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TW202026000A - 包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類之具有改良的吸濕性質和溶解速率之製劑 - Google Patents

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TW202026000A TW109108987A TW109108987A TW202026000A TW 202026000 A TW202026000 A TW 202026000A TW 109108987 A TW109108987 A TW 109108987A TW 109108987 A TW109108987 A TW 109108987A TW 202026000 A TW202026000 A TW 202026000A
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acceptable salt
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曺民官
朴信政
林宗來
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韓商鍾根堂股份有限公司
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Abstract

本發明關於一種具有改良之吸濕性質及溶解速率的藥學製劑，該藥學製劑包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類。明確言之，本發明關於一種包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類以作為活性成分的錠劑，該錠劑之特徵在於包含高劑量的該活性成分及具有接近圓形形狀的性質。此外，本發明關於一種藥學組合物，該藥學組合物包括：第一層，該第一層包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類；及第二層，該第二層包含(S)-胺氯地平或其藥學上可接受鹽類，該藥學組合物的特徵在於該組合物所具有之短軸對長軸的比值為1：1至1：1.6。

Description

包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類之具有改良的吸濕性質和溶解速率之製劑
本發明關於一種包含替米沙坦或其藥學可接受鹽類的穩定製劑。明確言之，本發明關於一種包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類作為活性成分的錠劑，該錠劑之特徵在於包含高劑量的該活性成分及具有接近圓形形狀的性質，其中該錠劑具有改良的吸濕性質及溶解速率。
高血壓是一種持續觀察到血壓高於正常範圍的狀態。高血壓可能造成各種併發症而最終導致死亡。高血壓依據血壓升高的病因分為原發性高血壓(primary hypertension)或繼發性高血壓(secondary hypertension)。原發性高血壓為本態性高血壓，其血壓升高的原因不明，而繼發性高血壓是指因特定疾病或病症導致血壓升高的高血壓。繼發性高血壓可藉由找出血壓升高的原因來加以治療。然而，原發性高血壓在總高血壓病例中約佔95%且病因尚不清楚，因此目前是基於數種降壓機制使用藥物療法來治療患有原發性高血壓的病患。
常用來治療高血藥的藥物依據作用機制主要包括血管擴張劑(vasodilator)、利尿劑(diuretics)及交感神經阻斷劑(sympatholytic agent)。目前廣為使用的血管擴張劑依作用機制分為血管收縮素轉化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker，以下稱「ARB」)及鈣離子通道阻斷劑(calcium channel blocker，以下稱「CCB」)。
在高血壓中，重要的是使血壓保持在正常範圍內以防止發生心血管併發症(例如，中風、腎衰竭及冠狀動脈疾病，包括心臟衰竭及心肌梗塞，等等)，而非治療血壓本身。正因如此，血壓的穩定及病患控制很重要。由於降壓藥物需長期服用，故需謹慎選擇治療藥物。因此，為達到持續治療目的，必需聯合使用數種具有不同機制的藥物而非選擇僅單一種藥物，以便發揮更佳的預防及治療效果。此外，應藉由聯合療法(combination therapy)以允許減少每種藥物的用量而降低任何因長期服用藥物所導致的副作用。
特定而言，ARB與CCB的聯合療法(兩者在人體中的各自作用機制不相同)是作為倘若使用單一療法控制血壓失敗時所採用之聯合療法的首選。此是因為該兩種藥物用來降血壓的藥理作用不同。因此，該兩種藥物的聯合療法不僅能有效降低血壓，還能降低該藥物用量，使得各成分的副作用能大幅降低。
替米沙坦(Telmisartan)是ARB之一，目前以商品名「必康平(Micardis)」採20毫克(mg)、40毫克及80毫克劑量在市場上販售。替米沙坦是用來治療本態性高血壓的處方藥，在本態性高血壓中，血管收縮素II型受體在腎素-血管收縮素-醛固酮系統中充當強血管收縮劑，而替米沙坦會選擇性地作用在血管收縮素II型受體上，尤其是參與主要生理作用(包括血管收縮)的AT1受體。
儘管替米沙坦的效果卓越，含替米沙坦之習知藥劑的缺點是當接觸空氣中的水分時，極易吸濕而導致該產品變質。因此需藉由鋁製泡罩包裝來防止在分銷及倉儲期間發生變質。然而，大體積的鋁製泡罩包裝不方便攜帶。再者，若在貯存及運送期間包裝受損，可能使該醫療用藥變質。
技術問題
文獻記載替米沙坦在生理pH範圍1至7之水中的溶解度極差。因此，在製劑設計中，替米沙坦較佳與鹼性劑併用以改良溶解度及助溶解(solubilization)。在此情況中，若接觸到水分或經服用，替米沙坦變為吸濕性，且該錠劑常變黏或融化。
提高輔劑(包括矽酸鈣)量來解決該問題會導致該錠劑的體積增加及提高該錠劑之長軸與短軸的比值，因而使該錠劑容易破裂。
因此，本案發明人完成本發明以當調配含有替米沙坦或其藥學上可接受鹽類作為活性劑的錠劑時，可提供具有改良之吸濕性質及溶解速率且不易破裂的高劑量錠劑。問題之解決方案
為了達成上述目標，本發明提供一種包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類以作為活性成分的錠劑，以該錠劑的總重計，該錠劑中包含高劑量的該活性成分且該長軸與該短軸的比值降低而具有接近圓形形狀的性質。
目前市場上所販售含有替米沙坦作為活性成分的必康平(Micardis)中，該活性成分含量佔該錠劑總重量的約17%。
本發明提供一種以錠劑的總重量計，包含至少20重量%、較佳範圍在25重量%至30重量%之替米沙坦的高劑量錠劑。
再者，本發明提供一種藉由確認錠劑之長軸與短軸的比值較小及該錠劑之破碎度較低，故而具有接近圓形形狀之性質的錠劑。因此，本發明提供一種錠劑，其中該短軸對該長軸的比值範圍為1：1至1：1.6。
本發明之錠劑包含矽酸鈣以改良替米沙坦的吸濕性質。矽酸鈣的量增加時，錠劑的體積隨之增加。此外，難以使該錠劑維持圓形形狀的性質。因此，在本發明的錠劑中，替米沙坦或其藥學上可接受鹽類與矽酸鈣之間的重量比為10：0.5至10：5。
此外，本發明進一步包括崩散劑以增進該錠劑的溶解速率。該崩散劑可包括，但不限於選自以下群組中之至少一者：低取代羥丙基纖維素(low substituted hydroxypropyl cellulose)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)及羧甲基澱粉鈉(sodium starch glycolate)。較佳可包含低取代羥丙基纖維素以作為本發明的崩散劑。
再者，依該錠劑的總重計，本發明可包括3重量%至15重量%的低取代羥丙基纖維素，使得該錠劑在崩散及該活性成分之溶解方面表現出改良效果。
此外，本發明可為一種藥學組成物，該藥學組成物包括：含有替米沙坦或其藥學上可接受鹽類的第一層；及包含另一藥理活性成分的第二層。
本發明提供一種藥學組合物，該藥學組合物包括包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類的第一層；及包含另一藥理活性成分的第二層，特徵在於以該第一層的總重量計，所含的替米沙坦或其藥學上可接受鹽類佔至少20重量%，及該組合物具有之短軸對長軸的比值為1：1至1：1.6。
該藥理活性成分可與替米沙坦或其藥學上可接受鹽類一起配製，該藥理活性成分包括，但不限於如高血壓治療劑，阿替洛爾(atenolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)及吲哚洛爾(pindolol)作為β受體阻斷劑(beta receptor blocker)；胺氯地平(amlodipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)及維拉帕米(verapamil)作為CCB；依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)及雷米普利(ramipril)作為ACE抑制劑；氯沙坦(losartan)及坎地沙坦(candesartan)作為ARB；及諸如此類者。
較佳者，該包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類的第一層可進一步包括矽酸鈣。
更佳者，該包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類的第一層可進一步包括低取代羥丙基纖維素。
此外，本發明可為雙層式錠劑，該雙層式錠劑由下列所組成：包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類的第一層；及包含(S)-胺氯地平或其藥學上可接受鹽類的第二層。
本發明之雙層式錠劑或多層式錠劑具有接近圓形形狀的性質，使得該錠劑發生層分離及破裂的可能性低。發明功效
本發明之製劑包括高劑量的活性成分及具有接近圓形形狀的性質，從而使該製劑不僅具有改良的吸濕性質、安定性及溶解速率，還具有該錠劑之破裂可能性低的良好藥學性質。
此外，本發明之雙層式錠劑或多層式錠劑具有低的錠劑層分離及破裂可能性，從而有助於方便製備和貯存。
根據本發明，「替米沙坦(Telmisartan)」意指一種化學名稱為(2-(4-{[4-甲基-6-(1-甲基-1氫-1,3-苯并二唑-2-基)-2-丙基-1氫-1,3-苯并二唑-1-基]甲基}苯基)苯甲酸) (2-(4-{[4-methyl-6-(1-methyl-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)-2-propyl-1H-1,3-benzodiazol-1-yl]methyl}phenyl)benzoic acid)的化合物，即，以下式1之化合物： [式1]
Figure 02_image003
本發明中使用的替米沙坦可為市售或利用所屬技術領域中之已知方法合成而得，且不限於此。
根據本發明之替米沙坦可以不同形式來使用，包括替米沙坦的自由酸或其藥學上可接受之鹽類、異構物、消旋物、水合物及溶劑合物，只要維持等效藥理活性即可。
該藥學上可接受鹽類包括衍生自藥學上可接受酸或鹼的鹽。根據本發明之「藥學上可接受鹽類(pharmaceutically acceptable salt)」意指在一濃度下於患者體內發揮出相對無毒且無害之有效作用且其中該鹽所造成的副作用不會降低該藥理活性成分之有益效果的任何及所有有機或無機加成鹽。
較佳者，根據本發明之替米沙坦的藥學上可接受鹽類可為，但不限於，鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽。
更佳者，本發明之藥學製劑包含替米沙坦的自由酸(free acid)。
替米沙坦主要用來作為治療本態性高血壓的藥劑，在本態性高血壓中，血管收縮素II型受體在腎素-血管收縮素-醛固酮系統中充當強血管收縮劑，替米沙坦會選擇性地作用在血管收縮素II型受體上，尤其是參與主要生理作用(例如血管收縮)的AT1受體。由於替米沙坦持續展現降高血壓作用長達24小時，因此前一天所服用之藥物的血壓控制效果甚至能持續至第二天早上血壓急遽升高的時候。此外，由於腎排泄率少於2%，因此對於患有輕度甚至重度腎衰竭的患者無需做劑量調整。
根據本發明之「(S)-胺氯地平((S)-amlodipine)」意指一種化學名稱為「3-乙基-5-甲基-2-(2-胺基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯 (3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate)」的化合物，即，以下式2之化合物： [式2]
Figure 02_image005
本發明中所使用的(S)-胺氯地平可為市售或利用所屬技術領域中之已知方法合成而得，且不限於此。
根據本發明之(S)-胺氯地平可採不同形式來使用，包括(S)-胺氯地平的自由鹼或其藥學上可接受之鹽類、異構物、消旋物、水合物及溶劑合物，只要維持等效藥理活性即可。
該藥學上可接受鹽類包括衍生自藥學上可接受酸或鹼的鹽。根據本發明之「藥學上可接受鹽類」意指在一濃度下於患者體內發揮出相對無毒且無害之有效作用且其中該鹽所造成的副作用不會降低該藥理活性成分之有益效果的任何及所有有機或無機加成鹽。
較佳者，根據本發明之(S)-胺氯地平的藥學上可接受鹽類可包括，但不限於，(S)-胺氯地平苯磺酸鹽((S)-amlodipine besylate)、(S)-胺氯地平馬來酸鹽((S)-amlodipine maleate)、(S)-胺氯地平乳清酸鹽((S)-amlodipine orotate)、(S)-胺氯地平樟腦磺酸鹽((S)-amlodipine camsylate)、(S)-胺氯地平己二酸鹽((S)-amlodipine adipate)或(S)-胺氯地平甲基磺酸鹽((S)- amlodipine mesylate)。
更佳者，本發明之藥學組合物包含(S)-胺氯地平苯磺酸鹽。
胺氯地平作為一種CCB可具有30小時至50小時的半衰期，是一種能在長時間內展現出一致活性的極有用的鈣離子通道阻斷劑。胺氯地平阻斷鈣離子流入血管平滑肌中而導致周邊動脈擴張，藉以降低血壓及有效治療血管痙攣性心絞痛。
胺氯地平是一種具有一掌性中心的掌性化合物(chiral compound)。已知作為強鈣離子通道阻斷劑的胺氯地平(S)-鏡像異構物所表現出的活性高於其鏡像異構物之混合物(消旋物)，見Arrowsmith等人發表於J. Med. Chem., 29, 1696(1986年)之文獻。(R)-鏡像異構物((R)-enantiomer)的活性比(S)-鏡像異構物低1000倍，同時觀察到推測可能與副作用有關的激肽介導性氮氧化物機制(kinin-mediated nitrogen oxide mechanism)，見Hintze等人發表於J. Cardiovasc. Pharmacol., 39(2):208-14(2002年)之文獻。
因此，當用經分離而得的(S)-胺氯地平之純鏡像異構物來給藥時，其對於該受體結合作用的選擇性高於胺氯地平消旋物，同時劑量可減半。因此，具有能降低發生藥物交互作用及副作用之可能性的優點。
本發明之錠劑可進一步包括至少一種藥學上可接受輔劑(excipient)。除非該輔劑會與替米沙坦或其藥學上可接受鹽類交互作用及干擾藥用效果，否則該輔劑可為所屬技術領域中已知的習知輔劑。
例如，該藥學上可接受輔劑可為，但不限於，選自於由稀釋劑、黏合劑、崩散劑、助滑劑及塗膜劑所組成之群組中的至少一者。
根據本發明之「稀釋劑(diluent)」意指在製備固體劑型時用來作為填充劑以提供所欲之體積、流動性及壓縮性的一種非活性物質。例如，該稀釋劑可為，但不限於，乳糖水合物、無水乳糖、蔗糖、玉米澱粉、無水二鹼價磷酸鈣(anhydrous  dibasic calcium phosphate)或二鹼價磷酸鈣水合物。
根據本發明之「黏合劑(binder)」意指可提供彈性及黏著性以提高所形成製劑(尤其是形成錠劑)之強度的一種物質。例如，該黏合劑可為，但不限於，羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、澱粉糊、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone，PVP)、阿拉伯膠(gum arabic)或羥丙基纖維素(HPC)。
根據本發明之「崩散劑(disintegrating agent)」意指用來加速固體劑型崩解以使該劑型在短時間內釋出發揮藥用效果之活性成分的一種物質。例如，作為崩散劑時，可使用但不限於羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉或低取代羥丙基纖維素。
根據本發明之「助滑劑(glidant)」意指可為製劑增進流動性的一種物質。例如，作為助滑劑時，可使用但不限於膠體狀二氧化矽(colloidal silica)、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石或反丁烯二酸硬脂酸鈉(sodium stearyl fumarate)。
在根據本發明的一實施例中，本發明之藥學組合物可為口服用的固體製劑。較佳者，本發明之藥學組合物為雙層式錠劑。
在根據本發明的另一實施例中，提供一種用於製備一包含替米沙坦之單一藥劑或一包含替米沙坦與(S)-胺氯地平之組合物的方法。可使用所屬技術領域中熟悉該項技藝者已知的製備方法(例如，濕式造粒法、直接壓製法、乾式造粒法，等等)將本發明之藥學單一藥劑及組合物製備成諸如錠劑等劑型。
於下述內容中，透過以下實施例及列舉範例可更佳地瞭解本發明，但該等實例不應視為是本發明的限制。下列實例僅為所屬技術領域中熟悉該項技藝者提供詳細說明之用。[ 實施例 1]
依據錠劑之短軸對長軸的比值進行該替米沙坦錠劑的破裂實驗
製備含有替米沙坦作為活性成分的實例1至實例6之錠劑，其中該組成如[表1]中所述，及該短軸對該長軸的比值如[表2]中所描述。
[ 實例 1 至實例 6] 含替米沙坦之錠劑的製備
於水中加入替米沙坦、乾燥碳酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)及黃色氧化鐵，經加熱、攪拌及溶解以製備成第一黏合溶液。另單獨於水中加入矽酸鈣且均勻攪拌以製備成第二黏合溶液。將微晶纖維素注入流化床造粒機中加以流體化，隨後依序噴灑該第一黏合溶液及該第二黏合溶液以製備顆粒，該等顆粒經乾燥後，使用該共研磨整粒機(co-mill sizing machine)對該等已乾燥材料進行整粒(sized)。經整粒的材料以30目篩網(30 mesh)過篩，且隨後加入反丁烯二酸硬脂酸鈉並混合該材料以製備出替米沙坦的造粒混合物。使用壓錠機製備出該等錠劑(實例1至實例6)，其中各自錠劑所具有的短軸對長軸之比值為1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.6、1:1.7或1:1.8。
[表1]
成分 毫克 / 錠
替米沙坦 80
微晶纖維素 169.84
乾燥碳酸鈉 30
聚乙烯吡咯烷酮 20
黃色氧化鐵 0.16
矽酸鈣 4
反丁烯二酸硬脂酸鈉 6
總重量 310
以上所製備的實例1至實例6之錠劑依以下方法進行自由掉落試驗(free fall drop test)。
90錠的錠劑包裝在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，每瓶包含30錠。在一平坦實心地板上方1米的位置處進行該掉落試驗10次。經該掉落試驗後，打開該瓶以檢測錠劑是否破碎，其中，該試驗條件維持在室溫(1°C至30°C)及最高75%的相對濕度。測量該錠劑的破裂率。測量結果示於[表2]中。
[表2]
實例 短軸對長軸的比值 錠劑破裂 率 (%) 結果
1 1:1 無 合格
2 1:1.3 無 合格
3 1:1.5 無 合格
4 1:1.6 無 合格
5 1:1.7 3.3% (3/90) 不合格
6 1:1.8 5.6% (5/90) 不合格
如以上[表2]中所示，實例1至實例4的錠劑無破裂且耐久度(durability)提高。此外，該錠劑的破裂率(%)隨長軸對短軸的比值提高而增加。
因此確認當該短軸對該長軸的比值越接近1:1，該錠劑破裂的可能性隨之降低。[ 實施例 2]
依據錠劑之短軸對長軸的比值進行替米沙坦與胺氯地平組合物錠劑的破裂實驗
製備含有替米沙坦與胺氯地平作為活性成分的實例7至實例12之錠劑，其中該組成如[表3]中所述，及該短軸對該長軸的比值如[表4]中所描述。
[ 實例 7 至實例 12] 含替米沙坦與胺氯地平之錠劑的製備
於水中加入替米沙坦、乾燥碳酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮及黃色氧化鐵，經加熱、攪拌及溶解以製備成第一黏合溶液。另單獨於水中加入矽酸鈣且均勻攪拌以製備成第二黏合溶液。將微晶纖維素注入流化床造粒機中加以流體化，隨後依序噴灑該第一黏合溶液及該第二黏合溶液以製備顆粒，該等顆粒經乾燥後，使用該共研磨整粒機對該等已乾燥材料進行整粒。經整粒的材料以30目篩網過篩，且隨後加入反丁烯二酸硬脂酸鈉並混合該材料以製備出替米沙坦的造粒混合物。於(S)-胺氯地平苯磺酸鹽中加入無水二鹼價磷酸鈣，隨後加入微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉及反丁烯二酸硬脂酸鈉並混合該材料。使用配備16目篩網的滾壓機(roller compactor)來擠壓並過篩該混合物以製備出顆粒，使用該共研磨整粒機對該等顆粒進行整粒。於藍色2號色素中加入微晶纖維素並進行粉末化以碾碎該色素。於該經整粒的顆粒及該色素經粉碎的混合物中加入微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉及無水二鹼價磷酸鈣，並加以混合，隨後加入經30目篩網過篩的反丁烯二酸硬脂酸鈉並混合該混合物以製備出該(S)-胺氯地平的造粒混合物。使用壓錠機處理該替米沙坦的造粒混合物與該(S)-胺氯地平的造粒混合物，而製備出該等錠劑(實例7至實例12)，其中各自錠劑所具有的短軸對長軸之比值為1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.6、1:1.7或1:1.8。
[表3]
替米沙坦層
成分 毫克/錠
替米沙坦 80
微晶纖維素 169.84
乾燥碳酸鈉 30
聚乙烯吡咯烷酮 20
黃色氧化鐵 0.16
矽酸鈣 4
反丁烯二酸硬脂酸鈉 6
總重量 310
胺氯地平層
成分 毫克/錠
(S)-胺氯地平苯磺酸鹽 ((S)-胺氯地平) 7.38 (5.00)
微晶纖維素 115.07
無水二鹼價磷酸鈣 20
羧甲基澱粉鈉 4.5
藍色2號色素 0.45
反丁烯二酸硬脂酸鈉 2.6
總重量 150
以上所製備的實例7至實例12之錠劑接受自由掉落試驗，藉以測量該錠劑的破裂率及該等層的分離率。測量結果示於[表4]中。
[表4]
實例 短軸對長軸的比值 錠劑破裂 率 (%) 層分離率 (%) 結果
7 1:1 無 無 合格
8 1:1.3 無 無 合格
9 1:1.5 無 無 合格
10 1:1.6 無 無 合格
11 1:1.7 3.3% (3/90) 2.2(2/90) 不合格
12 1:1.8 5.6% (5/90) 3.3(3/90) 不合格
如以上[表4]中所示，實例7至實例10的錠劑無破裂且該等層之間無分離情形。因此，結果表明該耐久度提高。此外，該錠劑的破裂率(%)隨長軸對短軸的比值提高而增加。
因此確認當該短軸對該長軸的比值越接近1:1，該錠劑破裂的可能性隨之降低。[ 實施例 3]
依據矽酸鈣的量進行替米沙坦錠劑的吸濕性質實驗
依據實施例1所述的製備方法製備實例13至實例17的替米沙坦錠劑，條件是該組成如[表5]中所述。
[表5]
成分 實例 13 實例 14 實例 15 實例 16 實例 17
替米沙坦 80毫克 80毫克 80毫克 80毫克 80毫克
微晶纖維素 164毫克 168毫克 170毫克 172毫克 174毫克
乾燥碳酸鈉 30毫克 30毫克 30毫克 30毫克 30毫克
聚乙烯吡咯烷酮 20毫克 20毫克 20毫克 20毫克 20毫克
矽酸鈣 8毫克 6毫克 4毫克 2毫克 -
反丁烯二酸硬脂酸鈉 8毫克 6毫克 6毫克 6毫克 6毫克
總重量 310 毫克 310 毫克 310 毫克 310 毫克 310 毫克
替米沙坦對 矽酸鈣的重量比值 10:1 10:0.75 10:0.5 10:0.25 -
對以上所製備的實例13至實例17之錠劑進行吸濕性質評估。用來評估吸濕性質的具體方法是使不具任何包裝的每個藥品暴露於加速條件下(相對濕度：75±5%，溫度：40±2°C)。一天之後，觀察該錠劑表面之光澤與顏色的變化。
以下[表6]中示出作為評估吸濕性質之結果的光澤與顏色變化。該性質變化顯示於[第1圖]中。
[表6]
  實例 13 實例 14 實例 15 實例 16 實例 17
光澤變化 0 0 1 3 4
顏色變化 0 0 0 2 3
如以上[表6]中所示，在實例13至實例15的錠劑中觀察到很少的光澤及顏色變化。此外，如[第1圖]中所示，實例13至實例15的錠劑中亦觀察到很少的光澤及顏色變化。
因此，實例13至實例15的錠劑在光澤、顏色及性質上表現出很少的變化。因此，證明改善了吸濕性質。[ 實施例 4]
依據崩散劑的種類進行替米沙坦錠劑的溶解速率實驗
依據實施例1所述的製備方法製備實例18至實例21的替米沙坦錠劑，條件是該組成如[表7]中所述。
[表7]
成分 實例 18 實例 19 實例 20 實例 21
替米沙坦 80毫克 80毫克 80毫克 80毫克
微晶纖維素 154.5毫克 154.5毫克 154.5毫克 154.5毫克
乾燥碳酸鈉 30毫克 30毫克 30毫克 30毫克
聚乙烯吡咯烷酮 20毫克 20毫克 20毫克 20毫克
矽酸鈣 4毫克 4毫克 4毫克 4毫克
低取代羥丙基纖維素(LH-21) (w/w %) 15.5毫克 (5%) - - -
交聯羧甲基纖維素鈉 - 15.5毫克 (5%) - -
交聯聚乙烯吡咯烷酮 - - 15.5毫克 (5%) -
羧甲基澱粉鈉 - -   15.5毫克 (5%)
反丁烯二酸硬脂酸鈉 6毫克 6毫克 6毫克 6毫克
總重量 310毫克 310毫克 310毫克 310毫克
測量以上所製備的實例18至實例21之該等錠劑的崩散時間。依據韓國藥典中所載的崩散試驗方法測量該崩散時間，在該方法中，使用純水作為崩散介質且水溫保持37±2°C。該崩散時間判定為該等錠劑從該粉碎機底部完全消失所耗的時間。以下[表8]中示出該崩散時間的測量結果。
[表8]
  實例 18 實例 19 實例 20 實例 21
崩散時間 14分鐘 26分鐘 22分鐘 20分鐘
如以上[表8]中所示，實例18的錠劑表現出最短的崩散時間。因此，確認低取代羥丙基纖維素是最適合的崩散劑。[ 實施例 5]
依據崩散劑的量進行替米沙坦錠劑的溶解速率(%)實驗
依據實施例1所述的製備方法製備實例22至實例24的替米沙坦錠劑，條件是該組成如[表9]中所述。
[表9]
成分 實例 22 實例 23 實例 24
替米沙坦 80毫克 80毫克 80毫克
微晶纖維素 160.7毫克 148.3毫克 142.1毫克
乾燥碳酸鈉 30毫克 30毫克 30毫克
聚乙烯吡咯烷酮 20毫克 20毫克 20毫克
矽酸鈣 4毫克 4毫克 4毫克
低取代羥丙基纖維素 (LH-21) (w/w %) 9.3毫克 (3%) 21.7毫克 (7%) 27.9毫克 (9%)
反丁烯二酸硬脂酸鈉 6毫克 6毫克 6毫克
總重量 310毫克 310毫克 310毫克
測量實例18及實例22至實例24之錠劑的單位時間溶解速率。
依據韓國藥典中所載的方法II(槳式法，paddle method)測量該溶解速率，使用900毫升(ml)的磷酸鹽緩衝液(pH7.5)作為溶解介質，且溶解溫度為37±0.5°C，及轉速為75rpm。於開始溶解後的5分鐘、10分鐘、15分鐘及30分鐘處取出溶解介質。隨後使用該經過濾的溶液作為檢驗溶液(test solution)，使用液相色層分析儀(liquid chromatograph)及利用標準溶液對該檢驗溶液進行分析。
[第2圖]中示出每小時的溶解速率，及[表10]中示出30分鐘內的溶解速率。
[表10]
實例 22 實例 18 實例 23 實例 24
1 55.8 71.8 89.7 94.7
2 53.6 87.6 84.8 96.8
3 59.6 76.4 93.8 84.2
4 65.1 75.2 94.6 92.8
5 57.8 72.8 94.5 93.4
6 61.0 82.4 94.3 94.7
平均 58.8 77.7 92.0 92.8
最大 65 88 95 97
最小 54 72 85 84
如以上[表10]中所示，當低取代羥丙基纖維素的量增加，該溶解速率隨之提升。含9重量%之崩散劑的實例24展現出最卓越的溶解速率。
無
第1圖繪示該替米沙坦錠劑之吸濕性質與矽酸鈣含量的關係。
第2圖繪示根據低取代羥丙基纖維素的量而變化的該替米沙坦之溶解速率。
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Figure 109108987-A0101-11-0002-1

Claims (14)

  1. 一種包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類作為一活性成分的錠劑，特徵在於以該錠劑的一總重量計，所含之該活性成分佔至少20重量%，及該錠劑所具有之該短軸對該長軸的比值為1：1至1：1.6。
  2. 如請求項1所述之錠劑，特徵在於以該錠劑的該總重量計，所含之該活性成分佔25重量%至30重量%。
  3. 如請求項1所述之錠劑，特徵在於進一步包括矽酸鈣。
  4. 如請求項3所述之錠劑，特徵在於替米沙坦或其藥學上可接受鹽類對矽酸鈣的一重量比為10：0.5至10：5。
  5. 如請求項1所述之錠劑，特徵在於進一步包括一崩散劑。
  6. 如請求項5所述之錠劑，特徵在於該崩散劑為選自以下群組中之至少一者：低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮及羧甲基澱粉鈉。
  7. 如請求項5所述之錠劑，特徵在於該崩散劑為低取代羥丙基纖維素。
  8. 如請求項7所述之錠劑，特徵在於以該錠劑的該總重量計，包含3重量%至15重量%的低取代羥丙基纖維素。
  9. 一種包括一包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類之一第一層；及一包含一藥理活性成分一之第二層的藥學組合物，特徵在於以該第一層的該總重量計，所含之替米沙坦或其藥學上可接受鹽類佔至少20重量%，及該組合物所具有之該短軸對該長軸的比值為1：1至1：1.6。
  10. 如請求項9所述之藥學組合物，特徵在於該藥理活性成分選自於以下群組中：阿替洛爾(atenolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、吲哚洛爾(pindolol)、胺氯地平(amlodipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、維拉帕米(verapamil)、依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、雷米普利(ramipril)、氯沙坦(losartan)及坎地沙坦(candesartan)，及其藥學上可接受鹽類。
  11. 如請求項9所述之藥學組合物，特徵在於該藥理活性成分為(S)-胺氯地平或其藥學上可接受鹽類。
  12. 如請求項9所述之藥學組合物，特徵在於該包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類之該第一層進一步包括矽酸鈣。
  13. 如請求項9所述之藥學組合物，特徵在於該包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類之該第一層進一步包括低取代羥丙基纖維素。
  14. 如請求項9所述之組合物，特徵在於該組合物是一雙層式錠劑。
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