CN107778307B - 一种中枢性α2肾上腺素受体激动剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种中枢性α2肾上腺素受体激动剂的制备方法。本发明公开了一种盐酸替扎尼定的制备方法，包括以下步骤：(1)以有机酸A、化合物S1和化合物S2为原料，在有机溶剂中反应，析出固体，得到替扎尼定有机酸盐S3；(2)以步骤(1)得到的替扎尼定有机酸盐S3为原料制备得到盐酸替扎尼定；其中，所述有机酸A为甲酸、二氯乙酸、羟基乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、己酸或苯甲酸；R1为氢、甲基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、叔丁基甲羰基或COOR2，R2为甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基或苯基。本发明方法同时具有较高的产率和纯度，并且操作简便、生产效率高、环保、安全，适用于工业化大生产，具有广阔的市场应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备方法领域，具体涉及一种盐酸替扎尼定的制备方法。
背景技术
替扎尼定是一种具有咪唑啉结构的中枢性骨骼肌松弛药，化学名为5-氯-N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺，其分子结构式如下：
替扎尼定是目前市场上唯一具有胃肠道保护作用的新型中枢性骨骼肌松弛药和中枢性α2肾上腺素受体激动剂，最早是由瑞士诺华公司研制而成，于1988年首次在丹麦和瑞士上市，随后陆续在欧洲、美国、日本等20多个国家获得销售许可，临床用于治疗因脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎，以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。替扎尼定可以缓解痉挛状态，但不引起肌无力，治疗剂量不产生心理依赖性，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。目前，在临床治疗中，多使用替扎尼定的盐酸盐。作为新型中枢性骨骼肌松弛药，替扎尼定及其盐的临床应用和市场开发前景十分广阔。
目前，已有较多文献公开了盐酸替扎尼定的制备方法，如中国医药工业杂志,2005,36,593、中国新药杂志,2006,8,621、延边大学学报(自然科学版),2001,27,277、EP644192、CN102140095等，其主要合成路线可归纳为：以邻硝基对氯苯胺为起始原料，经硝基还原、环合得苯并噻二唑，再经硝化、硝基还原、与酰化的咪唑啉缩合、去酰基、盐酸酸化得到盐酸替扎尼定。但是，上述路线制备得到的盐酸替扎尼定杂质较多，质量难以达标。并且，该路线中的关键反应，即4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑与酰化的咪唑啉的缩合反应，使用三氯氧磷作脱水剂和/或溶剂，该物质具有极强的腐蚀性和催泪性，严重危害操作人员身体健康，其在反应过程中产生的酸性尾气对人体及环境危害也很大；工业生产中，三氯氧磷对设备有极强的腐蚀性，容易造成设备损坏，不适合应用于工业化大生产。
因此，有必要探索一种新的制备方法，既能高收率地得到高纯度的盐酸替扎尼定，还能避免腐蚀性试剂的使用，从而适应于工业化大生产。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种盐酸替扎尼定的制备方法，包括以下步骤：
(1)
以有机酸A、化合物S1和化合物S2为原料，在有机溶剂中反应，析出固体，得到替扎尼定有机酸盐S3；
(2)以步骤(1)得到的替扎尼定有机酸盐S3为原料制备得到盐酸替扎尼定；
其中，所述有机酸A为甲酸、二氯乙酸、羟基乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、己酸或苯甲酸；
R1为氢、甲基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、叔丁基甲羰基或COOR2，R2为甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基或苯基。
进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂选自C1～C4的醇类溶剂或DMF。
进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲醇，有机酸A选自甲酸；
或，有机溶剂选自乙醇，有机酸A选自二氯乙酸；
或，有机溶剂选自异丙醇，有机酸A选自甲酸、马来酸或富马酸；
或，有机溶剂选自正丁醇，有机酸A选自羟基乙酸；
或，有机溶剂选自仲丁醇，有机酸A选自甲酸、己酸、马来酸、酒石酸或苯甲酸；
或有机溶剂选自DMF，有机酸A选自己酸。
进一步地，所述R1为氢。
进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂与化合物S1的体积质量比为3～20mL：1g，优选5～15mL：1g。
进一步地，步骤(1)中，所述有机酸A与化合物S1的摩尔比为2～15：1，优选2～10：1。
进一步地，步骤(1)中，所述化合物S2与化合物S1的摩尔比为0.9～2.0：1，优选1.0～1.5：1。
进一步地，步骤(1)中，所述反应的温度为30～160℃，优选65～125℃。
进一步地，步骤(1)，所述析出固体为降温70～130℃析出固体。
进一步地，所述步骤(2)包括以下步骤：
取替扎尼定有机酸盐S3，加入到氯化氢的醇类溶剂溶液中反应，制备得到盐酸替扎尼定。
进一步地，步骤(2)中，反应后还包括重结晶的步骤，所述重结晶的溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
本发明中，所述C1～C4的醇类溶剂是指C1、C2、C3、C4的醇类溶剂，即具有1～4个碳原子的直链或支链的醇类溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇等等。
与现有技术相比，本发明方法具有以下显著优势：
1、本发明方法制得的有机酸盐中间体不需要经历进一步纯化和干燥即可进行盐酸酸化操作，缩短了生产周期，节约了时间成本和纯化工艺成本，同时还大大提高了盐酸替扎尼定合成的总收率和成品的质量。由本发明方法制备得到的成品收率可达85％以上，纯度高达99.97％以上。
2、采用本发明缩合底物进行缩合反应后，即可直接制得替扎尼定，无需再进行酰基水解的操作，大大简化了工艺操作，避免了水解步骤导致的产品损失，降低了时间成本和工艺生产成本。
3、本发明方法缩短了反应时间，提高了工业生产效率。本发明相较于现有技术缩短了至少44％以上的反应时间，不仅有效提高了反应效率，而且进一步提高了工业生产效率，大大降低了时间成本、人力成本和生产成本。
4、本发明方法采用降温析晶的方式，不仅避免了现有技术中萃取和浓缩等繁琐操作，简化了工艺操作，而且有利于提高产品质量和收率。
5、本发明方法具有环保、安全的特点。现有缩合反应中多使用三氯氧磷作为脱水剂，对操作人员和环境危害极大，更易造成设备腐蚀，但本发明方法中的缩合反应避免了三氯氧磷的使用，不仅避免了设备腐蚀，更有利于保护环境和操作人员的身体健康。
6、本发明方法适用于工业化大生产。该方法操作简单，对设备无特殊要求，环保安全，满足大规模工业生产的需求，大大节约了物料，降低了工业生产成本。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
原料4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑可以通过购买市售得到，也可以按照文献报道的方法制备得到，例如文献中国新药杂志，2006，15，621。原料咪唑啉-2-磺酸按照文献方法制备，例如文献延边大学学报(自然科学版)，2001，27，277。实施例中所用饱和氯化氢乙醇溶液和有机酸均可以通过购买市售得到。
实施例1
称取5g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和4.85g咪唑啉-2-磺酸，加入75ml异丙醇中，加入18.76g马来酸，升温至85～90℃反应10小时。减压回收溶剂，向残留物中加入96ml水，搅拌析晶。过滤，滤饼依次用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤。过滤，滤饼加入50ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌4小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥。
滤饼加入50ml 95％乙醇中，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定4.63g，收率59.2％，纯度为95.59％。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ3.69(s,4H,CH2CH2),7.92(d,1H,J＝9.6Hz,Ar-H),8.18(d,1H,J＝9.6Hz,Ar-H),8.58(brs,2H,NH+HCl),11.30(brs,1H,NH).质谱显示其FAB m/z：254(M++H-Cl)。
对比实验1(参照已有文献：中国新药杂志，2006，15，621)
称取18.6g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和15.4g 1-乙酰基咪唑啉-2-酮，加入120ml三氯氧磷中，升温至60～65℃反应36小时。减压蒸出溶剂，向所得油状物中加入160ml甲醇，升温回流反应4小时。冷至室温，反应液倒入160ml冰水中，氢氧化钠水溶液调节pH至9～10。过滤，干燥。得粉末状固体替扎尼定17.8g，收率70％。
将所得替扎尼定加入100ml饱和氯化氢乙醇溶液，室温搅拌2小时。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥。滤饼加入200ml 95％乙醇中，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定17g，收率83.5％，纯度为99.22％。
对比实验2(参照已有文献：延边大学学报(自然科学版)，2001，27，277)
称取1.86g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和3g咪唑啉-2-磺酸，加入50ml乙腈中，加入2.53g三乙胺，在氮气保护下回流反应48小时。减压回收溶剂，加入50ml三氯甲烷，用1mol/L NaOH洗涤1次，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，得粗品替扎尼定。把其溶于乙醚中，通盐酸气体，析出沉淀。过滤，滤饼加入30ml甲醇中，回流至溶解完全，降温析晶，过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，干燥，得盐酸替扎尼定1.45g，收率50％，纯度为90.65％。
对比实验3
称取5g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和4.38g咪唑啉-2-磺酸，加入96ml异丙醇中，加入13.48g乙酸，利用微波加热法升温至120℃反应10分钟。减压回收溶剂，向残留物中加入96ml水，搅拌析晶。过滤，滤饼依次用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤。滤饼加入50ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌4小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。滤饼加入50ml95％乙醇中，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定1.69g，收率21.6％，纯度为85.84％。
实施例2
称取5g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和4.85g咪唑啉-2-磺酸，加入75ml甲醇中，加入7.44g甲酸。升温至65～70℃，搅拌反应12小时。加入25mg活性炭，搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至-5～0℃搅拌2小时。过滤，滤饼加入65ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。滤饼加入60ml 95％乙醇中，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定6.84g，收率87.5％，纯度为99.98％。
实施例3
称取5g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和4.45g咪唑啉-2-磺酸，加入60ml乙醇中，加入10.42g二氯乙酸。升温至75～80℃，搅拌反应10小时。加入25mg活性炭，搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至0～5℃搅拌3小时。过滤，滤饼加入70ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌3小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。滤饼加入60ml甲醇中，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定6.79g，收率86.9％，纯度为99.97％。
实施例4
称取10g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和9.70g咪唑啉-2-磺酸，加入130ml仲丁醇中，加入31.26g马来酸。升温至95～100℃，搅拌反应15小时。加入50mg活性炭，搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至-5～0℃搅拌4小时。过滤，滤饼加入100ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌3小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。滤饼加入200ml异丙醇中，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定13.37g，收率85.5％，纯度为99.97％。
实施例5
称取20g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和16.18g咪唑啉-2-磺酸，加入350ml异丙醇中，加入14.88g甲酸。升温至85～90℃，搅拌反应16小时。加入100mg活性炭，搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至5～10℃搅拌5小时。过滤，滤饼加入220ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌4小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。滤饼加入240ml 95％乙醇中，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定27.54g，收率88.1％，纯度为99.98％。
实施例6
称取5g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和5.26g咪唑啉-2-磺酸，加入75ml正丁醇中，加入7.17g羟基乙酸。升温至110～115℃，搅拌反应13小时。加入30mg活性炭，搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至10～15℃搅拌1小时。过滤，滤饼加入60ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌3小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。滤饼加入65ml 95％乙醇中，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定6.97g，收率89.2％，纯度为99.99％。
实施例7
称取10g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和9.70g咪唑啉-2-磺酸，加入120ml仲丁醇中，加入13.16g苯甲酸。升温至95～100℃，搅拌反应16小时。加入50mg活性炭，搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至0～5℃搅拌3小时。过滤，滤饼加入150ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。滤饼加入120ml甲醇中，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定13.52g，收率86.5％，纯度为99.99％。
实施例8
称取5g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和4.45g咪唑啉-2-磺酸，加入50mlDMF中，加入31.29g己酸。升温至120～125℃，搅拌反应10小时。加入35mg活性炭，搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至-5～0℃搅拌3小时。过滤，滤饼加入70ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。滤饼加入65ml甲醇中，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定6.91g，收率88.4％，纯度为99.97％。
实施例9
称取5g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和4.25g咪唑啉-2-磺酸，加入40ml异丙醇中，加入31.26g富马酸。升温至85～90℃，搅拌反应12小时。加入25mg活性炭，搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至15～20℃搅拌3小时。过滤，滤饼加入65ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌3小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。滤饼中加入60ml异丙醇，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定6.69g，收率85.6％，纯度为99.99％。
实施例10
称取5g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和6.07g咪唑啉-2-磺酸，加入25ml仲丁醇中，加入12.13g酒石酸。升温至95～100℃，搅拌反应8小时。加入25mg活性炭，搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至20～25℃搅拌2小时。过滤，滤饼加入60ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌4小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。滤饼中加入65ml异丙醇，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定6.82g，收率87.3％，纯度为99.99％。
实施例11
称取15g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和15.77g咪唑啉-2-磺酸，加入225ml仲丁醇中，加入42.24g己酸。升温至95～100℃，搅拌反应15小时。加入75mg活性炭，搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至-10～-5℃搅拌3小时。过滤，滤饼加入210ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。滤饼中加入160ml 95％乙醇，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定20.02g，收率85.4％，纯度为99.98％。
实施例12
称取300g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和291g咪唑啉-2-磺酸，加入3600ml仲丁醇中，加入297.6g甲酸。升温至95～100℃，搅拌反应20小时。加入1.5g活性炭，搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至-5～0℃搅拌5小时。过滤，滤饼加入3000ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌4小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。滤饼中加入3600ml 95％乙醇，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定404g，收率86.0％，纯度为99.97％。
综上所述，本发明方法同时具有较高的产率和纯度，并且操作简便、生产效率高、环保、安全，适用于工业化大生产，具有广阔的市场应用前景。
Claims (12)
1.一种盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：称取5g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和4.85g咪唑啉-2-磺酸，加入75ml异丙醇中，加入18.76g马来酸，升温至85~90℃反应10小时；减压回收溶剂，向残留物中加入96ml水，搅拌析晶；过滤，滤饼依次用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤；过滤，滤饼加入50ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌4小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥；滤饼加入50ml 95%乙醇中，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定。
2.一种盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
称取5g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和4.85g咪唑啉-2-磺酸，加入75ml甲醇中，加入7.44g甲酸；升温至65~70℃，搅拌反应12小时；加入25mg活性炭，搅拌30分钟，趁热过滤；滤液降温至-5~0℃搅拌2小时；过滤，滤饼加入65ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥；滤饼加入60ml 95%乙醇中，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定。
3.一种盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：称取5g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和4.45g咪唑啉-2-磺酸，加入60ml乙醇中，加入10.42g二氯乙酸；升温至75~80℃，搅拌反应10小时；加入25mg活性炭，搅拌30分钟，趁热过滤；滤液降温至0~5℃搅拌3小时；过滤，滤饼加入70ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌3小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥；滤饼加入60ml甲醇中，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定。
4.一种盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：称取10g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和9.70g咪唑啉-2-磺酸，加入130ml仲丁醇中，加入31.26g马来酸；升温至95~100℃，搅拌反应15小时；加入50mg活性炭，搅拌30分钟，趁热过滤；滤液降温至-5~0℃搅拌4小时；过滤，滤饼加入100ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌3小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥；滤饼加入200ml异丙醇中，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定。
5.一种盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：称取20g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和16.18g咪唑啉-2-磺酸，加入350ml异丙醇中，加入14.88g甲酸；升温至85~90℃，搅拌反应16小时；加入100mg活性炭，搅拌30分钟，趁热过滤；滤液降温至5~10℃搅拌5小时；过滤，滤饼加入220ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌4小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥；滤饼加入240ml 95%乙醇中，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定。
6.一种盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：称取5g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和5.26g咪唑啉-2-磺酸，加入75ml正丁醇中，加入7.17g羟基乙酸；升温至110~115℃，搅拌反应13小时；加入30mg活性炭，搅拌30分钟，趁热过滤；滤液降温至10~15℃搅拌1小时；过滤，滤饼加入60ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌3小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥；滤饼加入65ml 95%乙醇中，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定。
7.一种盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：称取10g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和9.70g咪唑啉-2-磺酸，加入120ml仲丁醇中，加入13.16g苯甲酸；升温至95~100℃，搅拌反应16小时；加入50mg活性炭，搅拌30分钟，趁热过滤；滤液降温至0~5℃搅拌3小时；过滤，滤饼加入150ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥；滤饼加入120ml甲醇中，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定。
8.一种盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：称取5g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和4.45g咪唑啉-2-磺酸，加入50mlDMF中，加入31.29g己酸；升温至120~125℃，搅拌反应10小时；加入35mg活性炭，搅拌30分钟，趁热过滤；滤液降温至-5~0℃搅拌3小时；过滤，滤饼加入70ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥；滤饼加入65ml甲醇中，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定。
9.一种盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：称取5g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和4.25g咪唑啉-2-磺酸，加入40ml异丙醇中，加入31.26g富马酸；升温至85~90℃，搅拌反应12小时；加入25mg活性炭，搅拌30分钟，趁热过滤；滤液降温至15~20℃搅拌3小时；过滤，滤饼加入65ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌3小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥；滤饼中加入60ml异丙醇，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定。
10.一种盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：称取5g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和6.07g咪唑啉-2-磺酸，加入25ml仲丁醇中，加入12.13g酒石酸；升温至95~100℃，搅拌反应8小时；加入25mg活性炭，搅拌30分钟，趁热过滤；滤液降温至20~25℃搅拌2小时；过滤，滤饼加入60ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌4小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥；滤饼中加入65ml异丙醇，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定。
11.一种盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：称取15g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和15.77g咪唑啉-2-磺酸，加入225ml仲丁醇中，加入42.24g己酸；升温至95~100℃，搅拌反应15小时；加入75mg活性炭，搅拌30分钟，趁热过滤；滤液降温至-10~-5℃搅拌3小时；过滤，滤饼加入210ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥；滤饼中加入160ml 95%乙醇，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定。
12.一种盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：称取300g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和291g咪唑啉-2-磺酸，加入3600ml仲丁醇中，加入297.6g甲酸；升温至95~100℃，搅拌反应20小时；加入1.5g活性炭，搅拌30分钟，趁热过滤；滤液降温至-5~0℃搅拌5小时；过滤，滤饼加入3000ml饱和氯化氢乙醇溶液中，搅拌4小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥；滤饼中加入3600ml 95%乙醇，回流至溶解完全，自然降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得固体盐酸替扎尼定。
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