TW201827423A - 做為IL-12, IL-23及/或IFNα反應調節劑之經烷基醯胺取代之雜芳基化合物氧化膦 - Google Patents

Abstract

本發明係關於具有以下式I之化合物：

Description

做為IL-12,　IL-23及/或IFNα反應調節劑之經烷基醯胺取代之雜芳基化合物氧化膦

本發明係關於適用於藉由作用於Tyk-2以抑制信號轉導來調節IL-12、IL-23及/或IFNα之化合物。本文提供化合物、包含此類化合物之組合物及其使用方法。本發明進一步關於含有至少一種本發明化合物之醫藥組合物，其適用於治療哺乳動物中與調節IL-12、IL-23及/或IFNα相關之病狀。

共用常見p40次單元之雜二聚體細胞介素介白素IL-12及IL-23藉由活化抗原呈遞細胞製得且在Th1及Th17細胞之分化及增殖中十分關鍵，該等細胞係在自體免疫中起關鍵作用之兩種效應子T細胞譜系。IL-23由p40次單元以及特有p19次單元構成。經由由IL-23R及IL-12Rβ1構成之雜二聚體受體起作用的IL-23為Th17細胞存活及增殖所必需，該等Th17細胞會產生促炎性細胞介素，諸如IL-17A、IL-17F、IL-6及TNF-α (McGeachy, M.J.等人, 「The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies」,Semin . Immunol . , 19:372-376 (2007))。此等細胞介素在介導多種自體免疫疾病，包括類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病及狼瘡之病理學中十分關鍵。與IL-23相同，IL-12除p40次單元以外亦含有p35次單元且經由由IL-12Rβ1及IL-12Rβ2構成之雜二聚體受體起作用。IL-12為Th1細胞發育及分泌IFNγ所必需，IFNγ係藉由刺激MHC表現、將B細胞類別轉換至IgG子類及活化巨噬細胞而在免疫中關鍵起作用之細胞介素(Gracie, J.A.等人, 「Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass」,Eur. J. Immunol. , 26:1217-1221 (1996)；Schroder, K.等人, 「Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions」,J. Leukoc. Biol. , 75(2):163-189 (2004))。 自體免疫中含p40之細胞介素的重要性藉由以下發現來證明：保護缺乏p40、p19、或IL-23R之小鼠免受多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸病、狼瘡及牛皮癬以及其他疾病之模型中之疾病(Kyttaris, V.C.等人, 「Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice」,J. Immunol. , 184:4605-4609 (2010)；Hong, K.等人, 「IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder」,J. Immunol. , 162:7480-7491 (1999)；Hue, S.等人, 「Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation」,J. Exp. Med. , 203:2473-2483 (2006)；Cua, D.J.等人, 「Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain」,Nature , 421:744-748 (2003)；Murphy, C.A.等人, 「Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation」,J. Exp. Med. , 198:1951-1957 (2003))。 在人類疾病中，在牛皮癬性病變中已p量測到40及p19之高表現，且在來自MS患者之大腦的活性病變中及在患有活性克羅恩氏病(Crohn's disease)患者之腸黏膜中已鑑別出Th17細胞(Lee, E.等人, 「Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris」,J. Exp. Med. , 199:125-130 (2004)；Tzartos, J.S.等人, 「Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis」,Am. J. Pathol. , 172:146-155 (2008))。亦展示活性SLE患者中p19、p40及p35之mRNA含量明顯比非活性SLE患者中彼等mRNA含量之更高(Huang, X.等人, 「Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients」,Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007))，且來自狼瘡患者之T細胞具有主要Th1表現型(Tucci, M.等人, 「Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis」,Clin. Exp. Immunol. , 154:247-254 (2008))。 此外，全基因組關聯研究已鑑別多個與慢性發炎性及自體免疫疾病相關之基因座，該等基因座編碼在IL-23及IL-12路徑中起作用之因子。此等基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3及STAT4 (Lees, C.W.等人, 「New IBD genetics: common pathways with other diseases」,Gut , 60:1739-1753 (2011)；Tao, J.H.等人, 「Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases」,Mol. Biol. Rep. , 38:4663-4672 (2011)；Cho, J.H.等人, 「Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease」,Gastroenterology , 140:1704-1712 (2011))。 實際上，已展示在包括牛皮癬、克羅恩氏病及牛皮癬性關節炎之疾病中抑制IL-12與IL-23之抗p40治療以及IL-23特異性抗p19療法在自體免疫之治療中有效(Leonardi, C.L.等人, 「PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)」,Lancet , 371:1665-1674 (2008)；Sandborn, W.J.等人, 「Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease」,Gastroenterology , 135:1130-1141 (2008)；Gottlieb, A.等人, 「Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial」,Lancet , 373:633-640 (2009))。因此，可預期抑制IL-12及IL-23之作用的藥劑在人類自體免疫病症中具有治療益處。 包括IFNα成員以及IFNβ、IFNε、IFNκ及IFNω之I型干擾素(IFN)群組經由雜二聚體IFNα/β受體(IFNAR)起作用。I型IFN在先天與後天免疫系統中具有多種作用，包括活化細胞與體液免疫反應以及增強自身抗原之表現及釋放(Hall, J.C.等人, 「Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity」,Nat. Rev. Rheumatol. , 6:40-49 (2010))。 在患有全身性紅斑性狼瘡症(SLE)(一種可能致命的自體免疫疾病)之患者中，已證明在大多數患者中在末梢血液單核細胞中及在受影響的器官中血清干擾素(IFN)α (I型干擾素)含量增加或I型IFN調節之基因(所謂IFNα特徵)的表現增加 (Bennett, L.等人, 「Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood」,J. Exp. Med. , 197:711-723 (2003)；Peterson, K.S.等人, 「Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli」,J. Clin. Invest. , 113:1722-1733 (2004))，且若干研究已展示血清IFNα含量與疾病活性與嚴重程度相關(Bengtsson, A.A.等人, 「Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies」,Lupus , 9:664-671 (2000))。IFNα在狼瘡之病理學中之直接作用藉由向患有惡性或病毒性疾病之患者投與IFNα可誘導狼瘡樣症候群之觀察結果來證明。此外，易感狼瘡之小鼠中缺乏IFNAR提供高度保護以免於自體免疫、疾病嚴重程度及死亡(Santiago-Raber, M.L.等人, 「Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice」,J. Exp. Med. , 197:777-788 (2003))，且全基因組關聯研究已鑑別出與狼瘡相關之基因座，其編碼在I型干擾素途徑中起作用之因子，包括IRF5、IKBKE、TYK2及STAT4 (Deng, Y.等人, 「Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era」,Nat. Rev. Rheumatol. , 6:683-692 (2010)；Sandling, J.K.等人, 「A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE」,Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011))。除狼瘡以外，有跡象表明I型干擾素介導之路徑的異常活化在諸如休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)及硬皮病之其他自體免疫疾病之病理學中十分重要(Båve, U.等人, 「Activation of the type I interferon system in primary Sjögren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism」,Arthritis Rheum. , 52:1185-1195 (2005)；Kim, D.等人, 「Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis」,Arthritis Rheum. , 58:2163-2173 (2008))。因此，可預期抑制I型干擾素反應之作用的藥劑在人類自體免疫病症中具有治療益處。 酪胺酸激酶2 (Tyk2)係非受體酪胺酸激酶之Janus激酶(JAK)家族之成員，且已展示在調節以下兩者中IL-12、IL-23及I型干擾素之受體的信號轉導級聯下游中十分關鍵：小鼠(Ishizaki, M.等人, 「Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 AxesIn vivo 」,J. Immunol ., 187:181-189 (2011)；Prchal-Murphy, M.等人, 「TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responsesin vivo 」,PLoS One , 7:e39141 (2012))及人類(Minegishi, Y.等人, 「Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity」,Immunity , 25:745-755 (2006))。Tyk2介導轉錄因子之STAT家族之成員的受體誘導之磷酸化，一種使STAT蛋白質二聚及STAT依賴型促炎性基因轉錄之必要信號。缺乏Tyk2之小鼠對結腸炎、牛皮癬及多發性硬化症之實驗模型具有抗性，表明Tyk2介導之信號在自體免疫及相關病症中之重要性(Ishizaki, M.等人, 「Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 AxesIn vivo 」,J. Immunol ., 187:181-189 (2011)；Oyamada, A.等人, 「Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis」,J. Immunol ., 183:7539-7546 (2009))。 在人類中，表現Tyk2之無活性變異體之個體經保護以免發生多發性硬化症及可能的其他自體免疫病症(Couturier, N.等人, 「Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility」,Brain , 134:693-703 (2011))。全基因組關聯研究已展示Tyk2之其他變體與諸如克羅恩氏病、牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡症及類風濕性關節炎之自體免疫病症有關，進一步表明Tyk2在自體免疫中之重要性(Ellinghaus, D.等人, 「Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci」,Am. J. Hum. Genet ., 90:636-647 (2012)； Graham, D.等人, 「Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families」,Rheumatology (Oxford) , 46:927-930 (2007)；Eyre, S.等人, 「High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis」,Nat. Genet ., 44:1336-1340 (2012))。 鑒於該等病狀可受益於涉及細胞介素及/或干擾素調節之治療，能夠調節諸如IL-12、IL-23及/或IFNα之細胞介素及/或干擾素之新穎化合物及使用此等化合物之方法可提供對多個有需要患者有益之實質性治療。

本發明係針對式I化合物，其藉由抑制Tyk2-介導之信號轉導適用作IL-12、IL-23及/或IFNα之調節劑。 本發明亦提供製造本發明化合物之方法及中間物。 本發明亦提供包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物中之至少一者的醫藥組合物。 本發明亦提供一種藉由抑制Tyk-2介導之信號轉導調節IL-12、IL-23及/或IFNα之方法，其包含向需要此類治療之宿主投與治療有效量之本發明化合物中之至少一者。 本發明亦提供一種治療增殖、代謝、過敏、自體免疫及發炎性疾病之方法，其包含向需要此類治療之宿主投與治療有效量本發明化合物之中之至少一者。 一個實施例係一種治療發炎性及自體免疫疾病之方法。出於本發明之目的，發炎性及自體免疫疾病或病症包括具有發炎性或自體免疫組分之任何疾病。 另一實施例係一種治療包括2型糖尿病及動脈粥樣硬化之代謝疾病的方法。 本發明亦提供本發明化合物用於製造用以治療癌症之藥劑的用途。 本發明亦提供用於治療之本發明化合物。

相關申請案之交叉參考 本申請案主張2016年12月13日申請之美國臨時申請案第62/433,470號之權益，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。 在本發明之第一態樣中，提供式(I)化合物其中： X係-N-或-CH-； Y係-N-或-CH-； R¹ 係CD₃ 、C_1-3 烷基或C_3-6 環烷基； R² 係CO-C_{3 - 6} 環烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，其經0-4個R^2a 取代； R^2a 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 6} 烷氧基、C_{3 - 6} 環烷基、鹵基C_{1 - 6} 烷基、羥基C_{1 - 6} 烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，該芳基或雜環基經0-2個R^a 取代； R^a 係氫、鹵素或C_{1 - 4} 烷基； R³ 係P(O)-(C_{1 - 4} 烷基)₂ ； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之第二態樣中，提供式II化合物，其中： X係-N-或-CH-； R¹ 係CD₃ 、C_1-3 烷基或C_3-6 環烷基； R² 係CO-C_{3 - 6} 環烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，其經0-4個R^2a 取代； R^2a 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 6} 烷氧基、C_{3 - 6} 環烷基、鹵基C_{1 - 6} 烷基、羥基C_{1 - 6} 烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，該芳基或雜環基經0-2個R^a 取代； R^a 係氫、鹵素或C_{1 - 4} 烷基； R³ 係P(O)-(C_{1 - 4} 烷基)₂ ； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之第三態樣中，提供下式化合物，其中： X係-N-或-CH-； R¹ 係CD₃ 、C_1-3 烷基或C_3-6 環烷基； R² 係CO-C_{3 - 6} 環烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，其經0-4個R^2a 取代； R^2a 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 6} 烷氧基、C_{3 - 6} 環烷基、鹵基C_{1 - 6} 烷基、羥基C_{1 - 6} 烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，該芳基或雜環基經0-2個R^a 取代； R^a 係氫、鹵素或C_{1 - 4} 烷基； R³ 係P(O)-(C_{1 - 4} 烷基)₂ ； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之第四態樣中，提供下式化合物，其中： X係-N-或-CH-； R¹ 係CD₃ 、C_1-3 烷基或C_3-6 環烷基； R² 係CO-C_{3 - 6} 環烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，其經0-4個R^2a 取代； R^2a 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 6} 烷氧基、C_{3 - 6} 環烷基、鹵基C_{1 - 6} 烷基、羥基C_{1 - 6} 烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，該芳基或雜環基經0-2個R^a 取代； R^a 係氫、鹵素或C_{1 - 4} 烷基； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之第五態樣中，提供如上文所述之化合物，其中 R¹ 係CD₃ 或C_{1 - 3} 烷基； R² 係CO-C_{3 - 6} 環烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，其經0-4個R^2a 取代； R^2a 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 6} 烷氧基、C_{3 - 6} 環烷基、鹵基C_{1 - 6} 烷基、羥基C_{1 - 6} 烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，該芳基或雜環基經0-2個R^a 取代； R^a 係氫、鹵素或C_{1 - 4} 烷基； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之第六態樣中，提供如上文所述之化合物，其中 R¹ 係CD₃ ； R² 係CO-C_{3 - 6} 環烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，其經0-4個R^2a 取代； R^2a 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 6} 烷氧基、C_{3 - 6} 環烷基、鹵基C_{1 - 6} 烷基、羥基C_{1 - 6} 烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，該芳基或雜環基經0-2個R^a 取代； R^a 係氫、鹵素或C_{1 - 4} 烷基； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之第七態樣中，提供下式化合物，其中： R¹ 係CD₃ 、C_1-3 烷基或C_3-6 環烷基； R² 係CO-C_{3 - 6} 環烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，其經0-4個R^2a 取代； R^2a 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 6} 烷氧基、C_{3 - 6} 環烷基、鹵基C_{1 - 6} 烷基、羥基C_{1 - 6} 烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，該芳基或雜環基經0-2個R^a 取代； R^a 係氫、鹵素或C_{1 - 4} 烷基； R³ 係P(O)-(C_{1 - 4} 烷基)₂ ； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之第八態樣中，提供下式化合物，其中： R¹ 係CD₃ 、C_1-3 烷基或C_3-6 環烷基； R² 係CO-C_{3 - 6} 環烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，其經0-4個R^2a 取代； R^2a 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 6} 烷氧基、C_{3 - 6} 環烷基、鹵基C_{1 - 6} 烷基、羥基C_{1 - 6} 烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，該芳基或雜環基經0-2個R^a 取代； R^a 係氫、鹵素或C_{1 - 4} 烷基； R³ 係P(O)-(C_{1 - 4} 烷基)₂ ； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，提供一種選自第一態樣範疇內之例示實例的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。 在另一態樣中，提供一種選自任何上述態樣之範疇內之化合物之任何子集清單的化合物。 在另一實施例中，提供一種包含一或多種式I化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物。 本發明亦關於適用於藉由作用於Tyk-2以抑制信號轉導來治療與調節IL-12、IL-23及/或IFNα相關之疾病的醫藥組合物，其包含式I化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 本發明進一步係關於治療與調節IL-12、IL-23及/或IFNα相關之疾病的方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之式I化合物。 本發明亦提供一種治療增殖、代謝、過敏、自體免疫及發炎性疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療此等疾病之藥劑的用途)，其包含向需要此類治療之宿主投與治療有效量之本發明化合物中之至少一者。 本發明亦提供一種治療發炎性或自體免疫疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療此等疾病之藥劑的用途)，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之式I化合物。 本發明亦提供一種治療疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療此等疾病之藥劑的用途)，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之式I化合物，其中該疾病係類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、狼瘡性腎炎、皮膚狼瘡、發炎性腸病、牛皮癬、克羅恩氏病、牛皮癬性關節炎、休格連氏症候群、硬皮病、潰瘍性結腸炎、格雷夫氏病(Graves' disease)、盤狀紅斑狼瘡、成年發作型史蒂爾氏病(adult onset Stills)、全身發作型青少年特發性關節炎、痛風、痛風性關節炎、1型糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、敗血症、敗血性休克、志賀桿菌病(Shigellosis)、胰臟炎(急性或慢性)、絲球體腎炎、自體免疫性胃炎、糖尿病、自體免疫溶血性貧血、自體免疫性嗜中性白細胞減少症、血小板減少、異位性皮膚炎、重症肌無力、胰臟炎(急性或慢性)、僵直性脊椎炎、尋常天疱瘡、古德巴士德氏病(Goodpasture's disease)、抗磷脂症候群、特發性血小板減少、ANCA相關之血管炎、天疱瘡、川崎病(Kawasaki disease)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病(CIDP)、皮肌炎、多發性肌炎、葡萄膜炎、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、自體免疫性肺炎、自體免疫甲狀腺炎、自體免疫發炎性眼睛病及慢性脫髓鞘多發性神經病。 本發明亦提供一種治療發炎性或自體免疫疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療該等疾病之藥劑的用途)，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之式I化合物，其中該疾病係選自全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、狼瘡性腎炎、皮膚狼瘡、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、1型糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節炎、全身發作型青少年特發性關節炎、僵直性脊椎炎及多發性硬化症。 本發明亦提供一種治療類風濕性關節炎之方法(或本發明化合物用於製造用以治療類風濕性關節炎之藥劑的用途)，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之式I化合物。 另外，本發明亦提供一種治療病狀之方法(或本發明化合物用於製造用以治療此等病狀之藥劑的用途)，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之式I化合物，其中該病狀係選自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多發性骨髓瘤、實體腫瘤、眼部血管再生及嬰兒血管瘤、B細胞淋巴瘤、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性血管炎、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、重症肌無力、過敏性鼻炎、多發性硬化症(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性腎炎、發炎性腸病、自體免疫溶血性貧血、自體免疫甲狀腺炎、冷及溫凝集素疾病、伊凡氏症候群(Evans syndrome)、溶血尿毒症候群/血栓性血小板減少性紫癲(HUS/TTP)、類肉瘤病、休格連氏症候群、周邊神經病、尋常天疱瘡及哮喘。 本發明亦提供一種治療IL-12、IL-23及/或介導之疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療此等疾病之藥劑的用途)，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之式I化合物。 本發明亦提供一種治療IL-12、IL-23及/或IFNα介導之疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療此等疾病治療藥劑的用途)，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之式I化合物，其中IL-12、IL-23及/或IFNα介導之疾病係藉由IL-12、IL-23及/或IFNα調節之疾病。 本發明亦提供一種治療疾病之方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之式I化合物以及其他治療劑。 本發明亦提供用於治療之本發明化合物。 在另一實施例中，式I化合物係選自例示化合物或例示化合物或本文中之其他實施例之組合。 本發明可在不背離其精神或基本特質之情況下以其他特定形式來實施。本發明涵蓋本文中所提及之本發明之較佳態樣及/或實施例的所有組合。應瞭解，本發明之任何及所有實施例均可結合任何一或多種其他實施例來描述本發明之額外更佳實施例。亦應瞭解，較佳實施例之各個別元素係其自身獨立的較佳實施例。此外，一實施例之任何要素意欲與任何實施例之任何及所有其他要素組合以描述另一實施例。 定義 以下係本說明書及隨附申請專利範圍中所用之術語之定義。除非另外指明，否則對於本文之基團或術語提供的初始定義適用於本說明書及申請專利範圍通篇中的個別或作為另一基團之一部分的基團或術語。 本發明化合物可具有一或多個不對稱中心。除非另外指明，否則在本發明中包括本發明化合物之所有對掌性(對映異構及非對映異構體)及外消旋形式。烯烴之許多幾何異構體、C=N雙鍵及其類似物亦可存在於化合物中，且本發明中涵蓋所有此類穩定異構體。描述本發明化合物之順式及反式幾何異構體且可以異構體混合物或以分開的異構形式分離。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由解析外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成。除非特別指定特定立體化學或異構形式，否則欲係結構之所有對掌性、(對映異構及非對映異構體)及外消旋形式及全部幾何異構形式。 當任何變數(例如R³ )在化合物之任何組分或式中出現一次以上時，其在每次出現之的定義獨立於其在其他每次出現時之定義。因此，舉例而言，若展示基團經0至2個R³ 取代，則該基團可視情況經多達兩個R³ 基團取代且R³ 在每次出現時獨立地選自R³ 之定義。此外，取代基及/或變數之組合僅在此類組合產生穩定化合物時為容許的。 當展示連至取代基之鍵與連接環中之兩個原子的鍵交叉時，則此類取代基可鍵結至該環上之任何原子。若所列取代基未指示此類取代基鍵結至指定化學式之化合物的其餘部分的原子，則此類取代基可經此類取代基中的任何原子鍵結。取代基及/或變數之組合僅在此類組合產生穩定化合物時為容許的。 在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)之情況下，此等氮原子可藉由用氧化劑(例如MCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物，得到本發明之其他化合物。因此，認為所展示及所主張之所有氮原子涵蓋所示氮與其N-氧化物(N®O)衍生物。 根據此項技術中所使用之定則，用於本文之結構式中以描繪部分或取代基與核心或主鏈結構之連接點之鍵。 不在兩個字母或符號之間的虛線(「-」)用於指示取代基之連接點。舉例而言，-CONH₂ 經由碳原子連接。 關於式I化合物之特定部分的術語「視情況經取代」(例如視情況經取代之雜芳基)係指具有0、1、2或更多個取代基之部分。舉例而言，如下文所定義之「視情況經取代之烷基」涵蓋「烷基」與「經取代之烷基」。熟習此項技術者應瞭解，對於含有一或多個取代基之任何基團，此類基團不意欲引入空間上不切實際、合成上不可行及/或本身不穩定之任何取代或取代模式。 如本文所使用，術語「至少一個化學個體」可與術語「化合物」互換。 如本文中所使用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定數目之碳原子的分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C_{1 - 10} 烷基」(或伸烷基)意欲包括C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 、C₇ 、C₈ 、C₉ 及C₁₀ 烷基。另外，舉例而言，「C₁ -C₆ 烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代以使得其氫中之一或多者經另一化學基團置換。實例烷基包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)及其類似基團。 「烯基」或「伸烯基」意欲包括呈直鏈或分支鏈組態且具有一或多個可存在於沿鏈之任何穩定點的碳-碳雙鍵之烴鏈。舉例而言，「C_{2 - 6} 烯基」(或伸烯基)意欲包括C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 及C₆ 烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其類似基團。 「炔基」或「伸炔基」意欲包括呈直鏈或分支鏈組態且具有一或多個可存在於沿鏈之任何穩定點的碳-碳三鍵之烴鏈。舉例而言，「C_{2 - 6} 炔基」(或伸炔基)意欲包括C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 及C₆ 炔基；諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。 熟習此項技術者應瞭解，當本文中使用命名「CO₂ 」時，此意指基團。 當術語「烷基」與另一基團一起使用，諸如用於「芳基烷基」中時，此組合更明確定義經取代之烷基所含有之至少一個取代基。舉例而言，「芳基烷基」係指如上所定義之經取代之烷基，其中至少一個取代基為芳基，諸如苯甲基。因此，術語芳基(C_{0 - 4} )烷基包括具有至少一個芳基取代基之經取代之低碳烷基，且亦包括直接鍵結至另一基團之芳基，亦即芳基(C₀ )烷基。術語「雜芳基烷基」係指如上所定義之經取代之烷基，其中至少一個取代基為雜芳基。 當提及經取代之烯基、炔基、伸烷基、伸烯基或伸炔基時，此等基團經一至三個如上針對經取代之烷基所定義之取代基取代。 術語「烷氧基」係指經如本文所定義之烷基或經取代之烷基取代之氧原子。舉例而言，術語「烷氧基」包括基團-O-C_1-6 烷基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基及其類似基團。「低碳烷氧基」係指具有一至四個碳之烷氧基。 應瞭解，藉由熟習此項技術者選擇所有基團，包括例如烷氧基、硫代烷基及胺基烷基以提供穩定化合物。 如本文所用，「經取代」意謂指定原子或基團上之任何一或多個氫經選自指定基團置換，其限制條件為不超出指定原子之正常價數。若取代基係側氧基(oxo)或酮基(亦即=O)，則置換原子上之2個氫。酮基取代基不存在於芳族部分上。除非另外規定，否則取代基係依核心結構命名。舉例而言，應瞭解，當列出(環烷基)烷基為可能的取代基時，此取代基與核心結構之連接點位於烷基部分中。如本文所使用，環雙鍵係在兩個相鄰環原子之間所形成之雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。 取代基及/或變數之組合僅在此類組合可以產生穩定化合物或適用的合成中間物時才容許。穩定化合物或穩定結構意謂化合物足夠穩固以承受自反應混合物中分離得到適用純度且隨後調配成為有效治療劑。目前所述之化合物較佳係不含有N-鹵基、S(O)₂ H或S(O)H基團。 術語「環烷基」係指環化烷基，包括單環狀、二環狀或多環狀環系統。C_{3 - 7} 環烷基意欲包括C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 及C₇ 環烷基。實例環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降冰片烷基及其類似基團。如本文所用，「碳環」或「碳環基團」欲意意謂任何穩定3、4、5、6或7員單環狀或雙環狀、或7、8、9、10、11、12或13員雙環狀或三環狀環，其中任一者可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族環。此類碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷、[4.4.0]二環癸烷、[2.2.2]二環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(萘滿)。如上文所示，橋接環亦包括於碳環定義中(例如[2.2.2]二環辛烷)。除非另外規定，否則較佳碳環係環丙基、環丁基、環戊基、環己基及苯基。當使用術語「碳環」時，意欲包括「芳基」。當一或多個碳原子鍵聯兩個非相鄰碳原子時，產生橋接環。較佳橋鍵為一或兩個碳原子。應注意，一個橋鍵總是將單環轉變成三環。當環橋接時，該環中所述取代基亦可存在於橋鍵上。 術語「芳基」係指環部分中具有6至12個碳原子之單環或雙環芳族烴基，諸如苯基及萘基，其各可經取代。 因此，在式I化合物中，術語「環烷基」包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環辛基等，以及以下環系統： ， 及其類似基團，其視情況可在環之任何可用原子處經取代。較佳環烷基包括環丙基、環戊基、環己基及。 術語「鹵基」或「鹵素」係指氯、溴、氟及碘。 術語「鹵烷基」意謂具有一或多個鹵基取代之經取代之烷基。舉例而言，「鹵烷基」包括單、二及三氟甲基。 術語「鹵代烷氧基」意謂具有一或多個鹵基取代基之烷氧基。舉例而言，「鹵代烷氧基」包括OCF₃ 。 因此，芳基之實例包括： (茀基)及其類似基團，其視情況可在任何可用碳或氮原子處經取代。較佳芳基為視情況經取代之苯基。 術語「雜環(heterocycle)」、「雜環烷基」、「雜環(heterocyclo)」、「雜環(heterocyclic)」或「雜環基(heterocyclyl)」可互換使用且係指經取代及未經取代之3至7員單環基團、7至11員雙環基團及10至15員三環基團，其中該等環中之至少一者具有至少一個雜原子(O、S或N)，該含雜原子之環較佳具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子。各此類含有雜原子之基團的環可含有一或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，其限制條件為各環中雜原子之總數為四或更小，且其他限制條件為環含有至少一個碳原子。氮及硫原子可視情況經氧化且氮原子可視情況經四級銨化。使雙環及三環基團完整之稠合環可僅含有碳原子，且可為飽和、部分飽和或完全不飽和的。雜環基可在任何可用氮或碳原子處連接。如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環烷基」、「雜環(heterocyclo)」、「雜環(heterocyclic)」及「雜環基(heterocyclyl)」包括如下所定義之「雜芳基」。 除下文所述雜芳基之外，例示性單環雜環基團包括氮雜環丁烷基、吡咯啶基、環氧丙烷基、咪唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷及四氫-1,1-二側氧基噻吩基及其類似基團。例示性雙環雜環基包括啶基。其他單環雜環基包括 。 術語「雜芳基」係指經取代及未經取代之芳族5或6員單環基團、9或10員雙環基團及11至14員三環基團，其在至少一個環中具有至少一個雜原子(O、S或N)，該含雜原子環較佳具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子。含雜原子之雜芳基之各環可含有一或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，其限制條件為各環中雜原子之總數為四個或更小且各環具有至少一個碳原子。使雙環及三環基團完整之稠合環可僅含有碳原子，且可為飽和、部分飽和或不飽和的。氮及硫原子可視情況經氧化且氮原子可視情況經四級銨化。雙環或三環雜芳基必須包括至少一個完全芳族環，但其他稠合環可為芳族或非芳族環。雜芳基可在任何環之任何可用的氮或碳原子處進行連接。價數允許時，若該其他環係環烷基或雜環，則其另外視情況經=O (側氧基)取代。 例示性單環雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基及其類似基團。 例示性雙環雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基及其類似基團。 例示性三環雜芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、吖啶基、啡啶基、基及其類似基團。 在式I化合物中，較佳雜芳基包括： ，及其類似基團，其視情況可在任何可用碳或氮原子處經取代。 除非另外指明，否則當提及特定命名之芳基(例如苯基)、環烷基(例如環己基)、雜環(例如吡咯啶基、哌啶基及嗎啉基)或雜芳基(例如四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基及呋喃基)時，該提及意欲包括具有0至3個、較佳0至2個選自以上適當時針對芳基、環烷基、雜環及/或雜芳基所述取代基之取代基的環。 術語「碳環基」或「碳環狀」係指飽和或不飽和單環或雙環，其中所有環之所有原子均係碳。因此，術語包括環烷基及芳基環。單環碳環具有3至6個環原子，更通常具有5或6個環原子。雙環碳環具有7至12個環原子，例如配置為雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統，或9或10個環原子，配置為雙環[5,6]或[6,6]。單及雙環碳環之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、苯基及萘基。碳環可經取代，在此情況下該等取代基係選自上文針對環烷基及芳基所述彼等基團。 術語「雜原子」應包括氧、硫及氮。 當術語「不飽和」在本文中用以係指環或基團時，該環或基團可為完全不飽和或部分不飽和的。 在整個本說明書中，其基團及取代基可藉由熟習此項技術者選擇，以提供穩定部分及化合物及適用作醫藥學上可接受之化合物的化合物及/或適用於製造醫藥學上可接受之化合物的中間化合物。 式I化合物可以游離形式存在(在無電離之情況下)或可形成亦在本發明範疇內之鹽。除非另外指明，否則提及本發明化合物應理解為包括提及游離形式及其鹽。術語「鹽」表示與無機及/或有機酸及鹼形成之酸性及/或鹼性鹽。另外，例如當式I化合物含有鹼性部分(諸如胺或吡啶或咪唑環)與酸性部分(諸如甲酸)時，術語「鹽」可包括兩性離子(內鹽)。醫藥學上可接受之(亦即無毒的生理學上可接受之)鹽較佳係諸如可接受之金屬及胺鹽，其中陽離子並不明顯促進鹽之毒性或生物活性。然而，其他鹽可適用於例如可在製備期間所用之分離或純化步驟中，且因此涵蓋在本發明之範疇內。式I化合物之鹽例如可由使式I化合物與一定量(諸如等量)之酸或鹼在介質(諸如使鹽沈澱之介質)中或在水性介質中反應，繼而凍乾來形成。 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽(諸如由乙酸或三鹵乙酸(例如三氟乙酸)形成之彼等鹽)、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽(由鹽酸形成)、氫溴酸鹽(由溴化氫形成)、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽(由順丁烯二酸形成)、甲烷磺酸鹽(由甲烷磺酸形成)、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽(諸如由硫酸形成之彼等鹽)、磺酸鹽(諸如本文中提及之彼等鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(諸如甲苯磺酸鹽(tosylate))、十一烷酸鹽及其類似鹽。 例示性鹼性鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽，諸如鈉、鋰及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣及鎂鹽；鋇、鋅及鋁鹽；由有機鹼(例如有機胺)形成之鹽，諸如三烷胺(諸如三乙胺)、普魯卡因(procaine)、二苯甲胺、N-苯甲基-β-苯乙胺、1-二苯羥甲胺、N,N'-二苯甲基伸乙基-二胺、去氫松香胺、N-乙基哌啶、苯甲胺、二環己胺或類似醫藥學上可接受之胺，及由胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及類似物)形成之鹽。鹼性含氮基團可由試劑四級銨化，諸如低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物)、芳基烷基鹵化物(例如苯甲基及苯乙基溴化物)及其他試劑。較佳鹽包括單鹽酸鹽、硫酸氫鹽、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。 短語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相匹配之化合物、物質、組合物及/或劑型。 如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製造其酸鹽或鹼鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；以及酸基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽。醫藥學上可接受之鹽包括由例如無毒的無機酸或有機酸形成之母體化合物的習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包括彼等衍生自無機酸之鹽，該等無機酸係諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸製備之鹽，該等有機酸係諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙基磺酸及其類似物。 本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)較佳。適合的鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences , 第18版, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)中，其揭示內容特此以引用的方式併入。 涵蓋呈摻合物或純或大體上純形式之本發明化合物之所有立體異構體。立體異構體可包括經由擁有一或多個對掌性原子而成為光學異構體之化合物，以及藉助於一或多個鍵周圍之受限旋光性而成光學異構體(滯轉異構體)的化合物。本發明化合物之定義涵蓋所有可能的立體異構體及其混合物。極其涵蓋外消旋形式及具有指定活性之分離之光學異構體。外消旋形式可藉由物理方法解析，諸如非對映異構體衍生物之分步結晶、分離或結晶，或藉由對掌性管柱層析分離。個別光學異構體可由習知方法(諸如與光活性酸形成鹽繼之以結晶)自外消旋體獲得。 本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子的所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。作為一般實例且非限制性地，氫之同位素包括氘及氚。碳之同位素包括¹³ C及¹⁴ C。本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用適當同位素標記試劑代替另外使用的非標記試劑來製備。 亦涵蓋本發明化合物之前藥及溶劑合物。術語「前藥」表示向個體投與時藉由代謝或化學方法經歷化學轉化產生式I化合物及/或其鹽及/或溶劑合物的化合物。將在活體內轉化以提供生物活性藥劑(亦即式I化合物)之任何化合物係本發明之範疇及精神內之前藥。舉例而言，含有羧基之化合物可形成生理學上可水解之酯，其充當前藥藉由在體內水解本身產生式I化合物。此類前藥較佳經口投與，因為許多情況下水解主要在消化酶之影響下發生。在酯本身具有活性之情況下或在水解發生於血液中之彼等情況下，可使用非經腸投與。式I化合物之生理學上可水解之酯的實例包括C_{1 - 6} 烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、二氫茚基、苯二甲醯基、甲氧基甲基、C_{1 - 6} 烷醯氧基-C_{1 - 6} 烷基(例如乙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基或丙醯氧基甲基)、C_{1 - 6} 烷氧基羰氧基-C_{1 - 6} 烷基(例如甲氧基羰氧基甲基或乙氧基羰氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)，及用於例如青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知的生理學上可水解之酯。此類酯可藉由此項技術中已知之習知技術來製備。 各種形式之前藥在此項技術中熟知。關於此類前藥衍生物之實例，參見： a) Bundgaard, H.編,Design of Prodrugs , Elsevier (1985)，及Widder, K.等人編,Methods in Enzymology , 112:309-396, Academic Press (1985)； b) Bundgaard, H., 第5章, 「Design and Application of Prodrugs」, Krosgaard-Larsen, P.等人編,A Textbook of Drug Design and Development , 第113-191頁, Harwood Academic Publishers (1991)；及 c) Bundgaard, H.,Adv. Drug Deliv. Rev. , 8:1-38 (1992)，各文獻以引用的方式併入本文中。 式I化合物及其鹽可以互變異構形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分且分子之原子之間的化學鍵因此發生重排。應瞭解，所有互變異構體形式，只要其可存在，均包括於本發明內。另外，本發明化合物可具有反式及順式異構體。 進一步應瞭解，式I化合物之溶劑合物(例如水合物)亦在本發明之範疇內。溶劑化方法一般為此項技術中已知的。 實用性 本發明化合物調節IL-23刺激及IFNα刺激之細胞功能，包括基因轉錄。可藉由本發明化合物調節之其他類型之細胞功能包括(但不限於)IL-12刺激反應。 因此，式I化合物藉由對Tyk2起作用來介導信號轉導而在治療與調節IL-23或IFNα之功能，且尤其選擇性抑制IL-23、IL-12及/或IFNα之功能相關之病狀中具有實用性。此類病狀包括IL-23、IL-12或IFNα相關疾病，其中致病機制藉由此等細胞介素介導。 如本文所使用，術語「治療(treating/treatment)」涵蓋治療哺乳動物，尤其人類中之疾病病況，且包括：(a)預防或延遲哺乳動物疾病病況之出現，當此類哺乳動物易患該疾病病況但又尚未診斷患有該疾病病況時尤其如此；(b)抑制疾病病況，亦即遏制其顯現；及/或(c)實現症狀或疾病病況之全部或部分還原，及/或緩解、改善、減輕或治癒疾病或病症及/或其症狀。 鑒於其作為IL-23、IL-12及IFNα刺激之細胞反應之調節劑的活性，式I化合物適用於治療IL-23、IL-12或IFNα相關疾病，分別包括(但不限於)發炎性疾病，諸如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、同種異體移植排斥反應、慢性阻塞性肺病；自體免疫疾病，諸如格雷夫氏病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、狼瘡性腎炎、盤狀紅斑狼瘡、牛皮癬；自體發炎性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成年發作型史蒂爾氏病、全身發作型青少年特發性關節炎、痛風、痛風性關節炎；代謝疾病，包括2型糖尿病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞；破壞性骨骼病症，諸如骨骼再吸收疾病、骨關節炎、骨質疏鬆、多發性骨髓瘤相關之骨骼病症；增殖病症，諸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成病症，諸如包括實體腫瘤、眼部血管再生及嬰兒血管瘤之血管生成病症；傳染病，諸如敗血症、敗血性休克及志賀桿菌病；神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、大腦缺血或由創傷性損傷所產生之神經退化性疾病、致癌性及病毒性疾病，諸如轉移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多發性骨髓瘤及HIV感染及CMV視網膜炎、AIDS。 更特定言之，可用本發明化合物處理之特異性病狀或疾病包括(但不限於)胰臟炎(急性或慢性)、哮喘、過敏、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、絲球體腎炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、狼瘡性腎炎、盤狀紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫氏病、自體免疫胃炎、糖尿病自體免疫溶血性貧血、自體免疫嗜中性白細胞減少症、血小板減少、異位性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、多發性硬化症、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、牛皮癬、移植物抗宿主疾病、藉由內毒素誘導之發炎性反應、肺結核、動脈粥樣硬化、肌肉退化症、惡病質、牛皮癬性關節炎、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、痛風、創傷性關節炎、風疹性關節炎、急性關節膜炎、胰臟β細胞疾病；以大規模嗜中性白血球浸潤為特徵之疾病；類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及其他關節炎病狀、大腦瘧疾、慢性肺部發炎性疾病、矽粉沈著病、肺部類肉瘤病、骨骼再吸收疾病、同種異體移植排斥反應、歸因於感染之發熱及肌痛、繼發於感染之惡病質、瘢痕瘤形成、疤組織形成、潰瘍性結腸炎、發熱、流感病毒、骨質疏鬆、骨關節炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多發性骨髓瘤、敗血症、敗血性休克及志賀桿菌病；阿茲海默氏病、帕金森氏病、大腦缺血或由創傷性損傷所產生之神經退化性疾病；血管生成病症，包括實體腫瘤、眼部血管再生及嬰兒血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎及C型肝炎)、HIV感染及CMV視網膜炎、AIDS、ARC或惡性病、及疱疹；中風、心肌缺血、中風性心臟病發作中之局部缺血、器官缺氧[此應視為低氧]、血管增生、心臟及腎再灌注損傷、血栓形成、心肥大、凝血酶誘導之血小板凝集、內毒素血症及/或毒性休克症候群、與前列腺素內過氧化酶合酶-2相關之病狀及尋常天疱瘡。較佳治療方法係其中病狀選自克羅恩氏、潰瘍性結腸炎、同種異體移植排斥反應、類風濕性關節炎、牛皮癬、僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎及尋常天疱瘡之彼等方法。或者較佳治療方法係其中病狀選自包括由中風產生之腦缺血再灌注損傷及由心肌梗塞產生之心臟局部缺血再灌注損傷的局部缺血再灌注損傷之彼等者。另一較佳治療方法係其中病狀係多發性骨髓瘤之治療方法。 當本文使用術語「IL-23、IL-12及/或IFNα相關之病狀」或「IL-23、IL-12及/或IFNα相關之疾病或病症」時，各者意欲涵蓋所有上文所鑑別之病狀，如同其詳細重複一般，以及受IL-23、IL-12及/或IFNα影響之任何其他病狀。 本發明因此提供用於治療此類病狀之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之至少一種式I化合物或其鹽。「治療有效量」意欲包括當單獨或組合投與以抑制IL-23、IL-12及/或IFNα功能及/或治療疾病時有效的本發明化合物之量。 治療IL-23、IL-12及/或IFNα相關病狀之方法可包含單獨投與或彼此及/或與可用於治療此類病狀之其他適合的治療劑組合投與式I化合物。因此，「治療有效量」亦意欲包括有效抑制IL-23、IL-12及/或IFNα功能及/或治療與IL-23、IL-12及/或IFNα相關之疾病之所主張化合物之組合的量。 示例性此類其他治療劑包括皮質類固醇、咯利普蘭(rolipram)、鈣磷酸蛋白、遏制細胞介素之消炎藥(CSAID)、介白素-10、糖皮質激素、水楊酸鹽、氧化氮及其他免疫抑制劑；核易位抑制劑，諸如去氧斯匹胍素(deoxyspergualin，DSG)；非類固醇消炎藥(NSAID)，諸如布洛芬(ibuprofen)、塞內昔布(celecoxib)及羅非考昔(rofecoxib)；類固醇，諸如潑尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)；抗病毒劑，諸如阿巴卡韋(abacavir)；抗增生劑，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、FK506 (他克莫司(tacrolimus)、PROGRAF®)；抗瘧疾藥，諸如羥基氯奎(hydroxychloroquine)；細胞毒性藥物，諸如硫唑嘌呤(azathiprine)及環磷醯胺(cyclophosphamide)；TNF-α抑制劑，諸如替尼達普(tenidap)、抗TNF抗體或可溶性TNF受體及雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus)或RAPAMUNE®)或其衍生物。 以上其他治療劑在與本發明化合物組合使用時可例如以Physicians ' Desk Reference (PDR)中所示或如原本藉由一般技術者確定之彼等量使用。在本發明方法中，此類其他治療劑可在投與本發明化合物之前、同時或之後投與。本發明亦提供能夠藉由抑制Tyk2介導之信號轉導治療IL-23、IL-12或IFNα相關病狀(包括如上文所述IL-23、IL-12及/或IFNα介導之疾病)之醫藥組合物。 調配物/醫藥組合物 本發明組合物可含有如上文所述之其他治療劑且可根據技術，諸如醫藥調配技術中熟知之彼等技術之例如藉由採用習知固體或液體媒劑或稀釋劑以及類型適於所需投與模式之醫藥添加劑(例如賦形劑、黏合劑、防腐劑、穩定劑、調味劑等)來調配。 因此，本發明進一步包括包含一或多種式I化合物及醫藥學上可接受之載劑的組合物。 「醫藥學上可接受之載劑」係指用於將生物活性劑遞送至動物，尤其哺乳動物之技術中普遍接受之介質。醫藥學上可接受之載劑根據一般熟習此項技術者範圍內的多個因素調配。此等因素包括(但不限於)所調配之活性劑的類型及性質；投與含該試劑之組合物的個體；組合物之預期投與途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥學上可接受之載劑包括水性及非水性液體介質，以及多種固體及半固體劑型。除活性劑以外，此類載劑可包括多種不同成分及添加劑，此類額外成分出於一般熟習此項技術者熟知之多種原因(例如使活性劑、黏合劑穩定等)包括於調配物中。適合的醫藥學上可接受之載劑之描述及涉及其選擇之因素見於多種容易獲得之來源中，諸如Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 第17版(1985)，其以全文引用的方式併入本文中。 式I化合物可藉由適用於待治療之病狀之任何手段投與，其可視定點治療需要或待遞送藥物之量而定。對於皮膚相關疾病而言，局部投與通常較佳，且對於癌或癌前病狀而言，全身治療較佳，但亦涵蓋其他遞送模式。舉例而言，化合物可經口遞送，諸如呈錠劑、膠囊、顆粒劑、散劑或液體調配物(包括糖漿)形式；局部遞送，諸如呈溶液、懸浮液、凝膠或軟膏形式；舌下、頰內、非經腸遞送，諸如藉由皮下、靜脈內、肌肉內或胸骨內注射或輸注技術(例如呈無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液形式)；經鼻遞送，諸如藉由吸入噴霧；局部遞送，諸如呈乳膏或軟膏形式；經直腸遞送，諸如呈栓劑形式；或經脂質體遞送。可投與含有無毒的醫藥學上可接受之媒劑或稀釋劑之劑量單位調配物。化合物可以適用於立即釋放或延長釋放之形式投與。立即釋放或延長釋放可由適合的醫藥組合物實現，或尤其在延長釋放之情況下用諸如皮下植入物或滲透泵之裝置實現。 用於局部投與之例示性組合物包括局部載劑，諸如PLASTIBASE® (用聚乙烯膠化之礦物油)。 用於經口投與之例示性組合物包括懸浮液，其可含有例如微晶纖維素用於賦予鬆散的褐藻酸或海藻酸鈉作為懸浮劑、作為黏度增強劑之甲基纖維素及甜味劑或調味劑(諸如此項技術中已知之彼等者)；及立即釋放錠劑，其可含有例如微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳糖及/或其他賦形劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑(諸如此項技術中已知之彼等者)。本發明化合物亦可例如以模製、壓縮或凍乾錠劑之形式藉由舌下及/或經頰投與來經口遞送。例示性組合物可包括快速溶解稀釋劑，諸如甘露糖醇、乳糖、蔗糖及/或環糊精。此類調配物中亦可包括高分子量賦形劑，諸如纖維素(AVICEL®)或聚乙二醇(PEG)；用以輔助黏膜黏附之賦形劑，諸如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)及/或順丁烯二酸酐共聚物(例如GANTREZ®)；及用以控制釋放之試劑，諸如聚丙烯酸共聚物(例如CARBOPOL 934®)。亦可添加潤滑劑、滑動劑、調味劑、著色劑及穩定劑以便易於製造及使用。 用於經鼻氣霧劑或吸入投與之例示性組合物包括溶液，其可含有例如苯甲醇或其他適合的防腐劑、用以增強吸收及/或生物可用性之吸收促進劑及/或其他溶解劑或分散劑，諸如此項技術中已知之彼等者。 用於非經腸投與之例示性組合物包括可注射溶液或懸浮液，其可含有例如適合的無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑，諸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等張氯化鈉溶液或其他適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑(包括合成的單甘油酯或二甘油酯)及脂肪酸(包括油酸)。 用於經直腸投與之例示性組合物包括栓劑，其可含有例如適合的無刺激性賦形劑，諸如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，其在常溫下為固體但在直腸腔內液化及/或溶解以釋放藥物。 本發明化合物之治療有效量可由一般熟習此項技術者確定，且包括用於哺乳動物之例示性劑量每天每公斤體重約0.05至1000 mg；1-1000 mg；1-50 mg；5-250 mg；250-1000 mg之活性化合物，其可以單次劑量或以個別分次劑量形式投與，諸如每天1至4次。應瞭解，任何特定個體之特定劑量及劑藥頻率可得以改變且其將視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物之活性；彼化合物之代謝穩定性及作用時長；個體之物種、壽命、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投與模式及時間；分泌速率；藥物組合；及特定病狀之嚴重程度。治療之較佳個體包括動物，最佳為哺乳動物物種，諸如人類及家養動物，諸如狗、貓、馬及其類似動物。因此，當本文使用「患者」時，此術語意欲包括由調節IL-23、IL-12及/或IFNα介導之功能影響之所有個體，最佳哺乳動物物種。 製備方法 本發明化合物可藉由熟習有機化學技術者熟知之多種方法合成。下文描述用於製備本發明化合物之通用合成流程。此等流程為說明性的且不意欲限制熟習此項技術者可用於製備本文所揭示化合物之可能技術。製備本發明化合物之不同方法對於熟習此項技術者顯而易見。另外，合成中之多個步驟可以替代次序進行以得到一或多種所需化合物。下文所述之製備及實例部分中給出藉由一般流程中所述之方法製備之本發明化合物之實例。純掌性實例之製備可藉由熟習此項技術者已知之技術來進行。舉例而言，均勻對掌性化合物可藉由對掌性相製備型HPLC分離外消旋產物來製備。或者，實例化合物可藉由已知得到對映異構性增濃產物之方法來製備。 此章節中描述之反應及技術在適於所用試劑及材料且適合所進行之轉化反應之溶劑中進行。另外，在下述合成方法之說明中，應瞭解所提出之所有反應條件(包括溶劑選擇、反應蒙氣、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均經選擇為熟習此項技術者容易識別之該反應之標準條件。熟習有機合成技術者應瞭解，分子之各個部分上所存在之官能基須與所提出之試劑及反應物相容。熟習此項技術者咸了解此等與反應條件相容之取代基限制，然後必需再採用替代方法。有時需要判斷，以修改合成步驟次序或選擇一種特定方法流程而非另一種，從而獲得所需本發明化合物。亦將了解，在本領域中規劃任何合成途徑時的另一主要考慮因素為審慎選擇用於保護本發明所述化合物中存在之反應性官能基的保護基。可為有經驗之操作人員說明多種替代方案之權威文獻為Greene等人 (Protective Groups in Organic Synthesis , 第3版, Wiley and Sons (1999))。 流程中所用之取代基不一定對應於申請專利範圍中所用之取代基。 本發明之實例化合物可使用中間物A 製備，該中間物可如WO 2014674661中所述製備。使用諸如雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(LHMDS)之強鹼使A 與(2-胺基苯基)二甲基氧化膦縮合，得到中間物B (X=CH)。鈀催化之與胺或一級甲醯胺之交叉偶合得到實例化合物C (X = CH)。或者，A 可在諸如LHMDS之適合的鹼基存在下，使用中間物D 處理，得到B (X = N)。隨後在催化性鈀來源存在下與胺或醯胺偶合，得到實例化合物C (X = N)。中間物D 可藉由2-胺基-3-碘吡啶與二甲基氧化膦之鈀催化交叉偶合來製備。實例 式(I)化合物及用於製備式(I)化合物之中間物可使用以下實例中所展示之程序及相關程序製備。用於此等實例中之方法及條件及此等實例中製備之實際化合物並不意欲為限制性的，但意欲表明可如何製備式(I)化合物。當未藉由本文所描述之程序製備時，用於此等實例中之起始物質及試劑通常為市售的或在化學文獻中報導或可藉由使用化學文獻中所描述之程序來製備。 在既定實例中，片語「乾燥且濃縮」通常係指經硫酸鈉或硫酸鎂對於有機溶劑中之溶液進行乾燥，之後自濾液過濾且移除溶劑(通常在減壓下且在適合於所製備物質之穩定性的溫度下)。使用中壓層析設備(Teledyne Corporation)，利用預裝填之矽膠濾筒，用所指示之溶劑或溶劑混合物溶離進行管柱層析。使用大小適於待分離物質之量反相管柱(Waters Sunfire C₁₈ 、Waters XBridge C₁₈ 、PHENOMENEX® Axia C₁₈ 、YMC S5 ODS或其類似管柱)，通常用亦含有0.05%或0.1%三氟乙酸或10 mM乙酸銨之遞增濃度之甲醇或乙腈/水梯度溶離，在適合於管柱大小及待實現之分離之溶離速率下來進行製備型高效液相層析(HPLC)。使用ChemDraw Ultra, 9.0.5版 (CambridgeSoft)確定化學名稱。使用以下縮寫：製備型 HPLC 方法及條件 ： 經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，19 × 200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水及0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水及0.1%三氟乙酸；梯度：5-45% B，經20分鐘，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。 分析型HPLC方法條件： 分析型HPLC經Shimadzu LC10AS液體層析進行：管柱，waters Acquity BEH C18，1.7 µm 2.0 × 50 mm；梯度溶離，0-100%，梯度時間1.5分鐘，且分析時間2分鐘(溶劑A，90%水/10% MeOH/0.1%TFA；溶劑B，90% MeOH/10%水/0.1% TFA)；流動速率，1 mL/min；220 nm，偵測波長。 製備在室溫下經5分鐘向(2-胺基苯基)二甲基氧化膦(0.5 g，2.96 mmol)及A (0.606 g，2.90 mmol；如WO 2014/074661中所述製備)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(7.24 ml，7.24 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。接著用水(5 mL)淬滅反應物。用1 N HCl溶液將混合物調節至pH 9-10，且進一步用水(40 mL)稀釋。收集沈澱產物B (0.65 g，1.902 mmol，產率65.6%)且真空乾燥。該物質以原樣用於下一反應。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.80 - 10.57 (m, 1H), 9.14 (br s, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)。LC滯留時間0.86分鐘。MS (E+)m/z : 342 (MH⁺ )。 實例1 之製備：向MY：A0F8C-061 (25 mg，0.073 mmol)於二噁烷(1.0 mL)中之溶液中添加4-環丙基吡啶-2-胺(12.76 mg，0.095 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (6.70 mg，7.32 µmol)、Xantphos (8.47 mg，0.015 mmol)、Cs₂ CO₃ (31.0 mg，0.095 mmol)且用氮噴射5分鐘。將反應物置放於經預加熱130℃之加熱塊中2小時。用DMSO稀釋反應混合物，過濾且使用製備型HPLC純化，得到11.5 mg 實例1 (產率36%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.61 - 10.53 (m, 1H), 9.93 - 9.86 (m, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 6.63 - 6.53 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.75 - 0.68 (m, 2H)。LC滯留時間0.88分鐘。MS (E+)m/z : 440 (MH⁺ )。 使用與實例1 之合成中所述類似之程序製備以下表1中所示之實例。 表 1 . 一系列C 之分析型HPLC及質譜分析結果. 製備 2 步驟1： 向3-碘吡啶-2-胺(600 mg，2.73 mmol)、二甲基氧化膦(255 mg，3.27 mmol)於5 mL1,4-二噁烷中之溶液中添加K₃ PO₄ (637 mg，3.00 mmol)、二乙醯氧基鈀(61.2 mg，0.273 mmol)及Xantphos (189 mg，0.327 mmol)，用N₂ 吹掃混合物且在130℃下攪拌16，LC-MS指示所需產物。混合物流經Isco管柱用MeOH/DCM (0-15%，梯度時間= 20分鐘)溶離，得到化合物D ， 產率56%(260 mg，1.528 mmol)。¹ H NMR (499MHz, 三氯甲烷-d) δ 8.19 (dt,J =4.7, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (ddd,J =13.8, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.65 (ddd,J =7.3, 5.1, 1.9 Hz, 1H), 6.15 (br. s., 2H), 1.79 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。LC滯留時間0.13分鐘。MS (E+)m/z : 171.35 (MH⁺ )。 步驟2： 在0℃下經5分鐘向4,6-二氯-N-三氘甲基噠嗪-3-甲醯胺(A ，307 mg，1.469 mmol；如WO 2014/074661中所述製備)及(2-胺基吡啶-3-基)二甲基氧化膦(D ，250 mg，1.469 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加於THF (3.67 mL，3.67 mmol)中之雙(三甲基矽烷基)胺基鋰。在0℃下攪拌所得混合物2小時。用水(2 mL)淬滅反應物。真空濃縮混合物且用isco管柱(24 g，MeOH/DCM = 0-15%，梯度時間= 20 min)純化殘餘物得到化合物E (回收之氧化膦)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.75 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 1H), 8.14 (ddd,J =13.1, 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd,J =6.5, 4.8 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)。LC滯留時間0.83分鐘。MS (E+)m/z : 343 (MH⁺ )。 實例9 之製備：用氮噴射E (15 mg，0.044 mmol)、環丙烷甲醯胺(7.45 mg，0.088 mmol)、Xantphos (3.80 mg，6.56 µmol)、Pd₂ (dba)₃ (3.01 mg，3.28 µmol)及Cs₂ CO₃ (28.5 mg，0.088 mmol)於二噁烷(0.7 mL)中之混合物2分鐘，且接著130℃下攪拌3小時。用DMSO稀釋粗產物且過濾，之後使用製備型HPLC純化，得到5.5 mg (產率32%)實例9 。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.40 - 11.30 (m, 1H), 9.32 - 9.22 (m, 1H), 9.17 - 9.00 (m, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.20 - 8.06 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 6H), 1.20 - 1.08 (m, 1H), 0.90 - 0.77 (m, 4H).LC滯留時間0.77分鐘。MS (E+)m/z : 392 (MH⁺ )。 使用與實例9 之合成中所述類似之程序製備以下表2中所示之實例： 表 2 . 一系列F之分析型HPLC及質譜分析結果. 表 3 . 實例1 - 26 之¹ H NMR資料. 生物分析探針置換分析 ( HTRF 格式 ) 向10 µL於分析緩衝液(20 mM Hepes pH 7.5，150 mM NaCl、10 mM MgCl₂ 、2 mM DTT、50 µg/mL BSA及0.015% Brij 35)中之26 nM螢光素標記之探針加0.2 nM抗6×His-鋱標記之抗體(Medarex, labeled by Cisbio)中添加10 µL重組人類His標記之Tyk2假激酶域(His-TVMV-Tyk2，575-869)達最終濃度係0.5 nM。在室溫下1小時之後，經Envision盤讀取器量測HTRF信號(520 nm下螢光素受體及495 nm下鋱供體之發射波長之螢光強度之比率)。藉由比較無抑制劑之對照與無蛋白質之對照計算抑制百分比。產生劑量反應曲線以測定抑制50%信號所需之濃度(EC50)。 重組His標記之Tyk2之蛋白質序列(575-869)： MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL. (SEQ ID NO: 1)。 結合資料 Kit225T細胞分析 將具有穩定整合之STAT依賴性螢光素酶報導子之Kit225T細胞接種於含有10%熱不活化FBS (Gibco)及100 U/mL PenStrep (Gibco)之RPMI (Gibco)中。接著用20 ng/mL人類重組IL-23或200 U/mL人類重組IFNα (PBL InterferonSource)刺激細胞5-6小時。螢光素酶表現使用STEADY-GLO®螢光素酶分析系統(Promega)根據製造商之說明書來量測。抑制數據藉由比較0%抑制之無抑制劑對照孔與100%抑制之非刺激對照孔來計算。產生劑量反應曲線以確定抑制50%細胞反應所需之濃度(IC₅₀ )，如藉由非線性回歸分析所得出。 Kit225T細胞抑制資料

Claims (11)

1. 一種化合物，其具有以下式I：其中： X係-N-或-CH-； Y係-N-或-CH-； R¹ 係CD₃ 、C_1-3 烷基或C_3-6 環烷基； R² 係CO-C_{3 - 6} 環烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，其經0-4個R^2a 取代； R^2a 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 6} 烷氧基、C_{3 - 6} 環烷基、鹵基C_{1 - 6} 烷基、羥基C_{1 - 6} 烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，該芳基或雜環基經0-2個R^a 取代； R^a 係氫、鹵素或C_{1 - 4} 烷基； R³ 係P(O)-(C_{1 - 4} 烷基)₂ ； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
2. 如請求項1之化合物，其具有下式其中： X係-N-或-CH-； R¹ 係CD₃ 、C_1-3 烷基或C_3-6 環烷基； R² 係CO-C_{3 - 6} 環烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，其經0-4個R^2a 取代； R^2a 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 6} 烷氧基、C_{3 - 6} 環烷基、鹵基C_{1 - 6} 烷基、羥基C_{1 - 6} 烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，該芳基或雜環基經0-2個R^a 取代； R^a 係氫、鹵素或C_{1 - 4} 烷基； R³ 係P(O)-(C_{1 - 4} 烷基)₂ ； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
3. 如請求項2之化合物，其具有下式其中： X係-N-或-CH-； R¹ 係CD₃ 、C_1-3 烷基或C_3-6 環烷基； R² 係CO-C_{3 - 6} 環烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，其經0-4個R^2a 取代； R^2a 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 6} 烷氧基、C_{3 - 6} 環烷基、鹵基C_{1 - 6} 烷基、羥基C_{1 - 6} 烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，該芳基或雜環基經0-2個R^a 取代； R^a 係氫、鹵素或C_{1 - 4} 烷基； R³ 係P(O)-(C_{1 - 4} 烷基)₂ ； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
4. 如請求項3之化合物，其具有下式其中： X係-N-或-CH-； R¹ 係CD₃ 、C_1-3 烷基或C_3-6 環烷基； R² 係CO-C_{3 - 6} 環烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，其經0-4個R^2a 取代； R^2a 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 6} 烷氧基、C_{3 - 6} 環烷基、鹵基C_{1 - 6} 烷基、羥基C_{1 - 6} 烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，該芳基或雜環基經0-2個R^a 取代； R^a 係氫、鹵素或C_{1 - 4} 烷基； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
5. 如請求項4之化合物 其中： R¹ 係CD₃ 或C_1-3 烷基； R² 係CO-C_{3 - 6} 環烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，其經0-4個R^2a 取代； R^2a 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 6} 烷氧基、C_{3 - 6} 環烷基、鹵基C_{1 - 6} 烷基、羥基C_{1 - 6} 烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，該芳基或雜環基經0-2個R^a 取代； R^a 係氫、鹵素或C_{1 - 4} 烷基； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
6. 如請求項5之化合物 其中： R¹ is CD₃ ; R² 係CO-C_{3 - 6} 環烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，其經0-4個R^2a 取代； R^2a 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 6} 烷氧基、C_{3 - 6} 環烷基、鹵基C_{1 - 6} 烷基、羥基C_{1 - 6} 烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，該芳基或雜環基經0-2個R^a 取代； R^a 係氫、鹵素或C_{1 - 4} 烷基； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
7. 如請求項1之化合物，其具有下式其中： R¹ 係CD₃ 、C_1-3 烷基或C_3-6 環烷基； R² 係CO-C_{3 - 6} 環烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，其經0-4個R^2a 取代； R^2a 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 6} 烷氧基、C_{3 - 6} 環烷基、鹵基C_{1 - 6} 烷基、羥基C_{1 - 6} 烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，該芳基或雜環基經0-2個R^a 取代； R^a 係氫、鹵素或C_{1 - 4} 烷基； R³ 係P(O)-(C_{1 - 4} 烷基)₂ ； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
8. 如請求項1之化合物，其具有下式其中： R¹ 係CD₃ 、C_1-3 烷基或C_3-6 環烷基； R² 係CO-C_{3 - 6} 環烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，其經0-4個R^2a 取代； R^2a 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 6} 烷氧基、C_{3 - 6} 環烷基、鹵基C_{1 - 6} 烷基、羥基C_{1 - 6} 烷基、C_{5 - 8} 芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5至7員雜環基，該芳基或雜環基經0-2個R^a 取代； R^a 係氫、鹵素或C_{1 - 4} 烷基； R³ 係P(O)-(C_{1 - 4} 烷基)₂ ； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
9. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至8中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
10. 一種如請求項1至8中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療疾病之藥劑，其中該疾病係發炎性或自體免疫疾病。
11. 如請求項10之用途，其中該發炎性或自體免疫疾病係多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸病、全身性紅斑性狼瘡症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、克羅恩氏病(Crohn's Disease)、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)或硬皮病。