[go: up one dir, main page]

TW201808290A - 經光穩定性提升之固體製劑 - Google Patents

經光穩定性提升之固體製劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201808290A
TW201808290A TW106125445A TW106125445A TW201808290A TW 201808290 A TW201808290 A TW 201808290A TW 106125445 A TW106125445 A TW 106125445A TW 106125445 A TW106125445 A TW 106125445A TW 201808290 A TW201808290 A TW 201808290A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
solid preparation
weight
active ingredient
light
Prior art date
Application number
TW106125445A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI740994B (zh
Inventor
高木卓
皆神賢
太田琴惠
Original Assignee
東麗股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 東麗股份有限公司 filed Critical 東麗股份有限公司
Publication of TW201808290A publication Critical patent/TW201808290A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI740994B publication Critical patent/TWI740994B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明係以提供即使未進行遮光性包衣(coating)亦對光為穩定之含有4,5-環氧基嗎啡喃衍生物或其藥理學上可容許的酸加成鹽之固體製劑為目的。本發明係提供一種固體製劑，其含有包含以下所代表之4,5-環氧基嗎啡喃衍生物或其藥理學上可容許的酸加成鹽之有效成分；及選自包含沒食子酸正丙酯、亞硫酸氫鈉、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、生育酚及D-異抗壞血酸的群組之1種以上之穩定化劑，其中上述有效成分之重量係每固體製劑重量的0.00001~0.01重量%，上述穩定化劑之重量係每固體製劑重量的0.005~5重量%。

Description

經光穩定性提升之固體製劑
本發明係關於含有4,5-環氧基嗎啡喃(4,5-epoxymorphinan)衍生物或其藥理學上可容許的酸加成鹽的固體製劑之經光穩定性提升之固體製劑。
因已知為具有顯著止癢效果的化合物的納呋拉啡(nalfurafine)或其藥理學上可容許的酸加成鹽係對熱、光、氧等為化學上不穩定的，過去已開發化學上提升穩定性的方法。
具體而言，已報告添加選自特定之抗氧化劑、增效劑(synergist)、糖類或界面活性劑的物質的方法；或添加硫代硫酸鈉、糖或糖醇類及低取代度羥丙基纖維素的方法(專利文獻1及2)。
於專利文獻1記載之製劑，藉由含有選自特定之抗氧化劑、增效劑、糖類或界面活性劑的物質，而改善納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之穩定性，就具體的固體製劑之劑型而言，已記載錠劑、顆粒劑。又，於專利文獻2記載之固體製劑，藉由含有作為穩定化劑之硫代硫酸鈉、糖或糖醇類、及低取代度羥丙基纖維素，而改善納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之穩定性。
又，於軟膠囊劑中，就使納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽穩定化的處方而言，已報告使軟膠囊劑之填充液含有中鏈脂肪酸三酸甘油酯及沒食子酸丙酯的膠囊填充組成物、或含有特定基劑與抗氧化劑的軟膠囊製劑(專利文獻3及4)。
具體而言，於專利文獻3及4記載之軟膠囊劑，藉由含有作為穩定化劑之沒食子酸丙酯等之抗氧化劑，而改善納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之穩定性。
又，於專利文獻5記載之口腔內崩散錠，藉由對含有納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽的口腔內崩散錠，施加含有包含聚乙烯醇系樹脂與特定之糖類的遮光劑的包衣(coating)，而確保優異的光穩定性。
另一方面，於固體製劑中，就含有納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之對光不穩定的藥物之提升光穩定性的處方而言，已報告含有聚乙烯醇系樹脂與特定糖類的遮光性之包衣劑(專利文獻5)。
除此之外，關於對光不穩定的藥物之製劑化，已知作為用以圖謀穩定化的方法之各種方法。例如，就對光不穩定的胺氯迪品(amlodipine)的未包衣錠(uncoated tablet)之使光穩定性提升的方法而言，已報告摻合氧化鐵的方法、添加與應被保護的有效成分具有類似的對光的吸收特性(absorption behavior)之經溶解的物質的方法(專利文獻6及7)。
專利文獻6記載之製劑係藉由對光不穩定的胺氯迪品摻合氧化鐵，而使光穩定性提升的製劑。於專利文獻7記載之光穩定化方法，係記載藉由添加與應被保護的有效成分具有類似的對光的吸收特性之經溶解的物質，而提升光穩定性。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 國際公開第99/002158號公報
專利文獻2 國際公開第08/133330號公報
專利文獻3 日本特開2015-168630號公報
專利文獻4 日本特開2015-172043號公報
專利文獻5 國際公開第10/113841號公報
專利文獻6 日本特開2006-306754號公報
專利文獻7 日本特開昭58-57322號公報
發明概要
然而，於專利文獻1，關於納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之對熱或氧化的穩定性改善雖已以數據顯示，但關於對光的穩定性的提升，則並未被檢討。
於專利文獻2，關於納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之對熱或氧化的穩定性改善亦有以數據顯示，但關於對光的穩定性的提升，則未被檢討，僅施加一般的錠劑之遮光性的包衣。
於專利文獻3及4，關於保存時之對熱或氧化的穩定性雖已以數據顯示，但關於對光的穩定性的提升，則未被記載亦未被暗示。
如此，於專利文獻1~4記載之納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽的穩定化技術，為製劑之製造時及/或長期間保存時之穩定化方法，關於光穩定性的提升，迄今尚未被檢討。
於專利文獻5記載之口腔內崩散錠，為了適當投予而將錠劑分割的情形，於其分割面露出未包衣的面，有自此部分進行因光所造成的分解‧變色等之劣化的疑慮，於粉末、顆粒之固體製劑，為了確保充分的光穩定性，有必要施予多量的包衣，有製造時及/或長期間保存時之穩定性的降低、或製造步驟變繁雜的疑慮。
於專利文獻6記載之製劑，雖已記載作為抑制氧化分解的穩定化劑，添加丁基羥基苯甲醚及二丁基羥基甲苯，但已記載此等抗氧化劑抑制因胺氯迪品之氧化所生成的分解物之生成量，但關於變色則完全未抑制。
於專利文獻7記載之光穩定化方法，並無關於納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽的記載，且依據有效成分而有效果的光穩定化方法不同。
因此，本發明係以提供即使未進行遮光性包衣亦對光為穩定之含有4,5-環氧基嗎啡喃衍生物或其藥理學上可容許的酸加成鹽的固體製劑為目的。
本發明者們等為了解決上述課題而深入研究的結果，完成以下之發明。即，本發明係關於下述之(1)~(5)之發明。
(1)一種固體製劑，其含有：包含下述一般式(I)所示的4,5-環氧基嗎啡喃衍生物或其藥理學上可容許的酸加成鹽之有效成分；及選自包含沒食子酸正丙酯、亞硫酸氫鈉、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、生育酚及D-異抗壞血酸的群組之1種以上之穩定化劑，上述有效成分之重量係每固體製劑重量的0.00001~0.01重量%，上述穩定化劑之重量係每固體製劑重量的0.005~5重量%。
[式中，R1表示環丙基甲基或烯丙基，R2表示氫、羥基、乙醯氧基或甲氧基，R3表示氫、羥基、乙醯氧基或甲氧基，A表示-N(R4)C(=O)-或-N(R4)C(=O)O-，R4表示氫或碳數1~5之直鏈狀或分支鏈狀之烷基，B表示碳數1~3之直鏈狀之伸烷基、-CH=CH-或-C≡C-，R5表示氫、苯基、呋喃基或噻吩基，但上述苯基、上述呋喃基及上述噻吩基之氫可經選自包含碳數1~5之烷基、碳數1~5之烷氧基、碳數1~5之烷醯氧基、羥基、氟、氯、 溴、碘、胺基、硝基、氰基、異硫氰基(isothiocyanato)、三氟甲基、三氟甲氧基及亞甲二氧基的群組之1種以上的基取代]。
(2)如(1)記載之固體製劑，其中上述穩定化劑為沒食子酸正丙酯。
(3)如(1)或(2)記載之固體製劑，其含有硫代硫酸鈉。
(4)如(1)~(3)中任一項記載之固體製劑，其含有黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵或黑色氧化鐵。
(5)如(1)~(4)中任一項記載之固體製劑，其含有糖質。
(6)如(1)~(5)中任一項記載之固體製劑，其係選自包含錠劑、顆粒劑、細粒劑、硬膠囊劑、乾糖漿(dry syrup)劑、散劑、丸劑及片(troche)劑的群組的劑型。
又，本發明係關於下述之(7)~(11)之發明。
(7)一種固體製劑，其含有：包含下述一般式(I)所示的4,5-環氧基嗎啡喃衍生物或其藥理學上可容許的酸加成鹽之有效成分；糖質；及選自包含沒食子酸正丙酯、亞硫酸氫鈉、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、生育酚及D-異抗壞血酸的群組之1種以上之穩定化劑，上述有效成分之重量係每固體製劑重量的0.00001~0.01重量%，上述穩定化劑之重量係每固體製劑重量的0.005~5重量%。
[式中，R1表示環丙基甲基或烯丙基，R2表示氫、羥基、乙醯氧基或甲氧基，R3表示氫、羥基、乙醯氧基或甲氧基，A表示-N(R4)C(=O)-或-N(R4)C(=O)O-，R4表示氫或碳數1~5之直鏈狀或分支鏈狀之烷基，B表示碳數1~3之直鏈狀之伸烷基、-CH=CH-或-C≡C-，R5表示氫、苯基、呋喃基或噻吩基，但上述苯基、上述呋喃基及上述噻吩基之氫可經選自包含碳數1~5之烷基、碳數1~5之烷氧基、碳數1~5之烷醯氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基及亞甲二氧基的群組之1種以上之基取代]。
(8)如(7)記載之固體製劑，其中上述穩定化劑為沒食子酸正丙酯。
(9)如(7)或(8)記載之固體製劑，其含有硫代硫酸鈉。
(10)如(7)~(9)中任一項記載之固體製劑，其含有黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵或黑色氧化鐵。
(11)如(7)~(10)中任一項記載之固體製劑，其係選自包含錠劑、顆粒劑、細粒劑、硬膠囊劑、乾糖漿劑、散劑、丸劑及片劑的群組之劑型。
若依據本發明，則可提升含有4,5-環氧基嗎啡喃衍生物或其藥理學上可容許的酸加成鹽的固體製劑之光穩定性，提高作為醫藥品之有用性。
用以實施發明之形態
以下，說明關於用以實施本發明之實施形態。惟，本發明並未限定於以下之實施形態。又，只要未特別明記，「%」表示「重量%」。
本發明中的固體製劑係以成為固體的方式製劑化之含有有效成分的醫藥品，可列舉例如：錠劑(包含舌下錠、口腔內崩散性錠劑及微型錠(mini tablet))、硬膠囊劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、乾糖漿劑、丸劑、片劑或膜製劑。尤其，於口腔內崩散性錠劑使用本發明的情形，因可不形成遮光性之錠劑包衣膜而確保光穩定性，可於口腔內達成快速崩散而較佳。又，於顆粒劑、細粒劑、散劑、乾糖漿劑及膜製劑使用本發明的情形，因省略於粉末狀之固體性劑的外表面形成均一之包含遮光劑的包衣膜的繁雜步驟，同時可確保光穩定性而較佳。
本發明之有效成分係指下述之一般式(I)所示的4,5-環氧基嗎啡喃衍生物或其藥理學上可容許的酸加成鹽。
[式中，R1表示環丙基甲基或烯丙基，R2表示氫、羥基、乙醯氧基或甲氧基，R3表示氫、羥基、乙醯氧基或甲氧基，A表示-N(R4)C(=O)-或-N(R4)C(=O)O-，R4表示氫或碳數1~5之直鏈狀或分支鏈狀之烷基，B表示碳數1~3之直鏈狀之伸烷基、-CH=CH-或-C≡C-，R5表示氫、苯基、呋喃基或噻吩基，但上述苯基、上述呋喃基及上述噻吩基之氫可經選自包含碳數1~5之烷基、碳數1~5之烷氧基、碳數1~5之烷醯氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基及亞甲二氧基的群組之1種以上之基取代]。
作為上述一般式(I)所表示之4,5-環氧基嗎啡喃衍生物或其藥理學上可容許的鹽，特佳為下述之一般式(II)所示的化合物之17-(環丙基甲基)-3,14β-二羥基-4,5α-環氧基-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺]嗎啡喃(以下，稱為「納呋拉啡」)之鹽酸鹽。
就藥理學上可容許的酸加成鹽而言，可列舉例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、酞酸鹽等之有機羧酸鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺 酸鹽、樟腦磺酸鹽等之有機磺酸鹽等，其中較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽，最佳為市售的鹽酸鹽。
為本發明之有效成分的上述一般式(I)所示的4,5-環氧基嗎啡喃衍生物或其藥理學上可容許的酸加成鹽之重量，較佳為每固體製劑重量的0.00001~0.01重量%，更佳為0.00005~0.01重量%，進一步較佳為0.00025~0.01重量%。有效成分較0.01重量%多的情形，不使用穩定化劑亦可獲得具有對光充分的穩定性的固體製劑。有效成分低於0.00001重量%的情形，為了獲得治療效果之製劑的服用量會變多。
有效成分之重量%之範圍雖依據固體製劑之重量而變動，但典型為於固體製劑之1日投予量中含有0.01μg~50μg的有效成分之範圍。
於本發明使用的穩定化劑為選自包含沒食子酸正丙酯、亞硫酸氫鈉、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、生育酚、D-異抗壞血酸的群組的1種以上之穩定化劑，較佳為沒食子酸正丙酯及/或生育酚，更佳為沒食子酸正丙酯。
穩定化劑只要使用一般市售者即可。沒食子酸正丙酯係以沒食子酸丙酯、沒食子酸丙基酯、3,4,5-三羥基苯甲酸丙基酯等名稱被販售。二丁基羥基甲苯係以BHT、2,6-二-三級丁基-對甲酚、3,5-二-三級丁基-4-羥基甲苯，2,6-二-三級丁基-4-甲基苯酚等之名稱被販售。丁基羥基苯甲醚係以BHA、3-三級丁基-4-羥基苯甲 醚、三級丁基-4-甲氧基苯酚等之名稱被販售。生育酚係以dl-α-生育酚、d-α-生育酚、d-δ生育酚、維生素E等之名稱被販售。
於本發明使用的穩定化劑之重量，係每固體製劑重量的0.005~5重量%，較佳為0.005~1重量%。穩定化劑低於每固體製劑重量的0.005重量%，則無法充分獲得光穩定化效果。超過5重量%，則因超過安全性經確認的一日最大使用量而不佳。
本發明之固體製劑較佳為進一步含有糖質。就糖質而言，可列舉糖類或糖醇類，只要使用一般市售者即可。可列舉例如：馬鈴薯澱粉、白糖、乳糖、甘露糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖、麥芽糖醇、海藻糖、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇(lactitol)及葡萄糖，較佳為乳糖、赤藻糖醇及甘露糖醇。藉由使用糖質，不僅可因糖質的甜味性而改善服用性，亦可提升上述一般式(I)所示的4,5-環氧基嗎啡喃衍生物或其藥理學上可容許的酸加成鹽之保存穩定性。
本發明之固體製劑為了抑制製造時及/或長期間保存時之有效成分的分解，可進一步添加抗氧化劑。就此種抗氧化劑而言，可列舉硫代硫酸鈉。
本發明之固體製劑除了上述之成分外，可含有一般製劑之製造所使用的各種添加劑。就此種添加劑而言，可列舉例如賦形劑、崩散劑、黏合劑、潤滑劑、包衣劑、流動化劑、矯味劑、香料、著色劑及甜味劑等。
就崩散劑而言，可列舉例如：交聯聚維酮(crospovidone)、交聯羧甲纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羧甲基纖維素鈣(carmelose calcium)、羧甲基澱粉鈉及低取代度羥丙基纖維素等。
就黏合劑而言，可列舉例如：明膠、聚三葡萄糖、鹿角菜膠、黃原膠、羅望子膠、果膠、褐藻酸鈉及阿拉伯膠等之水溶性多糖類；羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及甲基纖維素等之纖維素類；α化澱粉及澱粉糊等之澱粉類以及聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯基聚合物及聚乙烯醇等之合成高分子類等。
就潤滑劑而言，可列舉例如：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯基反丁烯二酸鈉、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酸鋁、酒石酸鉀鈉、輕質無水矽酸、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、含水二氧化矽、硬化油及硬化菜籽油等。
就包衣劑而言，可列舉例如：羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羧基甲基乙基纖維素鈉及聚乙烯醇等。
就流動化劑而言，可列舉例如：滑石、含水二氧化矽或輕質無水矽酸等。
就矯味劑而言，可列舉例如：麩胺酸、反丁烯二酸、琥珀酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、氯化鈉或薄荷醇等。
就香料而言，可列舉例如：橙、香草、草莓或酸酪乳風味之香料及薄荷醇等。
就著色劑而言，可列舉例如：氧化鈦、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、黑色氧化鐵、滑石、食用紅色3號、食用黃色5號及食用藍色1號等之食用色素以及核黃素等。
就甜味劑而言，可列舉例如：阿斯巴甜、糖精、甘草酸二鉀及甜菊等。
本發明之固體製劑的製造方法可藉由包含將有效成分溶解或懸浮於水或藥理學上可容許的溶媒，並將獲得的液體(溶液或懸浮液)對糖質作添加的步驟之濕式造粒法來製造。又，穩定化劑之添加可於任意之步驟中進行，且可以固體或液體狀態作添加。
將穩定化劑作為固體添加的方法並未限定，但可列舉例如：因應需要將市售的穩定化劑進行粉碎處理等而加以混合的方法；或者添加懸浮於水或乙醇、甲醇等之醇類或此等之混合溶液的穩定化劑的方法等。
將穩定化劑作為液體添加的方法並未限定，但可列舉例如：將穩定化劑與有效成分一起溶解於水或藥理學上可容許的溶媒而添加至糖質的方法；或者將有效成分添加至糖質並適當進行造粒或整粒的步驟後，添加穩定化劑的方法。又，添加糖質可於添加有效成分的上述步驟中使用全量，又，亦可僅使用一部分而於之後的步驟中添加剩餘的糖質。
濕式造粒可使用一般使用的裝置，可列舉例如：流動層造粒機、轉動流動層造粒機、攪拌造粒機、圓筒擠壓造粒機或濕式擠壓造粒機等。使用水作為用以 將有效成分溶解或懸浮的溶媒的情形，適合為可一邊噴灑一邊乾燥的流動層造粒機或轉動流動層造粒機。又，作為有效成分之溶解或懸浮溶媒，使用例如乙醇等之揮發性溶媒的情形，適合為流動層造粒機、轉動流動層造粒機或攪拌造粒機。
於將穩定化劑作為固體添加的情形，可使用一般使用的混合裝置，可列舉例如V型混合機、帶式混合機(ribbon mixer)或氣動混合機(air blender)等。
又，藉由使固體製劑含有黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵或黑色氧化鐵作為著色劑，可進一步提升固體製劑中之光穩定性。著色劑之添加方法並未限定，可以粉末或者懸浮於水或藥理學上可容許的溶媒來添加。
於固體製劑為錠劑的情形，壓縮成型可使用一般使用的裝置，可列舉例如單發式壓錠機、旋轉式壓錠機等。壓錠之際的成型壓力只要具有使用上沒有問題的程度之錠劑硬度即可，並未特別限制。
本發明之固體製劑因提升有效成分之光穩定，調劑時或服藥時之使用變得容易。於本發明，穩定性提升意指如國際公開第16/052617號所記載，製劑中之上述一般式(I)所示的4,5-環氧基嗎啡喃衍生物或其藥理學上可容許的酸加成鹽的殘存率被維持於90%以上。本發明之固體製劑係在固體製劑未經包裝的狀態下，於溫度25℃、相對濕度51%RH條件下，於白色螢光燈(照度2000lux)環境下的使用時，至少24小時後(總照度為 4.8萬lux‧hr)之有效成分的殘存率為90%以上，更佳為300小時後(總照度為60萬lux‧hr)的有效成分為90%以上。
[實施例]
以下，為了表明本發明之優異效果，使用實施例來說明，但本發明並未被限定於此。
(比較例1)
將甘露糖醇(ROQUETTE JAPAN股份有限公司製，PEARLITOL 200SD(註冊商標))88.8975重量份(以下縮寫為「份」。以下，只要未特別指明的情形亦為同樣的)投入流動層造粒機(POWREX股份有限公司製，LAB-1)，噴灑納呋拉啡鹽酸鹽0.0025份之水溶液而製造造粒顆粒。接著，將造粒顆粒與低取代度羥丙基纖維素(信越化學工業股份有限公司製，LH-11)10份及硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司製)1份加以混合，獲得壓錠用顆粒。將壓錠用顆粒，使用壓錠機(菊水製作所股份有限公司製，Correct19)，作成99.9mg之7mmφ錠劑。
(實施例1)
對於將甘露糖醇(ROQUETTE JAPAN股份有限公司製，PEARLITOL 200SD(註冊商標))88.8975部)投入流動層造粒機(POWREX股份有限公司製，LAB-1)，並噴灑納呋拉啡鹽酸鹽0.0025份之水溶液而製造成的造粒顆粒，添加沒食子酸正丙酯(和光純藥工業股份有限公司製，和光一級)0.1份之乙醇溶液而以乳鉢攪拌。於熱風乾燥機，於40℃乾燥16小時後，混合低取代度羥丙基纖 維素10份及硬脂酸鎂1份，獲得壓錠用顆粒。將壓錠用顆粒，使用壓錠機，作成100mg之φ7mm錠劑。
(實施例2)
除了使用dl-α-生育酚(關東化學股份有限公司製，鹿特級)0.1份替代實施例1之沒食子酸正丙酯0.1份以外，以與實施例1相同的程序，獲得100mg之φ7mm錠劑。
(實施例3)
除了使用3-三級丁基-4-羥基苯甲醚(BHA)(Nacalai Tesque股份有限公司製，EXTRA PURE)0.1份替代實施例1之沒食子酸正丙酯0.1份以外，以與實施例1相同的程序，獲得100mg之φ7mm錠劑。
(實施例4)
除了使用2,6-二-三級丁基-對甲酚(BHT)(Nacalai Tesque股份有限公司製，EXTRA PURE REAGENT)0.1份替代實施例1之沒食子酸正丙酯0.1份以外，以同樣的程序獲得100mg之φ7mm錠劑。
(實施例5)
除了使用D-異抗壞血酸(Nacalai Tesque股份有限公司製，GUARANTEED REAGENT)0.1份之水溶液替代實施例1之沒食子酸正丙酯0.1份之乙醇溶液以外，以與實施例1相同的程序，獲得100mg之φ7mm錠劑。
(實施例6)
除了使用亞硫酸鈉(和光純藥工業股份有限公司製，特級)0.1份之水溶液替代實施例1之沒食子酸正丙酯0.1份之乙醇溶液以外，以與實施例1相同的程序，獲得100mg之φ7mm錠劑。
(比較例2)
除了使用硫代硫酸鈉‧5水合物(國產化學股份有限公司製，特級)0.1份之水溶液替代實施例1之沒食子酸正丙酯0.1份之乙醇溶液以外，以與實施例1相同的程序，獲得100mg之φ7mm錠劑。
(比較例3)
除了使用亞硫酸氫鈉(和光純藥工業股份有限公司製，特級)0.1份之水溶液替代實施例1之沒食子酸正丙酯0.1份之乙醇溶液以外，以與實施例1相同的程序，獲得100mg之φ7mm錠劑。
(試驗例1；錠劑之光穩定性試驗)
使實施例1~6及比較例1~3之錠劑以不重疊的方式分散於玻璃培養皿上，於白色螢光燈(照度2000lux)環境下，於就總照度而言為4.8萬lux‧hr及就總照度而言為60萬lux‧hr後取出錠劑。又，將分散有實施例1及比較例1之錠劑的玻璃培養皿以鋁箔覆蓋(遮光保存)，於就總照度而言為4.8萬lux‧hr照射後取出，藉由以下之HPLC分析算出有效成分之殘存率。
<前處理條件>
對錠劑添加25mM磷酸緩衝液/甲醇=40/60(v/v)溶液而崩散、攪拌後，將離心分離的上清液作為HPLC樣品。
<HPLC條件>
移動相：25mM磷酸緩衝液(pH7.0)/乙腈=60/40(v/v)
管柱：「Capcellpak(註冊商標)」MGII(資生堂股份有限公司製，大小：3.0×150mm)
管柱溫度：40℃
檢測波長：280nm
注入量：100μL
光照射後之殘存率係藉由下式1算出。
殘存率(%)=光照射後之樣品的HPLC中的有效成分之波峰面積值/光照射前之樣品的HPLC中的有效成分之波峰面積值×100…式1
將實施例1~6及比較例1~3之錠劑中的成分及固體製劑之每重量的各成分之重量%、與作為HPLC之結果所獲得之光照射後之有效成分的殘存率示於表1。
如表1所示，添加特定之穩定化劑的實施例1~6之錠劑，就總照度而言為4.8萬lux‧hr之有效成分之殘存率高達90%以上，顯示光穩定性提升。再者，關於添加沒食子酸正丙酯作為穩定化劑的實施例1，顯示即使於就總照度而言為60萬lux‧hr，亦維持極高的有效成分之殘存率。又，遮光保存之殘存率，關於實施例1為99.4%，關於比較例1為102.1%，顯示依據溫度及濕度條件，殘存率並未降低。
(比較例4)
將甘露糖醇88.5份投入流動層造粒機，噴灑納呋拉啡鹽酸鹽0.0025份之水溶液而製造造粒顆粒。接著，於造粒顆粒中添加沒食子酸正丙酯0.001份之乙醇溶液並以乳鉢攪拌。於熱風乾燥機，於40℃乾燥6小時後，混合低取代度羥丙基纖維素10份及硬脂酸鎂1份，獲得壓錠用顆粒。將壓錠用顆粒，使用壓錠機，作成99.5mg之7mmφ錠劑。
(實施例7)
除了於比較例4之造粒顆粒添加沒食子酸正丙酯0.005份之乙醇溶液替代沒食子酸正丙酯0.001份以外，以與比較例4同樣的程序，獲得99.5mg之φ7mm錠劑。
(實施例8)
除了於比較例4之造粒顆粒添加沒食子酸正丙酯0.01份之乙醇溶液替代沒食子酸正丙酯0.001份以外，以與比較例4同樣的程序，獲得99.5mg之φ7mm錠劑。
(實施例9)
除了於比較例4之造粒顆粒添加沒食子酸正丙酯0.1份之乙醇溶液替代沒食子酸正丙酯0.001份以外，以與比較例4同樣的程序，獲得99.6mg之φ7mm錠劑。
(實施例10)
除了於比較例4之造粒顆粒添加沒食子酸正丙酯1.0份之乙醇溶液替代沒食子酸正丙酯0.001份以外，以與比較例4同樣的程序，獲得100.5mg之φ7mm錠劑。
(實施例11)
除了於比較例4之造粒顆粒添加沒食子酸正丙酯5份之乙醇溶液替代沒食子酸正丙酯0.001份以外，以與比較例4同樣的程序，獲得104.5mg之φ7mm錠劑。
對於比較例4及實施例7~11之錠劑，實施試驗例1所示的光穩定性試驗。將比較例1及4以及實施例7~11之錠劑中的成分及固體製劑之每重量的各成分的重量%、與作為HPLC之結果所獲得的光照射後之有效成分之殘存率示於表2。
如表2所示，相對於穩定化劑之添加量為0.001%(比較例4)未觀察到對光充分的穩定化效果，於0.005~5%(實施例7~實施例11)之範圍可獲得光穩定性顯著提升的固體製劑。
(實施例12)
對比較例4之造粒顆粒，添加沒食子酸正丙酯1.0份而混合後，混合低取代度羥丙基纖維素10份及硬脂酸鎂1份，獲得壓錠用顆粒。將壓錠用顆粒，使用壓錠機，作成100.5mg之7mmφ錠劑。
(實施例13)
將甘露糖醇88.5份投入流動層造粒機，將溶解納呋拉啡鹽酸鹽0.0025份及沒食子酸正丙酯0.1份之2種的30%乙醇水溶液作噴灑而製造造粒顆粒。
(實施例14)
對實施例13所獲得的造粒顆粒，混合低取代度羥丙基纖維素10份、硬脂酸鎂1份，獲得壓錠用顆粒。將壓錠用顆粒，使用壓錠機，作成99.5mg之7mmφ錠劑。
(實施例15)
將甘露糖醇88.5份投入流動層造粒機，將溶解納呋拉啡鹽酸鹽0.0025份及硫代硫酸鈉‧5水合物0.1份之2種的水溶液作噴灑而製造造粒顆粒。接著，對造粒顆粒添加沒食子酸正丙酯0.1份之乙醇溶液，以乳鉢攪拌。於熱風乾燥機，於40℃乾燥6小時後，混合低取代度羥丙基纖維素10份及硬脂酸鎂1份，獲得壓錠用顆粒。將壓錠用顆粒，使用壓錠機，作成99.7mg之7mmφ錠劑。
(實施例16)
除了於實施例15之造粒顆粒，添加沒食子酸正丙酯0.5份之乙醇溶液替代沒食子酸正丙酯0.1份以外，以與實施例15同樣的程序，獲得100.1mg之φ7mm錠劑。
(實施例17)
除了於實施例15之造粒顆粒，添加沒食子酸正丙酯1份之乙醇溶液替代沒食子酸正丙酯0.1份以外，以與實施例15同樣的程序，獲得100.6mg之φ7mm錠劑。
(實施例18)
將甘露糖醇88.5份投入流動層造粒機，將溶解納呋拉啡鹽酸鹽0.0025份、硫代硫酸鈉‧5水合物0.1份及沒食子酸正丙酯0.1份之3種的乙醇30%水溶液作噴灑而製造造粒顆粒。
(實施例19)
於實施例18之造粒顆粒，混合低取代度羥丙基纖維素10份及硬脂酸鎂1份，而獲得壓錠用顆粒。將壓錠用顆粒，使用壓錠機，作成99.7mg之7mmφ錠劑。
(試驗例2；相對於製造時之有效成分，主要分解物A的生成比率確認試驗)
藉由以下之HPLC分析而算出相對於實施例13及18之造粒顆粒進一步通氣乾燥30分鐘而成的粉末中之有效成分，主要分解物A的生成比率。
<前處理條件>
對粉末添加甲醇而攪拌後，採取離心分離的上清液。將採取的溶液以旋轉蒸發器濃縮乾燥固化後，以移動層A再溶解而作成HPLC樣品。
<HPLC條件>
移動相A：50mM磷酸二氫鈉溶液/乙腈=95/5(v/v)
移動相B：50mM磷酸二氫鈉溶液/乙腈=60/40(v/v)
管柱：YMC-Pack ODS-AM(YMC製，大小：4.×250mm)
管柱溫度：40℃
檢測波長：280nm
流速：1.0ml/min
主要分解物A之生成比率係藉由下式2算出。
生成比率(%)=樣品之HPLC中的主要分解物A之波峰面積值/樣品之有效成分之波峰面積值×100…式2
將實施例13及18之造粒顆粒之製造後立即之主要分解物A之生成比率示於表3。
如表3所示，進一步添加抗氧化劑之硫代硫酸鈉的實施例18，與實施例13比較，顯示顯著抑制製造時之主要分解物之生成比率。
對於實施例12、實施例14~17及實施例19之錠劑，實施試驗例1所示的光穩定性試驗。將實施例12、實施例14~17及實施例19之錠劑中的成分及固體製劑之每重量之各成分之重量%、與作為HPLC之結果所獲得的光照射後之有效成分的殘存率示於表4。
如表4所示，於穩定化劑作為粉末添加的情形亦顯示優異的光穩定化效果(實施例12)。又，於與有效成分同時作噴灑的情形，亦顯示光穩定性提升(實施例14)。再者，與抗氧化劑之硫代硫酸鈉併用，光穩定化效果亦被維持，無論穩定化劑及硫代硫酸鈉之添加方法為何，顯示優異的穩定化效果。
(比較例5)
將國際公開第99/002158號記載之顆粒劑如以下地製造。將乳糖(Pharmatose(註冊商標)200M)68.9份及結晶纖維素(Asahi Kasei Chemicals股份有限公司製，Ceolus(註冊商標)PH-101)31份取至乳鉢，添加納呋拉啡鹽酸鹽0.1份之水溶液而攪拌。之後，於40℃乾燥12小時，作成造粒顆粒。
(比較例6)
將國際公開第99/002158號記載之顆粒劑如以下地製造。將乳糖(Pharmatose(註冊商標)200M)68.8份及結晶纖維素(Asahi Kasei Chemicals股份有限公司 製，Ceolus(註冊商標)PH-101)31份取至乳鉢，添加溶解納呋拉啡鹽酸鹽0.1份及硫代硫酸鈉0.1份之2種的水溶液並攪拌。之後，於40℃乾燥12小時，作成造粒顆粒。
(比較例7)
將甘露糖醇99.95份取至乳鉢，添加納呋拉啡鹽酸鹽0.05份之水溶液而攪拌。之後，於40℃乾燥12小時，作成造粒顆粒。
(比較例8)
將甘露糖醇99.99份取至乳鉢，添加納呋拉啡鹽酸鹽0.01份之水溶液而攪拌。之後，於40℃乾燥12小時，作成造粒顆粒。
(實施例20)
將甘露糖醇99.89份取至乳鉢，添加納呋拉啡鹽酸鹽0.01份之水溶液而攪拌後，添加沒食子酸正丙酯0.1份之乙醇溶液而攪拌。之後，於40℃乾燥12小時，作成造粒顆粒。
(實施例21)
將甘露糖醇88.5份投入流動層造粒機，將溶解納映拉啡鹽酸鹽0.0025份、硫代硫酸鈉0.1份及沒食子酸正丙酯0.1份之3種的30%乙醇水溶液作噴灑而製造造粒顆粒。接著，對造粒顆粒44.35份添加甘露糖醇455.65份，使用V型混合機而混合。
(試驗例3；粉末之光穩定性試驗)
將比較例5~8以及實施例20及21之粉末薄薄地分散於玻璃培養皿上，於白色螢光燈(照度2000lux) 環境下，取出就總照度而言為4.8萬lux‧hr之粉末，藉由以下之HPLC分析，將光照射後之有效成分的殘存率以與式1相同的計算式算出。
<前處理條件>
對粉末添加蒸餾水而懸浮或溶解後，進行離心分離，將上清液作為HPLC樣品。
<HPLC條件>
以與試驗例1相同的HPLC條件進行試驗。
對於比較例5~8以及實施例20及21之粉末，實施試驗例2所示的光穩定性試驗。將比較例5~8以及實施例20及21之粉末中的成分及固體製劑之每重量的各成分之重量%、與作為HPLC之結果所獲得的光照射後之有效成分的殘存率示於表5。
如表5所示，國際公開第99/002158號記載之有效成分為0.1重量%之固體製劑(比較例5及比較例6)、及有效成分為0.05重量%之固體製劑(比較例7)顯示未添加穩定化劑且確保光穩定性，顯示本課題為含有特 低含量之納呋拉啡的固體製劑所特有。又本發明之效果亦於有效成分為0.00025重量%之固體製劑中顯示。
(比較例9)
使用日本特開昭58-57322號記載之光吸收劑的香草醛(vanillin)。將甘露糖醇99.8975份取至乳鉢，添加納呋拉啡鹽酸鹽0.0025份之水溶液而攪拌後，添加香草醛(和光純藥工業股份有限公司製，和光特級)0.1份之乙醇溶液而攪拌。之後，於40℃乾燥12小時，作成造粒顆粒。
(比較例10)
使用日本特開昭58-57322號記載之光吸收劑的對胺基苯甲酸(和光純藥工業股份有限公司製，和光特級)。將甘露糖醇99.8975份取至乳鉢，添加納呋拉啡鹽酸鹽0.0025份之水溶液而攪拌後，添加對胺基苯甲酸0.1份之乙醇溶液而攪拌。之後，於40℃乾燥12小時，作成造粒顆粒。
(實施例22)
將甘露糖醇99.7975份取至乳鉢，添加納呋拉啡鹽酸鹽0.0025份之水溶液而攪拌。添加三氧化二鐵(HUNTSMAN公司製，SICOVIT RED30E172)0.1份，接著添加沒食子酸正丙酯0.1份之乙醇溶液而攪拌。之後，於40℃乾燥12小時，作成造粒顆粒。
(實施例23)
將實施例21之造粒顆粒100份取至乳鉢，添加三氧化二鐵0.01份及乙醇水溶液而攪拌。之後，乾燥12小時，作成造粒顆粒。
對於比較例9及10以及實施例22及23之粉末，實施試驗例2所示的光穩定性試驗。將比較例9及10以及實施例22及23之粉末中的成分及固體製劑之每重量之重量%、與作為HPLC之結果所獲得之光照射後的有效成分之殘存率示於表6。
如表6所示，日本特開昭58-57322號記載之光吸収劑的香草醛及對胺基苯甲酸，其本案發明之有效成分的上述一般式(I)所表示的4,5-環氧基嗎啡喃衍生物或其藥理學上可容許的酸加成鹽之光穩定化效果並不充分，顯示依據有效成分而有效果的穩定化方法並不相同。又，如實施例22所示，藉由除了本案發明之穩定化劑外，亦使其含有作為著色劑之三氧化二鐵，而進一步提升光穩定化效果。再者，如實施例23所示，三氧化二鐵之添加量，即使相較於日本特開2006-306754號公報記載之「三氧化二鐵相對於組成物的添加率為0.1%」而為較少量之「三氧化二鐵相對於固體製劑的添加率為0.01%」，亦顯示提升有效成分之光穩定性。
產業上之可利用性
若依據本發明，則藉由含有4,5-環氧基嗎啡喃衍生物或其藥理學上可容許的酸加成鹽的固體製劑之光穩定性提升、大幅提升迄今為困難的錠劑之在分割後或粉末狀態下之使用性，可改善調劑風險的降低、患者之服藥順從性，使治療效果提升。又，因即使未進行遮光性包衣亦對光為穩定，可簡化製造步驟，又可確保錠劑之快速崩散性。

Claims (6)

  1. 一種固體製劑，其含有：包含下述一般式(I)所示的4,5-環氧基嗎啡喃衍生物或其藥理學上可容許的酸加成鹽之有效成分；及選自包含沒食子酸正丙酯、亞硫酸氫鈉、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、生育酚及D-異抗壞血酸的群組之1種以上之穩定化劑，其中該有效成分之重量係每固體製劑重量的0.00001~0.01重量%，該穩定化劑之重量係每固體製劑重量的0.005~5重量%； [式中，R1表示環丙基甲基或烯丙基，R2表示氫、羥基、乙醯氧基或甲氧基，R3表示氫、羥基、乙醯氧基或甲氧基，A表示-N(R4)C(=O)-或-N(R4)C(=O)O-，R4表示氫或碳數1~5之直鏈狀或分支鏈狀之烷基，B表示碳數1~3之直鏈狀之伸烷基、-CH=CH-或-C≡C-，R5表示氫、苯基、呋喃基或噻吩基，但該苯基、該呋喃基及該噻吩基之氫可經選自包含碳數1~5之烷基、碳數1~5之烷氧基、碳數1~5之烷醯氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、氰基、異硫氰基(isothiocyanato)、三氟甲基、三氟甲氧基及亞甲二氧基的群組之1種以上的基取代]。
  2. 如請求項1之固體製劑，其中該穩定化劑為沒食子酸正丙酯。
  3. 如請求項1或2之固體製劑，其含有硫代硫酸鈉。
  4. 如請求項1至3中任一項之固體製劑，其含有黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵或黑色氧化鐵。
  5. 如請求項1至4中任一項之固體製劑，其含有糖質。
  6. 如請求項1至5中任一項之固體製劑，其為選自包含錠劑、顆粒劑、細粒劑、硬膠囊劑、乾糖漿(dry syrup)劑、散劑、丸劑及片(troche)劑的群組的劑型。
TW106125445A 2016-07-29 2017-07-28 經光穩定性提升之固體製劑 TWI740994B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016150238 2016-07-29
JP2016-150238 2016-07-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201808290A true TW201808290A (zh) 2018-03-16
TWI740994B TWI740994B (zh) 2021-10-01

Family

ID=61017109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106125445A TWI740994B (zh) 2016-07-29 2017-07-28 經光穩定性提升之固體製劑

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11185509B2 (zh)
EP (1) EP3492083A4 (zh)
JP (1) JP7051046B2 (zh)
KR (1) KR102427007B1 (zh)
CN (2) CN109562109A (zh)
BR (1) BR112018075619A2 (zh)
CA (1) CA3030392C (zh)
TW (1) TWI740994B (zh)
WO (1) WO2018021518A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020143009A (ja) * 2019-03-06 2020-09-10 日医工株式会社 ラメルテオン含有錠剤
JP7582961B2 (ja) * 2019-11-20 2024-11-13 塩野義製薬株式会社 ６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体含有固形製剤

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3136282A1 (de) 1981-09-12 1983-03-24 Hoechst Ag "verfahren zur stabilisierung photoinstabiler arzneistoffe sowie stabilisierte arzneizubereitungen"
WO1994025032A1 (en) * 1993-04-28 1994-11-10 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Stabilized injection and method of stabilizing injection
AU740404B2 (en) 1997-07-11 2001-11-01 Toray Industries, Inc. Stable pharmaceutical composition including 4,5-epoxymorphinane derivative
JP4214128B2 (ja) 2005-04-27 2009-01-28 大日本住友製薬株式会社 光安定性の向上した組成物
CA2685131C (en) 2007-04-26 2015-05-19 Toray Industries, Inc. Stable solid preparation containing 4,5-epoxymorphinan derivative
ES2660001T3 (es) 2008-10-24 2018-03-20 Toray Industries, Inc. Comprimido estable que contiene un derivado de 4,5-epoximorfinano
TWI455733B (zh) 2009-03-30 2014-10-11 Toray Industries 口腔內崩壞性被覆錠劑
CA2817249C (en) 2010-12-30 2015-02-10 Ardea Biosciences, Inc. Polymorphic forms of 2-(5-bromo-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-4h-1,2,4-triazol-3-ylthio) acetic acid and uses thereof
US10088621B2 (en) * 2013-12-17 2018-10-02 Samsung Display Co. Ltd. Light guide panel, backlight unit, and liquid crystal display
JP2015172043A (ja) * 2014-02-20 2015-10-01 富士カプセル株式会社 ナルフラフィン塩酸塩を含有するカプセル製剤
JP6247118B2 (ja) 2014-03-05 2017-12-13 東海カプセル株式会社 カプセル充填組成物
WO2016052617A1 (ja) 2014-09-30 2016-04-07 国立大学法人筑波大学 ナルフラフィン含有局所適用製剤
TW201707703A (zh) * 2015-06-04 2017-03-01 Tokai Capsule Co Ltd 軟膠囊劑

Also Published As

Publication number Publication date
US20190262270A1 (en) 2019-08-29
CN109562109A (zh) 2019-04-02
CA3030392C (en) 2023-12-12
KR102427007B1 (ko) 2022-07-29
US11185509B2 (en) 2021-11-30
JPWO2018021518A1 (ja) 2019-05-23
TWI740994B (zh) 2021-10-01
CN119157840A (zh) 2024-12-20
JP7051046B2 (ja) 2022-04-11
EP3492083A4 (en) 2020-03-11
CA3030392A1 (en) 2018-02-01
EP3492083A1 (en) 2019-06-05
BR112018075619A2 (pt) 2019-04-09
KR20190034140A (ko) 2019-04-01
WO2018021518A1 (ja) 2018-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5578199B2 (ja) ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な固形製剤
EP2815752B1 (en) Oral pharmaceutical composition
JP5971272B2 (ja) ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な錠剤
TWI756177B (zh) 安定的經口投予用醫藥組成物
KR101627860B1 (ko) 안정한 에구알렌나트륨 고형 제제
TWI740994B (zh) 經光穩定性提升之固體製劑
JP5818219B2 (ja) ６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤
JP2015054851A (ja) 被覆経口固形製剤
EP3845230B1 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
EP3679926A1 (en) A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby
JP5878510B2 (ja) 安定なエグアレンナトリウム固形製剤
JP2017025027A (ja) 医薬組成物、着色抑制方法および着色抑制剤