純化以給出呈黃色油狀物的標題化合物（0.35 g，65.7%）。LCMS (M+H)⁺ = 241.8。

步驟17-3：N,N-二甲基-4-(5-(4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物17-3）

以與化合物15、步驟15-5所述相同的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和8-溴-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯製備標題化合物。50 mg，15%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.16 (s, 1H), 8.61 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 4.5-4.35 (m, 2H), 4.34-4.2 (m, 2H) 3.61-3.45 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.80 (s, 3H)。LCMS (M+H)⁺ = 426.9。

實例 18 ：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮（化合物18）

步驟18-1：1-(4-溴苯甲醯)氮雜環丁烷-3-醇（化合物18-1）

在室溫，向4-溴苯甲酸（1000 mg，4.975 mmol）在DMF（30 mL）中的溶液裡添加DIEA（1286 mg，9.949 mmol）、HATU（2270 mg，5.970 mmol）、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽（545 mg，4.975 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌16 h。當反應完成後，然後藉由添加水（40 mL）將其淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯（100 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物藉由快速層析法（用在己烷中的EtOAc（0%至100%梯度）洗脫）純化，以產生呈粉色固體的1-(4-溴苯甲醯)氮雜環丁烷-3-醇（1.19 g，92%）。LCMS (M+H)⁺ = 256.1。

步驟18-2：1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯]氮雜環丁烷-3-醇（化合物18-2）

在室溫在氮氣氛下，向1-(4-溴苯甲醯)氮雜環丁烷-3-醇（500 mg，1.952 mmol）在二㗁𠮿（15 mL）中的溶液裡添加BPD（雙(頻哪醇)二硼）（728 mg，2928.555 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ .CH₂ Cl₂ （100 mg，136.666 mmol）、KOAc（563 mg，5857.110 mmol）。將所得混合物在100°C在氮氣氛下攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由快速層析法（用在EtOAc中的MeOH（0%至10%梯度）洗脫）純化，以產生呈黃色固體的1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯]氮雜環丁烷-3-醇（570 mg，96%）。LCMS (M+H)⁺ = 304.2。

步驟18-3：(4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮（化合物18-3）

在室溫在氮氣氛下，向1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯]氮雜環丁烷-3-醇（797 mg，2.628 mmol）在二㗁𠮿（15 mL）中的溶液裡添加5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1.04 g，2.190 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ .CH₂ Cl₂ （215 mg，0.263 mmol）和K₂ CO₃ （611 mg，4.381 mmol）在H₂ O（1 mL）中的溶液。在80°C在氮氣氛下，將所得混合物攪拌3 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由快速層析法（用在DCM中的MeOH（0%至10%梯度）洗脫）純化，以產生呈棕黃色固體的1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯]氮雜環丁烷-3-醇（871 mg，75%）。LCMS (M+H)⁺ = 527.9。

步驟18-4：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮（化合物18-4）

在室溫在氮氣氛下，向1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯]氮雜環丁烷-3-醇（188 mg，0.357 mmol）在二㗁𠮿（16 mL）中的溶液裡添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（109 mg，0.429 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ .CH₂ Cl₂ （29 mg，0.036 mmol）、KOAc（53.11 mg，0.536 mmol）。將所得混合物在100°C在氮氣氛下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由快速層析法（用在DCM中的MeOH（0%至50%梯度）洗脫）純化，以產生呈黑色固體的1-[4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯]氮雜環丁烷-3-醇（628 mg，61%）。LCMS (M+H)⁺ = 574.2。

步驟18-5：4-溴-2,6-二氟-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯甲醯胺（化合物18-5）

在室溫，向4-溴-2,6-二氟苯甲酸（950 mg，4.008 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液裡添加2-(甲基胺基)乙烷-1-醇（100 mg，1.323 mmol）、HATU（1982 mg，5.211 mmol）和DIEA（1295 mg，10.021 mmol）。將所得混合物在室溫在氮氣氛下攪拌16 h。當反應完成後，藉由添加水（50 mL）將其淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯（100 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物藉由反相快速層析法（用在水中的MeCN（具有10 mmol/L NH₄ HCO₃ ）（在40 min內，1%至95%梯度）洗脫）純化，以產生呈黃色油狀物的4-溴-2,6-二氟-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯甲醯胺（1.08 g，90%）。LCMS (M+H)⁺ = 295.9。

步驟18-6：8-溴-6-氟-4-甲基-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮（化合物18-6）

在室溫在氮氣氛下，向4-溴-2,6-二氟-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯甲醯胺（435 mg，1.48 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液裡添加NaH（39 mg，1.63 mmol）。將所得混合物在100°C在氮氣氛下攪拌15 h。當反應完成後，然後藉由添加冰水（30 mL）將其淬滅。將所得混合物用DCM（100 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物藉由反相快速層析法（用在水中的MeCN（在40 min內，1%至95%梯度）洗脫）純化，以產生呈黃色固體的8-溴-6-氟-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-5-酮（432 mg，53%）。LCMS (M+H)⁺ = 274.0。

步驟18-7：8-溴-6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮（化合物18-7）

在室溫，向8-溴-6-氟-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-5-酮（406 mg，1.483 mmol）在MeOH（20 mL）中的溶液裡添加甲醇鈉（1075 mg，19.906 mmol）。將所得混合物在80°C攪拌16 h。反應完成後，用在甲醇溶液中的HCl（7 N）將反應混合物的pH值調節至約7。將所得混合物在減壓下濃縮並用THF（20 mL）稀釋。將沈澱出的固體濾出，並將濾液在減壓下濃縮，以產生呈黃色漿狀物的8-溴-6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-5-酮（358 mg，84%）。LCMS (M+H)⁺ = 286.0。

步驟18-8：8-溴-6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯（化合物18-8）

在室溫在氮氣氛下，向8-溴-6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-5-酮（55 mg，0.192 mmol）在THF（2 mL）中的溶液裡緩慢添加在THF（0.85 mL，0.850 mmol，1 M）中的BH₃ 。將所得混合物在65°C在氮氣氛下攪拌3 h。當反應完成後，藉由添加NaOH溶液（0.5 mL，2 M）將其淬滅。將所得混合物在減壓下濃縮並與甲苯共沸。將殘餘物藉由快速層析法（用在己烷中的EtOAc（0%至15%梯度）洗脫）純化，以產生呈淡黃色固體的8-溴-6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯（22 mg，38%）。LCMS (M+H)⁺ = 272.1。

步驟18-9：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-8-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮（化合物18-9）

在室溫在氮氣氛下，向1-[4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯]氮雜環丁烷-3-醇（63 mg，0.110 mmol）在二㗁𠮿（8 mL）中的溶液裡添加8-溴-6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯（20 mg，0.073 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ .CH₂ Cl₂ （6 mg，0.007 mmol）和K₂ CO₃ （20.52 mg，0.147 mmol）在H₂ O（0.8 mL）中的溶液。將所得混合物在100°C在氮氣氛下攪拌2 h。當反應完成後，然後將反應混合物用乙酸乙酯（40 mL）稀釋並用鹽水（2 x 30 mL）洗滌。將有機相經Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法（用在水中的MeOH（具有10 mmol/L NH₄ HCO₃ ）（在40 min內，0%至95%梯度）洗脫）純化，以產生呈淡棕色漿狀物的1-[4-[5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-8-基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯]氮雜環丁烷-3-醇（18 mg，39%）。LCMS (M+H)⁺ = 639.4。

步驟18-10：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮（化合物18-10）

向1-[4-[5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-8-基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯]氮雜環丁烷-3-醇（18 mg，0.028 mmol）在MeOH（5 mL）中的溶液裡添加NaOH水溶液（0.1 mL，0.200 mmol，2 M）。將所得混合物在65°C攪拌1 h。當反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，150 x 30 mm，5 um；流動相，在水中的乙腈（具有10 mmol/L NH₄ HCO₃ ），在10 min內20%至45%梯度；檢測器，UV 254 nm。獲得(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮（2.5 mg，18%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 12.16 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.29-4.25 (m, 1 H), 4.13-4.01 (m, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 3.84-3.71 (m, 3 H), 2.91-2.85 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 485.3。

實例 19 ：4-[5-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物19）

步驟19-1：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物19-1）

在室溫在氮氣氛下，向[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸（4.00 g，20.724 mmol）在二㗁𠮿（90 mL）中的溶液裡添加5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（9.89 g，20.724 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ .CH₂ Cl₂ （1693 mg，2.072 mmol）和K₂ CO₃ （5.73 g，41.449 mmol）在水（9 mL）中的溶液。將所得混合物在80°C在氮氣氛下攪拌3 h。當反應完成後，然後藉由添加水（150 mL）將其淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯（300 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物藉由快速層析法（用在EtOAc中的MeOH（0%至10%梯度）洗脫）純化，以產生呈黃色固體的4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺（7.00 g，68%）。LCMS (M+H)⁺ = 498.2。

步驟19-2：N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物19-2）

在室溫在氮氣氛下，向4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺（2.00 g，4.009 mmol）在二㗁𠮿（15 mL）中的溶液裡添加BPD（雙(頻哪醇)二硼）（1.52 g，5.986 mmol）、KOAc（1.18 g，12.026 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ .CH₂ Cl₂ （328 mg，0.401 mmol）。將所得混合物在100°C在氮氣氛下攪拌3 h。當反應完成後，藉由添加水（50 mL）將其淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯（100 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物藉由快速層析法（用在DCM中的MeOH（0%至65%梯度）洗脫）純化，以產生呈棕色固體的N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺（2.04 g，93%）。LCMS (M+H)⁺ = 546.2。

步驟19-3：三級丁基新戊醯氧基胺基甲酸酯（化合物19-3）

在室溫，向三級丁基羥基胺基甲酸酯（15.0 g，113 mmol）在乙腈（300 mL）中的溶液裡緩慢添加三甲基乙酸酐（23.0 g，124 mmol）。將所得混合物在70°C攪拌16 h。當反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用DCM（300 mL）稀釋，並將所得溶液用飽和NaHCO₃ 溶液（300 mL x 3）洗滌。將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮，以產生呈白色固體的三級丁基新戊醯氧基胺基甲酸酯（26.4 g，86%）。

步驟19-4：O-新戊醯羥基胺（化合物19-4）

在0°C，向三級丁基新戊醯氧基胺基甲酸酯（26.4 g，97 mmol）在乾燥二乙醚（240 mL）中的溶液裡緩慢添加在室溫的TFA（9.6 g，99 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1 h。當反應完成後，添加己烷（250 mL），並將所得混合物攪拌10 min。收集沈澱出的固體，用己烷漂洗，並在真空烘箱中乾燥過夜，以產生呈白色固體的O-新戊醯羥基胺（24.8 g，91%）。LCMS (M+H)⁺ = 118.2。

步驟19-5：(4-溴-2-甲基苯基)甲醯胺基2,2-二甲基丙酸酯（化合物19-5）

在0°C，向4-溴-2-甲基苯甲酸（4.85 g，22.577 mmol）在THF（100 mL）中的溶液裡分批添加在室溫的T₃ P（2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環烷-2,4,6-三氧化物）（20.71 g，64.908 mmol）。將所得混合物在室溫在氮氣氛下攪拌30 min，並且然後添加胺基 2,2-二甲基丙酸酯（8.26 g，70.552 mmol）和DIEA（15.61 g，121.707 mmol）。將所得混合物在室溫在氮氣氛下攪拌16 h。當反應完成後，藉由添加水（200 mL）將其淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯（300 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物藉由快速層析法（用在己烷中的EtOAc（0%至50%梯度）洗脫）純化，以產生呈灰白色固體的(4-溴-2-甲基苯基)甲醯胺基2,2-二甲基丙酸酯（5.53 g，25%）。LCMS (M+H)⁺ = 313.9。

步驟19-6：6-溴-8-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮（化合物19-6）

在室溫在氮氣氛下，向(4-溴-2-甲基苯基)甲醯胺基2,2-二甲基丙酸酯（738 mg，2.348 mmol）在MeCN（20 mL）中的溶液裡添加KOAc（456 mg，4.648 mmol）、二氯(五甲基環戊二烯基)銠(III)二聚體（68 mg，0.111 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌5 min並且然後冷卻至-30°C並緩慢添加乙烯（2.8 g，100 mmol）。將所得混合物加溫至室溫並在室溫攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由快速層析法（用在DCM中的MeOH（0%至10%梯度）洗脫）純化，以產生呈紅色油狀物的6-溴-8-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮（294 mg，52%）。LCMS (M+H)⁺ = 240.0。

步驟19-7：6-溴-8-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉（化合物19-7）

在室溫，向6-溴-8-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮（245 mg，1.019 mmol）在THF（10 mL）中的溶液裡添加在THF（4.8 mL，48.000 mmol，10 M）中的BH₃ .Me₂ S。將所得混合物在70°C在氮氣氛下攪拌4 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法（用在水中的MeCN（在30 min內，0%至50%梯度）洗脫）純化，以產生呈紅色油狀物的6-溴-8-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉（83 mg，36%）。LCMS (M+H)⁺ = 226.0。

步驟19-8：6-溴-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉（化合物19-8）

在室溫，向6-溴-8-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉（39 mg，0.175 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液裡添加HOAc（30.00 μL）和福馬林（0.1 mL，13.357 mmol，37%）。伴隨攪拌，在室溫經30 min時間段，向所得混合物中分批添加NaBH(AcO)₃ （134 mg，0.632 mmol）。在65°C，將反應混合物再攪拌1 h。當反應完成後，藉由添加水（2 mL）將其淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯（20 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，以產生呈紅色固體的6-溴-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉（19 mg，45%）。LCMS (M+H)⁺ = 242.0。

步驟19-9：4-[5-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物19-9）

在室溫在氮氣氛下，向6-溴-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉（76 mg，0.316 mmol）在二㗁𠮿（8 mL）中的溶液裡添加N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺（207 mg，0.338 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ .CH₂ Cl₂ （38 mg，0.047 mmol）和K₂ CO₃ （110 mg，0.799 mmol）在H₂ O（2 mL）中的溶液。將所得混合物在100°C在氮氣氛下攪拌3 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由快速層析法（用在EtOAc中的MeOH（0%至10%梯度）洗脫）純化，以產生呈棕色油狀物的4-[5-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺（68 mg，54%）。LCMS (M+H)⁺ = 579.4。

步驟19-10：4-[5-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物19-10）

藉由與實例18的最終步驟相似之方法，從4-[5-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例19。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 12.07 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 3.45 (s, 2 H), 3.00 (s, 6 H), 2.96-2.88 (m, 2 H), 2.65-2.58 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 425.6。

實例 20 ：6-[3-[4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮（化合物20）

步驟20-1：4-溴-2-甲氧基-N-(新戊醯氧基)苯甲醯胺（化合物20-1）

在氮氣氛下，在0°C，向4-溴-2-甲氧基苯甲酸（10.00 g，43.29 mmol）在THF（150 mL）中的溶液裡添加T₃ P（2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環烷-2,4,6-三氧化物）（27.55 g，86.58 mmol）。將所得混合物在室溫在氮氣氛下攪拌0.5 h。在室溫，向上述混合物中添加DIEA（17.07 g，132.29 mmol）和胺基 2,2-二甲基丙酸酯（12.00 g，102.56 mmol）。將所得混合物在室溫在氮氣氛下再攪拌16 h。當反應完成後，藉由添加水（300 mL）將其淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯（500 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物藉由快速層析法（用在己烷中的EtOAc（0%至10%梯度）洗脫）純化，以產生呈棕色固體的(4-溴-2-甲氧基苯基)甲醯胺基2,2-二甲基丙酸酯（9.83 g，69%）。LCMS (M+H)⁺ = 330.2。

步驟20-2：6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮（化合物20-2）

藉由與實例19的步驟19-6相似之方法，從(4-溴-2-甲氧基苯基)甲醯胺基2,2-二甲基丙酸酯製備化合物20-2。LCMS (M+H)⁺ = 256.1。

步驟20-3：6-溴-8-甲氧基-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮（化合物20-3）

在0°C在氮氣氛下，向6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮（1.43 g，5.576 mmol）在DMF（16 mL）中的溶液裡添加NaH（600 mg，25.002 mmol）。將所得混合物攪拌20 min並且然後在室溫緩慢添加MeI（2.28 g，16.063 mmol）。將反應混合物在室溫在氮氣氛下攪拌3 h。當反應完成後，然後藉由添加冰水（50 mL）將其淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯（250 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物藉由快速層析法（用在DCM中的MeOH（0%至50%梯度）洗脫）純化，以產生呈紅色固體的6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮（970 mg，34%）。LCMS (M+H)⁺ = 270.1。

步驟20-4：8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮（化合物20-4）

藉由與實例18的步驟18-2相似之方法，從6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮和BPD製備化合物20-4。LCMS (M+H)⁺ = 318.2。

步驟20-5：6-[3-[4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮（化合物20-5）

藉由與實例18的步驟18-9相似之方法，從1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯]氮雜環丁烷-3-醇和8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮製備化合物20-5。LCMS (M+H)⁺ = 637.2。

步驟20-6：6-[3-[4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮（化合物20-6）

藉由與實例18的最終步驟相似之方法，從6-[3-[4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮製備實例20。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 12.21 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.32-7.26 (m, 2 H), 5.81-5.75 (m, 1 H), 4.55-4.51 (m, 2 H), 4.30-4.25 (m, 1 H), 4.13-4.08 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.84-3.80 (m, 1 H), 3.52-3.49 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.99-2.96 (m, 2 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 483.2。

實例 21 ：N,N-二甲基-4-[5-[7-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺（化合物21）

步驟21-1：1-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)-4-甲基哌𠯤（化合物21-1）

在室溫，向1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基苯（1000 mg，4.273 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液裡添加1-甲基哌𠯤（642 mg，6.410 mmol）和K₂ CO₃ （1772 mg，12.819 mmol）。將所得混合物在140°C在氮氣氛下攪拌6 h。當反應完成後，藉由添加水（40 mL）將其淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯（100 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，以產生呈黃色固體的1-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)-4-甲基哌𠯤（709 mg，53%）。LCMS (M+H)⁺ = 314.1。

步驟21-2：3-溴-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺（化合物21-2）

在室溫，向1-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)-4-甲基哌𠯤（900 mg，2.865 mmol）在MeOH（5 mL）中的溶液裡添加Fe粉（560 mg，10.026 mmol）、HCOOH（2.00 mL）和THF（2.00 mL）。將所得混合物在80°C攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用水（20 mL）稀釋，並用NaOH溶液（2 M）將混合物的pH值調節至約11。將所得混合物用EtOAc（50 mL x 4）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，以產生呈黃色油狀物的3-溴-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺（638 mg，78%）。LCMS (M+H)⁺ = 285.2。

步驟21-3：4-溴-7-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑（化合物21-3）

在室溫，向3-溴-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺（400 mg，1.404 mmol）在EtOAc（15 mL）中的溶液裡添加KOAc（165 mg，1.685 mmol）、Ac₂ O（229 mg，2.246 mmol）和18-冠-6（238 mg，0.899 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌15 min，並且然後在室溫添加n-AmONO（亞硝酸正戊酯）（361 mg，3.089 mmol）。將反應混合物在70°C再攪拌16 h。當反應完成後，藉由添加飽和NaHCO₃ 溶液（10 mL）將其淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯（30 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物藉由快速層析法（用在己烷中的EtOAc（0%至10%梯度）洗脫）純化，以產生呈黃色固體的4-溴-7-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑（124 mg，30%）。LCMS (M+H)⁺ = 295.2。

步驟21-4：N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[7-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺（化合物21-4）

藉由與實例18的步驟18-9相似之方法，從N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和4-溴-7-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑製備化合物21-4。LCMS (M+H)⁺ = 634.3。

步驟21-5：N,N-二甲基-4-[5-[7-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺（化合物21-5）

藉由與實例18的最終步驟相似之方法，從N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[7-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例21。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 13.24 (s, 1 H), 12.14 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.17-3.12 (m, 4 H), 3.00 (s, 6 H), 2.64-2.58 (m, 4 H), 2.29 (s, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 480.2。

實例 22 ：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物22A）和N,N-二甲基-4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物22B）

步驟22-1：三級丁基 4-(4-溴-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯（化合物22-1A）和三級丁基 4-(4-溴-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯（化合物22-1B）

在0°C，向4-溴-1H-吲唑（1.00 g，5.075 mmol）在DMF（40 mL）中的溶液裡添加氫化鈉（414 mg，10.15 mmol，60%）。將混合物在0°C攪拌15 min並且然後添加三級丁基 4-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]哌啶-1-甲酸酯（4.51 g，12.688 mmol）。將所得混合物加熱至40°C並攪拌16 h。當反應完成後，藉由添加冰水（50 mL）將其淬滅。將所得混合物用DCM（100 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物藉由反相快速層析法（用在水中的MeCN（具有10 mmol/L NH₄ HCO₃ ）（在30 min內，35%至55%梯度）洗脫）純化，以產生呈白色固體的三級丁基 4-(4-溴-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯和三級丁基 4-(4-溴-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯（414 mg，總產率21%）的混合物。LCMS (M+H)⁺ = 382.2。

步驟22-2：4-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑（化合物22-2A）和4-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑（化合物22-2B）

在室溫，向三級丁基 4-(4-溴-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯和三級丁基 4-(4-溴-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯混合物（400.00 mg，1.052 mmol）在AcOH（15 mL）中的溶液裡添加福馬林（0.15 mL，2.00 mmol，37%）。將所得混合物在100°C攪拌16 h。當反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，150 x 30 mm，5 um；流動相，在水中的乙腈（具有10 mmol/L NH₄ HCO₃ ），在7 min內32%至60%梯度；檢測器，UV 254 nm。獲得呈白色固體的4-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑和4-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑混合物（198 mg，總產率65%）。LCMS (M+H)⁺ = 394.0。

步驟22-3：N,N-二甲基-4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物22-3A）和N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物22-3B）

藉由與實例18的步驟18-9相似之方法，從N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和4-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑和4-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑混合物製備化合物22-3混合物。LCMS (M+H)⁺ = 633.2。

步驟22-4：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物22A）和N,N-二甲基-4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物22B）

藉由與實例18的最終步驟相似之方法，從N,N-二甲基-4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例22。

實例 22A ：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 12.22 (br s, 1 H), 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.88-7.85 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.53-7.47 (m, 3 H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.04-2.86 (m, 8 H), 2.33-2.12 (m, 7 H), 1.96-1.91 (m, 2 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 479.2。

實例 22B ：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 12.18 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.93-7.81 (m, 2 H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.52-7.45 (m, 2 H), 7.40-7.32 (m, 1 H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.58-4.47 (m, 1H), 3.00 (s, 6 H), 2.94-2.87 (m, 2 H), 2.26-2.13 (m, 5 H), 2.13-2.03 (m, 4 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 479.2。

實例 23 ：N,N-二甲基-4-(5-(2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物23A）和N,N-二甲基-4-(5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物23B）

步驟23-1：5-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-吲唑（化合物23-1A）和5-溴-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑（化合物23-1B）

在室溫，向5-溴-1H-吲唑（588 mg，3.045 mmol）在MeCN（15 mL）中的溶液裡添加4-(溴甲基)-1-甲基哌啶氫溴酸鹽（815 mg，3.045 mmol）、Cs₂ CO₃ （2.92 g，9.135 mmol）。將所得溶液在80°C攪拌16 h。當反應完成後，將反應混合物然後用水（50 mL）稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯（100 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物藉由快速層析法（用在己烷中的EtOAc（0%至20%梯度）洗脫）純化，以產生呈白色固體的5-溴-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑和5-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-吲唑（560 mg，總產率60%）的混合物。LCMS (M+H)⁺ = 382.2。

步驟23-2：N,N-二甲基-4-(5-(2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物23-2A）和N,N-二甲基-4-(5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物23-2B）

藉由與實例18的步驟18-9相似之方法，從N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和5-溴-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑和5-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-吲唑混合物製備化合物23-2混合物。LCMS (M+H)⁺ = 648.2。

步驟23-3：N,N-二甲基-4-(5-(2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物23A）和N,N-二甲基-4-(5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物23B）

藉由與實例18的最終步驟相似之方法，從N,N-二甲基-4-(5-(2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和N,N-二甲基-4-(5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例23。藉由在以下條件下在SFC上分離獲得2種異構物產物：柱，CHIRALPAK IE，2 x 25 cm，5 μm。流動相：在EtOH中的己烷（具有0.2%異丙胺），在20 min內70%等度；檢測器，UV 254 nm。

實例 23A ：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 12.08 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.07-7.99 (m, 2 H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.75-7.66 (m, 2 H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 4.49-4.41 (m, 2 H), 3.03-2.99 (m, 7 H), 2.69-2.64 (m, 1 H), 2.45-2.39 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 2.04-1.86 (m, 4 H), 1.41-1.37 (m, 1 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 493.3。保留時間：12.875 min。

實例 23B ：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 12.09 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.13 (s, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.86-7.75 (m, 2 H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.49-4.41 (m, 2 H), 3.26-3.24 (m, 1 H), 3.01 (s, 6 H), 2.70-2.61 (m, 1 H), 2.49-2.39 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.21-2.12 (m, 1 H), 1.98-1.81 (m, 4 H), 1.45-1.32 (m, 1 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 493.3。保留時間：10.217 min。

實例 24 ：N,N-二甲基-4-[5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺（化合物24）

步驟24-1：N-(4-溴-2-硝基苯基)-1-甲基哌啶-4-胺（化合物24-1）

在室溫，向4-溴-1-氟-2-硝基苯（5.00 g，22.83 mmol）在DMF（30 mL）中的溶液裡添加Cs₂ CO₃ （8.90 g，27.33 mmol）和1-甲基哌啶-4-胺（3.1 g，27.33 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌8 h。反應完成後，將反應混合物用EtOAc（400 mL）稀釋。將所得混合物用飽和NH₄ Cl和鹽水洗滌。將有機相經Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮，以產生呈黃色固體的N-(4-溴-2-硝基苯基)-1-甲基哌啶-4-胺（7.5 g，粗制），將所述粗製品不經進一步純化而用於下一步驟中。LCMS (M+H)⁺ = 314.0。

步驟24-2：4-溴-N1-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1,2-二胺（化合物24-2）

在室溫，向N-(4-溴-2-硝基苯基)-1-甲基哌啶-4-胺（7.2 g，22.92 mmol）在MeOH（50 mL）中的溶液裡添加Fe粉（3.5 g，65.49 mmol）、NH₄ Cl（5.80 g，108.33 mmol）和H₂ O（50 mL）。將所得混合物在80°C攪拌6 h。當反應完成後，將不溶性固體濾出，並將濾液濃縮以除去有機溶劑。然後將剩餘的混合物用THF（500 mL）稀釋並再次過濾以除去不溶性固體。將濾液在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由快速層析法（用在己烷中的EtOAc（0%至70%梯度）洗脫）純化，以產生呈灰黃色固體的4-溴-N1-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1,2-二胺（3.58 g，55%）。LCMS (M+H)⁺ = 286.0。

步驟24-3：5-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,3-苯并二唑（化合物24-3）

在室溫，向4-溴-N1-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1,2-二胺（510 mg，1.795 mmol）在MeCN（50 mL）中的溶液裡添加三甲氧基甲烷（390 mg，3.675 mmol）。將所得混合物在80°C攪拌16 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由快速層析法（用MeOH洗脫）純化，以產生呈棕色固體的5-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,3-苯并二唑（500 mg，94%）。LCMS (M+H)⁺ = 296.1。

步驟24-4：N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺（化合物24-4）

藉由與實例18的步驟18-9相似之方法，從N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和5-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,3-苯并二唑製備化合物24-4。LCMS (M+H)⁺ = 633.3。

步驟24-5：N,N-二甲基-4-[5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺（化合物24-5）

藉由與實例18的最終步驟相似之方法，從N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例24。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 12.08 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.08-8.00 (m, 2 H), 7.93-7.86 (m, 2 H), 7.77 (d,J = 8.5 Hz, 1 H), 7.66 (d,J = 8.5 Hz, 1 H), 7.54-7.47 (m, 2 H), 4.43-4.39 (m, 1 H), 3.01 (s, 6 H), 2.97-2.88 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.22-2.07 (m, 4 H), 2.07-2.01 (m, 2 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 479.5。

實例 25 ：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物25）

步驟25-1：4-溴-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-硝基苯胺（化合物25-1）

藉由與實例24的步驟24-1相似之方法，從4-溴-1-氟-2-硝基苯和1-(1-甲基哌啶-4-基)乙胺製備化合物25-1。LCMS (M+H)⁺ = 344.1。

步驟25-2：4-溴-N1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯-1,2-二胺（化合物25-2）

藉由與實例24的步驟24-2相似之方法，從4-溴-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-硝基苯胺製備化合物25-2。LCMS (M+H)⁺ = 312.1。

步驟25-3：5-溴-1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑（化合物25-3）

藉由與實例24的步驟24-3相似之方法，從4-溴-N1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]苯-1,2-二胺和三甲氧基甲烷製備化合物25-3。LCMS (M+H)⁺ = 322.1。

步驟25-4：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物25-4）

藉由與實例18的步驟18-9相似之方法，從N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和5-溴-1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑製備化合物25-4。LCMS (M+H)⁺ = 661.3。

步驟25-5：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物25-5）

藉由與實例18的最終步驟相似之方法，從N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例25。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 12.08 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.05-8.00 (m, 2 H), 7.94-7.87 (m, 2 H), 7.77 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 7.64 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 7.53-7.47 (m, 2 H), 4.48-4.36 (m, 1 H), 3.01 (s, 6 H), 2.86-2.78 (m, 1 H), 2.68-2.61 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 1.87-1.75 (m, 3 H), 1.71-1.61 (m, 1 H), 1.59 (d,J = 6.9 Hz, 3 H), 1.38-1.11 (m, 2 H), 1.04-0.97 (m, 1 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 507.3。

實例 26 ：(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)(4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮（化合物26）

步驟26-1：6-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉（化合物26-1）

在室溫，向6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉（422 mg，1.890 mmol）在DCM（15 mL）中的溶液裡添加1-甲基哌啶-4-酮（270 mg，2.388 mmol）和NaBH(OAc)₃ （633 mg，2.985 mmol）。在氮氣氛下，將所得混合物在室溫攪拌2 h。當反應完成後，將反應混合物用H₂ O（50 mL）稀釋，並用飽和NaHCO₃ 溶液將所得混合物的pH值調節至約7。將混合物用DCM（100 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物藉由快速層析法（用在DCM中的EtOAc（0%至18%梯度）洗脫）純化，以產生6-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉（468 mg，80%）。LCMS (M+H)⁺ = 309.1。

步驟26-2：2-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉（化合物26-2）

藉由與實例18的步驟18-2相似之方法，從6-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉和BPD製備化合物26-2。LCMS (M+H)⁺ = 357.3。

步驟26-3：3-(4-溴苯甲醯)-1-甲基氮雜環丁烷（化合物26-3）

在室溫在氮氣氛下，向3-(4-溴苯甲醯)氮雜環丁烷鹽酸鹽（1.90 g，6.870 mmol）在MeOH（30 mL）中的溶液裡添加AcOH（0.83 mL）和福馬林（0.6 mL，8.000 mmol，37%）。將所得混合物在室溫攪拌1 h。然後添加NaBH(OAc)3（4.38 g，20.664 mmol），並將反應混合物在室溫在氮氣氛下再攪拌2 h。當反應完成後，用飽和NaHCO₃ 溶液將反應混合物的pH值調節至約7。將所得混合物用乙酸乙酯（100 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由快速層析法（用在DCM中的MeOH（0%至10%梯度）洗脫）純化，以產生呈淡黃色油狀物的3-(4-溴苯甲醯)-1-甲基氮雜環丁烷（1.68 g，96%）。LCMS (M+H)⁺ = 254.0。

步驟26-4：(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲酮（化合物26-4）

藉由與實例18的步驟18-2相似之方法，從3-(4-溴苯甲醯)-1-甲基氮雜環丁烷和BPD製備化合物26-4。LCMS (M+H)⁺ = 302.2。

步驟26-5：3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯]-1-甲基氮雜環丁烷（化合物26-5）

藉由與實例18的步驟18-9相似之方法，從5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和1-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯]氮雜環丁烷製備化合物26-5。LCMS (M+H)⁺ = 526.0。步驟26-6：6-[3-[4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉（化合物26-6）

藉由與實例18的步驟18-9相似之方法，從2-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉和3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯]-1-甲基氮雜環丁烷製備化合物26-6。LCMS (M+H)⁺ = 674.3。步驟26-7：(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)(4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮（化合物26-7）

藉由與實例18的最終步驟相似之方法，從(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)(4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮製備實例26。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 12.21 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.00-7.90 (m, 4 H), 7.55-7.48 (m, 2 H), 7.18 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 4.26-4.14 (m, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 3.59 (t,J = 7.5 Hz, 2 H), 3.22 (t,J = 7.1 Hz, 2 H), 2.92-2.75 (m, 6 H), 2.41-2.31 (m, 1 H), 2.23-2.14 (m, 6 H), 1.95-1.85 (m, 2 H), 1.85-1.77 (m, 2 H), 1.62-1.48 (m, 2 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 520.4。

實例 27 ：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物27）

步驟27-1：5-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（化合物27-1）

在室溫，向4-溴-N1-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1,2-二胺（787 mg，3.110 mmol）在MeCN（10 mL）中的溶液裡添加CDI（羰二咪唑）（941 mg，5.808）。將所得混合物在室溫攪拌1 h。反應完成後，將反應混合物用水（50 mL）稀釋並用乙酸乙酯（100 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物藉由快速層析法（用在DCM中的MeOH（0%至10%梯度）洗脫）純化，以產生呈灰白色固體的5-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（568 mg，60.2%）。LCMS (M+H)⁺ = 309.1。

步驟27-2：1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（化合物27-2）

藉由與實例18的步驟18-2相似之方法，從5-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮和BPD製備化合物27-2。LCMS (M+H)⁺ = 358.2。

步驟27-3：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物27-3）

藉由與實例18的步驟18-9相似之方法，從1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮和4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備化合物27-3。LCMS (M+H)⁺ = 629.2。

步驟27-4：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物27-4）

藉由與實例18的最終步驟相似之方法，從N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例27。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.07 (s, 1 H), 10.97 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.89-7.82 (m, 2 H), 7.53-7.46 (m, 2 H), 7.41-7.29 (m, 3 H), 4.23-4.00 (m, 1 H), 3.01 (s, 6 H), 2.96-2.89 (m, 2 H), 2.46-2.33 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.11-2.01 (m, 2 H), 1.71-1.63 (m, 2 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 495.2。

實例 28 ：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物28）

步驟28-1：5-溴-1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（化合物28-1）

藉由與實例27的步驟27-1相似之方法，從4-溴-N1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯-1,2-二胺和CDI（羰二咪唑）製備化合物28-1。LCMS (M+H)⁺ = 338.1。

步驟28-2：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物28-2）

藉由與實例18的步驟18-9相似之方法，從N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和5-溴-1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮製備化合物28-2。LCMS (M+H)⁺ = 677.3。

步驟28-3：N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物28-3）

藉由與實例18的最終步驟相似之方法，從N,N-二甲基-4-(5-(1-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例28。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.08 (s, 1 H), 10.93 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.90-7.83 (m, 2 H), 7.52-7.46 (m, 2 H), 7.38-7.27 (m, 3 H), 4.17-4.07 (m, 1 H), 3.01 (s, 6 H), 2.86-2.79 (m, 1 H), 2.70-2.63 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.02-1.95 (m, 1 H), 1.92-1.81 (m, 1 H), 1.72-1.62 (m, 1 H), 1.46 (d,J = 7.0 Hz, 3 H), 1.35-1.02 (m, 4 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 523.4。

實例 29 ：(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)(4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲醇（化合物29）

步驟29-1：(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)(4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲醇（化合物29-1）

在室溫，向6-[3-[4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉（118 mg，0.176 mmol）在MeOH（5 mL）中的溶液裡添加NaBH₄ （19 mg，0.502 mmol）。將所得混合物在室溫在氮氣氛下攪拌1 h。當反應完成後，藉由添加飽和NH₄ Cl溶液（10 mL）將其淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯（30 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，以產生呈淡棕色固體的(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)([4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基])甲醇（82 mg，69%）。LCMS (M+H)⁺ = 676.4。

步驟29-2：(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)(4-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲醇（化合物29-2）

藉由與實例18的最終步驟相似之方法，從(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)([4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基])甲醇製備實例29。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 11.96 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.71 (d,J = 7.9 Hz, 2 H), 7.52-7.44 (m, 2 H), 7.37 (d,J = 7.9 Hz, 2 H), 7.16 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 5.34 (br s, 1 H), 4.62 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3.29-3.23 (m, 1 H), 3.13-3.03 (m, 2 H), 2.94-2.67 (m, 7 H), 2.65-2.53 (m, 1 H), 2.40-2.30 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.95-1.74 (m, 4 H), 1.62-1.44 (m, 2 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 522.4。

實例 30 ：2-甲基-6-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮（化合物30）

步驟30-1：2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉（化合物30-1）

藉由與實例18的步驟18-2相似之方法，從6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉和BPD製備化合物30-1。LCMS (M+H)⁺ = 423.3。

步驟30-2：2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基硼酸（化合物30-2）

藉由與實例18的步驟18-2相似之方法，從6-溴-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮和BPD製備化合物30-2。LCMS (M+H)⁺ = 274.2。

步驟30-3：6-[5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮（化合物30-3）

在室溫，向(2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)硼酸（879 mg，4.390 mmol）在二㗁𠮿（12 mL）中的溶液裡添加[2-(2-胺基苯基)苯基](氯)鈀；二環己基({2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基})膦（311 mg，0.439 mmol）、3-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（965 mg，4.390 mmol）、K₃ PO₄ （1825 mg，8.780 mmol）、H₂ O（3 mL）。將所得溶液在100°C攪拌16 h。當反應完成後，將固體濾出。將溶劑在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由快速層析法（用在DCM中的MeOH（0%至20%梯度）洗脫）純化，以產生呈黃色固體的6-[5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮（500 mg，36%）。LCMS (M+H)⁺ = 312.1。

步驟30-4：2-甲基-6-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮（化合物30-4）

向2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉（104 mg，0.531 mmol）在二㗁𠮿（4 mL）中的溶液裡添加6-[5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮（139.01 mg，0.446 mmol）、Pd(Cy₃ )₂ Cl₂ （42 mg，0.064 mmol）、K₂ CO₃ （143 mg，1.062 mmol）和H₂ O（1 mL）。將所得混合物用微波射線在120°C輻射1 h。當反應完成後，將固體濾出。將溶劑在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，150 x 30 mm，5 um；流動相，在水中的乙腈（具有10 mmol/L NH₄ HCO₃ ），在7 min內27%至50%梯度；檢測器，UV 254 nm。獲得2-甲基-6-[5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮（27 mg，12%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.12 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.93 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.78 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.56-7.41 (m, 2 H), 7.17 (d,J = 7.8 Hz, 1 H), 3.63-3.52 (m, 4 H), 3.13-3.01 (m, 5 H), 2.93 (t,J = 5.8 Hz, 2 H), 2.64 (t,J = 5.9 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 423.3。

實例 31 ：6,6'-(1H-吲哚-3,5-二基)雙(2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[c]氮呯-1-酮)（化合物31）

步驟31-1：N-[(1E)-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-亞基]羥基胺（化合物31-1）

在室溫，向6-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-酮（1000 mg，4.44 mmol）在EtOH（100 mL）中的溶液裡添加NH₂ OH.HCl（370 mg，5.278 mmol）和NaOAc（729 mg，8.797 mmol）。將所得混合物在75°C攪拌2 h。反應完成後，藉由過濾收集反應混合物中的固體，並用水（10 mL x 3）漂洗。將所得固體在真空下乾燥，以產生呈白色固體的N-[(1E)-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-亞基]羥基胺（855 mg，80%）。LCMS (M+H)⁺ = 242.2。

步驟31-2：7-溴-2,3,4,5-四氫苯并[c]氮呯-1-酮（化合物31-2）

在室溫，將N-[(1E)-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-亞基]羥基胺（855 mg，3.561 mmol）添加至SOCl₂ （6 mL，81.883 mmol）中。將所得混合物在50°C攪拌4 h。當反應完成後，藉由添加水（20 mL）將其淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯（60 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物藉由快速層析法（用在己烷中的EtOAc（0%至50%梯度）洗脫）純化，以產生呈綠色固體的7-溴-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮呯-1-酮（581 mg，68%）。LCMS (M+H)⁺ = 240.0。

步驟31-3：7-溴-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[c]氮呯-1-酮（化合物31-3）

藉由與實例20的步驟20-3相似之方法，從7-溴-2,3,4,5-四氫苯并[c]氮呯-1-酮和MeI製備化合物31-3。LCMS (M+H)⁺ = 254.1。

步驟31-4：2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[c]氮呯-1-酮（化合物31-4）

藉由與實例18的步驟18-2相似之方法，從7-溴-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[c]氮呯-1-酮和BPD製備化合物31-4。LCMS (M+H)⁺ = 302.2。

步驟31-5：6,6'-(1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-3,5-二基)雙(2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[c]氮呯-1-酮)（化合物31-5）

藉由與實例18的步驟18-9相似之方法，從2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮呯-1-酮和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶製備化合物31-5。LCMS (M+H)⁺ = 619.4。

步驟31-6：6,6'-(1H-吲哚-3,5-二基)雙(2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[c]氮呯-1-酮)（化合物31-6）

藉由與實例18的最終步驟相似之方法，從6,6'-(1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-3,5-二基)雙(2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[c]氮呯-1-酮)製備實例31。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 12.14 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.82-7.72 (m, 2 H), 7.71-7.64 (m, 2 H), 7.63-7.54 (m, 2 H), 3.27-3.19 (m, 4 H), 3.12-3.06 (m, 6 H), 2.86-2.76 (m, 4 H), 2.09-2.01 (m, 4 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 465.3。實例32：N,N-二甲基-4-(5-(2-(3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物32）

步驟32-1：3-(7-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-甲基丙醯胺（化合物32-1）

在室溫，向3-氯-N-甲基丙醯胺（121 mg，0.993 mmol）在MeCN（10 mL）中的溶液裡添加7-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉（200 mg，0.945 mmol）和TEA（193 mg，1.914 mmol）。在85°C在氮氣氛下，將所得混合物攪拌15 h。當反應完成後，將反應混合物然後用水（20 mL）稀釋並用乙酸乙酯（50 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物藉由快速層析法（用在DCM中的MeOH（0%至10%梯度）洗脫）純化，以產生呈無色油狀物的3-(7-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-N-甲基丙醯胺（174 mg，62%）。LCMS (M+H)⁺ = 297.1。

步驟32-2：N-甲基-3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丙醯胺（化合物32-2）

藉由與實例18的步驟18-2相似之方法，從3-(7-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-甲基丙醯胺和BPD製備化合物32-2。LCMS (M+H)⁺ = 345.2。

步驟32-3：N,N-二甲基-4-(5-(2-(3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物32-3）

藉由與實例18的步驟18-9相似之方法，從N-甲基-3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丙醯胺和4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備化合物32-3。LCMS (M+H)⁺ = 636.3。

步驟32-4：N,N-二甲基-4-(5-(2-(3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺（化合物32-4）

藉由與實例18的步驟18-10相似之方法，從N,N-二甲基-4-(5-(2-(3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例32。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 12.08 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.89-7.82 (m, 3 H), 7.58-7.38 (m, 4 H), 7.22 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 3.67 (s, 2 H), 3.01 (s, 6 H), 2.88-2.81 (m, 2 H), 2.77-2.67 (m, 4 H), 2.58 (d,J = 4.6 Hz, 3 H), 2.35 (t,J = 7.2 Hz, 2 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 482.4。

實例 33 ：4-(5-(2,8-二甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物33）

步驟33-1：6-溴-2,8-二甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮（化合物33-1）

藉由與實例20的步驟20-3相似之方法，從6-溴-8-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮和MeI製備化合物33-1。LCMS (M+H)⁺ = 254.0。

步驟33-2：4-(5-(2,8-二甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物33-2）

藉由與實例18的步驟18-9相似之方法，從N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和6-溴-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-酮製備化合物33-2。LCMS (M+H)⁺ = 593.3。

步驟33-3：4-(5-(2,8-二甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物33-3）

藉由與實例18的最終步驟相似之方法，從4-[5-(2,8-二甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例33。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 12.15 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.87 (d,J = 8.2 Hz, 2 H), 7.57 (s, 2 H), 7.51 (d,J = 8.2 Hz, 2 H), 3.53 (t,J = 6.4 Hz, 2 H), 3.08-2.99 (m, 11 H), 2.69 (s, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 439.2。

實例 34 ：[4-[5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基](1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇（化合物34）

步驟34-1：(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲酮（化合物34-1）

藉由與實例18的步驟18-9相似之方法，從3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯]-1-甲基氮雜環丁烷和2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉製備化合物34-1。LCMS (M+H)⁺ = 591.2。

步驟34-2：(4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇（化合物34-2）

藉由與實例29的步驟29-1相似之方法，從2-甲基-6-[3-[4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉製備化合物34-2。LCMS (M+H)⁺ = 593.3。

步驟34-3：[4-[5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基](1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇（化合物34-3）

藉由與實例18的最終步驟相似之方法，從[4-[5-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基](1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇製備實例34。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 11.96 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.72 (d,J = 8.0 Hz, 2 H), 7.53-7.47 (m, 2 H), 7.38 (d,J = 8.0 Hz, 2 H), 7.16 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 5.33 (br s, 1 H), 4.63 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 3.53 (s, 2 H), 3.15-3.05 (m, 2 H), 2.96-2.85 (m, 3 H), 2.66-2.54 (m, 3 H), 2.40-2.29 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 439.1。

實例 35 ：4-[5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物35）

步驟35-1：4-(5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-8-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物35-1）

藉由與實例18的步驟18-9相似之方法，從N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和8-溴-6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯製備化合物35-1。LCMS (M+H)⁺ = 611.3。

步驟35-2：4-[5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物35-2）

在室溫，向4-[5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-8-基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺（24 mg，0.040 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液裡添加2-硫烷基乙酸（73 mg，0.801 mmol）和LiOH.H₂ O（67 mg，1.603 mmol）。將所得混合物在60°C攪拌1 h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，150 x 30 mm，5 um；流動相，在水中的乙腈（具有10 mmol/L NH₄ HCO₃ ），在7 min內30%至50%梯度；檢測器，UV 254 nm。獲得呈灰白色固體的4-[5-(6-甲氧基-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺（14 mg，76%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 12.12 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.87 (d,J = 8.3 Hz, 2 H), 7.50 (d,J = 8.3 Hz, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 4.08-4.02 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 3.01 (s, 6 H), 2.91-2.84 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 457.4。

實例 36 ：4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物36）

步驟36-1：6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉（化合物36-1）

藉由與實例19的步驟19-7相似之方法，從6-溴-8-甲氧基-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮製備化合物36-1。LCMS (M+H)⁺ = 256.0。

步驟36-2：4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物36-2）

藉由與實例18的步驟18-9相似之方法，從N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉製備化合物36-2。LCMS (M+H)⁺ = 595.3。

步驟36-3：4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物36-3）

藉由與實例18的最終步驟相似之方法，從4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例36。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 12.09 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.86 (d,J = 7.9 Hz, 2 H), 7.49 (d,J = 7.9 Hz, 2 H), 7.10 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.44 (s, 2 H), 3.01 (s, 6 H), 2.92-2.86 (m, 2 H), 2.64-2.57 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 441.4。

實例 37 ：4-(5-[2-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物37）

步驟37-1：三級丁基 2-(2-氯乙基)-1H-咪唑-1-甲酸酯（化合物37-1）

在室溫，向2-(2-氯乙基)-1H-咪唑鹽酸鹽（159 mg，0.950 mmol）在DMF（4 mL）中的溶液裡添加DIEA（257 mg，1.995 mmol）、Boc₂ O（228 mg，1.045 mmol）。將所得混合物在室溫在氮氣氛下攪拌16 h。當反應完成後，然後藉由添加水（10 mL）將反應淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯（30 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下濃縮，以產生呈灰白色固體的三級丁基 2-(2-氯乙基)-1H-咪唑-1-甲酸酯（199 mg，粗制）。LCMS (M+H)⁺ = 231.1。

步驟37-2：三級丁基 2-(2-(7-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-咪唑-1-甲酸酯（化合物37-2）

在室溫，向三級丁基 2-(2-氯乙基)-1H-咪唑-1-甲酸酯（199 mg，粗制）在MeCN（10 mL）中的溶液裡添加7-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉（131 mg，0.618 mmol）、TEA（124 mg，1.220 mmol）。在80°C在氮氣氛下，將所得混合物攪拌15 h。當反應完成後，將所得混合物在減壓下濃縮，以產生呈黃色油狀物的三級丁基 2-[2-(7-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸酯（260 mg，粗制）。LCMS (M+H)⁺ = 406.1。

步驟37-3：2-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-7-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉（化合物37-3）

在室溫，向三級丁基 2-[2-(7-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸酯（260 mg，粗制）在MeOH（4 mL）中的溶液裡添加在MeOH中的HCl（1 mL，4.00 mmol，4 M）。將所得混合物在室溫攪拌5 h。當反應完成後，將所得混合物在減壓下濃縮。將所得殘餘物用水（15 mL）稀釋，並用飽和Na₂ CO₃ 調節至pH 9。將所得混合物用EtOAc（30 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下濃縮，並將殘餘物施加至C18凝膠柱並藉由快速層析法（用在水中的MeCN（具有10 mmol/L NH₄ HCO₃ ）、在30 min內0%至60%梯度洗脫）純化，以產生呈黃色油狀物的7-溴-2-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉（162 mg，對於3個步驟43%）。LCMS (M+H)⁺ = 306.0。

步驟37-4：4-(5-(2-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物37-4）

藉由與實例18的步驟18-9相似之方法，從N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和2-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-7-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉製備化合物37-4。LCMS (M+H)⁺ = 645.3。

步驟37-5：4-(5-[2-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺（化合物37-5）

藉由與實例18的最終步驟相似之方法，從4-(5-(2-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例37。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.90-7.82 (m, 2 H), 7.60-7.50 (m, 4 H), 7.27-7.19 (m, 1 H), 7.06-6.94 (m, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.10-2.80 (m, 15 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 491.3。

實例 38 ：4-(5-(2,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

步驟38-1：5-溴-7-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮

在室溫，向甲基 4-溴-2,6-二甲基苯酸酯（5.42 g，22.3 mmol）在CCl₄ （80 mL）中的溶液裡添加NBS（3.99 g，22.4 mmol）和過氧苯甲醯（2.85 g，11.1 mmol）。將混合物在90°C攪拌12 h然後冷卻至室溫。將溶劑在減壓下蒸發，並將殘餘物藉由矽膠快速層析法（用在己烷中的EtOAc（0%至10%）洗脫）純化，以給出粗制甲基 4-溴-2-(溴甲基)-6-甲基苯酸酯。將殘餘物重新溶解於MeOH（15 mL），並添加NH₃ ^. H₂ O（10 mL）。將混合物在室溫攪拌15 h然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法（用在己烷中的EtOAc（0%至40%）洗脫）純化，以給出標題化合物（1.70 g，34%）。LC-MS (M+H)⁺ = 226.0。

步驟38-2：6-溴-4-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚

以與實例19、步驟19-7中類似的方式，從5-溴-7-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮製備標題化合物（125 mg，10%）。LC-MS (M+H)⁺ = 212.0。

步驟38-3：N,N-二甲基-4-(5-(7-甲基異吲哚啉-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例19、步驟19-9中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和6-溴-4-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚製備標題化合物（115 mg，41%）。LC-MS (M+H)⁺ = 551.2。

步驟38-4：4-(5-(2,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例2中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(7-甲基異吲哚啉-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備標題化合物（65 mg，54%）。LC-MS (M+H)⁺ = 565.4。

步驟38-5：4-(5-(2,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-10中類似的方式，從4-(5-(2,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例38（16 mg，42%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.07 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.00 (d,J = 2.6 Hz, 1 H), 7.86 (d,J = 7.9 Hz, 2 H), 7.50 (d,J = 7.8 Hz, 2 H), 7.46-7.38 (m, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.01 (s, 6 H), 2.54 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 411.3。

實例 39 ： N,N-二甲基-4-(5-(1'-甲基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

步驟39-1：三級丁基 4-(4-溴-2-氟苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸酯

在室溫在氮氣氛下，經15 min，向2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈（9.50 g，44.4 mmol）在DMSO（250 mL）中的溶液裡分批添加NaH（60%，9.20 g，230 mmol）。將混合物在70°C攪拌20 min，並且然後經30 min分批添加三級丁基 N,N-雙(2-氯乙基)胺基甲酸酯（15.2 g，62.6 mmol）。將混合物在70°C再攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫並藉由添加冰水（500 mL）淬滅。將所得混合物依次用乙酸乙酯（700 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水（300 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。將溶劑在減壓下蒸發，並將殘餘物藉由矽膠快速層析法（用在DCM中的MeOH（0%至10%）洗脫）純化，以給出標題化合物（6.10 g，36%）。LC-MS (M+H)⁺ = 383.2。

步驟39-2：4-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-甲酸

在室溫，向三級丁基 4-(4-溴-2-氟苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸酯（9.09 g，23.7 mmol）在AcOH（200 mL）中的溶液裡滴加水性HCl（1 M，30 mL，30 mmol）。在70°C在氮氣氛下，將所得混合物攪拌5 h。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯（150 mL）稀釋。用飽和NaHCO₃ 將混合物的pH小心調節至7。將混合物依次用乙酸乙酯（200 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水（100 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。將溶劑在減壓下蒸發以給出標題化合物（6.70 g，94%）。LC-MS (M+H)⁺ = 302.1。

步驟39-3：(4-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇

以與實例18、步驟18-8中類似的方式，從4-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-甲酸製備標題化合物（700 mg，92%）。LC-MS (M+H)⁺ = 288.1。

步驟39-4：(4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲醇

以與實例19、步驟19-8中類似的方式，從(4-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇製備標題化合物（290 mg，90%）。LC-MS (M+H)⁺ = 302.0。

步驟39-5：6-溴-1'-甲基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]

在室溫，向(4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲醇（190 mg，0.631 mmol）在THF（12 mL）中的溶液裡添加t-BuOK（160 mg，1.42 mmol）。將混合物在100°C在氮氣氛下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫然後用水（20 mL）淬滅。將混合物用乙酸乙酯（50 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水（50 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。將溶劑在減壓下蒸發以給出標題化合物（55 mg，31%）。LC-MS (M+H)⁺ = 283.1。

步驟39-6：N,N-二甲基-4-(5-(1'-甲基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例19、步驟19-9中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和6-溴-1'-甲基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]製備標題化合物（40 mg，31%）。LC-MS (M+H)⁺ = 621.3。

步驟39-7：N,N-二甲基-4-(5-(1'-甲基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-10中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(1'-甲基-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例39（14 mg，16%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.08 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.87 (d,J = 8.1 Hz, 2 H), 7.48 (d,J = 8.0 Hz, 2 H), 7.32 (d,J = 7.6 Hz, 1 H), 7.24 (d,J = 7.7 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.01 (s, 6 H), 2.80-2.73 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.04-1.87 (m, 4 H), 1.71-1.63 (m, 2 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 467.3。

實例 40 ： 4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

步驟40-1：2-(4-溴-2-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽

在0°C，向2-(4-溴-2-甲基苯基)乙腈（30.0 g，0.143 mol）在MeOH（200 mL）中的溶液裡添加NiCl₂ ^. 6H₂ O（3.39 g，0.0143 mol）、Boc₂ O（62.3 g，0.286 mol）。然後在15 min內分批添加NaBH₄ （64.8 g，1.71 mol）。將所得混合物在室溫攪拌5 h。將反應混合物用冰水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯（1000 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。在室溫，向殘餘物中添加在MeOH中的HCl（7 N，50 mL，0.350 mol），並將溶液在室溫攪拌16 h。將溶劑在減壓下濃縮以給出標題化合物（35.0 g，粗制）。LC-MS (M+H)⁺ = 214.0。

步驟40-2：N-[2-(4-溴-2-甲基苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺

在0°C，在氮氣氛下，伴隨攪拌，向2-(4-溴-2-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽（350 mg，粗制）在DCM（15 mL）中的溶液裡添加TEA（345 mg，3.42 mmol）和TFAA（356 mg，1.70 mmol）。15 h後，然後藉由添加水（20 mL）將反應淬滅。將所得溶液用DCM（35 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮以給出標題化合物（271 mg，對於2個步驟61%）。LC-MS (M+H)⁺ = 310.0。

步驟40-3：1-(7-溴-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙酮

在室溫，伴隨攪拌，向N-[2-(4-溴-2-甲基苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺（271 mg，0.874 mmol）在AcOH（3 mL）中的溶液裡添加H₂ SO₄ （2 mL）和多聚甲醛（176 mg，1.95 mmol）。16 h後，然後藉由添加水（30 mL）將反應稀釋。將所得溶液用乙酸乙酯（50 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18管柱層析法（用在水中的MeCN（40%至70%）洗脫）純化，以給出標題化合物（100 mg，36%）。LC-MS (M+H)⁺ = 322.2。

步驟40-4：7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉

在室溫，伴隨攪拌，向1-(7-溴-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙酮（100 mg，0.270 mmol）在EtOH（5 mL）和水（1 mL）中的溶液裡添加K₂ CO₃ （147 mg，1.06 mmol）。將所得混合物加溫至80°C。2 h後，將反應冷卻並用水（10 mL）稀釋。將所得混合物用DCM（30 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮以給出標題化合物（49 mg，81%）。LC-MS (M+H)⁺ = 226.1。

步驟40-5：7-溴-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉

在室溫在氮氣氛下，向7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉（100 mg，0.398 mmol）和福馬林（40%，45 mg，0.597 mmol）在MeOH （5 mL）中的攪拌溶液裡分批添加NaBH₃ CN（39 mg，0.60 mmol）。3 h後，將所得混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（用DCM/MeOH（10:1）洗脫）純化以給出標題化合物（102 mg，99%）。LC-MS (M+H)⁺ = 240.0。

步驟40-6：4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例19、步驟19-9中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和7-溴-2,5-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉製備實例40（165 mg，24%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.06 (s, 1 H), 8.56-8.52 (m, 1 H), 8.44-8.41 (m, 1 H), 8.02-7.98 (m, 1 H), 7.88-7.83 (m, 2 H), 7.53-7.47 (m, 2 H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.56 (s, 2 H), 3.01 (s, 6 H), 2.81-2.60 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 425.4。

實例 41 ： N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

步驟41-1：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例19、步驟19-9中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和1-(7-溴-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙酮製備標題化合物（85 mg，72%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.09 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.90-7.83 (m, 2 H), 7.60-7.42 (m, 4 H), 4.90-4.85 (m, 2 H), 3.95-3.87 (m, 2 H), 3.01 (s, 6 H), 2.91-2.80 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 507.5。

步驟41-2：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例40、步驟40-4中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例41（11 mg，34%），然後藉由製備型HPLC純化。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.07 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.85 (d,J = 8.0 Hz, 2 H), 7.50 (d,J = 7.9 Hz, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.07-2.94 (m, 9 H), 2.62-2.55 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 411.6。

實例 42 ： N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(2-啉代乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

步驟42-1：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例19、步驟19-9中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉製備標題化合物（180 mg，84%）。LC-MS (M+H)⁺ = 565.2。

步驟42-2：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(2-啉代乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例32、步驟32-1中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和4-(2-溴乙基)啉製備標題化合物（130 mg，71%）。LC-MS (M+H)⁺ = 678.3。

步驟42-3：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(2-啉代乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-10中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(2-啉代乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例42（24 mg，26%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.07 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.88-7.82 (m, 2 H), 7.50 (s, 2 H), 7.43-7.38 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 3.65 (s, 2 H), 3.60-3.53 (m, 4 H), 3.01 (s, 6 H), 2.79-2.65 (m, 4 H), 2.64-2.57 (m, 2 H), 2.56-2.51 (m, 2 H), 2.46-2.39 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 524.4。

實例 43 ： 4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N,2-三甲基苯甲醯胺

步驟43-1：4-溴-N,N,2-三甲基苯甲醯胺

將4-溴-2-甲基苯甲酸（25.0 g，116 mmol）在SOCl₂ （200 mL）中的混合物在60°C攪拌3 h。將溶劑真空除去。將殘餘物重新溶解於無水DCM（200 mL）。在0°C添加鹽酸二甲胺（14.0 g，174.4 mmol）和TEA（80 mL，581 mmol）。將混合物在室溫攪拌2 h。添加水（200 mL），並將混合物用DCM（200 mL x 3）提取。將合併的有機層用鹽水（150 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在減壓下濃縮以給出標題化合物（28.0 g，99%）。LC-MS (M+H)⁺ =242.0, 244.0。

步驟43-2：N,N,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

在氮氣下，將4-溴-N,N,2-三甲基苯甲醯胺（28.0 g，115 mmol）、BPD（44.0 g，174 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ （5.1 g，6.94 mmol）和AcOK（22.7 g，231 mmol）添加至二㗁𠮿（400 mL）中。將反應混合物加熱至回流過夜、然後冷卻至室溫。添加EtOAc（400 mL），並將混合物用鹽水（300 mL x 2）洗滌。將水層用EtOAc（400 mL）提取。將合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（用EtOAc/PE（15%至70%）洗脫）純化以給出標題化合物（26.0 g，73%）。LC-MS (M+H)⁺ =290.1。

步驟43-3：5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

在室溫在氮氣氛下，向5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（10.0 g，29.4 mmol）在THF（150 mL）中的溶液裡添加NaH（60%，1.53 g，38.3 mmol）。30 min後，在0°C分批添加TsCl（6.20 g，30.9 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌2 h，然後用冰水（100 mL）淬滅。將所得混合物用EtOAc（500 mL x 2）提取。將合併的有機層用水（300 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮以給出標題化合物（5.0 g，35%）。LC-MS (M+H)⁺ = 477.1。

步驟43-4：4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N,2-三甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-3中類似的方式，從N,N,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶製備標題化合物（1.93 g，51%）。LC-MS (M+H)⁺ = 512.2。

步驟43-5：N,N,2-三甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-4中類似的方式，從4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N,2-三甲基苯甲醯胺製備標題化合物（7.0 g，88%）。LC-MS (M+H)⁺ = 560.5。

步驟43-6：4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N,2-三甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-9中類似的方式，從N,N,2-三甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和7-溴-2,5-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉製備標題化合物（889 mg，65%）。LC-MS (M+H)⁺ = 593.3。

步驟43-7：4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N,2-三甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-10中類似的方式，從4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N,2-三甲基苯甲醯胺製備實例43（143 mg，24%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.01 (s, 1 H), 8.55-8.50 (m, 1 H), 8.41-8.36 (m, 1 H), 7.95-7.90 (m, 1 H), 7.67-7.61 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.32-7.11 (m, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.83 (s, 3 H), 2.78-2.59 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.30-2.24 (m, 6 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 439.5。

實例 44A/44B

4-(5-(2-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺和4-(5-(2-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

步驟44-1：4-(7-溴-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-甲基環己烷-1-醇

以與實例26、步驟26-1中類似的方式，從7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉和4-羥基-4-甲基環己烷-1-酮製備標題化合物（355 mg，84%）。LC-MS (M+H)⁺ = 338.1。

步驟44-2：4-(5-(2-(4-羥基-4-甲基環己基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-9中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和4-(7-溴-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-甲基環己烷-1-醇製備標題化合物（300 mg，71%）。LC-MS (M+H)⁺ = 677.6。

步驟44-3：4-(5-(2-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺和4-(5-(2-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-10中類似的方式，從4-(5-(2-(4-羥基-4-甲基環己基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例44A/44B。藉由製備型HPLC分離兩個立體異構物。

實例 44A ：（24 mg，9%）¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.05 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.88-7.82 (m, 2 H), 7.53-7.46 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.00 (s, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 3.01 (s, 6 H), 2.87-2.80 (m, 2 H), 2.72-2.64 (m, 2 H), 2.43-2.39 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 1.79-1.66 (m, 2 H), 1.66-1.53 (m, 4 H), 1.37-1.26 (m, 2 H), 1.11 (s, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 523.6。

實例 44B ：（24 mg，9%）¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.05 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.88-7.81 (m, 2 H), 7.53-7.46 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.01 (s, 6 H), 2.84-2.77 (m, 2 H), 2.71-2.64 (m, 2 H), 2.46-2.34 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 1.78 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.65-1.58 (m, 2 H), 1.56-1.44 (m, 2 H), 1.44-1.35 (m, 2 H), 1.13 (s, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 523.6。

實例 45 ： N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

步驟45-1：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-9中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉製備標題化合物（180 mg，84%）。LC-MS (M+H)⁺ = 565.2。

步驟45-2：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例26、步驟26-1中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和㗁𠮿-3-酮製備標題化合物（42 mg，59%）。LC-MS (M+H)⁺ = 649.4。

步驟45-3：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-10中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例45（11 mg，39%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.06 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.89-7.82 (m, 2 H), 7.54-7.47 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 4.03-3.94 (m, 1 H), 3.84-3.71 (m, 3 H), 3.32-3.21 (m, 3 H), 3.01 (s, 6 H), 2.93-2.77 (m, 2 H), 2.70-2.63 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05-2.01 (m, 1 H), 1.74-1.63 (m, 1 H), 1.56-1.47 (m, 2 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 495.4。

實例 46 ： N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

步驟46-1：7-溴-5-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉

以與實例26、步驟26-1中類似的方式，從7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉和四氫哌喃-4-酮製備標題化合物（75 mg，32%）。LC-MS (M+H)⁺ = 296.1。

步驟46-2：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-9中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和7-溴-5-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉製備標題化合物（140 mg，57%）。LC-MS (M+H)⁺ = 649.4。

步驟46-3：N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-10中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例46（11 mg，10%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.07 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.88-7.81 (m, 2 H), 7.50 (d,J = 7.8 Hz, 2 H), 7.44-7.26 (m, 2 H), 3.96-3.88 (m, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.36-3.15 (m, 2 H), 3.00 (s, 6 H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.74-2.57 (m, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.83-1.76 (m, 2 H), 1.56-1.48 (m, 2 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 495.5。

實例 47 ： 4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

步驟47-1：N-(3-溴-5-甲氧基苄基)-2,2-二甲氧基乙胺

在室溫，向2,2-二甲氧基乙胺（1.09 g，10.4 mmol）在甲苯（15 mL）中的溶液裡添加3-溴-5-甲氧基苯甲醛（2.04 g，9.50 mmol）。在120°C在氮氣氛下，將所得混合物攪拌15 h，然後冷卻至室溫。將反應混合物在減壓下濃縮然後重新溶解於MeOH（15 mL）。將混合物在冰浴中冷卻並在10 min內向其中分批添加NaBH₄ （4.18 mg，110 mmol）。將所得混合物加溫至室溫。5 h後，將反應用冰水（20 mL）淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯（50 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下濃縮以給出標題化合物（2.80 g，粗制）。LC-MS (M+H)⁺ = 304.4。

步驟47-2：7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-醇

將N-(3-溴-5-甲氧基苄基)-2,2-二甲氧基乙胺（2.80 g，來自步驟47-1）在HCl（6 M，6.0 mL）中的混合物在40°C攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以提供標題化合物（108 mg，經2個步驟5%）。LC-MS (M+H)⁺ = 258.1。

步驟47-3：7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉

在室溫在氮氣氛下，向7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-醇（100 mg，0.38 mmol）和三乙基矽烷（1.00 mL，8.6 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌混合物裡滴加TFA（0.50 mL，4.4 mmol）。將所得混合物在40°C攪拌48 h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製品在EtOAc（30 mL）和飽和NaHCO₃ （30 mL）之間分配。將合併的有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18層析法（用在0.05%水性NH₄ HCO₃ 溶液中的MeCN（45%至70%）洗脫）純化以給出標題化合物（75 mg，81%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.92 (d,J = 1.9 Hz, 1 H), 6.84 (d,J = 1.9 Hz, 1 H), 3.82-3.74 (m, 5 H), 2.90 (t,J = 6.0 Hz, 2 H), 2.77 (s, 1 H), 2.43 (t,J = 6.0 Hz, 2 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 242.1。

步驟47-4：4-(5-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-9中類似的方式，從7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉和N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備標題化合物（100 mg，55%）。LC-MS (M+H)⁺ = 581.4。

步驟47-5：4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例19、步驟19-8中類似的方式，從4-(5-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備標題化合物（97 mg，97%）。LC-MS (M+H)⁺ = 595.5。

步驟47-6：4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-10中類似的方式，從4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例47（25 mg，34%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.08 (s, 1 H), 8.60-8.55 (m, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.02-7.98 (m, 1 H), 7.85 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.49 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.53 (s, 2 H), 3.01 (s, 6 H), 2.73-2.64 (m, 2 H), 2.64-2.56 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 441.4。

實例 48 ： 4-(5-(2-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

步驟48-1：4-(5-(2-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例26、步驟26-1中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和2-(二甲基胺基)乙醛製備標題化合物（38 mg，34%）。LC-MS (M+H)⁺ = 636.5。

步驟48-2：4-(5-(2-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-10中類似的方式，從4-(5-(2-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例48（2 mg，6%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.05 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.88-7.82 (m, 2 H), 7.53-7.47 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 3.66 (s, 2 H), 3.04-2.99 (m, 7 H), 2.78-2.68 (m, 5 H), 2.63-2.55 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.20 (s, 6 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 482.3。

實例 49 ： 4-(5-(8-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

步驟49-1：三級丁基 (新戊醯氧基)胺基甲酸酯

在0°C，向新戊醯酸酐（17.0 g，86.7 mmol）在CHCl₃ （300 mL）中的攪拌溶液裡滴加三級丁基 N-羥基胺基甲酸酯（10.0 g，71.3 mmol）。將反應混合物加熱至70°C持續16 h。將混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物在EtOAc（500 mL）和水（500 mL）之間分配。將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮，以提供標題化合物（7.2 g，46%）。

步驟49-2：O-新戊醯羥基胺

在室溫，向三級丁基(新戊醯氧基)胺基甲酸酯（26.4 g，97 mmol）在無水二乙醚（240 mL）中的溶液裡緩慢添加TFA（9.6 g，99 mmol）。將所得混合物攪拌1 h，然後添加己烷（250 mL）。將所得混合物快速攪拌10 min。藉由過濾收集沈澱物，用己烷（20 mL x 3）漂洗,並在真空烘箱中乾燥過夜，以給出標題化合物（24.8 g，91%）。LC-MS (M+H)⁺ = 118.2。

步驟49-3：4-溴-2-甲氧基-N-(新戊醯氧基)苯甲醯胺

在氮氣氛下在0°C，向4-溴-2-甲氧基苯甲酸（10.0 g，43.3 mmol）在THF（150 mL）中的溶液裡添加T₃ P（27.6 g，86.6 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌0.5 h。然後在室溫分批添加DIPEA（17.1 g，132 mmol）和O-新戊醯羥基胺（12.0 g，103 mmol）。將反應混合物再攪拌16 h。將反應藉由添加水（300 mL）淬滅，然後用乙酸乙酯（500 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（用EtOAc/己烷（0:1至1:10）洗脫）純化以給出標題化合物（9.83 g，69%）。LC-MS (M+H)⁺ = 330.2。

步驟49-4：6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮

在室溫在氮氣氛下，向4-溴-2-甲氧基-N-(新戊醯氧基)苯甲醯胺（10.0 g，29.8 mmol）和KOAc（6.67 g，64.6 mmol）在MeCN（200 mL）中的攪拌溶液裡添加二氯(五甲基環戊二烯基)銠(III)二聚體（968 mg，1.489 mmol）。在-30°C，向混合物中通入乙烯鼓泡1 h。將所得混合物在室溫在3巴的乙烯氣氛下再攪拌16 h。將所得混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（用DCM/MeOH（10:1）洗脫）純化以給出標題化合物（2.3 g，28%）。LC-MS (M+H)⁺ = 256.1。

步驟49-5：6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉；三氟乙酸

在70°C在氮氣氛下，向6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮（400 mg，1.56 mmol）在THF（20.0 mL）中的攪拌溶液裡添加BH₃ -Me₂ S（8.00 mL，84.3 mmol）。將所得混合物在70°C攪拌12 h然後冷卻至室溫。將反應用冰水淬滅。向上述混合物中添加NaOH（5 M，30 mL）。將所得混合物在70°C再攪拌30 min然後冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc（20 mL x 3）提取。將合併的有機層用鹽水（60 mL）洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18層析法（用乙腈/水（含有0.05% TFA）（0:1至3:7）洗脫）純化以給出標題化合物（240 mg，43%）。LC-MS (M+H)⁺ = 242.0。

步驟49-6：6-溴-8-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉

以與實例26、步驟26-1中類似的方式，從6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉；三氟乙酸和1-甲基哌啶-4-酮製備標題化合物（111 mg，64%）。LC-MS (M+H)⁺ = 341.1。

步驟49-7：4-(5-(8-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-9中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和6-溴-8-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉製備標題化合物（100 mg，44%）。LC-MS (M+H)⁺ = 678.4。

步驟49-8：4-(5-(8-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-10中類似的方式，從4-(5-(8-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例49（22 mg，29%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.08 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.89-7.82 (m, 2 H), 7.53-7.46 (m, 2 H), 7.12-7.06 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 3.01 (s, 6 H), 2.87-2.81 (m, 4 H), 2.77-2.70 (m, 2 H), 2.41-2.36 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.98-1.87 (m, 2 H), 1.85-1.77 (m, 2 H), 1.61-1.48 (m, 2 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 524.3。

實例 50A/50B ： (S)-4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺和(R)-4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

步驟50-1：4-溴-N-(氧戊環-3-基甲基)苯甲醯胺

在室溫的氮氣氛下，向4-溴苯甲酸（700.00 mg，3.48 mmol）和1-(氧戊環-3-基)甲胺（387 mg，3.830 mmol）在DMF中的溶液添加HATU（1986 mg，5.22 mmol）和DIPEA（1350 mg，10.4 mmol），並將混合物攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（用DCM/EtOAc（5:1）洗脫）純化，以給出標題化合物（900 mg，91%）。LCMS (M+H)⁺ =284.1。

步驟50-2：4-溴-N-甲基-N-(氧戊環-3-基甲基)苯甲醯胺

以與實例51、步驟51-2中類似的方式，從4-溴-N-(氧戊環-3-基甲基)苯甲醯胺製備標題化合物（2.30 g，70%）。LCMS (M+H)+=298.2。

步驟50-3：N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

以與實例51、步驟51-5中類似的方式，從4-溴-N-甲基-N-(氧戊環-3-基甲基)苯甲醯胺製備標題化合物（粗制）。LCMS (M+H)⁺ =346.1。

步驟50-4：4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-3中類似的方式，從N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶製備標題化合物（2.80 g，經2個步驟50%）。LCMS (M+H)⁺ =568.1。

步驟50-5：N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-4中類似的方式，從4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺和BPD（1.50 g，57%）製備標題化合物（1.50 g，57%）。LC-MS (M+H)⁺ = 616.2。

步驟50-6：4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-9中類似的方式，從N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和7-溴-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉（223 mg，91%）製備標題化合物（223 mg，91%）。LC-MS (M+H)⁺ = 649.5。

步驟50-7：(S)-4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺和(R)-4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-10中類似的方式，從4-(5-(2-(4-羥基-4-甲基環己基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例50A/50B。藉由手性HPLC分離兩個立體異構物。分析型手性HPLC條件：Repaired IC（0.46*10 cm；5 μm）；在52%己烷中0.14%異丙胺 + 33% DCM + 15% MeOH等度；流速：1.0 mL/min。

實例 50A （ R- 異構物）： （33 mg，22%）¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.06 (s, 1 H), 8.57-8.52 (m, 1 H), 8.45-8.40 (m, 1 H), 8.02-7.98 (m, 1 H), 7.89-7.82 (m, 2 H), 7.52-7.38 (m, 3 H), 7.29 (s, 1 H), 3.84-3.61 (m, 3 H), 3.61-3.37 (m, 5 H), 3.00 (s, 3 H), 2.76-2.62 (m, 5 H), 2.36 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.10-1.95 (m, 1 H), 1.64-1.30 (m, 1 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 495.4。手性HPLC：tR=6.46 min。

實例 50B （ S- 異構物）： （26 mg，17%）¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.06 (s, 1 H), 8.57-8.52 (m, 1 H), 8.45-8.40 (m, 1 H), 8.02-7.98 (m, 1 H), 7.89-7.82 (m, 2 H), 7.54-7.38 (m, 3 H), 7.31-7.26 (m, 1 H), 3.86-3.58 (m, 3 H), 3.60-3.37 (m, 5 H), 3.00 (s, 3 H), 2.78-2.55 (m, 5 H), 2.36 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.99-1.95 (m, 1 H), 1.64-1.60 (m, 1 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 495.5。手性HPLC：tR=7.69 min。

實例 51 ： (S)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺

步驟51-1：4-溴-N-[(2S)-2-羥基丙基]苯甲醯胺

向4-溴苯甲酸（11.80 g，55.8 mmol）在DMF（120 mL）中的溶液添加DIPEA（10.50 g，104 mmol）、HATU（22.40 g，58.9 mmol）和(2S)-1-胺基丙-2-醇（4.00 g，53.3 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌6 h。藉由添加水將反應淬滅。將所得混合物用EtOAc（600 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（用PE/EtOAc（30:70）洗脫）純化，以給出標題化合物（12.0 g，88%）。LC-MS (M+H)⁺ = 258.1

步驟51-2：4-溴-N-[(2S)-2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基]苯甲醯胺

在0°C，向4-溴-N-[(2S)-2-羥基丙基]苯甲醯胺（12.0 g，46.7 mmol）和TBSCl（15.0 g，59.0 mmol）在DCM（150 mL）中的攪拌混合物滴加Et₃ N（15.0 g，1.49 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌15 h。藉由添加水將反應淬滅。將所得混合物用DCM（500 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以提供標題化合物（19.0 g，粗制）。粗產物不經進一步純化，而直接用於步驟51-3。LC-MS (M+H)⁺ = 372.2。

步驟51-3：4-溴-N-[(2S)-2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲醯胺

在0°C的氮氣氛下，向4-溴-N-[(2S)-2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基]苯甲醯胺（19.0 g，來自2個步驟，粗制）在DMF（120 mL）中的攪拌溶液分批添加NaH（5.10 g，60%，127 mmol）。將所得混合物攪拌30 min，然後在0°C滴加CH₃ I（9.50 g，63.6 mmol）。將所得混合物在室溫的氮氣氛下攪拌3 h。將反應在0°C用冰水淬滅。將所得混合物用EtOAc（700 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（150 mL）洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以給出標題化合物（18.0 g，粗制）。粗產物不經進一步純化，而直接用於步驟4。LC-MS (M+H)⁺ = 386.3。

步驟51-4：4-溴-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺

向4-溴-N-[(2S)-2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲醯胺（18.0 g，來自步驟51-3的粗製品）在THF（200 mL）中的溶液添加TBAF（1.0 M於THF中，70 mL，70 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌15 h。將反應混合物在真空下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（用EtOAc洗脫）純化，以給出標題化合物（8.3 g，經3個步驟65%）。LC-MS (M+H)⁺ = 272.0。

步驟51-5：N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

向4-溴-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺（8.3 g，30.5 mmol）和BPD（12.0 g，44.9 mmol）在二㗁𠮿（200 mL）中的溶液添加Pd(dppf)Cl₂ ^. DCM（2.60 g，3.02 mmol）和KOAc（9.30 g，90.0 mmol）。將反應混合物在100°C的氮氣氛下攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫、然後過濾。將濾餅用二㗁𠮿（10 mL x 3）漂洗。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（用EtOAc洗脫）純化，以給出標題化合物（7.8 g，80%）。LC-MS (M+H)⁺ = 320.2。

步驟51-6：(S)-4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-3中類似的方式，從N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶製備標題化合物（3.8 g，55%）。LC-MS (M+H)⁺ = 542.2。

步驟51-7：(S)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-4中類似的方式，從(S)-4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺製備標題化合物（5.8 g，77%）。LC-MS (M+H)⁺ = 590.2。

步驟51-8：(S)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-9中類似的方式，從(S)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉製備標題化合物（43 mg，54%）。LC-MS (M+H)⁺ = 639.3。

步驟51-9：(S)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-10中類似的方式，從(S)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺製備實例51（12 mg，42%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.07 (s, 1 H), 8.60-8.55 (m, 1 H), 8.47-8.43 (m, 1 H), 8.02-7.98 (m, 1 H), 7.88-7.82 (m, 2 H), 7.53-7.47 (m, 2 H), 7.11 (s, 2 H), 4.89-4.80 (m, 1 H), 4.05-3.85 (m, 4 H), 3.38-3.15 (m, 4 H), 3.04 (s, 3 H), 2.93-2.86 (m, 2 H), 2.63-2.56 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 1.18-0.89 (m, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 485.3。

實例 52 ： 4-(5-(5-異丙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

步驟52-1：(E)-2-溴-4-氯-1-(2-硝基乙烯基)苯

在90°C的氮氣氛下，將2-溴-4-氯苯甲醛（1.14 g，4.9 mmol）、硝基甲烷（0.80 mL，14.2 mmol）和NH₄ OAc（920 mg，11.3 mmol）在AcOH（13.00 mL，95%）中的混合物攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮、然後重新溶解於DCM（30 mL）。將溶液用水（20 mL x 2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用MeOH研磨，以給出標題化合物（703 mg，55%）。LC-MS (M+H)⁺ = 262.0。

步驟52-2：2-(2-溴-4-氯苯基)乙烷-1-胺

在室溫的氮氣氛下，向LiBH₄ （2 M於THF中，10.9 mL，21.8 mmol）在THF（20 mL）中的攪拌溶液滴加TMSCl（4.95 g，43.3 mmol）。將混合物在40°C攪拌30 min，然後用N₂ 鼓泡15 min。在室溫，經5 min向混合物中滴加在THF（25 mL）中的(E)-2-溴-4-氯-1-(2-硝基乙烯基)苯（1.90 g，7.25 mmol）。將混合物在75°C再攪拌2 h，然後冷卻至0°C。將反應在0°C用MeOH淬滅。將混合物在減壓下濃縮。向殘餘物中添加20%水性KOH（20 mL）。將混合物用EtOAc（25 mL x 2）萃取。將合併的有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出標題化合物（1.13 g，67%）。LC-MS (M+H)⁺ = 234.0。

步驟52-3：N-(2-溴-4-氯苯乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺

以與實例40、步驟40-2中類似的方式，從2-(2-溴-4-氯苯基)乙胺製備標題化合物（1.70 g，91%）。LC-MS (M+H)⁺ = 330.0。

步驟52-4：1-(5-溴-7-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮

以與實例40、步驟40-3中類似的方式，從N-(2-溴-4-氯苯乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺製備標題化合物（650 mg，38%）。LC-MS (M+H)⁺ = 342.0。

步驟52-5：5-溴-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉

以與實例40、步驟40-4中類似的方式，從1-(5-溴-7-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮製備標題化合物（420 mg，94%）。LC-MS (M+H)⁺ = 246.1。

步驟52-6：5-溴-7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉

以與實例40、步驟40-5中類似的方式，從5-溴-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉製備標題化合物（388 mg，96%）。LC-MS (M+H)⁺ = 260.0。

步驟52-7：7-氯-2-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉

以與實例19、步驟19-9中類似的方式，從5-溴-7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製備標題化合物（256 mg，77%）。LC-MS (M+H)⁺ = 222.1。

步驟52-8：7-氯-5-異丙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉

在室溫的氮氣氛下，向7-氯-2-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉（256 mg，1.154 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液添加Rh(PPh₃ )₃ Cl（62 mg，0.067 mmol）。將反應燒瓶抽真空並用氫氣沖洗。然後將反應混合物在室溫的氫氣囊下攪拌16 h。將固體過濾出並將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18柱、並藉由快速層析法（用在10 mM NH₄ HCO₃ 中的MeCN（50%至70%）洗脫）純化，以給出標題化合物（114 mg，44%）。LC-MS (M+H)⁺ = 224.2。

步驟52-9：5-異丙基-2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉

在室溫，向7-氯-5-異丙基-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉（105 mg，0.470 mmol）在二㗁𠮿（6 mL）中的溶液添加BPD（181 mg，0.711 mmol）、二氯雙(三環己基膦)鈀(II)（31 mg，0.042 mmol）和KOAc（152 mg，1.55 mmol）。將混合物在100°C的氮氣氛下攪拌4 h。將混合物冷卻至室溫，並且然後用水（30 mL）稀釋。將混合物依次用DCM（50 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出標題化合物（190 mg，粗制）。粗產物不經進一步純化，而直接用於步驟52-10。LC-MS (M+H)⁺ = 316.2。

步驟52-10：4-(5-(5-異丙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例19、步驟19-9中類似的方式，從5-異丙基-2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉和4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備標題化合物（142 mg，經2個步驟50%）。LC-MS (M+H)⁺ = 607.4。

步驟52-11：4-(5-(5-異丙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-10中類似的方式，從4-(5-(5-異丙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例52（34 mg，32%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.08 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.85 (d,J = 7.9 Hz, 2 H), 7.50 (d,J = 7.9 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 3.20-3.08 (m, 1 H), 3.01 (s, 6 H), 2.88-2.81 (m, 2 H), 2.69-2.61 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.28-1.22 (m, 6 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 453.4。

實例 53 ： (R)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺

步驟53-1：4-溴-N-[(2R)-2-羥基丙基]苯甲醯胺

以與實例51、步驟51-1中類似的方式，從4-溴苯甲酸和(2R)-1-胺基丙-2-醇製備標題化合物（4.63 g，67%）。LC-MS (M+H)⁺ = 258.1。

步驟53-2：4-溴-N-[(2R)-2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基]苯甲醯胺

以與實例51、步驟51-2中類似的方式，從4-溴-N-[(2R)-2-羥基丙基]苯甲醯胺和TBSCl製備標題化合物（12.14 g，60%）。LC-MS (M+H)⁺ = 372.3。

步驟53-3：4-溴-N-[(2R)-2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲醯胺

以與實例51、步驟51-3中類似的方式，從4-溴-N-[(2R)-2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基]苯甲醯胺和MeI製備標題化合物（9.79 g，53%）。LC-MS (M+H)⁺ = 386.1。

步驟53-4：4-溴-N-[(2R)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺

以與實例51、步驟51-4中類似的方式，從4-溴-N-[(2R)-2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲醯胺製備標題化合物（5.48 g，70%）。LC-MS (M+H)⁺ = 272.0。

步驟53-5：(R)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

以與實例51、步驟51-5中類似的方式，從4-溴-N-[(2R)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺和BPD製備標題化合物（3.75 g，47%）。LC-MS (M+H)⁺ = 320.1。

步驟53-6：(R)-4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-3中類似的方式，從(R)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶製備標題化合物（353 mg，39%）。LC-MS (M+H)⁺ = 542.2。

步驟53-7：(R)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-4中類似的方式，從(R)-4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺製備標題化合物（365 mg，62%）。LC-MS (M+H)⁺ = 590.3。

步驟53-8：(R)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-9中類似的方式，從(R)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉製備標題化合物（42 mg，53%）。LC-MS (M+H)⁺ = 639.4。

步驟53-9：(R)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-10中類似的方式，從(R)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺製備實例53（12 mg，41%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.08 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.88-7.82 (m, 2 H), 7.53-7.47 (m, 2 H), 7.11 (s, 2 H), 4.92-4.78 (m, 1 H), 4.05-3.82 (m, 4 H), 3.38-3.28 (m, 4 H), 3.03 (s, 3 H), 2.93-2.86 (m, 2 H), 2.63-2.56 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 1.17-0.89 (m, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 485.4。

實例 54A/54B ： (S)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺和(R)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

步驟54-1：4-(5-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-9中類似的方式，從N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉製備標題化合物（64 mg，24%）。LC-MS (M+H)⁺ = 651.3。

步驟54-2：4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

以與實例26、步驟26-1中類似的方式，從4-(5-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺製備標題化合物（32 mg，52%）。LC-MS (M+H)⁺ = 665.3。

步驟54-3：(S)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺和(R)-4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-10中類似的方式，從4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺製備實例54A/54B。藉由手性HPLC分離兩個立體異構物。分析型手性HPLC條件：Repaired IC（0.46*10 cm；5 μm）；在52%己烷中0.14%異丙胺 + 33% DCM + 15% MeOH等度；流速：1.0 mL/min。

實例 54A （ S- 異構物）： （6 mg，8%）¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.08 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.89-7.83 (m, 2 H), 7.50-7.44 (m, 2 H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.82-3.59 (m, 3 H), 3.51-3.38 (m, 5 H), 3.00 (s, 3 H), 2.93-2.86 (m, 2 H), 2.63-2.56 (m, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.10-1.90 (m, 1 H), 1.75-1.50 (m, 1 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 511.5。手性HPLC：tR=8.44 min。

實例 54B （ R- 異構物）： （9 mg，12%）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.90-7.83 (m, 2 H), 7.50-7.44 (m, 2 H), 7.11 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.83-3.38 (m, 8 H), 3.00 (s, 3 H), 2.94-2.87 (m, 2 H), 2.66-2.61 (m, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.00-1.95 (m, 1 H), 1.69-1.55 (m, 1 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 511.5。手性HPLC：tR=7.00 min。

實例 55 ： (S)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺

步驟55-1：(S)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-9中類似的方式，從(S)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉製備標題化合物（57 mg，74%）。LC-MS (M+H)⁺ = 625.3。

步驟55-2：(S)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例26、步驟26-1中類似的方式，從(S)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺製備標題化合物（47 mg，76%）。LC-MS (M+H)⁺ = 639.4。

步驟55-3：(S)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-10中類似的方式，從(S)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺製備實例55（15 mg，38%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.09 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.89-7.82 (m, 2 H), 7.53-7.47 (m, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.95-4.80 (m, 1 H), 4.03-3.83 (m, 4 H), 3.54 (s, 2 H), 3.34-3.12 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 2.73-2.65 (m, 2 H), 2.64-2.57 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.15-0.89 (m, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 485.5。

實例 56 ： 8-甲氧基-2-甲基-6-(3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉

步驟56-1：1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑

在室溫，向1-疊氮基-4-溴苯（1.25 g，6.38 mmol）在MeCN（20 mL）中的溶液裡添加1,1,3,3-四甲基胍（2.20 g，19.1 mmol）和二甲基 2-側氧基丙基膦酸酯（1.16 g，7.02 mmol）。在80°C在氮氣氛下，將混合物攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫並用水（50 mL）淬滅。將混合物用乙酸乙酯（100 mL x 3）提取。將有機相合併，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠快速層析法（用在己烷中的EtOAc（0%至50%）洗脫）純化以給出標題化合物（0.84 g，55%）。LC-MS (M+H)⁺ = 238.0。

步驟56-2：5-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑

以與實例18、步驟18-2中類似的方式，從1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑和BPD製備標題化合物（135 mg，48%）。LC-MS (M+H)⁺ = 286.3。

步驟56-3：5-溴-3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

以與實例18、步驟18-3中類似的方式，從5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和5-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑製備標題化合物（268 mg，53%）。LC-MS (M+H)⁺ = 508.1。

步驟56-4：3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

以與實例18、步驟18-4中類似的方式，從5-溴-3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和BPD製備標題化合物（150 mg，99%）。LC-MS (M+H)⁺ = 556.2。

步驟56-5：8-甲氧基-2-甲基-6-(3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉

以與實例18、步驟18-9中類似的方式，從6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉和3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶製備標題化合物（80 mg，37%）。LC-MS (M+H)⁺ = 605.3。

步驟56-6：8-甲氧基-2-甲基-6-(3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉

以與實例18、步驟10中類似的方式，從8-甲氧基-2-甲基-6-(3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉製備實例56（9 mg，11%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.16 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.11-8.00 (m, 3H), 7.74-7.65 (m, 3 H), 7.12 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.42 (s, 2 H), 2.93-2.85 (m, 2 H), 2.62-2.53 (m, 2 H), 2.41-2.36 (m, 6 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 451.3。

實例 57 ： (R)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺

步驟57-1：(R)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-9中類似的方式，從(R)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉製備標題化合物（37 mg，36%）。LC-MS (M+H)⁺ = 625.4。

步驟57-2：(R)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例26、步驟26-1中類似的方式，從(R)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺和福馬林製備標題化合物（37 mg，90%）。LC-MS (M+H)⁺ = 639.4。

步驟57-3：(R)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-10中類似的方式，從(R)-N-(2-羥基丙基)-4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺製備實例57（6 mg，19%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.07 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.85 (d,J = 7.8 Hz, 2 H), 7.50 (d,J = 7.9 Hz, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.91-4.78 (m, 1 H), 4.03-3.94 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.55 (s, 2 H), 3.50-3.46 (m, 1 H), 3.21-3.17 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.71-2.65 (m, 2 H), 2.65-2.59 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.17-0.90 (m, 3 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 485.4。

實例 58 ： 4-(5-(2-(2-(環丙烷甲醯胺基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

步驟58-1：三級丁基 2-(7-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基胺基甲酸酯

以與實例26、步驟26-1中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和三級丁基 2-側氧基乙基胺基甲酸酯製備標題化合物（165 mg，49%）。LC-MS (M+H)⁺ = 708.4。

步驟58-2：4-(5-(2-(2-胺基乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例1、步驟1-6中類似的方式，從三級丁基 2-(7-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基胺基甲酸酯製備標題化合物（136 mg，96%）。LC-MS (M+H)⁺ = 608.3。

步驟58-3：4-(5-(2-(2-(環丙烷甲醯胺基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例3、步驟3-5中類似的方式，從4-(5-(2-(2-胺基乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺和環丙烷甲酸製備標題化合物（88 mg，55%）。LC-MS (M-H)⁺ = 676.6。

步驟58-4：4-(5-(2-(2-(環丙烷甲醯胺基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例18、步驟18-10中類似的方式，從4-(5-(2-(2-(環丙烷甲醯胺基)乙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例58（21 mg，31%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.06 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.07-7.98 (m, 2 H), 7.85 (d,J = 8.0 Hz, 2 H), 7.50 (d,J = 8.0 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.33-3.27 (m, 2 H), 3.02 (s, 6 H), 2.79-2.70 (m, 4 H), 2.59-2.51 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.62-1.51 (m, 1 H), 0.71-0.58 (m, 4 H)。LC-MS (M+H)⁺ = 522.3。

實例 59 ：4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺

步驟59-1：4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸

將4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺（1.8 g，4.2 mmol）和NaOH（0.85 g，21 mmol）在EtOH（50 mL）和水（20 mL）中的溶液在90°C攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下蒸發乙醇。將剩餘溶液的pH用水性HCl（4 M）酸化到2至3。藉由過濾收集沈澱物以給出標題化合物（1.5 g，90%）。LC-MS (M+H)⁺ = 398.0。

步驟59-2：4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺

將4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸（300 mg，0.76 mmol）、N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺（154 mg，1.51 mmol）、HATU（433 mg，1.14 mmol）和TEA（0.33 mL，2.28 mmol）溶解於DMF（10 mL）。將混合物在室溫攪拌過夜，然後用水（30 mL）稀釋並用乙酸乙酯（20 mL x 3）提取。將合併的有機層用鹽水（30 mL x 3）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM/MeOH=5:1）純化以給出實例59（6 mg，2%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.06 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.60-3.52 (m, 3H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。LC-MS (M+H)⁺ = 481.9。

實例 60 ：(R)-4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例59、步驟2中類似的方式，從4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和(R)-1-(甲基胺基)丙-2-醇製備實例60（40 mg，9%）。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.87-7.78 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.23 - 3.98 (m, 3H), 3.73-3.40 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.31-1.01 (m, 3H)。LC-MS (M+H)⁺ = 469.0。

實例 61 ：N,N-二甲基-4-(5-(2,4,4,5-四甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

步驟61-1：2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈

在N₂ 下在0°C，向2-(4-溴-2-甲基苯基)乙腈（3.45 g，164 mmol）在DMF（50 mL）中的溶液裡添加KOt -Bu（4.42 g，39.4 mmol）。10分鐘後，在0°C滴加MeI（5.35 g，37.2 mmol）。45分鐘後，添加水（150 mL），並將混合物用MTBE（60 mL x 2）提取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（用在PE中的EtOAc（5%至10%）洗脫）純化以給出標題化合物（2.0 g，51%）。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.38 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.77 (s, 6H)。

步驟61-2：2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙-1-胺

在氮氣下在0°C，向2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈（2.0 g，8.4 mmol）在THF（10 mL）中的溶液裡添加在THF中的BH₃ （1.0 M，25.2 mL，25.2 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜，然後冷卻至0°C。在0°C滴加MeOH（25 mL），隨後滴加6 N HCl溶液（25 mL）。將混合物加熱至75°C 持續2 h，然後冷卻至室溫。添加飽和NaHCO₃ （150 mL），並將混合物用EtOAc（50 mL x 2）提取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出標題化合物（2.1 g，100%）。LC-MS (M+H)⁺ = 241.9, 243.9。

步驟61-3：N-(2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙基)-2,2,2-三氟乙醯胺

在0°C，向2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙-1-胺（2.1 g，8.68 mmol）和Et₃ N（3.7 mL，26 mmol）在DCM（30 mL）中的溶液裡滴加TFAA（1.7 mL，12.1 mmol）。1 h後，添加水（30 mL），並將混合物用DCM（30 mL x 2）提取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（用在PE中的EtOAc（3%至10%）洗脫）純化以給出標題化合物（1.7 g，60%）。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.34-7.29 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.69 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.44 (s, 6H)。LC-MS (M+H)⁺ = 337.8, 339.8。

步驟61-4：1-(7-溴-4,4,5-三甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮

在室溫，向N-(2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙基)-2,2,2-三氟乙醯胺（1.1 g，3.25 mmol）在預混合的AcOH（6.6 mL）和H₂ SO₄ （4.4 mL）中的混合物裡添加多聚甲醛（146 mg，4.89 mmol），並將混合物攪拌過夜。添加冷水（20 mL），並將混合物用EtOAc（30 mL x 2）提取。將合併的有機層依次用飽和NaHCO₃ （50 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（用在PE中的EtOAc（3%至10%）洗脫）純化以給出標題化合物（160 mg，14%）。LC-MS (M+H)⁺ = 349.8, 351.8。

步驟61-5：7-溴-4,4,5-三甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉

將1-(7-溴-4,4,5-三甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮（160 mg，0.46 mmol）和K₂ CO₃ （315 mg，2.28 mmol）在EtOH（20 mL）和水（10 mL）中的混合物在75°C攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫並真空蒸發EtOH。將混合物用EtOAc（20 mL x 2）提取。將合併的有機層用飽和NaHCO₃ （50 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出標題化合物（120 mg，100%）。LC-MS (M+H)⁺ = 253.9, 255.9。

步驟61-6：7-溴-2,4,4,5-四甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉

在室溫，向7-溴-4,4,5-三甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉（120 mg，0.472 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液裡添加37%福馬林（0.38 mL，4.72 mmol）和NaBH(OAc)₃ （200 mg，0.944 mmol）。將混合物攪拌1 h然後用水（10 mL）淬滅。將混合物用DCM（20 mL x 2）提取。將合併的有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出標題化合物（120 mg，95%）。LC-MS (M+H)⁺ = 267.9, 269.9。

步驟61-7：N,N-二甲基-4-(5-(2,4,4,5-四甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例15、步驟15-5中類似的方式，從N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和7-溴-2,4,4,5-四甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉製備實例61（70 mg，35%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.07 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.02-2.94 (m, 8H), 2.53 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.37 (s, 6H)。LC-MS (M+H)⁺ = 453.0。

實例 62 ：2-(7-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酸乙酯

步驟62-1：三級丁基 5-溴-3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯

將三級丁基 5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯（4.0 g，9.5 mmol）、(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸（1.8 g，9.5 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ （350 mg，0.47 mmol）和K₂ CO₃ （2.0 g，14.2 mmol）添加至二㗁𠮿（100 mL）和水（20 mL）中。將反應混合物加熱至回流過夜，然後冷卻至室溫。在真空中除去溶劑，並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（用EtOAc洗脫）純化以給出標題化合物（1.86 g，56%）。LC-MS (M+H)⁺ = 444.0。

步驟62-2：三級丁基 3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯

在氮氣下，將三級丁基 5-溴-3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯（1.86 g，5.4 mmol）、BPD（1.65 g，6.5 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ （200 mg，0.27 mmol）和AcOK（800 mg，8.1 mmol）添加至二㗁𠮿（50 mL）中，並將混合物加熱至回流過夜。在冷卻至室溫後，將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（用在DCM中的MeOH（5%）洗脫）純化以給出標題化合物（1.0 g，50%）。LC-MS (M+H)⁺ = 492.0。

步驟62-3：2-(7-溴-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇

向7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉（0.5 g，2.21 mmol）和2-溴乙烷-1-醇（415 mg，3.32 mmol）在MeCN（20 mL）中的溶液裡添加K₂ CO₃ （610 mg）。將混合物在室溫攪拌過夜。添加水（20 mL），並將混合物用EtOAc（20 mL x 3）提取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以給出標題化合物（564 mg，95%）。LC-MS (M+H)⁺ = 296.9, 271.9。

步驟62-4：2-(7-溴-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酸乙酯

向2-(7-溴-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇（564 mg，2.09 mmol）和NaOH（84 mg，2.09 mmol）在CCl₄ （20 mL）中的混合物裡滴加乙醯氯（164 mg，2.09 mmol）在CCl₄ （1 mL）中的溶液。將混合物在室溫攪拌8 h。添加水（20 mL），並將混合物用EtOAc（20 mL x 3）提取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（用在PE中的EtOAc（50%）洗脫）純化以給出標題化合物（400 mg，61%）。LC-MS (M+H)⁺ = 311.8, 313.8。

步驟62-5：2-(7-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酸乙酯

向三級丁基 3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯（314 mg，0.641 mmol）和2-(7-溴-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酸乙酯（200 mg，0.641 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）和H₂ O（10 mL）中的溶液添加XPhos Pd G2（50 mg，0.064 mmol）和K₃ PO₄ （272 mg，1.282 mmol）。將混合物在60°C在N₂ 下攪拌過夜並冷卻至室溫。添加水（20 mL），並將混合物用EtOAc（20 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（用在DCM中的MeOH（5%）洗脫）純化，然後進一步藉由製備型TLC（DCM : MeOH = 10:1）純化，以給出實例62（8 mg，3%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.05 (s, 1H), 8.53 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.22 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。LC-MS (M+H)⁺ = 496.9

生物學測定

在 1 mMATP 下的 HPK 激酶活性測定

在基於時間分辨螢光共振能量轉移（TR-FRET）方法的測定中，測試本發明揭露之化合物對HPK1激酶（aa1-346，生命科技公司（Life Technologies））活性的抑制情況。所述測定在384孔小體積黑色反應盤中、在緩衝液中的反應混合物中進行，所述反應混合物含有HPK1激酶、1mM ATP、0.5μM STK1受質和0-10 μM化合物，所述緩衝液含有50 mM HEPES、0.01% BSA、0.1 mM原釩酸鹽、10 mM MgCl₂ 、1 mM DTT（pH = 7.0）、0.005% Tween-20）。將激酶與本發明揭露之化合物或DMSO在室溫反應60分鐘，並添加ATP和STK1受質來引發反應。在室溫反應120分鐘後，根據製造商（CisBio公司）的說明添加等體積的終止/檢測溶液。所述終止/檢測溶液含有在檢測緩衝液中的STK抗體-穴狀化合物和XL665-共軛的鏈黴親和素。在PHERAstar FS酶標儀（BMG Labtech公司）上記錄TR-FRET信號（用337 nm波長激發後，665 nm波長的螢光發射與620 nm波長的螢光發射比率）。STK1受質的磷酸化導致STK抗體-穴狀化合物與生物素化的STK1受質結合，使得螢光供體（Eu3+穴狀化合物）緊鄰受體（鏈黴親和素-XL665），從而產生高度螢光共振能量轉移。基於665 nm波長與620 nm波長的螢光比率，計算化合物在濃度漸增時對HPK1的抑制情況。藉由Graphpad Prism軟體將數據擬合到四參數邏輯式方程式，從而推導出每種化合物的IC50。本發明揭露之化合物顯示出如表1所示的酶活性值。

[表1].本發明揭露之化合物的酶活性IC₅₀ （nM）

化合物編號	酶活性 IC₅₀ （ nM ）	化合物編號	酶活性 IC₅₀ （ nM ）
1	107	2	78
3	29	4	73
5	16	6	50
7	160	8	72
9	91	10	125
11	81	12	53
13	67	14	115
15	726	16	594
17	119	18	45
19	37	20	827
21	47	22A	306
22B	6036	23A	106
23B	202	24	118
25	117	26	8.2
27	52	28	105
29	21	30	43
31	1437	32	63
33	516	34	42
35	38	36	36
37	26	38	52
39	30	40	7.3
41	21	42	35
43	15	44A	45
44B	43	45	73
46	37	47	15
48	49	49	18
50A	41	50B	12
51	15	52	17
53	37	54A	13
54B	52	55	19
56	34	57	25
58	27	59	14
60	36	61	27
62	63

* -- 表示沒有可用的數據。

應理解，即使本發明提到了先前技術出版物，但所述內容並不構成承認出版物形成任何國家本領域普遍知識之一部分。

本發明藉由標識引用（identifying citation）提及的所有出版物、專利、專利申請和公開的專利申請之揭露內容，藉由引用以其全文特此併入本發明。

雖然出於清楚理解之目的，已藉說明及實例之方式詳細描述了前述發明，熟悉該項技術者將清楚，可實施某些微小修改或修飾。因此，本說明和實例不應解釋為限制本發明之範圍。

無

Claims

一種化學式(I)化合物
(I) 或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物，其中 R¹ 、R² 和R³ 各自係獨立之氫、鹵素、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂ 、-OR^a 、-SO₂ R^a 、-COR^a 、-CO₂ R^a 、-CONR^a R^b 、-C(=NR^a )NR^b R^c 、-NR^a R^b 、-NR^a COR^b 、-NR^a CONR^b R^c 、-NR^a CO₂ R^b 、-NR^a SONR^b R^c 、-NR^a SO₂ NR^b R^c 、或-NR^a SO₂ R^b ，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由鹵素、羥基、-C_1-8 烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代； R^a 、R^b 、R^c 各自係獨立之氫、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； n係0或1； R⁴ 和R⁵ 在每次出現時，係獨立之鹵素、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂ 、-OR^4a 、-SO₂ R^4a 、-SO₂ NR^4a R^4b 、-COR^4a 、-CO₂ R^4a 、-CONR^4a R^4b 、-C(=NR^4a )NR^4b R^4c 、-NR^4a R^4b 、-NR^4a COR^4b 、-NR^4a CONR^4b R^4c 、-NR^4a CO₂ R^4b 、-NR^4a SONR^4b R^4c 、-NR^4a SO₂ NR^4b R^4c 、或-NR^4a SO₂ R^4b ，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^4d 取代；或在苯基環的相鄰碳原子上時，R⁴ 和R⁵ 與其所附接的兩個居間碳原子共同形成包含0、1或2個雜原子作為一個或多個環成員的5員至8員環，所述雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化之硫，所述環視需要由至少一個取代基R^4e 取代； R^4a 、R^4b 、R^4c 各自係獨立之氫、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^4e 取代；或（R^4a 和R^4b ）、（R^4b 和R^4c ）、或（R^4c 和R^4a ）與其所附接的一個或多個原子共同形成3員至12員環，所述環包含0、1或2個額外的雜原子作為一個或多個環成員，所述雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化之硫，所述環視需要由至少一個取代基R^4e 取代； R^4d 和R^4e 各自係獨立之氫、鹵素、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂ 、-OR^4f 、-SO₂ R^4f 、-SO₂ NR^4f R^4g 、-COR^4f 、-CO₂ R^4f 、-CONR^4f R^4g 、-C(=NR^4f )NR^4g R^4h 、-NR^4f R^4g 、-NR^4f COR^4g 、-NR^4f CONR^4g R^4h 、-NR^4f CO₂ R^4f 、-NR^4f SONR^4f R^4g 、-NR^4f SO₂ NR^4g R^4h 、或-NR^4f SO₂ R^4g ，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由至少一個選自鹵素、-C_1-8 烷基、-OR⁴ⁱ 、-NR⁴ⁱ R^4j 、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代； R^4f 、R^4g 、R^4h 、R⁴ⁱ 和R^4j 各自係獨立之氫、-C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基-C_1-8 烷基-、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； L¹ 係單鍵、伸烷基、環伸烷基、*¹ -O-伸烷基-**¹ 、*¹ -伸烷基-O-**¹ 、*¹ -NH-伸烷基-**¹ 、*¹ -伸烷基-NH-**¹ 、*¹ -NHC(O)-**¹ 、*¹ -C(O)NH-**¹ 、伸烯基、或伸炔基；其中 *¹ 係指附接到Cy1的位置，並且 **¹ 係指附接到主鏈的位置； Cy1係各自視需要由R⁶ 取代的稠合雜環基、稠合雜芳基、稠合芳基、稠合環烷基、稠合環烯基、或稠合環炔基； m係0、1、2、3或4； R⁶ 在每次出現時，各自係獨立之鹵素、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂ 、-OR^6a 、-SO₂ R^6a 、-SO₂ NR^6a R^6b 、-COR^6a 、-CO₂ R^6a 、-CONR^6a R^6b 、-C(=NR^6a )NR^6b R^6c 、-NR^6a R^6b 、-NR^6a COR^6b 、-NR^6a CONR^6b R^6c 、-NR^6a CO₂ R^6b 、-NR^6a SONR^6b R^6c 、-NR^6a SO₂ NR^6b R^6c 、或-NR^6a SO₂ R^6b ，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^6d 取代；或在m係2的情況下，兩個原始R⁶ 與其所附接的碳原子共同形成4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1或2個雜原子作為一個或多個環成員，所述雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化之硫，所述環視需要由至少一個取代基R^6e 取代； R^6a 、R^6b 、R^6c 各自係獨立之氫、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^6e 取代； R^6d 和R^6e 各自係獨立之氫、鹵素、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂ 、-OR^6f 、-SO₂ R^6f 、-SO₂ NR^6f R^6g 、-COR^6f 、-CO₂ R^6f 、-CONR^6f R^6g 、-C(=NR^6f )NR^6g R^6h 、-NR^6f R^6g 、-NR^6f COR^6g 、-NR^6f CONR^6g R^6h 、-NR^6f CO₂ R^6f 、-NR^6f SONR^6f R^6g 、-NR^6f SO₂ NR^6g R^6h 、或-NR^6f SO₂ R^6g ，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由至少一個選自鹵素、-C_1-8 烷基、-OR⁶ⁱ 、-NR⁶ⁱ R^6j 、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代； R^6f 、R^6g 、R^6h 、R⁶ⁱ 、R^6j 各自係獨立之氫、側氧基、-C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基-C_1-8 烷基-、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基。
如請求項1所述之化合物，其中R¹ 、R² 和R³ 各自係氫或-C_1-8 烷基（較佳的是甲基）。
如請求項1所述之化合物，其中n係0，並且R⁴ 係-C_1-8 烷基或-CONR^4a R^4b ，其中所述-C_1-8 烷基視需要由至少一個取代基R^4d 取代，並且R^4a 和R^4b 係如所定義。
如請求項1所述之化合物，其中n係0，並且R⁴ 係-CONR^4a R^4b ，其中R^4a 和R^4b 各自係獨立之氫或-C_1-8 烷基，較佳的是甲基或乙基。
如請求項1所述之化合物，其中n係0，並且R⁴ 係-CONR^4a R^4b ，其中R^4a 和R^4b 與其所附接的氮原子共同形成3員至12員環，所述環包含0、1或2個額外的雜原子作為一個或多個環成員，所述雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化之硫，所述環視需要由至少一個取代基R^4e 取代。
如請求項5所述之化合物，其中n係0，並且R⁴ 係-CONR^4a R^4b ，其中R^4a 和R^4b 與其所附接的氮原子共同形成3員、4員、5員、6員、7員或8員單環，所述環包含0或1個額外的雜原子作為環成員，所述雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化之硫，所述環視需要由至少一個取代基R^4e 取代。
如請求項1所述之化合物，其中n係0，並且R⁴ 係視需要由至少一個取代基R^4d 取代的-C_1-8 烷基，較佳的是甲基或乙基。
如請求項1所述之化合物，其中n係1，並且在苯基環的相鄰碳原子上時，R⁴ 和R⁵ 與其所附接的兩個居間碳原子共同形成包含1個氮原子作為環成員的5員、6員、7員或8員環，所述環視需要由至少一個取代基R^4e 取代，其中R^4e 係如針對化學式(I)所定義。
如請求項1所述之化合物，其中L¹ 係單鍵。
如請求項1所述之化合物，其中Cy1係各自視需要由R⁶ 取代的雙環稠合雜環基、雙環稠合雜芳基、雙環稠合芳基、雙環稠合環烷基、雙環稠合環烯基、或雙環稠合環炔基。
或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物，所述化合物選自

1 2 3 4

5 6 7 8

9 10 11 12

13 14 15 16

17 18 19 20

21 22A 22B 23A

23B 24 25 26

27 28 29 30

31 32 33 34

35 36 37 38

39 40 41 42

43 44A 44B 45

46 47 48 49

50A 50B 51 52

53 54A 54B 55

56 57 58 59

60 61 62 63

64 65 66 67

68 69 70 71

72 73 73 74

75 76 77 78

79 80 81 82

83 84 85 86

87 88 89 90

91 92 93 94

95 96 97 98

99 100 101 102

103 104 105

106 107 108

。
一種藥物組成物，藥物組成物包含治療有效量的如申請求項1至請求項11中任一項所述之化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。
一種用於受試者、治療或預防對HPK1活性抑制有反應的障礙或疾病之方法，所述方法包括向所述受試者施用如請求項1至請求項12中任一項所述之化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽作為HPK1激酶抑制劑。