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TW202034914A - 口服苯達莫司汀製劑 - Google Patents

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TW202034914A
TW202034914A TW108111264A TW108111264A TW202034914A TW 202034914 A TW202034914 A TW 202034914A TW 108111264 A TW108111264 A TW 108111264A TW 108111264 A TW108111264 A TW 108111264A TW 202034914 A TW202034914 A TW 202034914A
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cyclodextrin
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bendamustine
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沃夫岡 里赫特
Original Assignee
奧地利商真空管化學有限責任公司
南韓商麥考克斯治療有限公司
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本發明涉及口服藥物組合物，其包含苯達莫司汀與修飾的環糊精例如甲基-β-環糊精或羥丙基-β-環糊精的組合。令人驚奇地發現，在本發明的上下文中，這種組合物顯示出顯著改善的口服生物利用度，這使得它們特別有利於口服治療應用，例如用於治療癌症。

Description

口服苯達莫司汀製劑
本發明涉及口服藥物組合物，其包含苯達莫司汀與修飾的環糊精，例如甲基-β-環糊精或羥丙基-β-環糊精的組合。令人驚奇地發現，在本發明的上下文中，這種組合物顯示出顯著改善的口服生物利用度，這使得它們特別有利於口服治療應用，例如用於治療癌症。
鹽酸苯達莫司汀[即4-(5-(双-(2-氯-乙基)-胺基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-丁酸鹽酸鹽]首次由Ozegowski等人在1963合成，並且在上世紀60年代由前德意志民主共和國(GDR)的Jenapharm開發為抗癌藥(Ozegowski W等人，J Prakt Chem,1963,20,178-186；Ozegowski W等人，Zentralbl Pharm,1971,110,1013-1019)。苯達莫司汀合併了氮芥基團的烷化活性和苯並咪唑骨架的抗代謝物特性。它具有二-(氯乙基)-胺基團，該基團能夠使得DNA鏈交聯烷基化。
Figure 108111264-A0101-12-0002-21
 鹽酸苯達莫司汀(C16H21N3Cl2O2．HCl；MW：394.7Da)
苯達莫司汀的氮芥基團易於化學水解，特別是在中性或鹼性pH值下，由此導致形成基本上無活性的單-和5-(双-(2-羥基乙基)-胺基)-取代的苯達莫司汀衍生物(參見流程1)。在酸性pH下可以防止或減少水解分解，因為氮原子的質子化導致苯達莫司汀親核性下降，因此形成氮丙啶鎓離子的傾向顯著降低。在高濃度氯化物存在下，水解速率也下降(Maas B等人，Pharmazie,1994,49(10),775-777)。
Figure 108111264-A0101-12-0002-2
除在向患者施用藥物期間已經開始的氮芥基團化學水解外，苯達莫司汀還在血漿中形成I期和II代謝物，如文獻中所述(Darwish M等人，Cancer Chemother Pharmacol,2015,75,1143-1154)。特別是CYP1A2被認為與兩種已知的活性I期代謝物N-去甲基-苯達莫司汀和γ-羥基苯達莫司汀(M3代謝物)的形成有關(參見流程1)(Teichert J等人，Cancer Chemother Pharmacol,2007,59(6),759-770)。關於II期代謝物，先前將N-乙醯基-L-半胱胺酸結合物的膽汁排泄描述為苯達莫司汀的消除機制(Teichert J等人，Drug Metab Dispos,2005,33(7),984-992；Teichert J等人，Drug Metab Dispos,2009,37(2),292-301)。
苯達莫司汀的第一次臨床試驗於1965年進行，用於治療腫瘤學中的幾種適應症，尤其是血液系統惡性腫瘤、乳腺癌、肺癌和卵巢癌。Jenapharm於1971年在前東德註册了一種名為Cytostasan的注射用粉末製劑。德國統一後，該產品自1991年以來一直以其目前的製劑銷售，主要以商品名RibomustinTM銷售，並因此在歐洲註册。注射用鹽酸苯達莫司汀粉末自2008年以來以商品名TreandaTM在美國上市，由Teva註册(Werner W等人，Onkologie,2013,36(增刊1),2-10)。已發布的信息表明，Eagle Pharmaceuticals,Inc.於2013年開發了一種不同的“快速和方便”製劑。新的靜脈注射製劑現在可以以用丙二醇、聚乙二醇400和硫代甘油配製的100mg/4mL非水溶液的形式得到。
苯達莫司汀在德國被批准用於治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)、惰性非霍奇金淋巴瘤(惰性NHL)和多發性骨髓瘤(MM)(LevactTM) 並在美國被批准用於專利CLL和惰性NHL(TreandaTM)。大部分治療方案採用將苯達莫司汀與另外的細胞生長抑制藥物聯用，通常與利妥昔單抗聯用。有關苯達莫司汀的臨床研究在過去幾年中得到了加强。然而，大多數以苯達莫司汀作為單一藥物的試驗，例如，用於治療膽管癌、軟組織肉瘤、生殖細胞癌、小細胞肺癌、預先治療過的轉移或晚期乳腺癌，一方面顯示出良好的耐受性，但另一方面又顯示出有限的有益性。有關苯達莫司汀在聯合療法中的研究，例如與甲胺蝶呤和5-氟尿嘧啶聯合用於治療轉移性乳腺癌或苯達莫司汀與卡鉑聯合用於治療小細胞肺癌的研究，報導了與各自的標準治療方案相當的功效。由於副作用溫和並且與其他烷化藥物的交叉耐藥性降低，苯達莫司汀被認為是治療臨床情況差的患者或作為二線療法的有意義的藥物。
迄今為止，市場上僅有苯達莫司汀的靜脈內製劑而無口服製劑，儘管苯達莫司汀本身具有約56%的口服生物利用度(Preiss R等人，Pharmazie,1985,40(11),782-784)。例如，在WO2011/103150中描述了如何將苯達莫司汀施用於患者的方法。在例如WO2010/036702、WO2010/097700、WO2012/127277和CN-A-101606934中描述了其他胃腸外苯達莫司汀製劑。
儘管有一些有關苯達莫司汀口服製劑的專利申請和科學出版物(WO2010/063476；WO2010/063493；WO2010/126676；Gidwani B等人，Drug Dev Ind Pharm,2015,41(12),1978-1988；Gidwani B等人，Pharm Dev Technol,2016,21(2),161-171)，但是所提到的該產品的製劑無一在市場上銷售。
因此，對於新的和/或改進的苯達莫司汀口服製劑、特別是滿足如下列出的標準的苯達莫司汀口服製劑仍然存在強烈和持續的需求。
本發明人對理想的口服製劑設定的標準如下(另外參見第1圖)：
- 母體藥物的目標口服生物利用度為75-90%
- 代謝物的目標生物利用度為120--140%
- 口服施用後母體藥物和代謝物的半衰期值與靜脈內施用後的半衰期 值非常接近
- 口服施用後代謝物的外觀與靜脈內施用後的代謝物外觀非常接近
- 母體藥物口服施用後的Cmax達到靜脈內施用後的Cmax的80%
- 在母體藥物的Cmax和AUC方面與靜脈內(IV)製劑相當
- 代謝物的製劑在口服與IV之間有合理的可比性
- 如果生物利用度(F)>80%，允許每日1次給藥
- 如果生物利用度>50%但<80%，允許每日2次給藥(BID)
本發明解決了上述需求。因此，本發明的一個目的在於提供新的和/或改進的苯達莫司汀口服製劑，特别是滿足上述列出的標準的口服苯達莫司汀製劑。
令人驚奇地發現，在本發明的上下文中，含有特定修飾的環糊精例如甲基-β-環糊精的苯達莫司汀口服製劑表現出顯著改善的口服 生物利用度，這使得這些製劑對於通過口服施用的治療應用是非常有利的，包括癌症的治療。
因此，本發明提供了用作藥物的組合物，其中該組合物包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合，其中該組合物通過口服施用，且其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
因此，本發明提供了用於療法的組合物，其中該組合物包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合，其中該組合物通過口服施用，且其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
換句話說，本發明提供了用於口服施用的藥物組合物，其中該藥物組合物包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合，其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，且其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
本發明還提供了口服藥物組合物，其包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合，其中所述修飾的環 糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，且其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
本發明還提供了口服藥物製劑，其包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合，其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，且其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
本發明還提供了被配製用於(或適合於)口服施用的藥物組合物，其中該藥物組合物包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合，且其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
此外，本發明還涉及苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合在製備用於口服施用的藥物中的用途，其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，且其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
本發明還涉及苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物和修飾的環糊精在製備藥物中的用途，所述藥物被配製用於(或適合於)口服施用，其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊 精，且其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
本發明還涉及苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合在製備用於治療疾病或障礙的口服藥物(或口服藥物組合物)中的用途，其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，且其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
本發明還提供了在有需要的個體/患者(例如人)中治療疾病或障礙(例如癌症)的方法，該方法包括對所述個體/患者口服施用包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合的藥物組合物，其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，且其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。具體地講，該方法包括口服施用治療有效量的所述藥物組合物。所治療的疾病或障礙的實例在下文中進一步描述。
此外，本發明還提供了增強苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的口服生物利用度的方法，該方法包括對有此需要的個體/患者(例如人)口服施用包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合的藥物組合物，其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，且其中所述α-環糊精、所述β-環糊精 或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
本發明還涉及向有需要的個體/患者(例如人)遞送苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的方法，該方法包括對所述個體/患者口服施用包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合的藥物組合物，其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，且其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。該方法特別包括口服施用治療有效量的所述藥物組合物。
本發明的組合物(或藥物組合物、製劑或藥物)可用於治療各種疾病或障礙，尤其包括癌症(Darwish M等人，Cancer Chemother Pharmacol,2015,75(6),1143-1154；Mundt M等人，Beilage zu Onkologie,Band 24,Heft 3,Juni 2001(doi：10.1159/000055100)；Cheson BD等人，J Clin Oncol,2009,27(9),1492-1501)，以及非癌性疾病/障礙(Faivre G等人，Neurology,2014,82(增刊10),P7.261(2014年5月1日，Poster Session VII Neuro-oncology：Primary CNS Lymphoma and Other Hematologic Malignancies),http：//www.neurology.org/content/82/10_Supplement/P7.261)。例如，已經證實苯達莫司汀在使用人體B細胞的研究中誘導可抑制炎症的白細胞介素-10產生，因此發現其可發揮抗炎活性(參見，例如Lu L等人，Int Immunopharmacol,2016,39,273-279)；本發明的組合物(或藥物組合物、 製劑或藥物)因此被認為在治療自身免疫疾病/障礙，例如系統性紅斑狼瘡中有效。
可以根據本發明治療的癌症優選為血癌。所述血癌例如可以選自淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、結節硬化型霍奇金淋巴瘤、混合細胞型霍奇金淋巴瘤、富含淋巴細胞的霍奇金淋巴瘤、淋巴細胞耗竭型霍奇金淋巴瘤、結節性淋巴細胞優勢型霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、濾泡性非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、外周T-細胞淋巴瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、蕈樣真菌病、Sézary病、T區淋巴瘤、淋巴上皮樣淋巴瘤、倫納特淋巴瘤、淋巴肉瘤、惡性免疫增殖性疾病、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、α-重鏈病、γ-重鏈病、富蘭克林病、免疫增殖性小腸病、地中海淋巴瘤、多發性骨髓瘤、卡勒病、骨髓瘤病、白血病、漿細胞白血病、淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、亞急性淋巴細胞白血病、幼淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、白血病性網狀內皮組織增殖、成人T細胞白血病、骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、亞急性骨髓性白血病、髓樣肉瘤、绿色瘤、粒細胞肉瘤、急性早幼粒細胞白血病、急性粒-單核細胞白血病、慢性BCR-ABL陰性骨髓增生病、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、特發性骨髓纖維化、單核細胞白血病、急性紅細胞增多症、紅白血病、急性紅細胞性骨髓增生症、Di Guglielmo病、慢性紅細胞增多症、Heilmeyer-Schöner病、急性巨核細胞白血病、肥大細胞白血病、急性全骨髓增生症、急性骨髓纖維化和Letterer-Siwe病。特别優選所治療的癌症是選自下列的血癌：慢性淋巴細胞白血病、霍奇金淋巴 瘤、非霍奇金淋巴瘤、濾泡性非霍奇金淋巴瘤、惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症和多發性骨髓瘤。
此外，根據本發明治療的血癌包括以上提到的具體血癌的任意一種(例如慢性淋巴細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、濾泡性非霍奇金淋巴瘤、惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症或多發性骨髓瘤)，其可以為復發性或難治性血癌(例如對烷化劑不敏感的血癌)，優選利妥昔單抗難治性血癌。
可根據本發明治療的癌症也可以是實體癌症。具體地講，待治療的癌症可以選自乳腺癌(例如轉移性乳腺癌，特别是預先治療過的轉移性或晚期乳腺癌)、肺癌(特别是小細胞肺癌)、卵巢癌、結腸直腸癌、結腸癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、頭部和/或頸部癌症和軟組織肉瘤。
如上所述，本發明的組合物(或藥物組合物)還可以用於治療非癌症的疾病或障礙。例如，按照本發明治療的疾病或障礙還可以是自身免疫疾病/障礙，例如類風濕性關節炎、多發性硬化(例如復發緩解型多發性硬化症、原發進展型多發性硬化症、继發進展型多發性硬化症、臨床孤立綜合症、視神經脊髓炎、巴洛同心硬化症、Schilder’s瀰漫性硬化症或Marburg多發性硬化症)或紅斑狼瘡(例如系統性紅斑狼瘡、急性皮膚紅斑狼瘡、亞急性皮膚紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、凍瘡樣紅斑狼瘡、紅斑狼瘡-扁平苔蘚重疊綜合症、紅斑狼瘡性脂膜炎、腫脹性紅斑狼瘡、疣狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡粘蛋白病、藥物誘發的紅斑狼瘡或新生兒紅斑狼瘡；特别是系統性紅斑狼瘡)。按照本發明治療的疾病或障礙還可以是神經變性 疾病/障礙，例如帕金森病、阿爾茨海默病或亨廷頓病。此外，本發明的組合物(或藥物組合物)還可以用於免疫調節療法，即作為免疫調節治療劑。
本發明還通過所附說明性圖式進行描述，所述圖式示出：第1圖為口服與靜脈內(IV)施用對比的藥物代謝動力學特性和參數。
第2圖為NOD/Scid小鼠中伯基特癌細胞異種移植物模型中的腫瘤體積：疾病=對照；Pc=苯達莫司汀i.v.(25mg/kg)；T1=苯達莫司汀-Me-β-CD製劑口服(30mg/kg)；T2=苯達莫司汀-2-HP-β-CD製劑口服(30mg/kg)；T3=苯達莫司汀水溶液口服。參見實施例9。
第3圖為NOD/Scid小鼠中伯基特癌細胞異種移植物模型中的體重：疾病=對照；Pc=苯達莫司汀i.v.(25mg/kg)；T1=苯達莫司汀-Me-β-CD製劑口服(30mg/kg)；T2=苯達莫司汀-2-HP-β-CD製劑口服(30mg/kg)；T3=苯達莫司汀水溶液口服。參見實施例9。
第4圖為雄性SD大鼠中分別含有2-羥丙基-β-環糊精(2HPCD)、隨機化甲基-β-環糊精(rMeCD)和聚合的表氯醇-β-環糊精(表氯CDp；對照)的苯達莫司汀製劑的血漿濃度與時間曲線。參見實施例11。
下文詳細描述適用於如上文所述和定義的本發明的所有方面和實施方案。
如上所述，本發明提供的組合物(或藥物組合物或製劑)包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。優選地，它包含鹽酸苯達莫司汀。更優選地，它包含一水合鹽酸苯達莫司汀。苯達莫司汀、鹽酸苯達莫司汀和一水合鹽酸苯達莫司汀是本領域已知的並且已經分別描述在例如Chemical Abstracts Services(CAS)登記號、特别是CAS編號16506-27-7、3543-75-7和1374784-02-7中。
本發明提供的組合物(或藥物組合物/製劑)還包含修飾的環糊精，其選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。因此，修飾的環糊精可以是被一個或多個獨立地選自C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基和-CO(C1-4烷基)的基團取代的α-、β-或γ-環糊精。
α-環糊精(α-CD)、β-環糊精(β-CD)和γ-環糊精(γ-CD)由六個(在α-CD的情况下)、七個(在β-CD的情况下)和八個(在γ-CD的情况下)α-D-葡萄糖單體單元(也可以称為脫水葡萄糖單元)組成，它們分别通過α-1,4-糖苷键连接形成環狀寡糖。在用於本發明的修飾的環糊精中，α-CD、β-CD或γ-CD的葡萄糖單元的2、3和/或6位中的一個或多個游離羥基被取代。取決於環糊精中有多少個羥基(以及多少個葡萄糖單元)被以這種方式取代，可以獲得具有不同取代度的修飾的環糊精。可以卻定總取代度(TDS)，其表示每個環糊精分子的取代基的平均數，例如如下列文獻中所述：Challa R等人，AAPS PharmSciTech,2005,6(2),E329-E357；Choisnard L等人，Biomacromolecules,2011,12(8),3031-3038；或Yuan C 等人，Journal of Investigative Medicine,2014,62(增刊8),S107。在β-環糊精的情況中，總取代度(TDS)也稱作MS7值(Roquette,“Kleptose® Betacyclodextrins & hydroxypropyl Betacyclodextrins”，製造商宣傳手冊，2006)。
優選地，用於本發明的修飾的環糊精是修飾的β-環糊精，即被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代的β-環糊精。修飾的β-環糊精例如可以具有約2至約16、特别是約3至約14(例如約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13或約14)的總取代度(TDS或MS7值)。
修飾的環糊精上(例如修飾的β-環糊精上)的取代基選自C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)及其任意組合。優選地，所述取代基選自甲基、羥基乙基(例如1-羥基乙基或2-羥基乙基；特别是2-羥基乙基)、羥基丙基(例如1-羥基丙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-羥基-1-甲基乙基或2-羥基-1-甲基乙基；特别是2-羥基丙基或3-羥基丙基；更優選2-羥基丙基)、二羥基丙基(例如1,1-二羥基丙基、2,2-二羥基丙基、3,3-二羥基丙基、1,2-二羥基丙基、1,3-二羥基丙基、2,3-二羥基丙基、2,2-二羥基-1-甲基乙基、1,2-二羥基-1-甲基乙基或1-(羥基甲基)-2-羥基乙基；例如2,3-二羥基丙基)、羥基丁基(例如1-羥基丁基、2-羥基丁基、3-羥基丁基或4-羥基丁基；例如2-羥基丁基)、乙醯基(即-C(=O)-CH3)及其任意組合。
因此，特别優選修飾的環糊精是β-環糊精，其被甲基、羥基乙基、羥基丙基、二羥基丙基、羥基丁基、乙醯基或其任意組合取代。 因此，特別優選修飾的環糊精選自甲基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精(例如(2-羥基丙基)-β-CD)、羥基乙基-β-環糊精(例如(2-羥基乙基)-β-CD)、二羥丙基-β-環糊精(例如(2,3-二羥基丙基)-β-CD)、羥基丁基-β-環糊精(例如(2-羥基丁基)-β-CD)、乙醯基-β-環糊精和被至少兩個不同基團取代的β-環糊精，所述基團選自甲基、羥基乙基、羥基丙基、二羥基丙基、羥基丁基和乙醯基(例如被甲基和乙醯基取代的β-環糊精，例如七(3-O-乙醯基-2,6-二-O-甲基)-β-環糊精)。
甚至更優選地，修飾的環糊精是甲基-β-環糊精或羥丙基-β-環糊精。甲基-β-環糊精可以為，例如2-O-甲基-β-環糊精、3-O-甲基-β-環糊精、6-O-甲基-β-環糊精、2,3-二-O-甲基-β-環糊精、2,6-二-O-甲基-β-環糊精、3,6-二-O-甲基-β-環糊精、2,3,6-三-O-甲基-β-環糊精或隨機甲基-β-環糊精(即隨機甲基化β-環糊精)；優選隨機甲基-β-環糊精、七(2,6-二-O-甲基)-β-環糊精或七(2,3,6-三-O-甲基)-β-環糊精，且更優選隨機甲基-β-環糊精或七(2,6-二-O-甲基)-β-環糊精。相應的示例性隨機甲基-β-環糊精例如可以具有約1310Da的分子量，和/或每個β-環糊精脫水葡萄糖單元可以包含平均約1.6至約2.0個甲基基團。羥丙基-β-環糊精可以為，例如2-O-(2-羥基丙基)-β-環糊精、3-O-(2-羥基丙基)-β-環糊精、6-O-(2-羥基丙基)-β-環糊精、2,3-二-O-(2-羥基丙基)-β-環糊精、2,6-二-O-(2-羥基丙基)-β-環糊精、3,6-二-O-(2-羥基丙基)-β-環糊精、2,3,6-三-O-(2-羥基丙基)-β-環糊精或隨機羥丙基-β-環糊精，且優選隨機羥丙基-β-環糊精(特别是MS7值為約4至約6、例如約4.5或約5.6的隨機羥丙基-β-環糊精)。相應的示例性隨機羥丙基-β-環糊精例如可以 具有約1540Da的分子量。最優選地，修飾的環糊精是甲基-β-環糊精(特别是隨機甲基-β-環糊精或七(2,6-二-O-甲基)-β-環糊精)。
本發明的組合物(或藥物組合物)可以含有一種單一類型的修飾的環糊精(例如僅甲基-β-環糊精)，或者可以含有兩種或多種不同類型的修飾的環糊精的混合物(例如甲基-β-環糊精和羥丙基-β-環糊精的混合物，其可以以約1：10至約10：1的莫耳比、特别是約1：1的莫耳比存在於組合物中)。優選該組合物包含單一類型的修飾的環糊精(優選為甲基-β-環糊精)。
如上所述，本發明提供的組合物(或藥物組合物)包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合。具體地講，它包含所述修飾的環糊精和所述苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的包合配合物。苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)和修飾的環糊精的包合配合物可以使用本領域已知用於形成環糊精包合配合物的方法製備，包括，例如捏合、物理混合、共蒸發、冷凍乾燥或噴霧乾燥。可以用於形成本發明的修飾的環糊精和苯達莫司汀的包合配合物的這類技術進一步描述在文獻中，例如：Del Valle EMM,Process biochemistry,2004,39(9),1033-1046；Nasir A等人，Int Res J Pharm,2012,3(4),44-50；Loftsson T等人，J Pharm Sci,1996,85,1017-1025；Roquette,“Kleptose® Betacyclodextrins & hydroxypropyl Betacyclodextrins”，製造商宣傳手冊，2006；Gidwani B等人，Drug Dev Ind Pharm,2015,41(12),1978-1988；Blanco J等人，Drug development and industrial pharmacy,1991,17(7),943-957；或Junco S等人，Journal of inclusion phenomena and macrocyclic chemistry,2002,44(1-4),117-121。本發明組合物(或藥物組合物)中包含的修飾的環糊精和苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)的包合配合物由此可以例如通過捏合、物理混合、共蒸發、冷凍乾燥或噴霧乾燥修飾的環糊精和苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)得到(即可通過上述方法得到)。優選地，通過捏合修飾的環糊精和苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)得到/可得到所述包合配合物。
苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)和修飾的環糊精優選以莫耳比約為1：10至約1：0.5(例如莫耳比約為1：0.5、約1：0.6、約1：0.8、約1：1、約1：1.5、約1：2或約1：3)，更優選莫耳比約為1：10至約1：1，甚至更優選莫耳比約為1：10至約1：1.5，甚至更優選莫耳比約為1：10至約1：2，且仍然更優選莫耳比約為1：10至約1：3包含在本發明的組合物(或藥物組合物)中。
本發明的範圍範圍涵蓋本文提供的化合物、特别是苯達莫司汀的所有藥學上可接受的鹽形式，其可以通過例如用無機或有機酸質子化带有易於質子化的孤對電子的原子例如胺基基團而形成，或者是酸基團例如羧酸基團與生理學上可接受的陽離子的鹽的形式。示例性的鹼加成鹽包括，例如：鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；鋅鹽；銨鹽；脂族胺鹽，例如三甲胺、三乙胺、二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因鹽、葡甲胺鹽、乙二胺鹽或胆鹼鹽；芳烷基胺鹽，如N,N-二苄基乙二胺鹽、苄星鹽、苯乙苄胺鹽；雜環芳香胺鹽，如吡啶鹽、甲基吡啶鹽、喹啉鹽或異喹啉鹽；季銨鹽，如四甲基銨鹽、四乙 基銨鹽、苄基三甲銨鹽、苄基三乙銨鹽、苄基三丁基銨鹽、甲基三辛基銨鹽或四丁基銨鹽；和鹼性胺基酸鹽，例如精胺酸鹽、賴胺酸鹽或組胺酸鹽。示例性的酸加成鹽包括，例如：無機酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽(例如硫酸鹽或硫酸氫鹽)、硝酸鹽、磷酸鹽(例如磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽)、碳酸鹽、碳酸氫鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽或硫氰酸鹽；或有機酸鹽，例如乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、辛酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、十一酸鹽、油酸鹽、硬脂酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、己二酸鹽、葡糖酸鹽、乙醇酸鹽、烟酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)、樟腦酸鹽、葡庚酸鹽或新戊酸鹽；磺酸鹽，如甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、乙烷磺酸鹽(乙磺酸鹽)、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、苯磺酸鹽(苯磺酸鹽)、對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)、2-萘磺酸鹽(萘磺酸鹽)、3-苯基磺酸鹽或樟腦磺素鹽酸鹽；甘油磷酸鹽；和酸性胺基酸鹽，例如天冬胺酸鹽或谷胺酸鹽。苯達莫司汀的藥學上可接受的鹽的優選實例特别包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽。苯達莫司汀的特别優選的藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽。
此外，本發明的範圍涵蓋本文提供的化合物、特别是苯達莫司汀的任意溶劑化形式，包括，例如，與水的溶劑化物(即，水合物的形式)或與有機溶劑例如甲醇、乙醇或乙腈的溶劑化物(即，甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物的形式)，或任意結晶形式(即為任意的多晶型物)或無定形形式。應當理解，這類溶劑化物還包括相應化合物的藥學上可接受的鹽 的溶劑化物(例如鹽酸苯達莫司汀的水合物，特别是一水合鹽酸苯達莫司汀)。
如上所述，用於本發明的苯達莫司汀可以為任意結晶形式(多晶型物)或無定形形式。苯達莫司汀(特别是鹽酸苯達莫司汀)的各種多晶型物以及無定形苯達莫司汀已經描述在文獻中，例如WO2010/144675、WO2009/120386、US8,445,524或CN-A-102351799。本發明可以使用苯達莫司汀的這些形式的任意一種。
例如，本發明的組合物(或藥物組合物或製劑)可以包含：(i)結晶鹽酸苯達莫司汀，其特徵在於具有包含在3.3、11.1、12.0、16.0和16.6度2-θ的峰的X-射線粉末衍射(XRPD)圖案；或(ii)結晶鹽酸苯達莫司汀，其特徵在於具有包含在14.1、22.0、22.9、24.9和25.1度2-θ的峰的XRPD圖案；或(iii)結晶鹽酸苯達莫司汀，其特徵在於具有包含在14.1、16.8、17.5、18.5、22.0、22.9、24.9、25.1和28.3度2-θ的峰的XRPD圖案；或(iv)結晶鹽酸苯達莫司汀，其特徵在於具有包含在26.1、27.9和28.1度2-θ的峰的XRPD圖案；或(v)結晶鹽酸苯達莫司汀，其特徵在於具有包含在10.6、15.6、19.8、26.1、27.9和28.1度2-θ的峰的XRPD圖案；或(vi)結晶鹽酸苯達莫司汀，其特徵在於具有包含在10.8、15.5、20.5和23.6度2-θ的峰的XRPD圖案；或 (vii)結晶鹽酸苯達莫司汀，其特徵在於具有包含在10.3、10.8、15.5、19.6、20.5、20.7、21.2、23.6、25.8和27.6度2-θ的峰的XRPD圖案；或(viii)結晶鹽酸苯達莫司汀，其特徵在於具有包含在8.3、16.8和18.5度2-θ的峰的XRPD圖案；或(ix)結晶鹽酸苯達莫司汀，其特徵在於具有包含在8.3、14.0、16.8和18.5度2-θ的峰的XRPD圖案；或(x)結晶鹽酸苯達莫司汀，其特徵在於具有包含在8.3、14.0、16.8、18.5、22.0、22.9、25.1和28.3度2-θ的峰的XRPD圖案；或(xi)結晶鹽酸苯達莫司汀，其特徵在於具有包含在10.6、15.0、18.7、20.0、22.9和26.5度2-θ的峰的XRPD圖案；或(xii)結晶鹽酸苯達莫司汀，其特徵在於具有包含在7.4、10.6、13.6、15.0、17.4、18.7、20.0、20.3、22.0、22.9、24.3和26.5度2-θ的峰的XRPD圖案；或(xiii)鹽酸苯達莫司汀形式1(如WO2009/120386中所述)；或(xiv)鹽酸苯達莫司汀形式3(如WO2009/120386中所述)；或(xv)鹽酸苯達莫司汀形式4(如WO2009/120386中所述)；或(xvi)上述項目(i)-(xv)中列出的晶型的任意兩種或多種的混合物。
應當理解，上述項目(i)-(xii)中提到的XRPD峰各自具有所示的數值±0.2度2-θ，優選±0.1度2-θ且甚至更優選具有所示的確切數值。例如，可以使用WO2010/144675、WO2009/120386、US8,445,524或CN-A-102351799中所述的方法製備上述鹽酸苯達莫司汀的晶型。
本發明還包括前藥的應用，特别是苯達莫司汀的藥學上可接受的前藥(其可用於代替苯達莫司汀)的應用。前藥是藥學活性母體化合物的衍生物，其具有可化學或代謝裂解的基團，並通過溶劑分解或在生理条件下轉化成相應的藥學活性母體化合物。前藥包括酸衍生物，例如通過母體酸性化合物與適合的醇反應製備的酯或通過母體酸性化合物與適合的胺反應製備的醯胺。如果用於本發明的化合物具有羧基(例如苯達莫司汀)，則前藥的實例是通過使羧基與適合的醇反應製備的酯衍生物或通過使羧基與適合的胺反應製備的醯胺衍生物。可用作前藥的相應的示例性酯衍生物(例如苯達莫司汀的酯衍生物)尤其包括甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、第三丁酯、嗎啉代乙酯或α-乙醯氧基乙酯。如果用於本發明的化合物具有羥基，則前藥的實例是通過使羥基與適合的醯鹵或適合的酸酐反應製備的醯氧基衍生物。如果用於本發明的化合物具有胺基，則前藥的實例是通過使胺基與適合的醯鹵或適合的混合酸酐反應製備的醯胺衍生物。可用作前藥的相應示例性醯胺衍生物是-NHC(=O)-(CH2)2OCH3或-NHC(=O)-CH(NH2)CH3。因此，也可以使用其中苯達莫司汀的羧基是酯的形式或醯胺形式的苯達莫司汀的前藥，特别是酯的形式(例如苯達莫司汀的甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、第三丁酯、嗎啉代乙酯或α-乙醯氧基乙酯)。苯達莫司汀的這類前藥的相應實例、例如苯達莫司汀甲酯、苯達莫司汀乙酯、苯達莫司汀丙酯、苯達莫司汀異丙酯、苯達莫司汀丁酯、苯達莫司汀嗎啉代乙酯、苯達莫司汀呱啶-1-基乙酯、苯達莫司汀吡咯烷-1-基乙酯或苯達莫司汀甲基呱嗪-1-基乙酯進一步描述在文獻中，例如EP-A-2656843中。本發明還涵蓋如本文所述和 定義的組合物，其包含苯達莫司汀的上述前藥的任意一種或EP-A-2656843中公開的替代苯達莫司汀的化合物的任意一種。
根據本發明提供的組合物優選是藥物組合物。藥物組合物可以通過本领域已知的技術配製，特别包括“Remington：The Science and Practice of Pharmacy”,Pharmaceutical Press，第22版中描述的技術。配製本發明的藥物組合物用於口服施用。它們任選地包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑，例如載體、填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、著色劑、色素、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、甜味劑和/或矯味劑。特别地，藥物組合物可含有一種或多種藥學上可接受的賦形劑，例如非還原糖、微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣或甘胺酸；崩解劑，例如澱粉(例如玉米、馬鈴薯或木薯澱粉)、澱粉羥乙酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉或複合矽酸鹽；造粒粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖或阿拉伯膠；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯或滑石粉；和/或增强劑，例如N-[8-(2-羥基苯甲醯基)胺基]辛酸鈉(“SNAC”)。
本發明的組合物(或藥物組合物)用於口服施用，即旨在通過口服施用，特別是通過口服攝入或吞咽。
本發明的組合物(或藥物組合物)可以以適合於口服施用的任何形式提供，特别是以任何藥物劑型提供，包括固體組合物的形式或液體組合物的形式。用於口服施用的劑型包括例如丸劑、片劑(例如咀嚼片或泡騰片劑)、小片、膠囊劑、錠劑、藥片、彈丸劑、陰道栓、溶液劑、 乳劑、混懸劑、糖漿劑、酏劑、散劑、顆粒劑、薄膜劑、含藥口香糖和多顆粒劑型。
優選的是，本發明的組合物(或藥物組合物)是固體組合物，特别是它以固體口服劑型的形式提供。固體口服劑型的優選實例包括丸劑、片劑、小片、膠囊(例如明膠膠囊劑、HPMC膠囊[例如Vcaps® Plus HPMC膠囊，例如可獲自Capsugel的那些]或PVP膠囊)、錠劑、藥片、彈丸劑、散劑、顆粒或薄膜。固體組合物(或固體口服劑型，包括任何上述示例性固體口服劑型)並非特别限制其含水量，只要其為固體形式即可。例如，固體組合物(或固體口服劑型)可含有少於約15%(w/w)的水、優選少於約10%(w/w)的水、更優選少於約5%(w/w)的水。具有低含水量的這種固體組合物(或固體口服劑型)是有利的，因為它們提供改善的貯存穩定性並因此能够延長儲存期。
固體口服劑型，優選丸劑、片劑、小片、膠囊劑、錠劑、藥片、彈丸劑、散劑、顆粒劑或薄膜，還可具有腸溶包衣。這種包衣在本領域中是已知的並且不受特别的限制。例如，腸溶包衣可以由選自如下的材料製成：丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、虫膠、乙酸偏苯三酸纖維素、羧甲基纖維素、藻酸鈉、玉米醇溶蛋白、直鏈澱粉、澱粉和糊精。關於這些包衣以及其他適宜腸溶包衣的更多細節可以在文獻中找到，例如：Wen H等人，Oral controlled release formualtion design and drug delivery：theory to practice,John Wiley & Sons,2011；Aulton M等人，Pharmaceutical coating technology,Taylor & Francis,1995；或Hussan SD等人，IOSR Journal of Pharmacy,2012,2(6),5-11。
雖然本發明的組合物優選是如上所述的固體組合物，但本發明的組合物也可以是液體組合物。在這種情况下，使用含有少於約15%(w/w)的水、優選少於約10%(w/w)的水、更優選少於約5%(w/w)的水的液體組合物是有利的。
此外，盡管不是優選的，本發明的組合物還可以是水性液體組合物(例如水溶液)。在這種情况下，組合物應優選在施用於個體/患者之前不久製備，並且應避免長時間存放。
通常，醫生將確定最適合於每個個體的實際劑量。任何特定個體的具體劑量水平和給藥頻率可以變化，並且取決於包括接受治療的個體的年龄、體重、一般健康狀況、性别、飲食和具體病症的严重性在內的多種因素。
口服施用於人類個體(例如約70kg體重的人)的推薦、但非限制性的本發明組合物的劑量在每單位劑量中包含約10mg至約1g，優選約20mg至約800mg，更優選約30mg至約600mg，甚至更優選約50mg至約500mg(例如約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約180mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg或約500mg)活性成分(即苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)。該單位劑量可以每3或4周施用例如1-5次。特別地，本發明的組合物可以以約50mg至約500mg(例如約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約 180mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg或約500mg)的單位劑量口服施用於人類個體，其中所述單位劑量以如下方式施用：(i)每隔21天在第1天和第2天施用；或(ii)每隔21天在第1-5天施用；或(iii)每隔28天在第1天和第2天施用；或(iv)每隔28天在第1天和第15天施用；或(v)每隔28天在第1-5天施用。應當理解，本段落中指定的劑量是指相當於非鹽形式的苯達莫司汀的指示質量的苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物(例如一水合鹽酸苯達莫司汀)的量。進一步應當理解，可能需要根據患者/個體的年齡和體重以及待治療的病症的嚴重性的不同對劑量進行常規的改變。精確劑量最終應由主治醫生決定。
本發明的組合物(或藥物組合物)可以包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物作為唯一藥物活性成分。可以在單一療法中施用相應的組合物，例如，不伴隨施用任何另外的治療劑或不伴隨施用任何另外的針對使用苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物治療的相同疾病的治療劑。
然而，本發明的包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的組合物(或藥物組合物)還可以與一種或多種另外的治療劑聯合施用。如果苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)與針對相同疾病或病症的第二種治療劑聯合使用，則每種化合物的劑量可以不同於單獨使用相應化合物時的劑量，特別是可以使用每種化合物的更低劑量。苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)與一種或多種另外的治療劑的組合可以包括同時/伴隨施用苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)和另外的治療劑，它們可以在單一藥物製劑中，也可以在單獨的藥物 製劑中，或者依次/單獨施用苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)和另外的治療劑。如果施用是依次進行的，則可以首先施用苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)，也可以首先施用一種或多種另外的治療劑。如果施用是同時進行的，則可以將一種或多種另外的治療劑與苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)包含在同一藥物製劑中，或將它們在一種或多種不同的(單獨的)藥物製劑中施用。
如果將本發明的組合物用於治療癌症，則優選與苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)聯合施用的一種或多種其他治療劑是抗癌藥物(即抗癌劑)。與苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)聯合施用的抗癌藥物可以例如選自：腫瘤血管生成抑製劑(例如蛋白酶抑制劑、表皮生長因子受體激酶抑制劑或血管內皮生長因子受體激酶抑制劑)；細胞毒性藥物(例如抗代謝物，例如嘌呤和嘧啶類似物抗代謝物)；抗有絲分裂劑(例如微管穩定藥物或抗有絲分裂生物鹼)；鉑配合物；抗腫瘤抗生素；烷化劑(例如氮芥或亞硝基脲)；內分泌藥(例如腎上腺皮質激素、雄激素、抗雄激素、雌激素、抗雌激素、芳香酶抑制劑、促性腺素釋放激素激動劑或生長抑素類似物)；或靶向過表達和/或以其他方式參與腫瘤細胞中失調(或錯誤調節)的特定代謝途徑的酶或受體的化合物(例如ATP和GTP磷酸二酯酶抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、蛋白激酶抑制劑(例如絲胺酸、蘇胺酸和酪胺酸激酶抑制劑，例如Abelson蛋白酪胺酸激酶抑制劑)和各種生長因子、它們的受體和相應的激酶抑制劑(例如表皮生長因子受體激酶抑制劑、血管內皮生長因子受體激酶抑制劑、成纖維細胞生長因子抑制劑、胰岛素樣生長因子受體抑制劑和血小板衍生生長因子受體激 酶抑制劑))；蛋胺酸、胺基肽酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、環加氧酶抑制劑(例如環加氧酶-1或環加氧酶-2抑制劑)、拓樸異構酶抑製劑(例如拓樸異構酶I抑製劑或拓樸異構酶II抑製劑)、聚ADP核糖聚合酶抑制劑(PARP抑制劑)和表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑/拮抗劑。
可以作為抗癌藥與苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)聯用的烷化劑可以為例如氮芥(例如環磷醯胺、氮芥、烏拉莫司汀、美法侖、苯丁酸氮芥、異環磷醯胺或曲磷胺)、亞硝基脲(例如卡莫司汀、鏈脲佐菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、泼尼莫司汀、雷莫司汀或司莫司汀)、烷基磺酸酯(例如白消安、甘露舒凡或曲奥舒凡)、氮丙啶(例如六甲三聚氰胺(六甲蜜胺)、三乙烯三聚氰胺、ThioTEPA(N,N'N'-三亞乙基硫代磷醯胺)、卡波醌或三亞胺醌)、肼(例如丙卡巴肼)、三氮烯(例如達卡巴嗪)或咪唑並四嗪(例如替莫唑胺)。
可以作為抗癌藥與苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)聯用的鉑配合物可以為例如顺鉑、卡鉑、奈達鉑、奥沙利鉑、沙鉑或四硝酸三鉑(triplatin tetranitrate)。
可以作為抗癌藥與苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)聯用的細胞毒藥物可以為例如抗代謝物，包括葉酸類似物抗代謝物(例如胺基蝶呤、甲胺蝶呤、培美曲塞或雷替曲塞)、嘌呤類似物抗代謝物(例如克拉屈濱、氯法拉濱、氟達拉濱、6-巰嘌呤(包括其前藥形式硫唑嘌呤)、噴司他丁或6-硫鳥嘌呤)和嘧啶類似物抗代謝物(例如阿糖胞苷、地西他濱、5-氟尿嘧啶(包括其前藥形式的卡培他濱和替加氟)、氟尿苷、吉西他濱、依諾他濱或沙帕他濱)。
可以作為抗癌藥與苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)聯用的抗有絲分裂劑可以為例如紫杉烷(例如多西他賽、拉羅他賽、奥他賽、紫杉醇/泰素、替司他賽或nab-paclitaxel(例如Abraxane®))、長春花生物鹼(例如長春鹼、長春新鹼、長春氟寧、長春地辛或長春瑞濱)、埃博黴素(例如埃博黴素A、埃博黴素B、埃博黴素C、埃博黴素D、埃博黴素E或埃博黴素F)或埃博黴素B類似物(例如伊沙匹隆/氮雜埃博黴素B)。
可以作為抗癌藥與苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)聯用的抗腫瘤抗生素可以為例如蒽環類(例如阿克拉黴素、柔紅黴素、阿黴素、表柔比星、伊達比星、胺柔比星、吡柔比星、白藜蘆醇或紅黴素)、蒽二酮(例如米托蒽醌或匹克生瓊)或從鏈黴菌屬(Streptomyces)分離的抗腫瘤抗生素(例如放線菌素(包括放線菌素D)、博來黴素、絲裂黴素(包括絲裂黴素C)或普卡黴素)。
可以作為抗癌藥與苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)聯用的酪胺酸激酶抑製劑可以為例如阿昔替尼、波舒替尼、西地尼布、達沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、來妥替尼、尼洛替尼、司馬尼布、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、尼達尼布、普納替尼或凡他尼布。
可以作為抗癌藥與苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)聯用的拓樸異構酶抑制劑可以為拓樸異構酶I抑制劑(例如伊立替康、托泊替康、喜树鹼、貝洛替康、蘆比替康或片螺素D)或拓樸異構酶II抑制劑(例如安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷或多柔比星)。
可以作為抗癌藥與苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)聯用的PARP抑制劑可以為例如BMN-673、奥拉帕利、瑞卡帕布(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)、CEP 9722、MK 4827、BGB-290或3-胺基苯甲醯胺。
可以作為抗癌藥與苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)聯用的EGFR抑制劑/拮抗劑可以為例如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、奈拉替尼、奥希替尼、ABT 414、達克替尼、AV-412、PD 153035、凡他尼布、PKI-166、培利替尼、卡纽替尼、埃克替尼、波齊替尼、BMS-690514、CUDC-101、AP26113、XL647、西妥昔單抗、帕木單抗、扎蘆木單抗、尼妥珠單抗或馬妥珠單抗。
其他抗癌藥也可以與苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)聯用。所述抗癌藥可以包含生物或化學分子，如TNF相關凋亡誘導配體(TRAIL)、他莫昔芬、安吖啶、貝沙羅羅汀、雌莫司汀、伊羅夫文、曲貝替定、西妥昔單抗、帕木單抗、托西莫單抗、阿侖珠單抗、貝伐珠單抗、依屈洛單抗、吉妥珠單抗、阿伏西地、塞利西利、胺基乙醯丙酸、胺基乙醯丙酸甲酯、乙法昔羅、卟菲爾鈉、他拉泊芬、替莫泊芬、維替泊芬、阿利維A酸、維A酸、阿那格雷、三氧化二砷、阿曲生坦、硼替佐米、卡莫氟、塞來昔布、秋水仙胺、伊來司莫、依沙蘆星、依托格鲁、氯尼達明、硫蒽酮、馬索羅酚、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、奧利默森、高三尖杉酯(omacetaxine)、西替馬吉(sitimagene)、西拉地諾維(ceradenovec)、替加氟、睾內酯、噻唑呋林、替匹法尼、伏林司他、伊尼帕利布(iniparib)或庫潘尼西(copanlisib)。
生物藥物，例如针對癌症或腫瘤標誌物/參與增殖性疾病的因子/細胞因子的抗體、抗體片段、抗體構建體(例如，單鏈構建體)和/或修飾的抗體(如CDR-移植抗體、人源化抗體、“全人源化”抗體、抗體-藥物綴合物等)，也可以與本發明的苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)一起用於共同治療方法中。此類生物分子的實例是抗-HER2抗體(例如曲妥珠單抗)、抗-CD20抗體(例如利妥昔單抗、奥瑞珠單抗、奥法木單抗、阿托珠單抗或替伊莫單抗)、抗-CD19/CD3構建體、妥珠單抗恩丹新(trastuzumab emtansin)、本妥昔單抗威多汀(brentuximab vedotin)或抗-TNF抗體。
可以與苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)聯用的抗癌藥物也可以是免疫腫瘤學治療劑(例如靶向CTLA-4、PD-1/PD-L1、TIM3、LAG3、OX4、CSF1R、IDO或CD40中的任一個的抗體(例如單株抗體或多株抗體)、抗體片段、抗體構建體(例如單鏈構建體)或修飾的抗體(例如CDR-移植抗體、人源化抗體或“完全人源化”抗體)。這類免疫腫瘤學治療劑包括例如抗-CTLA-4抗體(特别是拮抗性或途徑阻斷性抗-CTLA-4抗體；例如伊匹木單抗或曲美木單抗)、抗-PD-1抗體(特别是拮抗性或途徑阻斷性抗-PD-1抗體；例如納武單抗(nivolumab)(BMS-936558)、帕姆單抗(pembrolizumab)(MK-3475)、匹地利珠單抗(pidilizumab)(CT-011)、AMP-224或APE02058)、抗-PD-L1抗體(特别是途徑阻斷性抗PD-L1抗體；例如BMS-936559、MEDI4736、MPDL3280A(RG7446)、MDX-1105或MEDI6469)、抗-TIM3抗體(特别是途徑阻斷性抗-TIM3抗體)、抗-LAG3抗體(特别是拮抗性或途徑阻斷性抗-LAG3抗體；例如BMS- 986016、IMP701或IMP731)、抗-OX4抗體(特别是激動性抗OX4抗體；例如MEDI0562)、抗-CSF1R抗體(特别是途徑阻斷性抗-CSF1R抗體；例如IMC-CS4或RG7155)、抗-IDO抗體(特别是途徑阻斷性抗IDO抗體)或抗-CD40抗體(特别是激動性抗-CD40抗體；例如CP 870,893或Chi Lob 7/4)。可以與苯達莫司汀(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)聯用的其他免疫腫瘤學治療劑是本领域已知的並且描述在如下文獻中，例如：Kyi C等人，FEBS Lett,2014,588(2),368-376；Intlekofer AM等人，J Leukoc Biol,2013,94(1),25-39；Callahan MK等人，J Leukoc Biol,2013,94(1),41-53；Ngiow SF等人，Cancer Res,2011,71(21),6567-6571；或Blattman JN等人，Science,2004,305(5681),200-205。
本發明的組合物(或藥物組合物)還可以與物理療法聯合施用，例如放療。放療可以在施用本發明組合物之前、之後或同時開始。例如，放療可以在施用本發明的組合物後1-10分鐘、1-10小時或24-72小時開始。然而，這些時間框架不應被解釋為限制性的。將個體暴露於輻射，優選γ輻射，其中輻射可以以單劑量或多劑量提供，其在數小時、數天和/或數週內施用。可以根據標準放療方案，使用標準劑量和方案進行伽馬輻射。
本發明由此還涉及用於治療癌症的如上文所述和定義的組合物(或藥物組合物)，其包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合，其中將該組合物與一種或多種其他抗癌藥聯合施用和/或與放療聯合施用。
優選地，本發明的組合物(或藥物組合物)與至少一種其他抗癌劑聯合施用，所述其他抗癌劑選自依托泊苷、氟達拉濱、米托蒽醌、甲胺蝶呤、潑尼松、長春新鹼和抗-CD20單株抗體。更優選地，其他抗癌劑是抗-CD20單株抗體，優選自利妥昔單抗、奥瑞珠單抗、奥法珠單抗、阿托珠單抗和替伊莫單抗(例如90Y-替伊莫單抗或111In-替伊莫單抗)。甚至更優選地，其他抗癌劑是利妥昔單抗或阿托珠單抗、特别是利妥昔單抗。因此，特别優選本發明的組合物(或藥物組合物)與利妥昔單抗聯合施用。本發明的組合物(或藥物組合物)還可以與利妥昔單抗和一種或多種其他抗癌劑聯合施用，包括任何上述示例性抗癌劑(例如copanlisib)。在另一個實施方案中，本發明的組合物(或藥物組合物)與阿托珠單抗聯合施用(特别是用於治療濾泡性非霍奇金淋巴瘤)。
本發明的苯達莫司汀口服製劑還可以用於單一療法，特別是癌症的單一療法治療(即，不施用任何其他抗癌藥，直至終止用口服苯達莫司汀製劑治療)。
此外，本發明的組合物(或藥物組合物)--與一種或多種其他抗癌藥組合(包括上述示例性抗癌藥中的任何一種，例如抗-CD20單株抗體，特别是利妥昔單抗)或不與任何其他抗癌藥組合--也可以與止吐藥聯合施用。所述止吐藥可以選自例如阿洛司瓊、阿扎司瓊、貝美司瓊、西蘭司瓊、氯氮平、達佐比利、多拉司瓊、格拉司瓊、來立司瓊、甲氧氯普胺、米安色林、米氮平、奥氮平、昂丹司瓊、帕洛諾司瓊(例如單獨的帕洛諾司瓊或帕洛諾司瓊與奈妥匹坦聯合)、喹硫平、雷莫司瓊、利卡司瓊、托烷司瓊、扎托司瓊、氯氮平、賽庚啶、羥嗪、奥氮平、利培酮、齊 拉西酮、屈大麻酚、大麻隆、四氫大麻酚、阿立必利、溴必利、氯丙嗪、氯波必利、多潘立酮、氟哌啶醇、羥嗪、伊托必利、甲氧氯普胺、美托哌丙嗪、丙氯拉嗪、硫乙拉嗪、曲美苄胺、賽克力嗪、茶苯海明、苯海拉明、羥嗪、美克洛嗪、異丙嗪、阿托品、苯海拉明、莨菪鹼、东莨菪鹼、阿瑞匹坦、卡索匹坦、依洛匹坦、福沙匹坦、馬羅匹坦、奈妥匹坦、羅拉匹坦、維替匹坦、草酸铈、地塞米松、勞拉西泮、咪達唑侖、丙泊酚或其任意組合。優選地，所述止吐藥為5-HT3拮抗劑(或“司瓊”)，例如阿洛司瓊、阿扎司瓊、貝美司瓊、西蘭司瓊、氯氮平、達佐比利、多拉司瓊、格拉司瓊、來立司瓊、甲氧氯普胺、米安色林、米氮平、奥氮平、昂丹司瓊、帕洛諾司瓊(任選與奈妥匹坦聯合)、喹硫平、雷莫司瓊、利卡司瓊、托烷司瓊或扎托司瓊。特别優選的止吐藥為帕洛諾司瓊。
根據本發明的待治療個體或患者可以是動物(例如非人類動物)。優選地，個體/患者是哺乳動物。更優選地，個體/患者是人(例如男性人類或女性人類)或非人類哺乳動物(例如豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠、兔、狗、貓、馬、猴子、猿、絨猴、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿、綿羊、牛或猪)。最優選地，根據本發明的待治療個體/患者是人。
本文使用的術語“治療”等是指獲得所需的藥理學和/或生理學作用。該作用可以是預防性的(就完全或部分預防疾病或其症狀而言)和/或是治療性的(就部分或完全治癒或停止疾病或其症狀和/或歸因於該疾病的副作用而言)。本文所用的術語“治療”包括對患者疾病的任何治療，包括：(a)預防可能易患疾病/處於發生疾病風險中的患者的疾病；(b)抑制疾病，即阻止它的發展；或(c)緩解疾病，即使疾病消退。如本文所 用，術語“治療”疾病或疾病的“治療”特别是指疾病進展的減緩或逆轉。治療疾病還包括治療和/或減輕疾病症狀。
術語“烴基”是指由碳原子和氫原子組成的基團。
術語“烷基”是指一價飽和無環(即非環狀)烴基，其可以為直鏈或支鏈的。因此，“烷基”不含任何碳-碳雙鍵或任何碳-碳三鍵。“C1-4烷基”表示具有1-4個碳原子的烷基。示例性的烷基為甲基、乙基、丙基(例如正丙基或異丙基)或丁基(例如正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基)。
除非另外明確指出或與上下文相矛盾，否則本文所用的術語“一種”、“一個”和“該”可與“一個或多個”和“至少一個”互换使用。因此，例如，包含“一種”賦形劑的組合物可以解釋為是指包含“一種或多種”賦形劑的組合物。
如本文所用，術語“約”優選指所示數值的±10%，更優選所示數值的±5%，特别是所示的精確數值。如果術語“約”與範圍的端點結合使用，則優選指從其所示數值的下端點-10%到其所示數值的上端點+10%的範圍，更優選從下端點-5%到上端點+5%的範圍，且甚至更優選由下端點和上端點的精確數值定義的範圍。如果術語“約”與開放範圍的端點結合使用，則優選指從下端點-10%或從上端點+10%開始的相應範圍，更優選從下端點-5%或從上端點+5%開始的範圍，甚至更優選由相應端點的精確數值定義的開放範圍。
除非另有明確說明或與上下文相矛盾，否則本文所用的術語“包含”(或“含”、“含有”、“包括”或“具有”)具有“特別含 有”的含義，即“除其他可選要素外，還含有......”。除此之外，該術語還包括“基本上由......組成”和“由......組成”的較窄含義。例如，術語“包含B和C的A”具有“A特別含有B和C”的含義，其中A可以包含其他可選要素(例如“A含有B、C和D”也包括在內)，但該術語還包括“A基本上由B和C組成”的含義和“A由B和C組成”的含義(即A中不包含除B和C之外的其他成分)。
如本文所用，術語““任選的”、“任選地”和“可以”表示所指示的特徵可以存在但也可以不存在。無論何時使用術語“可選的”、“任選地”或“可以”，本發明均具體涉及两種可能性，即，存在相應的特徵，或者，相應的特徵不存在。例如，如果組合物的一種成分被指示為“任選的”，則本發明具體涉及兩種可能性，即相應的成分存在(包含在組合物中)或組合物中不存在相應的成分。
應當理解，本發明特別涉及本文所述特徵和實施方案的每一種組合，包括一般和/或優選的特徵/實施方案的任意組合。
在本說明書中，引用了許多文獻，包括專利申請和科學文獻。這些文獻的公開內容在此通過引用整體併入作為參考，但並不認為其與本發明的可專利性相關。更具體地，所有參考文獻均通過引用並入，其程度如同每個單獨的文獻被具體和單獨地指出通過引用併入一樣。
本說明書中對任何在先出版物(或由其得到的信息)的引用不是也不應被釋為確認或承認或以任何形式暗示相應的在先出版物(或由其得到的信息)構成本發明涉及的技術領域的常規的一般知識的組成部分。
此外，本文還提供了用作藥物的組合物(或相應地，用於療法的藥物組合物)，其中該組合物包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物(例如鹽酸苯達莫司汀，特別是一水合鹽酸苯達莫司汀)與磺丁基醚-β-環糊精(SBE-β-CD；例如Captisol®)的組合，其中該組合物用於口服施用。相應的組合物可用於本文中關於本發明組合物所述的相同的治療應用(包括例如癌症的治療)。本發明組合物的一般和優選特徵的描述同樣適用於本段落中提供的組合物，不同之處在於後者含有SBE-β-CD代替修飾的環糊精。
本發明特別涉及如下項目：
1.用作藥物的組合物，其中該組合物包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合，其中該組合物用於口服施用，且其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
2.口服藥物組合物，其包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合，其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，且其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
3.苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合在製備用於口服施用的藥物中的用途，其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，且其中所述α-環糊精、所述 β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
4.在有需要的個體中治療疾病或障礙的方法，該方法包括對所述個體口服施用包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合的藥物組合物，其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，且其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
5.向有需要的個體遞送苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的方法，該方法包括對所述個體口服施用包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合的藥物組合物，其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，且其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
6.用於項目1的用途的組合物或項目2的口服藥物組合物或項目3的用途或項目4或5的方法，其中所述組合物包含鹽酸苯達莫司汀。
7.用於項目1的用途的組合物或項目2的口服藥物組合物或項目3的用途或項目4或5的方法，其中所述組合物包含一水合鹽酸苯達莫司汀。
8.用於項目1、6或7任一項的用途的組合物或項目2、6或7任一項的口服藥物組合物或項目3、6或7任一項的用途或項目4-7任一項的 方法，其中修飾的環糊精是β-環糊精，其被甲基、羥基乙基、羥基丙基、二羥基丙基、羥基丁基、乙醯基或其任意組合取代。
9.用於項目1或6-8任一項的用途的組合物或項目2或6-8任一項的口服藥物組合物或項目3或6-8任一項的用途或項目4-8任一項的方法，其中修飾的環糊精選自甲基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、羥基乙基-β-環糊精、二羥丙基-β-環糊精、羥基丁基-β-環糊精、乙醯基-β-環糊精和被至少兩個選自甲基、羥基乙基、羥基丙基、二羥基丙基、羥基丁基和乙醯基的不同基團取代的β-環糊精。
10.用於項目1或6-9任一項的用途的組合物或項目2或6-9任一項的口服藥物組合物或項目3或6-9任一項的用途或項目4-9任一項的方法，其中修飾的環糊精是甲基-β-環糊精。
11.用於項目1或6-9任一項的用途的組合物或項目2或6-9任一項的口服藥物組合物或項目3或6-9任一項的用途或項目4-9任一項的方法，其中修飾的β-環糊精是羥丙基-β-環糊精。
12.用於項目1或6-11任一項的用途的組合物或項目2或6-11任一項的口服藥物組合物或項目3或6-11任一項的用途或項目4-11任一項的方法，其中所述組合物包含所述修飾的環糊精和所述苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的包合配合物。
13.用於項目12的用途的組合物或項目12的口服藥物組合物或項目12的用途或項目12的方法，其中所述包合配合物可通過捏合、物理混合、共蒸發、冷凍乾燥或噴霧乾燥所述修飾的環糊精和所述苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物得到。
14.用於項目1或6-13任一項的用途的組合物或項目2或6-13任一項的口服藥物組合物或項目3或6-13任一項的用途或項目4-13任一項的方法，其中所述組合物包含所述苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物和所述修飾的環糊精，兩者的莫耳比約為1：10至約1：0.5。
15.用於項目1或6-14任一項的用途的組合物或項目2或6-14任一項的口服藥物組合物或項目3或6-14任一項的用途或項目4-14任一項的方法，其中所述組合物以固體口服劑型的形式提供，優選丸劑、片劑、小片、膠囊劑、錠劑、藥片、彈丸劑、散劑、顆粒或薄膜形式。
16.用於項目15的用途的組合物或項目15的口服藥物組合物或項目15的用途或項目15的方法，其中所述固體口服劑型具有腸溶包衣。
17.用於項目16的用途的組合物或項目16的口服藥物組合物或項目16的用途或項目16的方法，其中所述腸溶包衣由選自如下的材料製成：丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠、乙酸偏苯三酸纖維素、羧甲基纖維素、藻酸鈉、玉米醇溶蛋白、直鏈澱粉、澱粉和糊精。
18.用於治療癌症的如項目1、2或6-17任一項中所定義的組合物，其中所述組合物通過口服施用。
19.項目3或6-17任一項的用途，其中所述藥物用於治療癌症。
20.項目4或6-17任一項的方法，其中所治療的疾病或障礙是癌症。
21.用於項目18的用途的組合物或項目19的用途或項目20的方法，其中所述癌症是血癌。
22.用於項目21的用途的組合物或項目21的用途或項目21的方法，其中所述癌症是復發性或難治性血癌。
23.用於項目21的用途的組合物或項目21的用途或項目21的方法，其中所述癌症是利妥昔單抗難治性血癌。
24.用於項目21-23任一項的用途的組合物或項目21-23任一項的用途或項目21-23任一項的方法，其中所述血癌選自淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、結節硬化型霍奇金淋巴瘤、混合細胞型霍奇金淋巴瘤、富含淋巴細胞的霍奇金淋巴瘤、淋巴細胞耗竭型霍奇金淋巴瘤、結節性淋巴細胞優勢型霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、濾泡性非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、外周T-細胞淋巴瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、蕈樣真菌病、Sézary病、T區淋巴瘤、淋巴上皮樣淋巴瘤、伦纳特淋巴瘤、淋巴肉瘤、惡性免疫增殖性疾病、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、α-重鏈病、γ-重鏈病、富蘭克林病、免疫增殖性小腸病、地中海淋巴瘤、多發性骨髓瘤、卡勒病、骨髓瘤病、白血病、漿細胞白血病、淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、亞急性淋巴細胞白血病、幼淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、白血病性網狀內皮組織增殖、成人T細胞白血病、骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、亞急性骨髓性白血病、髓樣肉瘤、绿色瘤、粒細胞肉瘤、急性早幼粒細胞白血病、急性粒-單核細胞白血病、慢性BCR-ABL陰性骨 髓增生病、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、特發性骨髓纖維化、單核細胞白血病、急性紅細胞增多症、紅白血病、急性紅細胞性骨髓增生症、Di Guglielmo病、慢性紅細胞增多症、Heilmeyer-Schöner病、急性巨核細胞白血病、肥大細胞白血病、急性全骨髓增生症、急性骨髓纖維化和Letterer-Siwe病。
25.用於項目21-23任一項的用途的組合物或項目21-23任一項的用途或項目21-23任一項的方法，其中所述血癌選自慢性淋巴細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、濾泡性非霍奇金淋巴瘤、惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症和多發性骨髓瘤。
26.用於項目18的用途的組合物或項目19的用途或項目20的方法，其中所述癌症是實體癌。
27.用於項目18或26的用途的組合物或項目19或26的用途或項目20或26的方法，其中所述癌症選自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、結腸直腸癌、結腸癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、頭部和/或頸部癌症和軟組織肉瘤。
28.項目1、2或6-17任一項中所定義的組合物，用於治療自身免疫疾病/障礙、類風濕性關節炎、多發性硬化、紅斑狼瘡或神經變性疾病/障礙；或用於免疫調節療法，其中所述組合物通過口服施用。
29.項目3或6-17任一項的用途，其中所述藥物用於治療自身免疫疾病/障礙、類風濕性關節炎、多發性硬化、紅斑狼瘡或神經變性疾病/障礙；或所述藥物用於免疫調節療法。
30.項目4或6-17任一項的方法，其中所治療的疾病或障礙是自身免疫疾病/障礙、類風濕性關節炎、多發性硬化、紅斑狼瘡或神經變性疾病/障礙。
31.用於項目18或21-28任一項的用途的組合物或項目19、21-27或29任一項的用途或項目20-27或30任一項的方法，其中在單一療法中施用所述組合物或藥物。
32.用於項目18或21-27任一項的用途的組合物或項目19或21-27任一項的用途或項目20-27任一項的方法，其中將所述組合物或藥物與其他抗癌藥和/或放療聯合施用。
33.用於項目32的用途的組合物或項目32的用途或項目32的方法，其中所述其他抗癌藥選自依托泊苷、氟達拉濱、米托蒽醌、甲胺蝶呤、潑尼松、長春新鹼和抗-CD20單株抗體。
34.用於項目32的用途的組合物或項目32的用途或項目32的方法，其中所述其他抗癌藥是抗-CD20單株抗體，優選選自利妥昔單抗、奥瑞珠單抗、奥法木單抗、阿托珠單抗和替伊莫單抗。
35.用於項目18或21-28任一項的用途的組合物或項目19、21-27或29任一項的用途或項目20-27或30任一項的方法，其中將所述組合物或藥物與利妥昔單抗聯合施用。
36.用於項目18或21-28任一項的用途的組合物或項目19、21-27或29任一項的用途或項目20-27或30任一項的方法，其中將所述組合物或藥物與阿托珠單抗聯合施用。
37.用於項目1、6-18、21-28或32-36任一項的用途的組合物或項目3、6-17、19、21-27、29或32-36任一項的用途或項目4-17、20-27、30或32-36任一項的方法，其中將所述組合物或藥物與止吐藥聯合施用。
38.用於項目37的用途的組合物或項目37的用途或項目37的方法，其中所述止吐藥選自阿洛司瓊、阿扎司瓊、貝美司瓊、西蘭司瓊、氯氮平、達佐比利、多拉司瓊、格拉司瓊、來立司瓊、甲氧氯普胺、米安色林、米氮平、奥氮平、昂丹司瓊、帕洛諾司瓊、喹硫平、雷莫司瓊、利卡司瓊、托烷司瓊、扎托司瓊、氯氮平、賽庚啶、羥嗪、奥氮平、利培酮、齊拉西酮、屈大麻酚、大麻隆、四氫大麻酚、阿立必利、溴必利、氯丙嗪、氯波必利、多潘立酮、氟哌啶醇、羥嗪、伊托必利、甲氧氯普胺、美托哌丙嗪、丙氯拉嗪、硫乙拉嗪、曲美苄胺、賽克力嗪、茶苯海明、苯海拉明、羥嗪、美克洛嗪、異丙嗪、阿托品、苯海拉明、莨菪鹼、東莨菪鹼、阿瑞匹坦、卡索匹坦、依洛匹坦、福沙匹坦、馬羅匹坦、奈妥匹坦、羅拉匹坦、維替匹坦、草酸鈰、地塞米松、勞拉西泮、咪達唑侖、丙泊酚及其組合。
39.用於項目1、6-18、21-28或31-38任一項的用途的組合物或項目3、6-17、19、21-27、29或31-38任一項的用途或項目4-17、20-27、30-38任一項的方法，其中將所述組合物或藥物通過口服施用於人類個體。
40.用於項目1、6-18、21-28或31-39任一項的用途的組合物或項目3、6-17、19、21-27、29或31-39任一項的用途或項目4-17、20-27、30-39任一項的方法，其中以約10mg至約1g的單位劑量、優選約20 mg至約800mg的單位劑量、更優選約30mg至約600mg的單位劑量、甚至更優選約50mg至約500mg的單位劑量口服施用所述組合物或藥物。
41.用於項目40的用途的組合物或項目40的用途或項目40的方法，其中所述單位劑量每隔3或4周施用1-5次。
42.用於項目1、6-18、21-28或31-39任一項的用途的組合物或項目3、6-17、19、21-27、29或31-39任一項的用途或項目4-17、20-27、30-39任一項的方法，其中以約50mg至約500mg的單位劑量口服施用所述組合物或藥物，且其中每隔21天在第1和第2天施用所述單位劑量。
43.用於項目1、6-18、21-28或31-39任一項的用途的組合物或項目3、6-17、19、21-27、29或31-39任一項的用途或項目4-17、20-27、30-39任一項的方法，其中以約50mg至約500mg的單位劑量口服施用所述組合物或藥物，且其中每隔21天在第1-5天施用所述單位劑量。
44.用於項目1、6-18、21-28或31-39任一項的用途的組合物或項目3、6-17、19、21-27、29或31-39任一項的用途或項目4-17、20-27、30-39任一項的方法，其中以約50mg至約500mg的單位劑量口服施用所述組合物或藥物，且其中每隔28天在第1和第2天施用所述單位劑量。
45.用於項目1、6-18、21-28或31-39任一項的用途的組合物或項目3、6-17、19、21-27、29或31-39任一項的用途或項目4-17、20-27、30-39任一項的方法，其中以約50mg至約500mg的單位劑量口服施用 所述組合物或藥物，且其中每隔28天在第1和第15天施用所述單位劑量。
46.用於項目1、6-18、21-28或31-39任一項的用途的組合物或項目3、6-17、19、21-27、29或31-39任一項的用途或項目4-17、20-27、30-39任一項的方法，其中以約50mg至約500mg的單位劑量口服施用所述組合物或藥物，且其中每隔28天在第1-5天施用所述單位劑量。
47.用於項目40-46任一項的用途的組合物或項目40-46任一項的用途或項目40-46任一項的方法，其中單位劑量選自約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約180mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg和約500mg。
現在通過參照下列實施例描述本發明，這些實施例僅是說明性的，不應解釋為對本發明範圍的限制。
實施例 不同製劑的體內PK研究
作為生物分析方法，用一種快速和可靠的方法同時測定存在於不同物種血漿中的苯達莫司汀及其主要代謝物γ-羥基苯達莫司汀(M3代謝物)(Srinivas NR等人，Drug Res(Stuttg),2016,66(7),351-356；Chandrashekar DV等人，Drug Res(Stuttg),2017,doi：10.1055/s-0043-108124)。
絕對生物利用度是指當通過非靜脈內劑型(即口服)施用時，與通過靜脈內施用的相同藥物的生物利用度相比的生物利用度。它通過使用如下公式計算：
Figure 108111264-A0101-12-0046-3
所有PK研究中測定的藥物代謝動力學參數如下所定義：
Figure 108111264-A0101-12-0046-5
實施例1：使用Captisol ® 的苯達莫司汀在Sprague Dawley(SD)大鼠中的口服生物利用度
Captisol®是一種帶有磺酸鈉鹽的聚陰離子β-環糊精衍生物，所述磺酸鈉鹽通過丁基醚間隔基或磺基丁基醚(SBE)與親脂性腔分隔開(www.captisol.com)。
製劑的製備通過將鹽酸苯達莫司汀和Captisol®以1：2的莫耳比混合進行。製劑在給藥當天通過將其溶解在足量的Milli-Q水中新鮮製備，並在5分鐘內按照所需的給藥體積施用於大鼠。在異氟烷麻醉下，在製劑施用後的預定時間點從每隻動物收集大約0.2mL血樣。
得到的結果如下表1中所示：
Figure 108111264-A0101-12-0047-7
相應的γ-羥基苯達莫司汀代謝物(M3)與苯達莫司汀的AUC0->∞之比測定為0.09。
實施例2：使用β-環糊精的苯達莫司汀在SD大鼠中的口服生物利用度
製劑的製備通過將鹽酸苯達莫司汀和β-環糊精以1：4的摩尔比混合進行。製劑在給藥當天通過將其溶解在足量的Milli-Q水中新鮮製備，並在5分鐘內按照所需的給藥體積施用於大鼠。在異氟烷麻醉下，在製劑施用後的預定時間點從每隻動物收集大約0.2mL血樣。
得到的結果如下表2中所示：
Figure 108111264-A0101-12-0048-8
相應的γ-羥基苯達莫司汀代謝物(M3)與苯達莫司汀的AUC0->∞之比測定為0.05。
實施例3：使用α-環糊精的苯達莫司汀在SD大鼠中的口服生物利用度
製劑的製備通過將鹽酸苯達莫司汀和α-環糊精以1：4.5的莫耳比混合進行。製劑在給藥當天通過將其溶解在足量的Milli-Q水中新鮮製備，並在5分鐘內按照所需的給藥體積施用於大鼠。在異氟烷麻醉下，在製劑施用後的預定時間點從每隻動物收集大約0.2mL血樣。
得到的結果如下表3中所示：
Figure 108111264-A0101-12-0049-14
 表3：將苯達莫司汀-α-環糊精以9.0mg/kg(相當於苯達莫司汀鹼)口服施用於雄性SD大鼠後苯達莫司汀的藥物代謝動力學參數
相應的γ-羥基苯達莫司汀代謝物(M3)與苯達莫司汀的AUC0->∞之比測定為0.16。
靜脈施用後30分鐘和60分鐘相應的γ-羥基苯達莫司汀代謝物(M3)與苯達莫司汀的AUC0->∞之比分別測定為0.07和0.05。
實施例4：使用甲基-β-環糊精的苯達莫司汀在SD大鼠中的口服生物利用度
製劑的製備通過將鹽酸苯達莫司汀和甲基-β-環糊精以1：1的莫耳比混合進行。製劑在給藥當天通過將其溶解在足量的Milli-Q水中新鮮製備，並在5分鐘內按照所需的給藥體積施用於大鼠。在異氟烷麻醉下，在製劑施用後的預定時間點從每隻動物收集大約0.2mL血樣。
使用如下公式測定相對口服生物利用度：
Figure 108111264-A0101-12-0050-15
得到的結果如下表4中所示：
Figure 108111264-A0101-12-0051-11
M3代謝物的口服生物利用度與60分鐘靜脈輸注時間相比為176%，與30分鐘靜脈輸注時間相比為78%。
相應的γ-羥基苯達莫司汀代謝物(M3)與苯達莫司汀的AUC0->∞之比測定為0.05，其幾乎等同地與靜脈輸注時間相對應。
實施例5：使用β-環糊精製劑的苯達莫司汀在Balb/c小鼠中的口服生物利用度
製劑的製備通過將鹽酸苯達莫司汀和β-環糊精以1：1的莫耳比混合進行。製劑在給藥當天通過將其溶解在足量的Milli-Q水中新鮮製備，並在5分鐘內按照所需的給藥體積施用於小鼠。進行稀疏採樣(每個時間點n=3)，並且給每隻動物放血2次。在異氟烷麻醉下，在化合物施用後的下述時間點將血樣(~200μL)採集在包含Na2.EDTA的試管中。
Figure 108111264-A0101-12-0052-12
實施例6：使用β-環糊精和SNAC製劑的苯達莫司汀在SD大鼠中的口服生物利用度
製劑的製備通過將鹽酸苯達莫司汀、β-環糊精和N-[8-(2-羥基苯甲醯基)胺基]辛酸鈉(SNAC)*以1：6：22的莫耳比混合進行。製劑在給藥當天通過將其溶解在足量的Milli-Q水中新鮮製備，並在5分鐘內按照所需的給藥體積施用於大鼠。在異氟烷麻醉下，在製劑施用後的預定時間點從每隻動物收集大約0.2mL血樣。*SNAC是口服生物利用度的增強劑(Castelli MC等人，The FASEB Journal,2008,22(2)增刊，795)。
得到的結果如下表6中所示：
Figure 108111264-A0101-12-0053-13
 表6：以9mg/kg(相當於苯達莫司汀鹼)對雄性SD大鼠口服施用苯達莫司汀-β-環糊精-SNAC後苯達莫司汀的藥物代謝動力學參數
實施例7：苯達莫司汀的不同製劑及其代謝物M3在比哥犬中的PK研究的比較
在比哥犬中比較含有2-羥丙基-β-環糊精和β-環糊精的苯達莫司汀製劑的口服生物利用度和PK特性。
利用交叉設計，將含有使兩種製劑均達到劑量為12mg/kg的量的鹽酸苯達莫司汀的膠囊施用於比哥犬並且與60min IV輸注施用進行比較。將膠囊製劑在2-8℃之間存放。在臨給藥前新鮮製備相應的IV製劑。
得到的結果如下表7中所示：
Figure 108111264-A0101-12-0054-16
 表7：兩種苯達莫司汀製劑在狗中的PK數據對比表
對於2HP-β-CD製劑，相應的γ-羥基苯達莫司汀代謝物(M3)與苯達莫司汀的AUC0->∞之比測定為0.03，其幾乎等同地與比值為0.08的IV輸注時間60min相對應。
β-CD製劑的比值測定為0.26。
2HP-β-CD製劑與靜脈內施用之間M3和苯達莫司汀的AUC比值接近表明苯達莫司汀的代謝在兩種施用中是相同的。
苯達莫司汀製劑在水中的穩定性 實施例8：通過在水/乙醇中捏合得到的含有2-羥丙基-β-環糊精和甲基-β-環糊精的苯達莫司汀製劑的穩定性比較
2-羥丙基-β-環糊精製劑：將1.25mmol鹽酸苯達莫司汀與1.25mmol 2HP-β-CD(MW=1540)混合，用等莫耳的EtOH/H2O混合物濕潤並捏合約20分鐘。然後在40℃浴溫下真空蒸發澄清溶液，在高真空下進一步乾燥，然後在真空乾燥器中存放5天。
甲基-β-環糊精製劑：將1.25mmol鹽酸苯達莫司汀與1.25mmol Me-β-CD(MW=1310)混合，用等莫耳的EtOH/H2O混合物濕潤並捏合約20分鐘。然後在40℃浴溫下真空蒸發澄清溶液，在高真空下進一步乾燥，然後在真空乾燥器中存放5天。
將新鮮製備的苯達莫司汀製劑各10mg用HPLC測定，並且在3小時內測定苯達莫司汀的水解穩定性。
180分鐘後，甲基-β-環糊精製劑存在89.40%的苯達莫司汀，而2-羥丙基-β-環糊精製劑為88.94%。在180分鐘時間內，發現甲基-β-環糊精製劑和2-羥丙基-β-環糊精製劑對苯達莫司汀具有有利的和幾乎等同的有效穩定作用。
苯達莫司汀製劑的效能研究 實施例9：使用苯達莫司汀的Me-β-CD和2-HP-β-CD製劑的B-細胞淋巴瘤異種移植物研究
給每組8只的雄性NOD/SCID小鼠注射Raji細胞，當腫瘤體積達到~150mm3時，小鼠分別用載體、苯達莫司汀靜脈內注射、苯達莫司汀水溶液口服、苯達莫司汀-Me-β-CD製劑口服和苯達莫司汀-2HP-β-CD製劑治療。所有組的治療每週一次在第1天和第8天進行，持續2週。測量腫瘤體積和體重四週。研究在第30天終止。
兩種口服製劑(即苯達莫司汀-2HP-β-CD口服和苯達莫司汀-Me-β-CD口服)的腫瘤體積在本研究時間期限內相同，並且明顯抑制腫瘤生長，與苯達莫司汀靜脈應用相比等同。與口服或靜脈應用相比，苯達莫司汀水溶液的抑制作用較小(參見第2圖)。
值得注意的是，與靜脈注射應用相比，口服苯達莫司汀製劑的體重變化較小(參見第3圖)，這表明口服苯達莫司汀-Me-β-CD和口服苯達莫司汀-2HP-β-CD製劑具有更好的耐受性。
苯達莫司汀製劑的對比研究 實施例10：分別通過捏合和物理混合得到的含有2-羥丙基-β-環糊精或甲基-β-環糊精的苯達莫司汀製劑的比較
在PK研究中，分別評估了通過捏合(參見上述實施例8中所述的方法)和作為物理混合物製備的隨機化甲基-β-環糊精和2-HP-β-環糊精之間的口服生物利用度(F)差異。
結果：對於兩種環糊精，使用擬合方法的口服生物利用度均低於使用物理混合物的口服生物利用度。
甲基-β-環糊精-苯達莫司汀HCl之比1：1(M/M)：捏合與物理混合物之比1：1(M/M)：因子(捏合/物理混合物之比)=0.6
2-羥丙基-β-環糊精-苯達莫司汀HCl之比1：1(M/M)：捏合與物理混合物之比1：1(M/M)：因子(捏合/物理混合物之比)=0.8
實施例11：含有聚合的表氯醇-β-環糊精(對照)、2-羥丙基-β-環糊精和甲基-β-環糊精的苯達莫司汀製劑的比較
作為比較，在PK研究中測試了含有表氯醇-β-環糊精聚合比1：1(M/M)的苯達莫司汀製劑：絕對生物利用度為85%；相對生物利用度為214%，顯著低於Gidwani B等人，Drug Dev Ind Pharm,2015,41(12),1978-1988的出版物中所述的323%相對生物利用度值。Gidwani未给出表氯醇-β-環糊精製劑的絕對口服生物利用度，並且Gidwani的出版物中的藥物代謝動力學參數例如Cmax和AUC顯著高於本實施例中的實驗測量值，如下文所詳述。
公佈的苯達莫司汀水溶液的PK值(10mg/kg)：Cmax=12.6μg/mL；AUC=13.2μg．h/mL
經實驗確立的苯達莫司汀水溶液的PK值(15mg/kg)：Cmax=2.6μg/mL；AUC=1.35μg．h/mL
公佈的捏合的表氯醇-β-CD/苯達莫司汀製劑(1：1 M/M)(10mg/kg)的PK值：Cmax=32.13μg/mL；AUC=42.64μg．h/mL
經實驗確立的捏合的表氯醇-β-CD/苯達莫司汀製劑(1：1 M/M)(15mg/kg)的PK值：Cmax=5.1μg/mL；AUC=2.9μg．h/mL
另外，測定的表氯醇-β-CD製劑的t1/2為25min，而公佈的t1/2為74min。形成強烈對比的是，測定的2-HP-β-CD與苯達莫司汀的物理混合物3：1(M/M)製劑的t1/2為68min。
2-羥丙基-β-環糊精/苯達莫司汀HCl的製劑(3：1 M/M)的絕對生物利用度為58%，而相對生物利用度測定為144%。
得到的結果如第4圖中所示。
含有隨機化甲基-β-CD(rMeCD)和2-羥丙基-β-CD(2HPCD)的製劑的藥物代謝動力學在長時間暴露方面顯示出優於靜脈內給予的苯達莫司汀、甚至是聚合的表氯醇-β-CD(EpiCDp)的有利特性，清楚地表明瞭苯達莫司汀的穩定化作用。
對於2HP-β-CD製劑，相應的γ-羥基苯達莫司汀代謝物(M3)與苯達莫司汀的AUC0->∞之比測定為0.02，其幾乎等同地與比值為0.01的30min IV輸注時間相對應。
對於rMe-β-CD製劑，相應的γ-羥基苯達莫司汀代謝物(M3)與苯達莫司汀的AUC0->∞之比測定為0.027，其幾乎等同地與比值為0.01的30min IV輸注時間相對應。
實施例12：苯達莫司汀製劑的穩定性比較
比較以具有不同莫耳比例如1：0.5；1：0.7；1：0.9；1：1；1：1.5；1：2；1：5；1：7；1：10的物理混合物形式得到的苯達莫司汀/2-羥丙基-β-環糊精製劑的穩定性。作為一個例子，這裡列出了一種典型方法，該方法也適用於確定的其他莫耳比：通過將燒瓶充分搖動3小時，將0.5mmol苯達莫司汀HCl與1.5mmol 2-羥丙基-β-環糊精物理混合。通過HPLC測定10mg苯達莫司汀製劑，每30分鐘一次，總共測定180分鐘，以確定水解穩定性。180分鐘後，存在97%的苯達莫司汀HCl。
將0.2mmol苯達莫司汀HCl與0.2mmol表氯醇-β-環糊精(對照)混合並且如上述實施例8中所述捏合。通過HPLC測定10mg苯達莫司汀製劑，每30分鐘一次，總共測定180分鐘，以確定水解穩定性。180分鐘後，存在94%的苯達莫司汀HCl。
比較以具有不同莫耳比的物理混合物形式得到的苯達莫司汀/隨機化甲基-β-環糊精製劑的水解穩定性。作為一個例子，這裡列出了一種典型方法，該方法也適用於確定的其他莫耳比，例如1：0.5；1：0.7；1：0.9；1：1；1：1.5；1：2；1：3；1：5；1：10： 通過將燒瓶充分搖動3小時，將0.5mmol苯達莫司汀HCl與0.9mmol隨機化甲基-β-環糊精物理混合。通過HPLC測定10mg苯達莫司汀製劑，每30分鐘一次，總共測定180分鐘，以確定水解穩定性。180分鐘後，存在98%的苯達莫司汀HCl。
比較以具有不同莫耳比的物理混合物形式得到的苯達莫司汀與隨機化甲基-β-環糊精和2-羥丙基-β-環糊精的混合物的製劑的水解穩定性。作為一個例子，這裡列出了一種典型方法，該方法也適用於確定的其他莫耳比，例如1：0.5：0.5；1：0.7：1.3；1：0.9；1.1；1：1：2；1：1：3；1：1：5；1：2.6；1：3：7：通過將燒瓶充分搖動3小時，將0.5mmol苯達莫司汀HCl與0.7mmol隨機化甲基-β-環糊精和1.3mmol 2-羥丙基-β-環糊精物理混合。通過HPLC測定10mg苯達莫司汀製劑，每30分鐘一次，總共測定180分鐘，以確定水解穩定性。180分鐘後，存在98.5%的苯達莫司汀HCl。
本案圖式皆為實驗數據，故本案無指定代表圖。

Claims (22)

  1. 一種用作藥物的組合物，其中該組合物包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合，其中該組合物用於口服施用，且其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
  2. 一種口服藥物組合物，其包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合，其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，且其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
  3. 用於申請專利範圍第1項所述的用途的組合物或申請專利範圍第2項所述的口服藥物組合物，其中所述組合物包含鹽酸苯達莫司汀。
  4. 用於申請專利範圍第1項所述的用途的組合物或申請專利範圍第2項所述的口服藥物組合物，其中所述組合物包含一水合鹽酸苯達莫司汀。
  5. 用於申請專利範圍第1、3或4項中任一項所述的用途的組合物或申請專利範圍第2至4項中任一項所述的口服藥物組合物，其中修飾的環糊精是被甲基、羥基乙基、羥基丙基、二羥基丙基、羥基丁基、乙醯基或其任意組合取代的β-環糊精。
  6. 用於申請專利範圍第1或3至5項中任一項所述的用途的組合物或權利要求2-5任一項的口服藥物組合物，其中修飾的環糊精選自甲 基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、羥基乙基-β-環糊精、二羥丙基-β-環糊精、羥基丁基-β-環糊精、乙醯基-β-環糊精和被至少兩個選自甲基、羥基乙基、羥基丙基、二羥基丙基、羥基丁基和乙醯基的不同基團取代的β-環糊精。
  7. 用於申請專利範圍第1或3至6項中任一項所述的用途的組合物或權利要求2-6任一項的口服藥物組合物，其中修飾的環糊精是甲基-β-環糊精。
  8. 用於申請專利範圍第1或3至6項中任一項所述的用途的組合物或申請專利範圍第2至6項中任一項所述的口服藥物組合物，其中修飾的β-環糊精是羥丙基-β-環糊精。
  9. 用於申請專利範圍第1或3至8項中任一項所述的用途的組合物或申請專利範圍第2至8項中任一項所述的口服藥物組合物，其中所述組合物包含所述修飾的環糊精和所述苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的包合配合物，其中所述包合配合物可通過捏合、物理混合、共蒸發、冷凍乾燥或噴霧乾燥所述修飾的環糊精和所述苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物得到。
  10. 用於申請專利範圍第1或3至9項中任一項所述的用途的組合物或申請專利範圍第2至9項中任一項所述的口服藥物組合物，其中所述組合物包含所述苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物和所述修飾的環糊精，兩者的莫耳比約為1：10至約1：0.5。
  11. 用於申請專利範圍第1或3至10項中任一項所述的用途的組合物或申請專利範圍第2至10項中任一項所述的口服藥物組合物，其中 所述組合物以固體口服劑型的形式提供，優選丸劑、片劑、小片、膠囊劑、錠劑、藥片、彈丸劑、散劑、顆粒或薄膜的形式；且其中所述固體口服劑型任選地具有腸溶包衣，其中所述腸溶包衣優選由選自如下的材料製成：丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠、乙酸偏苯三酸纖維素、羧甲基纖維素、藻酸鈉、玉米醇溶蛋白、直鏈澱粉、澱粉和糊精。
  12. 如申請專利範圍第申請專利範圍第1至11項中任一項所述的組合物，其用於治療癌症，其中所述組合物通過口服施用。
  13. 用於申請專利範圍第12項所述的用途的組合物，其中所述癌症是血癌，其優選選自淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、結節硬化型霍奇金淋巴瘤、混合細胞型霍奇金淋巴瘤、富含淋巴細胞的霍奇金淋巴瘤、淋巴細胞耗竭型霍奇金淋巴瘤、結節性淋巴細胞優勢型霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、濾泡性非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、外周T-細胞淋巴瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、蕈樣真菌病、Sézary病、T區淋巴瘤、淋巴上皮樣淋巴瘤、伦纳特淋巴瘤、淋巴肉瘤、惡性免疫增殖性疾病、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、α-重鏈病、γ-重鏈病、富蘭克林病、免疫增殖性小腸病、地中海淋巴瘤、多發性骨髓瘤、卡勒病、骨髓瘤病、白血病、漿細胞白血病、淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、亞急性淋巴細胞白血 病、幼淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、白血病性網狀內皮組織增殖、成人T細胞白血病、骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、亞急性骨髓性白血病、髓樣肉瘤、綠色瘤、粒細胞肉瘤、急性早幼粒細胞白血病、急性粒-單核細胞白血病、慢性BCR-ABL陰性骨髓增生病、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、特發性骨髓纖維化、單核細胞白血病、急性紅細胞增多症、紅白血病、急性紅細胞性骨髓增生症、Di Guglielmo病、慢性紅細胞增多症、Heilmeyer-Schöner病、急性巨核細胞白血病、肥大細胞白血病、急性全骨髓增生症、急性骨髓纖維化和Letterer-Siwe病。
  14. 用於申請專利範圍第12項所述的用途的組合物，其中所述癌症是實體癌，其優選自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、結腸直腸癌、結腸癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、頭部和/或頸部癌症和軟組織肉瘤。
  15. 如申請專利範圍第申請專利範圍第1至11項中任一項中所述的組合物，其用於治療自身免疫疾病/障礙、類風濕性關節炎、多發性硬化、紅斑狼瘡或神經變性疾病/障礙，或用於免疫調節療法，其中所述組合物通過口服施用。
  16. 用於申請專利範圍第12至14項中任一項所述的用途的組合物，其中將所述組合物與其他抗癌藥和/或放療聯合施用，其中所述其他抗癌藥優選自依托泊苷、氟達拉濱、米托蒽醌、甲胺蝶呤、潑尼松、長春新鹼和抗-CD20單株抗體，且其中所述其他抗癌藥更優選抗-CD20單株抗體，其選自利妥昔單抗、奥瑞珠單抗、奥法木單抗、阿托珠單抗和替伊莫單抗。
  17. 用於申請專利範圍第12至15項中任一項所述的用途的組合物，其中將該組合物與利妥昔單抗聯合施用。
  18. 用於申請專利範圍第12至17項中任一項所述的用途的組合物，其中將該組合物與止吐藥聯合施用，其中所述止吐藥優選選自阿洛司瓊、阿扎司瓊、貝美司瓊、西蘭司瓊、氯氮平、達佐比利、多拉司瓊、格拉司瓊、來立司瓊、甲氧氯普胺、米安色林、米氮平、奥氮平、昂丹司瓊、帕洛諾司瓊、喹硫平、雷莫司瓊、利卡司瓊、托烷司瓊、扎托司瓊、氯氮平、賽庚啶、羥嗪、奥氮平、利培酮、齊拉西酮、屈大麻酚、大麻隆、四氫大麻酚、阿立必利、溴必利、氯丙嗪、氯波必利、多潘立酮、氟哌啶醇、羥嗪、伊托必利、甲氧氯普胺、美托哌丙嗪、丙氯拉嗪、硫乙拉嗪、曲美苄胺、賽克力嗪、茶苯海明、苯海拉明、羥嗪、美克洛嗪、異丙嗪、阿托品、苯海拉明、莨菪鹼、东莨菪鹼、阿瑞匹坦、卡索匹坦、依洛匹坦、福沙匹坦、馬羅匹坦、奈妥匹坦、羅拉匹坦、維替匹坦、草酸鈰、地塞米松、勞拉西泮、咪達唑侖、丙泊酚及其組合。
  19. 用於申請專利範圍第1或3至17項中任一項所述的用途的組合物或申請專利範圍第2至11項中任一項所述的口服藥物組合物，其中該組合物通過口服施用於人類個體。
  20. 一種苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合的用途，其用在製備用於口服施用的藥物，其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，且其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
  21. 一種在有需要的個體中治療疾病或障礙的方法，該方法包括對所述個體口服施用包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合的藥物組合物，其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，且其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
  22. 一種向有需要的個體遞送苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的方法，該方法包括對所述個體口服施用包含苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與修飾的環糊精的組合的藥物組合物，其中所述修飾的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，且其中所述α-環糊精、所述β-環糊精或所述γ-環糊精被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、二羥基-C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)或其任意組合取代。
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