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KR20220118425A - 핵 수용체 활성 화합물 - Google Patents

핵 수용체 활성 화합물 Download PDF

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KR20220118425A
KR20220118425A KR1020227020593A KR20227020593A KR20220118425A KR 20220118425 A KR20220118425 A KR 20220118425A KR 1020227020593 A KR1020227020593 A KR 1020227020593A KR 20227020593 A KR20227020593 A KR 20227020593A KR 20220118425 A KR20220118425 A KR 20220118425A
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KR
South Korea
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amino
methyl
acetamide
fluoropyrimidin
benzyl
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Application number
KR1020227020593A
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English (en)
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글라드 산느 슈뢰더
이안 사바리
알렉스 해아 굴리애브
토마스 프란치
쇠렌 젠스비 닐슨
루이지 피에로 스타시
솔라 몬세랏 에라
마티네즈 로레나 타보아다
몰 호안 탈타불
자바로예스 후안 프란치스코 카툴라
산타카나 루이스 미켈 페이지스
Original Assignee
누에볼루션 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

핵 수용체에 대해 활성인 화합물, 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 요법에서의 화합물의 용도가 개시된다.

Description

핵 수용체 활성 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 12월 20일에 출원된 미국 가출원 62/951,221호, 및 2020년 8월 12일에 출원된 미국 가출원 62/064,502호에 대해 35 U.S.C. § 119(e)에 따른 우선권의 이익을 주장하며, 이들의 개시내용 전체는 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본원에 개시된 양태 및 구현예는 핵 수용체에 대해 활성인 화합물, 이 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 이 화합물을 사용한 염증, 대사, 종양, 및 자가면역 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
핵 수용체는 생리학적 기능, 예컨대 세포 분화, 배아 발달, 및 기관 생리학의 조절에 관여하는 전사 인자 패밀리이다. 또한 핵 수용체는 암, 당뇨병, 및 자가면역 장애와 같은 질환에서 중요한 병리학적 조절자로 확인되었다.
핵 수용체의 예로는 핵 레틴산 수용체 관련 고아 수용체(ROR)를 포함한다. ROR은 4개의 주요 도메인을 포함한다: N-말단 A/B 도메인, DNA-결합 도메인, 힌지 도메인, 및 리간드 결합 도메인. 리간드-결합 도메인에의 리간드의 결합은 도메인의 구조적 변화를 야기하여 하류(downstream) 작용을 일으키는 것으로 여겨진다. 상이한 이소형들이 존재하며, 이러한 이소형들은 N-말단 A/B 도메인만 상이하다(문헌[Jetten, 2009, Nuclear Receptor Signaling]).
ROR은 3가지 구성원, 즉, ROR 알파(RORα 또는 RORa), ROR 베타(RORβ 또는 RORb), 및 ROR 감마(ROR
Figure pct00001
또는 RORc)로 이루어진다.
RORα는 많은 조직, 예컨대 소뇌 퍼킨지(Purkinje) 세포, 간, 흉선, 골격근, 피부, 폐, 지방 조직, 및 신장에서 발현된다. RORα는 신경 세포 발달, 뼈 대사, 및 동맥경화를 조절한다(문헌[Jetten, 2009, Nuclear Receptor Signaling]). 또한, RORα는 면역 반응에 작용한다(예컨대, T 헬퍼(Th) 17 세포에서의 인터루킨(IL) 17A 발현 조절 및 T 조절(Treg) 세포의 기능)(문헌[Castro PLOS 2017; Malhotra 2018]).
RORβ는 망막뿐만 아니라 뇌의 특정 영역(대뇌 피질, 시상, 시상하부, 및 송과체)에 한정된 제한적 발현 패턴을 지칭한다(문헌[Jetten, 2009, Nuclear Receptor Signaling]). RORβ는 간질과 관련이 있으며 RORa와 함께 양극성 질환과도 관련이 있다(문헌[Rudolf 2016; Lai 2015]).
ROR
Figure pct00002
는 넓은 발현 패턴을 가지며, 이는 상기 3가지 구성원 중 가장 최근에 발견되었다. 현재까지 2가지의 상이한 단백질 이소형이 보고되었다: ROR
Figure pct00003
1 및 ROR
Figure pct00004
2(ROR
Figure pct00005
2는 ROR
Figure pct00006
t로도 공지됨). 일반적으로 ROR
Figure pct00007
는 ROR
Figure pct00008
1 및/또는 ROR
Figure pct00009
t를 기술하는 데 사용된다. ROR
Figure pct00010
1은 많은 조직에서 발현되며, 주로 신장, 간, 및 골격근에서 발현된다. 대조적으로, ROR
Figure pct00011
의 발현은 면역계의 일부 세포 유형과 림프 기관(예컨대, 흉선 및 이차 림프 조직)으로 제한된다(문헌[Hirose 1994; Jetten, 2009, Nuclear Receptor Signaling]).
ROR
Figure pct00012
t는
Figure pct00013
δ T 세포, Th17 세포, T 세포독성(Tc) 17 세포, 및 선천성 림프구 세포 3형(ILC3) 세포에 의한 Th17 세포 분화 및 IL-17 생성의 핵심 조절자로 확인되었다(문헌[Gaffen 2014]). Th17 세포는 사이토카인 IL-17A, IL-17F, IL-21, 및 IL-22를 우선적으로 생성하는 T 헬퍼 세포의 하위집합이다(문헌[Castro PLOS 2017]). ROR
Figure pct00014
t가 결핍된 T 세포는 Th17-분극 배양 조건하에서도 Th17 세포로 분화하지 못한 반면, 나이브 CD4+ T 세포에서 ROR
Figure pct00015
t의 과발현은 Th17 관련 사이토카인 및 케모카인의 발현을 가속화하기에 충분했다(문헌[Gaffen 2014, Nat Rev Immunol; Yang 2014, Trend Pharmacol Sci]). IL-23은 병원성 Th17 세포의 생성, 유지, 및 활성화에 중요한 체크포인트이다. IL-23 신호에 대해 반응하여, ROR
Figure pct00016
t는 전사 인자((STAT3, IRF4, 및 BATF) 네트워크와 협력하여 Th17 세포의 완전한 분화 프로그램을 개시한다(문헌[Gaffen 2014, Nat Rev Immunol]).
Th17 세포 및 IL-17 면역 반응은 많은 인간 염증 및 자가면역 장애의 병리와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. IL-23-IL-17 축을 표적으로 하는 치료 전략은 많은 자가면역 질환에서 개발되고 있으며, 그 중 일부는 이미 일부 질병에서 임상적 효능을 제공하는 것으로 입증되었다(문헌[Patel 2015; Krueger 2018 Exp Dermatol]).
이와 같이, RORα, RORβ, 및 ROR
Figure pct00017
가 많은 질환의 병인에서 작용한다는 증거가 있다.
염증, 대사, 및 자가면역 질환의 치료에서 사용하기 위한, RORα 및/또는 RORg의 활성을 조절하는 화합물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
WO2016020288 및 WO2016020295에는 활성 또는 ROR감마 수용체를 조절하는 화합물이 기술되어 있다. 그러나, 개선된 물리화학적 특성을 갖는 강력한 ROR감마 조절제가 여전히 요구되고 있다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00018
,
이의 입체 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 입체 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다(상기 식에서,
Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 N 또는 CR8이고;
R은 수소, C1-6 알킬, 및 C1-4 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R0a 및 R0b는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알킬, CN, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a 및 R1b는 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C(=O)OH, C(=O)NH2, C(=O)O-C1-4 알킬, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 하이드록시할로알킬, C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, 치환 또는 비치환 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C3-7 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-4 시클로알킬을 형성하고;
R6은 수소, CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 하이드록시할로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 하이드록실, CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 하이드록실, CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R7이 수소이고 존재하는 각각의 R8이 수소이면, R6은 CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 하이드록시할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
치환되는 경우, 헤테로알리시클릴은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 하이드록시할로알킬, 하이드록시, C1-4 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,
치환되는 경우, 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 하이드록시, C1-4 알콕시, 시아노, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 및 C1-6 하이드록시할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,
치환되는 경우, 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨).
일 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 또는 화학식 I의 화합물 또는 입체 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
일 양태에서, 천식, 여드름, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기관지염, 동맥경화증, 헬리코박터균 감염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 및 포도막염을 포함하는 알레르기성 질환, 스프루 및 식품 알레르기, 아토피 피부염, 편평태선, 낭포성 섬유증, 폐 동종이식편 거부반응, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 어린선, 수포성 질환, 화농성 한선염, 지방증, 지방간염, 비알코올성 지방간질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 홍반성 루푸스, 하시모토병, 췌장염, 자가면역 당뇨병, 자가면역 안질환, 궤양성 대장염, 대장염, 크론병, 염증성 장질환(IBD), 염증성 장증후군(IBS), 쇼그렌 증후군, 시신경염, 제I형 당뇨병, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 길랑-바레 증후군, 그레이브스병, 공막염, 비만, 비만-유도된 인슐린 저항성, 제II형 당뇨병, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애 또는 이의 증상의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
또한, 다양한 구현예의 이로운 특징은 종속항 및 하기의 상세한 설명 내에서 정의된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 인용된 모든 특허, 출원, 공개 출원, 및 기타 공보는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우, 달리 명시되지 않는 한 본 섹션의 정의가 우선한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, R, R0a, R0b, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10과 같은 임의의 "R"기(들)은, 제한 없이, 지시된 원자에 부착될 수 있는 치환기를 지칭한다. R기의 예로는 수소, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로알리시클릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 두 "R"기가 동일 원자 또는 인접 원자에 공유 결합되는 경우, 이들은 본원에 정의된 바와 같이 "함께 합쳐져" 또는 "결합되어" 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴기를 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, NRaRb기의 Ra 및 Rb가 "함께 합쳐진" 또는 "결합된" 것으로 지시되는 경우, 이는 이들이 말단 원자에서 서로 공유 결합되어 질소를 포함하는 고리를 형성함을 의미한다:
Figure pct00019
당업자에 의해 쉽게 인식되는 바와 같이, 본원에 개시된 임의의 지정된 기는 수소인 R-기에 의해 제공되는 것(들) 이외의, 해당 기에 부착된 추가의 수소(들)를 포함할 수 있다.
기가 "비치환 또는 치환"된 것으로 기술되면, 치환된 경우, (1회 이상, 예컨대 1회, 2회, 3회 또는 4회 존재할 수 있는) 치환기(들)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 하이드록시, 옥소, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카복시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카보닐, 티오카보닐, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노, 및 이의 보호된 유도체로부터 독립적으로 선택된다. 기 상의 치환기가 "치환된" 것으로 간주될 때, 치환기 자체가 하나 이상의 지시된 치환기로 치환된다. 언급된 치환기가 치환되는 경우, 이는 언급된 치환기의 하나 이상의 수소 원자가 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 하이드록시, 옥소, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카복시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카보닐, 티오카보닐, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노, 및 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 기(들)로 대체될 수 있음을 의미한다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며, 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 참조 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]에서 찾을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "Cm 내지 Cn", "Cm-Cn", 또는 "Cm-n"은 ("m" 및 "n"은 정수) 관련 기에서의 탄소 원자수를 지칭한다. 즉, 기는 "m"개부터 "n"개까지의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C6 알킬"기는 1 내지 6개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)-, CH3CH(CH)3CH2- , CH3CH(CH)3CH2-, 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "m" 및 "n"이 기와 관련하여 지정되지 않은 경우, 이러한 정의에서 기술되는 가장 넓은 범위가 가정된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 완전히 포화된 (이중 또는 삼중 결합 없음) 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬기를 지칭한다. 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에 나타날 때마다, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등에서 20개까지의 (20개를 포함함) 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 발명의 정의는 수치 범위가 전혀 표기되지 않은 "알킬"이라는 용어의 출현도 포함함). 알킬기는 또한 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬, 예컨대 "C1-6"일 수 있다. 알킬기는 또한 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬기는 "C1-C4 알킬," "C1-4 알킬", 또는 유사한 명칭으로 표기될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬" 또는 "C1-4 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐(시클로프로필을 포함하나 이에 한정되지 않음), 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 하이드록시, 옥소, 알콕시(메톡시를 포함하나 이에 한정되지 않음), 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카복시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐(플루오로를 포함하나 이에 한정되지 않음), 카보닐, 티오카보닐, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노, 및 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 하나 초과의 이중 결합이 존재할 경우, 이중 결합은 접합되거나 접합되지 않을 수 있다. 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에 나타날 때마다, "2 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "2 내지 20개의 탄소 원자"는 알케닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자 등에서 20개까지의 (20개를 포함함) 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 발명의 정의는 수치 범위가 전혀 표기되지 않은 "알케닐"이라는 용어의 출현도 포함함). 치환되는 경우, 치환기(들)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 하이드록시, 옥소, 알콕시, 머캅토, 알킬티오, 시아노, 할로겐, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노, 및 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알키닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에 나타날 때마다, "2 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "2 내지 20개의 탄소 원자"는 알키닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자 등에서 20개까지의 (20개를 포함함) 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 발명의 정의는 수치 범위가 전혀 표기되지 않은 "알키닐"이라는 용어의 출현도 포함함). 알키닐기는 치환되지 않을 수 있거나 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 알케닐기 치환과 관련하여 상기에 개시된 동일한 기로부터 선택될 수 있다
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로"는 기에 부착될 수 있고, 하나 이상의 탄소 원자(들)를 지칭하며, 부착된 기에서의 결부된 수소 원자(들)는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로원자로 독립적으로 대체되었다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합되어, 하나 이상의 탄소 원자(들), 예컨대 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 탄소 원자(들), 및 결부된 수소 원자(들)는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로원자로 독립적으로 대체된 경우, 언급된 수의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지형 알킬기를 지칭한다. 대체되는 탄소 원자(들)는 알킬기의 중앙 또는 말단에 있을 수 있다. 헤테로알킬의 예로는 하나 이상의 탄소 원자(들)가 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-6 헤테로알킬을 포함하고, 예로 -S-알킬, -O-알킬, -NH-알킬, 알킬렌-O-알킬 등이 있다. 헤테로알킬은 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴"은 완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는 2개 이상의 융합된 고리(2개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 고리) 또는 탄소환(전부 탄소) 고리를 지칭한다. 본원에 기술된 일부 구현예에서, 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있는 C1-10 아릴이다. 아릴기의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 및 아줄렌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 아릴기는 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 수소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 하이드록시, 옥소, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카복시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카보닐, 티오카보닐, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노, 및 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)인 치환기(들)로 대체된다. 치환되는 경우, 아릴기 상의 치환기는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 및 헤테로시클릴을 포함하는, 아릴기에 융합된 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 고리 시스템에서의 원자들 중 적어도 하나가 헤테로원자, 즉, 질소, 산소, 및 황을 포함하나 이에 한정되지 않는 탄소 이외의 원소인 단환 또는 다환 방향족 고리 시스템(완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는 고리 시스템)을 지칭한다. 본원에 기술된 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 C6-10 헤테로아릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다(1 내지 4개의 탄소 원자는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 대체됨). 단환 "헤테로아릴"의 예로는 푸란, 티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 옥사디아졸(1,2,4-옥사디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸을 포함하나 이에 한정되지 않음), 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸(1,2,4-트리아졸 및 1,2,3-트리아졸을 포함하나 이에 한정되지 않음), 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 테트라졸, 및 트리아진을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다환 "헤테로아릴"의 예로는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 인돌, 퓨린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조피라논(예를 들어, 쿠마린, 크로몬, 및 이소쿠마린)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴은 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 수소 원자는 알킬(메틸을 포함하나 이에 한정되지 않음), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 하이드록시, 옥소, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카복시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카보닐, 티오카보닐, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 하이드록시알킬(2-하이드록시에틸을 포함하나 이에 한정되지 않음), 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노, 및 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)인 치환기(들)로 대체된다. 치환되는 경우, 헤테로아릴기 상의 치환기는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 및 헤테로시클릴을 포함하는, 아릴기에 융합된 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
"아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬렌기를 통해 치환기로서 연결된 아릴기이다. 아랄킬의 알킬렌 및 아릴기는 치환될 수 있다. 예는 벤질, 치환 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 나프틸알킬을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
"헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌기를 통해 치환기로서 연결된 헤테로아릴기이다. 헤테로아랄킬의 알킬렌 및 헤테로아릴기는 치환될 수 있다. 예는 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬, 피라졸릴알킬, 및 이미다졸릴알킬, 및 이들의 치환된 유사체 및 벤조-융합 유사체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
"알킬렌"은 직쇄 테더링기로서, 말단 탄소 원자를 통해 분자 단편을 연결하도록 결합을 형성한다. 알킬렌은 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 또한 알킬렌은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬렌, 예컨대 "C1-6"일 수 있다. 또한 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬렌일 수 있다. 알킬렌은 "C1-C4 알킬렌", "C1-4 알킬렌", 또는 유사한 명칭으로 표기될 수 있다. 비제한적 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 및 부틸렌(-(CH2)4-) 기를 포함한다. 메틸렌의 경우, 상기 2개의 연결된 단편들이 동일한 탄소 원자에 연결된다. 저급 알킬렌기는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합되어, 하나 이상의 탄소 원자, 예컨대 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 탄소 원자(들)가 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로원자로 독립적으로 대체된 경우, 언급된 수의 탄소 원자로 이루어진 알킬렌기를 지칭한다. 헤테로알킬렌의 예로는 -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2- NH-CH2-, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2- 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬리덴"은 다른 기의 하나의 탄소에 부착되어 이중 결합을 형성하는 2가 기, 예컨대 =CR'R"를 지칭한다. 알킬리덴기는 메틸리덴(=CH2) 및 에틸리덴(=CHCH3)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴알킬리덴"은 R' 또는 R" 중 어느 하나가 아릴기인 알킬리덴기를 지칭한다. 알킬리덴기는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 R이 알킬인 -OR 기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 시클로프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 아목시, tert-아목시 등을 지칭한다. 알콕시는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬티오"는 R이 상기와 같이 정의된 알킬인 화학식 -SR, 예를 들어, 메틸머캅토, 에틸머캅토, n-프로필머캅토, 1-메틸에틸머캅토(이소프로필머캅토), n-부틸머캅토, 이소-부틸머캅토, sec-부틸머캅토, tert-부틸머캅토 등을 지칭한다. 알킬티오는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 R이 상기에 정의된 아릴인 RO- 및 RS-, 예를 들어, 페녹시, 나프탈레닐옥시, 아줄레닐옥시, 안트라세닐옥시, 나프탈레닐티오, 페닐티오 등을 지칭한다. 아릴옥시 및 아릴티오 둘 모두는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐옥시"는 R이 상기에 정의된 알케닐인 화학식 -OR, 예를 들어, 비닐옥시, 프로페닐옥시, n-부테닐옥시, 이소-부테닐옥시, sec-펜테닐옥시, tert-펜테닐옥시 등을 지칭한다. 알케닐옥시는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아실"은 카보닐기를 통하여 치환기로서 연결된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴을 지칭한다. 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일, 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알킬"은 완전히 포화된(이중 결합 없음) 단환 또는 다환 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 상기 고리들은 융합되거나, 가교되거나 스피로-연결되는 방식으로 결합될 수 있다. 시클로알킬기는 C3 내지 C10, 예컨대 C3 내지 C6의 범위일 수 있다. 시클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 전형적인 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 치환되는 경우, 달리 지시되지 않는 한 치환기(들)는 알킬(메틸을 포함하나 이에 한정되지 않음), 또는 할로겐(플루오로를 포함하나 이에 한정되지 않음)으로부터 독립적으로 선택될 수 있거나 알킬기의 치환과 관련하여 상기에 지시된 것으로부터 선택될 수 있다. 치환되는 경우, 시클로알킬기 상의 치환기는 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는, 시클로알킬기에 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알케닐"은 고리 내에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 시클로알킬기를 지칭하나, 하나 초과가 있을 경우, 이들은 고리에서 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다(달리, 상기 기는 본원에 정의된 바와 같이 "아릴"이다). 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합되거나, 가교되거나, 스피로-연결된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 시클로알케닐기는 C3 내지 C10, 예컨대, C3 내지 C8, 또는 C5 내지 C10의 범위일 수 있다. 예를 들어, C3-8 시클로알케닐은 C4-8 시클로알케닐, C5-8 시클로알케닐, 또는 C6-8 시클로알케닐을 포함한다. 시클로알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 달리 지시되지 않는 한, 치환기(들)는 알킬이거나 알킬기 치환과 관련하여 상기에 개시된 기로부터 선택될 수 있다. 치환되는 경우, 시클로알케닐기 상의 치환기는 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 시클로알케닐기에 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알키닐"은 고리 내에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 시클로알킬기를 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 상기 고리들은 융합되거나, 가교되거나, 스피로-연결되는 방식으로 결합될 수 있다. 시클로알키닐기는 C8 내지 C12의 범위일 수 있다. 시클로알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 달리 지시되지 않는 한, 치환기(들)는 알킬이거나 알킬기 치환과 관련하여 상기에 개시된 기로부터 선택될 수 있다. 치환되는 경우, 시클로알키닐기 상의 치환기는 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 시클로알키닐기에 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴"은 탄소 원자와, 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자로 이루어진 3원 내지 18원 고리를 지칭한다. 헤테로알리시클릭기 또는 헤테로알리시클릴기는 C2 내지 C10의 범위일 수 있으며, 일부 구현예에서, C2 내지 C9의 범위일 수 있고, 다른 구현예에서, C2 내지 C8의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴"은 융합되거나, 가교되거나, 스피로-연결된 방식으로 결합될 수 있는 단환, 이환, 삼환, 또는 사환 고리 시스템일 수 있고; "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴"에서의 질소, 탄소, 및 황 원자는 산화될 수 있고; 질소는 4차화될 수 있고; 고리들은 하나 이상의 이중 결합을 또한 포함할 수 있되, 단, 이들은 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성하는 것은 아니며, 예로는 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진, 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸, 2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 인돌린, 및 1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온, 및 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온이 있다. 헤테로알리시클릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 하이드록시, 옥소, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카복시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 할로알킬, 하이드록시알킬. 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노, 및 이의 보호된 유도체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기일 수 있다. 그러한 "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴"의 예로는 아제피닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페리디닐 N-옥시드, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피라닐, 4-피페리도닐, 피라졸리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭시드, 및 티아모르폴리닐 설폰을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 치환되는 경우, 헤테로알리시클릴기 상의 치환기는 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 헤테로알리시클릴기에 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있다.
"(시클로알킬)알킬"은 알킬렌기를 통하여 치환기로서 연결된 시클로알킬기이다. (시클로알킬)알킬의 알킬렌 및 시클로알킬은 치환될 수 있다. 예로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필부틸, 시클로부틸에틸, 시클로프로필이소프로필, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸메틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
"(시클로알케닐)알킬"은 알킬렌기를 통하여 치환기로서 연결된 시클로알케닐기이다. (시클로알케닐)알킬의 알킬렌 및 시클로알케닐은 치환될 수 있다. 일부 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
"(시클로알키닐)알킬"은 알킬렌기를 통하여 치환기로서 연결된 시클로알키닐기이다. (시클로알키닐)알킬의 알킬렌 및 시클로알키닐은 치환될 수 있다. 일부 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 F(플루오로), Cl(클로로), Br(브로모), 또는 I(요오도)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로알킬"은 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐으로 대체된 알킬기를 지칭한다. 그러한 기는 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1-클로로-2-플루오로메틸, 및 2-플루오로이소부틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 할로알킬은 치환이나 비치환될 수 있고, 일부 구현예는 C1-6 할로알킬과 같은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 할로알킬에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로알콕시"는 R이 할로알킬기인 RO-기를 지칭한다. 그러한 기는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시, 및 2-플루오로이소부티옥시를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 할로알콕시는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "하이드록시알킬"은 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록실기로 대체된 알킬기를 지칭한다. 이러한 기는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸(2-하이드록시에틸을 포함하나 이에 한정되지 않음), 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 및 하이드록시헥실을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 하이드록시알킬기는 치환이나 비치환될 수 있고, 일부 구현예는 C1-6 하이드록시알킬과 같은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 하이드록시알킬에 관한 것이고; 치환되는 경우, 치환기는 할로겐(플루오로를 포함하나 이에 한정되지 않음), 및 할로알킬(트리플루오로메틸을 포함하나 이에 한정되지 않음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기일 수 있고; 이러한 치환된 "하이드록시알킬"기는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일 및 1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"O-카복시"기는 본원에 정의된 바와 같이, R이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, 또는 (헤테로알리시클릴)알킬일 수 있는 "RC(=O)O-"기를 지칭한다. O-카복시는 치환될 수 있다.
"C-카복시"기는 R이 O-카복시와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있는 "-C(=O)OR"기를 지칭한다. C-카복시는 치환될 수 있다.
"트리할로메탄설포닐"기는 X가 할로겐인 "X3CSO2-"기를 지칭한다.
파선 결합(
Figure pct00020
)은 그 결합을 형성하는 원자들 사이의 임의적 불포화체를 나타낸다. 이 결합은 불포화되거나(예를 들어, C=C, C=N, C=O) 포화될 수 있다(예를 들어, C-C, C-N, C-O). 파선 결합이 고리 시스템에 존재하는 경우, 방향족 고리 시스템의 일부를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 직선(쐐기 없음) 볼드 또는 해시 결합(
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
)은 해당 위치에서 모든 가능한 입체 이성질체를 포함하는 상대적 입체화학을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 지시되지 않는 한, 쐐기형 결합(볼드, 해시, 또는 기타)(
Figure pct00023
,
Figure pct00024
, 또는
Figure pct00025
)은 해당 위치에 표시된 특정 입체 이성질체를 나타내는 절대 입체화학을 지칭한다.
"니트로"기는 "-NO2"기를 지칭한다.
"시아노"기는 "-CN"기를 지칭한다.
"시아나토"기는 "-OCN"기를 지칭한다.
"이소시아나토"기는 "-NCO"기를 지칭한다.
"티오시아나토"기는 "-SCN"기를 지칭한다.
"카보닐"기는 "-C(=O)-"기를 지칭한다.
"티오카보닐"기는 "-C(=S)-"기를 지칭한다.
"옥소"기는 "=O"기를 지칭한다.
"하이드록시"기 또는 "하이드록실"기는 "-OH"기를 지칭한다.
"이소티오시아나토"기는 "-NCS"기를 지칭한다.
"설피닐"기는 R이 O-카복시와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있는 "-S(=O)-R"기를 지칭한다. 설피닐은 치환될 수 있다.
"설포닐"기는 R이 O-카복시와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있는 "SO2R"기를 지칭한다. 설포닐은 치환될 수 있다.
"S-설폰아미도"기는 RA 및 RB가 서로 독립적으로 O-카복시에 대하여 정의된 바와 같이 R기와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있거나 조합되어 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성할 수 있는 "-SO2NRARB"기를 지칭한다. S-설폰아미도는 치환될 수 있다.
"N-설폰아미도"기는 R 및 RA가 서로 독립적으로 O-카복시에 대하여 정의된 바와 같이 R기와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있는 "RSO2N(RA)-"기를 지칭한다. N-설폰아미도는 치환될 수 있다.
"트리할로메탄설폰아미도"기는 할로겐으로서 X를 포함하는 "X3CSO2N(R)-"기를 지칭하고, R은 O-카복시와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 트리할로메탄설폰아미도는 치환될 수 있다.
"C-아미도"기는 RA 및 RB가 서로 독립적으로 O-카복시에 대하여 정의된 바와 같이 R기와 관련하여 정의된 것과 동일하거나 조합되어 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성할 수 있는 ""기를 지칭한다. C-아미도는 치환될 수 있다.
"N-아미도"기는 R 및 RA가 서로 독립적으로 O-카복시에 대하여 정의된 바와 같이 R기와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있는 "RC(=O)NRA-"기를 지칭한다. N-아미도는 치환될 수 있다.
"에스테르"는 R이 O-카복시와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있는 "-C(=O)OR"기를 지칭한다. 에스테르는 치환될 수 있다.
저급 알콕시알킬은 저급 알킬렌기를 통하여 연결된 알콕시기를 지칭한다. 저급 알콕시알킬은 치환될 수 있다.
"아민" 또는 "아미노"는 "RNH2"(1차 아민), "R2NH"(2차 아민), 및 "R3N"(3차 아민)을 지칭한다. 아미노기는 치환될 수 있다.
저급 아미노알킬은 저급 알킬렌기를 통하여 연결된 아미노기를 지칭한다. 저급 아미노알킬은 치환될 수 있다.
본원에서, 당업자에게 잘 알려진 기술을 이용하여, 화합물 상의 임의의 비치환 또는 1치환 아민기는 아미드로 전환될 수 있고, 임의의 하이드록실기는 에스테르로 전환될 수 있고, 임의의 카복실기는 아미드 또는 에스테르 중 어느 하나로 전환될 수 있다(예를 들어, 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999] 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산, 및 기타 화합물의 약어는, 달리 지시되지 않는 한, 이의 일반적인 사용, 공인된 약어, 또는 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(문헌[Biochem. 11:942-944 (1972)] 참조)에 따른다.
약어 목록
DMF 디메틸폼아미드
DMSO 디메틸설폭시드
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
THF 테트라하이드로푸란
DCM 디클로로메탄, 메틸렌 클로라이드
DCE 1,2-디클로로에탄
LRMS 저분해능 질량분석법
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
Prep-HPLC 분취용 고압 액체 크로마토그래피
h 시간
min 분
EA 에틸 아세테이트
EDC·HCl 3-((에틸이미노)메틸렌아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아미늄 클로라이드
DIEA 디이소프로필에틸아민
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
HCl 염산, 염화수소
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물
HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로 포스페이트
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DAST (디에틸아미노)황 트리플루오라이드
DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트
DMP 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 또는 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤지오독솔-3-(1H)-온
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물
TBDMSCl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
MsCl 메탄설포닐 클로라이드
NAS 친핵성 방향족 치환
nBuLi n-부틸리튬
iPr 이소프로필
Boc tert-부틸옥시카보닐
Flash CC 플래시 컬럼 크로마토그래피
on 밤새
rt 실온
aq 수성
ND 미결정
Cbz 카복시벤질
Hex 헥산
Hept 헵탄
DEA 디에틸아민
PE 석유 에테르
DAD 다이오드 어레이 검출기
TOF 비행 시간
IPA 이소프로판올
Pg 보호기
" 거울상이성체 풍부
하나이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 개시된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명시적으로 지시되지 않는 경우, 각각의 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열 또는 이들의 혼합일 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상 이성질체로서 순수하거나 입체 이성질체 혼합물일 수 있다 또한, 본원에 제공된 화합물은 스케일믹(scalemic) 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 임의의 화합물에서 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 또는 이들의 혼합일 수 있는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "rac"은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 "라세미", "라세미체" 등을 지칭한다. 예를 들어, 라세미체는 키랄 분자의 거울상 이성질체의 혼합물을 등가량으로 포함한다. 일반적으로 라세미체는 광학 활성을 나타내지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "rel"은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 동일한 화합물 내의 임의의 다른 입체 중심에 대한 입체 중심의 상대적인(절대적이지 않은) 배열을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "호변이성질체" 및 "호변이성질체성"은 양성자의 위치가 상이한, 본원에 개시된 화합물의 대안적 형태를 지칭한다. 비제한적 예로는 엔올-케토 및 이민-엔아민 호변이성질체, 또는 고리 -NH- 모이어티 및 고리 =N- 모이어티 둘 모두에 부착된 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴기의 호변이성질체 형태, 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸을 포함한다.
동위원소가 본원에 기술된 화합물에 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 화합물 구조에서 제시된 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬) 및 수소-2(중수소)를 포함하나 이에 한정되는 것은 아닌 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 본원에서 화합물에 대한 언급은 모든 잠재적 동위원소 형태를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 설명 또는 화학 구조에 의한 원소에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한 해당 원소의 모든 동위원소를 포함한다. 예로서, 본원에서 사용되는 바와 같이 화학 구조에서 용어 "수소" 또는 "H"는, 예를 들어 1H 뿐만 아니라, 특정 동위원소를 사용하여 달리 명시되지 않는 한 중수소(2H), 삼중수소(3H), 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 동위원소가 포함되는 원소의 다른 특정한 비제한적인 예로는 탄소, 인, 요오드, 및 불소를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 방해하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 약학적 염은 본원에 개시된 화합물과 산 또는 염기의 반응에 의해 수득될 수 있다. 염기-형성된 염은, 제한 없이, 암모늄 염(NH4 +); 제한 없이, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염; 제한 없이, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토류 염; 제한 없이, 디시클로헥실아민, 피페리딘, 피페라진, 메틸피페라진, N-메틸-D-글루카민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기의 염; 및 제한 없이, 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산의 아미노기와의 염을 포함한다. 유용한 산-기반의 염은, 제한 없이, 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 부티레이트, 카파레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 데카노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 헥사노에이트, 라우레이트, 락테이트, 말레에이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 옥타노에이트, 프로파노에이트, 팔미테이트, 포스페이트, 세바케이트, 숙시네이트, 스테아레이트, 설페이트, 설포네이트, 예컨대 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 및 토실레이트를 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 용매화물 및 수화물은 화합물과, 하나 이상의 용매 또는 물 분자, 또는 1개 내지 약 100개, 또는 1개 내지 약 10개, 또는 1개 내지 약 2개, 3개 또는 4개의 용매 또는 물 분자의 복합체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "프로드러그"는 약학적으로 활성을 가질 수는 없지만 생체 내 투여시에 활성 약물로 전환되는 화합물을 지칭한다. 프로드러그는 약물의 대사 안정성 또는 수송 특징을 변경하도록, 부작용 또는 독성을 차폐하도록, 약물의 향미를 개선시키도록, 또는 약물의 다른 특징 또는 특성을 변경시키도록 설계될 수 있다. 프로드러그는 모(parent) 약물보다 투여가 더 용이할 수 있기 때문에 흔히 유용하다. 프로드러그는 예를 들어 경구 투여에 의해 생체이용가능해질 수 있으며, 반면에 모 약물은 그렇지 않다. 또한 프로드러그는 약학적 조성물 중 활성 모 약물보다 더 우수한 용해성을 가질 수 있다. 제한 없이, 프로드러그의 예로는 본원에 개시된 화합물이 있으며, 이는 수용해성이 이동성에 해로운 세포막을 통한 흡수를 용이하게 하기 위하여 에스테르("프로드러그")로서 투여되지만 일단 수용해성이 유익한 세포 내부로 들어가면 그 후에 카복실산(활성 엔티티(entity))으로 대사로 가수분해된다. 프로드러그의 추가의 예로는 산 기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)이 있을 수 있으며, 해당 펩티드는 생체 내에서 대사되어 활성 모 화합물을 유리시킨다. 생체 내에서의 약물 대사 및 약력학적 과정에 대한 지식에 의해, 당업자라면, 일단 약학적 활성 화합물이 공지되어 있으면 그 화합물의 프로드러그를 설계할 수 있다(예를 들어, 문헌[Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392] 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 수용체의 활성을 "조절하는" 것은 수용체를 활성화시키거나, 즉, 수용체가 발견되는 특정 환경에서 측정되는 기저 수준 위로 이의 세포 기능을 증가시키거나, 수용체를 불활성화시키는 것, 즉, 수용체가 발견되는 환경에서 측정된 기저 수준 아래로 이의 세포 기능을 감소시키고/시키거나 이의 세포 기능을 전혀 수행할 수 없게 만드는 것(심지어 천연 결합 파트너의 존재 하에서도)을 의미한다. 천연 결합 파트너는 수용체의 작용제인 내인성 분자이다.
"작용제"는 수용체의 기저 활성(즉, 수용체에 의해 매개되는 신호 전달)을 증가시키는 화합물로 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "부분 작용제"는 수용체에 대하여 친화성을 갖지만, 작용제와는 달리, 수용체에 결합될 경우, 다수의 수용체가 화합물에 의해 점유된다 하더라도 수용체와 일반적으로 관련된 약리학적 반응의 부분적인 정도만을 이끌어내는 화합물을 지칭한다.
"역작용제"는 엄밀히는 길항제가 아니며 오히려 네거티브의 내인적 활성을 갖는 작용제가 되도록, 수용체의 기저 활성을 감소시키거나 억제하는 화합물로 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "길항제"는 수용체가 비점유된 것과 같이 어떠한 반응도 일으키지 않는 복합체를 형성하도록 수용체에 결합하는 화합물을 지칭한다. 길항제는 수용체에 대한 작용제의 작용을 약화시킨다. 길항제는 가역적으로 또는 비가역적으로 결합하여, 수용체의 활성을 영구적으로 또는 적어도 길항제가 물리적 또는 생물학적 과정에 의해 대사되거나, 해리되거나, 또는 달리 제거될 때까지 효과적으로 없앨 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추 동물 및 무척추 동물, 예컨대 조류, 어류, 패류, 파충류, 및 특히 포유류를 포함한다. "포유류"는 제한 없이, 마우스; 래트; 토끼; 기니 피그; 개; 고양이; 양; 염소; 소; 말; 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 및 유인원, 및 특히 인간을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "환자"는 특정 질환 또는 장애를 치유하거나, 이들의 영향을 적어도 개선시키거나, 질환 또는 장애가 처음에 발생하는 것을 방지하려는 노력으로 M.D. 또는 D.V.M.과 같은 전문 의료진에 의해 치료받고 있는 대상체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "담체"는 세포 또는 조직 내로 화합물의 혼입을 용이하게 하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 디메틸 설폭시드(DMSO)는 대상체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물이 흡수되는 것을 용이하게 하는 일반적으로 이용되는 담체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "희석제"는 약학적 활성은 결여되어 있지만 약학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약학적 조성물 중 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는 제조 또는 투여용으로는 질량이 너무 작은 효능이 강한 약물의 용적(bulk)을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취, 또는 흡입에 의해 투여될 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 당해 분야에서 희석제의 일반적인 형태는 제한 없이, 인간 혈액의 조성을 모방하는 인산염 완충 염수와 같은 완충 수용액이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "부형제"는 제한 없이, 용적, 주도, 안정성, 결합 능력, 활택성, 붕해 능력 등을 조성물에 제공하기 위해 약학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 지칭한다. "희석제"는 부형제의 한 유형이다.
"수용체"는 리간드에 의해 억제되거나 자극될 때 세포 생리학에 영향을 미칠 수 있는 세포 내부 또는 세포의 표면 상에 존재하는 임의의 분자를 포함하는 것으로 의도된다. 일반적으로, 수용체는, 리간드-결합 특성을 갖는 세포외 도메인, 수용체를 세포막 내에 고정시키는 막관통 도메인, 및 리간드 결합에 반응하여 세포 신호를 발생시키는("신호 전달") 세포질 도메인을 포함한다. 또한 수용체는 결찰에 대한 반응으로 신호를 발생시키는 임의의 세포내 분자를 포함한다. 또한 수용체는 수용체의 특징적인 구조를 갖지만 식별 가능한 리간드를 갖지 않는 임의의 분자를 포함한다. 또한, 수용체는 절단, 변형, 돌연변이 수용체, 또는 수용체 서열의 일부 또는 전부를 포함하는 임의의 분자를 포함한다.
"리간드"는 수용체와 상호작용하는 임의의 물질을 포함하도록 의도된다.
"선택적" 또는 "선택성"은 특정 수용체 유형, 하위유형, 부류, 또는 하위부류로부터 목적하는 반응을 발생시키는 반면 다른 수용체 유형으로부터는 더 적은 반응을 발생시키거나 거의 반응을 발생시키지 않는 화합물의 능력으로 정의된다. 화합물의 하나 이상의 특정 하위유형의 "선택적" 또는 "선택성"은 해당 하위유형의 활성을 증가시키는 한편 다른 하위유형의 활성 증가는 더 적거나, 거의 없거나, 없는 화합물의 능력을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 약학적 활성 화합물들의 "공동 투여"는 시험관 내에서 또는 생체 내에서 2가지 이상의 별개의 화학적 엔티티의 전달을 지칭한다. 공동 투여는 개별 제제들의 동시 전달; 제제들의 혼합물의 동시 전달과; 한 제제의 전달에 이어진 제2 제제 또는 추가 제제의 전달을 의미한다. 공동 투여되는 제제들은 일반적으로 서로 함께 작용하도록 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 치료 중인 질환의 증상의 경감 또는 완화를 포함하여, 연구자, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물, 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 경우, "예방하다/예방하는"은 예방을 달성하기 위한 본원에 개시된 구현예에 따른 화합물 또는 약학적 조성물의 사용 후 병태 및/또는 질환이 절대로 재발생할 수 없음을 의미하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 상기 용어는 병태를 예방하기 위한 사용 후 적어도 어느 정도까지 병태가 발생하지 않을 수 있음을 의미하는 것으로 해석되어서도 안 된다. 그보다는, "예방하다/예방하는"은, 예방될 병태가, 그러한 사용에도 불구하고 발생할 경우, 그러한 사용이 없는 것보다는 중증도가 낮음을 의미하는 것으로 의도된다.
화합물
일 구현예에서, 본 개시는 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
Figure pct00026
,
이의 입체 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 입체 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다(상기 식에서,
Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 N 또는 CR8이고;
R은 수소, C1-6 알킬, 및 C1-4 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R0a 및 R0b는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알킬, CN, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a 및 R1b는 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C(=O)OH, C(=O)NH2, C(=O)O-C1-4 알킬, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 하이드록시할로알킬, C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, 치환 또는 비치환 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C3-7 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-4 시클로알킬을 형성하고;
R6은 수소, CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 하이드록시할로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 하이드록실, CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 하이드록실, CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R7이 수소이고 존재하는 각각의 R8이 수소이면, R6은 CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 하이드록시할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
치환되는 경우, 헤테로알리시클릴은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 하이드록시할로알킬, 하이드록시, C1-4 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,
치환되는 경우, 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 하이드록시, C1-4 알콕시, 시아노, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 및 C1-6 하이드록시할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,
치환되는 경우, 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨).
본원에 개시된 일부 구현예에서, R은 수소이다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R6은 수소, CN, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 하이드록시할로알킬, 5원 헤테로아릴, 및 메틸 또는 하이드록시에틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R7이 수소이고 존재하는 각각의 R8이 수소이면, R6은 수소일 수 없다. 일부 구현예에서, R6은 수소, CN, 클로로, CF3, CHF2, CCH3F2, OCF3, OCHF2, OCH2F, C(CF3)2OH, CF2CH2OH, 피라졸릴, 및 메틸 또는 2-하이드록시에틸로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R7이 수소이고 존재하는 각각의 R8이 수소이면, R6은 수소일 수 없다. 일부 구현예에서, R6은 수소, CF3, CCH3F2, OCHF2, C(CF3)2OH, 피라졸릴, 및 메틸-피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R7이 수소이고 존재하는 각각의 R8이 수소이면, R6은 수소일 수 없다. 일부 구현예에서, R6은 CF3, C(CF3)2OH, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 및 1H-피라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R6은 -CF3이다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R7은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, CH3, OCH3, CF3, CHF2, OCF3, 및 OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R7은 수소 또는 플루오로이다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, Y1, Y2, 및 Y3은 각각 CH이다. 일부 구현예에서, Y1은 N이고, Y2 및 Y3은 각각 CH이다. 일부 구현예에서, Y2는 N이고, Y1 및 Y3은 각각 CH이다. 일부 구현예에서, Y3은 N이고, Y1 및 Y2는 각각 CH이다. 일부 구현예에서, Y3은 N이고, Y1 및 Y2는 각각 CH이다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, Y1 및 Y2는 각각 CH-이고, Y3은 CR8이다(R8은 수소, 하이드록실, 메틸, OCH3, 플루오로, 클로로, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본원에 개시된 일부 구현예에서, R8은 수소 또는 플루오로이다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, Y2는 N이고, Y1 및 Y3은 독립적으로 CH이다. 일부 구현예에서, Y3은 N이고, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH이다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R6은 수소이고, Y2또는 Y3 중 적어도 하나는 CR8이고, R8은 CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R6은 수소이고, Y2는 C(OCF3)이다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성한다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R4는 수소 또는 메틸이고, R5는 수소이다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R4 및 R5는 각각 수소이다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, CH2CH2F, CH2CH2OCH3, 시클로프로필-CH2-, 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 및 플루오로시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 시클로부틸, 및 3-플루오로시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 시클로부틸, (1r,3S)-3-플루오로시클로부틸, 및 (1s,3R)-3-플루오로시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R3은 메틸, 에틸, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R3은 에틸이다. 일부 구현예에서, R3은 시클로프로필이다.
일부 구현예에서, R2는 수소, 하이드록실, 아미노, CN, 할로겐, 메틸, 에틸, CH2OH, CH2CH2OH, C(=O)OC1-2 알킬, C(=O)NH2, 및 비치환 또는 치환 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 수소, 하이드록실, CN, 플루오로, 메틸, CH2OH, C(=O)OCH3, C(=O)NH2, 옥사디아졸릴, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 수소, 하이드록실, CN, 메틸, CH2OH, C(=O)OCH3, C(=O)NH2, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 및 1H-1,2,3-트리아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 수소, CN, 메틸, CH2OH, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 수소 또는 하이드록실이다. 일부 구현예에서, R2는 수소이다. 일부 구현예에서, R2는 하이드록실이다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R1a는 수소, 하이드록실, 플루오로, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1b는 수소, 플루오로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R1a는 하이드록실, 플루오로, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1b는 수소, 플루오로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R1a는 하이드록실 또는 플루오로이다. 일부 구현예에서, R1a는 하이드록실이다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R1b는 수소이다. 일부 구현예에서, R1b는 메틸이다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R1a, R1b, 및 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R1a는 수소, 하이드록실, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1b는 수소, 플루오로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 수소, 하이드록실, 메틸, CN, CH2OH, 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R1a는 하이드록실 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R1b는 수소이고, R2는 수소, 하이드록실, CH2OH, 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다(단, R1a는 하이드록실이거나 R2는 하이드록실, CH2OH, 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본원에 개시된 일부 구현예에서, R0a는 수소, 메틸, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, 및 CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R0b는 수소, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R0a는 수소, 메틸, CH2OH, 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R0a는 수소이다. 일부 구현예에서, R0b는 수소이다.
일부 구현예에서, 화학식 II 또는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00027
, 또는
[화학식 III]
Figure pct00028
,
이의 입체 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 입체 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다(상기 식에서,
R1a는 플루오로 또는 하이드록실이고, R1b는 수소 또는 플루오로이고, R2는 수소 또는 하이드록실이고, R6은 CF3이고, Y2 및 Y3은 독립적으로 N 또는 CR8이고, R8은 수소 또는 플루오로이다. 일부 구현예에서, Y2 및 Y3은 각각 CH이거나, Y2는 CH이고 Y3은 CF이다. 일부 구현예에서, R1a는 하이드록실이고, R1b는 수소이다. 일부 구현예에서, R2는 수소이다. 일부 구현예에서, R2는 하이드록실이다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R0a는 수소, 메틸, CH2OH, 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R0b는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a는 수소, 하이드록실, 플루오로, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1b는 수소, 플루오로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 수소, 하이드록실, 아미노, CN, 플루오로, 메틸, CH2-OH, C(=O)-NH2, C(=O)O-CH3, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-1,2,3-트리아졸-5-일, 1H-1, 2,4-트리아졸-3-일, 및 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R은 수소 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, CH2CH2F, CH2CH2OCH3, 시클로프로필-CH2-, 시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 시클로부틸, 및 3-플루오로시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 수소 또는 메틸이고; R5는 수소이고; R6은 수소, 클로로, CN, CF3, CHF2, CCH3F2, OCH3, OCF3, OCH2F, OCHF2, C(CF3)2OH, CF2CH2OH, 1H-피라졸-1-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 및 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 수소 또는 클로로이고; Y1, Y2 및 Y3은 각각 CH이거나; Y1은 CH이고, Y2는 CH이고, Y3은 N, C(F), C(OCH3), C(CH3), C(Cl), 및 C(CF3)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; Y1은 CH이고, Y2는 N, C(CN), C(1H-1,2,4-트리아졸-1-일), C(OCF3), C(OCH3), C(F), C(OCHF2), 및 C(Cl)로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y3은 CH이거나; Y1은 CH이고, Y2는 C(Cl)이고, Y3은 C(Cl)이거나; Y1은 C(CH3)이고, Y2는 CH이고, Y3은 C(CH3)거나; Y1은 C(CH3)이고, Y2는 C(CH3)이고, Y3은 CH이거나; Y1은 C(CF3)이고, Y2는 C(CF3)이고, Y3은 CH이거나; Y1은 C(Cl)이고, Y2는 C(Cl)이고, Y3은 CH이거나; Y1은 N이고, Y2는 N이고, Y3은 CH이다. 일부 경우에, R7이 H이고 Y1, Y2, 및 Y3이 CH인 경우, R6은 클로로, CN, CF3, C(CH3)F2, OCF3, OCH2F, OCHF2, C(CF3)2OH, CF2CH2OH, 1H-피라졸-1-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 및 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R0a는 수소, 메틸, CH2OH, 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R0b는 수소 또는 메틸이고; R1a는 수소, 하이드록실, CF3, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1b는 수소, 플루오로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 수소, 하이드록실, CN, CH2OH, 메틸, CO2Me, CONH2, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1H-1, 2,3-트리아졸-5-일, 및 1H-1,2,4-트리아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R은 수소이고; R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필-CH2-, 시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 시클로부틸, (1r,3S)-3-플루오로시클로부틸, 및 (1s,3R)-3-플루오로시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 수소이고; R5는 수소이고; R6은 수소, CF3, CF2CH3, OCHF2, C(CF3)2OH, 1H-피라졸-1-일, 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 수소이고; Y1, Y2, 및 Y3은 각각 CH이거나; Y1은 CH이고, Y2는 CH이고, Y3은 C(F)이거나; Y1은 CH이고, Y2는 C(OCF3) 또는 C(OCF3)이고, Y3은 CH이거나; Y1은 CH이고, Y2는 CH이고, Y3은 N이거나; Y1은 CH이고, Y2는 N이고, Y3은 CH이거나; Y1은 N이고, Y2는 N이고, Y3은 CH이다. 일부 경우에, R7이 H이고 Y1, Y2, 및 Y3이 각각 CH인 경우, R6은 CF3, CF2CH3, OCHF2, C(CF3)2OH, 1H-피라졸-1-일, 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R0a는 수소, 메틸, 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R0b는 수소 또는 메틸이고; R1a는 수소, 하이드록실, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1b는 수소, 플루오로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 수소, 하이드록실, CN, CH2OH, 메틸, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 및 1H-1,2,3-트리아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R은 수소이고; R3은 에틸 또는 시클로프로필이고; R4는 수소이고; R5는 수소이고; R6은 수소, CF3, CF2CH3, OCHF2, C(CF3)2OH, 1H-피라졸-1-일, 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 수소이고; Y1, Y2, 및 Y3은 각각 CH이거나; Y1은 CH이고, Y2는 CH이고, Y3은 C(F)이거나; Y1은 CH이고, Y2는 C(OCF3)이고, Y3은 CH이다. 일부 경우에, R7이 H이고 Y1, Y2, 및 Y3이 각각 CH인 경우, R6은 CF3, CF2CH3, OCHF2, C(CF3)2OH, 1H-피라졸-1-일, 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R0a는 CN, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R0b는 수소 또는 C1-4 알킬이다. 일부 구현예에서, R0a는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R0a는 치환 또는 비치환 피리디닐이다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R0b는 수소이다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 입체 이성질체, 또는 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
A7-1
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-2
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-3-1
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-3-2
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-4-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-4-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체,
A7-5-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-5-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-6-1
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-6-2
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-7-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-7-2
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-7-3
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드, 제3 용리 이성질체,
A7-7-4
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드, 제4 용리 이성질체,
A7-8
메틸 1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복실레이트,
A7-9
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-10
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-11
2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-14
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-14-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-14-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-15
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-15-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-15-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-16
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-16-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-16-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-17
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-17-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-17-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-18
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-18-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-18-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-19
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-19-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-19-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-20
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-20-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-20-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-21
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-21-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-21-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-22
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-22-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-22-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체,
A7-23
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-23-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-23-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-24
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-24-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-24-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-25
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-25-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-26
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-26-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-26-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-27
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-27-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-27-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체.
A7-28
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-28-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-28-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-29
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
A7-29-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-29-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-30
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((2-플루오로에틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-31
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((1r,3S)-3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-32
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((1s,3R)-3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-33
2-(4-(((6-(시클로프로필(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-34
2-(4-(((6-(시클로프로필(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-35
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-36
2-(4-(((6-((3-시아노벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-38
2-(4-(((6-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-39
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-40
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-41
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((1-메틸시클로프로필)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-42
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-43
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-44
1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복사미드,
A7-45
2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-46
2-(4-(((6-((4-클로로-2,5-디메틸벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-47
2-(4-(((6-(시클로프로필(2,5-디메틸벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-49
rac-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-50
2-(4-시아노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-51
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-52
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-53
2-(4-(((6-((4-클로로-3,5-디메틸벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-54
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-54-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-54-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-55"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드(거울상 이성질체 풍부),
A7-56
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-57"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드(거울상 이성질체 풍부),
A7-58
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-60
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((메틸-d3)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-61
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-64
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-65
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-66-1
rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드 또는
rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
제1 용리 주 이성질체,
A7-66-2
rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드 또는
rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
제2 용리 주 이성질체,
A7-67"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-4-하이드록시부탄아미드(거울상 이성질체 풍부),
A7-68
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-69"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드-2,2-d2(거울상 이성질체 풍부),
A7-70
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-72
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-73
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-74
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-75
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-76
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-77
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-78
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-시아노벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-79
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-80
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-81
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-82
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-83
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-84
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-85
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-86
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-87
2-(4-(1-((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
B4-1-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
B4-1-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
B4-1-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
B4-1-2-2
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
B4-2-1-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체
B4-2-1-2
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
C4-1-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
C4-1-2
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
C4-2-1
2-(4-(((6-((3,5-bis(트리플루오로메틸)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
D5-1-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
D5-1-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
D5-1-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
D5-1-2-2
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
D5-2-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
D5-2-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
D5-2-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
D5-2-2-2
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
D5-3-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
D5-3-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
D5-3-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
D5-3-2-2
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체,
D5-4"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드(거울상 이성질체 풍부),
D5-5-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 주 이성질체,
D5-5-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 주 이성질체,
D5-6"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드(거울상 이성질체 풍부),
D5-9"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드(거울상 이성질체 풍부),
D5-10"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드(거울상 이성질체 풍부),
E6-1
2-(4-아미노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-1
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(2-메틸벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-2
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,6-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-3
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,3-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-4
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,6-디클로로벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-5
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(1-(오-톨릴)에틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-6
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((1-(2-클로로페닐)에틸)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-7
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-8
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3-시아노벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-9
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-10
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((시클로프로필메틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-11
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-시아노벤질)(이소부틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-12
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-클로로-3-플루오로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-13
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(디플루오로메톡시)벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-14
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-15
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-클로로벤질)(이소프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-16
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((2-메톡시에틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-17
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,4-디클로로벤질)(이소부틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-18
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-시아노벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-19
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-20
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3-(디플루오로메톡시)벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-21
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3,5-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-22
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-23
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3-클로로벤질)(이소프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
일부 경우에, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
메틸1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복실레이트,
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로부틸((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로부틸((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로부틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-((((5-플루오로-6-((2-플루오로에틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((5-플루오로-6-((3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((3-시아노벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((5-플루오로-6-((1-메틸시클로프로필)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복사미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((4-클로로-2,5-디메틸벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(2,5-디메틸벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-시아노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((4-클로로-3,5-디메틸벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((5-플루오로-6-((메틸-d3)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-4-하이드록시부탄아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드-2,2-d2,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((4-시아노벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 2-(4-(((6-((4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(1-((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-아미노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((5-플루오로-6-(메틸(2-메틸벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((2,6-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((2,3-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((2,6-디클로로벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((5-플루오로-6-(메틸(1-(오-톨릴)에틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((1-(2-클로로페닐)에틸)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((5-플루오로-6-(메틸(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((3-시아노벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((5-플루오로-6-(이소부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((시클로프로필메틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((4-시아노벤질)(이소부틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((4-클로로-3-플루오로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((4-(디플루오로메톡시)벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((4-클로로벤질)(이소프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((5-플루오로-6-((2-메톡시에틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((2,4-디클로로벤질)(이소부틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((4-시아노벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((5-플루오로-6-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((3-(디플루오로메톡시)벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((3,5-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 및
2-(4-(((6-((3-클로로벤질)(이소프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
일부 경우에, 화학식 I의 화합물, 염, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
A7-1
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-2
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-3-1
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-4-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-5-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-6-1
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-7-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-8
메틸 1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복실레이트,
A7-9
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-10
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-11
2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-14
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-14-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-15
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-15-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-16
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-16-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-17
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-17-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-18
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-18-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-19
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-19-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-20
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-20-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-21
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-21-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-22
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-22-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-23
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-23-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-24
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-24-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-25
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-25-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-26
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-26-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-27
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-27-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-28
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-28-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-29
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-29-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-30
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((2-플루오로에틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-31
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((1r,3S)-3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-32
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((1s,3R)-3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-33
2-(4-(((6-(시클로프로필(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-34
2-(4-(((6-(시클로프로필(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-35
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-36
2-(4-(((6-((3-시아노벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-38
2-(4-(((6-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-39
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-40
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-41
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((1-메틸시클로프로필)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-42
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-43
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-44
1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복사미드,
A7-45
2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-46
2-(4-(((6-((4-클로로-2,5-디메틸벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-47
2-(4-(((6-(시클로프로필(2,5-디메틸벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-49
rac-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-50
2-(4-시아노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-51
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-52
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-53
2-(4-(((6-((4-클로로-3,5-디메틸벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-54
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-54-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-55"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
A7-56
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-57"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
A7-58
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-60
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((메틸-d3)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-61
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-64
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-65
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-66-1
rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드, 또는
rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-67"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-4-하이드록시부탄아미드,
A7-68
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-69"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드-2,2-d2,
A7-70
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-72
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-73
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-74
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-75
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-76
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-77
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-78
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-시아노벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-79
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-80
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-81
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-82
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-83
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-84
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-85
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-86
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-87
2-(4-(1-((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
B4-1-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
B4-1-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
B4-2-1-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
C4-1-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
C4-2-1
2-(4-(((6-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-1-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-1-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-2-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-2-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-3-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-3-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-4"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-5-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-6"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-9"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-10"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
E6-1
2-(4-아미노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-1
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(2-메틸벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-2
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,6-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-3
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,3-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-4
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,6-디클로로벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-5
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(1-(오-톨릴)에틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-6
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((1-(2-클로로페닐)에틸)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-7
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-8
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3-시아노벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-9
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-10
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((시클로프로필메틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-11
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-시아노벤질)(이소부틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-12
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-클로로-3-플루오로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-13
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(디플루오로메톡시)벤질)(메틸)아미노)-5- 플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-14
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-15
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-클로로벤질)(이소프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-16
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((2-메톡시에틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-17
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,4-디클로로벤질)(이소부틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-18
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-시아노벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-19
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-20
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3-(디플루오로메톡시)벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-21
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3,5-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-22
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-23
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3-클로로벤질)(이소프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
본원에 개시된 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 염, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
A7-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-3-1
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-3-2
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-4-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-4-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-5-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-5-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-6-1
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-6-2
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-7-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-7-2
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-7-3
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드, 제3 용리 이성질체,
A7-7-4
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드, 제4 용리 이성질체,
A7-8
메틸 1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복실레이트,
A7-9
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-10
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-14-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-14-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체
A7-15-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-15-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드 제2 용리 이성질체,
A7-16-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-16-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-17-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-17-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-19-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-19-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-20-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-20-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-21-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-21-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-22-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-22-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-26-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-26-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-28-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-28-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-29-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-29-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-31
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((1r,3S)-3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-32
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((1s,3R)-3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-39
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-40
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-41
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((1-메틸시클로프로필)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-42
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-43
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-44
1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복사미드,
A7-45
2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-50
2-(4-시아노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-51
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-52
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-54-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-54-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-55"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드(거울상 이성질체 풍부),
A7-56
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-57"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드(거울상 이성질체 풍부),
A7-58
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-60
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((메틸-d3)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-65
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-66-1
rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드 또는 rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
제1 용리 주 이성질체,
A7-66-2
rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드
또는
rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
제2 용리 주 이성질체,
A7-67"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-4-하이드록시부탄아미드(거울상 이성질체 풍부),
A7-68
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-69"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드-2,2-d2(거울상 이성질체 풍부),
A7-70
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-72
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-74
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-75
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-76
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-80
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-81
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-82
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-85
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-86
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
B4-1-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
B4-1-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
B4-1-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
B4-1-2-2
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
B4-2-1-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
B4-2-1-2
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
C4-1-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
C4-1-2
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
D5-1-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
D5-1-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
D5-1-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
D5-1-2-2
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
D5-2-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
D5-2-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
D5-2-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
D5-2-2-2
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
D5-3-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
D5-3-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
D5-3-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
D5-3-2-2
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
D5-4"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드(거울상 이성질체 풍부),
D5-5-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 주 이성질체,
D5-5-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 주 이성질체,
D5-6"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드(거울상 이성질체 풍부),
D5-9"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드(거울상 이성질체 풍부),
F2-7
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
일부 경우에, 화학식 I의 화합물, 염, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
A7-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-3-1
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-4-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-5-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-6-1
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-7-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-8
메틸 1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복실레이트,
A7-9
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-10
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-14-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-15-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-16-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-17-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-19-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-20-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-21-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-22-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-26-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-28-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-29-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-31
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((1r,3S)-3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-32
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((1s,3R)-3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-39
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-40
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-41
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((1-메틸시클로프로필)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-42
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-43
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-44
1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복사미드,
A7-45
2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-50
2-(4-시아노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-51
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-52
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-54-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-55"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
A7-56
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-57"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
A7-58
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-60
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((메틸-d3)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-65
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-66-1
rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드, 또는
rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-67"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-4-하이드록시부탄아미드,
A7-68
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-69"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드-2,2-d2,
A7-70
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-72
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-74
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-75
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-76
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-80
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-81
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-82
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-85
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-86
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
B4-1-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
B4-1-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
B4-2-1-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
C4-1-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-1-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-1-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-2-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-2-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-3-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-3-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-4"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-5-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-6"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-9"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
F2-7
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
일부 경우에, 화학식 I의 화합물, 염, 또는 입체 이성질체의 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
메틸 1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복실레이트,
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((5-플루오로-6-(3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((5-플루오로-6-((1-메틸시클로프로필)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복사미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-시아노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((5-플루오로-6-((메틸-d3)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-4-하이드록시부탄아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드-2,2-d2,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 및
2-(4-(((5-플루오로-6-(메틸(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
일부 경우에, 화학식 I의 화합물, 염, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
A7-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-5-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-5-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-6-1
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-6-2
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-10
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-21-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-21-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-22-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-22-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-26-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-26-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-40
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-43
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-50
2-(4-시아노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-51
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-54-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
A7-54-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
A7-55"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드(거울상 이성질체 풍부),
A7-56
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-57"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드(거울상 이성질체 풍부),
A7-65
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-69"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드-2,2-d2(거울상 이성질체 풍부),
A7-70
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-74
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-75
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-76
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-81
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-82
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-85
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-86
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
B4-1-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
B4-1-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
B4-2-1-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
B4-2-1-2
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
C4-1-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
C4-1-2
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
D5-1-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
D5-1-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
D5-2-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
D5-2-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
D5-2-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
D5-2-2-2
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
D5-3-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제1 용리 이성질체,
D5-3-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 제2 용리 이성질체,
D5-4"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드(거울상 이성질체 풍부),
D5-5-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 주 이성질체,
D5-5-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 주 이성질체,
D5-6"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드(거울상 이성질체 풍부),
D5-9"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드(거울상 이성질체 풍부).
일부 경우에, 화학식 I의 화합물, 염, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
A7-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-5-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-6-1
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-10
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-21-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-22-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-26-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-40
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-43
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-50
2-(4-시아노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-51
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-54-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-55"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
A7-56
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-57"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
A7-65
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-69"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드-2,2-d2,
A7-70
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
A7-74
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-75
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-76
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-81
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-82
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-85
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-86
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
B4-1-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
B4-1-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
B4-2-1-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
C4-1-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-1-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-1-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
D5-2-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-2-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-3-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-3-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-4"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-5-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-6"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
D5-9"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 및
F2-7
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
일부 경우에, 본 개시의 화합물, 입체 이성질체, 또는 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-시아노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드-2,2-d2,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 및
2-(4-(((5-플루오로-6-(메틸(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
일 구현예에서, 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염 또는 입체 이성질체의 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다:
Figure pct00029
;
Figure pct00030
;
Figure pct00031
;
Figure pct00032
;
Figure pct00033
;
Figure pct00034
;
Figure pct00035
;
Figure pct00036
;
Figure pct00037
;
Figure pct00038
;
Figure pct00039
;
Figure pct00040
;
Figure pct00041
;
Figure pct00042
;
Figure pct00043
;
Figure pct00044
;
Figure pct00045
;
Figure pct00046
;
Figure pct00047
;
Figure pct00048
;
Figure pct00049
;
Figure pct00050
;
Figure pct00051
;
Figure pct00052
;
Figure pct00053
;
Figure pct00054
;
Figure pct00055
;
Figure pct00056
;
Figure pct00057
;
Figure pct00058
;
Figure pct00059
;
Figure pct00060
;
Figure pct00061
;
Figure pct00062
;
Figure pct00063
;
Figure pct00064
;
Figure pct00065
;
Figure pct00066
;
Figure pct00067
; 및
Figure pct00068
.
일 구현예에서, 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염 또는 입체 이성질체의 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다:
Figure pct00069
;
Figure pct00070
;
Figure pct00071
;
Figure pct00072
;
Figure pct00073
;
Figure pct00074
;
Figure pct00075
;
Figure pct00076
;
Figure pct00077
;
Figure pct00078
;
Figure pct00079
;
Figure pct00080
;
Figure pct00081
;
Figure pct00082
;
Figure pct00083
;
Figure pct00084
;
Figure pct00085
;
Figure pct00086
;
Figure pct00087
;
Figure pct00088
;
Figure pct00089
;
Figure pct00090
;
Figure pct00091
;
Figure pct00092
;
Figure pct00093
;
Figure pct00094
;
Figure pct00095
;
Figure pct00096
;
Figure pct00097
;
Figure pct00098
;
Figure pct00099
;
Figure pct00100
;
Figure pct00101
;
Figure pct00102
;
Figure pct00103
; 및
Figure pct00104
.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같다:
2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같다:
2-((3S,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같다:
2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같다:
2-((3S,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같다:
2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같다:
2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같다:
2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같다:
2-((3S,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같다:
2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같다:
2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같다:
2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같다:
2-((3S,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
다른 특정 구현예에서, 본 개시는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 염에 관한 것으로, R0a는 CN, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R0b는 수소 또는 C1-4 알킬이다. 일부 바람직한 구현예에서, R0a는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 보다 바람직한 다른 구현예에서, R0a는 치환 또는 비치환 피리디닐이다. 더욱 바람직한 구현예에서, R0b는 수소이다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염은 화학식 IV의 구조를 갖는다:
[화학식 IV]
Figure pct00105
(상기 식에서,
R0a는 치환 또는 비치환 피리디닐이고; R0b는 수소이고; R1a는 하이드록실이고;
R1b는 수소이고; R2는 수소 또는 하이드록실이고; R3은 에틸 또는 시클로프로필이고;
R6은 CF3이고, Y3은 CR8이다(R8은 수소 또는 플루오로임)).
본원에 개시된 일부 구현예에서, R0a는 CN, 피리디닐, 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R0b는 수소이고; R1a는 하이드록실이고; R1b는 수소이고; R2는 수소 또는 하이드록실이고; R은 수소이고; R3은 에틸 또는 시클로프로필이고; R4는 수소이고; R5는 수소이고; R6은 CF3이고; R7은 수소이고; Y1, Y2, 및 Y3은 각각 CH이다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, R0a는 피리디닐이고; R0b는 수소이고; R1a는 하이드록실이고; R1b는 수소이고; R2는 수소 또는 하이드록실이고; R은 수소이고; R3은 에틸 또는 시클로프로필이고; R4는 수소이고; R5는 수소이고; R6은 CF3이고; R7은 수소이고; Y1, Y2, 및 Y3은 각각 CH임).
다른 구현예에서, 본 개시는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 또는 입체 이성질체의 염에 관한 것이다(상기 식에서, R0a는 -CN, 피리디닐, 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R0b는 수소이고; R1a는 하이드록실이고; R1b는 수소이고; R2는 수소 또는 하이드록실이고; R은 수소이고; R3은 에틸 또는 시클로프로필이고; R4는 수소이고; R5는 수소이고; R6은 -CF3이고; R7은 수소이고; Y1, Y2, 및 Y3은 각각 -CH-임).
보다 바람직한 다른 구현예에서, 본 개시는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 입체이성질체, 또는 입체 이성질체의 염에 관한 것이다(상기 식에서, R0a는 피리디닐이고; R0b는 수소이고; R1a는 하이드록실이고; R1b는 수소이고; R2는 수소 또는 하이드록실이고; R은 수소이고; R3은 에틸 또는 시클로프로필이고; R4는 수소이고; R5는 수소이고; R6은 -CF3이고; R7은 수소이고; Y1, Y2, 및 Y3은 각각 CH-임).
본원에 개시된 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 염, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
A7-59
rac-2-시아노-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-62
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
A7-63
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
A7-71
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드,
D5-7"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드(거울상 이성질체 풍부),
D5-7-1
rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드 또는 rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
제1 용리 주 이성질체,
D5-7-2
rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드 또는 rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드, 제2 용리 주 이성질체, 및
D5-8"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드(거울상 이성질체 풍부).
일부 경우에, 화학식 I의 화합물, 염, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
A7-59
rac-2-시아노-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
A7-62
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
A7-63
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
A7-71
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드,
D5-7"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
D5-7-1
rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드, 및
D5-8"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드.
일부 경우에, 화학식 I의 화합물, 염, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-시아노-2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드,
2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드, 및 2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드.
일부 경우에, 화학식 I의 화합물, 염, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
A7-62
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
A7-63
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
D5-7"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드(거울상 이성질체 풍부),
D5-7-1
rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드 또는 rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드, 제1 용리 주 이성질체,
D5-7-2
rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드 또는 rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드, 제2 용리 주 이성질체, 및
D5-8"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드(거울상 이성질체 풍부).
일부 경우에, 화학식 I의 화합물, 염, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
A7-62
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
A7-63
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
D5-7"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
D5-7-1
rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드, 및
D5-8"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드.
일부 구현예에서, 할로겐이 치환기로서 명시되면 할로겐은 플루오로 또는 클로로로부터 선택된다.
본원에서 사용된 구현예 및 특정 개시는 본 개시의 상이한 대안을 예시하기 위한 것이며, 구현예는 다른 적용 가능한 구현예와 조합될 수 있다.
화합물의 구체적인 예는 하기 표 1에 개시되어 있다.
구조 및 명칭별 예시 화합물.
Ex. N° 구조 명칭
A7-1
Figure pct00106
 A7-1
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-1-1
Figure pct00107
 A7-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-1-2
A7-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-2
Figure pct00108
 A7-2
2-(4-(((6-(시클로프로필(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-3-1

Figure pct00109

 A7-3-1
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-3-2

A7-3-2
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-4-1

Figure pct00110

 A7-4-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-4-2
A7-4-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-5-1
Figure pct00111

 A7-5-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-5-2
A7-5-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-6-1
Figure pct00112

 A7-6-1
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-6-2
A7-6-2
rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-7-1

Figure pct00113

 A7-7-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-7-2
A7-7-2
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-7-3
A7-7-3
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
제3 용리 이성질체
A7-7-4
A7-7-4
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
제4 용리 이성질체
A7-8
Figure pct00114

 A7-8
메틸 1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복실레이트
A7-9
Figure pct00115

 A7-9
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-10
Figure pct00116

 A7-10
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-11
Figure pct00117

 A7-11
2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-14
Figure pct00118

 A7-14
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-14-1
Figure pct00119

 A7-14-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-14-2
A7-14-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-15
Figure pct00120

 A7-15
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-15-1
Figure pct00121

 A7-15-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-15-2
A7-15-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-16
Figure pct00122

 A7-16
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-16-1
Figure pct00123

 A7-16-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-16-2
A7-16-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-17
Figure pct00124

 A7-17
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-17-1
Figure pct00125

 A7-17-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-17-2
A7-17-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-18
Figure pct00126

 A7-18
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-18-1
Figure pct00127

 A7-18-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-18-2
A7-18-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-19
Figure pct00128

 A7-19
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-19-1
Figure pct00129
 A7-19-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-19-2
A7-19-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-20
Figure pct00130

 A7-20
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-20-1
Figure pct00131

 A7-20-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-20-2
A7-20-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-21
Figure pct00132

 A7-21
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-21-1
Figure pct00133

 A7-21-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-21-2 A7-21-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-22

Figure pct00134

 A7-22
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-22-1
Figure pct00135

 A7-22-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-22-2

A7-22-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-23
Figure pct00136

 A7-23
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-23-1
Figure pct00137

 A7-23-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-23-2
A7-23-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-24
Figure pct00138

 A7-24
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-24-1
Figure pct00139

 A7-24-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-24-2
A7-24-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-25
Figure pct00140

 A7-25
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-25-1
Figure pct00141

 A7-25-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-25-2
A7-25-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-26
Figure pct00142

 A7-26
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-26-1
Figure pct00143

 A7-26-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-26-2

A7-26-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-27
Figure pct00144

 A7-27
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-27-1
Figure pct00145

 A7-27-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-27-2
A7-27-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-28
Figure pct00146

 A7-28
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-28-1
Figure pct00147

 A7-28-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-28-2
A7-28-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-29
Figure pct00148

 A7-29
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-29-1
Figure pct00149
 A7-29-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-29-2
A7-29-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-30
Figure pct00150

 A7-30
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((2-플루오로에틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-31
Figure pct00151

 A7-31
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((1r,3S)-3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-32
Figure pct00152

 A7-32
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((1s,3R)-3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-33
Figure pct00153

 A7-33
2-(4-(((6-(시클로프로필(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-34
Figure pct00154

 A7-34
2-(4-(((6-(시클로프로필(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-35
Figure pct00155

 A7-35
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-36
Figure pct00156

 A7-36
2-(4-(((6-((3-시아노벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-38
Figure pct00157

 A7-38
2-(4-(((6-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-39
Figure pct00158

 A7-39
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-40
Figure pct00159

 A7-40
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-41
Figure pct00160

 A7-41
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((1-메틸시클로프로필)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-42
Figure pct00161

 A7-42
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-43
Figure pct00162

 A7-43
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-44
Figure pct00163

 A7-44
1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복사미드
A7-45
Figure pct00164

 A7-45
2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-46
Figure pct00165

 A7-46
2-(4-(((6-((4-클로로-2,5-디메틸벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-47
Figure pct00166

 A7-47
2-(4-(((6-(시클로프로필(2,5-디메틸벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-49
Figure pct00167

 A7-49
rac-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-50
Figure pct00168

 A7-50
2-(4-시아노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-51
Figure pct00169

 A7-51
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-52
Figure pct00170

 A7-52
2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-53
Figure pct00171

 A7-53
2-(4-(((6-((4-클로로-3,5-디메틸벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-54
Figure pct00172

 A7-54
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-54-1


Figure pct00173

 A7-54-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A7-54-2

A7-54-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A7-55"
거울상 이성질체 풍부
Figure pct00174

 A7-55"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드
거울상 이성질체 풍부
A7-56
Figure pct00175

 A7-56
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-57"
거울상 이성질체 풍부
Figure pct00176
 A7-57"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드
거울상 이성질체 풍부
A7-58
Figure pct00177

 A7-58
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-59
Figure pct00178

 A7-59
rac-2-시아노-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-60
Figure pct00179

 A7-60
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((메틸-d3)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-61
Figure pct00180

 A7-61
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-62
Figure pct00181
 A7-62
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
A7-63
Figure pct00182

 A7-63
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
A7-64
Figure pct00183

 A7-64
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드
A7-65
Figure pct00184

 A7-65
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드
A7-66-1
Figure pct00185

 A7-66-1
rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드
또는
rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드
제1 용리 주 이성질체
A7-66-2

A7-66-2
rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드
또는
rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드
제2 용리 주 이성질체.
A7-67"
거울상 이성질체 풍부
Figure pct00186

 A7-67"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-4-하이드록시부탄아미드
거울상 이성질체 풍부
A7-68
Figure pct00187

 A7-68
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드
A7-69"
거울상 이성질체 풍부
Figure pct00188

 A7-69"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드-2,2-d2
거울상 이성질체 풍부
A7-70
Figure pct00189

 A7-70
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드
A7-71
Figure pct00190
 A7-71
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드
A7-72
Figure pct00191
 A7-72
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-73

Figure pct00192

 A7-73
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-74

Figure pct00193

 A7-74
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-75

Figure pct00194

 A7-75
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-76
Figure pct00195
 A7-76
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-77
Figure pct00196
 A7-77
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-78
Figure pct00197

 A7-78
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-시아노벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-79
Figure pct00198
 A7-79
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-80
Figure pct00199
 A7-80
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-81

Figure pct00200
 A7-81
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-82
Figure pct00201
 A7-82
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-83
Figure pct00202
 A7-83
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-84
Figure pct00203
 A7-84
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-85
Figure pct00204
 A7-85
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-86
Figure pct00205

 A7-86
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A7-87
Figure pct00206

 A7-87
2-(4-(1-((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
B4-1-1-1
Figure pct00207

 B4-1-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
B4-1-1-2 B4-1-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
B4-1-2-1
Figure pct00208

 B4-1-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
B4-1-2-2
B4-1-2-2
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
B4-2-1-1
Figure pct00209
 B4-2-1-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
B4-2-1-2

B4-2-1-2
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
C4-1-1
Figure pct00210
 C4-1-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
C4-1-2 C4-1-2
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
C4-2-1
Figure pct00211

 C4-2-1
2-(4-(((6-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
C4-2-2
C4-2-2
2-(4-(((6-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
D5-1-1-1
Figure pct00212
 D5-1-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
D5-1-1-2 D5-1-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
D5-1-2-1
Figure pct00213
 D5-1-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
D5-1-2-2
D5-1-2-2
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
D5-2-1-1

Figure pct00214

 D5-2-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
D5-2-1-2
D5-2-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
D5-2-2-1
Figure pct00215

 D5-2-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
D5-2-2-2

D5-2-2-2
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
D5-3-1-1
Figure pct00216
 D5-3-1-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
D5-3-1-2
D5-3-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
D5-3-2-1

Figure pct00217

 D5-3-2-1
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
D5-3-2-2

D5-3-2-2
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
D5-4"
거울상 이성질체 풍부
Figure pct00218

 D5-4"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
거울상 이성질체 풍부
D5-5-1
Figure pct00219

 D5-5-1
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
주 이성질체
D5-5-2
D5-5-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
주 이성질체
D5-6"
거울상 이성질체 풍부
Figure pct00220

 D5-6"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
거울상 이성질체 풍부
D5-7"

거울상 이성질체 풍부
Figure pct00221
 D5-7"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
거울상 이성질체 풍부
D5-7-1

Figure pct00222
 D5-7-1
rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
또는
rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
제1 용리 주 이성질체
D5-7-2

D5-7-2
rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
또는
rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
제2 용리 주 이성질체
D5-8"
거울상 이성질체 풍부
Figure pct00223

 D5-8"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
거울상 이성질체 풍부
D5-9"
거울상 이성질체 풍부
Figure pct00224

 D5-9"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
거울상 이성질체 풍부
D5-10"
거울상 이성질체 풍부
Figure pct00225

 D5-10"
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
거울상 이성질체 풍부
E6-1
Figure pct00226
 E6-1
2-(4-아미노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-1
Figure pct00227
 F2-1
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(2-메틸벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-2
Figure pct00228

 F2-2
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,6-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-3
Figure pct00229

 F2-3
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,3-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-4
Figure pct00230

 F2-4
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,6-디클로로벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-5
Figure pct00231

 F2-5
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(1-(오-톨릴)에틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-6
Figure pct00232

 F2-6
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((1-(2-클로로페닐)에틸)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-7
Figure pct00233
 F2-7
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-8
Figure pct00234

 F2-8
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3-시아노벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-9
Figure pct00235

 F2-9
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-10
Figure pct00236

 F2-10
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((시클로프로필메틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-11

Figure pct00237
 F2-11
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-시아노벤질)(이소부틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-12

Figure pct00238

 F2-12
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-클로로-3-플루오로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-13
Figure pct00239

 F2-13
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(디플루오로메톡시)벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-14
Figure pct00240

 F2-14
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-15
Figure pct00241

 F2-15
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-클로로벤질)(이소프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-16
Figure pct00242

 F2-16
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((2-메톡시에틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-17
Figure pct00243

 F2-17
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,4-디클로로벤질)(이소부틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-18
Figure pct00244

 F2-18
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-시아노벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-19
Figure pct00245

 F2-19
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-20
Figure pct00246
 F2-20
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3-(디플루오로메톡시)벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-21
Figure pct00247

 F2-21
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3,5-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-22
Figure pct00248

 F2-22
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
F2-23
Figure pct00249

 F2-23
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3-클로로벤질)(이소프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
관련 측면에서, 본원에 기술된 바와 같이 화학식 I의 화합물의 프로드러그가 제공된다.
본 개시의 화합물은 활성이고(예를 들어, 1000 nM 미만, 예컨대 500 nM 미만, 예컨대 100 nM 미만의 ROR
Figure pct00250
Gal4를 가짐), WO2016020288 및 WO2016020295에 개시된 화합물보다 실질적으로 더 낮은 logP(예를 들어 1.5, 예컨대 2.0, 예컨대 2.5 log 단위의 감소된 logP)를 갖는다. 특정 구현예에서, LogD 및 LogP는 WO2016020288 및 WO2016020295의 화합물보다 실질적으로 더 낮다. 따라서, 본원에 개시된 화합물은 유사한 효능에서 개선된 친유성을 갖는다. 본원에 개시된 화합물은 따라서 ROR
Figure pct00251
의 개선된 조절제일 수 있다(예를 들어, ROR
Figure pct00252
의 리간드 결합 도메인(LBD)의 소수성 결합 부위에 대한 매력적인 상호작용(예를 들어, 높은 결합 능력)을 갖고, 낮은 logP 및/또는 낮은 logD를 가짐).
약학적 조성물
다른 양태에서, 본 개시는 생리학적으로 허용 가능한 표면 활성제, 담체, 희석제, 부형제, 평활제, 현탁제, 필름 형성 물질, 및 코팅 보조제, 또는 이들의 조합물; 및 본원에 개시된 바와 같은 화합물(예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, III, 및 IV의 화합물), 또는 이의 염, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적 조성물에 포함되는 화학식 I, II, III, 및 IV의 화합물은 또한 상기에 기술된 바람직한 구현예의 임의의 화합물일 수 있다. 다른 양태에서, 본 개시는 생리학적으로 허용 가능한 표면 활성제, 담체, 희석제, 부형제, 평활제, 현탁제, 필름 형성 물질, 및 코팅 보조제, 또는 이들의 조합물; 및 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, 또는 III 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 치료적 용도를 위한, 약학적 조성물을 제공하도록 본원에 개시된 허용 가능한 담체 또는 희석제와, 본원에 개시된 화학식 I, II, III, 및 IV의 하나 이상의 화합물(들)과 조합될 다른 첨가제는 제약 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)]에 기술되어 있고, 해당 문헌은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 보존제, 안정화제, 염료, 감미제, 방향제, 착향제, 맛 차폐제 등이 약학적 조성물 중에 제공될 수 있다. 예를 들어, 벤조산나트륨, 아스코르브산, 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르가 보존제로서 첨가될 수 있다. 또한, 산화방지제 및 현탁제가 사용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 알코올, 에스테르, 설페이트화 지방족 알코올 등이 표면 활성제로서 사용될 수 있고; 수크로스, 글루코스, 락토스, 전분, 결정화 셀룰로스, 만니톨, 경질 무수 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 합성 규산알루미늄, 탄산칼슘, 산성 탄산나트륨, 인산수소칼슘, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스 등이 부형제로서 사용될 수 있고; 스테아르산마그네슘, 활석, 경화유 등이 평활제로서 사용될 수 있고; 코코넛유, 올리브유, 참깨유, 땅콩유, 대두가 현탁제 또는 활택제로서 사용될 수 있고; 셀룰로스 또는 당과 같은 탄수화물의 유도체로서의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐의 유도체로서의 메틸아세테이트-메타크릴레이트 공중합체가 현탁제로서 사용될 수 있고; 가소제, 예컨대 에스테르 프탈레이트 등이 현탁제로서 사용될 수 있다.
용어 "약학적 조성물"은 본원에 개시된 화합물과 다른 화학 성분(예컨대 희석제 또는 담체)의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 유기체에 화합물을 투여하는 것을 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다수의 기술(경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여를 포함하나 이에 한정되지 않음)이 당업계에 존재한다. 또한 약학적 조성물은 화합물을 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 마찬가지로, 약학적 조성물은 또한 화합물을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 암모니아, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 등과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
용어 "담체"는 세포 또는 조직 내로 화합물의 혼입을 용이하게 하는 화합물을 규정한다. 예를 들어, 디메틸 설폭시드(DMSO)는 유기체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물이 흡수되는 것을 용이하게 하기 때문에 일반적으로 이용되는 담체이다.
용어 "희석제"는 관심 화합물을 용해시키고 이외에도 해당 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시키는 물에 희석된 화합물을 규정한다. 완충액에 용해된 염은 당업계에서 희석제로서 이용된다. 하나의 일반적으로 사용되는 완충액으로는 인간 혈액의 염 조건을 모방하는 인산염 완충 염수가 있다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충된 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 것이 드물다.
용어 "생리학적으로 허용 가능한"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 방해하지 않는 담체 또는 희석제를 규정한다.
본원에 기술된 약학적 조성물은 인간 환자에게 그 자체로 투여될 수 있거나, 병용 요법에서와 같이 다른 활성 성분과 혼합된 약학적 조성물 형태로, 또는 적합한 담체 또는 부형제(들)와 혼합된 약학적 조성물 형태로 투여될 수 있다. 본 출원의 화합물의 제형화 및 투여 기술은 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990]에 나와있다.
적합한 투여 경로는 예를 들어 경구, 직장, 경점막, 국소, 또는 장 투여; 근육내, 피하, 정맥내, 척수내 주사, 및 경막내, 직접적 심실내, 복강내, 비강내, 또는 안구내 주사를 포함하는 비경구 전달을 포함할 수 있다. 또한 화합물은 소정의 속도로 지속 및/또는 시한, 펄스 투여를 위해, 데포 주사, 삼투 펌프, 환제, 경피(전기수송 포함) 패치 등을 포함하는 서방형 또는 제어 방출형 투약 형태로 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 봉입, 또는 타정 공정에 의해 제조될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 약학적 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 이용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 임의의 잘 알려진 기술, 담체, 및 부형제가 적합하게 그리고 당업계에 이해되는 바와 같이, 예를 들어, 상기 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에서와 같이 사용될 수 있다.
주사제는 통상적인 형태로, 액상 용액 또는 현탁액, 주사 전 액체 형태의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로서, 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 적합한 부형제로는 예를 들어 물, 염수, 덱스트로스, 만니톨, 락토스, 레시틴, 알부민, 글루탐산나트륨, 시스테인 하이드로클로라이드 등이 있다. 또한, 필요한 경우, 주사가능한 약학적 조성물은 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다. 생리학적으로 양립가능한 완충제는 행크스 용액, 링거액, 또는 생리 식염수 완충액을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 필요한 경우, 흡수 향상 제제(예를 들어, 리포솜)가 이용될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 투과될 장벽에 대하여 적절한 침투제가 제형에서 사용될 수 있다.
예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용 약학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사용 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일(예컨대 참깨유), 또는 다른 유기 오일(예컨대 대두유, 그레이프프루트유 또는 아몬드유), 또는 합성 지방산 에스테르(예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포솜)를 포함한다. 수성 주사용 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한, 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축 용액의 제조를 가능하게 하는 제제 또는 적합한 안정화제를 함유할 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제와 함께 단위 투약 형태(예를 들어, 앰플 또는 다중-용량 용기)로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제, 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클(예를 들어, 발열원이 없는 멸균수)과 함께 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 활성 화합물을 당업계에 잘 알려진 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본원에 개시된 화합물을 치료될 환자의 경구 섭취용 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화할 수 있도록 한다. 경구용 제약 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 필요에 따라 생성 혼합물을 분쇄하고, 필요한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻을 수 있다. 적합한 부형제로는 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 제제, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이 있다. 필요한 경우, 붕해제, 예컨대 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다. 당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공될 수 있다. 이를 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 아라비아검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 함유할 수 있다. 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 특성화 하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다. 이를 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 아라비아검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 함유할 수 있다. 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 특성화 하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구로 사용할 수 있는 약학적 조제물은 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏 캡슐뿐만 아니라 젤라틴과, 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질, 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제 및 선택적으로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형은 그러한 투여에 적합한 투약량이어야 한다.
협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로렌지 형태를 취할 수 있다.
흡입 투여의 경우, 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물은 적합한 추진제(예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스)를 사용하여 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 방식의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투약량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취분기에 사용하기 위한, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
안구내, 비강내, 및 귀내 전달을 포함하는 사용을 위한 제약 분야에 잘 알려진 다양한 약학적 조성물이 본원에 추가로 개시된다. 이러한 용도에 적합한 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져 있다. 안과용 국소 조성물은 5.0 내지 8.0의 pH에서 완충된 물 중 용액으로 제형화될 수 있다. 안과용 제제에서 사용하기에 바람직할 수 있는 다른 성분은 보존제(예컨대, 벤잘코늄 클로라이드, Purite™로 판매되는 안정화된 옥시클로로 복합체, 또는 안정화된 이산화염소), 공용매(예컨대, 폴리소르베이트 20, 60, 및 80, Pluronic® F-68, F-84, 및 P-103, 시클로덱스트린, 또는 솔루톨), 및 점증제(예컨대, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 또는 하이드록시프로필 셀룰로스)를 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 본원에 참조로 포함된 미국 특허 7,931,909호에 기술된 바와 같이 안내 임플란트에서 또한 사용될 수 있다. 안내 전달용 약학적 조성물은 점안액과 같은 수용성 형태의 또는 겔란 검(문헌[Shedden et al., Clin. Ther.,23(3):440-50 (2001)]) 중의 또는 하이드로겔(문헌[Mayer et al., Ophthalmologica, 210(2):101-3 (1996)]) 중의 활성 화합물의 안과용 수용액; 안과용 연고; 안과용 현탁액, 예컨대 미세미립자, 액체 담체 매질에 현탁된 약물-함유 소형 중합체형 입자(문헌[Joshi, A., J. Ocul. Pharmacol.,10(1):29-45 (1994)]), 지용성 제형(문헌[Alm et al., Prog. Clin. Biol. Res., 312:447-58 (1989)]), 및 미소구체(문헌[Mordenti, Toxicol. Sci., 52(1):101-6 (1999)]); 및 안구 삽입체를 포함한다. 상기 참조 문헌 전부는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 안내 전달에 이러한 적합한 약학적 제형은 가장 흔히 그리고 바람직하게는 안정성 및 편안함을 위해 멸균되고, 등장성이며, 완충되도록 제형화된다. 비강내 전달용 약학적 조성물은 흔히 정상 섬모 작용의 유지를 보장하기 위해 많은 면에서 비강 분비물을 시뮬레이션하도록 제조되는 점적제 및 스프레이를 또한 포함할 수 있다. 본원에 그 전체가 참조로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)]에 개시된 바와 같이, 그리고 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 적합한 제형은 가장 흔히 그리고 바람직하게는 등장성이며, 5.5 내지 6.5의 pH를 유지하도록 약간 완충되고, 가장 흔히 그리고 바람직하게는 항미생물성 보존제 및 적절한 약물 안정화제를 포함한다. 귀내 전달용 약학적 제형은 귀에 국소 적용하기 위한 현탁액 및 연고를 포함한다. 이러한 귀 제형을 위한 일반적인 용매는 글리세린 및 물을 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 또한, 예를 들어 통상적인 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 포함하는, 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
전술한 제형 외에, 화합물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 지속성 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내 이식) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적합한 고분자 또는 소수성 물질과 함께 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
소수성 화합물의 경우, 적합한 약학적 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체, 및 수성상을 포함하는 공용매 시스템일 수 있다. 사용되는 일반적인 공용매 시스템으로는 VPD 공용매 시스템으로, 무수 에탄올 중 소정 부피까지 되도록 만들어진, 3% (w/v)의 벤질 알코올, 8% (w/v)의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80™, 및 65% (w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. 물론, 공용매 시스템의 비율은 그의 용해도 및 독성 특성을 해치지 않으면서 상당히 달라질 수 있다. 또한, 공용매 성분의 아이덴티티가 달라질 수 있으며, 예를 들어, 다른 저독성 비극성 계면활성제가 폴리소르베이트 80™ 대신 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분율 크기는 달라질 수 있고; 다른 생체적합성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈이 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있고; 기타 당 또는 다당류가 덱스트로스 대신 사용될 수 있다.
대안적으로, 소수성 약학적 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 이용될 수 있다. 리포솜 및 에멀젼은 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체의 잘 알려진 예이다. 특정한 유기 용매, 예컨대 디메틸설폭시드가 또한 이용될 수 있다. 추가로, 화합물은 치료제를 포함하는 고체 소수성 중합체의 반침투성 매트릭스와 같은 서방형 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방형 재료가 확립되었으며, 이는 당업자에게 잘 알려져 있다. 서방형 캡슐은 이의 화학적 성질에 따라, 수 주에서 100일이 넘을 때까지 화합물을 방출할 수 있다. 치료용 시약의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가 전략이 이용될 수 있다.
세포내로 투여하고자 하는 제제는 당업자에게 잘 알려진 기술을 이용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 제제는 리포솜 내에 캡슐화될 수 있다. 리포솜 형성시에 수용액에 존재하는 모든 분자는 수성 내부로 혼입된다. 리포솜 내용물은 외부 미세환경으로부터 보호되며, 리포솜이 세포막과 융합되기 때문에, 세포의 세포질 내로 효율적으로 전달된다. 리포솜은 조직-특이적 항체로 코팅될 수 있다. 리포솜은 목적하는 기관에 표적화되어 상기 기관에 의해 선택적으로 흡수된다. 대안적으로, 소형 소수성 유기 분자가 직접적으로 세포내 투여될 수 있다.
추가의 치료제 또는 진단제가 약학적 조성물에 혼입될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 약학적 조성물은 다른 치료제 또는 진단제를 함유하는 다른 조성물과 조합될 수 있다.
조합
본원에 개시된 화합물은 또한 염증, 대사, 종양, 및 자가면역 질환 또는 장애 또는 이의 증상의 치료 및/또는 예방에서 다른 활성 화합물과 조합될 수 있다.
본원에 제공된 조합은 본원에 개시된 화합물 및 다음과 같은 하나 이상의 추가 활성 물질을 포함한다:
a) 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 또는 베타-메타손);
b) 면역억제제(예를 들어, 시클로스포린, 타크로리무스 메토트렉세이트, 하이드록시우레아, 미코페놀레이트 모페틸, 미코페놀산, 설파살라진, 6-티오구아닌, 또는 아자티오프린);
c) 푸마르산 에스테르(예를 들어, 디메틸 푸마레이트);
d) 디하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH) 억제제(예를 들어, 레플루노미드);
e) 레티노이드(예를 들어, 아시트레틴 또는 이소트레티노인);
f) 항염증제(예를 들어, 아프레밀라스트, 크리사보롤, 셀레콕시브, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아스피린, 또는 나프록센);
g) JAK 억제제(예를 들어, 토파시티닙, 바리시티닙, 우파다시티닙, 룩소리티닙, 또는 델고시티닙);
h) 항생제(예를 들어, 겐타마이신);
i) 항암제(예를 들어, 레날리도미드, 포말리도미드, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 다라투무맙, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 벤다무스틴, 또는 벤토클라스트);
j) T세포 차단제(예를 들어, 알레파셉트 또는 에팔리주맙);
k) 종양 괴사 인자-알파(TNF-알파) 차단제(예를 들어, 에타네르셉트, 아달리무맙, 인플릭시맙, 골리무맙, 세르톨리주맙 페골);
l) 인터루킨 12/23 차단제(예를 들어, 우스테키누맙);
m) IL-23 차단제(예를 들어, 리산키주맙, 구셀쿠맙, 또는 틸드라키주맙);
n) 항-IL4/IL13 길항제(예를 들어, 두필루맙, 레브리키주맙, 또는 트랄로키누맙);
o) IL-1β 차단제(예를 들어, 카나키누맙);
p) IL-알파 차단제(예를 들어, 베르메키맙);
q) CD6 차단제(예를 들어, 이톨리주맙);
r) IL-36R 차단제(예를 들어, BI-655130 또는 비메키주맙);
s) IL-6 길항제(예를 들어, 토실리주맙);
t) 칼시뉴린 억제제(예를 들어, 피메크로리무스, 타크로리무스, 또는 시클로스포린);
u) 광선 요법에 일반적으로 사용되는 광선 요법제(예를 들어, 소랄렌, 메톡시소랄렌, 또는 5-메톡시소랄렌 + UVA(PUVA), 또는 UVB 치료(타르 유무와 무관));
v) 코르티코스테로이드와 비타민 D 유도체의 고정 조합;
w) 코르티코스테로이드와 레티노이드의 고정 조합;
x) 코르티코스테로이드 테이프; 및
y) BMS986165, PF-06700841, PF-06826647, 피클리데노손, 테필라미드 푸마레이트, LYC-30937, LEO-32731, BI-730357, PRCL-02, LNP-1955, GSK-2982772, CBP-307, KD-025, MP-1032, 페티시카팁, JTE-451, Hemay-005, SM-04755, EDP-1815, BI-730460, SFA-002 ER, JNJ-3534, SAR-441169, BOS-172767, SCD-044, ABBV-157, BAY-1834845, AUR-101, R-835, PBF-1650, RTA-1701, AZD-0284, 미리키주맙, CD20 길항제, 살리실산, 콜타르, Mical-1, DUR-928, AM-001, BMX-010, TA-102, SNA-125, 브레포시티닙 토실레이트, 페그칸트라티닙, ESR-114, NP-000888, SM-04755, BOS-475, SB-414, LEO-134310, CBS-3595, PF-06763809, XCUR-17, 및 BTX-1308로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제.
조합의 활성 화합물, 즉 본원에 개시된 화합물, 및 기타 선택적 활성 화합물은 동일한 약학적 조성물 또는 동일하거나 상이한 경로에 의한 개별, 동시, 병행, 또는 순차적 투여를 위해 의도된 상이한 조성물로 함께 투여될 수 있다.
용도
전술한 본원에 개시된 화합물 또는 약학적 조성물은 레틴산 수용체-관련 고아 수용체(ROR), 예컨대 RORα, RORβ, 및/또는 ROR
Figure pct00253
수용체의 활성 조절에 이용될 수 있다. ROR
Figure pct00254
의 조절제는 본원에 그 전체가 참조로 포함된 문헌[B. Fauber and S. Magnuson, J. Med. Chem., February 6, 2014] 및 문헌[Pandya et al in J. Med. Chem. 2018, 61, 24, 10976-10995]에서 검토되었다 ROR
Figure pct00255
수용체의 예로는 ROR
Figure pct00256
1 및 ROR
Figure pct00257
t 수용체가 있다. 전술한 화합물 또는 약학적 조성물은 특정한 ROR 수용체의, 상이한 ROR 수용체에 대비한 선택적 조절을 또한 나타낼 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 일부 구현예에 따르면, 일부 화합물 또는 약학적 조성물은 RORα 및/또는 RORβ 수용체의 활성을 조절하는 것보다 더 큰 정도로 ROR
Figure pct00258
수용체의 활성을 조절한다.
본원에 개시된 화합물 또는 약학적 조성물은 IL-17A을 생성하는 세포(예를 들어 γδT 세포, Th17 세포, Tc17 세포, 및 ILC3 세포)의 활성을 RORγt 의존적 방식으로 조절하는 데 또한 사용될 수 있다. 본원에 개시된 화합물 또는 약학적 조성물은 또한 IL-23 자극 시 RORγt 기능을 억제하는데 사용될 수 있고, 따라서 병원성 Tc17 및 Th17의 분화 및 확장에 부정적인 영향을 미친다.
유용한 배경 정보를 제공하는 공보로는 문헌[Arthritis & Rheumatism, 2014, 66, 579-588]; 문헌[Curr Top Microbial Immun, 2014, 378, 171-182]; 문헌[Drug Disc. Today, 2014, May]; 문헌[Nature Rev. Drug Disc. 2012, 11, 763-776], 및 문헌[Nature Rev. Drug Disc., 2014, 13, 197-216]이 있으며, 이들 전부는 본원에 그 전체가 참조로 포함된다.
또한 본원에서 전술된 화합물 또는 약학적 조성물은 치료법에 사용될 수 있거나 염증, 대사, 종양, 및 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 질환 또는 장애의 예로는 IL-17A 및/또는 ROR
Figure pct00259
에 의해 매개되거나 발생되는 염증, 대사, 종양, 및 자가면역 질환 또는 장애가 있다. 자가면역 또는 염증 질환의 병인에서의 ROR
Figure pct00260
의 역할은 문헌[Immunity 2007, 26, 643-654; Nat. Rev. Immunol. 2006, 6, 205-217]; 문헌[J. Immunol. 2009, 183, 7169-7177]; 문헌[Brain Pathol. 2004, 14, 164-174]; 문헌[Brain 2007, 130, 1089-1104]; 및 문헌[Nat Rev. Immunol.2008, 8, 183-192]에 개시되어 있고, 이들 전부는 본원에 그 전체가 참조로 포함된다.
질환 또는 장애 또는 이의 증상의 보다 구체적인 예로는 천식, 여드름, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기관지염, 동맥경화증, 헬리코박터균 감염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 및 포도막염을 포함하는 알레르기성 질환, 스프루 및 식품 알레르기, 아토피 피부염, 편평태선, 낭포성 섬유증, 폐 동종이식편 거부반응, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 어린선, 수포성 질환, 화농성 한선염, 지방증, 지방간염, 비알코올성 지방간질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 홍반성 루푸스, 하시모토병, 췌장염, 자가면역 당뇨병, 자가면역 안질환, 궤양성 대장염, 대장염, 크론병, 염증성 장질환(IBD), 염증성 장증후군(IBS), 쇼그렌 증후군, 시신경염, 제I형 당뇨병, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 길랑-바레 증후군, 그레이브스병, 공막염, 비만, 비만-유도된 인슐린 저항성, 제II형 당뇨병, 및 암을 포함한다.
보다 바람직하게는, 질환 또는 장애 또는 이의 증상은 여드름, 아토피 피부염, 편평태선, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 어린선, 수포성 질환, 화농성 한선염, 궤양성 대장염, 대장염, 크론병, 염증성 장질환(IBD), 및 홍반성 루푸스를 포함한다.
증상의 예는 질환의 병태를 나타내는 것으로 간주되는 신체적 또는 정신적 특징, 특히 환자에게 명백한 특징으로, 예를 들어 증상을 치료하거나 예방하는 것은 질환 조절로 간주되지 않고 그러한 질환과 관련하여 일반적으로 경험하는 하나 이상의 증상을 예방하거나 완화하는 것으로 간주된다.
보다 구체적으로, ROR
Figure pct00261
에 대해 길항 효과 또는 역작용 효과를 갖는 화합물 또는 약학적 조성물은 ROR
Figure pct00262
에 의해 조절되는 IL-17A 및/또는 다른 유전자 생성물, 예컨대 인터루킨 및 사이토카인의 수준을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 이는 예를 들어 천식, 여드름, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기관지염, 동맥경화증, 헬리코박터균 감염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 및 포도막염을 포함하는 알레르기성 질환, 스프루 및 식품 알레르기, 아토피 피부염, 편평태선, 낭포성 섬유증, 폐 동종이식편 거부반응, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 골관절염, 어린선, 수포성 질환, 화농성 한선염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 지방증, 지방간염, 비알코올성 지방간질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 홍반루푸스, 하시모토병, 췌장염, 자가면역 당뇨병, 자가면역 안질환, 궤양성 대장염, 대장염, 크론병, 염증성 장질환(IBD), 염증성 장증후군(IBS), 쇼그렌 증후군, 시신경염, 제I형 당뇨병, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 길랑-바레 증후군, 그레이브스병, 공막염, 비만, 비만-유도된 인슐린 저항성, 및 제II형 당뇨병을 앓고 있는 대상체에 있을 수 있다.
역으로, ROR
Figure pct00263
에 대해 작용 효과를 갖는 화합물 또는 약학적 조성물은 IL-17A 수준을 증가시키는 데 사용될 수 있다. IL-17A 수준의 증가는 면역이 손상된 상태에서 또는 예를 들어 감염 중 및 암에서 면역계 반응을 증대시키는 데 특히 유용할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 염증, 대사, 종양, 및 자가면역 질환 또는 장애 또는 이의 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
투여 방법
화합물 또는 약학적 조성물은 임의의 적합한 수단에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 투여 방법의 비제한적 예로는, 특히, 본원에 개시된 화합물을 생조직과 접촉시키기 위해 당업자가 적절하다고 여기는 바와 같이, (a) 캡슐, 정제, 과립, 스프레이, 시럽, 또는 다른 그러한 형태로 투여하는 것을 포함하는 경구 경로를 통한 투여; (b) 수성 현탁액, 유성 제제 등으로서 또는 점적제, 스프레이, 좌약, 고약, 연고 등으로서 투여하는 것을 포함하는 직장, 질, 요도내, 안구내, 비강내, 또는 귀내와 같은 경구외 경로를 통한 투여; (c) 주입 펌프 전달을 포함하는, 주사를 통한 피하, 복강내, 정맥내, 근육내, 피내, 안와내, 낭내, 척수내, 흉골내 등의 투여; (d) 신장 또는 심장 영역 내에 직접적으로 주사하는 것과 같은, 예를 들어 데포 이식, 종양내 주사, 또는 림프절내 주사에 의한 국부 투여; (e) 국소 투여; (f) 생체 외 세포에 투여 후 상기 세포를 환자에게 삽입을 포함한다.
투여에 적합한 약학적 조성물은 활성 성분이 이의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 용량으로서 요구되는 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 치료 대상인, 포유류(예를 들어 인간)를 포함하는 동물의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특징에 따라 달라진다. 용량은 목적하는 효과를 달성하도록 맞추어질 수 있지만, 체중, 식이, 병행 약물과 같은 요인 및 의학 분야의 숙련자가 인지할 기타 요인에 따라 달라진다. 보다 구체적으로, 치료적 유효량은 치료 중인 대상체의 생존을 연장시키거나 질환의 증상을 예방하거나, 경감시키거나, 개선시키기에 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히 본원에 제공된 상세한 개시 내용을 감안하면, 당업자의 능력 범위 내에 있다.
당업자에게 용이하게 명백한 바와 같이, 투여될 유용한 생체 내 투약량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중, 치료되는 포유류의 종, 사용되는 특정 화합물, 및 이러한 화합물이 사용되는 특정 용도에 따라 달라진다. 유효 투약량 수준, 즉, 목적하는 결과를 달성하는 데 필요한 투약량 수준의 결정은 통상적인 약물학적 방법을 사용하여 당업자에 의해 수행될 수 있다. 일반적으로, 생성물의 인간 임상 적용은 보다 낮은 투약량 수준에서 개시하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투약량 수준을 증가시킨다. 허용가능한 시험관내 연구를 사용하여, 확립된 약물학적 방법을 사용하는 본 발명의 방법에 의해 확인된 조성물의 유용한 용량 및 투여 경로를 확립시킬 수 있다.
비 인간 동물 연구에서, 가능성 있는 생성물의 적용을 보다 높은 투약량 수준에서 개시하여, 목적하는 효과가 더이상 성취되지 않거나 유해한 부작용이 사라질 때까지 투약량을 감소시킨다. 투약량은 목적하는 효과 및 치료 징후에 따라 범위가 넓을 수 있다.
일반적으로, 투약량은 체중의 약 10 μg/kg 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 체중의 약 100 μg/kg 내지 10 mg/kg일 수 있다. 대안적으로, 투약량은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 환자의 표면적을 기준으로 하며 이를 근거로 계산될 수 있다.
본원에 개시된 약학적 조성물의 정확한 제형, 투여 경로, 및 투약량은 환자의 상태를 고려하여 의사 개인이 선택할 수 있다. (예를 들어, 그 전체가 본원에 참조로 포함된 문헌[Fingl et al. 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics"] 참조, 특히 Ch. 1, p. 1 참조). 일반적으로, 환자에게 투여되는 조성물의 용량 범위는 환자의 체중의 약 0.5 내지 1000 mg/kg일 수 있다. 투약량은 환자의 필요에 따라, 1일 이상의 기간동안 1회 또는 2회 이상을 연속적으로 투여할 수 있다. 적어도 일부 병태에 대해 화합물에 대한 인간 투약량이 확립된 경우, 상기 투약량이 사용될 수 있거나, 확립된 인간 투약량의 약 0.1% 내지 500%, 보다 바람직하게는 약 25% 내지 250%인 투약량이 사용될 수 있다. 새로 발견된 약학적 화합물의 경우와 같이, 인간 투약량이 확립되어 있지 않은 경우, 적합한 인간 투약량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물에 대한 독성 연구 및 효능 연구로 검증된, 시험관 내 또는 생체 내 연구에서 얻은 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.
주치의는 독성이나 장기 기능 부전으로 인하여 투여를 종료, 중단, 또는 조절하는 방법 및 시기를 알 것임을 유념해야 한다. 역으로, 주치의는 임상 반응이 적합하지 않은 경우(독성 제외) 치료를 보다 높은 수준으로 조절해야 할 것임을 알 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여되는 용량의 크기는 치료되는 병태의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 병태의 중증도는 예를 들어 부분적으로 표준 예후 평가 방법에 의해 평가될 수 있다. 용량 및 추정상 용량 회수가 또한 환자 개인의 연령, 체중, 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기 논의된 것에 필적하는 프로그램을 수의학적 약제에 사용할 수 있다.
비록 정확한 투약량은 개별 약물마다 달리 결정될 것이나, 대부분의 경우에, 투약량과 관련하여 특정의 일반화가 가능하다. 성인 인간 환자의 일일 투약 요법은 예를 들어, 활성 성분의 경구 용량으로 0.1 mg 내지 2000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg, 예를 들어 5 mg 내지 200 mg일 수 있다. 안구 점안액의 농도 범위는 0.005% 내지 5%일 수 있다. 일 구현예에서, 점안액은 0.01% 내지 1%, 또는 또 다른 구현예에서 0.01% 내지 0.3%의 범위일 수 있다. 다른 구현예에서, 활성 성분의 정맥, 피하, 또는 근육내 투여 용량이 0.01 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 60 mg, 예를 들어 1 mg 내지 40 mg으로 사용될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 경우, 투약량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 일일 1 내지 4회 투여된다. 대안적으로, 본원에 개시된 조성물은 바람직하게는 1일 활성 성분이 1000 mg 이하의 용량인 연속적 정맥 주입으로 투여될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 특정 상황에서 본원에 기술된 화합물은 특히 공격적인 질환 또는 감염을 효과적이고 공격적으로 치료하기 위해 상기 바람직한 투약량 범위 또는 빈도를 초과하거나 훨씬 초과하는 양으로 투여할 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 소정의 연속 치료 기간 동안, 예를 들어 1주일 이상 동안, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여된다.
투약량 및 투여 간격은 조절 효과, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 양으로 활성 잔기의 혈장 농도가 제공되도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물에 따라 달라지며, 시험관 내 실험 데이터로부터 측정될 수 있다. MEC를 달성하기 위해 요구되는 투약량은 개인 특성 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 그러나, HPLC 검사 또는 생검이 혈장 농도를 측정하는 데 사용될 수 있다.
또한, 투약량 간격은 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 10% 내지 90%의 시간 동안, 바람직하게는 30% 내지 90%의 시간 동안 또는 가장 바람직하게는 50% 내지 90%의 시간 동안, 혈장 농도가 MEC를 초과하도록 하는 투약법을 사용하여 투여되어야 한다.
국부 또는 생체 외 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효 국부 농도는 혈장중 농도와 관련이 없을 수 있다.
조성물의 투여량은 치료되어야 하는 대상체, 대상체의 체중, 질환의 중증도, 투여 방식, 및 처방하는 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 효능 및 독성은 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물 또는 특정 화학 잔기를 공통으로 하는 하위집합 화합물들의 독성은 예를 들어 포유류, 바람직하게는 인간의 세포주에 대해 시험관내 독성을 측정함으로써 확립될 수 있다. 이러한 연구의 결과는 동물, 예를 들어 포유류, 더욱 바람직하게는 인간에서 독성을 예측가능하게 한다. 또는, 동물 모델, 예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 특정 공지된 방법, 예를 들어 시험관내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상 시험을 통해 확립될 수 있다. 공지된 시험관 내 모델은, 암, 심혈관 질환, 및 다양한 면역 부전을 포함하나 이에 한정되는 것은 아닌 거의 모든 부류의 병태에 대해 존재한다. 마찬가지로, 허용되는 동물 모델은 전술한 병태를 치료하는 데 있어 화합물의 효능을 측정하는 데 사용될 수 있다. 효능을 측정하는 모델을 선택하는 경우, 당업자는 적합한 모델, 용량, 투여 경로, 및 요법을 선택하기 위해 최신 기술을 참작할 수 있다. 물론, 인간 임상 실험이 인간에서의 화합물의 효능을 측정하는 데 사용될 수 있다.
조성물은, 필요한 경우, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투약량 형태를 포함할 수 있는 팩이나 디스펜서(dispenser) 장치 내에 존재할 수 있다. 팩은 예를 들어 블리스터 팩과 같은 금속이나 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩이나 디스펜서 장치는 투여를 위한 지침을 수반할 수 있다. 또한, 팩이나 디스펜서는, 약제의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 부처 규정에 따른 형태의 용기에 결합된 표지(notice)를 수반할 수 있으며, 당해 표지는 인간이나 동물 투여용으로 당해 약물의 형태가 정부 부처의 승인을 받았음을 나타낸다. 당해 표지는, 예를 들어 처방 약물 또는 승인된 제품 삽입물에 대해 미국 FDA에 의해 승인되어 라벨링될 수 있다. 적합한 약학적 담체 내 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 또한 제조되고, 적합한 용기에 담겨, 표기된 병태의 치료에 대해 라벨링될 수 있다.
일반적 언급
특정한 예시적 구현예를 참조로 하여 상기에 기술된 바와 같이, 이것은 본원에 개시된 특정한 형태에 한정되게 하려는 것이 아니다. 상기 구현예들의 임의의 조합은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 인식되어야 한다. 오히려, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해서만 한정되며, 상기의 특정한 것 이외의 다른 구현예가 이러한 첨부된 청구범위의 범주 내에서 동일하게 가능하다.
청구범위에서, 용어 "포함하다/포함하는"는 다른 종 또는 단계의 존재를 배제하지 않는다. 부가적으로, 개별적인 특징부가 상이한 청구항들에 포함될 수 있으나, 이들은 아마도 유리하게 조합될 수 있으며, 상이한 청구항들 내에 포함된다는 것은 특징부들의 조합이 실현가능하지 않고/않거나 유리하지 않다는 것을 시사하지 않는다. 또한, 단수형 언급 대상은 복수형을 배제하지 않는다. 단수형 용어("a", "an"), "제1", 제2" 등의 용어는 복수형을 배제하지 않는다. "적어도 하나" 및 "하나 이상"이라는 어구는 1 또는 1보다 큰 수, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10을 지칭한다.
화학명이나 구조가 주어지는 경우, 통상적인 수단이나 적절한 소프트웨어를 통해 생성된 것이다. 화합물의 명칭은 ChemDraw Professional, 버전 17.1.0.105(19)]으로 생성하였다.
본 개시에서, 구조의 도면에서, 각 입체 중심의 라벨 "or1", "or2", "&1", 또는 "&2"는 중심이 속하는 "입체화학적 기"를 명시한다.
"or" 기의 경우, 그 의미는 "입체화학적 기"가 도시된 것과 같은 하나의 입체 이성질체(예를 들어, (R, S)) 또는 기의 입체 중심이 반대 구성을 갖는 입체 이성질체(S, R)를 나타내는 구조이다.
"&" 기의 경우, &는 지정된 숫자(예를 들어, &1)와 함께 표시된 비대칭 치환 원자의 혼합물을 나타낸다. 넘버링이 비대칭적으로 치환된 여러 원자를 함께 풀링할 때 서로에 대한 구성이 표시된다. (R,S)로 표시되는 경우 반대 구성(S,R)도 지정된 풀링 기에 대해 존재한다.
본 개시에서, 기호 "는 거울상 이성질체적으로 풍부함을 나타낸다. 거울상 이성질체가 풍부한 방식으로 합성되고 키랄 분리가 수행되지 않은 모든 화합물 또는 중간체는 "로 식별된다.
실험
하기 실시예는 단지 예이며, 본 개시의 범주를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 그보다, 본 개시는 첨부된 청구범위에 의해서만 한정된다.
일반적인 화학적 절차
일반사항
달리 언급되지 않는 한, 출발 재료를 다음의(그러나 이에 한정되는 것은 아님) 상업적 공급자로부터 획득하였으며 추가 정제 없이 사용하였다: AbBchem, ABCR, Alfa Aesar, Anaspec, Anichem, Apollo Scientific, ASDI-Inter, Asiba Pharmatech, Astatech, ArkPharm, Bachem, Chem-Impex, ChemCollect, Chembridge, Combi-Blocks, Enamine, FCH, Fluka, Fluorochem, Frontier Scientific, HDH Pharma, InFarmatik, InterBioScreen, Life Chemicals, Manchester organics, Matrix, MercaChem, NetChem, Oakwood Chemical, PepTech, Pharmcore, PrincetonBio, Sigma-Aldrich, TRC, Tyger Scientific, 및 Ukrorgsyn. DMF, DMSO, 및 DCM 등과 같은 용매는 직접 사용하거나 분자체 상에서 건조시켰다.
장비
NMR
CD3OD, CDCl3, 또는 DMSO-d6 용매를 사용하여, 1H NMR 스펙트럼을 Bruker Avance 300 분광계(300 MHz), Bruker Avance III 400 분광계(400 MHz), Bruker Avance Neo(400 MHz), Bruker Avance III 600(600 MHz), Varian VNMR 분광계(400 MHz) 상에 기록하였다. 잔존 용매를 내부 표준물로서 사용하여, 화학적 이동을 ppm(δ) 단위로 기록한다; CDCl3: 7.26 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; DMSO-d6: 2.50 ppm. 결합 상수(J)는 Hz로 표시된다.
분석 U/HPLC
분석 U/HPLC에 대해 다음의 장비를 사용하였다:
MS 검출 SQD I과 결합된, 주위 온도에서 0.5 mL/min의 유속 및 DAD를 사용하는 이원 용매 시스템의 선형 구배가 있는 Acquity BEH C18(1.7 μm, 2.1 x 50 mm)이 장착된 Waters Acquity 시스템.
Agilent Infinity I/II -TOF6230B /CLND Antek 8060에는 DAD와 결합된 0.75 mL/min의 유속을 사용하는 이원 용매 시스템의 선형 구배가 있는 Acquity BEH C18(1.7 μm, 2.1 x 50 mm)이 장착된 Agilent Infinity I/II -TOF6230B /CLND Antek 8060.
MS 검출(Agilent)이 결합된, 1.5 mL/min의 유속과 214 nm 또는 254 nm에서 UV 검출을 사용하는 이원 용매 시스템의 선형 구배가 있는 Waters XBridge C18(5 μm, 4.6 x 50 mm)이 장착된 Agilent 1200series-1260 Infinity.
MS 검출(Shimadzu)이 결합된, 1.5 mL/min의 유속과 214 nm 또는 254
Figure pct00264
nm에서 UV 검출을 사용하는 이원 용매 시스템의 선형 구배가 있는 Waters XBridge C18(5 μm, 4.6 x 50 mm)이 장착된 Shimadzu Nexera.
MS 검출 Waters 분광기가 결합된, 주위 온도에서 0.65 mL/min의 유속 및 DAD를 사용하는 이원 용매 시스템의 선형 구배가 있는 Acquity BEH C18(1.7 μm, 2.1 x 50 mm)이 장착된 Waters Acquity 시스템.
분취 HPLC
분취 U/HPLC에 대해 다음의 장비를 사용하였다:
Waters Micromass ZQ Quadrupole MS 상의 MS 검출이 결합된, 45 mL/min의 유속과 254 nm에서 UV 검출을 사용하는 이원 용매 시스템의 선형 구배가 있는 Supelco DISCOVERY C18(5 μm,25 cm x 21.2 mm)이 장착된 Waters Acquity 시스템.
Shimadzu LCMS-2020 상에서 MS 검출이 결합된, 4~7 mL/min의 유속과 254 nm에서 UV 검출을 사용하는 이원 용매 시스템의 선형 구배가 있는 Merck Chromolith SpeedROD RP-18E(5 μm, 10 x 100 mm)이 장착된 Shimadzu Nexera X2.
MS 검출(Waters)이 결합된, 15 mL/min의 유속과 214 nm 또는 254 nm에서 UV 검출을 사용하는 이원 용매 시스템의 선형 구배가 있는 Waters XBridge C18 컬럼(5 μm, 19 x 150 mm)이 장착된 Waters Masslynx 시스템.
MS 검출(Waters)이 결합된, 15 mL/min의 유속과 214 nm 또는 254 nm에서 UV 검출을 사용하는 이원 용매 시스템의 선형 구배가 있는 Phenomenex Gemini NX-C18 컬럼(5 μm, 21.2 x 150 mm)이 장착된 Gilson GX-281 TRILUTION.
다음 선형 구배가 사용되었다:
HCO2H - (H2O/CH3CN/HCO2H (100/0/0.1% 내지 0/100/0.1%))
NH4OAc - (H2O/CH3CN/NH4OAc (100/0/0.02% 내지 0/100/0.02%))
TFA - (H2O/CH3CN/TFA (100/0/0.1% 내지 0/100/0.1%))
NH4HCO3 - (H2O/CH3CN/NH4HCO3 (100/0/0.1% 내지 0/100/0.1%))
NH4OH - (H2O/CH3CN/NH4OH (100/0/0.1% 내지 0/100/0.1%))
HCO2 NH4 - (H2O/50%MeOH+50%CH3CN/HCO2H/NH3 (95/5/0.05%/0.01% 내지 5/95/0.05%/0.01%))
플래시 CC는 Isolera® 자동화 시스템 상에서 가장 자주 수행되었다. 달리 언급되지 않는 한 플래시 CC 및 Prep TLC는 SiO2를 사용하여 수행되었다. 그러나 C18 컬럼도 사용되었다(물-아세토니트릴/MeOH(1:1) 구배 사용, 두 단계 모두에서 0.1% v/v 암모늄 포르메이트 포함 또는 미포함, 0% 내지 100% 아세토니트릴/MeOH(1: 1)).
분석 키랄 크로마토그래피
1 mL/min의 유속을 사용하여 구배 용리가 있는 키랄 컬럼이 장착된, DAD 검출기 및 Waters QDa MS 검출기에 결합된 Waters UPC2 시스템 상에서 수행되었다. 사용 가능한 키랄 컬럼은 CHIRALPAK(3 μm, 4.6 x 100 mm) IA, IB, IC, 및 ID와 Trefoil AMY1(2.5 μm, 2.1 x 150 mm)이었다.
다음의 선형 기울기가 분석 UPC2에 사용되었다.
CO2/MeOH/DEA (99/1/0.2% 내지 60/40/0.2%))
CO2/EtOH/DEA (99/1/0.2% 내지 60/40/0.2%)
CO2/IPA/DEA (99/1/0.2% 내지 60/40/0.2%)
분취용 키랄 크로마토그래피
키랄 분리 전, 적절한 용매를 사용하여 전술한 표준 방법으로 화합물을 정제하였다.
분취 키랄 분리는 Gilson(306, GX-281 trilution, 156-UV/Vis, Waters 3100 MSD), 또는 10-50 mL/min(SCF의 경우 50 g/min)의 유속과 214 또는 230 nm에서 검출을 사용하여 지정된 용매가 포함된 키랄 컬럼이 장착되어 있는 Waters SFC-80 상에서 수행하였다. 사용 가능한 키랄 컬럼은 Reprosil AMS(5 μm, 20 mm x 250 mm), Lux C2(5 μm, 21.2 mm x 250 mm), Lux C4(5 μm, 21.2 mm x 250 mm), Chiralpak® 컬럼 IA, IB, IC, ID, IF, 또는 IG(5 μm, 20 mm x 250 mm), 또는 Chiralcel® OJ-H 또는 OD-H였다. 각 화합물에 사용된 정확한 컬럼 및 용리 조건은 실험 부분에 설명되어 있다.
합성 방법
본원에 개시된 화합물은 하기의 일반적 방법 중 하나에 의해 합성될 수 있다: 일반적 방법 A, 일반적 방법 2A, 일반적 방법 3A, 일반적 방법 4A, 일반적 방법 5A, 일반적 방법 6A, 일반적 방법 B, 일반적 방법 C, 일반적 방법 1D, 일반적 방법 2D, 일반적 방법 2D', 일반적 방법 3D, 일반 방법 E, 및 일반적 방법 F.
일반적 방법 A - Boc-보호된 피페리딘으로부터 합성.
Figure pct00265
2차 아민 A1을 실온에서 적합한 염기(예를 들어, DIEA, TEA, 또는 K2CO3)와 함께 A2(주위 온도 또는 그보다 약간 높은 30℃에서)와 반응시켰다. 반응이 완료된 것으로 간주된 후, 중간체 A3을 후처리하고 크로마토그래피(플래시 CC 또는 HPLC)로 정제하거나 미정제 물질로 사용하였다. 이후, 중간체 A3, 염기(예를 들어, DIEA, TEA, 또는 Cs2CO3), 및 1차 아민 A4를 용매(예를 들어, DMSO 또는 DMSO-H2O, H2O, H2O-EtOH 혼합물)에 용해하고 온도를 밤새 70~100℃로 올리거나 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 올렸다. 이어서, 후처리 및 정제하여 중간체 A5를 수득하고, 이를 탈보호시켰다. boc-탈보호 A6 이후에 형성된 중간체는, 2-브로모아세트아미드 A8 및 적합한 염기(예를 들어, DIEA, Na2CO3, 또는 K2CO3)를 실온에서 또는 100℃까지 가열하여 알킬화 시, 대응하는 피페리디늄 염(HCl 또는 TFA)으로서 가장 일반적으로 직접 사용되었다. 생성물 A7은 먼저 표준 크로마토그래피 방법으로 정제되었다.
생성물 A7이 입체 이성질체의 혼합물인 경우, 일반적으로(항상 그런 것은 아님) 키랄 분해(크로마토그래피)하여 단일 입체 이성질체를 최종 생성물로 수득하였다.
표 A의 모든 화합물을 이 방법을 사용하여 2 μmol에서 최대 약 1 mol 규모 범위에서 합성하였다.
실시예 A7-1
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, A7-1의 합성, 및 A7-1-1 및 A7-1-2로의 키랄 분리
Figure pct00266
a) DIEA, DMSO, 실온, 밤새. b) DIEA, DMSO, 80℃, 밤새. c) i) HCl, 디옥산, 60분. ii) DIEA, 2-브로모아세트아미드. d) 키랄 크로마토그래피.
반응식 A7-1
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, A7-1의 합성
N-시클로프로필-5,6-디플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-아민, A3-1
Figure pct00267
DMSO(7 mL)를 건조시키기 위해, A2-1(375 mg, 2.8 mmol), A1-1(737 mg, 3.1 mmol), 및 DIEA(1.5 mL)를 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 LiCl(40 mL, 5%)에 붓고 EA로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 EA 상을 수성 LiCl(5%)로 2회, 염수로 1회 세척한 후, 건조(Na2SO4)시켰다. 여과하고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득한 후, 플래시 CC(EA:Hept)로 정제하여 A3-1(832 mg)을 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 329; MS 실측치: 330 ([M+1]+).
rac-tert-부틸 (3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1- 카복실레이트, A5-1
Figure pct00268
화합물 A3-1(828 mg, 2.5 mmol)을 건조 DMSO(8 mL)에 용해시킨 후, A4-1(750 mg, 3.26 mmol) 및 DIEA(2.2 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 수성 LiCl(40 mL, 5%)에 붓고 EA로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 EA 상을 수성 LiCl(5%) 및 염수로 2회 세척한 후, 건조(Na2SO4)시켰다. 여과하고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득한 후, 플래시 CC(EA:Hept)로 정제하여 A5-1(1.28 g)을 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 539; MS 실측치: 540 ([M+1]+).
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, A7-1
Figure pct00269
화합물 A5-1(1.27 g, 2.35 mmol)을 디옥산(2M, 10 mL) 중 HCl에 첨가하고, 주위 온도에서 60분 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 빙욕 상에서 DCM(30 mL) 중 DIEA(3.3 mL)의 용액에 용해시켰다. 이어서, 2-브로모아세트아미드(0.39 g, 2.8 mmol)를 첨가하고 반응이 실온에 도달하도록 한 다음 밤새 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하였다. 이어서, 수성 NaHCO3(포화)를 생성된 슬러리에 첨가한 다음 생성된 혼합물을 EA로 3회 추출하였다. 합한 EA 상을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 플래시 CC(MeOH:DCM)로 정제하여 A7-1(1.0 g, 2.0 mmol, 4단계에 걸쳐 71%)을 수득하였다.
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, A7-1-1 및 A7-1-2
Figure pct00270
이어서, 화합물 A7-1(0.95 g)을 키랄 크로마토그래피로 처리하여 광학적으로 순수한 화합물을 수득하였다: 제1 용리 이성질체 A7-1-1(380 mg) 및 제2 용리 이성질체 A7-1-2(365 mg).
표기된 출발 물질(표 A)을 이용하여, 일반적 방법 A로 하기 실시예 번호를 제조하였다.
[표 a]
A1 A4 A7
A1-2
Figure pct00271

N-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)시클로프로판아민
 A4-2
Figure pct00272

tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트		 A7-2

Figure pct00273

2-(4-(((6-(시클로프로필(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-3
Figure pct00274

N-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)시클로프로판아민		 A4-3
Figure pct00275

tert-부틸 4-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카복실레이트		 A7-3-1

Figure pct00276

rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-3 A4-3
A7-3-2

rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-3 A4-4
Figure pct00277

rac-tert-부틸 (3R,4R)-4-(아미노메틸)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트		 A7-4-1

Figure pct00278

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-3 A4-4
A7-4-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-1
Figure pct00279

N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)시클로프로판아민		 A4-4
A7-5-1

Figure pct00280

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-1 A4-4
A7-5-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-1 A4-3
A7-6-1

Figure pct00281

rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-1 A4-3
A7-6-2

rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-1
A4-5
Figure pct00282

tert-부틸 4-(아미노메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트		 A7-7-1

Figure pct00283

2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-1
A4-5
A7-7-2

2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-1 A4-5
A7-7-3

2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
제3 용리 이성질체
A1-1 A4-5
A7-7-4

2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
제4 용리 이성질체
A1-1 A4-6
Figure pct00284

메틸 1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(아미노메틸)피페리딘-4-카복실레이트		 A7-8

Figure pct00285

메틸 1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복실레이트
A1-3
Figure pct00286

N-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)시클로프로판아민		 A4-7
Figure pct00287

tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트		 A7-9

Figure pct00288

2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-1 A4-7
A7-10

Figure pct00289

2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-4
Figure pct00290

N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)시클로프로판아민		 A4-7
A7-11

Figure pct00291

2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-5
Figure pct00292

7-((시클로프로필아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온		 A4-8
Figure pct00293

tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트		 A7-12

Figure pct00294

2-(4-(((6-(시클로프로필((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-6
Figure pct00295

6-((시클로프로필아미노)메틸)-3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온		 A4-8
A7-13

Figure pct00296

2-(4-(((6-(시클로프로필((3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-3
A4-1
Figure pct00297

rac-tert-부틸 (3R,4R)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트		 A7-14

Figure pct00298

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-3
A4-1
A7-14-1

Figure pct00299

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-3 A4-1
A7-14-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-7
Figure pct00300

N-(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)시클로부탄아민		 A4-1
A7-15

Figure pct00301

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-7 A4-1
A7-15-1

Figure pct00302

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-7 A4-1
A7-15-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-8
Figure pct00303

N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)시클로부탄아민		 A4-1
A7-16

Figure pct00304

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-8 A4-1
A7-16-1

Figure pct00305

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-8 A4-1
A7-16-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-9
Figure pct00306

N-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)시클로프로판아민		 A4-1
A7-17

Figure pct00307

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-9 A4-1
A7-17-1

Figure pct00308

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-9 A4-1
A7-17-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-10
Figure pct00309

N-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)시클로부탄아민		 A4-1
A7-18

Figure pct00310

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-10 A4-1
A7-18-1

Figure pct00311

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-10 A4-1
A7-18-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-11
Figure pct00312

N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)프로판-2-아민		 A4-1
A7-19

Figure pct00313

rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-11 A4-1
A7-19-1

Figure pct00314

rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-11 A4-1
A7-19-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-12
Figure pct00315

N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민		 A4-1
A7-20

Figure pct00316

rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-12 A4-1
A7-20-1

Figure pct00317

rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-12 A4-1
A7-20-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-13
Figure pct00318

N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)에탄아민		 A4-1
A7-21

Figure pct00319

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-13 A4-1
A7-21-1

Figure pct00320

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-13 A4-1
A7-21-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-14
Figure pct00321

N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)시클로프로판아민		 A4-1
A7-22

Figure pct00322

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-14 A4-1
A7-22-1

Figure pct00323

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-14 A4-1
A7-22-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-15
Figure pct00324

N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)시클로부탄아민		 A4-1
A7-23

Figure pct00325

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-15 A4-1
A7-23-1

Figure pct00326

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-15 A4-1
A7-23-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-16
Figure pct00327

N-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)시클로부탄아민		 A4-1
A7-24

Figure pct00328

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-16 A4-1
A7-24-1

Figure pct00329

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-16 A4-1
A7-24-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-17
Figure pct00330

N-((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)시클로프로판아민		 A4-1
A7-25

Figure pct00331

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-17 A4-1
A7-25-1

Figure pct00332

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-17 A4-1
A7-25-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-18
Figure pct00333

N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)에탄아민		 A4-1
A7-26

Figure pct00334

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-18 A4-1
A7-26-1

Figure pct00335

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-18 A4-1
A7-26-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-19
Figure pct00336

N-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)에탄아민		 A4-1
A7-27

Figure pct00337

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-19 A4-1
A7-27-1

Figure pct00338

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-19 A4-1
A7-27-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-4
Figure pct00339

N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)시클로프로판아민		 A4-1
A7-28

Figure pct00340

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-4 A4-1
A7-28-1

Figure pct00341

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-4 A4-1
A7-28-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-20
Figure pct00342

N-((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)시클로프로판아민		 A4-1
A7-29

Figure pct00343

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-20 A4-1
A7-29-1

Figure pct00344

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-20 A4-1
A7-29-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-21
Figure pct00345
 A4-1
A7-30

Figure pct00346

rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((2-플루오로에틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-22a
Figure pct00347

(1r,3r)-3-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)시클로부탄-1-아민		 A4-1
A7-31

Figure pct00348

rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((1r,3S)-3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-22b
Figure pct00349

(1s,3s)-3-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)시클로부탄-1-아민		 A4-1
A7-32

Figure pct00350

rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((1s,3R)-3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-23
Figure pct00351

N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)시클로프로판아민		 A4-2
A7-33

Figure pct00352

2-(4-(((6-(시클로프로필(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-24
Figure pct00353

N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)시클로프로판아민		 A4-2
A7-34

Figure pct00354

2-(4-(((6-(시클로프로필(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-3
Figure pct00355

N-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)시클로프로판아민		 A4-2
A7-35

Figure pct00356

2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-25
Figure pct00357

3-((시클로프로필아미노)메틸)벤조니트릴		 A4-2
A7-36

Figure pct00358

2-(4-(((6-((3-시아노벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-5
Figure pct00359

7-((시클로프로필아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온		 A4-2
A7-37

Figure pct00360

2-(4-(((6-(시클로프로필((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-26
Figure pct00361

N-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)시클로프로판아민		 A4-2
A7-38

Figure pct00362

2-(4-(((6-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-1
Figure pct00363

N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)시클로프로판아민		 A4-2
A7-39

Figure pct00364

2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-27
Figure pct00365

N-(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)시클로프로판아민		 A4-1
A7-40

Figure pct00366

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-28
Figure pct00367

1-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)시클로프로판-1-아민		 A4-1
A7-41

Figure pct00368

rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((1-메틸시클로프로필)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-29
Figure pct00369

N-(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)시클로프로판아민		 A4-1
A7-42

Figure pct00370

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-30
Figure pct00371

N-(4-(디플루오로메톡시)벤질)시클로프로판아민		 A4-1
A7-43

Figure pct00372

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-1 A4-9
Figure pct00373

tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-카바모일피페리딘-1-카복실레이트		 A7-44

Figure pct00374

1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복사미드
A1-4 A4-10
Figure pct00375

tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트		 A7-45

Figure pct00376

2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-31
Figure pct00377

N-(4-클로로-2,5-디메틸벤질)시클로프로판아민		 A4-2 A7-46

Figure pct00378

2-(4-(((6-((4-클로로-2,5-디메틸벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-32
Figure pct00379

N-(2,5-디메틸벤질)시클로프로판아민
 A4-2 A7-47

Figure pct00380

2-(4-(((6-(시클로프로필(2,5-디메틸벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-1 A4-11
Figure pct00381

tert-부틸 4-(아미노메틸)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트		 A7-48

Figure pct00382

2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-2-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-1 A4-12
Figure pct00383

rac-tert-부틸 (3R,4S)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트		 A7-49

Figure pct00384

rac-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-1 A4-13
Figure pct00385

tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트		 A7-50

Figure pct00386

2-(4-시아노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-1 A4-10 A7-51
Figure pct00387

2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-3 A4-10 A7-52
Figure pct00388

2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-33
Figure pct00389

N-(4-클로로-3,5-디메틸벤질)시클로프로판아민
 A4-2 A7-53

Figure pct00390

2-(4-(((6-((4-클로로-3,5-디메틸벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-34
Figure pct00391

2-(4-((시클로프로필아미노)메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올		 A4-1 A7-54

Figure pct00392

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-34 A4-1 A7-54-1
Figure pct00393

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-34 A4-1 A7-54-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-1 A4-1"
Figure pct00394

rel-tert-부틸 (3R,4R)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
거울상 이성질체 풍부		 A7-55"

Figure pct00395

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드
거울상 이성질체 풍부
A1-35
Figure pct00396

N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)시클로프로판아민		 A4-1 A7-56

Figure pct00397

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-13 A4-1"거울상 이성질체 풍부 A7-57"

Figure pct00398

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드
거울상 이성질체 풍부
A1-36
Figure pct00399

N-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)시클로프로판아민		 A4-1 A7-58

Figure pct00400

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-13 A4-1 A7-59
Figure pct00401

rac-2-시아노-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-37
Figure pct00402

N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)메탄-d3-아민		 A4-1 A7-60

Figure pct00403

rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((메틸-d3)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-40
Figure pct00404

N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)시클로프로판아민		 A4-1 A7-61

Figure pct00405

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-66
Figure pct00406

N-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)시클로프로판아민		 A4-1 A7-86

Figure pct00407

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-1 A4-14
Figure pct00408

tert-부틸 4-(1-아미노-2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트
 A7-87

Figure pct00409

2-(4-(1-((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00410
일반적 방법 2A - 치환된 브로모아세트아미드를 사용한 합성.
Figure pct00411
또한 A6을 A9로 알킬화하여 A10을 생성한 후, 후속 아미노분해(MeOH 중 NH3)를 통해 A7을 수득하였다. 그러나 전술한 알킬화 과정 외에도, 알킬화에 승온(최대 100℃)이 필요할 수 있다.
생성물 A7이 입체 이성질체의 혼합물인 경우, 일반적으로(항상 그런 것은 아님) 키랄 분해(크로마토그래피)하여 단일 입체 이성질체를 최종 생성물로 수득하였다.
실시예 A7-62
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드, A7-62의 합성
Figure pct00412
a) DIEA, DMF. b) NH3, MeOH.
반응식 A7-62
rac-에틸 2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세테이트, A10-1.
Figure pct00413
DIEA(0.89 ml, 5.1 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-(4-피리딜)아세테이트(229 mg, 0.94 mmol)를 DMF(11 mL) 중 A6-1(425 mg, 0.85 mmol)의 용액에 차례로 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O(60 mL)로 ??칭한 후, EA(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 15 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 플래시 CC(DCM:MeOH=100:0 내지 93:7)로 정제하여 A10-1(218 mg, 0.37 mmol)을 수득하였다.
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드, A7-62.
Figure pct00414
A10-1(218 mg, 0.37 mmol)을 MeOH(10 mL) 중 7N 암모니아에 용해시키고 생성된 용액을 밀폐된 플라스크에서 45시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다; 첫 번째 C18 컬럼(H2O:MeOH= 100:0 ~ 0:100) 및 그 후 정제된 물질을 플래시 CC(DCM:MeOH= 10:0 ~ 9:1)로 처리하여 A7-62(18 mg, 32 μmol)을 수득하였다.
하기 실시예는 일반적 방법 2A에 따라 합성한 것이다.
표 2A
A6 A9 A7
A6-2
Figure pct00415

rac-(3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-3-올		 A9-1
Figure pct00416

에틸 2-브로모-2-(피리딘-4-일)아세테이트		 A7-63
Figure pct00417

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
A6-5
Figure pct00418

N4-시클로프로필-5-플루오로-N6-(피페리딘-4-일메틸)-N4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4,6-디아민		 A9-2
Figure pct00419

메틸 2-브로모-3-하이드록시프로파노에이트		 A7-64

Figure pct00420

2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드
A6-2 A9-2 A7-65

Figure pct00421

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드
A6-1"
Figure pct00422

rel-(3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-3-올
거울상 이성질체 풍부		 A9-2 A7-66-1

Figure pct00423

rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드
또는
rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드
제1 용리 주 이성질체
A6-1" A9-2 A7-66-2

rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드
또는
rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드
제2 용리 주 이성질체
A6-1" A9-3
Figure pct00424

3-브로모디하이드로푸란-2(3H)-온		 A7-67"

Figure pct00425

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-4-하이드록시부탄아미드
거울상 이성질체 풍부
A6-6
Figure pct00426

4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-올		 A9-2 A7-68

Figure pct00427

2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드
A6-2"
Figure pct00428

rel-(3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-3-올
거울상 이성질체 풍부		 A9-4
Figure pct00429
 A7-69"

Figure pct00430

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드-2,2-d2
거울상 이성질체 풍부
A6-7
Figure pct00431

(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-일)MeOH		 A9-2 A7-70

Figure pct00432

2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드
A7-66-1 및 A7-66-2 화합물의 경우, 2개의 주요 이성질체만 단리되었다.
일반적 방법 3A - 치환된 브로모아세트아미드를 사용한 합성.
Figure pct00433
A7은 또한 에스테르(LiOH 또는 NaOH와 같은 적합한 염기 사용)를 가수분해하여 A11(또는 대응하는 금속염)을 수득한 후 NH3(HATU와 같은 표준 커플링 시약 사용)와의 커플링 반응에 의해 A10으로부터 합성하였다.
실시예 A7-71
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드, A7-71의 합성.
Figure pct00434
a) DIEA, DMF. b) LiOH, THF/MeOH (1/1). c) NH3, TEA, HATU, THF.
반응식 A7-71
rac-메틸 2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세테이트, A10-2
Figure pct00435
DIEA(0.82 ml, 4.7 mmol) 및 메틸 2-브로모-2-테트라하이드로피란-4-일-아세테이트(383 mg, 1.61 mmol)를 DMF(8.5 mL) 중 중간체 A6-2(400 mg, 0.78 mmol)의 용액에 차례로 첨가하고, 반응물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(60 mL)로 ??칭한 후, EA(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 15 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 플래시 CC(DCM:MeOH=100:0 내지 95:5)로 정제하여 A10-2(131 mg, 0.22 mmol)을 수득하였다.
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산, A11-1
Figure pct00436
A10-2(131 mg, 0.22 mmol)를 THF(1 mL) 및 MeOH(1 mL)에 용해시키고 LiOH 일수화물(33 mg, 079 mmol)의 용액을 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 125 mg의 미정제 물질을 수득하였다. C18 컬럼(H2O:MeOH=100:0 내지 0:100)을 사용하여 미정제 물질을 정제하여 A11-1(34 mg, 0.058 mmol)을 수득하였다.
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드, A7-71
Figure pct00437
A11-1(34 mg, 0.058 mmol)을 DMF(0.5 mL)에 용해시키고, THF(22 μL, 0,18 mmol) 중 0.4M 암모니아 용액, HATU(33 mg, 0,09 mmol) 및 트리에틸아민(40 μL, 0.29 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. H2O를 추가하고 EA(3x20 mL)로 추출하여 후처리를 수행하였다. 유기상을 수성 1N NaOH 및 염수로 세척하여 7 mg의 미정제 물질을 수득하였다. 잔류물을 플래시 CC(DCM:MeOH=100:0 내지 90:10)로 정제하여 A7-71(2,8 mg, 0.005 mmol)을 수득하였다.
일반적 방법 4A
Figure pct00438
R6이 헤테로환식 고리인 경우, 요오도-중간체 A12를 대응하는 요오도-벤질아민으로부터 일반적 방법 A에 요약된 대로 합성하고 스즈키 커플링(Pd 및 붕소산 또는 에스테르와 함께) 또는 표준 Buchwald 커플링(Cu 및 질소 함유 헤테로환식 고리와 함께)으로 처리하여 A7을 수득하였다.
실시예 A7-72
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, A7-72의 합성
Figure pct00439
a) 표준 스즈키 커플링
반응식 A7-72
N2 분위기에서, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 A13-1(17 mg, 82 μmol), 2M Cs2CO3(111 μL, 0.22 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), DCM(6 mg, 7 μmol)과의 복합체를 디옥산(1 mL) 중 A12-1(40 mg, 74 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. H2O를 첨가하고, 생성물을 EA(x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다.잔류물을 먼저 플래시 CC(MeOH:DCM=1:9로 정제한 후, C18 컬럼(H2O:MeOH=100:0 내지 0:100)로 정제하여 A7-72(8 mg, 16 μmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 496.6; MS 실측치: 497 ([M+H]+).
표기된 출발 물질(표 4A)을 이용하여, 하기 화합물을 실시예 A7-72와 같이 방법 4A에 따라 합성하였다.
[표 4a]
A13 A12 A7
A13-2
Figure pct00440

2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올		 A12-1
A7-73

Figure pct00441

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A13-1 A12-2
Figure pct00442

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-요오도벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드		 A7-74

Figure pct00443

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A13-1 A12-3
Figure pct00444

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-요오도벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드		 A7-75

Figure pct00445

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
실시예 A7-76
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, A7-76의 합성
Figure pct00446
a) 표준 Buchwald 커플링
반응식 A7-76
N2 분위기에서, 1H-피라졸(30 mg, 0.44 mmol), K2CO3(38 mg, 0.27 mmol), 트랜스-1,2-시클로헥산-1,2-디아민(6.6 μL, 55 μmol), 및 CuI(2.6 mg, 14 μmol)을 NMP(2 mL) 중 A12-3의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 추가량의 모든 시약을 첨가하고 혼합물을 하루 더 가열 환류하였다. H2O를 첨가하고, 생성물을 EA(x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 플래시 CC(MeOH:DCM=15:85)로 정제한 후, C18 컬럼(H2O:MeOH=100:0 내지 0:100)로 정제하여 A7-76(35 mg, 68 μmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 512.6; MS 실측치: 513 ([M+H]+).
일반적 방법 5A: 좌측에서 우측으로
Figure pct00447
1차 아민 A4을 적합한 염기(예를 들어, DIEA, TEA, 또는 K2CO3)와 함께 A2(주위 온도 또는 그보다 약간 높은 온도, 즉 30℃에서)와 반응시켰다. 반응이 완료된 것으로 간주된 후, 중간체 A14을 후처리하고 크로마토그래피(플래시 CC 또는 HPLC)로 정제하거나 미정제 물질로 사용하였다. 산성 매질(TFA 또는 HCl)에서 중간체 A14를 실온에서 탈보호하여 중간체 A15를 수득하여, 2-브로모아세트아미드 및 적합한 염기(예를 들어, DIEA, TEA, 또는 Cs2CO3)를 사용한 후속 알킬화 단계에서 직접 사용하였다. 이어서, 수득한 중간체 A16을 용매(예컨대, DMSO 또는 DMSO-H2O, H2O, H2O-에탄올 혼합물)에서 70~150℃의 온도에서 또는 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 2차 아민 A1과 함께 교반하였다. 이어서, 후처리 및 정제하여 목적하는 최종 화합물 A7을 수득하였다.
실시예 A7-77
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00448
a)DIEA, DMSO. b)TFA, DCM. c) DIEA, DMF, 2-브로모아세트아미드. d) DIEA, DMSO
반응식 A7-77
rac-tert-부틸 (3R,4R)-4-(((5,6-디플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트, A14-1
Figure pct00449
A2(367 μL, 4.0 mmol)를 DMSO(17 mL)에 용해시키고 DIEA(2.09 mL, 12.0 mmol) 및 A4-1(970 mg, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 물질을 H2O에 붓고 EA(2x)로 추출하였다. 유기상을 H2O(2x) 및 염수로 세척하였다. 그 다음, 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 A14-1(1,38 g, 4.0 mmol)을 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 344; MS 실측치: 345 ([M+H]+).
rac-(3R,4R)-4-(((5,6-디플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-3-올, A15-1
Figure pct00450
A14-1(1.47 g, 4.27 mmol)을 DCM(8.5 mL)에 용해시키고 TFA(3.3 mL, 43.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 시클로헥산을 2회 첨가하고 증발시켰다. A15-1(1.04 g, 4.27 mmol)을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 244; MS 실측치: 245 ([M+H]+).
rac-2-((3R,4R)-4-(((5,6-디플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, A16-1
Figure pct00451
A15-1(1.04 g, 4.27 mmol)을 DMF(56 mL)에 용해시키고, DIEA(4.5 mL, 25.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모아세트아미드(650 mg, 4.71 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 MeOH(10 mL)에 용해시키고 15g 이온 교환 SCX 컬럼을 통과시켰다. 추가의 50 mL의 MeOH를 컬럼에 통과시킨 후, 컬럼으로부터 생성물을 방출하기 위해 MeOH 중 NH3의 3.5M 용액 40 mL를 통과시켰다. 용매를 증발시킨 후 A16-1(981 mg, 3.2 mmol)을 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 301; MS 실측치: 302 ([M+H]+).
rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, A7-77
Figure pct00452
A16-1(90 mg, 0.30 mmol)을 DMSO(0.8 mL)에 용해시키고 DIEA(160 μL, 0.92 mmol) 및 N-[(4-피라졸-1-일페닐)메틸]에탄아민 A1-64(63 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 미정제 물질을 H2O에 붓고 EA(2x)로 추출하였다. 유기상을 H2O(2x) 및 염수로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하여 115 mg의 미정제 물질을 수득하였다. 이어서, 미정제 물질을 플래시 CC(DCM:MeOH=100:0 내지 90:10)로 정제하여 A7-77(53 mg, 0.11 mmol)을 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 482; MS 실측치: 483 ([M+H]+).
표기된 출발 물질(표 5A)을 이용하여, 하기 화합물을 일반적 방법 5A에 따라 합성하였다.
[표 5a]
A4 A1 A7
A4-1
Figure pct00453

rac- tert-부틸 (3R,4R)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트		 A1-38
Figure pct00454

4-((에틸아미노)메틸)벤조니트릴		 A7-78

Figure pct00455

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-시아노벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A4-1 A1-39
Figure pct00456

2-(4-((에틸아미노)메틸)페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-올
 A7-79

Figure pct00457

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
일반적 방법 6A - R 2 를 5원 헤테로환식 고리로 변환
Figure pct00458
A5의 R2기가 카복사미드, 시아노, 또는 에스테르인 경우, 하기에 설명된 실시예에서 R2기를 5원 헤테로환식 고리로 변환하였다. 이어서, 일반적 방법 A에 기술된 바와 같이 탈보호-알킬화 과정을 이용하여, 화합물을 A5'에서 A7 최종 생성물로 변환하였다.
실시예 A7-80
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드, A7-80의 합성
Figure pct00459
a) i) DMF-DMA ii) NH2NH2.2HCl, NaOH, 디옥산 iii) AcOH. b) i) HCl, 디옥산. ii) 2-브로모아세트아미드, DIEA.
반응식 A7-80
N 4 -((4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-N 6 -시클로프로필-5-플루오로-N 6 -(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘- 4,6-디아민, A6-8.
Figure pct00460
DMF-DMA(0.35 mL, 2.5 mmol)를 tert-부틸 4-카바모일-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 A5-2(61 mg, 0.11 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 약 2시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 대응하는 아미딘 중간체를 수득하였다. 5M NaOH 수용액(0.15 ml, 0.75 mmol) 중의 하이드라진 이염산염(57 mg, 0.54 mmol)을 1,4-디옥산(0.3 mL) 중의 해당 아미딘 중간체의 용액에 첨가하였다. Glacial AcOH(1.6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반한 후, 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 디옥산 중 4M HCl 0.8 ml를 첨가하여 Boc-기를 완전히 탈보호시키고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H2O(20 mL)를 첨가하고 EA(20 mL)로 세척하여 후처리를 완료하였다. 수성상을 2N NaOH로 염기화시키고 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 이 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 농축하여 A6-8(36 mg, 0.07 mmol)을 수득하였다.
LCMS: MS 계산치:490.5; MS 실측치: 491 ([M+H]+).
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드, A7-80.
Figure pct00461
실시예 A7-1의 합성에 대해 이전에 기술된 과정에 따라 A6-8을 2-브로모아세트아미드로 알킬화하여 해당 화합물을 제조하였다.
LCMS: MS 계산치:547.6; MS 실측치: 548 ([M+H]+).
실시예 A7-81
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00462
a) 하이드록실아민 염산염, NaHCO3, MeOH. b) i)CH(OEt)3, BF3·Et2O, ii)HCl/디옥산. c) 2-브로모아세트아미드, DIEA.
반응식 A7-81
tert-부틸 (Z)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(N'-하이드록시카바미미도일)피페리딘-1-카복실레이트, A5-4.
Figure pct00463
MeOH(0.5 mL) 중 tert-부틸 4-시아노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 A5-3(50 mg, 0.09 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(26 mg, 0.37 mmol), 및 NaHCO3(38 mg, 0.45 mmol)의 현탁액을 75℃로 가열하여 대응하는 아미드옥심 중간체를 형성하였다. DCM으로 반응물을 여과한 후 여과액을 H2O(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하여 후처리를 완료하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)하고 농축하여 A5-4(37 mg, 0.06 mmol)를 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 581.6; MS 실측치:582 ([M+H]+).
N 4 -((4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-N 6 -시클로프로필-5-플루오로-N 6 -(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘- 4,6-디아민, A6-9.
Figure pct00464
N2하에서 트리에틸오르토포르메이트(100 μL, 0.6 mmol) 중의 A5-4(37 mg, 0.06 mmol) 용액에 BF3·Et2O(5 μL, 0.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축 건조하고 디옥산 중 4N HCl(0.5 ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 단계 후, 반응물을 다시 농축하고 대응하는 옥사디아졸 중간체를 후속 합성 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 491.5; MS 실측치: 492([M+H]+).
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드, A7-81
Figure pct00465
실시예 A7-1의 합성에 대해 이전에 기술된 과정에 따라 A6-9을 2-브로모아세트아미드로 알킬화하여 해당 화합물을 제조하였다.
LCMS: MS 계산치: 548.5; MS 실측치: 549([M+H]+).
실시예 A7-82
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드, A7-82의 합성
Figure pct00466
a) 하이드라진 수화물, EtOH. b) CH(OMe)3. c) TFA, DCM. d) DIEA, 2-브로모아세트아미드.
반응식 A7-82
tert-부틸 4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드라진카보닐)피페리딘-1-카복실레이트, A5-6
Figure pct00467
EtOH(1 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1,4-디카복실레이트 A5-5(356 mg, 0.60 mmol)와 하이드라진 수화물(0.6 ml, 10 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 18시간 동안 120℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고 Et2O(30 mL)를 첨가하고, 수성 2N NaOH(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)하고 농축하여 A5-6(258 mg, 0.11 mmol)를 수득하였다.
LCMS: MS 계산치:581.6; MS 실측치:582 ([M+H]+).
tert-부틸 4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일 )피페리딘-1-카복실레이트, A5-7
Figure pct00468
A5-6(258 mg, 0.11 mmol) 및 CH(OMe)3(0.24 mL, 2.2 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 125℃로 밤새 가열하였다. 이어서, EA(30 mL)를 첨가하고 유기상을 포화 수성 NaHCO3(30 mL), H2O(30 mL), 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 건조(Na2SO4) 및 증발시킨 후, 217 mg의 미정제 물질을 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래시 CC(Hex:EA=100:0 내지 50:50)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 A5-7(9 mg, 0.015 mmol)을 수득하였다.
LCMS: MS 계산치:591.6; MS 실측치:592 ([M+H]+).
N 4 -((4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-N 6 -시클로프로필-5-플루오로-N 6 -(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘- 4,6-디아민, A6-10.
Figure pct00469
A5-7(9 mg, 0.015 mmol)을 DCM(50 μL)에 용해시키고 TFA(12 μL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축 건조하여 A6-10을 수득하였다.
LCMS: MS 계산치:491.5; MS 실측치: 492([M+H]+).
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드, A7-82
Figure pct00470
실시예 A7-1의 합성에 대해 이전에 기술된 과정에 따라 상기 중간체를 2-브로모아세트아미드로 알킬화하여 해당 화합물을 제조하였다.
LCMS: MS 계산치:548.5; MS 실측치: 549([M+H]+).
실시예 A7-83
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드, A7-83의 합성
Figure pct00471
a) i) NaOH, EtOH. ii) EDC.HCl, HOBt, N-메틸하이드라진카보티오아미드, DCM. iii) NaOH, EtOH. iv) H2O2, DCM. b) i) TFA, DCM, ii) DIEA, 2-브로모아세트아미드.
반응식 A7-83
1-(tert-부톡시카보닐)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복실산, A5-8
Figure pct00472
2N NaOH(1.6 mL, 3.2 mmol)를 EtOH(3 mL) 중 A5-5(181 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하고, H2O를 첨가하고, 용액을 pH 3이 될 때까지 2N HCl로 산성화시켰다. 생성물을 DCM(x3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O로 세척하고, 건조하고(상 분리기 카트리지), 진공에서 농축시켰다. A5-8(168 mg, 0.29 mmol)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 567.6; MS 실측치: 568 ([M+H]+).
tert-부틸 4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(2-(메틸카바모티오일)하이드라진-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트, A5-9
Figure pct00473
EDC.HCl(85 mg, 0.44 mmol), HOBt(60 mg, 0.44 mmol), 및 N-메틸하이드라진카보티오아미드(47 mg, 0.45 mmol)를 DCM(5 mL) 중 A5-8(168 mg, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 N-메틸하이드라진카보티오아미드 (47 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기층을 H2O로 세척하고, 건조하고(상 분리기 카트리지), 용매를 진공에서 제거하였다. 이어서, 잔류물을 플래시 CC(MeOH:DCM=1:9)로 정제하여 A5-9(121 mg, 0.18 mmol)를 고체로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 654.7; MS 실측치: 655 ([M+H]+).
tert-부틸 4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(4-메틸-5-티옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트, A5-10
Figure pct00474
A5-9(114 mg, 0.17 mmol)를 EtOH(1.8 mL)에 용해시키고 8N NaOH(0.55 mL, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고 pH 4가 될 때까지 2N HCl을 첨가하였다. 생성물을 DCM(x3)으로 추출하고, 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조하고(상 분리기 카트리지) 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물 A5-10(98 mg, 0.15 mmol)을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 636.7; MS 실측치: 637 ([M+H]+).
tert-부틸 4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(4-메틸-4H-1,2,4 -트리아졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트, A5-11
Figure pct00475
AcOH(280 μL) 중 H2O2(50 μL, 64 μmol)의 35% 용액을 DCM(1.5 mL) 중 A5-10의 빙냉 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 미정제 물질을 H2O로 희석하고 2N NaOH를 pH 12가 될 때까지 첨가하였다. 생성물을 DCM(x3)으로 추출하고, 합한 유기층을 H2O로 세척하고, 건조하고(상 분리기 카트리지) 용매를 진공에서 제거하였다. 이어서, 잔류물을 플래시 CC(MeOH:DCM=1:9)로 정제하여 A5-11(39 mg, 64 μmol)를 고체로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 604.6; MS 실측치: 605 ([M+H]+).
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드, A7-83
Figure pct00476
실시예 A7-1의 합성에 대해 이전에 기술된 과정에 따라 먼저 탈보호시키고 이어서 2-브로모아세트아미드로 알킬화하여 해당 화합물을 제조하였다.
LCMS: MS 계산치: 561.6; MS 실측치: 562 ([M+H]+).
실시예 A7-84
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드, A7-84의 합성
Figure pct00477
a) LiAlH4, THF. b) 글리옥살, NH4OH, MeOH. c) i) TFA, DCM, ii) DIEA, 2-브로모아세트아미드
반응식 A7-84
tert-부틸 4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트, A5-12
Figure pct00478
THF(1.1 mL, 1.1 mmol) 중의 1M LiAlH4를 -78℃에서 THF(8 mL) 중 A5-5(520 mg, 0.87 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 H2O(0.15 mL), 2N NaOH(0.75 mL) 및 H2O(2.25 mL)를 첨가하여 이를 ??칭하였다. 현탁액을 Celite®를 통해 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 CC(Hex:EA=100:0 내지 0:100)로 정제하여 A5-12(340 mg, 0.61 mmol)를 고체로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 551.6; MS 실측치: 552 ([M+H]+).
tert-부틸 4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트, A5-13
Figure pct00479
글리옥살 일수화물(213 mg, 2.79 mmol)을 MeOH(7.5 mL) 및 32% w/w NH4OH(3.75 mL, 63 mmol) 중 A5-12(141 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가량의 32% w/w NH4OH(2 mL, 34 mmol) 및 글리옥살 일수화물(150 mg, 2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, H2O를 첨가하고 생성물을 EA(x3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 CC(Hex:EA=100:0 내지 0:100)로 정제하여 A5-13(25 mg, 0.04 mmol)를 고체로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 589.6; MS 실측치: 590 ([M+H]+).
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드, A7-84.
Figure pct00480
실시예 A7-1의 합성에 대해 이전에 기술된 과정에 따라 먼저 탈보호시키고 이어서 2-브로모아세트아미드로 알킬화하여 해당 화합물을 제조하였다.
LCMS: MS 계산치: 546.6; MS 실측치: 547([M+H]+).
실시예 A7-85
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드, A7-85의 합성
Figure pct00481
a) 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트, K2CO3, MeOH. b)CuI, 아지도트리메틸실란, DMF. c) i) TFA, DCM, ii) DIEA, 2-브로모아세트아미드
반응식 A7-85
tert-부틸 4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-에티닐피리딘-1-카복실레이트, A5-14
Figure pct00482
K2CO3(66 mg, 0.48 mmol)를 MeOH(2 mL) 중 A5-12(100 mg, 0.18 mmol) 및 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(36 μL, 0.239 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 생성물을 EA(x3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 CC(Hex:EA=100:0 내지 0:100)로 정제하여 A5-14(78 mg, 0.14 mmol)를 고체로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 547.6; MS 실측치: 548 ([M+H]+).
tert-부틸 4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3 -트리아졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트, A5-15
Figure pct00483
N2 분위기 하에 CuI(1.1 mg, 5.8 μmol)를 DMF(1 mL) 및 MeOH(0.11 mL) 중 A5-14(75 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 아지도트리메틸실란(28 μL, 0.21 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 추가의 아지도트리메틸실란(15 μL, 0.11 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 EA로 희석하고, 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 CC(MeOH:DCM=1:9)로 정제하여 A5-15(18 mg, 0.03 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 590.6; MS 실측치: 591 ([M+H]+).
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드, A7-85
Figure pct00484
실시예 A7-1의 합성에 대해 이전에 기술된 과정에 따라 먼저 탈보호시키고 이어서 2-브로모아세트아미드로 알킬화하여 해당 화합물을 제조하였다.
LCMS: MS 계산치: 547.6; MS 실측치: 548([M+H]+).
벤질아민 A1의 합성
A1 빌딩 블록은 상업적으로 이용 가능하거나 하기에 요약된 바와 같이 환원성 아민화로 합성하였다.
N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)에탄아민, A1-18의 합성
Figure pct00485
a) EtNH2, MgSO4, NaBH4, DCM
반응식 A1-18
무수 MgSO4(375 mg, 3.12 mmol)를 DCM(8 mL) 중 화합물 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 iA1-1(200 mg, 1.04 mmol) 및 EtNH2(0.52 mL, 1.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, NaBH4(119 mg, 3.12 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 미정제 물질 A1-18(267 mg, 1.04 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 미정제 물질 A1-18을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 221; MS 실측치: 222 ([M+H]+).
A1-34 및 A1-65는 대응하는 알킬아민 및 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤즈알데히드로부터 환원성 아민화로 제조하였다. 알데히드는 문헌[Michael et al PCT Int.Appl., 2013011033, Jan 2013]에 기술된 바에 따라 제조하였다.
2-(4-((에틸아미노)메틸)페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-올, A1-39의 합성
Figure pct00486
a) EtNH2, NaBH3CN, AcOH, MeOH. b) Boc2O, TEA, MeOH. c) 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트, Cu, DMSO. d) TFA, DCM. e) LiAlH4, THF.
반응식 A1-39
N-(4-요오도벤질)에탄아민, iA1-3
Figure pct00487
4-요오도벤즈알데히드 iA1-2(2 g, 8.6 mmol)를 MeOH(90 mL)에 용해시키고, EtNH2(4.8 mL, MeOH 중 2M), AcOH(0.5 mL, 8.7 mmol), 및 NaBH3CN(650 mg, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, HCl(10 ml, 2M)을 적가하고 버블링이 멈추면 H2O를 첨가하고 MeOH를 감압하에 증발시켰다. 수성 잔류물을 DCM(x2)으로 추출하였다. 수성 상의 pH를 2N NaOH로 염기성으로 만들고 DCM(3x)으로 추출하였다. 염기성 추출로부터의 유기상을 건조(MgSO4) 여과하고 농축하여 iA1-3(980 mg, 3.75 mmol)을 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 261; MS 실측치: 262 ([M+H]+).
tert-부틸 에틸(4-요오도벤질)카바메이트, iA1-4
Figure pct00488
iA1-3(980 mg, 3.75 mmol)을 MeOH(30 mL)에 현탁시키고 TEA(1.0 mL, 7.2 mmol)를 첨가한 후, Boc2O(1 g, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 재용해하고 H2O(x3) 및 염수(x1)로 세척하고 건조(MgSO4)하고 진공에서 농축하여 iA1-4(1.16 g, 3.2 mmol)를 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 361; MS 실측치: 362 ([M+H]+).
에틸 2-(4-(((tert-부톡시카보닐)(에틸)아미노)메틸)페닐)-2,2-디플루오로아세테이트, iA1-5
Figure pct00489
iA1-4(400 mg, 1.1 mmol), 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(0.3 mL, 2.3 mmol), 및 Cu(250 mg, 3.9 mmol)를 밀봉된 튜브에서 DMSO(8 mL)에 현탁시키고 60℃로 가열하였다. 반응물을 NH4Cl(100 mL)의 포화 용액에 붓고 H2O(50 mL)를 첨가하였다. 수성상을 EA(x3)로 추출하고 합한 EA 상을 건조(MgSO4)하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물(650 mg)을 플래시 CC(Hex:EA=100:0 내지 90:10)로 정제하여 iA1-5(365 mg, 1.0 mmol)를 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 357; MS 실측치: 358 ([M+H]+).
에틸 2-(4-((에틸아미노)메틸)페닐)-2,2-디플루오로아세테이트, iA1-6
Figure pct00490
iA1-5(365 mg, 1.0 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시키고 TFA(2 mL, 26.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간가량 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O에 현탁시키고 Na2CO3를 조금씩 첨가하여 염기성으로 만든 후, 수성상을 Et2O(x2)로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O(x1)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 iA1-6(136 mg, 0.53 mmol)을 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 257; MS 실측치: 258 ([M+H]+).
2-(4-((에틸아미노)메틸)페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-올, A1-39
Figure pct00491
THF(4 ml) 중의 LiAlH4(80 mg, 2.1 mmol) 현탁액을 빙욕으로 냉각시킨 후, THF(2 ml) 중의 iA1-6(136 mg, 0.53 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 H2O(0.2 mL), NaOH (2N, 0.2 mL), 마지막으로 H2O(0.6 mL) 적가하고 차례로 첨가하였다. Celite®를 통해 여과한 후, 여과액을 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 A1-39(92 mg, 0.43 mmol)를 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 215; MS 실측치: 216 ([M+H]+).
N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)시클로프로판아민, A1-67의 합성:
Figure pct00492
a) 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸, PdCl2dppf, DCM, NaHCO3, 디옥산. b) 시클로프로판아민, NaBH4, MeOH.
반응식 A1-67
2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈알데히드, iA1-8
Figure pct00493
2-플루오로-4-요오도벤즈알데히드 iA1-7(1.05 g, 4.20 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H- 피라졸(1.75 g, 8.41 mmol)을 1,4-디옥산(12 mL)에 용해시키고, NaHCO3(6.3 mL, 13 mmol, 2M)를 첨가하였다. N2를 용액을 통해 버블링한 후, PdCl2dppf.DCM을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 밤새 가열하였다 냉각된 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, EA로 세척하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 CC(Hex:Et2O)로 정제하여 iA1-8(826 mg, 4.05 mmol)을 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 204; MS 실측치: 205 ([M+H]+).
N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)시클로프로판아민, A1-67
Figure pct00494
시클로프로판아민(310 μL, 4.47 mmol)을 MeOH(30 mL) 중 iA1-8(826 mg, 4.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 0℃로 냉각한 후, NaBH4(306 mg, 8.09 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, H2O를 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지를 통해 건조하고 농축하여 A1-67(806 mg, 3.29 mmol)을 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 245; MS 실측치: 256 ([M+H]+).
Boc-보호된 피페리딘, A4의 합성:
A4 빌딩 블록은 상업적으로 이용 가능하거나 하기에 요약된 바와 같이 합성하였다.
tert-부틸 4-(아미노메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트, A4-5의 합성
Figure pct00495
a) 프탈이미드, DCM, Ph3P, DIAD. b) PtO2, H2, AcOH. c) TEA, DCM, Boc2O. d) 하이드라진, EtOH.
반응식 A4-5
2-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온, iA4-2
Figure pct00496
교반 하에 0 °에서 DIAD(1.20 g, 5.97 mmol)를 DCM(50 mL) 중 (3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)MeOH(iA4-1)(0.70 g, 3.98 mmol), 프탈이미드(0.70 g, 4.77 mmol), 및 Ph3P(1.56 g, 5.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 H2O로 ??칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기상을 건조하고(Na2SO4), 농축하고, 잔류물을 플래시 CC(EA:PE=1:5)로 정제하여 미정제 물질 iA4-2(1.2 g)을 프탈이미드를 함유하는 백색 고체로서 수득하였다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 306; MS 실측치: 307 ([M+1]+).
2-((3-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일)메틸)헥사하이드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, iA4-3
Figure pct00497
실온에서 PtO2(0.2 g)를 AcOH(5 mL) 중 iA4-2(1.2 g, 3.9 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 H2(60 psi) 하에 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 0 ℃에서 NH4OH를 사용하여 pH를 8~9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA(2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 최종적으로 농축하여 iA4-3(1.4 g)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 318; MS 실측치: 319 ([M+1]+).
tert-부틸 4-((1,3-디옥소옥타하이드로-2H-이소인돌-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (iA4-4)
Figure pct00498
실온에서 Boc2O(1.02 g, 4.68 mmol)를 DCM(20 mL) 중 iA4-3(1.4 g, 3.9 mmol) 및 TEA(0.78 g, 7.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, H2O를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기상을 건조하고(Na2SO4), 농축하여 iA4-4(1.7 g)을 황색 고체로서 수득하였다. 해당 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 418; MS 실측치: 363 ([M+1-56]+).
tert-부틸 4-(아미노메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (A4-5)
Figure pct00499
실온에서 하이드라진 수화물(85%, 6 mL)을 EtOH(10 mL) 중 iA4-4(미정제 물질 1.4 g, 3.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 80℃로 3시간 동안 가열한 후, H2O(10 mL)를 첨가하였다. EtOH를 증발시키고, 생성된 혼합물을 EA(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고(Na2SO4) 농축하여 갈색 오일로서 A4-5(0.9 g)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 282; MS 실측치: 227 ([M+1-56]+).
거울상 이성질체적으로 풍부한 rel-tert-부틸 (3R,4R)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트, A4-1"의 합성
Figure pct00500
a) (+)-알핀 보라민 TMEDA 복합체, BF3.Et2O, Et2O/THF then H2O2, NaOH. b) Pd/C, HCO2NH4, MeOH. c) Boc2O, DCM/MeOH. d) TsCl, 피리딘. e) NH3.
반응식 A4-1"
rel-(3R,4R)-1-벤질-4-(하이드록시메틸)피페리딘-3-올, iA4-6"
Figure pct00501
불활성 분위기(Ar) 하 및 실온에서 BF3*?*Et2O(12 mL, 97.2 mmol)를 건조 Et2O(150 mL)와 건조 THF(32 mL)의 혼합물에서 (+)-알핀 보라민 TMEDA 복합체(20.28 g, 48.7 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 2시간 15분 후, THF(32 mL) 중 iA4-5(7.6 g, 37.0 mmol)의 용액을 백색 현탁액에 약 15분에 걸쳐 적가하고 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 55℃로 밤새 교반하였다. 반응물을 빙욕에서 냉각시킨 후, H2O(7.6 mL)를 적가한 다음 NaOH(5M, 12 mL) 및 수성 H2O2 용액(35%, 19.2 mL) 및 최종적으로 수성 NaOH(50%,48 mL)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 4시간 동안 환류 가열(60℃의 오일조)한 후, 실온으로 냉각시켰다. K2CO3 수용액(포화, 80 mL)을 첨가하고 혼합물을 EA(3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고 진공에서 농축하여 오일(26 g)을 수득하였다. 미정제 물질을 EA(220 mL)에 용해시키고 HCl(5M, 2 x 110 mL)로 추출하였다. 합한 산성 수성층을 EA(200 mL)로 세척하고, 빙욕에서 냉각시킨 후, 수성상의 pH가 강염기성으로 유지할 때까지 고체 K2CO3(약 101 g)를 부분적으로 첨가하였다. 이어서 염기성 수성상을 EA(4 x 200 mL)로 추출하고 합한 EA상을 건조하고 진공에서 농축하여 iA4-6"(8.08 g, 36 mmol)을 수득하였다.
MS 계산치: 221; MS 실측치: 222 ([M+H]+).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.16 - 1.31 (m, 1H), 1.42 - 1.61
Figure pct00502
(m, 2H), 1.79 - 1.88 (m, 1H), 1.90 - 1.99 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 2.91 - 3.00 (m, 1H), 3.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.74 (m, 3H), 7.17 - 7.34 (m, 5H).
HPLC 분석(Chiralpak ID, 구배: 17분에 걸쳐 CO2 중 1~45% iIPA(+0.2% DEA))은 거울상 이성질체(76% ee)의 88:12 혼합물을 나타냈다.
rel-(3R,4R)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-3-올, iA4-7"
Figure pct00503
암모늄 포르메이트(6.91 g, 109.6 mmol) 및 Pd/C(10%, 0.711 g, 0.67 mmol)를 MeOH(110 mL) 중 iA4-6"(8.08 g, 36.5 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 교반하고 환류 가열하였다(80℃의 오일조). 추가 부분의 Pd/C(10%, 0.711 g, 0.67 mmol)를 30분 후 및 60분 후에 다시 첨가하였다. 3.5시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 Celite®를 통해 여과하였다. 필터케이크를 MeOH로 세척하고, 여과액 및 세척액을 합하고 감압하에 농축하여 iA4-7"(4.70 g, 35.8 mmol)을 수득하였다.
MS 계산치: 131; MS 실측치: 132 ([M+H]+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.13 (m, 1H), 1.20 - 1.33 (m, 1H), 1.59 - 1.69 (m, 1H), 2.07 - 2.18 (m, 1H), 2.24 - 2.36 (m, 1H), 2.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.25 - 3.36 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 10.2, 4.1 Hz, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.49 (br s, 1H).
rel-tert-부틸 (3R,4R)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트, iA4-8"
Figure pct00504
DCM(20 mL) 중 Boc2O(7.82 g, 35.8 mmol)의 용액을 DCM(30 mL)과 MeOH(12 mL)의 혼합물 중 iA4-7"(4.70 g, 35.8 mmol)의 교반되고 냉각된(빙욕) 용액에 적가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 플래시 CC(MeOH:DCM=0:100~5:95)로 정제하여 iA4-8"(7.96 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 231; MS 실측치: 232 ([M+H]+).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.07 - 1.21 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.53 - 1.62 (m, 2H), 1.64 - 1.75 (m, 1H), 2.47 - 2.58 (m, 1H), 2.59 - 2.73 (m, 1H), 3.49 - 3.60 (m, 1H), 3.65 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.83 (m, 1H), 3.98 - 4.31 (m, 2H).
rel-tert-부틸 (3R,4R)-3-하이드록시-4-((토실옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트, iA4-9"
Figure pct00505
TsCl(7.22 g, 37.9 mmol)을 빙욕 상의 건조 피리딘(17 mL) 중 iA4-8"(7.96 g, 34.4 mmol)의 교반된 용액에 부분적으로(10분에 걸쳐) 첨가하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온에 도달하도록 하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 HCl(1M), 수성 NaHCO3(4%), 및 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하여 담황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 플래시 CC(EA:Hex=0:100-40:60)로 정제하여 iA4-9"(8.49 g, 22 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 385; MS 실측치: 386 ([M+H]+).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.36 - 1.42 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.62 - 1.73 (m, 2H), 2.42 - 2.54 (m, 4H), 2.55 - 2.71 (m, 1H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 3.93 - 4.14 (m, 2H), 4.15 - 4.32 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 - 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
rel-tert-부틸 (3R,4R)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트, A4-1"
Figure pct00506
iA4-9"(52 mg, 0.14 mmol)를 압력 튜브에서 NH3(32 wt%, 0.82 mL, 14 mmol)에 용해시키고 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 H2O를 첨가하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O로 세척하고, 상 분리기 카트리지를 통해 건조하고 진공에서 농축하여 A4-1"(27 mg, 0.12 mmol)을 백색 고체로 수득하였다.
MS 계산치: 230; MS 실측치: 231 ([M+H]+).
거울상 이성질체가 풍부한 해당 중간체는 대응하는 A6 중간체의 합성에 사용되었으며, 이어서 전술한 실험 과정에 따라 대응하는 A7 최종 화합물을 수득하였다.
tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-카바모일피페리딘-1-카복실레이트, A4-9의 합성
Figure pct00507
a) LiOH, THF. b) NH3, HATU, DMF. c) PtO2, AcOH.
반응식 A4-9
1-(tert-부톡시카보닐)-4-시아노피페리딘-4-카복실산, iA4-11.
Figure pct00508
1-(tert-부틸) 4-메틸 4-시아노피페리딘-1,4-디카복실레이트, iA4-10(500 mg, 1.9 mmol)을 THF(7 mL)에 용해시키고 H2O(1 mL) 중 LiOH(180 mg, 7.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O(20 mL)로 희석한 후, H2O(3x10 mL)로 세척하였다. 수성상을 시트르산(1N, 10 mL)으로 산성화하고 DCM(3x20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조(MgSO4), 여과하고 농축하여 iA4-11(503 mg, 1.98 mmol)을 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 254; MS 실측치: 253 ([M-H]-).
tert-부틸 4-카바모일-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트, iA4-12.
Figure pct00509
iA4-11(500 mg, 1.9 mmol)을 DMF(10 mL)에 용해시키고 DIEA(1.0 mL, 5.7 mmol)를 첨가한 후, NH3(6 ml, 0.5M 용액) 및 HATU(900 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, EA(100 mL)로 희석하고 H2O(2x25 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조하고(MgSO4), 진공에서 농축하여 iA4-12(700 mg, 2.76 mmol)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.46 (s, 9H), 1.95 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.07 (td, J = 13.2, 12.6, 4.4 Hz, 2H), 3.11 - 3.25 (m, 2H), 3.72 (dtd, J = 13.3, 6.7, 4.2 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H).
tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-카바모일피페리딘-1-카복실레이트, A4-9.
Figure pct00510
PtO2(45 mg, 0.2 mmol)를 AcOH(10 ml) 중 iA4-12(480 mg, 1.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 Parr 장치에서 15 Psi로 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 오일로서 A4-9(390 mg, 1.5 mmol)를 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 257; MS 실측치: 258 ([M+H]+).
tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트, A4-13의 합성:
Figure pct00511
a) MsCl, TEA, DCM. b) NaN3, DMF. c) H2, Pd/C, EtOH.
반응식 A4-13
tert-부틸 4-시아노-4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트, iA4-14.
Figure pct00512
TEA(726 μL, 5 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(193 μL, 2.5 mmol)를 무수 DCM 20 mL 중 tert-부틸 4-시아노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 iA4-13(500 mg, 2 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, DCM(20 mL)을 첨가하였다. 유기상을 H2O(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공에서 농축하여 iA4-14(642 mg, 2.02 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 318.4; MS 실측치: 319 ([M+H]+).
tert-부틸 4-(아지도메틸)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트, iA4-15.
Figure pct00513
NaN3(840 mg, 13 mmol)를 DMF(0.5 mL) 중 iA4-14(0.42 g, 1.3 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 더 많은 NaN3(420 mg)를 첨가하고 반응물을 100℃에서 추가로 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Et2O(30 mL) 및 H2O(30 mL)로 처리하고, 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공에서 농축하여 iA4-15(0.34 g, 1.28 mmol)을 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 265.3; MS 실측치: 266 ([M+H]+).
tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트, A4-13.
Figure pct00514
EtOH(3 ml) 중 iA4-15(26 mg, 0.097 mmol)의 용액을 Pd/C(10%, 3 mg)에 첨가하고 H2(1 atm) 하에 두고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 A4-13(20 mg, 0.08 mmol)을 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 239.3; MS 실측치: 240 ([M+H]+).
일반적인 방법 B - Cbz 보호된 피페리딘으로부터 합성.
일반 반응식 B
Figure pct00515
중간체 A3, 염기(예를 들어, DIEA, TEA, 또는 K2CO3), 및 1차 아민 B1를 용매(예를 들어, DMSO 또는 DMSO-H2O, H2O, H2O-EtOH 혼합물)에 용해하고 온도를 밤새 70~100℃로 올리거나 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 올렸다. 그 후, 후처리 및 정제로 중간체 B2를 수득하였다. 이어서, 후속 Cbz-탈보호로 B3를 수득하고, 이를 2-브로모아세트아미드 및 적절한 염기(예를 들어, K2CO3, DIEA, TEA)를 사용한 알킬화에서 추가 정제 없이 종종 사용하여 B4를 수득하였다.
생성물 B4가 입체 이성질체의 혼합물인 경우, 일반적으로(항상 그런 것은 아님) 키랄 분해(크로마토그래피)하여 단일 입체 이성질체를 최종 생성물로 수득하였다.
실시예 B4-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드(B4-1)의 합성 및 입체 이성질체 B4-1-1 및 B4-1-2의 후속 정제.
Figure pct00516
a) DIEA, DMSO. b) Pd(OH)2, H2, MeOH. c) 2-브로모아세트아미드, K2CO3, DMF.
반응식 B4-1
벤질 4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(B2-1)
Figure pct00517
DMSO(6 mL) 중 벤질 4-(아미노메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(173 mg, 0.62 mmol) 및 A3-1(205 mg, 0.62 mmol)의 용액에 DIEA(241 mg, 1.87 mmol)를 첨가하고 반응물을 극초단파 조사 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, H2O(60 mL)를 첨가하고 혼합물을 EA(3 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 나머지 잔류물을 Prep TLC(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 B2-1(267 mg, 0.45 mmol)을 백색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: 관찰된 MS 588 ([M+1]+).
4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-메틸피페리딘-3-올(B3-1)
Figure pct00518
Pd(OH)2(90 mg, 20%)를 MeOH(10 mL) 중 B2-1(267 mg, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 H2(1 atm) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 B3-1(366 mg)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 453; MS 실측치: 454 ([M+1]+).
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드(B4-1)
Figure pct00519
실온에서 K2CO3(1.12 g, 8.10 mmol) 및 2-브로모아세트아미드(233 mg, 1.62 mmol)를 DMF(10 mL) 중 B3-1(366 mg, 0.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 35℃에서 4시간 동안 교반한 후, H2O(80 mL)를 첨가하여 ??칭하였다. 생성된 혼합물을 EA(3 x 30 mL)로 추출하고 합한 유기층을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물(540 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체 생성물 B4-1-1(140 mg) 및 B4-1-2(130 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
이어서 B4-1-1을 키랄 크로마토그래피로 처리하여 B4-1-1-1(제1 용리 이성질체) 및 B4-1-1-2(제2 용리 이성질체)를 수득하였다. NUE020138 및 NUE020139
이어서 B4-1-2를 키랄 크로마토그래피로 처리하여 B4-1-2-1(제1 용리 이성질체) 및 B4-1-2-2(제2 용리 이성질체)를 수득하였다. NUE020698 및 NUE020699
MS 계산치: 510; MS 실측치: 511 ([M+1]+).
표기된 출발 물질(표 B)을 이용하여, 하기 화합물을 일반적 방법 B에 따라 합성하였다.
[표 b]
B1 B4
B1-2
Figure pct00520

벤질 4-(아미노메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트		 B4-2-1-1

Figure pct00521

2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
B1-2 B4-2-1-2

2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
B4-2 화합물의 경우 2개의 화합물(거울상 이성질체)만 단리되었다.
일반적 방법 C:
일반 반응식 C
Figure pct00522
중간체 A3, 염기(예를 들어, DIEA, TEA, 또는 K2CO3), 및 1차 아민 C1를 용매(예를 들어, DMSO 또는 DMSO-H2O, H2O, H2O-EtOH 혼합물)에 용해하고 온도를 밤새 70~100℃로 올리거나 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 올렸다. 그 후, 후처리 및 정제로 중간체 C2를 수득하였다. 이어서, H2 분위기 하에서 Pd를 촉매로 사용하여 후속 Bn-탈보호로 C3를 수득하고, 이를 2-브로모아세트아미드 및 적절한 염기(예를 들어, K2CO3, DIEA, TEA)를 사용한 알킬화에서 추가 정제 없이 종종 사용하여 C4를 수득하였다.
생성물 C4가 입체 이성질체의 혼합물인 경우, 일반적으로(항상 그런 것은 아님) 키랄 분해(크로마토그래피)하여 단일 입체 이성질체를 최종 생성물로 수득하였다.
실시예 C4-1
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1의 합성 -일)아세트아미드(C4-1) 및 두 이성질체(C4-1-1 및 C4-1-2)의 단리.
Figure pct00523
a) DIEA, A2-1, DMSO. b) Pd/C, H2, EA. e) 2-브로모아세트아미드, K2CO3.
반응식 C4-1
1-벤질-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-3-올(C2-1)
Figure pct00524
DIEA(465 mg, 3.6 mmol) 및 A3-1(434 mg, 1.32 mmol)을 DMSO(5 mL) 중 C1-1(300 mg, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 극초단파 조사 하에 95℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 H2O(20 mL)에 붓고 EA(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 CC(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 C2-1(432 mg, 64% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 559; MS 실측치: 560 ([M+1]+).
4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-3-올(C3-1)
Figure pct00525
먼저 Pd/C(10%, 90 mg)를 가한 다음 몇 방울의 HOAc를 EA(10 mL) 중 C2-1(432 mg, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 H2 분위기(1 atm) 하에 주위 온도에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, EA로 세척하고, 포화 NaHCO3로 pH를 중화시켰다. 생성된 혼합물을 EA로 추출하고, 풀링된 유기상을 진공에서 농축하여 미정제 물질 C3-1(247 mg, 68% 수율)을 갈색 반고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 469; MS 실측치: 470 ([M+1]+).
2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드(C4-1)
Figure pct00526
2-브로모아세트아미드(87 mg, 0.63 mmol) 및 K2CO3(363 mg, 2.6 mmol)를 DMF(10 mL) 중 C3-1(247 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O(30 mL)에 붓고 EA(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 CC(DCM/MeOH=15/1)로 정제하여 C4-1(84 mg, 30% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다.
두 이성질체, C4-1 - C4-1-1 및 C4-1-2의 단리
분취용 키랄 HPLC 후, 2개의 거울상 이성질체 C4-1-1(제1 용리 이성질체) 및 C4-1-2(제2 용리 이성질체)를 백색 고체로서 라세미 화합물 C4-1로부터 단리하였다.
표기된 출발 물질(표 C)을 이용하여, 하기 화합물을 일반적 방법 C에 따라 합성하였다.
[표 C]
C1 A3 C4
C1-1 A3-3
Figure pct00527

N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-N-에틸-5,6-디플루오로피리미딘-4-아민		 C4-2-1

Figure pct00528

2-(4-(((6-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
C1-1 A3-3 C4-2-2

2-(4-(((6-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
4-(아미노메틸)-1-벤질-4-(하이드록시메틸)피페리딘-3-올, C1-1의 합성
Figure pct00529
a) 2-(브로모메틸)프탈이미드, tBuOK, THF. b) NaBH4, iPrOH/H2O.
반응식 C1-1
에틸 1-벤질-4-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-옥소피페리딘-4-카복실레이트, iC1-2
Figure pct00530
에틸 1-벤질-3-옥소피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드 iCl-1(5.0 g, 16.8 mmol)을 THF(50 mL) 중 tBuOK(5.6 g, 50 mmol)의 빙냉 현탁액에 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고, 해당 온도에서 60분 동안 교반하였다. 반응물을 다시 냉각시킨 후 THF(30 mL) 중 2-(브로모메틸)프탈이미드(6.3 g, 25.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하고, 주위 온도로 가온하고, 해당 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(포화, 50 mL)로 ??칭하고, EA(3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래시 CC(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 미정제 물질 iCl-2(2.4 g, 34% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 420; MS 실측치: 421 ([M+1]+).
4-(아미노메틸)-1-벤질-4-(하이드록시메틸)피페리딘-3-올, C1-1
Figure pct00531
NaBH4(1.2 g, 31.4 mmol)를 실온에서 iPrOH/H2O(7/1, 72 mL) 중 미정제 물질 iCl-2(2.2 g, 5.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. pH가 약 1이 될 때까지 진한 HCl을 첨가하여 반응을 ??칭하였다. 상기 혼합물을 80℃까지 가온하고, 해당 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 DCM(10 mL)으로 세척하였다. 수용액을 포화 NaHCO3로 중화시키고, 동결 건조하고 EA(20 mL)에 용해시키고 여과하고 EA(10 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 진공에서 농축하여 C1-1(600 mg, 45% 수율)을 담황색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 250; MS 실측치: 251 ([M+1]+).
일반적 방법 1D - 1,2-디올의 합성
일반 반응식 1D
Figure pct00532
중간체 A3, 염기(예를 들어, DIEA, TEA, 또는 Cs2CO3), 및 1차 아민 D1를 용매(예를 들어, DMSO 또는 DMSO-H2O, H2O, H2O-에탄올 혼합물)에 용해하고 온도를 밤새 70~100℃로 올리거나 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 올렸다. 이어서, 후처리 및 정제하여 중간체 D2를 수득하고, Pd/C를 사용하여 벤질 에테르를 탈보호시켜 D3을 생성하였다. D3의 Boc-탈보호(DCM 중 TFA 사용)는 대응하는 염으로서 중간체 D4를 수득하였다. 이어서 중간체 D4를 대응하는 2-브로모아세트아미드 및 DMF 중 적합한 염기(대부분 K2CO3)를 사용한 알킬화에 직접 사용하여 D5를 수득하였다.
부분입체 이성질체(시스 트랜스 디올)는 비키랄 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리하였다. 마지막으로, 키랄 크로마토그래피 방법을 사용하여 거울상 이성질체를 단리하여 최종 화합물을 수득하였다.
실시예 D5-1
2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드의 4가지 입체 이성질체, D5-1-1-1 & D5-1-1-2, 및 D5-1-2-1 & D5-1-2-2의 합성 및 단리
Figure pct00533
a) DIEA, DMSO, rt. b) Pd/C, NH4HCO2, MeOH. c) TFA, DCM. d) 2-브로모아세트아미드, K2CO3, DMF. e) Prep-TLC. f1) CHIRALPAK IG. f2) CHIRALPAK IE.
반응식 D5-1
tert-부틸 3-(벤질옥시)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트, D2-1.
Figure pct00534
DIEA(743 mg, 5.8 mmol)를 DMSO(12 mL) 중 미정제 물질 D1(1.36 g) 및 A3-2(608 mg, 1.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 극초단파 조사 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(80 mL)에 붓고 EA(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 나머지 잔류물을 플래시 CC(EA:PE=1:5 내지 1:2)로 정제하여 D2-1(1.3 g, >100%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 633; MS 실측치: 634 ([M+1]+).
tert-부틸 4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트, D3-1
Figure pct00535
Pd/C(10%, 1.0 g)를 MeOH(40 mL) 중 D2-1(1.3 g, 1.9 mmol)과 NH4HCO2(2.9 g, 46.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 나머지 잔류물을 플래시 CC(EA:PE=1:2 내지 1:1.5)로 정제하여 D3-1(360 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 543; MS 실측치: 544 ([M+1]+).
4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-3,4-디올 TFA 염, D4-1
Figure pct00536
TFA(4 mL)를 DCM(10 mL) 중 D3-1(360 mg, 0.66 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제 물질 D4-1(830 mg, >100%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 443; MS 실측치: 444 ([M+1]+).
2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, D5-1
Figure pct00537
K2CO3 (911 ml, 6.60 mmol) 및 메틸-브로모-2-테트라하이드로피란-4-일-아세테이트(183 mg, 1.33 mmol)를 DMF(10 mL) 중 미정제 물질 D5-1(830 mg, 0.66 mmol)의 용액에 차례로 첨가하고, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(60 mL)로 ??칭한 후, EA(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 15 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이어서 잔류물을 하기 과정에 따라 정제하여 4개의 입체 이성질체를 수득하였다.
D5-1로부터 입체 이성질체 D5-1-1-1, D5-1-1-2, D5-1-2-1, 및 D5-1-2-2의 분리 및 단리.
분취용 TLC(MeOH:DCM=1:10)로 2개의 생성물 D5-1-1(60 mg) 및 D5-1-2(90 mg)를 수득하였다.
이어서, D5-1-1을 키랄 크로마토그래피(CHIRALPAK IG)로 처리하여 거울상 이성질체 D5-1-1-1(제1 용리 이성질체(19 mg) 및 D5-1-1-2(제2 용리 이성질체)(19 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
이어서, D5-1-2를 키랄 크로마토그래피(CHIRALPAK IE)로 처리하여 거울상 이성질체 D5-1-2-1(제1 용리 이성질체(25 mg) 및 D5-1-2-2(제2 용리 이성질체)(26 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
표기된 출발 물질(표 D)을 이용하여, 일반적 방법 1D로 하기 실시예 번호를 제조하였다.
[표 1d]
A1 D5
A1-13
Figure pct00538

N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)에탄아민		 D5-1-1-1

Figure pct00539

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-13 D5-1-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-13 D5-1-2-1
Figure pct00540

rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-13 D5-1-2-2
rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-1
Figure pct00541

N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)시클로프로판아민 		D5-2-1-1

Figure pct00542

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-1 D5-2-1-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-1 D5-2-2-1

Figure pct00543

rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제-1 용리 이성질체
A1-1 D5-2-2-2

rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제-2 용리 이성질체
A1-18
Figure pct00544

N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)에탄아민 		D5-3-1-1

Figure pct00545

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-18 D5-3-1-2

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
A1-18 D5-3-2-1

Figure pct00546

rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제1 용리 이성질체
A1-18 D5-3-2-2

rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
제2 용리 이성질체
tert-부틸 4-(아미노메틸)-3-(벤질옥시)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트, D1의 합성
Figure pct00547
a) KCN, NaHCO3, DCM, H2O. b) LiAlH4, THF.
반응식 D1
tert-부틸 3-(벤질옥시)-4-시아노-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트, iD1-2
Figure pct00548
DCM(20 mL) 중 tert-부틸 3-(벤질옥시)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1.9 g, 6.2 mmol)의 용액을 H2O(20 mL) 중 KCN(1.0 g, 15.6 mmol) 및 NaHCO3(2.1 g, 24.9 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. H2O(10 mL)를 첨가하고 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 여과하고, 진공에서 농축하여 iD1-2(1.7 g, 5.1 mmol)를 무색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 332; MS 실측치: 333 ([M+1]+).
tert-부틸 4-(아미노메틸)-3-(벤질옥시)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트, iD1-3
Figure pct00549
N2 분위기 하에 LiAlH4(390 mg, 10.2 mmol)를 0℃에서 THF(20 mL) 중 iD1-2(1.7 g, 5.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, H2O(0.4 mL), 15% NaOH(0.4 mL), 이어서 H2O(1.2 mL)를 첨가하여 혼합물을 ??칭하였다. 혼합물을 여과한 후, DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 미정제 물질 iD1-3(1.36 g, 4.0 mmol)을 무색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 336; MS 실측치: 337 ([M+1]+).
일반적 방법 2D
대안적으로, 1,2-디올을 샤프리스 디하이드록실화(Sharpless Dihydroxylation)을 사용하여 거울상 이성질체적으로 풍부한 방식으로 합성하였다.
일반 반응식 2D
Figure pct00550
실시예 D5-1-1
거울상 이성질체적으로 풍부한 rel-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, D5-1-1"의 합성 및 두 이성질체 D5-1-1-1 및 D5-1-1-2의 분리.
Figure pct00551
a) DIEA, DMSO. b) K2FeCN6, K2CO3, DHQ2(PHAL), K2OsO2(OH)4, MeSO2NH2, tBuOH/H2O. c) Pd/C, MeOH. d) 2-브로모악테아미드, K2CO3, DMF. e) CHIRALPAK IG.
반응식 D5-1-1
N 4 -((1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메틸)-N 6 -에틸-5-플루오로-N 6 -(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4,6-디아민 , 2D2-1.
Figure pct00552
N-에틸-5,6-디플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-아민(A3-2)(1.3 g, 4.0 mmol) 및 (1-벤질-1,2,3,6 -테트라하이드로피리딘-4-일)메탄아민(2D1)(1.1 g, 4.0 mmol)을 DMSO(20 mL) 중 DIEA(2.6 g, 20.0 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 90℃에서 밤새 교반하였다. H2O(60 mL)를 첨가하고 혼합물을 EA(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 나머지 잔류물을 플래시 CC(MeOH:DCM=1:30)로 정제하여 2D2-1(1.0 g, 50%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 499; MS 실측치: 500([M+H]+).
거울상 이성질체적으로 풍부한 rel-(3R,4R)-1-벤질-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-3, 4-디올, 2D3-1"
Figure pct00553
화합물 2D2-1(1.0 g, 2.0 mmol)을 t-BuOH/H2O(15 mL/15 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, K3Fe(CN)6(2.0 g, 6.0 mmol), K2CO3(830 mg, 6.0 mmol), (DHQ)2PHAL(47 mg, 0.06 mmol), K2OsO2(OH)4(22 mg, 0.06 mmol), 및 MeSO2NH2(190 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, NaNO2(12 g) 및 H2O(30 mL)를 첨가하여 ??칭하였다. ??칭된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 진공하에 농축하였다. 나머지 잔류물을 플래시 CC(EA:PE = 1:2 내지 1:1)로 정제하여 2D3-1"(900 mg, 84%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 533; MS 실측치: 534 ([M+H]+).
거울상 이성질체적으로 풍부한 rel-(3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-3, 4-디올, D4-1-1"
Figure pct00554
화합물 2D3-1"(900 mg, 1.69 mmol)을 MeOH(20 mL)에 용해시킨 후, Pd/C(480 mg, 10%)를 첨가하였다. 반응물을 H2(1 atm) 하에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공에서 농축하여 백색 오일로서 D4-1-1"(526 mg, 70%)를 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 443; MS 실측치: 444 ([M+H]+).
거울상 이성질체적으로 풍부한 rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4- 디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, D5-1-1" 및 거울상 이성질체 D5-1-1-1(주) 및 D5-1-1-2(부)의 단리.
Figure pct00555
화합물 D4-1-1"(526 mg, 1.19 mmol), (1.6 g, 11.90 mmol), 및 2-브로모아세트아미드(328 mg, 2.37 mmol)를 DMF(10 mL)에 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, H2O(50 mL)를 첨가하여 ??칭하였다. 생성된 혼합물을 EA(3 x 20 mL)로 추출하고 합한 유기층을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 나머지 잔류물을 Prep-TLC(MeOH:DCM=1:10)로 정제하여 D5-1-1"(325 mg, 54%)을 백색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 500; MS 실측치: 501 ([M+H]+).
이어서, D5-1-1"(320 mg)의 거울상 이성질체를 전술한 바에 따라 단리하여 rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드 D5-1-1-1(250 mg, 주요 이성질체) 및 rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘- 1-일)아세트아미드 D5-1-1-2(50 mg, 부 이성질체)를 수득하였다.
표기된 출발 물질(표 2D)을 이용하여, 일반적 방법 2D로 하기 실시예 번호를 제조하였다.
[표 2d]
A1 D5
A1-13
Figure pct00556

N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)에탄아민		 D5-1-1-1

Figure pct00557

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
주 이성질체
A1-13 D5-1-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
주 이성질체
A1-18
Figure pct00558

N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)에탄아민 		D5-3-1-1

Figure pct00559

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
주 이성질체
A1-18 D5-3-1-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
주 이성질체
A1-65
Figure pct00560

2-(4-((에틸아미노)메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올		 D5-4"

Figure pct00561

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
거울상 이성질체 풍부
A1-67
Figure pct00562

N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)시클로프로판아민		 D5-5-1

Figure pct00563

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
주 이성질체
A1-67 D5-5-2
rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
주 이성질체
A1-34
Figure pct00564

2-(4-((시클로프로필아미노)메틸)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올		 D5-6"

Figure pct00565

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
거울상 이성질체 풍부
일반적 방법 2D’- 치환된 브로모아세트아미드를 사용한 합성.
일반 반응식 2D’
Figure pct00566
R0기가 H와 다른 경우, 대응하는 2-브로모아세토에스테르 A9 및 적합한 염기(위의 일반적 방법 2A에 기재된 바와 같음)를 사용하여 D4"의 알킬화를 수행하여 2D'를 수득하였다. 이러한 알킬화에는 종종 더 높은 온도(최대 100℃)가 필요하다. 그 후, 후속 아미노분해(MeOH 중 NH3)로 D5"를 수득하였다. 실험 과정은 일반적 방법 2A에 설명된 바에 따랐다.
표기된 출발 물질(표 2D')을 이용하여, 하기 실시예를 일반적 방법 2D'에 따라 합성하였다.
[표 2D']
D4 A9 D5
D4-1-1"
Figure pct00567

rel-(3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-3,4-디올
거울상 이성질체 풍부 		A9-1
Figure pct00568

에틸 2-브로모-2-(피리딘-4-일)아세테이트		 D5-7"

Figure pct00569

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
거울상 이성질체 풍부
D4-1-1" A9-1 D5-7-1
Figure pct00570

rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
또는
rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
제1 용리 주 이성질체
D4-1-1" A9-1 D5-7-2
rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
또는
rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
제2 용리 주 이성질체
D4-2-1"
Figure pct00571

rel-(3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-3,4-디올
거울상 이성질체 풍부
 A9-1 D5-8"

Figure pct00572

rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
거울상 이성질체 풍부
D5-7-1 및 D5-7-2 화합물의 경우, 2개의 주요 이성질체만 단리되었다.
일반적 방법 3D
일반 반응식 3D:
Figure pct00573
R6이 헤테로환식 고리인 경우 일반적 방법 3D를 사용하였다. 중간체 3D1의 합성은 대응하는 요오도-벤질아민을 사용하여 일반적 방법 2D에 기술된 바와 따라 달성하였다. 그 후 표준 스즈키 커플링(대응하는 보론산 또는 보론산 에스테르와 함께) 또는 표준 Buchwald N-아릴화(Cu 및 대응하는 질소 함유 헤테로환식 고리와 함께)로 R6기를 도입하였다. 마지막으로, 일반적 방법 2D에 따라 2D2 중간체로부터 D5" 유도체를 합성하였다.
실시예 D5-9"
거울상 이성질체적으로 풍부한 - rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, D5-9"의 합성:
Figure pct00574
a) 1H-피라졸, K2CO3, 트랜스-1,2-시클로헥산-1,2-디아민, CuI, NMP. b) K3Fe(CN)6, K2CO3, (DHQ)2PHAL, K2OsO2(OH)4, MeSO2NH2. c) Pd/C, H2. d) 2-브로모아세트아미드, Na2CO3.
반응식 D5-9"
N 4 -((1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메틸)-N 6 -시클로프로필-5-플루오로-N 6 -(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일) )벤질)피리미딘-4,6-디아민, 3D2-1
Figure pct00575
불활성 분위기에서 1H-피라졸(77 mg, 1.13 mmol), 탄산칼륨(157 mg, 1.13 mmol), 트랜스-1,2-시클로헥산-1,2-디아민(26 mg, 0.23 mmol), 및 CuI(11 mg, 58 mol)을 NMP(6 mL) 중 3D1-1(334 mg, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. H2O를 첨가하고 생성물을 EA(x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 플래시 CC(MeOH:DCM=15:85)로 정제하여 C18 컬럼(H2O:MeOH=0:100 내지 100:0)을 수득하였다. 3D2-1(116 mg, 0.22 mmol)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 527.6; MS 실측치: 528 ([M+H]+).
거울상 이성질체적으로 풍부한 rel-(3R,4R)-1-벤질-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4- 일)아미노)메틸)피페리딘-3,4-디올, 3D3-1"
Figure pct00576
3D2-1(116 mg, 0.22 mmol)을 0℃에서 tBuOH(2 mL)/H2O(2 mL)와 혼합하고, 이어서 시약(K3Fe(CN)6(217 mg, 0.66 mmol), K2CO3(91 mg, 0.66 mmol), (DHQ)2PHAL(5 mg, 6.4 μmol), K2OsO2(OH)4(2.5 mg, 6.9 μmol), 및 MeSO2NH2(21 mg, 0.22 mmol))을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, NaNO2(167 mg) 및 H2O(1 mL)를 첨가하여 반응을 ??칭하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 EA(x3)로 추출하고, 합한 유기층을 H2O로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 플래시 CC(MeOH:DCM=1:9)로 정제하여 3D3-1"(58 mg, 0.10 mmol)를 고체로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 561.6; MS 실측치: 562 ([M+H]+).
거울상 이성질체적으로 풍부한 rel-(3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4- 일)아미노)메틸)피페리딘-3,4-디올, 3D4-1"
Figure pct00577
3D3-1"(58 mg, 0.10 mmol)을 MeOH(10 mL)에 용해시킨 후, 10% Pd/C(15 mg, 10%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 psi의 H2하에 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 이에 따라 수득한 고체(27 mg, 57 μmol)을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 471.5; MS 실측치: 472 ([M+H]+).
거울상 이성질체적으로 풍부한 rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, D5-9"
Figure pct00578
Na2CO3(30 mg, 0,28 mmol) 및 2-브로모아세트아미드(9.5 mg, 69 μmol)를 건조 DMF(1 mL) 중 3D4-1(27 mg, 57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. H2O를 첨가하고, 생성물을 EA(x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 플래시 CC(MeOH:DCM=15:85)로 정제하여 C18 컬럼(H2O:MeOH=0:100 내지 100:0)을 수득하였다. 분취용 HPLC로 추가 정제하여 D5-9"(10 mg, 19 μmol)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 528.6; MS 실측치: 529 ([M+H]+).
실시예 D5-10"(D5-9"의 합성 시 부산물로 얻어짐):
거울상 이성질체적으로 풍부한 rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1 -일)아세트아미드, D5-10"
Figure pct00579
일반적 방법 E
실시예 E6-1:
2-(4-아미노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드, E6-1의 합성.
Figure pct00580
a) DMSO, DIEA. b) CbzCl, K2CO3. c) i) TFA, H2O. d) 2-브로모아세트아미드, K2CO3. e) Pd/C, H2.
반응식 E6-1
tert-부틸 4-아미노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트, E2-1
Figure pct00581
DIEA(251 mg, 1.95 mmol)를 실온에서 DMSO(5 mL) 중 tert-부틸 4-아미노-4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(150 mg, 0.65 mmol) 및 A3-1(215 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 2.5시간 동안 95℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EA로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 나머지 잔류물을 플래시 CC(MeOH:DCM)로 정제하여 E2-1(280 mg, 80% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 538; MS 실측치: 539 ([M+1]+).
tert-부틸 4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1 -카복실레이트, E3-1
Figure pct00582
실온에서 CbzCl(177 mg, 1.04 mmol)을 THF/H2O(10 mL/10 mL) 중 E2-1(280 mg, 0.52 mmol) 및 K2CO3(287 mg, 2.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 EA로 3회 추출하였다. 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물 E3-1을 무색 오일(320 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 672; MS 실측치: 673 ([M+1]+).
벤질(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트.TFA 염, E4-1
Figure pct00583
실온에서 TFA(2 mL)를 DCM(5 mL) 중 화합물 E3-1(320 mg, 0.47 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 해당 온도에서 1시간 동안 교반하고 농축하여 E4-1을 무색 오일(미정제 물질 400 mg)로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 572; MS 실측치: 573 ([M+1]+).
벤질 (1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4- 일)카바메이트, E5-1
Figure pct00584
실온에서 2-브로모아세트아미드(131 mg, 0.95 mmol)를 DMF(5 mL) 중 E4-1(미정제 물질 400 mg, 0.47 mmol) 및 K2CO3(394 mg, 2.85 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 3회 추출하고, 유기상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 CC(MeOH:DCM)로 정제하여 E5-1(250 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 529; MS 실측치: 530 ([M+1]+).
2-(4-아미노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드, E6-1
Figure pct00585
실온에서 Pd(OH)2(80 mg, 20%)를 EtOH(5 mL) 중 화합물 E5-1(250 mg, 0.47 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 H2(1 atm) 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 그 후, 미정제 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 E6-1(97.5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: MS 계산치: 495; MS 실측치: 496 ([M+1]+).
일반적 방법 F - 원포트(one-pot), 2단계 합성
일반 반응식 F:
Figure pct00586
화합물을 또한 원포트, 2단계 합성 절차를 사용하여 합성하였다. 2차 아민 A1 및 4,5,6-트리플루오로피리미딘 A2를 DMSO 중 DIEA 용액에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하여 A3를 인시튜로 수득하였다. 그 후, 추가의 DIEA와 함께 F1을 첨가하고 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 이어서, 남은 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 F2 화합물을 수득하였다.
실시예 F2-1
rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(2-메틸벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드(F2-1)의 합성.
Figure pct00587
a) i) DIEA, DMSO, rt. ii) DIEA, DMSO, 80℃.
반응식 F2-1
4,5,6-트리플루오로피리미딘(DMSO 중 160 mM, 1당량) 용액 및 DIEA(순수, 6당량)을 N-메틸-1-(o-톨릴)메탄아민 HCl(A1-41)(DMSO 중 160 mM, 1당량)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 진탕시켰다. 그 후, rac-2-((3R,4R)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드 하이드로 클로라이드(F1-1)(160 mM, 1당량) 및 DIEA(순수, 4당량)을 첨가하고 반응물을 80℃에서 밤새 진탕시켰다. 이어서, 반응물을 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 후속 분석 및 HPLC로 정제하여 F2-1(43%)을 수득하였다.
표기된 출발 물질(표 F)을 이용하여, 하기 화합물을 방법 F에 따라 합성하였다.
[표 f]
A1 F2
A1-42
Figure pct00588

1-(2,6-디클로로페닐)-N-메틸메탄아민		 F2-2

Figure pct00589

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,6-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-43
Figure pct00590

1-(2,3-디클로로페닐)-N-메틸메탄아민		 F2-3

Figure pct00591

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,3-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-44
Figure pct00592

N-(2,6-디클로로벤질)에탄아민		 F2-4

Figure pct00593

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,6-디클로로벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-45
Figure pct00594

N-메틸-1-(o-톨릴)에탄-1-아민		 F2-5

Figure pct00595

rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(1-(오-톨릴)에틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-46
Figure pct00596

1-(2-클로로페닐)-N-메틸에탄-1-아민		 F2-6

Figure pct00597

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((1-(2-클로로페닐)에틸)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-47
Figure pct00598

N-메틸-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민		 F2-7

Figure pct00599

rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-48
Figure pct00600

3-((메틸아미노)메틸)벤조니트릴		 F2-8

Figure pct00601

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3-시아노벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-49
Figure pct00602

2-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)프로판-1-아민		 F2-9

Figure pct00603

rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-50
Figure pct00604

1-시클로프로필-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)메탄아민		 F2-10

Figure pct00605

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((시클로프로필메틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-51
Figure pct00606

4-((이소부틸아미노)메틸)벤조니트릴		 F2-11

Figure pct00607

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-시아노벤질)(이소부틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-52
Figure pct00608

1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-메틸메탄아민		 F2-12

Figure pct00609

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-클로로-3-플루오로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-53
Figure pct00610

1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-N-메틸메탄아민		 F2-13

Figure pct00611

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(디플루오로메톡시)벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-54
Figure pct00612

1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)-N-메틸메탄아민		 F2-14

Figure pct00613

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-55
Figure pct00614

N-(4-클로로벤질)프로판-2-아민		 F2-15

Figure pct00615

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-클로로벤질)(이소프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-56
Figure pct00616

2-메톡시-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)에탄-1-아민		 F2-16

Figure pct00617

rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((2-메톡시에틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-57
Figure pct00618

N-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸프로판-1-아민		 F2-17

Figure pct00619

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,4-디클로로벤질)(이소부틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-58
Figure pct00620

4-((메틸아미노)메틸)벤조니트릴		 F2-18

Figure pct00621

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-시아노벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-59
Figure pct00622

1-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민		 F2-19

Figure pct00623

rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-60
Figure pct00624

1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-메틸메탄아민		 F2-20

Figure pct00625

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3-(디플루오로메톡시)벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-61
Figure pct00626

1-(3,5-디클로로페닐)-N-메틸메탄아민		 F2-21

Figure pct00627

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3,5-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-62
Figure pct00628

N-메틸-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민		 F2-22

Figure pct00629

rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
A1-63
Figure pct00630

N-(3-클로로벤질)프로판-2-아민		 F2-23

Figure pct00631

rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3-클로로벤질)(이소프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
rac-2-((3R,4R)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드 하이드로클로라이드, F1-1의 합성
Figure pct00632
a) CbzCl, NaHCO3. b) TFA, DCM. c) 2-브로모아세트아미드, K2CO3. d) Pd/C, H2, HCl.
반응식 F1-1
rac-tert-부틸 (3R,4R)-4-((((벤질옥시)카보닐)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트, iF1-1
Figure pct00633
NaHCO3(3.4 g, 40.5 mmol) 및 Cbz-Cl(2.7 g, 16.2 mmol)을 THF/H2O(10 mL/3 mL) 중 A4-1(4.6 g, 13.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. H2O(20 mL)를 첨가하고 혼합물을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 iF1-1을 무색 오일(3.8 g, 수율 10.4 mmol)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 364; MS 실측치: 365 ([M+1]+).
rac-벤질(((3R,4R)-3-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)카바메이트, iF1-2
Figure pct00634
TFA(5 mL)를 DCM(10 mL) 중 iF1-1(3.8 g, 10.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 iF1-2를 갈색 오일(3.2 g)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 264; MS 실측치: 265 ([M+1]+).
rac-벤질(((3R,4R)-1-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)카바메이트, iF1-3
Figure pct00635
K2CO3(4.43 g, 32.1 mmol) 및 2-브로모아세트아미드(1.77 g, 12.8 mmol)를 DMF(10 mL) 중 iF1-2(3.21 g, 10.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O(120 mL)를 첨가하고 혼합물을 EA(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 트랜스 iF1-3을 백색 고체(500 mg, 수율 1.6 mmol)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: MS 계산치: 321; MS 실측치: 322 ([M+1]+).
rac-2-((3R,4R)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드 하이드로클로라이드, F1-1
Figure pct00636
Pd/C(10%, 100 mg)를 MeOH(30 mL) 중 iF1-3(500 g, 1.56 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 H2 분위기(50 psi) 하에 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 미정제 물질 F1-1을 백색 고체(300 mg)로서 수득하였다. 이어서, 고체를 1,4-디옥산(4M) 중 HCl과 함께 교반하여 표제 화합물(54 mg, 0.24 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 187; MS 실측치: 188 ([M+1]+).
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 3.85 (s, 2H), δ3.70-3.76 (m, 1H), δ 3.38-3.49 (m, 2H), δ 3.08-3.13 (m, 1H), δ 2.96-3.13 (m, 1H), δ 2.86-2.91 (m, 1H), δ 2.77-2.83 (m, 1H), δ 1.95-1.99 (m, 1H), δ 1.81-1.82 (m, 1H), δ 1.51-1.62 (m, 1H).
분석 데이터
특허 실시예 1H-NMR m/z (M+H)+ 키랄 분리
A7-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.72 - 0.76 (m, 2H), 0.78 - 0.81 (m, 2H), 1.41 - 1.46 (m, 1H), 1.52 - 1.57 (m, 1H), 1.61 - 1.67 (m, 1H), 2.08 - 2.28 (m, 2H), 2.84 - 2.95 (m, 2H), 3.01 - 3.09 (m, 3H), 3.13 (ddd, J = 14.5, 5.7, 2.6 Hz, 1H), 3.33 - 3.36 (m, 1H), 4.14 (ddd, J = 14.6, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.62 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H). 497
A7-1-1 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.62 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.14 (ddd, J = 14.6, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.13 (ddd, J = 14.6, 5.7, 2.6 Hz, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.68 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 0.83 - 0.77 (m, 2H), 0.75 - 0.69 (m, 2H). 497 레프로실 AMS
(MeOH:CO2:NH3=35:65:0.2)
A7-1-2 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.14 (ddd, J = 14.6, 7.6, 3.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.14 (ddd, J = 14.6, 5.7, 2.5 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 0.84 - 0.77 (m, 2H), 0.75 - 0.69 (m, 2H). 497 레프로실 AMS
(MeOH:CO2:NH3=35:65:0.2)
A7-2
 　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 - 0.80 (m, 4H), 1.33 (qd, J = 12.2, 3.9 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.18 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.85 - 2.95 (m, 3H), 2.99 (s, 2H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.80 (s, 3H), 5.37 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 495　 　
A7-3-1
 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.79 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.13 (s, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.36-2.14 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 1H), 0.85-0.71 (m, 4H). 512 IA (Hex:EtOH=70:30)
A7-3-2
 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.79 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.52-3.32 (m, 1H), 3.11 (s, 2H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.37-2.16 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H), 0.85-0.71 (m, 4H). 512 IA (Hex:EtOH=70:30)
A7-4-1
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.68-7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44-7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.51-4.38 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.70-2.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H),2.15-2.00 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 4H). 500 IG (CO2:MeOH=70:30)
A7-4-2
 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 8.89 (s, 1H), 8.14-8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45-7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.54-4.38 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 1H), 0.74-0.72 (s, 4H). 500 IG (CO2:MeOH=70:30)
A7-5-1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.839-7.835 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68-7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44-7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.51-4.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.39-4.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.70-2.67 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 1H), 0.75-0.65 (m, 4H). 499 IG (CO2:MeOH=75:25)
A7-5-2
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.68-7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44-7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.51-4.38 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.70-2.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H),2.15-2.00 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 4H). 499 IG (CO2:MeOH=75:25)
A7-6-1
 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.76-3.81 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.45-3.50 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 3.07-3.10 (m, 3H), 2.87-2.93 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 1H), 2.32 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 1.85-1.89 (m, 1H), 1.60-1.67 (m, 1H), 0.76-0.79 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H). 517 IC (Hex:EtOH=70:30)
A7-6-2
 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.76-3.81 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.45-3.51 (dd, J = 14.0, 8.8 Hz, 1H), 3.05-3.11 (m, 3H), 2.87-2.93 (m, 2H), 2.46-2.57 (m, 1H), 2.32 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 1.85-1.89 (m, 1H), 1.60-1.65 (m, 1H), 0.77-0.79 (m, 2H), 0.68-0.70 (m, 2H). 517 IC (Hex:EtOH=70:30)
A7-7-1
 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.85 ( d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.81-3.77 ( m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 3H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 1H), 0.81-0.76 (m, 2H), 0.69-0.68 (m, 2H). 549 IA (Hex:IPA:DEA=70:30:0.2)
A7-7-2 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.85 ( d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2 H), 3.81-3.77 ( m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 3H), 2.92-2.81 ( m, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.51-1.47 (m, 1H), 0.79-0.76 (m, 2H), 0.71-0.69 (m, 2H). 549 IA (Hex:IPA:DEA=70:30:0.2)
A7-7-3
 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.85 ( d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.64-3.50 ( m, 1H), 3.03 (dd, J = 11.2, 16.4 Hz, 2H), 2.92-2.82 ( m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.27-2.26 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 2H), 0.81-0.76 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H). 549 IG (Hex:IPA:DEA=80:20:0.2)
A7-7-4
 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.85 ( d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.61-3.50 ( m, 1H), 3.02 (dd, J = 16.4, 20.8 Hz, 2H), 2.92-2.84 ( m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.28-2.27 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H). 549 IG (Hex:IPA:DEA=80:20:0.2)
A7-8
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 (ABq, J = 150.1, 8.1 Hz, 4H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 5H), 2.93 - 2.89 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 4H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 0.76 - 0.70 (m, 2H), 0.70 - 0.65 (m, 2H). 540
A7-9
 　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.72 - 0.76 (m, 2H), 0.78 - 0.84 (m, 2H), 1.64 - 1.74 (m, 4H), 2.51 - 2.73 (m, 4H), 2.99 - 3.15 (m, 3H), 3.48 - 3.52 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 5.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.94 (m, 2H), 8.81 (s, 1H). 498　 　
A7-10 　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.67 - 0.75 (m, 2H), 0.76 - 0.83 (m, 2H), 1.60 - 1.76 (m, 4H), 2.56 - 2.72 (m, 4H), 2.90 (dq, J = 6.7, 3.1 Hz, 1H), 3.04 (s, 2H), 3.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 5.11 - 5.17 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H). 　497 　
A7-11 　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.70 - 0.76 (m, 2H), 0.80 - 0.88 (m, 2H), 1.60 - 1.77 (m, 4H), 2.55 - 2.74 (m, 4H), 2.91 (tt, J = 6.8, 3.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 5.12 - 5.22 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 1H), 7.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H). 498　 　
A7-12
 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.66 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 2H), 6.86 - 6.73 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.60 (dd, J = 20.1, 6.3 Hz, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 1.90 - 1.61 (m, 4H), 0.80 - 0.57 (m, 4H). 502
A7-13 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 3.59 (dd, J = 20.1, 6.3 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.35 - 2.16 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (m, 4H), 0.80 - 0.59 (m, 4H). 502
A7-14
 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 - 8.84 (m, 1H), 8.12 (ddd, J = 8.3, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 7.01 - 6.86 (m, 1H), 5.00 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.52 (dt, J = 13.3, 4.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 3H), 2.70 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.84 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 1H), 1.49 - 1.17 (m, 2H), 0.80 - 0.64 (m, 4H). 498
A7-14-1
 1HNMR (400 MHz CDCl3): δ 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.05-5.15 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.09-4.16 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 3H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 2H), 1.44-1.65 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 1H), 0.74-0.82 (m, 2H), 0.72-0.74 (m, 2H) 497 ID (Hex:IPA:DEA=50:50:0.3)
A7-14-2 1HNMR (400 MHz CDCl3): δ 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.06-5.11 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.09-4.16 (m, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 3H), 2.85-2.93 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.43-1.47 (m, 1H), 0.74-0.82 (m, 2H) 497 ID (Hex:IPA:DEA=50:50:0.3)
A7-15
 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 73.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 1H), 4.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.80 - 4.64 (m, 3H), 3.50 (dt, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 3H), 2.67 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.15 - 1.97 (m, 4H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 3H), 1.45 - 1.12 (m, 2H). 527
A7-15-1
 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.19-7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 7.00-6.63 (t, J=74 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.69-4.67 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 3H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.19-1.98 (m,6H), 1.71-1.62 (m, 3H), 1.48-1.44 (m, 2H). 527 IG,Hex:EtOH=70:30
A7-15-2
 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.19-7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 7.00-6.63 (t, J=74 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.79-4.68 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 3H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.19-1.98 (m,6H), 1.73-1.62 (m, 3H), 1.48-1.44 (m, 2H). 527 IG,Hex:EtOH=70:30
A7-16
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.14-1.93 (m, 6H), 1.52-1.30 (m, 2H). 512
A7-16-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.86-4.80 (m, 3H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.10-3.10 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 1H),3.01 (s, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.19-2.03 (m,6H), 1.66-1.44 (m, 5H). 512 ID (Hex:EtOH=70:30)
A7-16-2
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.50 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.86-4.83 (m, 3H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.07-3.06 (m, 1H), 3.06-3.04 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.21-2.03 (m,6H), 1.69-1.25 (m, 5H). 512 ID (Hex:EtOH=70:30)
A7-17
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.93 (br s, 1H), 5.50-5.43 (m, 2H), 5.15 (br s, 1H), 4.88 (dd, J = 22.8, 16.0 Hz, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 3.07-3.03 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 1H), 0.89-0.86 (m, 2H), 0.76 (s, 2H). 499
A7-17-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 6.93 (br s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.44 (br s, 1H),5.17 (br s, 1H), 4.88 (dd, J = 21.2 및 16.0 Hz, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 3H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.66-1.44 (m, 3H), 0.90-0.88 (m, 2H), 0.77 (s, 2H). 499 IC (CO2:MeOH:DEA=70:30:0.3)
A7-17-2
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 6.94 (br s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.88 (dd, J = 19.6 및 16.0 Hz, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 3H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.66-1.44 (m, 3H), 0.90-0.87 (m, 2H), 0.77 (s, 2H). 499 IC (CO2:MeOH:DEA=70:30:0.3)
A7-18
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 5.49-5.41 (m, 2H), 5.07-5.05 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 3H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 6H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.51-1.33 (m, 2H). 513
A7-18-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.43 (br s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 3H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.26-2.06 (m, 6H), 1.66-1.39 (m, 4H) 513 ID (Hex:IPA:DEA=40:60:0.3)
A7-18-2 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 6.93 (br s, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.43 (br s, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 3H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.26-2.06 (m, 6H), 1.66-1.39 (m, 4H) 513 ID (Hex:IPA:DEA=40:60:0.3)
A7-19
 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.83 ( d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.84-4.81 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.02-2.99 ( m, 3H), 2.84 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.49-1.47 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 442
A7-19-1
 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.84-4.81 (m, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 3.66-3.61 ( m, 1 H), 3.47-3.41 (m, 2 H), 3.02-2.99 ( m, 3 H), 2.84 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 2.14-2.00 (m, 2 H), 1.76-1.73 (m, 2 H), 1.51-1.47 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) 442 IG (Hex:etOH=60:40)
A7-19-2 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.84-4.81 (m, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 3.66-3.61 ( m, 1 H), 3.47-3.41 (m, 2 H), 3.02-2.99 ( m, 3 H), 2.84 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 2.14-2.00 (m, 2 H), 1.76-1.73 (m, 2 H), 1.51-1.47 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) 442 IG (Hex:etOH=60:40)
A7-20
 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.60 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.13 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.00-2.96 (m, 3H), 2.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.99 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 2H). 471
A7-20-1
 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.51 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.04 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.91 - 2.88 (m, 3H), 2.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.05 -2.00 (m, 1H), 1.92 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.65 - 1.63 (m, 1H), 1.41 - 1.38 (m, 2H) 471 IE (Hex:EtOH=60:40)
A7-20-2 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.51 (dd, J =13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.04 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.91 - 2.87 (m, 3H), 2.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.90 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.63 (m, 1H), 1.41 - 1.37 (m, 2H). 471 IE (Hex:EtOH=60:40)
A7-21
 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.51 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.91-2.85 (m, 3H), 2.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.89 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.65-1.63 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 2H). 1.09 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 485
A7-21-1
 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.51 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 3H), 2.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.05 - 2.02 (m, 1H), 1.89 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.63 (m, 1H), 1.41 - 1.36 (m, 2H), 1.09 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 485 ID(Hex:IPA:DEA)=50:50:0.3
A7-21-2
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.51 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 3H), 2.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.90 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.63 (m, 1H), 1.41 - 1.36 (m, 2H), 1.08 (t, J = 6.8 Hz, 3H) 485 ID(Hex:IPA:DEA)=50:50:0.3
A7-22
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 6.94 (br s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 5.51 (br s, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 1H), 0.84-0.74 (m, 4H). 515
A7-22-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H),7.34-7.30 (m, 3H),6.93 (br s, 1H),5.67 (br s, 1H),5.53 (br s, 1H), 5.08 (br s, 1H),4.91 (s, 2H),4.17-4.10 (m, 1H),3.35-3.31 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 4H),2.94-2.86 (m, 2H), 2.24-2.11 (m, 2H),1.63-1.55 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 1H), 0.82-0.79 (m, 2H),0.74-0.73 (m, 2H) 515 ID (Hex:EtOH:DEA=80:20:0.3)
A7-22-2
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H),7.34-7.30 (m, 3H),6.93 (br s, 1H),5.66(br s, 1H),5.50 (br s, 1H), 5.08 (br s, 1H),4.91 (s, 2H),4.17-4.10 (m, 1H),3.37-3.32 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 4H),2.95-2.86 (m, 2H), 2.24-2.11 (m, 2H),1.62-1.55 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 1H), 0.82-0.78 (m, 2H), 0.74-0.73 (m, 2H) 515 ID (Hex:EtOH:DEA=80:20:0.3)
A7-23
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1H), 7.91 ( d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.00-4.98 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.16-4.10 ( m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 4H), 2.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.22-2.01 (m, 6H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.44-1.38 (m, 1H). 512 ID (Hex:IPA=50:50)
A7-23-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.60 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.91 ( d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.57 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.43 (s, 1 H), 5.11-4.97 (m, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.81-4.77 (m, 1 H), 4.16-4.10 ( m, 1 H), 3.31-3.29 (m, 1 H), 3.13-3.02 (m, 4 H), 2.86 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 2.22-2.01 (m, 6 H), 1.71-1.66 (m, 2 H), 1.57-1.49 (m, 2 H), 1.44-1.41 (m, 1 H) 512 ID (Hex:IPA=50:50)
A7-23-2
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.60 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.91 ( d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.57 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.43 (s, 1 H), 5.11-4.97 (m, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.81-4.77 (m, 1 H), 4.16-4.10 ( m, 1 H), 3.31-3.29 (m, 1 H), 3.13-3.02 (m, 4 H), 2.86 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 2.22-2.01 (m, 6 H), 1.71-1.66 (m, 2 H), 1.57-1.49 (m, 2 H), 1.44-1.41 (m, 1 H) 512 ID (Hex:IPA=50:50)
A7-24
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.00-4.98 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.22-2.03 (m, 6H), 1.68-1.48 (m, 2H). 512
A7-24-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=0.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.30 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.12-3.05 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.85 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.21-2.03 (m, 6H), 1.59-1.40 (m,2H). 512 IG (Hex:EtOH=40:60)
A7-24-2 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.54 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.31 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.12-3.04 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.85 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.21-2.03 (m, 6H), 1.60-1.40 (m,2H). 512 IG (Hex:EtOH=40:60)
A7-25
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (s, 1H), 7.94 ( d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.63 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.88 (dd, J = 14.8, 23.2 Hz, 2H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.16-3.11 ( m, 1H), 3.08-3.05 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 1H), 0.85-0.80 (m, 2H), 0.75-0.74 (m, 2H). 480
A7-25-1
 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.44 (s, 1 H), 7.80-7.77 ( m,1 H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.60 (t, J = 55.2 Hz, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 3.56-3.51 ( m, 1 H), 3.38-3.34 (m, 2 H), 2.91-2.87 (m, 3 H), 2.85-2.81 (m, 1 H), 2.74-2.72 (m, 1 H), 2.04-2.00 (m, 1 H),1.94-1.89 (m, 1H) 1.66-1.64 (m, 1 H), 1.38-1.36 (m, 2 H), 0.75-0.70 (m, 2 H), 0.62-0.60 (m, 2 H) 480 AD (Hex:EtOH:DEA=60:40:0.3)
A7-25-2
 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.44 (s, 1 H), 7.80-7.77 ( m,1 H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.60 (t, J = 55.2 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 3.52-3.51 (m, 1 H), 3.38-3.35 (m, 2 H), 2.90-2.87 (m, 3 H), 2.83-2.82 (m, 1 H), 2.74-2.72 (m, 1 H), 2.00-1.99 (m, 1 H), 1.94-1.89 (m, 1H) 1.65-1.61 (m, 1 H), 1.38-1.36 (m, 2 H), 0.75-0.70 (m, 2 H), 0.62-0.60 (m, 2 H) 480 AD (Hex:EtOH:DEA=60:40:0.3)
A7-26
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.52-7.31 (m, 3H), 6.96 (br s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.91-4.81 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 4H), 2.88-2.86 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.77-1.50 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 503
A7-26-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.92 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 6.94 (br s, 1H),5.75(br s, 1H), 5.47(br s, 1H),4.98(s, 1H), 4.87 (dd, J=22.0, 16.8 Hz, 2H),4.17-4.11 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 2H),3.34-3.31 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 4H),2.88-2.85 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 2H),1.61-1.52 (m, 2H),1.44-1.42 (m, 1H), 1.24 (t, J=6.8 Hz, 3H) 503 ID (Hex:EtOH:DEA=80:20:0.3)
A7-26-2
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.92 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 6.94 (br s, 1H),5.75(brs, 1H), 5.49(br s, 1H), 4.98(s, 1H), 4.87 (dd, J=22.0, 17.2 Hz, 2H),4.17-4.10 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 2H),3.35-3.30 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 4H),2.88-2.85 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 2H),1.62-1.53 (m, 2H),1.45-1.42 (m, 1H), 1.24 (t, J=6.8 Hz, 3H) 503 ID (Hex:EtOH:DEA=80:20:0.3)
A7-27
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 5.73 (br s, 1H), 5.51 (br s, 1H), 4.99-4.87 (m, 3H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 4H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.44-1.39 (m, 1H), 1.25 (t, J = 8.4 Hz, 3H). 486
A7-27-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (br s, 1H), 5.63(br s, 1H), 5.00-4.87(m, 3H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 4H), 2.88-2.86 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.25 (t, J=6.8 Hz, 3H) 486 IE (Hex:EtOH:DEA=60:40:0.3)
A7-27-2
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.97 (br s, 1H), 5.76(br s, 1H), 5.65(br s, 1H),5.00-4.87 (m, 3H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 4H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 2H), 1.25 (t, J=6.8 Hz, 3H) 486 IE (Hex:EtOH:DEA=60:40:0.3)
A7-28
 　1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 0.62 - 0.81 (m, 4H), 1.28 (dd, J = 12.4, 8.5 Hz, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.64 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.79 - 2.89 (m, 3H), 2.90 - 2.99 (m, 1H), 3.53 (dt, J = 13.4, 4.7 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.79 - 7.87 (m, 2H), 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H). 498　 　
A7-28-1 　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.14 (ddd, J = 14.7, 7.8, 3.2 Hz, 1H), 3.34 (dt, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 14.6, 5.8, 2.8 Hz, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 2H), 0.77 - 0.70 (m, 2H). 498　 레프로실 AMS
(메탄올:CO2:NH3 = 35:65:0.2)
A7-28-2 　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.52 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.14 (ddd, J = 14.6, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 3.34 (tt, J = 9.8, 4.0 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 14.6, 5.7, 2.7 Hz, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.78 - 0.71 (m, 2H). 498　 레프로실 AMS
(메탄올:CO2:NH3 = 35:65:0.2)
A7-29
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.56 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (brs, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.87 (dd, J = 16.0, 31.2 Hz, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.36-3.31 ( m, 1H), 3.15-3.06 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 2.01 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 1H), 0.86-0.81 (m, 2H), 0.75-0.74 (m, 2H). 494
A7-29-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (s, 1 H), 7.95-7.94 (m, 1 H), 7.72-7.70 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.95 (br, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 5.08 (s, 1H), 4.87 (dd, J1 = 15.6 Hz, J2 = 30.4 Hz, 2 H), 4.18-4.11 (m, 1 H), 3.36-3.31 ( m, 1 H), 3.16-3.06 (m, 2 H), 3.03 (s, 2 H), 2.92-2.86 (m, 2 H), 2.24-2.11 (m, 2 H), 2.01 (t, J = 18.4 Hz), 1.63-1.55 (m, 2 H), 1.46-1.41 (m, 1 H), 0.84-0.81 (m, 2 H), 0.75-0.74 (m, 2 H) 494 ID (Hex:EtOH:DEA=70:30:0.3)
A7-29-2 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (s, 1 H), 7.95-7.94 (m, 1 H), 7.72-7.70 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.95 (br, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 5.08 (s, 1H), 4.87 (dd, J1 = 15.6 Hz, J2 = 30.4 Hz, 2 H), 4.18-4.11 (m, 1 H), 3.36-3.31 ( m, 1 H), 3.16-3.06 (m, 2 H), 3.03 (s, 2 H), 2.92-2.86 (m, 2 H), 2.24-2.11 (m, 2 H), 2.01 (t, J = 18.4 Hz 1.63-1.55 (m, 2 H), 1.46-1.41 (m, 1 H), 0.84-0.81 (m, 2 H), 0.75-0.74 (m, 2 H) 494 ID (Hex:EtOH:DEA=70:30:0.3)
A7-30
 　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42 (m, 1H), 1.53 (ddd, J = 24.6, 12.2, 4.0 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.20 (td, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.02 (s, 2H), 3.03 - 3.08 (m, 1H), 3.11 (ddd, J = 14.7, 5.7, 2.7 Hz, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.67 - 3.97 (m, 2H), 4.13 (ddd, J = 14.6, 7.8, 3.2 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.85 - 5.10 (m, 3H), 5.43 (brs, 1H), 5.55 (brs, 1H), 6.92 (brs, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 503　 　
A7-31 　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 - 1.67 (m, 3H), 2.12 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.18 (td, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.63 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 3.02 - 3.07 (m, 1H), 3.11 (ddd, J = 14.6, 5.5, 2.8 Hz, 1H), 3.32 (tt, J = 9.8, 3.8 Hz, 1H), 4.10 (ddd, J = 14.3, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.95 - 5.22 (m, 3H), 5.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.65 (brd, J = 4.0 Hz, 1H), 6.90 (brd, J = 4.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H). 529　 　
A7-32 　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 - 1.65 (m, 4H), 2.08 - 2.37 (m, 4H), 2.73 (dq, J = 12.8, 6.6 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.02 (s, 2H), 3.03 - 3.07 (m, 1H), 3.10 (ddd, J = 14.6, 5.6, 2.7 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 9.9, 4.4 Hz, 1H), 4.11 (dtd, J = 13.3, 7.6, 6.3, 3.1 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J = 16.7, 9.4, 7.3 Hz, 1H), 4.71 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 5.01 (brs, 1H), 5.37 - 5.63 (m, 2H), 6.90 (brs, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H). 　529 　
A7-33
 ND 496
A7-34 ND 495
A7-35 ND 482
A7-36 ND 438
A7-37 ND 484
A7-38 ND 480
A7-39 ND 481
A7-40
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.69 - 0.75 (m, 2H), 0.76 - 0.84 (m, 2H), 1.40 - 1.45 (m, 2H), 1.58 - 1.63 (m, 1H), 1.91 (t, J = 18.1 Hz, 3H), 2.08 - 2.26 (m, 2H), 2.89 (dt, J = 10.0, 5.1 Hz, 2H), 3.00 - 3.17 (m, 4H), 3.34 (dt, J = 10.3, 5.0 Hz, 1H), 4.15 (ddd, J = 14.4, 7.6, 3.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H). 493
A7-41 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.69 (s, 2H), 0.92 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.41 - 1.48 (m, 1H), 1.50 - 1.64 (m, 2H), 2.14 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.03 (s, 2H), 3.03-3.07 (m, 1H), 3.13 (ddd, J = 14.6, 5.7, 2.6 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 9.8, 4.2 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = 14.6, 7.6, 3.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 5.07 (brt, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.70 (brs, 1H), 6.92 (brs, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 511
A7-42 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.70 - 0.76 (m, 2H), 0.78 - 0.86 (m, 2H), 1.38 - 1.46 (m, 2H), 2.14 - 2.21 (m, 2H), 2.82 - 2.92 (m, 2H), 3.04 - 3.21 (m, 4H), 3.31 - 3.37 (m, 1H), 4.11 - 4.18 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.49 (t, J = 73.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H). 513
A7-43 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.69 - 0.75 (m, 2H), 0.76 - 0.81 (m, 2H), 1.42 - 2.45 (m, 2H), 1.59 - 1.63 (m, 1H), 2.07 - 2.27 (m, 2H), 2.87 (dt, J = 6.7, 3.3 Hz, 2H), 2.99 - 3.19 (m, 4H), 3.32 - 3.36 (m, 1H), 4.10 - 4.19 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 6.49 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H). 495
A7-44 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 0.62 - 0.79 (m, 4H), 1.44 - 1.61 (m, 2H), 2.02 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.07 - 2.20 (m, 2H), 2.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.90 (dq, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 524
A7-45 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.70 - 0.76 (m, 2H), 0.81 - 0.88 (m, 2H), 1.47 - 1.69 (m, 4H), 2.48 - 2.61 (m, 4H), 2.92 (ddt, J = 10.5, 6.9, 3.7 Hz, 1H), 3.03 (s, 2H), 3.33 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.97 - 5.03 (m, 1H), 5.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H). 512
A7-46 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 0.60 - 0.80 (m, 4H), 1.31 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.79 (brd, J = 13.4 Hz, 2H), 2.16 (td, J = 11.8, 2.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.90 (brd, J = 11.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H). 475
A7-47 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 0.67 (m, 4H), 1.17 - 1.31 (m, 2H), 1.50 - 1.66 (m, 4H), 1.98 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.78 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.87 - 6.97 (m, 2H), 7.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H). 441
A7-48 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 0.60 - 0.80 (m, 4H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.39 - 2.48 (m, 2H), 2.82 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.97 (m, 2H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 495
A7-49 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.71 - 0.78 (m, 2H), 0.77 - 0.81 (m, 2H), 1.34 - 1.46 (m, 2H), 1.52 - 1.57 (m, 1H), 1.78 (tt, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.82 - 3.20 (m, 6H), 3.67 - 3.82 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H). 497
A7-50 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 - 0.75 (m, 2H), 0.75 - 0.84 (m, 2H), 1.75 (td, J = 13.5, 3.9 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.52 (td, J = 12.2, 2.2 Hz, 2H), 2.89 - 2.94 (M, 3H), 3.08 (s, 2H), 3.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 5.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H). 506
A7-51 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.72 - 0.76 (m, 2H), 0.78 - 0.82 (m, 2H), 1.61 - 1.66 (m, 4H), 2.53 - 2.57 (m, 4H), 2.85 - 2.95 (m, 1H), 3.03 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.41 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H). 511
A7-52 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 0.73 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 1.42 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.39 (ddt, J = 18.6, 12.7, 6.3 Hz, 4H), 2.82 (s, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.25 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.93 (bs, 3H), 6.88 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 20.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H). 512
A7-53 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 0.68 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.79 (brd, J = 10.2 Hz, 2H), 2.16 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.85 (m, 1H), 2.90 (brd, J = 11.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 475
A7-54 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.73 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 0.80 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.43 (dd, J = 22.5, 6.8 Hz, 3H), 2.17 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 2.85 - 2.96 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.07 - 3.19 (m, 2H), 3.34 (td, J = 10.1, 4.4 Hz, 1H), 4.15 (ddd, J = 14.5, 7.5, 3.2 Hz, 2H), 4.78 - 4.93 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H). 595
A7-54-1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.64 (bs, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.52 (dt, J = 13.3, 4.7 Hz, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 4H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.84 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 1H), 1.35 - 1.19 (m, 1H), 0.78 - 0.61 (m, 4H). 595 레프로실 AMS(MeOH:CO2:NH3=30:70:0.2)
A7-54-2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.63 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.52 (dt, J = 13.1, 4.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 4H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.84 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 1H), 1.34 - 1.19 (m, 2H), 0.78 - 0.62 (m, 4H). 595 레프로실 AMS(MeOH:CO2:NH3=30:70:0.2)
A7-55" 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.70 - 0.76 (m, 2H), 0.77 - 0.83 (m, 2H), 1.18 - 1.24 (m, 6H), 1.40 - 1.48 (m, 2H), 1.62 - 1.69 (m, 1H), 2.08 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.24 (m, 1H), 2.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 6.9, 3.8 Hz, 1H), 3.03 - 3.18 (m, 2H), 3.27 - 3.33 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H). 525
A7-56 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 0.61 - 0.78 (m, 4H), 1.26 (qd, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 1H), 1.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.74 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 19.2, 3.5 Hz, 3H), 3.17 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.53 (dt, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 6.94 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.19 - 7.30 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 513
A7-57" 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 - 1.27 (m, 9H), 1.40 - 1.46 (m, 2H), 1.62 - 1.67 (m, 1H), 2.07 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.01 - 3.17 (m, 2H), 3.26 - 3.34 (m, 1H), 3.46 - 3.64 (m, 2H), 4.12 (ddd, J = 14.5, 7.6, 2.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.96 (s, 1H), 5.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 513
A7-58 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 2H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.33 - 2.08 (m, 3H), 1.51 - 1.40 (m, 3H), 0.84 - 0.77 (m, ), 0.76 - 0.69 (m, 2H). 527
A7-59 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.74 (brd, J = 8.5 Hz, 0.5H), 6.17 (m, 1.5H), 5.52 (dd, J = 34.4, 11.0 Hz, 0.5H), 5.05 (brs, 1H), 4.93 - 4.63 (m, 2H), 4.30 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 4.11 (m, 1H), 3.65 - 3.27 (m, 3H), 3.24 - 2.70 (m, 2.5H), 2.65 - 2.23 (m, 1.5H), 1.90 - 1.39 (m, 4H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 510
A7-60 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.41 (m, 1H), 1.47 - 1.66 (m, 2H), 2.13 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.19 (td, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 3.02 - 3.07 (m, 1H), 3.11 (ddd, J = 14.6, 5.7, 2.6 Hz, 1H), 3.32 (brt, J = 8.6 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = 14.6, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.93 (m, 2H), 5.01 (brt, J = 8.1 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 474
A7-61 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.83 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.14 (ddd, J = 14.6, 7.7, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.05 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 2.95 (dq, J = 6.3, 3.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 0.81 - 0.74 (m, 2H), 0.74 - 0.69 (m, 2H). 527
A7-62 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (m, 2H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 0.5H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 0.5H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.93 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.98 (brs, 1H), 4.92 - 4.72 (m, 2H), 4.08 (ddt, J = 14.4, 7.1, 3.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.40 (m, 0.5H), 3.31 (m, 0.5H), 3.21 (m, 0.5H), 3.14-2.97 (m, 1.5H), 2.88 (m, 0.5H), 2.69(m, 0.5H), 2.20 (td, J = 11.1, 3.7 Hz, 0.5H), 2.12 (t, J = 10.3 Hz, 0.5H), 1.87 - 1.28 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 562
A7-63 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 11.6, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.91 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.82 - 5.50 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.87 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.09 (ddd, J = 14.8, 7.5, 3.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.41 (m, 0.5H), 3.32 (m, 0.5H), 3.22 (m, 0.5H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.91 (m, 1.5H), 2.70 (m, 0.5H), 2.21 (td, J = 11.1, 3.8 Hz, 0.5H), 2.13 (t, J = 10.3 Hz, 0.5H), 1.84 - 1.44 (m, 3.5H), 0.88 - 0.65 (m, 4H). 574
A7-64 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.71 - 0.78 (m, 2H), 0.77 - 0.81 (m, 2H), 1.34 - 1.46 (m, 2H), 1.52 - 1.57 (m, 1H), 1.78 (tt, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.82 - 3.20 (m, 6H), 3.67 - 3.82 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H). 511
A7-65 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 - 0.76 (m, 2H), 0.77 - 0.84 (m, 2H), 1.37 - 1.57 (m, 3H), 2.18 - 2.38 (m, 1H), 2.51 - 2.74 (m, 1H), 2.82 - 288 (m, 2H), 2.99 - 3.29 (m, 5H), 3.36 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.94 (m, 1H), 3.99 (ddd, J = 11.5, 7.4, 4.1 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 14.7, 7.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 7.06 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H). 527
A7-66-1 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 - 1.46 (m, 2H), 1.59 - 1.69 (m, 1H), 2.22 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.65 (td, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.00 - 3.15 (m, 3H), 3.22 (dd, J = 7.9, 4.0 Hz, 3H), 3.54 (td, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 3.80 - 3.87 (m, 2H), 3.95 - 4.03 (m, 1H), 4.13 (ddd, J = 14.7, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.93 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H). 515 Lux C2 (MeOH:CO2:NH3=35:65:0.2)
A7-66-2 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 - 1.46 (m, 2H), 1.60 - 1.66 (m, 1H), 2.29 - 2.40 (m, 1H), 2.56 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.01 - 3.25 (m, 5H), 3.34 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.46 - 3.63 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.94 - 4.04 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 12.5, 7.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.92 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 515 Lux C2 (MeOH:CO2:NH3=35:65:0.2)
A7-67" 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 - 1.65 (m, 2H), 1.82 - 2.05 (m, 2H), 2.11 - 2.55 (m, 2H), 2.67 - 3.06 (m, 3H), 3.10 (dd, J = 14.5, 5.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.47 (m, 2H), 3.48 - 3.74 (m, 3H), 3.84 (dt, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 14.7, 7.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.98 (m, 3H), 5.46 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (t, J = 1.5 Hz, 1H). 529
A7-68 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 - 0.74 (m, 2H), 0.75 - 0.83 (m, 2H), 1.50 - 1.69 (m, 2H), 1.70 - 1.76 (m, 2H), 2.63 - 2.77 (m, 3H), 2.90 (dq, J = 6.7, 3.0 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 7.6, 3.9 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.2, 7.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 5.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H). 527
A7-69" 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.70 - 0.76 (m, 2H), 0.78 - 0.86 (m, 2H), 1.41 - 1.65 (m, 3H), 2.07 - 2.29 (m, 2H), 2.91 (dq, J = 6.5, 3.0 Hz, 2H), 2.98 - 3.22 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 4.15 (ddd, J = 14.6, 7.5, 3.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H). 499
A7-70 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.69 - 0.75 (m, 2H), 0.77 - 0.82 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 2.57 - 2.68 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.41 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H). 541
A7-71 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.78 (m, 1H), 5.39 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.30 - 2.97 (m, 3H), 2.89 (m, 1.5H), 2.81 (m, 0.5H), 2.71 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 2.64 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 2.38 (m, 0.5H), 2.24 (m, 1.5H), 2.07 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.50 - 1.35 (m, 4H), 0.92 - 0.64 (m, 5H). 581
A7-72 ND 497
A7-73 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 - 1.45 (m, 3H), 2.07 - 2.27 (m, 2H), 2.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.96 - 3.15 (m, 5H), 3.32 (td, J = 9.9, 4.2 Hz, 1H), 3.56 (q, J = 7.2, 6.5 Hz, 2H), 3.99 - 4.08 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 14.5, 7.8, 3.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.34 (m, 2H), 4.78 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.90 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 527
A7-74 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.70 - 0.76 (m, 2H), 0.77 - 0.83 (m, 2H), 1.36 - 1.80 (m, 3H), 2.10 - 2.26 (m, 2H), 2.84 - 2.92 (m, 2H), 3.01 - 3.16 (m, 4H), 3.35 (td, J = 10.0, 4.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.14 (ddd, J = 14.4, 7.5, 3.1 Hz, 1H), 4.79 - 4.84 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.73 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H). 509
A7-75 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.70 - 0.76 (m, 2H), 0.77 - 0.83 (m, 2H), 1.52 - 1.65 (m, 3H), 2.10 - 2.27 (m, 2H), 2.82 - 2.94 (m, 2H), 3.00 - 3.17 (m, 4H), 3.34 (dt, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.14 (ddd, J = 14.6, 7.6, 3.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.09 - 7.25 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.72 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H). 527
A7-76 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.71 - 0.77 (m, 2H), 0.77 - 0.84 (m, 2H), 1.40 - 1.52 (m, 3H), 2.10- 2.24 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 6.8, 3.5 Hz, 2H), 3.00 - 3.22 (m, 4H), 3.36 (br s, 1H), 4.09 - 4.21 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.28 - 7.54 (m, 3H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H). 513
A7-77 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 2.13 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.71 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.02 - 3.15 (m, 2H), 3.34 (td, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 3.46 - 3.63 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.73 - 4.88 (m, 2H), 4.98 (brt, J = 8.1 Hz, 1H), 5.53 (brd, J = 3.8 Hz, 1H), 6.43 - 6.49 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 483
A7-78 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.48 - 1.66 (m, 2H), 2.13 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.20 (td, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.00 - 3.03 (s, 2H), 3.03 - 3.08 (m, 1H), 3.11 (ddd, J = 14.6, 5.7, 2.6 Hz, 1H), 3.34 (td, J = 9.8, 4.2 Hz, 1H), 3.53 (dtd, J = 16.4, 7.3, 1.9 Hz, 2H), 4.12 (ddd, J = 14.6, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.93 (m, 2H), 5.00 (brt, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (brs, 1H), 5.66 (brs, 1H), 6.91 (brs, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 442
A7-79 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.04 - 2.28 (m, 2H), 2.87 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.98 - 3.17 (m, 4H), 3.34 (td, J = 9.9, 4.3 Hz, 2H), 3.48 - 3.62 (m, 3H), 3.97 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 4.15 (ddd, J = 14.6, 7.6, 3.1 Hz, 2H), 4.74 - 4.88 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 497
A7-80 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.67 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 1.86 (dt, J = 13.9, 7.2 Hz, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.85 (tt, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.99 (s, 2H), 3.76 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H). 548
A7-81 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.69 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 1.88 (ddd, J = 13.3, 9.9, 3.7 Hz, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.71 - 2.92 (m, 3H), 2.99 (s, 2H), 3.83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 5.13 (m, 1H), 5.46 (brs, 1H), 7.05 (brs, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H). 549
A7-82 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 1.90 (td, J = 10.6, 5.3 Hz, 3H), 2.39 (m, 4H), 2.86 (m, 3H), 3.01 (s, 2H), 3.87 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 5.13 (brm, 1H), 5.54 (brs, 1H), 7.00 (brs, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H). 549
A7-83 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.62 - 0.70 (m, 2H), 0.72 - 0.79 (m, 2H), 1.84 - 1.96 (m, 2H), 2.48 - 2.61 (m, 4H), 2.76 - 2.87 (m, 3H), 3.01 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H). 562
A7-84 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.65 - 0.71 (m, 2H), 0.74 - 0.80 (m, 2H), 1.76 - 1.91 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 13.3, 3.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.55 (m, 2H), 2.74 (ddd, J = 10.8, 6.5, 3.5 Hz, 1H), 2.87 (tt, J = 6.8, 3.4 Hz, 1H), 3.00 (s, 2H), 3.76 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 5.32 - 5.41 (m, 1H), 5.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H). 547
A7-85 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.64 - 0.71 (m, 2H), 0.72 - 0.80 (m, 2H), 1.94 (ddd, J = 13.6, 9.9, 3.7 Hz, 2H), 2.19 - 2.40 (m, 4H), 2.77 (dt, J = 10.1, 4.4 Hz, 2H), 2.86 (dq, J = 6.7, 3.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 2H), 3.71 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H). 548
A7-86 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.70 - 0.76 (m, 2H), 0.77 - 0.83 (m, 2H), 1.38 - 1.68 (m, 3H), 2.07 - 2.28 (m, 2H), 2.82 - 2.94 (m, 2H), 3.01 - 3.18 (m, 4H), 3.34 (dt, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.21 (m, 1H), 4.84 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 2.4, 1.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.93 (m, 1H), 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H). 495
A7-87 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 - 0.75 (m, 2H), 0.77 - 0.81 (m, 2H), 1.35 - 1.46 (m, 4H), 1.88 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 3.74 - 3.96 (m, 3H), 4.86 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H). 511
B4-1-1-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.89 (br s, 1H), 5.67-5.63 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.23 (br s, 1H), 3.01 (dd, J = 28.8, 16.4 Hz, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.69 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 4H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.79-0.69 (m, 4H). 511 IF (CO2:EtOH:DEA=60:40:0.3)
B4-1-1-2
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.87 (br s, 1H), 5.62 (br s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.16 (br s, 1H), 3.00 (dd, J = 28.4, 16.4 Hz, 2H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 4H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.79-0.69 (m, 4H). 511 IF (CO2:EtOH:DEA=60:40:0.3)
B4-1-2-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (br s, 1H), 5.62-5.55 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.97-2.95 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 5H), 1.29-1.25 (m, 4H), 0.77-0.69 (m, 4H). 511 ID (CO2:EtOH=60:40)
B4-1-2-2 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.97 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (br s, 1H), 5.62-5.59 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 5H), 1.29-1.25 (m, 4H), 0.77-0.69 (m, 4H). 511 ID (CO2:EtOH=60:40)
B4-2-1-1
 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.83 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 3.66-3.57 (m, 2 H), 3.06-3.03 (m, 2 H), 2.93-2.90 (m, 1 H), 2.79-2.76 (m,1 H), 2.69-2.66(m, 1 H), 2.41-2.32 (m, 2 H), 1.77-1.72 (m, 1 H) 1.38-1.29 (m, 2 H), 0.94 (s, 3 H), 0.80-0.79 (m, 2 H), 0.71-0.70 (m, 2 H). 511 IA (Hex:EtOH:DEA=60:40:0.3)
B4-2-1-2

 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.85 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 3.67-3.58 (m, 2 H), 3.07-3.03 (m, 2 H), 2.94-2.91 (m, 1 H), 2.79-2.75 (m,1 H), 2.68-2.65(m, 1 H), 2.40-2.28 (m, 2 H), 1.77-1.76 (m, 1 H) 1.38-1.30 (m, 2 H), 095 (s, 3 H), 0.82-0.79 (m, 2 H), 0.74-0.72 (m, 2 H). 511 IA (Hex:EtOH:DEA=60:40:0.3)
C4-1-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.50-5.55 (m, 2H), 5.04-5.06 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.17 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.02-3.13 (dd, J = 26.8, 16.4 Hz, 2H), 2.90-2.97 (m, 2H), 2.56-2.64 (m, 2H), 2.29-2.33 (m, 1H), 1.49-1.52 (m, 2H), 0.77-0.82 (m, 2H), 0.73-0.75 (m, 2H). 527 IF (Hex:EtOH:DEA=60:40:0.3)
C4-1-2
 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.52 (s, 1), 5.08 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.22 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.03-4.07 (m, 1H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.06-3.17 (m, 2H), 2.94-3.01 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.32-2.36 (m, 1H), 1.49-1.57 (m, 2H), 0.81-0.92 (m, 2H), 0.71-0.81 (m, 2H). 527 IF (Hex:EtOH:DEA=60:40:0.3)
C4-2-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.53-5.56 (m, 2H), 5.20 (br, 1H), 5.00-5.04 (m, 1H), 4.84-4.93 (dd, J = 20.0, 16.8 Hz, 2H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.98-4.04 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 1H), 3.67-3.70 (m, 1H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.02-3.13 (dd, J = 27.2, 16.4 Hz, 2H), 2.93-2.97 (m, 1H), 2.56-2.64 (dd, J = 20.4, 12.4 Hz, 2H), 2.28-2.35 (m, 1H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.23-1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 583 IG (Hex:EtOH=60:40)
C4-2-2
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.53-5.57 (m, 2H), 5.21 (br, 1H), 5.00-5.05 (m, 1H), 4.83-4.93 (dd, J = 20.0, 16.4 Hz, 2H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.98-4.04 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 1H), 3.67-3.70 (m, 1H), 3.53-3.58 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 2H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.02-3.13 (dd, J = 26.8, 16.4 Hz, 2H), 2.93-2.97 (m, 1H), 2.56-2.64 (dd, J = 20.0, 10.4 Hz, 2H), 2.28-2.35 (m, 1H), 1.49-1.54 (m, 2H), 1.23-1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 583 IG (Hex:EtOH=60:40)
D5-1-1-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.84 (dd, J = 22.0, 16.0 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.60-3.49 (m, 3H), 3.35 (brs, 1H), 3.15 (dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.45 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 501 IG (Hex:EtOH=50:50)
D5-1-1-2
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 5.32 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.84 (dd, J = 22.0, 16.8 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.58-3.52 (m, 3H), 3.32 (brs, 1H), 3.15 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.44 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 501 IG (Hex:EtOH=50:50)
D5-1-2-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 5.63 (br s, 1H), 5.26 (br s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.22 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 3H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 501 IE (Hex:EtOH=50:50)
D5-1-2-2 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (br s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.21 (br s, 2H), 4.83(s, 2H), 3.86-3.81(m, 1H), 3.73 (br s, 1H), 3.54 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.20 (dd, J = 14.8 snd 6.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 26.4, 16.4 Hz, 2H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.47-1.44 (m, 1H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 501 IE (Hex:EtOH=50:50)
D5-2-1-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (br s, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.23 (br s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.73 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.17 (dd, J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.75-1.68 (m, 2H), 0.79-0.72 (m, 4H). 513 IG (Hex:EtOH:DEA=60:40:0.3)
D5-2-1-2 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 5.59 (br s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.86 (dd, J = 24.0, 16.0 Hz, 2H), 3.84 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.23(dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 25.2, 16.8 Hz, 2H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 3H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.46 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 0.80-0.71 (m, 4H). 513 IG (Hex:EtOH:DEA=60:40:0.3)
D5-2-2-1 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (br s, 1H), 5.47 (br s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.17 (dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.75-1.66 (m, 2H), 0.79-0.72 (m, 4H). 513 IG (Hex:EtOH:DEA=70:30:0.3)
D5-2-2-2 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 5.18 (br s, 1H), 4.86 (dd, J = 24.0, 16.0 Hz, 2H), 3.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.23(dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 25.2, 16.4 Hz, 2H), 2.93-2.89(m, 1H), 2.82-2.70 (m, 3H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 0.79-0.71 (m, 4H). 513 IG (Hex:EtOH:DEA=70:30:0.3)
D5-3-1-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 6.94 (br s, 1H), 5.59 (br s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 519 IF (Hex:EtOH:DEA=60:40:0.3)
D5-3-1-2
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 6.94 (br s, 1H), 5.56 (br s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.4 Hz, 3H). 519 IF (Hex:EtOH:DEA=60:40:0.3)
D5-3-2-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 4H), 5.60 (br s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 3H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 519 IF (Hex:EtOH:DEA=70:30:0.3)
D5-3-2-2
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 4H), 5.67 (br s, 1H), 5.30-5.23 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 519 IF (Hex:EtOH:DEA=70:30:0.3)
D5-4"
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.65 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 4H), 2.81 (bs, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.45 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 599
D5-5-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 3H), 6.93 (b.s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 3.55 (b.s, 1H), 3.31 (b.s, 1H), 3.17 (dd, J = 14.4, 5.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.91 (dq, J = 6.4, 3.0 Hz, 1H), 2.78 (b.s, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.45 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 0.86 - 0.78 (m, 2H), 0.77 - 0.72 (m, 2H). 543 Lux A2 (EtOH:CO2=45:55)
D5-5-2
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 3H), 3.40 - 3.26 (m, 2H), 2.60 - 2.40 (m, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 1.64 - 1.42 (m, 2H), 0.80 - 0.63 (m, 4H). 543 Lux A2 (EtOH:CO2=45:55)
D5-6" 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.63 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.88 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.47 (ddt, J = 16.8, 10.7, 6.0 Hz, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.81 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 1.62 - 1.41 (m, 3H), 0.78 - 0.65 (m, 4H). 611
D5-7"
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (dt, J = 4.1, 2.2 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.05 (brs, 1H), 6.51 (brs, 1H), 5.34 (brd, J = 6.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.45 (m, 4.5H), 3.41 (s, 2H), 3.13 (dd, J = 14.5, 5.8 Hz, 1H), 2.83 (m, 0.5H), 2.70 (d, J = 10.6 Hz, 0.5H), 2.53-2.35 (m, 2H), 2.15 (dt, J = 10.6, 5.2 Hz, 0.5H), 2.02 (t, J = 10.5 Hz, 0.5H), 1.82 - 1.49 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 578
D5-7-1
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (dt, J = 4.1, 2.2 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.05 (brs, 1H), 6.51 (brs, 1H), 5.34 (brd, J = 6.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.45 (m, 4.5H), 3.41 (s, 2H), 3.13 (dd, J = 14.5, 5.8 Hz, 1H), 2.83 (m, 0.5H), 2.70 (d, J = 10.6 Hz, 0.5H), 2.53-2.35 (m, 2H), 2.15 (dt, J = 10.6, 5.2 Hz, 0.5H), 2.02 (t, J = 10.5 Hz, 0.5H), 1.82 - 1.49 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 578 IC (CO2:EtOH = 60:40)
D5-7-2 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (dt, J = 4.1, 2.2 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.05 (brs, 1H), 6.51 (brs, 1H), 5.34 (brd, J = 6.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.45 (m, 4.5H), 3.41 (s, 2H), 3.13 (dd, J = 14.5, 5.8 Hz, 1H), 2.83 (m, 0.5H), 2.70 (d, J = 10.6 Hz, 0.5H), 2.53-2.35 (m, 2H), 2.15 (dt, J = 10.6, 5.2 Hz, 0.5H), 2.02 (t, J = 10.5 Hz, 0.5H), 1.82 - 1.49 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 578 IC (CO2:EtOH = 60:40)
D5-8" 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (dt, J = 4.0, 2.3 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.49 (brs, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.84 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 0.5H), 3.42 (s, 2H), 3.17 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 1.5H), 2.71 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.17 (t, J = 9.0 Hz, 0.5H), 2.03 (t, J = 10.4 Hz, 0.5H), 1.81 - 1.51 (m, 2H), 0.88 - 0.63 (m, 4H). 590
D5-9"
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.50 - 6.44 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.5, 4.9 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 14.5, 6.1 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1H), 2.57 (td, J = 11.4, 3.4 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 0.84 - 0.79 (m, 2H), 0.77 - 0.70 (m, 2H). 529
D5-10"
 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 5.35 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.74 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 0.82 - 0.77 (m, 2H), 0.76 - 0.71 (m, 2H). 463
E6-1
 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.85 ( d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.92-2.88 ( m, 1H), 2.65-2.51 (m, 4H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H), 0.70-0.67 (m, 2H). 496
F2-1 ND 417
F2-2 ND 471
F2-3 ND 471
F2-4 ND 485
F2-5 ND 431
F2-6 ND 451
F2-7 ND 487
F2-8 ND 428
F2-9 ND 513
F2-10 ND 511
F2-11 ND 456
F2-12 ND 455
F2-13 ND 469
F2-14 ND 499
F2-15 ND 465
F2-16 ND 515
F2-17 ND 499
F2-18 ND 428
F2-19 ND 434
F2-20 ND 469
F2-21 ND 471
F2-22 ND 487
F2-23 ND 465
Figure pct00637
생물학적 평가
ROR
Figure pct00638
Reporter 분석(Gal4 분석이라고도 함)을 사용하여 화합물의 활성을 평가하였다. Gal4 및 Th17 분석(또 다른 적합한 분석)은 둘 다 분석된 화합물의 기능적 활성을 모니터링하는 세포 기반 분석이다.
개시된 화합물의 활성은 또한 활성화된 PBMC 분석에서 IL-17A 분비를 사용하여 평가하였다.
본원에 개시된 화합물은 또한 마우스 생체내 약력학 모델(항-CD3-유도 혈장 IL-17A)에서 평가하였다.
또한, 본원에 개시된 화합물은 다양한 마우스 질환 모델, 예를 들어, 콜라겐 유발 관절염(CIA) 모델(류마티스 관절염 동물 모델) 및 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델(다발성 경화증 동물 모델)에서 평가될 수 있다.
RORg 리포터 분석법(Gal4)
HEK293 세포주는 2개의 플라스미드(하나는 갈락토스 반응성 전사 인자(Gal4)에 융합된 RORg 리간드 결합 도메인이 있고 다른 하나는 루시퍼라제 리포터 유전자 및 Gal 결합 부위(UAS)가 있음)로 일시적으로 공동 형질감염된다. 발광 측정을 통해 이 구성으로 세포 시스템에서 RORγ 활성을 판단할 수 있다.
RORγ 리포터 세포 현탁액을 플레이트에 분배하고 37℃ 및 5% CO2에서 2시간 배양하였다. 배지 제형은 10% 열 불활성화 FBS(Sigma-Aldrich), 비필수 아미노산(Sigma-Aldrich), 2 mM Glutamax(Gibco), 및 100 U/mL 페니실린(Sigma-Aldrich)이 보충된 DMEM/F-12 배지(Gibco)로 구성하였다. 화합물의 용량-반응 곡선을 100% DMSO에서 준비하고 배양 배지에서 추가로 100배 희석하였다. 화합물 용액을 세포가 포함된 플레이트(최종 DMSO 농도 0.1%)에 첨가하고 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이팅하였다. 루시퍼라제 검출 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 상대 광 단위(RLU)를 플레이트 판독 조도계를 사용하여 각각의 분석 웰로부터 정량화하였다.
평균 RLU ± S.D. 값을 모든 처리 세트에 대하여 계산하고, 이어서 각 테스트 화합물에 대한 RORγ 활성 감소 백분율을 계산하였다. 다음의 공식을 사용하였다: 활성 = 100 * [1 - [x 시험 화합물/평균 비히클], 이론적 최소 감소(0% 감소). 모든 실험에 대해, 활성 값을 화합물 농도에 대해 하나의 단일 플롯에서 플로팅하고 4개 파라미터 로지스틱 곡선으로 조정하여 95% 신뢰 구간으로 절대 EC50 값을 얻었다. 이러한 계산은 X-204 모델 곡선을 사용하여 Excel Fit 소프트웨어에서 수행하였다.
RORg Reporter(Gal4) 분석 결과를 아래 표 2에 나타내었다.
RORγ 리포터 분석(Gal4)
특허 실시예 EC50 (nM) 특허 실시예 EC50 (nM) 특허 실시예 EC50 (nM)
A7-01 0.9 A7-27-1 ND A7-81 5.3
A7-01-1 1.3 A7-27-2 ND A7-82 8.1
A7-01-2 1.5 A7-28 20.5 A7-83 >1000
A7-02 76 A7-28-1 42 A7-84 301
A7-03-1 44 A7-28-2 75 A7-85 7.9
A7-03-2 ND A7-29 ND A7-86 9.4
A7-04-1 28 A7-29-1 35 A7-87 181
A7-04-2 89 A7-29-2 70 B4-1-1-1 55
A7-05-1 4 A7-30 >1000 B4-1-1-2 5.1
A7-05-2 14 A7-31 29 B4-1-2-1 42
A7-06-1 44 A7-32 34 B4-1-2-2 170
A7-06-2 4 A7-33 ND B4-2-1-1 7.5
A7-07-1 49 A7-34 90 B4-2-1-2 8.6
A7-07-2 93 A7-35 310 C4-1-1 5.3
A7-07-3 21 A7-36 860 C4-1-2 4.3
A7-07-4 170 A7-37 670 C4-2-1 ND
A7-08 15 A7-38 590 C4-2-2 ND
A7-09 44 A7-39 37 D5-01-1-1 0.9
A7-10 3.3 A7-40 5.5 D5-01-1-2 9.6
A7-11 72 A7-41 27 D5-01-2-1 ND
A7-12 150 A7-42 18 D5-01-2-2 ND
A7-13 230 A7-43 11 D5-02-1-1 1.2
A7-14 15 A7-44 24 D5-02-1-2 61
A7-14-1 8.3 A7-45 46 D5-02-2-1 1.9
A7-14-2 21 A7-46 >1000 D5-02-2-2 180
A7-15 160 A7-47 >1000 D5-03-1-1 1.6
A7-15-1 51 A7-48 17 D5-03-1-2 9.3
A7-15-2 310 A7-49 168 D5-03-2-1 ND
A7-16 19 A7-50 8.1 D5-03-2-2 ND
A7-16-1 25 A7-51 2.4 D5-04 5.5
A7-16-2 22 A7-52 42 D5-05-1 5.8
A7-17 ND A7-53 >1000 D5-05-2 29
A7-17-1 40 A7-54 0.6 D5-06 16
A7-17-2 95 A7-54-1 3.8 D5-07 4.5
A7-18 130 A7-54-2 2.5 D5-07-1 2.9
A7-18-1 140 A7-55 4.7 D5-07-2 71
A7-18-2 82 A7-56 5.3 D5-08 6.1
A7-19 42 A7-57 7.9 D5-09 18
A7-19-1 40 A7-58 13 D5-10 >1000
A7-19-2 27 A7-59 14 E6-1 150
A7-20 26 A7-60 19 F2-01 ND
A7-20-1 35 A7-61 >1000 F2-02 ND
A7-20-2 32 A7-62 1.8 F2-03 99
A7-21 12 A7-63 3.4 F2-04 ND
A7-21-1 9.3 A7-64 73 F2-05 ND
A7-21-2 13 A7-65 5.8 F2-06 350
A7-22 4 A7-66-1 26 F2-07 30
A7-22-1 4.9 A7-66-2 88 F2-08 700
A7-22-2 3.4 A7-67 43 F2-09 ND
A7-23 81 A7-68 20 F2-10 ND
A7-23-1 81 A7-69 2.7 F2-11 ND
A7-23-2 100 A7-70 8.8 F2-12 ND
A7-24 120 A7-71 3.9 F2-13 ND
A7-24-1 ND A7-72 52 F2-14 ND
A7-24-2 ND A7-73 99 F2-15 ND
A7-25 330 A7-74 12 F2-16 ND
A7-25-1 630 A7-75 13 F2-17 ND
A7-25-2 320 A7-76 6.6 F2-18 ND
A7-26 17 A7-77 73 F2-19 ND
A7-26-1 27 A7-78 65 F2-20 ND
A7-26-2 8.5 A7-79 164 F2-21 ND
A7-27 540 A7-80 53 F2-22 ND
F2-23 ND
상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 개시의 플루오로피리미딘 유도체는 RORg Reporter(Gal4) 분석 전반에 걸쳐 유익한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
일 구현예에 따르면, ROR
Figure pct00639
리포터 분석(Gal4)에서 EC50이 1000 nM 미만인 값을 갖는 화합물이 본원에 개시되어 있다.
다른 바람직한 구현예에 따르면, ROR
Figure pct00640
리포터 분석(Gal4)에서 EC50이 500 nM 미만인 값을 갖는 화합물이 본원에 개시되어 있다.
보다 바람직한 다른 구현예에 따르면, ROR
Figure pct00641
리포터 분석(Gal4)에서 EC50가 100 nM 미만인 값을 갖는 화합물이 본원에 개시되어 있다.
Th17 분석(다른 적합한 분석)
제조업자가 지시한 바와 같이 Ficoll paque PLUS 키트(GE Healthcare, cat no 17-1440-02)를 사용하여 건강한 인간 지원자의 버피 코트에서 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 단리하였다. 나이브 CD4+ T 세포를 나이브 CD4+ T 셀 키트, 인간(Milteny Biotec, cat no 130-094-131)을 사용하여 단리하였다. 제조업체의 프로토콜을 다음과 같이 수정하였다: 1) Biotin-Antibody Cocktail 및 Anti-Biotin MicroBeads와의 배양을 30분으로 연장하고, 2) 세포를 Miltenyi 완충액 40 mL로 세척하였다. 전체 분화 동안 테스트 화합물(또는 비히클, 대조군용 0.1% DMSO)과 5 μg/ml 항-CD28(BD Pharmingen), 10 ng/ml IL-2(R&D Systems), 2.5 ng/ml TGFβ-1(R&D Systems), 20 ng/ml IL-1β(R&D Systems), 20 ng/ml IL-6(R&D Systems), 30 ng/ml IL-23(R&D Systems), 2.5 μg/ml 항-IL-4(R&D Systems), 및 1μg/ml 항-IFNγ(R&D Systems)을 포함하는 항-CD3(BD Pharmingen, 5 μg/ml) 코팅된 96웰 플레이트(400,000 세포/웰, 160 μl RPMI 1640 + 10 % 소태아혈청)에서 Th17 세포의 분화 시험 화합물을 배지에서 1000배 희석된 삼중으로 테스트하였다(최종 DMSO 농도는 0.1%). 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 7일 동안 배양하고 2-플루오로-4'-[[4-(4-피리디닐메틸)-1-피페라지닐]메틸]-α,α-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-메탄올(SR2211 Calbiochem, Cat. No. 557353)을 양성 대조군으로 사용하였다. 음성 대조군으로서, 세포를 5 μg/ml 항-CD28(BD Pharmingen), 10 ng/ml IL-2(R&D Systems), 2 μg/ml 항-IL4(R&D Systems), 및 2 μg/ml 항-IFNγ(R&D Systems)을 사용하여 Th0로 분화시켰다. 상청액 중 IL-17 수준을 ELISA(R&D Systems)로 측정하였다. 하기 표 3을 참조한다.
실시예 EC50 (nM)
A7-3-1 83
활성화된 PBMC에서 IL-17A 분비
건강한 인간 지원자의 헤파린 처리 전혈은 인간 연구에 대한 지역 윤리 심사 위원회(Hospital de Sant Pau, Barcelona, Spain)의 승인 하에 Hospital de Sant Pau(바르셀로나)에서 공급되었다. 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 Ficoll-Paque(GE Healthcare)를 사용하여 밀도 구배 원심분리로 건강한 인간 지원자로부터 단리하였다. PBMC를 10% 열 불활성화 소태아혈청(Sigma-Aldrich), 2 mM L-글루타민(Gibco), 20 mM Hepes(Gibco), 및 100 U/mL 페니실린(Sigma-Aldrich)를 포함하는 RPMI 1640 배지(Sigma-Aldrich)로 구성된 세포 배양 배지에 현탁시켰다. 세포를 384웰 플레이트(DiscoverX)에 웰당 40,000개 세포로 시딩하고 37℃ 및 5% CO2에서 2시간 동안 배양하였다.
화합물의 용량-반응 곡선을 100% DMSO에서 5배 연속 희석(10 농도)을 사용하여 준비하고 배양 배지에서 추가로 100배 희석하였다. 화합물 용액(5 μL)을 세포가 포함된 플레이트(최종 DMSO 농도 0.1%)에 첨가하고 30분 동안 인큐베이팅하였다. 이어서, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 48시간 동안 CD3/CD28 Dynabeads(ThermoFisher, 비드 대 세포 비율 1:1)로 자극하였다.
상청액의 IL-17A 수준은 hIL17A QBeads(Intellicyt)를 사용한 면역분석과 제조업체의 지침에 따라 iQue 유세포 분석기의 형광 분석으로 판단하였다. IL-17A 분비 억제는 다음 공식을 사용하여 계산하였다: 억제 =100 * [1 - [(x - 평균 기저 조건)/(평균 최상위 조건 - 평균 기저 조건)]]. 활성화된 DMSO 처리된 세포를 최상위 조건으로 사용하고 활성화된 GNE09461(10 μM) 처리된 세포를 기저 조건으로 사용하였다. 억제 값을 화합물 농도에 대해 플로팅하고 4개 파라미터 로지스틱 곡선으로 조정하여 95% 신뢰 구간으로 절대 EC50 값을 얻었다.
활성화된 PBMC에서 IL-17A 분비
특허 실시예 IC50 (nM) 특허 실시예 IC50 (nM)
A7-01 8.7 A7-57 39
A7-01-1 6.3 A7-60 87
A7-01-2 2.7 A7-62 7.2
A7-02 58 A7-63 2.3
A7-09 190 A7-65 12
A7-10 17 A7-66-1 18
A7-11 200 A7-66-2 210
A7-14 28 A7-68 21
A7-14-1 38 A7-69 3.1
A7-14-2 110 A7-70 12
A7-21 80 A7-74 23
A7-26-2 29 A7-75 18
A7-28 120 A7-76 92
A7-28-1 62 A7-77 440
A7-28-2 81 A7-78 70%@10 uM
A7-31 180 A7-81 120
A7-32 220 A7-82 150
A7-40 7.7 A7-85 120
A7-42 200 A7-86 55
A7-43 35 D5-01-1-1 1.9
A7-44 74 D5-01-1-2 24
A7-45 80 D5-03-1-1 3
A7-50 40 D5-04 1
A7-51 7.3 D5-05-1 23
A7-52 130 D5-05-2 200
A7-54 5.6 D5-07 2.5
A7-54-1 9.8 D5-08 2.7
A7-54-2 6.2
A7-55 4.9
A7-56 66%@10 uM
상기 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 본 개시의 플루오로피리미딘 유도체는 활성화된 PBMC 분석에서, IL-17A 분비는 전반적으로 유익한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
일 구현예에 따르면, 활성화된 PBMC 분석 IL-17A 분비에서 IC50이 500 nM 미만인 값을 갖는 화합물이 본원에 개시되어 있다.
다른 바람직한 구현예에 따르면, PBMC 분석 IL-17A 분비에서 IC50이 200 nM 미만인 값을 갖는 화합물이 본원에 개시되어 있다.
보다 바람직한 다른 구현예에 따르면, PBMC 분석 IL-17A 분비에서 IC50이 100 nM 미만인 값을 갖는 화합물이 본원에 개시되어 있다.
보다 바람직한 다른 구현예에 따르면, PBMC 분석 IL-17A 분비에서 IC50가 50 nM 미만인 값을 갖는 화합물이 본원에 개시되어 있다.
마우스의 항-CD3 모델에서 생체내 IL-17A 유도
수컷 C57BL/6JRj 마우스(7주령)를 Janvier Labs에서 구입하여 연구기간 동안 Almirall의 동물 시설에 수용하였다. 동물을 22℃ ± 2℃, 55% ± 10% 상대 습도 및 12시간:12시간 명암 주기의 새로운 환경에서 5일 동안 조건화되도록 하였다. 동물은 연구의 전체 과정 동안 물과 정제되지 않은 사료(2014 Teklad Global 14% Protein Rodent Maintenance Diet, Envigo)에 자유롭게 접근 가능한 폴리카보네이트 케이지에 수용하였다. 동물 관리는 유럽 위원회 지침 2010/63/EU와 카탈로니아 및 스페인 법률에 따라 수행하였다. 모든 절차는 ARRIVE 지침(Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments)에 따라 Almirall 동물 실험 윤리 위원회(스페인 바르셀로나)의 승인을 받아 수행하였다.
0시간(0일차) 및 48시간(3일차) 시점에서 7.5 μg의 항-CD3e(Pharmingen BD의 Clone 145-2C11)를 마우스에 복강내 주사하였다. 비-유도군에는 항-CD3e 대신 PBS를 주사하였다. 연구 종료 시(항-CD3e 주사 후 4시간), 동물을 이소플루오란(Baxter)으로 마취하고 0.5~1 mL 혈액 샘플을 헤파린 처리된 튜브에 심장천자로 채취하였다. 플라즈마 샘플은 후속 분석을 위해 -80℃에서 보관되었다.
시험 화합물을 멸균 0.5% 메틸셀룰로스 0.1% 트윈-80 용액(체중의 10 mL/kg)에 새로 현탁시켰다. 선택된 투여량 및 체중에 따라 경구 위관영양법으로 투여되는 화합물; 대조군 동물은 동일한 용량의 비히클을 받았다. 치료는 0일차부터 3일차까지 매일 2회 제공되었으며, 마지막 투여는 항-CD3e 주사 1시간 전에 수행하였다.
IL-17A의 혈장 수준은 제조업체의 지침에 따라 ELISA(R&D Systems)으로 측정하였다. 결과는 다음 공식을 통해 비-유도군과 항-CD3e-유도군 간의 차이에 대한 혈장 IL-17A 감소의 백분율로 계산하였다. 억제 = 100 * [1 - [(x - 비-유도 평균)/(대조 비히클 평균 - 비유도 평균)]]. 각 치료에 대한 IL-17A 억제는 각 치료군의 평균 ± S.E.M으로 명시될 수 있다. 데이터의 통계적 분석은 일원 분산 분석(one-way ANOVA)에 이어 적절한 경우 Dunnett의 다중 비교 테스트로 수행되었다. 차이는 p가 0.05 이하일 때 유의미한 것으로 간주되었다.
결과:
화합물 3 mg/kg에서 IL-17A(%)의 억제
A7-1-1 80%
D5-1-1-1 92%
D5-3-1-1 93%
콜라겐 유도 관절염(CIA)의 연구
콜라겐 유도 관절염은 시험 화합물의 효능을 평가하는 데 사용되는 류마티스 관절염의 동물 모델이다. Washington Biotechnology Inc.(Baltimore)의 수컷 DBA/1J 마우스(Jackson Laboratories) 꼬리 기저부에 50 μl의 소 콜라겐/완전 Freund 보조제 에멀젼을 피하 주사하여 CIA 유도하였다. 21일 후, 콜라겐/불완전 Freund 보조제 에멀젼 50 μl를 추가로 피하 주사하여 마우스를 추가로 부스팅하였다. 치료를 위해, 화합물 또는 비히클(MilliQ 물 중 2% DMSO, 10% HP-β-CD)을 CIA 유도(예방적 설정) 당일부터 또는 질환 개시 후(27일차, 치료 환경에서) 3, 10, 30 mg/kg에서 선택된 다양한 용량으로 1일 2회 경구 투여하였다. 치료는 41일차까지 지속되었으며 동물은 매주 3회 점수를 매겼다. 각 발에 점수를 매기고 4가지 점수 모두의 합계를 관절염 지수(AI)로 기록하였다. 최대 가능 AI는 16이었다. 0 = 관절염의 가시적 효과 없음; 1 = 한 자리의 부종 및/또는 홍반; 2 = 2개 관절의 부종 및/또는 홍반; 3 = 2개 초과의 관절의 부종 및/또는 홍반; 4 = 사지 변형 및 관절 강직을 포함하는 전체 발 및 손가락의 중증 관절염. 각 치료에 대한 관절염 지수는 각 치료군에 대한 평균 점수 +/- S.E.M으로 명시될 수 있다.
예를 들어, 화합물 A7-1-1의 투약(@ 3 mpk p.o. b.i.d.)은 항-IL-17A 항체에 비해 AI가 74% 감소하였고, 화합물 A7-14-1의 투약(@ 10 mpk p.o. b.i.d.)은 항-IL-17A 항체에 비해 AI가 80% 감소하였다.
요약하면, 본원에 개시된 화합물은 적어도 ROR
Figure pct00642
의 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 본원에 개시된 화합물은 활성이다(예를 들어, Gal4가 1000 nM 미만, 예를 들어, 500 nM 미만, 예를 들어, 100 nM을 가짐). 또한 특성 비교 연구에서, 본원에 개시된 화합물은 전술한 고효능 화합물과 비교하여 LogP 및/또는 LogD의 감소로 인해 나타나는 개선된 친유성을 나타내었다(예를 들어, 표 5a 내지 5c 참조). 전반적으로 화합물은 개선된 LipE(약물 유사성을 평가하기 위해 의약 화학 및 약물 설계에 사용되는 지정된 화합물의 효능 및 친유성을 연결하는 파라미터), LiPE = -log (EC50) - cLogP를 나타낸다. 해당 표에서 모든 수(Gal4 활성 제외)가 계산된다; 방법은 컬럼 타이틀에 표시된다.
[표 5a]
실시예 ROR
Figure pct00643
Gal4 분석 		화합물 수 ALogP
Canvas1 		LipE
Canvas1
본원에 개시된 화합물 EC50 < 100 nM 121 2.72 5.09
WO2016020288에 개시된 화합물 EC50 < 100 nM1 352 4.62 3.02
[표 5b]
실시예 ROR
Figure pct00644
Gal4 분석		 화합물 수 ALogP
Canvas1 		LipE
Canvas1
본원에 개시된 화합물 EC50 < 500 nM 137 2.66 4.96
WO2016020288에 개시된 화합물 EC50 < 500 nM1 593 4.6 2.61
[표 5c]
실시예 ROR
Figure pct00645
Gal4 분석(0.1 및/또는 1 uM에서 억제율(%)을 기준으로 함)		 화합물 수 ALogP
Canvas1
WO2016020288에 개시된 화합물 EC50 < 100 nM 614 4.63
WO2016020288에 개시된 화합물 EC50 < 500 nM1 1055 4.66
1 "화합물 수"를 기준으로 한 평균값
2 WO2016020288에 개시된 Gal4 실시예 A2; A3; A6; A7; A49; A53; A59; A61; A62; A63; A64; A69; A73; A75; A76; A78; A81; A83; A85; A89; A91; A97; A98; A101; A102; A104; A110; A167; A168; A169; A171; A165; A174; A175; T1.
3 (2)에 추가하여, WO2016020288에 개시된 Gal4 실시예 A9; A58; A60; A65; A66; A67; A74; A77; A80; A82; A88; A103; A107; A108; A109; A111; A112; A114; A115; A170; A172; A176; A179; X.
4 WO2016020288에 개시된 <100 범위의 Gal4 실시예: A2; A3; A6; A7; A49; A53; A59; A61; A62; A63; A64; A69; A73; A75; A76; A78; A81; A83; A85; A89; A91; A97; A98; A101; A102; A104; A110; A167; A168; A169; A171; A165; A174; A175; T1; A8; A11; A14; A18; A22; A24; A25; A26; A28; A29; A30; A31; A35; A36; A37; A39; A41; A44; A54; A57; A128; A147; A158; A160; A161; A163. 5 WO2016020288에 개시된 <500 범위의 Gal4 실시예: A2; A3; A6; A7; A49; A53; A59; A61; A62; A63; A64; A69; A73; A75; A76; A78; A81; A83; A85; A89; A91; A97; A98; A101; A102; A104; A110; A167; A168; A169; A171; A165; A174; A175; T1; A9; A58; A60; A65; A66; A67; A74; A77; A80; A82; A88; A103; A107; A108; A109; A111; A112; A114; A115; A170; A172; A176; A179; X; A8; A11; A14; A18; A22; A24; A25; A26; A28; A29; A30; A31; A35; A36; A37; A39; A41; A44; A54; A57; A128; A147; A158; A160; A161; A163; A1; A5; A12; A13; A15; A19; A23;A 27; A32; A33; A34; A38; A95; A105; A106; A120; A143; A159; A162; A181.
표 5a 및 b에서 비교하는 데 사용된 ROR
Figure pct00646
Gal4 데이터는 나열된 화합물에 대해 생성된 Gal4 데이터를 기반으로 한다(WO2016020288에서는 데이터를 사용할 수 없음). 표 5a 및 b에 사용된 화합물을 제외하고, Gal4 데이터가 억제율(%)로만 존재했기 때문에 LipE는 표 5c에 기록되지 않았다. 상기 표 5a 내지 5c와 관련하여, 표 6 내지 11은 본 개시의 화합물과 구조적 유사성 및 관련성이 있는 것으로 간주되는 공지된 화합물 간의 비교를 나타낸다.
ALogP 수치는 Canvas로 계산된다. ((1) WO2016020288, (2) 본원의 표 2).
구조
Figure pct00647
Figure pct00648
Figure pct00649
Figure pct00650
Figure pct00651
Ex. No A7-5-1 A7-6-2 A7-1-1 C4-1-2 D5-2-2-1
Gal4
분석		 EC50 < 100 nM (2) EC50 < 100 nM (2) EC50 < 100 nM(2) EC50 < 100 nM (2) EC50 < 100 nM (2)
ALogP Canvas 3.82 3.98 2.88 2.19 2.00
구조
Figure pct00652
Figure pct00653
Figure pct00654
Figure pct00655
Figure pct00656
Ex. No 실시예 A2(1) 실시예 A11(1) 실시예 A95(1) 실시예 A7(1) 실시예 A44(1)
Gal4
분석		 EC50 < 100 nM (1) EC50 < 100 nM (1) EC50 < 500 nM (1) EC50 < 100 nM (1) EC50 < 100 nM (1)
ALogP Canvas 4.92 4.28 4.37 4.07 4.75
ALogP 수치는 Canvas로 계산된다. ((1) WO2016020288, (2) 본원의 표 2).
구조
Figure pct00657
Figure pct00658
Figure pct00659
Figure pct00660
Ex. No A7-56 F2-7 실시예 A102(1) 실시예 A128(1)
Gal4
분석		 EC50 < 100 nM (2) EC50 < 100 nM (2) EC50 < 100 nM (1) EC50 < 100 nM (1)
ALogP
Canvas		 4.05 3.57 6.09 5.60
ALogP 수치는 Canvas로 계산된다. ((1) WO2016020288, (2) 본원의 표 2).
구조
Figure pct00661
Figure pct00662
Ex. No A7-34 실시예 A3(1)
Gal4 분석 EC50 < 100 nM (2) EC50 < 100 nM (1)
ALogP Canvas 4.22 5.29
ALogP 수치는 Canvas로 계산된다. ((1) WO2016020288, (2) 본원의 표 2).
구구조
Figure pct00663
Figure pct00664
Figure pct00665
Figure pct00666
Figure pct00667
Ex. No A7-3-1 A7-52 A7-14-1 A7-9 실시예 A85(1)
Gal4 분석 EC50 < 100 nM (2) EC50 < 100 nM (2) EC50 < 100 nM (2) EC50 < 100 nM (2) EC50 < 100 nM (1)
ALogP Canvas 3.04 2.09 1.94 1.64 3.98
ALogP 수치는 Canvas로 계산된다. ((1) WO2016020288, (2) 본원의 표 2).
구조
Figure pct00668
Figure pct00669
Figure pct00670
Figure pct00671
Ex. No A7-45 A7-28-2 A7-11 실시예 A83(1)
Gal4 분석 EC50 < 100 nM (2) EC50 < 100 nM (2) EC50 < 100 nM (2) EC50 < 100 nM (1)
ALogP Canvas 2.3 2.16 1.86 4.19
ALogP 수치는 Canvas로 계산된다.
구조
Figure pct00672
Figure pct00673
Ex. No A7-17-1 실시예 A98(1)
Gal4 분석 EC50 < 100 nM (2)
EC50 < 100 nM (1)
ALogP Canvas 1.20 3.24
(1) WO2016020288, (2) 본원의 표 2
ALogP 및 LipE는 Schrφdinger 소프트웨어 제품군, Release 2019-1의 일부인 Canvas를 사용하여 계산된다.언급된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은 따라서 RORg의 개선된 조절제일 수 있다(예를 들어, RORg 수용체의 리간드 결합 도메인(LBD)의 소수성 결합 부위에 대한 매력적인 상호작용(예를 들어, 높은 결합 능력)을 갖고 위에서 논의된 바와 같이 개선된 물리적 화학적 특성을 가짐).
또한, 본원에 개시된 화합물은 생체내 유용성을 가지며, 결과적으로 염증, 대사, 및 자가면역 질환 또는 이의 증상을 치료하는 데 유용할 수 있음이 밝혀졌다.

Claims (163)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00674
    ,
    이의 입체 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 입체 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염(상기 식에서,
    Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 N 또는 CR8이고;
    R은 수소, C1-6 알킬, 및 C1-4 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R0a 및 R0b는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알킬, CN, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a 및 R1b는 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C(=O)OH, C(=O)NH2, C(=O)O-C1-4 알킬, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 하이드록시할로알킬, C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, 치환 또는 비치환 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C3-7 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-4 시클로알킬을 형성하고;
    R6은 수소, CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 하이드록시할로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 하이드록실, CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, 하이드록실, CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R7이 수소이고 존재하는 각각의 R8이 수소이면, R6은 CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 하이드록시할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    치환되는 경우, 헤테로알리시클릴은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 하이드록시할로알킬, 하이드록시, C1-4 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,
    치환되는 경우, 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 하이드록시, C1-4 알콕시, 시아노, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 및 C1-6 하이드록시할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,
    치환되는 경우, 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨).
  2. 제1항에 있어서, R은 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6은 수소, CN, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 하이드록시할로알킬, 5원 헤테로아릴, 및 메틸 또는 하이드록시에틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R7이 수소이고 존재하는 각각의 R8이 수소이면, R6은 수소일 수 없는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소, CN, 클로로, CF3, CHF2, CCH3F2, OCF3, OCHF2, OCH2F, C(CF3)2OH, CF2CH2OH, 피라졸릴, 및 메틸 또는 2-하이드록시에틸로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R7이 수소이고 존재하는 각각의 R8이 수소이면, R6은 수소일 수 없는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소, CF3, CCH3F2, OCHF2, C(CF3)2OH, 피라졸릴, 및 메틸-피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R7이 수소이고 존재하는 각각의 R8이 수소이면, R6은 수소일 수 없는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 CF3, C(CF3)2OH, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 및 1H-피라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 CF3인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, CH3, OCH3, CF3, CHF2, OCF3, 및 OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소 또는 플루오로인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1, Y2, 및 Y3은 각각 CH이거나,
    Y1은 N이고, Y2 및 Y3은 각각 CH이거나,
    Y2는 N이고, Y1 및 Y3은 각각 CH이거나,
    Y3은 N이고, Y1 및 Y2는 각각 CH이거나,
    Y3은 CH-이고, Y1 및 Y2는 각각 N인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1 및 Y2는 각각 CH-이고, Y3은 CR8인(R8은 수소, 하이드록실, 메틸, OCH3, 플루오로, 클로로, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택됨), 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  12. 제11항에 있어서, R8은 수소 또는 플루오로인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y2는 N이고, Y1 및 Y3은 독립적으로 CH이거나,
    Y3은 N이고, Y1 및 Y2는 독립적으로 CH인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  14. 제1항 내지 제5항, 및 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소이고, Y2또는 Y3 중 적어도 하나는 CR8이고, R8은 CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  15. 제14항에 있어서, R6은 수소이고, Y2는 C(OCF3)인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소 또는 메틸이고, R5는 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, CH2CH2F, CH2CH2OCH3, 시클로프로필-CH2-, 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 및 플루오로시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 시클로부틸, 및 3-플루오로시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 시클로부틸, (1r,3S)-3-플루오로시클로부틸, 및 (1s,3R)-3-플루오로시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸, 에틸, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 에틸인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 시클로프로필인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, 하이드록실, 아미노, CN, 할로겐, 메틸, 에틸, CH2OH, CH2CH2OH, C(=O)OC1-2 알킬, C(=O)NH2, 및 비치환 또는 치환 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, 하이드록실, CN, 플루오로, 메틸, CH2OH, C(=O)OCH3, C(=O)NH2, 옥사디아졸릴, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, 하이드록실, CN, 메틸, CH2OH, C(=O)OCH3, C(=O)NH2, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 및 1H-1,2,3-트리아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, CN, 메틸, CH2OH, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 또는 하이드록실인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 하이드록실인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 수소, 하이드록실, 플루오로, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1b는 수소, 플루오로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 하이드록실, 플루오로, 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1b는 수소, 플루오로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 하이드록실 또는 플루오로인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 하이드록실인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R1b는 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R1b는 메틸인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R1a, R1b, 및 R2 중 적어도 하나는 수소가 아닌, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 수소, 하이드록실, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1b는 수소, 플루오로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 수소, 하이드록실, 메틸, CN, CH2OH, 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  40. 제39항에 있어서, R1a는 하이드록실 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1b는 수소이고; R2는 수소, 하이드록실, CH2OH, 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는(단, R1a는 하이드록실이거나 R2는 하이드록실, CH2OH, 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택됨), 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R0a는 수소, 메틸, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, 및 CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R0b는 수소, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R0a는 수소, 메틸, CH2OH, 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  43. 제42항에 있어서, R0a는 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, R0b는 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  45. 제1항에 있어서, 화학식 II 또는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00675
    , 또는
    [화학식 III]
    Figure pct00676

    (상기 식에서,
    R1a는 플루오로 또는 하이드록실이고,
    R1b는 수소 또는 플루오로이고,
    R2는 수소 또는 하이드록실이고,
    R6은 CF3이고,
    Y2 및 Y3은 독립적으로 N 또는 CR8이고,
    R8은 수소 또는 플루오로임).
  46. 제45항에 있어서, Y2 및 Y3은 각각 CH이거나, Y2는 CH이고 Y3은 CF인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, R1a는 하이드록실이고, R1b는 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  49. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 하이드록실인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  50. 제1항에 있어서,
    R0a는 수소, 메틸, CH2OH, 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R0b는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1a는 수소, 하이드록실, 플루오로, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1b는 수소, 플루오로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 수소, 하이드록실, 아미노, CN, 플루오로, 메틸, CH2-OH, C(=O)-NH2, C(=O)O-CH3, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-1,2,3-트리아졸-5-일, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 및 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R은 수소 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, CH2CH2F, CH2CH2OCH3, 시클로프로필-CH2-, 시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 시클로부틸, 및 3-플루오로시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는 수소 또는 메틸이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 수소, 클로로, CN, CF3, CHF2, CCH3F2, OCH3, OCF3, OCH2F, OCHF2, C(CF3)2OH, CF2CH2OH, 1H-피라졸-1-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 및 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R7은 수소 또는 클로로이고,
    Y1, Y2, 및 Y3은 각각 CH이거나,
    Y1은 CH이고, Y2는 CH이고, Y3은 N, C(F), C(OCH3), C(CH3), C(Cl), 및 C(CF3)로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    Y1은 CH이고, Y2는 N, C(CN), C(1H-1,2,4-트리아졸-1-일), C(OCF3), C(OCH3), C(F), C(OCHF2), 및 C(Cl)로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y3은 CH이거나,
    Y1은 CH이고, Y2는 C(Cl)이고, Y3은 C(Cl)이거나,
    Y1은 C(CH3)이고, Y2는 CH이고, Y3은 C(CH3)이거나,
    Y1은 C(CH3)이고, Y2는 C(CH3)이고, Y3은 CH이거나,
    Y1은 C(CF3)이고, Y2는 C(CF3)이고, Y3은 CH이거나,
    Y1은 C(Cl)이고, Y2는 C(Cl)이고, Y3은 CH이거나,
    Y1은 N이고, Y2는 N이고, Y3은 CH인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  51. 제1항 또는 제50항에 있어서,
    R0a는 수소, 메틸, CH2OH, 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R0b는 수소 또는 메틸이고,
    R1a는 수소, 하이드록실, CF3, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1b는 수소, 플루오로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 수소, 하이드록실, CN, CH2OH, 메틸, CO2Me, CONH2, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1H-1,2,3-트리아졸-5-일, 및 1H-1,2,4-트리아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R은 수소이고,
    R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필-CH2-, 시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 시클로부틸, (1r,3S)-3-플루오로시클로부틸, 및 (1s,3R)-3-플루오로시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는 수소이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 수소, CF3, CF2CH3, OCHF2, C(CF3)2OH, 1H-피라졸-1-일, 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R7는 수소이고,
    Y1, Y2, 및 Y3은 각각 CH이거나,
    Y1은 CH이고, Y2는 CH이고, Y3은 C(F)이거나,
    Y1은 CH이고, Y2는 C(OCF3) 또는 C(OCH3)이고, Y3은 CH이거나,
    Y1은 CH이고, Y2는 CH이고, Y3은 N이거나,
    Y1은 CH이고, Y2는 N이고, Y3은 CH이거나,
    Y1은 N이고, Y2는 N이고, Y3은 CH인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  52. 제1항, 제50항, 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    R0a는 수소, 메틸, 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R0b는 수소 또는 메틸이고,
    R1a는 수소, 하이드록실, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1b는 수소, 플루오로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 수소, 하이드록실, CN, CH2OH, 메틸, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 및 1H-1,2,3-트리아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R은 수소이고,
    R3은 에틸 또는 시클로프로필이고,
    R4는 수소이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 수소, CF3, CF2CH3, OCHF2, C(CF3)2OH, 1H-피라졸-1-일, 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R7는 수소이고,
    Y1, Y2, 및 Y3은 각각 CH이거나,
    Y1은 CH이고, Y2는 CH이고, Y3은 C(F)이거나,
    Y1은 CH이고, Y2는 C(OCF3)이고, Y3은 CH인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  53. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염:
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    메틸1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복실레이트,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((2-플루오로에틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((1r,3S)-3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((1s,3R)-3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((3-시아노벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((1-메틸시클로프로필)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복사미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((4-클로로-2,5-디메틸벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2,5-디메틸벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-시아노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((4-클로로-3,5-디메틸벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((메틸-d3)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-4-하이드록시부탄아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드-2,2-d2,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-시아노벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(1-((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-아미노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(2-메틸벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,6-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,3-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,6-디클로로벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(1-(오-톨릴)에틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((1-(2-클로로페닐)에틸)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3-시아노벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((시클로프로필메틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-시아노벤질)(이소부틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-클로로-3-플루오로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(디플루오로메톡시)벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-클로로벤질)(이소프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((2-메톡시에틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((2,4-디클로로벤질)(이소부틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-시아노벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3-(디플루오로메톡시)벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3,5-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 및
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((3-클로로벤질)(이소프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
  54. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염:
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    메틸1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복실레이트,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로부틸((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로부틸((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로부틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-((((5-플루오로-6-((2-플루오로에틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((5-플루오로-6-((3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((3-시아노벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((5-플루오로-6-((1-메틸시클로프로필)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복사미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((4-클로로-2,5-디메틸벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2,5-디메틸벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-시아노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((4-클로로-3,5-디메틸벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((5-플루오로-6-((메틸-d3)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-4-하이드록시부탄아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드-2,2-d2,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((4-시아노벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(1-((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-아미노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((5-플루오로-6-(메틸(2-메틸벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((2,6-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((2,3-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((2,6-디클로로벤질)(에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((5-플루오로-6-(메틸(1-(오-톨릴)에틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((1-(2-클로로페닐)에틸)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((5-플루오로-6-(메틸(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((3-시아노벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((5-플루오로-6-(이소부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((시클로프로필메틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((4-시아노벤질)(이소부틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((4-클로로-3-플루오로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((4-(디플루오로메톡시)벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((4-클로로벤질)(이소프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((5-플루오로-6-((2-메톡시에틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((2,4-디클로로벤질)(이소부틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((4-시아노벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((5-플루오로-6-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((3-(디플루오로메톡시)벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((3,5-디클로로벤질)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 및
    2-(4-(((6-((3-클로로벤질)(이소프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
  55. 제53항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염:
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    메틸 1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복실레이트,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((1r,3S)-3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(((1s,3R)-3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((1-메틸시클로프로필)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복사미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-시아노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-((메틸-d3)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-4-하이드록시부탄아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드-2,2-d2,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 및
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
  56. 제54항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염:
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    메틸 1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복실레이트,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로부틸(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로부틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((5-플루오로-6-(이소프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((5-플루오로-6-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((5-플루오로-6-(3-플루오로시클로부틸)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((5-플루오로-6-((1-메틸시클로프로필)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복사미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-시아노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((5-플루오로-6-((메틸-d3)(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-4-하이드록시부탄아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드-2,2-d2,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 및
    2-(4-(((5-플루오로-6-(메틸(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
  57. 제55항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염:
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-(R)-2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-시아노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드-2,2-d2,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4S)-4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 및
    rac-2-((3R,4R)-4-(((5-플루오로-6-(메틸(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
  58. 제56항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염:
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1-디플루오로에틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-시아노-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-5-
    Figure pct00677
    플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드-2,2-d2,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-((4-(1H-피라졸-1-일)벤질)(시클로프로필)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드, 및
    2-(4-(((5-플루오로-6-(메틸(3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드.
  59. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염:
    Figure pct00678
    ;
    Figure pct00679
    ;
    Figure pct00680
    ;
    Figure pct00681
    ;
    Figure pct00682
    ;
    Figure pct00683
    ;
    Figure pct00684
    ;
    Figure pct00685
    ;
    Figure pct00686
    ;
    Figure pct00687
    ;
    Figure pct00688
    ;
    Figure pct00689
    ;
    Figure pct00690
    ;
    Figure pct00691
    ;
    Figure pct00692
    ;
    Figure pct00693
    ;
    Figure pct00694
    ;
    Figure pct00695
    ;
    Figure pct00696
    ;
    Figure pct00697
    ;
    Figure pct00698
    ;
    Figure pct00699
    ;
    Figure pct00700
    ;
    Figure pct00701
    ;
    Figure pct00702
    ;
    Figure pct00703
    ;
    Figure pct00704
    ;
    Figure pct00705
    ;
    Figure pct00706
    ;
    Figure pct00707
    ;
    Figure pct00708
    ;
    Figure pct00709
    ;
    Figure pct00710
    ;
    Figure pct00711
    ;
    Figure pct00712
    ;
    Figure pct00713
    ;
    Figure pct00714
    ;
    Figure pct00715
    ;
    Figure pct00716
    ; 및
    Figure pct00717
    .
  60. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염:
    Figure pct00718
    ;
    Figure pct00719
    ;
    Figure pct00720
    ;
    Figure pct00721
    ;
    Figure pct00722
    ;
    Figure pct00723
    ;
    Figure pct00724
    ;
    Figure pct00725
    ;
    Figure pct00726
    ;
    Figure pct00727
    ;
    Figure pct00728
    ;
    Figure pct00729
    ;
    Figure pct00730
    ;
    Figure pct00731
    ;
    Figure pct00732
    ;
    Figure pct00733
    ;
    Figure pct00734
    ;
    Figure pct00735
    ;
    Figure pct00736
    ;
    Figure pct00737
    ;
    Figure pct00738
    ;
    Figure pct00739
    ;
    Figure pct00740
    ;
    Figure pct00741
    ;
    Figure pct00742
    ;
    Figure pct00743
    ;
    Figure pct00744
    ;
    Figure pct00745
    ;
    Figure pct00746
    ;
    Figure pct00747
    ;
    Figure pct00748
    ;
    Figure pct00749
    ;
    Figure pct00750
    ;
    Figure pct00751
    ;
    Figure pct00752
    ; 및
    Figure pct00753
    .
  61. 제60항에 있어서,
    Figure pct00754
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  62. 제60항에 있어서,
    Figure pct00755
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  63. 제60항에 있어서,
    Figure pct00756
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  64. 제60항에 있어서,
    Figure pct00757
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  65. 제60항에 있어서,
    Figure pct00758
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  66. 제60항에 있어서,
    Figure pct00759
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  67. 제60항에 있어서,
    Figure pct00760
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  68. 제60항에 있어서,
    Figure pct00761
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  69. 제60항에 있어서,
    Figure pct00762
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  70. 제60항에 있어서,
    Figure pct00763
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  71. 제60항에 있어서,
    Figure pct00764
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  72. 제60항에 있어서,
    Figure pct00765
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  73. 제60항에 있어서,
    Figure pct00766
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  74. 제60항에 있어서,
    Figure pct00767
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  75. 제60항에 있어서,
    Figure pct00768
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  76. 제60항에 있어서,
    Figure pct00769
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  77. 제60항에 있어서,
    Figure pct00770
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  78. 제60항에 있어서,
    Figure pct00771
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  79. 제60항에 있어서,
    Figure pct00772
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  80. 제60항에 있어서,
    Figure pct00773
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  81. 제60항에 있어서,
    Figure pct00774
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  82. 제60항에 있어서,
    Figure pct00775
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  83. 제60항에 있어서,
    Figure pct00776
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  84. 제60항에 있어서,
    Figure pct00777
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  85. 제60항에 있어서,
    Figure pct00778
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  86. 제60항에 있어서,
    Figure pct00779
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  87. 제60항에 있어서,
    Figure pct00780
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  88. 제60항에 있어서,
    Figure pct00781
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  89. 제60항에 있어서,
    Figure pct00782
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  90. 제60항에 있어서,
    Figure pct00783
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  91. 제60항에 있어서,
    Figure pct00784
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  92. 제60항에 있어서,
    Figure pct00785
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  93. 제60항에 있어서,
    Figure pct00786
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  94. 제60항에 있어서,
    Figure pct00787
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  95. 제60항에 있어서,
    Figure pct00788
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  96. 제60항에 있어서,
    Figure pct00789
    의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  97. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R0a는 CN, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R0b는 수소 또는 C1-4 알킬인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  98. 제97항에 있어서, R0a는 비치환 또는 치환 헤테로아릴인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  99. 제98항에 있어서, R0a는 치환 또는 비치환 피리디닐인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  100. 제97항 또는 제98항에 있어서, R0b는 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  101. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염:
    [화학식 IV]
    Figure pct00790

    (상기 식에서,
    R0a는 치환 또는 비치환 피리디닐이고,
    R0b는 수소이고,
    R1a는 하이드록실이고,
    R1b는 수소이고,
    R2는 수소 또는 하이드록실이고,
    R3은 에틸 또는 시클로프로필이고,
    R6은 CF3이고,
    Y3은 CR8임(R8은 수소 또는 플루오로임)).
  102. 제1항에 있어서,
    R0a는 CN, 피리디닐, 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R0b는 수소이고,
    R1a는 하이드록실이고,
    R1b는 수소이고,
    R2는 수소 또는 하이드록실이고,
    R은 수소이고,
    R3은 에틸 또는 시클로프로필이고,
    R4는 수소이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 CF3이고,
    R7은 수소이고,
    Y1, Y2, 및 Y3은 각각 CH인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  103. 제1항에 있어서, R0a는 피리디닐이고, R0b는 수소이고, R1a는 하이드록실이고, R1b는 수소이고, R2는 수소 또는 하이드록실이고, R은 수소이고, R3은 에틸 또는 시클로프로필이고, R4는 수소이고, R5는 수소이고, R6은 CF3이고, R7은 수소이고, Y1, Y2, 및 Y3은 각각 CH인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  104. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염:
    rac-2-시아노-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
    rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
    rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드, 및
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드.
  105. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염:
    2-시아노-2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드,
    2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드, 및
    2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
  106. 제105항에 있어서, 화합물은 2-시아노-2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  107. 제105항에 있어서, 화합물은 2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  108. 제105항에 있어서, 화합물은 2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  109. 제105항에 있어서, 화합물은 2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  110. 제105항에 있어서, 화합물은 2-(4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  111. 제105항에 있어서, 화합물은 2-(4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  112. 제105항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염:
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
    rac-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
    rel-(R)-2-((3R,4R)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
    rel-(R)-2-((3S,4S)-4-(((6-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드, 및
    rel-2-((3R,4R)-4-(((6-(시클로프로필(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드.
  113. 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항의 화합물, 입체 이성질체, 또는 염, 및 약학적으로 허용 가능한 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  114. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항의 화합물, 입체 이성질체, 또는 염, 또는 제113항의 약학적 조성물.
  115. 염증, 대사, 종양, 또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항의 화합물, 입체 이성질체, 또는 염, 또는 제113항의 약학적 조성물.
  116. 염증, 대사, 종양, 또는 자가면역 질환을 앓고 있는 대상체에서 염증, 대사, 종양, 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항의 화합물, 입체 이성질체, 또는 염, 또는 제113항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  117. 제115항 또는 제116항에 있어서, 질환은 천식, 여드름, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기관지염, 동맥경화증, 헬리코박터균 감염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 및 포도막염을 포함하는 알레르기성 질환, 스프루 및 식품 알레르기, 아토피 피부염, 낭포성 섬유증, 폐 동종이식편 거부반응, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 어린선, 수포성 질환, 편평태선, 화농성 한선염, 지방증, 지방간염, 비알코올성 지방간질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 홍반성 루푸스, 하시모토병, 췌장염, 자가면역 당뇨병, 자가면역 안질환, 궤양성 대장염, 대장염, 크론병, 염증성 장질환(IBD), 염증성 장증후군(IBS), 쇼그렌 증후군, 시신경염, 제I형 당뇨병, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 길랑-바레 증후군, 그레이브스병, 공막염, 비만, 비만-유도된 인슐린 저항성, 제II형 당뇨병, 및 암으로 이루어진 군에서 선택되는, 상기 사용을 위한 화합물, 입체 이성질체, 또는 염, 또는 약학적 조성물, 또는 방법.
  118. 제115항 또는 제116항에 있어서, 질환은 여드름, 아토피 피부염, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 어린선, 수포성 질환, 편평 태선, 화농성 대장염, 궤양성 대장염, 대장염, 크론병, 염증성 장 질환(IBD), 및 홍반성 루푸스로 이루어진 군에서 선택되는, 상기 사용을 위한 화합물, 입체 이성질체, 또는 염, 또는 약학적 조성물, 또는 방법.
  119. (i) 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물, 입체 이성질체, 또는 염, 및
    (ii) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 조합 제품:
    a) 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 또는 베타-메타손);
    b) 면역억제제(예를 들어, 시클로스포린, 타크로리무스 메토트렉세이트, 하이드록시우레아, 미코페놀레이트 모페틸, 미코페놀산, 설파살라진, 6-티오구아닌, 또는 아자티오프린);
    c) 푸마르산 에스테르(예를 들어, 디메틸 푸마레이트);
    d) 디하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH) 억제제(예를 들어, 레플루노미드);
    e) 레티노이드(예를 들어, 아시트레틴 또는 이소트레티노인);
    f) 항염증제(예를 들어, 아프레밀라스트, 크리사보롤, 셀레콕시브, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아스피린, 또는 나프록센);
    g) JAK 억제제(예를 들어, 토파시티닙, 바리시티닙, 우파다시티닙, 룩소리티닙, 또는 델고시티닙);
    h) 항생제(예를 들어, 겐타마이신);
    i) 항암제(예를 들어, 레날리도미드, 포말리도미드, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 다라투무맙, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 벤다무스틴, 또는 벤토클라스트);
    j) T세포 차단제(예를 들어, 알레파셉트 또는 에팔리주맙);
    k) 종양 괴사 인자-알파(TNF-알파) 차단제(예를 들어, 에타네르셉트, 아달리무맙, 인플릭시맙, 골리무맙, 세르톨리주맙 페골);
    l) 인터루킨 12/23 차단제(예를 들어, 우스테키누맙);
    m) IL-23 차단제(예를 들어, 리산키주맙, 구셀쿠맙, 또는 틸드라키주맙);
    n) 항-IL4/IL13 길항제(예를 들어, 두필루맙, 레브리키주맙, 또는 트랄로키누맙);
    o) IL-1β 차단제(예를 들어, 카나키누맙);
    p) IL-알파 차단제(예를 들어, 베르메키맙);
    q) CD6 차단제(예를 들어, 이톨리주맙);
    r) IL-36R 차단제(예를 들어, BI-655130 또는 비메키주맙);
    s) IL-6 길항제(예를 들어, 토실리주맙);
    t) 칼시뉴린 억제제(예를 들어, 피메크로리무스, 타크로리무스, 또는 시클로스포린);
    u) 광선 요법에 일반적으로 사용되는 광선 요법제(예를 들어, 소랄렌, 메톡시소랄렌, 또는 5-메톡시소랄렌 + UVA(PUVA), 또는 UVB 치료(타르 유무와 무관));
    v) 코르티코스테로이드와 비타민 D 유도체의 고정 조합;
    w) 코르티코스테로이드와 레티노이드의 고정 조합;
    x) 코르티코스테로이드 테이프; 및
    y) BMS986165, PF-06700841, PF-06826647, 피클리데노손, 테필라미드 푸마레이트, LYC-30937, LEO-32731, BI-730357, PRCL-02, LNP-1955, GSK-2982772, CBP-307, KD-025, MP-1032, 페티시카팁, JTE-451, Hemay-005, SM-04755, EDP-1815, BI-730460, SFA-002 ER, JNJ-3534, SAR-441169, BOS-172767, SCD-044, ABBV-157, BAY-1834845, AUR-101, R-835, PBF-1650, RTA-1701, AZD-0284, 미리키주맙, CD20 길항제, 살리실산, 콜타르, Mical-1, DUR-928, AM-001, BMX-010, TA-102, SNA-125, 브레포시티닙 토실레이트, 페그칸트라티닙, ESR-114, NP-000888, SM-04755, BOS-475, SB-414, LEO-134310, CBS-3595, PF-06763809, XCUR-17, 및 BTX-1308로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제.
  120. 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00791
    ,
    이의 입체 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 입체 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염(상기 식에서,
    R3은 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 하이드록시할로알킬, C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, 치환 또는 비치환 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C3-7 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-4 시클로알킬을 형성하고;
    R7은 수소, 하이드록실, CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    치환되는 경우, 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 하이드록시, C1-4 알콕시, 시아노, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 및 C1-6 하이드록시할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,
    치환되는 경우, 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되되,
    R4, R5, 및 R7이 각각 수소인 경우 R3은 시클로프로필이 아니고, R7이 수소이고 R4및 R5가 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하는 경우 R3은 메틸이 아님).
  121. 제120항에 있어서, R3은 C1-4 알킬인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  122. 제121항에 있어서, R3은 에틸인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  123. 제120항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  124. 제123항에 있어서, R4 및 R5는 각각 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  125. 제120항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  126. 제120항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 플루오로인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  127. 제120항에 있어서, 다음의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염:
    Figure pct00792
    또는
    Figure pct00793
    .
  128. 화학식 VI의 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00794
    ,
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(상기 식에서,
    RN은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 알킬렌-페닐(하이드록실, CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 또는 NO2로 임의로 치환됨)임).
  129. 제128항에 있어서, RN은 t-부틸인, 화합물 또는 염.
  130. 제128항에 있어서, RN은 C1-4 알킬렌-페닐인, 화합물 또는 염.
  131. 제130항에 있어서, RN은 CH2-페닐인, 화합물 또는 염.
  132. 제131항에 있어서, 페닐은 비치환된, 화합물 또는 염.
  133. 제128항에 있어서, 다음의 구조를 갖는 화합물 또는 염:
    Figure pct00795
    .
  134. 제128항에 있어서, 다음의 구조를 갖는 화합물 또는 염:
    Figure pct00796
    .
  135. 화학식 VII의 화합물:
    [화학식 VII]
    Figure pct00797
    ,
    이의 입체 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 입체 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염(상기 식에서,
    RPG는 H, CO2RN, 또는 C1-4 알킬렌-페닐(하이드록실, CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 또는 NO2로 임의로 치환됨)이고;
    RN은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 알킬렌-페닐(하이드록실, CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 또는 NO2로 임의로 치환됨)이고;
    R1a 및 R1b는 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C(=O)OH, C(=O)NH2, C(=O)O-C1-4 알킬, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    R1a 및 R2는 함께 이중 결합을 형성하고, R1b는 수소이고;
    R3은 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 하이드록시할로알킬, C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, 치환 또는 비치환 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C3-7 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-4 시클로알킬을 형성하고;
    R7은 수소, 하이드록실, CN, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    치환되는 경우, 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 하이드록시, C1-4 알콕시, 시아노, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 및 C1-6 하이드록시할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,
    치환되는 경우, 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨).
  136. 제135항에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나는 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  137. 제135항 또는 제136항에 있어서, R1a 및 R1b 중 적어도 하나는 하이드록실인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  138. 제135항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R1b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 하이드록실인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  139. 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 하이드록실인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  140. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-4 알킬인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  141. 제140항에 있어서, R3은 에틸인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  142. 제135항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  143. 제142항에 있어서, R4 및 R5는 모두 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  144. 제135항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 C1-4 할로알킬인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  145. 제135항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  146. 제135항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 할로겐인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  147. 제146항에 있어서, R7은 플루오로인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  148. 제135항 및 제145항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VIIa의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염:
    [화학식 VIIa]
    Figure pct00798
    .
  149. 제148항에 있어서, R7은 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  150. 제148항에 있어서, R7은 할로겐인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  151. 제150항에 있어서, R7은 플루오로인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  152. 제135항에 있어서, 화학식 VIIb의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염:
    [화학식 VIIb]
    Figure pct00799
    .
  153. 제152항에 있어서, R7은 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  154. 제152항에 있어서, R7은 할로겐인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  155. 제154항에 있어서, R7은 플루오로인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  156. 제135항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, RPG는 수소인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  157. 제135항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, RPG는 CO2RN인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  158. 제157항에 있어서, RPG는 CO2-C1-4 알킬인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  159. 제158항에 있어서, RPG는 CO2-t-부틸인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  160. 제135항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, RPG는 C1-4 알킬렌-페닐인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  161. 제160항에 있어서, RPG는 벤질인, 화합물, 입체 이성질체, 또는 염.
  162. 제135항에 있어서, 다음의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염:
    Figure pct00800
    ,
    Figure pct00801
    ,
    Figure pct00802
    ,
    Figure pct00803
    ,
    Figure pct00804
    ,
    Figure pct00805
    ,
    Figure pct00806
    ,
    Figure pct00807
    Figure pct00808
    ,
    Figure pct00809
    ,
    Figure pct00810
    ,
    Figure pct00811
    ,
    Figure pct00812
    ,
    Figure pct00813
    ,
    Figure pct00814
    , 또는
    Figure pct00815
    .
  163. 제162항에 있어서, 다음의 구조를 갖는 화합물, 입체 이성질체, 또는 염:
    Figure pct00816
    ,
    Figure pct00817
    ,
    Figure pct00818
    ,
    Figure pct00819
    ,
    Figure pct00820
    ,
    Figure pct00821
    ,
    Figure pct00822
    , 또는
    Figure pct00823
    .
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