TW201910312A - 環狀胺衍生物及其醫藥用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係以提供一種新穎化合物為目的，該化合物具有類視色素相關孤兒受體γ拮抗劑活性，對多發性硬化症或乾癬等之自體免疫疾病、或者接觸性皮膚炎或異位性皮膚炎等之過敏性皮膚炎等過敏性疾病發揮治療效果或預防效果。本發明係提供下述所代表的環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽。
Description
本發明係關於環狀胺衍生物及其醫藥用途。
自體免疫疾病係因過度的免疫反應攻擊自己的正常細胞或組織而導致症狀之疾病的總稱，可列舉例如：多發性硬化症、乾癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸病(inflammatory bowel disease)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、葡萄膜炎或風濕性多發性肌痛症(polymyalgia rheumatica)。
過敏性疾病係源自對於特定抗原過度地引起免疫反應之疾病，可列舉例如：過敏性皮膚炎、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎(花粉症)、過敏性結膜炎、過敏性胃腸炎、支氣管性氣喘(bronchial asthma)、兒童氣喘或食物過敏。
對於自體免疫疾病、過敏性疾病之發病及進展，已倡議各式各樣的機制，但作為其中之一，已知輔助T細胞的子群之一的Th17細胞及其所產生的發炎性細胞介素的IL-17於自體免疫疾病之發病及進展上發揮重要作用(非專利文獻1及2)。
IL-17作用於纖維母細胞、上皮細胞、血管內皮細胞、巨噬細胞等之各種細胞，與發炎性細胞介素、趨化介素、金屬蛋白酶(metalloprotease)及其他之發炎介質的誘導、嗜中性白血球的游走有關。因此，認為若可抑制IL-17的產生或機能，則可發揮強的抗發炎作用，且已實施以各種自體免疫疾病作為適應症的抗IL-17抗體的臨床試驗。
近年來，已清楚得知為核內受體(nuclear receptor)的類視色素(retinoid)相關孤兒受體γ(以下，RORγ)於Th17細胞的分化增殖及IL-17的表現上係作為必須的轉錄因子而發揮機能(非專利文獻3)；已顯示藉由抑制RORγ的表現或機能，而Th17細胞的分化及活化以及IL-17的產生被抑制(非專利文獻4)。
已報告於自體免疫疾病(多發性硬化症、乾癬、全身性紅斑狼瘡等)患者、過敏性疾病(過敏性皮膚炎等)患者中，末梢血液單核球或皮膚組織中的RORγ表現量與正常人比較，顯示較高的值(非專利文獻5~7)。已報告於RORγ之基因剔除小鼠(knockout mouse)中，為多發性硬化症的動物模式之小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模式的病態被抑制，大腸炎等之自體免疫疾病的症狀、氣喘等之過敏性疾病的症狀被抑制(非專利文獻3、8及9)。
再者，已暗示RORγ為了發揮作為轉錄因子的機能，RORγ與共活化劑(coactivator)的結合為必要的(非專利文獻10)。因此，為抑制RORγ與共活化劑之結 合的化合物之RORγ拮抗劑被期待有用於作為自體免疫疾病之治療劑或預防劑。
另一方面，就RORγ拮抗劑而言，迄今已報告以N-(5-(N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)苯基)胺磺醯基)-4-甲基噻唑-2-基)乙醯胺(非專利文獻11)、6-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(4-環丙基-5-(3-新戊基環丁基)異唑-3-基)-5-側氧己酸為首的經取代的唑衍生物(專利文獻1)；N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺等之磺醯基苯衍生物(專利文獻2)；但1位經取代的哌啶-2-甲醯胺等之具有環狀胺結構者並未被揭示。
又，就1位經取代的哌啶-2-甲醯胺等之具有環狀胺結構的化合物而言，已報告作為C型肝炎病毒複製抑制劑之(S)-1-丙醯基-N-(4’-(2-((S)-1-丙醯基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-[1,1’-聯苯]-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺等(專利文獻3)、及2-((4-((4-胺基苯基)硫)-3-((7-異丙基吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸(S)-苄酯等(專利文獻4)，關於此等化合物之對RORγ的作用，並未被揭示亦未被暗示。
專利文獻1 日本特開2012-236822號公報
專利文獻2 國際公開第2013/029338號
專利文獻3 國際公開第2011/031934號
專利文獻4 國際公開第2010/075376號
非專利文獻1 Chen等人, International Immunopharmacology, 2011年，第11卷, p.536-542
非專利文獻2 Hofmann等人, Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology, 2016年，第16卷, p.451-457
非專利文獻3 Ivanov等人, Cell, 2006年，第126卷, p.1121-1133
非專利文獻4 Jetten, Nuclear Receptor Signaling, 2009年，第7卷, e003
非專利文獻5 Hamzaoui等人, Medical Science Monitor, 2011年，第17卷, p.CR227-234
非專利文獻6 Ma等人, Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 2014年，第28卷, p.1079-1086
非專利文獻7 Zhao等人, British Journal of Dermatology, 2009年，第161卷, p.1301-1306
非專利文獻8 Leppkes等人, Gastroenterology, 2009年，第136卷, p.257-267
非專利文獻9 Jetten等人, The Journal of Immunology, 2007年，第178卷, p.3208-3218
非專利文獻10 Li等人, Molecular Endocrinology, 2010年，第24卷, p.923-929
非專利文獻11 Burris等人, Nature, 2011年，第472卷, p.491-494
然而，於自體免疫疾病、過敏性疾病之實際之治療中，係將對免疫系統整體作用的類固醇劑或免疫抑制劑作為內服藥使用，因感染症等之嚴重副作用的疑慮，現狀係於臨床上存在有多數於充分的藥效被觀察到之前不得不中止投予的個案。因此，正殷切冀望以於自體免疫疾病、過敏性疾病之發病及進展機制上發揮重要任務的分子作為標的的新醫藥之開發。
因此，本發明係以提供具有RORγ拮抗劑活性，對多發性硬化症或乾癬等之自體免疫疾病、或者接觸性皮膚炎或異位性皮膚炎等之過敏性皮膚炎等之過敏性疾病發揮治療效果或預防效果的新穎化合物為目的。
本發明者等為了解決上述課題而深入專心研究的結果，發現具有RORγ拮抗劑活性的新穎環狀胺衍生物，遂而完成本發明。
即，本發明提供下述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽。
[式中，A表示下述之通式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或(II-5)所表示的基：
(式中，R1表示1個~3個之任意氫原子可經選自包含下列的群組的基取代之芳基或雜芳基：鹵素原子、氰基、羥甲基、-C(=O)-OR3、碳數1~3之烷基磺醯基、碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)及碳數1~3之烷氧基(該烷氧基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)；R2表示鹵素原子，R3表示氫原子或碳數1~3之烷基，實線及虛線之雙線表示單鍵或雙鍵，波形線表示與通式(I)的鍵結點)；X表示-C(=O)-(CH2)n-R4或-S(=O)2-R5，n表示0~5之整數，R4表示氰基、羥基、-N(R6)R7、-NH-C(=Y)-NHR6、-NH-S(=O)2-NHR6、-C(=O)-OR6、-C(=O)-NHR6、環構成原子數4~6之環狀醚基、碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)、或者1個或2個之任意氫原子可經碳數1~3之烷基取代的雜芳基，R5表示碳數1~3之烷基，R6表示氫原子或碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)，R7表示氫原子、碳數1~3之烷基、碳數2~4之醯基或碳數1~3之烷基磺醯基，Y表示氧原子、硫原子或=N-CN]。
於上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物，較佳係R1為1個或2個之任意氫原子可經選自包含下列的群組的基取代之苯基、吡啶基或嘧啶基：氟原子、氯原 子、氰基、羥甲基、-C(=O)-OR3、碳數1~3之烷基磺醯基、碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經氟原子或氯原子取代)及碳數1~3之烷氧基(該烷氧基係1個~3個之任意氫原子可經氟原子或氯原子取代)；R2為氟原子或氯原子，R3為碳數1~3之烷基，n為0~4之整數，R4為氰基、羥基、-N(R6)R7、-NH-C(=Y)-NHR6、-NH-S(=O)2-NHR6、-C(=O)-OR6、-C(=O)-NHR6、氧呾-3-基、碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經氟原子或氯原子取代)、或者1個或2個之任意氫原子可經甲基取代的雜芳基，R6為氫原子或碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經氟原子或氯原子取代)。
於此情形可期待更高的RORγ拮抗劑活性。
又，於上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物，更佳係R1為1個或2個之任意氫原子可經選自包含下列的群組的基取代之苯基：氟原子、氯原子、氰基、異丙基、1個~3個之任意氫原子可經氟原子取代的甲基及1個~3個之任意氫原子可經氟原子取代的甲氧基；R2為氯原子，n為0~3之整數，R4為甲基、氰基、-N(R6)R7、-NH-C(=Y)-NHR6、-NH-S(=O)2-NHR6、氧呾-3-基、或者1個或2個之任意氫原子可經甲基取代之咪唑基、吡唑基、三唑基、1,3,4-二唑基、四唑基或吡啶基，R5為甲基，R6為氫原子或甲基，R7為氫原子、甲基、乙醯基或甲基磺醯基。
於此情形，可期待更高的RORγ拮抗劑活性，進一步可期待多發性硬化症或乾癬等之自體免疫疾病、或者過敏性皮膚炎等之過敏性疾病的優異治療效果或預防效果。
又，於上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物，進一步較佳係R1為1個或2個之任意氫原子可經選自包含下列的群組的基取代之苯基：氟原子、氯原子、甲基、異丙基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基，R2為氯原子，n為0~2之整數，R4為甲基、氰基、-N(R6)R7、-NH-C(=Y)-NHR6、-NH-S(=O)2-NHR6、或者1個或2個之任意氫原子可經甲基取代之三唑基、1,3,4-二唑基或四唑基，R5為甲基，R6為氫原子或甲基，R7為氫原子、甲基、乙醯基或甲基磺醯基，Y為氧原子或=N-CN。
於此情形，可期待更高的RORγ拮抗劑活性，進一步可期待多發性硬化症或乾癬等之自體免疫疾病、或者過敏性皮膚炎等之過敏性疾病的優異治療效果或預防效果。
又，本發明係提供一種醫藥及RORγ拮抗劑，其含有上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
上述之醫藥較佳為自體免疫疾病或過敏性疾病之治療劑或預防劑，就上述之自體免疫疾病之治療劑或預防劑而言，更佳為多發性硬化症或乾癬之治療劑或 預防劑，就上述之過敏性疾病之治療劑或預防劑而言，更佳為過敏性皮膚炎之治療劑或預防劑，就過敏性皮膚炎之治療劑或預防劑而言，更佳為接觸性皮膚炎或異位性皮膚炎之治療劑或預防劑。
本發明之環狀胺衍生物、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽，因具有RORγ拮抗劑活性，可有效地抑制RORγ之機能，並可利用作為自體免疫疾病或過敏性疾病之治療劑或預防劑。
圖1係顯示實施例46之化合物對於咪喹莫特(imiquimod)誘發小鼠乾癬模式中的耳殼厚度增加之抑制效果的圖。
圖2係顯示實施例74之化合物對於咪喹莫特誘發小鼠乾癬模式中的耳殼厚度增加之抑制效果的圖。
圖3係顯示實施例109之化合物對於咪喹莫特誘發小鼠乾癬模式中的耳殼厚度增加之抑制效果的圖。
圖4係顯示實施例117之化合物對於咪喹莫特誘發小鼠乾癬模式中的耳殼厚度增加之抑制效果的圖。
圖5係顯示實施例74之化合物對於小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模式中的神經症狀分數上升之抑制效果的圖。
圖6係顯示實施例46之化合物對於二硝基氟苯誘發小鼠過敏性皮膚炎模式中的耳殼腫脹率增加之抑制效果的圖。
圖7係顯示實施例74之化合物對於二硝基氟苯誘發小鼠過敏性皮膚炎模式中的耳殼腫脹率增加之抑制效果的圖。
圖8係顯示實施例109之化合物對於二硝基氟苯誘發小鼠過敏性皮膚炎模式中的耳殼腫脹率增加之抑制效果的圖。
圖9係顯示實施例117之化合物對於二硝基氟苯誘發小鼠過敏性皮膚炎模式中的耳殼腫脹率增加之抑制效果的圖。
圖10係顯示實施例46之化合物對於唑啉酮(oxazolone)誘發小鼠異位性皮膚炎模式中的耳殼厚度增加之抑制效果的圖。
圖11係顯示實施例74之化合物對於唑啉酮誘發小鼠異位性皮膚炎模式中的耳殼厚度增加之抑制效果的圖。
圖12係顯示實施例109之化合物對於唑啉酮誘發小鼠異位性皮膚炎模式中的耳殼厚度增加之抑制效果的圖。
圖13係顯示實施例117之化合物對於唑啉酮誘發小鼠異位性皮膚炎模式中的耳殼厚度增加之抑制效果的圖。
本發明之環狀胺衍生物其特徵係以下述之通式(I)所表示。
[式中，A表示下述之通式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或(II-5)所表示的基：
(式中，R1表示1個~3個之任意氫原子可經選自包含下列的群組的基取代之芳基或雜芳基：鹵素原子、氰基、羥甲基、-C(=O)-OR3、碳數1~3之烷基磺醯基、碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)及碳數1~3之烷氧基(該烷氧基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)；R2表示鹵素原子，R3表示氫原子或碳數1~3之烷基，實線與虛線之雙線表示單鍵或雙鍵，波形線表示與通式(I)的鍵結點)，X表示-C(=O)-(CH2)n-R4或-S(=O)2-R5，n表示0~5之整數，R4表示氰基、羥基、-N(R6)R7、-NH-C(=Y)-NHR6、-NH-S(=O)2-NHR6、-C(=O)-OR6、-C(=O)-NHR6、環構成原子數4~6之環狀醚基、碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)、或者1個或2個之任意氫原子可經碳數1~3之烷基取代的雜芳基，R5表示碳數1~3之烷基，R6表示氫原子或碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)，R7表示氫原子、碳數1~3之烷基、碳數2~4之醯基或碳數1~3之烷基磺醯基，Y表示氧原子、硫原子或=N-CN]。
本說明書所使用的下列用語只要未特別指明，係如下述之定義。
「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「碳數1~3之烷基」意指甲基、乙基、丙基或異丙基。
「碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)」意指上述之碳數1~3之烷基之1個~3個之任意氫原子係各自獨立可經上述之鹵素原子取代的基，可列舉例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、三氯甲基或三氯乙基。
「碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經氟原子或氯原子取代)」意指上述之碳數1~3之烷基之1個~3個之任意氫原子係各自獨立可經氟原子或氯原子取代的基，可列舉例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、三氯甲基或三氯乙基。
「碳數1~3之烷氧基」意指甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
「碳數1~3之烷氧基(該烷氧基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)」意指上述之碳數1~3之烷氧基之1個~3個之任意氫原子係各自獨立可經上述之鹵素原子取代的基，可列舉例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、2-氟乙氧基、三氟乙氧基、三氯甲氧基或三氯乙氧基。
「碳數1~3之烷氧基(該烷氧基係1個~3個之任意氫原子可經氟原子或氯原子取代)」意指上述之碳數1~3之烷氧基之1個~3個之任意氫原子係各自獨立可經氟原子或氯原子取代的基，可列舉例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、三氟乙氧基、三氯甲氧基或三氯乙氧基。
「碳數1~3之烷基磺醯基」意指甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基或異丙基磺醯基。
「碳數2~4之醯基」意指乙醯基、丙醯基、丁醯基或2-甲基丙醯基。
「環構成原子數4~6之環狀醚基」意指氧呾-2-基、氧呾-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-哌喃-2-基、四氫-2H-哌喃-3-基或四氫-2H-哌喃-4-基。
「芳基」意指芳香族烴基，可列舉例如苯基、1-萘基或2-萘基。
「雜芳基」意指各自獨立包含1個~4個任選自包含氮原子、氧原子及硫原子的群組的雜原子之雜環式芳香族基，可列舉例如：噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、三唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基或三基。
「1個~3個之任意氫原子可經選自包含下列的群組的基取代之芳基：鹵素原子、氰基、羥甲基、-C(=O)-OR3、碳數1~3之烷基磺醯基、碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)及碳數1~3之烷氧基(該烷氧基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)」，意指上述之芳基之1個~3個之任意氫原子係各自獨立可經選自包含鹵素原子、氰基、羥甲基、-C(=O)-OR3、上述之碳數1~3之烷基磺醯基、上述之碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)及上述之碳數1~3之烷氧基(該烷氧基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)的群組的基取代之基，可列舉例如：苯基、1-萘基、2-萘基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、氯氟苯基、溴苯基、碘苯基、甲苯基、二甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、異丙基苯基、氟甲基苯基、氯甲基苯基、(氟甲基)苯基、(二氟甲基)苯基、(三氟甲基)苯基、(2-氟乙基)苯基、(三氟乙基)苯基、(三氯甲基)苯基、(三氯乙基)苯基、氟(三氟甲基)苯基、氯(三氟甲基)苯基、甲基(三氟甲基)苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、異丙氧基苯基、(氟甲氧基)苯基、(二氟甲氧基)苯基、(三氟甲氧基)苯基、(2-氟乙氧基)苯基、(三氟乙氧基)苯基、(三氯甲氧基)苯基、(三氯乙氧基)苯基、氟甲氧基苯基、氯甲氧基苯基、甲氧基甲基苯基、甲氧基(三氟甲基)苯基、氟(三氟甲氧基)苯基、氯(三氟甲氧基)苯基、甲基(三氟甲氧基)苯基、甲氧基(三氟甲氧基)苯基、(甲基磺醯基) 苯基、(乙基磺醯基)苯基、(丙基磺醯基)苯基、(異丙基磺醯基)苯基、氰基苯基、氰基氟苯基、氯氰基苯基、氰基甲基苯基、氰基(三氟甲基)苯基、氰基(三氟甲氧基)苯基、(羥甲基)苯基、(羥基羰基)苯基、(甲氧基羰基)苯基、(乙氧基羰基)苯基、(丙氧基羰基)苯基或(異丙氧基羰基)苯基。
「1個~3個之任意氫原子可經選自包含下列的群組的基取代之雜芳基：鹵素原子、氰基、羥甲基、-C(=O)-OR3、碳數1~3之烷基磺醯基、碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)及碳數1~3之烷氧基(該烷氧基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)」，意指上述之雜芳基之1個~3個之任意氫原子係各自獨立可經選自包含鹵素原子、氰基、羥甲基、-C(=O)-OR3、上述之碳數1~3之烷基磺醯基、上述之碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)及上述之碳數1~3之烷氧基(該烷氧基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)的群組的基取代之基，可列舉例如：噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、氟噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、二甲基噻吩基、乙基噻吩基、(三氟甲基)噻吩基、甲氧基噻吩基、氟吡咯基、氯吡咯基、甲基吡咯基、二甲基吡咯基、乙基吡咯基、(三氟甲基)吡咯基、甲氧基吡咯基、氟呋喃基、氯呋喃基、甲基呋喃基、二甲基呋喃基、乙基呋喃基、(三氟甲基)呋喃基、甲氧基 呋喃基、氟噻唑基、氯噻唑基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、乙基噻唑基、(三氟甲基)噻唑基、甲氧基噻唑基、氟唑基、氯唑基、甲基唑基、二甲基唑基、乙基唑基、(三氟甲基)唑基、甲氧基唑基、氟異噻唑基、氯異噻唑基、甲基異噻唑基、二甲基異噻唑基、乙基異噻唑基、(三氟甲基)異噻唑基、氟異唑基、氯異唑基、甲基異唑基、二甲基異唑基、乙基異唑基、(三氟甲基)異唑基、甲氧基異唑基、氟二唑基、氯二唑基、甲基二唑基、乙基二唑基、(三氟甲基)二唑基、甲氧基二唑基、氟吡啶基、二氟吡啶基、氯吡啶基、二氯吡啶基、氯氟吡啶基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、乙基吡啶基、氟甲基吡啶基、氯甲基吡啶基、(三氟甲基)吡啶基、氟(三氟甲基)吡啶基、氯(三氟甲基)吡啶基、甲基(三氟甲基)吡啶基、甲氧基吡啶基、氟甲氧基吡啶基、氯甲氧基吡啶基、甲氧基甲基吡啶基、(三氟甲氧基)吡啶基、氟(三氟甲氧基)吡啶基、氯(三氟甲氧基)吡啶基、甲基(三氟甲氧基)吡啶基、氟嗒基、氯嗒基、甲基嗒基、二甲基嗒基、乙基嗒基、(三氟甲基)嗒基、甲氧基嗒基、(三氟甲氧基)嗒基、氟嘧啶基、二氟嘧啶基、氯嘧啶基、二氯嘧啶基、氯氟嘧啶基、甲基嘧啶基、二甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、氟甲基嘧啶基、氯甲基嘧啶基、(三氟甲基)嘧啶基、氟(三氟甲基)嘧啶基、氯(三氟甲基)嘧啶基、甲基(三氟甲基)嘧啶基、甲氧基嘧啶基、氟甲氧基嘧啶基、氯甲氧基嘧啶基、甲氧基甲基嘧啶基、(三氟甲氧基)嘧啶基、 氟(三氟甲氧基)嘧啶基、氯(三氟甲氧基)嘧啶基、甲基(三氟甲氧基)嘧啶基、氟吡基、氯吡基、甲基吡基、二甲基吡基、乙基吡基、(三氟甲基)吡基或甲氧基吡基、(三氟甲氧基)吡基。
「1個或2個之任意氫原子可經選自包含下列的群組的基取代之苯基、吡啶基或嘧啶基：氟原子、氯原子、氰基、羥甲基、-C(=O)-OR3、碳數1~3之烷基磺醯基、碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經氟原子或氯原子取代)及碳數1~3之烷氧基(該烷氧基係1個~3個之任意氫原子可經氟原子或氯原子取代)」，意指苯基、吡啶基或嘧啶基之1個或2個之任意氫原子係各自獨立可經選自包含氟原子、氯原子、氰基、羥甲基、-C(=O)-OR3、上述之碳數1~3之烷基磺醯基、上述之碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經氟原子或氯原子取代)及上述之碳數1~3之烷氧基(該烷氧基係1個~3個之任意氫原子可經氟原子或氯原子取代)的群組的基取代之基，可列舉例如：苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、氯氟苯基、甲苯基、二甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、異丙基苯基、氟甲基苯基、氯甲基苯基、(氟甲基)苯基、(二氟甲基)苯基、(三氟甲基)苯基、(2-氟乙基)苯基、(三氟乙基)苯基、(三氯甲基)苯基、(三氯乙基)苯基、氟(三氟甲基)苯基、氯(三氟甲基)苯基、甲基(三氟甲基)苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、異丙氧基苯基、(氟甲氧基)苯基、(二氟甲氧基)苯基、(三氟甲氧基)苯基、(2-氟乙氧基)苯 基、(三氟乙氧基)苯基、(三氯甲氧基)苯基、(三氯乙氧基)苯基、氟甲氧基苯基、氯甲氧基苯基、甲氧基甲基苯基、甲氧基(三氟甲基)苯基、氟(三氟甲氧基)苯基、氯(三氟甲氧基)苯基、甲基(三氟甲氧基)苯基、甲氧基(三氟甲氧基)苯基、(甲基磺醯基)苯基、(乙基磺醯基)苯基、(丙基磺醯基)苯基、(異丙基磺醯基)苯基、氰基苯基、氰基氟苯基、氯氰基苯基、氰基甲基苯基、氰基(三氟甲基)苯基、氰基(三氟甲氧基)苯基、(羥甲基)苯基、(羥基羰基)苯基、(甲氧基羰基)苯基、(乙氧基羰基)苯基、(丙氧基羰基)苯基、(異丙氧基羰基)苯基、氟吡啶基、二氟吡啶基、氯吡啶基、二氯吡啶基、氯氟吡啶基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、乙基吡啶基、氟甲基吡啶基、氯甲基吡啶基、(三氟甲基)吡啶基、氟(三氟甲基)吡啶基、氯(三氟甲基)吡啶基、甲基(三氟甲基)吡啶基、甲氧基吡啶基、氟甲氧基吡啶基、氯甲氧基吡啶基、甲氧基甲基吡啶基、(三氟甲氧基)吡啶基、氟(三氟甲氧基)吡啶基、氯(三氟甲氧基)吡啶基、甲基(三氟甲氧基)吡啶基、氟嘧啶基、二氟嘧啶基、氯嘧啶基、二氯嘧啶基、氯氟嘧啶基、甲基嘧啶基、二甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、氟甲基嘧啶基、氯甲基嘧啶基、(三氟甲基)嘧啶基、氟(三氟甲基)嘧啶基、氯(三氟甲基)嘧啶基、甲基(三氟甲基)嘧啶基、甲氧基嘧啶基、氟甲氧基嘧啶基、氯甲氧基嘧啶基、甲氧基甲基嘧啶基、(三氟甲氧基)嘧啶基、氟(三氟甲氧基)嘧啶基、氯(三氟甲氧基)嘧啶基或甲基(三氟甲氧基)嘧啶基。
「1個~3個之任意氫原子可經氟原子取代的甲基」意指甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
「1個~3個之任意氫原子可經氟原子取代的甲氧基」意指甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
「1個或2個之任意氫原子可經選自包含下列的群組的基取代之苯基：氟原子、氯原子、氰基、異丙基、1個~3個之任意氫原子可經氟原子取代的甲基及1個~3個之任意氫原子可經氟原子取代的甲氧基」，意指苯基之1個或2個之任意氫原子係各自獨立可經選自包含氟原子、氯原子、氰基、異丙基、上述之1個~3個之任意氫原子可經氟原子取代的甲基及上述之1個~3個之任意氫原子可經氟原子取代的甲氧基的群組的基取代之基，可列舉例如：苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、氯氟苯基、甲苯基、二甲基苯基、異丙基苯基、氟甲基苯基、氯甲基苯基、(氟甲基)苯基、(二氟甲基)苯基、(三氟甲基)苯基、(三氯甲基)苯基、氟(三氟甲基)苯基、氯(三氟甲基)苯基、甲基(三氟甲基)苯基、甲氧基苯基、(氟甲氧基)苯基、(二氟甲氧基)苯基、(三氟甲氧基)苯基、(三氯甲氧基)苯基、氟甲氧基苯基、氯甲氧基苯基、甲氧基甲基苯基、甲氧基(三氟甲基)苯基、氟(三氟甲氧基)苯基、氯(三氟甲氧基)苯基、甲基(三氟甲氧基)苯基、甲氧基(三氟甲氧基)苯基、氰基苯基、氰基氟苯基、氯氰基苯基、氰基甲基苯基、氰基(三氟甲基)苯基或氰基(三氟甲氧基)苯基。
「1個或2個之任意氫原子可經選自包含下列的群組的基取代之苯基：氟原子、氯原子、甲基、異丙基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基」，意指苯基之1個或2個之任意氫原子係各自獨立可經選自包含氟原子、氯原子、甲基、異丙基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基的基取代之基，可列舉例如：苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、氯氟苯基、甲苯基、二甲基苯基、異丙基苯基、氟甲基苯基、氯甲基苯基、(三氟甲基)苯基、氟(三氟甲基)苯基、氯(三氟甲基)苯基、甲基(三氟甲基)苯基、(二氟甲氧基)苯基、(三氟甲氧基)苯基、氟(三氟甲氧基)苯基、氯(三氟甲氧基)苯基或甲基(三氟甲氧基)苯基。
「1個或2個之任意氫原子可經碳數1~3之烷基取代的雜芳基」意指上述之雜芳基之1個或2個之任意氫原子係各自獨立可經上述之碳數1~3之烷基取代的基，可列舉例如：噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、三唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、甲基噻吩基、二甲基噻吩基、乙基噻吩基、甲基吡咯基、二甲基吡咯基、乙基吡咯基、甲基呋喃基、二甲基呋喃基、乙基呋喃基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、乙基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、乙基咪唑基、甲基唑基、二甲基唑基、乙基唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、乙基吡唑基、甲基異噻唑基、二甲基異噻唑基、乙基異噻唑基、甲基異唑基、 二甲基異唑基、乙基異唑基、甲基三唑基、二甲基三唑基、乙基三唑基、甲基二唑基、乙基二唑基、甲基四唑基、乙基四唑基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、乙基吡啶基、甲基嗒基、二甲基嗒基、乙基嗒基、甲基嘧啶基、二甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、甲基吡基、二甲基吡基、乙基吡基、甲基三基、二甲基三基或乙基三基。
「1個或2個之任意氫原子可經甲基取代的雜芳基」意指上述之雜芳基之1個或2個之任意氫原子可經甲基取代的基，可列舉例如：噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、三唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、甲基噻吩基、二甲基噻吩基、甲基吡咯基、二甲基吡咯基、甲基呋喃基、二甲基呋喃基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、甲基唑基、二甲基唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、甲基異噻唑基、二甲基異噻唑基、甲基異唑基、二甲基異唑基、甲基三唑基、二甲基三唑基、甲基二唑基、甲基四唑基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、甲基嗒基、二甲基嗒基、甲基嘧啶基、二甲基嘧啶基、甲基吡基、二甲基吡基、甲基三基或二甲基三基。
「1個或2個之任意氫原子可經甲基取代的咪唑基、吡唑基、三唑基、1,3,4-二唑基、四唑基或吡啶基」意指咪唑基、吡唑基、三唑基、1,3,4-二唑基、 四唑基或吡啶基之1個或2個之任意氫原子可經甲基取代的基，可列舉例如：咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1,3,4-二唑基、吡啶基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、甲基三唑基、二甲基三唑基、甲基-1,3,4-二唑基、甲基四唑基、甲基吡啶基或二甲基吡啶基。
「1個或2個之任意氫原子可經甲基取代的三唑基、1,3,4-二唑基或四唑基」意指三唑基、1,3,4-二唑基或四唑基之1個或2個之任意氫原子可經甲基取代的基，可列舉例如：三唑基、1,3,4-二唑基、四唑基、甲基三唑基、二甲基三唑基、甲基-1,3,4-二唑基或甲基四唑基。
「通式(I)所表示的環狀胺衍生物、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽」，意指通式(I)所表示的環狀胺衍生物、通式(I)所表示的環狀胺衍生物之立體異構物、通式(I)所表示的環狀胺衍生物之水合物、通式(I)所表示的環狀胺衍生物之立體異構物之水合物、通式(I)所表示的環狀胺衍生物之藥理學上可容許的鹽、通式(I)所表示的環狀胺衍生物之立體異構物之藥理學上可容許的鹽、通式(I)所表示的環狀胺衍生物之水合物之藥理學上可容許的鹽或通式(I)所表示的環狀胺衍生物之立體異構物之水合物之藥理學上可容許的鹽。
上述之環狀胺衍生物於通式(I)中，R1較佳為1個或2個之任意氫原子可經選自包含下列的群組的 基取代之苯基、吡啶基或嘧啶基：氟原子、氯原子、氰基、羥甲基、-C(=O)-OR3、碳數1~3之烷基磺醯基、碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經氟原子或氯原子取代)及碳數1~3之烷氧基(該烷氧基係1個~3個之任意氫原子可經氟原子或氯原子取代)；更佳為1個或2個之任意氫原子可經選自包含下列的群組的基取代之苯基：氟原子、氯原子、氰基、異丙基、1個~3個之任意氫原子可經氟原子取代的甲基及1個~3個之任意氫原子可經氟原子取代的甲氧基；進一步較佳為1個或2個之任意氫原子可經選自包含下列的群組的基取代之苯基：氟原子、氯原子、甲基、異丙基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。
R2較佳為氟原子或氯原子，更佳為氯原子。
R3較佳為碳數1~3之烷基。
n較佳為0~4之整數，更佳為0~3之整數，進一步較佳為0~2之整數。
R4較佳為氰基、羥基、-N(R6)R7、-NH-C(=Y)-NHR6、-NH-S(=O)2-NHR6、-C(=O)-OR6、-C(=O)-NHR6、氧呾-3-基、碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經氟原子或氯原子取代)、或者1個或2個之任意氫原子可經甲基取代的雜芳基，更佳為甲基、氰基、-N(R6)R7、-NH-C(=Y)-NHR6、-NH-S(=O)2-NHR6、氧呾-3-基、或者1個或2個之任意氫原子可經甲基取代的咪唑基、吡唑基、三唑基、1,3,4-二唑基、四唑基或吡啶基，進一步較佳為甲基、氰基、 -N(R6)R7、-NH-C(=Y)-NHR6、-NH-S(=O)2-NHR6、或者1個或2個之任意氫原子可經甲基取代的三唑基、1,3,4-二唑基或四唑基。
R5較佳為甲基。
R6較佳為氫原子或碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經氟原子或氯原子取代)，更佳為氫原子或甲基。
R7較佳為氫原子、甲基、乙醯基或甲基磺醯基。
Y較佳為氧原子或=N-CN。
上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物較佳為具有下述之通式(I-a)所表示的立體組態。即，上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物較佳為上述之通式(I)中，哌啶基之2位之碳原子之立體組態為R組態。
A較佳為下述之通式(II-1)、(II-2-a)、(II-3-a)、(II-4)、(II-5-a)或(II-5-b)所表示的基。即，上述之通式(II-2)所表示的基較佳為上述之通式(II-2)中哌啶基之3位之碳原子的立體組態為S組態的基，上述之通式(II-3)所表示的基較佳為於上述之通式(II-3)中吡咯啶基之3位之碳原子的立體組態為S組態的基。
於上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物中，對於上述之較佳R1、上述之較佳R2、上述之較佳R3、上述之較佳R4、上述之較佳R5、上述之較佳R6、上述之較佳R7、上述之較佳n、上述之較佳Y、上述之較佳通式(I)、上述之較佳A，可選擇任意的態樣，並將彼等組合。例如，可列舉以下之組合，但並未限定於此等。
於上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物中，較佳係R1為1個~3個之任意氫原子可經選自包含下列的群組的基取代之芳基或雜芳基：鹵素原子、氰基、羥甲基、-C(=O)-OR3、碳數1~3之烷基磺醯基、碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)及碳數1~3之烷氧基(該烷氧基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)；R2為鹵素原子，R3為氫原子或碳數1~3之烷基，實線及虛線之雙線為單鍵或雙鍵，波形線為與下述之通式(I-a)的結合點，X為-C(=O)-(CH2)n-R4或-S(=O)2-R5，n為0~5之整數，R4為氰基、羥基、-N(R6)R7、-NH-C(=Y)-NHR6、 -NH-S(=O)2-NHR6、-C(=O)-OR6、-C(=O)-NHR6、環構成原子數4~6之環狀醚基、碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)、或者1個或2個之任意氫原子可經碳數1~3之烷基取代的雜芳基，R5為碳數1~3之烷基，R6為氫原子或碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經鹵素原子取代)，R7為氫原子、碳數1~3之烷基、碳數2~4之醯基或碳數1~3之烷基磺醯基，Y為氧原子、硫原子或=N-CN，通式(I)為下述之通式(I-a)，A為下述之通式(II-1)、(II-2-a)、(II-3-a)、(II-4)、(II-5-a)或(II-5-b)所表示的基。
作為其他態樣，於上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物中，更佳係R1為1個或2個之任意氫原子可經選自包含下列的群組的基取代之苯基：氟原子、氯原子、甲基、異丙基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基；R2為氯原子，n為0~2之整數，R4為甲基、氰基、-N(R6)R7、-NH-C(=Y)-NHR6、-NH-S(=O)2-NHR6、或者1 個或2個之任意氫原子可經甲基取代的三唑基、1,3,4-二唑基或四唑基，R5為甲基，R6為氫原子或甲基，R7為氫原子、甲基、乙醯基或甲基磺醯基，Y為氧原子或=N-CN，通式(I)為上述之通式(I-a)，A為上述之通式(II-1)、(II-2-a)、(II-3-a)、(II-4)、(II-5-a)或(II-5-b)所表示的基。
將上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物之較佳化合物之具體例示於表1-1~表1-5，但本發明並未限定於此等。
表1-1~表1-5記載的化合物亦包含其立體異構物及此等之水合物、及彼等之藥理學上可容許的鹽以及彼等之混合物。
上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物有存在有立體異構物的情形，不僅包含單一異構物，亦包含外消旋體及非鏡像異構物混合物等之混合物。
「立體異構物」係指具有相同化學結構，但三維空間上的組態不同的化合物，可列舉例如：構形異構物、轉動異構物、互變異構物、光學異構物、非鏡像異構物等。
上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物能以一個以上之同位素標識，就標識的同位素而言，可列舉例如：2H、3H、13C、14C、15N、15O、18O及/或125I。
就上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物之「藥理學上可容許的鹽」而言，可列舉例如：與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、或與有機酸之鹽。就與無機鹼之鹽而言，可列舉例如：鈉鹽或鉀鹽等之鹼金屬鹽、鈣鹽或鎂鹽等之鹼土金屬鹽、銨鹽、鋁鹽或鋅鹽；就與有機鹼之鹽而言，可列舉例如：與三乙基胺、乙醇胺、啉、哌啶或二環己基胺等之有機胺之鹽或者與精胺酸或離胺酸等之鹼性胺基酸之鹽。就與無機酸之鹽而言，可列舉例如：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽或磷酸鹽等；就與有機酸之鹽而言，可列舉例如：草酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、戊二酸鹽、杏仁酸鹽、酞酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽或桂皮酸鹽等。又，關於上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物之立體異構物之「藥理學上可容許的鹽」、上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物之水合物之「藥理學上可容許的鹽」、上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物之立體異構物之水合物之「藥理學上可容許的鹽」亦同樣。
上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物或其立體異構物、或彼等之藥理學上可容許的鹽可為無水物，亦可形成水合物等之溶媒合物。其中就溶媒合物而言，較佳為藥理學上可容許的溶媒合物。藥理學上可容許的溶媒合物可為水合物或非水合物之任一者，但較佳為水合物。就構成溶媒合物的溶媒而言，可列舉例如：甲醇、乙醇或正丙醇等之醇系溶媒、N,N-二甲基甲醯胺(以下，DMF)、二甲基亞碸(以下，DMSO)或水。
上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物(以下，環狀胺衍生物(I))可藉由基於來自其基本骨架、取代基之種類的特徵之適當方法來製造。此外，此等之化合物之製造所使用的起始物質及試藥可一般地購入或可藉由周知之方法來製造。
環狀胺衍生物(I)以及其製造所使用的中間體及起始物質可藉由周知之手段加以單離純化。就用以單離純化之周知手段而言，可列舉例如溶媒萃取、再結晶或層析。
環狀胺衍生物(I)於含有立體異構物的情形，可藉由周知之方法，獲得呈單一之光學活性體之各自之光學異構物或非鏡像異構物。就周知之方法而言，可列舉例如結晶化、酵素離析或掌性層析。
結晶化可按照周知之方法(例如，Brittain,H.G.，「Polymorphism in Pharmaceutical Solids,Second Edition」，CRC Press公司)或依據其之方法來進行。
就環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽之結晶化所使用的溶媒而言，可列舉例如：四氫呋喃(以下，THF)、1,4-二烷、二乙基醚、三級丁基甲基醚或苯甲醚等之醚系溶媒；甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、正丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、正丁醇、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、正戊醇或乙二醇等之醇系溶媒；甲苯、二甲苯、異丙苯或四氫萘(tetralin)等之芳香族烴系溶媒；DMF、N,N-二甲基乙醯胺、甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、DMSO或環丁碸等之非質子性極性溶媒；乙腈或丙腈等之腈系溶媒；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯或甲酸乙酯等之酯系溶媒；丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮或甲基異丁基酮等之酮系溶媒；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯、1,1,2-三氯乙烯或氯苯等之鹵素系溶媒；己烷、戊烷、庚烷、環己烷或甲基環己烷等之烴系溶媒；硝基甲烷等之硝基系溶媒；吡啶等之吡啶系溶媒；乙酸或甲酸等之羧酸系溶媒；水或彼等之混合溶媒、或彼等之溶媒與含有與環狀胺衍生物(I)形成上述之藥理學上可容許的鹽的鹼或酸的溶媒之混合溶媒。
於以下記載的製造方法之各反應，原料化合物具有胺基或羧基的情形，可於此等之基導入保護基，反應後因應必要，藉由將保護基去保護，可獲得目的化合物。
就胺基之保護基而言，可列舉例如：碳數2~6之烷基羰基(例如，乙醯基)、苄醯基、碳數2~8之烷氧基羰基(例如，三級丁氧基羰基或苄氧基羰基)、碳數7~10之芳烷基(例如，苄基)或酞醯基。
就羧基之保護基而言，可列舉例如碳數1~6之烷基(例如，甲基、乙基或三級丁基)或碳數7~10芳烷基(例如，苄基)。
保護基之去保護係依保護基的種類而異，但可按照周知之方法(例如，Greene,T.W.，「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，Wiley-Interscience公司)或依據其之方法來進行。
環狀胺衍生物(I)係例如，如流程圖1所示，可藉由下列方式獲得：於縮合劑及鹼存在下，苯胺(aniline)衍生物(III)及2-哌啶甲酸(pipecolic acid)衍生物(IV)之縮合反應(第1步驟)；接著，於酸存在下，第1步驟所獲得的N-三級丁氧基羰基2-哌啶甲酸醯胺衍生物(V)之三級丁氧基羰基的去保護反應(第2步驟)；接著，於鹼存在下，第2步驟所獲得的2-哌啶甲酸醯胺衍生物(VI)與有機酸氯化物衍生物(VII)之縮合反應(第3步驟)。又，亦可藉由2-哌啶甲酸醯胺衍生物(VI)與有機酸酐衍生物(VIII)之縮合反應，獲得環狀胺衍生物(I)。又，於縮合劑及鹼存在下，藉由2-哌啶甲酸醯胺衍生物(VI)與有機酸衍生物(IX)之縮合反應，亦可獲得環狀胺衍生物(I)。又，於鹼存在下，藉由2-哌啶甲酸醯胺衍生物(VI)與三甲基矽基異氰酸酯(trimethylsilyl isocyanate)之縮 合反應，亦可獲得環狀胺衍生物(I)。此外，關於環狀胺衍生物(I)之光學活性體，可藉由使用例如2-哌啶甲酸衍生物(IV)之光學活性體而獲得。
此外，於上述之環狀胺衍生物(I)，例如，含有胺基的情形，可將該胺基藉由縮合反應或還原性胺基化反應等，而變換為醯胺基或磺醯胺基等或者N-烷基體。又，於含有酯基的情形，可將該酯基藉由水解反應而變換為羧基。又，含有雙鍵的情形，可將該雙鍵藉由還原反應而變換為單鍵。
[式中，A及X係與上述定義相同]。
用於縮合反應的2-哌啶甲酸衍生物(IV)之量，相對於苯胺衍生物(III)，較佳為0.1~10當量，更佳為0.5~3當量。
就用於縮合反應的縮合劑而言，可列舉例如：N,N’-二環己基碳二亞胺、N-乙基-N’-3-二甲基胺基丙基碳二亞胺鹽酸鹽(以下，EDC‧HCl)、N,N’-羰基二咪唑、{{[(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙基)胺基]氧基}-4-啉基亞甲基}二甲基銨六氟磷酸鹽(以下，COMU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(以下，HATU)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(以下，HBTU)，但較佳為HATU或HBTU。
用於縮合反應的縮合劑之量，相對於苯胺衍生物(III)，較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
就用於縮合反應的鹼而言，可列舉例如：三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼；碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣等之氫化金屬化合物；甲基鋰或丁基鋰等之烷基鋰；六甲基二矽胺化鋰(lithium hexamethyldisilazide)或二異丙基胺化鋰(lithium diisopropylamide)等之胺化鋰或者彼等之混合物，但較佳為三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼。
用於縮合反應的鹼之量，相對於苯胺衍生物(III)，較佳為0.5~10當量，更佳為1~5當量。
用於縮合反應的苯胺衍生物(III)可為游離體，亦可為鹽酸鹽等之鹽。
用於縮合反應的反應溶媒，係因應使用的試藥之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應，並未特別限定，可列舉例如：THF、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等之醚系溶媒；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素系溶媒；DMF或DMSO等之非質子性極性溶媒或者乙腈或丙腈等之腈系溶媒，但較佳為二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素系溶媒或者DMF或DMSO等之非質子性極性溶媒。
縮合反應之反應溫度較佳為0~200℃，更佳為20~100℃。
縮合反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
用於縮合反應的苯胺衍生物(III)之反應開始時之濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
用於縮合反應的苯胺衍生物(III)及2-哌啶甲酸衍生物(IV)可購入或者可藉由周知之方法或依據其之方法製造。
就用於去保護反應的酸而言，可列舉例如鹽酸、三氟乙酸或氫氟酸等之酸，但較佳為鹽酸或三氟乙酸。
用於去保護反應的酸之量，相對於N-三級丁氧基羰基2-哌啶甲酸醯胺衍生物(V)，較佳為0.5~100當量，更佳為1~30當量。
去保護反應之反應溶媒係因應使用的試藥之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應，並未特別限定，可列舉例如：二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶媒；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶媒；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶媒；甲醇或乙醇等之醇系溶媒或者彼等之混合溶媒，但較佳為乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶媒或者二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶媒。
去保護反應之反應溫度較佳為-78℃~200℃，更佳為-20℃~100℃。
去保護反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~50小時。
用於去保護反應的N-三級丁氧基羰基2-哌啶甲酸醯胺衍生物(V)之反應開始時之濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
用於縮合反應的有機酸氯化物衍生物(VII)、有機酸酐衍生物(VIII)、有機酸衍生物(IX)或三甲基矽基異氰酸酯之量，相對於2-哌啶甲酸醯胺衍生物(VI)，較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
就用於縮合反應的縮合劑而言，可列舉例如：EDC‧HCl、COMU、HATU或HBTU，但較佳為HATU或HBTU。
就用於縮合反應的鹼而言，可列舉例如：三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼；碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣等之氫化金屬化合物；甲基鋰或丁基鋰等之烷基鋰；六甲基二矽胺化鋰或二異丙基胺化鋰等之胺化鋰或者彼等之混合物，但較佳為三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼。
用於縮合反應的鹼之量，相對於2-哌啶甲酸醯胺衍生物(VI)，較佳為0.5~10當量，更佳為1~5當量。
用於縮合反應的2-哌啶甲酸醯胺衍生物(VI)可為游離體，亦可為鹽酸鹽等之鹽。
用於縮合反應的反應溶媒，係因應使用的試藥之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應，並未特別限定，可列舉例如：THF、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等之醚系溶媒；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶媒；DMF或DMSO等之非質子性極性溶媒或者乙腈或丙腈等之腈系溶媒，較佳為二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素系溶媒或者DMF或DMSO等之非質子性極性溶媒。
縮合反應之反應溫度較佳為-78℃~200℃，更佳為-20℃~100℃。
縮合反應之反應時間，係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為0.5~30小時。
用於縮合反應的2-哌啶甲酸醯胺衍生物(VI)之反應開始時之濃度，較佳為1mmol/L~1mol/L。
用於縮合反應的有機酸氯化物衍生物(VII)、有機酸酐衍生物(VIII)、有機酸衍生物(IX)及三甲基矽基異氰酸酯，可購入或者可藉由周知方法或依據其之方法製造。
流程圖1所示的苯胺衍生物(III)中，A為上述之通式(II-1)、(II-2)或(II-3)所表示的基的苯胺衍生物(III-a)，例如，如流程圖2所示，可藉由下列方式獲得：於鹼存在下，醇衍生物(X)對氟苯基衍生物(XI)的親核取代反應(第1步驟)；接著，於酸存在下，第1步驟獲得的苯基醚衍生物(XII)之三級丁氧基羰基之去保護反應(第2步驟)；接著，於金屬觸媒、配位子及鹼存在下，第2步驟獲得的脂肪族胺衍生物(XIII)與鹵化芳基衍生物(XIV)之偶合反應(第3步驟)；接著，於金屬及酸存在下，第3步驟獲得的硝基苯基衍生物(XV)之還原反應(第4步驟)。此外，關於苯胺衍生物(III-a)之光學活性體，例如，可使用醇衍生物(X)之光學活性體而獲得。
[式中，V表示以下之通式(XVI-1)、(XVI-2)或(XVI-3)所表示的基，
W表示以下之通式(XVII-1)、(XVII-2)或(XVII-3)所表示的基，
A表示上述之通式(II-1)、(II-2)或(II-3)所表示的基，Q表示鹵素原子，R1及R2係與上述定義相同]。
用於親核取代反應的氟苯基衍生物(XI)之量，相對於醇衍生物(X)，較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
就用於親核取代反應的鹼而言，可列舉例如：三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼；碳酸鈉或碳酸鉀等之無機鹼；氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣等之氫化金屬化合物；六甲基二矽胺化鋰或二異丙基胺化鋰等之胺化鋰；三級丁醇鈉或三級丁醇鉀等之金屬烷氧化物或者彼等之混合物，但較佳為氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣等之氫化金屬化合物。
用於親核取代反應的鹼之量，相對於醇衍生物(X)，較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
用於親核取代反應的反應溶媒，係因應使用的試藥之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應，並未特別限定，可列舉例如：THF、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等之醚系溶媒；乙腈或丙腈等之腈系溶媒；苯或甲苯等之芳香族烴系溶媒；DMF或DMSO等之非質子性極性溶媒；水或者彼等之混合溶媒，但較佳為DMF或DMSO等之非質子性極性溶媒。
親核取代反應之反應溫度較佳為-78℃~200℃，更佳為-20℃~100℃。
親核取代反應之反應時間，係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
用於親核取代反應的醇衍生物(X)之反應開始時之濃度，較佳為1mmol/L~1mol/L。
用於親核取代反應的醇衍生物(X)及氟苯基衍生物(XI)，可購入或者可藉由周知之方法或依據其之方法來製造。
就用於去保護反應的酸而言，可列舉例如鹽酸、三氟乙酸或氫氟酸等之酸，較佳為鹽酸或三氟乙酸。
用於去保護反應的酸之量，相對於苯基醚衍生物(XII)，較佳為0.5~100當量，更佳為1~30當量。
去保護反應之反應溶媒，係因應使用的試藥之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應，並未特別限定，可列舉例如：二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4- 二烷等之醚系溶媒；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶媒；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶媒；甲醇或乙醇等之醇系溶媒或者彼等之混合溶媒，但較佳為乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶媒或者二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶媒。
去保護反應之反應溫度較佳為-78℃~200℃，更佳為-20℃~100℃。
去保護反應之反應時間，係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
用於去保護反應的苯基醚衍生物(XII)之反應開始時之濃度，較佳為1mmol/L~1mol/L。
用於偶合反應的鹵化芳基衍生物(XIV)之量，相對於脂肪族胺衍生物(XIII)，較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
就用於偶合反應的金屬觸媒而言，可列舉例如：1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加成物、氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、肆三苯基膦鈀(0)或二氯雙三苯基膦鈀(0)，但較佳為乙酸鈀(II)。
用於偶合反應的金屬觸媒之量，相對於脂肪族胺衍生物(XIII)，較佳為0.01~5當量，更佳為0.05~0.5當量。
就用於偶合反應的配位子而言，可列舉例如三-三級丁基膦或2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘，但較佳為三-三級丁基膦。
用於偶合反應的配位子之量，相對於脂肪族胺衍生物(XIII)，較佳為0.01~5當量，更佳為0.05~0.5當量。
就用於偶合反應的鹼而言，可列舉例如：三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼；碳酸鈉或碳酸鉀等之無機鹼；六甲基二矽胺化鋰或二異丙基胺化鋰等之胺化鋰；三級丁醇鈉或三級丁醇鉀等之金屬烷氧化物或者彼等之混合物；但較佳為三級丁醇鈉或三級丁醇鉀等之金屬烷氧化物。
用於偶合反應的鹼之量，相對於脂肪族胺衍生物(XIII)，較佳為0.5~10當量，更佳為1~5當量。
用於偶合反應的脂肪族胺衍生物(XIII)可為游離體，亦可為鹽酸鹽等之鹽。
用於偶合反應的反應溶媒，係因應使用的試藥之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應，並未特別限定，可列舉例如：THF、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等之醚系溶媒；乙腈或丙腈等之腈系溶媒；苯或甲苯等之芳香族烴系溶媒；DMF或DMSO等之非質子性極性溶媒；水或者彼等之混合溶媒，但較佳為苯或甲苯等之芳香族烴系溶媒。
偶合反應之反應溫度，較佳為0~200℃，更佳為50~150℃。
偶合反應之反應時間，係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~60小時。
用於偶合反應的脂肪族胺衍生物(XIII)之反應開始時之濃度，較佳為1mmol/L~1mol/L。
用於偶合反應的鹵化芳基衍生物(XIV)，可購入或者可藉由周知方法或依據其之方法製造。
就用於還原反應的金屬而言，可列舉例如鐵粉或氯化錫(II)，但較佳為鐵粉。
用於還原反應的金屬之量，相對於硝基苯基衍生物(XV)，較佳為0.5~50當量，更佳為1~10當量。
就用於還原反應的酸而言，可列舉例如乙酸、鹽酸或氯化銨水溶液，但較佳為氯化銨水溶液。
用於還原反應的酸之量，相對於硝基苯基衍生物(XV)，較佳為0.5~50當量，更佳為1~10當量。
用於還原反應的反應溶媒，係因應使用的試藥之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應，並未特別限定，可列舉例如：甲醇或乙醇等之醇系溶媒；二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶媒；水或者彼等之混合溶媒，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶媒與水之混合溶媒。
還原反應之反應溫度，較佳為0~200℃，更佳為50~150℃。
還原反應之反應時間，係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
用於還原反應的硝基苯基衍生物(XV)之反應開始時之濃度，較佳為1mmol/L~1mol/L。
於流程圖1所示的苯胺衍生物(III)中，A為上述之通式(II-4)或(II-5)所表示的基的苯胺衍生物(III-b)，例如，如流程圖3所示，可藉由下列方式獲得：於金屬觸媒、配位子及鹼存在下，2級胺衍生物(XVIII)與鹵化芳基衍生物(XIV)之偶合反應(第1步驟)；接著，於酸存在下，第1步驟所獲得的3級胺衍生物(XIX)之環狀縮醛基之去保護反應(第2步驟)；接著，乙炔基溴化鎂(ethynylmagnesium bromide)對第2步驟所獲得的酮衍生物(XX)之親核加成反應(第3步驟)；接著，於鹼存在下，第3步驟所獲得的3級醇衍生物(XXI)對氟苯基衍生物(XI)的親核取代反應(第4步驟)；接著，於金屬及酸存在下，第4步驟所獲得的硝基苯基衍生物(XXII)之還原反應(第5步驟)；接著，第5步驟所獲得的苯胺衍生物(XXIII)之環化反應(第6步驟)。
[式中，m表示1~2之整數，A表示上述之通式(II-4)或(II-5)所表示的基，R1、R2及Q係與上述定義相同]。
用於偶合反應的鹵化芳基衍生物(XIV)之量，相對於2級胺衍生物(XVIII)，較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
就用於偶合反應的金屬觸媒而言，可列舉例如：1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加成物、氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、肆三苯基膦鈀(0)或二氯雙三苯基膦鈀(0)，但較佳為參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)。
用於偶合反應的金屬觸媒之量，相對於2級胺衍生物(XVIII)，較佳為0.01~5當量，更佳為0.05~0.5當量。
就用於偶合反應的配位子而言，可列舉例如三-三級丁基膦或2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘，但較佳為2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘。
用於偶合反應的配位子之量，相對於2級胺衍生物(XVIII)，較佳為0.01~5當量，更佳為0.05~0.5當量。
就用於偶合反應的鹼而言，可列舉例如：三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼；碳酸鈉或碳酸鉀等之無機鹼；六甲基二矽胺化鋰或二異丙基胺化鋰等之胺化鋰；三級丁醇鈉或三級丁醇鉀等之金屬烷氧化物或者彼等之混合物，但較佳為三級丁醇鈉或三級丁醇鉀等之金屬烷氧化物。
用於偶合反應的鹼之量，相對於2級胺衍生物(XVIII)，較佳為0.5~10當量，更佳為1~5當量。
用於偶合反應的2級胺衍生物(XVIII)可為游離體，亦可為鹽酸鹽等之鹽。
用於偶合反應的反應溶媒，係因應使用的試藥之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應，並未特別限定，可列舉例如：THF、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等之醚系溶媒；乙腈或丙腈等之腈系溶媒；苯或甲苯等之芳香族烴系溶媒；DMF或DMSO等之非質子性極性溶媒；水或者彼等之混合溶媒，但較佳為苯或甲苯等之芳香族烴系溶媒。
偶合反應之反應溫度，較佳為0~200℃，更佳為50~150℃。
偶合反應之反應時間，係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~60小時。
用於偶合反應的2級胺衍生物(XVIII)之反應開始時之濃度，較佳為1mmol/L~1mol/L。
用於偶合反應的2級胺衍生物(XVIII)及鹵化芳基衍生物(XIV)，可購入或者可藉由周知方法或依據其之方法製造。
就用於去保護反應的酸而言，可列舉例如：鹽酸、乙酸、三氟乙酸或氫氟酸等之酸，但較佳為乙酸。
用於去保護反應的酸之量，相對於3級胺衍生物(XIX)，較佳為0.5~100當量，更佳為1~30當量。
去保護反應之反應溶媒，係因應使用的試藥之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應，並未特別限定，可列舉例如：二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶媒；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶媒；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶媒；水或者彼等之混合溶媒，但較佳為二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶媒與水之混合溶媒。
去保護反應之反應溫度，較佳為0~200℃，更佳為50~150℃。
去保護反應之反應時間，係因應反應溫度等之條件而適當選擇，較佳為但1~30小時。
用於去保護反應的3級胺衍生物(XIX)之反應開始時之濃度，較佳為1mmol/L~1mol/L。
用於親核加成反應的乙炔基溴化鎂之量，相對於酮衍生物(XX)，較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
親核加成反應之反應溶媒，係因應使用的試藥之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應，並未特別限定，可列舉例如：二乙基醚、THF或二甲氧基乙烷等之醚系溶媒；己烷或戊烷等之烴系溶媒；苯或甲苯等之芳香族烴系溶媒或者彼等之混合溶媒，但較佳為二乙基醚、THF或二甲氧基乙烷等之醚系溶媒。
親核加成反應之反應溫度，較佳為-78℃~100℃，更佳為-20℃~100℃。
親核加成反應之反應時間，係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
用於親核加成反應的酮衍生物(XX)之反應開始時之濃度，較佳為1mmol/L~1mol/L。
用於親核取代反應的氟苯基衍生物(XI)之量，相對於3級醇衍生物(XXI)，較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
就用於親核取代反應的鹼而言，可列舉例如：三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼；碳酸鈉或 碳酸鉀等之無機鹼；氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣等之氫化金屬化合物；六甲基二矽胺化鋰或二異丙基胺化鋰等之胺化鋰；三級丁醇鈉或三級丁醇鉀等之金屬烷氧化物或者彼等之混合物，但較佳為氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣等之氫化金屬化合物。
用於親核取代反應的鹼之量，相對於3級醇衍生物(XXI)，較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
用於親核取代反應的反應溶媒，係因應使用的試藥之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應，並未特別限定，可列舉例如：THF、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等之醚系溶媒；乙腈或丙腈等之腈系溶媒；苯或甲苯等之芳香族烴系溶媒；DMF或DMSO等之非質子性極性溶媒；水或者彼等之混合溶媒，但較佳為DMF或DMSO等之非質子性極性溶媒。
親核取代反應之反應溫度，較佳為-78℃~200℃，更佳為-20℃~100℃。
親核取代反應之反應時間，係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
用於親核取代反應的3級醇衍生物(XXI)之反應開始時之濃度，較佳為1mmol/L~1mol/L。
用於親核取代反應的氟苯基衍生物(XI)，可購入或者可藉由周知方法或依據其之方法製造。
就用於還原反應的金屬而言，可列舉例如鐵粉或氯化錫(II)，較佳為鐵粉。
用於還原反應的金屬之量，相對於硝基苯基衍生物(XXII)，較佳為0.5~50當量，更佳為1~10當量。
就用於還原反應的酸而言，可列舉例如乙酸、鹽酸或氯化銨水溶液，但較佳為氯化銨水溶液。
用於還原反應的酸之量，相對於硝基苯基衍生物(XXII)，較佳為0.5~50當量，更佳為1~10當量。
用於還原反應的反應溶媒，係因應使用的試藥之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應，並未特別限定，可列舉例如：甲醇或乙醇等之醇系溶媒；二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶媒；水或者彼等之混合溶媒，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶媒與水之混合溶媒。
還原反應之反應溫度，較佳為0~200℃，更佳為50~150℃。
還原反應之反應時間，係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
用於還原反應的硝基苯基衍生物(XXII)之反應開始時之濃度，較佳為1mmol/L~1mol/L。
用於環化反應的反應溶媒，係因應使用的試藥之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應，並未特別限定，可列舉例如苯、甲苯或二甲苯等之芳香族烴系溶媒。
環化反應之反應溫度，較佳為50~250℃，更佳為100~200℃。
環化反應之反應時間，係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
用於環化反應的苯胺衍生物(XXIII)之反應開始時之濃度，較佳為1mmol/L~1mol/L。
此外，關於A為上述之通式(II-5)所表示的基的環狀胺衍生物(I)之光學活性體，例如，藉由周知之方法(例如，掌性層析)，將化合物之外消旋體或其他之混合物分離，藉此可獲得呈單一光學活性體之各自的光學異構物或非鏡像異構物。又，例如，藉由利用同手性的酸(homochiral acid)的誘導化，接著藉由周知之方法(例如，結晶化或層析)，將非鏡像異構物衍生物分離，藉此亦可獲得呈單一之光學活性體之各自的光學異構物或非鏡像異構物。
本發明之醫藥、RORγ拮抗劑、及自體免疫疾病或過敏性疾病之治療劑或預防劑，其特徵為含有環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。上述之自體免疫疾病較佳為多發性硬化症或乾癬，上述之過敏性疾病較佳為過敏性皮膚炎，更佳為接觸性皮膚炎或異位性皮膚炎。
「RORγ拮抗劑」意指抑制RORγ之機能，具有使其活性消失或減弱的作用的化合物。
「自體免疫疾病」係因過度的免疫反應攻擊自己正常的細胞或組織而引起症狀的疾病的總稱，可列舉例如：多發性硬化症、乾癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸病、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕性多發性肌痛症、硬皮症(scleroderma)、血管炎、天疱瘡、類天疱瘡或皮肌炎。又，本發明之自體免疫疾病包含痤瘡、白斑症(vitiligo)或斑禿(alopecia areata)。
「過敏性疾病」係指源自對於特定抗原過度地引起免疫反應之疾病，可列舉例如：過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎(花粉症)、過敏性結膜炎、過敏性胃腸炎、支氣管性氣喘、兒童氣喘或食物過敏。
「多發性硬化症」係以被覆腦、脊髓及視神經等之神經纖維的髓鞘被破壞的脫髓鞘為特徵，重覆復發及緩解，同時病症持續進行的疾病。其症狀依病變部位而異，顯示視力障礙、四肢麻痺、感覺障礙及步行障礙害等之各式各樣的神經症狀。就多發性硬化症而言，可列舉例如復發緩解型(relapsing-remitting)多發性硬化症、原發進行型(primary progressive)多發性硬化症、續發進行型(secondary progressive)多發性硬化症。
「乾癬」係指伴隨下述之皮膚的發炎性疾病：免疫細胞之浸潤及活化、與伴隨其之表皮肥厚。典型地，於全身之各式各樣的地方，除了紅色的發疹之外，亦附著有厚的白色鱗屑，而引起其剝落之落屑的症狀。就乾癬而言，可列舉例如：尋常性乾癬、膿疱性乾癬、關節病型乾癬、滴狀乾癬、乾癬性紅皮症。
「過敏性皮膚炎」係指以過敏反應為要因的皮膚疾病的總稱，慢性的發癢及臉、頸、肘及/或膝之發疹為特徵。就過敏性皮膚炎而言，可列舉例如，接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎等。
「接觸性皮膚炎」係指由於外來性之抗原與皮膚接觸而發病的濕疹性之發炎性疾病，可列舉例如：過敏性接觸皮膚炎、光接觸性皮膚炎、全身性接觸皮膚炎或接觸性蕁麻疹。又，就抗原而言，可列舉例如金屬過敏原(鈷、鎳等)、植物過敏原(漆樹(lacquer tree)、櫻草(primrose)等)或食物過敏原(芒果、銀杏等)。
「異位性皮膚炎」係指多數患者具有異位性體質的皮膚疾病。重複惡化、緩解之左右對稱的全身性濕疹為特徵，可列舉例如：瀰漫性神經皮膚炎、異位性濕疹、異位性神經皮膚炎、貝尼耶氏癢疹(Besnier prurigo)、急性嬰兒濕疹、屈曲部濕疹、四肢兒童濕疹、兒童異位性濕疹、兒童乾燥型濕疹、兒童濕疹、成人異位性皮膚炎、內因性濕疹、嬰兒皮膚炎、慢性嬰兒濕疹。
環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽係以藉由抑制RORγ與共活化劑之結合，而抑制RORγ之機能為特徵。因已知RORγ參與各式各樣的疾病，又，藉由其機能之抑制，可期待病態之改善或症狀之緩解，故環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽可用於作為對於藉由抑制RORγ之機能而可期待病態之改善或症狀之緩解的疾病的醫藥，尤其，可用於 作為自體免疫疾病或過敏性疾病之治療劑或預防劑。上述之自體免疫疾病之治療劑或預防劑，較佳可使用作為多發性硬化症、乾癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸病、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕性多發性肌痛症、硬皮症、血管炎、天疱瘡、類天疱瘡、皮肌炎、痤瘡、白斑症或斑禿之治療劑或預防劑，更佳可使用作為多發性硬化症或乾癬之治療劑或預防劑。上述之過敏性疾病之治療劑或預防劑，較佳可使用作為過敏性皮膚炎、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎(花粉症)、過敏性結膜炎、過敏性胃腸炎、支氣管性氣喘、兒童氣喘或食物過敏之治療劑或預防劑，更佳可使用作為接觸性皮膚炎或異位性皮膚炎之治療劑或預防劑。
環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽具有抑制RORγ與共活化劑之結合的RORγ拮抗劑活性，可使用活體外試驗來評價。就活體外試驗而言，可列舉例如：評價RORγ與促效劑(agonist)(例如，膽固醇)之結合的方法(國際公開第2012/158784號、國際公開第2013/018695號)、評價RORγ之配體結合域與共活化劑之結合的方法(國際公開第2012/064744號、國際公開第2013/018695號)。又，RORγ之轉錄活性抑制作用可使用各種報導基因(reporter gene)分析來評價(國際公開第2012/158784號、國際公開第2012/064744號、國際公開第2013/018695號)。
環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽抑制RORγ之機能，可使用源自脾臟或末梢血液等之各種臟器的淋巴球細胞，以IL-17之產生或Th17細胞分化為指標而評價。就將IL-17產生作為指標的方法而言，可列舉例如：使用小鼠脾細胞，測定因IL-23刺激所致的IL-17產生的方法(The Journal of Biological Chemistry，2003年，第278卷，第3號，p.1910-1914)。就將Th17細胞分化作為指標的方法而言，可列舉例如：使用源自小鼠脾細胞或人類PBMC的CD4陽性初始T細胞(native T cell)，以各種細胞介素(例如，IL-1β、IL-6、IL-23及/或TGF-β)與各種抗體(例如，抗CD3抗體、抗CD28抗體、抗IL-4抗體、抗IFN-γ抗體及/或抗IL-2抗體)加以刺激而使其分化為Th17，測定IL-17產生量或IL-17陽性細胞比率等的方法(國際公開第2012/158784號、國際公開第2013/018695號)。
環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽對於自體免疫疾病之治療或預防為有效，可使用病態模式來評價。就病態模式而言，可列舉例如：實驗性自體免疫性腦脊髓炎模式(Journal of Neuroscience Research，2006年，第84卷，p.1225-1234)、咪喹莫特誘發乾癬模式(Journal of Immunology，2009年，第182卷，p.5836-5845)、膠原蛋白關節炎模式(Annual Review of Immunology，1984年，第2卷，p.199-218)、全身性紅斑狼瘡之自然發病模 式(Nature，2000年，第404卷，p.995-999)、TNBS誘發大腸炎模式(European Journal of Pharmacology，2001年，第431卷，p.103-110)、僵直性脊椎炎模式(Arthritis Research & Therapy，2012年，第14卷，p.253-265)、實驗性自體免疫性葡萄膜炎模式(Journal of Immunology，2006年，第36卷，p.3071-3081)、硬皮症模式(Journal of Investigative Dermatology，1999年，第112卷，p.456-462)、血管炎模式(The Journal of Clinical Investigation，2002年，第110卷，p.955-963)、天疱瘡模式(The Journal of Clinical Investigation，2000年，第105卷，p.625-631)、類天疱瘡模式(Experimental Dermatology，2012年，第21卷，p.901-905)、皮肌炎模式(American Journal of Pathology，1985年，第120卷，p.323-325)、痤瘡之自然發病模式(European Journal of Dermatology，2005年，第15卷，p.459-464)、白斑症模式(Pigment Cell & Melanoma Research，2014年，第27卷，p.1075-1085)、或斑禿模式(Journal of Investigative Dermatology，2015年，第135卷，p.2530-2532)。實驗性自體免疫性腦脊髓炎模式一般作為多發性硬化症之模式。又，咪喹莫特誘發乾癬模式一般作為乾癬之模式。
又，環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽對於過敏性疾病之治療或預防為有效，可使用病態模式來評價。就病態模式而言，可列舉例如：二硝基氟苯(以下，DNFB)誘發過敏性皮膚炎模式(Pharmacological Reports，2013 年，第65卷，p.1237-1246)、唑啉酮誘發異位性皮膚炎模式(Journal of Investigative Dermatology，2014年，第134卷，p.2122-2130)、卵白蛋白誘發過敏性鼻炎模式(Journal of Animal Science，2010年，第81卷，p.699-705)、IgE誘發過敏性結膜炎模式(British Journal of Ophthalmology，2012年，第96卷，p.1332-1336)、過敏性胃腸炎模式(Gastroenterology，1997年，第113卷，p.1560-1569)、卵白蛋白誘發氣喘模式(American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，1997年，第156卷，p.766-775)、或卵白蛋白誘發食物過敏模式(Clinical & Experimental Allergy，2005年，第35卷，p.461-466)。DNFB誘發過敏性皮膚炎模式一般作為過敏性皮膚炎之模式，尤其是作為接觸性皮膚炎模式。又，唑啉酮誘發異位性皮膚炎模式一般作為異位性皮膚炎之模式。
環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽之對於自體免疫疾病或過敏性疾病之治療或預防的有效性，可使用上述之活體外試驗，例如，以RORγ之配體結合域與共活化劑之結合量的降低、或RORγ之機能之指標的IL-17產生量之降低作為指標來評價。又，對於多發性硬化症之治療或預防的有效性，可使用上述之實驗性自體免疫性腦脊髓炎模式，例如，將為多發性硬化症的特徴性指標之神經症狀分數的降低作為指標來評價。又，對於乾癬之治療或預防的有效性，可使用上述之咪喹莫特誘發乾癬 模式，例如，將伴隨乾癬模式之症狀進行而增加的耳殼等之皮膚厚度的降低作為指標來評價。又，對於過敏性皮膚炎，尤其是對於接觸性皮膚炎之治療或預防的有效性，可使用上述之DNFB誘發過敏性皮膚炎模式，例如，以伴隨皮膚炎症狀之進行而增加的耳殼等之皮膚厚度的降低作為指標來評價。又，對於異位性皮膚炎之治療或預防的有效性，可使用上述之唑啉酮誘發異位性皮膚炎模式，例如，以伴隨皮膚炎症狀之進行而增加的耳殼等之皮膚厚度的降低為指標來評價。
環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽，對哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、狗、貓、猴子、牛、綿羊或人類)，尤其是對人類投予的情形，可用於作為有用的醫藥(尤其，自體免疫疾病或過敏性疾病之治療劑或預防劑)。將環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽作為醫藥而於臨床上使用時，可直接使用環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽或者摻合藥理學上可容許的載體，經口或非經口地投予。上述醫藥，因應必要，可適當混合黏合劑、賦形劑、潤滑劑、崩散劑、甜味劑、安定劑、矯味劑、香料、著色劑、流化劑、保存劑、緩衝劑、溶解輔助劑、乳化劑、界面活性劑、懸浮化劑、稀釋劑或等張化劑等之添加劑。就藥理學上可容許的載體而言，可列舉此等之添加劑。又，上述之醫藥，可適當使用此等之藥劑用載體，藉由通常 之方法來製造。就上述之醫藥之投予形態而言，可列舉例如：利用錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等的經口劑；利用吸入劑、注射劑、栓劑或液劑等的非經口劑或者用以局部投予的軟膏劑、霜劑或貼附劑。又，亦可作成周知之持續型製劑。
作為黏合劑，可列舉例如：糖漿、明膠、阿拉伯膠、山梨糖醇、聚氯乙烯或黃蓍膠(tragacanth)。
作為賦形劑，可列舉例如：砂糖、乳糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸。
作為潤滑劑，可列舉例如：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、滑石或矽石。
作為崩散劑，可列舉例如澱粉或碳酸鈣。
作為甜味劑，可列舉例如：葡萄糖、果糖、轉化糖、山梨糖醇、木糖醇、甘油或單糖漿。
上述之醫藥較佳為含有0.00001~90重量%之環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽，更佳為含有0.01~70重量%。用量係因應患者之症狀、年齡及體重、以及投予方法而適當選擇，作為對成人的有效成分量，注射劑的情形較佳為每1日0.1μg~1g，經口劑的情形較佳為每1日1μg~10g，貼附劑的情形較佳為每1日1μg~10g，各自可1次投予或分成數次投予。
上述之醫藥為了其治療或預防效果的補充或增強、或者投予量的減少，可與其他藥劑適量配合或併用來使用。
藉由以下之參考例及實施例進一步詳細說明本發明，但本發明並未受此等所限定。
對於為參考例及實施例之化合物之合成所使用的化合物且無合成法記載者，係使用市售之化合物。以下之參考例及實施例中之「室溫」通常表示約10℃~約35℃。%於產率係表示mol/mol%，於管柱層析及高速液體層析所使用的溶媒係表示體積%，於其他，只要未特別指明則表示重量%。NMR資料中所示的溶媒名係表示測定所使用的溶媒。又，400MHz NMR光譜係使用JNM-AL400型核磁共振裝置(日本電子公司)或JNM-ECS400型核磁共振裝置(日本電子公司)來測定。化學位移係以四甲基矽烷作為基準，以δ(單位：ppm)表示，信號係各自以s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙重雙峰)、dt(雙重三重峰)、ddd(雙重雙重雙峰)、dq(雙重四重峰)、td(三重雙峰)、tt(三重三重峰)表示。羥基或胺基等之質子非常緩和的波峰的情形並未記載。ESI-MS光譜係使用Agilent Technologies 1200 Series、G6130A(AgilentTechnology公司)來測定。矽膠係使用矽膠60(Merck公司)，胺矽膠係使用胺矽膠DM1020(Fuji Silysia Chemical公司)，層析係使用YFLC W-prep2XY(山善公司)。
(參考例1)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸苄酯之合成：
將4-羥基哌啶-1-甲酸苄酯(0.804g，3.42mmol)及2-氯-1-氟-4-硝基苯(0.500g，2.85mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(2.85mL)，於室溫添加碳酸銫(1.86g，5.70mmol)。於150℃攪拌3小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~75/25)純化，獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例1之化合物)(0.757g，1.94mmol，68%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.92-1.94(m,4H),3.66-3.68(m,4H),4.74-4.78(m,1H),5.15(s,2H),6.99(d,J=9.5Hz,1H),7.31-7.38(m,5H),8.14(dd,J=9.5,2.7Hz,1H),8.31(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=413(M+Na)+.
(參考例2)4-(4-胺基-2-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸苄酯之合成：
將參考例1之化合物(0.750g，1.92mmol)溶解於乙醇(3.84mL)及蒸餾水(1.92mL)，於室溫添加鐵粉(0.536g，9.60mmol)及氯化銨(0.513g，9.60mmol)。於80℃攪拌1 小時後，將反應溶液過濾，於濾液中加入蒸餾水，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=80/20~50/50)純化，獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例2之化合物)(0.528g，1.46mmol，76%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.81-1.84(m,4H),3.45(ddd,J=13.4,6.8,4.1Hz,2H),3.52(brs,2H),3.78(ddd,J=13.4,8.2,4.1Hz,2H),4.27-4.32(m,1H),5.14(s,2H),6.51(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.73(d,J=2.7Hz,1H),6.80(d,J=8.6Hz,1H),7.31-7.37(m,5H).
ESI-MS：m/z=361(M+H)+.
(參考例3)4-(4-(1-乙醯基哌啶-2-甲醯胺)-2-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸苄酯之合成：
將參考例2之化合物(0.150g，0.416mmol)及1-乙醯基哌啶-2-甲酸(0.0854g，0.499mmol)溶解於DMF(2.08mL)，於室溫添加HATU(0.205g，0.540mmol)及二異丙基乙基胺(0.109mL，0.624mmol)。於相同溫度攪拌14小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯 =60/40~5/95)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例3之化合物)(0.175g，0.340mmol，82%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.55(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.85-1.97(m,5H),2.20(s,3H),2.25-2.28(m,1H),3.11-3.19(m,1H),3.50-3.56(m,2H),3.68-3.78(m,3H),4.45-4.50(m,1H),5.14(s,2H),5.24(d,J=5.4Hz,1H),6.88(d,J=9.1Hz,1H),7.29-7.37(m,6H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),8.32(s,1H).
ESI-MS：m/z=536(M+Na)+.
(參考例4)1-乙醯基-N-(3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例3之化合物(0.170g，0.331mmol)溶解於二氯甲烷(1.65mL)，於0℃添加碘三甲基矽烷(iodotrimethylsilane)(0.135mL，0.992mmol)。於室溫攪拌5小時後，於反應溶液中添加甲醇及蒸餾水，將水層以氯仿洗淨後，於水層中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例4之化合物)(0.112g，0.295mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.60(m,2H),1.70-2.01(m,7H),2.20(s,3H),2.25-2.29(m,1H), 2.70-2.76(m,2H),3.14-3.20(m,3H),3.74-3.78(m,1H),4.32-4.38(m,1H),5.25(d,J=5.4Hz,1H),6.89(d,J=8.6Hz,1H),7.29(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),8.34(s,1H).
ESI-MS：m/z=380(M+H)+.
(實施例1)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-苯基哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例4之化合物(0.0400g，0.105mmol)溶解於甲苯(1.05mL)，於室溫添加碘苯(0.0176mL，0.158mmol)、乙酸鈀(II)(0.00473g，0.0211mmol)、三-三級丁基膦基四氟硼酸鹽(0.00611g，0.0211mmol)及三級丁醇鈉(0.0304g，0.316mmol)。於120℃攪拌1小時後，將反應溶液過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=60/40~10/90)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例1之化合物)(0.00852g，0.0189mmol，18%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.56(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.90-2.02(m,3H),2.04-2.11(m,2H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.10-3.20(m,3H),3.48-3.54(m,2H),3.74-3.78(m,1H),4.42-4.47(m,1H),5.25(d,J=5.0Hz,1H),6.83-6.87(m,1H),6.92-6.98(m,3H),7.24-7.29(m,2H),7.31(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),8.32(s,1H).
ESI-MS：m/z=456(M+H)+.
(參考例5)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
將4-羥基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.43g，12.1mmol)及氫化鈉(55重量%礦物油分散物，0.552g，12.7mmol)懸浮於DMF(11.5mL)，於0℃攪拌1小時後，於相同溫度添加溶解於DMF(11.5mL)的2-氯-1-氟-4-硝基苯(2.02g，11.5mmol)。於相同溫度攪拌2小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~75/25)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例5之化合物)(3.65g，10.2mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(s,9H),1.84-1.98(m,4H),3.51-3.65(m,4H),4.71-4.76(m,1H),7.00(d,J=9.5Hz,1H),8.14(dd,J=9.5,2.7Hz,1H),8.31(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=301(M-tBu+H)+.
(參考例6)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)哌啶 鹽酸鹽之合成：
將參考例5之化合物(3.65g，10.2mmol)溶解於乙酸乙酯(10.2mL)，於室溫添加氯化氫-乙酸乙酯溶液(4.0M，38.4mL，153mmol)。於相同溫度攪拌1小時後，將反應溶液過濾，將濾取的固體以乙酸乙酯洗淨後乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例6之化合物)(2.94g，10.0mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.89-1.97(m,2H),2.13-2.20(m,2H),3.08-3.14(m,2H),3.17-3.23(m,2H),4.98-5.03(m,1H),7.51(d,J=9.3Hz,1H),8.23(dd,J=9.3,3.2Hz,1H),8.35(d,J=3.2Hz,1H),8.97(brs,2H).
ESI-MS：m/z=257(M+H)+.
(參考例7)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(2-氟苯基)哌啶之合成：
將參考例6之化合物(0.100g，0.342mmol)、乙酸鈀(II)(0.0154g，0.0682mmol)、三-三級丁基膦基四氟硼酸鹽(0.0199g，0.0682mmol)及三級丁醇鈉(0.115g，1.20mmol)懸浮於甲苯(1.71mL)，於室溫添加1-氟-2-碘苯(0.0590mL，0.513mmol)。於110℃攪拌2小時後，將反應溶液過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=95/5~85/15)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例7之化合物)(0.0524g，0.149mmol，44%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.07-2.24(m,4H),3.08-3.14(m,2H),3.30-3.36(m,2H),4.72-4.77(m,1H),6.93-7.10(m,5H),8.15(dd,J=9.1,2.9Hz,1H),8.32(d,J=2.9Hz,1H).
ESI-MS：m/z=351(M+H)+.
(參考例8)3-氯-4-((1-(2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
將參考例7之化合物(0.0500g，0.143mmol)懸浮於乙醇(1.00mL)及蒸餾水(0.500mL)，於室溫添加鐵粉(0.0398g，0.713mmol)及氯化銨(0.0381g，0.713mmol)。於80℃攪拌3小時後，將反應溶液過濾，於濾液中加入蒸餾水，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~50/50)純化，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例8之化合物)(0.0470g，0.147mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.04-2.09(m,4H),2.93-2.99(m,2H),3.35-3.41(m,2H),3.52(s,2H),4.27-4.30(m,1H),6.53(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.92-7.08(m,4H).
ESI-MS：m/z=321(M+H)+.
(實施例2)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例8之化合物(0.0250g，0.0779mmol)及1-乙醯基哌啶-2-甲酸(0.0160g，0.0935mmol)溶解於DMF(1.00mL)，於室溫添加HATU(0.0356g，0.0935mmol)及二異丙基乙基胺(0.0204mL，0.117mmol)。於相同溫度攪拌16小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=50/50~5/95)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例2之化合物)(0.0206g，0.0435mmol，56%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.89-1.98(m,1H),2.00-2.15(m,4H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),2.98-3.04(m,2H),3.12-3.20(m,1H),3.32-3.38(m,2H),3.75-3.78(m,1H),4.44-4.49(m,1H),5.25-5.26(m,1H),6.92-6.94(m,2H),6.97-7.08(m,3H),7.30(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.64(d,J=2.4Hz,1H),8.32(s,1H).
ESI-MS：m/z=474(M+H)+.
(參考例9)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(3-氟苯基)哌啶之合成：
使用1-溴-3-氟苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例7同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例9之化合物)(0.0863g，0.246mmol，72%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.00-2.17(m,4H),3.24-3.30(m,2H),3.45-3.51(m,2H),4.72-4.77(m,1H),6.52-6.57(m,1H),6.61-6.65(m,1H),6.70-6.73(m,1H),7.02(d,J=9.1Hz,1H),7.18-7.23(m,1H),8.16(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),8.32(d,J=2.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=351(M+H)+.
(參考例10)3-氯-4-((1-(3-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例9之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例10之化合物)(0.0783g，0.244mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.90-2.07(m,4H),3.08-3.14(m,2H),3.52-3.58(m,4H),4.27-4.32(m,1H),6.48-6.54(m,2H),6.59-6.63(m,1H),6.68-6.71(m,1H), 6.74(d,J=2.9Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),7.15-7.21(m,1H).
ESI-MS：m/z=321(M+H)+.
(實施例3)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(3-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例10之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例3之化合物)(0.0211g，0.0445mmol，57%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.90-2.08(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.12-3.19(m,3H),3.48-3.54(m,2H),3.75-3.78(m,1H),4.44-4.49(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.48-6.53(m,1H),6.59-6.64(m,1H),6.68-6.71(m,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),7.15-7.21(m,1H),7.31(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),8.32(s,1H).
ESI-MS：m/z=474(M+H)+.
(參考例11)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(4-氟苯基)哌啶之合成：
使用1-氟-4-碘苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例7同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例11之化合物)(0.113g，0.322mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.03-2.20(m,4H),3.12-3.18(m,2H),3.34-3.40(m,2H),4.70-4.75(m,1H),6.91-7.04(m,5H),8.15(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),8.32(d,J=2.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=351(M+H)+.
(參考例12)3-氯-4-((1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例11之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例12之化合物)(0.0987g，0.308mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.93-2.10(m,4H),2.96-3.02(m,2H),3.40-3.46(m,2H),3.52(brs,2H),4.23-4.29(m,1H),6.53(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),6.74(d,J=2.9Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.89-6.98(m,4H).
ESI-MS：m/z=321(M+H)+.
(實施例4)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例12之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例4之化合物)(0.0259g，0.0546mmol，70%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.90-2.11(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.01-3.07(m,2H),3.12-3.19(m,1H),3.37-3.43(m,2H),3.74-3.78(m,1H),4.41-4.46(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.89-6.98(m,5H),7.30(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),8.32(s,1H).
ESI-MS：m/z=474(M+H)+.
(參考例13)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(2-氯苯基)哌啶之合成：
使用1-氯-2-碘苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例7同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例13之化合物)(0.0475g，0.129mmol，38%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.07-2.15(m,2H),2.18-2.25(m,2H),3.03-3.08(m,2H),3.26-3.32(m,2H), 4.73-4.78(m,1H),6.97-7.01(m,1H),7.04(d,J=9.1Hz,1H),7.09(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.38(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),8.16(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=367(M+H)+.
(參考例14)3-氯-4-((1-(2-氯苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例13之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例14之化合物)(0.0380g，0.113mmol，92%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.99-2.11(m,4H),2.89-2.94(m,2H),3.30-3.36(m,2H),3.52(brs,2H),4.27-4.33(m,1H),6.53(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),6.75(d,J=2.9Hz,1H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),6.94-6.98(m,1H),7.06-7.09(m,1H),7.19-7.23(m,1H),7.35-7.37(m,1H).
ESI-MS：m/z=338(M+H)+.
(實施例5)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(2-氯苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例14之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例5之化合物)(0.0233g，0.0475mmol，80%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.90-1.98(m,1H),2.01-2.16(m,4H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),2.93-2.99(m,2H),3.12-3.20(m,1H),3.27-3.33(m,2H),3.75-3.78(m,1H),4.45-4.50(m,1H),5.25-5.26(m,1H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),6.94-6.98(m,1H),7.08(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.20-7.24(m,1H),7.30(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.36(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),7.64(d,J=2.5Hz,1H),8.31(s,1H).
ESI-MS：m/z=490(M+H)+.
(參考例15)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(3-氯苯基)哌啶之合成：
使用1-氯-3-碘苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例7同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例15之化合物)(0.110g，0.300mmol，88%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.00-2.08(m,2H),2.10-2.17(m,2H),3.24-3.30(m,2H),3.44-3.51(m,2H),4.72-4.77(m,1H),6.81-6.84(m,2H),6.92-6.93(m,1H), 7.02(d,J=9.1Hz,1H),7.16-7.20(m,1H),8.16(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=367(M+H)+.
(參考例16)3-氯-4-((1-(3-氯苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例15之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例16之化合物)(0.0220g，0.0652mmol，21%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.90-1.98(m,2H),2.00-2.08(m,2H),3.08-3.14(m,2H),3.50-3.57(m,2H),3.54(brs,2H),4.27-4.32(m,1H),6.53(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.78-6.84(m,2H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.90-6.92(m,1H),7.14-7.18(m,1H).
ESI-MS：m/z=338(M+H)+.
(實施例6)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(3-氯苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例16之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈淡黃色固 體之標題化合物(以下，實施例6之化合物)(0.0245g，0.0500mmol，84%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.61(m,2H),1.72-1.78(m,2H),1.91-2.07(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.12-3.19(m,3H),3.47-3.53(m,2H),3.75-3.78(m,1H),4.44-4.49(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.78-6.83(m,2H),6.90-6.91(m,1H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),7.16(dd,J=8.2,8.2Hz,1H),7.31(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.63(d,J=2.5Hz,1H),8.32(s,1H).
ESI-MS：m/z=490(M+H)+.
(參考例17)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(4-氯苯基)哌啶之合成：
使用1-氯-4-碘苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例7同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例17之化合物)(0.118g，0.321mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.01-2.09(m,2H),2.11-2.18(m,2H),3.19-3.25(m,2H),3.40-3.46(m,2H),4.71-4.76(m,1H),6.89(d,J=9.1Hz,2H),7.02(d,J=9.1Hz,1H),7.22(d,J=9.1Hz,2H),8.15(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=367(M+H)+.
(參考例18)3-氯-4-((1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例17之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例18之化合物)(0.108g，0.320mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.91-1.99(m,2H),2.01-2.08(m,2H),3.02-3.09(m,2H),3.46-3.52(m,2H),3.52(brs,2H),4.25-4.31(m,1H),6.53(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.87(d,J=9.1Hz,2H),7.19(d,J=9.1Hz,2H).
ESI-MS：m/z=338(M+H)+.
(實施例7)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例18之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例7之化合物)(0.0234g，0.0477mmol，80%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.89-2.09(m,5H),2.21(s,3H),2.25-2.29(m,1H),3.08-3.19(m,3H),3.43-3.48(m,2H),3.74-3.78(m,1H),4.43-4.48(m,1H),5.24-5.25(m,1H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),6.92(d,J=9.1Hz,1H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),7.30(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),8.32(s,1H).
ESI-MS：m/z=490(M+H)+.
(參考例19)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(2-甲氧基苯基)哌啶之合成：
使用1-碘-2-甲氧基苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例7同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例19之化合物)(0.105g，0.289mmol，56%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.07-2.14(m,2H),2.18-2.26(m,2H),3.03-3.09(m,2H),3.28-3.34(m,2H),3.89(s,3H),4.70-4.75(m,1H),6.88-6.90(m,1H),6.92-6.96(m,1H),6.99-7.05(m,3H),8.15(dd,J=9.5,2.7Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=363(M+H)+.
(參考例20)3-氯-4-((1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例19之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例20之化合物)(0.0834g，0.251mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.99-2.15(m,4H),2.86-2.92(m,2H),3.34-3.39(m,2H),3.51(brs,2H),3.88(s,3H),4.24-4.29(m,1H),6.53(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.74(d,J=2.8Hz,1H),6.85-6.87(m,2H),6.90-6.94(m,1H),6.98-7.02(m,2H).
ESI-MS：m/z=333(M+H)+.
(實施例8)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例20之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例8之化合物)(0.0518g，0.107mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.59(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.90-1.98(m,1H),2.00-2.16(m,4H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),2.92-2.97(m,2H), 3.12-3.20(m,1H),3.30-3.36(m,2H),3.74-3.78(m,1H),3.88(s,3H),4.42-4.47(m,1H),5.25-5.26(m,1H),6.86-7.02(m,4H),6.94(d,J=8.9Hz,1H),7.30(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.63(d,J=2.6Hz,1H),8.30(brs,1H).
ESI-MS：m/z=486(M+H)+.
(參考例21)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(3-甲氧基苯基)哌啶之合成：
使用1-溴-3-甲氧基苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例7同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例21之化合物)(0.144g，0.397mmol，77%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.00-2.18(m,4H),3.21-3.27(m,2H),3.45-3.51(m,2H),3.80(s,3H),4.70-4.76(m,1H),6.42-6.45(m,1H),6.51(dd,J=2.3,2.3Hz,1H),6.57-6.60(m,1H),7.03(d,J=9.1Hz,1H),7.19(dd,J=8.2,8.2Hz,1H),8.15(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=363(M+H)+.
(參考例22)3-氯-4-((1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例21之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例22之化合物)(0.126g，0.376mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.90-2.09(m,4H),3.04-3.10(m,2H),3.52-3.58(m,2H),3.52(brs,2H),3.79(s,3H),4.24-4.30(m,1H),6.39-6.42(m,1H),6.49-6.59(m,3H),6.74(d,J=2.5Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),7.15-7.19(m,1H).
ESI-MS：m/z=333(M+H)+.
(實施例9)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例22之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例9之化合物)(0.0448g，0.0922mmol，77%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.60(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.89-2.09(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.10-3.19(m,3H),3.48-3.54(m,2H), 3.74-3.78(m,1H),3.79(s,3H),4.42-4.47(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.41(dd,J=8.0,2.2Hz,1H),6.49(dd,J=2.2,2.2Hz,1H),6.57(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),7.17(dd,J=8.3,8.0Hz,1H),7.30(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.63(d,J=2.6Hz,1H),8.31(s,1H).
ESI-MS：m/z=486(M+H)+.
(參考例23)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(4-甲氧基苯基)哌啶之合成：
使用1-溴-4-甲氧基苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例7同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例23之化合物)(0.163g，0.449mmol，88%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.03-2.21(m,4H),3.07-3.13(m,2H),3.32-3.38(m,2H),3.78(s,3H),4.68-4.73(m,1H),6.85(d,J=9.1Hz,2H),6.95(d,J=9.1Hz,2H),7.03(d,J=9.1Hz,1H),8.15(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.31(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=363(M+H)+.
(參考例24)3-氯-4-((1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例23之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例24之化合物)(0.152g，0.457mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.94-2.11(m,4H),2.91-2.97(m,2H),3.38-3.43(m,2H),3.51(brs,2H),3.77(s,3H),4.21-4.27(m,1H),6.53(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.82-6.85(m,3H),6.94(d,J=9.3Hz,2H).
ESI-MS：m/z=333(M+H)+.
(實施例10)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例24之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例10之化合物)(0.0385g，0.0792mmol，66%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.89-2.12(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),2.96-3.02(m,2H),3.12-3.19(m,1H), 3.34-3.40(m,2H),3.74-3.77(m,1H),3.77(s,3H),4.39-4.44(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.84(d,J=9.0Hz,2H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),6.94(d,J=9.0Hz,2H),7.30(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),8.31(s,1H).
ESI-MS：m/z=486(M+H)+.
(參考例25)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(鄰甲苯基)哌啶之合成：
使用1-溴-2-甲基苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例7同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例25之化合物)(0.162g，0.467mmol，92%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.04-2.11(m,2H),2.15-2.22(m,2H),2.33(s,3H),2.85-2.91(m,2H),3.16-3.22(m,2H),4.67-4.73(m,1H),6.98-7.07(m,3H),7.16-7.23(m,2H),8.15(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=347(M+H)+.
(參考例26)3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例25之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例26之化合物)(0.137g，0.432mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.94-2.03(m,2H),2.05-2.12(m,2H),2.32(s,3H),2.73-2.79(m,2H),3.15-3.21(m,2H),3.51(s,2H),4.21-4.27(m,1H),6.53(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.75(d,J=2.7Hz,1H),6.86(d,J=8.6Hz,1H),6.95-6.99(m,1H),7.03-7.05(m,1H),7.14-7.19(m,2H).
ESI-MS：m/z=317(M+H)+.
(實施例11)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例26之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例11之化合物)(0.0360g，0.0766mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.89-2.04(m,3H),2.06-2.13(m,2H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),2.32(s,3H),2.76-2.82(m,2H),3.12-3.20(m,3H),3.75-3.78(m,1H),4.40-4.43(m,1H),5.25-5.26(m,1H),6.93-6.99(m,2H),7.04-7.06(m, 1H),7.14-7.19(m,2H),7.30(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.64(d,J=2.7Hz,1H),8.31(s,1H).
ESI-MS：m/z=470(M+H)+.
(參考例27)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(間甲苯基)哌啶之合成：
使用1-溴-3-甲基苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例7同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例27之化合物)(0.129g，0.372mmol，73%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.01-2.09(m,2H),2.12-2.19(m,2H),2.32(s,3H),3.19-3.25(m,2H),3.44-3.50(m,2H),4.70-4.75(m,1H),6.70-6.72(m,1H),6.78-6.80(m,2H),7.03(d,J=9.1Hz,1H),7.15-7.19(m,1H),8.15(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.31(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=347(M+H)+.
(參考例28)3-氯-4-((1-(間甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例27之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈黃色油狀 物之標題化合物(以下，參考例28之化合物)(0.0857g，0.270mmol，76%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.91-1.99(m,2H),2.03-2.10(m,2H),2.32(s,3H),3.02-3.08(m,2H),3.51-3.57(m,2H),3.51(s,2H),4.24-4.29(m,1H),6.53(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),6.67(d,J=7.7Hz,1H),6.74(d,J=2.9Hz,1H),6.76-6.78(m,2H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),7.15(dd,J=7.7,7.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=317(M+H)+.
(實施例12)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(間甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例28之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例12之化合物)(0.0330g，0.0702mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.89-2.01(m,3H),2.03-2.10(m,2H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),2.32(s,3H),3.08-3.19(m,3H),3.47-3.53(m,2H),3.74-3.78(m,1H),4.41-4.47(m,1H),5.25-5.26(m,1H),6.68(d,J=7.2Hz,1H),6.76-6.78(m,2H),6.93(d,J=9.1Hz,1H),7.13-7.17(m,1H),7.30(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),8.31(s,1H).
ESI-MS：m/z=470(M+H)+.
(參考例29)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(對甲苯基)哌啶之合成：
使用1-溴-4-甲基苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例7同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例29之化合物)(0.167g，0.482mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.02-2.09(m,2H),2.14-2.18(m,2H),2.28(s,3H),3.14-3.20(m,2H),3.40-3.46(m,2H),4.69-4.74(m,1H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),7.02(d,J=9.1Hz,1H),7.09(d,J=8.6Hz,2H),8.15(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.31(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=347(M+H)+.
(參考例30)3-氯-4-((1-(對甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例29之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例30之化合物)(0.140g，0.442mmol，93%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.92-2.00(m,2H),2.03-2.10(m,2H),2.27(s,3H),2.97-3.03(m,2H),3.46-3.51(m,2H),3.51(s,2H),4.22-4.28(m,1H),6.53(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.88(d,J=8.2Hz,2H),7.07(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=317(M+H)+.
(實施例13)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(對甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例30之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例13之化合物)(0.0325g，0.0691mmol，88%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.60(m,2H),1.71-1.77(m,2H),1.89-2.02(m,3H),2.04-2.11(m,2H),2.21(s,3H),2.26-2.28(m,1H),2.27(s,3H),3.03-3.09(m,2H),3.12-3.19(m,1H),3.42-3.48(m,2H),3.74-3.78(m,1H),4.40-4.45(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.88(d,J=8.6Hz,2H),6.92(d,J=9.1Hz,1H),7.07(d,J=8.6Hz,2H),7.30(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),8.31(s,1H).
ESI-MS：m/z=470(M+H)+.
(參考例31)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶之合成：
使用1-碘-2-(三氟甲基)苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例7同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例31之化合物)(0.0195g，0.0487mmol，10%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.04-2.11(m,2H),2.13-2.20(m,2H),2.86-2.92(m,2H),3.18-3.24(m,2H),4.72-4.77(m,1H),7.03(d,J=9.5Hz,1H),7.23-7.26(m,1H),7.41(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.52-7.56(m,1H),7.64(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),8.16(dd,J=9.5,2.7Hz,1H),8.33(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=401(M+H)+.
(參考例32)3-氯-4-((1-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例31之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈茶色油狀物之標題化合物(以下，參考例32之化合物)(0.0193g，0.0521mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.96-2.09(m,4H),2.77-2.83(m,2H),3.17-3.23(m,2H),3.51(brs,2H),4.28-4.31(m,1H),6.54(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.75(d,J=2.7Hz,1H),6.85(d,J=8.6Hz,1H),7.19-7.23(m,1H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),7.49-7.53(m,1H),7.62(d,J=7.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=371(M+H)+.
(實施例14)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例32之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例14之化合物)(0.0118g，0.0225mmol，52%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.90-2.10(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),2.79-2.84(m,2H),3.12-3.23(m,3H),3.74-3.78(m,1H),4.45-4.50(m,1H),5.25-5.26(m,1H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),7.21(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.30(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.40(d,J=8.2Hz,1H),7.50-7.53(m,1H),7.61-7.63(m,1H),7.65(d,J=2.7Hz,1H),8.30(s,1H).
ESI-MS：m/z=524(M+H)+.
(參考例33)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶之合成：
使用1-溴-4-(三氟甲基)苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例7同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例33之化合物)(0.118g，0.294mmol，58%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.01-2.08(m,2H),2.10-2.17(m,2H),3.36-3.42(m,2H),3.53-3.60(m,2H),4.76-4.81(m,1H),6.97(d,J=9.1Hz,2H),7.03(d,J=9.1Hz,1H),7.50(d,J=9.1Hz,2H),8.16(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=401(M+H)+.
(參考例34)3-氯-4-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例33之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈茶色油狀物之標題化合物(以下，參考例34之化合物)(0.113g，0.305mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.90-1.98(m,2H),2.00-2.07(m,2H),3.19-3.25(m,2H),3.53(brs,2H),3.60-3.66(m,2H),4.30-4.36(m,1H),6.53(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.94(d,J=9.1Hz,2H),7.47(d,J=9.1Hz,2H).
ESI-MS：m/z=371(M+H)+.
(實施例15)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例34之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例15之化合物)(0.0195g，0.0372mmol，69%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.62(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.91-2.08(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.12-3.19(m,1H),3.25-3.31(m,2H),3.56-3.63(m,2H),3.75-3.78(m,1H),4.48-4.53(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,2H),7.31(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.48(d,J=8.6Hz,2H),7.64(d,J=2.7Hz,1H),8.33(s,1H).
ESI-MS：m/z=524(M+H)+.
(實施例16)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(2-氰基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例4之化合物(0.100g，0.263mmol)及2-氟苯甲腈(0.0638g，0.526mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(1.76mL)，於室溫添加碳酸銫(0.257g，0.790mmol)。於150℃攪拌3小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=60/40~5/95)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例16之化合物)(0.0219g，0.0455mmol，17%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.61(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.90-2.02(m,1H),2.05-2.18(m,4H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.12-3.22(m,3H),3.41-3.47(m,2H),3.75-3.78(m,1H),4.52-4.57(m,1H),5.25-5.26(m,1H),6.93(d,J=9.1Hz,1H),6.98-7.02(m,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),7.30(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.46-7.50(m,1H),7.56(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),7.65(d,J=2.7Hz,1H),8.32(s,1H).
ESI-MS：m/z=503(M+Na)+.
(參考例35)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(3-氰基苯基)哌啶之合成：
使用3-碘苯甲腈代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例7同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例35之化合物)(0.0199g，0.0556mmol，14%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.03-2.18(m,4H),3.29-3.35(m,2H),3.46-3.52(m,2H),4.76-4.80(m,1H),7.03(d,J=9.1Hz,1H),7.10-7.13(m,1H),7.14-7.17(m,2H),7.32-7.36(m,1H),8.16(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.33(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=358(M+H)+.
(參考例36)3-氯-4-((1-(3-氰基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例35之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例36之化合物)(0.0204g，0.0622mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.92-2.07(m,4H),3.13-3.19(m,2H),3.53-3.59(m,2H),3.56(brs,2H),4.30-4.35(m,1H),6.54(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.74(d, J=2.8Hz,1H),6.84(d,J=8.7Hz,1H),7.06-7.08(m,1H),7.12-7.14(m,2H),7.29-7.33(m,1H).
ESI-MS：m/z=328(M+H)+.
(實施例17)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(3-氰基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例36之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例17之化合物)(0.0207g，0.0430mmol，86%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.61(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.89-2.08(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.13-3.25(m,3H),3.49-3.55(m,2H),3.75-3.78(m,1H),4.47-4.52(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.92(d,J=8.6Hz,1H),7.07-7.09(m,1H),7.12-7.15(m,2H),7.29-7.33(m,2H),7.64(d,J=2.7Hz,1H),8.35(s,1H).
ESI-MS：m/z=503(M+H)+.
(實施例18)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用4-氟苯甲腈代替2-氟苯甲腈，除此以外，藉由與實施例16同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例18之化合物)(0.0299g，0.0622mmol，24%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.61(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.89-2.05(m,5H),2.21(s,3H),2.25-2.29(m,1H),3.13-3.20(m,1H),3.33-3.39(m,2H),3.60-3.66(m,2H),3.75-3.78(m,1H),4.51-4.56(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.88(d,J=9.1Hz,2H),6.91(d,J=9.1Hz,1H),7.31(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.49(d,J=9.1Hz,2H),7.64(d,J=2.7Hz,1H),8.36(s,1H).
ESI-MS：m/z=481(M+H)+.
(參考例37)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶之合成：
使用1-碘-4-(三氟甲氧基)苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例7同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例37之化合物)(0.140g，0.336mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.02-2.19(m,4H),3.21-3.27(m,2H),3.41-3.48(m,2H),4.72-4.77(m,1H),6.94(d,J=9.1Hz,2H),7.03(d,J=9.1Hz,1H),7.13(d,J=9.1Hz,2H),8.16(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=417(M+H)+.
(參考例38)3-氯-4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例37之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例38之化合物)(0.125g，0.323mmol，96%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.92-2.09(m,4H),3.05-3.11(m,2H),3.48-3.54(m,2H),3.51(brs,2H),4.26-4.31(m,1H),6.53(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.91(d,J=9.1Hz,2H),7.10(d,J=9.1Hz,2H).
ESI-MS：m/z=387(M+H)+.
(實施例19)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例38之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例19之化合物)(0.0302g，0.0559mmol，87%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.61(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.89-2.10(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.10-3.20(m,3H),3.44-3.50(m,2H),3.75-3.78(m,1H),4.44-4.49(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.90-6.93(m,3H),7.10(d,J=8.6Hz,2H),7.31(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),8.32(s,1H).
ESI-MS：m/z=540(M+H)+.
(參考例39)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)哌啶之合成：
使用1-溴-4-(二氟甲氧基)苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例7同樣的程序，獲得呈茶色油狀物之標題化合物(以下，參考例39之化合物)(0.128g，0.321mmol，69%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.03-2.10(m,2H),2.12-2.19(m,2H),3.18-3.24(m,2H),3.39-3.45(m,2H),4.71-4.76(m,1H),6.43(t,J=74.3Hz,1H),6.94(d,J=9.1Hz,2H),7.03(d,J=9.1Hz,1H),7.06(d,J=9.1Hz,2H),8.16(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=399(M+H)+.
(參考例40)3-氯-4-((1-(4-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例39之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈茶色固體之標題化合物(以下，參考例40之化合物)(0.114g，0.309mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.92-2.00(m,2H),2.02-2.09(m,2H),3.01-3.07(m,2H),3.45-3.51(m,2H),3.52(brs,2H),4.25-4.31(m,1H),6.41(t,J=74.3Hz,1H),6.53(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.92(d,J=9.1Hz,2H),7.03(d,J=9.1Hz,2H).
ESI-MS：m/z=369(M+H)+.
(實施例20)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(4-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例40之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例20之化合物)(0.0204g，0.0391mmol，72%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.59(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.89-2.10(m,5H),2.21(s,3H),2.25-2.29(m,1H),3.07-3.20(m,3H),3.42-3.48(m,2H),3.75-3.78(m,1H),4.43-4.48(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.42(t,J=74.5Hz,1H),6.91-6.93(m,3H),7.04(d,J=9.1Hz,2H),7.31(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),8.33(s,1H).
ESI-MS：m/z=522(M+H)+.
(參考例41)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌啶之合成：
將參考例6之化合物(0.100g，0.341mmol)及1-氟-4-(甲基磺醯基)苯(0.119g，0.682mmol)懸浮於N,N-二甲基乙醯胺(1.71mL)，於室溫添加碳酸銫(0.333g，1.02mmol)。於150℃攪拌6小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=70/30~40/60)純化，獲得呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例41之化合物)(0.0700g，0.170mmol，50%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.01-2.16(m,4H),3.03(s,3H),3.48-3.54(m,2H),3.60-3.67(m,2H),4.80-4.85(m, 1H),6.98(d,J=9.1Hz,2H),7.03(d,J=9.5Hz,1H),7.79(d,J=9.1Hz,2H),8.16(dd,J=9.5,2.7Hz,1H),8.33(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=411(M+H)+.
(參考例42)3-氯-4-((1-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例41之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例42之化合物)(0.0602g，0.158mmol，99%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.90-2.05(m,4H),3.02(s,3H),3.32-3.38(m,2H),3.54(s,2H),3.67-3.74(m,2H),4.35-4.40(m,1H),6.54(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.75(d,J=2.7Hz,1H),6.83(d,J=8.6Hz,1H),6.95(d,J=9.1Hz,2H),7.76(d,J=9.1Hz,2H).
ESI-MS：m/z=381(M+H)+
(實施例21)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例42之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例21之化合物)(0.0405g，0.0758mmol，96%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.61(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.90-2.04(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.02(s,3H),3.12-3.19(m,1H),3.37-3.43(m,2H),3.63-3.70(m,2H),3.75-3.79(m,1H),4.52-4.57(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.92(d,J=9.1Hz,1H),6.95(d,J=9.1Hz,2H),7.32(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.65(d,J=2.7Hz,1H),7.76(d,J=9.1Hz,2H),8.35(s,1H).
ESI-MS：m/z=556(M+Na)+.
(參考例43)4-(4-(2-氯-4-硝基苯氧基)哌啶-1-基)苯甲酸乙酯之合成：
使用4-氟苯甲酸乙酯代替1-氟-4-(甲基磺醯基)苯，除此以外，藉由與參考例41同樣的程序，獲得呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例43之化合物)(0.0619g，0.153mmol，30%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.37(t,J=7.2Hz,3H),2.00-2.07(m,2H),2.09-2.16(m,2H),3.41-3.47(m,2H),3.58-3.64(m,2H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),4.76-4.81(m, 1H),6.91(d,J=9.1Hz,2H),7.03(d,J=9.1Hz,1H),7.94(d,J=9.1Hz,2H),8.16(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=405(M+H)+.
(參考例44)4-(4-(4-胺基-2-氯苯氧基)哌啶-1-基)苯甲酸乙酯之合成：
使用參考例43之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例44之化合物)(0.0600g，0.160mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.37(t,J=7.0Hz,3H),1.89-1.97(m,2H),1.99-2.06(m,2H),3.25-3.31(m,2H),3.53(brs,2H),3.66-3.72(m,2H),4.33(q,J=7.0Hz,2H),6.53(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.83(d,J=8.6Hz,1H),6.88(d,J=9.1Hz,2H),7.92(d,J=9.1Hz,2H).
ESI-MS：m/z=375(M+H)+.
(實施例22)4-(4-(4-(1-乙醯基哌啶-2-甲醯胺)-2-氯苯氧基)哌啶-1-基)苯甲酸乙酯之合成：
使用參考例44之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例22之化合物)(0.0483g，0.0915mmol，62%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.37(t,J=7.2Hz,3H),1.47-1.61(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.90-2.07(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.12-3.19(m,1H),3.31-3.37(m,2H),3.62-3.68(m,2H),3.75-3.78(m,1H),4.33(q,J=7.2Hz,2H),4.48-4.53(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.89(d,J=9.1Hz,2H),6.92(d,J=8.6Hz,1H),7.31(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.64(d,J=2.7Hz,1H),7.92(d,J=9.1Hz,2H),8.33(s,1H).
ESI-MS：m/z=528(M+H)+.
(參考例45)(4-(4-(2-氯-4-硝基苯氧基)哌啶-1-基)苯基)甲醇之合成：
將參考例43之化合物(0.0500g，0.124mmol)溶解於二氯甲烷(1.24mL)，於-78℃添加二異丁基氫化鋁(diisobutylaluminum hydride)-甲苯溶液(1.0M，0.247mL，0.247mmol)。於0℃攪拌2小時後，於反應溶 液中添加酒石酸鉀鈉水溶液。於室溫攪拌1小時後，將水層以氯仿萃取。將有機層以蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=70/30~40/60)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例45之化合物)(0.0305g，0.0841mmol，68%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.51(t,J=5.9Hz,1H),2.02-2.09(m,2H),2.12-2.19(m,2H),3.22-3.28(m,2H),3.45-3.51(m,2H),4.61(d,J=5.9Hz,2H),4.71-4.76(m,1H),6.97(d,J=8.6Hz,2H),7.03(d,J=9.1Hz,1H),7.29(d,J=8.6Hz,2H),8.15(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=363(M+H)+.
(參考例46)(4-(4-(4-胺基-2-氯苯氧基)哌啶-1-基)苯基)甲醇之合成：
使用參考例45之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例46之化合物)(0.0533g，0.160mmol，83%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(brs,1H),1.92-2.00(m,2H),2.03-2.09(m,2H),3.05-3.11(m,2H),3.52-3.58(m,2H),3.53(brs,2H),4.25-4.31(m,1H), 4.60(s,2H),6.53(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,2H),7.27(d,J=8.6Hz,2H).
ESI-MS：m/z=333(M+H)+.
(實施例23)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(4-(羥甲基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例46之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例23之化合物)(0.0155g，0.0319mmol，43%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.60(m,3H),1.70-1.78(m,2H),1.90-2.10(m,5H),2.21(s,3H),2.25-2.29(m,1H),3.11-3.20(m,3H),3.48-3.54(m,2H),3.74-3.78(m,1H),4.43-4.48(m,1H),4.60(d,J=5.0Hz,2H),5.24-5.26(m,1H),6.91-6.96(m,3H),7.26-7.28(m,2H),7.31(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),8.31(s,1H).
ESI-MS：m/z=486(M+H)+.
(參考例47)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(2,4-二甲基苯基)哌啶之合成：
使用1-溴-2,4-二甲基苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例7同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例47之化合物)(0.0692g，0.192mmol，56%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.03-2.10(m,2H),2.14-2.20(m,2H),2.28(s,3H),2.29(s,3H),2.81-2.87(m,2H),3.12-3.18(m,2H),4.66-4.71(m,1H),6.95-7.05(m,4H),8.15(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=361(M+H)+.
(參考例48)3-氯-4-((1-(2,4-二甲基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例47之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例48之化合物)(0.0647g，0.196mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.93-2.01(m,2H),2.05-2.11(m,2H),2.27(s,3H),2.28(s,3H),2.70-2.75(m,2H),3.11-3.17(m,2H),3.51(s,2H),4.20-4.25(m,1H),6.53(dd,J=8.6,2.9Hz,1H),6.74(d,J=2.9Hz,1H),6.86(d,J=8.6Hz,1H),6.93-7.00(m,3H).
ESI-MS：m/z=331(M+H)+.
(實施例24)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(2,4-二甲基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例48之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例24之化合物)(0.0285g，0.0589mmol，68%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.91-2.03(m,3H),2.06-2.12(m,2H),2.21(s,3H),2.26-2.27(m,1H),2.27(s,3H),2.28(s,3H),2.72-2.78(m,2H),3.11-3.20(m,3H),3.74-3.78(m,1H),4.37-4.43(m,1H),5.25-5.26(m,1H),6.94(d,J=9.1Hz,1H),6.96-7.00(m,3H),7.30(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.64(d,J=2.7Hz,1H),8.31(s,1H).
ESI-MS：m/z=484(M+H)+.
(參考例49)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶之合成：
使用1-溴-2-氟-4-甲基苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例7同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之 標題化合物(以下，參考例49之化合物)(0.0515g，0.141mmol，41%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.05-2.13(m,2H),2.16-2.23(m,2H),2.29(s,3H),3.03-3.08(m,2H),3.26-3.32(m,2H),4.70-4.75(m,1H),6.85-6.93(m,3H),7.03(d,J=9.1Hz,1H),8.15(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=365(M+H)+.
(參考例50)3-氯-4-((1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例49之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈茶色油狀物之標題化合物(以下，參考例50之化合物)(0.0453g，0.135mmol，99%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.97-2.12(m,4H),2.28(s,3H),2.88-2.94(m,2H),3.30-3.36(m,2H),3.50(brs,2H),4.24-4.30(m,1H),6.53(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.83-6.91(m,4H).
ESI-MS：m/z=335(M+H)+.
(實施例25)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例50之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例25之化合物)(0.0235g，0.0482mmol，72%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.89-2.14(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.28(m,1H),2.28(s,3H),2.93-2.98(m,2H),3.12-3.20(m,1H),3.27-3.33(m,2H),3.74-3.78(m,1H),4.42-4.47(m,1H),5.25-5.26(m,1H),6.84-6.90(m,3H),6.93(d,J=9.1Hz,1H),7.30(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.63(d,J=2.3Hz,1H),8.31(s,1H).
ESI-MS：m/z=488(M+H)+.
(實施例26)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例4之化合物(0.100g，0.263mmol)溶解於1,4-二烷(1.32mL)，於室溫添加2-溴吡啶(0.0385mL，0.395mmol)、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)([1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene]( 3-chloropyridyl)palladium(II)dichloride)(0.0179g，0.0263mmol)及三級丁醇鉀(0.0886g，0.790mmol)。於80℃攪拌16小時後，將反應溶液過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇=100/0~97/3)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例26之化合物)(0.0178g，0.0390mmol，15%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.59(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.86-2.05(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.13-3.20(m,1H),3.48-3.54(m,2H),3.75-3.78(m,1H),3.85-3.91(m,2H),4.48-4.54(m,1H),5.25-5.26(m,1H),6.59-6.61(m,1H),6.69(d,J=8.6Hz,1H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),7.31(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.45-7.49(m,1H),7.64(d,J=2.3Hz,1H),8.18-8.20(m,1H),8.33(s,1H).
ESI-MS：m/z=457(M+H)+.
(實施例27)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2,5-二氯吡啶代替2-氟苯甲腈，除此以外，藉由與實施例16同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例27之化合物)(0.0033g，0.0067mmol，6%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.86-2.02(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.12-3.20(m,1H),3.48-3.54(m,2H),3.75-3.85(m,3H),4.49-4.54(m,1H),5.25-5.26(m,1H),6.62(d,J=9.1Hz,1H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),7.31(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.41(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.64(d,J=2.7Hz,1H),8.10(d,J=2.7Hz,1H),8.33(s,1H).
ESI-MS：m/z=491(M+H)+.
(參考例51)5-氯-2-(4-(2-氯-4-硝基苯氧基)哌啶-1-基)-3-氟吡啶之合成：
使用5-氯-2,3-二氟吡啶代替1-氟-4-(甲基磺醯基)苯，除此以外，藉由與參考例41同樣的程序，獲得呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例51之化合物)(0.119g，0.308mmol，90%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.97-2.05(m,2H),2.09-2.16(m,2H),3.50-3.56(m,2H),3.70-3.76(m,2H),4.76-4.81(m,1H),7.03(d,J=9.1Hz,1H),7.28(dd,J=12.2,2.3Hz,1H),7.98(d,J=2.3Hz,1H),8.16(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=386(M+H)+.
(參考例52)3-氯-4-((1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例51之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例52之化合物)(0.105g，0.295mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.88-1.96(m,2H),2.00-2.07(m,2H),3.30-3.36(m,2H),3.52(s,2H),3.78-3.84(m,2H),4.29-4.35(m,1H),6.53(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),7.25(dd,J=12.5,2.0Hz,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H).
ESI-MS：m/z=356(M+H)+.
(實施例28)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例52之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例28之化合物)(0.0251g，0.0493mmol，72%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.90-1.97(m,3H),2.00-2.08(m,2H), 2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.12-3.19(m,1H),3.37-3.43(m,2H),3.74-3.80(m,3H),4.47-4.52(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.92(d,J=9.1Hz,1H),7.25(dd,J=12.2,1.8Hz,1H),7.31(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),7.96(d,J=1.8Hz,1H),8.32(s,1H).
ESI-MS：m/z=509(M+H)+.
(實施例29)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例4之化合物(0.0300g，0.0790mmol)及2-氯嘧啶(0.0235g，0.158mmol)溶解於乙醇(1.00mL)，於室溫添加碳酸鉀(0.0327g，0.237mmol)。於90℃攪拌8小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇=100/0~97/3)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例29之化合物)(0.0324g，0.0707mmol，90%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.83-2.01(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.12-3.20(m,1H),3.75-3.82(m,3H),4.08-4.14(m,2H),4.51-4.56(m,1H),5.25-5.26(m,1H),6.47(t,J=4.8Hz,1H),6.94(d,J=9.0Hz,1H),7.31(dd, J=9.0,2.7Hz,1H),7.64(d,J=2.7Hz,1H),8.31(d,J=4.8Hz,2H),8.32(brs,1H).
ESI-MS：m/z=458(M+H)+.
(實施例30)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2,5-二氯嘧啶代替2-氯嘧啶，除此以外，藉由與實施例29同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例30之化合物)(0.0319g，0.0648mmol，82%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.83-1.98(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.12-3.19(m,1H),3.74-3.84(m,3H),4.00-4.07(m,2H),4.52-4.57(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.93(d,J=9.0Hz,1H),7.31(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.64(d,J=2.4Hz,1H),8.22(s,2H),8.33(s,1H).
ESI-MS：m/z=492(M+H)+.
(實施例31)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(5-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-氯-5-甲基嘧啶代替2-氯嘧啶，除此以外，藉由與實施例29同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合 物(以下，實施例31之化合物)(0.0205g，0.0434mmol，55%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.81-2.00(m,5H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.12-3.19(m,1H),3.68-3.78(m,3H),4.07-4.13(m,2H),4.49-4.54(m,1H),5.25-5.26(m,1H),6.93(d,J=9.0Hz,1H),7.31(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.63(d,J=2.4Hz,1H),8.16(s,2H),8.32(s,1H).
ESI-MS：m/z=472(M+H)+.
(實施例32)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶代替2-氯嘧啶，除此以外，藉由與實施例29同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例32之化合物)(0.0282g，0.0536mmol，68%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.61(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.89-1.98(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.12-3.20(m,1H),3.75-3.78(m,1H),3.97-4.10(m,4H),4.56-4.61(m,1H),5.25-5.26(m,1H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),7.32(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.65(d,J=2.3Hz,1H),8.35(s,1H),8.48(s,2H).
ESI-MS：m/z=472(M+H)+.
(實施例33)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-氯-4-甲氧基嘧啶代替2-氯嘧啶，除此以外，藉由與實施例29同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例33之化合物)(0.0192g，0.0393mmol，75%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.61(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.83-2.00(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.12-3.20(m,1H),3.74-3.81(m,3H),3.89(s,3H),4.07-4.13(m,2H),4.50-4.56(m,1H),5.25-5.26(m,1H),5.97(d,J=5.9Hz,1H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),7.31(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.64(d,J=2.3Hz,1H),8.05(d,J=5.9Hz,1H),8.33(s,1H).
ESI-MS：m/z=488(M+H)+.
(實施例34)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(4-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-氯-4-甲基嘧啶代替2-氯嘧啶，除此以外，藉由與實施例29同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例34之化合物)(0.0214g，0.0453mmol，86%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.59(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.82-2.00(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),2.33(s,3H),3.13-3.20(m,1H),3.72-3.78(m,3H),4.11-4.18(m,2H),4.49-4.55(m,1H),5.25-5.26(m,1H),6.35(d,J=5.0Hz,1H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),7.31(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.64(d,J=2.7Hz,1H),8.16(d,J=5.0Hz,1H),8.32(s,1H).
ESI-MS：m/z=472(M+H)+.
(實施例35)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶代替2-氯嘧啶，除此以外，藉由與實施例29同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例35之化合物)(0.0117g，0.0222mmol，42%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.61(m,2H),1.72-1.78(m,2H),1.88-2.00(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.13-3.20(m,1H),3.75-3.78(m,1H), 3.88-3.94(m,2H),4.05-4.12(m,2H),4.54-4.59(m,1H),5.25-5.26(m,1H),6.73(d,J=5.0Hz,1H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),7.32(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.65(d,J=2.7Hz,1H),8.34(s,1H),8.48(d,J=5.0Hz,1H).
ESI-MS：m/z=548(M+Na)+.
(參考例53)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-苯基哌啶之合成：
將參考例6之化合物(0.200g，0.682mmol)、乙酸鈀(II)(0.0306g，0.136mmol)、三-三級丁基膦基四氟硼酸鹽(0.0396g，0.136mmol)及三級丁醇鈉(0.229g，2.39mmol)懸浮於甲苯(3.41mL)，於室溫添加碘苯(0.115mL，1.02mmol)。於110℃攪拌2小時後，將反應溶液過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=95/5~80/20)純化，獲得呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例53之化合物)(0.210g，0.631mmol，93%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.02-2.10(m,2H),2.13-2.20(m,2H),3.21-3.27(m,2H),3.45-3.51(m,2H),4.71-4.76(m,1H),6.86-6.90(m,1H),6.97-6.99(m,2H),7.03(d,J=9.1Hz,1H),7.26-7.31(m,2H),8.15(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=333(M+H)+.
(參考例54)3-氯-4-((1-苯基哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
將參考例53之化合物(0.378g，1.14mmol)懸浮於乙醇(5.68mL)及蒸餾水(2.84mL)，於室溫添加鐵粉(0.317g，5.68mmol)及氯化銨(0.304g，5.68mmol)。於80℃攪拌1小時後，將反應溶液過濾，於濾液中加入蒸餾水，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=80/20~50/50)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例54之化合物)(0.337g，1.11mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.92-2.00(m,2H),2.03-2.10(m,2H),3.04-3.10(m,2H),3.52-3.58(m,2H),3.52(s,2H),4.25-4.30(m,1H),6.53(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.82-6.86(m,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.95-6.97(m,2H),7.25-7.27(m,2H).
ESI-MS：m/z=303(M+H)+.
(參考例55)2-((3-氯-4-((1-苯基哌啶-4-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
將參考例54之化合物(0.0800g，0.264mmol)及1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(0.0727g，0.317mmol)溶解於DMF(1.32mL)，於室溫添加HATU(0.121g，0.317mmol)及二異丙基乙基胺(0.0692mL，0.396mmol)。於相同溫度攪拌16小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~60/40)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例55之化合物)(0.132g，0.257mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.52(m,2H),1.52(s,9H),1.57-1.69(m,3H),1.95-2.03(m,2H),2.06-2.12(m,2H),2.32-2.35(m,1H),2.78-2.85(m,1H),3.10-3.16(m,2H),3.48-3.54(m,2H),4.07(brs,1H),4.43-4.48(m,1H),4.83-4.86(m,1H),6.83-6.87(m,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),6.95-6.98(m,2H),7.25-7.29(m,2H),7.31(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.62(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=514(M+H)+.
(參考例56)N-(3-氯-4-((1-苯基哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例55之化合物(0.130g，0.253mmol)溶解於乙酸乙酯(1.26mL)，於0℃添加氯化氫-乙酸乙酯溶液 (4.0M，1.26mL，5.06mmol)。於室溫攪拌3小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例56之化合物)(0.0990g，0.239mmol，95%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.63(m,4H),1.79-1.84(m,1H),1.95-2.03(m,3H),2.06-2.12(m,2H),2.73-2.80(m,1H),3.04-3.09(m,1H),3.10-3.16(m,2H),3.37(dd,J=9.5,3.2Hz,1H),3.49-3.55(m,2H),4.43-4.48(m,1H),6.83-6.87(m,1H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),6.95-6.98(m,2H),7.25-7.29(m,2H),7.44(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),8.85(s,1H).
ESI-MS：m/z=414(M+H)+.
(實施例36)N-(3-氯-4-((1-苯基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-羥基乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例56之化合物(0.0200g，0.0483mmol)及2-羥基乙酸(0.00404g，0.0531mmol)溶解於DMF(1.00mL)，於室溫添加HATU(0.0202g，0.0531mmol)及二異丙基乙基胺(0.0127mL，0.0725mmol)。於相同溫度攪拌16小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇=100/0~97/3)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例36之化合物)(0.0148g，0.0314mmol，65%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.69(m,2H),1.75-1.81(m,2H),1.90-2.02(m,3H),2.05-2.11(m,2H),2.28-2.32(m,1H),3.11-3.23(m,3H),3.42-3.46(m,1H),3.48-3.54(m,3H),4.25(d,J=15.9Hz,1H),4.31(d,J=15.9Hz,1H),4.44-4.49(m,1H),5.22-5.23(m,1H),6.83-6.87(m,1H),6.94(d,J=9.1Hz,1H),6.96-6.98(m,2H),7.25-7.29(m,2H),7.29(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.62(d,J=2.7Hz,1H),7.93(s,1H).
ESI-MS：m/z=472(M+H)+.
(實施例37)N-(3-氯-4-((1-苯基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-(3-羥基丙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用3-羥基丙酸代替2-羥基乙酸，除此以外，藉由與實施例36同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例37之化合物)(0.0169g，0.0348mmol，72%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.63(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.83-1.91(m,1H),1.94-2.02(m,2H),2.04-2.11(m,2H),2.31-2.34(m,1H),2.64(dt,J=16.3,5.4Hz,1H),2.71(dt,J=16.3,5.4Hz,1H),3.07(t,J=6.3Hz, 1H),3.10-3.20(m,3H),3.48-3.54(m,2H),3.79-3.83(m,1H),3.94-3.98(m,2H),4.43-4.48(m,1H),5.30-5.32(m,1H),6.83-6.87(m,1H),6.93(d,J=9.1Hz,1H),6.95-6.98(m,2H),7.24-7.29(m,2H),7.31(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),8.16(s,1H).
ESI-MS：m/z=486(M+H)+.
(參考例57)(2-(2-((3-氯-4-((1-苯基哌啶-4-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-2-側氧乙基)胺甲酸 三級丁酯之合成：
使用2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙酸代替2-羥基乙酸，除此以外，藉由與實施例36同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例57之化合物)(0.0340g，0.0595mmol，99%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(s,9H),1.47-1.62(m,2H),1.72-1.86(m,3H),1.94-2.02(m,2H),2.05-2.11(m,2H),2.34-2.38(m,1H),3.10-3.22(m,3H),3.48-3.54(m,2H),3.70-3.73(m,1H),3.94(dd,J=16.8,5.0Hz,1H),4.11(dd,J=16.8,5.0Hz,1H),4.43-4.48(m,1H),5.28-5.29(m,1H),5.42(brs,1H),6.83-6.87(m,1H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),6.95-6.98(m,2H),7.25-7.29(m,2H),7.42(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.63(d,J=2.3Hz,1H),8.08(s,1H).
ESI-MS：m/z=571(M+H)+.
(實施例38)1-(2-胺基乙醯基)-N-(3-氯-4-((1-苯基哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例57之化合物(0.0340g，0.0595mmol)溶解於二氯甲烷(1.00mL)，於0℃添加三氟乙酸(0.250mL，3.24mmol)。於室溫攪拌2小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以胺基矽膠管柱層析(氯仿/甲醇=100/0~97/3)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例38之化合物)(0.0235g，0.0499mmol，84%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.64(m,2H),1.74-1.76(m,2H),1.88-2.02(m,3H),2.04-2.11(m,2H),2.28-2.31(m,1H),3.10-3.17(m,3H),3.48-3.54(m,2H),3.58(d,J=4.1Hz,2H),3.59-3.67(m,1H),4.43-4.48(m,1H),5.24-5.25(m,1H),6.83-6.87(m,1H),6.93(d,J=9.1Hz,1H),6.95-6.97(m,2H),7.25-7.29(m,2H),7.31(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),8.12(s,1H).
ESI-MS：m/z=471(M+H)+.
(參考例58)(3-(2-((3-氯-4-((1-苯基哌啶-4-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-3-側氧丙基)胺甲酸 三級丁酯之合成：
使用3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸代替2-羥基乙酸，除此以外，藉由與實施例36同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例58之化合物)(0.0345g，0.0590mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40(s,9H),1.45-1.57(m,2H),1.72-1.75(m,2H),1.82-1.88(m,1H),1.94-2.02(m,2H),2.04-2.11(m,2H),2.32-2.35(m,1H),2.54-2.70(m,2H),3.10-3.19(m,3H),3.40-3.54(m,4H),3.77-3.80(m,1H),4.43-4.48(m,1H),5.13(brs,1H),5.29-5.30(m,1H),6.83-6.87(m,1H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),6.96-6.98(m,2H),7.25-7.29(m,2H),7.41(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.65(d,J=2.3Hz,1H),8.35(s,1H).
ESI-MS：m/z=585(M+H)+.
(實施例39)1-(3-胺基丙醯基)-N-(3-氯-4-((1-苯基哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例58之化合物代替參考例57之化合物，除此以外，藉由與實施例38同樣的程序，獲得呈白色固 體之標題化合物(以下，實施例39之化合物)(0.0209g，0.0431mmol，72%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.51-1.56(m,2H),1.73-1.76(m,3H),1.89-1.90(m,1H),1.94-2.02(m,2H),2.04-2.11(m,2H),2.40-2.44(m,1H),2.54(dt,J=15.1,6.2Hz,1H),2.75(dt,J=15.1,6.2Hz,1H),3.10-3.16(m,4H),3.48-3.54(m,2H),3.85-3.88(m,1H),4.42-4.47(m,1H),5.40-5.42(m,1H),6.83-6.87(m,1H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),6.95-6.97(m,2H),7.24-7.29(m,2H),7.33(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.55(d,J=2.3Hz,1H),8.79(s,1H).
ESI-MS：m/z=485(M+H)+.
(參考例59)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用1,2-二氟-4-硝基苯代替2-氯-1-氟-4-硝基苯，除此以外，藉由與參考例5同樣的程序，獲得呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例59之化合物)(0.248g，0.729mmol，73%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(s,9H),1.80-1.87(m,2H),1.94-2.00(m,2H),3.38-3.44(m,2H),3.67-3.74(m,2H),4.64-4.69(m,1H),7.03-7.07(m,1H),7.99-8.06(m,2H).
ESI-MS：m/z=363(M+Na)+.
(參考例60)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)哌啶 鹽酸鹽之合成：
使用參考例59之化合物代替參考例5之化合物，除此以外，藉由與參考例6同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例60之化合物)(0.136g，0.492mmol，71%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：1.87-1.96(m,2H),2.15-2.20(m,2H),3.05-3.12(m,2H),3.20-3.26(m,2H),4.92-4.96(m,1H),7.52-7.56(m,1H),8.11-8.14(m,1H),8.19-8.22(m,1H),8.96(s,2H).
ESI-MS：m/z=241(M+H)+.
(參考例61)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-苯基哌啶之合成：
使用參考例60之化合物代替參考例6之化合物，除此以外，藉由與參考例53同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例61之化合物)(0.0726g，0.230mmol，85%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.99-2.07(m,2H),2.14-2.20(m,2H),3.13-3.19(m,2H),3.50-3.56(m,2H), 4.64-4.70(m,1H),6.86-6.90(m,1H),6.96-6.98(m,2H),7.06-7.10(m,1H),7.26-7.30(m,2H),7.99-8.07(m,2H).
ESI-MS：m/z=317(M+H)+.
(參考例62)3-氟-4-((1-苯基哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例61之化合物代替參考例53之化合物，除此以外，藉由與參考例54同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例62之化合物)(0.0527g，0.184mmol，83%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.88-1.96(m,2H),2.03-2.10(m,2H),2.99-3.05(m,2H),3.52-3.58(m,2H),3.55(s,2H),4.16-4.22(m,1H),6.35-6.38(m,1H),6.46(dd,J=12.7,2.7Hz,1H),6.82-6.88(m,2H),6.95-6.97(m,2H),7.24-7.28(m,2H).
ESI-MS：m/z=287(M+H)+.
(實施例40)1-乙醯基-N-(3-氟-4-((1-苯基哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例62之化合物代替參考例8之化合物，除此以外，藉由與實施例2同樣的程序，獲得呈白色固體 之標題化合物(以下，實施例40之化合物)(0.0340g，0.0774mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.90-1.98(m,3H),2.05-2.10(m,2H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.03-3.09(m,2H),3.12-3.19(m,1H),3.50-3.56(m,2H),3.75-3.78(m,1H),4.33-4.39(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.83-6.87(m,1H),6.93-6.98(m,3H),7.03-7.06(m,1H),7.24-7.28(m,2H),7.50(dd,J=13.1,2.3Hz,1H),8.35(s,1H).
ESI-MS：m/z=440(M+H)+.
(參考例63)(R)-2-((3-氯-4-((1-苯基哌啶-4-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
將參考例54之化合物(0.0500g，0.165mmol)及(R)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(0.0416g，0.182mmol)溶解於DMF(1.10mL)，於室溫添加HATU(0.0753g，0.198mmol)及二異丙基乙基胺(0.0433mL，0.248mmol)。於相同溫度攪拌16小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~75/25)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例63之化合物)(0.0878g，0.171mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.70(m,5H),1.52(s,9H),1.95-2.03(m,2H),2.06-2.12(m,2H),2.32-2.35(m,1H),2.79-2.86(m,1H),3.10-3.16(m,2H),3.48-3.54(m,2H),4.06(brs,1H),4.43-4.48(m,1H),4.83-4.86(m,1H),6.83-6.87(m,1H),6.94-6.98(m,3H),7.25-7.33(m,3H),7.62(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=514(M+H)+.
(參考例64)(R)-N-(3-氯-4-((1-苯基哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例63之化合物(0.0848g，0.165mmol)溶解於乙酸乙酯(0.825mL)，於0℃添加氯化氫-乙酸乙酯溶液(4.0M，0.825mL，3.30mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例64之化合物)(0.0659g，0.159mmol，96%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.63(m,4H),1.80-1.84(m,1H),1.95-2.12(m,5H),2.73-2.79(m,1H),3.04-3.09(m,1H),3.10-3.16(m,2H),3.36(dd,J=9.5,3.2Hz,1H),3.49-3.55(m,2H),4.43-4.48(m,1H),6.83-6.87(m,1H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),6.96-6.98(m, 2H),7.25-7.29(m,2H),7.44(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.65(d,J=2.5Hz,1H),8.84(s,1H).
ESI-MS：m/z=414(M+H)+.
(實施例41)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-苯基哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例64之化合物(0.0300g，0.0725mmol)溶解於二氯甲烷(1.45mL)，於0℃添加三乙基胺(0.0152mL，0.109mmol)及乙醯氯(0.00618mL，0.870mmol)。於相同溫度攪拌1小時後，於反應溶液中添加甲醇，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=40/60~10/90)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例41之化合物)(0.0324g，0.0710mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.56(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.90-2.02(m,3H),2.04-2.11(m,2H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.10-3.20(m,3H),3.48-3.54(m,2H),3.74-3.78(m,1H),4.42-4.47(m,1H),5.25(d,J=5.0Hz,1H),6.83-6.87(m,1H),6.92-6.98(m,3H),7.24-7.29(m,2H),7.31(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),8.32(s,1H).
ESI-MS：m/z=456(M+H)+.
(參考例65)2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙酸三級丁酯之合成：
將2-(甲基胺基)乙酸 三級丁酯鹽酸鹽(0.100g，0.550mmol)溶解於二氯甲烷(2.00mL)，於0℃添加三乙基胺(0.192mL，1.385mmol)及甲磺醯氯(0.0515mL，0.661mmol)。於室溫攪拌3小時後，於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，將水層以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~70/30)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例65之化合物)(0.117g，0.524mmol，95%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(s,9H),2.98(s,3H),3.00(s,3H),3.98(s,2H).
(參考例66)2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙酸之合成：
將參考例65之化合物(0.117g，0.524mmol)溶解於乙腈(1.50mL)，於0℃添加氯化氫-乙酸乙酯溶液(4.0M，1.31mL，5.24mmol)。於室溫攪拌16小時後，將反應溶液減壓濃縮，獲得呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例66之化合物)(0.0855g，0.511mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.99(s,3H),3.01(s,3H),4.14(s,2H).
ESI-MS：m/z=168(M+H)+.
(實施例42)(R)-N-(3-氯-4-((1-苯基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例64之化合物(0.0318g，0.0768mmol)及參考例66之化合物(0.0154g，0.0922mmol)溶解於DMF(1.00mL)，於室溫添加HATU(0.0351g，0.0922mmol)及二異丙基乙基胺(0.0201mL，0.115mmol)。於相同溫度攪拌2小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=40/60~20/80)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例42之化合物)(0.0334g，0.0593mmol，77%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-2.10(m,9H),2.32-2.36(m,1H),3.03(s,3H),3.03(s,3H),3.10-3.16(m,2H),3.19-3.27(m,1H),3.47-3.54(m,2H),3.68-3.72(m,1H),4.14(d,J=16.8Hz,1H),4.24(d,J=16.8Hz,1H),4.44-4.47(m,1H),5.22(d,J=4.9Hz,1H),6.83-6.87(m,1H),6.92-7.00(m,3H),7.23-7.31(m,3H),7.66(d,J=2.7Hz,1H),8.00(brs,1H).
ESI-MS：m/z=564(M+H)+.
(參考例67)(R)-2-((3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
將參考例26之化合物(0.100g，0.316mmol)及(R)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(0.0868g，0.379mmol)溶解於DMF(1.58mL)，於室溫添加HATU(0.144g，0.379mmol)及二異丙基乙基胺(0.0827mL，0.473mmol)。於相同溫度攪拌16小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~75/25)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例67之化合物)(0.172g，0.326mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44-1.69(m,5H),1.52(s,9H),1.97-2.05(m,2H),2.07-2.14(m,2H),2.32-2.35(m,1H),2.32(s,3H),2.77-2.86(m,3H),3.15-3.21(m,2H),4.06-4.08(m,1H),4.40-4.45(m,1H),4.85-4.85(m,1H),6.96-7.00(m,1H),6.96(d,J=9.1Hz,1H),7.04-7.06(m,1H),7.14-7.19(m,2H),7.31(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=528(M+H)+.
(參考例68)(R)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例67之化合物(0.217g，0.411mmol)溶解於乙酸乙酯(2.06mL)，於0℃添加氯化氫-乙酸乙酯溶液(4.0M，2.06mL，8.22mmol)。於室溫攪拌2小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例68之化合物)(0.170g，0.397mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.64(m,4H),1.80-1.85(m,1H),1.97-2.06(m,3H),2.07-2.14(m,2H),2.32(s,3H),2.74-2.82(m,3H),3.05-3.10(m,1H),3.15-3.21(m,2H),3.39(dd,J=9.7,3.4Hz,1H),4.41-4.44(m,1H),6.96-7.00(m,1H),6.96(d,J=9.1Hz,1H),7.04-7.06(m,1H),7.14-7.19(m,2H),7.44(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.68(d,J=2.7Hz,1H),8.90(s,1H).
ESI-MS：m/z=428(M+H)+.
(實施例43)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例68之化合物(0.0300g，0.0701mmol)溶解於二氯甲烷(1.40mL)，於0℃添加三乙基胺(0.0147mL，0.105mmol)及乙醯氯(0.00598mL，0.0841mmol)。於相同溫度攪拌1小時後，於反應溶液中添加甲醇，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=40/60~10/90)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例43之化合物)(0.0273g，0.0581mmol，83%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.91-2.05(m,3H),2.07-2.12(m,2H),2.21(s,3H),2.26-2.30(m,1H),2.32(s,3H),2.76-2.82(m,2H),3.12-3.19(m,3H),3.74-3.78(m,1H),4.40-4.43(m,1H),5.25-5.26(m,1H),6.93-6.99(m,2H),7.04-7.06(m,1H),7.15-7.18(m,2H),7.30(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.64(d,J=2.3Hz,1H),8.31(s,1H).
ESI-MS：m/z=470(M+H)+.
(實施例44)(R)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例68之化合物(0.0276g，0.0646mmol)溶解於二氯甲烷(1.40mL)，於0℃添加三乙基胺(0.0244mL，0.162mmol)及無水三氟乙酸(0.0119mL，0.0775mmol)。於室溫攪拌24小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~60/40)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例44之化合物)(0.0181g，0.0345mmol，54%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.57-1.84(m,4H),1.92-2.04(m,3H),2.07-2.14(m,2H),2.32-2.35(m,1H),2.32(s,3H),2.77-2.83(m,2H),3.15-3.20(m,2H),3.30-3.38(m,1H),3.97-4.00(m,1H),4.42-4.46(m,1H),5.14-5.15(m,1H),6.96-7.00(m,1H),6.96(d,J=9.1Hz,1H),7.04-7.06(m,1H),7.15-7.19(m,2H),7.27(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.63(d,J=2.3Hz,1H),7.66(s,1H).
ESI-MS：m/z=524(M+H)+.
(實施例45)(R)-N2-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-1,2-二甲醯胺之合成：
使用三甲基矽基異氰酸酯代替乙醯氯，除此以外，藉由與實施例43同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例45之化合物)(0.0292g，0.0620mmol，96%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.65(m,2H),1.70-1.75(m,2H),1.81-1.89(m,1H),1.96-2.04(m,2H),2.06-2.13(m,2H),2.28-2.32(m,1H),2.32(s,3H),2.76-2.82(m,2H),3.10-3.20(m,3H),3.48-3.52(m,1H),4.39-4.44(m,1H),4.67(s,2H),4.97-4.98(m,1H),6.95(d,J=9.1Hz,1H),6.96-6.99(m,1H),7.04-7.06(m,1H),7.14-7.19(m,2H),7.33(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.66(d,J=2.7Hz,1H),8.59(s,1H).
ESI-MS：m/z=471(M+H)+.
(實施例46)(R)-1-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例68之化合物(0.0400g，0.0934mmol)及2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(0.0143g，0.112mmol)溶解於DMF(1.00mL)，於室溫添加HATU(0.0426g，0.112mmol)及二異丙基乙基胺(0.0245mL，0.140mmol)。於相同溫度攪拌16小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=40/60~10/90)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以 下，實施例46之化合物)(0.0425g，0.0791mmol，85%)。使用掌性管柱而分析的結果，獲得的實施例46之化合物之保持時間為20.0分鐘，此時之光學純度為99.9%ee。使用掌性管柱的分析條件如下。
測定機器：島津製作所 高速液體層析LC-2010CHT
管柱：DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES股份有限公司CHIRALCEL OZ-3R 0.46cmφ×15cm粒徑3μm
管柱溫度：40℃
移動相：(A液)20mM磷酸二氫鉀水溶液、(B液)乙腈
移動相之組成：A液：B液=45：55，送液30分鐘。
流速：1.0mL/分鐘
檢測：UV(210nm)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.68(m,2H),1.76-1.81(m,3H),1.97-2.05(m,2H),2.07-2.14(m,2H),2.32(s,3H),2.37-2.41(m,1H),2.77-2.82(m,2H),3.15-3.21(m,2H),3.29-3.36(m,1H),3.72-3.75(m,1H),4.40-4.46(m,1H),5.27-5.28(m,1H),5.30(d,J=15.9Hz,1H),5.39(d,J=15.9Hz,1H),6.95-7.00(m,2H),7.04-7.06(m,1H),7.15-7.19(m,2H),7.38(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.75(d,J=0.9Hz,1H),7.78(d,J=2.7Hz,1H),7.81(d,J=0.9Hz,1H),8.24(s,1H).
ESI-MS：m/z=537(M+H)+.
(實施例47)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-(1H-咪唑-1-基)乙酸代替2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸，除此以外，藉由與實施例46同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例47之化合物)(0.0246g，0.0459mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44-1.55(m,1H),1.62-1.84(m,3H),1.90-2.04(m,3H),2.07-2.13(m,2H),2.22-2.25(m,1H),2.32(s,3H),2.77-2.82(m,2H),3.15-3.20(m,2H),3.39-3.46(m,1H),3.67-3.70(m,1H),4.40-4.44(m,1H),4.84(d,J=16.8Hz,1H),4.89(d,J=16.8Hz,1H),5.16-5.17(m,1H),6.92(d,J=9.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.98-7.00(m,1H),7.04-7.06(m,1H),7.12-7.19(m,4H),7.51(s,1H),7.62(d,J=2.3Hz,1H),8.15(s,1H).
ESI-MS：m/z=536(M+H)+.
(實施例48)(R)-1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-(1H-吡唑-1-基)乙酸代替2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸，除此以外，藉由與實施例46同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例48之化合物)(0.0246g，0.0459mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.76(m,5H),1.98-2.06(m,2H),2.08-2.15(m,2H),2.32(s,3H),2.51-2.54(m,1H),2.78-2.83(m,2H),3.02-3.09(m,1H),3.16-3.22(m,2H),3.63-3.67(m,1H),4.41-4.47(m,1H),4.98(d,J=14.5Hz,1H),5.21(d,J=14.5Hz,1H),5.40-5.41(m,1H),6.38-6.39(m,1H),6.96-7.00(m,1H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),7.05-7.07(m,1H),7.15-7.19(m,2H),7.46(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.52(d,J=2.1Hz,1H),7.56(d,J=2.1Hz,1H),7.67(d,J=2.5Hz,1H),8.86(s,1H).
ESI-MS：m/z=536(M+H)+.
(實施例49)(R)-1-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙酸代替2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸，除此以外，藉由與實施例46同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例49之化合物)(0.0389g，0.0724mmol，77%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54-1.88(m,5H),1.94-2.02(m,2H),2.06-2.11(m,2H),2.26-2.31(m,1H),2.31(s,3H),2.75-2.81(m,2H),3.13-3.19(m,2H),3.55-3.69(m,2H),4.39-4.43(m,1H),4.90(d,J=17.2Hz,1H),5.00(d,J=17.2Hz,1H),5.17-5.18(m,1H),6.92(d,J=8.6Hz,1H),6.95-6.99(m,1H),7.03-7.05(m,1H),7.14-7.21(m,3H),7.65(d,J=2.3Hz,1H),8.17(s,2H),8.58(s,1H).
ESI-MS：m/z=537(M+H)+.
(實施例50)(R)-1-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸鈉代替2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸，除此以外，藉由與實施例46同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例50之化合物)(0.0438g，0.0816mmol，87%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52-1.68(m,2H),1.75-1.86(m,3H),1.97-2.04(m,2H),2.08-2.13(m,2H),2.32(s,3H),2.35-2.38(m,1H),2.77-2.83(m,2H),3.15-3.21(m,2H),3.30-3.37(m,1H),3.72-3.75(m,1H),4.42-4.45(m,1H),5.10(d,J=15.4Hz,1H),5.20(d, J=15.4Hz,1H),5.25-5.26(m,1H),6.94-6.99(m,2H),7.04-7.06(m,1H),7.15-7.19(m,2H),7.29(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.63(d,J=2.3Hz,1H),8.00(s,1H),8.21(s,1H),8.24(s,1H).
ESI-MS：m/z=537(M+H)+.
(實施例51)(R)-1-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸代替2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸，除此以外，藉由與實施例46同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例51之化合物)(0.0351g，0.0654mmol，70%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.62(m,2H),1.69-1.76(m,3H),1.98-2.06(m,2H),2.08-2.15(m,2H),2.32(s,3H),2.47-2.50(m,1H),2.78-2.83(m,2H),2.96-3.03(m,1H),3.16-3.21(m,2H),3.53-3.56(m,1H),4.42-4.47(m,1H),5.31(d,J=15.0Hz,1H),5.38-5.39(m,1H),5.55(d,J=15.0Hz,1H),6.98(d,J=9.1Hz,1H),6.98-7.00(m,1H),7.05-7.06(m,1H),7.15-7.19(m,2H),7.44(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.65(d,J=2.7Hz,1H),7.73(s,2H),8.46(s,1H).
ESI-MS：m/z=537(M+H)+.
(實施例52)(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-(1H-四唑-1-基)乙酸代替2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸，除此以外，藉由與實施例46同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例52之化合物)(0.0274g，0.0509mmol，73%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.57-1.81(m,3H),1.88-1.91(m,2H),1.96-2.04(m,2H),2.07-2.13(m,2H),2.25-2.29(m,1H),2.32(s,3H),2.77-2.83(m,2H),3.15-3.20(m,2H),3.49-3.57(m,1H),3.71-3.74(m,1H),4.41-4.46(m,1H),5.15-5.16(m,1H),5.39(d,J=16.6Hz,1H),5.45(d,J=16.6Hz,1H),6.94-7.00(m,2H),7.04-7.06(m,1H),7.14-7.19(m,2H),7.22(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.66(d,J=2.4Hz,1H),7.83(s,1H),8.84(s,1H).
ESI-MS：m/z=538(M+H)+.
(參考例69)2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙酸乙酯之合成：
將2-(1H-四唑-5-基)乙酸乙酯(0.500g，3.20mmol)溶解於二氯乙烷(6.40mL)，於室溫添加無水乙酸(0.393mL，4.16mmol)。於100℃攪拌11小時後，於反應溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以1M氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=70/30~40/60)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例69之化合物)(0.0908g，0.534mmol，17%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.29(t,J=7.2Hz,3H),2.55(s,3H),3.92(s,2H),4.23(q,J=7.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=171(M+H)+.
(參考例70)2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙酸鈉之合成：
將參考例69之化合物(0.0900g，0.529mmol)溶解於THF(1.00mL)及乙醇(1.00mL)，於室溫添加1M氫氧化鈉水溶液(1.06mL，1.06mmol)。於相同溫度攪拌2小時後，將反應溶液減壓濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例70之化合物)(0.0835g，0.509mmol，96%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：2.41(s,3H),3.38(s,2H).
ESI-MS：m/z=143(M+H)+.
(實施例53)(R)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例70之化合物代替2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸，除此以外，藉由與實施例46同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例53之化合物)(0.0333g，0.0603mmol，65%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.63(m,3H),1.72-1.75(m,2H),1.97-2.05(m,2H),2.07-2.14(m,2H),2.32(s,3H),2.54-2.62(m,1H),2.58(s,3H),2.76-2.82(m,2H),3.16-3.21(m,2H),3.24-3.31(m,1H),3.58-3.61(m,1H),3.92(d,J=16.8Hz,1H),4.19(d,J=16.8Hz,1H),4.40-4.46(m,1H),5.50-5.51(m,1H),6.96-6.99(m,1H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),7.04-7.06(m,1H),7.15-7.19(m,2H),7.61(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),8.03(d,J=2.7Hz,1H),9.19(s,1H).
ESI-MS：m/z=552(M+H)+.
(實施例54)(R)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-(吡啶-2-基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-(吡啶-2-基)乙酸 鹽酸鹽代替2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸，除此以外，藉由與實施例46同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例54之化合物)(0.0390g，0.0713mmol，76%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.66(m,4H),1.74-1.75(m,1H),2.00-2.07(m,2H),2.10-2.16(m,2H),2.33(s,3H),2.59-2.61(m,1H),2.79-2.84(m,2H),2.95-3.03(m,1H),3.17-3.22(m,2H),3.65-3.68(m,1H),4.03(d,J=16.3Hz,1H),4.29(d,J=16.3Hz,1H),4.44-4.48(m,1H),5.53-5.54(m,1H),6.96-7.00(m,1H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),7.05-7.07(m,1H),7.15-7.19(m,3H),7.26-7.29(m,1H),7.42(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.60(d,J=2.7Hz,1H),7.68-7.72(m,1H),8.32-8.33(m,1H),9.54(s,1H).
ESI-MS：m/z=547(M+H)+.
(實施例55)(R)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-(吡啶-3-基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-(吡啶-3-基)乙酸 鹽酸鹽代替2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸，除此以外，藉由與實施例46同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例55之化合物)(0.0316g，0.0578mmol，62%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.34-1.45(m,1H),1.55-1.75(m,3H),1.89-2.05(m,3H),2.07-2.14(m,2H),2.26-2.29(m,1H),2.32(s,3H),2.77-2.83(m,2H),3.15-3.22(m,3H),3.80-3.87(m,1H),3.83(s,2H),4.41-4.44(m,1H),5.26(d,J=5.4Hz,1H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),6.96-7.00(m,1H),7.04-7.06(m,1H),7.15-7.19(m,2H),7.23(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.29(dd,J=8.2,5.0Hz,1H),7.57(d,J=2.5Hz,1H),7.62-7.64(m,1H),8.14(s,1H),8.53(d,J=1.8Hz,1H),8.54-8.56(m,1H).
ESI-MS：m/z=547(M+H)+.
(實施例56)(R)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-(吡啶-4-基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-(吡啶-4-基)乙酸 鹽酸鹽代替2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸，除此以外，藉由與實施例46同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例56之化合物)(0.0360g，0.0658mmol，70%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32-1.42(m,1H),1.56-1.63(m,1H),1.70-1.72(m,2H),1.87-2.05(m,3H),2.07-2.14(m,2H),2.26-2.29(m,1H),2.32(s,3H),2.77-2.83(m,2H),3.13-3.20(m,3H),3.75-3.79(m,1H),3.83(s,2H),4.41-4.44(m,1H),5.26-5.27(m,1H),6.94(d,J=9.1Hz,1H),6.96-7.00(m,1H),7.04-7.06(m,1H),7.15-7.22(m,5H),7.61(d,J=2.7Hz,1H),8.12(s,1H),8.58(d,J=6.3Hz,2H).
ESI-MS：m/z=547(M+H)+.
(參考例71)(R)-(2-(2-((3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-2-側氧乙基)胺甲酸 三級丁酯之合成：
將參考例64之化合物(0.0800g，0.187mmol)及2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙酸(0.0393g，0.224mmol)溶解於DMF(1.00mL)，於室溫添加HATU(0.0851g，0.224mmol)及二異丙基乙基胺(0.0490mL，0.280mmol)。於相同溫度攪拌16小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=70/30~40/60)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例71之化合物)(0.101g，0.173mmol，93%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(s,9H),1.51-1.62(m,2H),1.72-1.87(m,3H),1.97-2.13(m,4H),2.32(s,3H),2.32-2.37(m,1H),2.76-2.82(m,2H),3.15-3.22(m,3H),3.70-3.73(m,1H),3.92-3.97(m,1H),4.09-4.14(m,1H),4.41-4.44(m,1H),5.28-5.29(m,1H),5.39-5.44(m,1H),6.94-6.99(m,2H),7.04-7.06(m,1H),7.14-7.19(m,2H),7.41(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.64(d,J=2.3Hz,1H),8.07(s,1H).
ESI-MS：m/z=585(M+H)+.
(實施例57)(R)-1-(2-胺基乙醯基)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例71之化合物(0.100g，0.171mmol)溶解於二氯甲烷(1.60mL)，於0℃添加三氟乙酸(0.400mL，5.19mmol)。於室溫攪拌2小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以胺基矽膠管柱層析(氯仿/甲醇=100/0~98/2)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例57之化合物)(0.0752g，0.155mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.64(m,2H),1.72-1.76(m,2H),1.89-2.13(m,5H),2.28-2.32(m,1H), 2.32(s,3H),2.76-2.82(m,2H),3.15-3.20(m,3H),3.58-3.67(m,3H),4.40-4.45(m,1H),5.24-5.25(m,1H),6.94-6.99(m,2H),7.04-7.06(m,1H),7.14-7.19(m,2H),7.31(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.62(d,J=2.7Hz,1H),8.13(s,1H).
ESI-MS：m/z=486(M+H)+.
(參考例72)(R)-(3-(2-((3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-3-側氧丙基)胺甲酸 三級丁酯之合成：
使用3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸代替2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙酸，除此以外，藉由與參考例71同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例72之化合物)(0.0548g，0.0915mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41(s,9H),1.47-1.59(m,2H),1.72-1.75(m,2H),1.82-1.89(m,1H),1.96-2.03(m,2H),2.07-2.13(m,2H),2.32(s,3H),2.32-2.35(m,1H),2.54-2.71(m,2H),2.76-2.82(m,2H),3.12-3.20(m,3H),3.41-3.53(m,2H),3.77-3.80(m,1H),4.39-4.45(m,1H),5.10-5.15(m,1H),5.29-5.30(m,1H),6.94-6.99(m,2H),7.04-7.06(m,1H),7.14-7.19(m,2H),7.39-7.41(m,1H),7.66(d,J=2.7Hz,1H),8.34(s,1H).
ESI-MS：m/z=599(M+H)+.
(實施例58)(R)-1-(3-胺基丙醯基)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例72之化合物代替參考例71之化合物，除此以外，藉由與實施例57同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例58之化合物)(0.0300g，0.0601mmol，69%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.56(m,2H),1.73-1.76(m,3H),1.96-2.04(m,2H),2.07-2.12(m,2H),2.31(s,3H),2.40-2.43(m,1H),2.54(dt,J=15.1,6.1Hz,1H),2.71-2.82(m,3H),3.10-3.20(m,5H),3.85-3.88(m,1H),4.39-4.43(m,1H),5.40-5.41(m,1H),6.93-6.99(m,2H),7.04-7.06(m,1H),7.14-7.18(m,2H),7.33(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.56(d,J=2.3Hz,1H),8.77(s,1H).
ESI-MS：m/z=499(M+H)+.
(參考例73)(R)-(3-(2-((3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-3-側氧丙基)(甲基)胺甲酸 三級丁酯之合成：
使用3-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸代替2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙酸，除此以外，藉由與參考例71同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例73之化合物)(0.0559g，0.0912mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35-1.49(m,3H),1.56(s,9H),1.68-1.74(m,2H),1.96-2.03(m,2H),2.06-2.13(m,2H),2.32(s,3H),2.39-2.42(m,1H),2.54-2.82(m,5H),2.92(s,3H),3.15-3.28(m,3H),3.80-3.83(m,1H),3.93-3.96(m,1H),4.39-4.45(m,1H),5.35-5.36(m,1H),6.93-6.99(m,2H),7.04-7.06(m,1H),7.14-7.19(m,2H),7.56-7.58(m,1H),7.75-7.75(m,1H),8.85(s,1H).
ESI-MS：m/z=613(M+H)+.
(實施例59)(R)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-(3-(甲基胺基)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例73之化合物代替參考例71之化合物，除此以外，藉由與實施例57同樣的程序，獲得呈白色固 體之標題化合物(以下，實施例59之化合物)(0.0318g，0.0620mmol，70%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.57(m,2H),1.72-1.75(m,3H),1.96-2.12(m,4H),2.32(s,3H),2.39-2.41(m,1H),2.45(s,3H),2.55-2.62(m,1H),2.76-2.83(m,3H),2.93-2.97(m,2H),3.11-3.20(m,3H),3.84-3.87(m,1H),4.40-4.44(m,1H),5.39-5.40(m,1H),6.94-6.99(m,2H),7.04-7.06(m,1H),7.14-7.19(m,2H),7.33(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.53(d,J=2.3Hz,1H),8.67(s,1H).
ESI-MS：m/z=513(M+H)+.
(實施例60)(R)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-(2-氰基胍基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將實施例57之化合物(0.0350g，0.0722mmol)溶解於二氯甲烷(1.00mL)，於室溫添加N-氰基亞胺代碳酸二苯酯(diphenyl N-cyanocarbonimidate)(0.0206g，0.0866mmol)。於相同溫度攪拌3小時後，將反應溶液濃縮。獲得的粗生成物未純化而用於後續反應。
將上述之粗生成物溶解於乙腈(1.00mL)，於室溫添加氨水溶液(25%，0.125mL，1.44mmol)。於50℃攪拌22 小時後，將反應溶液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇=100/0~98/2)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例60之化合物)(0.0360g，0.0652mmol，90%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：1.34-1.46(m,2H),1.61-1.67(m,3H),1.79-1.86(m,2H),2.02-2.08(m,2H),2.15-2.19(m,1H),2.25(s,3H),2.74-2.80(m,2H),3.03-3.08(m,2H),3.31-3.39(m,1H),3.61-3.64(m,1H),4.00(dd,J=17.4,4.3Hz,1H),4.11(dd,J=17.4,4.3Hz,1H),4.55-4.58(m,1H),5.08-5.09(m,1H),6.92(brs,2H),6.92-6.96(m,1H),7.02-7.03(m,1H),7.12-7.16(m,2H),7.23(d,J=9.1Hz,1H),7.42(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.75(d,J=2.7Hz,1H),9.84(s,1H).
ESI-MS：m/z=522(M+H)+.
(實施例61)(R)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-(2-氰基-3-甲基胍基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用甲基胺-甲醇溶液代替氨水溶液，除此以外，藉由與實施例60同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例61之化合物)(0.0266g，0.0470mmol，57%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：1.32-1.50(m,2H),1.63-1.69(m,3H),1.79-1.86(m,2H),2.03-2.07(m,2H),2.14-2.18(m,1H),2.25(s,3H),2.70(d,J=4.6Hz,3H),2.74-2.80(m,2H),3.03-3.07(m,2H),3.37-3.43(m,1H),3.66-3.69(m,1H),3.95-4.00(m,1H),4.17(dd,J=16.9,5.0Hz,1H),4.56-4.57(m,1H),5.06-5.07(m,1H),6.76(brs,1H),6.92-6.96(m,1H),7.01-7.03(m,1H),7.12-7.16(m,3H),7.22-7.25(m,1H),7.40-7.47(m,1H),7.77(d,J=2.3Hz,1H),9.87(s,1H).
ESI-MS：m/z=566(M+H)+.
(實施例62)(R)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-脲基乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將實施例57之化合物(0.0400g，0.0825mmol)溶解於二氯甲烷(1.00mL)，於0℃添加三乙基胺(0.0287mL，0.206mmol)及三甲基矽基異氰酸酯(0.0134mL，0.0990mmol)。於室溫攪拌24小時後，於反應溶液中添加甲醇，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇=100/0~94/6)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例62之化合物)(0.0384g，0.0727mmol，88%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：1.33-1.44(m,2H),1.61-1.67(m,3H),1.79-1.87(m,2H),2.03-2.08(m,2H),2.15-2.18(m,1H),2.25(s,3H),2.74-2.80(m,2H),3.03-3.08(m,2H),3.33-3.39(m,1H),3.68-3.71(m,1H),3.89(dd,J=17.0,4.8Hz,1H),3.98(dd,J=17.0,4.8Hz,1H),4.55-4.58(m,1H),5.08-5.09(m,1H),5.72(s,2H),6.09(brs,1H),6.92-6.96(m,1H),7.02-7.03(m,1H),7.12-7.16(m,2H),7.22(d,J=9.1Hz,1H),7.44(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.78(d,J=2.3Hz,1H),9.82(s,1H).
ESI-MS：m/z=528(M+H)+.
(參考例74)(R)-1-(2-(3-苄醯基硫脲基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將實施例57之化合物(0.0500g，0.103mmol)溶解於二氯甲烷(1.00mL)，於室溫添加異硫氰酸苄醯酯(0.0152mL，0.113mmol)。於相同溫度攪拌0.5小時後，於反應溶液中添加甲醇，並減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=80/20~50/50)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例74之化合物)(0.0501g，0.0773mmol，75%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.67(m,2H),1.75-1.86(m,2H),1.89-2.04(m,3H),2.05-2.13(m,2H),2.31(s,3H),2.33-2.37(m,1H),2.76-2.82(m,2H),3.14-3.20(m,2H),3.27-3.35(m,1H),3.76-3.79(m,1H),4.39-4.45(m,1H),4.51(dd,J=17.7,4.3Hz,1H),4.66(dd,J=17.7,4.3Hz,1H),5.31-5.33(m,1H),6.93-6.99(m,2H),7.04-7.05(m,1H),7.14-7.18(m,2H),7.32(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.51-7.55(m,2H),7.62-7.68(m,2H),7.88-7.90(m,2H),8.06(s,1H),9.10(s,1H),11.49(s,1H).
ESI-MS：m/z=648(M+H)+.
(實施例63)(R)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-硫脲基乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例74之化合物(0.0500g，0.0771mmol)溶解於THF(0.500mL)及甲醇(0.500mL)，於室溫添加1M氫氧化鈉水溶液(0.154mL，0.154mmol)。於相同溫度攪拌0.5小時後，於反應溶液中添加1M鹽酸，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇=100/0~98/2)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例63之化合物)(0.0264g，0.0485mmol，63%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：1.34-1.48(m,2H),1.62-1.69(m,3H),1.79-1.87(m,2H),2.03-2.08(m,2H),2.17-2.20(m,1H),2.25(s,3H),2.74-2.80(m,2H),3.03-3.08(m,2H),3.36-3.40(m,1H),3.64-3.67(m,1H),4.29-4.41(m,2H),4.55-4.59(m,1H),5.10-5.11(m,1H),6.92-6.96(m,1H),7.02-7.03(m,1H),7.12-7.16(m,2H),7.23(d,J=9.1Hz,1H),7.34(brs,2H),7.43(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.69(brs,1H),7.75(d,J=2.3Hz,1H),9.81(s,1H).
ESI-MS：m/z=544(M+H)+.
(參考例75)(R)-N-(2-(2-((3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-2-側氧乙基)胺磺醯基胺甲酸 三級丁酯之合成：
將氯磺醯異氰酸酯(chlorosulfonyl isocyanate)(0.00790mL，0.0908mmol)溶解於二氯甲烷(1.00mL)，於0℃添加三級丁醇(0.00947mL，0.0990mmol)。於相同溫度攪拌0.5小時後，於0℃添加實施例57之化合物(0.0400g，0.0825mmol)及三乙基胺(0.0287mL，0.206mmol)。於室溫攪拌4小時後，於反應溶液中添加甲醇，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱 層析(正己烷/乙酸乙酯=80/20~50/50)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例75之化合物)(0.0278g，0.0419mmol，51%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(s,9H),1.50-1.66(m,2H),1.73-1.88(m,3H),1.96-2.06(m,2H),2.06-2.12(m,2H),2.32(s,3H),2.32-2.34(m,1H),2.77-2.82(m,2H),3.15-3.20(m,2H),3.25-3.32(m,1H),3.61-3.65(m,1H),4.12(d,J=16.3Hz,1H),4.19(d,J=16.3Hz,1H),4.40-4.45(m,1H),5.23-5.25(m,1H),6.10(brs,1H),6.94-7.00(m,2H),7.04-7.06(m,1H),7.15-7.19(m,2H),7.33(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.64(d,J=2.7Hz,1H),7.98(s,1H).
ESI-MS：m/z=664(M+H)+.
(實施例64)(R)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-(胺磺醯基胺基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例75之化合物(0.0250g，0.0376mmol)溶解於二氯甲烷(0.800mL)，於0℃添加三氟乙酸(0.200mL，2.60mmol)。於室溫攪拌5小時後、於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減 壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=50/50~10/90)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例64之化合物)(0.00821g，0.0145mmol，39%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：1.47-1.64(m,2H),1.71-1.75(m,3H),1.94-2.02(m,2H),2.06-2.11(m,2H),2.26-2.31(m,1H),2.31(s,3H),2.76-2.81(m,2H),3.13-3.18(m,2H),3.28-3.34(m,1H),3.55-3.58(m,1H),3.96(dd,J=16.8,5.0Hz,1H),4.06(dd,J=16.8,5.0Hz,1H),4.40-4.42(m,1H),5.16(s,2H),5.23-5.24(m,1H),5.87-5.90(m,1H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),6.95-6.99(m,1H),7.03-7.05(m,1H),7.14-7.18(m,2H),7.33(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),8.20(s,1H).
ESI-MS：m/z=564(M+H)+.
(實施例65)(R)-4-(2-((3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-4-側氧丁酸甲酯之合成：
使用4-氯-4-側氧丁酸甲酯代替乙醯氯，除此以外，藉由與實施例43同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例65之化合物)(0.0587g，0.108mmol，93%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.56(m,2H),1.71-1.78(m,3H),1.96-2.04(m,2H),2.08-2.13(m,2H),2.32(s,3H),2.42-2.49(m,2H),2.62-2.68(m,1H),2.76-2.82(m,2H),2.87-2.94(m,1H),3.03(ddd,J=17.0,10.4,4.2Hz,1H),3.14-3.20(m,3H),3.74(s,3H),3.94-3.97(m,1H),4.39-4.45(m,1H),5.43-5.44(m,1H),6.95(d,J=9.1Hz,1H),6.97-7.00(m,1H),7.04-7.06(m,1H),7.14-7.19(m,2H),7.60(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.71(d,J=2.7Hz,1H),8.29(s,1H).
ESI-MS：m/z=542(M+H)+.
(實施例66)(R)-1-(4-胺基-4-側氧丁醯基)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將實施例65之化合物(0.0519g，0.0957mmol)溶解於THF(1.00mL)及甲醇(1.00mL)，於室溫添加1M氫氧化鈉水溶液(1.01mL，1.01mmol)。於相同溫度攪拌2小時後，將反應溶液濃縮。獲得的粗生成物未純化而用於後續反應。
將上述之粗生成物及氯化銨(0.0308g，0.575mmol)懸浮於DMF(1.00mL)，於室溫添加HATU(0.0547g，0.144mmol)及二異丙基乙基胺(0.0502mL，0.287mmol)。 於相同溫度攪拌16小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇=100/0~95/5)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例66之化合物)(0.0413g，0.0784mmol，82%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39-1.56(m,2H),1.63-1.76(m,3H),1.96-2.13(m,4H),2.32(s,3H),2.40-2.60(m,3H),2.76-2.81(m,2H),2.93-2.97(m,2H),3.15-3.20(m,3H),3.95-3.99(m,1H),4.39-4.43(m,1H),5.38(brs,1H),5.44-5.45(m,1H),5.65(brs,1H),6.93-6.99(m,2H),7.04-7.06(m,1H),7.15-7.19(m,2H),7.55(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.78(d,J=2.7Hz,1H),8.42(s,1H).
ESI-MS：m/z=527(M+H)+.
(實施例67)(R)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-(氧呾-3-基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-(氧呾-3-基)乙酸代替2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸，除此以外，藉由與實施例46同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例67之化合物)(0.0349g，0.0663mmol，71%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.62(m,2H),1.72-1.81(m,2H),1.93-2.04(m,3H),2.06-2.13(m,2H),2.24-2.28(m,1H),2.32(s,3H),2.76-2.93(m,4H),3.15-3.23(m,3H),3.40-3.47(m,1H),3.79-3.82(m,1H),4.40-4.44(m,3H),4.90-4.96(m,2H),5.19-5.20(m,1H),6.93(d,J=9.1Hz,1H),6.96-7.00(m,1H),7.04-7.06(m,1H),7.15-7.19(m,2H),7.23(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.62(d,J=2.7Hz,1H),8.16(s,1H).
ESI-MS：m/z=526(M+H)+.
(實施例68)(R)-1-(2-乙醯胺乙醯基)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將實施例57之化合物(0.0400g，0.0825mmol)溶解於二氯甲烷(1.00mL)，於0℃添加乙醯氯(0.00704mL，0.0990mmol)及三乙基胺(0.0172mL，0.124mmol)。於相同溫度攪拌1小時後，於反應溶液中添加甲醇，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇=100/0~98/2)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例68之化合物)(0.0363g，0.0689mmol，83%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.65(m,2H),1.74-1.88(m,3H),1.96-2.04(m,2H),2.07-2.13(m,2H), 2.08(s,3H),2.32(s,3H),2.32-2.37(m,1H),2.77-2.82(m,2H),3.15-3.27(m,3H),3.71-3.74(m,1H),4.09(dd,J=17.4,4.3Hz,1H),4.20(dd,J=17.4,4.3Hz,1H),4.41-4.45(m,1H),5.26-5.27(m,1H),6.51-6.53(m,1H),6.94-7.00(m,2H),7.04-7.06(m,1H),7.15-7.19(m,2H),7.37(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.64(d,J=2.7Hz,1H),8.02(s,1H).
ESI-MS：m/z=527(M+H)+.
(實施例69)(R)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用甲磺醯氯代替乙醯氯，除此以外，藉由與實施例68同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例69之化合物)(0.0267g，0.0474mmol，58%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.70(m,2H),1.73-1.91(m,3H),1.96-2.13(m,4H),2.27-2.32(m,1H),2.32(s,3H),2.77-2.82(m,2H),3.00(s,3H),3.15-3.20(m,2H),3.29-3.37(m,1H),3.59-3.62(m,1H),4.04(dd,J=16.9,4.6Hz,1H),4.08(dd,J=16.9,4.6Hz,1H),4.41-4.45(m,1H),5.22-5.23(m,1H),5.60(t,J=4.6Hz,1H),6.95(d,J=8.9Hz,1H),6.96-7.00(m,1H),7.04-7.06(m, 1H),7.15-7.19(m,2H),7.30(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.67(d,J=2.5Hz,1H),7.94(s,1H).
ESI-MS：m/z=563(M+H)+.
(實施例70)(R)-N-(3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)-氧基)苯基)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-氰基乙酸代替2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸，除此以外，藉由與實施例46同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例70之化合物)(0.238g，0.481mmol，76%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52-1.71(m,2H),1.74-1.86(m,2H),1.89-2.03(m,3H),2.07-2.14(m,2H),2.24-2.30(m,1H),2.32(s,3H),2.77-2.83(m,2H),3.15-3.20(m,2H),3.40(td,J=13.1,2.7Hz,1H),3.56-3.66(m,3H),4.40-4.47(m,1H),5.18(d,J=5.0Hz,1H),6.94-6.99(m,2H),7.05(d,J=7.7Hz,1H),7.14-7.19(m,2H),7.26-7.29(m,1H),7.65(d,J=2.7Hz,1H),7.92(brs,1H).
ESI-MS：m/z=495(M+H)+.
(參考例76)4-(4-(2-氯-4-硝基苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈之合成：
使用4-氟苯甲腈代替1-氟-4-(甲基磺醯基)苯，除此以外，藉由與參考例41同樣的程序，獲得呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例76之化合物)(0.128g，0.358mmol，70%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.00-2.15(m,4H),3.45-3.50(m,2H),3.57-3.63(m,2H),4.79-4.83(m,1H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),7.03(d,J=9.0Hz,1H),7.52(d,J=9.0Hz,2H),8.16(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),8.33(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=358(M+H)+.
(參考例77)4-(4-(4-胺基-2-氯苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈之合成：
使用參考例76之化合物代替參考例7之化合物，除此以外，藉由與參考例8同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例77之化合物)(0.101g，0.308mmol，888%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.89-2.04(m,4H),3.28-3.34(m,2H),3.54(s,2H),3.64-3.70(m,2H),4.34-4.39(m,1H),6.53(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.74(d, J=2.7Hz,1H),6.83(d,J=8.6Hz,1H),6.88(d,J=9.1Hz,2H),7.49(d,J=9.1Hz,2H).
ESI-MS：m/z=328(M+H)+.
(參考例78)(R)-2-((3-氯-4-((1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
將參考例77之化合物(0.0600g，0.183mmol)及(R)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(0.0504g，0.220mmol)溶解於DMF(1.00mL)，於室溫添加HATU(0.0840g，0.220mmol)及二異丙基乙基胺(0.0480mL，0.275mmol)。於相同溫度攪拌16小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=80/20~50/50)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例78之化合物)(0.100g，0.186mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.48(m,2H),1.52(s,9H),1.58-1.70(m,3H),1.92-2.06(m,4H),2.31-2.34(m,1H),2.79-2.86(m,1H),3.34-3.40(m,2H),3.60-3.67(m,2H),4.06(brs,1H),4.52-4.57(m,1H),4.83-4.86(m,1H),6.88(d,J=9.1Hz,2H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),7.32(dd, J=8.6,2.7Hz,1H),7.49(d,J=9.1Hz,2H),7.63(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=539(M+H)+.
(參考例79)(R)-N-(3-氯-4-((1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例78之化合物(0.0990g，0.184mmol)溶解於乙酸乙酯(0.918mL)，於0℃添加氯化氫-乙酸乙酯溶液(4.0M，0.918mL，3.67mmol)。於室溫攪拌4小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例79之化合物)(0.0653g，0.149mmol，81%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.64(m,4H),1.79-1.83(m,1H),1.92-2.06(m,5H),2.73-2.80(m,1H),3.04-3.08(m,1H),3.34-3.40(m,3H),3.60-3.67(m,2H),4.51-4.56(m,1H),6.88(d,J=9.1Hz,2H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),7.46(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.49(d,J=9.1Hz,2H),7.66(d,J=2.7Hz,1H),8.84(s,1H).
ESI-MS：m/z=439(M+H)+.
(實施例71)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例79之化合物(0.0200g，0.0456mmol)溶解於二氯甲烷(1.45mL)，於0℃添加三乙基胺(0.00953mL，0.0683mmol)及乙醯氯(0.00389mL，0.0547mmol)。於相同溫度攪拌1小時後，於反應溶液中添加甲醇，並減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇=100/0~98/2)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例71之化合物)(0.0212g，0.0441mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.61(m,2H),1.72-1.78(m,2H),1.90-2.04(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.12-3.19(m,1H),3.33-3.39(m,2H),3.60-3.66(m,2H),3.75-3.78(m,1H),4.51-4.56(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.88(d,J=9.1Hz,2H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),7.31(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.49(d,J=9.1Hz,2H),7.64(d,J=2.7Hz,1H),8.35(s,1H).
ESI-MS：m/z=481(M+H)+.
(實施例72)(R)-N-(3-氯-4-((1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用甲磺醯氯代替乙醯氯，除此以外，藉由與實施例71同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例72之化合物)(0.0208g，0.0402mmol，88%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.57(m,1H),1.60-1.67(m,2H),1.69-1.74(m,1H),1.78-1.80(m,1H),1.93-2.03(m,4H),2.45-2.48(m,1H),3.02(s,3H),3.13-3.20(m,1H),3.35-3.41(m,2H),3.60-3.67(m,2H),3.90-3.93(m,1H),4.54-4.59(m,2H),6.89(d,J=9.1Hz,2H),6.95(d,J=9.1Hz,1H),7.33(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.50(d,J=9.1Hz,2H),7.69(d,J=2.7Hz,1H),8.11(s,1H).
ESI-MS：m/z=517(M+H)+.
(實施例73)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例79之化合物(0.0200g，0.0456mmol)及2-(1H-咪唑-1-基)乙酸(0.00690g，0.0547mmol)溶解於DMF(1.00mL)，於室溫添加HATU(0.0208g，0.0547mmol)及二異丙基乙基胺(0.0119mL，0.0683mmol)。於相同溫度攪拌16小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓 濃縮。將獲得的殘渣以胺基矽膠管柱層析(氯仿/甲醇=100/0~98/2)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例73之化合物)(0.0203g，0.0371mmol，81%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.85(m,4H),1.91-2.05(m,5H),2.22-2.26(m,1H),3.34-3.44(m,3H),3.59-3.66(m,2H),3.68-3.71(m,1H),4.51-4.56(m,1H),4.86(d,J=16.3Hz,1H),4.90(d,J=16.3Hz,1H),5.15-5.17(m,1H),6.88(d,J=9.1Hz,2H),6.90(d,J=8.6Hz,1H),6.96(s,1H),7.13(s,1H),7.17(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.49(d,J=9.1Hz,2H),7.52(s,1H),7.64(d,J=2.3Hz,1H),8.12(s,1H).
ESI-MS：m/z=547(M+H)+.
(參考例80)(R)-2-((3-氯-4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成：
將參考例38之化合物(0.100g，0.259mmol)及(R)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(0.0711g，0.310mmol)溶解於DMF(1.00mL)，於室溫添加HATU(0.118g，0.310mmol)及二異丙基乙基胺(0.0677mL，0.388mmol)。於相同溫度攪拌16小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以 無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~75/25)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例80之化合物)(0.124g，0.207mmol，80%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44-1.69(m,5H),1.52(s,9H),1.95-2.10(m,4H),2.31-2.34(m,1H),2.79-2.86(m,1H),3.11-3.17(m,2H),3.44-3.50(m,2H),4.05-4.08(brm,1H),4.44-4.49(m,1H),4.84-4.85(m,1H),6.91-6.95(m,3H),7.10(d,J=9.1Hz,2H),7.31(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.62(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=598(M+H)+.
(參考例81)(R)-N-(3-氯-4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例80之化合物(0.120g，0.201mmol)溶解於乙酸乙酯(1.00mL)，於0℃添加氯化氫-乙酸乙酯溶液(4.0M，1.00mL，4.01mmol)。於室溫攪拌2小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例81之化合物)(0.0989g，0.199mmol，99%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.63(m,4H),1.79-1.83(m,1H),1.95-2.11(m,5H),2.72-2.79(m,1H),3.03-3.08(m,1H),3.11-3.17(m,2H),3.34(dd,J=9.5,3.6Hz,1H),3.45-3.51(m,2H),4.45-4.50(m,1H),6.92(d,J=9.1Hz,2H),6.95(d,J=9.1Hz,1H),7.11(d,J=9.1Hz,2H),7.45(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.65(d,J=2.3Hz,1H),8.81(s,1H).
ESI-MS：m/z=498(M+H)+.
(實施例74)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例81之化合物(11.0g，22.1mmol)溶解於二氯甲烷(45.0mL)，於0℃添加三乙基胺(3.69mL，26.5mmol)及乙醯氯(1.73mL，24.3mmol)。於相同溫度攪拌2小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。藉由將獲得的殘渣自乙酸乙酯/庚烷進行再結晶，獲得呈白色結晶之標題化合物(以下，實施例74之化合物)(11.2g，20.8mmol，94%)。使用掌性管柱而分析的結果，獲得的實施例74之化合物之保持時間為19.1分鐘，此時之光學純度為99.8%ee。使用掌性管柱的分析條件係與實施例46相同。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.58(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.89-2.10(m,5H),2.21(s,3H),2.25-2.29(m,1H),3.10-3.21(m,3H),3.44-3.50(m,2H),3.75-3.78(m,1H),4.44-4.49(m,1H),5.25-5.26(m,1H),6.91-6.93(m,3H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),7.31(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.64(d,J=2.3Hz,1H),8.36(s,1H).
ESI-MS：m/z=540(M+H)+.
(實施例75)(R)-N-(3-氯-4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用甲磺醯氯代替乙醯氯，除此以外，藉由與實施例71同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例75之化合物)(0.0615g，0.107mmol，82%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.80(m,5H),1.96-2.11(m,4H),2.44-2.47(m,1H),3.02(s,3H),3.12-3.22(m,3H),3.44-3.50(m,2H),3.90-3.93(m,1H),4.47-4.52(m,1H),4.59-4.60(m,1H),6.92(d,J=9.1Hz,2H),6.96(d,J=9.1Hz,1H),7.11(d,J=9.1Hz,2H),7.32(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.68(d,J=2.7Hz,1H),8.09(s,1H).
ESI-MS：m/z=576(M+H)+.
(參考例82)(R)-2-((3-氯-4-((1-(4-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成：
將參考例40之化合物(0.0900g，0.244mmol)及(R)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(0.0671g，0.293mmol)溶解於DMF(1.00mL)，於室溫添加HATU(0.111g，0.293mmol)及二異丙基乙基胺(0.0639mL，0.366mmol)。於相同溫度攪拌16小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=80/20~65/35)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例82之化合物)(0.136g，0.234mmol，96%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.69(m,5H),1.52(s,9H),1.95-2.11(m,4H),2.31-2.34(m,1H),2.79-2.86(m,1H),3.08-3.13(m,2H),3.42-3.48(m,2H),4.06(brs,1H),4.44-4.49(m,1H),4.84-4.85(m,1H),6.42(t,J=74.8Hz,1H),6.91-6.95(m,3H),7.04(d,J=9.1Hz,2H),7.32(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.62(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=580(M+H)+.
(參考例83)(R)-N-(3-氯-4-((1-(4-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例82之化合物(0.120g，0.207mmol)溶解於乙酸乙酯(1.03mL)，於0℃添加氯化氫-乙酸乙酯溶液(4.0M，1.03mL，4.14mmol)。於室溫攪拌2小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例83之化合物)(0.0933g，0.194mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.68(m,4H),1.82-1.85(m,1H),1.94-2.10(m,5H),2.79-2.86(m,1H),3.07-3.18(m,3H),3.41-3.47(m,2H),3.57-3.60(m,1H),4.43-4.48(m,1H),6.42(t,J=74.5Hz,1H),6.91-6.93(m,3H),7.04(d,J=9.1Hz,2H),7.44(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.71(d,J=2.7Hz,1H),9.27(s,1H).
ESI-MS：m/z=480(M+H)+.
(實施例76)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-(4-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例83之化合物(0.0400g，0.0833mmol)溶解於二氯甲烷(1.00mL)，於0℃添加三乙基胺(0.0174mL，0.125mmol)及乙醯氯(0.00711mL，0.100mmol)。於相同溫度攪拌1小時後，於反應溶液中添加甲醇，並減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=60/40~10/90)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例76之化合物)(0.0385g，0.0738mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.61(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.89-2.10(m,5H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),3.07-3.20(m,3H),3.42-3.48(m,2H),3.75-3.78(m,1H),4.43-4.48(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.42(t,J=74.8Hz,1H),6.91-6.93(m,3H),7.04(d,J=9.1Hz,2H),7.31(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),8.33(s,1H).
ESI-MS：m/z=522(M+H)+.
(實施例77)(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((1-(4-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例83之化合物(0.0400g，0.0833mmol)及2-(1H-四唑-1-基)乙酸(0.0128g，0.100mmol)溶解於DMF(1.00mL)，於室溫添加HATU(0.0380g，0.100mmol) 及二異丙基乙基胺(0.0218mL，0.125mmol)。於相同溫度攪拌16小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇=100/0~97/3)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例77之化合物)(0.0350g，0.0593mmol，71%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.57-1.80(m,3H),1.83-1.91(m,2H),1.94-2.02(m,2H),2.03-2.10(m,2H),2.23-2.27(m,1H),3.08-3.13(m,2H),3.41-3.47(m,2H),3.50-3.57(m,1H),3.70-3.74(m,1H),4.44-4.49(m,1H),5.14-5.15(m,1H),5.39(d,J=16.5Hz,1H),5.44(d,J=16.5Hz,1H),6.42(t,J=74.6Hz,1H),6.90-6.94(m,3H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.20(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),7.65(d,J=2.7Hz,1H),7.94(s,1H),8.83(s,1H).
ESI-MS：m/z=590(M+H)+.
(參考例84)3-(2-氯-4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
將3-羥基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.378g，1.88mmol)及氫化鈉(55重量%礦物油分散物，0.0889g，2.05mmol)懸浮於DMF(1.71mL)，於0℃攪拌30分鐘後，於相同溫度添加溶解於DMF(1.71mL)的2-氯-1-氟-4-硝基苯(0.300g，1.71mmol)。於相同溫度攪拌2.5小時後，於反 應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~75/25)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例84之化合物)(0.566g，1.59mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，構形異構物混合物)δ：1.35-1.43(brm,9H),1.56-1.59(m,1H),1.95-2.05(m,3H),3.50-3.79(brm,4H),4.46-4.48(m,1H),7.04(brs,1H),8.15(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.30(s,1H).
ESI-MS：m/z=379(M+Na)+.
(參考例85)3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-苯基哌啶之合成：
將參考例84之化合物(0.200g，0.561mmol)溶解於乙酸乙酯(1.40mL)，於室溫添加氯化氫-乙酸乙酯溶液(4.0M，2.80mL，11.2mmol)。於相同溫度攪拌2小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。獲得的粗生成物未純化而用於後續反應。
將上述之粗生成物溶解於甲苯(1.00mL)，於室溫添加碘苯(0.0650mL，0.584mmol)、乙酸鈀(II)(0.0175g，0.0780mmol)、三-三級丁基膦基四氟硼酸鹽(0.0226g， 0.0780mmol)及三級丁醇鈉(0.112g，1.17mmol)。於120℃攪拌1小時後，將反應溶液過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~75/25)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例85之化合物)(0.0912g，0.274mmol，49%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.71-1.86(m,2H),1.98-2.03(m,1H),2.22-2.25(m,1H),2.89-2.96(m,1H),3.06(dd,J=12.2,8.6Hz,1H),3.50-3.54(m,1H),3.78-3.82(m,1H),4.60-4.66(m,1H),6.86-6.90(m,1H),6.92-6.94(m,2H),7.07(d,J=9.1Hz,1H),7.25-7.29(m,2H),8.15(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.31(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=333(M+H)+.
(參考例86)3-氯-4-((1-苯基哌啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
將參考例85之化合物(0.0900g，0.270mmol)溶解於乙醇(1.35mL)及蒸餾水(0.675mL)，於室溫添加鐵粉(0.0755g，1.35mmol)及氯化銨(0.0723g，1.35mmol)。於80℃攪拌4小時後，將反應溶液過濾，於濾液中加入蒸餾水，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~70/30)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例86之化合物)(0.0592g，0.196mmol，72%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.64-1.76(m,2H),1.92-1.98(m,1H),2.15-2.18(m,1H),2.82-2.88(m,1H),2.94(dd,J=11.8,9.1Hz,1H),3.45-3.49(m,1H),3.53(brs,2H),3.74-3.79(m,1H),4.18-4.24(m,1H),6.52(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.81-6.86(m,1H),6.88(d,J=8.6Hz,1H),6.90-6.93(m,2H),7.22-7.26(m,2H).
ESI-MS：m/z=303(M+H)+.
(實施例78)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((1-苯基哌啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例86之化合物(0.0300g，0.0991mmol)及1-乙醯基哌啶-2-甲酸(0.0204g，0.119mmol)溶解於DMF(1.00mL)，於室溫添加HATU(0.0490g，0.129mmol)及二異丙基乙基胺(0.0260mL，0.149mmol)。於相同溫度攪拌19小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=40/60~10/90)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例78之化合物)(0.0365g，0.0800mmol，81%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.60(m,2H),1.69-1.78(m,4H),1.94-1.97(m,2H),2.17-2.21(m,1H), 2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),2.83-2.89(m,1H),2.95(dd,J=11.8,8.6Hz,1H),3.12-3.20(m,1H),3.47-3.51(m,1H),3.75-3.80(m,2H),4.32-4.39(m,1H),5.25(d,J=5.4Hz,1H),6.83-6.86(m,1H),6.91-6.93(m,2H),6.97(d,J=9.1Hz,1H),7.23-7.32(m,3H),7.63-7.66(m,1H),8.32(s,1H).
ESI-MS：m/z=456(M+H)+.
(參考例87)(S)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用(S)-3-羥基哌啶-1-甲酸 三級丁酯代替3-羥基哌啶-1-甲酸 三級丁酯，除此以外，藉由與參考例84同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例87之化合物)(0.403g，1.13mmol，76%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，構形異構物混合物)δ：1.35-1.43(brm,9H),1.55-1.57(m,1H),1.95-2.05(brm,3H),3.41-3.88(brm,4H),4.44-4.49(m,1H),7.05(brs,1H),8.15(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.30(brs,1H).
ESI-MS：m/z=379(M+Na)+.
(參考例88)(R)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用(R)-3-羥基哌啶-1-甲酸 三級丁酯代替3-羥基哌啶-1-甲酸 三級丁酯，除此以外，藉由與參考例84同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例88之化合物)(0.307g，0.860mmol，58%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，構形異構物混合物)δ：1.35-1.43(brm,9H),1.55-1.58(m,1H),1.95-2.05(brm,3H),3.41-3.88(brm,4H),4.44-4.49(m,1H),7.05(brs,1H),8.15(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.30(brs,1H).
ESI-MS：m/z=379(M+Na)+.
(參考例89)(S)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-苯基哌啶之合成：
使用參考例87之化合物代替參考例84之化合物，除此以外，藉由與參考例85同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例89之化合物)(0.284g，0.853mmol，78%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.71-1.86(m,2H),1.98-2.03(m,1H),2.22-2.25(m,1H),2.89-2.96(m,1H),3.06(dd,J=12.2,8.6Hz,1H),3.49-3.54(m,1H),3.78-3.82(m,1H),4.59-4.66(m,1H),6.86-6.90(m,1H),6.92-6.94(m,2H),7.07(d,J=9.1Hz,1H),7.25-7.29(m,2H),8.14(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.31(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=333(M+H)+.
(參考例90)(R)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-苯基哌啶之合成：
使用參考例88之化合物代替參考例84之化合物，除此以外，藉由與參考例85同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例90之化合物)(0.234g，0.703mmol，86%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.71-1.86(m,2H),1.98-2.03(m,1H),2.22-2.25(m,1H),2.89-2.96(m,1H),3.06(dd,J=11.8,8.6Hz,1H),3.50-3.54(m,1H),3.78-3.82(m,1H),4.59-4.66(m,1H),6.86-6.90(m,1H),6.92-6.94(m,2H),7.07(d,J=9.1Hz,1H),7.24-7.29(m,2H),8.15(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.31(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=333(M+H)+.
(參考例91)(S)-3-氯-4-((1-苯基哌啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例89之化合物代替參考例85之化合物，除此以外，藉由與參考例86同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例91之化合物)(0.260g，0.859mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.62-1.76(m,2H),1.92-1.98(m,1H),2.14-2.18(m,1H),2.82-2.88(m,1H),2.94(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),3.45-3.49(m,1H),3.52(brs,2H),3.74-3.79(m,1H),4.17-4.24(m,1H),6.52(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.73(d,J=2.7Hz,1H),6.81-6.86(m,1H),6.87(d,J=86Hz,1H),6.91-6.93(m,2H),7.22-7.26(m,2H).
ESI-MS：m/z=303(M+H)+.
(參考例92)(R)-3-氯-4-((1-苯基哌啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例90之化合物代替參考例85之化合物，除此以外，藉由與參考例86同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例92之化合物)(0.215g，0.710mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.62-1.76(m,2H),1.92-1.98(m,1H),2.15-2.17(m,1H),2.82-2.88(m,1H),2.94(dd,J=11.8,9.1Hz,1H),3.45-3.49(m,1H),3.52(brs,2H),3.75-3.79(m,1H),4.17-4.24(m,1H),6.52(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.73(d,J=2.7Hz,1H),6.82-6.85(m,1H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),6.91-6.93(m,2H),7.22-7.26(m,2H).
ESI-MS：m/z=303(M+H)+.
(參考例93)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-苯基哌啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
將參考例91之化合物(0.0500g，0.165mmol)及(R)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(0.0454g，0.198mmol)溶解於DMF(1.10mL)，於室溫添加HATU(0.0817g，0.215mmol)及二異丙基乙基胺(0.0433mL，0.248mmol)。於相同溫度攪拌15小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~75/25)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例93之化合物)(0.0750g，0.146mmol，88%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.54(m,2H),1.52(s,9H),1.60-1.79(m,5H),1.93-1.99(m,1H),2.17-2.20(m,1H),2.31-2.35(m,1H),2.79-2.89(m,2H),2.96(dd,J=11.8,9.1Hz,1H),3.47-3.52(m,1H),3.77-3.81(m,1H),4.07(brs,1H),4.33-4.40(m,1H),4.84-4.85(m,1H),6.83-6.86(m,1H),6.91-6.93(m,2H),6.99(d,J=8.6Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),7.30(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.64(d,J=2.5Hz,1H).
ESI-MS：m/z=514(M+H)+.
(參考例94)(R)-2-((3-氯-4-(((R)-1-苯基哌啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例92之化合物代替參考例91之化合物，除此以外，藉由與參考例93同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例94之化合物)(0.0750g，0.146mmol，88%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.58(m,2H),1.52(s,9H),1.59-1.79(m,5H),1.93-1.99(m,1H),2.17-2.20(m,1H),2.32-2.35(m,1H),2.79-2.89(m,2H),2.96(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),3.47-3.51(m,1H),3.77-3.81(m,1H),4.06(brs,1H),4.33-4.40(m,1H),4.84-4.85(m,1H),6.83-6.86(m,1H),6.91-6.93(m,2H),6.99(d,J=9.1Hz,1H),7.22-7.27(m,2H),7.29(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.65(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=514(M+H)+.
(參考例95)(R)-N-(3-氯-4-(((S)-1-苯基哌啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例93之化合物(0.0750g，0.146mmol)溶解於乙酸乙酯(1.00mL)，於0℃添加氯化氫-乙酸乙酯溶液(4.0M，0.729mL，2.92mmol)。於室溫攪拌3小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例95之化合物)(0.0547g，0.132mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.49(m,2H),1.51-1.64(m,2H),1.66-1.76(m,2H),1.78-1.83(m,1H),1.93-1.98(m,1H),2.00-2.05(m,1H),2.17-2.20(m,1H),2.72-2.79(m,1H),2.83-2.89(m,1H),2.96(dd,J=11.8,9.1Hz,1H),3.03-3.08(m,1H),3.34(dd,J=9.5,3.6Hz,1H),3.47-3.51(m,1H),3.77-3.81(m,1H),4.33-4.40(m,1H),6.82-6.86(m,1H),6.91-6.93(m,2H),6.99(d,J=9.1Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),7.42(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.68(d,J=2.7Hz,1H),8.81(brs,1H).
ESI-MS：m/z=414(M+H)+.
(參考例96)(R)-N-(3-氯-4-(((R)-1-苯基哌啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例94之化合物代替參考例93之化合物，除此以外，藉由與參考例95同樣的程序，獲得呈白色固 體之標題化合物(以下，參考例96之化合物)(0.0551g，0.133mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.50(m,2H),1.51-1.65(m,2H),1.66-1.78(m,2H),1.78-1.83(m,1H),1.93-1.98(m,1H),2.00-2.05(m,1H),2.17-2.20(m,1H),2.72-2.79(m,1H),2.83-2.89(m,1H),2.96(dd,J=11.8,9.1Hz,1H),3.03-3.08(m,1H),3.34(dd,J=9.5,3.6Hz,1H),3.47-3.51(m,1H),3.77-3.81(m,1H),4.33-4.40(m,1H),6.82-6.86(m,1H),6.91-6.93(m,2H),6.99(d,J=9.1Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),7.42(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.68(d,J=2.7Hz,1H),8.81(brs,1H).
ESI-MS：m/z=414(M+H)+.
(實施例79)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-苯基哌啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例95之化合物(0.0250g，0.0604mmol)溶解於二氯甲烷(1.00mL)，於0℃添加三乙基胺(0.0126mL，0.0906mmol)及乙醯氯(0.00515mL，0.725mmol)。於相同溫度攪拌1小時後，於反應溶液中添加甲醇，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=40/60~10/90)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例79之化合物)(0.0205g，0.0449mmol，75%)。使用掌性管柱而分析的結果，獲得的實施例79之化合物 之保持時間為39.5分鐘，此時之光學純度為99.5%ee。使用掌性管柱的分析條件係如下。
測定機器：島津製作所高速液體層析LC-2010CHT
管柱：DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES股份有限公司CHIRALCEL OD-RH 0.46cmφ×15cm粒徑5μm
管柱溫度：40℃
移動相：(A液)蒸餾水、(B液)乙腈
移動相之組成：A液：B液=50：50，送液60分鐘。
流速：0.5mL/分鐘
檢測：UV(210nm)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.60(m,2H),1.69-1.79(m,4H),1.90-1.98(m,2H),2.15-2.21(m,1H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),2.83-2.89(m,1H),2.95(dd,J=11.8,8.8Hz,1H),3.12-3.20(m,1H),3.47-3.51(m,1H),3.74-3.80(m,2H),4.32-4.39(m,1H),5.25(d,J=5.0Hz,1H),6.83-6.86(m,1H),6.91-6.93(m,2H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),7.23-7.25(m,2H),7.31(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.64(d,J=2.5Hz,1H),8.32(brs,1H).
ESI-MS：m/z=456(M+H)+.
(實施例80)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((R)-1-苯基哌啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例96之化合物代替參考例95之化合物，除此以外，藉由與實施例79同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例80之化合物)(0.0258g，0.0566mmol，94%)。使用掌性管柱而分析的結果，獲得的實施例80之化合物之保持時間為39.4分鐘，此時之光學純度為99.5%ee。使用掌性管柱的分析條件係與實施例79相同。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.60(m,2H),1.69-1.78(m,4H),1.90-1.97(m,2H),2.15-2.21(m,1H),2.21(s,3H),2.26-2.29(m,1H),2.83-2.89(m,1H),2.95(dd,J=11.8,8.6Hz,1H),3.12-3.20(m,1H),3.47-3.51(m,1H),3.74-3.80(m,2H),4.32-4.39(m,1H),5.25(d,J=5.0Hz,1H),6.83-6.86(m,1H),6.91-6.93(m,2H),6.97(d,J=9.1Hz,1H),7.23-7.25(m,2H),7.29(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),7.65(d,J=2.5Hz,1H),8.32(brs,1H).
ESI-MS：m/z=456(M+H)+.
(實施例81)(R)-N-(3-氯-4-(((S)-1-苯基哌啶-3-基)氧基)苯基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用甲磺醯氯代替乙醯氯，除此以外，藉由與實施例79同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例81之化合物)(0.0341g，0.0693mmol，96%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.61(m,2H),1.64-1.80(m,5H),1.94-1.98(m,1H),2.18-2.20(m,1H),2.44-2.46(m,1H),2.83-2.90(m,1H),2.96(dd,J=11.8,9.1Hz,1H),3.02(s,3H),3.15-3.23(m,1H),3.48-3.52(m,1H),3.77-3.81(m,1H),3.89-3.93(m,1H),4.35-4.42(m,1H),4.58-4.61(m,1H),6.84-6.86(m,1H),6.91-6.93(m,2H),7.00(d,J=9.1Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),7.32(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.68(d,J=2.3Hz,1H),8.08(s,1H).
ESI-MS：m/z=492(M+H)+.
(實施例82)(R)-N-(3-氯-4-(((R)-1-苯基哌啶-3-基)氧基)苯基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例96之化合物代替參考例95之化合物，使用甲磺醯氯代替乙醯氯，除此以外，藉由與實施例79同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例82之化合物)(0.0334g，0.0679mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.61(m,2H),1.63-1.80(m,5H),1.93-2.00(m,1H),2.17-2.20(m,1H),2.44-2.46(m,1H),2.83-2.90(m,1H),2.96(dd,J=11.8,8.6Hz,1H),3.02(s,3H),3.16-3.23(m,1H),3.48-3.52(m,1H),3.77-3.81(m,1H),3.89-3.93(m,1H),4.35-4.42(m,1H),4.59-4.60(m,1H),6.84-6.86(m,1H),6.91-6.93(m, 2H),7.00(d,J=9.1Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),7.32(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.69(d,J=2.7Hz,1H),8.10(s,1H).
ESI-MS：m/z=492(M+H)+.
(實施例83)(R)-N-(3-氯-4-(((S)-1-苯基哌啶-3-基)氧基)苯基)-1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例95之化合物代替參考例64之化合物，除此以外，藉由與實施例42同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例83之化合物)(0.0416g，0.0739mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.97(m,8H),2.16-2.21(m,1H),2.30-2.37(m,1H),2.80-2.88(m,1H),2.95(dd,J=11.8,8.9Hz,1H),3.03(s,6H),3.20-3.27(m,1H),3.46-3.52(m,1H),3.66-3.73(m,1H),3.75-3.81(m,1H),4.15(d,J=16.8Hz,1H),4.23(d,J=16.8Hz,1H),4.34-4.38(m,1H),5.22(d,J=4.6Hz,1H),6.84(t,J=7.3Hz,1H),6.91-6.93(m,2H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),7.22-7.30(m,3H),7.67(d,J=2.7Hz,1H),8.00(brs,1H).
ESI-MS：m/z=564(M+H)+.
(實施例84)(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-(((S)-1-苯基哌啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例95之化合物代替參考例64之化合物，使用2-(1H-四唑-1-基)乙酸代替2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸，除此以外，藉由與實施例46同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例84之化合物)(0.0466g，0.0889mmol，92%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.59-1.80(m,5H),1.87-1.98(m,3H),2.16-2.19(m,1H),2.24-2.28(m,1H),2.83-2.90(m,1H),2.96(dd,J=11.8,8.6Hz,1H),3.47-3.57(m,2H),3.70-3.79(m,2H),4.34-4.40(m,1H),5.14-5.16(m,1H),5.38(d,J=16.8Hz,1H),5.45(d,J=16.8Hz,1H),6.83-6.87(m,1H),6.91-6.93(m,2H),6.97(d,J=9.1Hz,1H),7.22-7.26(m,3H),7.65(d,J=2.7Hz,1H),7.88(s,1H),8.84(s,1H).
ESI-MS：m/z=524(M+H)+.
(參考例97)(S)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
將(S)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯(0.336g，1.79mmol)及氫化鈉(55重量%礦物油分散物，0.0821g，1.88mmol)懸浮於DMF(1.71mL)，於0℃攪拌1小時後，於相同溫度添加溶解於DMF(1.71mL)的2-氯-1-氟-4-硝基苯(0.300g，1.71mmol)。於相同溫度攪拌1.5小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~70/30)純化，獲得呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例97之化合物)(0.534g，1.56mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：1.40(s,9H),2.10-2.21(m,2H),3.33-3.37(m,1H),3.42-3.50(m,2H),3.58-3.66(m,1H),5.30(brs,1H),7.45(d,J=9.1Hz,1H),8.23(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.34(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=365(M+Na)+.
(參考例98)(S)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-苯基吡咯啶之合成：
將參考例97之化合物(0.200g，0.618mmol)溶解於乙酸乙酯(1.55mL)，於室溫添加氯化氫-乙酸乙酯溶液(4.0M，3.10mL，12.4mmol)。於相同溫度攪拌1小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸 鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。獲得的粗生成物未純化而用於後續反應。
將上述之粗生成物溶解於甲苯(1.55mL)，於室溫添加碘苯(0.103mL，0.927mmol)、乙酸鈀(II)(0.0278g，0.124mmol)、三-三級丁基膦基四氟硼酸鹽(0.0360g，0.124mmol)及三級丁醇鈉(0.178g，1.85mmol)。於110℃攪拌1小時後，將反應溶液過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~70/30)純化，獲得呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例98之化合物)(0.151g，0.474mmol，77%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：2.22-2.26(m,1H),2.37-2.46(m,1H),3.38-3.42(m,3H),3.74(dd,J=11.6,4.8Hz,1H),5.45-5.48(m,1H),6.57-6.59(m,2H),6.61-6.65(m,1H),7.15-7.19(m,2H),7.50(d,J=9.1Hz,1H),8.25(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.33(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=319(M+H)+.
(參考例99)(S)-3-氯-4-((1-苯基吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
將參考例98之化合物(0.150g，0.471mmol)溶解於乙醇(2.35mL)及蒸餾水(1.18mL)，於室溫添加鐵粉(0.131g，2.35mmol)及氯化銨(0.126g，2.35mmol)。於80℃攪拌1.5小時後，將反應溶液過濾，於濾液中加入蒸餾水，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗 淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~70/30)純化，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例99之化合物)(0.126g，0.436mmol，93%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.16-2.25(m,1H),2.31-2.38(m,1H),3.43(ddd,J=8.6,8.6,3.2Hz,1H),3.50-3.63(m,5H),4.90-4.94(m,1H),6.53(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.57-6.60(m,2H),6.67-6.71(m,1H),6.73(d,J=2.7Hz,1H),6.80(d,J=8.6Hz,1H),7.22-7.26(m,2H).
ESI-MS：m/z=289(M+H)+.
(參考例100)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-苯基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
將參考例99之化合物(0.0600g，0.208mmol)及(R)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(0.0572g，0.249mmol)溶解於DMF(1.04mL)，於室溫添加HATU(0.103g，0.270mmol)及二異丙基乙基胺(0.0544mL，0.312mmol)。於相同溫度攪拌15小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~75/25)純 化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例100之化合物)(0.0865g，0.173mmol，83%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.52(m,2H),1.52(s,9H),1.58-1.69(m,3H),2.22-2.39(m,3H),2.79-2.86(m,1H),3.43-3.59(m,3H),3.69(dd,J=10.9,5.0Hz,1H),4.07(brs,1H),4.84-4.85(m,1H),5.01-5.05(m,1H),6.58-6.60(m,2H),6.68-6.72(m,1H),6.91(d,J=9.1Hz,1H),7.22-7.26(m,2H),7.35(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.59(d,J=2.3Hz,1H),8.14(brs,1H).
ESI-MS：m/z=500(M+H)+.
(參考例101)(R)-N-(3-氯-4-(((S)-1-苯基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例100之化合物(0.0800g，0.160mmol)溶解於乙酸乙酯(0.800mL)，於0℃添加氯化氫-乙酸乙酯溶液(4.0M，0.800mL，3.20mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例101之化合物)(0.0637g，0.159mmol，99%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.61(m,4H),1.79-1.83(m,1H),2.00-2.05(m,1H),2.22-2.39(m,2H), 2.72-2.79(m,1H),3.03-3.08(m,1H),3.34(dd,J=9.5,3.2Hz,1H),3.46(ddd,J=8.6,8.6,3.2Hz,1H),3.50-3.59(m,2H),3.69(dd,J=10.9,5.0Hz,1H),5.02-5.05(m,1H),6.58-6.60(m,2H),6.68-6.72(m,1H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),7.22-7.26(m,2H),7.48(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.62(d,J=2.3Hz,1H),8.80(s,1H).
ESI-MS：m/z=400(M+H)+.
(實施例85)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-苯基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例101之化合物(0.0250g，0.0625mmol)溶解於二氯甲烷(1.00mL)，於0℃添加三乙基胺(0.0131mL，0.0938mmol)及乙醯氯(0.00533mL，0.0750mmol)。於相同溫度攪拌1小時後，於反應溶液中添加甲醇，並減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=40/60~10/90)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例85之化合物)(0.0271g，0.0613mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.89-2.01(m,1H),2.21(s,3H),2.23-2.38(m,3H),3.12-3.20(m,1H),3.43-3.59(m,3H),3.68(dd,J=10.9,5.0Hz,1H),3.75-3.78(m,1H),5.01-5.04(m,1H),5.25(d,J=5.4Hz,1H),6.57-6.59(m,2H),6.68-6.72(m,1H),6.89(d,J=8.6Hz,1H), 7.22-7.26(m,2H),7.35(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.59(d,J=2.7Hz,1H),8.33(s,1H).
ESI-MS：m/z=442(M+H)+.
(實施例86)(R)-N-(3-氯-4-(((S)-1-苯基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)-1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例101之化合物代替參考例64之化合物，除此以外，藉由與實施例42同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例86之化合物)(0.0352g，0.0641mmol，63%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.56-1.75(m,5H),2.24-2.34(m,3H),3.03(s,3H),3.03(s,3H),3.20-3.27(m,1H),3.43-3.59(m,3H),3.65-3.73(m,2H),4.14(d,J=16.8Hz,1H),4.24(d,J=16.8Hz,1H),5.00-5.05(m,1H),5.19-5.24(m,1H),6.57-6.59(m,2H),6.68-6.72(m,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),7.22-7.34(m,3H),7.63(d,J=2.4Hz,1H),8.00(s,1H).
ESI-MS：m/z=550(M+H)+.
(參考例102)(S)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡咯啶 鹽酸鹽之合成：
將參考例97之化合物(1.68g，4.90mmol)溶解於乙酸乙酯(4.90mL)，於室溫添加氯化氫-乙酸乙酯溶液(4.0M，18.4mL，73.5mmol)。於相同溫度攪拌3小時後，將反應溶液減壓濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例102之化合物)(1.36g，4.87mmol，99%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.16-2.22(m,1H),2.25-2.34(m,1H),3.23-3.31(m,1H),3.35-3.44(m,2H),3.59(dd,J=13.4,4.8Hz,1H),5.40-5.43(m,1H),7.46(d,J=9.1Hz,1H),8.25(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.37(d,J=2.7Hz,1H),9.27(brs,2H).
ESI-MS：m/z=243(M+H)+.
(參考例103)(S)-3-氯-4-((1-(2-氟苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
將參考例102之化合物(0.200g，0.717mmol)、乙酸鈀(II)(0.0322g，0.143mmol)、三-三級丁基膦基四氟硼酸鹽(0.0416g，0.143mmol)及三級丁醇鈉(0.207g，2.15mmol)懸浮於甲苯(1.79mL)中，於室溫添加1-氟-2-碘苯(0.124mL，1.08mmol)。於110℃攪拌8小時後，將反應溶液過濾，將濾液減壓濃縮。獲得的粗生成物未純化而用於後續反應。
將上述之粗生成物溶解於THF(3.12mL)、乙醇(6.18mL)及蒸餾水(3.12mL)，於室溫添加鐵粉(0.160g，2.87mmol)及氯化銨(0.384g，7.17mmol)。於70℃攪拌2小時後，將反應溶液過濾，於濾液中加入蒸餾水，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~70/30)純化，獲得呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例103之化合物)(0.0370g，0.121mmol，17%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.12-2.21(m,1H),2.26-2.31(m,1H),3.44-3.51(m,3H),3.55-3.59(m,1H),3.62-3.69(m,1H),3.82(ddd,J=11.6,5.2,3.2Hz,1H),4.85-4.89(m,1H),6.53(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.66-6.71(m,2H),6.73(d,J=2.8Hz,1H),6.79(d,J=8.8Hz,1H),6.95-7.02(m,2H).
ESI-MS：m/z=307(M+H)+.
(參考例104)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(2-氟苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例103之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例104之化合物)(0.0512g，0.0988mmol，82%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.54(m,11H),1.59-1.69(m,3H),2.18-2.34(m,3H),2.78-2.86(m,1H),3.46-3.50(m,1H),3.56(brd,J=11.6Hz,1H),3.60-3.67(m,1H),3.90(ddd,J=11.6,5.2,3.2Hz,1H),4.04-4.08(m,1H),4.83-4.86(m,1H),4.96-5.00(m,1H),6.67-6.74(m,2H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.96-7.03(m,2H),7.33(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.60(d,J=2.8Hz,1H),8.12(brs,1H).
ESI-MS：m/z=518(M+H)+.
(實施例87)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(2-氟苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例104之化合物(0.0510g，0.0985mmol)溶解於二氯甲烷(1.00mL)，於0℃添加三氟乙酸(0.246mL，3.21mmol)。於室溫攪拌2小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。獲得的粗生成物未純化而用於後續反應。
將上述之粗生成物溶解於二氯甲烷(1.00mL)，於0℃添加三乙基胺(0.0160mL，0.118mmol)及無水乙酸(0.0102mL，0.108mmol)。於相同溫度攪拌1.5小時後，於反應溶液中添加甲醇，並減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~50/50)純化，獲 得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例87之化合物)(0.0377g，0.0820mmol，83%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.60(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.87-1.99(m,1H),2.20(s,3H),2.21-2.31(m,3H),3.19(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.45-3.50(m,1H),3.55(brd,J=11.6Hz,1H),3.60-3.66(m,1H),3.76(brd,J=13.2Hz,1H),3.89(ddd,J=11.6,4.8,3.2Hz,1H),4.95-4.98(m,1H),5.25(brd.J=4.8Hz,1H),6.67-6.73(m,2H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),6.95-7.02(m,2H),7.32(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),8.39(brs,1H).
ESI-MS：m/z=460(M+H)+.
(參考例105)(S)-3-氯-4-((1-(3-氟苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用1-溴-3-氟苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例105之化合物)(0.176g，0.574mmol，80%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.15-2.24(m,1H),2.32-2.39(m,1H),3.41(ddd,J=8.8,8.8,2.8Hz,1H),3.48-3.60(m,5H),4.89-4.93(m,1H),6.25(ddd,J=16.4,2.4,2.4Hz,1H),6.32(dd,J=8.8,2.4,0.8Hz,1H),6.37(dddd,J=8.4,8.4,2.4,0.8Hz,1H),6.53(dd,J=8.4, 2.8Hz,1H),6.73(d,J=2.8Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),7.15(ddd,J=8.8,8.4,7.6Hz,1H).
ESI-MS：m/z=307(M+H)+.
(參考例106)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(3-氟苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例105之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例106之化合物)(0.254g，0.490mmol，88%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44-1.69(m,14H),2.21-2.39(m,3H),2.79-2.86(m,1H),3.44(ddd,J=8.8,8.8,2.8Hz,1H),3.50(brd,J=11.2Hz,1H),3.56(ddd,J=9.2,9.2,6.8Hz,1H),3.65(dd,J=9.2,5.2Hz,1H),4.02-4.10(m,1H),4.84-4.86(m,1H),5.01-5.05(m,1H),6.26(ddd,J=12.4,2.4,2.4Hz,1H),6.33(ddd,J=8.4,2.4,0.8Hz,1H),6.38(dddd,J=8.4,8.4,2.4,0.8Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),7.15(ddd,J=8.4,8.4,6.8Hz,1H),7.36(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),8.15(brs,1H).
ESI-MS：m/z=518(M+H)+.
(實施例88)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(3-氟苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例106之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例88之化合物)(0.202g，0.439mmol，90%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.62(m,2H),1.72-1.78(m,2H),1.90-2.01(m,1H),2.21(s,3H),2.24-2.29(m,2H),2.33-2.39(m,1H),3.16(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.43(ddd,J=8.8,8.8,3.2Hz,1H),3.49(brd,J=10.8Hz,1H),3.56(ddd,J=9.2,9.2,6.8Hz,1H),3.64(dd,J=10.8,4.8Hz,1H),3.76(brd,J=13.2Hz,1H),5.00-5.04(m,1H),5.25(brd,J=5.2Hz,1H),6.25(ddd,J=12.4,2.4,2.4Hz,1H),6.32(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.38(ddd,J=8.4,8.4,2.0Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),7.15(ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz,1H),7.35(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),8.35(brs,1H).
ESI-MS：m/z=460(M+H)+.
(參考例107)(S)-3-氯-4-((1-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用1-氟-4-碘苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈淡黃色油狀物之標 題化合物(以下，參考例107之化合物)(0.0900g，0.293mmol，71%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.16-2.25(m,1H),2.31-2.37(m,1H),3.38(ddd,J=8.5,8.5,3.2Hz,1H),3.44-3.47(m,1H),3.50-3.54(m,3H),3.58(dd,J=10.5,4.9Hz,1H),4.89-4.92(m,1H),6.49(dd,J=9.0,4.4Hz,2H),6.53(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),6.73(d,J=2.9Hz,1H),6.79(d,J=8.5Hz,1H),6.92-6.97(m,2H).
ESI-MS：m/z=307(M+H)+.
(參考例108)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例107之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例108之化合物)(0.150g，0.290mmol，99%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52-1.74(m,5H),1.52(s,9H),2.20-2.40(m,3H),2.80-2.86(m,1H),3.40(ddd,J=8.4,8.4,3.3Hz,1H),3.44-3.47(m,1H),3.49-3.55(m,1H),3.66(dd,J=10.6,5.0Hz,1H),4.00-4.13(m,1H),4.84-4.85(m,1H),5.01-5.04(m,1H),6.49(dd,J=9.0,4.4Hz,2H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),6.93-6.97(m,2H), 7.34(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.59(d,J=2.4Hz,1H).
ESI-MS：m/z=519(M+H)+.
(實施例89)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例108之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例89之化合物)(0.113g，0.246mmol，85%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.61(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.87-1.98(m,1H),2.20(s,3H),2.22-2.36(m,3H),3.20(ddd,J=13.1,13.1,2.6Hz,1H),3.39(ddd,J=8.4,8.4,3.4Hz,1H),3.43-3.46(m,1H),3.48-3.55(m,1H),3.65(dd,J=10.6,5.0Hz,1H),3.74-3.78(m,1H),4.99-5.02(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.49(dd,J=9.0,4.1Hz,2H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),6.92-6.97(m,2H),7.33(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.60(d,J=2.7Hz,1H),8.42(s,1H).
ESI-MS：m/z=460(M+H)+.
(參考例109)(S)-3-氯-4-((1-(2-氯苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用1-氯-2-碘苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例109之化合物)(0.0200g，0.0619mmol，15%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.16-2.36(m,2H),3.38-3.45(m,2H),3.62-3.68(m,1H),3.65(brs,2H),3.97(dd,J=11.0,5.4Hz,1H),4.86-4.88(m,1H),6.52(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.72(d,J=2.8Hz,1H),6.78(d,J=8.7Hz,1H),6.79-6.84(m,1H),6.95(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),7.14-7.18(m,1H),7.30(dd,J=8.0,1.5Hz,1H).
ESI-MS：m/z=324(M+H)+.
(參考例110)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(2-氯苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例109之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例110之化合物)(0.0250g，0.0468mmol，76%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.69(m,5H),1.51(s,9H),2.25-2.33(m,3H),2.79-2.85(m,1H),3.40-3.45(m, 2H),3.59-3.65(m,1H),4.03(dd,J=11.2,5.4Hz,1H),4.06(brs,1H),4.83-4.85(m,1H),4.96-5.00(m,1H),6.81-6.86(m,1H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),6.96(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.15-7.19(m,1H),7.28-7.33(m,2H),7.60(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=535(M+H)+.
(實施例90)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(2-氯苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例110之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例90之化合物)(0.0178g，0.0373mmol，80%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.54(m,2H),1.71-1.77(m,2H),1.90-1.96(m,1H),2.20(s,3H),2.24-2.29(m,3H),3.12-3.19(m,1H),3.41-3.44(m,2H),3.59-3.65(m,1H),3.74-3.77(m,1H),4.02(dd,J=11.0,5.4Hz,1H),4.95-4.99(m,1H),5.24-5.25(m,1H),6.81-6.83(m,1H),6.86(d,J=9.0Hz,1H),6.95-6.97(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.29-7.34(m,2H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),8.31(s,1H).
ESI-MS：m/z=477(M+H)+.
(參考例111)(S)-3-氯-4-((1-(3-氯苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用1-氯-3-碘苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例111之化合物)(0.0400g，0.124mmol，30%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.14-2.23(m,1H),2.33-2.38(m,1H),3.38-3.43(m,1H),3.47-3.50(m,1H),3.53-3.59(m,4H),4.89-4.92(m,1H),6.42-6.44(m,1H),6.52-6.54(m,2H),6.63-6.65(m,1H),6.73(d,J=2.9Hz,1H),6.79(d,J=8.5Hz,1H),7.10-7.14(m,1H).
ESI-MS：m/z=324(M+H)+.
(參考例112)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(3-氯苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例111之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例112之化合物)(0.0550g，0.103mmol，83%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.69(m,5H),1.45(s,9H),2.20-2.39(m,3H),2.81-2.87(m,1H),3.41-3.59(m,3H),3.64(dd,J=11.0,4.9Hz,1H),4.06(brs,1H),4.84-4.85(m,1H),5.01-5.03(m,1H),6.44(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.53-6.54(m,1H),6.64-6.67(m,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),7.11-7.15(m,1H),7.34(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.60(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=535(M+H)+.
(實施例91)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(3-氯苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例112之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例91之化合物)(0.0400g，0.0840mmol，81%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.58(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.90-1.97(m,1H),2.21(s,3H),2.22-2.29(m,2H),2.33-2.38(m,1H),3.13-3.20(m,1H),3.41-3.46(m,1H),3.47-3.50(m,1H),3.52-3.58(m,1H),3.63(dd,J=10.9,4.8Hz,1H),3.75-3.78(m,1H),5.01-5.03(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.42-6.45(m,1H),6.53-6.54(m,1H),6.64-6.67(m,1H),6.88(d,J=8.8Hz, 1H),7.11-7.14(m,1H),7.35(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.60(d,J=2.6Hz,1H),8.36(s,1H).
ESI-MS：m/z=477(M+H)+.
(參考例113)(S)-3-氯-4-((1-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用1-氯-4-碘苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例113之化合物)(2.00g，6.19mmol，43%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.15-2.24(m,1H),2.32-2.37(m,1H),3.37-3.58(m,6H),4.89-4.92(m,1H),6.48(d,J=9.0Hz,2H),6.53(dd,J=8.5,2.8Hz,1H),6.72(d,J=2.8Hz,1H),6.79(d,J=8.5Hz,1H),7.16(d,J=9.0Hz,2H).
ESI-MS：m/z=323(M+H)+.
(參考例114)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例113之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈淡黃 色固體之標題化合物(以下，參考例114之化合物)(3.25g，6.08mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.67(m,5H),1.52(s,9H),2.21-2.38(m,3H),2.83-2.89(m,1H),3.39-3.56(m,3H),3.63(dd,J=10.7,4.9Hz,1H),4.06(brs,1H),4.84-4.86(m,1H),5.00-5.03(m,1H),6.48(d,J=8.8Hz,2H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),7.31(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.60(d,J=2.2Hz,1H),8.25(brs,1H).
ESI-MS：m/z=534(M+H)+.
(實施例92)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例114之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例92之化合物)(2.40g，5.04mmol，83%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.62(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.85-1.95(m,1H),2.18(s,3H),2.21-2.37(m,3H),3.19-3.26(m,1H),3.38-3.56(m,3H),3.63(dd,J=10.7,4.9Hz,1H),3.74-3.78(m,1H),4.99-5.02(m,1H),5.25(d,J=4.9Hz,1H),6.47(d,J=9.0Hz,2H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),7.16(d,J=9.0Hz,2H),7.32(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.61(d,J=2.5Hz,1H),8.48(s,1H).
ESI-MS：m/z=476(M+H)+.
(參考例115)(S)-3-氯-4-((1-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用1-碘-3-甲氧基苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例115之化合物)(0.0570g，0.179mmol，43%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.15-2.24(m,1H),2.31-2.36(m,1H),3.39-3.45(m,1H),3.49-3.61(m,5H),3.80(s,3H),4.89-4.91(m,1H),6.12-6.13(m,1H),6.20-6.22(m,1H),6.26-6.29(m,1H),6.52(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.73(d,J=2.7Hz,1H),6.79(d,J=8.6Hz,1H),7.12-7.16(m,1H).
ESI-MS：m/z=319(M+H)+.
(參考例116)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成：
使用參考例115之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例116之化合物)(0.0500g，0.151mmol，96%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-1.52(m,2H),1.52(s,9H),1.53-1.69(m,3H),2.21-2.37(m,3H),2.81-2.87(m,1H),3.44(ddd,J=8.6,8.6,3.2Hz,1H),3.48-3.51(m,1H),3.52-3.58(m,1H),3.67(dd,J=10.9,5.0Hz,1H),3.80(s,3H),4.06(brs,1H),4.84-4.85(m,1H),5.00-5.03(m,1H),6.12-6.13(m,1H),6.21(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.28(dd,J=7.9,2.3Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),7.12-7.16(m,1H),7.33(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.59(d,J=2.4Hz,1H).
ESI-MS：m/z=531(M+H)+.
(實施例93)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例116之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例93之化合物)(0.0460g，0.0975mmol，65%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.63(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.87-1.99(m,1H),2.20(s,3H),2.23-2.36(m,3H),3.15-3.23(m,1H),3.41-3.47(m,1H),3.47-3.50(m,1H),3.52-3.58(m,1H),3.66(dd,J=10.9,5.0Hz,1H),3.74-3.78(m,1H),3.80(s,3H),4.99-5.02(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.11-6.13(m,1H),6.20(dd,J=8.2, 1.8Hz,1H),6.28(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.87(d,J=9.1Hz,1H),7.14(dd,J=8.2,8.2Hz,1H),7.33(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.59(d,J=2.3Hz,1H),8.40(s,1H).
ESI-MS：m/z=472(M+H)+.
(參考例117)(S)-3-氯-4-((1-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用1-碘-4-甲氧基苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例117之化合物)(0.0570g，0.179mmol，43%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.19-2.27(m,1H),2.29-2.34(m,1H),3.34-3.39(m,1H),3.43-3.54(m,4H),3.59(dd,J=10.5,5.1Hz,1H),3.76(s,3H),4.89-4.91(m,1H),6.51-6.56(m,3H),6.73(d,J=2.7Hz,1H),6.79(d,J=8.8Hz,1H),6.85(d,J=9.0Hz,2H).
ESI-MS：m/z=319(M+H)+.
(參考例118)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成：
使用參考例117之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例118之化合物)(0.0800g，0.151mmol，96%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.51(m,2H),1.51(s,9H),1.54-1.69(m,3H),2.26-2.32(m,3H),2.81-2.88(m,1H),3.36-3.41(m,1H),3.42-3.45(m,1H),3.47-3.53(m,1H),3.67(dd,J=10.6,5.2Hz,1H),3.76(s,3H),4.05(brs,1H),4.84-4.85(m,1H),5.00-5.01(m,1H),6.55(d,J=9.0Hz,2H),6.85(d,J=9.0Hz,2H),6.88(d,J=9.0Hz,1H),7.32(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.59(d,J=2.4Hz,1H).
ESI-MS：m/z=531(M+H)+.
(實施例94)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例118之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例94之化合物)(0.0530g，0.112mmol，74%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.61(m,2H),1.71-1.77(m,2H),1.89-1.95(m,1H),2.20(s,3H),2.25-2.32(m,3H),3.14-3.22(m,1H),3.36-3.41(m,1H), 3.42-3.45(m,1H),3.46-3.53(m,1H),3.66(dd,J=10.6,5.2Hz,1H),3.74-3.78(m,1H),3.76(s,3H),4.99-5.01(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.55(d,J=9.0Hz,2H),6.84-6.88(m,3H),7.33(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),7.59(d,J=2.7Hz,1H),8.37(s,1H).
ESI-MS：m/z=472(M+H)+.
(參考例119)(S)-3-氯-4-((1-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用1-溴-2-甲基苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例119之化合物)(0.150g，0.495mmol，69%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.19-2.30(m,2H),2.33(s,3H),3.21(ddd,J=9.2,7.2,4.8Hz,1H),3.33(dd,J=10.8,2.8Hz,1H),3.47-3.53(m,3H),3.59(dd,J=10.8,5.6Hz,1H),4.84-4.89(m,1H),6.52(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.74(d,J=2.8Hz,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),6.87(ddd,J=7.2,7.2,0.8Hz,1H),6.94(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),7.11-7.15(m,2H).
ESI-MS：m/z=303(M+H)+.
(參考例120)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例119之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例120之化合物)(0.212g，0.412mmol，83%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.73(m,14H),2.20-2.25(m,1H),2.28-2.35(m,5H),2.78-2.86(m,1H),3.23(ddd,J=8.8,7.6,4.4Hz,1H),3.34(dd,J=10.8,2.8Hz,1H),3.47(ddd,J=9.6,8.0,8.0Hz,1H),3.63(dd,J=10.8,5.6Hz,1H),4.04-4.10(m,1H),4.83-4.85(m,1H),4.94-4.99(m,1H),6.86-6.91(m,2H),6.95(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.12-7.15(m,2H),7.33(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.60(d,J=2.8Hz,1H),8.10(brs,1H).
ESI-MS：m/z=514(M+H)+.
(實施例95)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例120之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例95之化合物)(0.185g，0.406mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.51-1.62(m,2H),1.70-1.79(m,2H),1.89-1.98(m,1H),2.18-2.33(m,9H),3.15(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.22(ddd,J=8.4,7.2,4.4Hz,1H),3.33(dd,J=10.8,2.8Hz,1H),3.47(ddd,J=8.8,7.6,7.6Hz,1H),3.62(dd,J=10.8,6.0Hz,1H),3.73-3.79(m,1H),4.94-4.98(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.84-6.90(m,2H),6.94(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),7.12-7.15(m,2H),7.32(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.60(d,J=2.8Hz,1H),8.29(brs,1H).
ESI-MS：m/z=456(M+H)+.
(參考例121)(S)-3-氯-4-((1-(間甲苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用1-溴-3-甲基苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例121之化合物)(0.100g，0.330mmol，46%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.20(ddd,J=13.6,8.8,5.2Hz,1H),2.30-2.36(m,4H),3.42(ddd,J=8.8,8.8,3.2Hz,1H),3.48-3.52(m,3H),3.56(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),3.60(dd,J=11.2,5.2Hz,1H),4.89-4.93(m,1H),6.40-6.41(m,2H),6.51-6.55(m,2H),6.73(d,J=2.8Hz,1H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,8.0Hz,1H).
ESI-MS：m/z=303(M+H)+.
(參考例122)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(間甲苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例121之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例122之化合物)(0.151g，0.294mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35-1.69(m,14H),2.23-2.38(m,6H),2.82(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.42-3.58(m,3H),3.68(dd,J=10.8,5.2Hz,1H),4.04-4.08(m,1H),4.84-4.86(m,1H),5.01-5.04(m,1H),6.40-6.41(m,2H),6.53(d,J=7.7Hz,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),7.13(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.36(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.58(d,J=2.8Hz,1H),8.16(brs,1H).
ESI-MS：m/z=514(M+H)+.
(實施例96)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(間甲苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例122之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例96之化合物)(0.119g，0.261mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.51-1.57(m,2H),1.70-1.79(m,2H),1.90-1.98(m,1H),2.21(s,3H),2.23-2.37(m,6H),3.16(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.42-3.58(m,3H),3.65-3.70(m,1H),3.74-3.79(m,1H),5.00-5.04(m,1H),5.25(brd,J=4.8Hz,1H),6.40-6.41(m,2H),6.53(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,7.6Hz,1H),7.35(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.59(d,J=2.8Hz,1H),8.31(brs,1H).
ESI-MS：m/z=456(M+H)+.
(參考例123)(S)-3-氯-4-((1-(對甲苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用1-溴-4-甲基苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例123之化合物)(0.160g，0.528mmol，74%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.16-2.24(m,1H),2.25(s,3H),2.29-2.35(m,1H),3.39(ddd,J=8.8,8.8,3.6Hz,1H),3.46-3.56(m,4H),3.59(dd,J=10.4,5.2Hz,1H),4.89-4.93(m,1H),6.49-6.54(m,3H),6.73(d,J=2.8Hz,1H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),7.04(d,J=8.0Hz,2H).
ESI-MS：m/z=303(M+H)+.
(參考例124)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(對甲苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例123之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例124之化合物)(0.129g，0.251mmol，48%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.71(m,14H),2.25-2.37(m,6H),2.78-2.86(m,1H),3.42(ddd,J=8.8,8.8,3.6Hz,1H),3.47(brd,J=11.8Hz,1H),3.52(ddd,J=8.8,8.8,7.2Hz,1H),3.67(dd,J=10.8,5.2Hz,1H),4.04-4.09(m,1H),4.84-4.85(m,1H),5.00-5.04(m,1H),6.51(d,J=8.4Hz,2H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),7.35(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.58(d,J=2.4Hz,1H),8.12(brs,1H).
ESI-MS：m/z=514(M+H)+.
(實施例97)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(對甲苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例124之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例97之化合物)(0.107g，0.235mmol，93%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.89-1.97(m,1H),2.21(s,3H),2.25-2.37(m,6H),3.18(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.39-3.55(m,3H),3.67(dd,J=10.8,5.2Hz,1H),3.76(brd,J=13.2Hz,1H),4.99-5.03(m,1H),5.25(brd,J=5.2Hz,1H),6.51(d,J=8.8Hz,2H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),7.34(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.59(d,J=2.4Hz,1H),8.31(brs,1H).
ESI-MS：m/z=456(M+H)+.
(參考例125)(S)-3-氯-4-((1-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用1-碘-2-(三氟甲基)苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例125之化合物)(0.0796g，0.223mmol，31%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.13-2.21(m,1H),2.24-2.30(m,1H),3.35(ddd,J=8.8,8.8,3.6Hz,1H),3.42(brd,J=10.8Hz,1H),3.51(brs,2H),3.67(ddd,J=9.6,9.6,6.8Hz,1H),3.76(dd,J=11.6,5.2Hz,1H),4.85-4.89(m,1H),6.52(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.73(d,J=2.8Hz,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),6.93(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.41(ddd,J=8.0,8.0,2.0Hz,1H),7.58(dd,J=8.0,1.6Hz,1H).
ESI-MS：m/z=357(M+H)+.
(參考例126)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例125之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例126之化合物)(0.124g，0.218mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.69(m,14H),2.22-2.34(m,3H),2.82(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.36(ddd,J=9.6,6.8,3.6Hz,1H),3.41(brd,J=11.2Hz,1H),3.60-3.66(m,1H),3.82(dd,J=10.8,5.2Hz,1H),4.03-4.08(m,1H),4.83-4.85(m,1H),4.96-5.00(m,1H),6.88(d,J=9.2Hz,1H),6.96(dd,J=8.0,7.2Hz,1H),7.15(d, J=8.4Hz,1H),7.31(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.40-7.44(m,1H),7.59(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.62(d,J=2.8Hz,1H),8.14(brs,1H).
ESI-MS：m/z=568(M+H)+.
(實施例98)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例126之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例98之化合物)(0.0990g，0.194mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.57(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.90-1.98(m,1H),2.18-2.29(m,6H),3.11-3.18(m,1H),3.33-3.42(m,2H),3.60-3.66(m,1H),3.73-3.83(m,2H),4.96-4.99(m,1H),5.23-5.26(m,1H),6.87(d,J=9.2Hz,1H),6.96(dd,J=8.0,7.6Hz,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),7.32(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.40-7.44(m,1H),7.58(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.61(d,J=2.8Hz,1H),8.30(brs,1H).
ESI-MS：m/z=510(M+H)+.
(參考例127)(S)-3-氯-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用1-碘-3-(三氟甲基)苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例127之化合物)(0.154g，0.432mmol，60%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.16-2.25(m,1H),2.35-2.42(m,1H),3.46(ddd,J=8.4,8.4,3.2Hz,1H),3.52-3.56(m,3H),3.58-3.65(m,2H),4.92-4.95(m,1H),6.54(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.70(J=8.0,2.4Hz,1H),6.73-6.75(m,2H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),7.30(dd,J=8.0,8.0Hz,1H).
ESI-MS：m/z=357(M+H)+.
(參考例128)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例127之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例128之化合物)(0.230g，0.405mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44-1.71(m,14H),2.23-2.42(m,3H),2.82(ddd,J=13.2,13.2,2.4Hz,1H),3.49(ddd,J=8.8,8.8,2.8Hz,1H),3.54(brd,J=10.8Hz,1H),3.61(ddd,J=9.2,9.2,6.8Hz,1H),3.69(dd,J=10.8,4.8Hz,1H),4.03-4.09(m,1H),4.84-4.85(m,1H),5.04-5.07(m,1H),6.71(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.75(brs,1H),6.91-6.93(m,2H),7.31(dd,J=8.4,7.6Hz,1H)7.37(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.60(d,J=2.8Hz,1H),8.16(brs,1H).
ESI-MS：m/z=568(M+H)+.
(實施例99)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例128之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例99之化合物)(0.0920g，0.180mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.61(m,2H),1.71-1.79(m,2H),1.90-2.02(m,1H),2.21(s,3H),2.23-2.31(m,2H),2.36-2.42(m,1H),3.15(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.49(ddd,J=8.8,8.8,2.8Hz,1H),3.53(brd,J=10.8Hz,1H),3.60(ddd,J=9.2,9.2,6.8Hz, 1H),3.68(dd,J=10.8,5.2Hz,1H),3.74-3.79(m,1H),5.03-5.07(m,1H),5.25(brd,J=5.2Hz,1H),6.70(dd,J=8.8,2.8Hz，1H),6.74(brs,1H),6.89-6.93(m,2H),7.29-7.33(m,1H),7.36(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.60(d,J=2.8Hz,1H),8.34(brs,1H).
ESI-MS：m/z=532(M+Na)+.
(參考例129)(S)-3-氯-4-((1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用1-碘-4-(三氟甲基)苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例129之化合物)(0.0300g，0.0841mmol，20%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.15-2.24(m,1H),2.36-2.41(m,1H),3.45-3.66(m,6H),4.91-4.95(m,1H),6.53(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),6.57(d,J=8.8Hz,2H),6.73(d,J=2.9Hz,1H),6.80(d,J=8.5Hz,1H),7.45(d,J=8.8Hz,2H).
ESI-MS：m/z=357(M+H)+.
(參考例130)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例129之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例130之化合物)(0.0300g，0.0528mmol，63%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.69(m,5H),1.51(s,9H),2.21-2.42(m,3H),2.81-2.88(m,1H),3.47-3.69(m,4H),4.06(brs,1H),4.85-4.85(m,1H),5.03-5.06(m,1H),6.57(d,J=8.8Hz,2H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),7.34(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),7.60(d,J=2.4Hz,1H).
ESI-MS：m/z=568(M+H)+.
(實施例100)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例130之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例100之化合物)(0.0250g，0.0490mmol，92%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.61(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.89-1.96(m,1H),2.21(s,3H),2.23-2.30(m,2H),2.36-2.41(m,1H),3.13-3.20(m,1H),3.47-3.52(m,1H),3.53-3.56(m,1H),3.58-3.69(m,2H),3.75-3.78(m,1H),5.03-5.05(m,1H),5.24-5.25(m,1H),6.57(d,J=8.8Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),7.35(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),8.39(s,1H).
ESI-MS：m/z=510(M+H)+.
(參考例131)(S)-3-氯-4-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用1-碘-2-(三氟甲氧基)苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例131之化合物)(0.0814g，0.218mmol，4.6%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.09-2.18(m,1H),2.26-2.32(m,1H),3.42-3.54(m,4H),3.69(ddd,J=9.2,9.2,6.8Hz,1H),3.82(dd,J=10.8,4.8Hz,1H),4.85-4.88(m,1H),6.52(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.71-6.75(m,2H),6.77-6.80(m,2H),7.13-7.17(m,2H).
ESI-MS：m/z=373(M+H)+.
(參考例132)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例131之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例132之化合物)(0.125g，0.214mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.72(m,14H),2.15-2.24(m,1H),2.27-2.34(m,2H),2.78-2.85(m,1H),3.46(ddd,J=8.4,8.4,2.8Hz,1H),3.52(brd,J=11.2Hz,1H),3.67(ddd,J=9.2,9.2,6.4Hz,1H),3.89(dd,J=11.2,4.8Hz,1H),4.03-4.08(m,1H),4.83-4.85(m,1H),4.96-5.00(m,1H),6.73-6.80(m,2H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),7.14-7.17(m,2H),7.33(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.60(d,J=2.8Hz,1H),8.14(brs,1H).
ESI-MS：m/z=584(M+H)+.
(實施例101)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例132之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例101之化合物)(0.101g，0.192mmol，88%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.60(m,2H),1.71-1.77(m,2H),1.89-1.99(m,1H),2,15-2,31(m,6H),3.15(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.46(ddd,J=8.8,8.8,2.8Hz,1H),3.51(brd,J=11.2Hz,1H),3.66(ddd,J=9.6,9.6,6.4Hz,1H),3.73-3.79(m,1H),3.89(dd,J=11.2,5.2Hz,1H),4.96-4.99(m,1H),5.24-5.25(m,1H),6.75(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),7.13-7.17(m,2H),7.33(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.59(d,J=2.4Hz,1H),8.31(brs,1H).
ESI-MS：m/z=526(M+H)+.
(參考例133)(S)-3-氯-4-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用1-碘-3-(三氟甲氧基)苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例133之化合物)(0.108g，0.290mmol，40%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.15-2.24(m,1H),2.33-2.40(m,1H),3.43(ddd,J=9.2,9.2,3.2Hz,1H),3.49-3.61(m,5H),4.90-4.94(m,1H),6.37(brs,1H), 6.47(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.52-6.55(m,2H),6.73(d,J=2.8Hz,1H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),7.20(dd,J=8.0,8.0Hz,1H).
ESI-MS：m/z=373(M+H)+.
(參考例134)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例133之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例134之化合物)(0.166g，0.284mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.72(m,14H),2.21-2.40(m,3H),2.78-2.86(m,1H),3.45(ddd,J=8.8,8.8,2.8Hz,1H),3.51(brd,J=10.8Hz,1H),3.57(ddd,J=9.2,9.2,6.8Hz,1H),3.66(dd,J=10.8,4.8Hz,1H),4.03-4.10(m,1H),4.84-4.86(m,1H),5.02-5.05(m,1H),6.37(brs,1H),6.47(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.54(brd,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=9.2Hz,1H),7.20(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.36(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.60(d,J=2.8Hz,1H),8.15(brs,1H).
ESI-MS：m/z=606(M+Na)+.
(實施例102)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例134之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例102之化合物)(0.139g，0.264mmol，93%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.51-1.59(m,2H),1.71-1.79(m,2H),1.89-1.98(m,1H),2.21(s,3H),2.29-2.31(m,2H),2.34-2.40(m,1H),3.15(ddd,J=13.2,13.2,3.2Hz,1H),3.45(ddd,J=8.8,8.8,3.2Hz,1H),3.50(brd,J=10.8Hz,1H),3.57(ddd,J=8.8,8.8,6.8Hz,1H),3.65(dd,J=10.8,5.2Hz,1H),3.74-3.80(m,1H),5.01-5.05(m,1H),5.25(brd,J=5.6Hz,1H),6.37(brs,1H),6.47(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.54(brd,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),7.20(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.36(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),8.34(brs,1H).
ESI-MS：m/z=526(M+H)+.
(參考例135)(S)-3-氯-4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用1-碘-4-(三氟甲氧基)苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例135之化合物)(0.0950g，0.255mmol，62%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.15-2.24(m,1H),2.33-2.38(m,1H),3.41(ddd,J=8.6,8.6,2.9Hz,1H),3.48-3.60(m,5H),4.91-4.93(m,1H),6.51(d,J=9.1Hz,2H),6.53-6.55(m,1H),6.73(d,J=2.7Hz,1H),6.80(d,J=8.6Hz,1H),7.09(d,J=9.1Hz,2H).
ESI-MS：m/z=373(M+H)+.
(參考例136)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例135之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例136之化合物)(0.130g，0.223mmol，92%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.48(m,2H),1.52(s,9H),1.56-1.69(m,3H),2.21-2.39(m,3H),2.82-2.89(m, 1H),3.44(ddd,J=8.6,8.6,2.9Hz,1H),3.49(d,J=10.9Hz,1H),3.53-3.59(m,1H),3.66(dd,J=10.9,5.0Hz,1H),4.07(brs,1H),4.85-4.86(m,1H),5.01-5.04(m,1H),6.51(d,J=9.1Hz,2H),6.89(d,J=9.1Hz,1H),7.09(d,J=9.1Hz,2H),7.32(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=584(M+H)+.
(實施例103)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例136之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例103之化合物)(0.0650g，0.124mmol，56%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.65(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.88-1.98(m,1H),2.20(s,3H),2.23-2.29(m,2H),2.33-2.38(m,1H),3.16-3.23(m,1H),3.43(ddd,J=8.6,8.6,2.9Hz,1H),3.47-3.50(m,1H),3.52-3.59(m,1H),3.65(dd,J=10.7,4.9Hz,1H),3.74-3.78(m,1H),5.01-5.03(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.51(d,J=9.0Hz,2H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),7.09(d,J=9.0Hz,2H),7.33(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),8.43(s,1H).
ESI-MS：m/z=526(M+H)+.
(參考例137)(S)-3-氯-4-((1-(4-氯-3-甲基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用1-氯-4-碘-2-甲基苯代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例137之化合物)(0.0080g，0.024mmol，6%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.14-2.23(m,1H),2.32(s,3H),2.32-2.36(m,1H),3.38(ddd,J=8.7,8.7,3.0Hz,1H),3.45-3.47(m,1H),3.50-3.58(m,4H),4.89-4.91(m,1H),6.34(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),6.41(d,J=2.7Hz,1H),6.53(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),6.73(d,J=2.7Hz,1H),6.79(d,J=8.5Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=337(M+H)+.
(參考例138)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(4-氯-3-甲基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例137之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例138之化合物)(0.0110g，0.0201mmol，85%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.69(m,5H),1.51(s,9H),2.21-2.38(m,3H),2.32(s,3H),2.81-2.87(m,1H),3.41(ddd,J=8.6,8.6,3.1Hz,1H),3.44-3.47(m,1H),3.52(ddd,J=8.9,8.9,7.0Hz,1H),3.63(dd,J=10.9,5.0Hz,1H),4.06(brs,1H),4.84-4.85(m,1H),5.00-5.03(m,1H),6.34(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),6.42(d,J=2.9Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),7.34(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.59(d,J=2.4Hz,1H).
ESI-MS：m/z=548(M+H)+.
(實施例104)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(4-氯-3-甲基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例138之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例104之化合物)(0.0070g，0.014mmol，71%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.61(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.88-1.96(m,1H),2.20-2.36(m,3H),2.20(s,3H),2.32(s,3H),3.15-3.22(m,1H),3.38-3.55(m,3H),3.63(dd,J=10.9,5.0Hz,1H),3.74-3.78(m,1H),5.00-5.02(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.34(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.41(d,J=2.8Hz,1H),6.87(d,J=8.6Hz,1H), 7.15(d,J=8.7Hz,1H),7.34(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.59(d,J=2.4Hz,1H),8.39(s,1H).
ESI-MS：m/z=491(M+H)+.
(參考例139)(S)-3-氯-4-((1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用2-碘吡啶代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例139之化合物)(0.0190g，0.0656mmol，16%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.14-2.23(m,1H),2.34-2.39(m,1H),3.53(brs,2H),3.60-3.65(m,1H),3.67-3.73(m,2H),3.76-3.79(m,1H),4.89-4.92(m,1H),6.38(d,J=8.5Hz,1H),6.50-6.56(m,2H),6.71(d,J=2.7Hz,1H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),7.44(ddd,J=8.5,7.1,2.0Hz,1H),8.16(dd,J=5.0,2.0Hz,1H).
ESI-MS：m/z=290(M+H)+.
(參考例140)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例139之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例140之化合物)(0.0350g，0.0699mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.69(m,5H),1.51(s,9H),2.21-2.42(m,3H),2.82-2.85(m,1H),3.62-3.73(m,2H),3.78(d,J=3.2Hz,2H),4.07(brs,1H),4.84-4.85(m,1H),5.01-5.04(m,1H),6.39(d,J=8.5Hz,1H),6.55(dd,J=7.1,5.0Hz,1H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),7.32(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.45(ddd,J=8.5,7.1,2.0Hz,1H),7.61(d,J=2.7Hz,1H),8.02(brs,1H),8.16(dd,J=5.0,2.0Hz,1H).
ESI-MS：m/z=501(M+H)+.
(實施例105)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例140之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，實施例105之化合物)(0.0250g，0.0564mmol，86%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.67(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.89-1.98(m,1H),2.21(s,3H),2.22-2.29(m,2H),2.35-2.41(m,1H),3.13-3.20(m,1H), 3.63-3.72(m,2H),3.75-3.78(m,3H),5.00-5.04(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.39(d,J=8.5Hz,1H),6.55(dd,J=7.1,5.4Hz,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),7.32(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.45(ddd,J=8.5,7.1,2.0Hz,1H),7.61(d,J=2.7Hz,1H),8.16(dd,J=5.4,2.0Hz,1H),8.33(s,1H).
ESI-MS：m/z=443(M+H)+.
(參考例141)(S)-3-氯-4-((1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用5-氯-2-碘吡啶代替1-氟-2-碘苯，除此以外，藉由與參考例103同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例141之化合物)(0.0250g，0.0771mmol，19%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.14-2.23(m,1H),2.34-2.41(m,1H),3.53(brs,2H),3.57-3.62(m,1H),3.63-3.71(m,2H),3.74-3.77(m,1H),4.89-4.91(m,1H),6.32(d,J=9.0Hz,1H),6.53(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.72(d,J=2.8Hz,1H),6.81(d,J=8.7Hz,1H),7.39(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),8.08(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=324(M+H)+.
(參考例142)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成：
使用參考例141之化合物代替參考例99之化合物，除此以外，藉由與參考例100同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例142之化合物)(0.0390g，0.0728mmol，95%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.69(m,5H),1.52(s,9H),2.20-2.41(m,3H),2.79-2.86(m,1H),3.59-3.78(m,4H),4.05(brs,1H),4.84-4.85(m,1H),5.00-5.03(m,1H),6.33(d,J=8.8Hz,1H),6.91(d,J=9.0Hz,1H),7.32(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.40(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H).
ESI-MS：m/z=536(M+H)+.
(實施例106)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例142之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例106之化合物)(0.0170g，0.0356mmol，49%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.61(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.87-1.98(m,1H),2.19-2.28(m,2H),2.20(s,3H),2.35-2.40(m,1H),3.16-3.24(m,1H),3.58-3.78(m,5H),4.99-5.02(m,1H),5.24-5.26(m,1H),6.32(d,J=9.0Hz,1H),6.88(d,J=8.9Hz,1H),7.31(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.39(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.61(d,J=2.6Hz,1H),8.08(d,J=2.6Hz,1H),8.43(brs,1H).
ESI-MS：m/z=477(M+H)+.
(參考例143)(S)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶之合成：
將參考例102之化合物(0.250g，0.896mmol)、乙酸鈀(II)(0.0402g，0.179mmol)、三-三級丁基膦基四氟硼酸鹽(0.0520g，0.179mmo)及三級丁醇鈉(0.258g，2.69mmol)懸浮於甲苯(2.24mL)，於室溫添加1-溴-3,5-二甲基苯(0.497g，2.69mmol)。於110℃攪拌22小時後，將反應溶液過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=100/0~85/15)純化，獲得呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例143之化合物)(0.202g，0.582mmol，65%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.28(s,6H),2.34-2.41(m,2H),3.48-3.58(m,3H),3.80(dd,J=10.9,5.0Hz,1H),5.17-5.20(m,1H),6.24(s,2H),6.41(s,1H),7.00(d, J=9.1Hz,1H),8.17(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.30(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=347(M+H)+.
(參考例144)(S)-3-氯-4-((1-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
將參考例143之化合物(0.202g，0.582mmol)溶解於THF(2.53mL)、乙醇(5.02mL)及蒸餾水(2.53mL)，於室溫添加鐵粉(0.130g，2.33mmol)及乙酸(0.333mL，5.82mmol)。於70℃攪拌1小時後，將反應溶液過濾，於濾液中加入蒸餾水，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=100/0~70/30)純化，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例144之化合物)(0.138g，0.436mmol，75%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.14-2.23(m,1H),2.27(s,6H),2.29-2.35(m,1H),3.41(ddd,J=8.6,8.6,3.5Hz,1H),3.49-3.54(m,4H),3.59(dd,J=10.6,5.2Hz,1H),4.88-4.92(m,1H),6.22(s,2H),6.37(s,1H),6.53(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.73(d,J=2.7Hz,1H),6.80(d,J=8.6Hz,1H).
ESI-MS：m/z=317(M+H)+.
(參考例145)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
將參考例144之化合物(0.138g，0.436mmol)及(R)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(0.110g，0.479mmol)溶解於DMF(4.36mL)，於室溫添加HATU(0.199g，0.523mmol)及二異丙基乙基胺(0.0990mL，0.566mmol)。於相同溫度攪拌19小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二乙基醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=100/0~80/20)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例145之化合物)(0.210g，0.398mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.72(m,14H),2.20-2.37(m,9H),2.82(ddd,J=13.6,11.8,1.4Hz,1H),3.46-3.52(m,3H),3.67(dd,J=10.9,5.0Hz,1H),4.04-4.09(m,1H),4.84-4.85(m,1H),5.00-5.04(m,1H),6.23(s,2H),6.38(s,1H),6.90(d,J=9.1Hz,1H),7.36(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.57(d,J=2.7Hz,1H),8.13(brs,1H).
ESI-MS：m/z=528(M+H)+.
(參考例146)(R)-N-(3-氯-4-(((S)-1-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例145之化合物(0.210g，0.398mmol)溶解於二氯甲烷(3.98mL)，於0℃添加三氟乙酸(0.994mL，12.9mmol)。於室溫攪拌1.5小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並將水層以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例146之化合物)(0.165g，0.386mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.62(m,4H),1.79-1.85(m,1H),2.00-2.05(m,1H),2.20-2.37(m,8H),2.72-2.79(m,1H),3.06(ddd,J=12.2,4.3,3.4Hz,1H),3.34(dd,J=9.5,3.6Hz,1H),3.41-3.57(m,3H),3.67(dd,J=10.9,5.0Hz,1H),5.00-5.04(m,1H),6.23(s,2H),6.38(s,1H),6.91(d,J=9.1Hz,1H),7.49(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.61(d,J=2.7Hz,1H),8.80(s,1H).
ESI-MS：m/z=428(M+H)+.
(實施例107)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例146之化合物(0.165g，0.386mmol)溶解於二氯甲烷(3.98mL)，於0℃添加三乙基胺(0.0720mL，0.517mmol)及無水乙酸(0.0450mL，0.478mmol)。於室溫攪拌4小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=100/0~30/70)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例107之化合物)(0.132g，0.281mmol，71%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.63(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.89-1.98(m,1H),2.21(s,3H),2.22-2.37(m,9H),3.16(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.41-3.56(m,3H),3.66(dd,J=10.9,5.0Hz,1H),3.74-3.79(m,1H),4.99-5.03(m,1H),5.25(brd,J=5.9Hz,1H),6.22(s,2H),6.38(s,1H),6.88(d,J=9.1Hz,1H),7.36(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.58(d,J=2.7Hz,1H),8.32(brs,1H).
ESI-MS：m/z=470(M+H)+.
(實施例108)(R)-N-(3-氯-4-(((S)-1-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用甲磺醯氯代替無水乙酸，除此以外，藉由與實施例107同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例108之化合物)(0.125g，0.247mmol，71%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.74(m,4H),1.76-1.82(m,1H),2.22-2.37(m,8H),2.44-2.47(m,1H),3.02(s,3H),3.15-3.22(m,1H),3.42-3.57(m,3H),3.68(dd,J=10.6,5.2Hz,1H),3.88-3.94(m,1H),4.59-4.60(m,1H),5.01-5.05(m,1H),6.23(s,2H),6.38(s,1H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),7.36(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.64(d,J=2.7Hz,1H),8.09(brs,1H).
ESI-MS：m/z=506(M+H)+.
(實施例109)(R)-1-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-(((S)-1-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例146之化合物(0.150g，0.350mmol)及2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(0.0535g，0.421mmol)溶解於DMF(3.51mL)，於室溫添加HATU(0.160g，0.421mmol)及二異丙基乙基胺(0.0918mL，0.526mmol)。於相同溫度攪拌18小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以二 乙基醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=85/15~40/60)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例109之化合物)(0.146g，0.272mmol，78%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.67(m,2H),1.74-1.83(m,3H),2.18-2.43(m,9H),3.33(ddd,J=14.0,13.2,2.8Hz,1H),3.41-3.49(m,2H),3.53(ddd,J=9.1,9.1,6.8Hz,1H),3.67(dd,J=10.6,5.2Hz,1H),3.70-3.75(m,1H),4.99-5.03(m,1H),5.28(brd,J=5.2Hz,1H),5.30(d,J=15.6Hz,1H),5.39(d,J=15.6Hz,1H),6.23(s,2H),6.38(s,1H),6.90(d,J=9.1Hz,1H),7.41(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.73(d,J=2.7Hz,1H),7.74(d,J=0.9Hz,1H),7.81(d,J=0.9Hz,1H),8.28(brs,1H).
ESI-MS：m/z=537(M+H)+.
(實施例110)(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-(((S)-1-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-(1H-四唑-1-基)乙酸代替2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸，除此以外，藉由與實施例109同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例110之化合物)(0.168g，0.312mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52-1.92(m,5H),2.18-2.32(m,9H),3.39-3.56(m,4H),3.63-3.70(m,2H),4.96-4.99(m,1H),5.13(brd,J=3.2Hz,1H),5.36(d,J=17.2Hz,1H),5.41(d,J=17.2Hz,1H),6.21(s,2H),6.37(s,1H),6.84(d,J=9.1Hz,1H),7.21(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.58(d,J=2.3Hz,1H),8.09(brs,1H),8.81(s,1H).
ESI-MS：m/z=538(M+H)+.
(實施例111)(R)-N-(3-氯-4-(((S)-1-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-氰基乙酸代替2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸，除此以外，藉由與實施例109同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例111之化合物)(0.101g，0.204mmol，58%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.63-1.69(m,2H),1.74-1.86(m,2H),1.89-2.00(m,1H),2.20-2.36(m,9H),3.37-3.57(m,4H),360-3.69(m,4H),4.99-5.03(m,1H),5.18(brd,J=5.4Hz,1H),6.22(s,2H),6.38(s,1H),6.88(d,J=91Hz,1H),7.30(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.60(d,J=2.7Hz,1H),7.96(brs,1H).
ESI-MS：m/z=495(M+H)+.
(參考例147)(S)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(3-異丙基苯基)吡咯啶之合成：
使用1-溴-3-異丙基苯代替1-溴-3,5-二甲基苯，除此以外，藉由與參考例143同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例147之化合物)(0.222g，0.615mmol，69%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25(d,J=6.8Hz,6H),2.38-2.41(m,2H),2.81-2.91(m,1H),3.51-3.61(m,3H),3.83(dd,J=10.9,5.0Hz,1H),5.18-5.22(m,1H),6.43-6.47(m,2H),6.64(brd,J=7.7Hz,1H),7.01(d,J=9.1Hz,1H),7.19(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),8.17(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.30(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=361(M+H)+.
(參考例148)(S)-3-氯-4-((1-(3-異丙基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例147之化合物代替參考例143之化合物，除此以外，藉由與參考例144同樣的程序，獲得呈淡茶色油狀物之標題化合物(以下，參考例148之化合物)(0.148g，0.447mmol，73%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25(d,J=6.9Hz,6H),2.18-2.21(m,1H),2.31-2.36(m,1H),2.80-2.90(m,1H),3.44(ddd,J=8.7,8.7,3.2Hz,1H),3.50-3.58(m,4H),3.63(dd,J=11.2,5.2Hz,1H),4.90-4.93(m,1H),6.41-6.45(m,2H),6.53(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.59(brd,J=7.8Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),7.17(dd,J=7.8,7.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=331(M+H)+.
(參考例149)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(3-異丙基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成：
使用參考例148之化合物代替參考例144之化合物，除此以外，藉由與參考例145同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例149之化合物)(0.230g，0.424mmol，95%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25(d,J=7.2Hz,6H),1.40-1.72(m,14H),2.24-2.35(m,3H),2.82-2.86(m,2H),3.44-3.60(m,3H),3.70(dd,J=10.6,5.2Hz,1H),4.05-4.08(m,1H),4.84-4.86(m,1H),5.01-5.05(m,1H),6.42-6.44(m,2H),6.60(d,J=7.7Hz,1H),6.91(d,J=9.1Hz,1H),7.17(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.36(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.58(d,J=2.7Hz,1H),8.14(s,1H).
ESI-MS：m/z=542(M+H)+.
(實施例112)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(3-異丙基苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例149之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例112之化合物)(0.154g，0.318mmol，75%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25(d,J=6.8Hz,6H),1.45-1.62(m,2H),1.70-1.79(m,2H),1.89-1.98(m,1H),2.21(s,3H),2.22-2.37(m,3H),2.80-2.90(m,1H),3.16(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.44-3.59(m,3H),3.70(dd,J=10.6,5.2Hz,1H),3.74-3.79(m,1H),5.00-5.04(m,1H),5.25(brd,J=5.4Hz,1H),6.41-6.45(m,2H),6.60(d,J=7.7Hz,1H),6.89(d,J=8.6Hz,1H),7.17(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.36(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.59(d,J=2.7Hz,1H),8.32(brs,1H).
ESI-MS：m/z=484(M+H)+.
(參考例150)(S)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯啶之合成：
使用1-溴-3,5-二氟苯代替1-溴-3,5-二甲基苯，除此以外，藉由與參考例143同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例150之化合物)(0.220g，0.620mmol，55%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.34-2.47(m,2H),3.46-3.59(m,3H),3.76(dd,J=11.1,4.8Hz,1H),5.20-5.23(m,1H),6.02-6.10(m,2H),6.17(tt,J=9.1,2.2Hz,1H),7.01(d,J=9.1Hz,1H),8.18(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=355(M+H)+.
(參考例151)(S)-3-氯-4-((1-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例150之化合物代替參考例143之化合物，除此以外，藉由與參考例144同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例151之化合物)(0.141g，0.434mmol，70%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.14-2.23(m,1H),2.33-2.40(m,1H),3.39(ddd,J=8.8,8.8,2.7Hz,1H),3.47(ddd,J=11.2,1.6,1.6Hz,1H),3.52(d,J=4.5Hz,1H),3.54-3.58(m,3H),4.89-4.92(m,1H),6.00-6.07(m,2H),6.12(tt,J=9.3,2.2Hz,1H),6.54(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.73(d,J=2.7Hz,1H),6.80(d,J=8.6Hz,1H).
ESI-MS：m/z=325(M+H)+.
(參考例152)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成：
使用參考例151之化合物代替參考例144之化合物，除此以外，藉由與參考例145同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例152之化合物)(0.206g，0.384mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.49(m,2H),1.52(s,9H),1.64-1.69(m,3H),2.20-2.29(m,1H),2.30-2.41(m,2H),2.78-2.86(m,1H),3.42(ddd,J=8.8,8.8,2.7Hz,1H),3.47(brd,J=11.3Hz,1H),3.55(ddd,J=9.3,9.3,6.8Hz,1H),3.61(dd,J=11.1,4.8Hz,1H),4.01-4.12(m,1H),4.83-4.87(m,1H),5.01-5.04(m,1H),6.00-6.07(m,2H),6.13(tt,J=9.3,2.2Hz,1H),6.90(d,J=8.6Hz,1H),7.36(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.61(d,J=2.7Hz,1H),8.21(brs,1H).
ESI-MS：m/z=558(M+Na)+.
(實施例113)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例152之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例113之化合物)(0.0783g，0.164mmol，85%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.64-1.48(m,2H),1.71-1.79(m,2H),1.89-1.98(m,1H),2.17-2.30(m,5H),2.34-2.40(m,1H),3.16(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.41(ddd,J=8.8,8.8,2.7Hz,1H),3.47(brd,J=10.9Hz,1H),3.52-3.62(m,2H),3.74-3.79(m,1H),5.00-5.04(m,1H),5.25(brd,J=5.0Hz,1H),6.00-6.07(m,2H),6.13(tt,J=9.1,2.2Hz,1H),6.88(d,J=8.6Hz,1H),7.36(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.61(d,J=2.7Hz,1H),8.37(brs,1H).
ESI-MS：m/z=500(M+Na)+.
(參考例153)(S)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶之合成：
使用4-溴-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-3,5-二甲基苯，除此以外，藉由與參考例143同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例153之化合物)(0.487g，1.17mmol，65%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.28(s,3H),2.38-2.43(m,2H),3.47-3.59(m,3H),3.80(dd,J=11.1,4.8Hz,1H),5.19-5.22(m,1H),6.37-6.41(m,2H),7.01(d,J=9.1Hz,1H),7.08(brd,J=8.6Hz,1H),8.18(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.31(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=417(M+H)+.
(參考例154)(S)-3-氯-4-((1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例153之化合物代替參考例143之化合物，除此以外，藉由與參考例144同樣的程序，獲得呈茶色油狀物之標題化合物(以下，參考例154之化合物)(0.373g，0.964mmol，83%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.17-2.21(m,1H),2.27(s,3H),2.32-2.37(m,1H),3.40(ddd,J=8.6,8.6,3.0Hz,1H),3.47-3.60(m,5H),4.89-4.93(m,1H),6.35-6.37(m,2H),6.54(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),7.05(dd,J=8.7,1.4Hz,1H).
ESI-MS：m/z=387(M+H)+.
(參考例155)(R)-2-((3-氯-4-(((S)-1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例154之化合物代替參考例144之化合物，除此以外，藉由與參考例145同樣的程序，獲得呈茶色固體之標題化合物(以下，參考例155之化合物)(0.525g，0.878mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.49(m,2H),1.52(s,9H),1.64-1.67(m,3H),2.20-2.39(m,6H),2.83(ddd,J=13.2,13.2,2.4Hz,1H),3.43(ddd,J=8.6,8.6,2.9Hz,1H),3.48(brd,J=11.0Hz,1H),3.55(ddd,J=9.0,9.0,6.7Hz,1H),3.65(dd,J=11.0,5.0Hz,1H),4.04-4.08(m,1H),4.84-4.86(m,1H),5.01-5.04(m,1H),6.34-6.38(m,2H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),7.06(d,J=8.7Hz,1H),7.35(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.59(d,J=2.7Hz,1H),8.19(brs,1H).
ESI-MS：m/z=598(M+H)+.
(實施例114)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(((S)-1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例155之化合物代替參考例104之化合物，除此以外，藉由與實施例87同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例114之化合物)(0.0580g，0.107mmol，54%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.57(m,2H),1.73-1.76(m,2H),1.89-2.00(m,1H),2.21(s,3H),2.22-2.29(m,5H),2.33-2.38(m,1H),3.16(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.43(ddd,J=8.6,8.6,3.2Hz,1H),3.48(brd,J=11.3Hz,1H),3.54(ddd,J=9.1,9.1,6.8Hz,1H),3.65(dd,J=10.9,5.0Hz,1H),3.74-3.79(m,1H), 5.01-5.04(m,1H),5.25(brd,J=5.9Hz,1H),6.34-6.38(m,2H),6.88(d,J=9.1Hz,1H),7.06(brd,J=7.7Hz,1H),7.35(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.59(d,J=2.7Hz,1H),8.34(brs,1H).
ESI-MS：m/z=540(M+H)+.
(參考例156)1-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-3-醇之合成：
將吡咯啶-3-醇 鹽酸鹽(2.00g，16.2mmol)及三級丁醇鈉(4.36g，38.8mmol)懸浮於甲苯(40.5mL)，於室溫添加1-溴-3,5-二甲基苯(3.29g，17.8mmol)、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(1.51g，2.43mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.741g，0.809mmol)。於120℃攪拌14小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=98/2~70/30)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例156之化合物)(2.10g，11.0mmol，68%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.01-2.07(m,1H),2.11-2.20(m,1H),2.28(s,6H),3.26(brd,J=10.4Hz,1H),3.33(ddd,J=9.2,9.2,3.6Hz,1H),3.45-3.52(m,2H),4.55-4.59(m,1H),6.22(s,2H),6.37(s,1H).
ESI-MS：m/z=192(M+H)+.
(參考例157)1-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-3-酮之合成：
將參考例156之化合物(1.50g，7.84mmol)溶解於二氯甲烷(26.1mL)，於室溫添加經乾燥的分子篩4A(1.50g)。接著，於0℃添加N-甲基啉N-氧化物(N-methylmorpholine N-oxide)(1.38g，11.8mmol)及過釕酸四丙基銨(0.276g，0.784mmol)。於室溫攪拌30分鐘後，將反應溶液過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=98/2~80/20)純化，獲得呈橙色固體之標題化合物(以下，參考例157之化合物)(0.778g，4.11mmol，52%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.31(6H,s),2.71(t,J=7.2Hz,2H),3.65-3.69(m,4H),6.31(s,2H),6.51(s,1H).
ESI-MS：m/z=190(M+H)+.
(參考例158)1-(3,5-二甲基苯基)-3-乙炔基吡咯啶-3-醇之合成：
將參考例157之化合物(0.100g，0.528mmol)溶解於THF(5.28mL)，於-20℃添加乙炔基溴化鎂-THF溶液(0.5M，1.58mL，0.793mmol)。於相同溫度攪拌30分鐘後，於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫 酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=95/5~70/30)純化，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例158之化合物)(0.0870g，0.404mmol，76%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.17(s,1H),2.27-2.36(m,8H),2.57(s,1H),3.41-3.54(m,3H),3.66(d,J=10.4Hz,1H),6.19(s,2H),6.39(s,1H).
ESI-MS：m/z=216(M+H)+.
(參考例159)3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(3,5-二甲基苯基)-3-乙炔基吡咯啶之合成：
將參考例158之化合物(0.109g，0.506mmol)溶解於DMF(1.01mL)，於0℃添加氫化鈉(60重量%礦物油分散物，0.0223g，0.557mmol)。於相同溫度攪拌20分鐘後，於相同溫度添加2-氯-1-氟-4-硝基苯(0.0888g，0.506mmol)。於室溫攪拌2小時後，於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=95/5~80/20)純化，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例159之化合物)(0.157g，0.423mmol，84%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.27(s,6H),2.60(ddd,J=13.6,8.8,8.8Hz,1H),2.78(ddd,J=13.6,6.0,4.4Hz, 1H),2.84(s,1H),3.54-3.58(m,2H),3.90(s,2H),6.19(s,2H),6.41(s,1H),7.63(d,J=9.1Hz,1H),8.16(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.28(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=371(M+H)+.
(參考例160)3-氯-4-((1-(3,5-二甲基苯基)-3-乙炔基吡咯啶-3-基)氧基)苯胺之合成：
將參考例159之化合物(0.157g，0.423mmol)溶解於THF(1.84mL)，於室溫添加乙醇(3.65mL)、水(1.84mL)、鐵粉(0.0946g，1.69mmol)及乙酸(0.242mL，4.23mmol)。於50℃攪拌2小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=93/7~70/30)純化，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例160之化合物)(0.120g，0.352mmol，83%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.27(s,6H),2.42(ddd,J=13.2,8.4,8.4Hz,1H),2.62-2.69(m,2H),3.48(ddd,J=8.4,8.4,4.4Hz,1H),3.56(brs,2H),3.61(ddd,J=8.4,8.4,6.8Hz,1H),3.69(d,J=10.4Hz,1H),3.77(d,J=10.4Hz,1H),6.16(s,2H),6.37(s,1H),6.52(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.69(d,J=2.7Hz,1H),7.34(d,J=8.6Hz,1H).
ESI-MS：m/z=341(M+H)+.
(參考例161)8-氯-1’-(3,5-二甲基苯基)螺[烯-2,3’-吡咯啶]-6-胺之合成：
將參考例160之化合物(0.100g，0.293mmol)溶解於鄰二甲苯(5.86mL)，於145℃攪拌3.5小時。將反應溶液減壓濃縮，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~60/40)純化，獲得呈褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例161之化合物)(0.0596g，0.175mmol，60%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.97(ddd,J=13.6,10.0,8.8Hz,1H),2.27(s,6H),2.45-2.51(m,1H),3.43-3.50(m,4H),3.60(ddd,J=10.0,10.0,6.4Hz,1H),3.69(dd,J=11.2,1.6Hz,1H),5.80(d,J=9.5Hz,1H),6.20(s,2H),6.31(d,J=2.7Hz,1H),6.37(s,1H),6.39(d,J=9.5Hz,1H),6.56(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=341(M+H)+.
(參考例162)(2R)-2-((8-氯-1’-(3,5-二甲基苯基)螺[烯-2,3’-吡咯啶]-6-基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成：
將參考例161之化合物(0.100g，0.293mmol)溶解於DMF(2.93mL)，於0℃添加二異丙基乙基胺(0.0666mL， 0.381mmol)、(R)-1-(三級丁氧基羰基)-2-哌啶甲酸(0.0740g，0.323mmol)及HATU(0.134g，0.352mmol)。於室溫攪拌17小時後，於反應溶液中添加水，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯=90/10~70/30)純化，獲得呈褐色固體之標題化合物(以下，參考例162之化合物)(0.0991g，0.179mmol，61%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.70(m,13H),2.00(ddd,J=13.2,6.4,6.4Hz,1H),2.27-2.35(m,8H),2.48(dd,J=13.2,6.4Hz,1H),2.78-2.85(m,1H),3.45-3.51(m,2H),3.61(ddd,J=9.6,9.6,6.4Hz,1H),3.70(brd,J=10.8Hz,1H),3.99-4.14(m,1H),4.82-4.87(m,1H),5.83(d,J=10.0Hz,1H),6.20(s,2H),6.38(s,1H),6.45(d,J=10.0Hz,1H),7.22-7.23(m,1H),7.26-7.28(m,1H),8.11(brs,1H).
ESI-MS：m/z=552(M+H)+.
(實施例115)(2R)-1-乙醯基-N-(8-氯-1’-(3,5-二甲基苯基)螺[烯-2,3’-吡咯啶]-6-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例162之化合物(0.0991g，0.179mmol)溶解於二氯甲烷(1.80mL)，於0℃添加三氟乙酸(0.449mL， 5.83mmol)。於室溫攪拌1.5小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。獲得的粗生成物未純化而用於後續反應。
將上述之粗生成物溶解於二氯甲烷(1.79mL)，於0℃添加三乙基胺(0.0325mL，0.233mmol)及無水乙酸(0.0203mL，0.215mmol)。於室溫攪拌16小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯=94/6~75/25)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例115之化合物)(0.0745g，0.151mmol，84%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.60(m,2H),1.70-1.79(m,2H),1.89-2.04(m,2H),2.21(s,3H),2.24-2.30(m,7H),2.44-2.50(m,1H),3.11-3.18(m,1H),3.44-3.51(m,2H),3.61(ddd,J=9.2,9.2,6.4Hz,1H),3.70(brd,J=10.4Hz,1H),3.73-3.80(m,1H),5.22-5.26(m,1H),5.82(d,J=10.0Hz,1H),6.20(s,2H),6.37(s,1H),6.44(d,J=10.0Hz,1H),7.16-7.20(m,1H),7.31-7.35(m,1H),8.28(s,1H).
ESI-MS：m/z=494(M+H)+.
(實施例116)(2R)-1-乙醯基-N-(8-氯-1’-(3,5-二甲基苯基)螺[烷-2,3’-吡咯啶]-6-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將實施例115之化合物(0.0487g，0.0986mmol)溶解於乙醇(1.97mL)，於室溫添加鈀-碳(5重量%，0.00974g)。氫氣環境下，於相同溫度攪拌9小時後，將反應溶液過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=80/20~10/90)純化，獲得呈淡褐色固體之標題化合物(以下，實施例116之化合物)(0.0429g，0.0865mmol，88%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.56(m,2H),1.70-1.79(m,2H),1.88-2.12(m,4H),2.21(s,3H),2.25-2.31(m,8H),2.87(dd,J=6.4,6.4Hz,2H),3.12-3.19(m,1H),3.41-3.52(m,3H),3.57(ddd,J=9.2,9.2,6.4Hz,1H),3.73-3.79(m,1H),5.23-5.26(m,1H),6.19(s,2H),6.37(s,1H),7.23(d,J=2.3Hz,1H),7.32(d,J=2.3Hz,1H),8.22(s,1H).
ESI-MS：m/z=496(M+H)+.
(參考例163)1-(鄰甲苯基)哌啶-4-酮之合成：
將1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸烷(2.00g，14.0mmol)及三級丁醇鉀(2.19g，19.6mmol)懸浮於甲苯(34.9mL)，於室溫添加1-溴-2-甲基苯(2.63g，15.4mmol)、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(0.261g，0.419mmol)及參(二亞苄基丙 酮)二鈀(0)(0.128g，0.140mmol)。於100℃攪拌20小時後，於反應溶液中添加蒸餾水，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。獲得的粗生成物未純化而用於後續反應。
將上述之粗生成物溶解於THF(14.0mL)，於室溫添加水(14.0mL)及乙酸(42.3mL)。於50℃攪拌120小時後，將反應溶液減壓濃縮。於獲得的殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以乙酸乙酯再結晶，獲得呈橙色固體之標題化合物(以下，參考例163之化合物)(1.16g，6.13mmol，44%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.39(s,3H),2.61(t,J=5.9Hz,4H),3.22(t,J=5.9Hz,4H),7.02-7.05(m,2H),7.18(ddd,J=7.7,7.7,1.2Hz,1H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),
ESI-MS：m/z=190(M+H)+.
(參考例164)4-乙炔基-1-(鄰甲苯基)哌啶-4-醇之合成：
將參考例163之化合物(0.500g，2.64mmol)溶解於THF(26.0mL)，於-20℃添加乙炔基溴化鎂-THF溶液(0.5M，7.92mL，3.96mmol)。於相同溫度攪拌30分鐘後， 於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=95/5~80/20)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例164之化合物)(0.441g，2.05mmol，78%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.95-2.01(m,2H),2.06-2.12(m,2H),2.30(s,3H),2.57(s,1H),2.90-2.96(m,2H),3.04-3.09(m,2H),6.98(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.05(d,J=7.7Hz,1H),7.14-7.19(m,2H).
ESI-MS：m/z=216(M+H)+.
(參考例165)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-4-乙炔基-1-(鄰甲苯基)哌啶之合成：
將參考例164之化合物(0.441g，2.05mmol)溶解於DMF(4.10mL)，於0℃添加氫化鈉(60重量%礦物油分散物，0.0900g，2.25mmol)。於相同溫度攪拌20分鐘後，於相同溫度添加2-氯-1-氟-4-硝基苯(0.360g，2.05mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=98/2~90/10)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例165之化合物)(0.471g，1.27mmol，62%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.31(s,3H),2.35-2.42(m,4H),2.87(s,1H),2.95-3.01(m,2H),3.08-3.13(m,2H),7.01(ddd,J=7.7,7.7,1.1Hz,1H),7.06(d,J=7.7Hz,1H),7.16-7.20(m,2H),7.82(d,J=9.1Hz,1H),8.13(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.33(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=371(M+H)+.
(參考例166)3-氯-4-((4-乙炔基-1-(鄰甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
將參考例165之化合物(0.450g，1.21mmol)溶解於THF(3.03mL)，於室溫添加乙醇(6.07mL)、水(3.03mL)、鐵粉(0.271g，4.85mmol)及乙酸(0.695mL，12.1mmol)。於50℃攪拌3小時後，將反應溶液過濾，將濾液減壓濃縮。於獲得的殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=94/6~75/25)純化，獲得呈淡橙色固體之標題化合物(以下，參考例166之化合物)(0.408g，1.20mmol，99%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.14-2.20(m,2H),2.26-2.31(m,5H),2.68(s,1H),2.90-2.96(m,2H),3.10-3.16(m,2H),3.56(brs,2H),6.52(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.73(d,J=2.8Hz,1H),6.98(dd,J=7.7Hz,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),7.14-7.19(m,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=341(M+H)+.
(參考例167)8-氯-1’-(鄰甲苯基)螺[烯-2,4’-哌啶]-6-胺之合成：
將參考例166之化合物(0.408g，1.20mmol)溶解於鄰二甲苯(23.9mL)，於145℃攪拌8小時。將反應溶液減壓濃縮，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~70/30)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例167之化合物)(0.307g，0.901mmol，75%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.81-1.88(m,2H),2.09-2.15(m,2H),2.31(s,3H),2.89-2.93(m,2H),3.23(ddd,J=12.0,12.0,1.6Hz,2H),3.43(brs,2H),5.71(d,J=10.0Hz,1H),6.30(d,J=2.7Hz,1H),6.31(d,J=10.0Hz,1H),6.58(d,J=2.7Hz,1H),6.98(ddd,J=7.2,7.2,1.2Hz,1H),7.12-7.14(m,1H),7.17-7.19(m,2H).
ESI-MS：m/z=341(M+H)+.
(參考例168)(R)-2-((8-氯-1’-(鄰甲苯基)螺[烯-2,4’-哌啶]-6-基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
將參考例167之化合物(0.207g，0.607mmol)溶解於DMF(6.07mL)，於0℃添加二異丙基乙基胺(0.138mL，0.790mmol)、(R)-1-(三級丁氧基羰基)-2-哌啶甲酸(0.153g，0.668mmol)及HATU(0.277g，0.729mmol)。於室溫攪拌22小時後，於反應溶液中添加水，將水層以正己烷/乙酸乙酯=80/20(V/V)之混合溶媒萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=94/6~75/25)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例168之化合物)(0.329g，0.596mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41-1.72(m,14H),1.83-1.91(m,2H),2.12(brd,J=12.7Hz,2H),2.27-2.37(m,4H),2.78-2.85(m,1H),2.92(ddd,J=12.0.3.2,3.2Hz,2H),3.23(ddd,J=12.0,12.0,1.6Hz,2H),3.99-4.14(m,1H),4.82-4.88(m,1H),5.73(d,J=9.5Hz,1H),6.37(d,J=9.5Hz,1H),6.99(ddd,J=7.2,7.2,0.8Hz,1H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),7.18-7.21(m,3H),7.33(d,J=1.8Hz,1H),8.11(brs,1H).
ESI-MS：m/z=552(M+H)+.
(實施例117)(R)-1-乙醯基-N-(8-氯-1’-(鄰甲苯基)螺[烯-2,4’-哌啶]-6-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例168之化合物(42.1g，76.2mmol)溶解於二氯甲烷(800mL)，於0℃添加三氟乙酸(200mL，2.60mol)。於室溫攪拌0.5小時後，將反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。獲得的粗生成物未純化而用於後續反應。
將上述之粗生成物溶解於二氯甲烷(240mL)，於0℃添加三乙基胺(13.8mL，99.1mmol)及無水乙酸(8.63mL，91.4mmol)。於室溫攪拌18小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇=100/0~80/20)純化，藉由自乙酸乙酯/庚烷進行再結晶，獲得呈白色結晶之標題化合物(以下，實施例117之化合物)(24.2g，49.0mmol，64%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.60(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.84-1.98(m,3H),2.09-2.14(m,2H),2.21(s,3H),2.24-2.30(m,1H),2.31(s,3H),2.89-2.94(m,2H),3.12-3.26(m,3H),3.73-3.79(m,1H),5.23-5.25(m,1H),5.72(d,J=10.0Hz,1H),6.35(d,J=10.0Hz,1H),6.98(ddd,J=7.2,7.2,1.2Hz,1H),7.12-7.19(m,4H),7.37(d,J=2.3Hz,1H),8.26(brs,1H).
ESI-MS：m/z=494(M+H)+.
(實施例118)(R)-1-乙醯基-N-(8-氯-1’-(鄰甲苯基)螺[烷-2,4’-哌啶]-6-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將實施例117之化合物(0.110g，0.223mmol)溶解於乙醇(4.45mL)，於室溫添加鈀-碳(5重量%，0.0220g)。於氫氣環境下攪拌9小時後，將反應溶液過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=80/20~20/80)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例118之化合物)(0.0836g，0.169mmol，76%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.56(m,2H),1.73-1.83(m,4H),1.86-1.89(m,2H),1.90-1.94(m,3H),2.20(s,3H),2.24-2.30(m,1H),2.31(s,3H),2.79-2.82(m,2H),2.88-2.95(m,2H),3.11-3.19(m,3H),3.72-3.79(m,1H),5.23-5.26(m,1H),6.98(ddd,J=7.7,7.7,1.2Hz,1H),7.11(d,J=7.7Hz,1H),7.17-7.20(m,3H),7.36(d,J=2.4Hz,1H),8.21(brs,1H).
ESI-MS：m/z=496(M+H)+.
(參考例169)1-(間甲苯基)哌啶-4-酮之合成：
使用1-溴-3-甲基苯代替1-溴-2-甲基苯，除此以外，藉由與參考例163同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例169之化合物)(1.15g，6.08mmol，44%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.34(s,3H),2.55(t,J=5.9Hz,4H),3.60(t,J=5.9Hz,4H),6.72(d,J=7.7Hz,1H),6.79-6.81(m,2H),7.19(dd,J=7.7,7,7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=190(M+H)+.
(參考例170)4-乙炔基-1-(間甲苯基)哌啶-4-醇之合成：
使用參考例169之化合物代替參考例163之化合物，除此以外，藉由與參考例164同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例170之化合物)(0.840g，3.90mmol，64%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.90-1.97(m,2H),2.02(s,1H),2.03-2.09(m,2H),2.31(s,3H),2.55(s,1H),3.12-3.18(m,2H),3.46-3.52(m,2H),6.67(d,J=7.2Hz,1H),6.75-6.79(m,2H),7.15(dd,J=7.2,7.2Hz,1H).
ESI-MS：m/z=216(M+H)+.
(參考例171)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-4-乙炔基-1-(間甲苯基)哌啶之合成：
使用參考例170之化合物代替參考例164之化合物，除此以外，藉由與參考例165同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例171之化合物)(0.763g，2.06mmol，53%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.28-2.39(m,7H),2.84(s,1H),3.27-3.33(m,2H),3.37-3.44(m,2H),6.71(d,J=7.7Hz,1H),6.75-6.77(m,2H),7.14-7.19(m,1H),7.80(d,J=9.1Hz,1H),8.12(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.31(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=371(M+H)+.
(參考例172)3-氯-4-((4-乙炔基-1-(間甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例171之化合物代替參考例165之化合物，除此以外，藉由與參考例166同樣的程序，獲得呈淡紅色固體之標題化合物(以下，參考例172之化合物)(0.660g，1.94mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.13-2.19(m,2H),2.22-2.29(m,2H),2.31(s,3H),2.65(s,1H),3.11-3.17(m,2H),3.51-3.56(m,4H),6.51(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),6.72(d,J=2.8Hz,1H),6.75-6.77(m,2H),7.15(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=341(M+H)+.
(參考例173)8-氯-1’-(間甲苯基)螺[烯-2,4’-哌啶]-6-胺之合成：
使用參考例172之化合物代替參考例166之化合物，除此以外，藉由與參考例167同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例173之化合物)(0.436g，1.28mmol，66%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.77-1.84(m,2H),2.07-2.12(m,2H),2.33(s,3H),3.30-3.37(m,2H),3.42(brs,2H),3.45-3.50(m,2H),5.64(d,J=10.0Hz,1H),6.29-6.31(m,2H),6.57(d,J=2.7Hz,1H),6.67(d,J=7.7Hz,1H),6.78-6.81(m,2H),7.14-7.18(m,1H).
ESI-MS：m/z=341(M+H)+.
(參考例174)(R)-2-((8-氯-1’-(間甲苯基)螺[烯-2,4’-哌啶]-6-基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例173之化合物代替參考例167之化合物，除此以外，藉由與參考例168同樣的程序，獲得呈 白色固體之標題化合物(以下，參考例174之化合物)(0.541g，0.980mmol，99%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41-1.71(m,12H),1.79-1.87(m,2H),2.07-2.12(m,2H),2.28-2.37(m,4H),2.79-2.85(m,1H),3.30-3.36(m,2H),3.46-3.51(m,2H),3.99-4.14(m,3H),4.83-4.86(m,1H),5.66(d,J=10.0Hz,1H),6.36(d,J=10.0Hz,1H),6.68(d,J=7.2Hz,1H),6.77-6.81(m,2H),7.14-7.18(m,2H),7.31(d,J=2.3Hz,1H),8.09(brs,1H).
ESI-MS：m/z=552(M+H)+.
(實施例119)(R)-1-乙醯基-N-(8-氯-1’-(間甲苯基)螺[烯-2,4’-哌啶]-6-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例174之化合物代替參考例168之化合物，除此以外，藉由與實施例117同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例119之化合物)(0.438g，0.887mmol，90%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52-1.60(m,2H),1.71-1.86(m,4H),1.88-2.01(m,1H),2.06-2.12(m,2H),2.21(s,3H),2.24-2.30(m,1H),2.33(s,3H),3.11-3.19(m,1H),3.29-3.36(m,2H),3.45-3.50(m,2H),3.73-3.79(m,1H),5.23-5.25(m,1H),5.65(d,J=10.0Hz,1H),6.34(d, J=10.0Hz,1H),6.68(d,J=7.2Hz,1H),6.78-6.81(m,2H),7.13-7.18(m,2H),7.36(d,J=2.7Hz,1H),8.26(s,1H).
ESI-MS：m/z=494(M+H)+.
(參考例175)1-(對甲苯基)哌啶-4-酮之合成：
使用1-溴-4-甲基苯代替1-溴-2-甲基苯，除此以外，藉由與參考例163同樣的程序，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例175之化合物)(2.25g，11.9mmol，85%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.29(s,3H),2.55(t,J=6.1Hz,4H),3.55(t,J=6.1Hz,4H),6.91(d,J=8.2Hz,2H),7.11(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=190(M+H)+.
(參考例176)4-乙炔基-1-(對甲苯基)哌啶-4-醇之合成：
使用參考例175之化合物代替參考例163之化合物，除此以外，藉由與參考例164同樣的程序，獲得呈淡紅色固體之標題化合物(以下，參考例176之化合物)(1.51g，7.01mmol，59%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.91-1.98(m,2H),2.01(brs,1H),2.03-2.10(m,2H),2.27(s,3H),2.54(s,1H), 3.08-3.14(m,2H),3.40-3.46(m,2H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),7.07(d,J=8.6Hz,2H).
ESI-MS：m/z=216(M+H)+
(參考例177)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-4-乙炔基-1-(對甲苯基)哌啶之合成：
使用參考例176之化合物代替參考例164之化合物，除此以外，藉由與參考例165同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例177之化合物)(1.97g，5.31mmol，76%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.28(s,3H),2.29-2.40(m,4H),2.84(s,1H),3.22-3.28(m,2H),3.33-3.39(m,2H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),7.09(d,J=8.6Hz,2H),7.80(d,J=9.1Hz,1H),8.12(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.31(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=371(M+H)+.
(參考例178)3-氯-4-((4-乙炔基-1-(對甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成：
使用參考例177之化合物代替參考例165之化合物，除此以外，藉由與參考例166同樣的程序，獲得呈 黃色固體之標題化合物(以下，參考例178之化合物)(1.43g，4.20mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.13-2.19(m,2H),2.23-2.29(m,5H),2.65(s,1H),3.07-3.14(m,2H),3.46-3.51(m,2H),3.56(brs,2H),6.51(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.72(d,J=2.7Hz,1H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),7.07(d,J=8.6Hz,2H),7.39(d,J=8.6Hz,1H).
ESI-MS：m/z=341(M+H)+.
(參考例179)8-氯-1’-(對甲苯基)螺[烯-2,4’-哌啶]-6-胺之合成：
使用參考例178之化合物代替參考例166之化合物，除此以外，藉由與參考例167同樣的程序，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例179之化合物)(1.05g，3.08mmol，73%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.78-1.86(m,2H),2.07-2.12(m,2H),2.28(s,3H),3.26-3.33(m,2H),3.38-3.44(m,4H),5.64(d,J=10.0Hz,1H),6.28-6.31(m,2H),6.56(d,J=2.7Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),7.08(d,J=8.6Hz,2H).
ESI-MS：m/z=341(M+H)+.
(參考例180)(R)-2-((8-氯-1’-(對甲苯基)螺[烯-2,4’-哌啶]-6-基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例179之化合物代替參考例167之化合物，除此以外，藉由與參考例168同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例180之化合物)(0.759g，1.37mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41-1.72(m,14H),1.81-1.88(m,2H),2.07-2.13(m,2H),2.28(s,3H),2.30-2.36(m,1H),2.77-2.85(m,1H),3.26-3.33(m,2H),3.39-3.45(m,2H),4.02-4.10(m,1H),4.82-4.85(m,1H),5.66(d,J=10.0Hz,1H),6.36(d,J=10.0Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),7.09(d,J=8.6Hz,2H),7.17(d,J=2.7Hz,1H),7.31(d,J=2.7Hz,1H),8.07(brs,1H).
ESI-MS：m/z=552(M+H
(實施例120)(R)-1-乙醯基-N-(8-氯-1’-(對甲苯基)螺[烯-2,4’-哌啶]-6-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例180之化合物代替參考例168之化合物，除此以外，藉由與實施例117同樣的程序，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例120之化合物)(0.631g，1.28mmol，93%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44-1.62(m,2H),1.69-1.79(m,2H),1.80-1.88(m,2H),1.89-2.01(m,1H),2.07-2.12(m,2H),2.21(s,3H),2.23-2.28(m,4H),3.11-3.18(m,1H),3.26-3.32(m,2H),3.38-3.44(m,2H),3.73-3.79(m,1H),5.23-5.25(m,1H),5.65(d,J=10.0Hz,1H),6.34(d,J=10.0Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),7.09(d,J=8.6Hz,2H),7.13(d,J=2.3Hz,1H),7.36(d,J=2.3Hz,1H),8.26(s,1H).
ESI-MS：m/z=494(M+H)+.
(參考例181)4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成：
將乙炔基溴化鎂-THF溶液(0.5M，65.2mL，32.6mmol)冷卻至-20℃後，於相同溫度滴下溶解於THF(50mL)的4-側氧哌啶-1-甲酸 三級丁酯(5.00g，25.1mmol)。於相同溫度攪拌1小時後，於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~70/30)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例181之化合物)(2.89g，12.8mmol，51%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(s,9H),1.68-1.75(m,2H),1.87-1.93(m,2H),2.01(brs,1H),2.54(s,1H),3.24-3.30(m,2H),3.71-3.84(m,2H).
(參考例182)4-(2-氯-4-氰基苯氧基)-4-乙炔基哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
將參考例181之化合物(2.89g，12.8mmol)溶解於DMF(25.7mL)，於0℃添加氫化鈉(60重量%礦物油分散物，0.564g，14.1mmol)。於相同溫度攪拌30分鐘後，於相同溫度添加3-氯-4-氟-苯甲腈(2.00g，12.8mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~70/30)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例182之化合物)(3.42g，9.48mmol，74%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(s,9H),2.06-2.18(m,4H),2.82(s,1H),3.48-3.55(m,2H),3.58-3.65(m,2H),7.50(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.74(d,J=8.6Hz,1H).
ESI-MS：m/z=359(M-H)-.
(參考例183)8-氯-6-氰基螺[烯-2,4’-哌啶]-1’-甲酸 三級丁酯之合成：
將參考例182之化合物(3.42g，9.48mmol)溶解於鄰二甲苯(94.8mL)，於145℃攪拌16小時。於反應溶液中添加正己烷，以乙腈萃取。將乙腈層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=96/4~75/25)純化，以二氯甲烷再結晶，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例183之化合物)(2.16g，5.99mmol，64%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(s,9H),1.61-1.68(m,2H),1.95-2.03(m,2H),3.23-3.37(m,2H),3.86-4.05(m,2H),5.69(d,J=10.0Hz,1H),6.37(d,J=10.0Hz,1H),7.19(d,J=1.8Hz,1H),7.49(d,J=1.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=359(M-H)-.
(參考例184)8-氯螺[烯-2,4’-哌啶]-6-甲腈之合成：
將參考例183之化合物(1.80g，4.99mmol)溶解於二氯甲烷(49.9mL)，於0℃添加三氟乙酸(12.5mL，162mmol)。於室溫攪拌1.5小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例184之化合物)(1.23g，4.72mmol，95%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.64-1.72(m,2H),1.97-2.02(m,2H),2.87-2.92(m,2H),3.14-3.21(m,2H),5.74(d,J=10.0Hz,1H),6.33(d,J=10.0Hz,1H),7.17(d,J=1.8Hz,1H),7.48(d,J=1.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=261(M+H)+.
(參考例185)8-氯-1’-苯基螺[烯-2,4’-哌啶]-6-甲腈之合成：
將參考例184之化合物(0.200g，0.767mmol)及三級丁醇鈉(0.103g，1.07mmol)懸浮於甲苯(1.92mL)，於室溫添加溴苯(0.132g，0.844mmol)、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(0.0143g，0.0230mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.00702g，0.00767mmol)。於100℃攪拌17小時後，添加蒸餾水，並將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~70/30)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例185之化合物)(0.175g，0.520mmol，68%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.87-1.94(m,2H),2.10-2.16(m,2H),3.30-3.37(m,2H),3.50-3.54(m,2H),5.74(d,J=10.0Hz,1H),6.38(d,J=10.0Hz,1H),6.86-6.90(m,1H),6.99(d,J=8.6Hz,2H),7.19(d,J=2.3Hz,1H),7.29(dd,J=8.6,7.2Hz,2H),7.49(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=337(M+H)+.
(參考例186)(8-氯-1’-苯基螺[烯-2,4’-哌啶]-6-基)甲酸 三級丁酯之合成：
將參考例185之化合物(0.175g，0.520mmol)懸浮於甲苯(5.20mL)，於室溫添加甲醇(5.20mL)及氫氧化鈉(0.416g，10.4mmol)。於65℃攪拌19小時後，添加1M鹽酸，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。獲得的粗生成物未純化而用於後續反應。
將上述之粗生成物懸浮於三級丁醇(26.0mL)，於室溫添加三乙基胺(0.109mL，0.780mmol)及叠氮磷酸二苯酯(diphenyl phosphoryl azide)(0.157g，0.572mmol)。於80℃攪拌17小時後，將反應溶液以THF稀釋，添加1M氫氧化鈉水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~50/50)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例186之化合物)(0.0298g，0.0700mmol，13%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.51(s,9H),1.79-1.87(m,2H),2.08-2.13(m,2H),3.31-3.38(m,2H),3.47-3.51(m,2H),5.65(d,J=10.0Hz,1H),6.29(brs,1H),6.36(d, J=10.0Hz,1H),6.82-6.87(m,1H),6.98-7.03(m,3H),7.16(d,J=23Hz,1H),7.25-7.30(m,2H).
ESI-MS：m/z=427(M+H)+.
(參考例187)(R)-2-((8-氯-1’-苯基螺[烯-2,4’-哌啶]-6-基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使參考例186之化合物(0.0298g，0.0700mmol)溶解於二氯甲烷(0.700mL)，於0℃添加三氟乙酸(0.174mL，2.26mmol)。於室溫攪拌1.5小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。獲得的粗生成物未純化而用於後續反應。
將上述之粗生成物溶解於DMF(0.700mL)，於0℃添加二異丙基乙基胺(0.0159mL，0.0910mmol)、(R)-1-(三級丁氧基羰基)-2-哌啶甲酸(0.0177g，0.0770mmol)及HATU(0.0319g，0.0840mmol)。於室溫攪拌19小時後，於反應溶液中添加水，並將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~60/40)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，參考例187之化合物)(0.0340g，0.0632mmol，90%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.72(m,14H),1.80-1.87(m,2H),2.08-2.13(m,2H),2.27-2.36(m,1H),2.80-2.87(m,1H),3.31-3.38(m,2H),3.47-3.52(m,2H),3.98-4.14(m,1H),4.83-4.85(m,1H),5.66(d,J=10.0Hz,1H),6.36(d,J=10.0Hz,1H),6.84-6.87(m,1H),6.99(d,J=8.6Hz,2H),7.17(d,J=2.7Hz,1H),7.26-7.32(m,3H),8.09(brs,1H).
ESI-MS：m/z=538(M+H)+.
(實施例121)(R)-1-乙醯基-N-(8-氯-1’-苯基螺[烯-2,4’-哌啶]-6-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例187之化合物(0.0328g，0.0610mmol)溶解於二氯甲烷(0.610mL)，於0℃添加三氟乙酸(0.152mL，1.97mmol)。於室溫攪拌1.5小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。獲得的粗生成物未純化而用於後續反應。
將上述之粗生成物溶解於二氯甲烷(0.610mL)，於0℃添加三乙基胺(0.0111mL，0.0793mmol)及無水乙酸(0.00691mL，0.0732mmol)。於室溫攪拌4小時後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱 層析(正己烷/乙酸乙酯=80/20~20/80)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(以下，實施例121之化合物)(0.0272g，0.0567mmol，93%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.57(m,2H),1.70-1.87(m,4H),1.89-2.01(m,1H),2.08-2.12(m,2H),2.20(s,3H),2.23-2.30(m,1H),3.13-3.20(m,1H),3.31-3.37(m,2H),3.46-3.51(m,2H),3.73-3.79(m,1H),5.23-5.25(m,1H),5.65(d,J=10.0Hz,1H),6.34(d,J=10.0Hz,1H),6.83-6.87(m,1H),6.99(d,J=8.6Hz,2H),7.13(d,J=2.7Hz,1H),7.25-7.29(m,2H),7.36(d,J=2.3Hz,1H),8.30(s,1H).
ESI-MS：m/z=480(M+H)+.
(實施例122)RORγ-共活化劑結合抑制作用： 使用利用時間分解螢光能量轉移(TR-FRET)的invitrogen公司之LanthaScreenTM TR-FRET Retinoid-Related Orphan Receptor(ROR)gamma Coactivator Assay套組，來評價環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽對RORγ之配體結合域(以下，RORγ-LBD)與共活化劑之結合的抑制作用，。
被驗化合物溶解於DMSO後，以DMSO最終濃度成為1%的方式，以含有5mmol/L DTT的TR-FRET Coregulator Buffer D(invitogen公司)稀釋而使用。於384孔黑色平盤(Corning公司)之各孔，添加以上述緩衝液稀釋的4nmol/L之GST融合RORγ-LBD(invitogen公司)及 被驗化合物。此外，設置被驗化合物未添加且GST融合RORγ-LBD未添加(背景(background))之孔、及被驗化合物未添加且GST融合RORγ-LBD添加(對照(control))之孔。其次，於各孔添加以上述緩衝液稀釋的150nmol/L之螢光素(Flurescein)標識TRAP220/DRIP-2(invitogen公司)、及32nmol/L之鋱標識抗GST抗體(invitogen公司)。將平盤於室溫培養16~24小時後，對於各孔測定以320nm激發時之495nm及520nm之螢光，算出比率(520nm之螢光值/495nm之螢光值)。
算出被驗化合物添加時之倍數變化(Fold change)(被驗化合物添加時之比率/背景之比率)、對照之倍數變化(對照之比率/背景之比率)、及背景之倍數變化(背景之比率/背景之比率)後，由下式1算出RORγ-LBD與共活化劑之結合抑制率(以下，RORγ-共活化劑結合抑制率)(%)。
RORγ-共活化劑結合抑制率(%)=(1-((被驗化合物添加時之倍數變化)-(背景之倍數變化))/((對照之倍數變化)-(背景之倍數變化)))×100‧‧‧式1
將於被驗化合物33μmol/L下之RORγ-共活化劑結合抑制率(%)示於表2-1~表2-3。
由此結果，清楚得知環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽，顯著抑制RORγ-LBD與共活化劑之結合。
(實施例123)於小鼠脾細胞中的IL-17產生抑制作用：使用小鼠脾細胞，將The Journal of Biological Chemistry，2003年，第278卷，3號，p.1910-1914記載之方法部分改變，來評價環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽對因IL-23刺激所致的IL-17產生之抑制作用。
自C57BL/6J小鼠(雄，6~26週齡)(Charles River Japan股份有限公司)之脾臟調製單一細胞浮游液，使用Histopaque-1083(Sigma公司)，調製脾細胞。培養用培養基係於RPMI1640培養基(Gibco公司)中添加10%FBS(Gibco公司)、50U/mL青黴素‧50μg/mL鏈黴素(Gibco公司)、50μmol/L 2-巰乙醇(Gibco公司)及100U/mL人類IL-2(細胞科學研究所股份有限公司)而使用。被驗化合物溶解於DMSO後，以DMSO之最終濃度成為0.1%的方式，以培養用培養基稀釋而使用。於96孔平底盤(Corning公司)之孔中，接種以培養用培養基調製的脾細胞(3×105個/孔)，添加被驗化合物及10ng/mL之人類IL-23(R&D systems公司)，於37℃、5%CO2之條件下培養3日。此外，設置人類IL-23未添加且被驗化合物未添加之孔、及人類IL-23添加且被驗化合物未添加之孔。培養結束後，採取培養上清液，藉由ELISA法(R&D systems公司)定量上清液中之IL-17產生量。
IL-17產生抑制率(%)係由下式2算出。
IL-17產生抑制率(%)=(1-((IL-23添加且被驗化合物添加時之IL-17產生量)-(IL-23未添加且被驗化合物未添加時之IL-17產生量))/((IL-23添加且被驗化合物未添加時之IL-17產生量)-(IL-23未添加且被驗化合物未添加時之IL-17產生量)))×100‧‧‧式2
將於被驗化合物5μmol/L下之IL-17產生抑制率(%)示於表3-1~表3-3。
由此結果，清楚得知環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽抑制IL-17產生。
(實施例124)對於咪喹莫特誘發小鼠乾癬模式的症狀抑制效果：將耳殼的厚度增加作為症狀惡化的指標，評價咪喹莫特誘發小鼠乾癬模式中的環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽之作用。咪喹莫特誘發小鼠乾癬模式係將Schaper等人之方法(The Journal of Dermatological Science，2013年，第71卷，第1號，p.29-36)部分改變而製作。
將BALB/c系小鼠(雄、7週齡)(Charles River Japan股份有限公司)預備飼育後，以8週齡來使用。為了誘發乾癬樣症狀，自咪喹莫特初次投予日(以下，誘發日)至誘發後第7日為止的8日間，1日1次，於小鼠左右耳殼的外側各塗布5mg之BESELNA CREAM 5%(咪喹莫特投予量0.5mg/個體/日)。
自誘發後第3日至誘發後第7日為止的5日間，1日1次以10mg/kg之用量對小鼠投予被驗化合物。作為被驗化合物，使用實施例46之化合物、實施例74之化合物、實施例109之化合物及實施例117之化合物。此外，實施例46之化合物、實施例74之化合物、實施例109之化合物及實施例117之化合物係各自懸浮於0.5w/v%甲基纖維素溶液而經口投予。將對小鼠投予實施例46之化合物的組設為實施例46之化合物投予組，將 投予實施例74之化合物的組設為實施例74之化合物投予組，將投予實施例109之化合物的組設為實施例109之化合物投予組，將投予實施例117之化合物的組設為實施例117之化合物投予組。於溶媒投予組，同樣地投予各被驗化合物之溶媒(0.5w/v%甲基纖維素溶液)。
使用數位測微計(Mitutoyo公司)，測定誘發日之咪喹莫特投予前(誘發前)之左右的耳殼的厚度、及誘發後第8日之左右的耳殼的厚度。將左右的耳殼的厚度之平均值作為耳殼厚度，將其變化(誘發後第8日之耳殼厚度-誘發前之耳殼厚度)作為藥效評價之指標。
將結果示於圖1、圖2、圖3及圖4。縱軸表示耳殼厚度之變化(mm)(平均值±標準誤差，n=6)。橫軸之「溶媒」表示溶媒投予組，「實施例46之化合物」表示實施例46之化合物投予組，「實施例74之化合物」表示實施例74之化合物投予組，「實施例109之化合物」表示實施例109之化合物投予組，「實施例117之化合物」表示實施例117之化合物投予組。＊標記係表示於與溶媒投予組之比較(Student的t檢定)在統計學上為顯著的(＊：P<0.05)。
藉由咪喹莫特誘發，溶媒投予組之誘發後第8日之耳殼厚度相對於誘發前之耳殼厚度，增加0.25mm~0.27mm。此耳殼厚度之增加，係藉由實施例46之化合物、實施例74之化合物、實施例109之化合物或實施例117之化合物之投予而在統計學上顯著地被抑制。
由此結果清楚得知，環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽係顯示對乾癬有顯著的症狀抑制效果。
(實施例125)對於小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模式的症狀抑制效果： 將神經症狀分數的上升作為症狀惡化的指標，來評價小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模式中的環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽之作用。小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模式係將Hindinger等人之方法(Journal of Neuroscience Research，2006年，84卷，p.1225-1234)部分改變而製作。
將包含調製為4mg/mL之濃度的髓鞘寡樹突神經膠質細胞糖蛋白質(myelin oligodendrocyte glycoprotein)之部分合成肽(MOG35-55；CS Bio公司)的PBS溶液與弗氏(Freund)完全佐劑等量混合而成的MOG35-55投予液，接種於C57BL/6J小鼠(雄，8週齡)(Charles River Japan股份有限公司)之側腹部兩側之皮內共計0.1mL(單側0.05mL)。再者，於MOG35-55投予液之接種當日及2日後，於小鼠腹腔內投予200μL之調製為1μg/mL之濃度的百日咳毒素(Sigma公司)。
MOG35-55投予液之接種後，對小鼠投予被驗化合物。就被驗化合物而言，使用實施例74之化合物。此外，實施例74之化合物係懸浮於0.5w/v%甲基纖維素溶液，自MOG35-55投予液之接種13日後，連日以 1mg/kg之用量每1日1次經口投予。將對小鼠投予實施例74之化合物的組設為實施例74之化合物投予組。對溶媒投予組，同樣地投予各被驗化合物之溶媒(0.5w/v%甲基纖維素溶液)。
於MOG35-55投予液之接種後，將投予被驗化合物的組及對應其的溶媒投予組之神經症狀分數進行評分(0：正常、1：尾巴弛緩或後肢衰弱、2：尾巴弛緩及後肢衰弱、3：後肢部分麻痺、4：後肢完全麻痺、5：瀕死狀態)。評分方法係使用記載於Current Protocols in Immunology(John Wiley & Sons.Inc，2000年，p.15.1.1-15.1.20)的方法。
將結果示於圖5。縱軸表示神經症狀分數(平均值±標準誤差，n=10)。橫軸之「溶媒」表示溶媒投予組，「實施例74之化合物」表示實施例74之化合物投予組。圖5係表示MOG35-55投予液之接種29日後之神經症狀分數。＊標記係表示於與溶媒投予組之比較(Wilcoxon檢定)在統計學上為顯著的(＊：P<0.05)。
藉由MOG35-55投予液之接種，溶媒投予組之神經症狀分數係上升至2.1。此神經症狀分數上升係藉由實施例74之化合物之投予而在統計學上顯著地被抑制。
由此結果清楚得知，環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽對多發性硬化症顯示顯著的症狀抑制效果。
(實施例126)對於DNFB誘發小鼠過敏性皮膚炎模式的症狀抑制效果：將耳殼腫脹率之增加作為症狀惡化之指標，而評價DNFB誘發小鼠過敏性皮膚炎模式中的環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽之作用。DNFB誘發小鼠過敏性皮膚炎模式係將Curzytek等人之方法(Pharmacological Reports，2013年，第65卷，p.1237-1246)部分改變而製作。
將BALB/c系小鼠(雌、6週齡)(Charles River Japan股份有限公司)預備飼育後，以7或8週齡來使用。於小鼠之背部塗布25μL之溶解於丙酮：橄欖油(4：1)的0.5v/v% DNFB溶液。次日重複同樣之操作而將小鼠致敏。致敏4日後，於致敏小鼠之右耳殼之兩面各塗布10μL之溶解於丙酮：橄欖油(4：1)的0.2v/v% DNFB溶液，引起炎症。
於引起1小時之前，對小鼠以10mg/kg之用量投予被驗化合物。作為被驗化合物，使用實施例46之化合物、實施例74之化合物、實施例109之化合物及實施例117之化合物。此外，實施例46之化合物、實施例74之化合物、實施例109之化合物及實施例117之化合物各自懸浮於0.5w/v%甲基纖維素溶液而經口投予。將對小鼠投予實施例46之化合物的組設為實施例46之化合物投予組，將投予實施例74之化合物的組設為實施例74之化合物投予組，將投予實施例109之化合物的組設為實施例109之化合物投予組，將投予實施例117之化 合物的組設為實施例117之化合物投予組。對溶媒投予組，同樣地投予被驗化合物之溶媒(0.5w/v%甲基纖維素溶液)。
使用數位測微計(Mitutoyo公司)，測定引起日之DNFB溶液塗布前(引起前)之右耳殼的厚度、及引起24小時後之右耳殼的厚度。將耳殼之腫脹率藉由下式3算出，作為藥效評價之指標。
耳殼腫脹率(%)=((引起24小時後之右耳殼的厚度)-(引起前之右耳殼的厚度))/引起前之右耳殼的厚度×100‧‧‧式3
將結果示於圖6、圖7、圖8及圖9。縱軸表示耳殼腫脹率(%)(平均值±標準誤差，n=6~7)。橫軸之「溶媒」表示溶媒投予組，「實施例46之化合物」表示實施例46之化合物投予組，「實施例74之化合物」表示實施例74之化合物投予組，「實施例109之化合物」表示實施例109之化合物投予組，「實施例117之化合物」表示實施例117之化合物投予組。＊標記係表示於與溶媒投予組之比較(Student的t檢定)在統計學上為顯著的(＊：P<0.05)。
藉由DNFB溶液之耳殼塗布，溶媒投予組之耳殼腫脹率係增加30.9%~41.6%。此耳殼腫脹率之增加，係藉由實施例46之化合物、實施例74之化合物、實施例109之化合物或實施例117之化合物之投予，而在統計學上顯著地被抑制。
由此結果清楚得知，環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽，對過敏性皮膚炎，特別是對接觸性皮膚炎，係顯示顯著的症狀抑制效果。
(實施例127)對於唑啉酮誘發小鼠異位性皮膚炎模式的症狀抑制效果：將耳殼之厚度增加作為症狀惡化之指標，評價唑啉酮誘發小鼠異位性皮膚炎模式中的環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽之作用。唑啉酮誘發小鼠異位性皮膚炎模式係將Nakajima等人之方法(Journal of Investigative Dermatology，2014年，第134卷，p.2122-2130)部分改變而製作。
將BALB/c系小鼠(雌，7週齡)(Charles River Japan股份有限公司)預備飼育後，以8週齡來使用。於小鼠之背部塗布25μL之溶解於乙醇的3w/v%唑啉酮溶液，而將小鼠致敏。自致敏5日後至13日後，每隔1日於致敏小鼠之右耳殼的兩面各塗布10μL之溶解於乙醇的0.6w/v%唑啉酮溶液，而引起炎症。
自致敏日至致敏後第14日為止之15日間，對小鼠以10mg/kg之用量每1日1次投予被驗化合物。作為被驗化合物，使用實施例46之化合物、實施例74之化合物、實施例109之化合物及實施例117之化合物。此外，實施例46之化合物、實施例74之化合物、實施例109之化合物及實施例117之化合物係懸浮於 0.5w/v%甲基纖維素溶液而經口投予。將對小鼠投予實施例46之化合物的組設為實施例46之化合物投予組，將投予實施例74之化合物的組設為實施例74之化合物投予組，將投予實施例109之化合物的組設為實施例109之化合物投予組，將投予實施例117之化合物的組設為實施例117之化合物投予組。對溶媒投予組，同樣地投予各被驗化合物之溶媒(0.5w/v%甲基纖維素溶液)。
使用數位測微計(Mitutoyo公司)，測定致敏日之唑啉酮溶液塗布前(致敏前)之右耳殼的厚度、及最終引起次日之右耳殼的厚度。將耳殼厚度之變化(最終引起次日之右耳殼之厚度-致敏前之右耳殼之厚度)作為藥效評價之指標。
將結果示於圖10、圖11、圖12及圖13。縱軸表示耳殼厚度之變化(mm)(平均值±標準誤差，n=6~7)。橫軸之「溶媒」表示溶媒投予組，「實施例46之化合物」表示實施例46之化合物投予組，「實施例74之化合物」表示實施例74之化合物投予組，「實施例109之化合物」表示實施例109之化合物投予組，「實施例117之化合物」表示實施例117之化合物投予組。＊標記係表示於與溶媒投予組之比較(Student的t檢定)在統計學上為顯著的(＊：P<0.05)。
藉由唑啉酮溶液之耳殼塗布，溶媒投予組之最終引起次日之耳殼厚度相對於致敏前之耳殼厚度，增加0.68mm~0.70mm。此耳殼厚度之增加係藉由實施例46之化合物、實施例74之化合物、實施例109之化合 物或實施例117之化合物之投予，而在統計學上顯著地被抑制。
由此結果，清楚得知環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽對過敏性皮膚炎，特別是對異位性皮膚炎，係顯示顯著的症狀抑制效果。
本發明之環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽，因具有優異的RORγ拮抗劑活性，可利用作為對於藉由抑制RORγ之機能而可期待病態之改善或症狀之緩解的疾病的醫藥。尤其，可利用作為多發性硬化症或乾癬等之自體免疫疾病或者接觸性皮膚炎或異位性皮膚炎等之過敏性皮膚炎等之過敏性疾病之治療劑或預防劑。
Claims (11)
- 一種下述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽；
- 如請求項1之環狀胺衍生物、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽，其中R 1為1個或2個之任意氫原子可經選自包含下列的群組的基取代之苯基、吡啶基或嘧啶基：氟原子、氯原子、氰基、羥甲基、-C(=O)-OR 3、碳數1~3之烷基磺醯基、碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經氟原子或氯原子取代)及碳數1~3之烷氧基(該烷氧基係1個~3個之任意氫原子可經氟原子或氯原子取代)；R 2為氟原子或氯原子，R 3為碳數1~3之烷基，n為0~4之整數，R 4為氰基、羥基、-N(R 6)R 7、-NH-C(=Y)-NHR 6、-NH-S(=O) 2-NHR 6、-C(=O)-OR 6、-C(=O)-NHR 6、氧呾-3-基、碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經氟原子或氯原子取代)、或者1個或2個之任意氫原子可經甲基取代的雜芳基，R 6為氫原子或碳數1~3之烷基(該烷基係1個~3個之任意氫原子可經氟原子或氯原子取代)。
- 如請求項1之環狀胺衍生物、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽，其中R 1為1個或2個之任意氫原子可經選自包含下列的群組的基 取代之苯基：氟原子、氯原子、氰基、異丙基、1個~3個之任意氫原子可經氟原子取代的甲基及1個~3個之任意氫原子可經氟原子取代的甲氧基；R 2為氯原子，n為0~3之整數，R 4為甲基、氰基、-N(R 6)R 7、-NH-C(=Y)-NHR 6、-NH-S(=O) 2-NHR 6、氧呾-3-基、或者1個或2個之任意氫原子可經甲基取代之咪唑基、吡唑基、三唑基、1,3,4- 二唑基、四唑基或吡啶基，R 5為甲基，R 6為氫原子或甲基，R 7為氫原子、甲基、乙醯基或甲基磺醯基。
- 如請求項1之環狀胺衍生物、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽，其中R 1為1個或2個之任意氫原子可經選自包含下列的群組的基取代之苯基：氟原子、氯原子、甲基、異丙基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基；R 2為氯原子，n為0~2之整數，R 4為甲基、氰基、-N(R 6)R 7、-NH-C(=Y)-NHR 6、-NH-S(=O) 2-NHR 6、或者1個或2個之任意氫原子可經甲基取代之三唑基、1,3,4- 二唑基或四唑基，R 5為甲基，R 6為氫原子或甲基，R 7為氫原子、甲基、乙醯基或甲基磺醯基，Y為氧原子或=N-CN。
- 一種醫藥，其含有如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
- 一種類視色素(retinoid)相關孤兒受體γ拮抗劑，其含有如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
- 一種自體免疫疾病之治療劑或預防劑，其含有如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
- 一種多發性硬化症或乾癬之治療劑或預防劑，其含有如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
- 一種過敏性疾病之治療劑或預防劑，其含有如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
- 一種過敏性皮膚炎之治療劑或預防劑，其含有如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
- 一種接觸性皮膚炎或異位性皮膚炎之治療劑或預防劑，其含有如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物、其立體異構物或此等之水合物、或彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
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