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TW202039441A - 製備外－n-(3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁酯之方法 - Google Patents

製備外－n-(3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁酯之方法 Download PDF

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TW202039441A
TW202039441A TW108147801A TW108147801A TW202039441A TW 202039441 A TW202039441 A TW 202039441A TW 108147801 A TW108147801 A TW 108147801A TW 108147801 A TW108147801 A TW 108147801A TW 202039441 A TW202039441 A TW 202039441A
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mandelic
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solvent
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TW108147801A
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蔚春 陳
張國才
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瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本發明係關於一種用於製備化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽之方法，

Description

製備外－N-(3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁酯之方法
本發明係關於一種用於製備化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽之方法，
Figure 02_image005
； 該化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽可用作用於合成化合物之關鍵中間物，該化合物用於預防及治療與腦中β-澱粉樣之沉積相關之疾病(特別是阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease))及其他疾病(諸如腦澱粉樣血管病變、遺傳性腦出血伴隨澱粉樣變性病-Dutch型(HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊手型癡呆(dementia pugilistica)及唐氏症候群(Down syndrome))。
化合物(I)之合成方法揭示於專利WO2018118838及WO2005021536中，然而，由於以下問題，當前的方法並不適於大規模生產： (a)三種中間物均需要利用繁瑣處理製程進行管柱純化，例如：3-芐基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-酮肟；3-芐基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺；N-(3-芐基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁酯； (b) HPLC或SFC對掌性分離係必要的，此會導致大量成本； (c)沒有可得報告關於在步驟d)中除去過量Boc2 O，該過量Boc2 O在步驟e)中導致主要副產物。
基於以上問題，因此本發明之一個目標係找到一種可解決所有以上問題並在技術規模上應用之有效合成方法。
本發明之另一態樣係關於一種用於製備化合物(V)及/或化合物(Va)之新穎方法：
Figure 02_image007
其中該酸係選自D-麩胺酸、(R)-(-)-杏仁酸、1-羥基-2-萘甲酸、檸檬酸、4-胺基水楊酸、L-酒石酸、馬尿酸、丙二酸、戊二酸、草酸、富馬酸、琥珀酸、4-胺基苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸、L-蘋果酸、水楊酸、馬來酸、(1S,3R)-(-)-樟腦酸、撲酸、黏酸、棕櫚酸、油酸及乳糖酸；特別地，該酸係(R)-(-)-杏仁酸。
本發明提供一種用於製備如反應圖 1 中所概述的式(I)之化合物之方法。反應圖 1
Figure 02_image009
該合成包括以下步驟： 步驟a) 經由化合物(II)
Figure 02_image011
(II)與鹽酸羥胺反應，亞胺形成化合物(III)，
Figure 02_image013
(III)； 步驟b) 經由自化合物(III)進行還原反應，形成化合物(VI)，
Figure 02_image015
(VI)； 步驟c) 自化合物(VI)及酸，鹽形成化合物(V)，
Figure 02_image017
；其中該酸係選自D-麩胺酸、(R)-(-)-杏仁酸、1-羥基-2-萘甲酸、檸檬酸、4-胺基水楊酸、L-酒石酸、馬尿酸、丙二酸、戊二酸、草酸、富馬酸、琥珀酸、4-胺基苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸、L-蘋果酸、水楊酸、馬來酸、(1S,3R)-(-)-樟腦酸、撲酸、黏酸、棕櫚酸、油酸及乳糖酸；特別地，該酸係(R)-(-)-杏仁酸； 步驟d) 經由化合物(V)之離解及boc-保護反應，形成化合物(VI)，
Figure 02_image019
(VI)； 步驟e) 經由化合物(VI)之脫除保護基反應，形成化合物(I)，
Figure 02_image021
(I)。
本發明之方法步驟之詳細描述如下：
步驟a) 經由化合物(II)
Figure 02_image011
(II)與鹽酸羥胺反應，亞胺形成化合物(III)，
Figure 02_image013
(III)。
在適宜溶劑與適宜鹼之存在下合成式(III)化合物。
該適宜溶劑係選自MeOH及EtOH；特別地，該溶劑係EtOH。
該適宜鹼係選自KOAc及NaOAc；特別地，該適宜鹼係NaOAc。
萃取後，將溶劑交換為EtOH就技術規模製造而言對於整個製程至關重要。濃縮除去EA，直接得到可接受之產率，但由於安全性考慮，該製程並不適於大規模製造。在本發明中，將溶劑交換為EtOH，此可受到控制以進行大規模製造。
步驟b) 經由自化合物(III)進行還原反應，形成化合物(IV)，
Figure 02_image015
(IV)。
化合物(IV)係在適宜溶劑中以適宜還原試劑合成。
該適宜溶劑係選自MeOH、EtOH及IPA；特別地，該溶劑係EtOH。
該適宜還原試劑係選自Na、Pd/c及雷氏鎳(Raney-Ni)；特別地，該還原試劑係雷氏鎳。
該反應係在0℃至70℃下，特別是在20℃至30℃下進行。
就內/外選擇性而言，溫度對於整個製程至關重要。在本發明中，步驟a)及b)係相繼而無需固體分離。還原反應期間較高溫度(＞50℃)及較低溫度(＜5℃)導致所需外產物之比率低。設計於本發明之步驟b)中之溫度系統給出最高產率及良好的雜質淨化效應。
進行一系列研究以證實反應溫度之影響，此顯示20至30℃係還原反應之最佳條件：
Figure 02_image023
測試編號 反應條件 IVa：IVb
1 化合物(III) (5.2 g，1.0 eq.)、雷氏鎳(5.2 g，w/w=1:1)、H2 (0.5至0.6 Mpa)、EtOH，16小時，0 ℃ 0.425
2 化合物(III) (5.2 g，1.0 eq.)、雷氏鎳(5.2 g，w/w=1:1)、H2 (0.5至0.6 Mpa)、EtOH，16小時，20 至 30 ℃ 0.898
3 化合物(III) (5.2 g，1.0 eq.)、雷氏鎳(5.2 g，w/w=1:1)、H2 (0.5至0.6 Mpa)、EtOH，16小時，60 至 70 ℃ 0.529
步驟c) 自化合物(VI)及酸，鹽形成化合物(V)，
Figure 02_image025
；其中該酸係選自D-麩胺酸、(R)-(-)-杏仁酸、1-羥基-2-萘甲酸、檸檬酸、4-胺基水楊酸、L-酒石酸、馬尿酸、丙二酸、戊二酸、草酸、富馬酸、琥珀酸、4-胺基苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸、L-蘋果酸、水楊酸、馬來酸、(1S,3R)-(-)-樟腦酸、撲酸、黏酸、棕櫚酸、油酸及乳糖酸；特別地，該酸係(R)-(-)-杏仁酸。
式(V)化合物係在酸之存在下且適宜量含在適宜有機溶劑中合成。
用於該步驟中之(R)-(-)-杏仁酸的量為0.1至2.0 eq.，特別是0.6 eq。
該適宜溶劑係選自MeOH、EtOH、正丙醇、IPA、MeCN、丙酮、THF及甲苯；特別地，該溶劑係EtOH。
步驟d) 經由化合物(V)之離解及boc-保護反應，形成化合物(VI)，
Figure 02_image019
(VI)。
該步驟中之化合物(VI)係經由在適宜溶劑中在適宜鹼存在下之離解反應合成，然後用Boc基團保護。藉由在適宜溶劑中進行的再結晶來純化化合物(VI)。
用於離解反應中之適宜鹼係選自Na2 CO3 、K2 CO3 、NaHCO3 、KHCO3 、NaOH及KOH；特別地，該鹼係K2 CO3 。
用於離解反應中之適宜溶劑係選自IPAc、EtOAc、MTBE、甲苯、THF及2-MeTHF；特別地，該溶劑係THF。
再結晶係在適宜溶劑中於20℃至70℃下，特別是在20℃至30℃下進行2至48小時，特別是進行16小時；其中該適宜溶劑係選自正庚烷、己烷及石油醚；特別地，該溶劑係正庚烷。
在正庚烷中再結晶對於整個製程至關重要以提高產率，去除過量Boc2 O及在步驟e)中脫除保護去除芐基後避免二-boc副產物。在本發明中，離解及利用Boc基團之保護係相繼而無需分離。設計於本發明之該步驟中之再結晶系統提供高產率，良好的雜質淨化效應及防止於步驟e)中在脫除保護反應之後由於從步驟d)留下的過量Boc2 O所致之主要副產物(
Figure 02_image027
)形成。
步驟e) 經由化合物(VI)之脫除保護反應，形成化合物(I)，
Figure 02_image021
(I)。
式(I)之化合物係在適宜溶劑與適宜還原試劑之存在下脫除保護並合成。
該適宜溶劑係選自MeOH及EtOH；特別地，該溶劑係EtOH。
該還原試劑係選自利用Pd/C及Pd(OH)/C之氫化；特別地，該還原試劑係Pd(OH)/C。
反應溫度係在20℃至100℃下，特別是在65℃至75℃下進行。
定義
術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留式I化合物之生物學有效性及性質並由適宜非毒性有機或無機酸或有機或無機鹼形成之習知酸加成鹽或鹼加成鹽。酸加成鹽包括例如彼等衍生自無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺磺酸、磷酸及硝酸)者、及彼等衍生自有機酸(諸如對-甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸及類似者)者。鹼加成鹽包括彼等衍生自銨、鉀、鈉及四級銨氫氧化物者，諸如(例如) 四甲基氫氧化銨。將醫藥化合物化學修飾成鹽係醫藥化學家熟知的為獲得化合物之改良之物理及化學穩定性、吸濕性、流動性及溶解性之技術。其例如描述於Bastin R.J.等人，Organic Process Research & Development 2000，4，427-435；或Ansel, H.等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版 (1995)，第196頁及第1456頁至第1457頁中。
縮寫 API                 活性醫藥成分 DBU                1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCM               二氯甲烷 DIPEA             N,N-二異丙基乙胺 DMF               二甲基甲醯胺 eq                   當量 EtOAc或EA      乙酸乙酯 IPA                 異丙醇 IPAc                乙酸異丙酯 2-MeTHF         2-甲基四氫呋喃 MTBE              甲基第三丁基醚 NMM               N-甲基嗎啉 NMP               N-甲基-2-吡咯啶酮 Pd/C                碳載鈀 Pd(OH)/C        碳載氫氧化鈀 Raney-Ni         雷氏鎳(Raney nickel) TEA                三乙胺 TFA                三氟乙酸 v/v                  體積比 wt.%               重量百分比實例
藉由參考以下實例將更充分地理解本發明。然而，其等不應被解釋為限制本發明之範疇。實例 1 3- 芐基 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 酮肟 ( 化合物 III)
Figure 02_image013
在N2 保護下，在15℃至25℃下，將EtOH (150.00 kg)及3-芐基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-酮(化合物(II)，來自Xinlong pharmaceutical，27 kg，125.41 mol.，1.00 eq.)加入至500 L玻璃內襯反應器。攪拌30分鐘後，將鹽酸羥胺(15.7 kg，225.93 mol，1.80 eq.)加入反應混合物，及在15℃至20℃下，將乙酸鈉(15.4 kg，187.74 mol，1.5 eq)逐份緩慢地加入至該混合物。將所得反應混合物加熱至40℃至50℃並再攪拌20小時，然後濃縮以除去部分溶劑至約60 L至80 L。使殘餘溶液冷卻至0℃至5℃，然後在相同溫度範圍歷時20分鐘添加冰水(108 kg)。然後在0℃至20℃下歷時2小時將NaHCO3 (32.4 kg)逐份地添加至該混合物。在20℃至25℃下再攪拌所得反應混合物1小時且然後以EA (80 kg)萃取3次。用水(54 kg)及20重量% NaCl水溶液(40.5 kg)洗滌已組併的有機層，然後濾過Na2 SO4 (20 kg)墊並濃縮以除去部分溶劑至40 L至50 L。將EtOH (108 kg)加入該混合物，然後濃縮至40 L至50 L。再次添加EtOH (108 kg)至殘餘物並濃縮至50 L至60 L以得到粗產物，其係直接用於下一步驟中。實例 2 3- 芐基 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 胺 ( 化合物 (IV))
Figure 02_image015
將EtOH (270 kg)及3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-酮肟(化合物(III)，來自實例1)加入至1000 L玻璃內襯反應器。將所形成的懸浮液在真空下脫氣並用N2 淨化三次，然後在15℃至25℃下添加雷氏鎳(32 kg，0.8重量%)。將所得懸浮液在真空下脫氣並用H2 淨化至0.5 MPa三次。在0.2 MPa至0.3 MPa H2 下在攪拌下再加熱反應混合物至25℃至30℃ 持續14小時，然後濾過MCC(微晶纖維素)墊，然後用EtOH(160 kg)沖洗以除去觸媒。將母液濃縮至剩餘約180 L以獲得粗製化合物(IV)，其無需進一步純化即可用於下一步反應。實例 3 外 -3- 芐基 -3- 氮雜雙 [3.2.1] 辛 -8- 胺； (R)-(-)- 杏仁酸 ( 化合物 (Va))
Figure 02_image029
在60℃至70℃下，將(R)-(-)-杏仁酸(12 kg，78.87 mol，0.60 eq.)加入至具有來自化合物(IV)之3-芐基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺之溶液(180 L)之300 L玻璃內襯反應器。添加後，在該溫度下再攪拌反應混合物3小時，然後歷時4小時冷卻至20℃至25℃並在相同溫度下再攪拌7小時。藉由離心分離固體並用EtOH (10 kg)洗滌濕濾餅以得到呈濕濾餅之粗產物化合物(Va)。
在15℃至25℃下，將濕濾餅及EtOH (126 kg)加入至300 L玻璃內襯反應器並在攪拌下加熱至80℃至85℃持續6小時。歷時4小時將溶液冷卻至20℃至30℃，在該溫度下再攪拌16小時。藉由離心分離固體並用EtOH (10 kg)洗滌，且在真空烘箱(30 mmHg，40℃)中乾燥32小時，以得到化合物(Va) (16 kg，34.6%產率(3個步驟，來自化合物II)，99.65%對掌性純度)。
化合物 (Va) ：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.37 - 7.12 (m, 11H), 4.51 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.60 (dd, J = 4.0, 10.7 Hz, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 4H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H)。實例 4 外 -N-(3- 芐基 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 (VI))
Figure 02_image019
在20℃至30℃下，將3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺-(R)-(-)-杏仁酸鹽(化合物(V))，7 kg，19.0 mol，1.00 eq.)逐份地加入至100 L玻璃內襯反應器之K2 CO3 (9.17 kg，66.35 mol，3.49 eq.)之水(32 kg)溶液。在20℃至30℃下攪拌所得反應混合物0.5小時並用THF (35 kg)稀釋，然後在20℃至30℃下歷時1.5小時逐滴添加Boc2 O (4.97 kg，22.77 mol，1.2 eq)。在20℃至30℃下再攪拌16小時後，以EtOAc (25 L)萃取反應混合物三次。用水(10 kg)洗滌已組併的有機層三次，經Na2 SO4 (3.00 kg)乾燥0.5小時且然後濃縮以除去幾乎全部EtOAc並得到16 kg粗製固體。將粗製殘餘物懸浮在正庚烷(10.00 L)中並在攪拌下加熱至50℃至60℃持續3小時。冷卻至5℃至10℃後，再攪拌該混合物5小時並過濾。用正庚烷(5 L)沖洗所收集的固體兩次並在45℃至50℃下於真空下乾燥20小時，以得到呈灰白色固體之N-(3-芐基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁酯(化合物(VI)，5.60 kg，1.26 mol，93.5%產率，99.68%純度)。
化合物 (VI) ：1 H NMR：(400 MHz, CDCl3 ) δ ppm：7.22-7.32 (m, 5H), 4.43 (s, 1H), 3.49-3.54 (d,1H), 2.66-2.71 (dd, 2H), 2.19-2.23 (d, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.77-1.84 (dd, 2H), 1.64-1.72 (dd, 2H), 1.46 (s, 9H)。實例 5 外 -N-(3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 (I))
Figure 02_image021
在10℃至20℃下，將EtOH (35.00 L)、Pd(OH)/C (350.00 g，10%重量)及N-(3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁酯(化合物VI，3.50 kg，11.06 mol，1.00 eq.)加入至100 L高壓釜反應器。在真空下將所得懸浮液脫氣並用H2 淨化三次，然後在H2 (0.3 Mpa至0.4 Mpa)下在攪拌下加入至50℃至55℃持續16小時。將相同批次大小重複三次並在組併後濾過MCC墊以除去觸媒。濾液藉由與正庚烷(10.00 L)共沸濃縮兩次且然後與正庚烷(10.00 L)混合。在攪拌下將該混合物加熱至50℃至55℃持續16小時且然後冷卻降至20℃至30℃以形成懸浮液。藉由真空過濾收集固體並用正庚烷(5 L)沖洗兩次。在真空下於45℃至50℃下乾燥所得濕濾餅20小時，以得到呈白色固體之N-(3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁酯(化合物(I)，6.00 kg，26.51 mol，80%產率，99.38%純度)。
化合物 (I) ：1 H NMR：(400 MHz, DMSO) δ ppm：6.49 (s, 1H), 3.284-3.293 (d,1H), 2.48-2.57 (m, 5H), 1.89 (s, 2H), 1.66-1.68 (m, 2H), 1.40-1.42 (d, 2H), 1.34 (s, 9H)。
Figure 108147801-A0101-11-0002-3

Claims (8)

  1. 一種用於製備化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽之方法，
    Figure 03_image021
    (I)， 該方法包括以下步驟： 步驟a) 經由化合物(II)
    Figure 03_image011
    (II)與鹽酸羥胺反應，亞胺形成化合物(III)，
    Figure 03_image013
    (III)； 步驟b) 經由自化合物(III)進行還原反應，形成化合物(VI)，
    Figure 03_image015
    (VI)； 步驟c) 自化合物(VI)與酸，鹽形成化合物(V)，
    Figure 03_image032
    ；其中該酸係選自D-麩胺酸、(R)-(-)-杏仁酸、1-羥基-2-萘甲酸、檸檬酸、4-胺基水楊酸、L-酒石酸、馬尿酸、丙二酸、戊二酸、草酸、富馬酸、琥珀酸、4-胺基苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸、L-蘋果酸、水楊酸、馬來酸、(1S,3R)-(-)-樟腦酸、撲酸、黏酸、棕櫚酸、油酸及乳糖酸；特別地，該酸係(R)-(-)-杏仁酸； 步驟d) 經由化合物(V)之離解及boc-保護反應，形成化合物(VI)，
    Figure 03_image019
    (VI)； 步驟e) 經由化合物(VI)之脫除保護反應，形成化合物(I)，
    Figure 03_image021
    (I)。
  2. 如請求項1之方法，其中步驟b)中該化合物(IV)之形成係於0℃至70℃下在還原試劑之存在下進行，其中該還原試劑係選自Na、Pd/c及雷氏鎳(Raney-Ni)；特別地，該反應係於20℃至30℃下在雷氏鎳之存在下進行。
  3. 如請求項1或2之方法，其中用於步驟c)中之(R)-(-)-杏仁酸的量為0.1至2.0 eq.，特別是0.6 eq。
  4. 如請求項1或2之方法，其中在步驟d)中合成的該化合物(VI)係藉由再結晶純化，該再結晶係在溶劑中進行，其中該溶劑係選自正庚烷、己烷及石油醚；特別地，該溶劑係正庚烷。
  5. 如請求項1或2之方法，其中步驟d)中之該還原反應係在20℃至100℃下，特別是在65℃至75℃下進行。
  6. 一種用於製備化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽之方法，
    Figure 03_image021
    (I)， 該方法包括以下步驟： 步驟c) 自化合物(VI)
    Figure 03_image019
    (VI)及酸，鹽形成化合物(V)，
    Figure 03_image034
    ；其中該酸係選自D-麩胺酸、(R)-(-)-杏仁酸、1-羥基-2-萘甲酸、檸檬酸、4-胺基水楊酸、L-酒石酸、馬尿酸、丙二酸、戊二酸、草酸、富馬酸、琥珀酸、4-胺基苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸、L-蘋果酸、水楊酸、馬來酸、(1S,3R)-(-)-樟腦酸、撲酸、黏酸、棕櫚酸、油酸及乳糖酸；特別地，該酸係(R)-(-)-杏仁酸。
  7. 一種化合物，其係化合物(V)
    Figure 03_image034
    ；其中該酸係選自D-麩胺酸、(R)-(-)-杏仁酸、1-羥基-2-萘甲酸、檸檬酸、4-胺基水楊酸、L-酒石酸、馬尿酸、丙二酸、戊二酸、草酸、富馬酸、琥珀酸、4-胺基苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸、L-蘋果酸、水楊酸、馬來酸、(1S,3R)-(-)-樟腦酸、撲酸、黏酸、棕櫚酸、油酸及乳糖酸。
  8. 一種化合物，其係外-3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺；(R)-(-)-杏仁酸，
    Figure 03_image029
    (化合物(Va))。
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