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TW202010744A - 喋啶酮化合物及其用途 - Google Patents

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TW202010744A
TW202010744A TW108114117A TW108114117A TW202010744A TW 202010744 A TW202010744 A TW 202010744A TW 108114117 A TW108114117 A TW 108114117A TW 108114117 A TW108114117 A TW 108114117A TW 202010744 A TW202010744 A TW 202010744A
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Abstract

本發明提供式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其醫藥組合物及其用於治療細胞增生性病症(例如癌症)之使用方法。

Description

喋啶酮化合物及其用途
本發明係關於適用於治療細胞增生性病症(例如，癌症)之化合物及方法。本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物治療各種增生性病症之方法。
細胞增生性病症包含形態及/或基因型上不同於周圍組織之惡性及非惡性細胞群體。細胞增生性病症之實例包括例如實體腫瘤、癌症、糖尿病性視網膜病變、眼內新生血管性症候群、黃斑變性、類風濕性關節炎、牛皮癬及子宮內膜異位。癌症為一組涉及異常細胞增生、可能侵襲或擴散至身體其他部位之疾病。根據疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention；CDC)，癌症為美國第二主要死亡原因。因此，需要對細胞增生性病症的額外治療以向患者提供更多選擇。
現發現本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療增生性病症(例如癌症)。在一個態樣中，本發明提供式I 化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如本文所定義及描述。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療如本文所描述之多種增生性病症(例如癌症)。
1. 本發明之某些實施例之一般描述 ：
已發現，本發明化合物或其鹽在多種細胞株來源及患者來源之異種移植模型中展現明顯功效。舉例而言，發現本發明化合物或其鹽在非小細胞肺癌(NSCLC)、骨髓瘤、肝細胞癌(HCC)、乳癌及黑素瘤之模型中促成完全及持久消退。亦已發現，本發明化合物使得對細胞生存力，特定言之過度表現Wolframin (WFS1)之細胞的抑制增強。在不希望受任何特定理論束縛之情況下，咸信，本發明化合物引起經由稱為Wolframin (WFS1)之推定Ca2+ 通道自內質網(ER)釋放鈣，此誘導ER壓力及「未摺疊蛋白反應」(unfolded protein response；UPR)且引起細胞死亡。
在一個態樣中，本發明提供式I 化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、茚滿基、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環、5員至8員飽和或部分不飽和橋連雙環碳環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳環； L為共價鍵或C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-Cy-、-O-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-CH(OR)-、-CR(OR)-、-C(D)2 -、-C(F)2 -、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -或-Si(R)2 -，其中-Cy-為選自以下之視情況經取代二價基團：伸苯基(phenylenyl)、環伸丙基(cyclopropylenyl)、環伸丁基(cyclobutylenyl)、環伸戊基(cyclopentylenyl)、環伸己基(cyclohexylenyl)、伸呋喃基(furylenyl)、伸四氫呋喃基(tetrahydrofurylenyl)、伸氮雜環丁烷基(azetidylenyl)、伸吡咯啶基(pyrrolidylenyl)、伸哌啶基(piperidylenyl)、伸三唑基(triazolylenyl)、伸吡咯基(pyrrolylenyl)、伸吡唑基(pyrazolylenyl)、伸吡啶基(pyridylenyl)、2,4,5,6-四氫環戊并[c]伸吡唑基或伸噻唑基(thiazolylenyl)； R1 為氫、RD 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-3 脂族基或具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環； R2 及R2' 各獨立地為氫、RD 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環；或 R2 及R2' 視情況一起形成=CH2 或=CH-(C1-3 脂族基)；或 R2 及R2' 視情況與其間插原子一起形成具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和螺環； R3 為氫、RD 或視情況經取代之C1-6 脂族基；或 R2 及R3 視情況與其間插原子一起形成包含R3 所連接之氮原子及0至2個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的視情況經取代之5員至8員飽和或部分不飽和稠環；或 R2 、R2' 及R3 視情況與其間插原子一起形成包含R3 所連接之氮原子及0至2個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的視情況經取代之5員至8員飽和或部分不飽和稠環； R4 為氫、RD 、-CD2 OH或視情況經取代之C1-3 脂族基； R5 為氫、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、視情況經取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環或C1-3 脂族基； 各R6 獨立地為鹵素、-CN、-NO2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-NR2 、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRS(O)2 R、-OR、-P(O)R2 、-SR、-SF5 、-S(CF3 )5 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NH)R、-C(=NR)-OR、-O-C(=NR)-R或R；或 兩個R6 基團視情況一起形成=O； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環； 同一氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除該氮以外具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經1至2個側氧基取代的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環； RD 為C1-4 脂族基，其中一或多個氫經氘置換； X為N或CH；且 n為0、1、2、3、4或5。 2. 化合物及定義 ：
本發明化合物包括在本文中一般描述且藉由本文所揭示之類別、子類及種類進一步說明之彼等化合物。如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編者：Smith, M.B.，及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001，其全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「脂族基」或「脂族基團」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元的直鏈(亦即，非分支鏈)或支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳族的單環烴或雙環烴，其與分子之其餘部分具有單一連接點(在本文中亦被稱作「碳環」、「環脂族基」或「環烷基」)。除非另外規定，否則脂族基含有1至6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1至5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1至4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1至3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基含有1至2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族基」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族之單環C3 -C6 烴，其與分子之其餘部分具有單一連接點。適合之脂族基包括(但不限於)直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混雜基團，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所用，術語「雙環」或「雙環系統」係指在環系統之兩個環之間具有一或多個共用原子之任何雙環系統，亦即碳環或雜環、飽和或具有一或多個不飽和單元之雙環系統。因此，該術語包括任何容許環融合，諸如鄰位稠環或螺環。如本文所用，術語「雜雙環」為需要一或多個雜原子存在於雙環之一個或兩個環中的「雙環」亞群。這類雜原子可存在於環接合處，且視情況經取代，且可選自氮(包括氮氧化物)、氧、硫(包括氧化形式，諸如碸及磺酸根)、磷(包括氧化形式，諸如磷酸根)、硼等。在一些實施例中，雙環基團具有7至12個環成員及0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。如本文所用，術語「橋連雙環」係指具有至少一個橋鍵之任何雙環系統，亦即碳環或雜環、飽和或部分不飽和雙環系統。如IUPAC所定義，「橋鍵」為多個原子或一個原子之未分支鏈或連接兩個橋頭之價鍵，其中「橋頭」為與三個或更多個骨架原子(除氫以外)鍵結之環系統之任何骨架原子。在一些實施例中，橋連雙環基團具有7至12個環成員及0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此類橋連雙環基團為此項技術中所熟知，且包括在下文中闡述之彼等基團，其中各基團在任何可取代碳或氮原子處與分子之其餘部分連接。除非另外規定，否則橋連雙環基團視情況經一或多個如關於脂族基所闡述之取代基取代。另外或替代地，橋連雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性雙環包括：
Figure 02_image007
例示性橋連雙環包括：
Figure 02_image009
術語「低碳數烷基」係指C1-4 直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳數烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
術語「低碳數鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C1-4 直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹽基態氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如3,4-二氫-2H -吡咯基中)、NH (如吡咯啶基中)或NR+ (如經N取代之吡咯啶基中))。
如本文所用，術語「不飽和」意謂一部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所用，術語「二價C1-8 (或C1-6 )飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文所定義為直鏈或分支鏈之二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即-(CH2 )n -，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適合之取代基包括下文關於經取代之脂族基所描述之彼等取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵之聚亞甲基，其中一或多個氫原子經取代基置換。適合之取代基包括下文關於經取代之脂族基所描述之彼等取代基。
如本文所用，術語「環伸丙基(環伸丙基)」係指以下結構之二價環丙基：
Figure 02_image011
。
術語「鹵素」」意謂F、Cl、Br或I。
單獨使用或如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中作為較大部分的一部分使用之術語「芳基」係指具有總共五至十四個環成員之單環或雙環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指包括(但不限於)苯基、聯苯基、萘基、蒽基及其類似基團之芳環系統，其可帶有一或多個取代基。如本文所用，在術語「芳基」範疇內亦包括芳環與一或多個非芳環稠合之基團，諸如茚滿基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似基團。
單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之較大部分之一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳」係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子、在環狀陣列中共用6、10或14π電子且除碳原子外具有一至五個雜原子之基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹽基態氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳」亦包括其中雜芳環與一或多個芳基、環脂族或雜環基環稠合之基團，其中連接基或連接點在雜芳環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H -喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳環」、「雜芳基基團」或「雜芳族基」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle/heterocyclic ring)」及「雜環基(heterocyclyl/heterocyclic radical)」可互換使用，且係指穩定的5至7員單環或7員至10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子以外具有一或多個，較佳一至四個如上所定義之雜原子。當關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。作為一實例，在具有0至3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2H -吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或+ NR (如在經N取代之吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，從而產生穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、二氧戊環基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基及喹嚀環基。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環基團」及「雜環部分」在本文中可互換使用，且亦包括雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環稠合之基團，諸如吲哚啉基、3H -吲哚基、𠳭烷基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所描述，本發明化合物可含有「視情況經取代」部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」均意謂指定部分之一或多個氫經適合之取代基置換。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在基團之各可取代位置處具有適合之取代基，且當任何既定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。由本發明預想之取代基之組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的彼等取代基。如本文所用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及(在某些實施例中)其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之條件時不發生實質性改變。
可取代碳上之各可選取代基為獨立地選自以下之單價取代基：鹵素；-(CH2 )0-4 R°；-(CH2 )0-4 OR°；-O(CH2 )0-4 Ro ；-O-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 CH(OR°)2 ；-(CH2 )0-4 SR°；可經R°取代之-(CH2 )0-4 Ph；可經R°取代之-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 Ph；可經R°取代之-CH=CHPh；可經R°取代之-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 -吡啶基；-NO2 ；-CN；-N3 ；-(CH2 )0-4 N(R°)2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)C(S)NR°2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)SR°；-(CH2 )0-4 C(O)OSiR°3 ；-(CH2 )0-4 OC(O)R°；-OC(O)(CH2 )0-4 SR-, SC(S)SR°；-(CH2 )0-4 SC(O)R°；-(CH2 )0-4 C(O)NR°2 ；-C(S)NR°2 ；-C(S)SR°；-SC(S)SR°, -(CH2 )0-4 OC(O)NR°2 ；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2 C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2 )0-4 SSR°；-(CH2 )0-4 S(O)2 R°；-(CH2 )0-4 S(O)2 OR°；-(CH2 )0-4 OS(O)2 R°；-S(O)2 NR°2 ；-S(O)(NR°)R°；-S(O)2 N=C(NR°2 )2 ；-(CH2 )0-4 S(O)R°；-N(R°)S(O)2 NR°2 ；-N(R°)S(O)2 R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2 ；-P(O)2 R°；-P(O)R°2 ；-OP(O)R°2 ；-OP(O)(OR°)2 ；SiR°3 ；-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°)2 ；或-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°)2 。
各R°獨立地為氫、C1-6 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph、-CH2 -(5員至6員雜芳環)或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員飽和、部分不飽和環或芳環，或不管上文之定義如何，兩個獨立出現之R°與其間插原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可在R°之飽和碳原子上經選自=O及=S之二價取代基取代；或各R°視情況經獨立地選自以下之單價取代基取代：鹵素、-(CH2 )0-2 Rl 、-(鹵Rl )、-(CH2 )0-2 OH、-(CH2 )0-2 ORl 、-(CH2 )0-2 CH(ORl )2 、-O(haloRl )、-CN、-N3 、-(CH2 )0-2 C(O)Rl 、-(CH2 )0-2 C(O)OH、-(CH2 )0-2 C(O)ORl 、-(CH2 )0-2 SRl 、-(CH2 )0-2 SH、-(CH2 )0-2 NH2 、-(CH2 )0-2 NHRl 、-(CH2 )0-2 NRl 2 、-NO2 、-SiRl 3 、-OSiRl 3 、-C(O)SRl 、-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)ORl 或-SSRl 。
各Rl 係獨立地選自C1-4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員飽和、部分不飽和環或芳環，且其中各Rl 未經取代或僅在鹵基前面經一或多個鹵素取代；或其中飽和碳上之可選取代基為獨立地選自=O、=S、=NNR* 2 、=NNHC(O)R* 、=NNHC(O)OR* 、=NNHS(O)2 R* 、=NR* 、=NOR* 、-O(C(R* 2 ))2-3 O-或-S(C(R* 2 ))2-3 S-之二價取代基，或「視情況經取代」之基團之鍵結於鄰位可取代碳之二價取代基為-O(CR* 2 )2-3 O-，其中各單獨出現之R* 係選自氫、C1-6 脂族基或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和環或芳環。
當R* 為C1-6 脂族基時，R* 視情況經鹵素、-Rl 、-(鹵Rl )、-OH、-ORl 、-O(鹵Rl )、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl 、-NH2 、-NHRl 、-NRl 2 或-NO2 取代，其中各Rl 係獨立地選自C1-4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員飽和、部分不飽和環或芳環，且其中各Rl 未經取代或僅在鹵基之前經一或多個鹵素取代。
可取代氮上之可選取代基獨立地為-R† 、-NR† 2 、-C(O)R† 、-C(O)OR† 、-C(O)C(O)R† 、-C(O)CH2 C(O)R† 、-S(O)2 R† 、-S(O)2 NR† 2 、-C(S)NR† 2 、-C(NH)NR† 2 或-N(R† )S(O)2 R† ；其中各R† 獨立地為氫、C1-6 脂族基、未經取代之-OPh或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和環或芳環，或兩個獨立出現之R† 與其間插原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環；其中當R† 為C1-6 脂族基時，R† 視情況經鹵素、-Rl 、-(鹵Rl )、-OH、-ORl 、-O(鹵Rl )、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl 、-NH2 、-NHRl 、-NRl 2 或-NO2 取代，其中各Rl 係獨立地選自C1-4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員飽和、部分不飽和環或芳環，且其中各Rl 未經取代或僅在鹵基之前經一或多個鹵素取代。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範疇內，適於與人類及低等動物的組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似情形且與合理效益/風險比相稱的鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中已熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在以引用之方式併入本文中之J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細地描述醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成之胺陽離子。
除非另有說明，本文中描繪之結構亦意在包括該結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構及幾何(或構形))形式；例如，各不對稱中心之R及S構形、Z及E雙鍵異構體及Z及E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何(或構形)混合物在本發明範疇內。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式在本發明範疇內。另外，除非另有說明，否則本文所描繪之結構亦意在包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子的方面不同之化合物。舉例而言，具有包括氫經氘或氚置換或碳經13 C或14 C增濃之碳置換的本發明結構之化合物在本發明範疇內。此類化合物適用作例如分析工具、用作生物分析中之探針或用作根據本發明之治療劑。 3. 例示性實施例之描述：
在一個態樣中，本發明提供式I 化合物：
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、茚滿基、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環、5員至8員飽和或部分不飽和橋連雙環碳環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳環； L為共價鍵或C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-Cy-、-O-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-CH(OR)-、-CR(OR)-、-C(D)2 -、-C(F)2 -、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -或-Si(R)2 -，其中-Cy-為選自以下之視情況經取代二價基團：伸苯基、環伸丙基、環伸丁基、環伸戊基、環伸己基、伸呋喃基、伸四氫呋喃基、伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基、伸哌啶基、伸三唑基、伸吡咯基、伸吡唑基、伸吡啶基、2,4,5,6-四氫環戊并[c]伸吡唑基或伸噻唑基； R1 為氫、RD 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-3 脂族基或具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環； R2 及R2' 各獨立地為氫、RD 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環；或 R2 及R2' 視情況一起形成=CH2 或=CH-(C1-3 脂族基)；或 R2 及R2' 視情況與其間插原子一起形成具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和螺環； R3 為氫、RD 或視情況經取代之C1-6 脂族基；或 R2 及R3 視情況與其間插原子一起形成包含R3 所連接之氮原子及0至2個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的視情況經取代之5員至8員飽和或部分不飽和稠環；或 R2 、R2' 及R3 視情況與其間插原子一起形成包含R3 所連接之氮原子及0至2個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的視情況經取代之5員至8員飽和或部分不飽和稠環； R4 為氫、RD 、-CD2 OH或視情況經取代之C1-3 脂族基； R5 為氫、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、視情況經取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環或C1-3 脂族基； 各R6 獨立地為鹵素、-CN、-NO2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-NR2 、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRS(O)2 R、-OR、-P(O)R2 、-SR、-SF5 、-S(CF3 )5 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NH)R、-C(=NR)-OR、-O-C(=NR)-R或R；或 兩個R6 基團視情況一起形成=O； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環； 同一氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除該氮以外具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經1至2個側氧基取代的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環； RD 為C1-4 脂族基，其中一或多個氫經氘置換； X為N或CH；且 n為0、1、2、3、4或5。
如上文大體上定義，環A係選自：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、茚滿基、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環、5員至8員飽和或部分不飽和橋連雙環碳環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳環。
在一些實施例中，環A為3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，環A為苯基。在一些實施例中，環A為茚滿基。在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環。在一些實施例中，環A為5員至8員飽和或部分不飽和橋連雙環碳環。在一些實施例中，環A為具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳環。
在一些實施例中，環A為3員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，環A為4員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，環A為5員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，環A為6員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，環A為7員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，環A為8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image015
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image017
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image019
。
在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮或氧之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，環A為具有1個選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image021
。在一些實施例中，環A為：
Figure 02_image023
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image025
。
在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員飽和或部分不飽和雙環雜環。在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的9員飽和或部分不飽和雙環雜環。在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的10員飽和或部分不飽和雙環雜環。在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的11員飽和或部分不飽和雙環雜環。在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的12員飽和或部分不飽和雙環雜環。在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮或氧之雜原子的8員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環。在一些實施例中，環A為具有1個選自氮、氧或硫之雜原子的8員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image027
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image029
。
在一些實施例中，環A為5員飽和或部分不飽和橋連雙環碳環。在一些實施例中，環A為6員飽和或部分不飽和橋連雙環碳環。在一些實施例中，環A為7員飽和或部分不飽和橋連雙環碳環。在一些實施例中，環A為8員飽和或部分不飽和橋連雙環碳環。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image031
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image033
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image035
。
在一些實施例中，環A為具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員單環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員單環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有1個選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮或氧之雜原子的5員單環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮或硫之雜原子的5員單環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮或氧之雜原子的6員單環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮或硫之雜原子的6員單環雜芳環。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image037
。在一些實施例中，環A為：
Figure 02_image039
。
在一些實施例中，環A為具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員雙環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的9員雙環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image041
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image043
。
在一些實施例中，環A係選自：
Figure 02_image045
.
Figure 02_image047
。
在一些實施例中，環A係選自：
Figure 02_image049
。
在一些實施例中，環A為：
Figure 02_image051
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image053
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image055
。
在一些實施例中，環A係選自下表A至表C中所描繪之彼等環。
如上文大體上定義，L為共價鍵或C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-Cy-、-O-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-CH(OR)-、-CR(OR)-、-C(D)2 -、-C(F)2 -、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -或-Si(R)2 -，其中-Cy-為選自以下之視情況經取代二價基團：伸苯基、環伸丙基、環伸丁基、環伸戊基、環伸己基、伸呋喃基、伸四氫呋喃基、伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基、伸哌啶基、伸三唑基、伸吡咯基、伸吡唑基、伸吡啶基、2,4,5,6-四氫環戊并[c]伸吡唑基或伸噻唑基。
在一些實施例中，L為共價鍵。在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-Cy-、-O-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-CH(OR)-、-CR(OR)-、-C(D)2 -、-C(F)2 -、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -或-Si(R)2 -，其中-Cy-為選自以下之視情況經取代二價基團：伸苯基、環伸丙基、環伸丁基、環伸戊基、環伸己基、伸呋喃基、伸四氫呋喃基、伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基、伸哌啶基、伸三唑基、伸吡咯基、伸吡唑基、伸吡啶基、2,4,5,6-四氫環戊并[c]伸吡唑基或伸噻唑基。
在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至兩個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-Cy-、-O-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-CH(OR)-、-CR(OR)-、-C(D)2 -、-C(F)2 -、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -或-Si(R)2 -，其中-Cy-為選自以下之視情況經取代二價基團：伸苯基、環伸丙基、環伸丁基、環伸戊基、環伸己基、伸呋喃基、伸四氫呋喃基、伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基、伸哌啶基、伸三唑基、伸吡咯基、伸吡唑基、伸吡啶基、2,4,5,6-四氫環戊并[c]伸吡唑基或伸噻唑基。
在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一個亞甲基單元視情況經以下置換：-Cy-、-O-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-CH(OR)-、-CR(OR)-、-C(D)2 -、-C(F)2 -、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -或-Si(R)2 -，其中-Cy-為選自以下之視情況經取代二價基團：伸苯基、環伸丙基、環伸丁基、環伸戊基、環伸己基、伸呋喃基、伸四氫呋喃基、伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基、伸哌啶基、伸三唑基、伸吡咯基、伸吡唑基、伸吡啶基、2,4,5,6-四氫環戊并[c]伸吡唑基或伸噻唑基。
在一些實施例中，L為未經取代之C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈。在一些實施例中，L為-CH2 -。在一些實施例中，L為-CH2 CH2 -。在一些實施例中，L為-CH2 CH2 CH2 -。在一些實施例中，L為-CH2 CH2 CH2 CH2 -。在一些實施例中，L為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -。在一些實施例中，L為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -。
在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一個亞甲基單元視情況經-Cy-置換，其中-Cy-為選自以下之視情況經取代二價基團：伸苯基、環伸丙基、環伸丁基、環伸戊基、環伸己基、伸呋喃基、伸四氫呋喃基、伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基、伸哌啶基、伸三唑基、伸吡咯基、伸吡唑基、伸吡啶基、2,4,5,6-四氫環戊并[c]伸吡唑基或伸噻唑基。在一些實施例中，-Cy-為選自以下之視情況經取代二價基團：環伸丙基、環伸丁基、環伸戊基或環伸己基。在一些實施例中，-Cy-為選自以下之視情況經取代二價基團：伸四氫呋喃基、伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基或伸哌啶基。在一些實施例中，-Cy-為選自以下之視情況經取代二價基團：伸呋喃基、伸三唑基、伸吡咯基、伸吡唑基、伸吡啶基或伸噻唑基。在一些實施例中，-Cy-視情況經二價基團2,4,5,6-四氫環戊并[c]伸吡唑基取代。
在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經-O-置換。在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經-C(R)2 -置換。在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經-CH(R)-置換。在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經-CH(OR)-置換。在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經-CR(OR)-置換。在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經-C(D)2 -置換。在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經-C(F)2 -置換。在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經-N(R)-置換。在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經-N(R)C(O)-或-C(O)N(R)-置換。在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經-N(R)C(O)O-或-OC(O)N(R)置換。在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經-N(R)C(O)N(R)-置換。在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經-N(R)S(O)2 -或-S(O)2 N(R)-置換。在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經-C(O)-置換。在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經-OC(O)- 或-C(O)O-置換。在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經-S-置換。在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經-S(O)-置換。在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經-S(O)2 -置換。在一些實施例中，L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經-Si(R)2 -置換。
在一些實施例中，L為：
Figure 02_image057
Figure 02_image059
。
在一些實施例中，L為：
Figure 02_image061
Figure 02_image063
。
在一些實施例中，L為：
Figure 02_image065
Figure 02_image067
。
在一些實施例中，L為
Figure 02_image069
。
在一些實施例中，L為：
Figure 02_image071
Figure 02_image073
。
在一些實施例中，L為：
Figure 02_image075
Figure 02_image077
。
在一些實施例中，L為：
Figure 02_image079
Figure 02_image081
。
在一些實施例中，L為：
Figure 02_image083
。
在一些實施例中，L為：
Figure 02_image085
。
在一些實施例中，L為
Figure 02_image087
。
在一些實施例中，L為：
Figure 02_image089
。
在一些實施例中，L為：
Figure 02_image091
Figure 02_image093
。
在一些實施例中，L為：
Figure 02_image095
。
在一些實施例中，L為
Figure 02_image097
。
在一些實施例中，L為
Figure 02_image099
。
在一些實施例中，L係選自下表A至表C中所描繪之彼等鏈。
如上文大體上定義，R1 為氫、RD 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-3 脂族基或具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環。
在一些實施例中，R1 為氫。在一些實施例中，R1 為RD 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-3 脂族基或具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R1 為氫、RD 或視情況經取代之C1-3 脂族基。
在一些實施例中，R1 為RD 。在一些實施例中，R1 為-CD3 。在一些實施例中，R1 為-CD2 CD3 。
在一些實施例中，R1 為視情況經取代之C1-3 脂族基。在一些實施例中，R1 為視情況經1至3個鹵素、-OH、-OCH3 或-C(O)N(CH3 )2 取代之C1-3 脂族基。在一些實施例中，R1 為未經取代之C1-3 脂族基。在一些實施例中，R1 為經1至3個鹵素取代之C1-3 脂族基。在一些實施例中，R1 為經1至3個-OH取代之C1-3 脂族基。在一些實施例中，R1 為經1至3個-OCH3 取代之C1-3 脂族基。在一些實施例中，R1 為經1至3個-C(O)N(CH3 )2 取代之C1-3 脂族基。
在一些實施例中，R1 為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R1 為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R1 為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R1 為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之6員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R1 為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之7員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R1 為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之8員飽和或部分不飽和單環雜環。
在一些實施例中，R1 為：
Figure 02_image101
Figure 02_image103
。
在一些實施例中，R1 係選自下表A至表C中所描繪之彼等雜環。
如上文大體上定義，R2 及R2' 各獨立地為氫、RD 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環；或 R2 及R2' 視情況一起形成=CH2 或=CH-(C1-3 脂族基)；或 R2 及R2' 視情況與其間插原子一起形成具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和螺環。
在一些實施例中，R2 及R2' 各獨立地為氫、RD 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環。
在一些實施例中，R2 為氫。在一些實施例中，R2 為RD 。在一些實施例中，R2 為視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R2 為視情況經取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R2 為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R2 為具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳環。
在一些實施例中，R2 為視情況經1至4個鹵素或-OR取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R2 為視情況經1至4個鹵素或-OR取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R2 為視情況經1至4個鹵素或-OR取代之具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R2 為視情況經1至4個鹵素或-OR取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環。
在一些實施例中，R2 為視情況經1至3個鹵素、-OH、-OCH3 或-OC(CH3 )3 取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R2 為經1至3個鹵素、-OH、-OCH3 或-OC(CH3 )3 取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R2 為經1至3個鹵素、-OH、-OCH3 或-OC(CH3 )3 取代之具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R2 為未經取代之C1-6 脂族基。
在一些實施例中，R2' 為氫。在一些實施例中，R2' 為RD 。在一些實施例中，R2' 為視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R2' 為視情況經取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R2' 為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R2' 為具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳環。
在一些實施例中，R2' 為視情況經1至4個鹵素或-OR取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R2' 為視情況經1至4個鹵素或-OR取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R2' 為視情況經1至4個鹵素或-OR取代之具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R2' 為視情況經1至4個鹵素或-OR取代之具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環。
在一些實施例中，R2' 為視情況經1至3個鹵素、-OH、-OCH3 或-OC(CH3 )3 取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R2' 為經1至3個鹵素、-OH、-OCH3 或-OC(CH3 )3 取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R2' 為經1至3個鹵素、-OH、-OCH3 或-OC(CH3 )3 取代之具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R2' 為未經取代之C1-6 脂族基。
在一些實施例中，R2 及R2' 各獨立地為：
Figure 02_image105
Figure 02_image107
。
在一些實施例中，R2 及R2' 各獨立地為：
Figure 02_image109
。
在一些實施例中，R2 為
Figure 02_image111
。在一些實施例中，R2' 為
Figure 02_image113
。
在一些實施例中，R2 或R2' 為
Figure 02_image115
。在一些實施例中，R2' 為
Figure 02_image117
。
在一些實施例中，R2 及R2' 一起形成=CH2 或=CH-(C1-3 脂族基)。在一些實施例中，R2 及R2' 一起形成=CH2 。在一些實施例中，R2 及R2' 一起形成=CH-CH3 。
在一些實施例中，R2 及R2' 與其間插原子一起形成具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和螺環。在一些實施例中，R2 及R2' 與其間插原子一起形成具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3員飽和或部分不飽和螺環。在一些實施例中，R2 及R2' 與其間插原子一起形成具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4員飽和或部分不飽和螺環。在一些實施例中，R2 及R2' 與其間插原子一起形成具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5員飽和或部分不飽和螺環。在一些實施例中，R2 及R2' 與其間插原子一起形成具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之6員飽和或部分不飽和螺環。
在一些實施例中，R2 及R2' 與其間插原子一起形成視情況經1至3個鹵素取代之3員至6員飽和或部分不飽和螺環碳環。在一些實施例中，R2 及R2' 與其間插原子一起形成視情況經1至3個鹵素取代之螺環環丙烷。在一些實施例中，R2 及R2' 與其間插原子在一起形成未經取代之螺環環丙烷。在一些實施例中，R2 及R2' 與其間插原子一起形成視情況經1至3個鹵素取代之螺環環丁烷。在一些實施例中，R2 及R2' 與其間插原子一起形成未經取代之螺環環丁烷。在一些實施例中，R2 及R2' 與其間插原子一起形成
Figure 02_image119
。
在一些實施例中，R2 及R2' 與其間插原子一起形成視情況經取代之螺環氧雜環丁烷。在一些實施例中，R2 及R2' 與其間插原子一起形成
Figure 02_image121
。
在一些實施例中，R2 及R2' 與其間插原子一起形成視情況經取代之螺環四氫呋喃。在一些實施例中，R2 及R2' 與其間插原子一起形成
Figure 02_image123
。
在一些實施例中，R2 及R2' 各係選自下表A至表C中所描繪之彼等基團。
如上文大體上定義，R3 為氫、RD 或視情況經取代之C1-6 脂族基。
在一些實施例中，R3 為氫。在一些實施例中，R3 為RD 。在一些實施例中，R3 為視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R3 為未經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R3 為經1至4個鹵素取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R3 為經
Figure 02_image125
或-OCH3 取代之C1-6 脂族基。
在一些實施例中，R3 為：
Figure 02_image127
Figure 02_image129
。
在一些實施例中，R3 係選自下表A至表C中所描繪之彼等基團。
如上文大體上定義，R2 及R3 視情況與其間插原子一起形成包含R3 所連接之氮原子及0至2個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的視情況經取代之5員至8員飽和或部分不飽和稠環；或R2 、R2' 及R3 視情況與其間插原子一起形成包含R3 所連接之氮原子及0至2個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的視情況經取代之5員至8員飽和或部分不飽和稠環。
在一些實施例中，R2 及R3 與其間插原子一起形成包含R3 所連接之氮原子及0至2個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的視情況經取代之5員至8員飽和或部分不飽和稠環。在一些實施例中，R2 、R2' 及R3 與其間插原子一起形成包含R3 所連接之氮原子及0至2個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的視情況經取代之5員至8員飽和或部分不飽和稠環。
在一些實施例中，R2 及R3 與其間插原子一起形成經1至3個鹵素、-OH或C1-6 脂族基取代之5員至8員飽和或部分不飽和稠環。在一些實施例中，R2 、R2' 及R3 與其間插原子一起形成包含R3 所連接之氮原子及0至2個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的5員至8員飽和或部分不飽和稠環。
在一些實施例中，R2 及R3 與其間插原子一起形成視情況經取代之稠環：
Figure 02_image131
。
在一些實施例中，R2 及R3 與其間插原子一起形成稠環：
Figure 02_image133
，其各視情況經1至3個鹵素、-OH或C1-6 脂族基取代。
在一些實施例中，R2 及R3 與其間插原子一起形成稠環：
Figure 02_image135
Figure 02_image137
。
在一些實施例中，R2 、R2' 及R3 與其間插原子一起形成視情況經取代之稠環：
Figure 02_image139
。在一些實施例中，R2 、R2' 及R3 與其間插原子一起形成稠環
Figure 02_image141
，其視情況經1至3個鹵素、-OH或C1-6 脂族基取代。在一些實施例中，R2 、R2' 及R3 與其間插原子一起形成稠環
Figure 02_image143
。
在一些實施例中，R2 及R3 與其間插原子一起形成選自下表A至表C中所描繪之彼等環的視情況經取代之5員至8員飽和或部分不飽和稠環。在一些實施例中，R2 、R2' 及R3 與其間插原子一起形成選自下表A至表C中所描繪之彼等環的視情況經取代之5員至8員飽和或部分不飽和稠環。
如上文大體上定義，R4 為氫、RD 、-CD2 OH或視情況經取代之C1-3 脂族基。
在一些實施例中，R4 為氫。
在一些實施例中，R4 為RD 。在一些實施例中，R4 為-CD3 。
在一些實施例中，R4 為-CD2 OH。
在一些實施例中，R4 為視情況經取代之C1-3 脂族基。在一些實施例中，R4 為未經取代之C1-3 脂族基。在一些實施例中，R4 為甲基。在一些實施例中，R4 為乙基。在一些實施例中，R4 為丙基。在一些實施例中，R4 為經1至3個鹵素及OR取代之C1-3 脂族基。在一些實施例中，R4 為經1至3個鹵素或-OH取代之C1-3 脂族基。在一些實施例中，R4 為-CH2 OH。
在一些實施例中，R4 係選自下表A至表C中所描繪之彼等基團。
如上文大體上定義，R5 為氫、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環或C1-3 脂族基。
在一些實施例中，R5 為氫、-C(O)R、-C(O)OR或C1-3 脂族基。
在一些實施例中，R5 為氫。
在一些實施例中，R5 為-C(O)R。在一些實施例中，R5 為-C(O)R，其中R為視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R5 為-C(O)R，其中R為視情況經1至3個-NH2 或-NHC(O)CH3 取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R5 為
Figure 02_image145
。
在一些實施例中，R5 為-C(O)OR。在一些實施例中，R5 為-C(O)OR，其中R為視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R5 為-C(O)OR，其中R為視情況經1至3個-OC(O)CH(CH3 )2 取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R5 為
Figure 02_image147
。
在一些實施例中，R5 為-C(O)NR2 。在一些實施例中，R5 為-C(O)NR2 ，其中R獨立地為氫或視情況經取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R5 為-C(O)NR2 ，其中R獨立地為氫或視情況經取代之6員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R5 為
Figure 02_image149
。
在一些實施例中，R5 為視情況經取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R5 為視情況經1至3個鹵素、-OH或NH2 取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R5 為視情況經1至3個鹵素、-OH或NH2 取代之5員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R5 為
Figure 02_image151
。在一些實施例中，R5 為
Figure 02_image153
。
在一些實施例中，R5 為C1-3 脂族基。在一些實施例中，R5 為甲基。
在一些實施例中，R5 係選自下表A至表C中所描繪之彼等基團。
如上文大體上定義，各R6 獨立地為鹵素、-CN、-NO2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-NR2 、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRS(O)2 R、-OR、-P(O)R2 、-SR、-SF5 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NH)R、-C(=NR)-OR、-O-C(=NR)-R或R；或兩個R6 基團視情況一起形成=O。
在一些實施例中，R6 為鹵素。在一些實施例中，R6 為-CN。在一些實施例中，R6 為-NO2 。在一些實施例中，R6 為-C(O)R。在一些實施例中，R6 為-C(O)OR。在一些實施例中，R6 為-C(O)NR2 。在一些實施例中，R6 為-NR2 。在一些實施例中，R6 為-NRC(O)R。在一些實施例中，R6 為-NRC(O)OR。在一些實施例中，R6 為-NRS(O)2 R。在一些實施例中，R6 為-OR。在一些實施例中，R6 為-P(O)R2 。在一些實施例中，R6 為-SR。在一些實施例中，R6 為-SF5 。在一些實施例中，R6 為-S(CF3 )5 。在一些實施例中，R6 為-S(O)R。在一些實施例中，R6 為-S(O)2 R。在一些實施例中，R6 為-S(O)(NH)R。在一些實施例中，R6 為-C(=NR)-OR。在一些實施例中，R6 為-O-C(=NR)-R。在一些實施例中，R6 為R。在一些實施例中，兩個R6 基團一起形成=O。
在一些實施例中，R6 為F。在一些實施例中，R6 為Cl。在一些實施例中，R6 為I。
在一些實施例中，R6 為視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 為未經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 為經1至5個鹵素、-CN或-OR取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 為經1至5個鹵素、-CN或-OH取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 為經1至5個鹵素或-OH取代之C1-6 脂族基。
在一些實施例中，R6 為-C(O)R，其中R為視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 為-C(O)R，其中R為未經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 為-C(O)R，其中R為經1至4個鹵素或-O-取代之C1-6 脂族基(視情況經1至3個鹵素取代之C1-6 脂族基)。在一些實施例中，R6 為-C(O)R，其中R為經-O-取代之C1-6 脂族基(視情況經1至3個鹵素取代之C1-6 脂族基)。在一些實施例中，R6 為-C(O)R，其中R為經-OCH2 CF3 取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 為-C(O)-CH2 OCH2 CF3 或-C(O)-CH2 CH2 OCH2 CF3 。
在一些實施例中，R6 為-NR2 ，其中各R獨立地為氫或視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 為-NR2 ，其中R獨立地為氫或未經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 為-NR2 ，其中R獨立地為氫或經1至4個鹵素取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 為-NR2 ，其中R獨立地為經視情況經取代之苯基取代的C1-6 脂族基，或具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R6 為-NR2 ，其中R獨立地為經苯基取代之C1-6 脂族基或具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至6員飽和單環雜環，其中苯基及雜環視情況且獨立地經1至3個鹵素取代。在一些實施例中，R6 為
Figure 02_image155
。
在一些實施例中，R6 為-OR，其中R為氫或視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 為-OR，其中R為氫或未經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 為-OR，其中R為氫或經1至4個鹵素取代之C1-6 脂族基。
在一些實施例中，R6 為-C(=NR)-OR，其中各R獨立地為氫或視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 為-C(=NR)-OR，其中R獨立地為氫或未經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 為-C(=NH)-OR，其中R為視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 為-C(=NH)-OR，其中R為未經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 為-C(=NH)-OC(CH3 )3 。
在一些實施例中，R6 為：
Figure 02_image157
Figure 02_image159
。
在一些實施例中，兩個R6 連接到環A上的同一位置。
在一些實施例中，R6 係選自下表A至表C中所描繪之彼等基團。
如上文大體上定義，各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環、或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成視情況經1至2個側氧基取代、除氮以外具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R為視情況經取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R為具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳環。在一些實施例中，同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成視情況經1至2個側氧基取代、除氮以外具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環。
在一些實施例中，R為視情況經1-4個鹵素、-CN、-NO2 、-OH、-NH2 、-OCH3 或-C(O)N(CH3 )2 取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R為未經取代之C1-6 脂族基。
在一些實施例中，各R係選自下表A至表C中所描繪之彼等基團。
如上文大體上定義，RD 為C1-4 脂族基，其中一或多個氫經氘置換。
在一些實施例中，RD 為C1-3 脂族基，其中一或多個氫經氘置換。在一些實施例中，RD 為C1-2 脂族基，其中一或多個氫經氘置換。在一些實施例中，RD 為甲基，其中一或多個氫經氘置換。在一些實施例中，RD 為-CD3 。在一些實施例中，RD 為-CD2 CD3 。
在一些實施例中，RD 係選自下表A至表C中所描繪之彼等基團。
如上文大體上定義，X為N或CH。
在一些實施例中，X為N。在一些實施例中，X為CH。
在一些實施例中，X係選自下表A至表C中所描繪之彼等基團。
如上文大體上定義，n為0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1、2、3、4或5。在一些實施例中，n為1、2、3或4。在一些實施例中，n為1、2或3。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。在一些實施例中，n為5。
在一些實施例中，n係選自下表A至表C中所描繪之彼等數字。
在一些實施例中，本發明提供一種式I' 化合物：
Figure 02_image161
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、R1 、R2 、R3 、R4 、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式II 化合物：
Figure 02_image163
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、R1 、R2 、R2' 、R3 、R4 、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式II' 化合物：
Figure 02_image165
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、R1 、R2 、R3 、R4 、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式III 化合物：
Figure 02_image167
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、R1 、R2 、R2' 、R3 、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式III' 化合物：
Figure 02_image169
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、R1 、R2 、R3 、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式IV 化合物：
Figure 02_image171
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、R2 、R2' 、R3 、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式IV' 化合物：
Figure 02_image173
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、R2 、R3 、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式V 化合物：
Figure 02_image175
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、R2 、R2' 、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式V' 化合物：
Figure 02_image177
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、R2 、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VI-a 、 VI-b 、 VI-c 或 VI-d 化合物：
Figure 02_image179
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R2 、R2' 、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VI'-a 、 VI'-b 、 VI'-c 或 VI'-d 化合物：
Figure 02_image181
Figure 02_image183
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R2 、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VII 化合物：
Figure 02_image185
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、R2 、R2' 、R4 、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VII' 化合物：
Figure 02_image187
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、R2 、R4 、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VI'-a 、VI'-b 、VI'-c 或 VI'-d 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R2 為未經取代之C1-6 脂族基或RD ；
Figure 02_image189
為
Figure 02_image191
，其中R6 中之一者為-CF3 ；n'為1、2、3或4；且n''為1、2或3； 或
Figure 02_image193
為
Figure 02_image195
，其中n'''為0、1、2或3；且 R6 及RD 各如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，
Figure 02_image197
為
Figure 02_image199
，其中R6 中之一者為-CF3 ；另一R6 各如上文所定義及本文實施例中所描述；且n'為1、2、3或4。
在一些實施例中，
Figure 02_image201
為
Figure 02_image203
，其中R6 中之一者為-CF3 ；另一R6 各如上文所定義及本文實施例中所描述；且n''為1、2或3。
在一些實施例中，
Figure 02_image205
為
Figure 02_image207
，其中各R6 如上文所定義及本文實施例中所描述；且n'''為0、1、2或3。
在一些實施例中，n'為1。在一些實施例中，n'為2。在一些實施例中，n'為3。在一些實施例中，n'為4。在一些實施例中，n''為1。在一些實施例中，n''為2。在一些實施例中，n''為3。在一些實施例中，n'''為0。在一些實施例中，n'''為1。在一些實施例中，n'''為2。在一些實施例中，n'''為3。
在一些實施例中，
Figure 02_image209
為
Figure 02_image211
。
在一些實施例中，
Figure 02_image213
為
Figure 02_image215
。
在一些實施例中，
Figure 02_image217
為
Figure 02_image219
。
在一些實施例中，本發明提供一種式VIII ' -a 、 VIII ' -b 或 VIII ' -c 化合物：
Figure 02_image221
或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R2 為未經取代之C1-6 脂族基或RD ； n在式VIII ' -a 及VIII ' -b 中為0、1、2、3或4且在式VIII ' -c 中為0、1、2或3；且 其中R6 及RD 中之每一者均上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其中該化合物並非選自以下之化合物：
Figure 02_image223
Figure 02_image225
。
本發明之例示性化合物闡述於下表 A 至表 C 中。表 A ： 例示性化合物
Figure 02_image227
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Figure 02_image281
表 B ： 例示性化合物
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表 C ： 例示性化合物
Figure 02_image335
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Figure 02_image481
Figure 02_image483
4. 提供本發明化合物之一般方法 ：
本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知的用於類似化合物之合成及/或半合成方法及藉由本文實例中詳細描述之方法製備或分離。
在下文流程中，當描繪特定保護基(「PG」)、離去基(「LG」)或轉化條件時，一般熟習此項技術者應瞭解，其他保護基、離去基及轉化條件亦為適合的且涵蓋在內。該等基團及轉化詳細描述於March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure , M. B. Smith及J. March, 第5版, John Wiley & Sons, 2001、Comprehensive Organic Transformations , R. C. Larock, 第2版, John Wiley & Sons, 1999及Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中，該等文獻中之每一者之全部內容在此以引用之方式併入本文中。
如本文所用，片語「離去基」(LG)包括(但不限於)鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、磺酸酯基(例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、苯磺酸酯基、溴苯磺酸酯基、硝基苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基)、重氮基及其類似基團。
如本文所用，片語「氧保護基」包括例如羰基保護基、羥基保護基等。羥基保護基為此項技術中熟知且包括詳細描述於Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999及Philip Kocienski之「Protecting Groups」, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994中的彼等基團，該等文獻之全部內容以引入之方式併入本文中。適合之羥基保護基之實例包括(但不限於)酯基、烯丙基醚基、醚基、矽烷基醚基、烷基醚基、芳烷基醚基及烷氧基烷基醚基。此類酯之實例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。特定實例包括甲酸酯基、甲酸苯甲醯酯基、氯乙酸酯基、三氟乙酸酯基、甲氧基乙酸酯基、三苯基甲氧基乙酸酯基、對氯苯氧基乙酸酯基、3-苯基丙酸酯基、4-側氧基戊酸酯基、4,4-(伸乙基二硫基)戊酸酯基、特戊酸酯(三甲基乙醯基)、巴豆酸酯基、4-甲氧基-巴豆酸酯基、苯甲酸酯基、對苯甲酸苯酯基、2,4,6-三甲基苯甲酸酯基、諸如甲基之碳酸酯基、9-芴基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(苯磺醯基)乙基、乙烯基、烯丙基及對硝基苯甲基。此類矽烷基醚之實例包括三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三異丙基矽烷基及其他三烷基矽烷基醚。烷基醚包括甲基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、三苯甲基、第三丁基、烯丙基及烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括縮醛，諸如甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基及四氫哌喃基醚。芳烷基醚之實例包括苯甲基、對甲氧基苯甲基(MPM)、3,4-二甲氧基苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基以及2-吡啶甲基及4-吡啶甲基。
胺基保護基為此項技術中熟知且包括詳細描述於Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999及Philip Kocienski之「Protecting Groups」, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994中的彼等基團，該等文獻之全部內容以引入之方式併入本文中。適合之胺基保護基包括(但不限於)芳烷基胺基、胺基甲酸酯基、環狀醯亞胺基、烯丙基胺基、醯胺基及其類似基團。此等基團之實例包括第三丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苯甲氧羰基(CBZ)、烯丙基、鄰苯二甲醯亞胺基、苯甲基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯乙基、三氟乙醯基、苯甲醯基及其類似基團。
熟習此項技術者應瞭解，存在於本發明化合物中之各種官能基(諸如脂族基、醇、羧酸、酯、醯胺、醛、鹵素及腈)可藉由包括(但不限於)還原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分還原、鹵化、脫水、部分水合及水合的此項技術中熟知之技術互相轉化。參見例如「March's Advanced Organic Chemistry」,第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001，該文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。此等相互轉化可能需要一或多種前述技術，且用於合成本發明化合物之某些方法描述於下文中。
在一個態樣中，本發明提供一種用於合成式I或其子式之化合物或其鹽的方法，其包含使式
Figure 02_image485
化合物或其鹽與式
Figure 02_image487
化合物或其鹽反應，其中LG為離去基，且環A、L、R1 、R2 、R2' 、R3 、R4 、R5 、R6 及n中之每一者如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文中之實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種下式化合物：
Figure 02_image489
，或其鹽，其中環A、L、R5 、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種下式化合物：
Figure 02_image491
，或其鹽，其中LG為離去基，且R1 、R2 、R2' 、R3 及R4 中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種用於合成式VI-a 化合物或其鹽之方法，其包含使式
Figure 02_image493
化合物或其鹽與式
Figure 02_image495
化合物或其鹽反應，其中LG為離去基，且環A、R2 、R2' 、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種用於合成式VI-b 化合物或其鹽之方法，其包含使式
Figure 02_image497
化合物或其鹽與式
Figure 02_image499
化合物或其鹽反應，其中LG為離去基，且環A、R2 、R2' 、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種用於合成式VI-c 化合物或其鹽之方法，其包含使式
Figure 02_image501
化合物或其鹽與式
Figure 02_image503
化合物或其鹽反應，其中LG為離去基，且環A、R2 、R2' 、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種下式化合物：
Figure 02_image505
，或其鹽，其中環A、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種下式化合物：
Figure 02_image507
，或其鹽，其中環A、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種下式化合物：
Figure 02_image509
，或其鹽，其中環A、R6 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種下式化合物：
Figure 02_image511
，或其鹽，其中LG為離去基，且R2 及R2' 各單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。 5. 用途、調配及投與 ：
本發明提供治療患有癌症之個體之方法。方法包含向個體投與醫藥學上有效量之本文所描述之本發明化學實體(例如為本文所描述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其組合物的化學實體)。
本發明亦提供抑制癌細胞生長，包括生物系統中之細胞增生過程、侵襲性及轉移的方法。在一些實施例中，方法用於抑制或降低患有癌症之個體之癌細胞生長、侵襲性、轉移或腫瘤發病率。
本發明亦提供本文所描述之本發明化學實體用於治療患有癌症之個體的用途，以及此等化合物在製造用於治療患有癌症之個體之藥劑中的用途。
本發明亦提供治療患有癌症之個體之方法，包含向個體投與內質網(ER)壓力及/或未摺疊蛋白反應(unfold protein response；UPR)之wolframin相依性調節劑或ER處或中之鈣通量之wolframin相依性調節劑。在一些實施例中，治療患有癌症之個體的方法包含向個體投與內質網(ER)壓力及/或未摺疊蛋白反應(UPR)之wolframin相依性調節劑。
在一些實施例中，本發明提供一種活體外方法，其包含在患有癌症之個體之癌細胞或腫瘤中投與wolframin調節劑。
本發明亦提供治療患有癌症之個體之方法，其包含： 量測個體之癌細胞或腫瘤中沃夫然症候群1基因(wolfram syndrome 1 gene；WFS1)或由WFS1編碼之蛋白質的表現量；以及 若WFS1或由WFS1編碼之蛋白質之該表現量高於來自患有相同癌症之個體的參考值，則向個體投與內質網(ER)壓力及/或未摺疊蛋白反應(UPR)之wolframin相依性調節劑或ER處或中之鈣通量之wolframin相依性調節劑。
本發明亦提供一種使患有癌症之個體之癌細胞或腫瘤對抗癌治療敏感的方法，其包含增加wolframin在患有癌症之個體之癌細胞或腫瘤中之表現；且其中該抗癌治療包含向癌細胞或腫瘤投與本文所描述之本發明化學實體。
本發明亦提供一種治療患有癌症之個體的方法，其包含增加wolframin在患有癌症之個體之癌細胞或腫瘤中之表現及向個體投與本文所描述之本發明化學實體。
本發明亦提供一種治療患有癌症之個體的方法，其包含量測個體之癌細胞或腫瘤中沃夫然症候群1基因(WFS1)或由WFS1編碼之蛋白質之表現量，及若WFS1或由WFS1編碼之蛋白質之該表現量高於來自患有相同癌症之個體之參考值，則向個體投與內質網(ER)壓力及/或未摺疊蛋白反應(UPR)之wolframin相依性調節劑或ER處或中之鈣通量之wolframin相依性調節劑。
本發明亦提供一種量測候選分子與wolframin複合物之結合常數的方法，其包含量測藉由可結合於wolframin複合物之候選分子結合於wolframin複合物的放射性標記探針之移位，其中該放射性標記探針為放射性標記wolframin相依性調節劑，諸如ER處或中之鈣通量之放射性標記wolframin相依性調節劑或內質網(ER)壓力及/或未摺疊蛋白反應(UPR)之放射性標記wolframin相依性調節劑。在一些實施例中，wolframin複合物為wolframin及wolframin結合蛋白或wolframin相關蛋白之複合物。
本發明亦提供一種量測候選分子與wolframin之結合常數的方法，其包含量測藉由可結合於wolframin之候選分子結合於wolframin的放射性標記探針之移位，其中該放射性標記探針為放射性標記wolframin相依性調節劑，諸如ER處或中之鈣通量之放射性標記wolframin相依性調節劑或內質網(ER)壓力及/或未摺疊蛋白反應(UPR)之放射性標記wolframin相依性調節劑。
本發明亦提供一種篩檢候選分子以判定其是否為內質網(ER)壓力及/或未摺疊蛋白反應(UPR)之wolframin相依性調節劑的方法，其包含將候選分子引入至癌細胞中，該(該等)癌細胞包含wolframin複合物且已用另一分子處理，該另一分子結合於wolframin複合物且調節ER及/或UPR，或其與wolframin複合物之結合調節ER及/或UPR。
本發明亦提供一種篩檢候選分子以判定其是否為內質網(ER)處或中之鈣通量之wolframin相依性調節劑的方法，其包含將候選分子引入至癌細胞中，該(該等)癌細胞包含wolframin複合物且已用另一分子處理，該另一分子結合於wolframin複合物且調節ER處或中之鈣通量，或其與wolframin複合物之結合調節ER處或中之鈣通量。
本發明亦提供一種篩檢候選分子以判定其是否為wolframin相依性調節劑(例如內質網(ER)壓力及/或未摺疊蛋白反應(UPR)之wolframin相依性調節劑或內質網(ER)處或中之鈣通量之wolframin相依性調節劑)，該方法包含：監測用於誘導鈣通量、ER壓力或UPR之敏感細胞；及比較經工程改造以不表現wolfrmin或表現不同量之wolframin或經由自發突變而在除所表現之wolframin量以外之各方面與該敏感細胞類似的基因匹配細胞中起到相同作用的程度。
本發明亦提供一種使患有癌症之個體之癌細胞或腫瘤對抗癌治療敏感的方法，其包含增加wolframin在患有癌症之個體之癌細胞或腫瘤中之表現；且其中該抗癌治療包含向癌細胞或腫瘤投與本文所描述之化學實體。
本發明亦提供一種使個體之癌細胞或腫瘤對抗癌治療敏感的方法，其包含：增加wolframin在患有癌症之個體之癌細胞或腫瘤中之表現；且其中該抗癌治療包含向癌細胞或腫瘤投與wolframin相依性調節劑，諸如內質網(ER)壓力及/或未摺疊蛋白反應(UPR)之wolframin相依性調節劑或ER處或中之鈣通量之wolframin相依性調節劑。
本發明亦提供一種治療患有癌症之個體的方法，其包含：增加wolframin在患有癌症之個體之癌細胞或腫瘤中之表現；及向個體投與本文所描述之本發明化學實體。
本發明亦提供一種治療患有癌症之個體的方法，其包含：增加wolframin在患有癌症之個體之癌細胞或腫瘤中之表現；及向個體投與本文所描述之wolframin相依性調節劑，諸如內質網(ER)壓力及/或未摺疊蛋白反應(UPR)之wolframin相依性調節劑或ER處或中之鈣通量之wolframin相依性調節劑。
在一些實施例中，治療患有癌症之個體的方法包含增加wolframin在患有癌症之個體之癌細胞或腫瘤中之表現；及向個體投與如本文所描述之本發明化學實體。
在一些實施例中，治療患有癌症之個體的方法包含增加wolframin在患有癌症之個體之癌細胞或腫瘤中之表現；及向個體投與內質網(ER)壓力及/或未摺疊蛋白反應(UPR)之wolframin相依性調節劑或鈣通量之wolframin相依性調節劑(統稱為「wolframin相依性調節劑」)。在實施例中，此wolframin相依性調節劑(例如內質網(ER)壓力及/或未摺疊蛋白反應(UPR)之wolframin相依性調節劑或鈣通量之wolframin相依性調節劑)為小分子(例如本文所描述之本發明化學實體)、多肽、核酸分子或抗體或其片段。
在一些實施例中，治療患有癌症之個體的方法包含量測患有癌症之個體之癌細胞或腫瘤中沃夫然症候群1基因(WFS1)或由WFS1編碼之蛋白質(wolframin)之表現量；及若WFS1或由WFS1編碼之蛋白質之該表現量高於來自患有相同癌症之個體之參考值，則向個體投與wolframin相依性調節劑(例如內質網(ER)壓力及/或未摺疊蛋白反應(UPR)之wolframin相依性調節劑或鈣通量之wolframin相依性調節劑)。在一些實施例中，wolframin相依性調節劑(例如wolframin相依性內質網(ER)壓力及/或未摺疊蛋白反應(UPR)，或鈣通量之wolframin相依性調節劑)為小分子(例如本文所描述之本發明化學實體)、多肽、核酸分子或抗體或其片段。
在一些實施例中，使患有癌症之個體之癌細胞或腫瘤對抗癌治療敏感的方法包含增加wolframin在個體之癌細胞或腫瘤中之表現；且其中該抗癌治療包含向癌細胞或腫瘤投與本發明之wolframin調節劑中之任一者(例如內質網(ER)壓力及/或未摺疊蛋白反應(UPR)之wolframin相依性調節劑或鈣通量之wolframin相依性調節劑)。在一些實施例中，wolframin調節劑為小分子(例如本文所描述之本發明化學實體)。在一些實施例中，wolframin調節劑為多肽、核酸分子或抗體或其片段。
在一些實施例中，本文所描述之本發明化學實體為如本文所描述之本發明化合物。在一些實施例中，本文所描述之本發明化學實體為如本文所描述之本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所描述之本發明化學實體為如本文所描述之本發明組合物。
本文亦提供一種用於預測患有癌症之個體對抗癌治療之反應的似然度的套組：a)用以量測個體之癌細胞或腫瘤中沃夫然症候群1基因(WFS1)或由WFS1編碼之蛋白質之表現量的試劑；及b)指南，其包含關於抗癌治療下之患有癌症之患者是否將對使用本文所描述之本發明化學實體之抗癌治療有反應的說明書，其中WFS1或由WFS1編碼之蛋白質之表現量高於來自患有相同癌症之個體之參考值指示抗癌治療下之個體很可能對使用本文所描述之本發明化學實體之抗癌治療有反應。
在本文所提供之套組及方法之一些實施例中，wolframin相依性調節劑為內質網(ER)壓力及/或未摺疊蛋白反應(UPR)之wolframin相依性調節劑或ER處或中之鈣通量之wolframin相依性調節劑。在一些實施例中，wolframin相依性調節劑中之每一者為小分子。在實施例中，該小分子為本文描述之本發明化學實體。
在本文所提供之套組及方法之一些實施例中，wolframin相依性調節劑為內質網(ER)壓力及/或未摺疊蛋白反應(UPR)之wolframin相依性調節劑或ER處或中之鈣通量之wolframin相依性調節劑。在一些實施例中，wolframin相依性調節劑中之每一者為多肽、核酸分子或抗體或其片段。
在一些實施例中，wolframin相依性調節劑為多肽。
在一些實施例中，wolframin相依性調節劑為核酸分子。在一些實施例中，核酸分子調節wolframin複合物引起ER壓力及/或UPR之活性或功能。在一些實施例中，此活性或功能可使用此項技術中熟知之習知方法，例如藉由使用如實例中所描述之即時PCR篩檢來監測。
在實施例中，wolframin相依性調節劑為抗體或其片段(例如可打開wolframin Ca2+ 通道之抗體或其片段)。
本發明亦提供一種預測患有癌症之個體對使用本文所描述之本發明化合物或組合物的抗癌治療之反應之似然度的方法。在一個實施例中，該方法包含量測個體之腫瘤中之內質網(ER)壓力或未摺疊蛋白反應(UPR)之水準。
本發明亦提供一種治療患有癌症之個體的方法，其包含：a)量測患有癌症之個體之癌細胞或腫瘤中沃夫然症候群1基因(WFS1)或由WFS1編碼之蛋白質之表現量；及b)若WFS1或由WFS1編碼之蛋白質之該表現量高於來自患有相同癌症之個體之參考值，則向個體投與醫藥學上有效量之本文所描述之本發明化學實體。
在一些實施例中，本發明提供一種治療患有癌症之個體的方法，其包含投與醫藥學上有效量之本文所描述之本發明化學實體，其中個體之腫瘤中沃夫然症候群1基因(WFS1)或由WFS1編碼之蛋白質之表現量高於來自患有相同癌症之個體之參考值。
在一些實施例中，本發明提供一種用於預測患有癌症之個體對使用本文所描述之本發明化學實體的抗癌治療之反應之似然度的活體外方法，其包含量測獲自個體之腫瘤樣本中內質網(ER)壓力或未摺疊蛋白反應(UPR)之表現量。 醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些實施例中，本發明之組合物中之化合物之量為有效引起生物樣本或患者之癌細胞死亡的量。在某些實施例中，本發明之組合物中之化合物之量為有效誘導生物樣本或患者之癌細胞中之UPR的量。在某些實施例中，本發明之組合物中之化合物之量為有效誘導生物樣本或患者之癌細胞中之ER壓力的量。在某些實施例中，本發明之組合物中之化合物之量為有效誘導在生物樣本或患者之癌細胞中經由WFS1自ER釋放鈣的量。在某些實施例中，本發明組合物經調配以用於向需要此類組合物之患者投與。在一些實施例中，本發明組合物經調配以用於向患者經口投與。
如本文所用之術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素類物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意謂本發明化合物之任何無毒鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物，其在投與至接受者後即能夠直接或間接提供本發明化合物或其活性代謝物或殘餘物。
如本文所用，術語「其活性代謝物或殘餘物」意謂其代謝物或殘餘物亦促成細胞死亡。
本發明組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中之溶液。在可接受媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，習知地採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。
為此，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。就用於經口使用之錠劑而言，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦通常添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要將水性懸浮液用於經口使用時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。視需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此類物質包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時。用於此等區域或器官中之每一者的適合局部調配物容易製備。
用於低位腸道之局部施用可以經直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用而言，所提供的醫藥學上可接受之組合物可經調配為含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適合的軟膏形式。用於本發明化合物之局部投與的載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分之適合的洗劑或乳膏形式調配。適合載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於眼科使用而言，所提供的醫藥學上可接受之組合物可經調配為含或不含防腐劑(諸如氯苄烷銨)、於等張pH值經調整之無菌鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳於等張pH值經調整之無菌鹽水中的溶液。或者，對於眼科使用而言，醫藥學上可接受之組合物可以軟膏(諸如石蠟脂)形式調配。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入劑來投與。這類組合物係根據醫藥調配領域中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合之防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知增溶劑或分散劑製備為於鹽水中之溶液。
最佳地，本發明之醫藥學上可接受之組合物經調配以用於經口投與。此類調配物可與或不與食物一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物與食物一起投與。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型的組合物的本發明化合物之量將取決於所治療的宿主、特定投與模式而變化。較佳地，所提供之組合物應調配成使得可向接受此等組合物之患者投與介於0.01至100毫克/公斤體重/天之間的劑量的抑制劑。
亦應理解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療特定疾病之嚴重度。組合物中本發明化合物之量亦將視組合物中之特定化合物而定。 化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途
本文所描述之化合物及組合物一般適用於治療細胞增生性病症。如上文所提供，已發現本文所描述之化合物能夠引起經由稱為Wolframin (WFS1)之推定Ca2+ 通道自內質網(ER)釋放鈣，從而誘導ER壓力及「未摺疊蛋白反應」(UPR)且引起細胞死亡。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療患者之細胞增生性病症之方法，其包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物。在一些實施例中，本發明提供用於治療細胞增生性病症之本發明化合物或包含該化合物之組合物。此類病症詳細描述於本文中。在一些實施例中，細胞增生性病症為特徵在於癌細胞中之Wolframin (WFS1)過度表現的癌症。在一些實施例中，特徵在於Wolframin (WFS1)過度表現的癌症係選自非小細胞肺癌(NSCLC)、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、肝細胞癌(HCC)、乳癌、膀胱癌、腎癌及黑素瘤。在一些實施例中，一種用於治療如本文所描述之細胞增生性病症之方法進一步包含測定Wolframin (WFS1)表現量。在一些實施例中，Wolframin (WFS1)表現量係藉由免疫組織化學及/或微陣列探針強度測定。
如本文所用，術語「治療」係指逆轉、減輕如本文所描述的疾病或病症或其一或多種症狀，延遲其發作，或抑制其進展。在一些實施例中，可在已出現一或多種症狀之後投與治療。在其他實施例中，可在不存在症狀之情況下投與治療。舉例而言，可在症狀發作之前向易感個體投與治療(例如，根據症狀病史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。
在一些實施例中，本發明提供一種用於誘導有需要之患者之ER壓力的方法，其包含投與本發明化合物或包含該化合物之組合物。在一些實施例中，本發明提供一種用於誘導有需要之患者之「未摺疊蛋白反應」(UPR)的方法，其包含投與本發明化合物或包含該化合物之組合物。在一些實施例中，本發明提供一種用於引起有需要之患者經由稱為Wolframin (WFS1)之推定Ca2+ 通道自內質網(ER)釋放鈣的方法，其包含投與本發明化合物或包含該化合物之組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種具有式I至式VIII中任一者之化合物，或包含該化合物之組合物，其用於引起有需要之個體經由稱為Wolframin (WFS1)之推定Ca2+ 通道自內質網(ER)釋放鈣。在一些實施例中，本發明提供一種具有式I至式VIII中任一者之化合物，或包含該化合物之組合物，其用於誘導有需要之個體之ER壓力。在一些實施例中，本發明提供一種具有式I至式VIII中任一者之化合物，或包含該化合物之組合物，其用於誘導有需要之個體之「未摺疊蛋白反應」(UPR)。
在本發明中用作細胞增生之抑制劑的化合物之活性可活體外或活體內分析。分析本發明中之化合物之詳細條件闡述於下文實例中。細胞增生性病症
本發明之特徵在於用於細胞增生性病症(例如癌症)之診斷及預後以及此等病症之治療的方法及組合物。本文所描述之細胞增生性病症包括例如癌症、肥胖及增生相依性疾病。此類病症可使用此項技術中已知之方法診斷。癌症
在一個實施例中，癌症包括(但不限於)白血病(例如急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓細胞性白血病、急性骨髓母細胞白血病、急性前髓細胞性白血病、急性骨髓單核細胞性白血病、急性單核細胞性白血病、急性紅白血病、慢性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、真性多紅血球症(polycythemia vera)、淋巴瘤(例如霍奇金氏病(Hodgkin's disease)或非霍奇金氏病)、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、重鏈病及實體腫瘤，諸如肉瘤及癌瘤(例如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓質癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝腫瘤、膽管癌、絨膜癌、精原細胞瘤(seminoma)、胚胎性癌embryonal carcinoma)、威爾姆斯瘤(Wilm's tumor)、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme；GBM，亦稱為神經膠母細胞瘤)、神經管胚細胞瘤(medulloblastoma)、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠質瘤(oligodendroglioma)、神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤)。
在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤、星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤(GBM，亦稱為神經膠母細胞瘤)、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經母細胞瘤或視網膜母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症為聽神經瘤、星形細胞瘤(例如I級-毛細胞性星形細胞瘤(Pilocytic Astrocytoma)、II級-低級星形細胞瘤、III級-退行性星形細胞瘤或IV級-神經膠母細胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、顱咽管瘤、腦幹神經膠質瘤、室管膜瘤、混合性神經膠質瘤、視神經神經膠質瘤、室管膜下室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤、轉移性腦腫瘤、寡樹突神經膠質瘤、垂體腫瘤、原發性神經外胚層(PNET)腫瘤或神經鞘瘤。在一些實施例中，癌症為在兒童中比成年人中更常見之類型，諸如腦幹神經膠質瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛細胞性星形細胞瘤(juvenile pilocytic astrocytoma；JPA)、神經管胚細胞瘤、視神經神經膠質瘤、松果體腫瘤、原發性神經外胚層腫瘤(PNET primitive neuroectodermal tumor)或橫紋肌樣瘤(rhabdoid tumor)。在一些實施例中，患者為成人。在一些實施例中，患者為兒童或兒科患者。
在另一實施例中，癌症包括(但不限於)間皮瘤、肝膽(肝及膽管)癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部癌、皮膚或眼內黑素瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、胃腸道(胃、結腸直腸及十二指腸)癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、睪丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊柱軸腫瘤(spinal axis tumor)、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、多發性骨髓瘤、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤或上述癌症中之一或多者的組合。
在一些實施例中，癌症係選自：肝細胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或輸卵管癌；乳頭狀漿液性囊腺癌(papillary serous cystadenocarcinoma)或子宮乳頭狀漿液性癌(uterine papillary serous carcinoma；UPSC)；前列腺癌；睪丸癌；膽囊癌；膽管肝細胞癌(hepatocholangiocarcinoma)；軟組織及骨滑膜肉瘤；橫紋肌肉瘤；骨肉瘤；軟骨肉瘤；尤文氏肉瘤；多形性甲狀腺癌；腎上腺皮質腺瘤；胰臟癌；胰管癌或胰臟癌；胃腸道/胃(GIST)癌；淋巴瘤；頭頸部鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma of the head and neck；SCCHN)；唾液腺癌；神經膠質瘤或腦癌；神經纖維瘤-1相關之惡性周邊神經鞘腫瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor；MPNST)；華氏巨球蛋白血症；或神經管胚細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係選自肝細胞癌(HCC)、肝母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、輸卵管癌、乳頭狀漿液性囊腺癌、子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)、膽管肝細胞癌、軟組織及骨滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、多形性甲狀腺癌、腎上腺皮質腺瘤、胰臟癌、胰管癌、胰臟癌、神經膠質瘤、神經纖維瘤-1相關之惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、華氏巨球蛋白血症或神經管胚細胞瘤。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療以實體腫瘤形式存在之癌症的方法，該癌症諸如肉瘤、癌瘤或淋巴瘤，該方法包含有需要之患者投與經揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。實體腫瘤一般包含通常不包括囊腫或液體區域之異常組織塊。在一些實施例中，癌症係選自：腎細胞癌或腎癌；肝細胞癌(HCC)或肝母細胞瘤或肝癌；黑素瘤；乳癌；結腸直腸癌瘤或結腸直腸癌；結腸癌；直腸癌；肛門癌；肺癌，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)或小細胞肺癌(small cell lung cancer；SCLC)；卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌瘤或輸卵管癌；乳頭狀漿液性囊腺癌或子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)；前列腺癌；睪丸癌；膽囊癌；膽管肝細胞瘤；軟組織及骨滑膜肉瘤；橫紋肌肉瘤；骨肉瘤；軟骨肉瘤；尤文氏肉瘤；多形性甲狀腺癌；腎上腺皮質癌；胰臟癌；胰管癌或胰臟癌；胃腸道/胃(GIST)癌；淋巴瘤；頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神經膠質瘤或腦癌；神經纖維瘤-1相關之惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)；華氏巨球蛋白血症；或神經管胚細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係選自腎細胞癌、肝細胞癌(HCC)、肝母細胞瘤、結腸直腸癌瘤、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌、輸卵管癌、乳頭狀漿液性囊腺癌、子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)、膽管肝細胞瘤、軟組織及骨滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、多形性甲狀腺癌、腎上腺皮質癌、胰臟癌、胰管癌、胰臟癌、神經膠質瘤、腦癌、神經纖維瘤-1相關之惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、華氏巨球蛋白血症或神經管胚細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係選自肝細胞癌(HCC)、肝母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌、輸卵管癌、乳頭狀漿液性囊腺癌、子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)、膽管肝細胞癌、軟組織及骨滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、多形性甲狀腺癌、腎上腺皮質腺瘤、胰臟癌、胰管癌、胰臟癌、神經膠質瘤、神經纖維瘤-1相關之惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、華氏巨球蛋白血症或神經管胚細胞瘤。
在一些實施例中，癌症為肝細胞癌(HCC)。在一些實施例中，癌症為肝母細胞瘤。在一些實施例中，癌症為結腸癌。在一些實施例中，癌症為直腸癌。在一些實施例中，癌症為卵巢癌或卵巢癌瘤。在一些實施例中，癌症為卵巢上皮癌 在一些實施例中，癌症為輸卵管癌。在一些實施例中，癌症為乳頭狀漿液性囊腺癌。在一些實施例中，癌症為子乳頭狀宮漿液性癌(UPSC)。在一些實施例中，癌症為膽管肝細胞瘤。在一些實施例中，癌症為軟組織及骨滑膜肉瘤。在一些實施例中，癌症為橫紋肌肉瘤。在一些實施例中，癌症為骨肉瘤。在一些實施例中，癌症為多形性甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症為腎上腺皮質癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌或胰管癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌。在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤。在一些實施例中，癌症為惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)。在一些實施例中，癌症為神經纖維瘤-1相關之MPNST。在一些實施例中，癌症為華氏巨球蛋白血症。在一些實施例中，癌症為神經管胚細胞瘤。
本發明之特徵進一步在於用於病毒相關癌症之診斷、預後及治療的方法及組合物，該等癌症包括：人類免疫缺乏病毒(HIV)相關實體腫瘤；人類乳頭狀瘤病毒(HPV)-16陽性不可治癒實體腫瘤；及成人T細胞白血病，其由I型人類T細胞白血病病毒(human T-cell leukemia virus type I；HTLV-I)引起且為特徵在於HTLV-I在白血病細胞中之純系整合的CD4+ T細胞白血病之高侵襲性形式(參見https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746)；以及胃癌、鼻咽癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌、頭頸部鱗狀細胞癌及梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)中之病毒相關腫瘤。(參見https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759；亦參見https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886、https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892)。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之患者的癌症之方法，其包含向患者投與本文所描述之化合物、鹽或醫藥組合物中之任一者。在一些實施例中，癌症為本文所描述之癌症中之任一者。在一些實施例中，癌症為黑素瘤癌。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為肺癌。在一些實施例中，肺癌為小細胞肺癌(SCLC)。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，癌症為骨髓瘤。在一些實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症為肝細胞癌(HCC)。在一些實施例中，癌症為膀胱癌。在一些實施例中，癌症為腎癌。在一些實施例中，癌症為黑素瘤。
在一些實施例中，腫瘤係藉由遏制腫瘤之進一步生長來治療。在一些實施例中，腫瘤係藉由使腫瘤之尺寸(例如體積或質量)相對於治療前腫瘤之尺寸減小至少5%、10%、25%、50%、75%、90%或99%來治療。在一些實施例中，腫瘤係藉由使患者之腫瘤量相對於治療前之腫瘤量降低至少5%、10%、25%、50%、75%、90%或99%來治療。
根據本發明之方法的化合物及組合物可使用對治療或減輕細胞增生性病症之嚴重度有效的任何量及任何投與途徑投與。所需之精確量將取決於個體之物種、年齡及一般狀況、疾病或病況之嚴重度、特定藥劑、其投與模式及其類似因素因個體而不同。較佳以單位劑型調配本發明之化合物以實現投與便利性及劑量均一性。如本文所用之表述「單位劑型」係指適於待治療患者之藥劑的物理離散單位。然而，應理解，本發明之化合物及組合物的每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。用於任何特定患者或生物體之特定有效劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括待治療病症及病症嚴重度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；所用特定化合物之投與時間、投與途徑及排泄率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。如本文所用，術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療之疾病或病症之嚴重度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰、作為經口或經鼻噴霧或其類似方式向人類及其他動物投與。在某些實施例中，本發明化合物可以每天每公斤個體體重約0.01 mg至約50 mg且較佳約1 mg至約25 mg之劑量水準，經口或非經腸一日投與一或多次，以獲得所需治療效果。
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有：此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑以外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，習知地採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。另外，在製備可注射劑時使用脂肪酸，諸如油酸。
可注射調配物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來滅菌，呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
為延長本發明化合物之效果，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。化合物之吸收率則視其溶解率而定，溶解率又可能視晶體尺寸及結晶形式而定。或者，非經腸投與之化合物之延遲吸收係藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現。可注射積存形式係藉由在可生物降解聚合物(諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成化合物之微膠囊基質來製得。視化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放之速率。其他生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。積存可注射調配物亦藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物之適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物可與以下混合：至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣；及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如第四銨化合物；g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。就膠囊、錠劑及丸劑而言，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及殼層，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
活性化合物亦可與一或多種如上文所指出之賦形劑一起以微囊封形式存在。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及殼層，諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。如在一般實踐中，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外之額外物質，例如制錠潤滑劑及其他制錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。就膠囊、錠劑及丸劑而言，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑混合。眼科調配物、滴耳劑和滴眼劑亦涵蓋於本發明之範疇內。另外，本發明涵蓋經皮貼片之用途，該等經皮貼片具有向身體受控遞送化合物之附加優勢。此類劑型可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備。亦可使用吸收增強劑來增加化合物通過皮膚之通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
在一些實施例中本發明係關於一種誘導生物樣本中之ER壓力的方法，其包含使該生物樣本與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
在一些實施例中，本發明係關於一種誘導生物樣本中之「未摺疊蛋白反應」(UPR)的方法，其包含使該生物樣本與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
在某些實施例中，本發明係關於一種引起生物樣本中經由稱為Wolframin (WFS1)之推定Ca2+ 通道自內質網(ER)釋放鈣的方法，包含使該生物樣本與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
如本文所用，術語「生物樣本」包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；由哺乳動物所獲得之活組織檢查材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。 額外治療劑之共同投與
視待治療之特定病況或疾病而定，通常經投與以治療彼病況之額外治療劑亦可存在於本發明組合物中。如本文所用，通常經投與以治療特定疾病或病況之額外治療劑稱作「適於所治療之疾病或病況」。
在一些實施例中，本發明提供一種治療所揭示疾病或病況之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及同時或依序共同投與有效量之一或多種額外治療劑，諸如本文所描述之彼等治療劑。在一些實施例中，該方法包括共同投與一種額外治療劑。在一些實施例中，該方法包括共同投與兩種額外治療劑。在一些實施例中，所揭示之化合物與一或多種額外治療劑之組合協同作用。
在一些實施例中，額外治療劑係選自免疫刺激治療化合物。在一些實施例中，免疫刺激治療化合物係選自埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、鐸樣受體之促效劑或活化劑或RORγt之活化劑。
在一些實施例中，該方法進一步包含向該患者投與第三治療劑，諸如免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，該方法包含向需要之患者投與選自本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、免疫刺激治療化合物及免疫檢查點抑制劑之三種治療劑。
可用於本發明中之其他檢查點抑制劑包括OX40促效劑。臨床試驗中研究之OX40促效劑包括：PF-04518600/PF-8600 (Pfizer)，一種轉移性腎癌(NCT03092856)及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812；NCT05082566)中之促效性抗OX40抗體；GSK3174998 (Merck & Co.)，一種1期癌症試驗(NCT02528357)中之促效性抗OX40抗體；MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca)，晚期實體腫瘤(NCT02318394及NCT02705482)中之抗OX40抗體；MEDI6469，一種患有結腸直腸癌(NCT02559024)、乳癌(NCT01862900)、頭頸癌(NCT02274155)及轉移性前列腺癌(NCT01303705)之患者中的促效性抗OX40抗體(Medimmune/AstraZeneca)；以及BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種晚期癌症(NCT02737475)中之促效性抗OX40抗體。
可用於本發明中之其他檢查點抑制劑包括CD137 (亦稱作4-1BB)促效劑。臨床試驗中研究的CD137促效劑包括：烏圖木單抗(utomilumab)(PF-05082566，Pfizer)，一種彌漫性大型B細胞淋巴瘤(NCT02951156)中及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812及NCT05082566)中之促效性抗CD137抗體；烏瑞魯單抗(urelumab)(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一種黑素瘤及皮膚癌(NCT02652455)以及神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中之促效性抗CD137抗體。
可用於本發明中之其他檢查點抑制劑包括CD27促效劑。臨床試驗中研究之CD27促效劑包括：瓦里木單抗(varlilumab)(CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一種頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、結腸直腸癌、腎細胞癌及神經膠母細胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)以及神經膠質瘤及星形細胞瘤(NCT02924038)中之促效性抗CD27抗體。
可用於本發明中之其他檢查點抑制劑包括糖皮質激素誘導之腫瘤壞死因子受體(GITR)促效劑。臨床試驗中研究之GITR促效劑包括：TRX518 (Leap Therapeutics)，一種惡性黑素瘤及其他惡性實體腫瘤(NCT01239134及NCT02628574)中之促效性抗GITR抗體；GWN323 (Novartis)，一種實體腫瘤及淋巴瘤(NCT 02740270)中之促效性抗GITR抗體；INCAGN01876 (Incyte/Agenus)，一種晚期癌症(NCT02697591及NCT03126110)中之促效性抗GITR抗體；MK-4166 (Merck & Co.)，一種實體腫瘤(NCT02132754)中之促效性抗GITR抗體；及MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca)，一種晚期實體腫瘤(NCT02583165)中之具有人類IgG1 Fc域之促效性六聚GITR-配體分子。
可用於本發明中之其他檢查點抑制劑包括誘導性T細胞共刺激劑(ICOS，亦稱為CD278)促效劑。臨床試驗中研究之ICOS促效劑包括：MEDI-570 (Medimmune)，一種淋巴瘤(NCT02520791)中之促效性抗ICOS抗體；GSK3359609 (Merck & Co.)，一種1期(NCT02723955)中之促效性抗ICOS抗體；JTX-2011 (Jounce Therapeutics)，一種1期(NCT02904226)中之促效性抗ICOS抗體。
可用於本發明中之其他檢查點抑制劑包括殺手IgG樣受體(KIR)抑制劑。臨床試驗中研究之KIR抑制劑包括：利瑞路單抗(lirilumab)(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb)，一種白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多發性骨髓瘤(NCT02252263)及淋巴瘤(NCT01592370)中之抗KIR抗體；骨髓瘤(NCT01222286及NCT01217203)中之IPH2101 (1-7F9，Innate Pharma)；以及IPH4102 (Innate Pharma)，一種淋巴瘤(NCT02593045)中之結合於長細胞質尾區之三個域的抗KIR抗體(KIR3DL2)。
可用於本發明中之其他檢查點抑制劑包括CD47與信號調節蛋白α (SIRPa)之間的相互作用之CD47抑制劑。臨床試驗中研究之CD47/SIRPa抑制劑包括：ALX-148 (Alexo Therapeutics)，一種1期(NCT03013218)中結合於CD47且防止CD47/SIRPa介導之信號傳導的(SIRPa)之拮抗性變異體；TTI-621 (SIRPa-Fc，Trillium Therapeutics)，一種1期臨床試驗(NCT02890368及NCT02663518)中的藉由連接SIRPa之CD47結合域之N端與人類IgG1之Fc域而產生、藉由結合人類CD47而起作用且預防其遞送其「不許吞噬(do not eat)」信號至巨噬細胞的可溶性重組融合蛋白；CC-90002 (Celgene)，一種白血病(NCT02641002)中之抗CD47抗體；以及結腸直腸贅瘤及實體腫瘤(NCT02953782)、急性骨髓白血病(NCT02678338)以及淋巴瘤(NCT02953509)中之Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.)。
可用於本發明中之其他檢查點抑制劑包括CD73抑制劑。臨床試驗中研究之CD73抑制劑包括MEDI9447 (Medimmune)，一種實體腫瘤(NCT02503774)中之抗CD73抗體；以及BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb)，一種實體腫瘤(NCT02754141)中之抗CD73抗體。
可用於本發明中之其他檢查點抑制劑包括干擾素基因蛋白刺激劑(STING，亦稱為跨膜蛋白173或TMEM173)之促效劑。臨床試驗中研究之STING之促效劑包括：MK-1454 (Merck & Co.)，一種淋巴瘤(NCT03010176)中之促效性合成環狀二核苷酸；以及ADU-S100 (MIW815，Aduro Biotech/Novartis)，一種1期(NCT02675439及NCT03172936)中之促效性合成環狀二核苷酸。
可用於本發明中之其他檢查點抑制劑包括CSF1R抑制劑。臨床試驗中研究之CSF1R抑制劑包括：吡昔替尼(pexidartinib)(PLX3397，Plexxikon)，一種結腸直腸癌、胰臟癌、轉移性及晚期癌症(NCT02777710)以及黑素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃腸基質瘤(GIST)及卵巢癌(NCT02452424)中之CSF1R小分子抑制劑；以及IMC-CS4 (LY3022855，Lilly)，一種胰臟癌(NCT03153410)、黑素瘤(NCT03101254)及實體腫瘤(NCT02718911)中之抗CSF-1R抗體；以及BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-羥基環己基胺基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺，Novartis)，一種晚期實體腫瘤(NCT02829723)中之CSF1R之經口有效抑制劑。
可用於本發明中之其他檢查點抑制劑包括NKG2A受體抑制劑。臨床試驗中研究之NKG2A受體包括莫納珠單抗(monalizumab) (IPH2201，Innate Pharma)，一種頭頸贅瘤(NCT02643550)及慢性淋巴細胞性白血病(NCT02557516)中之抗NKG2A抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)或皮立珠單抗(pidilizumab)。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其中該方法包含與選自以下之一或多種額外治療劑組合向該患者投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：吲哚胺(2,3)-雙加氧酶(IDO)抑制劑、聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、CDK4/CDK6抑制劑或磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)抑制劑。
在一些實施例中，IDO抑制劑係選自艾帕斯塔(epacadostat)、因多莫得(indoximod)、卡博替尼(capmanitib)、GDC-0919、PF-06840003、BMS:F001287、Phy906/KD108或分解犬尿胺酸之酶。
在一些實施例中，PARP抑制劑係選自奧拉帕尼(olaparib)、蘆卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、依尼帕瑞(iniparib)、拉唑帕尼(talazoparib)或維利帕尼(veliparib)。
在一些實施例中，HDAC抑制劑係選自伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比諾他(panobinostat)、貝林諾他(belinostat)、恩替諾特(entinostat)或西達本胺(chidamide)。
在一些實施例中，CDK4/6抑制劑係選自帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、玻瑪西尼(abemaciclib)或曲拉西尼(trilaciclib)。
在一些實施例中，該方法進一步包含向該患者投與第三治療劑，諸如免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，該方法包含向需要之患者投與選自以下之三種治療劑：本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，選自吲哚胺(2,3)-雙加氧酶(IDO)抑制劑、聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、CDK4/CDK6抑制劑或磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)抑制劑之第二治療劑，及選自免疫檢查點抑制劑之第三治療劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自納武單抗、派立珠單抗、伊匹單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、阿特珠單抗或皮立珠單抗。
可用於本發明中之另一免疫刺激治療劑為重組人類介白素15 (rhIL-15)。rhIL-15已在臨床中作為黑素瘤及腎細胞癌(NCT01021059及NCT01369888)及白血病(NCT02689453)之療法進行測試。可用於本發明中之另一免疫刺激治療劑為重組人類介白素12 (rhIL-12)。另一適合之IL-15類免疫治療劑為雜二聚體IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune)，一種由內源性IL-15之合成形式與可溶性IL-15結合蛋白IL-15受體α鏈複合構成之融合複合物(IL15:sIL-15RA)，已在1期臨床試驗中針對黑素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌及頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02452268)進行測試。已在臨床中針對許多腫瘤學適應症將重組人類介白素12 (rhIL-12)例如作為用於淋巴瘤之療法進行測試(NM-IL-12, Neumedicines, Inc.)(NCT02544724及NCT02542124)。
在一些實施例中，PI3K抑制劑係選自艾德昔布(idelalisib)、艾培昔布(alpelisib)、泰尼昔布(taselisib)、皮克昔布(pictilisib)、考班昔布(copanlisib)、杜維昔布(duvelisib)、PQR309或TGR1202。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其中該方法包含與選自以下之一或多種額外治療劑組合向該患者投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：鉑類治療劑、紫杉醇、核苷抑制劑或干擾正常DNA合成、蛋白質合成、細胞複製或將以其他方式抑制迅速增生細胞的治療劑。
在一些實施例中，鉑類治療劑係選自順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、匹克鉑(picoplatin)或賽特鉑(satraplatin)。
在一些實施例中，紫杉醇係選自太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、白蛋白結合太平洋紫杉醇、卡巴他賽(cabazitaxel)或SID530。
在一些實施例中，干擾正常DNA合成、蛋白質合成、細胞複製或將以其他方式干擾迅速增生細胞之複製的治療劑係選自曲貝替定(trabectedin)、甲氮芥(mechlorethamine)、長春新鹼(vincristine)、替莫唑胺(temozolomide)、阿糖胞苷(cytarabine)、洛莫司汀(lomustine)、阿紮胞苷(azacitidine)、高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)、天冬醯胺酶菊伊文氏桿菌(Erwinia chrysanthemi )、甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)、卡培他濱(capecitabine)、苯達莫司汀(bendamustine)、伊沙匹隆(ixabepilone)、奈拉濱(nelarabine)、氯法拉濱(clorafabine)、曲氟尿苷(trifluridine)或替吡嘧啶(tipiracil)。
在一些實施例中，該方法進一步包含向該患者投與第三治療劑，諸如免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，該方法包含向需要之患者投與選自以下之三種治療劑：本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，選自鉑類治療劑、紫杉醇、核苷抑制劑或干擾正常DNA合成、蛋白質合成、細胞複製或將以其他方式抑制迅速增生細胞的第二治療劑，及選自免疫檢查點抑制劑之第三治療劑。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自納武單抗、派立珠單抗、伊匹單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、阿特珠單抗或皮立珠單抗。
在一些實施例中，前述方法中之任一者進一步包含自患者獲得生物樣本及量測疾病相關生物標記之量的步驟。
在一些實施例中，生物樣本為血液樣本。
在一些實施例中，疾病相關生物標記係選自循環CD8+ T細胞或CD8+ T細胞:Treg細胞的比率。
在一個態樣中，本發明提供一種治療晚期癌症之方法，其包含呈單一藥劑(單一療法)形式或與化學治療劑、諸如激酶抑制劑之靶向治療劑及/或諸如免疫檢查點抑制劑之免疫調節療法組合投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為對抗PD-1之抗體。PD-1結合於程式化細胞死亡1受體(PD-1)以預防受體結合於抑制性配體PDL-1，因此超越腫瘤抑制宿主抗腫瘤免疫反應之能力。
在一些實施例中，額外治療劑為激酶抑制劑或VEGF-R拮抗劑。適用於本發明之經批准VEGF抑制劑及激酶抑制劑包括：貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin®，Genentech/Roche)，一種抗VEGF單株抗體；雷莫蘆單抗(ramucirumab)(Cyramza®，Eli Lilly)，一種抗VEGFR-2抗體；及阿柏西普(ziv-aflibercept)，亦稱為VEGF捕獲劑(Zaltrap®; Regeneron/Sanofi)，VEGFR抑制劑，諸如瑞戈非尼(regorafenib)(Stivarga®，Bayer)；凡德他尼(vandetanib)(Caprelsa®，AstraZeneca)；阿西替尼(axitinib)(Inlyta®，Pfizer)；以及樂伐替尼(lenvatinib) (Lenvima®，Eisai)；Raf抑制劑，諸如索拉非尼(sorafenib) (Nexavar®，Bayer AG and Onyx)；達拉非尼(dabrafenib) (Tafinlar®，Novartis)；及維羅非尼(vemurafenib) (Zelboraf®，Genentech/Roche)；MEK抑制劑，諸如卡比替尼(cobimetanib) (Cotellic®，Exelexis/Genentech/Roche)；曲美替尼(trametinib) (Mekinist®，Novartis)；Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib) (Gleevec®，Novartis)；尼羅替尼(nilotinib) (Tasigna®，Novartis)；達沙替尼(dasatinib) (Sprycel®，BristolMyersSquibb)；伯舒替尼(bosutinib) (Bosulif®，Pfizer)；及普納替尼(ponatinib) (Inclusig®，Ariad Pharmaceuticals)；Her2及EGFR抑制劑，諸如吉非替尼(gefitinib) (Iressa®，AstraZeneca)；埃羅替尼(erlotinib) (Tarceeva®，Genentech/Roche/Astellas)；拉帕替尼(lapatinib) (Tykerb®，Novartis)；阿法替尼(afatinib) (Gilotrif®，Boehringer Ingelheim)；奧希替尼(osimertinib) (靶向活化EGFR，Tagrisso®，AstraZeneca)；及布加替尼(brigatinib) (Alunbrig®，Ariad Pharmaceuticals)；c-Met及VEGFR2抑制劑，諸如卡博替尼(cabozanitib) (Cometriq®，Exelexis)；以及多重激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(sunitinib) (Sutent®，Pfizer)；帕唑帕尼(pazopanib) (Votrient®，Novartis)；ALK抑制劑，諸如克卓替尼(crizotinib) (Xalkori®，Pfizer)；色瑞替尼(ceritinib) (Zykadia®，Novartis)；及艾樂替尼(alectinib) (Alecenza®，Genentech/Roche)；布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑(Bruton's tyrosine kinase inhibitor)，諸如依魯替尼(ibrutinib)(Imbruvica®，Pharmacyclics/Janssen)；以及Flt3受體抑制劑，諸如米哚妥林(midostaurin) (Rydapt®，Novartis)。
處於研發中且可用於本發明中的其他激酶抑制劑及VEGF-R拮抗劑包括替沃紮尼(tivozanib)(Aveo Pharmaecuticals)；凡塔藍尼(vatalanib) (Bayer/Novartis)；魯西坦布(lucitanib) (Clovis Oncology)；多韋替尼(dovitinib) (TKI258，Novartis)；西奧羅尼(Chiauanib) (Chipscreen Biosciences)；CEP-11981 (Cephalon)；立尼法尼(linifanib) (Abbott Laboratories)；來那替尼(neratinib) (HKI-272，Puma Biotechnology)；拉多替尼(radotinib) (Supect®，IY5511，Il-Yang Pharmaceuticals，S. Korea)；盧佐替尼(ruxolitinib) (Jakafi®，Incyte公司)；PTC299 (PTC Therapeutics)；CP-547,632 (Pfizer)；弗雷替尼(foretinib) (Exelexis，GlaxoSmithKline)；喹雜替尼(quizartinib) (Daiichi Sankyo)及莫替沙尼(motesanib) (Amgen/Takeda)。
在一些實施例中，額外治療劑為mTOR抑制劑，其抑制細胞增生、血管生成及葡萄糖吸收。適用於本發明之經批准mTOR抑制劑包括依維莫司(everolimus) (Afinitor®，Novartis)；替西羅莫司(temsirolimus) (Torisel®，Pfizer)；及西羅莫司(sirolimus) (Rapamune®，Pfizer)。
在一些實施例中，額外治療劑為聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。適用於本發明之經批准PARP抑制劑包括奧拉帕尼(Lynparza®，AstraZeneca)；蘆卡帕尼(Rubraca®，Clovis Oncology)；及尼拉帕尼(Zejula®，Tesaro)。可用於本發明的正在研究之其他PARP抑制劑包括拉唑帕尼(MDV3800/BMN 673/LT00673，Medivation/Pfizer/Biomarin)；維利帕尼(ABT-888，AbbVie)；及BGB-290 (BeiGene, Inc.)。
在一些實施例中，額外治療劑為磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)抑制劑。適用於本發明之經批准PI3K抑制劑包括艾德昔布(Zydelig®，Gilead)。可用於本發明之正在研究之其他PI3K抑制劑包括艾培昔布(BYL719，Novartis)；泰尼昔布(GDC-0032，Genentech/Roche)；皮克昔布(GDC-0941，Genentech/Roche)；考班昔布(BAY806946，Bayer)；杜維昔布(原稱IPI-145，Infinity Pharmaceuticals)；PQR309 (Piqur Therapeutics，Switzerland)；及TGR1202 (原稱RP5230，TG Therapeutics)。
在一些實施例中，額外治療劑為蛋白酶體抑制劑。適用於本發明之經批准蛋白酶體抑制劑包括硼替佐米(bortezomib) (Velcade®，Takeda)；卡非佐米(carfilzomib) (Kyprolis®，Amgen)；及依薩佐米(ixazomib) (Ninlaro®，Takeda)。
在一些實施例中，額外治療劑為組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑。適用於本發明之經批准HDAC抑制劑包括伏立諾他(Zolinza®，Merck & Co.)；羅米地辛(Istodax®，Celgene)；帕比諾他(Farydak®，Novartis)；及貝林諾他(Beleodaq®，Spectrum Pharmaceuticals)。可用於本發明中之正在研究之其他HDAC抑制劑包括恩替諾特(SNDX-275，Syndax Pharmaceuticals) (NCT00866333)；及西達本胺(Epidaza®，HBI-8000，Chipscreen Biosciences，China)。
在一些實施例中，額外治療劑為CDK抑制劑，諸如CDK 4/6抑制劑。適用於本發明之經批准CDK 4/6抑制劑包括帕博西尼(Ibrance®，Pfizer)；及瑞博西尼(Kisqali®，Novartis)。可用於本發明中之正在研究之其他CDK 4/6抑制劑包括玻瑪西尼(Ly2835219，Eli Lilly)；及曲拉西尼(G1T28，G1 Therapeutics)。
在一些實施例中，額外治療劑為吲哚胺(2,3)-雙加氧酶(IDO)抑制劑。可用於本發明中之正在研究之IDO抑制劑包括艾帕斯塔(INCB024360，Incyte)；因多莫得(NLG-8189，NewLink Genetics公司)；卡博替尼(INC280，Novartis)；GDC-0919 (Genentech/Roche)；PF-06840003 (Pfizer)；BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb)；Phy906/KD108 (Phytoceutica)；及分解犬尿胺酸之酶(Kynase，Kyn Therapeutics)。
在一些實施例中，額外治療劑為生長因子拮抗劑，諸如血小板衍生生長因子(PDGF)或表皮生長因子(EGF)或其受體(EGFR)之拮抗劑。可用於本發明中之經批准PDGF拮抗劑包括奧拉單抗(olaratumab)(Lartruvo®；Eli Lilly)。可用於本發明中之經批准EGFR拮抗劑包括西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux®，Eli Lilly)；萊西單抗(necitumumab) (Portrazza®，Eli Lilly)；帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix®，Amgen)；及奧希替尼(靶向活化EGFR，Tagrisso®，AstraZeneca)。
在一些實施例中，額外治療劑為芳香酶抑制劑。可用於本發明中之經批准芳香酶抑制劑包括依西美坦(exemestane)(Aromasin®，Pfizer)；阿那曲唑(anastazole) (Arimidex®，AstraZeneca)；及來曲唑(letrozole) (Femara®，Novartis)。
在一些實施例中，額外治療劑為刺蝟路徑之拮抗劑。可用於本發明中之經批准刺蝟路徑抑制劑包括索尼得吉(sonidegib)(Odomzo®，Sun Pharmaceuticals)；及維莫德吉(vismodegib) (Erivedge®，Genentech)，皆用於治療基底細胞癌。
在一些實施例中，額外治療劑為葉酸抑制劑。適用於本發明中之經批准葉酸抑制劑包括培美曲塞(pemetrexed)(Alimta®，Eli Lilly)。
在一些實施例中，額外治療劑為CC趨化細胞素受體4 (CCR4)抑制劑。可適用於本發明中之正在研究之CCR4抑制劑包括莫格利珠單抗(mogamulizumab)(Poteligeo®，Kyowa Hakko Kirin，Japan)。
在一些實施例中，額外治療劑為異檸檬酸去氫酶(IDH)抑制劑。可用於本發明中之正在研究之IDH抑制劑包括AG120 (Celgene；NCT02677922)；AG221 (Celgene，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032 (Bayer，NCT02746081)；IDH305 (Novartis，NCT02987010)。
在一些實施例中，額外治療劑為精胺酸酶抑制劑。可用於本發明中之正在研究之精胺酸酶抑制劑包括AEB1102 (聚乙二醇化重組精胺酸酶，Aeglea Biotherapeutics)，其正在針對急性骨髓白血病及骨髓發育不良症候群(NCT02732184)及實體腫瘤(NCT02561234)之1期臨床試驗中進行研究；及CB-1158 (Calithera Biosciences)。
在一些實施例中，額外治療劑為麩醯胺酸酶抑制劑。可用於本發明中之正在研究之麩醯胺酸酶抑制劑包括CB-839 (Calithera Biosciences)。
在一些實施例中，該額外治療劑為結合於腫瘤抗原，亦即，表現於腫瘤細胞之細胞表面上之蛋白質的抗體。可用於本發明中的結合於腫瘤抗原的經批准抗體包括利妥昔單抗(rituximab) (Rituxan®，Genentech/BiogenIdec)；奧伐木單抗(ofatumumab) (抗CD20，Arzerra®，GlaxoSmithKline)；奧比珠單抗(obinutuzumab) (抗CD20，Gazyva®，Genentech)；替伊莫單抗(ibritumomab) (抗CD20及釔-90，Zevalin®，Spectrum Pharmaceuticals)；達雷木單抗(daratumumab) (抗CD38，Darzalex®，Janssen Biotech)；達妥昔單抗(dinutuximab) (抗糖脂GD2，Unituxin®，United Therapeutics)；曲妥珠單抗(trastuzumab) (抗HER2，Herceptin®，Genentech)；曲妥珠單抗-美坦新結合物(ado-trastuzumab emtansine) (抗HER2，與美坦新稠合，Kadcyla®，Genentech)；及帕妥珠單抗(pertuzumab) (抗HER2，Perjeta®，Genentech)；以及貝倫妥單抗-維多汀結合物(brentuximab vedotin) (抗CD30藥物結合物，Adcetris®，Seattle Genetics)。
在一些實施例中，額外治療劑為拓樸異構酶抑制劑。適用於本發明之經批准拓樸異構酶抑制劑包括伊立替康(irinotecan) (Onivyde®，Merrimack Pharmaceuticals)；拓朴替康(topotecan) (Hycamtin®，GlaxoSmithKline)。可用於本發明中之正在研究之拓樸異構酶抑制劑包括匹杉瓊(pixantrone) (Pixuvri®，CTI Biopharma)。
在一些實施例中，額外治療劑為核苷抑制劑或干擾正常DNA合成、蛋白質合成、細胞複製或將以其他方式抑制迅速增生細胞之其他治療劑。此類核苷抑制劑或其他治療劑包括曲貝替定(胍烷化劑，Yondelis®，Janssen Oncology)；甲氮芥(烷化劑，Valchlor®，Aktelion Pharmaceuticals)；長春新鹼(Oncovin®，Eli Lilly；Vincasar®，Teva Pharmaceuticals；Marqibo®，Talon Therapeutics)；替莫唑胺(烷化劑5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲醯胺(MTIC)之前藥，Temodar®，Merck & Co.)；阿糖胞苷注射劑(ara-C，抗代謝胞嘧啶核苷類似物，Pfizer)；洛莫司汀(烷化劑，CeeNU®，Bristol-Myers Squibb；Gleostine®，NextSource Biotechnology)；阿紮胞苷(胞嘧啶核苷之嘧啶核苷類似物，Vidaza®，Celgene)；高三尖杉酯鹼(三尖杉鹼酯) (蛋白質合成抑制劑，Synribo®；Teva Pharmaceuticals)；天冬醯胺酶菊伊文氏桿菌(用於天冬醯胺缺失之酶，Elspar®，Lundbeck；Erwinaze®，EUSA Pharma)；甲磺酸艾日布林(微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Halaven®，Eisai)；卡巴他賽(微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Jevtana®，Sanofi-Aventis)；卡培他濱(胸苷酸合成酶抑制劑，Xeloda®，Genentech)；苯達莫司汀(雙功能甲氮芥衍生物，被認為形成股間DNA交聯，Treanda®，Cephalon/Teva)；伊沙匹隆(埃博黴素B之半合成類似物，微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Ixempra®，Bristol-Myers Squibb)；奈拉濱(脫氧鳥苷類似物之前藥，核苷代謝抑制劑，Arranon®，Novartis)；氯法拉濱(核糖核苷酸還原酶抑制劑之前藥，脫氧胞苷之競爭性抑制劑，Clolar®，Sanofi-Aventis)；以及曲氟尿苷及替吡嘧啶(基於胸苷之核苷類似物及胸苷磷酸化酶抑制劑，Lonsurf®，Taiho Oncology)。
在一些實施例中，額外治療劑為鉑類治療劑，亦稱作鉑。鉑引起DNA之交聯，使得其主要抑制迅速再生細胞(諸如癌細胞)中之DNA修復及/或DNA合成。可用於本發明中之經批准鉑類治療劑包括順鉑(Platinol®，Bristol-Myers Squibb)；卡鉑(Paraplatin®，Bristol-Myers Squibb；以及Teva；Pfizer)；奧沙利鉑(Eloxitin® Sanofi-Aventis)；以及奈達鉑(Aqupla®，Shionogi)。經過臨床測試且可用於本發明中之其他鉑類治療劑包括匹克鉑(Poniard Pharmaceuticals)及賽特鉑(JM-216，Agennix)。
在一些實施例中，額外治療劑為紫杉醇化合物，其引起微管之破壞，此為細胞分裂所必需。可用於本發明中之經批准紫杉醇化合物包括太平洋紫杉醇(Taxol®，Bristol-Myers Squibb)、多西他賽(Taxotere®，Sanofi-Aventis；Docefrez®，Sun Pharmaceutical)、白蛋白結合太平洋紫杉醇(Abraxane®；Abraxis/Celgene)及卡巴他賽(Jevtana®，Sanofi-Aventis)。經過臨床測試且可用於本發明中之其他紫杉醇化合物包括SID530 (SK Chemicals, Co.) (NCT00931008)。
在一些實施例中，額外治療劑為抗細胞凋亡蛋白，諸如BCL-2之抑制劑。可用於本發明中之經批准抗細胞凋亡劑包括維奈托克(venetoclax) (Venclexta®，AbbVie/Genentech)及布林莫單抗(blinatumomab) (Blincyto®，Amgen)。經過臨床測試且可用於本發明中之靶向細胞凋亡蛋白之其他治療劑包括納維托克(navitoclax) (ABT-263，Abbott)，一種BCL-2抑制劑(NCT02079740)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療前列腺癌之方法，其包含與干擾雄激素之合成或活性的額外治療劑組合向有需要之患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。適用於本發明之經批准雄激素受體抑制劑包括恩雜魯胺(enzalutamide) (Xtandi®，Astellas/Medivation)；經批准之雄激素合成抑制劑包括阿比特龍(abiraterone) (Zytiga®，Centocor/Ortho)；經批准之促性腺激素釋放激素(GnRH)受體之拮抗劑(degaralix，Firmagon®，Ferring Pharmaceuticals)。
在一些實施例中，額外治療劑為選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，其干擾雌激素之合成或活性。適用於本發明之經批准SERM包括雷諾昔芬(raloxifene) (Evista®，Eli Lilly)。
在一些實施例中，額外治療劑為骨骼再吸收抑制劑。抑制骨骼再吸收之經批准治療劑為德諾單抗(Denosumab) (Xgeva®，Amgen)，一種結合於RANKL、防止與其受體RANK之結合、發現於蝕骨細胞、其前驅體及蝕骨細胞樣巨細胞之表面上的抗體，其調節有骨性轉移之實體腫瘤中之骨骼病理學。抑制骨骼再吸收之其他批准治療劑包括雙膦酸鹽，諸如唑來膦酸(Zometa®，Novartis)。
在一些實施例中，額外治療劑為兩種主要p53抑制蛋白MDMX及MDM2之間的相互作用之抑制劑。可用於本發明中之正在研究的p53抑制蛋白之抑制劑包括ALRN-6924 (Aileron)，一種等位結合於MDMX及MDM2且干擾MDMX及MDM2與p53之相互作用的切段肽。ALRN-6924當前正在針對AML、晚期骨髓發育不良症候群(MDS)及周邊T細胞淋巴瘤(PTCL) (NCT02909972；NCT02264613)之治療的臨床試驗中進行評估。
在一些實施例中，額外治療劑為轉型生長因子β(TGF-β或TGFß)之抑制劑。可用於本發明中之正在研究之TGF-β蛋白抑制劑包括NIS793 (Novartis)，一種在臨床中針對包括乳癌、肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、胰臟癌、前列腺癌及腎癌之各種癌症(NCT 02947165)之治療進行測試的抗TGF-β抗體。在一些實施例中，TGF-β蛋白抑制劑為福萊索單抗(fresolimumab) (GC1008；Sanofi-Genzyme)，其正針對黑素瘤(NCT00923169)、腎細胞癌(NCT00356460)及非小細胞肺癌(NCT02581787)進行研究。另外，在一些實施例中，額外治療劑為諸如描述於Connolly等人(2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978中之TGF-β捕獲劑。 額外共同投與治療劑 - 靶向治療劑及免疫調節藥物
在一些實施例中，額外治療劑係選自靶向治療藥物或免疫調節藥物。使用靶向治療劑免疫調節免疫調節藥物之輔助療法已在單獨投與時顯示了有前景的效用，但受到腫瘤免疫性隨時間推移之進展及免疫反應逃避的限制。
在一些實施例中，本發明提供一種治療癌症(諸如本文所描述之癌症)之方法，其包含與諸如靶向治療藥物或免疫調節藥物之額外治療劑組合向有需要之患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，免疫調節治療劑特異性地誘導腫瘤細胞之細胞凋亡。可用於本發明中之經批准免疫調節治療劑包括泊利度胺(pomalidomide) (Pomalyst®，Celgene)；來那度胺(lenalidomide) (Revlimid®，Celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate) (Picato®，LEO Pharma)。
在其他實施例中，免疫調節治療劑為癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗係選自西普魯塞-T (sipuleucel-T) (Provenge®，Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)，已批准其用於治療無症狀或最少症狀之轉移性耐去勢(激素難治性)前列腺癌；以及拉赫塔里(talimogene laherparepvec) (Imlygic®，BioVex/Amgen，先前稱為T-VEC)，一種批准用於治療黑素瘤中不可切除之皮膚、皮下及結節病變的經基因修飾之溶瘤病毒療法。在一些實施例中，額外治療劑係選自溶瘤病毒療法，諸如派替德瓦(pexastimogene devacirepvec) (PexaVec/JX-594，SillaJen/formerly Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現GM-CSF的用於肝細胞癌(NCT02562755)及黑素瘤(NCT00429312)的缺乏胸苷激酶(TK)之痘瘡病毒；派拉瑞普(pelareorep) (Reolysin®，Oncolytics Biotech)，一種在包括結腸直腸癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、頭頸部鱗狀細胞癌(NCT01166542)、胰臟癌(NCT00998322)及非小細胞肺癌(NSCLC) (NCT 00861627)之多種癌症中於未經RAS活化之細胞中不複製的呼腸孤病毒(reovirus)之變異體；恩那希瑞(enadenotucirev) (NG-348，PsiOxus，以前稱為ColoAd1)，一種在卵巢癌(NCT02028117)、轉移性或晚期上皮腫瘤(諸如結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌及唾液腺癌)(NCT02636036)中的經工程改造以表現對T細胞受體CD3蛋白具有特異性之全長CD80及抗體片段的腺病毒；ONCOS-102 (Targovax/formerly Oncos)，一種黑素瘤(NCT03003676)及腹膜疾病、結腸直腸癌或卵巢癌(NCT02963831)中經工程改造以表現GM-CSF之腺病毒；GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153，Genelux GmbH)，在腹膜癌病(NCT01443260)、輸卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中研究的經工程改造以分別表現β-半乳糖苷酶(β-gal)/β葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人類鈉碘共載子(human sodium iodide symporter；hNIS)的痘瘡病毒；或CG0070 (Cold Genesys)，一種在膀胱癌(NCT02365818)中經工程改造以表現GM-CSF的腺病毒。
在一些實施例中，額外治療劑係選自JX-929 (SillaJen/原稱Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現胞嘧啶脫胺酶之缺乏TK及痘瘡生長因子之痘瘡病毒，其能夠將前藥5-氟胞嘧啶轉化成細胞毒性藥物5-氟尿嘧啶；TG01及TG02 (Targovax/原稱Oncos)，靶向難以治療之RAS突變的基於肽之免疫治療劑；及TILT-123 (TILT Biotherapeutics)，一種經工程改造之腺病毒，其稱為：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；以及VSV-GP (ViraTherapeutics)，一種經工程改造以表現淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)之糖蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可進一步劑工程改造以表現經設計以產生抗原特異性CD8+ T細胞反應之抗原。
在一些實施例中，本發明包含與經工程改造以表現嵌合抗原受體或CAR之T細胞組合向該患者投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。經工程改造以表現此類嵌合抗原受體之T細胞稱為CAR-T細胞。
已構築如下CAR，其由可來源於天然配體之結合域、來源於對細胞表面抗原具有特異性之單株抗體的單鏈可變片段(scFv)與作為T細胞受體(TCR)之功能末端的胞內域、諸如能夠在T淋巴細胞中產生活化信號之來自TCR之CD3-ζ信號傳導域融合組成。在抗原結合時，此類CAR連接至效應細胞中之內源性信號傳導路徑且產生類似於由TCR複合物引發之活化信號的活化信號。
舉例而言，在一些實施例中，CAR-T細胞為描述於美國專利8,906,682中(6月；以全文引用之方式併入本文中)之彼等細胞中之一者，該專利揭示經工程改造以包含具有與T細胞抗原受體複合物ζ鏈(諸如CD3ζ)之胞內信號傳導域融合的抗原結合域(諸如結合於CD19之域)的細胞外域的CAR-T細胞。當在T細胞中表現時，CAR能夠基於抗原結合特異性重新引導抗原識別。就CD19而言，抗原表現於惡性B細胞上。當前超過200個在各種適應症中採用CAR-T之臨床試驗正在進展中。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1]。 額外共同投與治療劑 - 免疫刺激藥物
在一些實施例中，額外治療劑為免疫刺激藥物。舉例而言，阻斷PD-1及PD-L1抑制軸之抗體可釋放活化之腫瘤反應性T細胞且已在臨床試驗中顯示在數目增加之腫瘤組織結構(包括習知尚未認為對免疫療法敏感之一些腫瘤類型)中誘導耐久的抗腫瘤反應。參見例如Okazaki, T.等人 (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218；Zou等人 (2016) Sci. Transl. Med. 8。抗PD-1抗體納武單抗(Opdivo® ，Bristol-Myers Squibb，亦稱為ONO-4538、MDX1106及BMS-936558)已顯示提高在事先抗血管生成療法期間或之後經歷疾病進展之RCC患者的總存活率之潛能。
在一些實施例中，本發明提供一種治療癌症(諸如本文所描述之癌症)之方法，其包含與諸如免疫刺激藥物(諸如免疫檢查點抑制劑)之額外治療劑組合向有需要之患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，同時或依序投與化合物及檢查點抑制劑。在一些實施例中，在初次投用免疫檢查點抑制劑之前投與本文所揭示之化合物。在某些實施例中，在初次投用本文所揭示之化合物之前投與免疫檢查點抑制劑。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑或CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與納武單抗(抗PD-1抗體，Opdivo®，Bristol-Myers Squibb)、派立珠單抗(抗PD-1抗體，Keytruda®，Merck & Co.)、伊匹單抗(抗CTLA-4抗體，Yervoy®，Bristol-Myers Squibb)、德瓦魯單抗(抗PD-L1抗體，Imfinzi®，AstraZeneca)或阿特珠單抗(抗PD-L1抗體，Tecentriq®，Genentech)組合投與。
適用於本發明之其他免疫檢查點抑制劑包括：REGN2810 (Regeneron)，一種在患有基底細胞癌(NCT03132636)、NSCLC (NCT03088540)、皮膚鱗狀細胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)及黑素瘤(NCT03002376)之患者中測試之抗PD-1抗體；皮立珠單抗(CureTech)，亦稱為CT-011，一種在臨床試驗中用於彌漫性大型B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤之結合於PD-1之抗體；阿維魯單抗(Bavencio®，Pfizer/Merck KGaA)，亦稱為MSB0010718C)，一種臨床試驗中用於非小細胞肺癌、梅克爾細胞癌、間皮瘤、實體腫瘤、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸癌及胃癌之全人類IgG1 抗PD-L1抗體；以及PDR001 (Novartis)，一種在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、黑素瘤、三陰性乳癌及晚期或轉移性實體腫瘤的結合於PD-1之抑制性抗體。曲美單抗(CP-675,206；Astrazeneca)為已在針對多種適應症之臨床試驗中進行研究的針對CTLA-4之全人類單株抗體，該等適應症包括：間皮瘤、結腸直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌及非小細胞肺癌、胰管腺癌、胰臟癌、生殖細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肝細胞癌、前列腺癌、子宮內膜癌、肝臟中之轉移癌、肝癌、大B細胞淋巴瘤、卵巢癌、宮頸癌、轉移性多形性甲狀腺癌、尿道上皮癌、輸卵管癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤及黑素瘤。AGEN-1884 (Agenus)為在針對晚期實體腫瘤(NCT02694822)之1期臨床試驗中研究的抗CTLA4抗體。
免疫刺激之另一範例為使用溶瘤病毒。在一些實施例中，本發明提供一種用於藉由與諸如溶瘤病毒之免疫刺激療法組合投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物來治療患者之方法。可用於本發明中之經批准免疫刺激溶瘤病毒包括拉赫塔里(活減毒單純疱疹病毒，Imlygic®，Amgen)。
在一些實施例中，額外治療劑為視黃酸受體相關孤兒受體γ (RORγt)之活化劑。RORγt為一種在CD4+ (Th17)及CD8+ (Tc17) T細胞之類型17效應亞群的分化及維持以及表現IL-17之先天性免疫細胞亞群(諸如NK細胞)之分化中起關鍵作用之轉錄因子。可用於本發明中之正在研究的RORγt之活化劑為LYC-55716 (Lycera)，當前其正在用於治療實體腫瘤(NCT02929862)之臨床試驗中進行評估。
在一些實施例中，額外治療劑為鐸樣受體(TLR)之促效劑或活化劑。適合之TLR活化劑包括TLR9之促效劑或活化劑，諸如SD-101 (Dynavax)。SD-101為一種免疫刺激CpG，正對其進行研究以供用於B細胞、濾泡性及其他淋巴瘤(NCT02254772)。可用於本發明中之TLR8之促效劑或活化劑包括莫托莫特(motolimod) (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)，正對其進行研究以供用於頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02124850)及卵巢癌(NCT02431559)。
可用於本發明中之其他檢查點抑制劑包括含T細胞免疫球蛋白黏蛋白之蛋白質3 (TIM-3)之抑制劑。可用於本發明中之TIM-3抑制劑包括TSR-022、LY3321367及MBG453。TSR-022 (Tesaro)為在實體腫瘤(NCT02817633)中進行研究之抗TIM-3抗體。LY3321367 (Eli Lilly)為在實體腫瘤(NCT03099109)中進行研究之抗TIM-3抗體。MBG453 (Novartis)為在晚期惡性病(NCT02608268)中進行研究之抗TIM-3抗體。
可用於本發明中之其他檢查點抑制劑包括具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體或TIGIT (某些T細胞及NK細胞上之一種免疫受體)的抑制劑。可用於本發明中之TIGIT抑制劑包括BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗TIGIT單株抗體(NCT02913313)；OMP-313M32 (Oncomed)；以及TIGIT單株抗體(NCT03119428)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑亦包括淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)之抑制劑。可用於本發明中之LAG-3抑制劑包括BMS-986016及REGN3767以及IMP321。在神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中研究BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗LAG-3抗體。REGN3767 (Regeneron)亦為抗LAG-3抗體且在惡性病(NCT03005782)中進行研究。IMP321 (Immutep S.A.)為LAG-3-Ig融合蛋白，在黑素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)及轉移性乳癌(NCT00349934)中進行研究。
可與本文所揭示之化合物組合用於本發明中之其他免疫腫瘤學藥劑包括烏瑞魯單抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一種抗CD137單株抗體；瓦里木單抗(CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一種抗CD27單株抗體；BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗OX40單株抗體；利瑞路單抗(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma，Bristol-Myers Squibb)，一種抗KIR單株抗體；莫納珠單抗(IPH2201，Innate Pharma，AstraZeneca)，一種抗NKG2A單株抗體；安德西單抗(andecaliximab) (GS-5745，Gilead Sciences)，一種抗MMP9抗體；MK-4166 (Merck & Co.)，一種抗GITR單株抗體。
可用於本發明中之其他額外治療劑包括格勒巴圖單抗-維多汀結合物-單甲基奧瑞他汀E (glembatumumab vedotin-monomethyl auristatin E；MMAE) (Celldex)，一種連接至細胞毒素MMAE之抗糖蛋白NMB (gpNMB)抗體(CR011)。gpNMB為由與癌症細胞之轉移能力相關的多個腫瘤類型過度表現之蛋白質。
本發明之化合物亦可有利地與其他抗增生化合物組合使用。此類抗增生化合物包括(但不限於)：檢查點抑制劑；芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/減小蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、減小或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性之化合物；高那瑞林促效劑(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生性抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性病之化合物；靶向、減小或抑制Flt-3之活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如來自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(Temodal® )；紡錘體驅動蛋白抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之噴他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZd6 244、來自Pfizer之PD181461及甲醯四氫葉酸(leucovorin)。
如本文所用之術語「檢查點抑制劑」係指適用於防止癌細胞避開患者之免疫系統的藥劑。抗腫瘤免疫破壞之主要機制之一稱為「T細胞耗竭」，其由長期暴露於引起抑制受體之上調的抗原引起。此等抑制受體充當免疫檢查點以便防止不受控制之免疫反應。
PD-1以及諸如細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)、B及T淋巴細胞衰減因子(BTLA；CD272)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (Tim-3)、淋巴細胞活化基因-3 (Lag-3；CD223)及其他受體之共抑制受體常常稱為檢查點調節因子。其充當允許細胞外資訊指示細胞週期進程及其他細胞內信號傳導過程是否將繼續的分子「守門因子(gatekeeper)」。
在一個態樣中，檢查點抑制劑為生物治療劑或小分子。在另一態樣中，檢查點抑制劑為單株抗體、人類化抗體、完全人類抗體、融合蛋白或其組合。在另一態樣中，檢查點抑制劑抑制選自以下之檢查點蛋白：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合。在一額外態樣中，檢查點抑制劑與選自以下之檢查點蛋白之配體相互作用：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合。在一態樣中，檢查點抑制劑為免疫刺激劑、T細胞生長因子、介白素、抗體、疫苗或其組合。在另一態樣中介白素為IL-7或IL-15。在一特定態樣中，介白素為糖基化IL-7。在一額外態樣中，疫苗為樹突狀細胞(DC)疫苗。
檢查點抑制劑包括以統計學上顯著之方式阻斷或抑制免疫系統之抑制路徑的任何藥劑。此類抑制劑可包括小分子抑制劑，或可包括結合於免疫檢查點受體且阻斷或抑制免疫檢查點受體之抗體或其抗原結合片段，或結合於免疫檢查點受體配體且阻斷或抑制該等配體之抗體。可靶向以進行阻斷或抑制的說明性檢查點分子包括(但不限於)CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4 (屬於分子之CD2家族且表現於所有NK、γδ及記憶CD8+ (αβ) T細胞上)、CD160 (亦稱作BY55)、CGEN-15049、CHK 1及CHK2激酶、A2aR及各種B-7家族配體。B7家族配體包括(但不限於)B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6及B7-H7。檢查點抑制劑包括結合於以下中之一或多者且阻斷或抑制其活性的抗體或其抗原結合片段、其他結合蛋白、生物治療劑或小分子：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160及CGEN-15049。說明性免疫檢查點抑制劑包括曲美單抗(CTLA-4阻斷抗體)、抗OX40、PD-Ll單株抗體(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475 (PD-1阻斷劑)、納武單抗(抗PDl抗體)、CT-011 (抗PDl抗體)、BY55單株抗體、AMP224 (抗PDLl抗體)、BMS-936559 (抗PDLl抗體)、MPLDL3280A (抗PDLl抗體)、MSB0010718C (抗PDLl抗體)及伊匹單抗(抗CTLA-4檢查點抑制劑)。檢查點蛋白配體包括(但不限於)PD-Ll、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86及TIM-3。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑及CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：納武單抗(Opdivo®)、伊匹單抗(Yervoy®)及派立珠單抗(Keytruda®)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：蘭利珠單抗(lambrolizumab) (MK-3475)、納武單抗(BMS-936558)、皮立珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹單抗、利瑞路單抗、IPH2101、派立珠單抗(Keytruda®)及曲美單抗。
如本文所用之術語「芳香酶抑制劑」係指一種抑制雌激素產生，例如受質雄烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及雌二醇之化合物。該術語包括(但不限於)類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦及福美司坦(formestane)；及尤其非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅谷亞胺 (roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑及來曲唑。依西美坦係以商品名Aromasin™銷售。福美司坦以商品名Lentaron™銷售。法屈唑係以商品名Afema™銷售。阿那曲唑係以商品名Arimidex™銷售。來曲唑係商品名Femara™或Femar™銷售。胺魯米特係以商品名Orimeten™銷售。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雌激素」係指在雌激素受體水準上拮抗雌激素效應之化合物。該術語包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔芬及雷諾昔芬鹽酸鹽。他莫昔芬係以商品名Nolvadex™銷售。雷諾昔芬鹽酸鹽係以商品名Evista™銷售。可投與商品名為Faslodex™之氟維司群。包含作為抗雌激素之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雄激素」係指任何能夠抑制雄激素之生物效應之物質且包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide)(Casodex™)。如本文所用之術語「性腺釋素促效劑」包括(但不限於)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。可投與商品名為Zoladex™之戈舍瑞林。
如本文所用之術語「拓樸異構酶I抑制劑」包括(但不限於)拓朴替康、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼結合物PNU-166148。伊立替康可例如以其例如以商標Camptosar™銷售之形式投與。拓朴替康係以商品名Hycamptin™銷售。
如本文所用之術語「拓樸異構酶II抑制劑」包括(但不限於)蒽環黴素(anthracycline)，諸如小紅莓(doxorubicin) (包括脂質調配物，諸如Caelyx™)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(艾達黴素)及奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)，及鬼臼毒素依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依託泊苷係以商品名Etopophos™銷售。替尼泊苷係以商品名VM 26-Bristol銷售。小紅莓係以商品名Acriblastin™或Adriamycin™銷售。表柔比星係以商品名Farmorubicin™銷售。艾達黴素係以商品名Zavedos™銷售。米托蒽醌係以商品名Novantron銷售。
術語「微管活性劑」係指微管穩定化、微管去穩定化化合物及微管聚合抑制劑，包括(但不限於)紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇及多西他賽；長春花生物鹼，諸如長春鹼或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼及長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇係以商品名Taxol™銷售。多西他賽係以商品名Taxotere™銷售。硫酸長春鹼係以商品名Vinblastin R.P™銷售。硫酸長春新鹼係以商品名Farmistin™銷售。
如本文所用之術語「烷化劑」包括(但不限於)環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea) (BCNU或Gliadel)。環磷醯胺係以商品名Cyclostin™銷售。異環磷醯胺係以商品名Holoxan™銷售。
術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係指抑制組蛋白脫乙醯基酶且具有抗增生活性之化合物。此化合物包括(但不限於)辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括(但不限於)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他濱係以商品名Xeloda™銷售。吉西他濱係以商品名Gemzar™銷售。
如本文所用之術語「鉑化合物」包括(但不限於)卡鉑、順鉑(cis-platin/cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。卡鉑可例如以其例如以商標Carboplat™銷售之形式投與。奧沙利鉑可例如以其例如以商標Eloxatin™銷售之形式投與。
如本文所用之術語「靶向/減小蛋白質或脂質激酶活性或蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包括(但不限於)蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如a)靶向血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、減小或抑制其活性之化合物，諸如靶向PDGFR、減小或抑制其活性之化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向纖維母細胞生長因子受體(FGFR)、減小或抑制其活性之化合物；c)靶向胰島素樣生長因子受體I (IGF-IR)、減小或抑制其活性之化合物，諸如靶向IGF-IR、減小或抑制其活性之化合物，尤其抑制IGF-I受體之激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外域的抗體；d)靶向Trk受體酪胺酸激酶家族或肝配蛋白B4抑制劑(ephrin B4 inhibitor)、減小或抑制其活性之化合物；e)靶向AxI受體酪胺酸激酶家族、減小或抑制其活性之化合物；f)靶向Ret受體酪胺酸激酶、減小或抑制其活性之化合物；g)靶向Kit/SCFR受體酪胺酸激酶、減小或抑制其活性之化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向為PDGFR家族之部分的C-kit受體酪胺酸激酶、減小或抑制其活性之化合物，諸如靶向c-Kit受體酪胺酸激酶家族、減小或抑制其活性之化合物，尤其抑制c-Kit受體之化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向c-Abl家族之成員、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體、減小或抑制其活性之化合物，諸如靶向c-Abl家族成員及其基因融合產物、減小或抑制其活性之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼或尼羅替尼(AMN107)、PD180970、AG957、NSC 680410、來自ParkeDavis之PD173955或達沙替尼(BMS-354825)；j)靶向蛋白激酶C(PKC)及絲胺酸/蘇胺酸激酶之Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK及TEC家族之成員及/或週期素依賴性激酶家族(CDK)之成員、減小或抑制其活性之化合物，包括星形孢菌素衍生物，諸如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚抑素1 (Bryostatin 1)、哌立福新(Perifosine)、伊莫福新(llmofosine)、RO 318220及RO 320432、GO 6976、lsis 3521、LY333531/LY379196、異喹啉化合物、FTI、PD184352或QAN697 (P13K抑制劑)或AT7519 (CDK抑制劑)；k)靶向蛋白質酪胺酸激酶抑制劑、減小或抑制其活性之化合物，諸如靶向包括以下之蛋白質酪胺酸激酶抑制劑、減小或抑制其活性之化合物：甲磺酸伊馬替尼(Gleevec™)，或泰福斯汀(Tyrphostin) (諸如泰福斯汀A23/RG-50810、AG 99、泰福斯汀AG 213、泰福斯汀AG 1748、泰福斯汀AG 490、泰福斯汀B44、泰福斯汀B44(+)對映異構體、泰福斯汀AG 555、AG 494、泰福斯汀AG 556、AG957)及阿福斯汀(adaphostin) (4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷酯；NSC 680410，阿福斯汀)；l)靶向受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(呈均二聚體或雜二聚體形式之EGFR1 ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突變體、降低或抑制其活性之化合物，諸如靶向表皮生長因子受體家族、減小或抑制其活性之化合物尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族之成員(諸如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或結合於EGF或EGF相關配體的化合物、蛋白質或抗體，如CP 358774、ZD 1839、ZM 105180、曲妥珠單抗(Herceptin™)、西妥昔單抗(Erbitux™)、艾瑞莎(Iressa)、得舒緩(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向c-Met受體、減小或抑制其活性之化合物，諸如靶向c-Met、減小或抑制其活性之化合物，尤其抑制c-Met受體之激酶活性的化合物或靶向c-Met之細胞外域或結合於HGF之抗體；n)靶向一或多個JAK家族成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或pan-JAK)、減小或抑制其激酶活性等化合物，包括(但不限於)PRT-062070、-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及盧佐替尼；o)靶向PI3激酶(PI3K)、減小或抑制其激酶活性之化合物，包括(但不限於)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾德昔布(idelalisib)；以及q)靶向刺蝟蛋白(Hh)或平滑受體(smoothened receptor；SMO)路徑、減小或抑制其信號傳導效應之化合物，包括(但不限於)環巴胺(cyclopamine)、維莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926 (薩瑞德吉；saridegib)。
如本文所用之術語「PI3K抑制劑」包括(但不限於)對磷脂醯肌醇-3-激酶家族中之一或多種酶具有抑制活性之化合物，該等酶包括(但不限於)PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。適用於本發明之PI3K抑制劑之實例包括(但不限於)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布、XL-147、XL-765及艾德昔布。
如本文所用之術語「Bcl-2抑制劑」包括(但不限於)對B細胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性之化合物，包括(但不限於)ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、Ascenta之pan-Bcl-2抑制劑、薑黃素(及其類似物)、Bcl-2/Bcl-xL雙重抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根納三思(Genasense) (G3139)、HA14-1(及其類似物；參見WO2008118802)、納維托克(及其類似物，參見US7390799)、NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University)、奧布托克(obatoclax) (及其類似物，參見WO2004106328)、S-001 (Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ.of Michigan)及維奈托克。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為肽模擬劑。
如本文所用之術語「BTK抑制劑」包括(但不限於)對布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase；BTK)具有抑制活性之化合物，包括(但不限於) AVL-292及依魯替尼。
如本文所用之術語「SYK抑制劑」包括(但不限於)對脾酪胺酸激酶(SYK)具有抑制活性之化合物，包括(但不限於) PRT-062070、R-343、R-333、艾塞萊爾(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物之組合治療之病況的其他實例可見於WO2008039218及WO2011090760中，該等文獻全部內容以引用之方式併入本文中。
SYK抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病況的其他實例可見於WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
PI3K抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病況的其他實例可見於WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
JAK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物之組合治療之病況的其他實例可見於WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
其他抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關之活性)之化合物，例如沙立度胺(Thalomid™)及TNP-470。
適用於與本發明化合物組合使用之蛋白酶體抑制劑之實例包括(但不限於)硼替佐米、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、鹽孢菌素A、卡非佐米、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向蛋白質或脂質磷酸酶、減小或抑制其活性之化合物為例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，諸如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物包括(但不限於)視黃酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚、或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用之術語環加氧酶抑制劑包括(但不限於)Cox-2抑制劑、經5-烷基取代之2-芳胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)(Celebrex™)、羅非考昔(rofecoxib)(Vioxx™)、依託昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸，諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸、魯米昔布(lumiracoxib)。
如本文所用之術語「雙膦酸鹽」包括(但不限於)依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸係以商品名Didronel™銷售。氯膦酸係以商品名Bonefos™銷售。替魯膦酸係以商品名Skelid™銷售。帕米膦酸係以商品名Aredia™銷售。阿侖膦酸係以商品名Fosamax™銷售。伊班膦酸係以商品名Bondranat™銷售。利塞膦酸係以商品名Actonel™銷售。唑來膦酸係以商品名Zometa™銷售。術語「mTOR抑制劑」係指抑制哺乳動物之雷帕黴素標靶(mammalian target of rapamycin；mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(sirolimus)(Rapamune®)、依維莫司(everolimus)(CerticanTM )、CCI-779及ABT578。
如本文所用之術語「肝素酶抑制劑」係指靶向硫酸肝素、減少或抑制其降解之化合物。該術語包括(但不限於)PI-88。如本文所用之術語「生物反應調節劑」係指淋巴激素或干擾素。
如本文所用之術語「Ras致癌同功異型物(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑」係指靶向Ras、減小或抑制其致癌活性之化合物；例如「法呢基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor)」，諸如L-744832、DK8G557或R115777 (Zarnestra™)。如本文所用之術語「端粒酶抑制劑」係指靶向端粒酶、減小或抑制其活性之化合物。靶向端粒酶、減小或抑制其活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，諸如特羅他汀(telomestatin)。
如本文所用之術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向甲硫胺酸胺基肽酶、減小或抑制其活性之化合物。靶向甲硫胺酸胺基肽酶、減小或抑制其活性之化合物包括(但不限於)苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文所用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向蛋白酶體、減小或抑制其活性之化合物。靶向蛋白酶體、減小或抑制其活性之化合物包括(但不限於)硼替佐米(Velcade™)及MLN 341。
如本文所用之術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括(但不限於)膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物，例如氫草醯胺酸酯肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口生物可用類似物馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用之術語「用於治療血液科惡性病之化合物」包括(但不限於)FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、減小或抑制其活性之化合物；干擾素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，其為靶向、減少或抑制多形性淋巴瘤激酶之化合物。
靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、減小或抑制其活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，諸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用之術語「HSP90抑制劑」包括(但不限於)靶向HSP90、減小或抑制其固有ATP酶(ATPase)活性，經由泛素蛋白酶體路徑降低、靶向、減少或抑制HSP90客戶蛋白之化合物。靶向HSP90、減小或抑制其固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG) (一種格爾德黴素衍生物)；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)；及HDAC抑制劑。
如本文所用之術語「抗增生性抗體」包括(但不限於)曲妥珠單抗(Herceptin™)、曲妥珠單抗-DM1、愛必妥(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin™)、利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan® )、PRO64553 (抗CD40)及2C4抗體。抗體意謂完整單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體以及只要展現所需生物活性之抗體片段。
為治療急性骨髓白血病(AML)，本發明化合物可與標準白血病療法組合，尤其與用於治療AML之療法組合使用。詳言之，本發明化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或其他適用於治療AML之藥物，諸如道諾黴素、阿德力黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾達黴素、卡鉑及PKC412組合投與。
其他抗白血病化合物包括例如Ara-C，一種嘧啶類似物，其為脫氧胞苷之2' -α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱之嘌呤類似物。靶向諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)之組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、減小或抑制其活性之化合物抑制稱為組蛋白脫乙醯基酶之酶的活性。特定的HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228 (原稱FR901228)、曲古黴素A (Trichostatin A)及US 6,552,065中揭示之化合物，包括(但不限於) N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。如本文所用之生長抑素(somatostatin)受體拮抗劑係指靶向、處理或抑制生長抑素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230。腫瘤細胞損傷方法係指諸如電離輻射之方法。上文及下文中所提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α粒子及β粒子)形式發生之電離輻射。電離輻射提供於(但不限於)輻射療法中且在此項技術中已知。參見Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles and Practice of Oncology, Devita等人編，第4版，第1卷，第248-275頁(1993)。
亦包括EDG結合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所用之術語「EDG結合劑」係指調節淋巴細胞再循環之一類免疫抑制劑，諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，其包括(但不限於)氟達拉賓及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6‑硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱、6-巰基嘌呤(尤其與ara-C組合抗ALL)及/或噴司他汀。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
亦尤其包括VEGF之彼等化合物、蛋白或單株抗體，諸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其醫藥學上可接受之鹽；1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸鹽；Angiostatin™；Endostatin™；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6 474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，諸如rhuMAb及RHUFab；VEGF適體，諸如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)及貝伐單抗(Avastin™)。
如本文所用之光動力療法係指使用某些稱為光敏化合物之化學製品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括使用諸如Visudyne™及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物的治療。
如本文所用之血管生成抑制性類固醇(angiostatic steroid)係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫化可體松(hydrocortisone)、11-α-表氫化皮質醇(11-α-epihydrocotisol)、脫氧皮醇(cortexolone)、17-羥基孕酮(17-hydroxyprogesterone)、皮質酮(corticosterone)、去氧皮質酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮及地塞米松(dexamethasone)。
含有皮質類固醇之植入物係指諸如氟新龍(fluocinolone)及地塞米松之化合物。
其他化學治療化合物包括(但不限於)植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴因子或干擾素；反義寡聚核苷酸或寡聚核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
以編碼序號、類屬或商標名鑑別之活性化合物之結構可自正版標準概要「摩克索引(The Merck Index)」或自資料庫，例如專利國際組織(Patents International)(例如IMS世界公開案(IMS World Publications))獲得。
本發明化合物亦可與已知治療方法(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施例中，所提供化合物用作放射增敏劑，尤其用於治療對於放射線療法展現不佳敏感性之腫瘤。
本發明化合物可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能的組合療法採用固定組合形式或交錯或彼此獨立地提供本發明化合物及一或多種其他治療化合物之投與，或組合投與固定組合及一或多種其他治療化合物。可此外或另外投與本發明化合物，尤其與化學療法、放射線療法、免疫療法、光電療法、手術干預或此等之組合進行組合以用於腫瘤治療。如上文所描述，如其他治療策略之情形下之輔助療法一般，長期療法同樣為可能的。其他可能的治療為在腫瘤消退後維持患者狀態之療法，或甚至為例如針對有風險之患者的化學預防療法。
彼等額外藥劑可作為多次給藥方案之一部分與含有本發明化合物之組合物分開投與。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，在單一組合物中與本發明化合物一起混合。若作為多次給藥方案的一部分投與，那麼兩種活性劑可同時、依序或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在5小時以內)提供。
如本文所用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依序投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明化合物可與另一治療劑以分開的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。因此，本發明提供一種包含本發明化合物、額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。
可與載劑物質組合產生單一劑型之本發明化合物及額外治療劑(在包含如上文所描述之額外治療劑之彼等組合物中)的量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。較佳地，應調配本發明組合物以使得可投與劑量介於0.01-100毫克/公斤體重/天之間的本發明化合物。
在包含額外治療劑的彼等組合物中，彼額外治療劑及本發明化合物可協同作用。因此，此類組合物中額外治療劑之量將小於僅利用彼治療劑之單一療法中所需之量。在此類組合物中，可投與劑量介於0.01-1,000微克/公斤體重/天之間的額外治療劑。
存在於本發明之組合物中之額外治療劑的量將不超過通常會以包含彼治療劑作為唯一活性劑之組合物投與的量。目前所揭示之組合物中額外治療劑之量較佳將在佔通常存在於包含彼藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量的約50%至100%的範圍內。
本發明化合物或其醫藥組合物亦可併入用於包覆可植入醫療裝置的組合物中，該等可植入醫療裝置諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架及導管。血管支架例如已用於克服再狹窄(損傷後血管壁再變窄)。然而，使用支架或其他可植入裝置之患者具有凝塊形成或血小板活化之風險。可藉由用包含激酶抑制劑之醫藥學上可接受之組合物預包覆該裝置來預防或減輕此等有害效應。用本發明化合物包覆之可植入裝置為本發明之另一實施例。 生物標記
本發明亦提供預測患者對使用本文所描述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的抗癌治療之反應之似然度的方法。在一些實施例中，該方法包含量測患者之腫瘤中之內質網(ER)壓力或未摺疊蛋白反應(UPR)之水準。不受特定理論限制，ER壓力可產生UPR。ER壓力或UPR可由例如細胞內鈣穩態之破壞、糖基化之破壞及/或營養素可獲得性之破壞引起。在一些實施例中，在抗癌治療之前進行ER壓力或未摺疊蛋白質反應之水準的量測。在一些實施例中，ER壓力或未摺疊蛋白反應之水準為沃夫然症候群1 (WFS1)或由WFS1編碼之蛋白質之水準。
WFS1為表現wolframin蛋白之基因。由WFS1編碼之蛋白質為wolframin。WFS1 (基因ID 7466，寄存編號AF084481)編碼蛋白質wolframin (寄存編號AAC64943)，該蛋白質為存在於ER中且發揮調節鈣穩態之作用的跨膜蛋白。
在一些實施例中，預測患者對使用本文所描述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的抗癌治療之反應之似然度的方法進一步包含判定是否使用本文所描述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療患者，其中若WFS1或由WFS1編碼之蛋白質之水準高於來自患有相同癌症之患者之參考值，則將使用該化合物治療患者。「來自患有相同癌症之患者之參考值」為WFS1或由WFS1編碼之蛋白質之表現量或其評分(例如mRNA複本或免疫組織化學染色密度或其組合)的截止值(截止點或標準值)。
本發明亦提供治療患有癌症之患者之方法，其包含：量測患者之腫瘤中WFS1或由WFS1編碼之蛋白質之表現量；以及若WFS1或由WFS1編碼之蛋白質之該表現量高於來自患有相同癌症之患者之參考值，則向患者投與醫藥學上有效量之本發明化合物。在一些實施例中，方法進一步包含投與醫藥學上有效量之本發明化合物，其中患者之腫瘤中WFS1或由WFS1編碼之蛋白質之表現量高於來自患有相同癌症之患者的參考值。
本發明亦提供用於預測患者對使用本發明化合物之抗癌治療的反應之似然度的活體外方法。方法包含a)量測獲自患者之腫瘤樣本中ER壓力或未摺疊蛋白質反應之表現量。在一些實施例中，ER壓力或未摺疊蛋白反應之表現量為WFS1或由WFS1編碼之蛋白質之水準。在一些實施例中，方法進一步包含b)將獲自患者之腫瘤樣本中ER壓力或未摺疊蛋白反應之表現量應用於數學方程式以便計算患者表現分數；以及c)對患者表現分數與參考水準進行比較；及鑑別更可能對使用本發明化合物之抗癌治療有反應的患者高於參考水準。在一些實施例中，高於參考水準之患者特徵分數(signature score)指示患者對使用本發明化合物之治療有反應之高似然度，而低於參考水準之患者特徵分數指示該患者不大可能對彼治療有反應。腫瘤樣本可為取自患者之任何適合樣本。實例包括血液樣本、血漿樣本及生物檢體樣本。
ER壓力或未摺疊蛋白反應之表現量，諸如WFS1或由WFS1編碼之蛋白質之表現量可藉由此項技術中已知之任何方法，諸如RT-PCR、北方雜交(northern hybridization)、ELISA、免疫組織化學及/或免疫墨點量測。在一些實施例中，WFS1之表現量為mRNA表現量。亦可採用RNA定序或微陣列量測(例如GeneChip Human Genome U133 Plus 2.0 Array)量測mRNA表現量。
在一些實施例中，患者表現分數可根據治療前量測之log2轉換mRNA表現量之總和計算。在一些實施例中，患者表現分數係基於藉由RT PCR量測獲得之mRNA表現量來計算。使用RT PCR計算之患者表現分數可不同於基於微陣列技術計算之值。然而，基於RT PCR之患者表現分數可藉由在該等方法之間建立相關性轉化成使用微陣列技術時獲得之值，如熟習此項技術者所熟知。
本發明亦提供用於預測患者對使用本發明化合物之抗癌治療的反應之似然度的套組及裝置。該套組或裝置包含：a)用以量測患者之腫瘤中WFS1或由WFS1編碼之蛋白質之表現量的試劑；及b)指南，其包含關於患者是否將對使用本發明化合物之抗癌治療有反應的說明書，其中WFS1或由WFS1編碼之蛋白質之表現量高於來自患有相同癌症之個體之參考值指示患者很可能對抗癌治療有反應。該指南可為比較器模組，其包含與樣本中WFS1之水準進行比較的參考值或參考值集合。比較器模組可呈任何適合之形式。在一些實施例中，其呈顯示裝置形式，例如經設計以緊鄰樣本量測之讀數置放以指示反應水準的彩色或數碼材料條帶。在一些實施例中，患有癌症之患者之腫瘤中WFS1或由WFS1編碼之蛋白質之表現量用於預測彼患者對本文所描述之本發明化合物的反應之似然度。
範例 通用合成方法
以下實例意欲說明本發明，且不應解釋為對其進行限制。除非另有說明，否則下文描述之實例的化合物之一或多種互變異構形式可當場製備及/或分離。下文描述之實例的化合物之所有互變異構形式均應視為所揭示的。溫度以攝氏度為單位給出。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，較佳在約15 mm Hg與100 mm Hg之間(= 20-133毫巴)進行。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜表徵(例如MS、IR、NMR)來確認。所用縮寫為此項技術中習知的縮寫。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售的或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, 第21卷)來產生。此外，本發明化合物可藉由如以下實例中所示的一般熟習此項技術者已知之有機合成方法來產生。實例 1 ：中間物之製備 縮寫清單
在下文實例中使用以下縮寫： Ac 乙醯基 AcOH 乙酸 Ac2 O 乙酸酐 aq 水溶液 ATP 腺苷三磷酸 BF3 . OEt2 三氟化硼二乙基醚化物 Bn 苯甲基 Br2 溴 ACN, CH3 CN 乙腈 CD3 OD 甲醇-d4 CDCl3 氯仿-d COD 1,5-環辛二烯 Conc. 濃縮 Cs2 CO3 碳酸銫 CuI 碘化銅(I) CuSO4 硫酸銅(II) CV 管柱體積 CA 市售 ℃ 攝氏度 DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCM 氯化甲烷或二氯甲烷 DIPEA N,N-二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 DMSO-d6 氘化二甲亞碸 EA 乙酸乙酯 Equiv 當量 EtOAc 乙酸乙酯 g 公克 HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基),N,N,N",N"-四甲基
Figure 108114117-A0101-12-0011
六氟磷酸鹽 h 小時 HCl 鹽酸 Hex 己烷 HPLC 高壓液相層析 LCMS 液相層析質譜 M 莫耳 MHz 兆赫茲 mg 毫克 mL 毫升 mM 毫莫耳 MeOH 甲醇 MeONa 甲醇鈉 min 分鐘 MS 質譜儀 MTBE 甲基第三丁基醚 μM 微莫耳 N 標準(莫耳)濃度1 HNMR 質子核磁共振 NMON- 甲基嗎啉-N -氧化物 ON 隔夜 Pd2 (dba)3 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) Pd/C 鈀/碳 Pd(OH)2 二羥基鈀 第三丁基X-phos 2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯基 psi 磅/平方吋 Py 吡啶 r.b.f. (rbf) 圓底燒瓶 RT (rt或r. t.) 室溫 S-Phos 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯基 TBAF 氟化四丁銨 TBDMSOTf 三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯 TBS 第三丁基二甲基矽烷基 TEA 三乙胺 Tf 三氟甲烷磺醯基 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 TMS 三甲基矽烷基 TMSI 三甲基矽烷基碘化物 TMSN3 三甲基矽烷基疊氮化物 TMSOTf 三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯 TPAP 過釕酸四丙銨 UPLC 超高效液相層析 A. 二氫喋啶 酮 中間物製備 ：
Figure 02_image513
A-1. (7S)-2- 氯 -7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將2,4-二氯嘧啶-5-胺(30 g，159.4 mmol)、(2S)-2-(甲胺基)丙酸(29.59 g，286.9 mmol)及碳酸氫鈉(48.20 g，573.8 mmol)溶解於EtOH (285 mL)及水(15.00 mL)中並加熱至80℃，保持3小時。將反應物冷卻至室溫，隨後於冰浴中冷卻。藉由真空過濾收集沈澱物並用水洗滌。將濾餅懸浮於水中且在室溫下攪拌1小時。收集固體，用水洗滌且在真空烘箱中於50℃乾燥隔夜以得到26 g (75%產率)之所需產物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 212.95; 對掌性HPLC - 99% ee (AD-H管柱; 30% (1:1 Et OH/MeOH)於庚烷中)：Rt= 6.052 min. (99.3% ee); [α]D = ±16.21 (c=1.03, MeOH)。A-2. (7S)-2- 氯 -4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
Figure 02_image515
將2,4-二氯-6-甲基-嘧啶-5-胺(200 g，1.123 mol)、(2S)-2-(甲胺基)丙酸(208.4 g，2.021 mol)及碳酸氫鈉(339.6 g，4.043 mol)溶解於EtOH (1.900 L)及水(100.0 mL)中並加熱至回流隔夜。將混合物冷卻至室溫。過濾所得沈澱物且用水洗滌三次。將濾餅溶解於水(2 L)中且攪拌0.5 h。藉由真空過濾收集固體，用EtOH (2×300 ml)洗滌，且在真空下於50℃乾燥隔夜以得到呈灰白色固體之產物，196.7 g，77%產率。對掌性 HPLC: (Chiralpak AD-H管柱, 20% EtOH/hex, 20 min運行, 98% ee。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 4.21 (q, J = 6.8 H z, 1H), 3.00 (s , 3H), 2.25 (s, 3H), 1 .30 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS (M+H)=227.04; [α]D = +40.42° (c=1, MeOH/DCM 1/4)。A-2之異構體: [α]D = -42.42° (c=1, DMSO)。A-3. (7S)-2- 氯 -4,5,7,8- 四甲基 -7H- 喋啶 -6- 酮 .
Figure 02_image517
將(7S)-2-氯-4,7,8-三甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(118 g，521 mmol)及碳酸鉀(107.9 g，791 mmol)溶解於1.5 L DMF中且冷卻至0℃。將碘甲烷(32.4 ml，520.6 mmol)添加至反應混合物，且使反應物升溫至室溫。
將反應物倒入4.5 L水中且用乙酸乙酯(2×1.5 L)萃取。合併萃取物且經無水硫酸鈉乾燥、過濾且真空蒸發，得到粗產物。將粗產物藉由管柱層析(1.5 kg SiO2 )純化且用5-80%乙酸乙酯/己烷梯度溶離。合併所需溶離份且真空蒸發以得到所需產物，重99 g。對掌性HPLC (IC管柱, 40%乙醇/己烷, 20 min運行) Rt= 3.983 min. (99 % ee);1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 241.18; [α]D = -73.5° (c=1, 甲醇)。A-4. (7S)-2- 氯 -8- 異丙基 -4,7- 二甲基 -5,7- 二氫喋啶 -6- 酮
Figure 02_image519
步驟 1 ： ( 2S)-2-( 異丙胺基 ) 丙酸甲酯
向(2S)-2-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(2.8 g，20.06 mmol)於MeOH (60 mL)及丙酮(10 mL，136.2 mmol)中之混合物中添加10% Pd/C (642.0 mg，0.6033 mmol)，接著添加3滴N-甲基嗎啉。在氫氣下於50 psi下氫化混合物隔夜。經由矽藻土過濾反應物且真空蒸發濾液。將殘餘物溶解於100 mL乙酸乙酯中且攪拌10分鐘。藉由真空收集白色固體以得到標題產物，重2.8 g (77%產率)。[α]D =3.30 (c=1, 甲醇)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.35 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 6.3 Hz, 6H)。ESMS(M+1)= 146.15。步驟 2 ： (7S)-2- 氯 -8- 異丙基 -4,7- 二甲基 -5,7- 二氫喋啶 -6- 酮
將(2S)-2-(異丙胺基)丙酸甲酯鹽酸鹽(1.41 g，7.762 mmol)懸浮於10 mL環己烷中且用2M NaOH (4.4 ml，8.800 mmol)中和。分離有機層且添加至2,4-二氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶(1.6 g，7.7 mmol)及NaHCO3 (2.6 g，30.9 mmol)於40 mL環己烷中之溶液中。將混合物加熱至回流，及配備迪安-斯塔克分離器(Dean-Stark trap)以去除水。4小時後，經由矽藻土熱過濾混合物且用二氯甲烷洗滌。真空蒸發濾液。將殘餘物溶解於THF (20 mL)中。將鉑((Strem 78-1614，3wt%，506 mg，0.078 mmol)及雙[(E)-1-甲基-3-側氧基-丁-1-烯氧基]-側氧基-釩(103 mg，0.388 mmol)添加至混合物且用50 psi下之氫氣氫化18小時。經由矽藻土過濾反應物，真空蒸發濾液。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-80%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度溶離純化粗產物以得到呈白色固體之標題化合物，重600 mg (30.5%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 4.25 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.37 - 1.15 (m, 9H)。ESMS(M+1)= 255.07。A-5. 2- 氯 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
Figure 02_image521
將2,4-二氯-6-甲基-嘧啶-5-胺(5 g，28.09 mmol)、2-甲胺基乙酸(2.503 g，28.09 mmol)及NaHCO3 (8.493 g，101.1 mmol)溶解於20 ml 95%乙醇中。使反應物回流4天，隨後冷卻且倒至冰上並攪拌。收集沈澱物且用水充分洗滌。將濾餅置於燒瓶中且於100 ml水中攪拌、過濾、用水及乙醇充分洗滌，隨後在55℃真空乾燥24小時以得到所需產物，重5.2 g。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)；A-6. (7S)-2- 氯 -7- 環丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 步驟 1 ： (S)-2-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 環丙基乙酸甲酯 .
在10℃下經2小時向(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-2-環丙基-乙酸(408 g，1.896 mol)及氧化銀(I)(879 g，3.792 mol)於DMF (5 L)中之溶液中逐滴添加碘甲烷(550 ml，8.835 mol)。使混合物升溫至室溫，隨後在45℃下加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾。用1 L甲基第三丁基醚(MTBE)洗滌矽藻土墊。用8 L MTBE稀釋濾液且用4 L 0.5 M硫代硫酸鈉洗滌。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥且真空濃縮以得到呈無色油狀物之標題產物，重431.99 g (93.6%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 3.94 (d, J = 23.5 Hz, 0.5H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (d, J = 14.5 Hz, 0.5H), 2.98 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.20 (s, 1H), 0.82 - 0.68 (m, 1H), 0.57 (s, 2H), 0.42 - 0.28 (m, 1H)步驟 2 ： (S)-2- 胺基 -2- 環丙基乙酸甲酯 鹽酸鹽 .
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-環丙基乙酸甲酯(431.9 g，1.775 mol)於二氯甲烷(750 mL)中之冷卻(10℃)溶液添加4 M HCl (3 L，12 mol)。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜(約18小時)。真空濃縮反應物，且用MTBE濕磨所得殘餘物。真空收集所得白色固體且乾燥以得到標題產物，重286.85 g (89.95%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.23 - 1.07 (m, 1H), 0.80 - 0.60 (m, 3H), 0.55 - 0.41 (m, 1H)。步驟 3 ： 2-((2- 氯 -6- 甲基 -5- 硝基嘧啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 環丙基乙酸甲酯 .
在配備有迪安-斯塔克分離器之3頸12 L燒瓶中添加(S)-2-胺基-2-環丙基乙酸甲酯鹽酸鹽(286.85 g，1.597 mol)、2,4-二氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶(316.3 g，1.521 mol)及碳酸氫鈉(636.3 g，7.574 mol)於環己烷(3.8 L)中之混合物。使混合物回流3小時。使混合物冷卻至70℃且經由矽藻土墊過濾，隨後用2 L熱環己烷洗滌。真空濃縮濾液以得到含有ppt之黏稠油狀物。將油狀物再溶解於環己烷中且經由矽藻土過濾。真空濃縮濾液以得到呈澄清黃色黏稠油狀物之產物，重498.56 g。仍存在一些環己烷溶劑。假定產物產率為定量的。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 4.35 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 0.89 (tdd, J = 13.3, 6.4, 5.0 Hz, 1H), 0.78 - 0.65 (m, 2H), 0.50 - 0.35 (m, 1H)。ESMS (M+1)= +315.0。步驟 4 ： (7S)-2- 氯 -7- 環丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
於Parr設備上在40 psi之氫氣下將2-((2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)(甲基)胺基)-2-環丙基乙酸甲酯(478.7 g，1.521 mol)及Pt/C (50 g，7.69 mmol)之懸浮液振盪6小時。將VO(acac)2 (40 g，150.9 mmol)添加至反應物，且在35 psi之氫氣下振盪反應物隔夜。經由矽藻土墊、接著氟羅里矽土(Florisil)過濾反應物。用二氯甲烷/甲醇之1:1混合物(2 L)、隨後用1.5 L甲醇洗滌過濾墊。濃縮濾液至約1 L且形成茶色沈澱物。藉由真空過濾收集沈澱物，且用庚烷充分洗滌以得到灰白色固體。真空乾燥固體以得到標題產物，重278.69 g，72.5%產率。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 3.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 0.95 (tdd, J = 9.0, 6.7, 3.5 Hz, 1H), 0.57 (tdd, J = 7.4, 5.9, 1.3 Hz, 2H), 0.52 - 0.33 (m, 2H); ESMS (M+1)= 253.23。[ α ]22.9 D = - 5 1 . 2 3 ( c=1, DMSO)。
Figure 02_image523
A-7. 2- 氯 -4,8- 二甲基 -7- 丙基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將2,4-二氯-6-甲基-嘧啶-5-胺(2 g，11.23 mmol)、2-(甲胺基)戊酸(1.915 g，14.60 mmol)及碳酸氫鈉(3.396 g，40.43 mmol)溶解於20 ml 95%乙醇中。使反應物回流4天，隨後冷卻且倒至冰上並攪拌。收集固體且用水充分洗滌。將濾餅置於燒瓶中且在存在300 ml水之情況下攪拌。用水及乙醇充分洗滌此混合物，隨後在55℃下真空乾燥24小時以得到標題產物，重2.05 g (71.7%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 6.2, 4.2 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.89 - 1.64 (m, 2H), 1.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 255.14。
Figure 02_image525
A-8. (7S)-2- 氯 -7- 乙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(2S)-2-(甲胺基)丁酸三氟乙酸鹽(7.939 g，23 mmol)、2,4-二氯-6-甲基-嘧啶-5-胺(3 g，16.85 mmol)及碳酸氫鈉(7.078 g，84.25 mmol)溶解於95% EtOH (95 mL)中，且加熱至回流，保持20小時。將反應物冷卻至室溫且使用1 N HCl將溶液中和至pH 6。用二氯甲烷(3×30 ml)萃取含水混合物。用水洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以得到灰白色固體，藉由管柱層析(SiO2 )、用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化該固體以得到呈白色固體之標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.35 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 6.3, 3.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.02 (td, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 1.94-1.76 (dq, 1H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H); [α]D = +46.6° (氯仿; c=1)
Figure 02_image527
A-9. (7S)-2- 氯 -7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：遵循用於中間物A-6 (步驟3及4)之程序使二氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶(25 g，120 mmol)及甲基甲基-L-纈胺酸(24.02 g，132.2 mmol)反應，接著進行還原及環化，得到標題產物，重22.81 g (72%總產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.46 (s, 1H), 3.98 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.34 - 2.18 (m, 1H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 255.12; [α]D = +66.24° (氯仿; c=1)。
Figure 02_image529
A-10. (7S)-2- 氯 -5,8- 二甲基 -7-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 . 步驟 1 ： (7S)-2- 氯 -7-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將2,4-二氯-5-胺基-嘧啶(1 g，6.1 mmol)、(2S)-2-胺基戊-4-炔酸(1.035 g，9.15 mmol)及二異丙基乙胺(3.2 mL，18.29 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中且加熱至120℃，保持22小時。將反應物冷卻至室溫，且藉由真空過濾收集形成之沈澱物並用乙醇充分洗滌以得到所需產物，重780 mg (57%產率)； ESMS(M+1)= 233.08步驟 2 ： (7S)-2- 氯 -5,8- 二甲基 -7-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將碘甲烷(335 μl，5.39 mmol)添加至(7S)-2-氯-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(500 mg，2.25 mmol)及碳酸銫(2.2 g，6.74 mmol)於DMF (5 ml)中之混合物中，且在室溫下攪拌20小時。將反應物倒入水(50 ml)中且用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取。用水(2×25 ml)及鹽水(25 ml)洗滌合併之萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發以得到標題產物。重400 mg (71%產率)；ESMS (M+1)= 251.09。
Figure 02_image531
A-11. 2- 氯 -4,7,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將2-甲基-2-(甲胺基)丙酸(2 g，17.07 mmol)、2,4-二氯-6-甲基-嘧啶-5-胺(2 g，11.23 mmol)及碳酸鈉(1.190 g，11.23 mmol)溶解於正丁醇(15 mL)中且在微波中加熱至165℃，保持75分鐘。將反應物冷卻至室溫且真空蒸發溶劑。將水添加至殘餘物且形成沈澱物。藉由真空過濾收集此沈澱物，且用水充分洗滌以得到650 mg所需產物。用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取含水濾液。合併萃取物，經無水硫酸鈉乾燥、過濾且真空蒸發，額外得到1.3 g產物。總共獲得產物1.95 g；1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.64 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。ESMS(M+1)= 241.14。
Figure 02_image533
A-12. 2- 氯 -4,5,7,7,8- 五甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將氫化鈉(60%油狀分散液；9 mg，0.22 mmol)逐份添加至A-11 .2- 氯 -4,7,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 (45 mg，0.187 mmol)及碘甲烷(14 µL，0.22 mmol)於DMF (2 ml)中之冷卻(0℃)溶液中。攪拌混合物1小時，隨後升溫至室溫隔夜。藉由添加水淬滅反應物，且用乙酸乙酯(10 mL)萃取。萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到所需產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 3.27 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.05 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.42 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 1.2 Hz, 6H)。
Figure 02_image535
A-13. 2- 氯 -7,7- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 步驟 1 ： 2-[(2- 氯 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-2- 甲基 - 丙酸甲酯 .
將2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(4.61 g，23.8 mmol)於THF (50 mL)中之溶液冷卻至-78℃。將2-胺基-2-甲基-丙酸甲酯鹽酸鹽(3.650 g，23.8 mmol)添加至冷卻溶液中，接著添加二異丙基乙胺(8.3 mL，47.5 mmol)。攪拌反應物30分鐘，隨後升溫至室溫。將水(100 ml)添加至反應物且用乙酸乙酯萃取(3×50 ml)。合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2 )、用乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗產物，得到標題產物，重4.96 g，將其用於步驟2中。步驟 2 ： 2- 氯 -7,7- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將鐵粉(4 g，14.4 mmol)添加至2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)胺基]-2-甲基-丙酸甲酯(4.03 g，14.4 mmol)於乙酸(50 mL)中之溶液中且加熱至100℃，保持1.5小時。真空蒸發溶劑且將殘餘物溶解於100 ml飽和碳酸氫鈉中，且用二氯甲烷(2×100 mL)萃取。合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到殘餘物，用二乙醚洗滌殘餘物以得到標題產物，重567 mg。
用二氯甲烷(10%甲醇)進行第二次萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發以額外得到1.08 g產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); ESMS(M+1)= 212.82
Figure 02_image537
A-14. 2- 氯 -5,7,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將氫化鈉(60%油狀分散液；103 mg，4.29 mmol)逐份添加至2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮A-13 (320 mg，1.43 mmol)及碘甲烷(350 μL，5.72 mmol)於DMF (5 ml)中之冷卻(0℃)溶液中。將反應物升溫至室溫且攪拌2小時。將反應物倒入25 ml水中且用乙酸乙酯(3×50 ml)萃取。用水(25 ml)及鹽水(50 ml)洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-80%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化粗產物，得到所需產物，重158 mg； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.49 (s, 6H); ESMS (M+1)= 269.14。
Figure 02_image539
A-15. 2- 氯 -5,8- 二乙基 -7,7- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將碘乙烷(158 μl，1.98 mmol)添加至(A-13) 2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(308 mg，0.7 mmol)及碳酸銫(690 mg，2.12 mmol)於DMF (2 ml)中之混合物中且在室溫下攪拌12小時。將反應物倒入水(25 ml)中且用乙酸乙酯(3×25 ml)萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-80%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化粗產物，得到所需產物，重158 mg；ESMS(M+1)= 269.14。
Figure 02_image541
A-16. 2'- 氯 -4',8'- 二甲基 -5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丙烷 -1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮 步驟 1 ： 1-( 甲胺基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 乙 酯
將2 M碳酸鈉溶液(15 mL，2 M，29.89 mmol)添加至1-胺基環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽(1.65 g，9.963 mmol)於THF中之混合物中，接著添加二碳酸二第三丁酯(3.3 g，14.94 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。將二乙醚(50 mL)添加至反應物，且分離水層。用1 N HCl (10 mL)、水(10 mL)及鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且真空蒸發，得到澄清油狀物。將澄清油狀物溶解於THF中且冷卻至0℃。逐份添加氫化鈉(1.2 g，49.82 mmol)。30分鐘後，添加碘甲烷(1.9 mL，30 mmol)且使反應物升溫至室溫。添加飽和氯化銨溶液(20 mL)，且用二乙醚(3 × 20 mL)萃取反應物。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈澄清液體之1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)環丙烷-1-甲酸乙酯，重3.7 g。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.21-4.13 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 3H), 1.53-1.48 (m, 9H), 1.46 (d, J = 8.0 Hz, 5H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H)。
向含1-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)環丙烷甲酸乙酯(3.7 g，15.21 mmol)之二氯甲烷(10 mL)添加TFA (8 mL，99.63 mmol)。1 h後，濃縮反應物，得到所需產物，中和該產物以得到呈淡黃色油狀物之標題化合物，重900 mg (63%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 5H), 0.99 (dq, J = 7.5, 3.9 Hz, 2H)。ESMS(M+1)= 144.22。步驟 2 ： 1-((2- 氯 -6- 甲基 -5- 硝基嘧啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 乙 酯 .
將1-(甲胺基)環丙烷-1-甲酸乙酯(0.87 g，6.1 mmol)於THF中之溶液添加至2,4-二氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶(1.264 g，6.1 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.3 mL，7.291 mmol)於四氫呋喃(12 mL)中之冷卻(0℃)混合物中且攪拌1小時。用NH4 Cl水溶液(5 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到呈紅色液體之粗產物。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-30%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化粗產物，得到，重468 mg (24.5%產率)；ESMS(M+1)= 315.43。步驟 3 ： 2'- 氯 -4',8'- 二甲基 -5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丙烷 1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
使1-((2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)(甲基)胺基)環丙烷-1-甲酸乙酯(570 mg，1.8 mmol)及Fe (607.0 mg，10.87 mmol)於乙酸(5.700 mL)中之混合物回流1小時。真空移除溶劑且添加1 N HCl (10 ML)。濾出黃色沈澱物，且用碳酸鉀將濾液中和至pH 10，隨後用乙酸乙酯(3×10 mL)及二氯甲烷/甲醇(20/1比率，3×10 mL)萃取。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之標題產物(310 mg)；1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 3.03 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.77 - 1.41 (m, 4H)。ESMS(M+1)= 239.46。
Figure 02_image543
A-17. 2'- 氯 -4',8'- 二甲基 -5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丁烷 -1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮 . 步驟 1 ： 1-[ 第三丁氧基羰基 (甲基)胺基]環丁烷甲酸 .
將氫化鈉(60% w/w油狀分散液，1.200 g，30.00 mmol)添加至1-(第三丁氧羰基胺基)環丁烷-1-甲酸(2.153 g，10.00 mmol)於THF (100 mL)中之冷卻(0℃)溶液中。攪拌15 min後，添加碘甲烷(7.296 g，3.200 mL，51.40 mmol)。使混合物達到室溫且攪拌隔夜。添加乙酸乙酯(100 mL)及水(100 mL)。攪拌10 min後，減壓蒸發溶劑且用使用飽和碳酸氫鈉(3×50 ml)洗滌之二乙醚替換。用1 N硫酸氫鉀將合併之水層調節至pH 3且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且真空蒸發以得到呈黃色固體之標題產物(1.4 g，定量產率)。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.52 - 7.21 (m, 5H), 5.12 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.67 (dq, J = 24.5, 7.4 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。步驟 2 ： 1-( 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ) 環丁烷甲酸甲酯 .
將含1-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]環丁烷甲酸(2.293 g，10 mmol)之苯(15 mL)及MeOH (5 mL)(3:1比率)逐滴添加至(三甲基矽烷基)重氮甲烷(6.000 mL，2 M，12.00 mmol)於二乙醚中之溶液中。1小時後，真空蒸發反應物以得到呈淡黃色液體之1-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]環丁烷甲酸甲酯(定量產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 3.65 (s, 3H), 2.74 (d,J = 10.6 Hz, 3H), 2.38 (t,J = 10.2 Hz, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 2.00 (p,J = 9.2 Hz, 1H), 1.71 (tq,J = 10.0, 6.8, 5.0 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H)。 步驟 3 ： 1-( 甲胺基 ) 環丁烷甲酸甲酯鹽酸鹽 .
向含1-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]環丁烷甲酸甲酯(2.433 g，10 mmol)之二噁烷中添加含HCl (20 mL，4 M，80.00 mmol)之二噁烷。攪拌2 h後，LCMS中不再顯示SM，且將溶液濃縮至乾燥。用二乙醚(2×10 mL)濕磨殘餘物以得到呈黃色黏性膠狀物之所需產物，其用於下一步驟中。ESMS(M+1)= 144.06。步驟 4 ： 1-[(2- 氯 -6- 甲基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 )- 甲基 - 胺基 ] 環丁烷甲酸 甲 酯 .
在0℃下，將K2 CO3 (1.32 g，9.205 mmol)於冰水(10 mL)中之冷卻溶液添加至含2,4-二氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶及1-(甲胺基)環丁烷甲酸甲酯鹽酸鹽(661.5 mg，3.682 mmol)之丙酮(20 mL)中且在0℃下攪拌1小時。用飽和NH4 Cl (5 mL)淬滅反應物且用二乙醚萃取。真空蒸發萃取物以得到呈紅色液體之所需產物。藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/己烷，30分鐘)純化，得到呈黃色黏性液體之所需產物1-[(2-氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-甲基-胺基]環丁烷甲酸甲酯(206 mg，17.5%產率，具有低Rf 之主要異構體)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 3.71 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.65 (ddd,J = 13.5, 5.8, 3.7 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.71 (m, 1H)。ESMS(M+1)= 315.12。步驟 5 ： 2- 氯 -4,8- 二甲基 - 螺 [5H- 喋啶 -7,1'- 環丁烷 ]-6- 酮 .
將含1-[(2-氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-甲基-胺基]環丁烷甲酸甲酯(200 mg，0.6355 mmol)、Zn (210.2 mg，3.214 mmol)及NH4 Cl (354 mg，6.618 mmol)之無水甲醇加熱至回流。1 h後，形成的產物不多。保持回流隔夜。反應完成且冷卻至室溫。添加二氯甲烷(20 mL)。過濾且濃縮混濁溶液。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-10% MeOH/二氯甲烷溶離來純化粗產物，得到呈黃色固體之所需產物2-氯-4,8-二甲基-螺[5H-喋啶-7,1'-環丁烷]-6-酮(62 mg，0.2442 mmol，38%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 3.27 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.82 - 2.46 (m, 4H), 2.31 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.06 (dddd, J = 17.5, 9.3, 3.3, 1.6 Hz, 1H), 1.91 (dqd, J = 10.3, 5.2, 2.6 Hz, 1H)。ESMS(M+1)= 253.14
Figure 02_image545
A-18 (7S)-2- 氯 -7- 乙基 -8- 異丙基 -5- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 . 步驟 1 ： (7S)-2- 氯 -7- 乙基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將2,4-二氯嘧啶-5-胺(5.4 g，32.92 mmol)、(R)-2-胺基丁酸(4.07 g，39.5 mmol)及二異丙基乙胺(23 ml，131.7 mmol)溶解於正丁醇(80 ml)及水(40 ml)中且加熱至128℃，保持24小時。真空蒸發溶劑。將100 ml水添加至殘餘物且用乙酸乙酯(3×80 ml)萃取。合併萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到產物，用異丙醇濕磨產物以得到固體，藉由真空過濾收集固體並乾燥以得到2.46 g產物。真空蒸發濾液，額外得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化此粗產物以額外得到1.46 g產物。總共獲得產物3.92 g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.21 (td, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 1.77 (dddd, J = 44.2, 13.9, 7.2, 5.1 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESMS (M+1)- 213.12。步驟 2 ： (7S)-2- 氯 -7- 乙基 -5- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
向(7S)-2-氯-7-乙基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(1.46 g，6.65 mmol)及碳酸鉀(2.02 g，14.6 mmol)於20 ml丙酮中之混合物中添加碘甲烷(0.5 ml，8 mmol)。在室溫下攪拌反應物2天。真空蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於水並攪拌。藉由真空過濾收集沈澱物，用水充分洗滌，且真空乾燥以得到標題產物，重1.41 g (92%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.49 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 227.09。步驟 3 ： (7S)-2- 氯 -7- 乙基 -8- 異丙基 -5- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(7S)-2-氯-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(205 mg，0.9 mmol)溶解於2 ml DMF中。將氫化鈉(60%油狀分散液；72 mg，1.8 mmol)添加至溶液，接著添加2-碘丙烷(180 μl，1.8 mmol)。1小時後，將0.2 ml甲醇添加至反應物，隨後真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-100%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗產物，得到157 mg所需產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.92 - 1.59 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 269.46。
Figure 02_image547
A-19 (7S)-2- 氯 -5- 乙基 -8- 異丙基 -7- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 步驟 1 ： (7S)-2- 氯 -7- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：經由關於A-18步驟1報導之程序使2,4-二氯嘧啶-5-胺(11 g，67 mmol)與(2S)-2-胺基丙酸(7.17 g，80.5 mmol)反應，得到所需產物，重9.7 g (72%產率)；ESMS(M+1)= 199.03步驟 2 ： (7S)-2- 氯 -5- 乙基 -7- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：經由關於A-18步驟2報導之程序使(7S)-2-氯-7-甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮與碘乙烷反應，得到所需產物，重3.31 g (74%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.30 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 14.1, 7.0, 2.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 227.13。步驟 3 ： (7S)-2- 氯 -5- 乙基 -8- 異丙基 -7- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：經由見於A-18步驟3之相同程序得到所需產物，重515 mg (52%產率)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.30 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 14.1, 7.0, 2.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 269.14。
Figure 02_image549
A-20. (S)-2- 氯 -7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-5,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 . 步驟 1 ： (7S)-2- 氯 -7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(2S,3R)-2-胺基-3-甲氧基-丁酸(1 g，7.5 mmol)、2,4-二氯嘧啶-5-胺(1000 mg，6.1 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.2 mL，18.23 mmol)溶解於乙醇(15 mL)且在100℃加熱16小時。將反應物冷卻至室溫。冷卻時形成沈澱物。藉由真空過濾收集沈澱物，用己烷洗滌，且乾燥以得到所需產物(800 mg，54%)；ESMS(M+1)= 243.12。步驟 2 ： (7S)-2- 氯 -7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-5,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(7S)-2-氯-7-((R)-1-甲氧基乙基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(0.75 g，3.09 mmol)及碳酸銫(3.02 g，9.27 mmol)及碘甲烷(470 μl，7.42 mmol)溶解於DMF (5 ml)中且攪拌2小時。向反應混合物中加水且用乙酸乙酯(3×50 ml)萃取。用水及鹽水洗滌合併之萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到所需產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 21.5 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.6, 2.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 3.12 (dd, J = 13.8, 10.2 Hz, 6H), 1.12 (dd, J = 22.7, 6.5 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 271.12
Figure 02_image551
A-21. (7S)-2- 氯 -7- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
在128℃下將含2,4-二氯嘧啶-5-胺(11 g，67.08 mmol)、(2S)-2-胺基丙酸(7.172 g，80.5 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(46 mL，268 mmol)之乙醇(100 mL)加熱14 h。將反應物真空蒸發至一半體積。在室溫下加水(100 ml)至混合物且攪拌1小時。藉由真空過濾收集所得沈澱物，用水充分洗滌，且乾燥以得到所需產物，重9.56 g。分析性SFC (管柱：Cellulose 2 (40%乙醇，60%CO2 ，等度)；Rt 0.983 min.)顯示S:R混合物2:1；ESMS(M+1)= 199.03。
Figure 02_image553
A-22. (7S)-2- 氯 -5,8- 二乙基 -7- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將碘乙烷(650 µL，8.04 mmol)添加至(7S)-2-氯-7-甲基-7,8-二氫-5H-喋啶-6-酮(577 mg，2.87 mmol)及碳酸銫(2.81 g，8.6 mmol)於DMF (5 ml)中之混合物中且在室溫下攪拌12小時。真空蒸發反應物，得到固體殘餘物。將水(50 ml)添加至殘餘物且用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥、過濾且真空蒸發，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2 )、用10%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯梯度溶離來純化粗產物。蒸發所需溶離份，得到所需產物，重581 mg；ESMS(M+1)= 255.14。
Figure 02_image555
A-23. (7S)-2- 氯 -5,7- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
向含(7S)-2-氯-7-甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(4.37 g，21.76 mmol)之丙酮(63.97 mL)添加碳酸鉀(6.616 g，47.87 mmol)及碘甲烷(1.625 mL，26.1 mmol)，且在室溫下攪拌反應物2天。真空蒸發反應物，得到固體殘餘物。將水(6 ml)添加至固體，過濾，且用水(2×)洗滌並乾燥以得到所需產物：重4.0519 g。分析性SFC (管柱：Cellulose 2 (40%乙醇，60%CO2 ，等度)；Rt 0.927 min.)顯示S:R比率保持2:1； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.32 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 203.13。
Figure 02_image557
A-24. (7S)-2- 氯 -8- 乙基 -5,7- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將碘乙烷(400 µL，4.911 mmol)添加至(7S)-2-氯-5,7-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮及碳酸銫(2.1 g；6.55 mmol)於5 ml DMF之混合物(6 mL)中且在50℃攪拌1小時。真空蒸發反應物，得到固體殘餘物。添加水(30 ml)且用乙酸乙酯(3×30 ml)萃取溶液。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到膠狀物，用醚/己烷濕磨膠狀物以得到呈固體之所需產物，重0.7 g。分析性SFC (管柱：Cellulose 2 (40%乙醇，60%CO2 ，等度): Rt 0.74 min.)展示S:R比率為3:2；ESMS (M+1)= 241.09。
Figure 02_image559
A-25. (7S)-2- 氯 -7-(2- 羥乙基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將2,4-二氯嘧啶-5-胺(5 g，30.5 mmol)、(2S)-2-胺基-4-羥基-丁酸(5 g，42 mmol)及二異丙基乙胺(16 mL，91.5 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中且加熱至120℃，保持22小時。將反應物冷卻至室溫且形成沈澱物。藉由真空過濾收集沈澱物，用乙醇洗滌，且乾燥以得到所需產物，重4.76 g (68%產率)；ESMS(M+1)= 229.07；對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；50%/MeOH/50%乙醇)：Rt 6.625 min., 81% ee。
Figure 02_image561
A-26. (7S)-2- 氯 -5,8- 二乙基 -7-(2- 羥乙基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將碘乙烷(1.5 ml，19.25 mmol)添加至(7S)-2-氯-7-(2-羥乙基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(2 g，8.75 mmol)及碳酸銫(8.55 g，26.24 mmol)於DMF (25 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應物20小時。將水(10 ml)添加至反應物，接著用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。用鹽水(1×20 mL)及水(2×20 mL)洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾，得到所需產物，ESMS(M+1)= 285.13。
Figure 02_image563
A-27. (7R)-2- 氯 -7- 乙基 -7- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將2,4-二氯嘧啶-5-胺(8.677 g，52.9 mmol)、(2R)-2-胺基-2-甲基-丁酸(6.198 g，52.9 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(36.86 mL，212 mmol)溶解於乙醇(100 mL)中且在128℃下加熱14小時。將反應混合物真空蒸發至一半體積，接著添加100 ml水且在室溫下攪拌1小時。藉由真空過濾收集所得沈澱物且用水洗滌。於異丙醇中攪拌粗產物且過濾以去除不溶起始物質。真空濃縮濾液，於二氯甲烷中攪拌，且過濾以得到所需產物，重1.71 g；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 1.88 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 227.13。
Figure 02_image565
A-28. (7R)-2- 氯 -5,7,8- 三乙基 -7- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將碘乙烷(363 uL，4.54 mmol)添加至(7R)-2-氯-7-乙基-7-甲基-5,8-二氫喋啶-6-酮(368 mg，1.6 mmol)及碳酸銫(1.59 g，4.87 mmol)於DMF (2.7 mL)中之混合物中且在室溫下攪拌12小時。真空蒸發反應物以得到殘餘物。添加水(50 ml)，且用乙酸乙酯(3×50 ml)萃取。用鹽水洗滌合併之乙酸乙酯萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發以得到粗產物。藉由管柱層析、用10-100%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化粗產物以得到所需產物，重386 mg；ESMS (M+1)= 283.55。
Figure 02_image567
A-29. (7S)-2- 氯 -7- 乙基 -7- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：經由關於A-27報導之程序使2,4-二氯嘧啶-5-胺與(2S)-2-胺基-2-甲基丁酸反應，得到5.43 g所需產物；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 1.88 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 1.53 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 227.09。
Figure 02_image569
A-30. (7S)-2- 氯 -5,7,8- 三乙基 -7- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：經由關於A-28報導之程序使中間物A-29與碘乙烷反應，得到643 mg所需產物；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 3.98 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 3.41 (dt, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 1.89 (dq, J = 14.5, 7.2 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.14 (dt, J = 27.7, 7.0 Hz, 6H), 0.68 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 283.19。
Figure 02_image571
A-31. (7S)-2- 氯 -7- 乙基 -5,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：經由關於A-28報導之程序使化合物A-29與碘甲烷反應，得到所需產物，246 mg(66%產率)；ESMS(M+1)= 255.14。
Figure 02_image573
A-32. (7R)-2- 氯 -7- 乙基 -5,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：經由關於A-28報導之程序使化合物A-27與碘甲烷反應，得到所需產物，263 mg (70%產率)；ESMS(M+1)= 255.14。
Figure 02_image575
A-33. 2'- 氯 -4',5',8'- 三甲基 -5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丙烷 -1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮 .
將氫化鈉(40.00 mg，1.000 mmol)添加至2-氯-4,8-二甲基-螺[5H-喋啶-7,1'-環丙烷]-6-酮A-16 (120 mg，0.5 mmol)及碘甲烷(50 µL，0.7500 mmol)於DMF (10 ml)中之冷卻(0℃)溶液中。攪拌混合物1小時，隨後升溫至室溫且攪拌16小時。用飽和NH4Cl淬滅反應物，隨後倒入飽和NaHCO3溶液中，且用乙酸乙酯萃取。萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發，得到所需產物，重54 mg (40%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 3.27 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 1.16 - 1.09 (m, 2H)。ESMS(M+1)= 253.46。
Figure 02_image577
A-34. (7S)-2- 氯 -4- 異丙基 -7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(2S)-2-(甲胺基)丙酸(500.3 mg，4.852 mmol)、2,4-二氯-6-異丙基嘧啶-5-胺(500 mg，2.426 mmol)及碳酸氫鈉(713.3 mg，8.491 mmol)溶解於95%乙醇且加熱至90℃，保持16小時。將水添加至反應混合物，接著用乙酸乙酯(3×150 ml)萃取。用水及鹽水洗滌合併之萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發以得到粗產物。藉由製備型C18管柱(10-100%乙腈/水(0.1% TFA))純化粗產物。合併所需溶離份且真空蒸發以得到標題產物，重500 mg (81%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.49 (s, 1H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.97 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 6H)。ESMS (M+1) 253.07。
Figure 02_image579
A-35. (7S)-2- 氯 -5,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(7S)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(化合物A-1 ；9.1 g，40.15 mmol)及碳酸鉀(8.32 g，60.22 mmol)溶解於DMF (100 ml)中且冷卻至0℃。將碘甲烷(3 ml，48.18 mmol)添加至冷卻溶液且攪拌隔夜。將反應物倒入水(200 ml)中且用乙酸乙酯(3×150 ml)萃取。用150 ml水及鹽水(200 ml)洗滌合併之萃取物，隨後經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2 )、用5-80%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗產物。蒸發所需溶離份，得到呈白色固體之所需產物(6 g；62%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.60 (s, 1H), 4.17 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.38 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。[α]D = 24.1° (氯仿; c=1)。
Figure 02_image581
A-36. 2'- 氯 -5',8'- 二甲基 -5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丙烷 -1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
藉由如A-16及A-33中所描述之相同方法得到標題產物來製備化合物。1H 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.53 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.46 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 2H), 1.24 (dt, J = 9.5, 4.5 Hz, 2H)。ESMS(M+1)= 239.11。
Figure 02_image583
A-37. 2'- 氯 -5',8'- 二乙基 -5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丙烷 -1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮 . 步驟 1 ： 1-((2- 氯 -5- 硝基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 乙 酯
如下製備化合物：藉由以與中間物A-16類似之方式使2,4-二氯甲烷-5-硝基嘧啶與1-胺基環丙烷-1-甲酸乙酯反應，得到呈黃色固體之標題化合物；重1.23 g (99%產率)；ESMS(M+1)= 286.97。步驟 2 ： 2'- 氯 -5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丙烷 -1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮 (A-53)
以與中間物A-13步驟2類似之方式得到標題化合物，重1.72 g來製備化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 1.34 (s, 2H), 0.95 (s, 2H)。步驟 3 ： 2'- 氯 -5',8'- 二乙基 -5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丙烷 -1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮 .
將碘乙烷(600 μl，7.3 mmol)添加至2'-氯-5',8'-二氫-6'H-螺[環丙烷-1,7'-喋啶]-6'-酮(575 mg，2.61 mmol)及碳酸銫(2.55 g，7.84 mmol)於DMF (4 ml)中之混合物中且加熱至50℃，保持2小時。將水(50 ml)添加至反應物且用乙酸乙酯(3×50 ml)萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥、過濾且真空蒸發，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-30%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化粗產物。真空蒸發所需溶離份，得到標題化合物，192 mg (27%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.58 (s, 1H), 3.85 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.53 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 2H), 1.26 - 1.06 (m, 8H); ESMS(M+1)= 267.48。
Figure 02_image585
A-38. (7S)-2- 氯 -4,7- 二甲基 -8-( 甲基 -d3)-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 步驟 1 ： N-(( 苯甲氧基 ) 羰基 )-N-( 甲基 -d3)-L- 丙胺酸
在0℃，將NaH (537.5 mg，13.44 mmol)添加至(2S)-2-(苯甲氧羰基胺基)丙酸(1 g，4.480 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中。攪拌15分鐘後，添加三氘(碘)甲烷(3.6 g，24.83 mmol)，且使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。添加乙酸乙酯(100 mL)及水(100 mL)。攪拌10 min後，減壓蒸發溶劑且用二乙醚替換。用飽和NaHCO3 洗滌溶液若干次。用含水1 N KHSO4 溶液將合併之水層調節至pH = 3且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層且經Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑得到產物1，呈黃色油狀物之(2S)-2-[苯甲氧羰基(三氘甲基)胺基]-丙酸(1.1 g，定量產率)。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.52 - 7.21 (m, 5H), 5.12 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.67 (dq, J = 24.5, 7.4 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。步驟 2 ：
將含(甲基-d3)-L-丙胺酸(2S)-2-[苯甲氧羰基(三氘化甲基)胺基]丙酸1 (1.1 g，4.578 mmol)之甲醇添加至10% Pd/C (487.2 mg，0.4578 mmol)。在氫氣(50 Psi)下氫化混合物20小時。經由經MeOH洗滌之氟羅里矽土過濾反應混合物。真空蒸發且乾燥濾液，得到呈白色固體之標題產物(477 mg，98%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.09 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。步驟 3 ： (S)-2- 氯 -4,7- 二甲基 -8-( 甲基 -d3)-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
將(2S)-2-(三氘甲基胺基)丙酸2 (477 mg，4.494 mmol)、2,4-二氯-6-甲基-嘧啶-5-胺(640.0 mg，3.595 mmol)及碳酸氫鈉(1.087 g，12.94 mmol)溶解於EtOH (9.5 mL)及水(0.5 mL)中且回流隔夜。用6N HCl中和反應物，將溶液中和至pH 6，隨後用二氯甲烷(30 mL)萃取。分離水層，且用二氯甲烷(2×10 mL)萃取兩次。用水洗滌合併之有機萃取物且濃縮，得到粉色固體。將二氯甲烷(10 mL)添加至固體且離心以分離固體。重複該步驟再次，且所得白色固體為清潔產物。藉由管柱層析(SiO2 ；40 g)、用10-40%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化合併之二氯甲烷層，得到更多呈白色固體之產物3 (7S)-2-氯-4,7-二甲基-8-(三氘甲基)-5,7-二氫喋啶-6-酮(402 mg，48.7%產率)。1H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 4.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
Figure 02_image587
A-39. (7S)-2- 氯 -4,8- 二甲基 -7-( 甲基 -d3)-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：藉由描述於A-2中之程序使甲基N-甲基-L-丙胺酸-3,3,3-d3與2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-胺反應，得到標題產物。83%產率；ESMS(M+1)= 231.07
Figure 02_image589
A-40. N-(2- 氯 -6- 甲基 -5- 硝基嘧啶 -4- 基 )-N- 甲基 -L- 丙胺酸甲酯 .
將2,4-二氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶(1.86 g，8.96 mmol)於20 ml丙酮中之溶液逐滴添加至(2S)-2-(甲胺基)丙酸甲酯(1 g，8.54 mmol)及碳酸鉀(1.77 g，12.8 mmol)於丙酮及水中之混合物中。在室溫下攪拌反應物16小時。真空蒸發混合物，且將殘餘物溶解於水並用乙酸乙酯(3×75 ml)萃取。合併經合併之萃取物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到呈黏稠黃色油狀物之標題產物，重1.54 g (62.5%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 5.34 (q,J = 7.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.57 (d,J = 7.3 Hz, 3H)。
Figure 02_image591
A-41. (7S)-2- 氯 -7- 乙基 -8- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：遵循關於中間物 A-8 報導之程序使(2S)-2-(甲胺基)丁酸三氟乙酸鹽與2,4-二氯-6-甲基-嘧啶-5-胺反應，得到呈白色固體之標題產物，89%產率。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.55 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 5.5, 3.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.04 (dtdd, J = 12.3, 9.0, 6.5, 2.7 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
Figure 02_image593
A-42. (7S)-2- 氯 -7- 乙基 -5,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：遵循關於中間物A-35報導之相同程序使中間物 A-41 與碘甲烷反應，得到呈黃色結晶固體之標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.65 (s, 1H), 4.26 (dd,J =5.9, 3.5 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.16 - 1.77 (m, 2H), 0.84 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。
Figure 02_image595
A-43. (7S)-2- 氯 -5,7- 二乙基 -8- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：遵循關於A-35報導之相同程序使中間物A-41與碘乙烷反應，得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.66 (s, 1H), 4.23 (dd,J =5.9, 3.5 Hz, 1H), 4.06 (dq,J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 3.85 (dq,J =14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.49 (q,J = 7.0 Hz, 0H), 3.15 (s, 3H), 2.04(dtd,J = 15.0, 7.5, 3.6 Hz, 1H), 1.89 (dtd,J = 14.5, 7.4, 5.8 Hz, 1H), 1.26 (q,J = 7.3 Hz, 4H), 0.83 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。
Figure 02_image597
A44. (7S)-2- 氯 -8- 乙基 -4,7- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 . 步驟 1.N-(2- 氯 -6- 甲基 -5- 硝基嘧啶 -4- 基 )-N- 乙基 -L- 丙胺酸甲酯
如下製備化合物：以與A-40相同之方式使2,4-二氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶與(2S)-2-(乙胺基)丙酸甲酯反應，得到標題產物，重1.24 g (61%產率)。ESMS(M+1)= 303.38。步驟 2 ： (7S)-2- 氯 -8- 乙基 -4,7- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由還原N-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-乙基-L-丙胺酸甲酯來製備化合物。將起始物質溶解於40 ml THF中且在鉑(351 mg，0.054 mmol)及雙[(E)-1-甲基-3-側氧基-丁-1-烯氧基]-側氧基-釩(70.11 mg，0.26 mmol)之存在下氫化(50 psi)隔夜。過濾且蒸發反應物以得到標題產物，其不經進一步純化即使用。ESMS(M+1)= 241.42。
Figure 02_image599
A-45. (7S)-2- 氯 -7- 乙基 -5- 甲基 -8-(2,2,2- 三氟乙基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：遵循關於A-24報導之程序使(7S)-2-氯-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫喋啶-6-酮(中間產物A-47)與1,1,1-三氟-2-碘-乙烷反應，得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 5.27 - 5.04 (m, 1H), 4.29 (dt, J = 17.2, 8.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.33 (m, 1H), 3.31 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.04 - 1.82 (m, 1H), 1.73 (ddd, J = 23.1, 15.2, 7.9 Hz, 1H), 0.86 - 0.73 (m, 3H); ESMS (M+1)= 309.08。
Figure 02_image601
A-46. (7S)-2- 氯 -7- 乙基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將2,4-二氯嘧啶-5-胺(15 g，91.47 mmol)、(2S)-2-胺基丁酸(11.32 g，109.8 mmol)及二異丙基乙胺(64 mL，366 mmol)溶解於乙醇(120 mL)中且加熱至128℃，保持14小時。將反應物蒸發至一半體積，且將水(100 ml)添加至混合物。藉由真空過濾收集形成之沈澱物，得到作為S及R對映異構體之混合物的6.85 g產物。濃縮濾液以去除水，且開始形成沈澱物。藉由真空過濾收集沈澱物，用水充分洗滌，得到作為S對映異構體的9.16 g產物。SFC層析(SW管柱；40 nm×16 nm；25%甲醇/CO2 ，等度；2 ml/min)。Rt 0.474 min. (93.5% ee)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.21 (td, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 1.77 (dddd, J = 44.2, 13.9, 7.2, 5.1 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 213.12。
Figure 02_image603
A-47. (7S)-2- 氯 -7- 乙基 -5- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
向(7S)-2-氯-7-乙基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(1.46 g，6.65 mmol)於丙酮(21 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(2.02 g，14.6 mmol)及碘甲烷(500 ul，8 mmol)且在室溫下攪拌混合物2天。真空蒸發反應物以得到固體殘餘物。加水(10 ml)且在室溫下攪拌30分鐘。藉由真空過濾收集沈澱物並用水充分洗滌。在50℃下真空乾燥固體，得到標題產物，重1.41 g (92%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.07-1.49 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。ESMS (M+1)= 227.09。SFC層析(SW管柱；40 nm×16 nm；25%甲醇/CO2，等度；2 ml/min)：Rt 0.671 min. (95% ee)。
Figure 02_image605
A-49. (7S)-2- 氯 -8- 甲基 -7- 丙基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(S)-2-(甲胺基)戊酸鹽酸鹽(613 mg，3.66 mmol)及2,4-二氯嘧啶-5-胺(500 mg，3.05 mmol)溶解於乙醇(20 ml)及二異丙基乙胺(2.7 ml，15.24 mmol)中且加熱至120℃，保持24小時。將反應物冷卻之室溫且形成沈澱物。藉由真空過濾收集沈澱物並用乙醇洗滌。在50℃下真空乾燥固體，得到標題產物，重420 mg (57%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (s, 1H), 4.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.91 - 1.66 (m, 2H), 1.13 (dt, J = 14.9, 7.6 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 241.09。
Figure 02_image607
A-50. (7S)-2- 氯 -5,8- 二甲基 -7- 丙基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(7S)-2-氯-8-甲基-7-丙基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮A-49 (200 mg，0.83 mmol)、碘甲烷(62 μl，1 mmol)及碳酸鉀(345 mg，2.5 mmol)溶解於丙酮中且在室溫下攪拌16小時。真空蒸發反應物以得到固體，將該固體溶解於水中且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到標題產物，重200 mg (96%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.65 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 6.1, 3.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.04 - 1.70 (m, 2H), 1.34 - 1.13 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 255.14。
Figure 02_image609
A-51. 2'- 氯 -5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 氧雜環丁烷 -3,7'- 喋啶 ]-6'- 酮 .
將2,4-二氯嘧啶-5-胺(235 mg，1.433 mmol)、(2R)-2-胺基丁酸(155.6 mg，1.509 mmol)及DIPEA (779.9 mg，1.051 mL，6.034 mmol)溶解於n-BuOH(20 mL)及水(10 mL)中且在128℃下加熱24小時。真空蒸發溶劑。向殘餘物添加水(30 ml)，用乙酸乙酯(2×)及二氯甲烷(2×)萃取。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )、用10-100%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗產物以得到標題產物(28.1 mg)。ESMS (M+1) = 227.04。
Figure 02_image611
A-52. 2'- 氯 -5',8'- 二甲基 -5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 氧雜環丁烷 -3,7'- 喋啶 ]-6'- 酮 .
在0℃向含2-氯螺[5,8-二氫喋啶-7,3'-氧雜環丁烷]-6-酮(148 mg，0.6481 mmol)之DMF (2.4 mL)中添加MeI (552.0 mg，242.1 µL，3.889 mmol)，接著添加NaH (155.5 mg，3.889 mmol)。將反應溫度升高至室溫且攪拌2小時。蒸發溶劑，且將水(20 ml)添加至殘餘物，接著用二氯甲烷(3×)萃取。合併萃取物，且經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2 )、用10-100%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化粗產物以得到呈白色固體之標題產物：1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.60 (s, 1H), 5.25 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)。ESMS 255.09 (M+1)。
Figure 02_image613
A-53 ： 2'- 氯 -4'- 甲基 -5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丙烷 -1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮 .
參見A-37 步驟 2 。
Figure 02_image615
A-54 ： 2- 氯 -5,7,7- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
以與中間物A-47相同之方式製備化合物。ESMS (M+1)= 227.71。
Figure 02_image617
A-55. (7S)-7-( 第三丁基 )-2- 氯 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 . 步驟 1 ： (S)-2-((2- 氯 -6- 甲基 -5- 硝基嘧啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基丁酸甲酯
如下製備化合物：遵循A-4中之程序描述使(S)-3,3-二甲基-2-(甲胺基)丁酸甲酯鹽酸鹽與2,4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶(965 mg，4.64 mmol)反應，得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.64 (s, 1H), 3.79 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.03 (s, 8H)。ESI-MSm/z 計算值268.1091，實驗值269.22 (M+1)+ 。對掌性HPLC： ＞95% ee, Acq. 方法：於Chiral PAK IC管柱上，在20 min內，20% MeOH-30% EtOH-50% Hex [ α ]22.9 D = 68.9 ° (c=1, CHCl3 )。
Figure 02_image619
A-56. (7S)-2- 氯 -7-(2- 羥乙基 )-4- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
以與A-2類似之方式如下製備化合物：使2,4-二氯-6-甲基-嘧啶-5-胺(2 g，11.23 mmol)與(2S)-2-胺基-4-羥基-丁酸(1.338 g，11.23 mmol)反應，得到標題產物(1.2 g，42% 產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.54 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.18 (td, J = 5.8, 1.9 Hz, 1H), 3.53 (tdd, J = 6.5, 4.8, 1.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.87 (qd, J = 6.5, 2.9 Hz, 2H)。ESI-MSm/z 計算值242.05705，實驗值243.1 (M+1)+ 。
Figure 02_image621
A-57. (S)-2- 氯 -4,8- 二甲基 -7-(2,2,2- 三氟乙基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：遵循A-6中之程序描述使3,3,3-三氟-2-(甲胺基)丙酸甲酯與2,4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶反應，得到標題產物；ESI-MSm/z 269.16 (M+1)+ 。產物不經進一步特徵化即使用。
Figure 02_image623
A-59. (7S)-2- 氯 -7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：遵循A-6中之程序描述使(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲胺基)丁酸甲酯鹽酸鹽(14.07 g，71.2 mmol)與2,4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶(14.1g，67.8 mmol)反應，得到標題產物(7S)-2-氯-7-[(1R)-1-甲氧基乙基]-4,8-二甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(10.5 g，57%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.77 (s, 1H), 4.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 1H), 3.28 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值270.08835，實驗值271.16 (M+1)+ ; 269.16 (M-1)+。[α]D =+32.14° (c=1.0, CHCl3 ), 溫度23.2 ℃。
Figure 02_image625
A-60. (7S)-2- 氯 -7- 異丁基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：遵循A-2中之程序描述使(2S)-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸(1.15 g，7.920 mmol)與2,4-二氯-6-甲基-嘧啶-5-胺(1 g，5.617 mmol)反應，得到標題產物(7S)-2-氯-7-異丁基-4,8-二甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(570 mg，29%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (s, 1H), 4.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.79 (dp, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 0.99 (s, 2H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值268.1091，實驗值269.13 (M+1)+ 。
Figure 02_image627
A-61. (S)-2- 氯 -7-(2- 羥基丙 -2- 基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 步驟 1 .(S)-2-((2- 氯 -6- 甲基 -5- 硝基嘧啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3- 羥基 - 3-甲基丁酸甲酯 .
將2,4-二氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶(377 mg，1.758 mmol)、(2S)-3-羥基-3-甲基-2-(甲胺基)丁酸甲酯(三氟乙酸鹽)(388 mg，1.410 mmol)及NaHCO3 (762 mg，9.071 mmol)溶解於環己烷(7 mL)中。為反應燒瓶配備迪安-斯塔克分離器，且將反應物加熱至110℃，保持4小時。將水及二氯甲烷添加至反應物中。於相分離器上分離各相。真空蒸發有機層，且藉由管柱層析(SiO2 )、用庚烷至80%乙酸乙酯之梯度溶離來純化殘餘物。ESI-MSm/z 333.12。步驟 2.(7S)-2- 氯 -7-(2- 羥基丙 -2- 基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(S)-2-((2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)(甲基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁酸甲酯(148 mg，0.44 mmol)及鉑(58 mg，0.008919 mmol)置於含THF (5 ml)之Parr瓶中，且置於50 psi氫氣下3天。將雙[(Z)-1-甲基-3-側氧基-丁-1-烯氧基]-側氧基-釩(3 mg，0.01131 mmol)添加至反應物且置於50 psi下之Parr上16小時。過濾反應物且用MeOH及DCM洗滌。真空移除揮發物且藉由管柱層析(SiO2 )、用庚烷至80%乙酸乙酯梯度溶離來純化。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.01 (s, 3H); ESI-MSm/z 271.14。
Figure 02_image629
A-62. 2- 氯 -7-(2- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1 H), 4.28 (dd, J = 6.6, 3.8 Hz, 1 H), 3.31-3.26 (m, 1 H), 3.22-3.16 (m, 1 H), 3.00 (s, 6 H), 2.24 (s, 3 H), 2.08-2.00 (m, 1 H), 1.99-1.93 (m, 1 H)。ESI-MSm/z 271.2 (M+1)+ 。
Figure 02_image631
A-63. (7S)-7-( 第三丁氧基甲基 )-2- 氯 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：遵循A-6中之程序描述使(2S)-3-第三丁氧基-2-(甲胺基)丙酸甲酯(2.56 g，13,5 mmol)與2,4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶(2.8 g，13.46 mmol)反應，得到標題產物(1.4 g，86%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.34 (s, 1H), 4.16 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.04 (s, 8H)。ESI-MSm/z 計算值298.11966，實驗值299.18 (M+1)+ ; [α]D = +32.14° (c=1.0, CHCl3 )，23.2℃。對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/ 50%己烷；20 min) Rt 4.56 min (95% ee)。
Figure 02_image633
A-64. 2'- 氯 -4',8'- 二甲基 -5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 氧雜環丁烷 -3,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
如下製備化合物：遵循A-6中之程序描述使3-(甲胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸甲酯與2,4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶反應，得到標題產物(41%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 4.81 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.01 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 10.55 (s, 1 H)。ESI-MSm/z 計算值255.2 (M+1)+
Figure 02_image635
A-65. 2'- 氯 -3,3- 二氟 -4',8'- 二甲基 -5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丁烷 -1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
如下製備化合物：遵循A-6中之程序描述使3,3-二氟-1-(甲胺基)環丁烷-1-甲酸甲酯與2,4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶反應，得到標題產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1 H), 3.43-3.35 (m, 2 H), 3.35-3.28 (m, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H)。ESI-MSm/z 計算值289.2 (M+1)+
Figure 02_image637
A-66. (7S)-2- 氯 -7-(1- 甲氧基環丁基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：遵循A-6中之程序描述使2-(1-甲氧基環丁基)-2-(甲胺基)乙酸甲酯(5.5 g，24.6 mmol)與2,4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶(5.56 g，25.9 mmol)反應，得到作為對映異構體對之標題產物。藉由SFC (Cellulose-2，20×250 mm；40%乙醇(5 mM氨)/60% CO2 ，等度；80 mL/min)分離對映異構體，得到標題產物(3.86 g)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.66 (s, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.51 - 2.13 (m, 6H), 2.00 - 1.65 (m, 3H)。ESI-MSm/z 計算值296.104，實驗值297.04 (M+1)+ ; [α] D = 17.08°, 溫度= 25.1℃。對掌性HPLC：SFC Cellulose-2管柱，4.6 mm×100 mm，40% EtOH (5mM氨)/60%CO2 等度梯度，1 mL/min；6 min運行) Rt 1.04 min. (97% ee)。
Figure 02_image639
A-67. 2'- 氯 -4',8'- 二甲基 -4,5,5',8'- 四氫 -2H,6'H- 螺 [ 呋喃 -3,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
如下製備化合物：遵循A-6中之程序描述使3-(甲胺基)四氫呋喃-3-甲酸甲酯與2,4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶反應，得到作為外消旋混合物之標題產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.22-2.30 (m, 4 H), 2.47 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (q, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.08-4.16 (m, 2 H), 10.59 (s, 1 H); ESI-MS m/z 269.1 (M+1)+ 。
Figure 02_image641
A-68. (7S)-2- 氯 -7-(1- 甲氧基環丙基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：遵循A-6中之程序描述使(2S)-2-(1-甲氧基環丙基)-2-(甲胺基)乙酸甲酯鹽酸鹽(840 mg，4.006 mmol)與2,4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶(820 mg，3.942 mmol)反應，得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.23 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.17 - 1.07 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.89 - 0.73 (m, 1H)。ESI-MSm/z 計算值282.08835，實驗值283.1 (M+1)+ 。[α]D =+10.5° (c=1.0; CHCl3 )，24℃。
Figure 02_image643
A-69 及 A-70. (7R)-2- 氯 -7-( 甲氧基甲基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮及 (7S)-2- 氯 -7-( 甲氧基甲基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
如下製備化合物：遵循A-4中之程序描述使3-甲氧基-2-甲基-2-(甲胺基)丙酸甲酯(6 g，30.3 mmol)與2,4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶(6 g，28.85 mmol)反應，得到作為對映異構體混合物之標題產物。藉由SFC (Cellulose-2，20×250 mm；40%乙醇(5 mM氨)/60%CO2 ，等度；80 ml/min)分離對映異構體。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.22 (s, 1H), 3.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.56 (s, 3H)。ESI-MSm/z 計算值270.08835，實驗值271.1 (M+1)+ 。
對映異構體A：[α] D = +34.32°，溫度= 22.8℃ (c=1, MeOH)。對掌性SFC (Cellulose-2，4.6×100 mm；40%乙醇(5 mM氨)/60% CO2 ；等度，1 ml/ min) Rt 0.826 min. ( 99.8 %ee)。
對映異構體B：[α] D = -23.7 °，溫度= 23.7℃ (c=1, MeOH)。對掌性SFC (Cellulose-2，4.6×100 mm；40%乙醇(5 mM氨)/60% CO2 ；等度，1 ml/ min) Rt 0.996 min. ( 94.6 %ee)。
Figure 02_image645
A-71. 2- 氯 -4,8- 二甲基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：遵循關於A-6報導之程序使2,4-二氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶(1.04 g，4.850 mmol)與2-(甲胺基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)乙酸甲酯鹽酸鹽(853 mg，3.883 mmol)反應，得到標題產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.87 (d, J = 17.1 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H)。ESI-M Sm/z 計算值292.08392
Figure 02_image647
A-72. (S)-7-((S)-1-( 第三丁氧基 ) 乙基 )-2- 氯 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 步驟 1 ： O-( 第三丁基 )-N-(2- 氯 -6- 甲基 -5- 硝基嘧啶 -4- 基 )-N- 甲基 -L- 別蘇胺酸甲酯 .
將(2S,3R)-3-第三丁氧基-2-(甲胺基)丁酸甲酯(2.65 g，13 mmol)、2,4-二氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶(4.85 g，23.32 mmol)及NaHCO3 (3.3 g，39.28 mmol)在室溫下攪拌16小時。過濾去除固體後，濃縮溶液且藉由管柱層析(SiO2 ，40 g)、用0-30% EtOAc/己烷梯度溶離來純化粗產物，得到呈黏性油狀物之標題產物(2 g，23%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.53 (qd, J = 6.3, 3.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H)。ESI-MSm/z 計算值374.1357，實驗值375.52 (M+1)+ 步驟 2 ： (S)-7-((S)-1-( 第三丁氧基 ) 乙基 )-2- 氯 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
溶解O-(第三丁基)-N-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-甲基-L-別蘇胺酸甲酯(2 g)，接著添加鉑(165 mg，0.025 mmol)/木且氫化4天。經由矽藻土過濾反應物以去除催化劑。真空蒸發濾液以得到呈白色固體之標題產物(1.7 g)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.35 (s, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.93 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.35 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 2.0 Hz, 5H), 1.32 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 3H), 1.13 - 0.98 (m, 9H)。ESI-MSm/z 計算值312.1353，實驗值313.28 (M+1)+ 。對掌性HPLC：(Chiralpak IC管柱；20% EtOH/ 30% EtOH/50% hex，20 min運行，95% ee;[α]D = +60.44° (氯仿; c=0.5，24.5℃下)。
Figure 02_image649
A-73. (7S)-2- 氯 -7-(2- 羥乙基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將碘甲烷(1.1 ml，17.5 mmol)添加至(7S)-2-氯-7-(2-羥乙基)-4-甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(2 g，8 mmol)及碳酸銫(7.78 g，23.9 mmmol)於DMF (25 ml)中之混合物中且攪拌16小時。向反應混合物中加水且用乙酸乙酯(3×10 ml)萃取。用鹽水(20 ml)及水(2×20 ml)洗滌合併之萃取物。有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥、過濾且真空蒸發，得到標題產物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.60 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 7.0, 5.8 Hz, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.68 (m, 2H)。ESI-MSm/z 計算值268.1091，實驗值269.22 (M+1)+ 。
Figure 02_image651
A-74. (S)-7-((R)-1-( 第三丁氧基 ) 乙基 )-2- 氯 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
以與A-72類似之方式製備化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.35 (s, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.93 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.35 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 2.0 Hz, 5H), 1.32 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 3H), 1.13 - 0.98 (m, 9H)。ESI-MSm/z 313.28 (M+1)+ ; [ α ] = 6 0.44°(c=0.5, CHCl3 )，24.2℃。對掌性HPLC：Chiralpak IC管柱(20%甲醇/30%乙醇/50%己烷) ＞95% ee。
Figure 02_image653
A-75. (7R)-2- 氯 -7- 乙基 -8- 異丙基 -5- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
以與中間物A-3相同之方式得到標題產物(7R)-2-氯-7-乙基-8-異丙基-5,7-二氫喋啶-6-酮(10.8 g，77%)來製備化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.12 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.61 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 7.4, 3.3 Hz, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 1H), 1.81 (dt, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值254.09344，實驗值255.16 (M+1)+ ; 253.16 (M-1)+。
Figure 02_image655
A-76. (S)-2- 氯 -7- 乙基 -8- 異丙基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
以與中間物A-4相同之方式得到標題產物來製備化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.61 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 7.5, 3.3 Hz, 1H), 2.00 (ddt, J = 15.1, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 1.81 (dt, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值254.09344，實驗值255.16 (M+1)+ ;253.16 (M-1)+; [ α]D = + 207.58° (c=1.0, CHCl3 )。A. 側鏈胺中間物之製備
藉由以下反應流程製備以下側鏈胺。各流程遵循代表性程序。流程 A ：
Figure 02_image657
方法 A ： 經由流程 A 合成 (1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 (B-2) 。 步驟 1 ： 1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 .
將氫化鈉(60%油狀分散液；(2.869 g，71.7 mmol))逐份添加至1H-吡唑-4-甲酸乙酯(6.7 g，47.81 mmol)於DMF (70 mL)中之低溫(0℃)溶液中。在0℃下攪拌混合物1小時，接著添加1-(溴甲基)-4-氟-苯(10.85 g，57.38 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌18小時。將反應混合物倒入水中，且藉由真空過濾收集所得沈澱物，用水洗滌並在50℃下真空乾燥20小時，得到標題化合物，重8.3 g (70%產率)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。步驟 2 ： (1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲醇 .
將1-[(4-氟苯基)甲基]吡唑-4-甲酸乙酯(10 g，40.28 mmol)於THF (50 mL)中之溶液逐滴添加至氫化鋰鋁(60 mL，1 M，60 mmol)於THF中之冷卻(0℃)溶液中。在0℃下攪拌1小時後，使反應物升溫至室溫，保持30分鐘，隨後用1 N HCl淬滅直至獲得澄清溶液為止。用乙酸乙酯(3×50 ml)萃取澄清溶液。用水及鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發以得到粗產物，重7.5 g (90%產率)； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.64 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.49 (s, 2H); ESMS(M+11)= 207.0。步驟 3 ： 4-( 疊氮基甲基 )-1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 .
將(1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(8 g，38.8 mmol)及(疊氮基(苯氧基)磷醯基)羥苯(16.0g，12.5 mL，58.2 mmol)之混合物溶解於無水THF(100 ml)中且在氮氣下冷卻至0℃。將DBU (8.7 mL，58.2 mmol)添加至反應物且在0℃攪拌2 h，隨後升溫至室溫，保持16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水(2×50 mL)及5% HCl (10 mL)洗滌。真空濃縮有機層且藉由管柱層析、用10-35%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化以得到標題化合物，重7.2 g (90%產率)；1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.12 - 6.96 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.23 (s, 2H)。步驟 4 ： (1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺 .
將三苯基膦(13.6 g，51.9 mmol)及水(8 ml)添加至4-(疊氮基甲基)-1-[(4-氟苯基)甲基]吡唑(8 g，34.60 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌16小時；將30 mL 1 N HCl添加至反應混合物。分離有機層並將其丟棄。用二氯甲烷洗滌水層且分離。真空蒸發水層，得到白色固體。將產物之HCl鹽溶解於甲醇中且藉由二乙醚(甲醇體積之5倍)自溶液沈澱出來。藉由真空過濾收集沈澱物且在50℃下真空乾燥以得到所需產物，重6.4 g (76%產率)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (brs, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32 (dt, J = 8.0, 3.3 Hz, 2H), 7.18 (td, J = 8.9, 1.2 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.87 (q, J = 5.7 Hz, 2H)。流程 B ：
Figure 02_image659
方法 B ： 經由流程 B 合成 (1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 (B-23) 。 步驟 1 ： ((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將N-(1H-吡唑-4-基甲基)胺基甲酸第三丁酯(6.07 g，29.85 mmol)溶解於60 ml無水DMF (60 ml)中，得到澄清淺色溶液。將溶液冷卻至2℃，且將氫化鈉(1.253 g，31.34 mmol)逐份添加至混合物並攪拌30 min。經10分鐘逐滴添加5-(溴甲基)-1,2,3-三氟-苯(7.540 g，32.84 mmol)。在2℃下攪拌反應物2小時，隨後經2小時升溫至室溫。將反應物倒入180 ml冷水中且用乙酸乙酯(2×200 ml)萃取。用鹽水洗滌合併之乙酸乙酯萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發以得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2 ；220 g管柱)、用0-90%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化反應物。真空蒸發所需溶離份以得到呈黏稠油狀物之所需產物，其在靜置後結晶。重9.1 g；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.49 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.87 - 6.73 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.17 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。步驟 2 ： (1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺 .
((1-(3,4,5-三氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(9.1 g，26.66 mmol)將溶解於二噁烷(64 mL)中。將4 N HCl (67 ml，267 mmol)溶液添加至該溶液且在55℃下加熱3小時。形成白色沈澱物。真空蒸發大約2/3之二噁烷，接著添加二乙醚且攪拌30分鐘。藉由真空過濾收集白色沈澱物，且在50℃下真空乾燥20小時，得到作為鹽酸鹽之7.4 g產物。(100%產率)；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.88 (q, J = 5.6 Hz, 2H)。流程 C ：
Figure 02_image661
方法 C ： 經由流程 C 合成 (1-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺 (B-44) 。 步驟 1 ： 1-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 .
將(Z)-2-氰基-3,3-二乙氧基丙-1-烯-1-醇鈉(298 mg，1.54 mmol)及(2,3-二氫-1H-茚-2-基)肼甲磺酸鹽(343 mg，1.40 mmol)之混合物溶解於6 ml乙醇中。將濃HCl (270 μl，2.83 mmol)添加至混合物且加熱至80℃，保持2小時。去除½體積之溶劑，將水添加至混合物中，且收集並乾燥所得固體，得到標題化合物，重246 mg (87%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 4H), 5.24 (tt, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 16.3, 7.5 Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 16.3, 5.0 Hz, 2H); ESMS(M+1)= 210.12。步驟 2 ： (1-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺 .
將1-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈(240 mg，1.15 mmol)溶解於甲醇(30 ml)中。添加雷氏鎳(40 mg，0.68 mmol)且在氫氣(50 psi)下氫化反應物3小時。過濾反應物且真空蒸發濾液，得到標題產物，237 mg (97%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.35 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 5H), 5.17 - 4.96 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.40 (dd, J = 16.1, 7.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.09 (m, 2H); ESMS(M+1)= 214.22。流程 D ：
Figure 02_image663
方法 D ： (1-(3,4- 二甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲胺鹽酸鹽。 步驟 1 ： (E&Z)-2-(4-( 二甲胺基 )-2- 側氧基丁 -3- 烯 -1- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 .
用微波在180℃下照射2-(2-側氧基丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.03 g，10 mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(1.3 ml，10 mmol)之混合物20分鐘。自乙醇再結晶所得固體以得到作為順式異構體及反式異構體之混合物的標題產物2.34 g (91%產率)。ESMS(M+1)= 259.10。步驟 2 ： 2-((1-(3,4- 二甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 .
將(E & Z)-2-(4-(二甲胺基)-2-側氧基丁-3-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(1 g)及(3,4-二甲氧基苯甲基)肼(1 g)溶解於乙醇(10 mL)及濃HCl (1 ml)中且加熱至回流，保持3小時。真空蒸發反應物且藉由管柱層析(SiO2 )、用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體之所需產物，重1.1 g。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.71 - 7.64(m, 2H), 7.52 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 1H), 6.50 - 6.42 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.78 (d,J =0.8 Hz, 3H), 3.73 (d,J = 0.8 Hz, 3H)。步驟 3 ： (1-(3,4- 二甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
使2-((1-(3,4-二甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.1 g，2.92 mmol)及甲胺(2 M溶液於甲醇中；7.3 ml，14.6 mmol)於甲醇中之混合物回流2小時。真空移除溶劑。將化合物溶解於含2 M HCl之甲醇中，且藉由添加二乙醚進行沈澱以得到標題產物，重638 mg (89%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 6.59 - 6.49 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)。
Figure 02_image665
B-1. (1-(4- 氟 -2- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.86 (dd, J = 10.1, 4.3 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 236.10。B-2. (1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法A製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.86 (q, J = 5.8 Hz, 2H); ESMS(M+1)= 206.36。B-3. (1-(3- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.32 (dt, 1H), 7.05 (m, J = 3H), 5.41 (s, 2H), 4.06 (s, 2H); ESMS(M+1)= 206.19。B-4. (1-(1-(4- 氟苯基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺 .
藉由方法A製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (td, J = 8.7, 1.4 Hz, 2H), 5.65 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 3H)。B-5. (1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 256.19B-6. (1-(3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 256.26B-7. (1-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.90 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.64 - 7.45 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.08 (s, 2H); ESMS(M+1)= 256.17B-8. 4-((4-( 胺基甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.85 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.67 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.01 (s, 2H); ESMS(M+1)= 213.12B-9. (1-(2- 異丙基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 230.43B-10. (1-(3- 異丙基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 230.39B-11. (1-(3,4- 二氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 224.11B-12. (1-(2,4- 二氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 224.07B-13. (1-(2- 氯 -4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.91 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.04 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.06 (s, 2H); ESMS(M+1)= 240.1B-14. (1-(4- 氟 -2- 甲基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.83 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.86 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.31 (s, 3H); ESMS(M+1)= 220.2。B-15. (1-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.07 (s, 2H); ESMS(M+1)= 274.23。B-16. (1-(4- 氟 -3- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.14- 6.93 (m, 2H), 6.84 (ddd, J = 8.3, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.85 (d, J = 1.2 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 236.09B-17. (1-(3- 氟 -4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 236.0B-18. 2-((4-( 胺基甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-5- 氟苯甲腈鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 231.18B-19. (1-( 苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -5- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 232.18B-20. (1-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s , 1 H), 8.33 (s, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.11- 6.92 ( m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.78 (m, 2H); ESMS(M+1)= 254.24。B-21. (1-(2,4- 二氟 -3- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 6.60 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.78 - 5.62 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.66 (s, 3H); ESMS(M+1)= 254.15。B-22. (1-(2,3,4- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (br.s, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.93 (br.s, 1H), 3.87 (q, J = 5.7 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz,甲醇-d4) δ 7.66 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.15 - 6.94 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.69 (s, 2H); ESMS(M+1)= 242.14。B-23. (1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.18 (dd,J = 8.8, 6.7Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.88 (q,J = 5.6 Hz, 2H); ESMS(M+1)= 242.13。B-24. (1-(2,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 10.9, 9.0, 6.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.88 (q, J = 5.7 Hz, 2H); ESMS(M+1)= 242.13。B-25. (1-(4- 氟苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 220.11B-26. (1-(3,4- 二氟苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 238.12
B- 27. (1-(2,4- 二氟苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 238.12B-28. (1-(3,4,5- 三氟苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 256.00。B-29. (1-(2,4,6- 三氟苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 256.00。B-30. (1-(3,5- 二氟苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 238.26。B-31. (1-(4- 乙氧基苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 246.18B-32. (1-(3-(4- 氟苯基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 234.12。B-33. (1-(2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 236.14。B-34. (1-(( 反式 )-3-(4- 氟苯基 ) 環丁基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.94 - 4.78 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 1.79 (s, 2H)。ESMS(M+1)=245.9B-35. (1-(2- 環己基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.41-4.25 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.88 - 1.53 (m, 7H), 1.25 (dd, J = 15.2, 8.2 Hz, 4H), 1.01 (t, J = 11.1 Hz, 2H)。B-36. (1-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.68 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 3H), 3.19-2.99 (m, 2H), 1.65 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.38 (dd, J = 35.5, 11.9 Hz, 4H), 1.23- 0.89 (m, 3H)。B-37. (1-(2-(4,4- 二氟環己基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.14 - 1.90 (m, 4H), 1.89 - 1.71 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 2H), 1.43 - 1.22 (m, 2H)。B-38. (1-( 環丁基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 166.14。B-39. (1-((3,3- 二氟環丁基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (br s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.87 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65-2.35 (m, 5H); ESMS(M+1)= 202.10。B-40. (1-(2- 環戊基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 194.18。B-41. (1-(2- 環丙基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 166.14B-42. (S)-(1-(2- 甲基丁基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 1H), 1.38 - 1.18 (m, 1H), 1.18 - 0.95 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 168.07。B-43. (1-( 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 206.25。B-44. (1-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法C製備。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 5H), 5.17 - 4.96 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.40 (dd, J = 16.1, 7.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.09 (m, 2H); ESMS(M+1)= 214.22B-45. 2-(4-( 胺基甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-1-(4- 氟苯基 ) 乙 -1- 酮鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 234.07B-46. (1-(6- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 232.13B-47. (1-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法C製備。ESMS(M+1)= 242.36。B-48. (1-(2,4- 二氟苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法C製備。ESMS(M+1)= 210.36B-49. (1-(3,4- 二甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法D製備。B-50. (1-(2-(4- 氟苯基 )-2- 甲基丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺 .
藉由方法A製備。40%產率。ESMS(M+1)= 248.16。
Figure 02_image667
B-51. (1-(3-(4- 氟苯基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺之製備 . 步驟 1 ： 3-(4- 氟苯基 ) 環戊 -1- 酮 .
用氮氣沖洗裝有[Rh(cod)Cl]2 (180.2 mg，0.3654 mmol)及(4-氟苯基)硼酸(4.261 g，30.45 mmol)之小瓶。向反應小瓶依序添加水(60 mL) (用氮氣脫氣＞1小時)及碳酸鈉(2.582 g，24.36 mmol)。在氮氣氛圍下攪拌混合物直至碳酸鈉完全溶解為止(約3 min)。將環戊-2-烯-1-酮(1.0 g，12.18 mmol)添加至混合物。在氮氣氛圍下將非均勻混合物加熱至80℃。
1小時後，將反應物冷卻至室溫。將用乙酸乙酯(2×)萃取水性混合物，且再次用二氯甲烷(2×)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，經由短矽膠塞(-8公克)過濾且濃縮以得到所需產物，重2.09 g，96%產率。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J = 18.1, 11.1, 6.9 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 18.0, 7.6 Hz, 1H), 2.54 - 2.36 (m, 1H), 2.29 (dt, J = 11.1, 9.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 1H)。步驟 2 ： 3-(4- 氟苯基 ) 環戊 -1- 醇 .
在0℃下將硼氫化鈉(424.5 mg，11.2 mmol)添加至3-(4-氟苯基)環戊-1-酮(2.0 g，11.22 mmol)於無水甲醇(40.00 mL)中之溶液中。將溶液保持在0℃下2小時。3小時後，真空蒸發混合物，且將粗物質分配於二氯甲烷與2 N HCl之間。用二氯甲烷萃取水層，且合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，濃縮，且經由短矽柱過濾，得到淺橙色油狀物。(1.94 g)NMR指示此物質為41:59之反式：順式混合物。步驟 3 ： 1-(3-(4- 氟苯基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 .
經由3A分子篩將3-(4-氟苯基)環戊醇(1.87 g，10.38 mmol)及1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.631 g，11.64 mmol)於THF (46 mL)中之攪拌溶液乾燥約3小時以移除微量的水。將溶液轉移至裝有三苯基膦(4.03 g，15.4 mmol)之乾燥小瓶，且在室溫下攪拌溶液。
經20分鐘逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(6.4 mL，40 w/v%，14.7 mmol)。在室溫下攪拌黃色溶液30分鐘，隨後加熱至60℃，保持2小時。使反應物冷卻至室溫且攪拌隔夜。真空蒸發反應物。藉由急驟層析(SiO2 ，梯度溶離30-100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈順式及反式異構體形式之混合物(45:55順式：反式)之2.09 g標題產物。ESMS(M+1)= 303.08。步驟 4 ： (1-(3-(4- 氟苯基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲醇 .
將氫化鋰鋁(14.00 mL，14.00 mmol)之1 M溶液逐滴添加至1-(3-(4-氟苯基)環戊基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.09 g，6.9mmol)於THF (27 mL)中之冷卻(0℃)溶液中。添加後，使混合物緩慢升溫至室溫。6小時後，藉由添加水(0.5 mL)、15% NaOH (0.5 mL)及水(0.5 mL)淬滅反應物。將二乙醚添加至反應物，且攪拌混合物約30分鐘。經由矽柱過濾混合物以移除鋁鹽。真空蒸發濾液以得到呈無色黏稠油狀物之產物(1.72 g)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.15 (ddd, J = 14.0, 8.5, 4.3 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.86 - 4.64 (m, 1H), 3.40 (tt, J = 9.9, 7.5 Hz, 0.6H), 3.10 (tt, J = 11.5, 7.1 Hz, 0.4H), 2.62 - 1.54 (m, 6H)。步驟 5 ： 4-( 疊氮基甲基 )-1-(3-(4- 氟苯基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 .
向(1-(3-(4-氟苯基)環戊基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(1.72 g，6.608 mmol)於無水THF (35 mL)中之冷卻(0℃)溶液添加DBU (1.257 g，1.235 mL，8.260 mmol)，接著逐滴添加DPPA (2.18 g，1.7 mL，7.93 mmol)。將混合物保持在0℃下2小時且升溫至室溫隔夜。 將反應物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉之間。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。藉由急驟層析(SiO2 )、用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化粗產物。合併所需溶離份且蒸發以得到呈非對映異構體之混合物形式之產物。NMR顯示反式：順式=約60:40之比率的純淨非對映異構體混合物。步驟 6 ： (1-(3-(4- 氟苯基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺 .
在室溫下經5分鐘將4-(疊氮基甲基)-1-(3-(4-氟苯基)環戊基)吡唑(1.44 g，5.047 mmol)於無水四氫呋喃(7 mL)中之溶液逐滴添加至氫化鋰鋁(10.17 mL，1 M，10.17 mmol)於四氫呋喃中之溶液中(反應物在添加期間變為黃色)。 3小時後，藉由添加0.1 mL水、0.1 mL 15% NaOH及0.3 mL水淬滅反應物。用二乙醚(15 mL)稀釋混合物且在室溫下攪拌。過濾反應物以移除鋁鹽，且用若干份二乙醚沖洗。真空蒸發濾液以得到所需產物，重586 mg。1H NMR確認產物為非對映異構體之混合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.49 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.94 - 4.68 (m, 1H), 3.81 (d, 2H), 3.48 (m, 0.6H), 3.18 (m, 0.4H), 2.72 - 1.91 (m, 6H)。(反式：順式=約60 : 40)。B-52. (1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B以2個步驟製備步驟 1 ： ((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將N-(1H-吡唑-4-基甲基)胺基甲酸第三丁酯(18.9 g，95.83 mmol)及5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(19.67 g，100.6 mmol)溶解於190 ml DMF中且冷卻至0℃。將氫化鈉(60 %w/w油狀分散液；4.22 g，105.4 mmol)逐份添加至混合物，將溫度保持於10℃以下。攪拌混合物隔夜，使溫度升溫至室溫。將水(1 L)添加至反應混合物且形成白色沈澱物。攪拌混合物30 min，隨後過濾，且用水及庚烷洗滌濾餅並在50℃下真空乾燥18小時，以得到標題化合物，重33.5 g (98%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.62 (s, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。 步驟2：(1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
將((1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(33.5 g，94 mmol)溶解於200 ml二噁烷中，且將含4M HCl之二噁烷(235 ml)添加至溶液。在室溫下攪拌溶液3小時，接著在50℃下加熱2小時。真空蒸發二噁烷，得到黏稠膠狀物。將二氯甲烷(300 ml)添加至膠狀物，且在室溫下攪拌30 min，引起固體形成。藉由真空過濾收集固體，用二氯甲烷洗滌，且在50℃下真空乾燥18小時，得到標題產物，重31.2 g (90.8%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.07 (s, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.91 (d,J = 4.0 Hz, 2H); F19 NMR (282.4 MHz, DMSO-d6) -66.38, -73.62 ppm; ESMS(M+1)= 257.14。B-53. (1-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.05 (s, 2H)。B-54. (1-((6- 氟 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (bs, 4H), 7.83 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.90 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 0.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 221.18。B-55. (1-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 203.25。B-56. 5-((4-( 胺基甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )2- 氰基吡啶鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (br, 3H), 7.96 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.91 (q, J = 5.7 Hz, 2H)。ESMS(M+1)= 214.16。B-57. (1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲烷 -d2- 胺 . 步驟1.1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 .
將4-氰基吡唑(570 mg，6.123 mmol)及5-(氯甲基)-2-三氟甲基吡啶(1.257 g，6.429 mmol)溶解於DMF (10 mL)中。攪拌混合物直至反應物溶解為止。將溶液冷卻至0℃，接著逐份添加氫化鈉(270 mg，6.7 mmol)。在室溫下攪拌溶液2小時。用飽和NH4 Cl (10 mL)淬滅反應物。將二氯甲烷(20 mL)及水(20 mL)添加至反應物且分離有機層。用二氯甲烷(10 mL)萃取水層兩次。用水(10 mL)及鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析、用0-30%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化粗產物。蒸發所需溶離份，得到呈白色固體之所需產物(1.4 g；90.7%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.74 - 8.63 (m, 1H), 7.94 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (qd, J = 8.0, 1.4 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H)。步驟 2. (1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲烷 -d2- 胺 .
將1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈(261.1 mg，1.031 mmol)、六水合二氯化鈷(54 mg，0.2270 mmol)及二碳酸二第三丁酯(270.0 mg，1.24 mmol)溶解於三氘甲醇(10 ml)中且冷卻至0℃。將硼氘化鈉(130 mg，3.1 mmol)逐份添加至溶液。反應物變黑，攪拌2小時。真空蒸發溶劑，得到黑色殘餘物。向殘餘物添加二氯甲烷(10 ml)及水(5 ml)。收集有機層且過濾以移除固態懸浮物。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且真空蒸發以得到呈白色固體之所需產物(255 mg，69%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.62 (s, 1H), 7.68 (t, J = 1.5 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.38 (s, 3H), 4.74 (s, 1H), 1.54 (s, 9H)。19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ -67.97。B-58. (1-((2- 氟吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 207.15。B-59. (1-((4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 257.17。B-60. (1-((2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 257.12。B-61. (1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR - 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.06 (s, 2H)。ESMS(M+1)= 257.12。B-62. (1-((3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR - 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.09 (s, 2H)。ESMS(M+1)= 257.21。B-63. (1-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 271.22。B-64. (1-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.18 - 8.00 (m, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 (q, J = 4.7, 2.9 Hz, 2H), 6.84 - 6.66 (m, 1H), 5.30 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.13 - 3.96 (m, 2H), 3.89 (d, J = 2.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 219.25。B-65. (1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺 .
藉由方法C製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 4.10 (d,J = 12 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 4H)。ESMS(M+1)= 182.61。B-66. (1-((5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 4H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.91 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H)。ESMS(M+1)= 271.18。B-67. (1-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 1H), 7.52 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 3.3 Hz, 2H)。ESMS(M+1) = 223.16。B-68. (1-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.06 (s, 2H)。ESMS(M+1) = 257.21。B-69. (1-((4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR - 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.06 (s, 2H)。ESMS(M+1) = 257.21.B-70. (1-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.95 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.06 (s, 2H)。ESMS(M+1) = 257.13。B-71. (1-((2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.88-3.92 (m, 2 H), 5.57 (s, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 7.43 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1H), 7.72 (s, 1 H), 8.04(s, 1H), 8.39 (bs, 3 H), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1 H)。ESMS(M+1) = 256.92。B-72. (1-((4- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.21 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.04 (s, 5H)。ESMS(M+1) = 287.45。B-73. (1-((6-( 第三丁基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 - 8.45 (m, 1H), 7.95 (br, 3H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 1H), 7.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.90 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H)。ESMS(M+1) = 245.24。B-74. (1-((5- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1) = 275.19。B-75. (1-((2- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.20 - 3.81 (m, 5H)。ESMS(M+1) = 287.36。B-76. (1-((6- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.34 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.13 - 3.80 (m, 5H)。ESMS(M+1) = 287.21。B-77. (1-((5- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.65 - 5.43 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.02 (d, J = 1.6 Hz, 2H)。ESMS(M+1) = 287.11。B-78. (1-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1) = 207.13。B-79. (1-((6- 氟 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 6.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.32 (d, J = 0.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1) = 221.18B-80. (1-(2,4,6- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.83 (s, 1H), 7.56 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.0, 7.7 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H); ESMS (M+1) = 242.13。
Figure 02_image669
B-81. (1-((2-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 . 步驟 1 ： (2-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇
將(2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(3.06 g，11.95 mmol)、2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(3.4 mL)及NaHCO3 (2.01 g，23.93 mmol)溶解於DME (60 mL)及水(20 mL)中且用氮氣吹掃10分鐘。將Pd(dppf)Cl2 (490 mg，0.6000 mmol)添加至混合物，隨後加熱至回流，保持2小時。真空移除溶劑，添加100 ml乙酸乙酯且用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發，得到粗產物，其藉由管柱層析(SiO2 ，80 g)、用庚烷至60%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化。合併所需溶離份且真空蒸發，得到呈澄清無色油狀物之產物(2.2 g，85%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.54 - 5.42 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.86 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H)。ESI-MS m/z計算值217.07144，實驗值218.13 (M+1)。步驟 2 ： 3-( 氯甲基 )-2- 異丙烯基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶
將亞硫醯氯(1.5 ml，20.6 mmol)添加至(2-(丙-1-烯-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(2.2 g，10.13 mmol)於二氯甲烷(18 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌3 h。真空蒸發反應物，得到黃色油狀物。將油狀物溶解於80 ml二氯甲烷中且用40 ml飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空蒸發，得到呈淡黃色油狀物之標題產物(2.3 g，96%產率)，其直接用於步驟3中。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.28 - 5.16 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 3H)。ESI-MS m/z計算值235.03757，實驗值236.13 (M+1)+。步驟 3 ： ((1-((2-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將((1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.85 g，9.380 mmol)及3-(氯甲基)-2-異丙烯基-6-(三氟甲基)吡啶(2.30 g，9.761 mmol)溶解於無水DMF (20 mL)中且冷卻至0℃。將氫化鈉(434 mg，10.85 mmol)逐份添加至混合物且在室溫下攪拌隔夜。藉由添加水(80 mL)淬滅反應物，且迅速形成油狀物。用乙酸乙酯(2×50 ml)萃取混合物。合併有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2 ，80 g)、用庚烷至100%乙酸乙酯之梯度溶離來純化粗產物。合併所需溶離份且蒸發，得到呈黏稠油狀物之所需產物，其經固化成白色固體(3.7 g，100%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.59 - 5.50 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.08 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)。ESI-MS m/z計算值396.1773，實驗值397.24 (M+1)+；步驟 4 ： (1-((2-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺 .
將((1-((2-(丙-1-烯-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(2 g，5.04 mmol)溶解於二氯甲烷(20 ml)及TFA (4 ml，3.9 mmol)中且在室溫下攪拌4小時。真空移除溶劑，且用乙烷洗滌殘餘物，過濾並乾燥，得到標題產物(1.4 g，90%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (br, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.90 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H)。ESI-MSm/z 計算值296.12488，實驗值297.2 (M+1)+ B-82. (3,5- 二甲基 -1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 285.21。B-83. (1-((6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺三氟乙酸 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.98 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 5.7 Hz, 2H); ESMS(M+1)= 287.24B-84. (1-((6- 氟 -5- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 5.42 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.94 (t, J = 2.4 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 237.50。B-85. (1-((3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.79 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)；B-86. (1-((1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。B-87. (1-((3- 乙基 -5- 甲基異噁唑 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.42 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.12 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.87 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。B-88. (1-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。ESMS(M+1)= 261.07。B-89. (1-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); ESMS(M+1)= 261.15。B-90. (1-((1- 乙基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.84 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。B-91. (1-((1- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.95 (d, J = 0.6 Hz, 3H)。B-92. (1-((1- 乙基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 206.14。B-93. (1-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 3.4, 1.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.54 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.04 (s, 2H)。ESMS(M+1)= 246.04。B-94. (1-((2,5- 二甲基噁唑 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。B-95 (1-(2- 苯基丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法A製備。ESMS(M+1)= 216.20。B-96. (1-(2-(4- 氟苯基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法A製備。ESMS(M+1)= 233.13。B-97. (1-(1- 苯基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法A製備。ESMS(M+1)= 216.24。流程 E
Figure 02_image671
B-98. (1-(4- 氟苯甲基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 及(1-(4- 氟苯甲基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 . 步驟 1 ： 1-(4- 氟苯甲基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲腈 及1-(4- 氟苯甲基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲腈
將3-氰基-2-甲基吡唑及1-(溴甲基)-4-氟苯(964.0 mg，5.100 mmol)溶解於DMF (5 ml)中且冷卻至0℃。將氫化鈉(240.0 mg，6.000 mmol)逐份添加至反應物。使反應升溫至室溫且攪拌12小時。(藉由LC/MS觀測到兩種區位異構體)。用飽和NH4 Cl (10 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經MgSO4 乾燥且濃縮，得到粗混合物，其藉由管柱層析(SiO2 )、用0-50%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化，以得到不可分離之區位異構體。ESMS(M+1)= 216.14。步驟 2 ： ((1-(4- 氟苯甲基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 及((1-(4- 氟苯甲基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將來自步驟1之區位異構體(1-(4-氟苯甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈及1-(4-氟苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲腈之混合物(430.5 mg，2.000 mmol)、Boc2 O (525 mg，2.400 mmol)及六水合二氯化鈷(235.6 mg，0.99 mmol)溶解於MeOH (5 mL)中且冷卻至0℃。將硼氫化鈉(940 mg，1 mL，24.8 mmol)逐份添加至混合物(反應物變為黑色)且攪拌1小時。真空蒸發反應物，得到黑色固體。將此固體懸浮於乙酸乙酯(30 mL)及H2 O (15 mL)中。收集有機層且過濾以移除剩餘固體。用鹽水洗滌濾液且經MgSO4 乾燥以得到粗產物，其藉由管柱層析(SiO2 )、用0-50%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化，得到兩個峰。頂部光點為次要的且底部光點為主要的。藉由HNMR及TLC，兩個光點未完全分離，因此合併用於下一步驟(比率：1:2.3)。
頂部光點(比率 1: 1.3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.30 (d,J = 69.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 2H), 29.9 Hz, 2H), 6.96 (td,J = 8.7, 6.6 Hz, 2H), 5.14 (d,J = 4.53 (m, 1H), 4.92 - (d,J = 23.8 Hz, 3H), 4.07 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 2.16 (d,J = 23.8 Hz, 3H), 1.41 (d,J = 3.1 Hz, 9H)。
底部光點(比率 1:3): NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.23 (s, 1H), 7.17 (ddd,J = 8.1, 5.2, 2.5 Hz, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 5.26 - 5.06 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.10 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 3H), 1.44 (q,J = 2.5, 2.1 Hz, 10H)。ESMS(M+1)= 320.09。步驟 3 ： (1-(4- 氟苯甲基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 及(1-(4- 氟苯甲基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
將來自步驟2之區位異構體之混合物(1 g，3.26 mmol)溶解於1,4-二噁烷(2 mL)中。將4 M HCl (4 mL，16 mmol)於二噁烷中之溶液添加至溶液且在室溫下攪拌3小時。將二乙醚(10 mL)添加至溶液且形成黃色沈澱物。收集此沈澱物且乾燥以得到不可分離之區位異構體之混合物。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.60 - 8.28 (m, 1H), 8.11 (td,J = 5.9, 2.8 Hz, 1H), 7.95 (dddt,J = 13.5, 8.7, 6.5, 2.6 Hz, 2H), 6.05 (dt,J = 27.0, 2.4 Hz, 2H), 4.63 (dq,J = 5.2, 2.7 Hz, 2H), 4.06 - 3.86 (m, 2H), 3.00 (dt,J = 22.3, 1.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 220.11。
Figure 02_image673
B-99. 1-(1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙 -1- 胺 . 步驟 1. 1-(1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙 -1- 酮 .
將氫化鈉(60%油狀分散液；800 mg，20 mmol)添加至1-(1H-吡唑-4-基)乙酮(2 g，18.2 mmol)於DMF (20 ml)中之冷卻(0℃)溶液中且在0℃下攪拌1小時。將5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(3.91 g，20 mmol)添加至反應物且使其升溫至室溫隔夜。將反應混合物倒入冰水中且用乙酸乙酯(3× 75 ml)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-5%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物。蒸發所需溶離份，得到呈黃色固體之標題產物。ESMS(M+1)= 270.14。步驟 2. 1-(1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙 -1- 醇 .
將硼氫化鈉(565 mg，14.9 mmol)添加至1-(1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(4 g，14.86 mmol)於甲醇(100 ml)中之溶液中且在室溫下攪拌30分鐘。藉由添加水及1 N HCl淬滅反應物。真空蒸發有機物，將水(50 ml)添加至溶液且用乙酸乙酯(3×75 ml)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且真空蒸發，得到粗產物，其藉由管柱層析(SiO2 )、用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化。合併所需溶離份，得到呈黃色油狀物之標題產物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.60 (m, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 2H), 7.75 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.68 (qd, J = 6.4, 4.7 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。ESMS (M+1)= 272.17。步驟 3. 5-((4-(1- 疊氮基乙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 .
在氮氣下將1-(1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-醇(3.9 g，14.4 mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(5.94 g，4.65 mmol)之混合物溶解於無水THF (55 ml)且冷卻至0℃。將DBU (3.2 ml，21.6 mmol)添加至混合物且在0℃下攪拌2小時，隨後升溫至室溫，保持20小時。用乙酸乙酯(200 ml)稀釋反應物，且用水(2×50 ml)及5% HCl (10 ml)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )、用10-30%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化粗產物。合併所需溶離份且真空蒸發，得到呈黃色油狀物之標題產物(重2.2 g，51.6%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESMS (M+1)= 297.17。步驟 4. 1-(1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 .
向5-[[4-(1-疊氮基乙基)吡唑-1-基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶(2.2 g，7.426 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三苯基膦(2.9 g，11.14 mmol)及水(7 mL)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。反應不完全，因此在50℃下加熱5小時。用二氯甲烷稀釋混合物且用1 N HCl (50 ml)洗滌。收集水層且用二氯甲烷洗滌。冷凍且凍幹水層以得到標題產物，重1.7 g (66.7%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.30 (s, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.58 - 4.24 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS (M+1) = 271.18。流程 F
Figure 02_image675
用於合成表 1 中之中間物 (如在流程 F中所製備 ) 的通用程序 .B-101. 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽 . 步驟 1 ：反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將順式-N-(3-羥基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(8.06 g，43 mmol)及三苯基膦(12.42 g，11 mL，47.4 mmol)溶解於THF (120 mL)中且冷卻至0℃。將偶氮二甲酸二乙酯 (DEAD) (20.62 g，21.6 mL，40 %w/w，47.4 mmol)添加至溶液，接著添加3,4,5-三氟酚(7.01 g，47.4 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時，隨後在50℃下加熱1 h。移除溶劑且將反應物溶解於100 ml二氯甲烷中並用2N氫氧化鈉洗滌兩次。蒸發有機層，且藉由管柱層析(SiO2 )、用10-50%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化粗產物以得到12.1 g (89%產率)所需產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 6.46 - 6.31 (m, 2H), 4.74 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 2.55 (ddd, J = 11.9, 8.2, 3.6 Hz, 2H), 2.41 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。步驟 2 ：反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽 .
將反式-3-(3,4,5-三氟苯氧基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(12.18 g，38.39 mmol)溶解於50 ml甲醇及75 ml 2 M HCl於二乙醚中之溶液中。在50℃下加熱溶液40 min。真空蒸發溶劑且用己烷濕磨殘餘物，得到呈白色固體之產物，重9.6 g (99%產率)。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 6.72 - 6.53 (m, 2H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 1H), 2.77 - 2.49 (m, 4H)。ESMS(M+1)= 218.17。
表1中之所有化合物係經由上文關於B-101所描述之相同反應程序製備：表 1.
Figure 02_image677
Figure 108114117-A0304-0001
 流程 G
Figure 02_image737
用於合成表 2 中之中間物的通用程序 ( 流程 G).
以2個步驟如下製備化合物：(1)使反式-N-(3-羥基環丁基)胺基甲酸第三丁酯與苯硫醇、酚或吡唑衍生物反應，接著(2)使用關於流程F描述之程序去除保護基以得到中間物(參見關於B-101之程序)。表 2.
Figure 02_image739
Figure 108114117-A0304-0002
以2個步驟如下製備以下表3中之中間物：(1)使順式-(N-(3-(羥甲基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯與酚、硫酚或吡唑衍生物反應，接著(2)該關於中間物B-101描述之程序去除保護基以得到所需中間物。
Figure 02_image754
表 3
Figure 108114117-A0304-0003
 流程 H
Figure 02_image770
B-141. 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環戊 -1- 胺 . 步驟 1 ： (( 反式 )-3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將(順式-3-羥基環戊基)胺基甲酸第三丁酯(63.5 g，315.5 mmol)、三苯基膦(107.6 g，410.2 mmol)及3,4,5-三氟酚(60.74 g，410.2 mmol)於THF (750 mL)中之混合物冷卻至0℃。逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(82 mL，410.2 mmol)，將反應溫度維持在10℃以下。使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。真空蒸發溶劑，將殘餘物溶解於2 L二氯甲烷中且用1 N NaOH (2×1 L)洗滌；有機層經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且經由1.5 L矽膠塞溶離。真空蒸發濾液且用二氯甲烷溶離經由1 L矽膠塞純化。濃縮前2 L濾液以得到呈白色固體之產物(90 g，86%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 6.49 - 6.38 (m, 2H), 4.69 (ddd, J = 8.4, 5.8, 2.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.06 (m, 3H), 1.82 (dddd, J = 20.4, 14.1, 9.1, 7.6 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 9H)。步驟 2 ：反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環戊 -1- 胺鹽酸鹽 .
將HCl於二噁烷中之4M溶液(100 ml，400 mmol)添加至((反式)-3-(3,4,5-三氟苯氧基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(13.5 g，40.7 mmol)於二噁烷(80 ml)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物18小時。將二乙醚添加至殘餘物且在室溫下攪拌。藉由真空過濾收集白色固體，用二乙醚洗滌，且在烘箱中乾燥以得到標題產物，10.3 g (95%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 3H), 7.08 - 6.83 (m, 2H), 5.06 - 4.86 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 1H), 2.35 - 1.90 (m, 4H), 1.85 - 1.53 (m, 2H)。
Figure 02_image772
B-142. 反式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環戊 -1- 胺
以與中間物B-141相同之方式得到呈反式異構體之非對映異構對形式的標題化合物來製備化合物。ESMS(M+1)= 247.13。
Figure 02_image774
B-143. 順式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環戊 -1- 胺鹽酸鹽
以與關於中間物B-142報導之程序相同的方式得到呈順式非對映異構體之混合物形式的標題化合物(82%產率)來製備化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 6.53 - 6.41 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.66 (ddd, J = 8.1, 5.3, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.64 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)；
Figure 02_image776
B-144. (6-((4- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 . 步驟 1 ： 6-((4- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 菸鹼腈 .
將氫化鈉(60%油狀分散液；640 mg，16 mmol)添加至(4-氟苯基)甲醇(1.9 g，15 mmol)於DMF (20 ml)中之冷卻溶液(0℃)中。攪拌30分鐘後，添加6-氯煙腈(2.6 g，19 mmol)至混合物，且將反應物升溫至室溫並攪拌14小時。將混合物倒入飽和氯化銨溶液中且形成灰色沈澱物。藉由真空過濾收集沈澱物並用水充分洗滌。在真空烘箱中在50℃下乾燥收集之濾餅16小時以得到標題產物，重1.6 g。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H); ESMS(M+1)= 228.8。步驟 2 ： ((6-((4- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將6-((4-氟苯甲基)氧基)菸鹼腈(1.23 g，5.23 mmol)、Boc2 O (1.37 g，6.27 mmol)及六水合二氯化鈷(249 mg，1.046 mmol)溶解於甲醇(20 ml)中且冷卻至0℃。將硼氫化鈉(980 mg，1.047 mmol)逐份添加至混合物且攪拌1小時。真空蒸發溶劑，得到黑色殘餘物。將此殘餘物溶解於乙酸乙酯及水中。收集有機層且過濾以移除細粒固體，隨後用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空蒸發以得到標題產物，重1.6 g (82.9%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H); ESMS(M+1)= 333.15。步驟 3 ： (6-((4- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
將((6-((4-氟苯甲基)氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.6 g，4.81 mmol)溶解於10 ml二噁烷中。將HCl於二噁烷中之4M溶液(6 ml，24 mmol)添加至溶液中，且在室溫下攪拌1小時(添加後10分鐘形成沈澱物)。蒸發溶劑以得到殘餘物，用二乙醚濕磨該殘餘物且攪拌1小時，產生白色沈澱物。藉由真空過濾收集固體，用二乙醚洗滌，且真空乾燥以得到標題產物，重1.28 g (定量產率)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.33 (d, J = 24.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 2H), 5.42 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 16.2 Hz, 2H); ESMS(M+1)= 233.03。流程 I
Figure 02_image778
B-145. (6-((1-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺 步驟 1 ： 1-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 醇 .
將硼氫化鈉(535 mg，14.1 mmol)添加至1-(4-氟苯基)吡咯啶-3-酮(1.94 g，10.83 mmol)於MeOH (12 mL)中之冷卻溶液(0℃)中且攪拌3小時。升溫至室溫後，藉由添加水及飽和碳酸氫鈉來淬滅反應物，接著用乙酸乙酯(3×75 ml)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。用二乙醚濕磨所得殘餘物，獲得呈固體之產物，重1.86 g (81%產率)。ESMS(M+1)= 181.92。步驟 2 ： 6-((1-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 菸鹼腈 .
將氫化鈉(97 mg，2.21 mmol)添加至1-(4-氟苯基)吡咯啶-3-醇(400 mg，2.43 mmol)於DMF (4 ml)中之溶液中且在室溫下攪拌。將6-氟煙腈(295 mg，2.43 mmol)添加至反應物且在室溫下攪拌隔夜。將水(75 ml)添加至反應物且用乙酸乙酯(3×75 ml)萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-10%甲醇(0.1%氨)/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物。蒸發所需溶離份，得到410 mg (62%產率)標題化合物。ESMS(M+1)= 284.55。步驟 3 ： (6-((1-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺 .
將6-((1-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)氧基)菸鹼腈(410 mg，1.45 mmol)及鎳之混合物溶解於含7 N氨之甲醇(20 ml)中且在3巴下氫化隔夜。過濾反應物且真空蒸發，得到標題產物，405 mg (82.8產率)； ESMS(M+1)= 285.16。B-146. (6-(4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺 步驟 1 ： 6-(4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼腈 .
將氫化鈉(310 mg，7.77 mmol)添加至4-(三氟甲基)-1H-吡唑(877 mg，6.45 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液中。10分鐘後，將4-(三氟甲基)-1H-吡唑(877 mg，6.45 mmol)添加至混合物且加熱至80℃，保持1小時。將反應物冷卻至室溫且倒入水(125 ml)中，使得形成沈澱物。過濾沈澱物，用水洗滌，且真空乾燥以得到標題產物，重1.44 g (88%產率)。ESMS(M+1)= 239.3。步驟 2 ： (6-(4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺 .
在3巴下將6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼腈(1.26 g，5.27 mmol)及鎳(約300 mg)於含7N氨之甲醇(25 ml)中之混合物氫化隔夜。過濾混合物且濃縮濾液，得到標題產物，重1.26 g (83%產率)。產物不經進一步純化即使用。ESMS(M+1)= 243.35。流程 J
Figure 02_image780
B-147. (6-((1-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺 步驟 1 ： 1-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 醇 .
將硼氫化鈉(535 mg，14.1 mmol)添加至1-(4-氟苯基)吡咯啶-3-酮(1.94 g，10.83 mmol)於MeOH (12 mL)中之冷卻溶液(0℃)中且攪拌3小時。升溫至室溫後，藉由添加水及飽和碳酸氫鈉來淬滅反應物，且用乙酸乙酯(3×75 ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。用二乙醚濕磨殘餘物，獲得呈固體之產物，重1.86 g (81%產率)。ESMS(M+1)= 181.92。步驟 2 ： 6-((1-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 菸鹼腈 .
將氫化鈉(97 mg，2.21 mmol)添加至1-(4-氟苯基)吡咯啶-3-醇(400 mg，2.43 mmol)於DMF (4 ml)中之溶液中且在室溫下攪拌。將6-氟煙腈(295 mg，2.43 mmol)添加至反應物且在室溫下攪拌隔夜。將水(75 ml)添加至反應物，接著用乙酸乙酯(3×75 ml)萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-10%甲醇(0.1%氨)/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物。蒸發所需溶離份，得到410 mg (62%產率)標題化合物。ESMS(M+1)= 284.55。步驟 3 ： (6-((1-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺 .
將6-((1-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)氧基)菸鹼腈(410 mg，1.45 mmol)及鎳之混合物溶解於含7 N氨之甲醇(20 ml)中且在3巴下氫化隔夜。過濾反應物且真空蒸發，得到標題產物，405 mg (82.8產率)；ESMS(M+1)= 285.16。
Figure 02_image782
B-148. (6-(4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺 步驟 1. 6-(4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼腈 .
將氫化鈉(310 mg，7.8 mmol)添加至4-(三氟甲基)-1H-吡唑(877 mg，6.45 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌10分鐘。將6-氟吡啶-3-甲腈(730 mg，6 mmol)添加至混合物，隨後處於80℃下1小時。將反應物冷卻至室溫，隨後倒入水(125 ml)中。藉由真空過濾收集沈澱物，用水充分洗滌，得到標題產物，重1.4 g。ESMS(M+1)= 239.3.步驟 2. (6-(4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺 .
將大約300 mg鎳(用甲醇洗滌)添加至6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼腈於25 ml含7 N NH3之甲醇中之溶液中。且氫化(3巴)隔夜。反應經由矽藻土過濾且真空濃縮，得到標題產物。ESMS(M+1)= 243.35。
Figure 02_image784
B-149. 5-( 胺基甲基 )-N-(1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 . 步驟 1. 6-((1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 菸鹼腈 .
將6-氟吡啶-3-甲腈(680 mg，5.569 mmol)、1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-胺(895 mg，5.420 mmol)及碳酸鉀(1.74 g，12.6 mmol)溶解於10 ml DMF中，且在160℃下微波處理30分鐘。將反應物倒入水中且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(2×20 mL)及鹽水(1×20 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮以得到標題產物，重1.4 g；ESMS (M+1)= 268.01。步驟 2. = 5-( 胺基甲基 )-N-(1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 .
向經甲醇洗滌之鎳(約0.3 g)於甲醇(50 mL)中之混合物中添加6-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸鹼腈(1,600 mg，5.988 mmol)及含7N NH3之甲醇(20 ml)。在3巴下將混合物氫化18小時。以磁性方式收回鎳，且反應物經由矽藻土過濾。真空蒸發濾液，得到不經進一步純化即使用之標題產物，重1.2 g；ESMS (M+1)= 272.15。
Figure 02_image786
B-150. (1-(1-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺 .
藉由方法A製備。ESMS (M+1)= 271.13。
Figure 02_image788
B-151. (1-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 5.65 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H)。ESMS(M+1)= 208.18。
Figure 02_image790
B-152. (1-((2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 208.18。
Figure 02_image792
B-153. (1-(5- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 . 步驟 A ： ((1-(5- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將((1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(320 mg，1.62mmol)及5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶(318 mg，1.62 mmol)溶解於6 ml無水DMF中且冷卻至0℃。將氫化鈉(60 %w/w油狀分散液；85 mg，2.12 mmol)添加至溶液。將反應物升溫至室溫且攪拌16小時。將水添加至反應物且形成沈澱物。藉由真空過濾收集沈澱物並用水充分洗滌。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化粗產物。合併所需溶離份且蒸發，得到標題產物，重150 mg (24%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.30 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.50 (s, 9H); ESMS (M+1)= 358.23。步驟 B ： (1-(5- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
將((1-(5-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(142 mg，0.397 mmol)溶解於5 ml含4M HCl之二噁烷(20 mmol)中且在室溫下攪拌2小時。藉由真空過濾收集所得沈澱物，用乙醚充分洗滌，且真空乾燥以得到標題產物，重130 mg (99%產率)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) d 8.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.77 (s, 3H)。
Figure 02_image794
B-154. N- 甲基 -1-(1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺三氟乙酸鹽 . 步驟 1 ： ((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基甲酯 .
將氫化鈉(60 %w/w油狀分散液；675 mg，16.84 mmol)添加至((1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(4 g，11.23 mmol)於DMF (100 ml)中之冷卻(0℃)溶液中且在氮氣下攪拌30分鐘。將碘甲烷(0.91 ml，14.6 mmol)添加至混合物。將反應物升溫至室溫且攪拌2小時。將溶液倒入至冰水(100 ml)中且用乙酸乙酯(2×100 ml)萃取。合併之萃取物用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2 ，80 g)、用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化產物。收集所需溶離份且真空蒸發，得到標題產物，重3 g (72.1%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。ESMS (M+1) = 371.17。步驟 2 ： N- 甲基 -1-(1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺三氟乙酸鹽 .
將三氟乙酸(4.2 ml，54 mmol)添加至((1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁基甲酯(2 g，5.4 mmol)於15 ml二氯甲烷中之溶液中，且在室溫下攪拌2小時。真空移除溶劑，得到殘餘物，在50℃下將殘餘物真空乾燥18小時，得到標題產物，重2.4 g (89.2%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (br, 3H), 8.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 5.4 Hz, 3H)。ESMS (M+1) = 271.18。
Figure 02_image796
B-155. 反式 -3-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽 . 步驟 1 ： ( 反式 -3-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
在室溫下將Sodium hydride(480 mg，12 mmol)添加至(反式-3-羥基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(2.04 g，10.9 mmol)及2-氯-5-氟嘧啶(1.45 g，10.9 mmol)於10 ml無水DMF之溶液中，保持18小時。反應不完全，因此在90℃下加熱反應物24小時。將反應物冷卻至室溫，隨後倒入水(100 ml)中且用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取。用水(2×50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌合併之萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化粗產物。真空蒸發所需溶離份，得到標題產物，重1.71 g (55%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 7.3, 2.9 Hz, 1H), 4.86 (dt, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 2.67 - 2.39 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。步驟 2 ：反式 -3-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽 .
將含4M HCl (50 ml，200 mmol)之二噁烷添加至(反式-3-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯於50 ml二噁烷中之溶液中且在室溫下攪拌2小時。藉由真空過濾收集形成之沈澱物且用二乙醚及己烷洗滌，得到標題產物，重1.3 g (98%產率)。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.25 (dtd, J = 86.9, 6.7, 4.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 1H), 2.79 - 2.56 (m, 4H)。
Figure 02_image798
B-156 ：反式 -4-(4- 氟苯氧基 ) 四氫呋喃 -3- 胺 步驟 1 ： ( 反式 -4-(4- 氟苯氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將(順式-4-羥基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(600 mg，2.95 mmol)、4-氟苯酚(496 mg，4.43 mmol)及三苯基膦(1.16 g，4.43 mmol)溶解於5 ml無水THF中且冷卻至0℃。將偶氮二甲酸二異丙酯(0.9 ml，4.43 mmol)逐滴添加至混合物。將反應物升溫至室溫且攪拌18小時。真空移除溶劑，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2 )、用0-100%乙酸乙酯/庚烷梯度溶離來純化粗產物，得到標題產物，重375 mg (43%產率)。ESMS (M+1)= 298.39。步驟 2 ：反式 -4-(4- 氟苯氧基 ) 四氫呋喃 -3- 胺 .
將三氟乙酸(1 ml，12.8 mmol)添加至(反式-4-(4-氟苯氧基)四氫呋喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(375 mg，1.26 mmol)於2 ml二氯甲烷中之溶液中且在室溫下攪拌16小時。真空蒸發反應物，且將殘餘物溶解於飽和碳酸氫鈉(10 ml)中並用二氯甲烷(2×10 ml)萃取。合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到呈澄清黃色油狀物之標題產物，重234 mg (94%產率)。ESMS (M+1)= 198.07。
Figure 02_image800
B-157 ：順式 -3-(((4- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽 . 步驟 1 ： ( 順式 -3-(((4- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
在0℃下將氫化鈉(220 mg，5.47 mmol)添加至((順式-3-(羥甲基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(1 g，4.97 mmol)及4-氟苯甲基溴化物(940 mg，5.47 mmol)於THF (10 ml)之溶液中。將反應物升溫至室溫且攪拌16小時。將水(50 ml)添加至反應物，接著用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取。用水(2×50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌合併之萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到標題產物，1.3 g (98%產率)。ESMS (M+1)= 310.14。步驟 2 ：順式 -3-(((4- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽 .
將(順式-3-(((4-氟苯甲基)氧基)甲基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.3 g，4.2 mmol)溶解於含4M HCl之二噁烷(50 ml)中且在室溫下攪拌2小時。真空蒸發反應物，得到粗產物，藉由逆向MPLC (C18管柱)、用10-100%乙腈/水(0.1% TFA)溶離來純化粗產物。真空蒸發所需溶離份，得到所需產物，將所需產物溶解於二氯甲烷中且藉由添加二乙醚進行沈澱。藉由真空過濾收集沈澱物，用二乙醚及己烷洗滌，且在50℃下真空乾燥，得到標題產物，重600 mg (58%產率)。ESMS (M+1)= 210.47。
Figure 02_image802
B-158 ：反式 - 3-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環戊 -1- 胺鹽酸鹽
如下以與關於程序B-141 所報導類似之方式製備化合物：使順式-(3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯與3-(三氟甲基)-1H-吡唑反應，接著去除保護基，得到標題產物。ESMS (M+1)= 220.11。
Figure 02_image804
B-159 ： 順式 -N-(3- 胺基環戊基 )-3,4,5- 三氟苯甲醯胺 步驟 1 ：順式 -(3-(3,4,5- 三氟苯甲醯胺基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將3,4,5-三氟苯甲醯氯(70 μl，0.38 mmol)添加至順式-N-(3-胺基環戊基)胺基甲酸第三丁酯(70 mg，0.345 mmol)於二氯甲烷(1.5 ml)及三乙胺(60 μl，0.41 mmol)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物16小時。用飽和碳酸氫鈉淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。真空蒸發有機層，得到粗產物。藉由管柱層析、用0-100%乙酸乙酯/庚烷梯度溶離來純化產物，得到標題產物，重92 mg (74%產率)。ESMS (M+1)= 359.13。步驟 2 ：順式 -N-(3- 胺基環戊基 )-3,4,5- 三氟苯甲醯胺 .
將順式-(3-(3,4,5-三氟苯甲醯胺基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(92 mg，0.26 mmol)溶解於二氯甲烷(1 ml)及TFA (0.2 ml，2.6 mmol)中且在室溫下攪拌16小時。真空蒸發反應物，得到呈TFA鹽形式之標題產物，重95 mg。ESMS (M+1)= 259.10。
Figure 02_image806
B-160 (R )-(1-(1-(4,4- 二氟環己基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 甲胺二鹽酸鹽 . 步驟 1 ： (R )-3-(4-((( 第三丁氧羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯 .
將氫化鈉(125 mg，3.125 mmol)添加至N-(1H-吡唑-4-基甲基)胺基甲酸第三丁酯(454 mg，2.302 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中且攪拌10分鐘。將(3S)-3-(對甲苯基磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(1.04 g，2.76 mmol)添加至混合物且攪拌18小時。將反應混合物用EtOAc (100 ml)稀釋且用水(50 ml)、飽和NaHCO3 (50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )、用10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗產物以得到2.76 g (55%產率)標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 7.60- 7.17 (m,7H), 6.86 (s,1H), 5.45( s, 1H), 5.09(s,2H) 4.97-4.76( m, 2H), 4.06 (d, J =4.1 Hz, 2H), 3.90-3.40 (m, 4H), 2.43-2.20( m, 2H), 1.41 (s,9H)。 步驟 2 ： (R )-((1-( 吡咯啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
向10% Pd/C (50 mg)於甲醇(25 mL)中之漿液中添加(3R)-3-(4-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(483 mg，1.21 mmol)，且在氫氣球下攪拌所得漿料14小時。過濾混合物，用甲醇洗滌，且真空濃縮以得到261 mg (81%產率)粗產物。ESMS(M+1)= 267.38 (M+1)。 步驟 3.(R )-((1-(1-(4,4- 二氟環己基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
向(R)-((1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(360 mg，1.35 mmol)於THF之溶液中添加4,4-二氟環己酮(290 mg，2.16 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(460 mg，2.16 mmol)，且攪拌反應物16小時。將飽和NaHCO3 (75 mL)添加至反應混合物，接著用EtOAc (3×75 mL)萃取。用鹽水(40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌合併之有機溶離份。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物以得到520 mg (100%產率)產物，其不進一步純化即用於下一步驟中。ESMS(M+1)= 385.69。步驟 4 ： (R )-(1-(1-(4,4- 二氟環己基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 甲胺二鹽酸鹽 .
向(R)-((1-(1-(4,4-二氟環己基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(515 mg，1.340 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之甲醇(4 ml，16.00 mmol)且攪拌混合物3小時。將反應物真空濃縮至乾以得到550 mg (100%產率)產物。ESMS(M+1)= 285.34。B-161. (S )-(1-(1-(4,4- 二氟環己基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 甲胺二鹽酸鹽
以與關於B-160所報導類似之方式得到標題產物，510 mg (90%產率)來製備化合物。ESI-MS(M+1)= 285.38。B-162. (S)-(1-(1-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 . 步驟 1 ： (S)-3-(4-((( 第三丁氧羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯 .
在10℃下將氫化鈉(540 mg，13.5 mmol)添加至N-(1H-吡唑-4-基甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.78 g，9.0 mmol)於DMF (12 mL)中之混合物中。攪拌混合物30分鐘，隨後升溫至室溫。將(3R)-3-(對甲苯基磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(4.4 g，11.7 mmol)添加至混合物且攪拌隔夜。用乙酸乙酯(300 ml)稀釋反應物，且用0.5N HCl (75 ml)、飽和碳酸氫鈉(75ml)及鹽水(100 ml)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物以得到1.99 g (55%產率)標題化合物。ESMS(M+1)= 399.42。步驟 2 ： (S)-((1-( 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
向10% Pd/C (100 mg)於甲醇(20 ml)中之漿液中添加含(S)-3-(4-(((第三丁氧羰基)-胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(1.59 mg，3.97 mmol)之甲醇(20 ml)。經由氣球添加氫氣氛圍且攪拌反應物隔夜。過濾混合物，且在所提供之真空下濃縮至乾，得到0.99 g (94%產率)粗產物。ESMS(M+1)= 267.38。步驟 3 ： (S)-((1-(1-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
向(S)-((1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(370 mg，1.389 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(310.9 mg，2.2 mmol)、無水乙酸銅(379 mg)及4A分子篩(700 mg)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物中添加吡啶(170 µL，2.1 mmol)。在室溫下於Drierite試管中攪拌所得混合物70小時。經矽膠墊過濾混合物、用10%甲醇/二氯甲烷溶離且真空濃縮至乾。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物以得到標題化合物，140 mg (28%產率)。ESMS(M+1)= 361.3。步驟 4 ： (S)-(1-(1-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
向(S)-((1-(1-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(236 mg，0.65 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加含2 M氯化氫(2.5 ml，2 M，5.000 mmol)之二乙醚。攪拌所得混合物3小時。將反應物濃縮至乾以得到133 mg (68%產率)標題產物。ESMS(M+1)= 261.4。B-163. (R)-(1-(1-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽
以與關於B-162所報導類似之方式得到標題產物，510 mg (90%產率)來製備化合物。ESI-MS(M+1)= 261.38。
Figure 02_image808
B-164. (1-((6- 氟 -5- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺三氟乙酸
化合物係藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 5.42 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.94 (t, J = 2.4 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 237.5。用於 B-165 之流程：
Figure 02_image810
B-165. (3- 溴 -1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺 . 步驟 1 ： 3- 溴 -1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 .
將二(第三丁基)-偶氮二甲酸酯(1.98 g，8.6 mmol)逐滴添加至3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.57 g，7.17 mmol)、[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(1.3 g，7.34 mmol)及三苯基膦(2.26 g，8.6 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之冷卻(0℃)溶液且攪拌30 min。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。隨後將溶液倒入冰水(20 ml)中，且用二氯甲烷萃取。真空蒸發反應物，得到黏稠油狀物。藉由管柱層析(SiO2 ，4 g)、用己烷至50%乙酸乙酯之梯度溶離來純化殘餘物。合併所需溶離份且蒸發以得到呈澄清油狀物之標題產物(1.3 g，48%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.78 - 8.56 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值376.9987，實驗值378.08 (M+1)+ ；步驟 2 ： (3- 溴 -1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲醇
將DIBAL (9.9 ml，9.9 mmol)於甲苯中之1 M溶液添加至3-溴-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.25 g，3.306 mmol)於THF (10 mL)中之冷卻(-78℃)溶液中。將反應物升溫至0℃且攪拌2小時。藉由添加水EtOAc (30 mL)淬滅反應物。攪拌15 min後，添加羅謝爾鹽溶液(Rochelle salt solution)(30 mL)。添加乙酸乙酯(25 ml)且分離有機層。用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到淡黃色黏性油狀物(1.1 g，100%產率)。此油狀物不經進一步純化即用於下一步驟。步驟 3 ： 5-((4-( 疊氮基甲基 )-3- 溴 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 .
將DBU (600 μL，3.95 mmol)逐滴添加至(3-溴-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(1.1 g，3.27 mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物( 900 μL，4.1 mmol)於無水THF (20 ml)中之冷卻溶液(0℃)中。10 min後，反應物變得混濁。將反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。反應物變為澄清茶色溶液。用乙酸乙酯(30 ml)稀釋反應物且用氯化銨水溶液(10 ml)及鹽水(10 ml)洗滌。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且真空蒸發，得到茶色油狀物，其藉由管柱層析(SiO2 )、用己烷至30%乙酸乙酯之梯度溶離來純化。合併所需溶離份且蒸發，得到呈白色固體之標題產物(1.18 g，66%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.70 - 8.58 (m, 1H), 7.71 (qd, J = 8.2, 1.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.21 (s, 2H)。步驟 4 ： (3- 溴 -1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺 .
將三苯基膦(860 mg，3.24 mmol)添加至5-((4-(疊氮基甲基)-3-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(782 mg，2.16mmol)於THF (18 mL)及水(2 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應物以移除大部分溶劑。將2 N HCl水溶液(20 mL)及二氯甲烷(20 mL)添加至殘餘物。分離有機層且用二氯甲烷(10 mL×2)洗滌水層。濃縮水層，得到白色固體，其在60℃下真空乾燥16小時，得到標題產物(745 mg，93%產率)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.65 - 8.58 (m, 1H), 7.98 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.95 (s, 2H)。ESI-MSm/z 計算值334.0041，實驗值335.03 (M+1)+ 。
Figure 02_image812
B-166. (1-((6-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺三氟乙酸
該化合物係藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.22 - 8.10 (m, 1H), 7.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76-7.27 (t, J = 73.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.03 (s, 2H)。ESMS(M+1)= 255.21。
Figure 02_image814
B-167. (1-((2- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺三氟乙酸
該化合物係藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 290.16。
Figure 02_image816
B-168. (1-((6- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺三氟乙酸
該化合物係藉由方法B製備。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.18 - 8.04 (m, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.02 (s, 2H)。ESMS(M+1)= 241.07。
Figure 02_image818
B-169. (1-((5- 氟 -6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺三氟乙酸
該化合物係藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 10.0, 1.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.46 (d, J = 2.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 221.11。
Figure 02_image820
B-170. 5-((4-( 胺基甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )2- 氰基吡啶
該化合物係藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.64 - 8.54 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H)。ESMS(M+1)= 214.13。
Figure 02_image822
B-171. (1-((6- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺三氟乙酸
該化合物係藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.32 (tt, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 1.53 - 1.30 (m, 3H), 1.28 - 1.06 (m, 2H)。ESMS(M+1)= 229.22。
Figure 02_image824
B-172. (1-(2-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺
該化合物係藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.93 (s, 6H), 7.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 7.1, 4.4 Hz, 3H), 3.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。ESMS(M+1)= 271.25。
Figure 02_image826
B-173. 順式 -3-((3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽 步驟 1 ： ( 順式 -3-(2-((((Z)-1- 胺基 -2,2,2- 三氟亞乙基 ) 胺基 ) 氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將羰基二咪唑(450 mg，2.8 mmol)添加至順式-2-[3-(第三丁氧羰基胺基)環丁基]乙酸(527 mg，2.3 mmol)於二氯甲烷(8 ml)中之溶液中且在室溫下攪拌。5分鐘後，添加2,2,2-三氟-N'-羥基-乙脒(300 mg，2.3 mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。將反應物真空蒸發至乾且進行至步驟2。步驟 2 ： ( 順式 -3-((3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將來自步驟1之粗產物溶解於10 ml甲苯中且回流12小時。真空蒸發反應混合物且藉由管柱層析(SiO2 )、用庚烷至100%乙酸乙酯之梯度溶離來純化粗產物。合併相關溶離份且真空蒸發，得到標題產物(249 mg，34%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.29 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。ESI-MSm/z 計算值321.13004，實驗值325.3 (M+1)+ 步驟 3 ：順式 -3-((3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽 .
將(順式-3-((3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(239 mg，0.74 mmol)溶解於甲醇(8 ml)中，且添加HCl於二噁烷中之4M溶液，且在50℃下加熱混合物20 min。真空蒸發反應物，得到固體。用二乙醚及己烷洗滌此固體，過濾且乾燥，得到呈白色固體之標題產物(171 mg，89%產率)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 3.71 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.76 - 2.55 (m, 3H), 2.00 (qd, J = 9.5, 8.9, 2.5 Hz, 2H)。ESI-MSm/z 計算值221.07759，實驗值222.1 (M+1)+
Figure 02_image828
B-174. (1-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺
該化合物係藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 207.28。
Figure 02_image830
B-175. (1-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽
該化合物係藉由方法B製備。ESMS(M+1)= 272.17。
Figure 02_image832
B-176. (1-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺 步驟 A. ((1-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
在密封管中將第三丁醇鈉(3.8 ml，7.6 mmol)於THF中之2M溶液添加至((1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg，2.54 mmol)及5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(573 mg，2.54 mmol)於第三丁醇(12.5 ml)中之懸浮液中。將混合物音波處理10 min直至充分混合為止。用氮氣使混合物脫氣，接著添加t-BuXPhos鈀環Gen 2 (0.06當量)。密封反應且加熱至60℃，保持1小時。藉由管柱層析(SiO2 )、用二氯甲烷至20%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化粗產物。收集所需溶離份，用Biotage MP-TMT樹脂處理，過濾且蒸發以得到標題產物，其不進一步純化即使用。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.08 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。ESMS (M+1)= 343.32。步驟 B. (1-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺三氟乙酸酯 .
將((1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(105 mg，0.03 mmol)溶解於二氯甲烷中，且添加TFA (25 μL，0.03 mmol)並在室溫下攪拌反應物3小時。真空蒸發反應物，得到109 mg所需產物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.28 - 8.03 (m, 4H), 7.99 (s, 1H), 4.03 (q, J = 5.7 Hz, 2H)。ESMS (M+1)= 243.23。
Figure 02_image834
B-177. (1-((6-( 第三丁基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺
該化合物係藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.50 - 8.42 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.16 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 9H)。ESMS (M+1)= 345.34。
Figure 02_image836
B-178. 2-(5-((4-( 胺基甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基丙腈
該化合物係藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.72 (s, 6H)。ESMS (M+1)= 256.21。
Figure 02_image838
B-179. (1-((6-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺 . 步驟 A. ((1-((6-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將((1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯 (970 mg，3 mmol)及異丙烯基硼酸(515 mg，6 mmol)溶解於15 ml無水二噁烷中且用氮氣進行脫氣。將Pd(dppf)Cl2添加至混合物，且在80℃下加熱反應物7天。真空蒸發溶劑。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(20 ml)中且用水(2×10 ml)及鹽水洗滌。收集有機層且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以得到粗產物，其藉由管柱層析(SiO2 )、用己烷至50%乙酸乙酯之梯度溶離純化。合併所需溶離份且蒸發以得到呈淡棕色固體之所需產物(530 mg，49.9%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.54 - 8.38 (m, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 5.40 - 5.19 (m, 3H), 4.76 (s, 1H), 4.14 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 3H), 2.20 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H)。ESMS (M+1)= 329.17。步驟 B. (1-((6-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺三氟乙酸酯
藉由經TFA處理而去除Boc保護基以得到所需產物來製備化合物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 17.4, 8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 2.23 (dq, J = 1.5, 0.7 Hz, 3H)。ESMS (M+1)= 229.18。
Figure 02_image840
B-180. (1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲胺 步驟 A. 1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲腈
將1H-咪唑-4-甲腈(300 mg，3.22 mmol)及5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(662 mg，3.385 mmol)溶解於無水DMF (5 ml)中且冷卻至0℃。將氫化鈉(150 mg，3.7 mmol)逐份添加該溶液且在室溫下攪拌2小時。用飽和氯化銨(10 ml)淬滅反應物，接著真空蒸發溶劑。將殘餘物懸浮於二氯甲烷(20 ml)及水(20 ml)中。另外用二氯甲烷(20 ml)萃取水層。合併有機層，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發以得到粗產物，其藉由管柱層析(SiO2 )、用庚烷至100%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之標題產物(79 mg，9.7%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ H NMR (300 MHz, (m, 1H), 8.79-8.57 (m, 1H), 8.50 - 8.23 (m, 1H), 8.02 - 7.83 (m, 2H), 7.84 - 7.7 2 (m, 1H), 5.56 (s, 2H)。步驟 B. ((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(80 mg，0.32 mmol)、六水合二氯化鈷(15 mg，0.063 mmol)及二碳酸二第三丁酯(83.5 mg，0.3826 mmol)溶解於甲醇中且冷卻至0℃，接著逐份添加硼氫化鈉(36.5 mg，0.96 mmol)。攪拌反應物2小時。蒸發反應物後，添加二氯甲烷及水，且收集有機層並過濾以移除固態懸浮物。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，且真空蒸發以得到粗產物，其藉由管柱層析(SiO2 ，4 g)、用二氯甲烷至10%甲醇之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之標題產物(67 mg，57%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.4 8 - 8.29 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 2H ) , 7.05 - 6.83 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.17 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.1 H z , 2H), 1.25 (s, 9H); 19 F NMR (282 MH z , CDCl3 ) δ -67.91。步驟 C. (1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲胺
將((1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(68 mg，0.1822 mmol)溶解於二氯甲烷及TFA (207.8 mg，140.4 µL，1.822 mmol)中且在室溫下攪拌1小時。真空蒸發反應物以得到殘餘物，用二乙醚濕磨殘餘物，得到呈白色固體之產物(67 mg，100%產率)，其不經進一步純化即使用。
Figure 02_image842
B-181. (1-((2- 氯噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺
該化合物係藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (m, 2H), 7.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。ESMS (M+1)= 329.08。
Figure 02_image844
B-182. (1-((6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺
該化合物係藉由方法B製備。ESMS (M+1)= 239.13。
Figure 02_image846
B-183. (1-(3-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺三氟乙酸
該化合物係藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 3H), 7.93 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 4.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.90 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 - 2.01 (m, 2H)。ESMS (M+1)= 285.21
Figure 02_image848
B-184. (1-((6-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺三氟乙酸
該化合物係藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.07 (s, 2H)。ESMS (M+1)= 273.23。
Figure 02_image850
B-185. (1-((6-(1,1- 二氟乙基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽
該化合物係藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.65 - 8.54 (m, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.99 (td, J = 18.7, 0.6 Hz, 3H)。ESMS (M+1)= 253.14。
Figure 02_image852
B-186. (1-((2- 異丙基噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺三氟乙酸
該化合物係藉由方法B製備。1H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 7.94 - 7.71 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.17 - 2.94 (m, 1H), 1.41 - 1.15 (m, 6H)。
Figure 02_image854
B-187. (1-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲胺 步驟 1 ： 1-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲腈 .
將1H-1,2,4-三唑-3-甲腈(2 g，21.26 mmol)、5-(溴甲基)-1,3-二氟-2-甲氧基-苯(5.55 g，23.4 mmol)及碳酸鉀溶解於乙腈(20 ml)中且在室溫下攪拌3天。用20 ml水稀釋反應物且用乙酸乙酯(3×20 ml)萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到呈白色固體之粗產物，其藉由管柱層析、用庚烷至100%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之標題產物(2.33 g，43%產率)。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 9.01 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.5 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。步驟 2 ： (1-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲胺 .
將1-(3,5-二氟-4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈(1 g，4 mmol)添加至雷氏鎳於甲醇及氨中之漿液中，且在50 psi之氫氣下置於Paar振盪器上。經由矽藻土過濾反應混合物且真空蒸發濾液。藉由管柱層析(SiO2 )、用二氯甲烷至70%乙酸乙酯之梯度溶離來純化粗產物，得到呈白色固體之標題產物(796 mg，78%產率)；ESMS(M+1)= 255.11。
Figure 02_image856
B-188. (1-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲胺
藉由關於B-187報導之程序以2個步驟製備化合物。ESMS(M+1)= 273.12。
Figure 02_image858
B-189. (1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲胺
藉由關於B-187報導之程序以2個步驟製備化合物；ESMS(M+1)= 243.09。
Figure 02_image860
B-190. 1-[3-[[4-( 胺基甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ]-6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙酮鹽酸鹽 . 步驟 1 ： ((1-((2- 乙醯基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將過碘酸鈉(4.32 g，20.20 mmol)添加至((1-((2-(丙-1-烯-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯B-81 (2 g，5.045 mmol)於THF (10.00 mL)、丙酮(10.00 mL)及水(10.00 mL)中之溶液中且在冰浴中冷卻。將單水合三氯化釕(46 mg，0.204 mmol)添加至混合物且攪拌2小時。經由矽藻土過濾反應物且真空蒸發濾液。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中並用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )、用庚烷至60%乙酸乙酯之梯度溶離來純化粗油狀物。蒸發所需溶離份，得到產物(1.6 g)，其立即用於下一步驟中。步驟 2 ： 1-(3-((4-( 胺基甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙 -1- 酮鹽酸鹽 .
將((1-((2-乙醯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.6 g)溶解於二氯甲烷(10 ml)及2.1 ml TFA中且攪拌2小時。真空蒸發反應物，且將所得油狀物溶解於二氯甲烷中並用10%碳酸鈉洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。將所得油狀物溶解於二乙醚中，且添加5 ml含1 N HCl之二乙醚，產生白色固體，收集且乾燥該固體，得到標題產物(1.03 g，61%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 3H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H)。ESI-MS m/z計算值298.10416，實驗值299.13 (M+1)+。
Figure 02_image862
B-191. ( 反式 -4-(((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲胺 步驟 1 ： (( 反式 -4-(((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將偶氮二甲酸二異丙酯(500 μL，2.59 mmol)逐滴添加至((反式-4-(羥甲基)環己基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(525 mg，2.16 mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(410 mg，2.514 mmol)及三苯基膦(854 mg，3.26 mmol)於THF (15 ml)中之溶液中且攪拌反應物隔夜。將水(25 ml)添加至反應混合物，接著用乙酸乙酯(3×25 ml)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-100%二氯甲烷-乙酸乙酯梯度溶離來純化此粗產物。合併所需溶離份且蒸發，得到標題產物(670 mg，13%產率)。1H NMR (300 MHz, CD3 CN) δ 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 4H), 1.40 (d, J = 16.5 Hz, 10H), 1.28 - 0.85 (m, 5H)。步驟 2 ： ( 反式 -4-(((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲胺二鹽酸鹽 .
將((反式-4-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)環己基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(670 mg)溶解於10 ml二氯甲烷中。將4 M HCl (2 mL，8 mmol)於二噁烷中之溶液添加至溶液且攪拌1小時。真空蒸發反應物，得到固體，用二乙醚及己烷洗滌該固體，過濾且蒸發，得到標題產物(411 mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 7.59 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.83 (dd, J = 30.4, 16.5 Hz, 5H), 1.55 (s, 1H), 1.21 - 0.80 (m, 4H)。ESI-MSm/z 計算值288.14496，實驗值289.57 (M+1)+ 。
Figure 02_image864
B-192. (1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲胺 .
將5-(溴甲基)-1,2,3-三氟-苯(1 g，4.44 mmol)逐滴添加至疊氮化鈉(315 mg，4.85 mmol)於DMSO (30 ml)中之溶液中且在室溫下攪拌15 min。將炔丙基胺(245 mg，4.44 mmol)添加至溶液中，接著添加三乙胺(100 μL，0.66 mmol)及CuBr (637 mg，4.44 mmol)。在室溫下攪拌反應物30 min。將反應物倒入冰水(200 ml)中，且過濾所得沈澱物並用稀釋之氫氧化銨及水洗滌。藉由製備型逆相層析(C18管柱)、用0至100%乙腈/水(TFA改質劑)溶離來純化粗產物固體。合併所需溶離份且真空蒸發以得到呈黃色油狀物之產物(930 mg，86%產率)。ESMS (M+1)= 243.15
Figure 02_image866
B-193. (1-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲胺
藉由與B-192相同之程序製備化合物以得到所需產物。ESMS (M+1)=255.17。
Figure 02_image868
B-194. (1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲胺 步驟 1 ： 1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲腈 .
將1H-咪唑-4-甲腈(300 mg，3.22 mmol)及氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(662 mg，3.385 mmol)溶解於無水DMF (5 ml )中且冷卻至0℃。將氫化鈉(150 mg，3.72 mmol)逐份添加至混合物，隨後升溫至室溫。攪拌2小時後，用飽和氯化銨(10 ml)淬滅反應物。用二氯甲烷(25 ml)及水(20 ml)稀釋混合物且分離各層。用二氯甲烷(2×10 ml)萃取水層。用水(10 ml)及鹽水(2×10 ml)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )來純化粗產物以得到白色固體(79 mg，9.7%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ H NMR (300 MHz, (m, 1H), 8.79-8.57 (m, 1H), 8.50 - 8.23 (m, 1H), 8.02 - 7.83 (m, 2H), 7.84 - 7.7 2 (m, 1H), 5.56 (s, 2H)。步驟 2 ： ((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(79 mg，0.32 mmol)、六水合二氯化鈷(15 mg，0.063 mmol)及Boc2 O(83 mg，0.383)溶解於甲醇中且冷卻至0℃。將硼氫化鈉(36.5 mg，0.96 mmol)逐份添加至溶液且攪拌2小時。真空蒸發反應物。將黑色殘餘物懸浮於二氯甲烷及水中。收集有機層且過濾以移除固態懸浮物。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 ，4 g)、用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化所得殘餘物。合併所需溶離份且真空蒸發，得到呈白色固體之標題產物(67 mg，57%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.4 8 - 8.29 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 2H ) , 7.05 - 6.83 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.17 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.1 H z , 2H), 1.25 (s, 9H)。ESMS (M+1)= 357.19。步驟 3 ： (1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲胺 .
將((1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(68 mg，0.182 mmol)溶解於二氯甲烷(2ml)及TFA (140 μL，1.82 mmol)中且在室溫下攪拌1小時。真空蒸發反應物。用二乙醚濕磨所得殘餘物，得到白色固體(68 mg，定量產率)。化合物不經進一步特徵化即使用。
Figure 02_image870
B-195. 順式 -3-(((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁 -1- 胺 . 步驟 1 ： ( 順式 -3-(((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
在室溫下將偶氮二甲酸二乙酯(13 mL，40 %w/w，28 mmol)逐滴添加至(順式-3-(羥甲基)-環丁基)胺基甲酸第三丁酯(4.699 g，23.35 mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(4.2 g，25.7 mmol)及三苯基膦(7.349 g，6.492 mL，28.02 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中且攪拌1小時。蒸發溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷(100 ml)中且用2N氫氧化鈉(2×)洗滌。真空蒸發溶劑，得到油狀物，其藉由管柱層析(SiO2 )、用己烷至100%乙酸乙酯之梯度溶離來純化。蒸發所需溶離份，得到標題產物(3.11 g，38%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 4.02 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.37 (m, 3H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。ESI-MSm/z 計算值346.15042，實驗值347.27 (M+1)+ ；步驟 2 ：順式 -3-(((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁 -1- 胺 .
將(順式-3-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-環丁基)胺基甲酸第三丁酯(3.11 g，9 mmol)溶解於氯化氫(25 mL，4 M，100.0 mmol)於二噁烷中之4M溶液中。攪拌2小時後，將二乙醚添加至混合物，且收集並乾燥白色固體，得到白色固體：2.42 g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 3H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.57 (dt, J = 7.9, 1.7 Hz, 0H), 2.36 (tdd, J = 9.4, 6.1, 2.2 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 10.2 Hz, 2H)。ESI-MSm/z 計算值246.09799，實驗值247.13 (M+1)+ 。
Figure 02_image872
B-196. 反式 -3-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 環丁 -1- 胺 步驟 1 ： ( 反式 -3-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 環丁基 )- 胺基甲酸第三丁酯 .
在室溫下將偶氮二甲酸二乙酯(3.375 g，3.530 mL，40 %w/w，7.752 mmol)逐滴添加至(順式-3-羥基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.33 g，7.11 mmol)、2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(1.06 g，6.46 mmol)及三苯基膦(2.033 g，1.796 mL，7.752 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中。將反應物加熱至50℃，保持1小時。真空蒸發反應物，且藉由管柱層析(SiO2 )、用庚烷至100%乙酸乙酯之梯度溶離來純化殘餘物。合併所需溶離份且真空蒸發以得到1.79 g標題產物。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.40 (s, 2H), 5.02 - 4.86 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 2.63 (ddd, J = 11.7, 8.2, 3.4 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。步驟 2 ：反式 -3-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 環丁 -1- 胺 .
向(反式-3-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)環丁基)-胺基甲酸第三丁酯(1.77 g，5.289 mmol)添加氯化氫(27.58 mL，4 M，110.3 mmol)於二噁烷中之溶液，且在室溫下攪拌混合物16小時。形成沈澱物。將二乙醚添加至混合物且攪拌。收集白色固體，用二乙醚洗滌，且在50℃下真空乾燥，得到呈白色固體之標題產物1.28 g。1H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 8.54 (s, 2H), 5.16 (d, J = 25.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.74 (s, 4H)。
Figure 02_image874
B-197a. 反式 -3-(5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽 . B-197b. 反式 -3-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽 . 步驟 1 ： ( 反式 -3-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯及 ( 反式 -3-(5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將偶氮二甲酸二乙酯(27 mL，40 %w/w，59.29 mmol)添加至(順式-3-羥基環丁基)胺基甲酸第三丁酯 (10.09 g，53.89 mmol)及三苯基膦(15.78 g，60.16 mmol)於THF (150 mL)中之冷卻(0℃)混合物中，接著添加3-(三氟甲基)-4H-吡唑(8.18 g，60.11 mmol)。在50℃下加熱反應物12小時。移除溶劑，且藉由管柱層析(SiO2 )、用庚烷至乙酸乙酯之梯度溶離來純化殘餘物，從而分離兩種區位異構體。
作為( 反式 -3-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸 第三丁 酯 之峰1 (次要產物) (4.09 g，24%產率)1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.02 (ddd, J = 13.7, 8.2, 5.7 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 21.7 Hz,2H), 1.49 (d, J = 2.1 Hz, 9H)。ESI- M Sm/z 319.4。
作為( 反式 -3-(5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸 第三丁 酯 之峰2 (主要產物) (10.82 g，64%)1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.54 - 7.42 (m, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.00 - 4.87 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)。ESI- M Sm/z 319.4。步驟 2 ： B-197a. 反式 -3-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽 .
將(反式-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(4.22 g，13.36 mmol)溶解於甲醇(35 mL)中。添加2 M HCl於二乙醚中之溶液(31 mL，62.00 mmol)且在50℃下攪拌1小時。真空蒸發反應物，且用二乙醚及己烷洗滌所得固體，得到呈白色固體之標題產物(3.1 g，96%產率)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.34 - 5.27 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 2H)。ESI-MSm/z 206.08 (M+1)+ 。B-197b. 反式 -3-(5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽 .
將(反式-3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(10.82 g，35.44 mmol)溶解於甲醇(100 mL)中。將2 M HCl於二乙醚中之溶液(80 mL，160 mmol)添加至溶液中且在50℃下攪拌1小時。真空蒸發反應物，且用二乙醚及己烷洗滌所得固體，得到呈白色固體之標題產物(8.37 g，98%產率)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.82 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.17 (ddd, J = 13.9, 9.0, 5.1 Hz, 1H), 4.17 (ttd, J = 8.5, 5.8, 0.9 Hz, 1H), 2.95 (dddt, J = 14.0, 8.5, 5.5, 1.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 2H)。ESI-MSm/z 計算值205.08269，實驗值219.85 (M+1)+ 。
Figure 02_image876
B-198. 順式 -N1- 甲基 -N1-(5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 環丁烷 -1,3- 二胺 步驟 1 ： ( 順式 -3-((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將(順式-3-胺基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(2.0355 g，10.93 mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(2.2 g，12.05 mmol)及二異丙基乙胺(2.86 mL，16.42 mmol)溶解於異丙醇(2 mL)中且在150℃下於微波管中加熱1小時。用100 ml乙酸乙酯稀釋反應物，且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到固體，用二乙醚濕磨該固體。藉由真空過濾收集白色固體以得到呈白色固體之標題產物(3.32 g，89%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.34 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.95 (dtd, J = 10.0, 7.3, 2.9 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。ESI-MSm/z 333.18 (M+1)。步驟 2 ： ( 順式 -3-( 甲基 (5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將(順式-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(510 mg，1.496 mmol)、碳酸銫(975 mg，2.992 mmol)及碘甲烷(140 µL，2.249 mmol)於DMF (8 mL)中之混合物在室溫下攪拌24小時。真空蒸發反應混合物，且用等量水及乙酸乙酯(25 ml)處理所得殘餘物。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發以得到產物(518 mg，99%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.10 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。ESI-MSm/z 347.23 (M+1)+ 步驟 3 ：順式 -N1- 甲基 -N1-(5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 環丁烷 -1,3- 二胺 .
將(順式-3-(甲基(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(410 mg，1.168 mmol)溶解於甲醇(6 mL)中。添加HCl (6 mL，4 M，24.00 mmol)於二噁烷中之溶液，且在50℃下加熱反應物。真空蒸發反應物，且用庚烷濕磨所得殘餘物，隨後過濾以得到作為標題產物之白色固體(430 mg，定量產率)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 - 8.33 (m, 1H), 8.30 - 8.12 (m, 1H), 4.77 (tt, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.43 (dt, J = 12.3, 8.9 Hz, 2H)。ESI-MS 246.95 (M+1)+ 。
Figure 02_image878
B-199. 反式 -N1- 甲基 -N1-(5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 環丁烷 -1,3- 二胺
以與B-198類似之方式製備化合物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.24 (dt, J = 4.3, 2.1 Hz, 1H), 5.40 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 1H), 3.22 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.55 (ddt, J = 11.8, 5.1, 2.9 Hz, 2H)。ESI-MSm/z 247.13 (M+1)+ 。
Figure 02_image880
B-200. (S)-(1-((1-(3,5- 二氟苯基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 . 步驟 1. (S)-(1-(3,5- 二氟苯基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲醇 .
向[(2S)-吡咯啶-2-基]甲醇(600 mg，5.9 mmol)及1,3,5-三氟苯(1.02 g，7.7 mmol)於DMSO (0.5 mL)中之混合物中添加氟化銫(1.17 g，7.7 mmol)。將反應物加熱至80℃且攪拌48小時。將水(75 mL)添加至反應混合物，接著用乙酸乙酯(3×75 mL)萃取。用水(2×40 mL)及鹽水(1×40 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發以得到1.3 g (100%產率)標題化合物，其用於各步驟中。ESMS(M+1)= 214.01。步驟 2. (S)-4- 甲基苯磺酸 (1-(3,5- 二氟苯基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲酯 .
向(S)-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-基)甲醇(1.1 g，5.16 mmol)及三乙胺(1.1 g，10.87 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺醯氯(1.1 g，5.77 mmol)，且攪拌反應物16小時。將二乙醚(100 ml)添加至混合物且攪拌。濾出形成之沈澱物且用乙醚(50 ml)沖洗。用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌濾液 有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發以得到1.8 g (100%產率)標題產物，其不經進一步純化即用於步驟3中。ESMS(M+1)= 368.32。步驟 3. (S)-((1-((1-(3,5- 二氟苯基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將氫化鈉(92 mg，2.29 mmol)添加至N-(1H-吡唑-4-基甲基)胺基甲酸第三丁酯(376 mg，1.91 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中且攪拌1小時。逐滴添加含(S)-4-甲基苯磺酸(1-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-基)甲酯(771 mg，2.1 mmol)之2 ml DMF，且在室溫下攪拌反應物16小時。將水(75 mL)添加至反應混合物，接著用乙酸乙酯(3×75 mL)萃取。用水(2×40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物以得到標題化合物，重555 mg (74%產率)。ESMS(M+1)= 393.43。 步驟 4. (S)-(1-((1-(3,5- 二氟苯基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺鹽酸鹽 .
向(S)-((1-((1-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(555 mg，1.414 mmol)於二氯甲烷(3 ml)中之混合物中添加HCl (10 ml，10 mmol)於二乙醚中之1 M溶液。攪拌反應物2小時，且再添加5 ml含4M HCl(20 mmol)之二噁烷。攪拌反應物隔夜，隨後真空蒸發以得到標題化合物，104 mg (22%產率)。ESMS(M+1)= 293.44。
Figure 02_image882
B-201 ：反式 -3-((3,4- 二氟苯甲基 ) 氧基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽 . 步驟 1. ( 反式 -3-((3,4- 二氟苯甲基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
將氫化鈉(329 mg，8.23 mmol)添加至(反式-3-羥基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.4 g，7.48 mmol)及3,4-二氟苯甲基溴化物(1.01 g，7.48 mmol)於DMF (10 ml)中之冷卻溶液(0℃)中且在室溫下攪拌。將水添加至反應物，且藉由真空過濾收集所得白色沈澱物，用水充分洗滌，並真空乾燥以得到標題產物，2.01 g (89%產率)。ESMS(M+1)= 314.21步驟 2. 反式 -3-((3,4- 二氟苯甲基 ) 氧基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽
如下製備化合物：藉由溶解於20 mL含4M HCl (80.00 mmol)之二噁烷中來去除(反式-3-((3,4-二氟苯甲基)氧基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(2.01 g，6.415 mmol)之保護基。攪拌反應物2小時，隨後真空蒸發以得到呈鹽酸鹽形式之標題產物，重1.45 g (90.51%產率)。ESMS(M+1)= 214.16。B-202 及B-203 以與關於B-201 所描述之程序類似之方式製備：B-202 反式 -3-((3,4,5- 三氟苯甲基 ) 氧基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽 .
ESMS(M+1)= 232.22。B-203 順式 -3- 甲基 -3-((3,4,5- 三氟苯甲基 ) 氧基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽 .
ESMS(M+1)= 246.18。
Figure 02_image884
B-204. (1R,3R)-N1- 甲基 -N1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1,3- 二胺鹽酸鹽及 B-205. (1S,3R)-N1- 甲基 -N1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1,3- 二胺鹽酸鹽 步驟 1 ： ((1R,3R)-3-( 甲基 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )- 環戊基 ) 胺基甲酸第三丁酯及 ((1R,3S)-3-( 甲基 (4-( 三氟甲基 )- 苯基 ) 胺基 ) 環戊基 )- 胺基甲酸第三丁酯 .
將乙酸(8 ml)添加至(R)-(3-側氧基環戊基)胺基甲酸第三丁酯(773 mg，3.880 mmol)及N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(710 mg，4.06 mmol)於甲醇(8 mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌20 min。將三乙基矽烷(1.25 ml，7.83 mmol)添加至混合物，接著添加氯化銦(III)(260 mg，1.17 mmol)且在室溫下攪拌12小時。用飽和碳酸氫鈉中和反應物，且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-100%乙酸乙酯/庚烷梯度溶離來純化粗產物，得到呈非對映異構體形式之產物混合物(726 mg，52%產率)。藉由SFC (OJ-H管柱，20×250 mm；10%甲醇(5 mM氨)/ 90% CO2 ，等度，80 ml/min)分離非對映異構體以得到：((1R,3R)-3-( 甲基 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 環戊基 )- 胺基甲酸第三丁酯
(296 mg)：SFC Rt 0.646 min。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.44 (dt, J = 16.3, 8.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。ESI-MSm/z 計算值358.1868，實驗值359.25 (M+1)+ ； [α] = 43.3 ° (c=1.0, 甲醇)。((1R,3S)-3-( 甲基 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 環戊基 )- 胺基甲酸第三丁酯
(312 mg)：SFC Rt 0.79 min。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.28 (dq, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.96 (dt, J = 14.5, 8.1 Hz, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.56 (ddd, J = 18.3, 9.3, 6.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。ESI-MSm/z 計算值358.1868，實驗值359.25 (M+1)+ ； [α] = -46 ° (c=1.0, 甲醇)。步驟 2 ： B-204. (1R ,3R )-N 1- 甲基 -N 1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1,3- 二胺鹽酸鹽
如下製備化合物：將((1R,3R)-3-(甲基(4-(三氟甲基)苯基)胺基)環戊基)-胺基甲酸第三丁酯(296 mg)於甲醇(6 ml)及含4 M HCl之二噁烷(6 ml)中去除保護基。蒸發反應物，得到呈鹽酸鹽形式之標題產物(290 mg)。1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 4.68 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.36 (d, J = 46.8 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 39.1 Hz, 3H), 1.81 (s, 1H); ESI-MSm/z 計算值258.13437，實驗值259.2 (M+1)+ 。B-205. (1S ,3R )-N 1- 甲基 -N 1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1,3- 二胺鹽酸鹽
藉由相同程序製備化合物以得到呈HCl鹽形式之產物(320 mg)。1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.64 - 4.42 (m, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.16 (ddd, J = 60.7, 30.2, 11.4 Hz, 5H)。ESI-MSm/z 計算值258.13437，實驗值259.2 (M+1)+ ；B-206. (1R ,3S )-N 1- 甲基 -N 1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1,3- 二胺鹽酸鹽
以與B-204及B-205相同之方式得到產物來製備化合物。1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 43.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.38 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.33 - 2.01 (m, 5H)。ESI-MSm/z 計算值258.13437，實驗值259.2 (M+1)+ ；B-207. (1S ,3S )-N 1- 甲基 -N 1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1,3- 二胺鹽酸鹽
以與B-204及B-205相同之方式得到產物來製備化合物。1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 1H), 3.36 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 2.65 - 2.35 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 62.9, 22.4 Hz, 3H), 1.83 (ddt, J = 13.3, 11.1, 7.8 Hz, 1H)。ESI-MSm/z 計算值258.13437，實驗值259.2 (M+1)+ 。
Figure 02_image886
B-208. (1-((6- 氟 -2-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 甲胺三氟乙酸鹽
以與關於中間物B-81所報導相同之方式製備化合物。ESI-MSm/z 247.13 (M+1)+ 。
Figure 02_image888
B-209. 順式 -N1-(5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 環丁烷 -1,3- 二胺 .
將HCl (22 ml，88 mmol)於二噁烷中之4 M溶液添加至(順式-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(參見B-198 步驟1之產物；2 g，5.89 mmol)於甲醇(25 ml)中之溶液中且在室溫下攪拌2小時。真空蒸發反應物且用二乙醚濕磨所得固體，過濾且在真空烘箱中於50℃下乾燥以得到標題產物(1.98 g，90%產率)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 4.43 - 4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 2.97 (dtd, J = 10.1, 7.3, 2.9 Hz, 2H), 2.39 (qt, J = 8.9, 2.5 Hz, 2H)。ESI-MSm/z 計算值232.09358，實驗值233.13 (M+1)+ 。
Figure 02_image890
B-210. 順式 -3-((5-( 三氟甲基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽
以與B-197相同之方式以2個步驟得到標題產物來製備化合物。1H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 7.77 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.55 (m, 1H), 2.53 - 2.37 (m, 2H), 1.99 (ddd, J = 19.0, 9.5, 2.7 Hz, 2H)。ESI-MSm/z 實驗值220.2 (M+1)+ 。
Figure 02_image892
B-211.N -(( 順式 -3- 胺基環丁基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 胺二鹽酸鹽
以與B-197相同之方式以兩個步驟得到標題產物來製備化合物。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 0H), 3.66 (s, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 2.50 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H)。ESI-MSm/z 計算值246.10924，實驗值247.18 (M+1)+ 。
Figure 02_image894
B-212. (1S ,3R )-N 1-(5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 環戊烷 -1,3- 二胺鹽酸鹽
以與B-197相同之方式得到標題產物來製備化合物。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.26 (p, J = 1.4 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 2.71 (dt, J = 14.3, 7.5 Hz, 1H), 2.20 (dddt, J = 11.2, 9.2, 5.7, 3.3 Hz, 2H), 1.93 (tdd, J = 10.5, 8.0, 5.1 Hz, 2H), 1.75 (dt, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H)。
Figure 02_image896
B-213. (1S ,3S )-3-(((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁 -1- 胺
步驟1：((1s ,3s )-3-(((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向含順式-N -[3-(羥甲基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(5.8 g，28.8 mmol)及三苯基膦(9.1 g，34.7 mmol)之THF (80 mL)中添加偶氮二甲酸二乙酯(15.8 mL，40 %w/w，34.69 mmol)，接著添加2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(5.0 g，30.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。移除THF，添加100 mL二氯甲烷，用2 N NaOH洗滌兩次。真空濃縮有機相。藉由矽膠層析使用EtOAc/庚烷純化所得殘餘物，得到8.17 g所需產物：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.51 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.11 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.67 - 2.41 (m, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 1H)。 步驟2：(1S ,3S )-3-(((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁 -1- 胺
在室溫下向含N -[3-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基甲基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯3 (8.17 g，23.51 mmol)之甲醇(20 mL)中添加含氯化氫(27 mL，4 M溶液，108 mmol)之二噁烷。在50℃下攪拌30分鐘。蒸發有機物，且用醚-庚烷洗滌所得殘餘物，得到6.5 g呈HCl鹽形式之所需產物：1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.61 (s, 2H), 4.20 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.73 (tt, J = 8.7, 7.6 Hz, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 2.24 - 1.94 (m, 2H); ESI-MSm/z 計算值247.09，實驗值248.17 (M+1)+ ；滯留時間：0.58分鐘。實例 2. 本發明化合物之製備 2A. 表 4 之化合物之製備
Figure 02_image898
表 4.
Figure 108114117-A0304-0004
 A. 方法 A 之通用程序 ： 化合物 46 ： (7S)-2-(((1-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(7S)-2-氯-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(9.4 g，41.5 mmol)及(1-(3,5-二氟-4-甲氧基-5-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)甲胺鹽酸鹽(13.8 g，42.3 mmol)溶解於170 ml第三丁醇中且用氮氣脫氣。將第三丁醇鈉(13.94 g，145 mmol)添加至混合物，接著添加t-BuXPhos苯乙胺氯化鈀(II)(亦稱為tBuXPhos Pd Gen 1) (570 mg，0.83 mmol)。用氮氣吹掃反應物5分鐘，隨後加熱至50℃，保持2小時。真空蒸發溶劑，且將水(200 ml)添加至殘餘物並用二氯甲烷(2×200 ml)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由管柱層析(330 g SiO)、用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物。合併所需溶離份且真空蒸發以得到綠色固體。將綠色固體溶解於二氯甲烷(100 ml)中，在室溫下將4.5 g Biotage MP-TMT樹脂攪拌16小時(以移除Pd)。經由氟羅里矽土及矽藻土過濾溶劑，獲得澄清無色溶液。真空蒸發濾液，得到白色泡沫。將庚烷添加至殘餘物且攪拌1小時。藉由真空過濾收集所得物質且在真空烘箱中於50℃下乾燥20小時以得到標題產物，重15 g (80.7%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.87 (m, 2H), 6.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 0.9 Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H); F19 NMR δ -128.50, -128.53 ppm; ESMS(M+1)= 444.28。mp= 136-138 ℃。對掌性HPLC (AD-H管柱；40%異丙醇/60%己烷/0.1%二乙胺) Rt= 8.906 min. (98% ee)；[α]D = 44.02° (c=1, 甲醇)。B. 方法 B 之通用程序 ： 化合物 1 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(7S)-2-氯-4,5,7,8-四甲基-7H-喋啶-6-酮(90 g，373.9 mmol)及(1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基)甲胺鹽酸鹽(108.4 g，448.7 mmol)溶解於正丁醇(1.35 L)中且在氮氣下加熱回流20小時。真空移除溶劑。將所得殘餘物溶解於飽和碳酸氫鈉(1 L)中且用乙酸乙酯(1.5 L)萃取。用乙酸乙酯(1 L)進一步萃取水層。合併萃取物，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-100%丙酮/己烷梯度溶離來純化粗產物。合併所需溶離份且真空蒸發。將第三丁基甲基醚(500 ml)及庚烷(200 ml)添加至經蒸發物質。藉由後續真空過濾，接著用第三丁基甲基醚洗滌，隨後在真空烘箱中於50℃下乾燥隔夜來獲得標題產物，重59 g (38.1%產率)。1H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 7.60 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H); F19 NMR δ 118.04 ppm; ESMS(M+1)= 410.36 min。對掌性HPLC (IA管柱；40%乙醇/60%己烷，等度), Rt= 12.775 min；[α]D = 20.2° (c=1, 甲醇)。化合物 53 ： (7S)-2-(((1- 苯甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺鹽酸鹽反應以得到標題化合物；產率41%；1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.85 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=378.34。化合物 27 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-35與B-2反應以得到標題化合物；產率78%：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 27.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H) = 396.14。化合物 4 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-2反應以得到標題化合物；產率68.8%；1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.81 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=396.32;對掌性HPLC (AD-H管柱；40%異丙醇/60%己烷(0.1%二乙胺，等度)：Rt 7.018 min. (98% ee); [α]D 20 +44.8° (c=1, 甲醇)。化合物 41 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-1與B-2反應以得到標題化合物；產率62% 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.63 - 7.48 (m, 3H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=382.31。化合物 22 ： (7S)-8- 乙基 -2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5,7- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-24與B-2反應以得到標題化合物；產率62% 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.45 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.93 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 3.93 (dq, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.01 (tt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 - 1.06 (m, 3H); ESMS (M+H)=410.23。化合物 19 ： (7S)-5,7- 二乙基 -2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-8- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-43與B-2反應以得到標題化合物；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ δ 7.51 (s, 2H), 7.34 (d, J =0.8 Hz, 1H),7.23 - 7.11 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.90 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 6.0, 3.7 Hz, 1H), 3.97 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 3.77 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.95 (dtt, J = 15.0, 7.5, 3.7 Hz, 1H), 1.79 (dqd, J = 14.7, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 424.23。化合物 32 ： (7S)-7- 乙基 -2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-8- 異丙基 -5- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-18與B-2反應以得到標題化合物；46%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.44 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.44 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 7.6, 3.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.81 (dtt, J = 15.1, 7.5, 3.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.25 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 438.32。化合物 52 ： (7S)-7- 乙基 -2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-8- 異丙基 -5- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-19與B-2反應以得到標題化合物；47%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.01 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.54 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 1H), 3.68 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 1.29 - 1.07 (m, 12H); ESMS(M+1)= 438.32化合物 24 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5,8- 二甲基 -7- 丙基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-50與B-2反應以得到標題化合物； 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 5.7, 4.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.18 (dtt, J = 9.1, 7.3, 6.0 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 424.23化合物 26 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5,8- 二甲基 -7-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-10與B-2反應以得到標題化合物；5%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.62 - 4.49 (m, 3H), 3.28 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 3.05 (ddd, J = 17.7, 4.8, 2.7 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 17.7, 2.8 Hz, 1H); ESMS(M+1)= 420.22化合物 20 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-5,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-20與B-2反應以得到標題化合物；1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.42 - 7.21 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.44 - 4.22 (m, 1H), 3.90 - 3.66 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 9H), 1.32 - 1.13 (m, 3H); ESMS(M+1)=440.21。化合物 30 ： (7S)-5,8- 二乙基 -2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-22與B-2反應以得到標題化合物；44%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.95 (dd, J = 17.0, 3.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.19 - 3.60 (m, 4H), 3.14 - 2.92 (m, 1H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.14 (dt, J = 14.2, 5.4 Hz, 6H); ESMS (M+H)=424.27。化合物 11 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7-(2- 羥乙基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-25與B-2反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.13 (m, 3H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.63 - 4.41 (m, 3H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 2.45 - 2.01 (m, 2H); ESMS(M+1)= 398.24。化合物 38 ： (7S)-5,8- 二乙基 -2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7-(2- 羥乙基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-26與B-2反應以得到標題化合物；14%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.84 (s, 1H), 7.70 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.66 - 4.34 (m, 5H), 4.22 - 3.77 (m, 4H), 2.52 - 2.26 (m, 2H), 1.32 - 1.12 (m, 6H); ESMS (M+H)=454.43。化合物 34 ： (7S)-5,7,8- 三乙基 -2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-30與B-2反應以得到標題化合物；43%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.63 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.99 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.82 (tq, J = 14.0, 6.9 Hz, 2H), 3.52 (dq, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 3.31 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 2.16 - 1.92 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.20 (m, 6H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 452.27。化合物 221 ： 2'-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4',8'- 二甲基 -5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丙烷 -1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-16與B-2反應以得到標題化合物；17%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.67 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.61 δ 1.37 (m, 4H); ESMS(M+H)= 408.42。化合物 222 ： 2'-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4'- 甲基 -5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丙烷 -1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-53與B-2反應以得到標題化合物；23%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 8.7, 5.9 Hz, 2H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.45 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 2H), 1.03 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H); ESMS (M+1)= 394.38。化合物 223 ： 2'-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4',5',8'- 三甲基 -5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丙烷 -1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-33與B-2反應以得到標題化合物；32%產率。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (br.s, 1H), 7.97 (br.s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.40 (br.s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 2H); ESMS (M+H)=422.18。化合物 227 ： 2'-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5',8'- 二甲基 -5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丙烷 -1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-36與B-2反應以得到標題化合物；25%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 3H), 7.21 - 6.99 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.96 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.63 - 1.54 (m, 4H); ESMS (M+H)=408.2。化合物 232 ： 5',8'- 二乙基 -2'-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丙烷 -1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-37與B-2反應以得到標題化合物；79%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.85 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.65 - 1.44 (m, 4H), 1.20 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS (M+H)=436.25。化合物 228 ： 2'-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5',8'- 二甲基 -5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 氧雜環丁烷 -3,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-52與B-2反應以得到標題化合物；40%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 7.03 - 6.88 (m, 2H), 5.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.76 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.23 (s, 3H); ESMS (M+1)= 424.23。化合物 224 ： 2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5,7,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-14與B-2反應以得到標題化合物；27%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.68 (d, J = 14.7 Hz, 6H); ESMS (M+H)=409.89。化合物 225 ： 2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5,7,7- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-54與B-2反應以得到標題化合物；55%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.99 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 2H), 7.08 (td, J = 8.7, 4.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H); ESMS (M+1)= 395.89。化合物 230 ： 5,8- 二乙基 -2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,7- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-15與B-2反應以得到標題化合物；61%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.88 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.18 (dt, J = 9.4, 7.1 Hz, 6H); ESMS (M+H)=438.27。化合物 9 ： (7S)-7- 乙基 -2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-8- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-41與B-2反應以得到標題化合物；61%產率。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 5.3, 3.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.10 - 1.85 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESMS (M+H)=396.18。分析性SFC (AD-H管柱；45%甲醇(0.2%二乙胺)/55% CO2；等度)：Rt 6.12 min. (99% ee); [α]D = 26.7° (c=1, DMSO)。化合物 2 ： (7S)-7- 乙基 -2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-32與B-2反應以得到標題產物；44%。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.16 (dq, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 1.72 (tt, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESMS (M+H)=424.27。化合物 3 ： (7R)-7- 乙基 -2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-31與B-2反應以得到標題產物；45%。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.53 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (dd,J = 8.4, 5.4Hz, 2H), 7.02 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.96 (d,J = 22.6 Hz, 1H), 4.41 (d,J = 5.6 Hz,2H), 3.28 (s, 3H), 3.01 (d,J = 7.4 Hz, 3H), 2.19 (td,J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 1.76 (dq,J =14.5, 7.3 Hz, 1H), 0.80 (t,J = 7.3 Hz, 3H); ESMS (M+H)=424.32。化合物 234 ： (7R)-5,7,8- 三乙基 -2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
以與上文描述類似之方式使用中間物A-28及B-2製備此化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 7.03 - 6.88 (m, 2H), 5.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.76 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.23 (s, 3H); ESMS (M+1)= 424.23。化合物 69 ： (7S)-2-(((1-(3- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-3反應以得到標題產物；76%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 3H), 7.07 - 6.93 (m, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=396.23; [α]D 20 +45.0° (c=1, 甲醇)。化合物 55 ： (7S)-4-((4-(((4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲腈
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-8反應以得到標題產物；49%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.77 (s, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.28 (s, 4H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=403.18。[α]D = 14.2° (c=1, DMSO)。化合物 382 ： (7S)-2-(((1-(1-(4- 氟苯基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-4反應，得到呈非對映異構體之混合物形式之標題產物。藉由SFC層析(Whelk-O2，10×250 mm管柱；40% MeOH (0.2% Et2 N)，60% CO2 ，等度；15 ml/min)分離該等非對映異構體，且其經指定為非對映異構體A (Rt 5.337 min)及B (Rt 7.164 min)。化合物 71 ： (7S)-2-(((1-((S)-1-(4- 氟苯基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.76 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=410.27。分析性SFC層析(Whelk-O2管柱，4.6×100 mm；40% MeOH (0.2% Et2 N)，60% CO2 ，等度；5 ml/min)：Rt 5.053 min. (97.4 %de)。化合物 72 ： (7S)-2-(((1-((R)-1-(4- 氟苯基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.76 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)=410.31。分析性SFC層析(Whelk-O2管柱，4.6×100 mm；40% MeOH (0.2% Et2 N)，60% CO2 ，等度；5 ml/min)：Rt 6.505 min. (99.2 %de)。化合物 149 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-5反應以得到標題產物；48%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (s, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 3H), 7.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=446.17。化合物 147 ： (7S)-7,8- 二甲基 -2-(((1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-1與B-5反應以得到標題產物；48%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 432.35。化合物 45 ： (7S)-7,8- 二甲基 -2-(((1-(3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-1與B-6反應以得到標題產物；48%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.63 - 7.35 (m, 7H), 5.33 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 432.27。化合物 49 ： (7S)-5,8- 二乙基 -7-(2- 羥乙基 )-2-(((1-(3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-26與B-6反應以得到標題產物；14%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.66 - 7.35 (m, 7H), 5.34 (s, 2H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 4.07 (ddt, J = 39.0, 14.3, 7.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.61 (m, 3H), 3.11 (dt, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 2.13 (dt, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 1.82 (tt, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 1.24 (td, J = 7.1, 6.0 Hz, 6H); ESMS (M+H)= 504.28。化合物 47 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-(3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-6反應以得到標題產物；65%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.61-7.32 (m, 6 H), 5.33 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.45 - 3.70 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=446.28; [α]D 20 +49.2° (c=1, 甲醇)。化合物 68 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-7反應以得到標題產物；48%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=446.24。化合物 78 ： (7S)-2-(((1-(2- 異丙基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-9反應以得到標題產物；45%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.16 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 - 1.10 (m, 6H); ESMS (M+H)=420.33。化合物 79 ： (7S)-2-(((1-(2- 異丙基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-1與B-9反應以得到標題產物；48%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.27 - 7.03 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.16 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESMS (M+H)= 406.23。化合物 80 ： (7S)-2-(((1-(3- 異丙基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-10反應以得到標題產物；62%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 7.38 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.90 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESMS (M+H)=420.28。化合物 81 ： (7S)-2-(((1-(3- 異丙基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-1與B-10反應以得到標題產物；60%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 6.98 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESMS (M+H)= 406.32。化合物 14 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-23反應以得到標題產物；31%產率。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=446.31; [α]D 20 +23.4 ° (c=1, 甲醇)。化合物 122 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-23反應以得到標題產物；44%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.90 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=432.15。化合物 42 ： (7S)-7,8- 二甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-1與B-23反應以得到標題產物；65%產率。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.66 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 8.5, 6.6 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=418.29; [α]D 20 +39.2o (c=1.04, DMSO)。化合物 229 ： 5,7,7,8- 四甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-14與B-23反應以得到標題產物；91%產率。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.57 (s, 6H); ESMS (M+H)=446.4。化合物 15 ： (7S)-7- 乙基 -5,8- 二甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-42與B-23反應以得到標題產物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 1H) δ 7.65 (s, 1H), 7.44 (s,1H) 7.28 (s, 1H), 6.92 - 6.68 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 5.4, 3.4 Hz, 1H), 3.12 (s, 4H), 3.11 (s, 4H), 1.91 (pd, J = 7.3, 4.4 Hz, 2H), 0.64 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 446.19。化合物 36 ： (7S)-7- 乙基 -8- 異丙基 -5- 甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-18與B-23反應以得到標題產物；38%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.45 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 7.6, 3.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.54 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 6H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 474.28。化合物 33 ： (7S)-7- 乙基 -5- 甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-8-(2,2,2- 三氟乙基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-45與B-23反應以得到標題產物；30.4%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.98 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.04 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 5.16 - 5.02 (m, 1H), 4.71 - 4.50 (m, 2H), 4.17 (dt, J = 17.4, 8.6 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 1.1 Hz, 5H), 2.10 - 1.90 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 514.12。化合物 51 ： (7S)-5- 乙基 -8- 異丙基 -7- 甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-19與B-23反應以得到標題產物；80%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.00 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.54 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.87 (dq, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 1.19 (m, 12H); ESMS (M+H)= 474.37。化合物 31 ： (7S)-5,8- 二乙基 -7- 甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-22與B-23反應以得到標題產物；75%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.62 (m, 3H), 3.04 (dq, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 13.5, 7.1 Hz, 6H); ESMS (M+H)=460.28。化合物 231 ： 5,8- 二乙基 -7,7- 二甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-15與B-23反應以得到標題產物；42%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 6.69 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.63 (dq, J = 27.4, 6.7 Hz, 4H), 0.44 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 0.02 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 6H); ESMS (M+H)=474.24。化合物 35 ： (7S)-5,7,8- 三乙基 -7- 甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-30與B-23反應以得到標題產物；62%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.31 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 13.3, 5.9 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.65 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.02 (dt, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 2H), 3.56 (dq, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 2.15 - 1.90 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 0.76 (d, J = 7.4 Hz, 3H); ESMS (M+H)=488.28。化合物 235 ：(7R)-5,7,8- 三乙基 -7- 甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
以與上文描述類似之方式使用中間物A-28及B-28製備此化合物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 6.73 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.78 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 2H), 5.45 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.96 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 1.82 (dq, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.61 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 1.04 (s, 1H), 0.61 (s, 2H), 0.47 - 0.16 (m, 2H); ESMS (M+1)= 452.31。化合物 39 ： (7S)-7-(2- 羥乙基 )-2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-25與B-23反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.64 - 4.43 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 6.8, 5.5 Hz, 2H), 2.31 - 2.00 (m, 2H); ESMS(M+1)= 434.14。化合物 37 ： (7S)-5,8- 二乙基 -7-(2- 羥乙基 )-2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-26與B-23反應以得到標題產物；4%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.76 (s, 1H), 7.54 (d, J = 14.2 Hz, 1.5H), 7.42 (s, 0.5H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.67 - 4.39 (m, 4H), 4.24 - 3.77 (m, 4H), 3.75 - 3.36 (m, 2H), 2.53 - 2.21 (m, 2H), 1.32 - 1.12 (m, 6H; ESMS (M+H)=490.26。化合物 233 ： 5',8'- 二乙基 -2'-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丙烷 -1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-37與B-23反應以得到標題產物；46%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.47 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.85 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48 - 3.36 (77m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.24 - 1.16 (m, 3H), 1.16 - 1.06 (m, 3H); ESMS (M+H)=472.21。化合物 23 ： (7S)-5,8- 二甲基 -7- 丙基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-50與B-23反應以得到標題產物；45%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.71 - 7.64 (m, 1H), 77.52 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.5, 6.6 Hz, 2H), 5.30 - 5.23 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 5.8, 4.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.30 - 1.09 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 460.19。化合物 25 ： (7S)-5,8- 二甲基 -7-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-10與B-23反應以得到標題產物；5%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.62 - 4.49 (m, 3H), 3.29 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 3.06 (ddd, J = 17.6, 4.8, 2.7 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 18.0, 2.9 Hz, 1H); ESMS (M+H)=456.19。化合物 21 ： (7S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-5,8- 二甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-20與B-23反應以得到標題產物；6%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.78 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.39 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 6H), 1.24 (dd, J = 23.0, 6.5 Hz, 3H); ESMS (M+H)=476.17。化合物 140 ： (7S)-2-(((1-(3,4- 二氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-11反應以得到標題產物；72%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.41 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 - 6.88 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=414.12。化合物 28 ： (7S)-2-(((1-(3,4- 二氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-11反應以得到標題產物；4%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 - 7.01 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS (M+H)=428.23。化合物 141 ： (7S)-2-(((1-(3,4- 二氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-1與B-11反應以得到標題產物；45%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 7.20 - 6.90 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 400.12。化合物 29 ： (7S)-2-(((1-(2,4- 二氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-12反應以得到標題產物；4%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.76 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.89 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS (M+H)=428.23。化合物 65 ： (7S)-2-(((1-(2- 氯 -4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-13反應以得到標題產物；6%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.55 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.09 - 6.89 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=430.21。化合物 66 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟 -2- 甲基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-14反應以得到標題產物；55%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.75 (s, 1H), 7.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.82 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 4.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.23 (d, J = 16.9 Hz, 6H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=410.23。化合物 67 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-15反應以得到標題產物；76%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.18 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=464.2。化合物 17 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(((1-(2,3,4- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-22反應以得到標題產物；53%產率。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.32 (dddd, J = 10.2, 9.3, 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.20 - 6.98 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=446.3。化合物 16 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(((1-(2,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-24反應以得到標題產物；53%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.03 - 6.86 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=446.3。Chiralpak IB管柱(25%乙醇/75%己烷)：Rt 10.838 min.; 96.2 % ee。[α]D 20 +15.2° (c=1, 甲醇)。化合物 18 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(((1-(2,4,6- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-80反應以得到標題產物；35%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.72 (s, 1H), 7.50 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 9.0, 7.8, 4.7 Hz, 2H), 5.36 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.38 - 4.19 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS (M+H)=446.15。化合物 146 ： (7S)-2-(((1-(3- 氟 -4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-17反應以得到標題產物；52%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=426.32化合物 75 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟 -3- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-16反應以得到標題產物；84%產率。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 (s, 1H), 7.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 11.0, 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J = 8.4, 4.2, 2.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 5.5, 1.3 Hz, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.77 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.96 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.32 (dd, J = 6.8, 0.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=426.18。化合物 148 ： (7S)-2-(((1-(3- 氟 -4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-1與B-17反應以得到標題產物；34%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.03 - 6.86 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 411.98。化合物 181 ： (7S)-2-(((1-( 苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -5- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-19反應以得到標題產物；31%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.67 (m, 3H), 5.96 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 422.18。化合物 83 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟 -2- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-1反應以得到標題產物；84%產率。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.70 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=426.3。化合物 84 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟 -2- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-1反應以得到標題產物；30%產率。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.36 (s, 2H), 7.48 (dt, J = 22.5, 11.3 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.7, 7.4, 2.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.62 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.35 - 3.31 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 440.26。化合物 87 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟 -2- 羥基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(7S)-2-(((1-(4-氟-2-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(化合物83；350 mg，0.765 mmol)溶解於20 ml二氯甲烷中。將1 M三溴化硼溶液(4.6 ml，4.6 mmol)添加至溶液且在室溫下攪拌18小時。藉由添加甲醇淬滅反應物，接著真空蒸發反應混合物。藉由製備型HPLC (C18管柱；10-100%乙腈/水(0.1% TFA))純化所得粗產物。真空蒸發所需溶離份，得到標題產物，重249 mg (71%產率)。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.35 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.56 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.33 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=412.21。化合物 44 ： (7S)-2-(((1-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-1與B-20反應以得到標題產物；27%產率。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=430.24。化合物 48 ： (7S)-2-(((1-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5,8- 二乙基 -7-(2- 羥乙基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-26與B-20反應以得到標題產物；18%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.75 (dq, J = 8.2, 0.6 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.52 - 4.32 (m, 3H), 4.27 - 3.95 (m, 4H), 3.87 - 3.61 (m, 2H), 3.18 (ddt, J = 14.1, 11.3, 7.1 Hz, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 1H), 1.88 (ddt, J = 14.2, 9.5, 4.7 Hz, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 8H); ESMS (M+H)=502.3。化合物 88 ： (7S)-2-(((1-(2,4- 二氟 -3- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-21反應以得到標題產物；75%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (bs, 1H), 7.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.92 - 6.70 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.99 (q, J = 1.2 Hz, 3H), 3.10 - 2.95 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.46 - 1.30 (m, 3H); ESMS (M+H)=444.28。化合物 63 ： (7S)-5- 氟 -2-((4-(((4,5,7,8- 四甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲腈
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-18反應以得到標題產物；27%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.26 (m, 3H), 5.45 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.88 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.31 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.02 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.36 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.21 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 3H); ESMS (M+H)=435.37。化合物 64 ： (7S)-5- 氟 -2-((4-(((4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲腈
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-18反應以得到標題產物；27%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.39 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 5.44 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.83 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=421.3。化合物 8 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-25反應以得到標題產物；13%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 4.43 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.32 (tdd, J = 6.9, 4.4, 3.1 Hz, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS (M+H)=424.3。化合物 6 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-25反應以得到標題產物；13%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.52 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 4.41 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.39 - 4.24 (m, 3H), 3.24 (d, J = 19.9 Hz, 3H), 3.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.55 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 3H); ESMS (M+H)=410.3。化合物 13 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7-(2- 羥乙基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-25與B-25反應以得到標題產物。ESMS(M+1)= 412.24。化合物 123 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-28反應以得到標題產物；6%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 2H), 4.70 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 16.7 Hz, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=446.2。化合物 103 ： (7S)-2-(((1-(2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-33反應以得到標題產物；57%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): ppm 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.26 - 2.38 (m, 1 H), 2.77 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.04 - 3.22 (m, 1 H), 3.29 - 3.80 (m, 4 H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.81 - 5.03 (m, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 5.57 (s, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 2 H), 7.13 - 7.20 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H); ESMS (M+H)= 396.2。化合物 109 ： (7S)-2-(((1-(2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-1與B-33反應以得到標題產物；34%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 4.45 (ddd, J = 5.8, 4.6, 1.4 Hz, 4H), 4.29 (dd, J = 5.6, 4.9 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 412.26。化合物 104 ： (7S)-2-(((1-(3-(4- 氟苯基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-32反應以得到標題產物；50%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.51 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.08 (td, J = 7.0, 2.4 Hz, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 2H), 2.27 - 2.09 (m, 5H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; ESMS (M+H)= 424.2。化合物 110 ： (7S)-2-(((1-(3-(4- 氟苯基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-1與B-32反應以得到標題產物；49%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 2H), 4.07 (td, J = 6.9, 4.5 Hz, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 2H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)=410.27。化合物 105 ： (7S)-2-(((1-(3,4- 二氟苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-26反應以得到標題產物；52%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.77 (s, 1H), 7.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.17 - 6.95 (m, 2H), 6.90 - 6.67 (m, 2H), 4.81 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 3.09 (d, J = 18.5 Hz, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ; ESMS (M+H)=428.24。化合物 111 ： (7S)-2-(((1-(3,4- 二氟苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-1與B-26反應以得到標題產物；55%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (dt, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 6.90 - 6.72 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 5.8, 3.5 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 414.24。化合物 119 ： (7S)-2-(((1-(2,4- 二氟苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-1與B-27反應以得到標題產物；26%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.96 - 6.64 (m, 3H), 4.40 (dd, J = 5.9, 3.4 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 18.1 Hz, 5H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 414.19。化合物 106 ： (7S)-2-(((1-(2,4- 二氟苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-27反應以得到標題產物；38%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.51 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.65 (m, 4H), 4.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.23 (m, 4H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 428.24。化合物 121 ： (7S)-2-(((1-(4- 乙氧基苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-1與B-31反應以得到標題產物；37%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.41 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 2H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 4.05 (dq, J = 27.2, 6.9 Hz, 3H), 3.09 (s, 5H), 1.51 - 1.35 (m, 6H); ESMS (M+H)= 422.25。化合物 108 ： (7S)-2-(((1-(4- 乙氧基苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-31反應以得到標題產物；55%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 4.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.05 (dq, J = 21.0, 6.9 Hz, 3H), 3.07 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 2.23 (s, 3H), 1.48 - 1.36 (m, 6H); ESMS (M+H)= 436.29。化合物 120 ： (7S)-2-(((1-(3,5- 二氟苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-1與B-30反應以得到標題產物；8%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.72 - 6.53 (m, 3H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 4.29 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 5H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 414.19。化合物 107 ： (7S)-2-(((1-(3,5- 二氟苯乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-30反應以得到標題產物；6.4%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.53 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.74 - 6.53 (m, 3H), 4.81 (s, 1H), 4.44 - 4.23 (m, 4H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=428.24。化合物 112 ： (7S)-2-((( 反式 -1-(3-(4- 氟苯基 ) 環丁基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-34反應以得到標題產物；80%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.93 (ddd, J = 13.0, 6.5, 3.0 Hz, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 4H); ESMS (M+H)=436.25。化合物 137 ： (7S)-2-(((1-(3-(4- 氟苯基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-51反應以得到標題產物；82%產率。ESMS (M+1)= 450.17。化合物 113 ： (7S)-2-(((1-(2- 環己基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-35反應以得到標題產物；94%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.84 (s, 0H), 7.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.24 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.79 - 1.59 (m, 7H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23 (ddd, J = 22.4, 7.7, 3.9 Hz, 3H), 1.06 - 0.82 (m, 3H); ESMS (M+H)=398.26。化合物 115 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-36反應以得到標題產物；21%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.61 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (dt, J = 8.8, 7.0 Hz, 3H), 3.93 - 3.72 (m, 2H), 3.28 (td, J = 11.6, 2.0 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.73 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.33 化合物58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 5.3 Hz, 3H); ESMS (M+H)=400.15。化合物 58 ： (7S)-2-(((1-((4,4- 二氟環己基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-37反應以得到標題產物；15%產率。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.39 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.41 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.22 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 3H), 1.98 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 1.84 - 1.57 (m, 4H), 1.48 - 1.36 (m, 3H); ESMS (M+H)=420.33。化合物 5 ： (7S)-2-(((1-( 環丁基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-38反應以得到標題產物；29%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.69 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.79 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.11 - 1.72 (m, 6H), 1.58 - 1.49 (m, 3H); ESMS (M+H)= 356.3。化合物 7 ： (7S)-2-(((1-( 環丁基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-38反應以得到標題產物；25%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.66 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.86 - 2.70 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.11 - 1.71 (m, 6H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 370.34。化合物 61 ： (7S)-2-(((1-((3,3- 二氟環丁基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法AB如下製備化合物：使中間物A-2與B-39反應以得到標題產物；13%產率。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.58 (dddd, J = 17.9, 9.3, 4.8, 1.8 Hz, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=392.25。化合物 133 ： (7S)-2-(((1-(2- 環戊基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-40反應以得到標題產物；42%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.55 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.88 - 1.43 (m, 9H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 - 1.02 (m, 2H); ESMS (M+H)=384.25。化合物 134 ：(7S)-2-(((1-( 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-43反應，得到呈非對映異構體之混合物形式之標題產物；22%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 3.86 (qd, J = 13.7, 7.9 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 2.19 (s, 4H), 1.95 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.80 - 1.46 (m, 3H), 1.36 (t, J = 8.4 Hz, 6H), 1.20 (ddd, J = 23.4, 14.1, 4.7 Hz, 2H), 0.78 (ddd, J = 12.3, 5.4, 2.1 Hz, 1H); ESMS (M+H)=396.27。
首先藉由SFC (管柱：Chiralpak AD-H，10×250 mm[ 30% MeOH (0.2%二乙胺)/70% CO2 ，等度；10 ml/min)分離該等非對映異構體，得到峰C及D以及峰A及B之混合物。任意指定立體化學。化合物 150
峰C：滯留時間：1.193 min (99 %de)；重17 mg1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.48 - 2.29 (m, 1H), 2.18 (s, 4H), 1.97 (s, 1H), 1.80 - 1.47 (m, 3H), 1.46 - 1.15 (m, 8H), 0.78 (ddd, J = 12.3, 5.4, 2.2 Hz, 1H)。ESMS(M+1)= 396.21化合物 151
峰D：滯留時間：1.375 min (99.2 %de) 23 mg1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.19 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.97 (s, 1H), 1.63 (dtdd, J = 23.1, 15.7, 7.7, 3.5 Hz, 3H), 1.44 - 1.09 (m, 8H), 0.78 (ddd, J = 12.3, 5.5, 2.1 Hz, 1H)。ESMS(M+1)= 396.32化合物 156 及 157
(峰A及B)係藉由對掌性HPLC (管柱：Chiralpak OJ-H；20% 1:1 MeOH:EtOH/80%己烷(0.2%DEA)，等度，20 ml/min)分離。化合物 156
峰A：滯留時間：11.38分鐘(100%de) 9.3 mg；ESMS(M+1)= 396.36。化合物 157
峰B：滯留時間：13.89 min (96.4%de) 8.0 mgESMS(M+1)= 396.32化合物 114 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((S)-2- 甲基丁基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-42反應以得到標題產物；18%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.49 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.07 - 1.87 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.41 - 1.03 (m, 2H), 0.99 - 0.88 (m, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 358.23。化合物 118 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-65反應以得到標題產物；56%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.64 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 3H), 4.14 - 3.93 (m, 3H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.02 (ddd, J = 12.2, 10.6, 3.9 Hz, 4H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=372.23。化合物 126 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((6-((1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-149反應以得到標題產物；8%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.07 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.49 (s, 1H),4.57 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 1.0 Hz,2H), 3.57 (s, 1H), 3.05 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8Hz, 3H); ESMS (M+H)= 462.24。化合物 91 ： (7S)-2-(((1-(2-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-45反應以得到標題產物；18%產率。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 6.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 6.1, 3.4 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 424.24。對掌性HPLC 95.5% ee。化合物 116 ：(7S)-2-(((1-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-44反應以得到標題產物；53 %產率。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 6.3, 2.3 Hz, 2H), 5.52 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 16.7, 7.3 Hz, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.13 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.30 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 6.2 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 404.2。化合物 117 ： (7S)-2-(((1-(6- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-46反應以得到標題產物；61%產率。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.61 (dd, J = 12.0, 6.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 1H), 6.77 - 6.61 (m, 1H), 5.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.25 (dt, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 3H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 16.7, 10.5, 5.9 Hz, 1H), 2.39 (dt, J = 21.8, 7.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 3H) ; ESMS(M+1)= 422.2。化合物 97 ：(7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-47反應以得到標題產物；61%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.27 (s, 1H), 8.13 - 7.91 (m, 2H), 7.82 - 7.50 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.23 (d, J = 19.0 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 432.17。95% ee。化合物 98 ：(7S)-2-(((1-(2,4- 二氟苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-48反應以得到標題產物；61%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.61 (m, 2H), 7.33 - 6.90 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 400.32。95% ee。化合物 76 ： (7S)-2-(((1-(3,4- 二甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-49反應以得到標題產物；20%產率。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 2H), 6.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.01 - 4.86 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 438.25。化合物 154 及化合物 155 ： (7S)-2-(((1-((1R,2R)-2-(4- 氟苯基 ) 環丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮及 (7S)-2-(((1-((1S,2S)-2-(4- 氟苯基 ) 環丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與(1-((順式)-2-(4-氟苯基)環丙基)-1H-吡唑-4-基)甲胺反應以得到呈非對映異構混合物形式(化合物 144) 之標題產物。藉由SFC (管柱：AD-H管柱，20×250 mm；35% IPA(0.2%二乙胺)，65% CO2 ，等度)分離該等非對映異構體以得到非對映異構體A及B：
非對映異構體A：滯留時間：1.023 min.；97.4%ee；121 mg；1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.07 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.91 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.89 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 3.97 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.48 (ddd, J = 9.7, 6.6, 3.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 422.29。
非對映異構體B：滯留時間1.214 min.；96.2%ee；126 mg；1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.41 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.03 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 3.97 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.47 (ddd, J = 9.7, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.70 (dt, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 422.29。化合物 152 及化合物 153 ： (7S)-2-(((1-((1R,2R)-2-(4- 氟苯基 ) 環丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮及 (7S)-2-(((1-((1S,2S)-2-(4- 氟苯基 ) 環丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-3與(1-((順式)-2-(4-氟苯基)環丙基)-1H-吡唑-4-基)甲胺反應以得到呈非對映異構混合物形式(化合物 145 )之標題產物。藉由SFC (管柱：AD-H管柱，10×250 mm；40% MeOH (0.2%二乙胺)，60%CO2 ，等度)分離該等非對映異構體以得到非對映異構體A及B：
非對映異構體A：滯留時間：0.919 min.；99%ee；51 mg；1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 10.3, 3.4 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.33 (dd, J = 14.9, 5.9 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.72 (dt, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 436.29。
非對映異構體B：滯留時間：11.118 min.；99%ee；52 mg；1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41 (s, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.92 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 3.92 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 7.6, 3.9 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.49 (tt, J = 15.5, 7.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (d, J = 25.6 Hz, 1H), 1.72 (dt, J = 6.0, 5.2 Hz, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 436.29。化合物 89 及化合物 90 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((S)-2- 苯基丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 及(7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((R)-2- 苯基丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-95反應，得到呈非對映異構體(化合物 85) 之混合物形式之標題產物。藉由對掌性HPLC (Chiralpak AD-H管柱；30% 1:1 MeOH:EtOH/己烷 0.2% DEA)分離該等非對映異構體。
非對映異構體A：滯留時間：13.37 min；重55.5 mg；1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) d 7.42 (s, 1H), 7.28 - 7.04 (m, 6H), 4.28 (s, 2H), 4.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H); ESMS(M+1)= 406.22
非對映異構體B：滯留時間：18.23 min.；重52.6 mg；1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.42 (s, 1H), 7.28 - 7.05 (m, 6H), 4.28 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 406.22。化合物 95 及化合物 96 ： (7S)-2-(((1-((S)-2-(4- 氟苯基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 及(7S)-2-(((1-((R)-2-(4- 氟苯基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-96反應，得到呈非對映異構體(化合物 86 )之混合物形式之標題產物。藉由對掌性HPLC (Chiralpak AD-H 30% 1:1 MeOH:EtOH/己烷 0.2% DEA)分離該等非對映異構體以得到：
非對映異構體A：滯留時間：14.96 min.；99%ee；重20 mg；1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 2H), 4.56 - 4.24 (m, 5H), 3.19 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.54 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 424.23。
非對映異構體B：滯留時間：18.04 min.；99%ee；重20 mg；1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 2H), 4.56 - 4.24 (m, 5H), 3.19 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.54 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 424.23。化合物 92 ： (7S)-2-(((1-(2-(4- 氟苯基 )-2- 甲基丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-50反應以得到標題產物；92%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.42 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 5.3 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 4.4 Hz, 6H); ESMS(M+1)= 438.23。化合物 101 及化合物 102 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((R)-1- 苯基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 及(7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((S)-1- 苯基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-97反應，得到呈非對映異構體(化合物 93 )之混合物形式之標題產物。藉由對掌性HPLC (Chiralpak OJ-H 30% 1:1 MeOH:EtOH (0.2% DEA)/70%己烷)分離該等非對映異構體以得到：
非對映異構體A：RT=7.55 min；重164.9 mg；1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 2H)。ESMS(M+1)= 406.22。
非對映異構體B：RT=13.30 min.；重141.7 mg；1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.25 - 7.07 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.32 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.04 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 406.22。
化合物 99 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 . 在0℃下向(7S)-4-(4-(((4,7,8-三甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫喋啶-2-基)胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(88 mg，0.193 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加BBr3 (1 mL，0.964 mmol)於二氯甲烷中之1 M溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後升溫至室溫且攪拌16小時。用甲醇(2 mL)淬滅反應物且真空蒸發溶劑。藉由管柱層析(125 g C-18管柱；梯度5-95% ACN/水0.1% TFA)純化殘餘物，得到標題產物(52 mg，58%)。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.73 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 3H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.19 (td, J = 13.0, 4.6 Hz, 2H), 2.34 - 2.16 (m, 7H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 371.24。藉由所提供之通用程序製備以下化合物 ( 化合物 124 及 125) 。
向(7S)-4,7,8-三甲基-2-(((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(化合物 99 ；60 mg，0.162 mmol)及DIPEA (85 uL，0.486 mmol)於二氯甲烷(1 ml)中之懸浮液中添加適當酸氯化物(0.162 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液16小時，用水(2 ml)淬滅。分離有機層且在氮氣流下蒸發溶劑。藉由逆相層析(C18管柱；梯度5-95% ACN/水0.1% TFA)純化殘餘物。蒸發所需溶離份，且將經純化物質溶解於1 ml甲醇中並使其穿過PL-HCO3樹脂濾筒以得到所需產物。化合物 124 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-(1-(3,4,5- 三氟苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
自(7S)-4,7,8-三甲基-2-(((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮與3,4,5-三氟苯甲醯氯之反應獲得15 mg標題產物。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.65 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.68 (bs, 1H), 4.51 - 4.33 (m, 3H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.77 (bs, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.13 - 1.92 (m, 4H); ESMS(M+1)= 529.16。化合物 125 ： (7S)-2-(((1-(1-(4- 氟苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
自(7S)-4,7,8-三甲基-2-(((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮與4-氟苯甲醯氯之反應獲得6.6 mg標題產物。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 - 4.33 (m, 4H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (bs, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.01 (s, 4H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 493.24。化合物 130 ： (7S)-2-(((1-(1-(4- 氟苯基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
在室溫下向(7S)-4,7,8-三甲基-2-(((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(化合物 99 ；100 mg，0.270 mg)及1-溴-4-氟苯(57.0 mg，0.324 mmol)於第三丁醇(3 mL)中之懸浮液中添加NaOtBu (540 mL，2 M於THF中，1.08 mmol)。用N2 使溶液脫氣10 min，且添加t-BuXPhos鈀環(palladacycle) (19 mg，0.027 mmol)。使反應混合物升溫至50℃，且攪拌16小時。用DMSO (1 mL)稀釋冷卻溶液，且經由氟羅里矽土過濾並藉由管柱層析(C-18管柱；梯度5-95% ACN/水0.1% TFA)純化。真空蒸發所需溶離份，溶解於甲醇中並經由PL-HCO3 MP樹脂濾筒使其不含鹼，且進行蒸發，得到呈透明玻璃形式之所需產物(2.1 mg，1.6%)。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 465.24。化合物 179 ： (7S)-2-(((1-(1-(3,5- 二氟苯基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
於放入1,3,5-三氟苯(化合物 99 ；325 mg，2.45 mmol)之密封管中添加(7S)-4,7,8-三甲基-2-(((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(140 mg，0.3779 mmol)於DMSO (1 mL)及三乙胺(0.5 ml)中之溶液，且在70℃下加熱20小時。反應不完全，因此在170℃下加熱2小時。將反應物冷卻至室溫，且倒入75 ml水中並用乙酸乙酯(3×75 ml)萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-10%甲醇(0.1%氨)/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物，得到標題產物，重68 mg (35%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.65 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.53 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.27 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.19 (m, 3H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 17.9, 7.0 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 1.0 Hz, 5H), 2.26 - 1.96 (m, 6H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 483.44。對掌性HPLC (Chiral PAK IC管柱，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺)：Rt=9.473分鐘；97%ee。
Figure 02_image1174
化合物 131 及 132 ：(7S)-2-[[1-[(2S)-2-(4- 氟苯基 )-2- 羥基 - 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ] 甲胺基 ]-4,7,8- 三甲基 -5,7- 二氫喋啶 -6- 酮 及(7S)-2-[[1-[(2R)-2-(4- 氟苯基 )-2- 羥基 - 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ] 甲胺基 ]-4,7,8- 三甲基 -5,7- 二氫喋啶 -6- 酮 .
在室溫下將硼氫化鈉(36 mg，0.9446 mmol)添加至(7S)-2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-側氧基-乙基]吡唑-4-基]甲胺基]-4,7,8-三甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(200 mg，0.4723 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中。攪拌反應物2小時，接著添加2 ml丙酮以淬火反應物。真空移除溶劑，且將所得粗產物溶解於5 ml水中並用乙酸乙酯(2×25 ml)萃取。合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到粗產物，其藉由管柱層析、用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化。真空蒸發所需溶離份，得到135 mg (62%產率)呈非對映異構體(化合物 100) 之混合物形式之標題產物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 7.47 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.09 (td, J = 9.0, 0.9 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.89 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.07 (m, 4H), 4.05 - 3.91 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 426.36。
藉由對掌性HPLC (OJ-H管柱，20×250 mm；70%己烷/15%甲醇/15%乙醇/0.2%二乙胺，等度；20 ml/min流速)分離該等非對映異構體以得到18 mg各非對映異構體：
非對映異構體A：Rt 8.897 min.；90.8% ee
非對映異構體B：Rt 11.245 min.；86% ee。
Figure 02_image1176
化合物 128 ：(7S)-2-(((1-(2-(4- 氟苯基 )-2- 羥丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
在-78℃下向(7S)-2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-側氧基-乙基]吡唑-4-基]甲胺基]-4,7,8-三甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(125 mg，0.29 mmol)於無水THF中之溶液中添加MeMgBr (405.5 mg，393.7 µL，3 M，1.18 mmol)。在-78℃下攪拌反應物2小時。將反應物升溫至室溫且攪拌24小時。用飽和氯化銨淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。真空蒸發萃取物，得到粗產物。產物及未反應起始物質不可分離，因此將粗產物溶解於甲醇中，且將0.3 ml肼添加至溶液並攪拌2小時。真空蒸發混合物，且藉由管柱層析、用二氯甲烷至0-20%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化粗產物。蒸發所需溶離份以得到所需產物，重6.9 mg (5%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.48 (brs, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 1.1 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 440.32。
Figure 02_image1178
化合物 50 ： (7S)-2-(((1-(3,5- 二氟 -4- 羥基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(7S)-2-(((1-(3,5-二氟-4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(34 mg，0.07781 mmol)溶解於10 ml二氯甲烷中。將三溴化硼(400 μl；0.4 mmol)於二氯甲烷中之1 M溶液添加至溶液且在室溫下攪拌18小時。將甲醇添加至混合物以淬火反應物。真空蒸發溶劑以得到殘餘物，將其溶解於DMSO中，過濾，且藉由逆相製備型HPLC (乙腈/水/TFA)純化。藉由穿過PL-HCO3 MPSPE濾筒中和所需溶離份。蒸發溶劑，得到14 mg所需產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.64 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 416.26。化合物 73 及 74 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 及(7S)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-98反應以得到呈區位異構體之混合物形式之標題產物。混合物不可藉由管柱層析分離。藉由SFC (管柱：AD-H，110×250 mm；40%甲醇(0.2%二乙胺/60% CO2 )分離該等區位異構體以得到各個別區位異構體。
峰A：Rt 0.783分鐘。主要，(93 mg，46%產率) 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.91 - 8.32 (m, 1H), 7.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 410.16。
峰B：Rt 1.595分鐘。次要，(53 mg，26%產率) 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.97 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 - 6.91 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.81 - 4.61 (m, 1H), 4.34 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 449.32。 2B. 表 5 之化合物之製備
Figure 02_image1180
表 5.
Figure 108114117-A0304-0005
 化合物 138 ：(7S)-2-(((1-((3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-85反應以得到標題產物；48%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=397.15。對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷，等度) Rt 13.781 min.；98% ee。化合物 139 ：(7S)-2-(((1-((1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-86反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.49 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)=396.16。對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷，等度)Rt 15.157 min.；97% ee。化合物 158 ： (7S)-2-(((1-((3- 乙基 -5- 甲基異噁唑 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-87反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.47 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ESMS (M+H)=411.29。化合物 159 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-88反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.54 - 4.41 (m, 2H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS (M+H)= 450.22。化合物 160 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-89反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.68 - 6.51 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 450.17; 對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷，等度) Rt 7.083 min.；97% ee。[α]D 20 +48.2° (c=0.71, 1:1甲醇/二氯甲烷)。化合物 189 ： (7S)-2-(((1-((1- 乙基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-90反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 464.26。對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷，等度) Rt 6.691 min.；92% ee。化合物 190 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((1- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-91反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS (M+H)= 450.26。對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷，等度) Rt 8.817 min.；95.6% ee。化合物 191 ： (7S)-2-(((1-((1- 乙基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-92反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.38 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 396.3。對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷，等度) Rt 17.014 min.；99% ee。化合物 192 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-93反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.64 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.49 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 436.29。對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷，等度) Rt 6.85 min.；91.6% ee。化合物 193 ： (7S)-2-(((1-((2,5- 二甲基噁唑 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-94反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 397.31。對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷，等度) Rt 11.821 min.；92% ee。
Figure 02_image1202
化合物 40 R6 = CH3 ： (7S)-2-(((5-(4- 氟苯基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與(5-(4-氟苯基)呋喃-2-基)甲胺反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 6.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.33 (dt, J = 3.3, 0.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 382.31。化合物 43 R6 = H ： (7S)-2-(((5-(4- 氟苯基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-1與(5-(4-氟苯基)呋喃-2-基)甲胺反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.36 - 6.28 (m, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 2H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 368.26。化合物 59 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((4- 苯基噻唑 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與(4-苯基噻唑-2-基)甲胺反應以得到標題產物。ESMS(M+1)= 381.33。化合物 60 ： (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((2-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與(2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基)甲胺反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.94 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.28 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 3.14 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.76 (s, 6H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 382.32。化合物 62 ： (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((2- 嗎啉基吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與(2-嗎啉基吡啶-4-基)甲胺反應以得到標題產物。ESMS(M+1)= 384.39。 2C. 表 6 之化合物之製備 .
Figure 02_image1204
表 6.
Figure 108114117-A0304-0006
 化合物 161 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-(5- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-153反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.77 - 8.67 (m, 2H), 7.85 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.79 (t, J = 0.8 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 448.19。化合物 162 ： (7S)-2-(((1-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-151反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.60 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 398.26。化合物 163 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-152反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.54 (s, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 393.89。化合物 164 ： (7S)-7,8- 二甲基 -2-(((1-(5- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-1與B-153反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.75 - 8.65 (m, 2H), 7.84 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 2H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.77 (t, J = 0.8 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 434.27。化合物 165 ： (7S)-2-(((1-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-1與B-151反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 - 8.56 (m, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 5.54 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 384.21。化合物 166 ： (7S)-7,8- 二甲基 -2-(((1-((2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-1與B-152反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.57 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 5.28 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 380.25。 2D. 表 7 之化合物之製備 通用流程
Figure 02_image1218
表 7.
Figure 108114117-A0304-0007
 化合物 136 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(7S)-2-氯-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(A-2；40 g，176.5 mmol)、(1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲胺鹽酸鹽(B-52；78.4 g，212 mmol)及第三丁醇鈉(59.4 g，618 mmol)溶解於第三丁醇(640 ml)中且用氮氣吹掃。將tBuXPhos Pd Gen 1 (2.42 g，3.53 mmol)添加至混合物且觀測到放熱(溫度升至48℃)。將反應溫度維持在50℃達30分鐘。真空移除溶劑，且將所得殘餘物溶解於水(1公升)中，並用二氯甲烷(2×600 ml)萃取。用鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。將矽藻土(110 g)添加至濾液，且真空蒸發溶劑。將固體殘餘物無水裝載於1.5 kg矽膠上且用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度溶離。真空蒸發所需溶離份，得到綠色泡沫。將泡沫產物溶解於600 ml二氯甲烷中，且添加35 g Biotage Mp-TMT樹脂並攪拌隔夜。經由氟羅里矽土墊過濾溶劑，且用乙酸乙酯洗滌。真空蒸發濾液。將庚烷(800 ml)添加至所得物質且攪拌30分鐘，接著真空過濾，隨後用庚烷洗滌。用庚烷洗滌該物質，隨後在真空烘箱中於55℃下乾燥以得到標題產物，64 g (80.4%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.61 (s, 1H), 7.68 (t, J = 1.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 447.3;對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；20% MeOH/30% EtOH/50%己烷(0.1%二乙胺)，等度) Rt 7.548 (98.6% ee)。[α]D = 45.5° (c=1, 甲醇); mp= 175-176℃。化合物 177 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-52反應以得到標題產物。產率20%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.60 (m, 1H), 7.97 - 7.81 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 461.43; 對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；20% MeOH/30% EtOH/50%己烷(0.1%二乙胺)，等度) Rt 10.137 min. (99% ee)。化合物 77 ： (7S)-2-(((1-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,5,7- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-53反應以得到標題化合物；88 mg，產率38.31%； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.90 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.7, 7.6, 2.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.06 - 4.89 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 397.11。對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；20% MeOH/30% EtOH/50%己烷(0.1%二乙胺)，等度) Rt 3.751 min. (98% ee)。[α]D = 47.0° (c=0.97, 甲醇)。化合物 82 ： (7S)-2-(((1-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-53反應以得到標題化合物；產率58.05%；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.23 - 8.07 (m, 1H), 7.67 (td, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 411.27;對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；20% MeOH/30% EtOH/50%己烷(0.1%二乙胺)，等度) Rt 16.201 min (65% ee)。化合物 94 ： (7S)-2-(((1-((6- 氟 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序A如下製備化合物：使A-2與B-54反應以得到標題化合物；產率32%；1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.84 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.99 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 411.32。化合物 129 ： (7S)-2-(((1-((6- 異丙氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將氫化鈉(12.48 mg，0.5200 mmol)添加至(S )-2-(((1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)甲基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H )-酮(44 mg，0.1040 mmol)於異丙醇(1.5 mL)中之溶液中。在60℃下加熱混合物3小時。用飽和NH4Cl溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯(2×15 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析(SiO2 ) (用0-6%甲醇/二氯甲烷梯度溶離)進行純化以得到所需產物。產率87.2%。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.97 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 5.20 (dt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.92 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 451.35。
藉由如關於化合物129所報導之通用程序製備以下三種化合物，化合物135、167及168。化合物 135 ： (7S)-2-(((1-((6- 異丙氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由關於化合物 129 所報導之程序如下製備化合物：使(7S )-2-(((1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)甲基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H )-酮與異丙醇反應以得到標題化合物；產率93%；1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 1H), 7.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 5.28 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.92 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。ESMS(M+1)= 437.25。化合物 167 ： (7S)-2-(((1-((6-( 第三丁氧基 )-4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由關於化合物 129 所報導之程序如下製備化合物：使第三丁醇與(S)-2-(((1-((6-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮反應以得到標題化合物；產率0.7%；1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 (s, 1H), 7.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.53 - 6.44 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 465.44。化合物 168 ： (7S)-2-(((1-((6- 異丙氧基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由關於化合物 129 所報導之程序如下製備化合物：使異丙醇與(7S)-2-(((1-((6-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(化合物 94 )反應以得到標題化合物。產率1.4%。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 6.54 - 6.42 (m, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 5H)。ESMS(M+1)= 451.44。化合物 10 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((6-( 甲胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 ( 方法 D).
向(7S)-2-[[1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑-4-基]甲胺基]-4,7,8-三甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(100 mg，0.2486 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加甲胺(68.26 µL，4.37 M，0.2983 mmol)，將混合物在密封容器中加熱過週末。LCMS指示反應完成。移除溶劑後，於逆相C18層析(ACN/H2O 0-50%於20 cv中)上純化粗物質，得到所需產物。產率60%。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.03 - 7.90 (m, 1H), 7.83 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.03 (h, J = 7.3, 6.7 Hz, 1H), 5.38 - 5.18 (m, 2H), 4.53 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 4.31 (tt, J = 6.8, 3.4 Hz, 1H), 3.03 (q, J = 6.9 Hz, 3H), 2.30 (q, J = 6.6 Hz, 3H), 1.61 - 1.40 (m, 3H)。ESI-MSm/z 計算值407.44，實驗值408.35。化合物 173 ： (7S )-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H )- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-55反應以得到標題化合物；產率82.5%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s,1H), 8.36 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 393.31。化合物 174 及化合物 175 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((S)-1-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮及 (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((R)-1-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-150反應以得到非對映異構體(化合物 172 )之混合物；64%產率。藉由SFC (IC管柱，10×250 mm；40%乙醇(0.2%二乙胺)/60% CO2，等度；10 ml/min)分離該等非對映異構體以得到非對映異構體A及非對映異構體B。
非對映異構體A：對掌性HPLC (Chiral PAK IC管柱，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺)：Rt=6.81分鐘；99%ee。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.58 (brs, 1H), 5.77 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 461.48。
非對映異構體B：對掌性HPLC (Chiral PAK IC管柱，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺)：Rt=7.17分鐘；99%ee。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.68 (brs, 1H), 5.78 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.82 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 461.48。化合物 176 ： (7S)-5-((4-(((4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )2- 氰基吡啶
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-56反應以得到標題化合物；15%產率。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 6.2, 1.5 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 404.3。化合物 178 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與(1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲胺鹽酸鹽反應以得到標題化合物；43%產率。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.62 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 393.30。化合物 180 ： (7S)-2-(((1-((2- 氟吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-58反應以得到標題化合物；14%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 397.26。化合物 182 ： (7S )-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H )- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-59反應以得到標題化合物；51%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.79 - 8.70 (m, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 447.18。化合物 183 ： (7S) )-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H )- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-60反應以得到標題化合物；56%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.64 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 447.15。化合物 184 ： (7S )-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H )- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-61反應以得到標題化合物；41%產率。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 447.28。化合物 187 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-62反應以得到標題化合物；48%產率。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 447.32。對掌性HPLC (Chiralpak AD-H；50% (1:1 MeOH-EtOH)/50%庚烷(0.2%二乙胺)：70% ee。化合物 188 ： (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-63反應以得到標題化合物；17%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.47 (s, 1H), 7.55 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.29 (m, 2H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 461.43。對掌性HPLC (Chiral PAK IC管柱，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺)：Rt=7.998 min.；(97%ee)。化合物 194 ： (7S)-2-(((1-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 . 步驟 1 ： N-(2-(((1-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-6- 甲基 -5- 硝基嘧啶 -4- 基 )-N- 甲基 -L- 丙胺酸甲酯
將中間物A-40 (N-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-甲基-L-丙胺酸甲酯；400 mg，1.39 mmol)及中間物B-67 ((1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲胺鹽酸鹽；482 mg，1.45 mmol)之混合物溶解於N-甲基吡咯啶-2-酮(5 ml)及三乙胺(1 ml，7mmol)中，且在60℃下加熱2小時。將反應物冷卻至室溫且倒入冰中，產生黃色沈澱物。藉由真空過濾收集沈澱物，隨後藉由管柱層析(SiO2 )、用0-8%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化。真空蒸發所需溶離份以得到標題產物，重312 mg (46.8%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 14.2, 8.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.4 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 475.35。步驟 2 ： (7S)-2-(((1-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將鉑/碳(30 mg)添加至N-(2-(((1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-甲基-L-丙胺酸甲酯(150 mg，0.31mmol)於四氫呋喃(5 ml)中之溶液中且置於50 psi之氫氣下16小時。經由矽藻土及氟羅里矽土過濾反應物並用二氯甲烷充分沖洗。真空蒸發溶劑，且藉由管柱層析、用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物。蒸發所需溶離份以得到標題產物，47 mg (35%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.00 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 413.46。對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷)：Rt 15.484分鐘；(95%ee)。化合物 195 ： (7S)-7,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-1與B-52反應以得到標題化合物；15%產率。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H)。ESMS(M+1)= 433.28。對掌性HPLC (Chiral PAK IC管柱，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺)：Rt=16.928 min.(97.8%ee)。化合物 196 ： (7S)-2-(((1-((6-( 二甲胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(7S)-2-(((1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(200 mg，0.4972 mmol)及N,N-二甲胺(75.55 µL，0.5966 mmol)溶解於甲醇中且在70℃下於密封管中加熱16小時。真空蒸發反應物，且藉由管柱層析(SiO2 )、用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物。合併所需溶離份且蒸發，得到標題化合物，重144 mg (67%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (brs, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.98 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 422.4。化合物 197 ： (7S)-2-(((1-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-64反應以得到標題化合物；40%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.46 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 409.34。化合物 198 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-( 吡啶 -3- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將N-(2-(((1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-甲基-L-丙胺酸甲酯(化合物194，步驟1；75 mg，0.13 mmol)及10%鈀/碳(13 mg)溶解於甲醇(5 ml)中且在50 psi之氫氣下氫化16小時。經由矽藻土過濾反應物且真空蒸發濾液。藉由逆相層析(C18)純化粗產物以得到標題產物，重16 mg (33%產率)。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.81 - 8.67 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 1H), 5.49 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.30 - 4.09 (m, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 3H), 2.30 - 2.04 (m, 3H), 1.54 - 1.32 (m, 3H); ESMS(M+1)= 379.39。化合物 199 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-66反應以得到標題化合物；69%產率。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.46 - 8.36 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 6.1, 1.9 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.41 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 461.39。化合物 185 ： (7S)-2-(((1-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用方法B如下製備化合物：使中間物A-2與[1-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]吡唑-4-基]甲胺鹽酸鹽反應以得到標題化合物；58%產率。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.29 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.51 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 413.25。化合物 200 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-68反應以得到標題化合物；27%產率。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 447.28。化合物 201 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-69反應以得到標題化合物；11%產率。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 2H)。ESMS(M+1)= 447.28。化合物 12 ： (7S)-2-(((1-((2-( 二甲胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用方法B如下製備化合物：使A-2與4-((4-(胺基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺二鹽酸鹽反應以得到標題化合物；46%產率。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 6.7, 1.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.25 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 422.39。化合物 202 ： (7S)-2-(((1-((2- 羥基吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用方法如下製備化合物：使中間物A-2與(1-((2-甲氧基-4-吡啶基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲胺鹽酸鹽反應。在反應條件下，失去甲氧基以得到標題化合物；52%產率。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 6.8, 1.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.25 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.30 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 3H); ESMS(M+1)= 395.35。化合物 203 ： (7S)-2-(((1-((2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用方法A如下製備化合物：使A-2與(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲胺鹽酸鹽反應以得到標題化合物；21%產率。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 409.28。化合物 204 ： (7S)-4-((4-(((4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )2- 氰基吡啶
藉由通用方法B如下製備化合物：使A-2與4-((4-(胺基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)2-氰基吡啶鹽酸鹽反應以得到標題產物；34%產率。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.56 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 404.17。化合物 206 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-70反應以得到標題化合物；21%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.85 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 447.43。化合物 207 ： (7S )-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H )- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-71反應以得到標題化合物；49%產率。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS= 447.28。對掌性HPLC (Chiralpak AD-H；50% (甲醇:乙醇/50%庚烷)：99.3%ee。化合物 210 ： (7S)-2-(((1-((4- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-72反應以得到標題化合物；22%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 477.42。對掌性HPLC (Chiralpak IC，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺)。Rt=8.40 min.；97.5%ee。化合物 211 ： (7S)-2-(((1-((6-( 第三丁基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-73反應以得到標題化合物；89%產率。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 4.1, 3.6, 0.9 Hz, 2H), 6.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 435.45。對掌性HPLC (Chiralpak IC，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺)。Rt= 8.59 min.；97.9% ee。化合物 209 ： (7S)-2-(((1-((5- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-74反應以得到標題化合物；29%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.14 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 - 7.04 (m, 1H), 5.26 (d, J = 21.4 Hz, 2H), 4.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 465.35。對掌性HPLC (Chiralpak IC，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺)。Rt= 5.59min.；95% ee。化合物 218 ： (7S)-2-(((1-((2- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-75反應以得到標題化合物；18%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.70 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.24 - 3.90 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 477.33。對掌性HPLC (Chiralpak IC，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺)。Rt= 5.59min.；95.9% ee。化合物 215 ： (7S)-2-(((1-((6- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-76反應以得到標題化合物；78%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.28 - 8.18 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 477.37。化合物 213 ： (7S)-2-(((1-((5- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-77反應以得到標題化合物；44%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.12 - 7.97 (m, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.60 - 5.33 (m, 2H), 4.58 - 4.31 (m, 2H), 4.15 (tdd, J = 6.8, 6.3, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.77 (m, 3H), 3.12 (dt, J = 3.6, 1.7 Hz, 3H), 2.26 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 3H), 1.51 - 1.19 (m, 3H); ESMS(M+1)= 477.28。對掌性HPLC (Chiralpak IC，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺)。Rt=5.59 min.；92%ee。化合物 208 ： (7S)-2-(((1-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-78反應以得到標題化合物；12%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.13 (ddt, J = 8.9, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 4.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 397.32。化合物 205 ： (7S)-2-(((1-((6- 氟 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-79反應以得到標題化合物；16%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.53 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 6.79 (dt, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 425.41。對掌性HPLC (Chiralpak IC，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺)。Rt= 5.59min.；80% ee。化合物 385 ： (7S)-8- 異丙基 -4,7- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-4與B-52反應以得到標題化合物；69%產率。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.61 - 4.38 (m, 3H), 4.31 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.46 - 1.15 (m, 9H); ESMS(M+1)= 475.24。對掌性HPLC (Chiralpak IC，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺)。Rt= 6.045 min.；95.7% ee。化合物 220 ： (7S)-4,8- 二甲基 -7- 丙基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-7與B-52反應以得到呈對映異構體之混合物形式的標題產物，該等對映異構體藉由SFC (管柱AD-H，10×250 mm；30%乙醇(0.2%二乙胺)/70% CO2，等度)分離以得到標題產物(峰A：Rt=0.739 min.；99.6%ee)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.71 - 8.54 (m, 1H), 7.87 (td, J = 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.59 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.81 - 1.48 (m, 2H), 1.29 - 1.10 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 475.3。化合物 383 ： (7S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-9與B-52反應以得到標題化合物；66%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.60 (s, 1H), 8.54 (bs, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.28 (s, 4H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 475.25。對掌性HPLC (Chiralpak IC，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺)。Rt= 6.125 min.；(95% ee)。化合物 384 ： (7S)-2-(((1-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-9與B-53反應以得到標題化合物；16%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.14 - 8.04 (m, 1H), 7.92 - 7.77 (m, 2H), 7.62 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 425.32。對掌性HPLC (Chiralpak IC，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺)。Rt= 9.887 min. (98.4% ee); [α]D = 89.1° (c=1, 甲醇)。化合物 400 ： (7S)-4,7- 二甲基 -8-( 甲基 -d3)-2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-38與B-52反應以得到標題化合物；84%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.44 - 4.24 (m, 2H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 450.26。對掌性HPLC (Chiralpak IC，4.6×250 mm；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷(0.1%二乙胺)；Rt 7.88 min. (97% ee)。化合物 386 ： (7S)-7- 環丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A6與B-52反應以得到標題化合物；46%產率。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 0.95 - 0.72 (m, 1H), 0.60 - 0.26 (m, 4H); ESMS(M+1)= 473.32。化合物 387 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((2-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使A-2與B-81反應以得到標題化合物；71%產率。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 487.23。化合物 388 ： (7S)-2-(((1-((2- 異丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
向(7S)-4,7,8-三甲基-2-(((1-((2-(丙-1-烯-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(220 mg，0.44 mmol)於20 ml甲醇中之溶液添加10% Pd/C (100 mg)。將反應物置於氫氣氛圍(1個大氣壓)下，且在室溫下攪拌18小時。經由矽藻土過濾反應物且真空蒸發濾液。藉由管柱層析、用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物。蒸發所需溶離份，得到產物，重204 mg (90%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 7.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.40 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。ESMS(M+1)= 489.25。化合物 238 ： 4,7,7,8- 四甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法B如下製備化合物：使中間物A-11與B-52反應以得到標題化合物；12.6%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.60 (s, 1H), 7.68 (t, J = 1.5 Hz, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.54 (s, 6H); ESMS(M+1)= 461.32。化合物 237 ： 5,7,7,8- 四甲基 -2-(((1-((2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-14與B-61反應以得到標題化合物；25%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.79 - 8.71 (m, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)。ESMS(M+1)= 461.18。化合物 236 ： 5,7,7,8- 四甲基 -2-(((1-((4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-14與B-59反應以得到標題化合物；35%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.64 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 12.2 Hz, 6H), 1.66 (d, J = 0.9 Hz, 6H)。ESMS(M+1)= 461.18。化合物 186 ： (7S)-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-8與B-52反應以得到標題化合物；80%產率。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.85 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.55 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 461.48。對掌性HPLC (Chiralpak IC，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺)。Rt= 7.095 min.；95.1% ee。化合物 392 ： (7S)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.60 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H); F19 NMR δ 118.04 ppm; ESMS(M+1)= 410.36 min。對掌性HPLC (IA管柱；40%乙醇/60%己烷，等度)，Rt= 12.775 min.(98% ee) [α]D = 20.2° (c=1, 甲醇)。化合物 390 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-83反應以得到標題化合物；88%產率。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.97 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 477.28。對掌性HPLC (Chiralpak IC，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺)。Rt= 6.773 min.; 95.1% ee。化合物 394 ： (7S)-7- 乙基 -2-(((1-((6- 氟 -5- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-8與B-84反應以得到標題化合物；59%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.55 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.01 - 1.66 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 441.3。對掌性HPLC (Chiralpak IC，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺)。Rt= 11.614 min.; 96.7% ee。化合物 391 ： (S)-7- 環丙基 -2-(((1-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-6與B-53反應以得到標題化合物；1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.11 (dt, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.3, 7.6, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 5.6, 1.7 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.38 - 1.13 (m, 1H), 1.07 - 0.90 (m, 1H), 0.76 - 0.63 (m, 1H), 0.63 - 0.38 (m, 2H); ESMS(M+1)= 423.34。化合物 389 ： (7S)-7- 乙基 -2-(((1-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-8與B-53反應以得到標題化合物；13%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.92 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 6.4, 3.8 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.98 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 411.31。對掌性HPLC (Chiralpak IC，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺)。Rt= 11.481 min.; 93.7% ee。化合物 395 ： (7S)-8- 乙基 -4,7- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-44與B-52反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.87 - 7.61 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.22 - 3.85 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.42 - 0.98 (m, 6H)。ESMS(M+1)= 461.52。對掌性HPLC (Chiralpak IC，4.6×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇/0.1%二乙胺) Rt 6.831 min.; 98% ee。化合物 396 ： (7S)-7- 環丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-6與B-89反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.39 - 3.26 (d, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.01 - 0.73 (m, 1H), 0.64 - 0.23 (m, 4H)。ESMS(M+1)= 476.55。分析性SFC (AD-H管柱，4.6×100 mm；40%異丙醇(5 mM氨)/60% CO2 ，等度) Rt 1.061 min. (98% ee); [α]D = +54.7° (C=1, 甲醇)。化合物 397 ： (7S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-9與B-89反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.97 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.14 (s, 4H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 478.57。對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷，等度) Rt 5.24 min., 98% ee。化合物 398 ： 4',8'- 二甲基 -2'-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丁烷 -1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-17與B-52反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.45 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.75 - 2.27 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.95 (q, J = 9.3, 8.8 Hz, 0H), 1.87 - 1.67 (m, 1H)。ESMS(M+1)= 473.27。化合物 239 ： 4',8'- 二甲基 -2'-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丙烷 -1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-16與B-52反應以得到標題產物，53%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.28 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 13.5, 5.8 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.64 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.00 (dq, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.56 (dq, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.20 - 1.91 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 459.41。
Figure 02_image1350
化合物 212 ： (7S)-2-(((3,5- 二甲基 -1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使A-2與B-82反應以得到標題化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.52 - 8.45 (m, 1H), 7.73 - 7.54 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (d, J = 5.1 Hz, 6H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 475.39。
Figure 02_image1352
化合物 216 及化合物 217 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((S)-1-(1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮及 (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((R)-1-(1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使A-2與B-99反應以得到非對映異構體(化合物214)之混合物。該非對映異構體對係藉由SFC (AD-H管柱，10×250mm；40% EtOH (0.2%二乙胺)，60% CO2)分離：
非對映異構體A：SFC (Rt 0.627 min.; 99.2 % ee)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.01 (q, J = 7.3, 6.8 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 461.34。
非對映異構體B：SFC (Rt 0.814 min.; 99.4% ee)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.80 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.17 - 4.91 (m, 1H), 3.98 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 461.39。
Figure 02_image1354
化合物 403 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-( 甲基 ((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
將(7S)-2-氯-4,7,8-三甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(A-2 ；696.2 mg，3.010 mmol)及N-甲基-1-[1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑-4-基]甲胺(三氟乙酸(2)) (B-154 ；1.5 g，3.010 mmol)於n-BuOH (10.44 mL) 中之溶液在微波中於165℃下加熱30 min。用EtOAc稀釋粗反應混合物，用飽和NaHCO3溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )、用二氯甲烷至20%MeOH/DCM之梯度溶離來純化粗產物。收集所需溶離份且蒸發，得到標題產物，重624 mg，52.2%產率。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.06 - 7.72 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.73 - 4.40 (m, 2H), 4.02 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS (M+1) = 461.34; 對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷，等度) Rt 5.410 min. (87% ee)。 2E. 表 8 之化合物之製備 化合物 246 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(7S)-2-氯-4,7,8-三甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(A-2 ) (2.492 g，10.99 mmol)、3-(3,4,5-三氟苯氧基)環丁胺鹽酸鹽(B-101 ) (2.899 g，11.43 mmol)及t-BuXPhos苯乙胺氯化鈀(II)(377.3 mg，0.5495 mmol)溶解於tBuOH (40 mL)中且藉由用氮氣鼓泡來脫氣。將第三丁醇鈉(19 mL，2 M，38mmol)添加至反應物且在室溫下於氮氣氛圍下攪拌反應物2小時。將水(100 ml)添加至反應物且用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到粗產物，其藉由管柱層析(SiO2)、用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化。真空蒸發所需溶離份且轉化成鹽酸鹽。重3.9 g。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (q, J =6.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.43 - 2.27 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 408.3。對掌性HPLC (IC管柱；10%甲醇/10%乙醇/80%己烷(0.1%二乙胺)：Rt 10.023 min., 96% ee。[α] = +57.2(c = 0.5, 甲醇)。
Figure 02_image1356
表 8.
Figure 108114117-A0304-0008
 化合物 242 ： (7S)-2-(( 反式 3-(4- 氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-100反應以得到標題產物，138 mg (59%產率)。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 - 6.73 (m, 2H), 4.87 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 4.68 - 4.50 (m, 1H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.73 - 2.53 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 246 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-101反應以得到標題產物，22.2 g (90.7%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.91 - 4.74 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.47 - 2.23 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS= 408.3 (M+1); 96% ee (管柱：IC管柱；10% MeOH-10% EtOH/80%己烷-0.1%二乙胺)化合物 248 ： (7S)-2-(( 反式 3-(3,4- 二氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-102反應以得到標題產物，65 mg (63%產率)；1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.17 (dd, J = 19.5, 9.2 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 12.3, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 6.69 - 6.53 (m, 1H), 4.69 - 4.50 (m, 1H), 4.32 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.76 - 2.51 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.53 (t, J = 9.2 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 390.29。化合物 262 ： (7S)-2-(( 反式 -3-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-103反應以得到標題產物，91 mg (27.6%產率)。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.63 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.78 (s, 4H), 2.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.54 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 3H)。ESMS (M+H)=373.23。化合物 276 ： (7S)-2-(( 反式 -3-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-155反應以得到標題產物，4.5%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 5.30 - 5.16 (m, 1H), 4.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.58 (ddtd, J = 9.5, 7.9, 4.0, 1.6 Hz, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS (M+1)= 374.26。化合物 287 ： (7S)-2-(( 反式 -3-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-104反應以得到標題產物，219 mg (84%產率)；1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.57 (s, 1H), 6.36 - 6.15 (m, 2H), 5.15 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 10.7, 7.0, 4.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.34 (m, 1H), 3.98 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.93 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 2.50 (ddd, J = 12.4, 6.7, 3.7 Hz, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 420.22。化合物 291 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 3-(2,3,4- 三氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-106反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.03 (s, 1H), 6.76 (tdd, J = 9.7, 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.51 - 6.30 (m, 1H), 4.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.67 (m, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 1H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.65 - 2.47 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 408.21。化合物 292 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 3-(2,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-107反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.17 (td, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 11.9, 7.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.66 - 4.47 (m, 1H), 4.07 (dt, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.67 - 2.35 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.32 (t, J = 5.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 408.42。化合物 295 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-(2,4- 二氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-108反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (s, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 1H), 6.82 - 6.66 (m, 2H), 5.01 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.92 - 4.76 (m, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.41 (ddd, J = 13.9, 6.2, 4.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 390.15。化合物 315 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 - 3-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-110反應以得到標題產物。345 mg (55%產率)；1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.00 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 5.39 - 5.27 (m, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 4.33 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.91 - 2.65 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 423.17。化合物 324 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-112反應以得到標題產物。664 mg (68%產率)；1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 4.34 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.85 - 2.60 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 423.24。化合物 326 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 )- 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-113反應以得到標題產物。309 mg (61%產率)；1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.50 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 4.46 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 2.54 (ddd, J = 13.7, 7.2, 3.3 Hz, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.79 (s, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 438.28。化合物 333 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-115反應以得到標題產物。234 mg (99%產率)；1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.11 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.67 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 424.23。化合物 335 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-((2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-116反應以得到標題產物。314 mg (91%產率)；1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 1H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.64 (ddt, J = 14.0, 7.2, 3.4 Hz, 2H), 2.47 (dt, J = 31.8, 12.1 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 423.24。化合物 339 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-( 對甲苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-117反應以得到標題產物。204 mg (64%產率)；1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.57 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.57 (dd, J = 10.6, 4.7 Hz, 4H), 2.28 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 368.38。化合物 340 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-118反應以得到標題產物。141 mg (66%產率)；1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.04 - 4.90 (m, 1H), 4.61 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.64 (ddd, J = 6.4, 4.1, 1.5 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 422.53。化合物 342 ： (7S)-2-(( 反式 -3-(4- 甲氧基苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-119反應以得到標題產物。131 mg (64%產率)；1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 6.78 (dd, J = 29.6, 7.8 Hz, 4H), 4.57 (s, 1H), 4.27 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.71 - 2.38 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.3 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 384.37。化合物 344 ： (7S)-2-(( 反式 -3-(4- 氟 -2- 甲氧基苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-120反應以得到標題產物。112 mg (59%產率)；1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 6.87 - 6.67 (m, 2H), 6.57 (ddd, J = 8.8, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.84 (m, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.51 (ddd, J = 18.7, 12.5, 7.2 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 402.3。化合物 347 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-((6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-121反應以得到標題產物。170 mg (81%產率)；1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.57 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 4.74 - 4.57 (m, 2H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.01 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.70 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.24 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.40 - 1.31 (m, 3H); ESMS (M+H)= 453.27。化合物 350 ： (7S)-2-(( 反式 -3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2 與反式 -3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽 (Pharmablock) 反應以得到標題產物，127 mg (75%產率)；1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.06 - 6.94 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 1H), 6.56 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.62 - 2.49 (m, 4H), 2.30 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.55 - 1.48 (m, 3H); ESMS (M+H)= 402.23。化合物 352 ： (7S)-2-(( 反式 -3-(3,4- 二甲氧基苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-122反應以得到標題產物。2.69 g (97%產率)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.37 (d, J = 48.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.39 - 6.19 (m, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 1H), 4.62 - 4.41 (m, 1H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 15.7 Hz, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.15 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 414.28。化合物 354 ： (7S)-2-(( 反式 -3-(2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-123反應以得到標題產物。185 mg (83%產率)；1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 6.86 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.72 (dt, J = 20.4, 10.2 Hz, 1H), 6.63 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.28 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 402.26。化合物 357 ： (7S)-2-(( 反式 -3-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-124反應以得到標題產物。124 mg (45%產率)；1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.73 (dd, J = 3.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.61 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.67 - 2.56 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.51 (d, 7.0 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 373.31。化合物 359 ： (7S)-2-(( 反式 -3-(3- 氟 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-125反應以得到標題產物。171 mg (53%產率)；1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.30 (td, J = 9.0, 1.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.62 (dt, J = 6.4, 5.1 Hz, 4H), 2.30 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.52 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 456.31。化合物 361 ： (7S)-2-(( 反式 -3-((6-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
如下製備：使中間物A-2與B-126反應以得到標題產物，161 mg (64%產率)；1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.77 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.28 (T, J = 73.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.59 (dt, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.81 - 2.50 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 421.18。化合物 370 ： (7S)-2-(( 反式 -3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-127反應以得到標題產物。161 mg (70%產率)；1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 6.96 (dd, J = 11.2, 8.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.2, 2.9 Hz, 1H), 6.30 (dt, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 402.36。化合物 303 ： (7S)-2-(( 反式 -3-((4- 氟苯基 ) 硫基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-109反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 4.60 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.41 (ddd, J = 11.9, 7.9, 3.7 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 388.17。化合物 317 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 - 3-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 硫基 )- 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-111反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, CDCl3 )　δ 7.88 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.54 - 2.35 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 438.2。化合物 329 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-((3,4,5- 三氟苯基 ) 硫基 )- 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-114反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.10 - 6.92 (m, 2H), 4.68 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.52 - 2.35 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 424.23。
Figure 02_image1416
化合物 349 ：(7S)-2-(( 反式 -3-(3,5- 二氟 -4- 羥基苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將1 M三溴化硼溶液(1.9 ml，1.9 mmol)添加至化合物 287 (105 mg，0.24 mmol)且在室溫下攪拌16小時。將甲醇添加至混合物，隨後真空蒸發以得到粗產物。藉由逆相層析純化粗產物以得到5.5 mg標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 6.50 - 6.37 (m, 2H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 4.29 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.64 - 2.45 (m, 4H), 2.33 - 2.28 (m, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 406.18。 2F. 表 9A 之化合物之製備
Figure 02_image1418
化合物 253 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
將(7S)-2-氯-4,5,7,8-四甲基-7H-喋啶-6-酮(A-3 ) (2.15 g，8.94 mmol)及反式-3-(3,4,5-三氟苯氧基)環丁-1-胺鹽酸鹽(B-101 ) (2.25 g，8.89 mmol)溶解於20 ml正丁醇中且回流20小時。真空蒸發反應物，得到粗殘餘物。將粗產物溶解於二氯甲烷中(溶液中可見絮狀物質)且用3%甲醇/二氯甲烷溶離來經矽膠塞過濾。真空蒸發濾液，得到油狀物，其變為易碎泡沫，重2.1 g。1H (CDCl3 , 300 MHz) δ　6.44-6.38 (m, 2H), 5,37 (br s, 1H), 4.76-4.54 (m, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.0 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.64-2.55 (m, 2 H), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。對掌性HPLC (ChiralPak IB 管柱；25% EtOH/己烷；等度)：Rt 10.283 min.(94% ee).
Figure 02_image1420
表 9A.
Figure 108114117-A0304-0009
 化合物 353 ： (7S)-2-(( 反式 -3-(3,4- 二甲氧基苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-122反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.60 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 428.31。化合物 343 ： (7S)-2-(( 反式 -3-(4- 甲氧基苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-119反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.60 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.34 - 3.31 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.54 (tdd, J = 8.7, 7.9, 3.3 Hz, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 398.37。化合物 355 ： (7S)-2-(( 反式 -3-(2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-123反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 6.85 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 12.9, 2.9 Hz, 1H), 6.66 - 6.52 (m, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.34 - 3.31 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.66 - 2.49 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+H)=416.36。化合物 351 ： (7S)-2-(( 反式 -3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與(反式)-3-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)環丁-1-胺鹽酸鹽反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 6.98 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 1H), 6.61 - 6.48 (m, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.59 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.34 - 3.31 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.58 (dt, J = 8.3, 4.9 Hz, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 416.29。化合物 338 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 反式 -3-( 對甲苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-117反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.77 - 6.64 (m, 2H), 4.60 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.33 - 3.31 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.63 - 2.51 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.36 (t, J = 5.9 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 382.38。化合物 358 ： (7S)-2-(( 反式 3-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-124反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.73 (dd, J = 2.8, 1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.64 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 387.32。化合物 345 ： (7S)-2-(( 反式 -3-(4- 氟 -2- 甲氧基苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-120反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 6.84 - 6.67 (m, 2H), 6.57 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.83 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.34 - 3.30 (m, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.71 - 2.50 (m, 4H), 2.48 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 416.29。化合物 346 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 反式 -3-((6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-121反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.63 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 3H), 3.23 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.71 - 2.53 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; ESMS(M+H)=467.33。化合物 250 ： (7S)-2-(( 反式 -3-(4- 氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-109反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.07 - 6.95 (m, 2H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 4.32 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.72 - 2.56 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 386.33。化合物 274 ： (S)-2-(( 反式 -3-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-155反應以得到標題產物，5.2%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.39 (s, 2H), 5.31 (dq, J = 7.5, 4.2, 3.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 7.5, 7.0 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 388.36。化合物 314 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 反式 -3-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-110反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 5.36 - 5.22 (m, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.87 - 2.68 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 437.17。化合物 325 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 反式 -3-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 )- 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-113反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.76 - 2.55 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 452.28。化合物 362 ： (7S)-2-(( 反式 -3-((6-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-126反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇) δ 7.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 77.7, 69.1, 67.0 Hz, 2H), 6.91 (dt, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.70 - 4.54 (m, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.70 - 2.55 (m, 4H), 2.48 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H); ESMS(M+H)=435.21。化合物 373 ： (7S)-2-(( 反式 -3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-127反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 6.94 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.65 - 6.49 (m, 1H), 6.30 (dd, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 35.2 Hz, 4H), 4.85 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.56 (d, J = 19.1 Hz, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.38 (d, J = 5.5 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 416.31。化合物 337 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 反式 -3-((2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-116反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 5.11 (ddd, J = 23.4, 13.9, 11.1 Hz, 2H), 4.67 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.82 - 2.67 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.50 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.38 (dd, J = 6.9, 3.2 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 437.33。化合物 334 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 反式 -3-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-115反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (s, 2H), 5.17 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 4.69 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.78 - 2.67 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+H)=438.28。化合物 323 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 反式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-112反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.86 - 2.61 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 437.29。化合物 341 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 反式 -3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )- 環丁基 )- 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-118反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.98 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 4.64 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 436.33。化合物 360 ： (7S)-2-(( 反式 3-(3- 氟 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-125反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.31 (td, J = 9.0, 1.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 1H), 6.73 (tdd, J = 9.1, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 4.91 (p, J = 5.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.33 - 3.31 (m, 3H), 3.31 (dd, J = 3.3, 1.6 Hz, 3H), 3.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 4H), 2.48 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 1.37 (dd, J = 7.0, 2.8 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 470.32。化合物 296 ： (7S)-2-(( 反式 -3-(2,4- 二氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-108反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.10 - 6.77 (m, 3H), 4.91 (td, J = 6.5, 3.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.53 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.74 - 2.52 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 404.2。化合物 252 ： (7S)-2-(( 反式 -3-(3,4- 二氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-102反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.17 (dd, J = 19.5, 9.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.70 (m, 1H), 6.67 - 6.57 (m, 1H), 4.94 - 4.83 (m, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 4.32 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.71 - 2.57 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 404.38。化合物 253 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁基 )- 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-101反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 2H), 4.84 (dt, J = 6.7, 3.2 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.8, 6.9 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.49 - 2.31 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 422.22。化合物 293 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 反式 -3-(2,3,4- 三氟苯氧基 ) 環丁基 )- 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-106反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.08 - 6.91 (m, 1H), 6.79 - 6.66 (m, 1H), 4.95 (dt, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.57 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.75 - 2.56 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 422.2。化合物 294 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 反式 -3-( 2,4,5- 三氟苯氧基 )- 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-107反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.26 - 7.09 (m, 1H), 6.94 (dt, J = 11.8, 7.8 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.72 - 2.57 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+H)= 422.2。化合物 307 ： (7S)-2-(( 反式 -3-((4- 氟苯基 ) 硫基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-109反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.43 - 7.26 (m, 2H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 4.62 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.80 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.62 (ddd, J = 23.7, 13.4, 8.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 402.17。化合物 320 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 反式 -3-((4( 三氟甲基 ) 苯基 ) 硫基 )- 環丁基 )- 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-111反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 61.3 Hz, 3H), 4.72 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 4H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 452.2。化合物 330 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 反式 -3-((3,4,5- 三氟苯基 ) 硫基 )- 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使中間物A-3與B-114反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.10 - 6.95 (m, 2H), 4.71 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 2.52 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 438.23。 2G. 表 9B 之化合物之製備 用於表 9B 中所製備之化合物的通用程序 ：
將化合物246 (115 mg，0.28 mmol)、烷基鹵化物(0.31 mmol)及碳酸鉀(150 mg，1.08 mmol)溶解於DMF (5 mL)中且在室溫下攪拌18小時。添加TFA (125 µL，1.622 mmol)。藉由逆向MPLC：100 g C18管柱，用10-100%乙腈/水(0.1% TFA)溶離進行純化，合併所需溶離份且乾燥以得到產物。藉由使產物穿過PL-HCO3 MPSPE濾筒(500 mg/6 mL試管容量0.9 mmol)中和回收之產物以得到所需產物。
Figure 02_image1476
表 9B.
Figure 108114117-A0304-0010
 化合物 312 ： (7S)-5- 乙基 -4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 )- 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 6.48 - 6.36 (m, 2H), 4.76 (tt, J = 7.0, 3.9 Hz, 1H), 4.57 (td, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 4.21 (dq, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.47 (td, J = 6.3, 3.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.25 - 1.07 (m, 6H); ESMS (M+H)= 436.13。化合物 381 ： (7S)-5-(2- 氟乙基 )-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 )- 環丁基 )- 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 6.42 (ddt, J = 9.6, 5.7, 1.0 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.81 - 4.42 (m, 5H), 4.09 - 3.76 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.70 - 2.40 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 454.09。化合物 313 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -5-(2,2,2- 三氟乙基 )-2-(( 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁基 )- 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 6.43 (ddt, J = 9.5, 5.7, 1.0 Hz, 2H), 5.19 (dq, J = 15.6, 9.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.76 (tt, J = 7.1, 3.8 Hz, 1H), 4.58 (td, J = 8.1, 5.7 Hz, 2H), 4.24 - 4.02 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.63 (dddd, J = 12.4, 7.9, 3.9, 2.0 Hz, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 490.19。化合物 327 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -5-( 甲基 -d3)-2-(( 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 )- 環丁基 )- 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.46 - 6.37 (m, 2H), 4.76 (tt, J = 7.0, 3.8 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.06 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.61 (td, J = 8.7, 4.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.41 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.26 (dd, J = 7.0, 1.1 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 425.24。化合物 328 ： (7S)-5-( 乙基 -d5)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 )- 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.46 - 6.37 (m, 2H), 4.77 (dq, J = 6.8, 3.5 Hz, 1H), 4.58 (td, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+H)= 441.22。 2I. 表 10 之化合物之製備
Figure 02_image1478
表 10.
Figure 108114117-A0304-0011
 化合物 243 ： (7S)-2-(( 順式 -3-(4- 氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-128反應以得到標題化合物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 2H), 4.57 - 4.41 (m, 1H), 4.38 - 4.13 (m, 2H), 3.26 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 3.05 (dd, J = 6.7, 4.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 18.8, 8.5 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 372.28。化合物 247 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-129反應以得到標題化合物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 6.73 - 6.56 (m, 2H), 4.51 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 16.0, 8.1 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12 - 2.90 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (dt, J = 12.3, 8.5 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.60 - 0.58 (m, 1H); ESMS(M+1)= 408.29。化合物 304 ： (7S)-2-(( 順式 -3-((4- 氟苯基 ) 硫基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-130反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.41 - 7.23 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.46 - 4.22 (m, 2H), 3.63 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.99 - 2.78 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (dd, J = 20.3, 9.2 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 305 ： (7S)-2-(( 順式 -3-((4- 氟苯基 ) 硫基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-130反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.35 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.48 - 4.33 (m, 1H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.49 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 321 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 硫基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-131反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 322 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 順式 -3-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 硫基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-131反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.93 (s, 4H), 4.47 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 332 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-((3,4,5- 三氟苯基 ) 硫基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-132反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.12 - 7.00 (m, 2H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.00 (dt, J = 11.3, 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 20.2, 9.1 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 331 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 順式 -3-((3,4,5- 三氟苯基 ) 硫基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-132反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.05 (dd, J = 7.8, 6.7 Hz, 2H), 4.57 - 4.42 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.27 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 336 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-((4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 硫基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-133反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.70 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 11.7, 4.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 1H), 2.97 (d, J = 23.2 Hz, 3H), 2.90 (tt, J = 27.9, 13.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.95 (dd, J = 20.7, 9.3 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 348 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 順式 -3-((4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 硫基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-133反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.45 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.69 (tt, J = 9.3, 7.4 Hz, 1H), 3.33 - 3.31 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.05 - 2.86 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 2J. 表 11 之化合物之製備 ：
以與關於上表10之化合物的彼等方式類似之方式製備化合物。
Figure 02_image1500
表 11.
Figure 108114117-A0304-0012
 化合物 240 ： (7S)-2-(( 反式 -3-(4- 氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-1與B-100反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.24 (s, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 4.87 - 4.78 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.33 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 12.1, 6.5 Hz, 4H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 358.28。化合物 241 ： (7S)-2-(( 順式 -3-(4- 氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-1與B-128反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.23 (s, 1H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 2H), 4.50 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.25 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 3.04 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.19 (dd, J = 19.0, 8.7 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 358.29。化合物 249 ： (7S)-7,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-1與B-101反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, EtOD) δ 7.23 (s, 1H), 6.70 - 6.54 (m, 2H), 4.85 (dd, J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.34 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.61 (dd, J = 6.9, 5.4 Hz, 4H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 394.29。化合物 251 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-( 3,4- 二氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-1與B-102反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.23 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 19.4, 9.3 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J = 12.3, 6.6, 2.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 376.24。 2K. 表 12 之化合物之製備
Figure 02_image1510
表 12.
Figure 108114117-A0304-0013
 化合物 257 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-((3,4,5- 三氟苯氧基 ) 甲基 ) 環丁基 )- 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-134反應，得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 6.72 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.66 - 2.45 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 422.29。化合物 271 ： (7S)-2-(( 順式 -3-((3,4- 二氟苯氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-138反應，得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.25 - 7.05 (m, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 1H), 6.77 - 6.61 (m, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.68 - 2.43 (m, 3H), 2.32 (d, J = 16.1 Hz, 3H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 404.29。化合物 261 ： (7S)-2-(( 順式 -3-((4- 氟苯氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-135反應，得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 5.51 - 5.30 (m, 4H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.76 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.14 - 0.92 (m, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.54 - 0.39 (m, 2H), -0.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 386.33。化合物 277 ： 5- 氟 -2-(( 順式 -3-(((7S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 甲氧基 ) 苯甲腈
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-140反應，得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.66 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.30 (m, 1H), 4.08 (dt, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.79 - 2.42 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.95 - 1.74 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 411.31。化合物 263 ： (7S)-2-(( 順式 -3-(((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-136反應，得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.66 (s, 2H), 8.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 25.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.35 (s, 4H), 2.10 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。化合物 270 ： (7S)-2-(( 順式 -3-(((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-137反應，得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 15.4, 7.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 4.03 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.72 - 2.47 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 17.5, 9.0 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 387.36。化合物 275 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-((5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-139反應，得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.62 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 16.7, 10.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2. 62 - 2.38 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.72 - 1.50 (m, 2H), 1.32 (t, J = 9.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 410.27。 2L. 表 13 之化合物之製備
Figure 02_image1526
化合物 284 ： (7S)-2-(( 順式 -3-((3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 步驟 1 ： (7S)-2-(( 順式 -3-( 羥甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(7S)-2-氯-4,7,8-三甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(2.96 g，13.05 mmol)、順式-3-胺基環丁基)甲醇鹽酸鹽(1.796 g，13.05 mmol)及tBuXPhos鈀環(358.5 mg，0.5220 mmol)溶解於第三丁醇(50 mL)中並脫氣。在氮氣下將2 M第三丁醇鈉溶液(23 mL，45.70 mmol)添加至混合物。在室溫下攪拌2小時後，將乙酸乙酯(100 ml及水添加至反應混合物。) 分離有機層，且用乙酸乙酯(3×50 ml)萃取水層。合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥、過濾且真空蒸發，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物，得到1.07 g (25%產率)標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 5.04 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 1H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.87 - 2.57 (m, 2H), 2.59 - 2.40 (m, 3H), 2.23 (s, 4H), 1.79 - 1.58 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 292.24。步驟 2 ： (7S)-2-(( 順式 -3-((3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(7S)-2-((順式-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(160 mg，0.5 mmol)、3,5-二氟-4-甲氧基苯酚(166 mg，1.04 mmol)及三苯基膦(272 mg，1.04 mmol)之混合物溶解於5 ml THF中。將偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(1.038 mmol)逐滴添加至混合物，隨後加熱至50℃，保持12小時。真空蒸發反應物，且藉由管柱層析(C18 MPLC；0-100%乙腈/水(0.1%TFA))純化所得殘餘物。凍乾所需溶離份以得到45 mg (18%產率)標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 6.66 - 6.50 (m, 2H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.28 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.22 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 2.63 - 2.43 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 17.7, 9.0 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 434.26。
Figure 02_image1528
表 13.
Figure 108114117-A0304-0014
化合物282、281、285、258、 367、369、366、365、364、363、356、283、280及279係以與在化合物284之程序中所報導類似之方式使(7S)-2-((反式-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮或(7S)-2-((順式-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(參見化合物284，步驟1)與酚或吡唑衍生物反應來製備。化合物 282 ： (7S)-2-(( 順式 -3-((2- 氯 -4- 氟苯氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使(7S)-2-((順式-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮與2-氯-4-氟苯酚反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.17 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.92 (m, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 2.66 - 2.51 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 420.18。化合物 281 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-((2,3,4- 三氟苯氧基 ) 甲基 ) 環丁基 )- 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使(7S)-2-((順式-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮與2,3,4-三氟苯酚反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.08 - 6.94 (m, 1H), 6.95 - 6.80 (m, 1H), 4.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.68 - 2.51 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 422.2。化合物 285 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-((2,4,5- 三氟苯氧基 ) 甲基 ) 環丁基 )- 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使(7S)-2-((順式-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮與2,4,5-三氟苯酚反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.14 (ddt, J = 15.6, 12.0, 7.8 Hz, 2H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.29 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.70 - 2.43 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 422.37。化合物 258 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-((3,4,5- 三氟苯氧基 ) 甲基 )- 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使(7S)-2-((反式-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮與3,4,5-三氟苯酚反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 6.72 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.66 - 2.45 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 422.34化合物 367 ： (7S)-2-(( 順式 -3-(((6- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使(7S)-2-((順式-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮與3-羥基-5-氟-6-氯吡啶反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.04 (s, 1H), 7.86 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.90 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.80 - 1.62 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 421.26。化合物 369 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-(((4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使(7S)-2-((反式-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮與2-羥基-4-三氟甲基吡啶反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.57 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.78 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J = 11.9, 9.1, 5.1 Hz, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 437.29。化合物 366 ： (7S)-2-(( 順式 -3-(((5- 氯吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
如下製備化合物：使(7S)-2-((順式-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮與3-羥基-5-氯吡啶反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.57 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.78 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J = 11.9, 9.1, 5.1 Hz, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 403.25。化合物 365 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-(((6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使(7S)-2-((順式-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮與6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.60 - 7.45 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.48 - 4.15 (m, 4H), 3.25 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 2.73 - 2.52 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 451.29。化合物 364 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-(((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使(7S)-2-((順式-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮與6-(三氟甲基)吡啶-3-醇反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.50 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 1H), 4.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 16.4, 5.4 Hz, 3H), 2.95 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 2.67 - 2.31 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 437.29。化合物 363 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使(7S)-2-((順式-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮與5-(三氟甲基)吡啶-3-醇反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.27 (t, J = 14.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.53 (d, J = 5.1 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 437.29。化合物 356 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使(7S)-2-((順式-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮與5-(三氟甲基)吡啶-2-醇反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.47 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 437.29。化合物 283 ： (7S)-2-(( 順式 -3-((3- 乙炔基苯氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使(7S)-2-((順式-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮與3-乙炔基苯酚反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 14.8, 6.9 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.22 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 2.63 - 2.50 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 17.1, 8.6 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 392.18。化合物 280 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-((3,4,5- 三甲氧基苯氧基 ) 甲基 )- 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使(7S)-2-((順式-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮與3,4,5-三甲氧基苯酚反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 6.22 (s, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.28 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.68 - 2.46 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 17.0, 8.0 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 458.17。化合物 279. (7S)-2-(( 順式 -3-((4- 氟 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使(7S)-2-((順式-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮與4-氟-1H-吡唑反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 3H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 4.11 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.61 - 2.39 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.96 - 1.73 (m, 3H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 360.17.化合物 286 ： (7S)-2-(( 順式 -3-(((4- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-157反應以得到標題產物，21.5%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.49 (s, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 4.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.55 (qd, J = 7.5, 3.8 Hz, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.64 (dt, J = 16.3, 5.3 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 400.28。化合物 288 ： (7S)-2-(( 順式 -3-(((4- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-1與B-157反應以得到標題產物，55%產率。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.43 - 7.25 (m, 5H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.29 (q, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.64 - 2.49 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 1H), 1.71 (p, J = 8.9 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 386.41。 2M. 表 14 之化合物之製備
Figure 02_image1560
表 14.
Figure 108114117-A0304-0015
 化合物 254 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-((3,4,5- 三氟苯甲基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-202 反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.05 - 6.91 (m, 2H), 4.56 - 4.42 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 3H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.56 - 2.40 (m, 2H), 2.33 - 2.13 (m, 5H), 2.13 - 1.98 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 422.34。化合物 255 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 反式 -3-((3,4,5- 三氟苯甲基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-202 反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.05 - 6.93 (m, 2H), 4.91 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 4.24 (ddd, J = 6.8, 5.7, 3.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (ddt, J = 12.8, 7.1, 3.8 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 436.34。化合物 256 ： (7S)-7,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-((3,4,5- 三氟苯甲基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-1與B-202 反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.39 (s, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 4.55 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.20 (m, 3H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.56 - 2.39 (m, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 408.3。化合物 265 ： (7S)-2-(( 反式 -3-((3,4- 二氟苯甲基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-1與B-201 反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.01 (m, 3H), 4.48 (td, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 4.29 (ddd, J = 8.6, 6.9, 4.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.55 - 2.40 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 390.29。化合物 289 ： (S)-7,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3- 甲基 -3-((3,4,5- 三氟苯甲基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-1與B-203 反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.32 (s, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 13.2, 1.1 Hz, 3H), 4.01 (q, J = 8.9, 7.9 Hz, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.97 - 2.80 (m, 1H), 2.43 (tt, J = 9.3, 2.8 Hz, 2H), 2.26 (ddt, J = 9.1, 7.1, 2.3 Hz, 1H), 2.06 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.37 (t, J = 3.5 Hz, 5H), 1.28 (d, J = 0.9 Hz, 1H); ESMS(M+1)= 422.37。化合物 264 ： (7S)-2-(( 反式 -3-((3,4- 二氟苯甲基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-201 反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.82 (s, 1H), 7.24 - 7.02 (m, 3H), 4.88 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 3H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 2.33 - 1.96 (m, 5H), 1.41 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 404.33。化合物 266 ： (7S)-2-(( 反式 -3-((3,4- 二氟苯甲基 ) 氧基 )- 環丁基 ) 胺基 )-4,5,7,8- 四甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-201 反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.27 - 7.03 (m, 3H), 4.51 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.18 (m, 3H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 418.39。化合物 290 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3- 甲基 -3-((3,4,5- 三氟苯甲基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-203 反應以得到標題產物。ESMS(M+1)= 436.41。
Figure 02_image1578
化合物 376 及 377 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮及 (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1S,3S)-3-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使A-2與B-142反應以得到呈反式非對映異構體(化合物 375 )之混合物的標題產物。藉由SFC (管柱：Chiralpak IB，10×250 mm：20%甲醇(0.2%二乙胺)/80% CO2 ，等度，流速：10 ml/min) 分離該等反式非對映異構體以得到任意指定之個別非對映異構體：
峰A：Rt 0.604 min. (88% ee); 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 4.94 (tt, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.47 - 2.26 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.01 - 1.84 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 437.29。
峰B：Rt 0.963 min. (89.2% ee) 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 4.94 (dq, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.48 - 2.20 (m, 6H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.62 (ddd, J = 13.4, 7.4, 4.3 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 437.29。化合物 259 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-143反應以得到呈反式非對映異構體之混合物形式的標題化合物，46%產率。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 6.85 - 6.71 (m, 2H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.60 - 2.42 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 260 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使A-2與B-141反應以得到呈反式非對映異構體之混合物的標題產物，55%產率。藉由對掌性HPLC ((Chiralpak IF管柱，4.6×250 mm；15%乙醇/ 15%甲醇/ 70%己烷(0.2%二乙胺)，等度)分離該等非對映異構體以得到各個別反式非對映異構體：化合物 267: (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1R,3R)-3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
峰A：Rt 6.57 min.; 99% ee. 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.14 (s, 1H), 6.48 - 6.26 (m, 2H), 4.71 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (td, J = 5.9, 2.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 4.02 (dq, J = 17.9, 6.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.59 - 1.39 (m, 1H), 1.31 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 422.34。化合物 268: (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1S,3S)-3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
峰B：Rt 10.219 min.; 99% ee。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.04 (s, 1H), 6.49 - 6.29 (m, 2H), 4.71 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.65 (td, J = 5.9, 2.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.25 (m, 1H), 4.13 - 3.90 (m, 2H), 2.23 (ddd, J = 15.1, 10.6, 5.2 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.11 (dd, J = 14.6, 6.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 2H), 1.59 - 1.42 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 422.38。化合物 269 ： (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-3與B-141反應以得到呈反式非對映異構體之混合物形式的標題化合物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 6.77 - 6.65 (m, 2H), 4.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 4.32 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.42 - 2.20 (m, 4H), 2.06 (ddd, J = 20.5, 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.65 (m, 2H), 1.39 (dd, J = 6.9, 1.3 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 404.29。藉由SFC (AD-H，4.6×100 mm管柱，10%甲醇(0.2%二乙胺)/90% CO2 ，等度)分離該等非對映異構體以得到各個別反式非對映異構體。化合物 272 ： (S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(((1R,3R)-3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
峰A：Rt 0.488 min.; 99.2% de。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 6.54 - 6.39 (m, 2H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.44 - 2.10 (m, 6H), 1.95 - 1.76 (m, 2H), 1.57 (ddd, J = 10.8, 7.7, 5.9 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 436.31。化合物 273 ： (S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(((1S,3S)-3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
峰B：Rt 0.553 min.; 96.8% de。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 6.49 - 6.30 (m, 2H), 4.66 (ddd, J = 20.7, 15.2, 10.6 Hz, 2H), 4.46 - 4.28 (m, 1H), 3.93 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25 - 1.99 (m, 4H), 1.79 (ddd, J = 21.3, 8.4, 4.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 436.29。
Figure 02_image1580
化合物 57 ：(7S)-2-(((6-((4- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-144反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.19 - 8.07 (m, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 1H), 7.43 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 - 6.65 (m, 1H), 5.32 (q, J = 3.9, 2.9 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 6.8, 3.6 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.30 - 2.11 (m, 3H), 1.39 (dd, J = 7.5, 3.7 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 423.26。
Figure 02_image1582
化合物 70 ： (S)-2-(((5-((4- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-145反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.65 (dd, J = 5.8, 4.1 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 423.12。
Figure 02_image1584
化合物 54 ： (7S)-2-(((6-(4- 氟苯氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：經由方法B程序使中間物A-2與(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲胺反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.37 - 8.16 (m, 1H), 7.27 (dt, J = 15.3, 8.1 Hz, 4H), 7.17 - 6.98 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.63 - 1.39 (m, 3H); ESMS(M+1)= 409.13。
Figure 02_image1586
化合物 56 ： (7S)-2-(((6-(4- 氟苯氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：經由程序方法B使中間物A-1與(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲胺反應以得到標題產物。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.32 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 395.22。化合物 143 ： (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((6-(4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序A如下製備化合物：使中間物A-2與B-148反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 - 7.89 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 433.35化合物 371 ： (7S)-2-(((S)-1- 苯甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與(S)-1-苯甲基吡咯啶-3-胺反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.40 - 7.16 (m, 5H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 14.8, 8.7 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 15.7, 8.2 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 14.0, 8.6, 5.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.67 (ddd, J = 13.4, 8.3, 5.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 367.33。化合物 372 ： (7S)-2-(((R)-1- 苯甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與(R)-1-苯甲基吡咯啶-3-胺反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.38 - 7.20 (m, 5H), 4.44 (ddt, J = 10.0, 6.9, 5.1 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.68 (ddd, J = 13.3, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 367.33。化合物 374 ： (7S)-2-(((S)-1-(4- 氟苯甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與(S)-1-(4-氟苯甲基)吡咯啶-3-胺反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.35 (s, 2H), 7.04 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.02 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.91 (s, 1H), 2.71 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.60 - 2.37 (m, 2H), 2.27 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.31 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 385.27。化合物 278 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-((2-( 苯氧基甲基 ) 環丙基 )- 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與2-(苯氧基甲基)環丙-1-胺反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.37 - 7.20 (m, 2H), 6.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 3.24 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.34 (s, 2H), 1.53 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 3H), 1.06 (dd, J = 13.1, 5.3 Hz, 2H); ESMS(M+1)= 354.37。 2N. 化合物 401 、 402 、 404 至 408 之 製備
Figure 02_image1588
化合物 405 ： (7S)-N-((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-N-(4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 乙醯胺
向(7R)-4,7,8-三甲基-2-[[1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑-4-基]甲胺基]-5,7-二氫喋啶-6-酮(250 mg，0.5600 mmol)於無水THF (3.750 mL)中之溶液中添加乙酸乙醯酯(87 mg，80 µL，0.8400 mmol)及DIEA (217 mg，290 µL，1.680 mmol)，將混合物密封於微波管中且在加熱浴中在100℃下加熱24小時。藉由蒸發移除溶劑，藉由ISCO中之矽膠管柱(40 g)用DCM、20% MeOH/DCM溶離來純化殘餘物。收集所需溶離份並蒸發。所得物質經50℃真空乾燥隔夜。對掌性HPLC (管柱：ChiralPak IC)，ee＞99.9% (206.0 mg，74.55%產率)1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.66 - 8.52 (m, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 2H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.93 - 4.80 (m, 2H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS (M+1) 489.3。
Figure 02_image1590
化合物 408 ：異丁酸 1-((((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )((7S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 氧基 ) 乙酯
向(7S)-4,7,8-三甲基-2-[[1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑-4-基]甲胺基]-5,7-二氫喋啶-6-酮(200 mg，0.4480 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液中添加2-甲基丙酸1-(4-硝基苯氧基)羰氧基乙酯(161.4 mg，0.5376 mmol)及DIEA (2當量)；將混合物密封於微波管中且在加熱浴中在110℃下加熱24小時。UPLC顯示發現所需Mw，蒸發溶劑，藉由管柱層析(SiO2 )、用二氯甲烷至20%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物。收集所需溶離份並蒸發，真空乾燥純淨產物隔夜以得到標題產物。(232.5 mg，0.3816 mmol，85.16%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.72 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 6.74 (qd, J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.87 - 4.61 (m, 2H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.39 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 3H), 1.09 - 0.96 (m, 6H)。ESMS (M+1)= 605.41。 用於製備化合物 406 及 402 之通用程序
Figure 02_image1592
(7S)-(2- 側氧基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )(4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向(S)-4,7,8-三甲基-2-(((1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(180 mg，0.4032 mmol)及DIPEA (140 µL，0.8038 mmol)於THF中之溶液添加(4-硝基苯基)2-(第三丁氧羰基胺基)乙酸酯及DIPEA (140 µL，0.8038 mmol)。在130℃下微波處理2 h後，LCMS指示所需產物。濃縮後，藉由矽膠層析純化產物，得到產物(185 mg，0.3037 mmol，75.32%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.50 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.57 - 4.34 (m, 2H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H)。ESMS (M+1) = 604.37。
Figure 02_image1594
化合物 406 ： (7S)-2- 胺基 -N-((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-N-(4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 乙醯胺
向(S)-(2-側氧基-2-(((1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(4,7,8-三甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫喋啶-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(173 mg，0.2840 mmol)於MeOH (0.5 mL)中之溶液中添加含HCl (1 mL，4 M，4.000 mmol)之二噁烷(1 mL)。在室溫下攪拌反應物1 h。LCMS指示反應完成。移除溶劑，藉由醚濕磨產物。(160 mg，0.2740 mmol，96.47%) 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.57 - 5.35 (m, 3H), 5.16 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 18.0 Hz, 3H), 3.64 (q, J = 1.2 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.51 - 2.34 (m, 3H), 1.52 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。ESMS (M+1) = 504.38。
Figure 02_image1596
化合物 402 ： (S)-2- 胺基 -3- 甲基 -N-((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-N-((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 丁醯胺
以與上文所描述類似之方式製備，得到產物HCl鹽。(41 mg，0.06629 mmol，67.94% yield) 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.49 - 8.32 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.19 - 5.00 (m, 3H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.04 (dt, J = 12.7, 7.0 Hz, 1H), 1.42 (dd, J = 6.9, 4.3 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS (M+1) = 546.25。
Figure 02_image1598
化合物 407 ： (7S)-((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )(4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基甲酸甲酯
在0℃下，將氯甲酸甲酯(158.8 mg，129.8 µL，1.680 mmol)逐滴添加至(S)-4,7,8-三甲基-2-(((1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(500 mg，1.120 mmol)及DIPEA (361.9 mg，487.7 µL，2.800 mmol)於THF中之溶液中。攪拌過週末後，反應完成。濃縮後，藉由矽膠層析純化粗產物，得到產物(10%產率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.04 - 4.72 (m, 2H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS (M+1) = 505.33。化合物 401 及 404
與上文關於化合物402、406、407及408所描述類似地製備此等化合物。化合物 401 ： (7S)-3- 環己基 -1-((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-1-(4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 脲 .
1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.67 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.95 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.54 - 1.20 (m, 6H); ESMS (M+1)= 572.32。化合物 404 ： (7S)-6- 乙醯胺基 -2- 胺基 -N-((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-N-((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 己醯胺 .
1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.38 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.72 - 4.45 (m, 1H), 4.33 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.15 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.41 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.10 - 1.87 (m, 3H), 1.88 - 1.59 (m, 2H), 1.50 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 22.9 Hz, 4H); ESMS (M+1)= 617.51。2O. 合物 297 、 299 、 300 、 301 、 302 、 306 、 308 、 309 、 316 、 318 及 319 之 製備
Figure 02_image1600
化合物 308 及 309 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((3S,5S)-5-((3,4,5- 三氟苯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮及 (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((3R,5R)-5-((3,4,5- 三氟苯氧基 ) 甲基 )- 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
以3個步驟製備此等化合物。
Figure 02_image1602
步驟 1 ： (7S)-2-(( 順式 -5-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
於氮氣下向(7S)-2-氯-4,7,8-三甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(191.1 mg，0.8429 mmol)、(順式)-5-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]四氫呋喃-3-胺(333 mg，0.8429 mmol)及tBuXPhos Pd G1 (23 mg，0.03349 mmol)於tBuOH ( 5 mL)中之混合物中添加第三丁醇鈉(1.1 mL，2 M，2.11 mmol)。在室溫下攪拌反應物30 min。將水(50 ml)添加至反應物且用乙酸乙酯(3×50 ml)萃取。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )、用10-100%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化所得殘餘物。蒸發所需溶離份，得到呈順式異構體混合物形式之標題產物，重282 mg (61%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.61 - 7.53 (m, 4H), 7.35 - 7.20 (m, 6H), 4.81 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 3H), 3.67 - 3.53 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.25 (dt, J = 12.9, 7.7 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H)。ESMS (M+1) = 546.31。
Figure 02_image1604
步驟 2 ： (7S)-2-(( 順式 -5-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
向(7S)-2-((順式-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(279 mg，0.5045 mmol)於THF ( 6 mL)中之溶液中添加氟化四丁銨(757.4 µL，1 M，0.7574 mmol)。在室溫下攪拌反應物12小時。真空蒸發反應物，且將20 ml鹽水添加至殘餘物，接著用乙酸乙酯(2×30 ml)及二氯甲烷(2×10 ml)萃取。合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物。真空蒸發所需溶離份，得到呈順式異構體混合物形式之標題產物，重234 mg (92%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.65 (s, 1H), 4.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 3H), 4.04 (dt, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 9.2, 5.2, 4.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 11.8, 4.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 9H), 3.03 (s, 3H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 10H), 1.38 (dd, J = 6.8, 0.7 Hz, 4H), 1.27 (dt, J = 14.3, 7.1 Hz, 9H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 13H)。ESMS (M+1) = 308.0。
Figure 02_image1606
步驟 3 ： ( 化合物 308 及 309). (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((3S,5S)-5-((3,4,5- 三氟苯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮及 (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((3R,5R)-5-((3,4,5- 三氟苯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
在室溫下向順式非對映異構體(7S)-2-[[(順式)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3-基]胺基]-4,7,8-三甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(150 mg，0.3 mmol)、3,4,5-三氟苯酚(133 mg，0.9 mmol)及三苯基膦(196 mg，0.75 mmol)於THF ( 4 mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(340 µL，0.75 mmol)。在50℃下攪拌反應物12小時。真空蒸發反應物，且藉由逆相層析純化殘餘物，得到標題產物，重74 mg (48%產率)；ESMS (M+1) = 438.19。
藉由SFC (管柱：Chiralpak IC，10×250 mm；40%甲醇(0.2%二乙胺)/60% CO2 ，等度，10 ml/min)分離該等順式非對映異構體，且任意指定該等順式異構體。
峰A：Rt 2.867 min. (99% ee); 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 (s, 1H), 6.71 - 6.52 (m, 2H), 5.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 7.2, 3.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 12.7, 5.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.51 - 2.33 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.76 (ddd, J = 9.6, 5.3, 3.8 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 8.5 Hz, 3H)。ESMS (M+1) = 438.14。
峰B：Rt 3.773 min. (99 % ee); 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (s, 1H), 6.70 - 6.51 (m, 2H), 5.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (ddt, J = 11.7, 7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.88 (ddd, J = 6.9, 5.2, 1.8 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.75 (ddd, J = 13.2, 5.4, 4.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS (M+1) = 438.19。
Figure 02_image1608
化合物306化合物 306 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -5-((5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )- 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將偶氮二甲酸二乙酯(0.15 ml，0.32 mmol)逐滴添加至(7S)-2-[[(順式)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3-基]胺基]-4,7,8-三甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(80 mg，0.16 mmol)、3-(三氟甲基)-1H-吡唑(65 mg，0.48 mmol)及三苯基膦(84 mg，0.32 mmol)於THF (2 ml)中之溶液中。在50℃下攪拌反應物12小時，隨後真空蒸發。藉由製備型逆相HPLC (C18管柱)純化粗產物，得到呈順式非對映異構體之混合物形式的標題產物，重26 mg。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 2H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.52 (dt, J = 7.0, 5.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.90 - 1.68 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 426.26。
Figure 108114117-A0304-0016
 化合物 301 及 302 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((3R,5S)-5-((3,4,5- 三氟苯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮及 (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((3R,5S)-5-((3,4,5- 三氟苯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由與關於化合物308及309所描述相同之方法以3個步驟如下製備此等化合物：使作為初始反應物之A-2與(反式)-5-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]-氧基甲基]四氫呋喃-3-胺反應以得到反式異構體(化合物 299 )之混合物，該等反式異構體係藉由SFC (管柱：Chiralpak IC，10×250 mm；40%乙醇(0.2%二乙胺)/60% CO2 ，等度，10 ml/min)分離以得到任意指定之反式異構體。
峰A：Rt 0.570 min. (99% ee); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (s, 1H), 6.55 - 6.41 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.38 (dt, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 9.1, 5.5 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 15.4, 9.8, 4.7 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS (M+1) = 438.19。
峰B：Rt 0.856 min. (99% ee); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.55 - 6.40 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 10.0, 3.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS (M+1) = 438.23。化合物 297 ： (7S)-2-(( 反式 -4-(4- 氟苯氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與B-156反應以得到呈反式異構體之混合物形式的標題產物，10%產率。1H NMR - 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 6.98 (ddd, J = 13.7, 9.2, 3.4 Hz, 5H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.33 - 4.15 (m, 3H), 4.01 - 3.78 (m, 2H), 3.05 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.50 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 388.22。
Figure 02_image1614
化合物 300 、 316 、 318 及 319 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-( 反式 -(5-((5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮及 (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -5-((3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
如下製備化合物：使(7S)-2-((反式-5-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮與3-(三氟甲基)-1H-吡唑在針對化合物306執行之光延條件下反應，基於1H NMR得到反式非對映異構體以及區位異構體(化合物 300 )之混合物。藉由SFC (Chiralpak IC管柱(50% CO2/50%甲醇(0.2%二乙胺)，等度)；12 ml/min分離混合物，得到峰 A ( 化合物 318) ：
Rt 5.33 min. (＞99% ee); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.46 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.81 (s,1H), 4.49 - 4.27 (m, 3H), 4.18 (dd,J = 14.2, 5.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.59 (dd,J = 9.1, 3.9 Hz, 1H), 2.96 (d,J = 8.9 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.88 (dt,J = 31.8, 13.1 Hz, 1H), 1.33(d,J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 426.18。峰 B ( 化合物 319) ：
Rt 7.15 min. (＞99% ee); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 3H), 4.25 (ddd, J = 19.1, 14.1, 6.0 Hz, 3H), 3.61 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.11 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ; ESMS (M+1)= 426.14。峰 C 及 D ( 化合物 316) ：
Rt 9.95 min. (觀測到2個峰，不可分離); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.73 (s, 1H), 7.49 (d,J = 15.1 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 36.2 Hz,1H), 4.76 (s, 1H), 4.61 - 4.41 (m, 1H), 4.45 - 4.26 (m, 3H), 4.19 (td,J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 2.95 (d,J = 4.7 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 3H), 1.32 (d,J =6.8 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 426.18。2 P . 化合物之製備 .
以與表 1 至表 14 之化合物所描述之彼等方式類似的方式製備以下化合物。化合物 127 ： (7S)-2-(((1-((R)-1-(4,4- 二氟環己基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-160反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.69 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.37 (s, 3H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.05 - 2.82 (m, 3H), 2.71 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 2.49 - 2.23 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 - 1.49 (m, 11H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 475.3。化合物 142 ： (7S)-2-(((1-((S)-1-(4,4- 二氟環己基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-161反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.69 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.51 - 4.21 (m,2H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.21 (m, 2H), 3.12 - 2.77 (m, 6H), 2.69 (td, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 2.50 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 1.48 (m, 12H),1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS(M+1)= 475.24。化合物 169 ： (7S)-2-(((6-((1-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物B-147與A-2反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J =8.5 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.50 (d, J = 27.5Hz, 3H), 4.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.48 - 3.32 (m, 5H), 3.04 (s, 3H),2.47 - 2.06 (m, 5H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 478.45。化合物 170 ： (7S)-2-(((1-((R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-163反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.53 (d, J = 35.2 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.83 - 3.39 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.46 (d, J = 34.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.31 (s, 3H); ESMS(M+1)= 451.48。化合物 171 ：(7S)-2-(((1-((S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-162反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.53 (d, J = 35.2 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.83 - 3.39 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.46 (d, J = 34.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.31 (s, 3H); ESMS(M+1)= 451.48。化合物 219 ： (7S)-2-(((1-(((S)-1-(3,5- 二氟苯基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-200反應以得到標題產物，50 mg (22.6%產率)之標題化合物。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.79 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.40 (ddd, J = 11.3, 6.6, 2.1 Hz, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.58 - 4.30 (m, 4H), 3.75 - 3.43 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.42 - 2.03 (m, 4H), 1.97 - 1.48 (m, 6H)。ESMS(M+1)= 483.44。化合物 244 ： (7S)-2-((1- 苯甲基氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-2與1-苯甲基-3-胺基氮雜環丁烷反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.41 - 7.24 (m, 5H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.72 (m, 4H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 3H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.28 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 2H), 1.43 (dd, J = 6.9, 3.9 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 353.33。化合物 245 ： (7S)-2-((1- 苯甲基氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法B如下製備化合物：使中間物A-1與1-苯甲基-3-胺基氮雜環丁烷反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.44 - 7.21 (m, 6H), 4.46 (ddd, J = 11.1, 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.79 (m, 4H), 3.68 - 3.47 (m, 1H), 3.47 - 3.23 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 1.48 (dq, J = 6.5, 3.7 Hz, 3H); ESMS(M+1)= 339.33。化合物 298 ： 3,4,5- 三氟 -N-( 順式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 苯甲醯胺
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-159反應以得到標題產物。ESMS (M+1)= 449.28。
Figure 108114117-A0304-0017
 化合物 310 及 311 ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1S,3S)-3-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮及 (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1R,3R)-3-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由程序方法A如下製備化合物：使中間物A-2與B-158反應以得到呈反式非對映異構體之混合物形式的標題產物。藉由對掌性HPLC (Chiralpak AD-H管柱；85%己烷/7.5%乙醇/7.5%甲醇(0.2%二乙胺)，等度，20 ml/min)分離該等非對映異構體且任意指定為峰A及峰B。
峰A：Rt 6.486 min. (＞99% ee); 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.60 (s, 1H), 7.48 (dq, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 1H), 4.94 - 4.70 (m, 2H), 4.57 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.62 - 2.31 (m, 3H), 2.28 - 2.05 (m, 5H), 1.65 (dddd, J = 13.8, 9.0, 5.7, 2.4 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 410.18。
峰B：Rt 10.216 min. (＞99% ee); 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.45 (s, 1H), 7.49 (dq, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 4.87 (dt, J = 12.9, 6.6 Hz, 2H), 4.63 - 4.50 (m, 1H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.63 - 2.30 (m, 3H), 2.28 - 2.11 (m, 6H), 1.72 - 1.57 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESMS (M+1)= 410.18化合物 409 之製備 . (7S)-2-(((1-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
Figure 02_image1620
步驟 A ： N-(2- 氯 -6- 甲基 -5- 硝基嘧啶 -4- 基 )-N- 甲基 -L- 纈胺酸甲酯 .
為裝有含2,4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(10 g，48.1 mmol)、甲基-L-纈胺酸甲酯鹽酸鹽(9.61 g，53 mmol)及碳酸氫鈉(20.2 g，240.4 mmol)之環己烷(100 ml)的燒瓶配備迪安-斯塔克分離器且加熱至回流。經由熱矽藻土過濾熱反應混合物。真空蒸發濾液，得到不經進一步純化即使用之標題產物，重15.5 g。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 4.99 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.45 - 2.23 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESMS (M+1)= 317.04。步驟 B ： N-(2-(((1-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-6- 甲基 -5- 硝基嘧啶 -4- 基 )-N- 甲基 -L- 纈胺酸甲酯 .
將N-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-甲基-L-纈胺酸甲酯(12 g，37.9 mmol)、(1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲胺(B-67；16.54 g，49.3 mmol)及碳酸氫鈉(9.88 g，118 mmol)溶解於120 ml四氫呋喃中且回流6小時。經由矽藻土過濾反應物，且真空蒸發過濾，得到黃色油狀物。經由矽膠塞、用乙酸乙酯溶離來過濾粗產物。真空蒸發收集之溶離份，得到19 g呈黃色油狀物之標題產物。ESMS (M+1)= 503.23。步驟 C ： (S)-2-(((1-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮鹽酸鹽 .
將N-(2-(((1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-甲基-L-纈胺酸甲酯(19 g，37.9 mmol)溶解於200 ml甲醇中，且將5% Pt/C (1.5 g，0.384 mmol)添加至溶液，且將混合物置於處於58 psi氫氣下之Parr振盪器上。5小時後，經由矽藻土過濾反應物，且真空蒸發無色濾液，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2 ，330 g)、用二氯甲烷至20%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化粗產物。合併所需溶離份且蒸發以得到呈白色泡沫之產物，重13 g (77%產率)。將產物溶解於100 ml甲醇中且用含1 N HCl之二乙醚(36 ml)處理並攪拌30分鐘。真空移除溶劑，且用150 ml第三丁基甲基醚濕磨所得泡沫並攪拌30分鐘。藉由真空過濾收集所得物質，且在50℃下乾燥濾餅隔夜以得到標題產物，重13 g。[α]D =+60.0 ° (c=1.0, MeOH)。對掌性HPLC (Chiralpak IC管柱，20% MeOH/30% EtOH/50%己烷(0.1%二乙胺)，等度)：Rt 10.646分鐘(＞98%ee)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 4.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.35 - 2.10 (m, 4H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS (M+1)= 441.26。2 Q . 化合物之製備
Figure 02_image1622
表 15 提供藉由方法A程序使中間物A-#與B-52反應(參見化合物46之程序)所製備之某些化合物，且亦提供某些化合物之1 H NMR資料。
Figure 02_image1624
表 15
Figure 108114117-A0304-0018
 *化合物 604 係藉由在65℃下於含4 M HCl之二噁烷及甲醇中去除化合物590之保護基來製備。 **化合物 744 係藉由以類似方式去除化合物 742 之保護基來製備。化合物 436. (7S)-7-( 第三丁基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.20 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 0.92 (s, 9H)。化合物 495. (S)-4,8- 二甲基 -7-(2,2,2- 三氟乙基 )-2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.13 (s, 3H)。化合物 498. (S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 3.47 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。化合物 563. (S)-7- 異丁基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.61 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.91 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 7.4, 5.9 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.80 (dp, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H), 1.61 (ddd, J = 7.9, 5.6, 1.4 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。化合物 589. (S)-7-(2- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.10 (s, 1H), 8.62 - 8.54 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 7.3, 4.2 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 7.6, 5.6, 3.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 0H)。化合物 590. (S)-7-( 第三丁氧基甲基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.66 - 8.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.93 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.04 (d, J = 1.1 Hz, 9H)。化合物 604. (S)-7-( 羥甲基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.53 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.06 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。化合物 600. 4',8'- 二甲基 -2'-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 氧雜環丁烷 -3,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.67 - 8.50 (m, 2H), 7.83 - 7.63 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.92 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。化合物 601. 3,3- 二氟 -4',8'- 二甲基 -2'-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環丁烷 -1,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.96 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.38 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 1H), 2.28 (s, 3H)。化合物 661. 7-(1- 甲氧基環丁基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.85 (dt, J = 8.1, 7.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 5H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.55 (dt, J = 9.1, 8.0 Hz, 1H)。化合物 665. 7-(1- 甲氧基環丙基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.61 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.17 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.13 - 0.87 (m, 3H), 0.86 - 0.72 (m, 1H)化合物 726. (S)-7-(2- 羥基丙 -2- 基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.24 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.16 (d, J = 16.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 23.9 Hz, 3H)。化合物 742. (S)-7-((S)-1-( 第三丁氧基 ) 乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.61 (s, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 3.33 - 3.13 (m, 3H), 2.20 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.36 - 1.20 (m, 3H), 1.15 - 0.96 (m, 9H)。化合物 744. (S)-7-((R)-1- 羥乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.59 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.21 (dt, J = 12.5, 3.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 3H), 2.33 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。化合物 703. 7-( 甲氧基甲基 )-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (d, J = 22.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.55 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.97 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 1.32 (s, 3H)。化合物 707. 7-( 甲氧基甲基 )-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.86 (dt, J = 9.8, 8.1 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.00 (d, J = 15.7 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。化合物 662. 4',8'- 二甲基 -2'-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,5,5',8'- 四氫 -2H,6'H- 螺 [ 呋喃 -3,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.52 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 8.5, 3.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 0H), 3.73 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 3.29 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.45 (ddd, J = 13.4, 7.6, 3.4 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.02 (dt, J = 37.1, 7.1 Hz, 2H)。化合物 663. 4',8'- 二甲基 -2'-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,5,5',8'- 四氫 -2H,6'H- 螺 [ 呋喃 -3,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.60 (s, 1H), 7.68 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.32 - 4.05 (m, 3H), 3.91 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.62 (ddd, J = 13.5, 7.7, 3.6 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.34 - 1.21 (m, 2H)。化合物 497. (7S)-7- 乙基 -8- 異丙基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
Figure 02_image1636
藉由方法A之通用程序(參見化合物46)製備化合物497 (7S)-7-乙基-8-異丙基-2-(((1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮：使中間物A-76與B-52反應，得到標題產物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.43 - 4.20 (m, 3H), 4.11 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.54 (m, 2H), 1.34 - 1.17 (m, 6H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值474.21033，實驗值475.37 (M+1)+ ;473.37 (M-1)+; [α]D=+136.56 ° (c=1.0, MeOH)。對掌性HPLC (IC管柱，2×250 mm；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷(0.1%二乙胺))：Rt 8.2 min. (97% ee)。實例 2 R
Figure 02_image1638
表16展示藉由方法A使中間物A-#與B-89反應(參見用於化合物46之程序)而製備之某些化合物。亦提供某些化合物之1 H NMR資料。表 16
Figure 108114117-A0304-0019
 化合物 656. (S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ　7.52 (s, 1H), 7.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.32 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.41 - 4.20 (m, 2H), 3.84 (d, J = 27.0 Hz, 4H), 3.47 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.22 (dd, J = 6.3, 3.6 Hz, 3H)。化合物 666. 7-(1- 甲氧基環丙基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ　8.13 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.32 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 2H), 3.87 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.41 - 1.17 (m, 2H), 1.10 - 0.85 (m, 2H)。化合物 670. 7-(1- 甲氧基環丁基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.92 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.21 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.10 (s, 4H), 1.96 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 10.0, 4.6 Hz, 1H), 1.62 - 1.44 (m, 1H)。化合物 678. (S)-7-(2- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.62 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.57 - 5.30 (m, 3H), 4.83 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 4.16 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.14 - 2.99 (m, 6H), 2.21 - 1.89 (m, 5H)。化合物 704. 7-( 甲氧基甲基 )-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6-d6) δ 9.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 5.45 (s,2H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 3.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 3H)。化合物 709. 7-( 甲氧基甲基 )-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。實例 2 S
表17展示藉由方法A程序使中間物A-#與B-39反應(參見用於化合物46之程序)而製備之某些化合物。亦提供某些化合物之1 H NMR資料。
Figure 02_image1646
表 17
Figure 108114117-A0304-0020
 化合物 728. (S)-2-(((1-((3,3- 二氟環丁基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.59 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.04 - 3.87 (m, 1H), 3.69 - 3.45 (m, 1H), 2.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.35 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24 - 2.06 (m, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。化合物 727. (S)-2-(((1-((3,3- 二氟環丁基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.58 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.19 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.72 - 2.47 (m, 3H), 2.46 - 2.08 (m, 6H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 2 T
Figure 02_image1650
表 18 提供藉由方法A程序使中間物A-#與B-#反應(參見用於化合物46之程序)而製備之某些化合物。亦提供某些化合物之1 H NMR資料。表 18
Figure 108114117-A0304-0021
 化合物 417. (7S)-2-(((1-((6-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.61-7.19 (t, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 6.4, 3.7 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.96 (dtd, J = 15.2, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 1.83 (dt, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。化合物 421. (7S)-7- 環丙基 -2-(((1-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.84 (s, 1H), 8.11 (dt, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.3, 7.6, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 5.6, 1.7 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.38 - 1.13 (m, 1H), 1.07 - 0.90 (m, 1H), 0.76 - 0.63 (m, 1H), 0.63 - 0.38 (m, 2H)化合物 422. (7S)-2-(((1-((6-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.07 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 3H), 0.97 - 0.89 (m, 4H)。化合物 423. (7S)-2-(((1-((6- 氟 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H),6.70 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.81 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99 - 0.81 (m, 3H)。化合物 425. (7S)-2-(((1-((5- 氟 -6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 9.7, 1.9 Hz, 1H), 5.95 - 5.52 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.52 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 427. (7S)-7- 乙基 -8- 甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.65 - 8.54 (m, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 6.0, 3.4 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.13 - 1.78 (m, 2H), 0.89 (d, J = 7.5 Hz, 3H)。化合物 429. (7S)-7- 異丙基 -2-(((1-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.42 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.16 (s, 4H), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 433. (7S)-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 6.5, 3.7 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.89 - 1.59 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。化合物 435. (7S)-7- 環丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.38 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 6.1, 3.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 0.83 (ddt, J = 12.9, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 0.63 - 0.25 (m, 4H)。化合物 437. (7S)-7-( 第三丁基 )-2-(((1-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.01 (s, 9H)。化合物 439. (S)-7-(2- 羥乙基 )-4- 甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.94 (brs, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 2H)。化合物 440. (7S)-7-(2- 羥乙基 )-4- 甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 6.4, 3.7 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.01 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.90 (td, J = 7.3, 2.2 Hz, 4H)。化合物 441. (7S)-7- 環丙基 -2-(((1-((6- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.39 - 8.27 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 3.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.07 - 0.94 (m, 5H), 0.78 - 0.44 (m, 3H)。化合物 442. (7S)-2-(((1-((6- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.21 (m, 4H), 2.12 - 1.94 (m, 1H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 - 0.97 (m, 4H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 444. (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-(2-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.76 (brs, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.38 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 447. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-((2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.65 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.11 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。化合物 448. (S)-2-(((1-((2-( 二甲胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.11 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.81 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (s, 7H), 2.63 (s, 5H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 - 0.91 (m, 3H)。化合物 449. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.85 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。化合物 450. (S)-2-(((1-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.21 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。化合物 454. (S)-2-(((1-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.30 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 455. (S)-7- 環丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-((2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.24 - 1.00 (m, 1H), 0.83 - 0.51 (m, 3H)。化合物 456. (S)-7- 環丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.87 (m, 2H), 5.30 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.22 - 1.02 (m, 1H), 0.83 - 0.53 (m, 3H)。化合物 457. (S)-7- 環丙基 -2-(((1-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.75 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.92 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 3.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.19 - 1.01 (m, 0H), 0.84 - 0.48 (m, 3H)。化合物 466. (S)-7- 環丙基 -2-(((1-((2-( 二甲胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.12 (s, 1H), 0.81 - 0.54 (m, 5H)。化合物 467. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (s, 4H), 5.31 (s, 2H), 4.30 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.16 (s, 4H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 468. (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 469. (S)-2-(((1-((6-( 第三丁基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.50 - 8.42 (m, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.24 (td, J = 7.0, 4.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 470. (S)-2-(5-((4-(((7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基丙腈
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.73 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 4H), 2.22 (s, 5H), 1.75 (s, 6H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 479. (S)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91 - 3.77 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 480. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 5.24 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.12 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.87 - 0.81 (m, 3H)化合物 492. (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-(3-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 5.8, 1.9 Hz, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 500. (S)-2-(((1-((6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.27 (s, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.61 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.25 (s, 4H), 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 501. (S)-7- 環丙基 -2-(((1-((6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.24 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.37 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 5.7, 1.7 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 0.74 (dtd, J = 13.1, 8.4, 5.1 Hz, 1H), 0.52 - 0.13 (m, 4H)。化合物 510. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.89 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.15 (s, 4H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 511. (S)-2-(((1-((6-(1,1- 二氟乙基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.52 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.85 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (t, J = 18.6 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H)。化合物 516. (S)-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.42 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.65 (dq, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 6.27 (dq, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.04 - 4.90 (m, 1H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 6.4, 3.8 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.95 - 1.67 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。化合物 518. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.42 (s, 1H), 7.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 3.2, 1.5 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.42 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.23 (d, J = 0.9 Hz, 4H), 1.06 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 3H), 1.01 - 0.77 (m, 3H)。化合物 565. (S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.21 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.86 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.58 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.40 - 1.27 (m, 7H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。化合物 658. (S)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.71 (qd, J = 6.5, 4.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (qd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.21 - 1.15 (m, 4H)。化合物 659. (S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.77 (s, 1H), 7.05-6.89 (m, 2H), 5.32 (d, J=14.7 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.23 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J=19.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.38 (2, 5 H), 1.28 (d, J=6.5 Hz, 6H)。化合物 668. 7-(1- 甲氧基環丁基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.29 - 4.12 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.12 (d, J = 12.7 Hz, 5H), 1.97 (dd, J = 19.0, 9.2 Hz, 1H), 1.68 (ddd, J = 20.4, 9.4, 5.5 Hz, 1H), 1.56 (dt, J = 9.1, 8.0 Hz, 1H)。化合物 729. (S)-7-(2- 羥基丙 -2- 基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.25 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 4H), 2.14 (d, J = 32.3 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。化合物 741. (S)-7-( 第三丁氧基甲基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.03 (d, J = 106.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.86 - 6.54 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 3.14 - 2.94 (m, 3H), 2.22 - 2.03 (m, 3H), 1.07 - 0.87 (m, 9H)。化合物 746. (S)-7-((S)-1-( 第三丁氧基 ) 乙基 )-2-(((1-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.52 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 5.4, 2.8 Hz, 2H), 4.12 (pd, J = 7.4, 6.4, 4.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H)。化合物 747. (S)-7-((S)-1-( 第三丁氧基 ) 乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 2H), 5.16 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.05 (tt, J = 6.9, 3.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H)。 實例 2 U
表 19 提供藉由方法B程序使中間物A-#與B-#反應(參見用於化合物1之程序)而製備之某些化合物。亦提供某些化合物之1 H NMR資料。
Figure 02_image1762
表 19
Figure 108114117-A0304-0022
 化合物 414. (7S)-2-(((1-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.35 - 2.12 (m, 4H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 415. (7S)-2-(((1-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.96 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.59 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 0H), 2.33 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 418. (7S)-2-(((1-((2- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 6.65 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.24 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 424. (7S)-2-(((1-((6- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.24 (td, J = 6.9, 4.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 426. (7S)-2-(((1-((6- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.16 - 8.05 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.84 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 6.4, 3.7 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (dqd, J = 15.3, 7.8, 4.0 Hz, 1H), 1.83 (dt, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 0.93 - 0.86 (m, 3H)。化合物 431. (7S)-5-((4-(((7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )2- 氰基吡啶
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.75 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 432. (7S)-2-(((1-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 6.6, 3.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.89 - 1.53 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H)化合物 434. (7S)-2-(((1-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 環丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 5.7, 2.8 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.09 - 0.86 (m, 1H), 0.68 - 0.32 (m, 4H)。化合物 438. (7S)-7-( 第三丁基 )-2-(((1-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.60 (s, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 1H), 7.46 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.88 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 0.92 (s, 9H)。化合物 443. (7S)-7-(2- 羥乙基 )-4,5,8- 三甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 Hz, 氯仿-d) δ 7.45 (s, 1H), 6.94 (brs, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 6.1, 2.3 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 7.7, 5.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.79 - 1.32 (m, 2H)。化合物 445. (7S)-2-(((1-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7-(2- 羥乙基 )-4,5,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 7.7, 5.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.76 - 1.38 (m, 2H)。化合物 446. (7S)-2-(((1-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.06 (dq, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 6.97 (ddt, J = 5.1, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.25 (qd, J = 7.0, 4.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.31 - 1.17 (m, 1H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H)化合物 608. (S)-2-(((1-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 環丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.35 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.89 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 2H), 3.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.09 - 0.94 (m, 1H), 0.77 - 0.43 (m, 4H)。化合物 499. (S)-2-(((1-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.47 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。化合物 491. (S)-2-(((1-((2- 氯噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 7.91 (br, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.27-2.10 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 517. (S)-7- 異丙基 -2-(((1-((2- 異丙基噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.30 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.35 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.02 - 2.87 (m, 1H), 2.15 (s, 4H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 513. (S)-7- 乙基 -2-(((1-((2- 異丙基噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.11 - 6.99 (m, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.07 - 0.97 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 550. (S)-2-(((1-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丁基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.37 (s, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 1H), 7.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 7.6, 5.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.60 (ddd, J = 8.1, 5.6, 1.9 Hz, 2H), 0.96 (dd, J = 17.4, 6.5 Hz, 6H)實例 2 V
表 20 中之實例係藉由方法A程序使中間物A-9與B-#反應(參見用於化合物46之程序)而製備。
Figure 02_image1804
表 20
Figure 108114117-A0304-0023
 化合物 488. (S)-2-(((1-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 5.39 - 5.27 (m, 2H), 4.65 - 4.51 (m, 2H), 4.11 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 4H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 12.3 Hz, 3H)。化合物 489. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 4H), 5.41 (s, 2H), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 4.12 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 22.2 Hz, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.75 (dd, J = 19.6, 6.8 Hz, 3H)。化合物 490. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 3H), 3.06 (s, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 - 0.99 (m, 3H), 0.78 (dd, J = 16.0, 6.9 Hz, 3H)。實例 2 W
表 21 提供藉由方法A程序使中間物A-9與B-#反應(參見用於化合物46之程序)而製備之某些化合物。亦提供某些化合物之1 H NMR資料。
Figure 02_image1812
表 21
Figure 108114117-A0304-0024
 化合物 451. (S)-2-(((1-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.20 - 7.00 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.71 - 4.48 (m, 2H), 4.14 (t, J = 17.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 27.8 Hz, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 4H), 1.05 (t, J = 31.1 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 452. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 2H), 5.56 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 4.77 - 4.46 (m, 2H), 4.12 (t, J = 27.2 Hz, 2H), 3.36 - 2.92 (m, 4H), 2.37 - 1.91 (m, 4H), 1.05 (t, J = 31.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 9.4 Hz, 2H)。實例 2 X
表 22 提供藉由方法A程序使中間物A-9與B-#反應(參見用於化合物46之程序)而製備之某些化合物。亦提供某些化合物之1 H NMR資料。
Figure 02_image1818
表 22
Figure 108114117-A0304-0025
 化合物 453. (S)-2-(((2,5- 二甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.91 - 7.75 (m, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 2H), 5.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.16 (s, 4H), 2.01 (d, J = 7.9 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 508. (S)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-2,5- 二甲基 -1H- 吡咯 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.11 - 6.69 (m, 4H), 5.83 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.28 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.35 - 1.98 (m, 9H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。用於合成化合物 430 之流程 .
Figure 02_image1824
化合物 430. (7S)-2-(((1-((6- 氟 -2- 異丙基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
以兩個步驟製備該化合物。步驟 1. (7S)-2-(((1-((6- 氟 -2-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由通用程序(方法B；參見化合物46)如下製備此化合物：使A-9與B-208反應以得到不經進一步純化即使用之標題產物。ESI-MSm/z 465.39(M+1)+ 。步驟 2. (7S)-2-(((1-((6- 氟 -2- 異丙基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
在燒瓶中放入來自步驟1之產物(95 mg，0.186 mmol)及含10% Pd/C (50 mg)之10 ml甲醇且裝入氫氣球。在室溫下攪拌反應物14小時。經由矽藻土過濾反應物且蒸發濾液。藉由管柱層析(SiO2 ，40 g)、用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物。收集所需溶離份以得到標題產物(52 mg，57%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.38 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.3, 3.5 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.19 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值466.2605，實驗值467.51 (M+1)+ ; [α]D = + 8 6 .86 (c=1, MeOH )。對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱，5×250 mm；50%己烷/30%乙醇/20%甲醇(0.1%二乙胺)) Rt 6.202 min (96% ee)。實例 2Y 用於表 23 中之實例的 通用流程及程序：
Figure 02_image1826
步驟 1 ： (S)-3-((2- 異丙基 -1,5- 二甲基 -3- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -7- 基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
將(7S)-2-氯-7-異丙基-4,8-二甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(6.6 g，25.91 mmol)及3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(4.9 g，28.45 mmol)溶解於第三丁醇(70 mL)及THF (65 mL)中。將第三丁醇鈉(12.5 g，130 mmol)添加至溶液，且藉由使氮氣在溶液中鼓泡來使混合物脫氣20 min。將tButylXPhos鈀環(Gen 1；900 mg，1.3 mmol)添加至混合物且在50℃下加熱1.5小時。用飽和氯化銨(80 ml)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取。收集並合併有機層，且添加Pd清除劑(2 g)並在室溫下攪拌隔夜。過濾混合物且真空蒸發溶劑。用5%二氯甲烷/甲基第三丁基醚(25 ml)濕磨所得物質，過濾且在40℃下真空乾燥，得到標題產物(9.7 g，95%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 4.56 (tt, J = 7.6, 5.5 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 13.4, 8.1 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.21 (tt, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESMS (M+1)= 391.26。步驟 2 ： (S)-7-( 氮雜環丁 -3- 基胺基 )-2- 異丙基 -1,5- 二甲基 -1,4- 二氫吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -3(2H)- 酮
將(S)-3-((2-異丙基-1,5-二甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(7.36 g，18.42 mmol)溶解於20 ml二氯甲烷中。將三氟乙酸(10 ml)添加至溶液且在室溫下攪拌14小時。濃縮反應物，得到殘餘物，將殘餘物溶解於二氯甲烷(30 ml)中且藉由緩慢添加二乙醚進行濕磨。藉由過濾收集沈澱物且在真空烘箱中於50℃下乾燥，得到呈TFA鹽形式之標題產物(9 g，98%產率)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 5.01 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 4.19 (ddd, J = 16.9, 10.2, 5.6 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.40 - 2.24 (m, 4H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值290.18552，實驗值291.26 (M+1)+ 。步驟 3 ：用於形成下表中之醯胺衍生物的程序 .
在室溫下向(7S)-2-(氮雜環丁-3-基胺基)-7-異丙基-4,8-二甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(雙TFA鹽) (50 mg，0.1 mmol)、甲酸(0.1 mmol)及HATU (55 mg，0.15 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (67 mL，0.4 mmol)。在室溫下將反應物攪拌2小時。用DMSO將反應混合物稀釋至2 mL總體積且提供用於自動純化(Ortho 2方法)。減壓移除溶劑，得到醯胺。
表 23 提供經由上文報導之通用程序製備的某些化合物。亦提供某些化合物之1 H NMR資料。
Figure 02_image1828
表 23
Figure 108114117-A0304-0026
 化合物 496. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(3,4,5- 三氟苯甲醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.47 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 2H), 4.76 - 4.62 (m, 2H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 542. (S)-2-((1-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯甲醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.37 - 7.25 (m, 2H), 4.74 - 4.61 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 543. (S)-2-((1-(4,4- 二氟環己烷 -1- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 4.66 (ddd, J = 12.9, 7.6, 5.3 Hz, 1H), 4.57 (td, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.18 (td, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.43 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 9.8, 9.3, 4.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.66 (m, 6H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 544. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(2-(3,4,5- 三氟苯基 ) 乙醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.11 - 7.01 (m, 2H), 4.67 (dq, J = 7.3, 5.4 Hz, 1H), 4.58 (td, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.14 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.24 (tdd, J = 6.9, 5.7, 1.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 545. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.83 - 4.63 (m, 6H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 14.0, 8.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 548. (S)-2-((1-(4- 氟苯甲醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.72 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.77 - 4.58 (m, 2H), 4.55 - 4.41 (m, 1H), 4.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 549. (S)-2-((1-(6- 氯菸鹼醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.80 - 4.63 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 14.5, 8.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 10.5, 4.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 594. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(2-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.94 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.10 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 3H), 2.12 (s, 4H), 0.95 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 595. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(2-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.11 - 4.92 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.41 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 4.16 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.89 (dd,J = 15.7, 4.6 Hz, 2H), 3.02 (m, 3H), 2.13 (s, 4H), 0.95 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.77 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 596. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 2H), 4.36 - 4.14 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.87 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 0.94 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 597. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(1- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.72 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 4.56 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.19 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.98 - 3.81 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.12 (s, 4H), 0.94 (d,J = 4.7 Hz, 3H), 0.77 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。化合物 605. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-( 噁唑 -4- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.08 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.71 (dd,J = 11.9, 5.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.29 (ddd,J = 29.4, 15.3, 8.7 Hz, 2H), 4.04 - 3.80 (m, 2H), 3.00 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 2.11 (s, 4H), 0.94 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 606. (S)-2-((1-(2-(3,3- 二氟環丁基 ) 乙醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 6.99 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.33 (td,J = 7.9, 3.3 Hz, 1H), 4.04 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.16 (m, 5H), 2.16 - 2.03 (m, 4H), 0.93 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 607. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(6-( 三氟甲氧基 ) 菸鹼醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.61 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.58 (dd,J = 19.2, 11.1 Hz, 2H), 4.31 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.01 (dd,J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 3.87 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.11 (d,J = 12.7 Hz, 4H), 0.93 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.75 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 609. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.49 (dd,J = 16.4, 8.5 Hz, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.08 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.12 (d,J = 11.6 Hz, 4H), 0.94 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 610. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(2- 甲基噁唑 -4- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.06 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 4.69 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.13 (m, 2H), 3.89 (dd,J = 14.6, 5.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.12 (d,J = 11.1 Hz, 4H), 0.94 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 611. (7S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 7.01 (dd,J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 2H), 4.16 - 3.96 (m, 2H), 3.87 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.10 (s, 4H), 1.76 (s, 1H), 1.64 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 1.47 (d,J = 8.9 Hz, 3H), 0.93 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 612. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(2-(2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 7.61 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 - 6.96 (m, 3H), 4.77 (s, 2H), 4.58 - 4.38 (m, 2H), 4.15 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 3.85 (dd,J = 13.8, 4.7 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.11 (d,J = 11.9 Hz, 4H), 0.93 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.75 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 613. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(2-( 三氟甲基 ) 噻唑 -4- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.05 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 4.54 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.25 (m, 2H), 3.97 (dd,J = 14.7, 9.6 Hz, 1H), 3.86 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 3.00 (d,J = 4.3 Hz, 3H), 2.22 - 1.97 (m, 4H), 0.93 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.81 - 0.68 (m, 3H)。化合物 614. (S)-2-((1-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.33 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (t,J = 58.9 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 4.70 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.46 (m, 1H), 4.43 - 4.19 (m, 2H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.22 - 2.00 (m, 4H), 0.94 (dd,J = 6.8, 2.1 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。化合物 615. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 菸鹼醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.48 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 8.6, 2.3 Hz, 2H), 7.11 - 6.95 (m, 3H), 5.05 (dd,J = 18.1, 9.0 Hz, 2H), 4.58 (d,J = 9.0 Hz, 3H), 4.28 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.87 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 3.00 (d,J = 3.9 Hz, 4H), 2.11 (d,J = 12.9 Hz, 4H), 0.93 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 616. (S)-2-((1-(2-(2,4- 二氟苯基 ) 乙醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 7.33 (dd,J = 15.5, 8.5 Hz, 1H), 7.19 (td,J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 4.59 - 4.33 (m, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 2H), 3.93 - 3.70 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.12 (d,J = 12.1 Hz, 4H), 0.94 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 617. (S)-2-((1-(1,2,5- 噁二唑 -3- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 7.05 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 2H), 4.22 (dt,J = 12.8, 8.3 Hz, 2H), 3.89 (dd,J = 10.2, 4.8 Hz, 2H), 3.00 (d,J = 4.2 Hz, 3H), 2.12 (d,J = 13.0 Hz, 4H), 0.93 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 618. (S)-2-((1-(2-(4- 氟苯基 ) 乙醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 7.26 (dd,J = 8.3, 5.8 Hz, 2H), 7.11 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.44 (ddd,J = 15.3, 12.1, 6.6 Hz, 2H), 4.14 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.77 (td,J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.00 (d,J = 2.5 Hz, 3H), 2.12 (d,J = 15.1 Hz, 4H), 0.94 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 619. (S)-7- 異丙基 -2-((1-(5- 異丙基異噁唑 -3- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 7.07 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.72 - 4.49 (m, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 4.04 - 3.83 (m, 2H), 3.14 (td,J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 3.00 (d,J = 5.0 Hz, 3H), 2.11 (s, 4H), 1.26 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 0.94 (dd,J = 6.8, 2.0 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 620. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(3- 甲基異噁唑 -5- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 7.08 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.69 (dd,J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 4.31 (dd,J = 16.7, 9.1 Hz, 2H), 3.96 (dd,J = 10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (s, 4H), 0.94 (d,J = 5.8 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。化合物 621. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 7.41 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 4.71 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 2H), 4.08 - 3.85 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.12 (d,J = 11.6 Hz, 4H), 0.94 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。化合物 622. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 7.83 (s, 3H), 7.27 (s, 1H), 4.65 - 4.46 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.92 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.13 (s, 4H), 0.94 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.75 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 623. (7S)-2-((1-(2-( 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 乙醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.46 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.32 (td,J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 4.05 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.13 (d,J = 10.8 Hz, 5H), 2.07 - 1.69 (m, 5H), 1.52 - 1.24 (m, 4H), 1.21 - 0.87 (m, 7H), 0.75 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 626. (S)-2-((1-(2-(3,4- 二氟苯基 ) 乙醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 7.32 (ddd,J = 16.5, 15.8, 10.1 Hz, 2H), 7.13 - 6.98 (m, 2H), 4.57 - 4.37 (m, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 2H), 3.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.78 (td,J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.00 (t,J = 2.6 Hz, 3H), 2.24 - 1.96 (m, 4H), 0.94 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 627. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-((R)-2- 苯基丙醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 4H), 6.97 (dd,J = 19.8, 5.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 1H), 4.35 (dd,J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 4.07 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.90 - 3.60 (m, 3H), 2.97 (d,J = 18.1 Hz, 3H), 2.08 (d,J = 6.7 Hz, 4H), 1.26 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (dd,J = 6.7, 4.2 Hz, 3H), 0.74 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。化合物 628. (S)-2-((1-(2-(2,5- 二甲基噻唑 -4- 基 ) 乙醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 7.04 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 4.42 (ddd,J = 13.0, 9.7, 5.6 Hz, 2H), 4.12 - 3.92 (m, 2H), 3.88 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 3.76 (dd,J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (d,J = 12.8 Hz, 4H), 0.94 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 629. (S)-2-((1-(2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 7.23 - 6.82 (m, 3H), 4.57 - 4.35 (m, 2H), 4.18 - 3.98 (m, 2H), 3.80 (ddd,J = 18.1, 14.3, 4.8 Hz, 2H), 3.00 (d,J = 5.8 Hz, 3H), 2.24 - 1.98 (m, 4H), 0.93 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 630. (S)-2-((1-(2- 氯噻唑 -4- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.72 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.20 (m, 2H), 4.02 - 3.83 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.13 (d,J = 9.7 Hz, 4H), 0.94 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 631. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-( 吡嗪 -2- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.79 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 8.70 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.79 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.48 (m, 1H), 4.48 - 4.24 (m, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.11 (s, 4H), 0.93 (dd,J = 6.8, 2.4 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 5.8 Hz, 3H)。化合物 632. (S)-2-((1-(2-(2,3- 二氟苯基 ) 乙醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 7.31 (dd,J = 16.2, 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 6.96 (m, 2H), 4.45 (dd,J = 11.0, 7.4 Hz, 2H), 4.17 - 3.98 (m, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.12 (d,J = 12.0 Hz, 4H), 0.94 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 633. (S)-2-((1-(2- 氯噻唑 -5- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.71 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.12 (d,J = 10.2 Hz, 4H), 0.93 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 634. (S)-7- 異丙基 -2-((1-((R)-2- 甲氧基 -2- 苯基乙醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 7.45 - 7.23 (m, 4H), 7.02 (dd,J = 8.9, 6.0 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.33 (m, 2H), 4.21 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.73 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.98 (d,J = 10.0 Hz, 3H), 2.09 (d,J = 2.8 Hz, 4H), 0.93 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.75 (dd,J = 6.8, 2.4 Hz, 3H)。化合物 635. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(3-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 7.90 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.87 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 3.00 (d,J = 3.2 Hz, 3H), 2.11 (d,J = 11.8 Hz, 4H), 0.93 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.75 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 636. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-((R)- 四氫呋喃 -2- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 7.00 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.44 (dd,J = 17.0, 8.1 Hz, 2H), 4.31 (dd,J = 13.0, 5.7 Hz, 1H), 4.07 (dd,J = 19.7, 12.9 Hz, 2H), 3.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.22 - 1.68 (m, 9H), 0.93 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 637. (7S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(5- 甲基四氫呋喃 -2- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.26 (dd,J = 13.1, 6.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.77 (dd,J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.23 - 1.81 (m, 8H), 1.39 (ddd,J = 20.4, 15.1, 8.5 Hz, 1H), 1.25 - 1.07 (m, 3H), 0.94 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 638. (7S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(2- 甲基四氫呋喃 -2- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.64 - 4.40 (m, 2H), 4.12 (ddd,J = 26.6, 13.0, 7.1 Hz, 2H), 3.95 - 3.58 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.29 (dd,J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 2.13 (d,J = 13.2 Hz, 4H), 1.91 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.29 (d,J = 3.1 Hz, 3H), 0.94 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 639. (7S)-2-((1-( 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 7.05 (d,J = 17.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.27 (m, 2H), 4.17 - 3.64 (m, 5H), 3.02 (d,J = 2.4 Hz, 3H), 2.66 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.14 (d,J = 22.1 Hz, 5H), 1.69 - 1.08 (m, 9H), 0.94 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 640. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-( 嘧啶 -2- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.92 (dd,J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (td,J = 4.9, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.56 (dt,J = 12.4, 6.6 Hz, 2H), 4.37 - 4.15 (m, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.87 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.12 (d,J = 11.6 Hz, 4H), 0.93 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 0.75 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 641. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-((S)-2- 苯基丙醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.14 (m, 4H), 7.02 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 4.04 (dt, J = 17.6, 9.2 Hz, 2H), 3.84 (ddd, J = 15.3, 8.9, 5.1 Hz, 2H), 3.68 (dt, J = 13.8, 6.1 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 2.09 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.26 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 6.8, 3.1 Hz, 3H), 0.75 (dd, J = 6.7, 4.3 Hz, 3H)。化合物 642. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-((S)- 四氫呋喃 -2- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.45 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.88 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 2H), 3.01 (d,J = 10.2 Hz, 3H), 2.22 - 1.68 (m, 8H), 0.94 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 699. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(3-( 三氟甲基 ) 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 4.70 - 4.60 (m, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.92 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.21 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 592. (7S)-2-((1-((4- 氟苯基 ) 磺醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
Figure 02_image1924
將(7S)-7-(氮雜環丁-3-基胺基)-2-異丙基-1,5-二甲基-1,4-二氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(在用於表H之流程之步驟2中製備) (200 mg，0.495 mmol)溶解於二氯甲烷(4 ml)及二異丙基乙胺(0.35 μL，1.98 mmol)。將4-氟苯磺醯氯(106 mg，0.545 mmol)添加至混合物，且在室溫下攪拌2小時。用5 ml飽和碳酸氫鈉淬滅反應物且攪拌30 min。用相分離器濾筒分離各層且減壓移除溶劑。藉由管柱層析(SiO2 ，80 g)、用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物。真空蒸發所需溶離份，得到標題產物(124 mg，56%產率)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.98 - 7.88 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 4.09 (td, J = 7.6, 4.3 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.6, 6.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值448.16928，實驗值449.29 (M+1)+ 。化合物 564. (7S)-3-((7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 )-N-(3,4,5- 三氟苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲醯胺 .
Figure 02_image1926
將1,2,3-三氟-5-異氰酸酯基苯(38 mg，0.22 mmol)添加至(7S)-7-(氮雜環丁-3-基胺基)-2-異丙基-1,5-二甲基-1,4-二氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(82 mg，0.158 mmol)及二異丙基乙胺(0.14 µL，0.79 mmol)於NMP (2 ml)中之溶液中。在50℃下加熱反應物1小時。藉由製備型逆相HPLC (C18管柱；10-90%乙腈/水(HCl))純化反應物。蒸發相關溶離份以得到呈鹽酸鹽形式之標題產物(27 mg，29%產率)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.21 (dddd, J = 10.2, 9.1, 3.9, 2.3 Hz, 2H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 4.40 - 4.04 (m, 1H), 3.53 - 3.34 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 3H), 3.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 3H), 1.14 - 0.77 (m, 6H)。ESI-MSm/z 計算值463.19437，實驗值464.24 (M+1)+ 。實例 2 Z 用於表 24 中之實例的反應流程
Figure 02_image1928
Figure 02_image1930
以下表24中之實例係經由關於表23報導之通用程序由各種中間物A-#製備。表 24
Figure 108114117-A0304-0027
 化合物 568. (S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-((1-(3,4,5- 三氟苯甲醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.52 - 7.41 (m, 2H), 4.76 - 4.60 (m, 2H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 3.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。化合物 675. 7-(1- 甲氧基環丁基 )-4,8- 二甲基 -2-((1-(3,4,5- 三氟苯甲醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 7.65 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.71 - 4.47 (m, 2H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 4.02 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 14.3 Hz, 6H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 5H), 2.04 - 1.84 (m, 1H), 1.70 (ddd, J = 15.0, 9.6, 5.2 Hz, 1H), 1.64 - 1.45 (m, 1H)。化合物 721. 7-( 甲氧基甲基 )-4,7,8- 三甲基 -2-((1-(3,4,5- 三氟苯甲醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 2H), 7.69 - 7.38 (m, 4H), 4.68 (s, 5H), 4.34 (d, J = 23.6 Hz, 5H), 4.09 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.22 (s, 6H), 3.11 (s, 6H), 2.25 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 8.36 - 7.85 (m, 1H)。化合物 722. 7-( 甲氧基甲基 )-4,7,8- 三甲基 -2-((1-(3,4,5- 三氟苯甲醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 10.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69 - 7.21 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.36 (s, 2H)。化合物 739. (S)-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(3,4,5- 三氟苯甲醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.51 - 7.41 (m, 2H), 4.76 - 4.59 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.99 - 1.74 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。化合物 740. (S)-4,7,8- 三甲基 -2-((1-(3,4,5- 三氟苯甲醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.53 - 7.42 (m, 2H), 4.75 - 4.59 (m, 2H), 4.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 509.
Figure 02_image1934
(7S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((S)-1-(3,4,5- 三氟苯甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
經由關於表H實例所記錄之相同通用3步程序製備化合物以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.37 (dt, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H), 4.63 - 4.53 (m, 0.5H), 4.49 - 4.40 (m, 0.5H), 3.96 (dd, J = 21.8, 4.3 Hz, 1.5H), 3.81 (ddd, J = 28.9, 12.9, 6.6 Hz, 1H), 3.66 (dt, J = 11.7, 4.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 10.9, 4.7 Hz, 0.5H), 3.19 (s, 1.5H), 3.09 (s, 1.5H), 2.19 (d, J = 19.8 Hz, 5H), 2.13 - 1.95 (m, 1H), 1.03 (dd, J = 24.9, 7.0 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 22.6, 6.9 Hz, 3H); ESI-MSm/z 463.29 (M+1)+ 。化合物 541
Figure 02_image1936
(7S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((R)-1-(3,4,5- 三氟苯甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
經由關於表H實例所記錄之相同通用3步程序製備此化合物以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.36 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 4.62 - 4.51 (m, 0.5H), 4.48 - 4.40 (m, 0.5H), 4.00 - 3.75 (m, 2.5H), 3.71 - 3.50 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 10.8, 5.0 Hz, 0.5H), 3.18 (s, 1.5H), 3.07 (s, 1.5H), 2.38 - 2.12 (m, 5H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.03 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 3H); ESI-MSm/z 463.24 (M+1)+ 。實例 2AA 用於表 25 中之實例的 通用流程及程序 ： 用於表 25 中之實例的 通用程序 ：
Figure 02_image1938
將三乙醯氧基硼氫化鈉(184 mg，0.87 mmol)添加至(7S)-2-(氮雜環丁-3-基胺基)-7-異丙基-4,8-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮三氟乙酸(300 mg，0.579 mmol)、3,4,5-三氟苯甲醛(102 mg，0.64 mmol)及乙酸(65 µL，1.157 mmol)於二氯甲烷(3 ml)中之溶液中且在室溫下攪拌12小時。用飽和碳酸氫鈉(3 ml)淬滅反應物。分離有機層且用10 ml二氯甲烷萃取水層。乾燥且蒸發合併之有機層，得到粗產物。藉由逆相層析(C18，100 g管柱)、用5-90%乙腈/水(0.1% TFA)溶離來純化產物。蒸發且中和所需溶離份，得到所需產物。
以下表 25 之實例係藉由上文所描述之通用程序製備。
Figure 02_image1940
表 25
Figure 108114117-A0304-0028
 化合物 591. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.15 - 7.04 (m, 2H), 4.58 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 5H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 603. (S)-2-((1-(4- 氟 -2- 甲氧基苯甲基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 1H), 6.63 (td, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.53 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 5H), 2.20 (dt, J = 6.9, 5.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H)化合物 649. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.65 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.59 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.76 (ddd, J = 9.8, 5.1, 2.5 Hz, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 5H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 4H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H)化合物 650. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-((1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.59 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 4H), 3.17 - 2.98 (m, 5H), 2.29 - 2.09 (m, 5H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 2BB 用於表 26 中之實例的 通用流程及程序 ： 用於表 26 中之實例的 通用程序 .
Figure 02_image1950
步驟 1 ： (7S)-2-(( 順式 -3-( 羥甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(S)-2-氯-7-異丙基-4,8-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(5 g，19.5 mmol)、順式-(3-胺基環丁基)甲醇鹽酸鹽(2.95 g，21.4 mmol及第三丁醇鈉(8.07 g，84 mmol)之混合物溶解於第三丁醇(80 ml)及二噁烷(75 ml)中且攪拌20 min直至大部分固體溶解為止。用氮氣吹掃混合物15分鐘。將tBuXPhos鈀環(Gen 1) (260 mg，0.4 mmol)添加至混合物，隨後用氮氣吹掃10分鐘。在60℃下攪拌反應物1小時。真空蒸發反應混合物，且將所得殘餘物溶解於100 ml水中並用二氯甲烷(2×80 ml)萃取。合併萃取物，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到粗產物。藉由管柱層析(120 g SiO2 管柱)、用二氯甲烷至20%甲醇之梯度溶離來純化產物。合併所需溶離份且蒸發，得到淡綠色固體，3.5 g。將固體溶解於二氯甲烷(30 ml)中，添加MP-TMP樹脂(1.5 g)且攪拌12小時。經由矽藻土過濾此溶液且真空蒸發濾液。用庚烷洗滌所得固體且過濾，得到3.4 g (55%產率)呈白色固體之產物。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 5.55 (s, 1H), 4.32 (dd, J = 15.7, 8.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.62 - 2.44 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 4H), 1.81 - 1.62 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 320.09 (M+1)+ ; [ α]D =+258.98 (c=1.0, CHCl3)，22 .3℃。步驟 2 ：通用程序 .
將(7S)-2-((順式-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-7-異丙基-4,8-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(1當量)、三苯基膦(2.1當量)及雜環(羥基雜環、吡唑或咪唑衍生物；1.6當量)之混合物溶解於THF (25體積當量)中。在室溫下將偶氮二甲酸二乙酯(2.1當量)逐滴添加至混合物，隨後加熱至50℃，保持2小時。藉由製備型逆相HPLC (C18管柱)、用10-95%乙腈/水(0.5 mM HCl)溶離來純化粗產物以得到表 26 中描述之產物。
Figure 02_image1952
表 26
Figure 108114117-A0304-0029
 化合物 551. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-(((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 4.2, 2.2 Hz, 3H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 3.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2.34 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)化合物 570. (S)-2-(( 順式 -3-(((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 1H), 4.08 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.71 - 2.53 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 7.0, 3.1 Hz, 0H), 2.32 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 571. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-(((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.46 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.64 (tt, J = 6.2, 1.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14 - 1.92 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 572. 5-(( 順式 -3-(((S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 甲氧基 )2- 氰基吡啶
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.39 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 4.15 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 7.0, 3.9 Hz, 0H), 2.31 (s, 3H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 573. (S)-7- 異丙基 -2-(( 順式 -3-(((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.95 (dd, J = 3.2, 0.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.3, 0.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.35 (dt, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.03 (dtd, J = 10.3, 8.9, 7.2 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 574. (S)-2-(( 順式 -3-(((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.88 - 7.74 (m, 1H), 7.55 (ddd, J = 9.0, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.9, 3.1, 0.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 0H), 2.30 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 575. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-(((1- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 0.9 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.96 (dtd, J = 10.7, 3.8, 1.7 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)化合物 580. (S)-2-(( 順式 -3-(( 苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -5- 基氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.62 (s, 1H), 6.67 - 6.54 (m, 1H), 6.46 - 6.37 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 6.2, 5.1 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 581. (S)-2-(( 順式 -3-((3- 環丙基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.30 (2s, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 3H), 4.19 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.34 (dt, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.29 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 - 0.91 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 - 0.63 (m, 2H)。化合物 582. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((3- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 6.57 , 6.31 (2s, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 10.1, 6.4 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.59 - 2.48 (2s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 4H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 583. (S)-2-(( 順式 -3-((3- 氯 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 2.29 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.10 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 3H), 0.92 - 0.80 (m, 3H)。化合物 584. (S)-2-(( 順式 -3-((3- 胺基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 6.84 (s, 1H), 4.39 (d, J = 8.0 Hz, 0H), 4.35 (s, 1H), 4.14 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 2.69 - 2.50 (m, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 3H)。化合物 585. (S)-2-(( 順式 -3-((5- 胺基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 4.30 (dt, J = 15.7, 8.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.64 - 2.43 (m, 1H), 2.34 (dq, J = 10.2, 3.5 Hz, 0H), 2.28 (s, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.10 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 3H), 0.88 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 3H)。化合物 598. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-(((6-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.08 - 7.85 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.73 - 2.52 (m, 2H), 2.36 (td, J = 7.0, 3.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.02 (ddd, J = 9.8, 5.8, 3.5 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 679. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((5-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 4.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.67 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 2.31 (s, 4H), 2.03 (dt, J = 13.9, 8.1 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。化合物 680. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((4-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.65 (dddd, J = 20.3, 18.3, 10.0, 4.2 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.38 - 1.21 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 3H)。化合物 690. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.58 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 4.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.32 (s ,3H), 3.25 (s, 3H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.34 (dd, J = 7.0, 3.8 Hz, 0H), 2.29 (s, 3H), 1.92 (dtd, J = 11.4, 9.0, 6.3 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 693. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-(((1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.57 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.86 (dq, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.80 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.65 - 2.50 (m, 3H), 2.35 (ddd, J = 14.6, 7.3, 4.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.07 - 1.85 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 694. 3- 氟 -5-(( 順式 -3-(((S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 甲氧基 )2- 氰基吡啶
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.27 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 6.3, 4.3 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.69 - 2.55 (m, 4H), 2.34 (td, J = 7.0, 3.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (q, J = 7.5, 6.2 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 695. 5- 氯 -2-(( 順式 -3-(((S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 甲基 )-2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲腈
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 4.59 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.59 (dddd, J = 11.5, 6.1, 4.8, 2.1 Hz, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 0H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (dtd, J = 11.8, 9.2, 6.3 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 696. (S)-2-(( 順式 -3-(((6- 乙醯基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.64 (q, J = 5.5, 4.2 Hz, 4H), 2.35 (dd, J = 7.0, 3.9 Hz, 0H), 2.31 (s, 3H), 2.06 (ddt, J = 14.7, 8.2, 3.5 Hz, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 2CC 用於表 27 中之實例的 通用流程及程序：
Figure 02_image1996
用於表 27 中之實例的 通用程序 ： 化合物 646
使用微波反應器在150℃下將(7S)-2-氯-7-乙基-4,8-二甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(81 mg，0.34 mmol)、3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基甲基]環丁胺鹽酸鹽(79 mg，0.28 mmol)及TFA (40 µL，0.56 mmol)於n-BuOH (1 mL)中之混合物加熱90分鐘。真空蒸發反應物，且藉由逆相層析、用5-90%乙腈/水(5 mM HCl)梯度溶離來純化粗產物。蒸發所需溶離份，得到呈HCl鹽形式之產物(56 mg，41%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 5.8, 3.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.71 - 2.52 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 451.22 (M+1)+ 。
表 27 中提供藉由上文所描述之通用程序使中間物A-#與B-195反應而製備之實例。
Figure 02_image1998
表 27
Figure 108114117-A0304-0030
 化合物 646. (S)-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-(((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 5.8, 3.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.71 - 2.52 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。化合物 643. (S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-(((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.49 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.49 - 4.30 (m, 1H), 4.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.53 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.61 (ddd, J = 11.7, 9.1, 6.8 Hz, 2H), 2.49 (tdd, J = 9.2, 6.9, 4.5 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.77 (qd, J = 9.1, 4.1 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。化合物 671. 7-(1- 甲氧基環丁基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 4.11 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.40 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 5H), 1.98 (dd, J = 18.9, 9.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 1H)。
化合物 750. (1s ,3s )-3-(((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁 -1- 胺 1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.61 (s, 2H), 4.20 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.73 (tt, J = 8.7, 7.6 Hz, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 2.24 - 1.94 (m, 2H); ESI-MSm/z 計算值247.09，實驗值248.17 (M+1)+ ;滯留時間：0.58分鐘。實例 2DD 用於表 28 中之實例的 通用流程及程序：
Figure 02_image2002
用於表 28 中之實例的 通用程序 ：
表28中之實例係藉由與關於表27所描述相同之程序使中間物A-#與中間物B-211反應來製備。
Figure 02_image2004
表 28
Figure 108114117-A0304-0031
 化合物 714. (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.91 (qt, J = 9.3, 2.1 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 713. (S)-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 3.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.44 (tt, J = 9.4, 7.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.89 (ddt, J = 11.2, 6.8, 4.6 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。化合物 712. (S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.78 (tt, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.92 (dq, J = 11.4, 8.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H)化合物 711. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.23 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.34 (dt, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.89 (dtd, J = 11.7, 9.3, 6.0 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 2EE 用於表 29 中之實例的 通用流程及程序 ： 用於表 29 中之實例的 通用程序 ：
Figure 02_image2006
(S)-2-(( 順式 -3-( 羥甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(S)-2-氯-7-異丙基-4,8-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(1.17 g，4.55 mmol)、順式-3-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.16 g，21.4 mmol)及2M第三丁醇鈉溶液(8.07 g，84 mmol)於THF中之混合物溶解於第三丁醇(35 ml)中且攪拌20 min直至大部分固體溶解為止。用氮氣吹掃混合物15分鐘。將tBuXPhos鈀環(Gen 1) (150 mg，0.22 mmol)添加至混合物，隨後用氮氣吹掃10分鐘。在60℃下攪拌反應物1小時。真空蒸發反應混合物，且將所得殘餘物溶解於100 ml水中並用二氯甲烷(2×80 ml)萃取。合併萃取物，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到粗產物。藉由管柱層析(120 g SiO2 管柱)、用二氯甲烷至20%甲醇之梯度溶離來純化產物。合併所需溶離份且蒸發，3.5 g。將所得物質溶解於二氯甲烷(30 ml)中，添加MP-TMP樹脂(1.5 g)且攪拌12小時。經由矽藻土過濾此溶液且真空蒸發濾液。用庚烷洗滌所得物質且過濾，得到3.4 g (55%產率)產物。
表29提供藉由上文所描述之通用程序使中間物A-#與B-139反應而製備之實例。
Figure 02_image2008
表 29
Figure 108114117-A0304-0032
 ** 化合物係藉由去除化合物723之第三丁基醚之保護基來製備化合物 512. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 4.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.67 - 2.43 (m, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.21 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.79 - 1.55 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 593. (S)-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.31 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 6.5, 3.7 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.55 (p, J = 7.8 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.95 (ddp, J = 11.1, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 1.83 (dt, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 1.65 (tdd, J = 11.8, 9.0, 5.1 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。化合物 588. (S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.11 (s, 1H), 7.39 (dt, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.31 (dq, J = 11.0, 7.7, 7.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.12 (qd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 6.1, 1.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.28 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.17 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.66 - 2.46 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.27 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 3H)。化合物 676. 7-(1- 甲氧基環丙基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.41 (s, 1H), 6.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 4.22 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.79 - 3.59 (m, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 3H), 3.17 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.68 - 2.44 (m, 3H), 2.22 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.77 - 1.55 (m, 3H), 1.41 - 1.10 (m, 4H), 0.84 - 0.64 (m, 1H)。化合物 723. (S)-7-( 第三丁氧基甲基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.30 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.58 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.05 (s, 10H)。化合物 743. (S)-7-( 羥甲基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1s,3R)-3-((5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.76 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 4.11 - 3.85 (m, 2H), 3.81 - 3.51 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.71 - 2.40 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.89 (q, J = 10.8, 9.1 Hz, 2H)。實例 2FF 用於表 30 中之實例的 通用流程及程序：
Figure 02_image2012
用於表 30 中之實例的 通用程序 ：
表30中之實例係藉由與關於表29報導之相同程序使中間物A-#與中間物B-210反應來製備。
Figure 02_image2014
表 30
Figure 108114117-A0304-0033
 化合物 690. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.58 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 4.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.32 (s ,3H), 3.25 (s, 3H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.34 (dd, J = 7.0, 3.8 Hz, 0H), 2.29 (s, 3H), 1.92 (dtd, J = 11.4, 9.0, 6.3 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 691. (S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.58 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.21 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.33 - 1.28 (m, 3H)化合物 692. (S)-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.90 - 7.49 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 62.4, 2.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.18 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.73 - 2.46 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 1.84 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H)化合物 698. (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-((3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.82 - 7.50 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 61.9, 2.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.69 - 2.44 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.90 (dddd, J = 18.0, 11.4, 5.2, 2.0 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。實例 2GG 用於表 31 中之實例的 通用流程及程序 ： 用於表 31 中之實例的 通用程序 ：
Figure 02_image2016
表31中之實例係藉由與關於表28報導之相同程序使中間物A-#與中間物B-197b反應來製備。
Figure 02_image2018
表 31
Figure 108114117-A0304-0034
 化合物 730. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.67 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.17 (td, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 4.79 - 4.67 (m, 0H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.04 (dtt, J = 11.0, 5.7, 2.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 0H), 2.32 (s, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 731. (S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.71 - 7.62 (m, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 1H), 5.19 (tt, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 0H), 4.23 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.79 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.05 (ddt, J = 8.4, 5.3, 3.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。實例 2HH 用於表 32 中之實例的 通用流程及程序：
Figure 02_image2020
步驟 1. ( 順式 -3-(((7S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .
在氮氣下將第三丁醇鈉之THF溶液(2 M溶液；17 ml，33.4 mmol)添加至(7S)-2-氯-7-異丙基-4,8-二甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(2.446 g，9.507 mmol)、(反式-3-胺基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.773 g，9.517 mmol)及tBuXPhoS (Gen 1；261.4 mg，0.3806 mmol)於40 ml第三丁醇中之混合物中。在50℃下攪拌反應物30 min。用冰冷氯化銨(200 ml)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取。合併萃取物，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液與TMT清除劑樹脂一起攪拌以移除Pd，過濾且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )、用二氯甲烷至10%甲醇之梯度溶離來純化粗產物。合併相關溶離份且真空蒸發，得到標題產物(2.5 g，64.9%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.96 (s, 1H), 4.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23 - 3.96 (m, 2H), 3.89 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.86 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.83 - 1.60 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (dd, J = 7.5, 6.7 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 405.35 (M+1)。步驟 2. (7S)-2-(( 順式 -3- 胺基環丁基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7 、 8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮二鹽酸鹽 .
將(反式-3-(((7S)-7-異丙基-4,8-二甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫喋啶-2-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(2.17 g，5.36 mmol)溶解於甲醇(30 ml)中。將氯化氫(11 ml，44 mmol)於二噁烷中之4 M溶液添加至溶液，且將混合物加熱至50℃，保持30分鐘。真空蒸發反應物，且用庚烷洗滌所得固體，過濾並在50℃下真空乾燥，得到呈白色固體之標題產物，2.31 g (定量產率)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 4.43 - 4.26 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J = 22.7, 16.2, 7.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 305.22 (M+1)+ 。步驟 3. 通用程序 .
將(7S)-2-((反式-3-胺基環丁基)胺基)-7-異丙基-4,8-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮二鹽酸鹽(1當量)、經鹵素取代之芳環或雜芳環(1.1當量)及二異丙基乙胺(5當量)溶解於2 ml異丙醇中且在微波管中於250℃下加熱1小時。真空蒸發反應物且藉由製備型管柱層析(C18)、用0至100%乙腈/水(TFA改質劑)溶離來純化。
表32中提供藉由上文所描述之通用程序使中間物A-1 (R3 =Me)或A-9 (R3 =iPr)反應而製備之實例。
Figure 02_image2022
表 32
Figure 108114117-A0304-0035
 化合物 485. (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-((3,4,5- 三氟苯基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 6.40 - 6.26 (m, 2H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.95 (dq, J = 10.7, 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 19.6, 8.9 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 527. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 2H), 4.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 3.05 - 2.83 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 528. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.69 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 22.5, 14.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 4.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.00 (dt, J = 12.3, 6.3 Hz, 2H), 2.35 (ddd, J = 12.3, 6.2, 3.1 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 532. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 12.0, 5.3 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.04 - 2.84 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.08 - 1.90 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 534. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.26 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.11 (td, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.35 (ddd, J = 13.4, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 2.32 - 2.29 (m, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 536. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((3,4,5- 三氟苯甲基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.49 - 7.36 (m, 2H), 4.40 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.69 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.31 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 539. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.16 (s, 1H), 6.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 16.0, 8.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (dd, J = 17.0, 8.3 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 552. (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.64 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.99 (dt, J = 11.0, 6.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (dd, J = 19.0, 9.2 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 556. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 噠嗪 -3- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.34 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.17 - 3.01 (m, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.32 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 561. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 10.4, 4.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.20 - 3.03 (m, 2H), 2.39 (ddd, J = 10.1, 9.0, 3.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 562. (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.26 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 4.14 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 569. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 4.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.00 (tt, J = 8.9, 7.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.95 (tdd, J = 7.2, 5.7, 4.1 Hz, 2H), 2.35 (dd, J = 7.2, 4.1 Hz, 0H), 2.30 (s, 3H), 2.20 - 2.01 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 576. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.84 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 9.9, 0.7 Hz, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 4.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (ddd, J = 11.8, 6.0, 2.8 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 577. (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-((5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (dt, J = 11.2, 6.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 586. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.23 (tt, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.69 (tt, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 2.22 (qd, J = 7.0, 4.5 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.84 (dddd, J = 11.7, 10.3, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 602. 5-(( 順式 -3-(((S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 ) 吡嗪 -2- 甲腈
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 7.0, 3.8 Hz, 0H), 2.31 (s, 3H), 2.19 - 1.95 (m, 1H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 715. 5- 氟 -6-(( 順式 -3-(((S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 ) 菸鹼腈
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 3.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.94 (dt, J = 12.6, 6.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 0H), 2.30 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 716. 6-(( 順式 -3-(((S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 ) 菸鹼腈
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 717. 2-(( 順式 -3-(((S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 4.37 - 4.18 (m, 2H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.34 (td, J = 7.0, 3.9 Hz, 0H), 2.30 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 732. (S)-2-(( 順式 -3-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.27 (d, J = 1.4 Hz, 5H), 3.16 - 3.00 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.11 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 2.3 Hz, 3H)。化合物 733. (S)-7- 異丙基 -2-(( 順式 -3-((5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.78 - 7.62 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 37.2, 2.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 19.0, 9.7 Hz, 0H), 4.44 - 4.22 (m, 1H), 4.16 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.93 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 2.0 Hz, 3H)化合物 734. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.57 (s, 2H), 4.37 - 4.19 (m, 2H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 2II 用於表 33 中之實例的 通用流程及程序：
Figure 02_image2068
醯胺形成 ( 方法 A 至 D ). 方法 A.
將二異丙基乙胺(4當量)添加至(7S)-2-((順式-3-胺基環丁基)胺基)-7-異丙基-4,8-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮二鹽酸鹽(1當量)、羧酸衍生物(1.5當量)及HATU (1.5當量)於NMP (2 ml)中之溶液中且在室溫下攪拌。藉由逆向層析(C18)、用乙腈/水(TFA改質劑)溶離來純化反應物。方法 B.
將酸氯化物或氯甲酸酯衍生物(1.3當量)添加至(7S)-2-((順式-3-胺基環丁基)胺基)-7-異丙基-4,8-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮二鹽酸鹽(1當量)於吡啶(1 ml)中之溶液中且在室溫下攪拌1小時。真空蒸發反應物且藉由逆向層析(C18)、用乙腈/水(TFA改質劑)溶離來純化殘餘物。方法 C.
將光氣(15 %w/w，800 µL)於甲苯中之溶液添加至(7S)-2-((順式-3-胺基環丁基)胺基)-7-異丙基-4,8-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮二鹽酸鹽及二異丙基乙胺(0.5 ml，2.89 mmol)於二氯甲烷(4 ml)中之混合物中，且攪拌反應物30 min。真空蒸發反應物，得到粗產物異氰酸酯衍生物。將胺(3當量)添加至異氰酸酯(1當量)及二異丙基乙胺(7當量)於二氯甲烷(3 ml)中之溶液中及在50℃下加熱隔夜。真空蒸發反應物，且藉由逆相層析(C18)、用乙腈/水(0.5% TFA)溶離來純化。方法 D.
將1-氟-4-異氰酸酯基苯(35 µL，0.31 mmol)添加至(7S)-2-((順式-3-胺基環丁基)胺基)-7-異丙基-4,8-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮二鹽酸鹽(91 mg，0.25 mmol)及二異丙基乙胺(175 µL，1.02 mmol)於異丙醇(2 ml)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物1小時，隨後真空蒸發，且藉由逆相層析(C18)、用乙腈/水(0.5%TFA)溶離來純化殘餘物。得到67 mg所需產物。
表 33 實例係藉由上文所描述之通用程序如下製備：使(7S)-2-((順式-3-胺基環丁基)胺基)-7-異丙基-4,8-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(R3 =iPr)或(7S)-2-((順式-3-胺基環丁基)胺基)-7-甲基-4,8-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(R3 =CH3 )與以下中之一者反應：醯氯、磺醯氯、氯甲酸酯或異氰酸酯。
Figure 02_image2070
表 33
Figure 108114117-A0304-0036
 化合物 475. 3,4,5- 三氟 -N-( 順式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 苯甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 2H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 514. N-( 順式 -3-(((S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 )-2-(3,4,5- 三氟苯基 ) 乙醯胺
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.11 - 6.99 (m, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.07 - 0.97 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 553.
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.79 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 15.9, 8.1 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.17 - 1.97 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 559. N-( 順式 -3-(((S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 )-2-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.61 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.04 (td, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.94 - 2.69 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 481. 3,4,5- 三氟 -N-( 順式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 苯磺醯胺
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.74 - 7.50 (m, 2H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 458. 1-(4- 氟苯基 )-3-( 順式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 脲
1 H NMR (甲醇-d4) δ 7.41 - 7.27 (m, 2H), 6.98 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H)化合物 460. 1-(2,3,4- 三氟苯基 )-3-( 順式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 脲
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.66 (dddd, J = 9.4, 8.1, 5.2, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (tdd, J = 10.3, 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 462. 1-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-3-( 順式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 脲
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.41 - 3.93 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.03 (s, 2H), 1.52 (s, 3H)。化合物 464. ( 順式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸 4- 氟苯酯
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.38 (s, 3H), 8.18 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 472. 1-(3,4,5- 三氟苯基 )-3-( 順式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 脲
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.24 - 7.10 (m, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 16.4, 4.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.85 (ddd, J = 14.6, 7.1, 3.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.02 (dt, J = 16.9, 5.1 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 484. ( 順式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸 3,4,5- 三氟苯酯
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.08 - 6.79 (m, 2H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 1H), 3.99 - 3.77 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.85 (dt, J = 11.1, 7.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (dd, J = 19.6, 9.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 473. 1-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-3-( 順式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 脲
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (dtd, J = 10.4, 9.1, 1.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 477. 1-(2,4,5- 三氟苯基 )-3-( 順式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 脲
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.08 - 7.87 (m, 1H), 7.17 (td, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 525. 4,4- 二氟 -N-( 順式 -3-(((S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 哌啶 -1- 甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.20 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 3.51 (dd, J = 14.3, 8.5 Hz, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (dtd, J = 10.8, 6.9, 3.5 Hz, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 6H), 1.93 (ddd, J = 19.6, 13.6, 5.8 Hz, 4H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 3H)。化合物 526. 1-(4,4- 二氟環己基 )-3-( 順式 -3-(((S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 脲
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.14 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 14.9, 6.2 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 1.92 (ddd, J = 14.3, 9.9, 6.9 Hz, 9H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (dd, J = 14.9, 6.9 Hz, 3H)。化合物 538. 1-(4,4- 二氟環己基 )-3-( 順式 -3-(((S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 )-1- 甲基脲
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.05 (dddd, J = 13.1, 9.2, 7.9, 5.0 Hz, 4H), 1.94 - 1.71 (m, 4H), 1.65 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 2JJ 用於表 34 中之實例的 通用流程及程序：
Figure 02_image2104
步驟 1.
經由與關於流程及表32如所描述相同之程序製備(反式-3-(((7S)-7-異丙基-4,8-二甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫喋啶-2-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯及(反式-3-(((7S)-7-甲基-4,8-二甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫喋啶-2-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯且經去除保護基得到(7S)-2-((反式-3-胺基環丁基)胺基)-7-異丙基-4,8-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮二鹽酸鹽及(7S)-2-((反式-3-胺基環丁基)胺基)-7-甲基-4,8-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮二鹽酸鹽。
表 34 中之實例係經由與關於表 33 所描述相同之程序製備。
Figure 02_image2106
表 34
Figure 108114117-A0304-0037
 化合物 476. 3,4,5- 三氟 -N-( 反式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 苯甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 2H), 4.65 - 4.48 (m, 2H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.65 - 2.48 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 515. N-( 反式 -3-(((S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 )-2-(3,4,5- 三氟苯基 ) 乙醯胺
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.15 - 6.99 (m, 2H), 4.50 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.53 - 2.40 (m, 4H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.31 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.15 - 1.06 (m, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 554. N-( 反式 -3-(((S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 )-2-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.80 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.52 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.50 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 4H), 2.36 (ddd, J = 10.0, 8.8, 5.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 560. N-( 反式 -3-(((S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 )-2-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.47 (dd, J = 10.3, 6.6 Hz, 4H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.78 - 1.54 (m, 2H), 1.09 (dd, J = 10.6, 5.1 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.7 Hz, 3H)。化合物 482. 3,4,5- 三氟 -N-( 反式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 苯磺醯胺
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.70 - 7.54 (m, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.28 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.95 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.32 (td, J = 6.8, 2.6 Hz, 4H), 2.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H)化合物 459. 1-(4- 氟苯基 )-3-( 反式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 脲
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.38 (s, 3H), 8.18 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 461. 1-(2,3,4- 三氟苯基 )-3-( 反式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 脲
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.66 (dddd, J = 9.4, 8.1, 5.2, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (tdd, J = 10.2, 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.40 - 4.17 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.53 - 2.39 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 463. 1-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-3-( 反式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 脲
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.33 (dq, J = 17.6, 6.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.47 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 465. ( 反式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸 4- 氟苯酯
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.38 (s, 3H), 8.18 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 474. 1-(3,4,5- 三氟苯基 )-3-( 反式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 脲
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.27 - 7.11 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.31 (dt, J = 20.7, 7.1 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.46 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 483. ( 反式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸 3,4,5- 三氟苯酯
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.07 - 6.89 (m, 2H), 4.48 (dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.59 - 2.41 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 471. 1-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-3-( 反式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 脲
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 - 8.02 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.48 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 3.25 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.49 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 478. 1-(2,4,5- 三氟苯基 )-3-( 反式 -3-(((S)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 脲
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.15 - 7.91 (m, 1H), 7.18 (td, J = 10.6, 7.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.58 - 2.36 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 523. 4,4- 二氟 -N-( 反式 -3-(((S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 哌啶 -1- 甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 4.40 (s, 1H), 4.31 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.50 - 2.39 (m, 4H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.94 (ddd, J = 19.6, 13.7, 5.8 Hz, 4H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 524. 1-(4,4- 二氟環己基 )-3-( 反式 -3-(((S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 脲
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 4.39 (s, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.46 - 2.32 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.00 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.86 (ddd, J = 28.9, 12.5, 4.0 Hz, 4H), 1.62 - 1.37 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 537. 1-(4,4- 二氟環己基 )-3-( 反式 -3-(((S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 )-1- 甲基脲
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 4.45 - 4.32 (m, 2H), 4.17 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.25 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.45 (dddd, J = 13.9, 11.3, 7.6, 3.3 Hz, 4H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.67 (s, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 2KK 用於製備表 35 中之實例的 通用流程及程序
Figure 02_image2140
通用程序 .
將(7S)-2-((反式-3-胺基環丁基)胺基)-7-異丙基-4,8-二甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮二鹽酸鹽(1當量)、經鹵素取代之芳環或雜芳環(1.1當量)及二異丙基乙胺(5當量)溶解於2 ml異丙醇中且在微波管中於150℃下加熱1小時。真空蒸發反應物且藉由製備型管柱層析(C18)、用0至100%乙腈/水(TFA改質劑)溶離來純化。
Figure 02_image2142
表 35
Figure 108114117-A0304-0038
 化合物 486. (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-((3,4,5- 三氟苯基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 6.37 - 6.28 (m, 2H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.29 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.58 - 2.36 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 529. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-((4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 12.0, 6.1 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 4H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.32 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 530. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.61 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.62 (dt, J = 13.9, 7.5 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.71 - 2.45 (m, 4H), 2.36 (ddd, J = 8.5, 8.1, 4.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 531. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.57 - 2.44 (m, 4H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.30 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 533. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.25 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.62 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.75 (td, J = 14.0, 7.5 Hz, 2H), 2.65 (ddt, J = 11.9, 7.8, 3.8 Hz, 2H), 2.36 (dt, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 535. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-((3,4,5- 三氟苯甲基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.50 - 7.34 (m, 2H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 2.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 540. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.18 (s, 1H), 6.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.70 - 2.53 (m, 4H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 555. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 噠嗪 -3- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.69 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.87 - 2.58 (m, 4H), 2.37 (ddd, J = 11.2, 9.3, 6.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 558. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.25 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.72 - 2.51 (m, 4H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)化合物 579. (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.40 - 8.18 (m, 1H), 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.48 (dtd, J = 7.2, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.75 - 2.49 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H)化合物 587. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.69 - 2.41 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 2LL 用於製備表 36 中之實例的 通用流程及程序
Figure 02_image2166
用於表 36 中之實例的 通用程序
如下製備該等化合物：經由關於表27中之實例所描述之程序使中間物A-# (1當量)與反式-N1-甲基-N1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)環丁烷-1,3-二胺鹽酸鹽(B-199) (1.2當量)反應以得到所需產物。
Figure 02_image2168
表 36
Figure 108114117-A0304-0039
 化合物 655. (7S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-( 甲基 (5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.90 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.16 - 4.94 (m, 2H), 4.35 (td, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.64 (dtd, J = 11.9, 7.5, 3.7 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H)化合物 681. (S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-( 甲基 (5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.37 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.27 - 8.15 (m, 1H), 5.28 - 5.14 (m, 1H), 4.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.80 (qd, J = 6.5, 3.9 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.88 - 2.67 (m, 2H), 2.53 (dq, J = 10.1, 6.4, 5.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。化合物 682. (S)-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-( 甲基 (5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.37 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.23 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 4.43 (ddt, J = 16.9, 8.5, 4.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 5.8, 3.4 Hz, 1H), 3.24 (2s, 6H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.54 (tt, J = 7.9, 3.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (tdd, J = 21.1, 10.7, 5.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。化合物 683. (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-( 甲基 (5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.42 (td, J = 8.4, 7.7, 4.1 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.54 (tt, J = 8.5, 3.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 2MM 用於製備表 37 中之實例的 通用流程及程序
Figure 02_image2170
用於表 37 中之實例的 通用程序
如下製備該等化合物：經由關於表27中之實例所描述之程序使中間物A-# (1當量)與順式-N1-甲基-N1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)環丁烷-1,3-二胺鹽酸鹽(B-198) (1.2當量)反應以得到所需產物。
Figure 02_image2172
表 37
Figure 108114117-A0304-0040
 化合物 652. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-( 甲基 (5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.28 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.52 (tt, J = 9.5, 7.2 Hz, 1H), 4.21 (dtd, J = 8.9, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.86 (dtt, J = 11.7, 5.7, 1.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (dtd, J = 11.5, 9.3, 2.1 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 653. (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-( 甲基 (5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.40 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.54 (tt, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (dt, J = 11.5, 6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。化合物 651. (S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-( 甲基 (5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.96 (s, 1H), 8.47 - 8.31 (m, 1H), 8.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.54 (tt, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 4.22 (dtd, J = 8.9, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.58 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (dtd, J = 13.1, 10.8, 10.1, 2.9 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。化合物 654. (7S)-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-( 甲基 (5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.44 - 8.34 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (tt, J = 9.5, 7.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 1.77 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H)實例 2NN 用於表 38 中之實例的 通用程序
如下製備該等化合物：經由關於表L中之實例所描述之程序使中間物A-# (1當量)與順式-N1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)環丁烷-1,3-二胺鹽酸鹽B-209 (1.2當量)反應以得到所需產物。
Figure 02_image2174
表 38
Figure 108114117-A0304-0041
 化合物 557. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.27 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 4.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 578. (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(( 順式 -3-((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.31 (s, 1H), 8.28 - 8.13 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (tt, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.10 - 2.91 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (dtt, J = 10.6, 7.1, 1.8 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 647. (S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.35 - 8.20 (m, 1H), 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.23 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.79 (tt, J = 6.5, 3.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.99 (dddd, J = 12.8, 7.0, 5.7, 1.7 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H)化合物 648. (S)-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 5.7, 3.4 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 8.7, 7.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.97 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 0.86 (dd, J = 7.5, 3.2 Hz, 3H)。化合物 672. 7-(1- 甲氧基環丁基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 2H), 6.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.84 (td, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.40 (dd, J = 13.8, 9.7 Hz, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.23 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 5H), 1.98 (dd, J = 18.6, 8.9 Hz, 1H), 1.70 (ddd, J = 20.2, 10.2, 4.7 Hz, 1H), 1.56 (dt, J = 9.0, 7.9 Hz, 1H)。實例 2OO 用於表 39 中之實例的 通用程序
如下製備該等化合物：經由關於表L中之實例所描述之程序使中間物A-# (1當量)與順式-N1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)環丁烷-1,3-二胺鹽酸鹽B-212 (1.2當量)反應以得到所需產物。
Figure 02_image2178
表 39
Figure 02_image2180
Figure 108114117-A0304-0042
 化合物 738. (S)-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1R,3S)-3-((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.29 - 8.22 (m, 1H), 8.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.33 (dt, J = 6.4, 3.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.69 (dt, J = 14.2, 7.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.71 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 0.91 - 0.83 (m, 3H)。化合物 737. (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1R,3S)-3-((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.28 - 8.21 (m, 1H), 8.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.44 (qd, J = 6.9, 4.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (td, J = 6.6, 4.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 3H)。化合物 736. (S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1R,3S)-3-((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.31 - 8.22 (m, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.23 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.79 (qd, J = 6.4, 3.9 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.68 (dt, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。化合物 735. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1R,3S)-3-((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.24 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.44 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.69 (dt, J = 13.4, 7.4 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 10.9, 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.72 (dt, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 2PP 用於製備表 40 中之實例的 通用流程及程序
Figure 02_image2182
用於表 40 中之實例的 通用程序 ：
表40之化合物係藉由方法A程序(參見化合物46)使中間物A-#與B-101反應而製備。
Figure 02_image2184
表 40
Figure 108114117-A0304-0043
 化合物 745. (S)-7-((S)-1-( 第三丁氧基 ) 乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1r,3S)-3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.43 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 2H), 4.79 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 3H), 4.04 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.61 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)。化合物 720. 7-( 甲氧基甲基 )-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.83 (td, J = 6.8, 3.5 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 45.4, 10.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.47 - 2.01 (m, 7H), 1.33 (s, 3H), 1.29 - 1.15 (m, 3H)。化合物 719. 7-( 甲氧基甲基 )-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 6.91 - 6.77 (m, 2H), 6.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.84 (td, J =6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.20 (s,3H), 2.96 (s, 3H), 2.47 - 2.29 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 3H)。化合物 677. (S)-7-( 羥甲基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 - 6.75 (m, 2H), 6.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.8, 6.9 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.47 - 2.22 (m, 4H), 2.08 (d, J = 1.7 Hz, 3H)。化合物 674. (S)-7-( 第三丁氧基甲基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.93 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.75 (tt, J = 7.4, 4.0 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J = 13.5, 6.7, 3.8 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 3.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.59 (ddt, J = 15.3, 7.3, 3.4 Hz, 2H), 2.42 (dt, J = 13.3, 6.3 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 3.3 Hz, 9H)。化合物 667. 7-(1- 甲氧基環丁基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 2H), 6.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.84 (td, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.40 (dd, J = 13.8, 9.7 Hz, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.23 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 5H), 1.98 (dd, J = 18.6, 8.9 Hz, 1H), 1.70 (ddd, J = 20.2, 10.2, 4.7 Hz, 1H), 1.56 (dt, J = 9.0, 7.9 Hz, 1H)。化合物 599. (S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.25 (s, 1H), 6.48 - 6.24 (m, 2H), 5.11 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.74 (tt, J = 7.1, 4.0 Hz, 1H), 4.56 (td, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.57 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.59 (ddt, J = 12.4, 8.4, 4.2 Hz, 2H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.25 (dd, J = 12.1, 4.0 Hz, 6H)。實例 2QQ 用於製備表 41 中之實例的 通用流程及程序
Figure 02_image2188
表41中之化合物係藉由方法A程序(參見化合物46)使中間物A-#與B-112反應而製備。
Figure 02_image2190
表 41
Figure 108114117-A0304-0044
 化合物 748. (7S)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(( 反式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.86 - 2.61 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。化合物 725. (S)-7-( 第三丁氧基甲基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 5.20 - 5.00 (m, 1H), 4.95 (tt, J = 7.0, 4.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 12.0, 6.1 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.57 - 2.36 (m, 3H), 2.21 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 4.3 Hz, 9H)。化合物 669. 7-(1- 甲氧基環丁基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-(((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.22 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 5H), 1.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 1H)。化合物 685. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.22 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 5H), 1.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 1H)。化合物 684. (S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 4.68 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 3.9, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (qd, J = 6.5, 3.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.70 (dq, J = 7.4, 4.2 Hz, 4H), 2.33 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.29 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 3H)化合物 686. (S)-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.79 - 2.59 (m, 4H), 2.33 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.15 - 1.84 (m, 2H), 0.93 - 0.79 (m, 3H)。化合物 724. 7-( 甲氧基甲基 )-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.53 - 4.24 (m, 1H), 3.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.93 (d, J = 31.5 Hz, 3H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 36.9 Hz, 2H)。實例 2RR 用於製備表 42 中之實例的 通用流程及程序
Figure 02_image2194
表42中之實例係藉由方法A程序(參見化合物46)使中間物A-#與B-115反應而製備。
Figure 02_image2196
表 42
Figure 108114117-A0304-0045
 化合物 645. (S)-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.55 (s, 2H), 5.17 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 5.8, 3.4 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.73 (dp, J = 7.3, 2.2 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.13 - 1.93 (m, 2H), 0.86 (td, J = 7.4, 2.9 Hz, 3H)。化合物 644. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 順式 -3-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.56 (s, 2H), 5.18 (td, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.74 (qd, J = 7.0, 6.4, 2.3 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)化合物 657. (S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.75 (s, 2H), 8.40 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.02 (tt, J = 7.0, 3.8 Hz, 1H), 4.63 (ddt, J = 14.0, 7.9, 6.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.72 - 2.52 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。化合物 718. 7-(1- 甲氧基環丁基 )-4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 2H), 8.66 (s, 4H), 6.74 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.10 (s, 11H), 1.98 (s, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 1H), 1.55 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 4H)。化合物 710. 7-( 甲氧基甲基 )-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.21 - 5.04 (m, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。化合物 706. 7-( 甲氧基甲基 )-4,7,8- 三甲基 -2-(( 反式 -3-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。實例 2 SS
Figure 02_image2200
以下表43中之化合物係藉由方法A程序使中間物A-9與中間物B-#反應而製備。表 43
Figure 108114117-A0304-0046
 化合物 502. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1S,3R)-3-( 甲基 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.81 (s, 4H), 4.46 (dq, J = 16.1, 8.1 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.50 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.32 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.23 - 1.89 (m, 5H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 503. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1S,3S)-3-( 甲基 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.99 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.72 - 4.53 (m, 2H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 33.32 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.56 - 2.32 (m, 3H), 2.31 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.77 (ddt, J = 13.0, 10.1, 7.5 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 504. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1R,3R)-3-( 甲基 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.78 (t, J = 10.6 Hz, 4H), 4.68 - 4.54 (m, 2H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.08 - 1.87 (m, 2H), 1.78 (ddt, J = 13.1, 10.0, 7.5 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。化合物 505. (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1R,3S)-3-( 甲基 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.82 (s, 4H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 2.49 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.24 - 1.90 (m, 5H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)實例 2 TT
Figure 02_image2210
以下表44之化合物係藉由方法A程序使中間物A-67與中間物B-#反應而製備。表 44
Figure 108114117-A0304-0047
 化合物 687. 4',8'- 二甲基 -2'-(( 順式 -3-((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,5',8'- 四氫 -2H,6'H- 螺 [ 呋喃 -3,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 3H), 3.91 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 3.14 (s, 4H), 3.04 (dtd, J = 9.8, 7.2, 2.9 Hz, 2H), 2.62 (ddd, J = 13.5, 7.7, 3.5 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (qd, J = 8.8, 2.8 Hz, 2H)。化合物 688. 4',8'- 二甲基 -2'-(( 反式 -3-((5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,5',8'- 四氫 -2H,6'H- 螺 [ 呋喃 -3,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.75 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 4H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.88 (qd, J = 8.9, 2.6 Hz, 2H)。
化合物 689. 4',8'- 二甲基 -2'-(( 反式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,5',8'- 四氫 -2H,6'H- 螺 [ 呋喃 -3,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 4H), 3.83 (td, J = 9.3, 7.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 4H), 2.62 - 2.58 (m, 0H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.32 (s, 3H)。化合物 697. 4',8'- 二甲基 -2'-(( 順式 -3-(((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-4,5,5',8'- 四氫 -2H,6'H- 螺 [ 呋喃 -3,7'- 喋啶 ]-6'- 酮
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 3.8, 2.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 3H), 3.84 (td, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.67 - 2.58 (m, 4H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.04 (qd, J = 7.9, 7.4, 3.8 Hz, 2H)。實例 2 UU
Figure 108114117-A0304-0048
 化合物 506 及 507. (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-((( 反式 )-3-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環 - 丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮及 (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-((( 順式 )-3-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環 - 丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
如下製備化合物503及化合物504：藉由方法B程序(參見化合物1)使中間物A-2 (220 mg，0.975 mmol)與3-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(261 mg，0.975 mmol)反應，得到順式:反式異構體之混合物。藉由SFC (OJ-H管柱，20×250 mm；20%甲醇(5 mM氨)/80% CO2，等度；80 ml/min)分離該等異構體：峰A Rt 0.506 min及峰 B (順式) Rt 0.653 min。
化合物506：峰A (反式異構體), 37 mg; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.21 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 1H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 3.06 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.59 (dddd, J = 10.9, 7.8, 6.1, 3.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值421.17255，實驗值422.28 (M+1)+ ;
化合物 507 ：峰B (順式異構體), 89 mg; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 1H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.17 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.96 - 2.76 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.01 (td, J = 11.7, 2.5 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值421.17255，實驗值422.28 (M+1)+ 實例 2 VV
Figure 02_image2224
化合物 673. (7S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(( 反式 -3-(5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由方法A(化合物46)程序如下製備化合物：使中間物A-9與B-197a反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.43 (s, 1H), 7.43 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.99 - 4.77 (m, 2H), 4.51 (tt, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.50 (ddd, J = 13.4, 8.6, 4.9 Hz, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 2.13 (t, J = 1.4 Hz, 3H), 1.04 - 0.91 (m, 3H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值423.19943，實驗值424.3 (M+1)+ ; [ α] = 67.3 ° (c=1.0, DMSO)。實例 2 WW
藉由關於化合物 409 所描述之相同程序經由相同流程製備以下化合物：
Figure 02_image2226
化合物 567 (R=CF3). (7S)-7- 環丁基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.61 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.87 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.35 (m, 2H), 3.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.67 (h, J = 8.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (qd, J = 8.9, 3.3 Hz, 3H), 1.99 - 1.60 (m, 3H)。ESI-MSm/z 487.23 (M+1)+ ;對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；方法：20%甲醇/30%乙醇/50%己烷)：Rt (95% ee); [ α] = 62.4 ° (c=1.0, CHCl3 )，22.7℃化合物 566 (R=Cl). (7S)-2-(((1-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 環丁基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (s, 0H), 5.27 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.65 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.14 - 1.99 (m, 3H), 1.99 - 1.74 (m, 3H)。ESI-MSm/z 453.41 (M+1)+ ;對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；方法：20%甲醇/30%乙醇/50%己烷)：Rt (98% ee); [ α] = 133.76 ° (c=1.0, CHCl3 )，22.7℃。
Figure 02_image2228
化合物 660 (R3 =iPr). (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1s,3R)-3-((3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由方法B (化合物1)程序如下製備化合物：使A-9與B-173反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 4.38 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.34 (dt, J = 6.9, 3.5 Hz, 0H), 2.30 (s, 3H), 1.93 (dtd, J = 10.9, 9.0, 5.9 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESI-MSm/z 計算值439.19437，實驗值440.33。化合物 664 (R3 = -(R)-CH(OCH3 )CH3 . (S)-7-((R)-1- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1s,3R)-3-((3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由方法B (化合物1)程序如下製備化合物：使A-59 與B-173 反應以得到標題產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 4.40 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.79 (qd, J = 6.4, 3.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.23 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 (tt, J = 7.5, 3.8 Hz, 2H), 2.60 (dt, J = 9.3, 7.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值455.18927，實驗值456.27。[α] = 36.0 ° (c=1.0, DMSO)，23℃。化合物 428. (S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由方法A (化合物46)程序如下製備化合物：使中間物A-1與B-180反應以得到標題產物。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 12.1, 7.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J = 15.5 Hz, 0H), 5.61 (d, J = 28.3 H z, 2H), 4.65 (q, J = 16.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H ) , 3.09 (d, J = 18.5 Hz, 3H ) , 2.20 (d, J = 22.5 Hz, 3H ) , 1.43 (dd, J = 40.0, 6.9 Hz, 3H); ESI-MSm/z 447.29。
Figure 02_image2230
化合物 413. (7S)-2-(((1-((2- 乙醯基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將1-(3-((4-(胺基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮鹽酸鹽(814 mg，2.432 mmol)、(7S)-2-氯-4,7,8-三甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(500 mg，2.206 mmol)及NaOtBu (742.0 mg，7.721 mmol)之混合物溶解於第三丁醇(10 mL)中且加熱至35℃。藉由用氮氣鼓泡將反應物吹掃30 min。將tBuXPhosPd鈀環(Gen 1；31 mg，0.04514 mmol)添加在反應物。用氮氣吹掃反應物5 min。隨後在50℃下加熱45分鐘。真空移除第三丁醇，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(20 ml)加一些甲醇中並經由矽藻土過濾。真空蒸發濾液，且藉由管柱層析(SiO2；40 g)、用二氯甲烷至20%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化殘餘物。真空蒸發所需溶離份，得到產物(500 mg，45%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 489.14 (M+1; [α]D=+43.71°, 9.7 mg於1 mL MeOH中，溫度=20.6℃。
Figure 02_image2232
化合物 419 及化合物 420. (7S)-2-(((1-((2-((S)-1- 羥乙基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 及(7S)-2-(((1-((2-((R)-1- 羥乙基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將(7S)-2-(((1-((2-乙醯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(310 mg，0.6219 mmol)溶解於甲醇(10 ml)中且冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(25 mg，0.6608 mmol)且經2小時升溫至室溫。真空蒸發反應物，得到殘餘物，將殘餘物溶解於水中，且用二氯甲烷(2×25 ml)萃取。合併萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2；12 g)、用二氯甲烷至20%甲醇之梯度溶離來純化粗產物。合併所需溶離份且真空蒸發以提供230 mg呈對映異構體混合物形式之所需產物。藉由SFC (AD-H管柱；20%異丙醇/80% CO2 (5 mM氨)等度)分離該等對映異構體以得到對映異構體A及B。
對映異構體A：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.57 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.50 - 1.32 (m, 6H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H)。ESI-MSm/z 491.26 (M+1); [ α]D =48.3 °, 10 mg於1 mL MeOH中，溫度= 19.5℃
對映異構體B：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.58 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.14 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.43 (dd, J = 8.9, 6.7 Hz, 6H)。ESI-MSm/z 491.26 (M+1)+ ; [ α]D =37.38 °, 10 mg於1 mL MeOH中，溫度= 21.2℃。化合物 416. (7S)-2-(((1-((2-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
將(7S)-2-(((1-((2-乙醯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-4,7,8-三甲基-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(184 mg，0.3692 mmol)溶解於THF (5 mL)中且於N2下冷卻至-78℃。將甲基氯化鎂(400 µL，3 M，1.200 mmol)逐滴添加至溶液。添加後，經2小時將反應物升溫至室溫。藉由添加氯化銨溶液淬滅反應物，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 ；12 g)、用二氯甲烷至20%甲醇之梯度溶離來純化粗產物。合併所需溶離份且蒸發，得到所需產物(102 mg，46%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.64 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.03 - 7.82 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 505.3 (M+1); [α]D =+13.2 °, c=1.0, MeOH。化合物 412. (S)-2-(((3- 溴 -1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
藉由方法B (化合物1)程序如下製備化合物：使中間物A-1與B-164反應以得到標題產物。1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.89 (s, 1H), 8.66 - 8.49 (m, 1H), 7.87 - 7.55 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.20 (m, 2H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值524.08954，實驗值525.36 (M+1)+ 。對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷) Rt 6.241 min. (98% ee)。[α]D =+13.2 °, c=0.585, CHCl3。實例 2 XX *** 用於 WFS1 結合移位分析中的放射性配體之合成 (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 -3- 三氚 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將10%鈀/碳(1.0 mg)添加至氚反應容器，接著添加(S)-2-(((3- 溴 -1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 (1.0 mg)於DMF (0.3 mL)及DIEA(0.1 ml)中之溶液。容器連接到氚引線且在-200℃下用氚氣加壓至0.5個大氣壓。在室溫下攪拌溶液1小時，冷卻至-200℃且移除過量氣體。用4×5 mL CH3OH、使各份甲醇洗液穿過矽藻土墊來沖洗反應燒瓶。真空移除合併之甲醇洗液。粗產物產量：30 mCi。藉由半製備型逆相HPLC純化該物質。真空移除移動相，且將產物再溶解於純乙醇中。產量：15 mCi，純度＞99%。藉由質譜測定比活性為19.9 Ciimmol。實例 2 YY
Figure 02_image2234
步驟 1 ： 2-(( 二甲胺基 ) 亞甲基 ) 環戊烷 -1,3- 二酮 .
將環戊烷-1,3-二酮(10 g，101.9 mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(16 g，134.3 mmol)溶解於二氯甲烷(90 mL)且在室溫下攪拌1小時。真空蒸發反應物，且用環己烷(2×25 mL)濕磨殘餘物，得到所需產物之淺黃色固體(18 g)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.44 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.50 (s, 4H)。ESI-MSm/z 計算值153.07898，實驗值154.11 (M+1)。步驟 2 ： 2-((( 甲苯磺醯基甲基 ) 胺基 ) 亞甲基 ) 環戊烷 -1,3- 二酮 .
將2-((二甲胺基)亞甲基)環戊烷-1,3-二酮(18 g，110%)及4-甲基苯磺醯肼(19.93 g，107.0 mmol)溶解於甲醇中且在室溫下攪拌1小時。真空蒸發反應物，得到呈黃色固體之所需產物，用己烷洗滌該產物且過濾以得到所需產物(25.5 g，82%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.47 (s, 1H), 2.40 (s, 3H)。ESI-MSm/z 計算值294.0674，實驗值295.12 (M+1)+ 。步驟 3 ： 5,6- 二氫環戊并 [c] 吡唑 -4(1H)- 酮 .
在110℃下將2-(((甲苯磺醯基甲基)胺基)亞甲基)環戊烷-1,3-二酮(5 g，2 mmol)、HCI (20 mL，37%水溶液)及n- BuOH (40 mL)之混合物攪拌12 h。真空濃縮黑色反應混合物，得到深色粗產物，其藉由MPLC (SiO2；40 g)、用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化。合併相關溶離份且真空蒸發，得到呈黃色固體之產物(1.2 g，48%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.78 (s, 1H), 3.06 (d, J = 0.9 Hz, 4H)。ESI-MSm/z 計算值122.04801，實驗值123.06 (M+1)+ 。步驟 4 ： 1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5,6- 二氫環戊并 [c] 吡唑 -4(1H)- 酮及 2-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5,6- 二氫環戊并 [c] 吡唑 -4(2H)- 酮 .
將5,6-二氫環戊并[c]吡唑-4(1H)-酮(1.15 g，9.357 mmol)、5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(2.1 g，10.74 mmol)及K2 CO3 (2.5 g，31.2 mmol)溶解於乙腈(20 mL)中。將混合物加熱至回流，保持3小時。在冷卻至室溫後，用水(40 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×15 ml)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物。合併相關溶離份且真空蒸發以得到呈黃色結晶固體之標題產物(呈區位異構體之混合物形式)(2.56 g，96%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 2H)。ESI-MSm/z 計算值281.0776，實驗值282.2 (M+1)+ 。步驟 5 ： 1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1,4,5,6- 四氫環戊并 [c] 吡唑 -4- 醇及 2-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,4,5,6- 四氫環戊并 [c] 吡唑 -4- 醇 .
將來自步驟 4 之區位異構體混合物(1 g，3.556 mmol)溶解於甲醇中。將硼氫化鈉(134.5 mg，142.3 µL，3.556 mmol)添加至溶液且在室溫下攪拌1小時。真空蒸發反應物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且真空蒸發。藉由管柱層析(SiO2 ；40 g)、用0-100%乙酸乙酯/己烷接著2-5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化粗產物。合併相關溶離份且蒸發以得到呈淺棕色固體之標題產物(呈區位異構體之混合物形式)(0.76 g，75%)。1 H NMR顯示兩種異構體，但LCMS僅顯示一個峰。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.51 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 6.3, 4.3, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 2.85 (dddd, J = 13.7, 10.8, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 1H)。ESI-MSm/z 計算值283.09326，實驗值284.13 (M+1)+ ; 滯留時間：0.66分鐘。步驟 6 ： 4- 疊氮基 -1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1,4,5,6- 四氫環戊并 [c] 吡唑及 4- 疊氮基 -2-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,4,5,6- 四氫環戊并 [c] 吡唑 .
將來自步驟 5 之產物(0.76 g，2.683 mmol)溶解於THF (10 ml)中且冷卻至0℃。將DBU (490 µL，3.277 mmol)及DPPA (886.1 mg，693.9 µL，3.220 mmol)添加至溶液且在室溫下攪拌3小時。真空蒸發反應物。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2；12 g)、用0-8%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物。合併相關溶離份且真空蒸發，得到呈澄清淡黃色液體之所需產物(呈區位異構體之混合物形式)(650 mg，78%)。1 H NMR顯示區位異構體之混合物。1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.73 - 8.58 (m, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 2H), 7.44 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 18.6 Hz, 2H), 4.81 (ddd, J = 17.4, 6.6, 2.6 Hz, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.39 (m, 3H)。ESI-MSm/z 計算值308.09973，實驗值309.13 (M+1)+ ; 滯留時間：0.83分鐘步驟 7 ： 1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1,4,5,6- 四氫環戊并 [c] 吡唑 -4- 胺及 2-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,4,5,6- 四氫環戊并 [c] 吡唑 -4- 胺 .
將水(1 ml，55.5 mmol)添加至來自步驟6之兩種區位異構體(4-疊氮基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑及4-疊氮基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑) (0.650 g，2.11mmol)及三苯基膦(0.98 g，3.736 mmol)於THF (10 ml)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物16小時。真空蒸發反應物。將殘餘物溶解於2 N HCl (5 ml)中且用乙酸乙酯(2×10 ml)洗滌。用2 N氫氧化鈉鹼化水層且用二氯甲烷(3×5 ml)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以得到呈淡黃色油狀物之呈區位異構體混合物之形式的產物(591 mg，99%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.60 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (s, 0H), 5.32 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 4.46 - 4.27 (m, 1H), 3.06 - 2.44 (m, 3H), 2.30 - 1.96 (m, 1H)。ESI-MSm/z 計算值282.10922，實驗值282.92 (M+1)+ 。步驟 8 ：
製備以下最終產物，得到化合物519、520、521、522。如下製備此等化合物：經由方法A程序使(7S)-2-氯-7-異丙基-4,8-二甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(A-3 ；250 mg，0.9815 mmol)與來自步驟 7 之區位異構體(1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-4-胺及2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-4-胺之混合物(305 mg，1.081 mmol)反應，得到呈各區位異構體之對映異構體混合物形式的產物(130 mg，26%)。
對掌性HPLC顯示四個峰：各區位異構體之R及S對映異構體以及含R、S對映異構體之各異構體。對掌性HPLC (Chiral PAK IC管柱；方法20%甲醇/30%乙醇/50%己烷，等度；25 min.)。藉由SFC層析(IA管柱，10×250 mm；30%乙醇(5 mM氨)/70% CO2，等度，15 ml/min)分離四種異構體。峰A及B為一種區位異構體之非對映異構體對。峰C及D為另一區位異構體之另一非對映異構體對。此係藉由1H NMR基於吡唑之質子轉變測定：峰A及B之場質子轉變較高(7.2 ppm)；峰C及D之場吡唑質子轉變較低(7.4 ppm)。化合物 519 ( 異構體 A) 及化合物 520 ( 異構體 B). (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((S)-1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1,4,5,6- 四氫環戊并 [c] 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮及 (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((R)-1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1,4,5,6- 四氫環戊并 [c] 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 . 化合物 519 ( 異構體 A) ：
異構體A (26 mg, 20%) 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.52 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.81 (ddt, J = 14.9, 8.1, 3.7 Hz, 2H), 2.64 (ddd, J = 15.0, 9.4, 5.9 Hz, 1H), 2.27 - 2.03 (m, 6H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 - 0.59 (m, 4H)。ESI-MSm/z 計算值500.22598，實驗值501.54 (M+1)+ 。 對掌性HPLC (Chiral PAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷，等度，25 min)：Rt 6.934 min (98% ee); [ α] = 28.5° (c= 0.5, CHCl3)，22.2℃。化合物 520 ( 異構體 B) ：
異構體B (28.5 mg, 22%) 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.68 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.32 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 3.91 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.91 (tdd, J = 12.5, 8.7, 4.9 Hz, 2H), 2.73 (dt, J = 14.9, 8.5 Hz, 1H), 2.40 - 2.07 (m, 5H), 1.27 (s, 1H), 1.21 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 7H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值500.22598，實驗值501.36 (M+1)+ 。 對掌性HPLC (Chiral PAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷，等度，25 min)：Rt 6.45 min (98% ee); [ α] = 135.1° (c= 0.5, CHCl3)，22.2℃。化合物 521 ( 異構體 C) 及化合物 522 ( 異構體 D). (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((S)-2-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,4,5,6- 四氫環戊并 [c] 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮及 (S)-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((R)-2-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,4,5,6- 四氫環戊并 [c] 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 化合物 521 ( 異構體 C) ：
異構體C (7S)-7-異丙基-4,8-二甲基-2-[[2-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]吡唑-4-基]胺基]-5,7-二氫喋啶-6-酮 (24.5 mg, 19%) 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.88 - 7.58 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.34 - 4.09 (m, 1H), 3.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.01 (p, J = 7.3, 6.7 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 14.5, 8.4, 5.1 Hz, 1H), 2.55 (ddd, J = 14.8, 8.6, 4.7 Hz, 1H), 2.41 (tt, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 4H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值500.22598，實驗值501.27 (M+1)+ ;對掌性HPLC (Chiral PAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷，等度，25 min)：Rt 7.436 min (98% ee); [ α] = 31° (c= 0.5, CHCl3)，22.2℃。化合物 522 ( 異構體 D) ：
異構體D (7S)-7-異丙基-4,8-二甲基-2-[[2-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]吡唑-4-基]胺基]-5,7-二氫喋啶-6-酮(31 mg, 24%) 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.76 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.81 - 7.57 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 5.39 - 5.22 (m, 5H), 4.32 - 4.11 (m, 1H), 3.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.03 (qd, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 14.2, 8.7, 4.9 Hz, 1H), 2.55 (ddd, J = 14.9, 8.7, 5.0 Hz, 1H), 2.39 (ddt, J = 13.7, 9.2, 4.7 Hz, 1H), 2.21 (s, 4H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值500.22598，實驗值501.27 (M+1)+ ;對掌性HPLC (Chiral PAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷，等度，25 min)：Rt 7.407 min (98% ee); [ α] = 114.1° (c= 0.5, CHCl3)，22.2℃。實例 2 ZZ
Figure 02_image2236
化合物 546 、 547 、 624 及 625
如下製備此等化合物：經由關於化合物46報導之方法A程序使A-2 (390 mg，1.72 mmol)與區位異構體(1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-4-胺及2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-4-胺之混合物(585 mg，2.073 mmol)反應。
產物為各呈非對映異構體對形式之2種區位異構體之混合物。對掌性HPLC (Chiral PAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷，等度，25 min)。
藉由SFC (IA管柱，20×250 mm；30%乙醇(0.2%二乙胺)/70% CO2，等度，80 ml/min)分離混合物以得到峰A及B之不可分離混合物以及峰C及峰D之徹底分離。對峰A及B進行製備型對掌性HPLC (IC管柱，20×250 mm；70%己烷/30%乙醇/甲醇(0.2%二乙胺)，等度，20 ml/min)以得到峰A及B之徹底分離。異構體 A 及 B ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((S)-1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1,4,5,6- 四氫環戊并 [c] 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮及 (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((R)-1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1,4,5,6- 四氫環戊并 [c] 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 . ( 異構體 A ；化合物 624) ：
異構體A：1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (qd, J = 8.8, 8.1, 2.2 Hz, 3H), 7.23 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 4.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.74 (ddd, J = 15.2, 9.3, 6.1 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值472.1947，實驗值473.12 (M+1)+ 。對掌性HPLC (AD-H管柱，70%己烷/15%甲醇/15%乙醇(0.2%二乙胺))：Rt 6.754 min. (98% ee)。( 異構體 B ；化合物 625) ：
異構體B：1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.61 (s, 1H), 7.79 - 7.62 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 5.33 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 4.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.91 - 2.65 (m, 2H), 2.34 - 2.16 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值472.1947，實驗值473.07 (M+1)+ 。對掌性HPLC (AD-H管柱，70%己烷/15%甲醇/15%乙醇(0.2%二乙胺))：Rt 7.103 min (98% ee)。異構體 C 及 D ： (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((S)-2-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,4,5,6- 四氫環戊并 [c] 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮及 (7S)-4,7,8- 三甲基 -2-(((R)-2-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,4,5,6- 四氫環戊并 [c] 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 ( 異構體 C ；化合物 546) ：
異構體C：1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.31 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.48 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.23 - 5.10 (m, 2H), 4.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.98 (s, 4H), 2.67 (ddd, J = 14.1, 8.6, 5.0 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J = 15.4, 8.8, 5.0 Hz, 1H), 2.31 (dq, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值472.1947，實驗值473.36 (M+1)+ 。對掌性HPLC (Chiral PAK IC管柱，20%甲醇/30%乙醇/50%己烷；20 min，等度)：Rt 9.265 min (95% ee)。[α] = 14 .8° (c=0.5), CHCl3，20.8℃。( 異構體 D ；化合物 547) .
異構體D：1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.21 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.52 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.18 (dt, J = 7.4, 3.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.87 (m, 4H), 2.76 - 2.57 (m, 1H), 2.49 (ddd, J = 15.4, 8.7, 5.2 Hz, 1H), 2.30 (ddt, J = 13.4, 9.1, 4.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值472.1947，實驗值473.36 (M+1)+ 。對掌性HPLC (Chiral PAK IC管柱，20%甲醇/30%乙醇/50%己烷；20 min，等度)：Rt 9.973 min (95% ee)。[α] = 86.6 ° (c=0.5, CHCl3)，22.2℃。實例 2 AAA 用於製備 化合物 494 之 流程 .
Figure 02_image2238
化合物 494. (7S)-7,8- 二甲基 -4-( 甲基 -d3)-2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 . 步驟 1 ： (S)-6-((1-( 第三丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 氯 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 甲酸乙酯 .
將4-2,6-二氯-5-硝基-嘧啶-4-甲酸乙酯(5 g，18.8 mmol)及甲基-L-丙胺酸第三丁酯鹽酸鹽(4.05 g，20.67 mmol)溶解於95%乙醇(50 ml)及三乙胺(2.6 ml，18.8 mmol)中且在室溫下攪拌2小時。將反應物倒入水中且用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取。合併之萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空蒸發以得到標題產物(5.5 g，75.3%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.87 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。步驟 2 ： (S)-6-((1-( 第三丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-5- 硝基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 甲酸乙酯 .
將(1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲胺鹽酸鹽(935 mg，3.2 mmol)添加至(7S)-6-((1-(第三丁氧基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基)-2-氯-5-硝基-嘧啶-4-甲酸乙酯(1 g，2.57 mmol)及三乙胺(1.1 ml，7.8 mmol於乙醇(40 ml)中之溶液中且加熱回流3小時。將反應物冷卻至室溫，且倒入水中並用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取。合併之萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空蒸發以得到呈黃色固體之標題產物(1.56 g，99.6%產率)。1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.63 (s, 1H), 7.69 (t, J = 1.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。ESI-MS m/z 609.5 (M+1)+ 。步驟 3 ： (S)-7,8- 二甲基 -6- 側氧基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5,6,7,8- 四氫喋啶 -4- 甲酸乙酯 .
將氯化錫(II)(1.6 g，8.44 mmol)添加至(7S)-6-((1-(第三丁氧基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基)-5-硝基-2-(((1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)嘧啶-4-甲酸乙酯於乙醇(40 ml)中之溶液中且加熱至回流。1小時後，再次將氯化錫(II) (1 g)添加至反應物且回流2小時。真空蒸發反應物，且將殘餘物溶解於水中並用1 M氫氧化鈉鹼化。用乙酸乙酯(2×40 ml)萃取混合物。合併之萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析(SiO2 ，40 g)、用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物。蒸發相關溶離份，提供呈黃色固體之標題產物(0.93 g，72%產率)。1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.03 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值504.1845，實驗值505.33 (M+1)+ 。[α] = 58.8 ° (c=1.0, CHCl3)，22.5℃。對掌性HPLC (Chiral PAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷，等度，25 min.) Rt25.869 min. (96.6 %ee)。步驟 4 ：化合物 493. (7S)-4-( 羥甲基 -d2)-7,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將氘化二異丁基鋁(4 ml，2.8 mmol)於甲苯中之0.7 M溶液逐滴添加至(S)-7,8-二甲基-6-側氧基-2-(((1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喋啶-4-甲酸乙酯(410 mg，0.81 mmol)於THF (10 ml)中之溶液中且在室溫下攪拌1小時。將水(1 ml)緩慢添加至反應物。添加乙酸乙酯(10 ml)，且經由矽藻土過濾混合物。真空蒸發濾液，得到黃色固體，其藉由管柱層析(SiO2)、用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化。蒸發所需溶離份，得到呈黃色固體之標題產物(350 mg，91%產率)。1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值464.18652，實驗值464.52 (M+1)+ ; [α] = 50.72 ° (c=0.75, 丙酮)，23℃。步驟 5 ： (7S)-4-( 溴甲基 -d2)-7,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將HBr (5 ml，33 %w/w)添加至(7S)-4-(羥甲基-d2)-7,8-二甲基-2-(((1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(500 mg，0.99 mmol)於乙酸(2 ml)中之溶液中且在110℃下加熱1小時。真空蒸發反應物，得到呈深色固體之粗產物(188 mg)，其立即用於步驟 6 中。步驟 6 ：化合物 494. (7S)-7,8- 二甲基 -4-( 甲基 -d3)-2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將硼氘化鈉(12 mg，0.29 mmol)添加至(7S)-4-(溴甲基-d2)-7,8-二甲基-2-(((1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(75 mg)於DMSO-d6 (3 ml)中之溶液中且在室溫下攪拌隔夜。過濾粗反應物質，且藉由逆相HPLC (C18；10-95%乙腈/水，0.5 mM HCl)純化以得到產物。藉由溶解於二氯甲烷中且經由PL-HCO3濾筒過濾來中和化合物，且蒸發濾液，得到標題產物(17.5 mg，28%產率)。1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.49 - 4.31 (m, 2H), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.43 - 1.31 (m, 3H)。ESI-MSm/z 計算值449.19788，實驗值449.41 (M+1)+ 。對掌性HPLC (ChiralPAK IC管柱；20%甲醇/30%乙醇/50%己烷)：Rt 7.885 min. (82% ee)。實例 2 BBB
Figure 02_image2240
化合物 487 (7S)-4-( 羥甲基 )-7,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將氫化鋰鋁(300 mL，0.6 mmol)於THF中之2M溶液逐滴添加至(S)-7,8-二甲基-6-側氧基-2-(((1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-5,6,7,8-四氫喋啶-4-甲酸乙酯(參見化合物494，步驟3；252 mg，0.5 mmol)於5 ml THF中之溶液中且在室溫下攪拌1小時。藉由逐滴添加水(1 ml)淬滅反應物。將乙酸乙酯(10 ml)添加至混合物，接著經由矽藻土過濾。真空蒸發濾液，得到粗產物，其藉由管柱層析(SiO2 ；12 g)、用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化。蒸發相關溶離份，得到標題產物(152 mg，65%產率)。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4/CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.86 - 4.67 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.26 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 1.58 (dt, J = 6.9, 1.2 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值462.17395，實驗值463.37 (M+1)+ ; [ α] =36.7 ° (c=1.0, THF)，22.7℃。對掌性HPLC (AD-H管柱，6×250 mm；50%異丙醇(0.2%二乙胺)/50%己烷，等度；1 ml/min) Rt 6.611 min. (95% ee)。實例 2 CCC
Figure 02_image2242
化合物 410. (7S)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4-( 羥甲基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 . 步驟 1 ： (S)-6-((1-( 第三丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5- 硝基嘧啶 -4- 甲酸乙酯 .
將(1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基)甲胺(2.64 g，12.86 mmol)添加至(7S)-6-((1-(第三丁氧基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基)-2-氯-5-硝基-嘧啶-4-甲酸乙酯(2.5 g，6.43 mmol)及三乙胺(2.7 ml，19.3 mmol)於乙醇(100 ml)中之溶液中且加熱回流3小時。將反應物冷卻至室溫。將反應混合物倒入水(100 ml)中，且用乙酸乙酯(3×150 ml)萃取。合併之萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且真空蒸發以得到標題產物，其不經純化即立即使用。步驟 2 ： (S)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -4- 甲酸乙酯 .
將(S)-6-((1-(第三丁氧基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基)-2-(((1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(3.5 g，6.63 mmol)放入Parr瓶且溶解於乙醇(50 ml)及乙酸乙酯(25 ml)中。將10% Pd/C (300 mg)放入溶液中，且置於Parr振盪器上並裝入50 psi之氫氣，保持20小時。經由矽藻土過濾反應物且蒸發濾液。藉由管柱層析(SiO2 )、用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化所得粗產物。合併所需溶離份且蒸發，得到633 mg (21%產率)標題產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.30 (m, 6H)。ESI-MSm/z 計算值453.19247，實驗值454.3 (M+1)+ 。步驟 3 ：化合物 410. (7S)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4-( 羥甲基 )-7,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
將氫化鋰鋁(1.5 mL，1.5 mmol)於THF中之1 M溶液逐滴添加至(S)-2-(((1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-7,8-二甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫喋啶-4-甲酸乙酯(700 mg，1.45 mmol)於THF (20 ml)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物2小時。藉由添加甲醇及水淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析(SiO2 ，12 g)、用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化粗產物。合併所需溶離份且真空蒸發以得到標題產物(208.0 mg，33%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (br, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.51 (br, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.26 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值411.18192，實驗值412.14 (M+1)+ 。實例 2DDD ：合成化合物 136B ( 化合物 136 之 R 異構體 ) ： (7R)-4,7,8- 三甲基 -2-[[1-[[6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 甲基 ] 吡唑 -4- 基 ] 甲胺基 ]-5,7- 二氫喋啶 -6- 酮
化合物 136B 係藉由與化合物136相同之途徑但使用對應R起始物質A-2製備的。(13.3 g, 84%)1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.83 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.94 - 7.79 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。實例 2EEE ：合成化合物 1B ( 化合物 1 之 R 異構體 ) ： (7R)-2-[[1-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ] 吡唑 -4- 基 ] 甲胺基 ]-4,5,7,8- 四甲基 -7H- 喋啶 -6- 酮
化合物 1B 係使用SFC分離自上文化合物1之製備中的外消旋混合物分離。1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.66 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。實例 2FFF ：合成化合物 42B ( 化合物 42 之 R 異構體 )：(R)-7,8- 二甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
化合物 42B 係使用SFC分離自上文化合物42之製備中的外消旋混合物分離。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.49 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 7.8, 6.3 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.97 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。實例 2GGG ：合成化合物 46B ( 化合物 46 之 R 異構體 )：(R)-2-(((1-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮
化合物 46B 係使用SFC分離自上文化合物46之製備中的外消旋混合物分離。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 6.73 (dt, J = 8.4, 0.8 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 2HHH ：合成化合物 405B ( 化合物 405 之 R 異構體 ) ： N-[[1-[[6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 甲基 ] 吡唑 -4- 基 ] 甲基 ]-N-[(7R)-4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,7- 二氫喋啶 -2- 基 ] 乙醯胺
化合物 405B 係由化合物 136B 製備。向(7R)-4,7,8-三甲基-2-[[1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑-4-基]甲胺基]-5,7-二氫喋啶-6-酮(250 mg，0.560 mmol)於無水THF (3.7 mL)中之溶液中添加乙酸乙醯酯(大約87 mg，80.06 µL，0.84 mmol)及DIEA (大約217 mg，293 µL，1.68 mmol)，將混合物密封在微波管中且在100℃下加熱24小時。藉由蒸發移除溶劑，藉由ISCO中之矽膠管柱(40 g)用DCM、20% MeOH/DCM溶離來純化殘餘物。收集所需溶離份並蒸發。灰白色固體經50℃真空乾燥隔夜。(206 mg，75%)。第一溶離峰SFC: 20% MeOH: 30% EtOH: 50%己烷(ChiralPac IC)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.66 - 8.52 (m, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 2H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.93 - 4.80 (m, 2H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。實例 2III ： 合成表 46 之其他化合物
本文中描述之表 46 之化合物係以與上文關於在R3 及R4 結合之碳處具有R -立體化學之其他化合物所描述類似的方式製備(例如，使用各別R異構體中間物或藉由對掌性分離(例如SFC分離))。化合物 9B. (R)-7- 乙基 -2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-8- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 /
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.66 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。[3], 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) ? 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。M+1 410.215。化合物 14B. (R)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
M+1 446.19。化合物 19B. (R)-5,7- 二乙基 -2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-8- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
M+1 424.23。化合物 22B. (R)-8- 乙基 -2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5,7- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.35 - 4.14 (m, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。[2], 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.93 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 3.93 (dq, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.01 (tt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 - 1.06 (m, 3H)。M+1 410.3。化合物 23B. (R)-5,8- 二甲基 -7- 丙基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.67 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 5.26 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 5.8, 4.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.89 - 1.71 (m, 2H), 1.35 - 1.09 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。M+1 460.19。化合物 24B. (R)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5,8- 二甲基 -7- 丙基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.20 (s, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。[2], 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 5.7, 4.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.18 (dtt, J = 9.1, 7.3, 6.0 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。M+1 424.275。化合物 27B. (R)-2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-5,7,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 7.02 - 6.86 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.7 Hz, 3H)。M+1 396.14。化合物 30B. (R)-5,8- 二乙基 -2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.95 (dd, J = 17.0, 3.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.19 - 3.60 (m, 4H), 3.14 - 2.92 (m, 1H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.14 (dt, J = 14.2, 5.4 Hz, 6H)。M+1 424.27。化合物 31B. (R)-5,8- 二乙基 -7- 甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.62 (m, 3H), 3.04 (dq, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 13.5, 7.1 Hz, 6H)。M+1 460.28。化合物 32B. (R)-7- 乙基 -2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-8- 異丙基 -5- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.65 (d, J = 33.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15 (dt, J = 11.3, 5.7 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.85 (dqd, J = 15.0, 7.6, 3.4 Hz, 1H), 1.74 - 1.53 (m, 1H), 1.33 - 1.20 (m, 6H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。[2], 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.44 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 7.6, 3.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.81 (dtt, J = 15.1, 7.5, 3.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.25 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 4H)。M+1 438.345化合物 36B. (R)-7- 乙基 -8- 異丙基 -5- 甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.76 - 6.69 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 7.6, 3.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.82 (tdd, J = 15.1, 7.6, 3.4 Hz, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H), 1.26 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。M+1 474.24化合物 51B. (R)-5- 乙基 -8- 異丙基 -7- 甲基 -2-(((1-(3,4,5- 三氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.00 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.54 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.87 (dq, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 1.19 (m, 12H)。M+1 474.34。化合物 52B. (R)-5- 乙基 -2-(((1-(4- 氟苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-8- 異丙基 -7- 甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.01 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.54 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 1H), 3.68 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 1.29 - 1.07 (m, 12H)。M+1 438.32。化合物 186B. (R)-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.87 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 6.5, 3.7 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.86 - 1.61 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。M+1 461.47。化合物 177B. (R)-4,5,7,8- 四甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 5.8, 2.9 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。[3], 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.87 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.04 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。M+1 461.315。化合物 187B. (R)-4,7,8- 三甲基 -2-(((1-((3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
M+1 447.28。化合物 220B. (R)-4,8- 二甲基 -7- 丙基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.70 - 8.54 (m, 1H), 7.86 (qd, J = 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.59 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.83 - 1.48 (m, 2H), 1.27 - 1.05 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。M+1 447.28。化合物 386B. (R)-7- 環丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (brs, 1H), 8.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.67 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 5.8, 3.1 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 0.83 (m, 1H), 0.62 - 0.27 (m, 4H)。M+1 473.23。化合物 396B. (R)-7- 環丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.61 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 0.83 (ddt, J = 13.2, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 0.63 - 0.27 (m, 4H)。M+1 476.55。化合物 421B. (R)-7- 環丙基 -2-(((1-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.84 (s, 1H), 8.11 (dt, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.3, 7.6, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 5.6, 1.7 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.38 - 1.13 (m, 1H), 1.07 - 0.90 (m, 1H), 0.76 - 0.63 (m, 1H), 0.63 - 0.38 (m, 2H)。M+1 423.29。化合物 422B. (R)-2-(((1-((6-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.07 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 3H), 0.97 - 0.89 (m, 4H)。M+1 473.41。化合物 423B. (R)-2-(((1-((6- 氟 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H),6.70 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.81 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99 - 0.81 (m, 3H)。M+1 439.37。化合物 445B. (R)-2-(((1-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7-(2- 羥乙基 )-4,5,8- 三甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 6.2, 2.2 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 7.7, 5.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.79 - 1.38 (m, 2H)。M+1 457.1。化合物 495B. (R)-4,8- 二甲基 -7-(2,2,2- 三氟乙基 )-2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.13 (s, 3H)。M+1 515.28。化合物 497B. (R)-7- 乙基 -8- 異丙基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.94 - 7.78 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 7.1, 3.2 Hz, 1H), 1.85 - 1.53 (m, 2H), 1.26 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 6H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。M+1 475.37。化合物 589B. (R)-7-(2- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.13 (s, 1H), 8.68 - 8.50 (m, 1H), 7.65 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.92 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.29 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.21 - 1.79 (m, 2H)。M+1 491.07。化合物 678B. (R)-7-(2- 甲氧基乙基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1-((1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.62 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.83 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 4.16 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.07 (d, J = 14.6 Hz, 6H), 2.22 - 1.89 (m, 5H)。M+1 494.04。化合物 204B. (R)-4-((4-(((4,7,8- 三甲基 -6- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫喋啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )2- 氰基吡啶 .
1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.47 - 4.31 (m, 2H), 4.00 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。M+1 404.36。化合物 677B. (R)-7-( 羥甲基 )-4,8- 二甲基 -2-(((1r,3R)-3-(3,4,5- 三氟苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 .
M+1 424.14。實例 2JJJ ：合成 4,8- 二甲基 -7- 亞甲基 -2-(((1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 ( 化合物 749)
向烘箱乾燥之燒瓶中裝入(7S)-7-(羥甲基)-4,8-二甲基-2-[[1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲胺基]-5,7-二氫喋啶-6-酮(25 mg，0.05360 mmol)，在氮氣氛圍下溶解於二氯甲烷(2 mL)中，添加55 mg (0.08178 mmol)馬丁氏硫氟烷(Martin's sulfurane) (二苯基-雙[2,2,2-三氟-1-苯基-1-(三氟甲基)乙氧基]-λ4}-硫烷)。在環境溫度下攪拌所得懸浮液1 h。反應物仍混濁。再添加0.5當量之硫氟烷試劑，且溶液慢慢變得澄清並變為藍色。30 min後，其變為黃色。LCMS指定80%完成。再添加0.5當量硫氟烷。攪拌反應物20 min且再次變為黃色。將粗產物直接裝載至矽膠管柱上(MeOH/DCM 0-50%)以得到呈白色固體之所需產物。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 /甲醇-d 4 ) δ 8.26 (s, 1H), 7.47 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。ESI-MS m/z 444.1634，實驗值445.36 (M+1)+;443.46 (M-1)+;滯留時間：0.69分鐘。實例 2KKK ：合成 (S)-2-(((1-(3,3- 二氟環丁基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 ( 化合物 795)
Figure 02_image2244
(S )-2- 氯 -7- 乙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H )- 酮 (5) 之形成
為2,4-二氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶(26.0 g，125.0 mmol)、(2S)-2-(甲胺基)丁酸甲酯(HCl鹽) (23.1 g，137.5 mmol)及NaHCO3 (52.5 g，625.0 mmol)於環己烷(400 mL)中之懸浮液配備迪安-斯塔克分離器。將混合物加熱至回流，保持3 h (4 mL水積聚於DS分離器中)。Lcms顯示所需產物。經由矽藻土熱過濾此溶液且用熱環己烷洗滌濾餅。真空濃縮濾液。1 H NMR顯示純淨所需產物3，含大約5%非所需區位異構體(19 :1比率)，得到37 g呈黃色油狀物之所需產物。
將油狀物溶解於300 mL THF中且添加鉑(6.5 g，3 %w/w，0.9996 mmol)。將混合物置於Parr振盪器上且在50 psi氫氣下混合隔夜。LCMS仍顯示一些羥基-中間物。向混合物添加雙[(E)-1-甲基-3-側氧基-丁-1-烯氧基]-側氧基-釩(大約3.314 g，12.50 mmol)，且將混合物再次放入Parr振盪器並在50 psi下再振盪2小時。濾出催化劑且真空濃縮所得濾液。將殘餘物溶解於氯仿(200 mL)中且經由氟羅里矽土塞過濾。用50% EtOAc/二氯甲烷溶離該塞子。將濾液真空濃縮成含有黑色雜質之固體。用TBME 500 mL稀釋混合物且攪拌1小時，過濾並用TBME洗滌兩次，得到23 g呈白色固體之產物：[α]D = +47.1°, 100 mg於10 mL CHCl3 中，溫度20.9℃;1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 6.1, 3.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.93 - 1.66 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS m/z計算值240.08，實驗值241.17 (M+1)+ ;239.17 (M-1)- ;滯留時間：0.6分鐘。1-(3,3- 二氟環丁基 )-1H - 吡唑 -4- 甲腈 (6) 之形成
步驟1：向1H -吡唑-4-甲腈(10.0 g，107.4 mmol)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中添加吡啶(17.4 mL，215.1 mmol)。冷卻混合物(0℃)。將三氟甲烷磺酸三氟甲磺醯酯(20 mL，118.9 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之單獨混合物緩慢添加至第一混合物，將內部溫度保持在30℃以下。在此溫度下攪拌混合物30分鐘。用飽和NH4 Cl水溶液(100 mL)淬滅混合物。分離各層且用飽和NaHCO3 (100 mL)、水、鹽水 (每次100 mL)洗滌有機層，乾燥，過濾且減壓移除溶劑。將水(50 mL)添加至殘餘物且攪拌60分鐘。過濾所得固體且真空乾燥，得到18.5 g所需產物：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.60 - 8.41 (m, 1H), 8.14 (s, 1H); ESI-MSm/z 計算值224.98198。
步驟2：向3,3-二氟環丁醇(1.06 g，9.81 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (3.5 g，10.74 mmol)。將混合物冷卻至0℃。將先前中間物1-(三氟甲磺醯基)吡唑-4-甲腈(2.0 g，8.9 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液緩慢添加至反應混合物，將溫度保持於30℃以下。將混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。在減壓過濾固體且減壓移除溶劑。將殘餘物分配於二氯甲烷與水(各30 mL)之間。分離各層且用鹽水洗滌有機層，乾燥，過濾，且減壓移除溶劑。經由矽膠層析(Isco 80 g金 梯度0-100% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物，產物溶離約35-40% EA/Hep且僅在完整波長下可見，得到1.38 g所需產物：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.88 - 4.66 (m, 1H), 3.42 - 3.08 (m, 4H)。(1-(3,3- 二氟環丁基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 甲胺 (7) 之形成
向1-(3,3-二氟環丁基)吡唑-4-甲腈6 (4.4 g，22.82 mmol)於MeO H (30 mL)中之溶液中添加含7N氨之甲醇(30 mL)。用水(約4×10 mL)洗滌雷氏鎳(750 mg，12.78 mmol)，隨後添加至反應混合物。置於Parr振盪器上且加壓至50 psi氫氣並使其反應4小時。經由矽藻土過濾，且減壓移除溶劑。自二乙醚(3×100 mL)汽提且置於真空下隔夜，得到4.6 g所需產物：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.67 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 4.09 - 3.63 (m, 2H), 3.38 - 2.95 (m, 4H); ESI-MSm/z 計算值187.09，實驗值188.12 (M+1)+ ;滯留時間：0.51分鐘。不經進一步純化即用於下一步驟。(S)-2-(((1-(3,3- 二氟環丁基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-7- 乙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮 (I-795) 之形成
在氮氣下向含(7S)-2-氯-7-乙基-4,8-二甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮5 (1.94 g，8.05 mmol)、[1-(3,3-二氟環丁基)吡唑-4-基]甲胺7 (1.51 g，8.05 mmol)、(tBuXPhos Pd G1) (200 mg，0.29 mmol)之tBuOH (50.77 mL)中添加NaOtBu (大約15.1 mL，2 M，30.18 mmol)。攪拌混合物20分鐘。用飽和NH4 Cl水溶液稀釋混合物，且用二氯甲烷(3×)萃取，乾燥，與TMP樹脂一起攪拌。蒸發溶液且藉由矽膠層析(0至20% MeOH/二氯甲烷)純化，得到3.05 g所需產物：[a]D = 34.31 ( c 0.51, MeOH);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 1H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 6.5, 3.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.08 (m, 7H), 3.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MSm/z 計算值391.19，實驗值392.23 (M+1)+ ;滯留時間：0.69分鐘；對掌性HPLC ee ＞ 99.5%。實例 2LLL ：合成 (S )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1s ,3R )-3-(((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H )- 酮 ( 化合物 1417)
Figure 02_image2246
(S )-2- 氯 -7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -6(5H )- 酮 (1) 之形成
向2-L圓底燒瓶添加2,4-二氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶(55.0 g，256.5 mmol)、NaHCO3 (108.4 g，1.290 mol)及環己烷(600 mL)。攪拌以溶解嘧啶(5 min)，隨後添加(2S)-3-甲基-2-(甲胺基)丁酸甲酯(鹽酸鹽) (49.0 g，256.2 mmol)。為燒瓶配備迪安-斯塔克分離器，且將反應物加熱至110℃。2.5 h後，LC-MS (UPLC_CSH_C18_5to95_ACN_TFA_1p4min)顯示反應完成。再攪拌混合物30 min，經由矽藻土熱過濾反應物，且用1 L熱環己烷洗滌固體。將混合物濃縮成黃色油狀物。1H NMR顯示純淨。在2-L Parr瓶中添加鉑(13.34 g，3 %w/w，2.051 mmol)。將油狀物溶解於THF (550 mL)中並於N2下添加至Parr瓶中。將瓶置於50 psi之H2下之Parr振盪器上。將Parr振盪器再填充至50 psi若干次。使其隔夜。LC-MS顯示去氯中間物之較小amt。添加雙[(E)-1-甲基-3-側氧基-丁-1-烯氧基]-側氧基-釩(1.36 g，5.129 mmol)且將瓶置於50 psi之H2下的Parr振盪器上。將Parr振盪器再填充至50 psi三次。5 h後，不再消耗H2。經由氟羅里矽土過濾反應物且用EtOAc/DCM (1:1)溶離直至藉由UV不再偵測到物質為止(約4 L)。濃縮濾液。黃色固體。將所得固體與MTBE (1 L)一起攪拌2 h。過濾且用MTBE (2×250 mL)洗滌白色固體。在漏斗中真空乾燥。
旋光度：CHCl3 ，100 mg/10 mL濃度，[α] D = 118.12°, 溫度= 22.8℃。對掌性HPLC：AD-H管柱，4.6 mm ×250 mm，40% EtOH/己烷 等度梯度，20 min運行，＞99%ee。(7S)-2-氯-7-異丙基-4,8-二甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮(57.75 g，88%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.32 (s, 1H), 3.96 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值254.09，實驗值255.12 (M+1)+ ;滯留時間：0.63分鐘。((1s ,3s )-3-(((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (3) 之形成
在室溫下向含順式-N-[3-(羥甲基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(5.8 g，28.82 mmol)及三苯基膦(9.1 g，34.7 mmol)之THF (80 mL)添加(NE)-N-乙氧羰基亞胺基胺基甲酸乙酯(15.8 mL，40 %w/w，34.69 mmol)，接著添加2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(5 g，30.47 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。移除THF，添加100 mL DCM，用2 N NaOH洗滌兩次。真空濃縮有機相。藉由矽膠層析使用EtOAc/庚烷純化所得殘餘物，得到8.17 g所需產物：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.51 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.11 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.67 - 2.41 (m, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 1H)。(1s ,3s )-3-(((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁 -1- 胺 (4) 之形成
在室溫下向含N -[3-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基甲基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯3 (8.17 g，23.51 mmol)之甲醇(20 mL)添加含氯化氫(27 mL，4 M溶液，108.0 mmol)之二噁烷。在50℃下攪拌30分鐘。蒸發有機物，且用醚-庚烷洗滌所得殘餘物，得到6.5 g呈HCl鹽形式之所需產物：1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.61 (s, 2H), 4.20 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.73 (tt, J = 8.7, 7.6 Hz, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 2.24 - 1.94 (m, 2H); ESI-MSm/z 計算值247.09，實驗值248.17 (M+1)+ ;滯留時間：0.58分鐘。(S )-7- 異丙基 -4,8- 二甲基 -2-(((1s ,3R )-3-(((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 胺基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H )- 酮 (I-1417) 之形成
在氮氣氛圍下向含(7S)-2-氯-7-異丙基-4,8-二甲基-5,7-二氫喋啶-6-酮1 (1.43 g，5.56 mmol)、3-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基甲基]環丁胺4 (鹽酸鹽) (1.57 g，5.52 mmol)、(tBuXPhos Pd G1) (200 mg，0.2913 mmol)之t BuOH (30 mL)添加NaOtBu (12.5 mL，2 M，25.00 mmol)。攪拌混合物20分鐘，隨後於80 mL飽和NH4 Cl水溶液中稀釋。用二氯甲烷(3×60 mL)萃取混合物，乾燥，與TMP樹脂一起攪拌。真空濃縮有機相且藉由矽膠層析(0至20% MeOH/DCM梯度)純化，得到2.62 g所需產物： [a]D = 39.69 ( c 1.04 , MeOH);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.52 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 4.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 16.3, 8.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.30 (s, 2H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值465.21，實驗值466.27 (M+1)+ ;滯留時間：0.79分鐘。實例 3 ： PLK1 抑制分析
使用放射性磷酸酯併入分析來篩檢化合物抑制Plk1之能力。在25 mM HEPES (pH 7.5)、10 mM MgCl2 、25 mM NaCl及2 mM DTT之混合物中進行分析。最終受質濃度為20 µM [γ-33P]ATP (35mCi 33P ATP/ mmol ATP，Perkin Elmer/Sigma Chemicals)及9uM Sam68蛋白。在15nM Plk1存在下在室溫下進行分析。除ATP及相關測試化合物外，製備含有所有上列試劑之分析儲備緩衝溶液。將含有連續稀釋之測試化合物(通常始於10µM之最終濃度，2倍連續稀釋，最終DMSO濃度1.5%)的0.75 µL DMSO儲備液置於384孔盤中，隨後添加25 μL [γ-33P]ATP (最終濃度20 µM)。藉由添加25 µL分析儲備緩衝溶液引發反應。
45分鐘藉由添加含有10 mM低溫ATP之25 µL 30%三氯乙酸(TCA)停止反應。將完全淬滅之反應物轉移至384孔玻璃纖維過濾盤(Millipore，目錄號MZFBN0W50)。用3×5% TCA洗滌該盤。乾燥後，在PerkinElmer TopCount中進行閃爍計數之前向孔中添加40 µL Ultima Gold液體閃爍混合液(Perkin Elmer)。
移除所有資料點之平均背景值之後，使用Prism套裝軟體(GraphPad Prism，GraphPad Software，San Diego California，USA)自初始比率資料之非線性回歸分析來計算Ki(app)資料。資料概述於表45中。實例 4 ： Colo 205 報導子分析
使用下文描述的針對β-連環蛋白-TCF介導之報導子轉錄活性之分析程序篩檢本文所描述之本發明化合物。
在具有活化WNT信號傳導之細胞中，吾人發現，ER壓力藉由此等化合物之機制之誘導促成此報導基因之活性的迅速降低，且分析中之活性與此等化合物作為ER壓力及UPR之誘導劑的活性以及此等化合物之比活性之所有其他量度(包括鈣釋放、生存力及此等化合物之放射性標記形式自其在細胞中之特異性結合位點的移位)相關。
報導子細胞珠係藉由用包括驅動螢火蟲螢光素酶基因之表現之TCF/LEF啟動子的質體報導子構築體(來自SABiosciences，QIAGEN公司)穩定轉染癌細胞株(例如結腸癌)之細胞來產生。製備TCF/LEF報導子構築體，其中TCF/LEF啟動子(一種由SABiosceinces設計之具有最佳TCF/LEF結合位點數目的啟動子)連接在螢火蟲螢光素酶基因之上游。此構築體亦可包括作為可選標記物之嘌呤黴素抗性基因。此構築體亦可用於穩定轉染Colo 205細胞，一種具有產生具有組成性活性之β-連環蛋白的突變APC基因之結腸癌細胞株。對照細胞株係使用含有螢光素酶基因之另一質體構築體在不由β-連環蛋白活化之CMV基礎啟動子之控制下產生。
將具有穩定轉染之報導子構築體的Colo 205培養細胞以每孔大約10,000個細胞塗鋪至384孔多孔盤中，保持二十四小時。隨後使用二十微莫耳最高濃度以2倍連續稀釋將測試化合物添加至該等孔中。用於每一細胞類型之一系列對照孔僅接受化合物溶劑。添加化合物五小時後，藉由添加SteadyGlo螢光試劑(Promega)分析螢光素酶之報導子活性。使用Pherastar盤讀取器(BMG Labtech)來量測報導子螢光活性。讀數以僅經DMSO處理之細胞標準化，且隨後將標準化活性用於IC50計算。Colo 205報導子分析資料概述於表45中：A ＜ 0.3 μM；0.3 μM ≤ B ＜ 1.0 μM；1.0 μM ≤ C ＜ 5.0 μM；D ≥ 5.0 μM。表 45 ：PLK1及Colo 205報導子分析資料
Figure 108114117-A0304-0049
 實例 5
亦已獲得式(I)之某些R異構體之Colo 205報導子分析資料，在式(I)中，R4 為-H或-D，且其中R3 及R4 所連接之碳(式(X)之C2碳)具有R 立體化學；使用附加至本文中描述之化合物的後綴「B」表示於R3 及R4 所連接之碳處具有S 立體化學之此類差向異構化合物：
Figure 02_image2248
R 立體異構體之此等分析資料概述於以下表46中，其中A ＜ 0.3 μM；0.3 μM ≤ B ＜ 1.0 μM；1.0 μM ≤ C ＜ 5.0 μM；D ≥ 5.0 μM。表 46 ： Colo 205報導子分析資料
Figure 108114117-A0304-0050
 實例 6 ： HepG2 XBP1 報導子分析
HepG2肝腫瘤細胞經未經剪接(u)之XBP1的編碼cDNA之反轉錄病毒轉導，未經剪接(u)之XBP1含有與螢火蟲螢光素酶之cDNA融合的未處理內含子。在誘導ER壓力後，XBP1(u)之未處理內含子藉由活性IRE1α核酸內切酶剪接。所得經剪接(s)之XBP1現域螢光素酶同框，此使得產生活性螢光素酶蛋白，從而引起生物發光。
以每孔大約30,000個細胞將HepG2 XBP1(u)-Luc細胞塗鋪至96孔多孔盤中，保持二十四小時。隨後使用二十七微莫耳最高濃度以3倍連續稀釋將測試化合物添加至該等孔中。用於每一細胞類型之一系列對照孔僅接受化合物溶劑。添加化合物六小時後，藉由添加SteadyGlo螢光試劑(Promega)分析螢光素酶之報導子活性。使用Pherastar盤讀取器(BMG Labtech)來量測報導子螢光活性。讀數以僅經DMSO處理之細胞標準化，且隨後將標準化活性用於IC50計算。HepG2 XBP1報導子分析資料概述於表 47 中：A ＜ 0.6 μM；0.6 μM ≤ B ＜ 2.0 μM；2.0 μM ≤ C ＜ 10.0 μM；D ≥ 10.0 μM。表 47
Figure 108114117-A0304-0051
 A 鈣通量分析資料之尺度 ： A ＜ 0.6 µM；0.6 µM ≤ B ＜ 2.0 µM；2.0 µM ≤ C ＜ 10.0 µM；D ≥ 10.0 µM。 B 放射性配體移位分析資料之尺度 ： A ＜ 0.06 µM；0.06 µM ≤ B ＜ 0.6µM；0.6µM ≤ C ＜ 3.0 µM；D ≥ 3.0 µM。 C HepG2 XBP1 報導子資料之尺度 ： A ＜ 0.6 µM；0.6 µM ≤ B ＜ 2.0 µM；2.0 µM ≤ C ＜ 10.0 µM；D ≥ 10.0 µM。 D Hek293 空白載體及 WFS1 過度表現細胞資料之尺度 ： A ＜ 0.06 µM；0.06 µM ≤ B ＜ 0.6µM；0.6 µM ≤ C ＜ 3.0 µM；D ≥ 3.0 µM。 E HepG2 親本細胞及 WFS1 基因剔除細胞資料之尺度 ： A ＜ 0.5 µM；0.5 µM ≤ B ＜ 2.0 µM；2.0 µM ≤ C ＜ 10.0 µM；D ≥ 10.0 µM。實例 7 ：鈣通量分析
本文所描述之化合物藉由產生細胞內鈣通量來誘導ER壓力。使用FLIPR® Calcium 5分析套組根據製造商之方案(Molecular Devices，目錄號#R8186)在FLIPR3系統(Molecular Devices)上量測Colo-205細胞中之鈣通量。在36分鐘內測得鈣通量。Colo-205鈣通量分析資料概述於表47中：A ＜ 0.6 μM；0.6 μM ≤ B ＜ 2.0 μM；2.0 μM ≤ C ＜ 10.0 μM；D ≥ 10.0 μM。實例 8 ：膜提取方案
將細胞集結粒以15倍填充細胞體積再懸浮於4℃低滲透壓裂解緩衝液(10 mM HEPES，pH 7.5，含有1×蛋白酶抑制劑、0.5 mM EDTA及2 mM DTT)中。在杜恩斯均質機(dounce homogenizer)中保持於冰上以6至8個衝程將再懸浮之細胞均質化。裂解物在不制動減緩轉子之情況下於500×g下在4℃下離心15分鐘。離心之後，將上清液移至新試管且置於冰上(上清液1)。使用0.5初始體積之低滲透壓裂解緩衝液對經裂解之細胞集結粒重複以上步驟，且移除500×g上清液(上清液2)並與上清液1合併。將合併之上清液轉移至45-Ti超離心管且在100,000×g下離心30分鐘。超離心之後，小心地移除上清液且丟棄。將100,000×g集結粒再懸浮於低溫再懸浮緩衝液(10 mM HEPES，pH 7.5，含有1×蛋白酶抑制劑、1×EDTA及2 mM DTT之300 mM NaCl)中。在不制動之情況下將樣本在500×g下離心10分鐘，且移除所有混濁、絮狀物質。將集結粒再懸浮於再懸浮緩衝液中，以達到大約2 mg/mL之蛋白濃度以供用於放射性配體結合分析及免疫墨點。實例 9：放射性配體移位分析 .
顯示放射性標記化合物136 (氚化化合物136)特異性結合於過度表現WFS1之細胞膜提取物。藉由自過度表現WFS-1之經純化HEK293膜量測氚化化合物136探針之競爭性移位來測定化合物之結合親和力。放射性配體移位分析之資料概述於表47中：A ＜ 0.06 μM；0.06 μM ≤ B ＜ 0.6μM；0.6 μM ≤ C ＜ 3.0 μM；D ≥ 3.0 μM。
在含有最終濃度之20 mM HEPES (pH 7.5)、300 mM NaCl、1 mM DTT、0.5% DMSO、0.15 μg/mL經純化膜及Kd下之氚化化合物136探針的50 μl分析體積中進行分析。藉由在標準分析條件下加減過量未標記探針以滴定氚化探針及將所得資料與Graphpad Prism 6.0版(San Diego，CA，US)中之「One site-Total and nonspecific binding」模型擬合來測定探針Kd。首先，將以不同濃度溶解於DMSO中之0.25 μl化合物分配至384孔盤。膜及探針皆以2×其最終濃度於如上文所描述之1×分析緩衝液中製備。將25 μL膜添加至孔中且培育10分鐘。隨後將25 μL經稀釋之探針添加至孔中。在室溫下將分析物培育90分鐘。隨後將整個分析體積轉移至用15 μL 0.5% PEI預處理之Millipore GF/B 384孔盤。用75 μL 25 mM TRIS，ph7.5，0.1% BSA將過濾盤洗滌3×，隨後乾燥隔夜。添加45 μL UltimaGold閃爍體之後，在Perkin Elmer Topcount中對樣本進行計數。剩餘放射活性為所結合探針之量度。根據化合物滴定曲線之經結合探針與濃度，藉由使用Graphpad Prism 6.0版(San Diego，CA，US)或使用GeneData分析器(Basel，Switzerland)將資料與標準3參數IC50模型擬合來測定IC50。實例 10. WFS1 基因剔除、基因表現阻斷及過度表現研究 10A. 材料及實驗 穩定過度表現 WFS1 之 細胞之產生
WFS1 cDNA係藉由引物5'-TCC GCG GCC CCA AGC TTA TCG CCA TGG ACT CCA ACA CTG C-3', 5'-GAT GGG CCC AGA TCT CGA GTC AGG CCG CCG ACA GGA ATG-3'自純系RC202901 (Origene Technologies)擴增且使用HD Infusion (CLONTECH)在Hind3-Xho1位點處使用標準程序選殖至反轉錄病毒哺乳動物表現載體pCLPCX中。所得純系經鑑別為pCLPCX_WFS1。
將HEK293 (ATCC，目錄號# CRL-1573)細胞以每個培養皿3×106 個細胞在10 cm培養皿(Corning，產品號# 430167)中塗鋪至10 mL完全DMEM細胞培養基[補充有10%FBS (Hyclone，目錄號# SH30071.03)、抗黴劑/抗生素(Life Technologies，產品號# 15240-062)及Glutamax (Life Technologies，產品號# 35050-061)之DMEM (Life Technologies，產品號# 11960-051)培養基]中。在37℃下於經加濕5% CO2 中使細胞附著及生長隔夜。使用Fugene 6 (Promega，目錄號#E2691)根據製造商之方案將細胞與pVSV-G、pCMV-Gag/Pol及pCLPCX_WFS1共轉染 單獨地，將細胞與pVSV-G、pCMV-Gag/Pol及pCLPCX 共轉染以產生對照反轉錄病毒。在轉染後48小時及72小時處，收集含有反轉錄病毒之細胞培養基(病毒上清液)，經由0.4 uM過濾器過濾且儲存於-80℃下。
以每孔1×105 個細胞將HEK293細胞在6孔培養盤(Corning，產品號#3516)中塗鋪於2 mL完全DMEM細胞培養基中，且在37℃下於經加濕5% CO2 中使其附著及生長隔夜。第二天，用添加10 ug/ml Polybrene® (Santa Cruz Biotech，目錄號# sc-134220)之病毒上清液替換培養基。24小時後用完全DMEM培養基替換病毒上清液。在含有1 μg/mL嘌呤黴素(Life Technologies，目錄號# A1113803)之完全DMEM細胞培養基中選擇經轉導之細胞。 穩定阻斷 WFS1 之基因表現的細胞之產生
以每10 cm細胞培養盤(Corning，產品號# 430167)3×106 個細胞將Colo-205 (ATCC，目錄號# CCL-222)、HepG2 (ATCC，目錄號# HB-8065)、CFPAC1 (ATCC，目錄號# CRL-1918)或DU4475 (ATCC，目錄號# HTB-123)細胞塗鋪於10 mL完全DMEM細胞培養基[補充有10% FBS (Hyclone，目錄號#SH30071.03)、抗黴劑/抗生素(Life Technologies，產品號# 15240-062)及Glutamax (Life Technologies，產品號# 35050-061)之DMEM (Life Technologies，產品號# 11960-051)培養基]中。在37℃下於經加濕5% CO2 中使細胞附著及生長隔夜。藉由添加1×106 個感染單位之編碼WFS1 shRNA之慢病毒(Santa Cruz Biotech，目錄號# sc-61804-V)或非靶向對照shRNA (Santa Cruz Biotech，目錄號# sc-108080)及10 ug/ml Polybrene® (Santa Cruz Biotech，目錄號# sc-134220)至細胞培養基來轉導細胞。48小時後，藉由添加1 μg/mL嘌呤黴素(Life Technologies，目錄號# A1113803)至細胞培養基來選擇經轉導之細胞。藉由 CRISPR/Cas9 進行 WFS1 基因剔除的細胞之產生
將雙重裂解策略用於自WFS1基因座移除較大片段。首先使用CRISPR設計軟體選擇WFS1外顯子8中之適合靶點以將適合之靶點分級且在計算上預測各期望標靶之脫靶位點。使用Surveyor Mutation偵測套組(Integrated DNA Technologies)針對活性鑑別及篩檢前六個嚮導RNA序列。隨後，將最佳之2個嚮導RNA分別選殖至GeneArt OFP CRISPR核酸酶載體(Thermofisher，目錄號#A21174)中且使用核轉染(4D Nucleofector X，Lonza)共轉染至HepG2細胞中。48小時後藉由FACS分選細胞以富集OFP陽性細胞群體。以0.5-5個細胞/孔將OFP陽性細胞群體塗鋪至96孔盤中以分離純系細胞株。使細胞擴增2-3週後，檢驗盤是否存在菌落。當菌落變得70%以上匯合時，使用胰蛋白酶使其離散並進一步擴增。藉由PCR偵測具有WFS1外顯子8之同種接合雙重裂解之細胞純系且藉由DNA定序進行確認。 細胞 WFS1 蛋白水準之測定
藉由使用低溫裂解緩衝液(20 mM Tris-HCl (pH 7.5)、150 mM NaCl、1 mM Na2EDTA、1 mM EGTA、1% Triton、2.5 mM焦磷酸鈉、1 mM β-甘油磷酸酯、1 mM Na3VO4、1 µg/ml抗纖維蛋白溶酶肽(leupeptin)、0.05% SDS)進行全細胞裂解或藉由使用Mem-PER™ Plus膜蛋白提取套組(Life Technologies，目錄號# 89842)進行膜提取來製備細胞裂解物。使用BCA分析(Life Technologies目錄號# 23225)測定細胞裂解物之蛋白質含量。將二十微克蛋白質裝載至Nupage 3-8% TA凝膠(Life Technologies，目錄號# EA0375BOX)上且在Tris-乙酸酯SDS運行緩衝液(Life Technologies，目錄號# LA0041)中進行電泳大約1.5小時。經由於含有0.2% SDS及10%甲醇之Tris-甘胺酸轉運緩衝液(Life Technologies，目錄號# LC3675)中進行濕轉運來將蛋白質轉運至硝化纖維素膜。於Odyssey®阻斷緩衝液(Li-Cor Bioscience，目錄號# 927-40000)將硝化纖維素膜阻斷至少1小時。使用在4℃下於Odyssey阻斷緩衝液中稀釋隔夜之抗WFS1抗體(Abcam，目錄號#ab176909)藉由免疫墨點偵測Wfs1蛋白(亦即，wolframin)。在室溫下於TBST (50 mM Tris，150 mM NaCl，0.05% Tween 20)中將膜洗滌3次，隨後藉由與IRDye 800 (Li-Cor Bioscience 目錄號#926-32211)結合之抗家兔抗體在室溫下在輕輕搖動的同時進行免疫墨點法，持續1小時。將膜成像於ODYSSEY® CLx成像系統(Li-Cor Bioscience)上。Wolframin具有約110 kD之預測kDa。 化合物對活體外細胞生存力之作用之測定
以每孔1,000個(HEK293)或5,000個(HepG2)細胞將含有空白pCLPCx載體之HEK293細胞(HEK293空白)、穩定過度表現WFS1之HEK293細胞(HEK293 WFS1)、HepG2及其中WFS1由CRISPR/Cas9耗減之HepG2細胞(HepG2 WFS1 KO)塗鋪至96孔黑色盤(Corning，產品號#3904)中之100微升完全DMEM細胞培養基[補充有10% FBS (Hyclone，目錄號#SH30071.03)、抗黴劑/抗生素(Life Technologies，產品號# 15240-062)及Glutamax (Life Technologies，產品號# 35050-061)之DMEM (Life Technologies，產品號# 11960-051)培養基]中。使細胞附著及生長隔夜，之後以各種濃度添加化合物。在化合物添加後96小時，藉由CellTiter-Glo試劑(Promega，目錄號#G7570)根據製造商之方案評定細胞生存力，且在Pherastar螢光盤讀取器(BMG Labtech)上進行量測。 10B 結果及論述 藉由 CRISPR/Cas9 對 WFS1 進行 基因剔除阻斷了化合物產生鈣通量、誘導 ER 壓力標記物、誘導全局基因表現變化及抑制細胞生存力之能力。
CRISPR/Cas9用於藉由WFS1基因缺失產生HepG2細胞。相較於親本HepG2細胞(圖2，泳道1)，經歷WFS1基因缺失之HepG2細胞(圖2，泳道2)完全不存在WFS1蛋白表現。圖2亦展示WFS1之單體及多聚體形式之存在，該等形式皆不存在於WFS1基因缺失細胞中。親本HepG2與HepG2 WFS1基因剔除細胞(圖2，分別為泳道1及2)之間的微管蛋白水準無差異。
本文所描述之化合物顯示如圖5A中所示及藉由含有XBP1-Luc報導子之HepG2細胞中之螢光素酶的誘導所例示之鈣通量誘導(表47)。為了判定WFS1是否參與化合物誘導之鈣通量，親本HepG2細胞及經CRISPR/Cas9介導之WFS1基因剔除(KO)的HepG2細胞經濃度增加之化合物136處理，且在添加化合物30分鐘後量測細胞內鈣水準。相較於親本HepG2細胞，WFS1自HepG2細胞之缺失完全消除了化合物136誘導鈣通量之能力(圖5A)，表明WFS1表現量與化合物誘導鈣通量之能力有關。
此外，為了判定WFS1是否參與化合物誘導之ER壓力，將親本HepG2細胞及經CRISPR/Cas9介導之WFS1基因剔除(KO)之HepG2細胞暴露於化合物136或毒胡蘿蔔素達6小時，6小時後製備細胞裂解物並進行免疫墨點。圖6展示WFS1缺失阻止化合物136誘導ER壓力標記物蛋白XBP1及ATF4。相比之下，WFS1之缺失對毒胡蘿蔔素(thaps)誘導之XBP1及ATF4的影響小得多。此等結果進一步指示，WFS1表現量與化合物誘導鈣通量之能力有關。此外，WFS1自HepG2細胞之缺失阻止化合物136引起暴露6小時後之全局基因表現之變化(圖7)。相比之下，WFS1缺失對全局基因表現中毒胡蘿蔔素誘導之變化無影響(圖7)。
為判定WFS1缺失對化合物介導之細胞生存力抑制的影響，將親本HepG2細胞及藉由CRISPR/Cas9使WFS1缺失之HepG2細胞暴露於濃度增加之化合物136或化合物253達96小時，96小時後使用Cell Titer Glo試劑(Promega)測定生存力。WFS1自HepG2細胞之缺失針對化合物136引起IC50之超過100倍之轉變且針對化合物253引起IC50之超過5倍之轉變，表明WFS1為本文所描述之化合物抑制細胞生存力所需(表47及表48)。HepG2親本及WFS1基因剔除細胞兩者之生存力之IC50概述於表47中：A ＜ 0.5 μM；0.5 μM ≤ B ＜ 2.0 μM；2.0 μM ≤ C ＜ 10.0 μM；D ≥ 10.0 μM。表 48.
Figure 108114117-A0304-0052
為了判定WFS1過度表現對於化合物介導之對鈣通量及細胞生存力之作用的影響，Hek293細胞經空白反轉錄病毒載體或表現全長WFS1 cDNA之反轉錄病毒載體轉導。經編碼反轉錄病毒之WFS1轉導的Hek293細胞表現之WFS1蛋白之量比空白載體Hek293細胞大100倍(圖3)。圖5B中展示WFS1過度表現對由化合物136誘導之鈣通量誘導之影響。WFS1之過度表現引起化合物136之EC50的大約10倍降低，表明WFS1參與本文所描述之化合物之作用機制。
此外，表49 (在下文)中展示WFS1過度表現對於化合物136及253對細胞生存力之抑制的影響。WFS1在Hek293細胞中之過度表現引起此等化合物兩者之IC50的超過1000倍之降低，表明單獨的WFS1足以賦予無反應細胞對本文所描述之化合物之敏感度。Hek293空白載體及WFS1過度表現細胞兩者之生存力之IC50概述於表47中：A ＜ 0.06 μM；0.06 μM ≤ B ＜ 0.6μM；0.6 μM ≤ C ＜ 3.0 μM；D ≥ 3.0 μM。表 49.
Figure 108114117-A0304-0053
 藉由經 RNAi 降低的 化合物抑制 TCF/LEF 報導子活性及細胞生存力之能力阻斷 WFS1 之基因表現
相較於經編碼非靶向對照shRNA之慢病毒轉導的細胞，HepG2細胞(圖4)、DU4475細胞(圖4)及Colo-205(未展示)細胞經編碼靶向WFS1之shRNA的慢病毒轉導引起WFS1蛋白水準之超過75%的降低，如藉由免疫墨點所測定(圖4)。相較於對照細胞，含有TC-Luc報導子之DU4475及Colo-205細胞中WFS1蛋白水準之穩定基因表現阻斷引起化合物253及化合物136在阻斷TCF報導子活性中之IC50 的5至7倍增加(表50)。此外，相較於對照細胞，DU4475、Colo-205及HepG2細胞中WFS1蛋白水準之基因表現阻斷引起化合物253及化合物136在降低細胞生存力中之IC50 的超過50倍之增加(表51)。此等結果表明WFS1參與所測試化合物對TCF報導子活性及生存力之抑制。表 50 ： 靶向WFS1之shRNA之表現降低化合物253及化合物136抑制TCF報導子活性之能力。
Figure 108114117-A0304-0054
 表 51 ： 靶向WFS1之shRNA之表現降低化合物253及化合物136抑制細胞生存力之能力。
Figure 108114117-A0304-0055
 化合物 136 與 細胞膜提取物之結合力與 WFS1 蛋白之水準相關。
圖8中展示如藉由免疫墨點所測定的放射性標記化合物136與來源於表現不同量之WFS1之細胞的細胞膜之結合親和力。如圖所示，化合物136之Bmax (pg/mol)與細胞膜中WFS1蛋白之水準相關。此相關性與化合物136一致，且本文所描述之化合物直接結合於WFS1或結合於WFS1相關複合物或與WFS1有緊密化學計量之蛋白複合物。實例 11. 腫瘤中之 TCF/LEF 報導子活性之活體內抑制 化合物對活體內腫瘤 TCF/LEF 報導子活性之作用的測定
在含有1 ug/ml嘌呤黴素之完全DMEM細胞培養基[補充有10% FBS (Hyclone，目錄號# SH30071.03)、抗黴劑/抗生素(Life Technologies，產品號#15240-062)及Glutamax (Life Technologies，產品號# 35050-061)之DMEM (Life Technologies，產品號# 11960-051)培養基]中擴增Colo205-TCF/LEF-螢光素酶(Luc)腫瘤細胞。達到匯合度/高密度後，將培養基中鬆散地附著之細胞從燒瓶轉移至50 ml錐形管。用胰蛋白酶剝離黏附於塑膠之腫瘤細胞且與錐形管中之細胞合併。對腫瘤細胞進行濕磨、計數且藉由離心進行集結。將細胞集結粒再懸浮於0.9%可注射鹽水中(6×107 個細胞/毫升)。將50 ul體積(3×106 細胞)皮下注射於4-6週齡之雌性nu/nu小鼠(Charles River Laboratories)之側腹。注入後大約13-16天，選擇200至500 mm3 之間的腫瘤(基於測徑規量測及應用等式體積=寬度×長度×0.54)，且將其隨機分為n=4個組。藉由經口管飼以10 ml/kg之速率向小鼠投配溶解於1:3:5:1 EtOH:DMSO:PEG-400:H2 O中之化合物，或投配單獨之1:3:5:1 EtOH:DMSO:PEG-400:H2 O (媒劑對照)。自藉由CO2 吸入劑安樂死且速凍於液氮中之小鼠收集腫瘤。將腫瘤儲存在-80℃之冰箱中直至對其進行處理為止。
將腫瘤於冰上解凍且使用密閉組織磨碎器系統(Fisher Scientific，目錄號# 02-542-09)於冰上根據製造商之說明書在低溫裂解緩衝液(20 mM Tris-HCl (pH 7.5)、150 mM NaCl、1 mM Na2EDTA、1 mM EGTA、1% Triton、2.5 mM焦磷酸鈉、1 mM β-甘油磷酸酯、1 mM Na3VO4、1 µg/ml抗纖維蛋白溶酶肽、 0.05% SDS)中均質化。100 mg腫瘤使用500 uL裂解緩衝液。將腫瘤裂解物轉移至預先冷卻之微量離心管且在10,000×g下於4℃下離心10分鐘。將上清液轉移至新的預先冷卻之微量離心管且立即用於蛋白質含量及螢光素酶活性之分析。
使用BCA分析(Life Technologies目錄號# 23225)測定腫瘤裂解物上清液之蛋白質含量。藉由添加Steady-Glo螢光試劑(Promega，目錄號# E2550)根據製造商之說明書及在Pherastar螢光盤讀取器(BMG Labtech)上進行量測來測定腫瘤裂解物上清液之螢光素酶活性。螢光素酶活性以蛋白質含量標準化。
Colo-205腫瘤中之TCF/LEF報導子活性之活體內抑制概述於表53中。表 53 ： Colo-205腫瘤中之TCF/LEF報導子活性之活體內抑制.
Figure 108114117-A0304-0056
 實例 12. 活體內功效
用氯胺酮-甲苯噻嗪(Ketamine-Xylazine)(140 mg/kg至14 mg/kg ip)對雌性免疫缺乏小鼠(Charles River，4-6週齡)進行麻醉且刮毛。將Puralube眼軟膏施用於眼睛以預防角膜幹化。將必妥碘(Betadine)及70%乙醇施用於經刮毛位置以對切口位置處之皮膚進行滅菌。在手術持續時間內將動物置於生物安全櫃中。使用剪刀在側腹之皮膚處形成8至10 mm之切口。使用鑷子在切口部位處將重量在50與150 mg之間的腫瘤碎片置於皮膚下，且使用釘子閉合切口。術後5至7天移除釘子。注入後開始大約兩週，對動物進行稱重，且使用測徑規將腫瘤每週量測兩次。可使用等式：體積=長度×寬度2 ×0.52計算腫瘤體積。
當異種移植物達到大約100-300 mm3 時開始化合物投與，且繼續至對照異種移植物達到動物之體重之10%為止。藉由胃管飼經口投與測試化合物。在指定治療天數時計算腫瘤生長抑制百分比(%TGI)。TGI百分比定義為：[1-(del T/del C)]x100%，其中del T為處理組之最終平均體積減初始平均體積，且del C為對照組之最終平均體積減初始平均體積。表54展示多種測試化合物對nu/nu小鼠中非小細胞肺癌(NSCLC)腺癌株OD33966之功效。經口投與所測試化合物。媒劑對照由0.5%甲基纖維素/0.1%月桂基硫酸鈉或20% captisol組成。藉由測徑規量測將腫瘤體積一週測定兩次。表 54.NSCLC 患者來源之異種移植物 OD33966 之 活體內功效
Figure 108114117-A0304-0057
 * [1-(del T/del C)]x100%
表55展示化合物136對各種腫瘤異種移植物模型之功效。如表55所示，化合物136抑制來源於多種癌症類型之腫瘤異種移植物之生長。將腫瘤移植於SCID或裸小鼠中。以100 mg/kg一天一次(QD)經口投與化合物136。媒劑對照由0.5%甲基纖維素/0.1%月桂基硫酸鈉組成。藉由測徑規量測將腫瘤體積一週測定兩次。TGI：治療結束時之腫瘤生長抑制。CR：完全消退(對處理之主要反應為腫瘤變得不可偵測)，PR：部分消退(對處理之主要反應為腫瘤縮小至少33%)。表 55. 化合物136在各種腫瘤異種移植物中之活體內功效
Figure 108114117-A0304-0058
 實例 13. 對多組 癌細胞株中之單一療法反應之評定
進行此研究以識別可預測對化合物136之活體外反應的候選基因表現標記物。表 56. 縮寫
Figure 108114117-A0304-0059
 材料 表57：膀胱癌細胞株清單
Figure 108114117-A0304-0060
 表58：428癌細胞株清單
Figure 108114117-A0304-0061
Figure 108114117-A0304-0062
 細胞培養方法
自液氮儲存器取出細胞，解凍且在適當生長培養基中擴增。在擴增之後，以500個細胞/孔將細胞接種於經組織培養物處理之384孔盤中。24小時後，用化合物136 (在100 nM及2 uM之濃度下)將細胞處理0小時或處理96小時。0小時或96小時結束時，使用ATPLite (Perkin Elmer)分析細胞狀態以評定細胞對藥物組合之生物反應。 生長抑制
在此研究中，使用生長抑制(GI)作為主要評估指標。使用ATPLite進行ATP監測，其允許監測藥物對細胞之殺細胞性、細胞生長抑制性及增生性作用。 a. 單變量基因表現分析
以無偏向及偏向方式進行轉錄物表現量及協同值相關性之分析。無偏向過程涉及挑選在多測試校正之後p值小於0.06或0.1之所有基因。以偏向方式添加其他基因，考慮生物功能及與相關路徑之關係。 I. 結果 WFS1 基因表現與對 化合物 136 之 反應之間的關聯性
在一組9個膀胱癌細胞株(表57)中評估WFS1基因表現與對化合物136之反應之間的關係。對化合物136之反應與反應相關(圖9)，且關聯性在統計學上顯著(Spearman rho 0.68，p值0.048)。
另外，在一組428個癌細胞株(表58)中進一步評估對化合物136之反應與反應之間的關係。如所預期，WFS1基因表現與對2 µM之化合物136之反應相關(圖10)，且此關聯性在統計學上顯著(Spearman rho 0.42，p值0.0056)。
最後，進行活體內研究以評估患者來源之異種移植物(PDX)中之WFS1表現之間的關係。為此，自Oncotest compendium選擇具有最高WFS1基因表現之10個肺PDX模型及具有最低WFS1基因表現之10個肺PDX模型。PDX模型中，WFS1基因表現與對化合物136之反應之間存在很強的關聯性(圖11)。 結論
WFS1在癌細胞株中及患者來源之異種移植物中對作為單一藥劑之化合物136之反應為預測性的。在實驗使用PDX模型系統保存WFS1表現/化合物反應之關係。
儘管已出於清楚理解之目的藉由說明及實例相當詳細地描述前述發明，但根據本發明之教示，一般熟習此項技術者將顯而易見，可在不背離隨附申請專利範圍之精神或範圍之情況下對其進行某些變化及修改。
本文提供之所有參考文獻以全文引用之方式併入本文中。如本文所用，所有縮寫、符號及定則符合當代科學文獻中所用之縮寫、符號及定則。參見例如Janet S. Dodd編,The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors , 第2版, Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997。
圖 1 為展示化合物136對若干轉錄報導子之作用的圖表且展示了經1 µM化合物136處理六個小時之HepG2細胞中報導子活性(p＜0.01)的倍數變化。
圖 2 為展示親本HepG2細胞及其中WFS1藉由CRISPR/Cas9經基因剔除之HepG2細胞中之WFS1蛋白水準及微管蛋白水準的免疫墨點。
圖 3 為展示經空白對照反轉錄病毒(pCLPCX)轉導之Hek293細胞及經編碼全長WFS1 cDNA之反轉錄病毒轉導之Hek293細胞中的WFS1蛋白水準的免疫墨點。
圖 4 為展示表現陰性對照shRNA或靶向WFS1之shRNA的HepG2及DU4475癌細胞中之WFS1蛋白水準及微管蛋白水準的免疫墨點。
圖 5A 及圖 5B 為分別展示HepG2細胞及Hek293細胞中由化合物136誘導之鈣通量程度的圖表，其中WFS1蛋白之水準已藉由基因剔除(KO)或過度表現改變。
圖 6 為展示在暴露於化合物136或毒胡蘿蔔素(thapsigargin) 6小時之後，親本HepG2細胞或其中WFS1藉由CRISPR/Cas9經基因剔除之HepG2細胞中的WFS1、ATF4、XBP1、核纖層蛋白(lamin)及微管蛋白水準的免疫墨點。
圖 7 為描繪在暴露於化合物136或毒胡蘿蔔素6小時之後，其在親本HepG2細胞或其中WFS1藉由CRISPR/Cas9經基因剔除之HepG2細胞中之表現變化大於2倍的基因之數目的圖表。
圖 8 為展示放射性標記化合物136與具有不同程度之WFS1蛋白表現之細胞的膜溶解物之結合程度的圖表。
圖 9 為展示一組膀胱癌細胞株中WFS1基因表現及反應與化合物136之間的關聯的圖表。
圖 10 為展示一組428個癌細胞株中WFS1基因表現及反應與化合物136之間的關聯的圖表。
圖 11 為展示一組23個患者來源之肺異種移植物中WFS1基因表現及反應與化合物136之間的關聯的圖表。
Figure 01_image001

Claims (59)

  1. 一種式I 化合物：
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自：3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、茚滿基、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環、5員至8員飽和或部分不飽和橋連雙環碳環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳環； L為共價鍵或C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-Cy-、-O-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-CH(OR)-、-CR(OR)-、-C(D)2 -、-C(F)2 -、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -或-Si(R)2 -，其中-Cy-為選自以下之視情況經取代二價基團：伸苯基、環伸丙基、環伸丁基、環伸戊基、環伸己基、伸呋喃基、伸四氫呋喃基、伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基、伸哌啶基、伸三唑基、伸吡咯基、伸吡唑基、伸吡啶基、2,4,5,6-四氫環戊并[c]伸吡唑基或伸噻唑基； R1 為氫、RD 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-3 脂族基或具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環； R2 及R2' 各獨立地為氫、RD 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環；或 R2 及R2' 視情況一起形成=CH2 或=CH-(C1-3 脂族基)；或 R2 及R2' 視情況與其間插原子一起形成具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和螺環； R3 為氫、RD 或視情況經取代之C1-6 脂族基；或 R2 及R3 視情況與其間插原子一起形成包含R3 所連接之氮原子及0至2個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的視情況經取代之5員至8員飽和或部分不飽和稠環；或 R2 、R2' 及R3 視情況與其間插原子一起形成包含R3 所連接之氮原子及0至2個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的視情況經取代之5員至8員飽和或部分不飽和稠環； R4 為氫、RD 、-CD2 OH或視情況經取代之C1-3 脂族基； R5 為氫、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、視情況經取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環或C1-3 脂族基； 各R6 獨立地為鹵素、-CN、-NO2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-NR2 、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRS(O)2 R、-OR、-P(O)R2 、-SR、-SF5 、-S(CF3 )5 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NH)R、-C(=NR)-OR、-O-C(=NR)-R或R；或 兩個R6 基團視情況一起形成=O； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環； 同一氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除該氮以外具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經1至2個側氧基取代的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環； RD 為C1-4 脂族基，其中一或多個氫經氘置換； X為N或CH；且 n為0、1、2、3、4或5， 其限制條件為，該化合物不為：
    Figure 03_image2251
    Figure 03_image2253
    。
  2. 如請求項1之化合物，其中環A為3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。
  3. 如請求項1之化合物，其中環A為苯基。
  4. 如請求項1之化合物，其中環A為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環。
  5. 如請求項1之化合物，其中環A為具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員單環雜芳環。
  6. 如請求項1之化合物，其中環A為
    Figure 03_image2255
    。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中L為C1-6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之一至三個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-Cy-、-O-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-CH(OR)-、-CR(OR)-、-C(D)2 -、-C(F)2 -、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -或-Si(R)2 -。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中L為共價鍵。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R1 為氫、RD 或視情況經取代之C1-3 脂族基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1 為視情況經1至3個鹵素、-OH、-OCH3 或-C(O)N(CH3 )2 取代之C1-3 脂族基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image2257
    Figure 03_image2259
    。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R2 及R2' 各獨立地為氫、RD 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環或具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R2 及R2' 與其間插原子一起形成具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和螺環。
  14. 如請求項13之化合物，其中R2 及R2' 與其間插原子一起形成視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和螺環碳環。
  15. 如請求項14之化合物，其中R2 及R2' 與其間插原子一起形成經1至3個鹵素取代之3員至6員飽和或部分不飽和螺環碳環。
  16. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R2 及R2' 一起形成=CHCH3 。
  17. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R2 為經1至3個鹵素、-OH、-OCH3 或-OC(CH3 )3 取代之C1-6 脂族基。
  18. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R2 為經1至3個鹵素、-OH、-OCH3 或-OC(CH3 )3 取代之3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。
  19. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R2 為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的經1至3個鹵素、-OH、-OCH3 或-OC(CH3 )3 取代的4員至8員飽和或部分不飽和單環雜環。
  20. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R2 為未經取代之C1-6 脂族基。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R3 為氫或視情況經取代之C1-6 脂族基。
  22. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R3 為經
    Figure 03_image2261
    、
    Figure 03_image2263
    或-OCH3 取代之C1-6 脂族基。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中R4 為氫、RD 或視情況經取代之C1-3 脂族基。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R5 為氫、-C(O)R、-C(O)OR或C1-3 脂族基。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R5 為3員至8員飽和或部分不飽和單環碳環。
  26. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R5 為
    Figure 03_image2265
    。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中各R6 獨立地為鹵素、-CN、-NO2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-NR2 、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRS(O)2 R、-OR、-P(O)R2 、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NH)R或R。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中一或多個R6 為-NR2 。
  29. 如請求項28之化合物，其中該-NR2 基團之各R獨立地視情況經C1-6 脂族基取代。
  30. 如請求項29之化合物，其中該-NR2 基團之各R獨立地為
    Figure 03_image2267
    。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中一或多個R6 為-C(=NR)-OR。
  32. 如請求項31之化合物，其中該一或多個R6 為-C(=NH)-OC(CH3 )3 。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中一或多個R6 為-NO2 。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中一或多個R6 為經1至5個鹵素或-OH取代之C1-6 脂族基。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中一或多個R6 為-C(O)-R。
  36. 如請求項35之化合物，其中該一或多個R6 為-C(O)-CH2 OCH2 CF3 或-C(O)-CH2 CH2 OCH2 CF3 。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中X為N。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中n為1、2、3、4或5。
  39. 如請求項1至38中任一項之化合物，其中X為N，R3 為甲基，R4 為甲基，且R5 為氫。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物，其具有式VI-a 、VI-b 、VI-c 或VI-d 中之一者：
    Figure 03_image2269
    Figure 03_image2271
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物，其具有式VI'-a 、VI'-b 、VI'-c 或VI'-d 中之一者：
    Figure 03_image2273
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  42. 如請求項41之化合物，其中： R2 為未經取代之C1-6 脂族基或RD ；
    Figure 03_image2275
    為
    Figure 03_image2277
    ，其中R6 中之一者為-CF3 ；n'為1、2、3或4；且n''為1、2或3； 或
    Figure 03_image2279
    為
    Figure 03_image2281
    ，其中n'''為0、1、2或3。
  43. 如請求項41或42之化合物，其中R2 為-CH3 ，其中一或多個氫視情況經氘置換。
  44. 如請求項41或42之化合物，其中R2 為-CH2 CH3 ，其中一或多個氫視情況經氘置換。
  45. 如請求項41或42之化合物，其中R2 為-CH(CH3 )2 ，其中一或多個氫視情況經氘置換。
  46. 如請求項41至45中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image2283
    為
    Figure 03_image2285
    。
  47. 如請求項41至45中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image2287
    為
    Figure 03_image2289
    。
  48. 如請求項41至45中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image2291
    為
    Figure 03_image2293
    。
  49. 如請求項41至48中任一項之化合物，其具有式VIII ' -a 、VIII ' -b 或VIII ' -c 中之一者：
    Figure 03_image2295
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  50. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自表 A 至 表 C 中描繪之彼等化合物。
  51. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  52. 一種用於治療患者之細胞增生性病症之方法，其包含向該患者投與如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥組合物。
  53. 如請求項52方法，其進一步包含測定Wolframin (WFS1)表現量。
  54. 如請求項52或53之方法，其中該細胞增生性病症為癌症。
  55. 如請求項52至54中任一項之方法，其中該細胞增生性病症係選自非小細胞肺癌(NSCLC)、骨髓瘤、肝細胞癌(HCC)、乳癌及黑素瘤。
  56. 一種用於誘導有需要之患者之ER壓力的方法，其包含向該患者投與如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥組合物。
  57. 一種用於誘導有需要之患者之未摺疊蛋白反應(UPR)的方法，其包含向該患者投與如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥組合物。
  58. 一種用於引起有需要之患者經由稱為Wolframin (WFS1)之推定Ca2+ 通道自內質網(ER)釋放鈣的方法，其包含向該患者投與如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥組合物。
  59. 如請求項1至52中任一項之化合物，其用於治療細胞增生性病症。
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