[go: up one dir, main page]

KR101750689B1 - 약제학적 복합제제 - Google Patents

약제학적 복합제제 Download PDF

Info

Publication number
KR101750689B1
KR101750689B1 KR1020150130317A KR20150130317A KR101750689B1 KR 101750689 B1 KR101750689 B1 KR 101750689B1 KR 1020150130317 A KR1020150130317 A KR 1020150130317A KR 20150130317 A KR20150130317 A KR 20150130317A KR 101750689 B1 KR101750689 B1 KR 101750689B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
telmisartan
amlodipine
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020150130317A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170032681A (ko
Inventor
안혜미
조민관
신택환
박신정
임종래
Original Assignee
주식회사 종근당
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=58289304&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101750689(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 주식회사 종근당 filed Critical 주식회사 종근당
Priority to KR1020150130317A priority Critical patent/KR101750689B1/ko
Priority to MYPI2018700641A priority patent/MY199020A/en
Priority to PCT/KR2016/010304 priority patent/WO2017048033A1/en
Priority to PH1/2018/500559A priority patent/PH12018500559B1/en
Publication of KR20170032681A publication Critical patent/KR20170032681A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101750689B1 publication Critical patent/KR101750689B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)

Abstract

본 발명은 인습성이 개선된 텔미사르탄 및 (S)-암로디핀을 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것이다.

Description

약제학적 복합제제{Pharmaceutical combination preparation}
본 발명은 인습성이 개선된 텔미사르탄 및 (S)-암로디핀을 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것이다.
고혈압이란 정상 범위 이상의 혈압이 계속 유지되는 상태를 말한다. 고혈압은 여러 합병증을 유발하며 결국은 사망을 초래할 수 있다. 고혈압은 혈압 상승의 원인에 따라 1차성 고혈압과 2차성 고혈압으로 구분된다. 1차성 고혈압은 혈압 상승의 원인을 알 수 없는 본태성 고혈압이며, 2차성 고혈압은 특정 질병이나 질환의 결과로 혈압 상승이 나타나는 속발성 고혈압이다. 2차성 고혈압은 혈압 상승 요인을 파악하여 치료하는 것이 가능하나, 전체 고혈압의 약 95%를 차지하는 1차성 고혈압은 그 원인을 명확히 알 수 없기 때문에, 1차성 고혈압 환자에 대한 치료는 몇가지 혈압 강하 기전에 기초한 약물 요법으로 진행되고 있다.
고혈압의 치료에 흔히 사용되는 약물로는 약물의 작용 메커니즘에 따라 혈관확장제, 이뇨제, 교감신경억제제로 크게 나눠지며, 현재 많이 사용되고 있는 혈관확장제는 다시 작용 메커니즘에 따라 ACE (Angiotensin converting enzyme) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 및 칼슘 채널 차단제로 나뉜다.
고혈압은 혈압 그 자체를 치료하는 것보다 혈압을 정상범위로 유지시켜 생명을 위협하는 뇌졸중, 심부전증, 심근경색증 등의 관상동맥질환, 신부전과 같은 심혈관계 합병증을 예방하는 것이 중요하므로, 꾸준하고 끈기 있게 혈압을 조절하는 것이 중요하다. 이처럼 혈압약은 장기간 복용할 것이 요구되므로 치료 약물 선택에 있어서도 신중을 기한다. 따라서, 꾸준한 치료를 위해 한 가지 약물을 선택하기보다는 다른 메커니즘을 가진 약물을 서로 병용함으로써 보다 우수한 예방 및 치료 효과를 발휘하고, 병용 투여로 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 장기간의 약물 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 필요가 있다. 고혈압 진료 가이드라인(JNC７)에서도 단일제 투여만으로 충분한 혈압조절 효과를 볼 수 없을 경우 서로 다른 기전의 약물을 병용 투여하도록 추천하고 있음을 확인할 수 있다.
특히, 인체 내에서 작용 메카니즘의 상이한 안지오텐신 II 수용체 차단제(Angiotensin Receptor Blocker, 이하 ARB)와 칼슘 채널 차단제(Calcium Channel Blocker, 이하 CCB)의 복합 처방의 경우 단일제를 통한 혈압 조절 실패시의 선택 복합 처방으로써 우선 선택되고 있다. 두 약물군의 혈압 강하를 위한 약리 작용이 상이하여 두 약물군을 병용 투여시 효과적인 혈압 강하 효과를 보일 뿐만 아니라, 약물 사용량을 줄일 수 있기 때문에 각 성분의 부작용을 크게 줄일 수 있기 때문이다.
텔미사르탄(Telmisartan)은 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 중 하나로서, 프리토(Pritor)라는 상품명으로 40 mg, 80 mg 두 용량이 시판 중이다. 텔미사르탄은 본태성 고혈압에 처방되며, 레닌-안지오텐신-알도스테론(Rennin-angiotensin-aldostrerone) 계에서 강력한 혈관수축물질로 작용하는 안지오텐신 II의 수용체, 특히 혈관수축 등 주된 생리작용에 관여하는 AT1 수용체에 선택적으로 작용하는 약물이다.
암로디핀(Amlodipine)은 칼슘 채널 차단제(CCB) 중 하나로서, 노바스크(Norvasc)라는 상품명으로 5 mg, 10 mg로 시판되고 있다. 순수 광학이성질체인 (S)-암로디핀을 분리하여 투여하게 되면 암로디핀 라세믹체에 비해 약효를 나타내는 수용체 결합의 선택성을 높이고, 투여 용량을 절반 가량으로 낮출 수 있으므로 약제 상호작용 및 부작용 가능성을 낮출 수 있는 이점이 있다.
텔미사르탄 및 (S)-암로디핀을 유효성분으로 포함하는 복합 조성물은 각각 대표적인 ARB 및 CCB 약물로서, 효과적인 혈압 강하 효과를 보일 뿐만 아니라, 약물 사용량을 줄일 수 있기 때문에 각 성분의 부작용을 크게 줄일 수 있는 장점을 가진다.
다만, 텔미사르탄을 제형화함에 있어서는 용해도 개선 및 가용화를 위하여 염기성기제를 사용해야만 하며, 염기성기제로 수산화나트륨 및 메글루민이 주로 사용되고 있다. 그런데, 수산화나트륨과 같은 조해성을 가지는 강한 염기성기제를 사용하는 경우, 흡습성이 강하여 수분에 노출되는 경우나 복용시 손에서 쉽게 인습되어 정제가 끈적이거나 녹는 문제가 있다.
대한민국 공개특허공보 제10-2007-0085801호 (2007. 8. 27 공개)
본 발명의 목적은 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 미결정셀룰로오스 및 규산칼슘을 포함하는 제1층 및 (S)-암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층을 포함하는 약제학적 복합제제를 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 양태로서, 본 발명은 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 미결정셀룰로오스 및 규산칼슘을 포함하는 제1층 및 (S)-암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층을 포함하는 약제학적 복합제제를 제공한다.
본 발명의 약제학적 복합제제는 제1층에 미결정셀룰로오스 및 규산칼슘을 포함함으로써 텔미사르탄이 포함된 제1층의 인습성을 개선하고 동시에 제2층에 포함된 (S)-암로디핀의 안정성에는 영향을 주지 않는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 “텔미사르탄”은 2-(4-{[4-메틸-6-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-프로필-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]메틸}페닐)벤조산을 화학명칭으로 하는 화합물로서, 하기 화학식 1의 화합물을 의미한다.
[화학식 1]
Figure 112015089599606-pat00001
본 발명에서 텔미사르탄은 상업적으로 판매되는 것을 사용하거나, 당업계에 공지된 방법으로 합성하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 텔미사르탄은 동등한 약리활성이 유지되는 한, 텔미사르탄 유리 산(free acid) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성체, 라세미체, 수화물 및 용매화물 등의 다양한 형태로 사용이 가능하다.
상기 약제학적으로 허용가능한 염은, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 본 발명에서 "약제학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 약리 활성성분의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
바람직하게, 본 발명의 텔미사르탄의 약제학적으로 허용가능한 염은 텔미사르탄의 소듐염, 포타슘염, 마그네슘염 및 칼슘염일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
보다 바람직하게, 본 발명의 약제학적 복합제제에는 텔미사르탄 유리산이 포함된다.
텔미사르탄은 주로 본태성 고혈압 치료제로 사용되며, 레닌-안지오텐신-알도스테론(Rennin-angiotensin-aldostrerone) 계에서 강력한 혈관수축물질로 작용하는 안지오텐신 II의 수용체, 특히 혈관수축 등 주된 생리작용에 관여하는 AT1 수용체에 선택적으로 작용하는 약물이다. 텔미사르탄은 24시간 동안 지속적으로 혈압 강압효과를 나타내므로, 전일 복용한 약물의 효과에 의해 혈압이 급상승하는 다음날 아침까지도 혈압 조절 효과가 있으며, 신장 배설율이 2% 미만으로 경증 및 중등증의 신장애 환자에게도 용량조절이 필요 없는 강점을 가진다. 또한 텔미사르탄은 다른 ARB (Angiotensin receptor blocker)에 비해 고칼륨혈증 부작용 발생 위험이 낮아 현존하는 ARB 중 가장 우수한 약물인 것으로 평가받고 있다(Park Rae Woong, American Journal of Cardiovascular Drugs, (2012)).
텔미사르탄은 위장관의 생리학적 pH 범위인 pH 1 내지 7의 수성계에서 난용성(very poor solubility)인 특징이 있어서, 용해도 개선 및 가용화를 위하여 제제설계시 알칼리화제를 함께 사용하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 약제학적 복합제제의 제1층에는 알칼리화제가 포함되는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 적합한 알칼리화제로는 금속 수화물, 염기성 아미노산, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 인산수소나트륨 및 이들의 혼합물 등이 있다. 상기 금속 수화물로는 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼슘; 염기성 아미노산으로는 예를 들어 아르기닌, 라이신 또는 메글루민(N-메틸-D-글루카민)이 사용될 수 있다. 바람직하게 본 발명의 약제학적 복합제제에는 건조 탄산나트륨이 포함된다.
그런데 상기 알칼리화제는 조해성, 인습성이 있기 때문에 알칼리화제가 포함된 제제가 수분 또는 습기에 노출되는 경우 제제가 끈적해지거나 녹아버리는 단점이 있다.
한편, 본 발명의 약제학적 복합제제 중 제2층에는 유효성분으로 (S)-암로디핀이 포함된다.
본 발명에서 “(S)-암로디핀”은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-3,5-피리딘디카복실레이트를 화학명칭으로 하는 화합물로서, 하기 화학식 2의 화합물을 의미한다:
[화학식 2]
Figure 112015089599606-pat00002
본 발명에서 (S)-암로디핀은 상업적으로 판매되는 것을 사용하거나, 당업계에 공지된 방법으로 합성하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 (S)-암로디핀은 동등한 약리활성이 유지되는 한, (S)-암로디핀의 유리 염기(free base) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성체, 라세미체, 수화물 및 용매화물 등의 다양한 형태로 사용이 가능하다.
상기 약제학적으로 허용가능한 염은, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 본 발명에서 "약제학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 약리 활성성분의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
바람직하게, 본 발명의 (S)-암로디핀의 약제학적으로 허용가능한 염은 (S)-암로디핀 베실레이트, (S)-암로디핀 말레이트, (S)-암로디핀 오르테이트, (S)-암로디핀 캠실레이트, (S)-암로디핀 아디페이트 또는 (S)-암로디핀 메실레이트일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
보다 바람직하게, 본 발명의 약제학적 복합제제에는 (S)-암로디핀 베실레이트가 포함된다.
암로디핀(Amlodipine)은 칼슘 채널 차단제(CCB) 중 하나로서, 반감기가 30 ~ 50 시간으로 매우 지속적이고 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 매우 유용한 칼슘 채널 차단제이다. 암로디핀은 혈관 평활근 내 칼슘 유입을 차단하여 말초 동맥 확장을 유도함으로써 혈압을 낮추고 경련성 혈관수축으로 인한 협심증에도 유효한 약물이다. 암로디핀은 비대칭탄소(Chiral center)가 존재하는 키랄 화합물로서, 암로디핀의 (S)-광학이성질체는 강력한 칼슘 채널 차단제로서 이성질체 혼합물(라세믹 형태)보다 높은 활성을 나타낸다고 알려져 있고(Arrowsmith et al., J. Med. Chem., 29, 1696 (1986)), (R)-광학이성질체는 (S)-광학이성질체에 비해 1000배나 활성이 낮으며 부작용과 관련 있는 것으로 추정되는 kinin 매개 산화질소 기전을 나타낸다(Hintze et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39(2):208-14 (2002)). 따라서, 순수 광학이성질체인 (S)-암로디핀을 분리하여 투여하게 되면 암로디핀 라세믹체에 비해 약효를 나타내는 수용체 결합의 선택성을 높이고, 투여 용량을 절반 가량으로 낮출 수 있으므로 약제 상호작용 및 부작용 가능성을 낮출 수 있는 이점이 있다.
하지만 안정성 측면에서 (S)-암로디핀은 그것의 라세믹체보다 상당히 불안정하며, 실험적으로 라세믹체보다 (S)-암로디핀의 분해가 빠르고 분해산물 증가로 인한 유연물질의 양 또한 증가한다고 알려져 있다. 이는 열역학적으로 분리된 광학이성질체 형태가 불안정하기 때문이다(Hadzidedic et al., J. Pharm. Dev. Technol., 19(8): 930.941 (2014)).
이러한 (S)-암로디핀은 텔미사르탄의 용해도 및 가용화를 위해 사용되는 알칼리화제에 의해 가수분해되기 쉬워, 그 안정성이 저하되는 문제가 있다.
본 발명의 약제학적 복합제제는 위와 같은 텔미사르탄 제제의 인습성 문제와, (S)-암로디핀의 안정성 저하 문제를 모두 개선하는 장점이 있다. 구체적으로 텔미사르탄을 유효성분으로 포함하는 제1층에 부형제로서 미결정셀룰로오스, 흡착제로 규산칼슘을 포함하여 제1층, 그리고 제1층을 포함하는 약제학적 복합제제의 인습성을 개선하는 효과를 제공하면서, 동시에, 위와 같은 미결정셀룰로오스 및 규산칼슘의 첨가로 제2층에 포함되는 (S)-암로디핀의 안정성에 영향을 주지않는 것을 특징으로 한다.
구체적인 일 실험예에서, 본 발명에 따른 텔미사르탄을 포함하는 제제의 인습성 정도를 가속조건(습도 75%, 온도 40℃)에서 시험하였고, 그 결과 1일 후, 시판품인 미카르디스정은 형태를 알아볼 수 없을 정도로 용융된 반면, 미결정셀룰로오스를 포함하는 정제는 거의 변화된 바가 없어 인습성 개선효과가 우수함을 확인하였다(실험예 1).
바람직하게, 본 발명의 약제학적 복합제제 중 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 미결정셀룰로오스의 중량비는 10:25 내지 10:35이다.
바람직하게 본 발명의 약제학적 복합제제 중 미결정셀룰로오스는 제1층의 총 중량에 대하여 50 내지 60중량%로 포함될 수 있다.
구체적인 일 실험예에서, 제제 중 포함되는 미결정셀룰로오스의 적절한 함량 범위를 시험하였고, 그 결과 텔미사르탄과 미결정셀룰로오스의 중량비가 10:25, 10:30일 때 정제의 마손도가 적고, 최대 경도가 높은 것을 확인하였으며, 특히 제제 중 미결정셀룰로오스의 양이 많아질수록 정제의 최대 경도가 올라가고, 마손도 또한 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
바람직하게, 본 발명의 약제학적 복합제제는 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 규산칼슘의 중량비가 10:1 내지 10:6이다.
보다 바람직하게, 본 발명의 약제학적 복합제제는 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 미결정셀룰로오스의 중량비가 10:25 내지 10:30이며 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 규산칼슘의 중량비가 10:1 내지 10:5이다.
또한, 보다 바람직하게 본 발명의 약제학적 복합제제는 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 규산칼슘의 중량비가 10:2 내지 10:3이다.
구체적인 일 실험예에서, 제제 중 규산칼슘의 양에 따른 인습성 개선 정도와 (S)-암로디핀층의 안정성에 미치는 영향을 시험하였다. 그 결과 규산칼슘이 텔미사르탄층에 포함된 경우 인습성 개선에 효과적이나, 많은 양이 포함될수록 (S)-암로디핀의 유연물질이 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 이로써, 텔미사르탄층의 인습성을 개선하면서, (S)-암로디핀층의 안정성을 크게 저하하지 않는 범위의 적절한 함량, 즉 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 규산칼슘의 중량비가 10:1 내지 10:5, 바람직하게는 10:2 내지 10:3의 중량비로 제제 중에 규산칼슘이 포함되는 것이 바람직함을 알 수 있었다.
본 발명의 약제학적 복합제제는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 텔미사르탄, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, (S)-암로디핀 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 상호작용을 일으키지 않고 약효에 지장을 초래하지 않는 범위내에서 당해 기술분야에 알려진 통상의 첨가제를 사용할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제 및 제피제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 "희석제"란 고체 복용 제형 제조에 있어 바람직한 부피(bulk), 유동 물성 및 압축 특성을 만들기 위한 필터로서 사용된 불활성 물질을 의미한다. 예를 들어, 유당수화물, 무수유당, 백당, 옥수수전분, 또는 인산일수소칼슘일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 "부형제"란, 약제에 적당한 굳기나 형상을 주기 위해서, 또는 주성분의 양이 적은 경우에 일정 용량 중량을 주어 취급하기 쉬운 크기로 만들기 위해 첨가되는 물질을 의미한다. 예를 들어, 만니톨 혹은 소르비톨과 같은 당 유도체, 옥수수 전분, 감자 전분, 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 탄산칼슘과 같은 탄산염 등의 무기계 부형제 등 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어 "희석제" 및 "부형제"는 서로 호환적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 "결합제"란 형성된 제제의 강도, 특히 형성된 정제의 강도를 증가시키기 위하여 탄력성과 점착성을 부여할 수 있는 물질을 의미한다. 예를 들어, 상기 결합제는 카복시메틸셀룰로오스-나트륨(CMC-Na), 전분호액, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 아라비아고무 및 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 "붕해제"란 고형 제제의 붕해(disintegration)를 가속시켜 제제에서 약효를 나타내는 활성제가 짧은 시간 안에 방출되도록 하기 위하여 사용되는 물질을 의미한다. 예를 들어, 상기 붕해제로 카복시메틸셀룰로오스 칼슘(CMC-Ca), 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스소디움 또는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 "활택제"란 제제에 향상된 유동 특성을 부여하는 물질이다. 예를 들어, 상기 활택제로 콜로이드실리카, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 탈크 또는 푸마르산스테아릴나트륨 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일예로, 본 발명의 약제학적 복합제제는 경구용 고형제제일 수 있으며, 바람직하게, 본 발명의 약제학적 복합제제는 이층정이다.
본 발명의 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 텔미사르탄 및 (S)-암로디핀을 포함하는 약제학적 복합제제의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 약제학적 복합제제는 통상의 기술자에게 당업계에서 공지된 제조방법, 예를 들어 습식과립법, 직타법, 건식과립법 등의 방법을 사용하여 정제 등으로 제조될 수 있다.
예시적으로 상기 습식과립법에 의한 본 발명의 약제학적 복합제제의 제조방법은, 결합액을 제조하는 단계; 주성분과 희석제(또는 부형제)를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 결합액과 혼합물을 연합하는 단계; 및 연합물을 건조, 정립 및 활택하여 타정하는 단계를 포함한다.
또한, 예시적으로 직타법에 의한 본 발명의 약제학적 복합제제의 제조방법은, 주성분과 부형제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계 및 혼합물에 붕해제 및 활택제를 첨가하여 활택하고 이를 타정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 약제학적 복합제제는 예를들어, 텔미사르탄 층을 제공하기 위해 염기성 성분, 바람직하게는 건조탄산나트륨을 적절한 용매에 용해시켜 제조한 용액을 불활성 성분인 부형제에 분무 건조하여 무정형인 텔미사르탄 과립 조성물을 제조한 후, (S)-암로디핀을 포함하는 층의 과립 조성물을 제조하여 두 과립 조성물을 타정하여 본 발명의 약제학적 복합제제를 제조할 수 있다.
또한 본 발명의 다른 하나의 양태로서, 본 발명의 약제학적 복합제제는 고혈압, 협심증, 동맥연축, 심부정맥, 뇌경색, 심비대, 울혈심부전 및 심근경색으로 이루어진 군으로부터 선택된 심혈관계 질환의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용될 수 있으며, 특히 본태성 고혈압의 예방 또는 치료를 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 텔미사르탄 및 (S)-암로디핀의 약제학적 복합제제는 텔미사르탄 층에 미결정셀룰로오스 및 규산칼슘을 포함시킴으로써 텔미사르탄 층의 인습성을 현저하게 개선하고 동시에 (S)-암로디핀층의 안정성을 확보하는 효과가 있다.
도 1은 가속 조건(40℃, 75% 상대습도, 개봉)에서 2주 동안 보관한 후 (S)-암로디핀의 유연물질 D를 측정한 실시예 1 내지 5의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 가속 조건(40℃, 75% 상대습도, 개봉)에서 4주 동안 보관한 후 (S)-암로디핀의 개개유연물질을 측정한 실시예 1 내지 5의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 가속 조건(40℃, 75% 상대습도, 개봉)에서 4주 동안 보관한 후 (S)-암로디핀의 총 유연물질을 측정한 실시예 1 내지 5의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4은 가속 조건(40℃, 75% 상대습도, 개봉)에서 2주 동안 보관한 후 (S)-암로디핀의 유연물질 D를 측정한 실시예 10 내지 16의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 가속 조건(40℃, 75% 상대습도, 개봉)에서 4주 동안 보관한 후 (S)-암로디핀의 개개유연물질을 측정한 실시예 10 내지 16의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 가속 조건(40℃, 75% 상대습도, 개봉)에서 4주 동안 보관한 후 (S)-암로디핀의 총 유연물질을 측정한 실시예 10 내지 16의 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제조예, 실시예 및 실험예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 및 실험예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<제조예> 텔미사르탄 및 (S)-암로디핀 과립의 제조
제조예 1 : 인습성 개선된 텔미사르탄 과립 혼합물의 제조
텔미사르탄 과립 혼합물은 하기 [표 1]의 조성으로 아래의 제조방법을 통해 제조하였다.
성분명 중량(mg/정)
텔미사르탄 80.00
D-소르비톨 242.00
건조탄산나트륨 30.00
포비돈 20.00
규산칼슘 20.00
푸마르산스테아릴나트륨 8.00
총 량 400.00
1) 1차 결합액의 조제
물에 텔미사르탄, 건조탄산나트륨, 포비돈, 규산칼슘을 넣고 가온, 교반하여 완전히 용해시켰다.
2) 과립 제조 및 건조
D-소르비톨을 유동층 과립기에 넣고 유동화 시킨 후, 1)의 1차 결합액을 분무하여 과립을 제조한 후 건조하였다.
3) 2차 결합액의 조제
물에 규산칼슘을 넣고 교반하여 완전히 용해시켰다.
4) 과립 제조 및 정립
유동층에 2)의 과립물을 유동화 시킨 후, 3)의 2차 결합액을 분무하여 과립을 제조하였다. 이를 건조 한 후 코밀 정립기로 정립하였다.
5) 후혼합 및 최종혼합
4)의 정립물과 D-소르비톨을 혼합기에 넣고 혼합을 진행하였다. 여기에 푸마르산스테아릴나트륨을 30 mesh로 체과하여 투입한 후 최종 혼합을 진행하여 최종혼합물인 텔미사르탄 과립 혼합물을 제조하였다.
제조예 2 : (S)-암로디핀 과립 혼합물의 제조
(S)-암로디핀 과립 혼합물은 하기 [표 2]의 조성으로 아래의 제조방법을 통해 제조하였다.
성분명 중량(mg/정)
(S)-암로디핀베실레이트
((S)-암로디핀)		 3.69
(2.5)
미결정셀룰로오스 126.55
무수인산수소칼슘 64.00
전분글리콜산나트륨 2.00
청색 2호 염료 0.26
스테아린산 마그네슘 3.5
총 량 200.00
1) 주성분의 배산
(S)-암로디핀 베실레이트에 무수인산수소칼슘을 넣어 배산하였다.
2) 과립의 혼합
1)의 배산물에 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 스테아린산 마그네슘을 넣고 혼합하였다.
3) 과립의 강타 및 정립
2)의 과립을 16 mesh체가 장착된 강타기로 강타 및 분쇄하여 과립을 제조한 후 코밀 정립기로 정립하였다.
4) 색소 배산
청색 2호 염료에 미결정셀룰로오스를 넣고 혼합한 후 분쇄기(sample mill)로 분쇄하였다.
5) 최종 혼합
3)의 정립물, 4)의 색소 배산물에 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 무수인산수소칼슘을 넣고 혼합한 후, 여기에 스테아린산 마그네슘을 체과하여 투입하여 최종혼합을 진행하여 최종혼합물인 (S)-암로디핀 과립 혼합물을 제조하였다.
제조예 3 내지 6: 텔미사르탄 과립 혼합물의 제조
하기 [표 3]의 조성으로 텔미사르탄 과립 혼합물을 제조하였다. 이때 제조방법은 제조예 1와 동일하나, 부형제를 D-만니톨, 에리스리톨, 미결정셀룰로오스, 전분으로 교체하여 제조예 3 내지 6의 과립을 제조하였다.
성분명 (단위 : mg/정) 제조예 3 제조예 4 제조예 5 제조예 6
텔미사르탄 80.00 80.00 80.00 80.00
D-만니톨 262.00 - - -
에리스리톨 - 262.00 - -
미결정셀룰로오스 - - 262.00 -
전분 - - - 262.00
건조탄산나트륨 30.00 30.00 30.00 30.00
포비돈 20.00 20.00 20.00 20.00
푸마르산스테아릴나트륨 8.00 8.00 8.00 8.00
총 량 400.00 400.00 400.00 400.00
제조예 7 내지 10: 텔미사르탄 과립 혼합물의 제조
하기 [표 4]의 조성으로 텔미사르탄 과립 혼합물을 제조하였다. 이때 제조방법은 제조예 1와 동일하나, 부형제인 미결정셀룰로오스의 양을 30%, 40%, 50%, 60%로 중량 대비 함유율(%)을 달리하여 제조예 7 내지 10의 과립을 제조하였다.
성분명
(단위 : mg/정)		 제조예 7 제조예 8 제조예 9 제조예 10
텔미사르탄 80.00 80.00 80.00 80.00
D-만니톨 142.00 102.00 62.00 22.00
미결정셀룰로오스 120.00 160.00 200.00 240.00
건조탄산나트륨 30.00 30.00 30.00 30.00
포비돈 20.00 20.00 20.00 20.00
푸마르산스테아릴나트륨 8.00 8.00 8.00 8.00
총 량 400.00 400.00 400.00 400.00
제조예 11 내지 17: 텔미사르탄 과립 혼합물의 제조
하기 [표 5]의 조성으로 텔미사르탄 과립 혼합물을 제조하였다. 이때 제조방법은 제조예 1와 동일하나, 텔미사르탄과 규산칼슘의 중량비를 10:0, 10:1, 10:2, 10:3, 10:4, 10:5, 10:6으로 하여 제조예 11 내지 17의 과립을 제조하였다.
성분명
(단위 : mg/정)		 제조예 11 제조예 12 제조예 13 제조예 14 제조예 15 제조예 16 제조예 17
텔미사르탄 80.00 80.00 80.00 80.00 80.00 80.00 80.00
D-만니톨 62.00 54.00 46.00 38.00 30.00 22.00 14.00
미결정셀룰로오스 200.00 200.00 200.00 200.00 200.00 200.00 200.00
건조탄산나트륨 30.00 30.00 30.00 30.00 30.00 30.00 30.00
포비돈 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00
규산칼슘 0.00 8.00 16.00 24.00 32.00 40.00 48.00
푸마르산스테아릴나트륨 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00
총 량 400.00 400.00 400.00 400.00 400.00 400.00 400.00
<실시예> 텔미사르탄 및 (S)-암로디핀을 포함하는 이층정 제조
실시예 1
제조예 1에 따라 제조된 텔미사르탄 과립 혼합물과 제조예 2에 따라 제조된 (S)-암로디핀 과립 혼합물을 이층정 타정기(제조회사: 세종파마텍, 모델명 : GRC-25D)로 타정하여 총 중량 600 mg의 이층정을 얻었다. 얻어진 이층정에는 각 층별로 텔미사르탄 80 mg, (S)-암로디핀 2.5 mg이 포함되어 있었다.
실시예 2 내지 5
제조예 3 내지 6에 따라 제조된 텔미사르탄 과립 혼합물과 제조예 2에 따라 제조된 (S)-암로디핀 과립 혼합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 실시예 2 내지 5의 이층정을 얻었다.
실시예 6 내지 9
제조예 7 내지 10에 따라 제조된 텔미사르탄 과립 혼합물과 제조예 2에 따라 제조된 (S)-암로디핀 과립 혼합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 실시예 6 내지 9의 이층정을 얻었다.
실시예 10 내지 16
제조예 11 내지 17에 따라 제조된 텔미사르탄 과립 혼합물과 제조예 2에 따라 제조된 (S)-암로디핀 과립 혼합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 실시예 10 내지 16의 이층정을 얻었다.
<실험예> 텔미사르탄 및 (S)-암로디핀의 이층정의 인습성 개선 효과 및 안정성 확인
실험예 1 : 텔미사르탄 층의 인습성 개선 효과 확인
1) 실험방법
본 발명에 따른 실시예 1 내지 5에서 수득한 이층정을 대조예인 텔미사르탄 제제(미카르디스정, 베링거인겔하임)와 조해성을 비교하여 그 인습성 개선 효과를 평가하였다. 미카르디스정은 FDA 라벨을 통해 구성성분으로 텔미사르탄, 수산화나트륨, 메글루민, 소르비톨, 포비돈, 스테아린산 마그네슘이 포함되어 있음을 알 수 있었다. 실험방법은 구체적으로 각 약을 포장없이 가속조건(습도 75%, 온도 40℃)에 노출하여 1일 경과 후 조해성 정도를 성상 관찰로 비교하였다.
2) 실험결과
그 결과, 아래의 [표 6]과 같이 대조예의 미카르디스정이 형태를 알아볼 수 없을 정도로 용융된 것과 달리 실시예 2 내지 5의 정제는 광택이 다소 저하되었을 뿐 별다른 변화가 관찰되지 않았다.
미카르디스정
Figure 112015089599606-pat00003
실시예 1
Figure 112015089599606-pat00004
실시예 2
Figure 112015089599606-pat00005
실시예 3
Figure 112015089599606-pat00006
실시예 4
Figure 112015089599606-pat00007
실시예 5
Figure 112015089599606-pat00008
실험예 2 : 부형제 종류에 따른 (S)-암로디핀 층의 안정성 개선 효과 확인
1) 실험 방법
(S)-암로디핀의 안정성 개선 효과를 비교하기 위해, 실시예 1 내지 5로부터 제조된 제제를 가속조건(습도 75%, 온도 40℃)에서 4주간 HDPE 병에 개봉상태로 보관하고, 보관 후의 (S)-암로디핀의 분해 생성물 함량을 측정하였다. 구체적인 측정방법은 다음과 같다:
- 칼럼 : C18 (3.9 mm × 150 mm, 4 μm)
- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 237 nm)
- 이동상 : 아세토니트릴, 메탄올, pH 3.0 완충액의 혼액(180 : 250 : 570)
- 유속 : 1.0 mL/분
- 컬럼온도 : 30 ℃
- 샘플온도 : 5 ℃
2) 실험 결과
제1층의 부형제 종류가 상이한 실시예 1 내지 5의 (S)-암로디핀 층의 유연물질 함량 결과는 표 7 내지 표 9 및 도 1 내지 3과 같다.
유연물질 D
(단위 : %)		 초기 1주 2주
실시예 1 0.04 0.38 0.59
실시예 2 0.04 0.33 0.51
실시예 3 0.02 0.34 0.56
실시예 4 불검출 0.23 0.56
실시예 5 0.05 0.41 0.66
기타개개유연물질
(단위 : %)		 초기 1주 2주 3주 4주
실시예 1 0.04 0.39 0.44 0.61 0.89
실시예 2 0.05 0.24 0.43 0.62 0.77
실시예 3 0.03 0.31 0.49 0.66 0.75
실시예 4 불검출 불검출 0.37 0.42 0.48
실시예 5 0.05 0.34 0.58 0.64 0.86
총 유연물질
(단위 : %)		 초기 1주 2주 3주 4주
실시예 1 0.05 0.51 0.88 1.29 1.46
실시예 2 0.07 0.46 0.81 1.02 1.24
실시예 3 0.06 0.41 0.88 1.10 1.38
실시예 4 불검출 불검출 0.56 0.63 0.77
실시예 5 0.12 0.45 0.94 1.22 1.38
(총 유연물질 : 유연물질 D를 제외한 유연물질의 합)
표 7에서 확인할 수 있는 바와 같이, 텔미사르탄 층의 부형제 종류에 따른 (S)-암로디핀 층의 안정성 시험결과, 유연물질 D는 실시예 1 내지 5의 정제에서 모두 유사한 정도로 확인되었다. 그러나, 표 8 및 9에서 확인할 수 있는 바와 같이 기타개개유연물질 및 총 유연물질의 양은 4주 가속조건에서 실시예 1 내지 3 및 실시예 5에 비해 실시예 4에서 가장 낮은 발생량이 확인되었고, 그 차이는 최대 약 두 배 정도에 이르렀다. 이로써 제1층, 즉 텔미사르탄 층에 부형제로 미결정셀룰로오스를 사용했을 때 제2층인 (S)-암로디핀 층이 가장 안정한 것을 확인할 수 있었다.
실험예 3 : 미결정셀룰로오스의 양이 과립 성상에 미치는 영향
1) 실험 방법
미결정셀룰로오스를 양을 달리하여 제조한 제조예 7 내지 10의 안식각 및 비용적을 측정하였다. 그리고 실시예 6 내지 9 정제의 경도 및 마손도를 아래의 방법에 따라 측정하였다.
[비용적 측정]
- 사용기기 : PT-TDI (Pharmatest Apparate, 독일)
- 측정방식 : 1250회 tapping 하여 측정
[안식각 측정]
- 사용기기 : PTG-S4 + PTG-NIR (Pharmatest Apparatebau, 독일)
- 측정방식 : 준비된 시료로 측정기를 사용하여 측정
[경도 측정]
- 경도측정기 : TBH-225 (Pharmatest Apparatebau, GmbH, 독일)
- 측정방식 : 10회 반복 측정 후 평균 산출
[마손도 측정]
- 마손도측정기 : SVM-102 (Pharmatest Apparatebau, GmbH, 독일)
- 측정방식 : 20정, 100회 회전 후 마손도 측정
2) 실험 결과
각 과립 및 정제의 성상 평가 결과를 하기 [표 10], [표 11]에 나타내었다.
항목 제조예 7 제조예 8 제조예 9 제조예 10
비용적(ml/g) bulk 1.80 1.78 1.9 2.0
tapped 1.4 1.5 1.6 1.6
안식각 34 35 34 33
항목 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9
최대 경도(Kp) 10 12 15 17
마손도(%) 0.27 0.20 0.15 0.07
표 10에서 확인할 수 있듯이 과립의 비용적 및 안식각은 제조예 7 내지 10 모두에서 유사한 결과를 나타내었다. 그러나 제조예 7 내지 10의 과립 혼합물을 (S)-암로디핀과 함께 이층정으로 제조한 실시예 6 내지 9의 최대 경도 및 마손도는 표 11에서와 같이 서로 상이한 결과를 나타내었다. 구체적으로 미결정셀룰로오스의 양이 많아질수록 정제의 최대 경도가 올라가고, 마손도 또한 감소하였는데, 이로써 미결정셀룰로오스의 중량대비 함유율이 높을수록 텔미사르탄 및 S-암로디핀 복합제제의 인습성 및 안정성의 문제를 고려할 때, 보다 유리함을 확인할 수 있었다.
실험예 4 : 규산칼슘의 양이 인습성에 미치는 영향
1) 실험 방법
제조예 11 내지 17에서 수득한 과립의 인습성 개선 효과를 평가하였다. 구체적으로 각 과립을 가속조건(습도 75%, 온도 40℃)에 노출하여 1일 경과 후 인습성 정도를 아래의 시험 방법에 따라 수분(건조감량)을 측정하여 비교하였다.
[수분(건조감량) 측정]
- 사용기기 : HB43-S (METTLER TOLEDO, 미국)
- 측정방식 : 105℃, 30분간 가열하여 그 감량을 측정
2) 실험결과
아래의 [표 12]와 같이 규산칼슘이 포함되지 않은 제조예 11에 비해 규산칼슘이 포함된 제조예 12 내지 17에서 측정된 수분(건조감량)이 더 적은 것을 확인할 수 있었고 이로써, 규산칼슘이 인습성 개선에 효과적임을 확인하였다.
항목 제조예11 제조예12 제조예13 제조예14 제조예15 제조예15 제조예17
건조 감량(%) 11.4 9.8 9.1 8.9 8.5 8.7 8.4
실험예 5 : 규산칼슘 양에 따른 (S)-암로디핀 층의 안정성 개선 효과 확인
1) 실험 방법
(S)-암로디핀의 안정성 개선 효과를 비교하기 위해, 실시예 10 내지 16로부터 제조된 제제를 가속조건(습도 75%, 온도 40℃)에서 4주간 HDPE 병에 개봉상태로 보관하고, 보관 후의 (S)-암로디핀의 분해 생성물 함량을 측정하였다. 그 측정방법은 다음과 같다:
- 칼럼 : C18 (3.9 mm × 150 mm, 4 μm)
- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 237 nm)
- 이동상 : 아세토니트릴, 메탄올, pH 3.0 완충액의 혼액(180 : 250 : 570)
- 유속 : 1.0 mL/분
- 컬럼온도 : 30 ℃
- 샘플온도 : 5 ℃
2) 실험 결과
규산칼슘의 양을 달리하여 제조한 실시예 10 내지 16의 (S)-암로디핀 층의 유연물질 결과는 표 13 내지 표 15 및 도 4 내지 6과 같다.
유연물질 D
(단위 : %)		 초기 1주 2주
실시예 10 불검출 0.21 0.55
실시예 11 불검출 0.18 0.57
실시예 12 불검출 0.20 0.57
실시예 13 0.01 0.21 0.54
실시예 14 0.01 0.24 0.59
실시예 15 불검출 0.21 0.52
실시예 16 0.02 0.24 0.60
기타개개유연물질
(단위 : %)		 초기 1주 2주 3주 4주
실시예 10 불검출 0.13 0.32 0.42 0.47
실시예 11 불검출 0.10 0.29 0.40 0.44
실시예 12 0.01 0.14 0.33 0.43 0.46
실시예 13 불검출 0.12 0.31 0.47 0.48
실시예 14 0.02 0.14 0.37 0.46 0.51
실시예 15 불검출 0.17 0.37 0.50 0.54
실시예 16 0.03 0.24 0.42 0.57 0.62
총 유연물질
(단위 : %)		 초기 1주 2주 3주 4주
실시예 10 불검출 0.14 0.38 0.54 0.79
실시예 11 불검출 0.17 0.34 0.57 0.72
실시예 12 0.01 0.15 0.39 0.60 0.81
실시예 13 0.01 0.16 0.36 0.57 0.83
실시예 14 0.03 0.17 0.42 0.63 0.87
실시예 15 0.01 0.20 0.45 0.61 0.89
실시예 16 0.05 0.28 0.54 0.72 0.98
(총 유연물질 : 유연물질 D를 제외한 유연물질의 합)
표 13 내지 15에서 확인할 수 있는 바와 같이, 텔미사르탄과 규산칼슘의 중량비에 따른 (S)-암로디핀 층의 안정성 시험결과 유연물질 D는 규산칼슘의 양에 관계없이 유사하게 증가하는 양상을 보였다. 기타개개유연물질을 비교하였을 때 규산칼슘의 양이 가장 많은 실시예 16에서 미지의 유연물질이 가장 많이 검출되었다. 또한, 규산칼슘의 양이 많아질수록 미지유연물질의 검출이 증가하여 총 유연물질도 증가하였다. 이를 종합할 때, 앞선 실험예 4를 통해 규산칼슘이 인습성 개선에는 우수한 효과가 있으나 그 양이 많아질수록 유연물질이 검출이 증가하므로 제제 중 적절한 함량으로 포함됨이 바람직함을 알 수 있었다.

Claims (9)

  1. 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 미결정셀룰로오스, 규산칼슘, 및 알칼리화제를 포함하는 제1층 및 (S)-암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층을 포함하는 약제학적 복합제제로서,
    상기 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 규산칼슘의 중량비는 10:1 내지 10:5이고,
    상기 알칼리화제는 염기성 아미노산, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 인산수소나트륨 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상인, 약제학적 복합제제.
  2. 제1항에 있어서, 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 미결정셀룰로오스의 중량비가 10:25 내지 10:35인 약제학적 복합제제.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 미결정셀룰로오스의 중량비는 10:25 내지 10:30이며 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 규산칼슘의 중량비가 10:1 내지 10:5인 약제학적 복합제제.
  5. 제4항에 있어서, 미결정셀룰로오스는 제1층의 총 중량에 대하여 50 내지 60중량%로 포함되는 약제학적 복합제제.
  6. 제4항에 있어서, 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 규산칼슘의 중량비가 10:2 내지 10:3인 약제학적 복합제제.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 상기 (S)-암로디핀의 약제학적으로 허용되는 염은 (S)-암로디핀 베실레이트, (S)-암로디핀 말레이트, (S)-암로디핀 오르테이트, (S)-암로디핀 캠실레이트, (S)-암로디핀 아디페이트 및 (S)-암로디핀 메실레이트로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 복합제제.
KR1020150130317A 2015-09-15 2015-09-15 약제학적 복합제제 Active KR101750689B1 (ko)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150130317A KR101750689B1 (ko) 2015-09-15 2015-09-15 약제학적 복합제제
MYPI2018700641A MY199020A (en) 2015-09-15 2016-09-13 Pharmaceutical combination preparation
PCT/KR2016/010304 WO2017048033A1 (en) 2015-09-15 2016-09-13 Pharmaceutical combination preparation
PH1/2018/500559A PH12018500559B1 (en) 2015-09-15 2016-09-13 Pharmaceutical combination preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150130317A KR101750689B1 (ko) 2015-09-15 2015-09-15 약제학적 복합제제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170032681A KR20170032681A (ko) 2017-03-23
KR101750689B1 true KR101750689B1 (ko) 2017-06-26

Family

ID=58289304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020150130317A Active KR101750689B1 (ko) 2015-09-15 2015-09-15 약제학적 복합제제

Country Status (4)

Country Link
KR (1) KR101750689B1 (ko)
MY (1) MY199020A (ko)
PH (1) PH12018500559B1 (ko)
WO (1) WO2017048033A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102066832B1 (ko) * 2017-11-15 2020-01-16 주식회사 종근당 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인습성 및 용출률이 향상된 제제

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0517809B1 (pt) 2004-11-05 2022-05-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Comprimido de camada dupla, processo para a produção do mesmo e uso
KR101247583B1 (ko) * 2006-12-08 2013-03-26 한미사이언스 주식회사 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 약제학적조성물
WO2010008244A2 (ko) * 2008-07-18 2010-01-21 한올제약주식회사 약제학적 제제
WO2010085014A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same
WO2010137855A2 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Dasan Medichem Co., Ltd. Multi-layer tablet comprising effervescent layer

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170032681A (ko) 2017-03-23
WO2017048033A1 (en) 2017-03-23
MY199020A (en) 2023-10-09
PH12018500559A1 (en) 2018-09-17
PH12018500559B1 (en) 2023-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019278016B2 (en) Pharmaceutical combination, composition and combination formulation comprising glucokinase activator and DPP‐IV inhibitor, and preparation method and use thereof
AU2007297333B2 (en) Solid dosage form of olmesartan medoxomil and amlodipine
KR101290925B1 (ko) 코팅된 정제 제형 및 방법
JP4970452B2 (ja) メトホルミン徐放性錠剤およびその製造方法
JP2022016638A (ja) イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物
EP2034969B1 (en) Immediate-release tablet formulations of a thrombin receptor antagonist
KR102376009B1 (ko) 엠파글리플로진 및 시타글립틴을 포함하는 약학적 조성물
EP3313187B1 (en) Sustained release formulation and tablets prepared therefrom
JP2015013857A (ja) 被覆製剤
JP6231959B2 (ja) カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤
KR20150002550A (ko) 타다라필 및 탐수로신을 함유하는 약학적 캡슐 복합 제제
JP2011507973A (ja) アムロジピンとバルサルタンとの医薬組成物
EP2867199A2 (en) Stable compositions of fesoterodine
KR20140052540A (ko) 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수불용성 염기성 물질을 포함하는 약제학적 제제
KR101750689B1 (ko) 약제학적 복합제제
KR102022694B1 (ko) 약학 조성물
KR20090094287A (ko) 용출성이 개선된 의약 조성물
KR101790286B1 (ko) (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3&#39;-메톡시비벤질 또는 그의 염을 포함하는 경구용 약학 조성물
TW201601723A (zh) 包含異菸鹼醯胺（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）顆粒及利福噴丁（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）顆粒之可分散錠劑型態的抗肺結核穩定醫藥組合物及其製備方法
JP6122879B2 (ja) 固形製剤
TWI734046B (zh) 包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類之具有改良的吸濕性質和溶解速率之製劑
KR20170076609A (ko) 텔미사르탄 및 암로디핀을 함유한 약제학적 조성물
EP2543362A1 (en) Sustained release pharmaceutical oral solid dosage form of dronedarone or one of its pharmaceutically acceptable salts
KR20190023940A (ko) 안정성 및 용출율이 개선된 텔미사르탄, 암로디핀 및 로수바스타틴을 함유하는 복합제제 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 20150915

PA0201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20161020

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20170320

PG1501 Laying open of application
GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20170620

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20170620

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20200326

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20210325

Start annual number: 5

End annual number: 5

J206 Request for trial to confirm the scope of a patent right
PJ0206 Trial to confirm the scope of a patent

Patent event code: PJ02062R01D

Patent event date: 20210629

Comment text: Request for Trial

Patent event code: PJ02061E01I

Patent event date: 20170620

Comment text: Registration of Establishment

Request date: 20210629

Appeal identifier: 2021100001951

Appeal kind category: Confirmation of the scope of right_defensive

J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2021100001951; TRIAL DECISION FOR CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE REQUESTED 20210629

Effective date: 20211020

PJ1301 Trial decision

Patent event code: PJ13011S02D

Patent event date: 20211020

Comment text: Trial Decision for Confirmation of the Scope of a Right (Patent, Utility Model, Industrial Design)

Appeal kind category: Confirmation of the scope of right_defensive

Request date: 20210629

Decision date: 20211020

Appeal identifier: 2021100001951

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20230323

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20240319

Start annual number: 8

End annual number: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20250319

Start annual number: 9

End annual number: 9