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TW202028226A - Ｉｌ－１５蛋白複合物聯合ｐｄ－ｌ１抗體用於治療腫瘤疾病的用途 - Google Patents

Ｉｌ－１５蛋白複合物聯合ｐｄ－ｌ１抗體用於治療腫瘤疾病的用途 Download PDF

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TW202028226A
TW202028226A TW108145523A TW108145523A TW202028226A TW 202028226 A TW202028226 A TW 202028226A TW 108145523 A TW108145523 A TW 108145523A TW 108145523 A TW108145523 A TW 108145523A TW 202028226 A TW202028226 A TW 202028226A
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TW108145523A
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孫星
馬晨
楊昌永
廖成
張連山
鄒建軍
施薇
杜園媛
周玉潔
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大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司
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Abstract

本公開涉及IL-15蛋白複合物聯合PD-L1抗體用於治療腫瘤疾病的用途，具體而言，本公開涉及IL-15或其蛋白複合物聯合PD-L1抗體或抗原結合片段在製備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途。該方案展現耐受性良好、毒性可控、可耐受，同時聯合給藥增強了抗腫瘤效果。

Description

IL-15蛋白複合物聯合PD-L1抗體用於治療腫瘤疾病的用途
本公開屬於醫藥領域，涉及IL-15蛋白複合物聯合PD-L1抗體在製備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途。
腫瘤免疫治療是近年來腫瘤治療領域的熱點話題，其中T細胞的腫瘤免疫治療又處於其核心位置。腫瘤免疫治療是充分利用、調動腫瘤受試者體內的殺傷性T細胞，對腫瘤進行殺傷作用，它可能是最有效的也是最安全的治療腫瘤的途徑。腫瘤逃逸是腫瘤免疫治療面臨的一個巨大障礙，腫瘤細胞利用其自身對免疫系統的抑制作用促進了腫瘤的瘋狂生長。腫瘤的免疫逃逸機制與機體對腫瘤的免疫應答之間存在著極為複雜的關係。腫瘤免疫治療早期，腫瘤特異性的殺傷性T細胞是有其生物活性的，但隨著腫瘤生長後期失去了殺傷的功能。所以現階段腫瘤免疫治療是為了最大限度的提高受試者自身對腫瘤的免疫系統反應，它不但要在體內激活原有的免疫系統反應，更要維持免疫系統反應的持續時間和反應強度，才是免疫治療腫瘤的關鍵。
程序性死亡受體1(PD-1)抗體可以特異性識別並結合淋巴細胞表面PD-1，阻斷PD-1/PD-L1信號通路，進而激活T細胞對腫瘤的免疫殺傷作用，調動機體免疫系統而清除體內腫瘤細胞。PD-1有兩個配體，分別為PD-L1和PD-L2。PD-L1主要表達於T細胞、B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞(dendritic cell,DC)上，在活化後細胞上的表達能夠進行上調。PD-L1藉由和PD-1及B7-1的結合抑制免疫系統，很多腫瘤細胞及腫瘤組織微環境的免疫細胞表達PD-L1。新的研究發現乳腺癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、結腸癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌及肝癌等人類腫瘤組織中檢測到高PD-L1蛋白的表達，且PD-L1的表達水平和患者的臨床及預後緊密相關。由於PD-L1起到第二信號通路抑制T細胞增殖的作用，所以阻斷PD-L1/PD-1之間結合成為了腫瘤免疫治療領域一個非常有潛力的新興靶點。而PD-1、PD-L1抗體等免疫檢查點抑制劑與其他藥物聯合治療目前也是熱門的研究領域。目前已公開了一系列抗PD-L1抗體，其中，WO2017084495公開了一系列PD-L1抗體，能夠有效地提高抑治腫瘤發生和發展的效果。
白細胞介素15(IL-15)是Grabstein等人於1994年發現的一種約為12-14kD的細胞因子，可在機體正常的免疫應答中發揮作用，如促進T細胞、B細胞、自然殺傷(NK)細胞的增殖。IL-15需藉由與其受體結合發揮生物學活性。IL-15受體由三個受體亞基組成：IL-15受體α(IL-15Rα)、IL-2受體β(IL-2Rβ)和γc。IL-15Rα內含一個Sushi結構域，能與IL-15結合，並且是使結合後的IL-15發揮生物學功能所必需的。近年發現，IL-15與其受體IL-15Rα形成複合物後，可顯著增強IL-15的生物學活性。
由於IL-15在腫瘤免疫治療領域的良好預期，國內外有不少公司或研究機構在從事IL-15免疫治療方面的相關研究，比如CN100334112C專利所涉及的IL-15-hIgG4Fc同源二聚體蛋白用於抗微生物感染的治療；CN103370339B公開了一種IL-15N72D：IL-15RαSu/Fc融合蛋白複合物，其IL-15多肽包含N72D突變，該突變體較原始IL-15顯示減少的對IL-15βγC受體結合活性；WO2016095642公開了一種IL-15蛋白複合物，由IL-15多肽和IL-15Rα/Fc組成，其在IL-15和IL-15Rα之間引入二硫鍵，能夠提高分子穩定性及生物活性，同時也能夠簡化製備工藝。
目前已開展了一些免疫檢查點抑制劑與IL-15聯合治療的研究。John M Wrangle等(The Lancet Oncology,Volume 19,Issue 5,May 2018,Pages 694-704)評估了IL-15複合物ALT-803聯合抗PD-1抗體納武單抗(nivolumab)治療晚期非鱗癌非小細胞肺癌的安全性。
本公開提供了一種IL-15蛋白複合物聯合PD-L1抗體在製備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途，並顯示了良好的抑瘤效果。
本公開提供了IL-15或其蛋白複合物聯合PD-L1抗體或抗原結合片段在製備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段任意1個選自以下的CDR區序列或其突變序列：抗體重鏈可變區HCDR區序列：SEQ ID NO：1-3；和抗體輕鏈可變區LCDR區序列：SEQ ID NO：4-6；
具體如下：
HCDR1選自：
SYWMH SEQ ID NO：1
HCDR2選自：
RI X1PNSG X2TSYNEKFKN SEQ ID NO：2
HCDR3選自：
GGSSYDYFDY SEQ ID NO：3
LCDR1選自：
RASESVSIHGTHLMH SEQ IDNO：4
LCDR2選自：
AASNLES SEQ ID NO：5
LCDR3選自：
QQSFEDPLT SEQ ID NO：6；
其中X1選自H或G，較佳G；X2選自G或F，較佳F。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段包含和胺基酸序列：SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：6具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的輕鏈可變區CDR序列，和胺基酸序列：SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的重鏈可變區CDR序列。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段可選自鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體，人抗體，較佳人源化抗體。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段包含和胺基酸序列SEQ ID NO：7具有至少85%、86%、87%、88%、89%、 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的重鏈可變區序列，和胺基酸序列SEQ ID NO：8具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的輕鏈可變區序列。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段進一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其變體的重鏈恆定區，較佳包含人源IgG2或IgG4重鏈恆定區，更佳包含引入F234A和L235A突變的IgG4重鏈恆定區；該人源化抗體輕鏈進一步包含人源κ、λ鏈或其變體的恆定區。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段包含和胺基酸序列SEQ ID NO：9具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的重鏈可變區序列，和胺基酸序列SEQ ID NO：11具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的輕鏈序列。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段的重鏈序列為SEQ ID NO：9，輕鏈序列為SEQ ID NO：11。
Figure 108145523-A0101-12-0005-1
SEQ ID NO：7
Figure 108145523-A0101-12-0006-2
SEQ ID NO：8註：序列中斜體為FR序列；下劃線為CDR序列。
重鏈序列
Figure 108145523-A0101-12-0006-3
SEQ ID NO：9
重鏈序列編碼基因序列
Figure 108145523-A0101-12-0006-4
Figure 108145523-A0101-12-0007-5
Figure 108145523-A0101-12-0008-6
SEQ ID NO：10
輕鏈序列
Figure 108145523-A0101-12-0008-7
SEQ ID NO：11
輕鏈序列編碼基因序列：
Figure 108145523-A0101-12-0008-8
Figure 108145523-A0101-12-0009-9
SEQ ID NO：12
在某些實施方式中，該IL-15蛋白複合物由可溶性融合蛋白(1)和可溶性融合蛋白(II)組成；其中可溶性融合蛋白(I)包含IL-15多肽或其功能性片段；可溶性融合蛋白(II)包含IL-15Rα多肽或其功能性片段；可溶性融合蛋白(I)或可溶性融合蛋白(II)上具有一個或多個胺基酸位點突變成Cys，與對應的可溶性融合蛋白(II)或可溶性融合蛋白(I)胺基酸位點上突變成的Cys配對形成二硫鍵。
在某些實施方式中，其中可溶性融合蛋白(II)還包含Fc片段或其突變體；較佳地，可溶性融合蛋白(II)由IL-15Rα多肽或其功能性片段連接在Fc片段的N端組成；更佳地，該Fc片段為SEQ ID NO：13。
Figure 108145523-A0101-12-0009-10
SEQ ID NO：13
在某些實施方式中，其中該可溶性融合蛋白(I)的序列為SEQ ID NO：14。
Figure 108145523-A0101-12-0010-11
SEQ ID NO：14
在某些實施方式中，其中該IL-15蛋白複合物的胺基酸Cys突變位點發生在IL-15多肽或其功能性片段上的L45、Q48、V49、L52、E53、C88或E89上，較佳發生在L52、E53或E89上，更佳L52。
在某些實施方式中，其中該IL-15蛋白複合物胺基酸Cys突變位點發生在IL-15Rα多肽或其功能性片段上的K34、L42、A37、G38或S40上，較佳發生在A37、G38或S40上，更佳S40。
在某些實施方式中，其中可溶性融合蛋白(II)的序列選自SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17或SEQ ID NO：18。
Figure 108145523-A0101-12-0010-12
SEQ ID NO：15
Figure 108145523-A0101-12-0011-13
SEQ ID NO：16
Figure 108145523-A0101-12-0011-14
SEQ ID NO：17
Figure 108145523-A0101-12-0011-15
Figure 108145523-A0101-12-0012-16
SEQ ID NO：18
在某些實施方式中，該IL-15蛋白複合物選自如下可溶性融合蛋白(I)和可溶性融合蛋白(II)的組合：
Figure 108145523-A0101-12-0012-17
在某些實施方式中，該IL-15蛋白複合物選自IL-15(L52C)(SEQ ID NO：14)可溶性融合蛋白(I)和IL-15Rα-Sushi+(S40C)-Fc(SEQ ID NO：17)可溶性融合蛋白(II)的組合。
在某些實施方式中，該腫瘤選自惡性腫瘤、良性腫瘤。該惡性腫瘤選自黑色素瘤、皮膚癌、腎細胞癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、結直腸癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、前列腺癌、血液系統癌症、尿路上皮/膀胱癌、肺癌、食道癌、頭頸癌。
本公開所述的血液系統癌症包括但不限於急性及慢性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓組織增殖性疾病、多發性骨髓瘤、何傑金氏(Hodgkin)疾病、非何傑金氏淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、濾泡中心細胞淋巴瘤、慢性粒細胞白血病。
在某些實施方式中，該腫瘤選自晚期腫瘤、復發難治性腫瘤、經化療藥物治療失敗和/或復發腫瘤、經放療失敗和/或復發腫瘤、經靶向藥物治療失敗和/或復發腫瘤、經免疫治療失敗和/或復發腫瘤。
在某些實施方式中，該腫瘤選自晚期/轉移性惡性腫瘤。
在某些實施方式中，該IL-15或其蛋白複合物劑量選自1-100ug/kg，較佳自1ug/kg、2ug/kg、3ug/kg、4ug/kg、5ug/kg、6ug/kg、7ug/kg、8ug/kg、9ug/kg、10ug/kg、11ug/kg、12ug/kg、13ug/kg、14ug/kg、15ug/kg、16ug/kg、17ug/kg、18ug/kg、19ug/kg、20ug/kg、21ug/kg、22ug/kg、23ug/kg、24ug/kg、25ug/kg，較佳1μg/kg、3μg/kg、6μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段劑量選自50-3000mg，較佳490-2000mg，更佳490mg、500mg、550mg、600mg、750mg、1200mg、1280mg、1500mg，最佳600mg、750mg。
本公開所述聯合的給藥途徑選自經口給藥、胃腸外給藥、經皮給藥，該胃腸外給藥包括但不限於靜脈注射、皮下注射、肌肉注射。
本公開進一步涉及IL-15或其蛋白複合物聯合PD-L1抗體或抗原結合片段在製備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途，其中IL-15或其蛋白複合物的給藥頻次可以是一週一次、二週一次、三週一次。PD-L1 抗體或抗原結合片段的給藥頻次可以是一週一次、二週一次、三週一次、四週一次。
在某些實施方式中，IL-15或其蛋白複合物的給藥頻次為每週給藥一次，劑量為1ug/kg、3μg/kg、6μg/kg、10μg/kg、15μg/kg或20μg/kg；PD-L1抗體或抗原結合片段的給藥頻次為每2周給藥一次，劑量為600mg或750mg。
在某些實施方式中，在IL-15或其蛋白複合物聯合PD-L1抗體或抗原結合片段給藥之前，先給予IL-15或其蛋白複合物單藥導入(loading)。導入週期可以是1週、2週、3週、4週、5週、6週，較佳2週或4週。劑量可以是每次1ug/kg、3μg/kg、6μg/kg、10μg/kg、15μg/kg或20μg/kg，給藥頻次為每週給藥一次。
在某些實施方式中，本公開進一步涉及IL-15或其蛋白複合物聯合PD-L1抗體或抗原結合片段在製備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途，其中，先給予IL-15或其蛋白複合物單藥2週或4週，劑量可以是每次1ug/kg、3μg/kg、6μg/kg、10μg/kg、15μg/kg或20μg/kg，給藥頻次為每週給藥一次；再將IL-15或其蛋白複合物與PD-L1抗體或抗原結合片段聯合給藥，IL-15或其蛋白複合物的給藥頻次可以是一週一次，劑量可以是每次1ug/kg、3μg/kg、6μg/kg、10μg/kg、15μg/kg或20μg/kg，PD-L1抗體或抗原結合片段的給藥頻次為每2週給藥一次或每3週給藥一次，劑量為600mg或750mg。
在本公開中，該給藥週期可為1天、3天、1週、2週、3週(21天)、3-4週(21-28天)、4週(28天)、5週、6週。
在某些實施方式中，給藥週期為4週，其中前2週為導入週期，在每個給藥週期的1、8、15、22天給予IL-15或其蛋白複合物；在每個給藥週期的第15天給予PD-L1抗體或抗原結合片段。
在某些實施方式中，給藥週期為4週，在每個給藥週期的1、8、15、22天給予IL-15或其蛋白複合物；在每個給藥週期的第1、15天給予PD-L1抗體或抗原結合片段。
在某些實施方式中，給藥週期為5週，在每個給藥週期的1、8、15、22天給予IL-15或其蛋白複合物；在每個給藥週期的第1、15天給予PD-L1抗體或抗原結合片段。
在某些實施方式中，給藥週期為6週，在每個給藥週期的1、8、15、22天給予IL-15或其蛋白複合物；在每個給藥週期的第1、15天給予PD-L1抗體或抗原結合片段。
在某些實施方式中，給藥週期為6週，在每個給藥週期的1、8、15、22、29天給予IL-15或其蛋白複合物；在每個給藥週期的第1、15天給予PD-L1抗體或抗原結合片段。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或其抗原結合片段以注射的方式給藥，例如皮下或靜脈注射。
在某些實施方式中，該IL-15或其蛋白複合物以注射的方式給藥，例如皮下或靜脈注射，較佳皮下給藥。
在某些實施方式中，在施用IL-15或其蛋白複合物、PD-L1抗體或抗原結合片段時由於毒副作用等原因導致患者不能耐受的，可適當調整藥物的劑量以及給藥頻次。
本公開所述的方案中，該聯合視需要的還包含其他組分，該其他組分包括但不限於其他抗腫瘤藥等。
本公開還提供了一種治療腫瘤疾病的方法，包括向患者施用IL-15或其蛋白複合物以及PD-L1抗體或抗原結合片段。
在某些實施方式中，該患者經標準治療失敗或不耐受，或疾病復發/進展後再無標準治療。
本公開還提供了一種治療腫瘤疾病的方法，包括向患者施用PD-L1抗體或抗原結合片段。
該PD-L1抗體或抗原結合片段可單獨給予或與其他藥物(例如化療藥物)聯合給予。
其中，PD-L1抗體或抗原結合片段為前述的PD-L1抗體或抗原結合片段。
在某些實施方式中，該方法包括向患者施用固定劑量的PD-L1抗體或抗原結合片段。
該給藥的劑量與患者的體重不相關。
該固定劑量的PD-L1抗體或抗原結合片段的劑量選自490-2000mg，較佳490mg、500mg、550mg、600mg、750mg、1200mg、1280mg、1500mg，更佳600mg、750mg。
PD-L1抗體或抗原結合片段的給藥頻次為每2週或每3週給藥一次。
在某些實施方式中，該固定劑量的PD-L1抗體或抗原結合片段的劑量為490-2000mg，給藥頻次為每2週或每3週給藥一次；較佳劑量為490mg、500mg、550mg、600mg、750mg、1200mg、1280mg、1500mg，給藥頻次為每2週給藥一次，或劑量為490mg、500mg、 550mg、600mg、750mg、1200mg、1280mg、1500mg，每3週給藥一次；更佳劑量為600mg或750mg，給藥頻次為每2週或每3週給藥一次。
在某些實施方式中，該給藥使得目標患者群體達到以下藥物代謝動力學(pk)分佈平均值：
對於PD-L1抗體或抗原結合片段的藥物代謝動力學(pk)分佈，其具有約269.75μg/mL(±20%)的平均Cmax，和/或約0.54小時(±20%)，例如0.08至約2小時的到達最大濃度的中位時間(Tmax)，和/或具有從給藥零時至在給後約21小時的約1985.61μg.day/mL(±20%)的平均血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-21)，和/或具有從給藥零時至在給藥後無窮大時間的約3568.48μg.day/mL(±20%)的平均血漿濃度-時間曲線下面積(AUCinf)。
本公開還涉及一種包含IL-15或其蛋白複合物、PD-L1抗體或抗原結合片段，以及一種或多種藥用載體、賦形劑、稀釋劑的醫藥組成物。該醫藥組成物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
本公開所述的含IL-15或其蛋白複合物、PD-L1抗體或抗原結合片段的醫藥組成物，可以單獨給藥，或者與一種或多種治療劑聯合使用。
本公開還提供了一種藥物包裝盒，其中包裝有本公開所述的IL-15或其蛋白複合物以及PD-L1抗體或抗原結合片段。
本公開將IL-15或其蛋白複合物和PD-L1抗體或抗原結合片段聯合給藥，從而增強了抗腫瘤活性，以及改善了腫瘤疾病的治療效果。
發明詳述
本公開所用胺基酸三字母代碼和單字母代碼如J.biol.chem,243,p3558(1968)中所述。
本公開所述的“抗體”指免疫球蛋白，是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈藉由鏈間二硫鍵連接而成的四肽鏈結構。免疫球蛋白重鏈恆定區的胺基酸組成和排列順序不同，故其抗原性也不同。據此，可將免疫球蛋白分為五類，或稱為免疫球蛋白的同種型，即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE，其相應的重鏈分別為μ鏈、δ鏈、γ鏈、α鏈、和ε鏈。同一類Ig根據其鉸鏈區胺基酸組成和重鏈二硫鍵的數目和位置的差別，又可分為不同的亞類，如IgG可分為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。輕鏈藉由恆定區的不同分為κ鏈或λ鏈。五類Ig中每類Ig都可以有κ鏈或λ鏈。
在本公開中，本公開所述的抗體輕鏈可進一步包含輕鏈恆定區，該輕鏈恆定區包含人源或鼠源的κ、λ鏈或其變體。
在本公開中，本公開所述的抗體重鏈可進一步包含重鏈恆定區，該重鏈恆定區包含人源或鼠源的IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其變體。
抗體重鏈和輕鏈靠近N端的約110個胺基酸的序列變化很大，為可變區(Fv區)；靠近C端的其餘胺基酸序列相對穩定，為恆定區。可變區包括3個高變區(HVR)和4個序列相對保守的骨架區(FR)。3個高變區決定抗體的特異性，又稱為互補性決定區(CDR)。每條輕鏈可變區(LCVR)和重鏈可變區(HCVR)由3個CDR區4個FR區組成，從胺基端到羧基端依次排列的順序為：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。輕鏈的3個CDR區指LCDR1、LCDR2、和LCDR3；重鏈的3個CDR區指HCDR1、HCDR2和HCDR3。本公開所述的抗體或抗原結合片段的LCVR區和HCVR區的CDR胺基酸殘基在數量和位置符合已知的Kabat編號規則。
本公開的抗體包括鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體，較佳人源化抗體。
術語“人源化抗體(humanized antibody)”，也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody)，是指將小鼠的CDR序列移植到人的抗體可變區框架，即不同類型的人種系抗體構架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量小鼠蛋白成分，從而誘導的強烈的抗體可變抗體反應。此類構架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA數據庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列數據庫(在因特網www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可獲得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991Sequences of Proteins of Imrnunological Interest，第5版中找到。為避免免疫原性下降的同時，引起的活性下降，可對該人抗體可變區框架序列進 行最少反向突變或回復突變，以保持活性。本公開的人源化抗體也包括進一步由噬菌體展示對CDR進行親和力成熟後的人源化抗體。
本公開中所述的“抗原結合片段”，指具有抗原結合活性的Fab片段、Fab‘片段、F(ab’)2片段、以及與人PD-L1結合的Fv片段ScFv片段；其包含本公開所述抗體的選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：12中的一個或多個CDR區。Fv片段含有抗體重鏈可變區和輕鏈可變區，但沒有恆定區，並具有全部抗原結合位點的最小抗體片段。一般地，Fv抗體還包含在VH和VL結構域之間的多肽接頭，且能夠形成抗原結合所需的結構。也可以用不同的連接物將兩個抗體可變區連接成一條多肽鏈，稱為單鏈抗體(single chain antibody)或單鏈Fv(sFv)。本公開的術語“與PD-L1結合”，指能與人PD-L1相互作用。本公開的術語“抗原結合位點”指抗原上不連續的，由本公開抗體或抗原結合片段識別的三維空間位點。
本公開所述的“蛋白複合物”或“複合蛋白”是指兩個不同的單體蛋白質結合而成的蛋白。本公開中組成蛋白複合物的“單體蛋白質”(即可溶性融合蛋白(I)、可溶性融合蛋白(II))可以是融合蛋白或非融合蛋白。
本公開所述的“融合蛋白”是指，藉由用基因重組方法、化學方法或其它適當方法將兩個或多個基因的編碼區連接，在同一調控序列控制下表達基因重組所得的蛋白質產物。在本公開的一些實施方案中，可溶性融合蛋白(I)為IL-I5或其變體與生物活性多肽如Fc片段融合或非融合表達得到的單體蛋白質；可溶性融合蛋白(II)為IL-15Rα或其 變體與生物活性多肽如Fc片段融合或非融合表達得到的單體蛋白質。本公開的融合蛋白中，兩個或多個基因的編碼區之間可由編碼肽接頭的序列於一個或數個位置融合。肽接頭也可用於構建本公開的融合蛋白。
“給予”和“處理”當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，是指外源性藥物、治療劑、診斷劑或組合物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體的接觸。“給予”和“處理”可以指例如治療、藥物代謝動力學、診斷、研究和實驗方法。細胞的處理包括試劑與細胞的接觸，以及試劑與流體的接觸，其中該流體與細胞接觸。“給予”和“處理”還意指藉由試劑、診斷、結合組合物或藉由另一種細胞體外和離體處理例如細胞。“處理”當應用於人、獸醫學或研究受試者時，是指治療處理、預防或預防性措施，研究和診斷應用。
“治療”意指給予患者內用或外用治療劑，例如包含本公開的任一種結合化合物的組合物，該患者具有一種或多種疾病症狀，而已知該治療劑對這些症狀具有治療作用。通常，在受治療患者或群體中以有效緩解一種或多種疾病症狀的量給予治療劑，以誘導這類症狀退化或抑制這類症狀發展到任何臨床右測量的程度。有效緩解任何具體疾病症狀的治療劑的量(也稱作“治療有效量”)可根據多種因素變化，例如患者的疾病狀態、年齡和體重，以及藥物在患者產生需要療效的能力。藉由醫生或其它專業衛生保健人士通常用於評價該症狀的嚴重性或進展狀況的任何臨床檢測方法，可評價疾病症狀是否已被減輕。儘管本公開的實施方案(例如治療方法或製品)在緩解每個目標疾病症狀方面可能無效，但是根據本領域已知的任何統計學檢驗方法如Student t檢驗、卡方檢驗、依據Mann 和Whitney的U檢驗、Kruskal-Wallis檢驗(H檢驗)、Jonckheere-Terpstra檢驗和Wilcoxon檢驗確定，其在統計學顯著數目的患者中應當減輕目標疾病症狀。
本公開所述的“聯合”是一種給藥方式，是指一定時間期限內給予至少一種劑量的IL-15或其蛋白複合物和至少一種劑量的PD-L1抗體或抗原結合片段，其中兩種藥物都顯示藥理學作用。該時間期限可以是一個給藥週期內，較佳4週內、3週內、2週內、1週內、或24小時以內，更佳12小時以內。可以同時或依次給予IL-15或其蛋白複合物以及PD-L1抗體或抗原結合片段。這種期限包括這樣的治療，其中藉由相同給藥途徑或不同給藥途徑給予IL-15或其蛋白複合物以及PD-L1抗體或抗原結合片段。本公開所述聯合的給藥方式選自同時給藥、獨立地配製並共給藥或獨立地配製並相繼給藥。
“有效量”包含足以改善或預防醫學疾病的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：例如，待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
第1圖為實施例1中IL-15融合蛋白和PD-L1抗體單獨或聯合給藥對小鼠結腸癌細胞MC38/H11皮下移植瘤模型瘤體積的影響；
第2圖為實施例1中IL-15融合蛋白和PD-L1抗體單獨或聯合給藥對小鼠結腸癌細胞MC38/H11皮下移植瘤模型相對瘤體積的影響；
第3圖為實施例3中PD-L1抗體的C1D15受體佔有率；
第4圖為實施例3中PD-L1抗體的C1D21受體佔有率；
第5圖為實施例3中PD-L1抗體的觀測值和模擬值與最低有效濃度的比較。
實施例1：IL-15蛋白複合物與抗PD-L1抗體聯合給藥與各自單獨給藥對小鼠結腸癌細胞MC38/H11小鼠移植瘤的治療作用研究
1.受試藥物
IL-15融合蛋白：序列如編號3所述，其由可溶性融合蛋白(I)(SEQ ID NO：14)和可溶性融合蛋白(II)(SEQ ID NO：17)組成。配製方法：取1.0mL注射用水注入IL-15融合蛋白凍乾粉(1.0mg)中，充分溶解後配製為1.0mg/mL溶液，取1.5mL 1.0mg/mL的IL-15融合蛋白溶液加入13.5mL的生理鹽水顛倒混勻得到20mL的0.075mg/mL溶液。取0.25mL 1.0mg/mL的IL-15融合蛋白溶液加入9.75mL的生理鹽水，混勻得到10mL的0.025mg/mL溶液。
PD-L1抗體：其重鏈序列為SEQ ID NO：9，輕鏈序列為SEQ ID NO：11。配製方法：取0.8mL 50mg/mL的PD-L1抗體溶液加入19.2mL的5%葡萄糖溶液，混勻得到20mL的2mg/mL溶液。
hIgG1：用生理鹽水配置成0.075mg/mL溶液。
hIgG4-Fc：用5%葡萄糖溶液配置成2mg/mL溶液。
2.實驗動物
C57BL/6小鼠，8~10週齡，雌性，購自浙江維通利華實驗動物技術有限公司。實驗動物合格證號：1806280013。
飼養環境：SPF級；溫度：控制溫度20~26℃；相對濕度：控制相對濕度40%~70%；光照：自動光照，每12h明暗交替。
3.實驗步驟
將1×106個小鼠結腸癌細胞MC38/H11(對小鼠結腸癌細胞系MC38採用CRISPR/Cas9技術敲除小鼠內源性PD-L1後再轉入人源PD-L1基因，繼而使得MC38細胞穩定表達人源PD-L1，H-11為構建好之後挑選的單株細胞系。)注射入小鼠左側腋下。待腫瘤生長至平均體積50-100mm3後，將63隻小鼠分為7組：陰性對照組(Control)、PD-L1抗體20mg/kg組、IL-15融合蛋白0.75mg/kg(i.v.)組、IL-15融合蛋白0.75mg/kg(s.c.)組、PD-L1抗體+IL-15融合蛋白20+0.25mg/kg(i.v.)組、PD-L1抗體+IL-15融合蛋白20+0.75mg/kg(i.v.)組和PD-L1抗體+IL-15融合蛋白20+0.75mg/kg(s.c.)組，每組9隻。各組按10mL/kg的給藥容量給予相應濃度的受試物。每週稱重和測量腫瘤體積2次，給藥週期25天，於第26天稱量體重測量腫瘤體積後計算相對腫瘤體積(RTV)、相對腫瘤增值率(T/C)，做統計學檢測。計算公式如下：
(1)TV(tumor volume)=1/2×a×b2，其中a、b分別表示腫瘤的長和寬；
(2)RTV(relative tumor volume)=Vt/V0，其中V0為分組給藥時(即d0)所測得的腫瘤體積，Vt為每一次測量時的腫瘤體積；
(3)T/C(%)=TRTV/CRTV×100%，其中TRTV為治療組的RTV，CRTV為對照組的RTV；
(4)TGI(Tumor Growth Inhibition)(%)=(1-TRTV/CRTV)×100%，其中TRTV為治療組的RTV，CRTV為對照組的RTV。
4.實驗結果
Figure 108145523-A0101-12-0025-18
與對照組相比，*：P<0.05，**：P<0.01，***：P<0.001(One-way ANOVA)；與PD-L1抗體20mg/kg組相比，##：P<0.01，###：P<0.001(One-way ANOVA)；與IL-15融合蛋白0.75mg/kg(i.v.)組相比PD-L1抗體+IL-15融合蛋白20+0.75mg/kg(i.v.)組無統計學差異(T-test)；與IL-15融合蛋白0.75mg/kg(s.c.)組相比，□：P<0.05(T-test)；與PD-L1抗體+IL-15融合蛋白20+0.75mg/kg(i.v.)組相比，△：P<0.05(T-test)。
實驗結果顯示，IL-15融合蛋白0.25mg/kg(i.v.)、0.75mg/kg(i.v.和s.c.)與PD-L1抗體聯用可以顯著提高PD-L1抗體抑制小鼠結腸癌細胞MC38/H11小鼠皮下移植瘤生長的作用。
實施例2：IL-15融合蛋白聯合PD-L1抗體在晚期惡性腫瘤患者中耐受性、安全性、藥物代謝動力學和藥效學的I期臨床研究
1、試驗藥物
IL-15融合蛋白：序列如編號3所述，其由可溶性融合蛋白(I)(SEQ ID NO：14)和可溶性融合蛋白(II)(SEQ ID NO：17)組成。規格：1mg/支。
PD-L1抗體，其重鏈序列為SEQ ID NO：9，輕鏈序列為SEQ ID NO：11。規格：600mg/支。
2、入組受試者
(1)年齡18~70歲，男女皆可；
(2)經組織病理學或細胞學確診的晚期/轉移性惡性腫瘤患者；
(3)標準治療失敗或不耐受，疾病復發/進展後再無標準治療的患者。
3、給藥方法
經篩選合格的受試者給予IL-15融合蛋白和PD-L1抗體。
IL-15融合蛋白每週一次靜脈滴注給予1μg/kg、3μg/kg、6μg/kg、10μg/kg或者皮下注射給予3μg/kg、6μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg，PD-L1抗體每兩週一次靜脈滴注給予600mg。給藥時，先給予2週或4週IL-15融合蛋白單藥導入(Ioading)後，再進行IL-15融合蛋白和PD-L1抗體的聯合給藥。
實施例3：PD-L1抗體在晚期實體瘤患者中耐受性、安全性、藥物代謝動力學和藥效學的I期臨床研究
1、試驗藥物
PD-L1抗體，其重鏈序列為SEQ ID NO：9，輕鏈序列為SEQ ID NO：11。規格：600mg/支。
2、入組受試者
(1)年齡18歲以上；
(2)患有組織學或細胞學證實的轉移性或局部晚期實體腫瘤；
(3)標準治療失敗或沒有已知的有效抗腫瘤治療方法。
3、給藥方法
經篩選合格的受試者給予PD-L1抗體，每三週為一個給藥週期，每個週期的第1天給藥，在30分鐘內以1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的劑量靜脈內輸注PD-L1抗體。
4、實驗結果
在任何劑量水平均未觀察到劑量限制性毒性(DLT)。疾病控制率為40.0%，客觀應答率為8.6%。其藥物代謝動力學數據見下表。
Figure 108145523-A0101-12-0028-19
受試患者的體重情況：
Figure 108145523-A0101-12-0029-20
各劑量組的治療效果和副作用情況如下表，PD-L1抗體的治療效果、副作用與劑量增長並無明顯相關性。
Figure 108145523-A0101-12-0029-21
Figure 108145523-A0101-12-0030-22
收集病人給藥後的全血樣本，採用流式細胞儀技術檢測給予PD-L1抗體後的外周血T細胞表面PD-L1受體佔有率(RO)情況(第3圖)，確認PD-L1抗體的最小有效濃度為約70μg/mL。用二房式模型對病人血藥濃度進行擬合，得到一系列採用固定劑量給藥的給藥方式和劑量下的穀濃度，如下表所示。
Figure 108145523-A0101-12-0031-24
將PD-L1抗體血藥濃度和最低的藥效濃度進行比較，除了Q3W，490mg方案外，其他方案的最小血藥濃度均高於PD-L1抗體的最小有效濃度，即這些給藥方式均能滿足臨床治療需求。因此，PD-L1抗體可採用固定劑量的方式給藥。
<110> 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司
<120> IL-15蛋白複合物聯合PD-L1抗體用於治療腫瘤疾病的用途
<160> 18
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
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<210> 2
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequance)
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
Figure 108145523-A0101-12-0032-29
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
Figure 108145523-A0101-12-0033-30
<210> 7
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
Figure 108145523-A0101-12-0033-31
<210> 8
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
Figure 108145523-A0101-12-0033-32
<210> 9
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
Figure 108145523-A0101-12-0034-33
Figure 108145523-A0101-12-0035-34
<210> 10
<211> 1341
<212> UNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
Figure 108145523-A0101-12-0035-35
<210> 11
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 11
Figure 108145523-A0101-12-0035-36
Figure 108145523-A0101-12-0036-37
<210> 12
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 12
Figure 108145523-A0101-12-0036-38
<210> 13
<211> 232
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 13
Figure 108145523-A0101-12-0036-39
Figure 108145523-A0101-12-0037-40
<210> 14
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 14
Figure 108145523-A0101-12-0037-41
<210> 15
<211> 417
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 15
Figure 108145523-A0101-12-0037-42
Figure 108145523-A0101-12-0038-43
<210> 16
<211> 417
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 16
Figure 108145523-A0101-12-0038-44
Figure 108145523-A0101-12-0039-45
<210> 17
<211> 315
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 17
Figure 108145523-A0101-12-0039-46
Figure 108145523-A0101-12-0040-47
<210> 18
<211> 315
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 18
Figure 108145523-A0101-12-0040-48
Figure 108145523-A0101-12-0041-49

Claims (29)

  1. 一種IL-15或其蛋白複合物聯合PD-L1抗體或抗原結合片段在製備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該PD-L1抗體或抗原結合片段任意1個選自以下的CDR區序列或其突變序列：抗體重鏈可變區HCDR區序列：SEQ ID NO：1-3；和抗體輕鏈可變區LCDR區序列：SEQ ID NO：4-6；具體如下：
    HCDR1選自：
    SYWMH SEQ ID NO：1
    HCDR2選自：
    RI X1PNSG X2TSYNEKFKN SEQ ID NO：2
    HCDR3選自：
    GGSSYDYEDY SEQ ID NO：3
    LCDR1選自：
    RASESVSIHGTHLMH SEQ ID NO：4
    LCDR2選自：
    AASNLES SEQ ID NO：5
    LCDR3選自：
    QQSFEDPLT SEQ ID NO：6；
    其中X1選自H或G；X2選自G或F。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的用途，其中，該X1選自G。
  4. 如申請專利範圍第2項所述的用途，其中，該X2選自F。
  5. 如申請專利範圍第2項所述的用途，其中，該PD-L1抗體或抗原結合片段的重鏈可變區序列為SEQ ID NO：7，輕鏈可變區序列為SEQ ID NO：8。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中，該PD-L1抗體或抗原結合片段進一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其變體的重鏈恆定區。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的用途，其中，該PD-L1抗體或抗原結合片段包含人源IgG2或IgG4重鏈恆定區。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的用途，其中，該PD-L1抗體或抗原結合片段包含引入F234A和L235A突變的IgG4重鏈恆定區。
  9. 如申請專利範圍第6項所述的用途，其中，該人源化抗體輕鏈進一步包含人源κ、λ鏈或其變體的恆定區。
  10. 如申請專利範圍第6至9項中任一項所述的用途，其中，該PD-L1抗體或抗原結合片段的重鏈序列為SEQ ID NO：9，輕鏈序列為SEQ ID NO：11。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該PD-L1抗體或抗原結合片段選自鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體，人抗體。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的用途，其中，該PD-L1抗體或抗原結合片段選自人源化抗體。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該IL-15蛋白複合物由可溶性融合蛋白(I)和可溶性融合蛋白(II)組成；其中可溶性融合蛋白(I)包含IL-15多肽或其功能性片段；可溶性融合蛋白(II)包含IL-15Rα多肽或其功能性片段；可溶性融合蛋白(I)或可溶性融合蛋白(II)上具有一個或多個胺基酸位點突變成Cys，與對應的可溶性融合蛋 白(II)或可溶性融合蛋白(I)胺基酸位點上突變成的Cys配對形成二硫鍵。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的用途，其中，該可溶性融合蛋白(II)還包含Fc片段或其突變體。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的用途，其中，該可溶性融合蛋白(II)由IL-15Rα多肽或其功能性片段連接在Fc片段的N端組成3。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的用途，其中，該Fc片段為SEQ ID NO：13。
  17. 如申請專利範圍第13項所述的用途，其中，該可溶性融合蛋白(I)的序列為SEQ ID NO：14。
  18. 如申請專利範圍第13至17項中任一項所述的用途，其中，該可溶性融合蛋白(II)的序列選自SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17或SEQ ID NO：18。
  19. 如申請專利範圍第13項所述的用途，其中，該IL-15蛋白複合物選自如下可溶性融合蛋白(I)和可溶性融合蛋白(II)的組合：
    Figure 108145523-A0101-13-0003-59
    Figure 108145523-A0101-13-0004-60
  20. 如申請專利範圍第14至16項中任一項所述的用途，其中，該IL-15蛋白複合物選自IL-15(L52C)(SEQ ID NO：14)可溶性融合蛋白(I)和IL-15Rα-Sushi+(S40C)-Fc(SEQ ID NO：17)可溶性融合蛋白(II)的組合。
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任意一項所述的用途，其中，該腫瘤疾病選自惡性腫瘤、良性腫瘤。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的用途，其中，該腫瘤疾病選自黑色素瘤、皮膚癌、腎細胞癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、結直腸癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、前列腺癌、血液系統癌症、尿路上皮/膀胱癌、肺癌、食道癌、頭頸癌。
  23. 如申請專利範圍第1至22項中任意一項所述的用途，其中，該腫瘤選自晚期腫瘤、復發難治性腫瘤、經化療藥物治療失敗和/或復發腫瘤、經放療失敗和/或復發腫瘤、經靶向藥物治療失敗和/或復發腫瘤、經免疫治療失敗和/或復發腫瘤。
  24. 如申請專利範圍第1至23項中任意一項所述的用途，其中，該腫瘤選自晚期或轉移性惡性腫瘤。
  25. 如申請專利範圍第1至24項中任意一項所述的用途，其中，該IL-15或其蛋白複合物劑量選自1-100ug/kg。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的用途，其中，該IL-15或其蛋白複合物劑量選自1μg/kg、3μg/kg、6μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg，
  27. 如申請專利範圍第1至25項中任意一項所述的用途，其中，該PD-L1抗體或抗原結合片段劑量選自50-3000mg。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的用途，其中，該PD-L1抗體或抗原結合片段劑量選自600mg、750mg。
  29. 一種醫藥組成物，包含申請專利範圍第1項所述的IL-15或其蛋白複合物、PD-L1抗體或抗原結合片段，以及一種或多種可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。
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