TW201720808A - 包含賴胺酸特異性去甲基酶-1之抑制劑的組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明中描述賴胺酸特異性去甲基酶-1抑制劑「4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈」之藥學可接受鹽的非晶質形式及結晶形式。本發明亦描述含有賴胺酸特異性去甲基酶-1抑制劑且適合投予哺乳動物的藥學組合物，及描述使用該賴胺酸特異性去甲基酶-1抑制劑治療與賴胺酸特異性去甲基酶-1活性相關之疾病或違和狀況的方法。
Description
本案中描述賴胺酸特異性去甲基酶-1抑制劑「4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈」及其藥學可接受之鹽、溶劑合物及結晶形式。
在藥學領域中存在著有效治療癌症及腫瘤疾病的需求。賴胺酸特異性去甲基酶-1涉及諸多疾病或違和狀況，例如乳癌、肺癌、攝護腺癌、膠質母細胞瘤及白血病及其他疾病或違和狀況。
本案中描述4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈(4-[2-(4-amino-piperidin-1-yl)-5-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-4-yl]-2-fluorobenzonitrile)、其藥學可接受鹽、藥學可接受的溶劑合物(包括水合物)、多形體(polymorph)及非晶相態及使用上述化合物的方法。
在一態樣中，本案描述一種4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的藥學可接受鹽，其中該藥學可接受鹽呈結晶形式。在某些實施例中，該藥學可接受鹽是苯磺酸鹽(besylate salt)，其中該藥學可接受鹽呈結晶形式。
在一態樣中，本案描述一種4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽的結晶形式1，該結晶形式1具有以下特性： (a) 與第7圖中所示圖譜實質相同的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜； (b) 在4.9°之2θ、9.7°之2θ、13.4°之2θ、18.0°之2θ、18.5°之2θ、1處具有特性波峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜； (c) 具有起始溫度在約317℃處之吸熱峰的DSC熱分析圖譜； (d) 與第6圖中所示之DSC熱分析圖譜實質相似的DSC圖譜；或 (e) 以上特性之組合。
本案中又描述一種藥學組合物，該藥學組合物包括4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學可接受鹽的結晶形式及選自於藥學可接受載劑、稀釋劑與輔劑中的至少一附加成分。在某些實施例中，該4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的藥學可接受鹽為苯磺酸鹽。在某些實施例中，該藥學組合物是以適合用口服方式投予哺乳動物的形式呈現。在某些實施例中，該藥學組合物為口服固體劑型。在某些實施例中，該藥學組合物包括約0.5毫克至約200毫克的結晶狀4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽。
在某些實施例中，本文中描述一種藥學組合物，該藥學組合物包含如文中所述4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽的結晶形式及選自於藥學可接受載劑、稀釋劑與輔劑中的至少一附加成分。在某些實施例中，該藥學組合物包括4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽的形式1。在某些實施例中，該藥學組合物是以適合用口服方式投予哺乳動物的形式呈現。在某些實施例中，該藥學組合物為口服劑型。在某些實施例中，該藥學組合物為口服固體劑型。在某些實施例中，該藥學組合物呈錠劑(tablet)、片劑(pill)或膠囊的形式。在某些實施例中，該藥學組合物呈膠囊形式。在某些實施例中，該藥學組合物呈錠劑形式。在某些實施例中，該藥學組合物為防潮膜衣錠劑(moisture barrier coated tablet)形式。在某些實施例中，該藥學組合物包括約0.5毫克至約200毫克的結晶狀4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽。在某些實施例中，該藥學組合物包括約0.5毫克至約200毫克的結晶狀4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽。
本發明亦提供一種製品，該製品包括裝在配備有高密度聚乙烯(HDPE)蓋之高密度聚乙烯(HDPE)瓶中的複數個單位劑量之本案所述口服固體劑型藥學組合物。在某些實施例中，高密度聚乙烯(HDPE)瓶進一步包括鋁箔封口物(aluminum foil induction seal)及矽膠乾燥劑。
本案中亦描述非晶質(amorphous)形式的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽。本案中亦描述一種藥學組合物，該藥學組合物包括非晶質之4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽及選自於藥學可接受載劑、稀釋劑與輔劑中之至少一附加成分。在某些實施例中，該藥學組合物是以適合用口服方式投予哺乳動物的形式呈現。在某些實施例中，該藥學組合物為口服固體劑型。
在一態樣中，本文中描述4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學可接受鹽的結晶形式在治療哺乳動物之癌症上的用途。在另一態樣中，本文中描述結晶狀4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽在治療哺乳動物之癌症上的用途。在另一態樣中，本文中描述非晶質4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽在治療哺乳動物之癌症上的用途。在某些實施例中，該癌症適合使用賴胺酸特異性去甲基酶-1抑制劑進行治療。在某些實施例中，該癌症為乳癌、肺癌、攝護腺癌、膠質母細胞瘤(glioblastoma)或白血病。
在本文中所述的某些實施例裡，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學可接受鹽的結晶形式是用來製造治療或預防與賴胺酸特異性去甲基酶-1活性相關之疾病、失調或違和狀況用的藥物。
亦描述治療哺乳動物之癌症的方法，該方法包括對哺乳動物施用4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之結晶狀藥學可接受鹽。在某些實施例中，該4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之結晶狀藥學可接受鹽為苯磺酸鹽。在某些實施例中，該癌症為乳癌、肺癌、攝護腺癌、膠質母細胞瘤或白血病。
亦提供4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽在製造用來治療或預防人類癌症之藥物上的用途。進一步提供4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽在製造用來治療或預防人類癌症之藥物上的用途，其中該癌症為乳癌、肺癌、攝護腺癌、膠質母細胞瘤或白血病。在某些實施例中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽呈結晶狀。
本案中亦描述用來製備4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈藥學可接受鹽之結晶形式的製備製程。
本案中亦描述用來製備結晶狀4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽的製備製程。所揭示的製程可供用來製備良好產率及高純度的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽。
藉由以下實施方式將可瞭解本案中所述方法及組合物的其他目標、特徵及優點。然而應明白，該實施方式及該等具體範例儘管指示出多個具體實施例，但該實施方式及具體範例僅作示範之用，因此所屬技術領域中熟悉技藝者將可從此實施方式瞭解到本發明精神與範圍內的各種變化及修飾。
表觀遺傳學研究的是在不改變DNA序列的前提下，藉由某些機制引起可遺傳的基因表現變化。在表觀遺傳調控中發揮作用的分子機制包括DNA甲基化作用及染色質/組蛋白修飾作用。
真核生物的基因體高度有序地組織在細胞核中。需要極大程度的緊密壓縮才可將人類基因體的30億個核苷酸包裹在細胞核內。染色質是由DNA與蛋白質所形成的複合物並組成染色體。組蛋白(histone)是染色質的主要蛋白成分以作為可供DNA纏繞於其上的線軸。染色質結構中的變化會受到組蛋白的共價修飾及非組蛋白之結合蛋白的影響。已知有數類的酶可在組蛋白的不同位置處進行修飾。
總共有六種組蛋白(H1、H2A、H2B、H3、H4及H5)且分成兩組：核心組蛋白(H2A、H2B、H3及H4)及連接組蛋白(H1及H5)。染色質的基本單元為核小體，而核小體是由約147對鹼基的DNA包裹著核心組蛋白八聚體所構成，該核心組蛋白八聚體是由核心組蛋白H2A、H2B、H3及H4且每種各兩個所組成。
隨後藉著聚集及摺疊核小體來進一步組織及壓縮核小體基本單元以形成高度壓縮的染色質結構。壓縮可能會有不同的狀態範圍，且在細胞週期期間，染色質結構的緊密度會變化，在細胞分裂過程的期間最為緊密。
染色質結構在調控基因轉錄上扮演著關鍵角色，高度壓縮的染色質不能有效地進行基因轉錄。藉著對組蛋白(尤其是組蛋白H3及H4)進行一系列的轉譯後修飾且最常在伸出核心核小體結構外的組蛋白尾部內做該等轉譯後修飾來控制染色質結構。此等修飾為乙醯化、甲基化、磷酸化、核糖化、類泛素化(sumoylation)、泛素化(ubiquitination)、瓜胺酸化(citrullination)、脫亞胺化(deimination)及生物素化(biotinylation)。由組蛋白H2A及H3所形成的核心亦可加以修飾。諸多的組蛋白修飾組合在一起而衍生出多種生物過程，例如基因調控、DNA修復及染色體凝集。
組蛋白甲基化作用是最重要的染色質標記之一；這些標記在轉錄調控、DNA-損傷反應、異染色質的形成與維護及X-染色體失活中發揮重要作用。近期的發現亦顯示組蛋白甲基化作用會藉由影響剪接調控蛋白(splicing regulator)的補充來影響前驅mRNA的剪接結果。組蛋白甲基化作用包括賴胺酸的單-、二-及三-甲基化以及精胺酸的單甲基化、對稱性二甲基化及不對稱性三甲基化。視甲基化的位置及程度而定，此等修飾可為活化標記或抑制標記。 組蛋白去甲基酶
文中所提及的「去甲基酶(demethylase)」或「蛋白去甲基酶(protein demethylase)」意指可從多胜肽(polypeptide)上去除至少一個甲基基團的酶。去甲基酶包含JmjC結構域(JmjC domain)且可為甲基-賴胺酸去甲基酶或甲基-精胺酸去甲基酶。某些去甲基酶作用於組蛋白，例如作用於組蛋白H3去甲基酶或H4去甲基酶。例如，H3去甲基酶可去除H3K4、H3K9、H3K27、H3K36及/或H3K79其中一者或更多者上的甲基。或者，H4去甲基酶可去除組蛋白H4K20上的甲基。已知去甲基酶可對單甲基化、二甲基化及/或三甲基化之受質(substrate)任一者進行去甲基作用。再者，組蛋白去甲基酶可作用於經甲基化的核心組蛋白受質、單核小體受質、雙核小體受質及/或寡聚核小體(oligonucleosome)、胜肽受質及/或染色質(例如在基於細胞的試驗中)。
第一個被發現的賴胺酸去甲基酶是賴胺酸特異性去甲基酶1(LSD1/KDM1)，該賴胺酸特異性去甲基酶1利用黃素(flavin)作為輔因子使經單甲基化或經二甲基化的H3K4或H3K9去甲基。當利用甲醛釋放分析法發現H3K36去甲基酶時，便預期會有且經證實有第二種含Jumonji C(JmjC)結構域的組蛋白去甲基酶，該去甲基酶被命名為含JmjC結構域組蛋白去甲基酶1(JHDM1/KDM2A)。
隨後鑑別出更多含JmjC結構域的蛋白質且該等蛋白質可依種系而分為7個亞族：JHDM1、JHDM2、JHDM3、JMJD2、JARID、PHF2/PHF8、UTX/UTY及僅有JmjC結構域者。 LSD-1
賴胺酸特異性去甲基酶1(LSD1)是一種特別針對經單甲基化及二甲基化之組蛋白H3的K4位置進行去甲基化及亦可對經二甲基化之組蛋白H3的K9位置進行去甲基化的組蛋白賴胺酸去甲基酶。儘管LSD1的主要標靶似乎是經單甲基化及二甲基化的組蛋白賴胺酸(尤其是H3K4及H3K9)，但有在文獻中證據顯示，LSD1能對非組蛋白之蛋白質(像是p53、E2F1、Dnmt1及STAT3)上的甲基化賴胺酸進行去甲基化。
LSD1與多胺氧化酶及單胺氧化酶具有很高程度的結構相似性及胺基酸一致性/同源性，該等酶(即，MAO-A、MAO-B及LSDl)皆為可催化氮-氫鍵及/或氮-碳鍵之氧化反應的黃素依賴性胺氧化酶。LSD1亦包括N-端SWRIM結構域。藉由選擇式剪接產生兩種LSD1的轉錄變體。
在某些實施例中，藉著使4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈與生物樣本接觸，該4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈能夠抑制生物樣本中的LSD1活性。在某些實施例中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈能夠調節生物樣本中之組蛋白3賴胺酸4的甲基化程度。在某些實施例中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈能夠調節生物樣本中之組蛋白-3賴胺酸-9的甲基化程度。
一實施例提供一種治療有需要之患者的癌症的方法，該方法包括投給患者該化合物4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈或其藥學上可接受的鹽。一實施例提供一種治療有需要之患者的癌症的方法，該方法包括投給患者該化合物4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈或其藥學上可接受的鹽。一實施例提供一種治療有需要之患者的癌症的方法，該方法包括投給患者一組合物，該組合物包含4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈或其藥學上可接受的鹽。另一實施例提供一種治療有需要之患者的癌症的方法，該方法包括投給患者一組合物，該組合物包含4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽。在進一步實施例中是一種用來治療受試個體之癌症的方法，其中該癌症選自於乳癌、肺癌、攝護腺癌、膠質母細胞瘤及白血病之中。在進一步實施例中是一種用來治療受試個體之癌症的方法，其中該癌症選自於急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、神經母細胞瘤、藍色小圓細胞腫瘤、攝護腺癌、膠質母細胞瘤或ER(-)乳癌之中。4-[2-(4- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-5-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )-1- 甲基 -6- 氧 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -4- 基 ]-2- 氟苯甲腈
「4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈」一詞意指具有以下結構的化合物。
在美國專利申請案第14/701,304號中描述了4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈。
4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學上可接受的鹽包括，但不限於，酸加成鹽，該等酸加成鹽是藉著使該化合物與藥學上可接受的無機酸反應而成(無機酸舉例言之可例如鹽酸、溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸及諸如此類者)；或使該化合物與有機酸反應而成(有機酸舉例言之可例如乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸(muconic acid)、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸及諸如此類者)。
在某些實施例中，文中描述一種4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學上可接受的鹽。在某些實施例中，文中描述一種4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽是對-甲苯磺酸鹽(p-toluene sulfonic acid salt，亦稱為tosylate)、硫酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonic acid salt，亦稱為mesylate)、苯磺酸鹽(benzenesulfonic acid salt，亦稱為besylate)、磷酸鹽或苯甲酸鹽。在某些實施例中，本文中描述一種4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽為對-甲苯磺酸鹽。在某些實施例中，本文中描述一種4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽為硫酸鹽。在某些實施例中，本文中描述一種4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽為甲磺酸鹽。在某些實施例中，本文中描述一種4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽為苯磺酸鹽。在某些實施例中，本文中描述一種4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽為磷酸鹽。在某些實施例中，本文中描述一種4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽為苯甲酸鹽。 非晶相
在某些實施例中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽為非晶質。在某些實施例中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽的非晶相具有呈現出缺乏結晶性的XRPD圖譜。 形式 1
在某些實施例中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽為結晶狀。在某些實施例中，本文中描述一種4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽的結晶形式1。在某些實施例中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽的形式1具有以下特性： (a) 與第7圖中所示圖譜實質相同的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜； (b) 在4.9°之2θ、9.7°之2θ、13.4°之2θ、18.0°之2θ、18.5°之2θ、1處具有特性波峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜； (c) 具有起始溫度(onset temperature)在約317℃處之吸熱峰(endotherm)的DSC熱分析圖； (d) 與第6圖中所示之DSC熱分析圖譜實質相似的DSC圖譜；或 (e) 以上特性之組合。
在某些實施例中，形式1具有與第7圖中所示圖譜實質相同的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。
在某些實施例中，形式1具有在4.9°之2θ、9.7°之2θ、13.4°之2θ、18.0°之2θ、18.5°之2θ、1處具有特性波峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。
在某些實施例中，形式1在40℃及75%之相對濕度(RH)下儲存至少一星期後具有實質相同的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。
在某些實施例中，形式1在25℃及96%之相對濕度(RH)下儲存至少一星期後具有實質相同的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。
在某些實施例中，形式1具有起始溫度在約317℃處之吸熱峰的DSC熱分析圖譜。
在某些實施例中，形式1具有與第6圖中所示之DSC圖譜實質相似的DSC熱分析圖譜。
在某些實施例中，形式1的特性是具有(a)、(b)、(c)及(d)性質或以上性質之組合。結晶形式之製備
在某些實施例中，是如該等實施例中所概述般地製備出4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學上可接受鹽(例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽)的結晶形式。應注意，本文中所舉出的溶劑、溫度及其他反應條件可能改變。合適之溶劑
必需遵從管理規範來製備投予哺乳動物(例如，人)的治療藥劑。此等政府管理規範意指優良製造作業規範(Good Manufacturing Practice，GMP)。GMP規範概括出可接受的活性治療藥劑污染程度，舉例言之，例如最終產物內的殘留溶劑量。較佳的溶劑是該等適合用於GMP廠中且符合工業安全考量的溶劑。例如，國際人用藥品註冊技術要求協調會議(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)的採認規範Q3C(R3)「不純物：殘留溶劑指南」(2005年11月)中界定了溶劑類型。
溶劑分類成三大類。第1類溶劑為有毒且應避免使用。第2類溶劑是在製造治療藥物過程中使用受到限制的溶劑。第3類溶劑是對於人類健康具有低潛在毒性且風險較低的溶劑。第3類溶劑的資料顯示該等溶劑在急性毒性或短期研究中呈現低毒性且在遺傳毒性研究中呈陰性結果。
需避免使用的第1類溶劑包括：苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯及1,1,1-三氯乙烷。
第2類溶劑的實例包括：乙腈、氯苯、氯仿、環己烷、1,2-二氯乙烯、二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷(1,4-dioxane)、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醯胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基甲酮(methylbutyl ketone)、甲基環己烷、N-甲基吡咯啶(N- methylpyrrolidine)、硝甲烷、吡啶、環丁碸、四輕萘(tetralin)、甲苯、1,1,2-三氯乙烯及二甲苯。
具有低毒性的第3類溶劑包括：乙酸、丙酮、苯甲醚(anisole)、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、異丙苯(cumene)、二甲基亞碸、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基甲酮(methylethyl ketone)、甲基異丁基甲酮(methylisobutyl ketone)、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯及四氫呋喃。
在某些實施例中，包含4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈藥學上可接受鹽(例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽)結晶形式的組合物包括(數種)有機溶劑殘留量。在某些實施例中，包含4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈藥學上可接受鹽(例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽)結晶形式的組合物包括(數種)可檢出量的有機溶劑。在某些實施例中，包含4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈藥學上可接受鹽(例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽)結晶形式的組合物包括第3類溶劑殘留量。在某些實施例中，該有機溶劑是第3類溶劑。在某些實施例中，該第3類溶劑選自於以下群組中：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、異丙苯、二甲基亞碸、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基甲酮、甲基異丁基甲酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯及四氫呋喃。在某些實施例中，該第3類溶劑為乙醇。
本文中所述的該等方法及組合物包括使用4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學上可接受鹽(例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽)的結晶形式。此外，該4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學上可接受鹽(例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽)的該等結晶形式可與藥學上可接受溶劑(例如，水、乙醇及諸如此類者)以非溶劑合物(unsolvated)的形式及溶劑合物(solvated)的形式存在。重要術語
文中所使用的「癌症(cancer)」一詞意指細胞的異常生長，該等細胞傾向以不受控制的方式增殖且在某些情況下會轉移(擴散)。
文中所使用的「治療(treat、treating或treatment)」一詞包括以預防及/或治療任一種方式來緩解、降低或減輕疾病或違和狀況的至少一症狀、預防附加症狀、抑制該疾病或違和狀況，例如使該疾病或違和狀況停止發展、減輕疾病或違和狀況、使疾病或違和狀況消退、延緩病情惡化、減輕因疾病或違和狀況所造成的病狀或停止該疾病或違和狀況的症狀。在某些實施例中，治療包括延長無惡化存活期(progression-free survival)。在某些實施例中，治療包括相較於其他治療選項而言可降低疾病惡化的相對風險。
「無惡化存活期(progression-free survival)」一詞是在治療疾病(例如，癌症)期間或治療疾病之後，患者在帶有該疾病但病情未惡化下存活的時間長度。在臨床試驗中，量測無惡化存活期是一種判斷治療功效的技術。
文中所使用之「藥學上可接受的輔劑(pharmaceutically acceptable excipient)」一詞意指諸如載劑、稀釋劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑等等的材料，該等材料可將活性藥學成分(API)處理成適合投予哺乳動物的形式。在一態樣中，該哺乳動物是人。藥學上可接受的輔劑意指不會實質消除該化合物(即，API)之所欲生物活性或所欲性質且相對無毒的材料，即，在將該材料投給一個體之後不會造成非期望的生物作用或不會與該組合物中所含的任何成分以有害方式進行交互作用。
「活性藥學成分(active pharmaceutical ingredient)」或API意指具有所欲生物活性或所欲性質的化合物。在某些實施例中，API是4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學上可接受鹽(例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽)的結晶形式。在某些實施例中，該API是結晶狀4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽。在某些實施例中，該API具有大於90%、大於95%、大於96%、大於97%、大於98%、大於98%、或大於99%的純度。
「藥學組合物(pharmaceutical composition)」一詞意指由4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈藥學上可接受鹽(例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽)之結晶形式與其他化學成分(例如，載劑、安定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、賦形劑，等等)所形成的混合物。該藥學組合物有助於將該化合物投予哺乳動物。
「可檢出量(detectable amount)」意指可使用標準分析方法量測的量，該等標準分析方法可例如離子色層分析法、質譜法、NMR、HPLC、氣相色層分析法、元素分析法、IR光譜法、感應耦合電漿原子發射光譜法、USP＜231＞方法II，等等(ICH指導文件，Q2A內容：分析程序驗證(1995年3月)及Q2B分析程序驗證：方法學(1996年11月))。
在本文中涉及配方、組合物或成分所使用的「可接受(acceptable)」一詞意指對於接受治療之個體的整體健康具有非持久性的有害作用。
文中所使用的術語「有效量(effective amount)」或「治療有效量(therapeutically effective amount)」意指足以在某種程度上減輕欲治療之疾病或違和狀況之一或更多個症狀的給藥量。該結果可能是減輕及/或緩和疾病的症兆、症狀或病因或是生物系統上的任何其他所欲變化。例如，用於治療用途的「有效量」是該含有本發明揭示化合物的組合物可在臨床上顯著減少疾病症狀所需的量。「治療有效量」一詞包括例如預防有效量。將依據特定患者及病情程度來選擇該有效量。應瞭解，「有效量」或「治療有效量」會因為在藥物代謝、年齡、體重、受試者整體狀況、欲治療的疾病、欲治療之疾病的嚴重度及處方醫師判斷上的差異而隨著每位受試者而改變。於一實施例中，使用諸如劑量遞增試驗等技術來決定任一個案中的適當「有效」量。
術語「套組(kit)」及「製品(article of manufacture)」可作為同義字來使用。
本文中所使用的「調節(modulate)」一詞意指直接或間接地與標靶(target)進行交互作用，從而改變該標靶的活性，包括例如增進該標靶的活性、抑制該標靶的活性、限制該標靶的活性或擴大該標靶的活性。術語「受試者(subject)」或「患者(patient)」涵蓋哺乳動物。在一態樣中，該哺乳動物是人。藥學組合物 / 配方
藥學組合物是使用有助於將活性化合物處理成藥用製劑的一或更多種生理上可接受的載劑(包括賦形劑及輔劑)調配而成。適用的技術、載劑及輔劑包括但不限於例如在以下文獻中所找到者：《雷明頓：藥學的科學與實踐(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)》第19版，美國賓州，伊斯頓：Mark出版公司1995年；Hoover, John E.所著《雷明頓的藥物科學(Remington’s Pharmaceutical Sciences)》，美國賓州，伊斯頓，Mark出版公司1975年；由Liberman, H.A.及Lachman, L.編著之《藥物劑型(Pharmaceutical Dosage Forms)》
，Marcel Decker出版公司，美國紐約州紐約市，1980年；及《藥物劑型及遞藥系統(Pharmaceutical Dosage Forms)》第7版，Lippincott Williams & Wilkins出版社1999年。且該等文獻全文以引用方式併入本案。
在某些實施例中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學上可接受鹽(例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽)的結晶形式是調配成可用口服方式投予哺乳動物。在某些實施例中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學上可接受鹽(例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽)的結晶形式是調配成口服劑型。在某些實施例中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學上可接受鹽(例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽)的結晶形式是調配成固體口服劑型。在某些實施例中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學上可接受鹽(例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽)的結晶形式是調配成可供哺乳動物口服攝取用的錠劑、粉末、片劑、膠囊及諸如此類者。
所思及的藥學組合物提供治療有效量之4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈藥學上可接受鹽(例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽)的結晶形式，而能夠例如以每日一次、每日兩次、每日三次，等等的頻率來給藥。在一態樣中，藥學組合物提供有效量的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈藥學上可接受鹽(例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽)的結晶形式，而能夠以每日一次的頻率給藥。劑量
在一實施例中，適用於4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈藥學上可接受鹽(例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽)之結晶形式的每日劑量為每公斤體重約1毫克至約30毫克。套組 / 製品
為了用於本文所述用途的治療方法中，本文中亦描述數種套組/製品。此等套組包含載劑、包裝或視情況需要經過隔間的容器以容納一或更多劑之由4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈藥學上可接受鹽(例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽)結晶形式所形成的藥學組合物，以供用於本文所述的方法中。本案中所提供的該等套組包含包裝材料。可用於包裝藥物產品的包裝材料包括，但不限於，例如美國專利第5,323,907號中所述的材料。藥物包裝材料的實例包括，但不限於，泡殼式包裝(blister pack)、瓶、管、袋、容器、瓶及任何適用於選定配方及所欲給藥及治療模式的包裝材料。如同有各式各樣的治療方法可供用來治療任何能使用LSD-1抑制劑治療而獲益的疾病、失調或違和狀況般，可設想出各式各樣由4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈藥學上可接受鹽(例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽)結晶形式所形成的配方及其組合物。
套組通常包含列出內容物的標籤及/或使用說明書，及附有使用說明的包裝插頁。且通常包含一組說明書。
在一實施例中，標籤位於容器上或與隨附於容器。在一實施例中，當形成標籤的字母、數字或其他符號是貼附、模鑄或蝕刻在容器本身內部時，標籤位於容器上；當標籤存在於同樣用來容納該容器的盛放物 (receptacle)或載體中，例如作為包裝插頁時，標籤可與容器一同隨附。在一實施例中，標籤是用來指示該等內容物將用於特定治療用途。該標籤亦指示該等內容物(例如在本案所述之方法中)的使用說明。
在某些實施例中，該等藥學組合物位於包裝或分配裝置中，該包裝或分配裝置包含一或更多個含有本發明所提供之化合物的單位劑量。該包裝例如包含金屬箔或塑膠膜，例如泡殼式包裝。在一實施例中，該包裝或分配裝置附有用藥說明。在一實施例中，該包裝或分配裝置亦附帶有負責管理藥物製造、使用或銷售之政府機構所規定的容器形式相關公告，該公告表明該機構核准該藥物形式用於人用或獸醫用藥。此種公告例如是由美國食品藥物管理局核發的處方藥核准標籤或已核准產品的插頁。在一實施例中，亦製備出調配在藥學相容載劑中之含有4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈藥學上可接受鹽(例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽)結晶形式的組合物，並將該組合物置於適當的容器中且標示用於治療指定的病症。實施例 方法 X 射線粉末繞射 (XRPD)
Bruker AXS C2 GADDS繞射儀
使用CuKα輻射(40kV，40mA)、自動化XYZ平臺、自動樣本定位的雷射影像顯微鏡及HiStar 2-維面積偵測器在Bruker AXS C2 GADDS繞射儀上收集X射線粉末繞射圖譜。X射線光學鏡片是由單個Göbel多層膜鏡與0.3毫米的針孔式準直儀耦接所組成。
光束發散度(即，X射線光束在樣本上的有效尺寸)約為4毫米(mm)。採用θ-θ連續掃描模式並使用20公分的樣本-偵測器距離且有效2θ範圍為3.2°～29.7°通常，該樣本會暴露在X射線光束下長達120秒。用來收集資料的軟體是適用於XP/2000 4.1.43作業系統的GADDS，及使用Diffrac Plus EVA版本15.0.0.0來分析及呈現資料。 周遭環境條件(Ambient conditions) 所有樣本(潮濕或乾燥)以扁平樣本形式在周遭環境條件下進行分析。在玻片上輕壓約1毫克～2毫克的樣本以得到平坦表面。 非周遭環境條件(可變溫度實驗) 將欲在非周遭環境條件下進行分析的樣本安裝在具有導熱化合物的矽晶圓上。隨後以10℃/分鐘的速度將該樣本加熱至適當溫度且接著維持等溫持續1分鐘之後，開始進行資料收集。 Bruker AXS D8進階版繞射儀
使用CuKα輻射(40kV，40mA)、θ-2θ測角儀、V4散度及接收狹縫、Ge單光儀及Lynxeye偵測器在Bruker D8繞射儀上收集高解析X射線粉末繞射圖譜。使用經認證的剛玉標準(NIST 1976)檢查該儀器的性能。用來進行資料收集的軟體是Diffrac Plus XRD Commander版本2.6.1，及使用Diffrac Plus EVA版本15.0.0.0來分析及呈現資料。
使用剛收取的粉末以扁平樣本形式在周遭環境條件下進行樣本分析。在經拋光且零背景(510)的矽晶圓內切出凹槽，且輕柔地將樣本裝填在該凹槽中。於分析期間，使該樣本在本身的平面中旋轉。資料收集的細節如下： 角度範圍：2°至42°的2θ 步距：0.05°的2θ 收集時間：0.5秒/步核磁共振 (NMR)
利用DRX400控制台進行控制並在配備有自動取樣器的Bruker 400MHz儀器上收集NMR光譜。使用ICON-NMR版本4.0.7配合Topspin版本1.3運行並採用標準Bruker加載實驗以獲得自動化實驗。將樣本製備於DMSO-d6
中，並使用ACD光譜處理器2012來進行離線分析。微差掃描熱量法 (DSC)
在配備有34位置自動取樣器的Mettler DSC 823E儀器上收集DSC資料。使用經認證的銦來校準該儀器的能量及溫度。通常，每種樣本取0.9毫克～6毫克置於針孔式鋁盤中以10℃/分鐘的速度從25℃加熱至350℃。在該樣本上方維持流速為50毫升/分鐘的氮氣淨化氣流。該儀器控制與資料分析軟體為STARe版本12.1。熱重量分析 (TGA)
在配備有16位置自動取樣器的TA儀器公司Q500 TGA儀上收集TGA資料。使用經認證的Alumel鋁合金及鎳來校準該儀器的溫度。通常，每種樣本取8毫克～11毫克置於已預先秤量空重(pre-tared)的DSC鋁盤上並以10℃/分鐘的速度從周遭環境溫度加熱至350℃。在該樣本上方維持流速為60毫升/分鐘的氮氣淨化氣流。對於Q系列的TGA儀器，該儀器控制軟體為Advantage版本2.5.0.256及Thermal Advantage版本5.5.3，及使用Universal Analysis版本4.5A來分析資料。利用卡爾 - 費雪滴定法 (Karl Fischer Titration) 進行水測定 (KF)
使用851 Titrano電量計並利用Hydranal Coulomat AG爐用試劑及氮氣淨化器流在Metrohm 874爐式樣本處理器上於150℃的溫度下量測每個樣本的含水量。將已秤重的固體樣本放入小密封樣本瓶中。每次滴定使用約10毫克的樣本，每個樣本重複量測兩次。使用Tiamo版本2.2進行資料收集與分析。利用滴定分析法進行氯含量測定
分析氯的方法是使樣本進行氧瓶燃燒。一旦發生燃燒且吸收至溶液中，使用經校準的硝酸汞溶液來滴定該等樣本。該等樣本與空白試樣(blank)及有機分析標準試劑一同進行分析以確保精確度。此方法的精確度(accuracy)為±0.3%絕對且偵測極限為0.10%。利用 HPLC 進行化學純度量測
在配備有二極體陣列偵測器的Agilent HP1100系列系統上使用ChemStation軟體B.04.03版利用以下詳述方法進行純度分析： 表1、用於化學純度量測的HPLC方法 重量蒸汽吸附法 (GVS)
使用SMS DVS Intrinsic水分吸附分析儀並利用DVS Intrinsic控制軟體1.0.1.2版(或1.0.1.3版)。利用該儀器控制而使樣本溫度維持在25℃。藉著混合乾燥蒸汽與濕氮氣且總流速為200毫升/分鐘來控制濕度。利用位於樣本附近處的已校準Rotronic探針(動態範圍為1.0～100%相對濕度(RH))量測相對濕度。使用微量天平(精確度±0.005毫克)持續監測該樣本重量變化與相對%RH的關係。
在周遭環境條件下將約13毫克的樣本置於已稱量空重(tared)的不鏽鋼網籃中。在40%RH及25℃(通常為室溫條件)下裝載及卸載該樣本。如以下概述方式進行水分吸附等溫量測(2次掃描為一個完整循環)。在25℃以10%的RH間隔進行從0%～90%RH範圍的標準等溫量測。使用DVS分析套裝軟體6.2版(或6.1版或6.0版)並利用微軟Excel軟體進行資料分析。在完成等溫量測之後回收該樣本並利用XRPD對該樣本進行再分析。 表2、用於進行SMS DVS內在實驗 pKa 量測及預測
使用D-PAS附件在Sirius GLpKa儀器上收集資料。利用電位量測法在甲醇/水混合物中於25 ℃下進行量測。使用0.15M的KCl(水溶液)對該滴定介質進行離子強度調整(ISA)。藉由Yasuda-Shedlovsky外推法將甲醇/水混合物中所得到的數值校正到0%的共溶劑。使用Refinement Pro軟體2.2.3版來完善該資料。使用ACD/Labs Percepta 2012軟體預測pKa值。Log P 量測及預測
使用三種比例的辛醇：經離子強度校正(IPA)的水利用電位量測滴定法在Sirius GLpKa儀器上收集資料以產生LogP、Log Pion及Log D值。使用Refinement Pro軟體2.2.3版來完善該資料。使用ACD/Labs Percepta 2012軟體預測Log P值。在 FeSSiF 中的熱力學溶解度
將足量的化合物懸浮在進食狀態模擬腸液(FeSSIF)中來量測溶解度以產生該化合物之母體游離態的最大最終濃度(＞3毫克/毫升)。使該懸浮液在25℃放置24小時以達成平衡且隨後量測pH值。隨後，透過玻璃纖維C過濾器過濾該懸浮液。利用XRPD法分析呈濕固體狀的殘餘物。利用HPLC分析之前，先以適當的倍數稀釋該濾液。以約0.2毫克/毫升的DMSO標準溶液作為對照以進行HPLC定量分析。注入不同體積的標準稀釋樣本溶液及標準未稀釋樣本溶液。在與標準注入物中出現主峰時的相同滯留時間處，對在該相同滯留時間處出現的波峰進行積分而測得波鋒面積，並使用所測的該波峰面積來計算溶解度。在配備有二極體陣列偵測器的Agilent HP1100系列系統上使用ChemStation軟體B.04.03版進行分析。 表3、用來進行熱力學溶解度量測的HPLC方法 離子色層分析 (IC)
使用IC Net軟體2.3版在Metrohm 861 Advanced Compact IC儀器上收集資料。將精確秤重的樣本溶於合適的溶解液中而製備成原液(stock solution)並在進行測試之前，先將原液做適當稀釋。藉著與已經過分析之已知離子濃度的標準溶液做比較來達到定量化。 表4、用於陰離子色層分析的IC方法 實施例 1 ： 4-[2-(4- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-5-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )-1- 甲基 -6- 氧 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -4- 基 ]-2- 氟苯甲腈之鹽的研究
對鹽的形式進行研究以找出適合用來作為藥品的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈結晶狀不吸濕性鹽形式。自由鹼及單鹽酸鹽的鑑定
4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈自由鹼(free base)為結晶狀且具有＞96%的HPLC純度，且在203.5℃處出現DSC吸熱峰(ΔH=-89焦耳/公克)及在FeSSIF中的溶解度為0.28毫克/毫升。DSC、TGA及KF分析結果顯示此材料含有弱結合的水。
4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈鹽酸鹽為弱結晶性單鹽酸鹽(HCl形式1)。從XRPD繞射圖譜中是否出現光晕(halo)及DSC熱分析圖譜中的可能再結晶事件來推斷出該樣本中存在有非晶質的部分。該材料是吸濕性的且利用GVS在90%RH下測得該材料有14%的吸收(uptake)。利用GVS在60%～90%RH下測得的可逆遲滯現象(reversible hysteresis)與生成新的水合物形式有關。利用XRPD可確認該新形式在40℃/75%RH下儲存14天之後有部分形成結晶。在290.6℃處的DSC吸熱峰(ΔH=-84焦耳/公克)與開始降解(degradation)的時間一致，因此該吸熱峰並非表示純樣本熔化。該鹽酸鹽的97.6%的HPLC純度堪比該自由基鹼的HPLC純度，同時該鹽酸鹽的FeSSIF溶解度較高(為0.75毫克/毫升)。材料
自Aldrich或Fluka公司購得市售化學品及溶劑。如表5中所描述般地製造篩選時所用的酸原液。 表5、鹽篩選中所使用的原液 鹽的可行性評估
如下述方式進行該材料的溶解度評估：使用逐漸增加體積的溶劑來處理4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈自由鹼(10毫克)，直到該材料完全溶解或已用掉最大限度的70體積為止。在每次添加溶劑之後，將該系統和緩地加熱至50℃，且隨後在添加新的小量溶劑之前，先使該系統在室溫下靜置5分鐘。
為了評估在不同溶劑中生成鹽的可行性，在50℃下使用1.1當量的對-甲苯磺酸(25微升，1M的THF酸溶液)處理從溶解度評估試驗中所得到的該等樣本，並在50℃下維持30分鐘，隨後以0.1℃/分鐘的速度冷卻至5℃。在5℃下攪拌該等樣本12小時，過濾該等樣本或使該等樣本蒸發至乾燥，並使用XRPD分析該等樣本。IPA 篩選程序
於50℃下使4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈自由鹼(30毫克)懸浮在1.2毫升的IPA中且加入1.1當量的反離子(counterion)溶液。在此溫度下攪拌該等樣本30分鐘，隨後使該等樣本以0.1℃/分鐘的速度冷卻至5℃。在整個實驗過程中使用400轉/分鐘(rpm)的攪拌速度。維持處於5℃長達48小時之後，將該等樣本快速加熱至50℃並保持50℃持續2小時，隨後使該等樣本冷卻至室溫。亦進行不添加反離子的控制組實驗。在室溫下濾出該等固體，使該等固體於真空下(30℃)乾燥長達24小時並利用XRPD分析該等固體。1,4- 二噁烷篩選程序
於50℃下使4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈自由鹼(30毫克)溶解在1.5毫升的1,4-二噁烷(1,4-dioxane)中以得到飽和溶液並加入1.1當量的反離子溶液。在此溫度下攪拌該等樣本30分鐘，隨後使該等樣本以0.1℃/分鐘的速度冷卻至5℃。整個實驗過程中使用400 rpm的攪拌速度。維持在5℃持續18小時之後，使該等樣本快速加熱至50℃並保持50℃持續2小時，隨後使該等樣本冷卻至室溫。進行不添加反離子的控制組實驗。在室溫下濾出該等固體，使等固體在真空下(30℃)乾燥18小時並利用XRPD開始進行分析。二氯甲烷篩選程序
於35℃下使4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈自由鹼(30毫克)溶解在0.3毫升的二氯甲烷中並加入1.1當量的反離子溶液。在此溫度下攪拌該等樣本30分鐘，隨後使該等樣本以0.1℃/分鐘的速度冷卻至5℃。整個實驗過程中使用400 rpm的攪拌速度。維持在5℃持續18小時之後，在室溫下濾出該等固體，使等固體在真空下(30℃)乾燥72小時或風乾該等固體，並利用XRPD分析該等固體。進行不添加反離子的控制組實驗。結果整理
第1圖至第5圖中整理出使用上述程序進行鹽篩選所得到的XRPD結果。每個新圖譜皆標示出反離子及編號，例如甲磺酸-MSA標示為MSA1、MSA2。
使用三種溶劑(IPA、1,4-二噁烷及DCM)及12種反離子進行篩選實驗得到26種新的固體形式。
使用硫酸在全部三種溶劑中篩選出一種固體形式(SO4-1)。使用酒石酸進行實驗僅從IPA篩選中得到一種結晶形式(TAR1)及從1,4-二噁烷及DCM篩選中得到數種非晶質固體形式。其餘10種反離子各自獲得至少兩種固體形式。
可利用NMR/IC及DSC法在26種形式中選出數種代表性樣本做進一步分析。亦利用XRPD來評估該等樣本在40℃/75%RH下儲存後的穩定性。量測所選定之樣本在FeSSIF介質中的溶解度。第1圖至第5圖示出該等新形式之初步鑑定的概要結果。所有形式的NMR資料顯示波峰偏移與鹽的生成一致，且視情況可得到反離子及溶劑的當量(equivalence)。IC是用來量測無機反離子(硫酸鹽及磷酸鹽)的莫耳當量。
DSC事件的起始溫度表示該等形式的熱穩定性。pTSA 1、SO4 1、MSA 1、BSA 1、PHOA 1及BA 1表現出良好的熱穩定性。DSC事件的起始溫度高於200℃；此資料與非溶劑合物(non-solvated)之結晶固體的資料一致。剩餘的20種形式從低至～30℃開始就有熱事件(thermal event)發生。此等形式可能是溶劑合物/水合物的形式。
該等非溶劑合物的形式在40℃/75%RH下儲存之後的XRPD圖譜保持不變，而其他形式則顯示出圖譜變化。此六種形式的FeSSiF溶解度(0.72毫克/毫升～1.01毫克/毫升)與該HCl鹽的值(0.74毫克/毫升)相當。
相較於HCl鹽而言，下列形式經鑑定為具有增進的穩定度及溶解度：pTSA 1、SO4-1、MSA 1、BSA1、PHOA 1及BA 1。實施例 2 ： 4-[2-(4- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-5-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )-1- 甲基 -6- 氧 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -4- 基 ]-2- 氟苯甲腈苯磺酸鹽的製備 步驟 1 ： 2,5,6- 三氯嘧啶 -4- 醇的製備
在THF(6公升)中溶入2,4,5,6-四氯嘧啶(1公斤，4.63莫耳)所形成的溶液中逐滴加入1N的NaOH(6公升，6.0莫耳)，且在室溫下攪拌該混合物過夜。使用1N的HCl酸化該溶液，並用DCM萃取該溶液(3次)。該合併的有機萃取液經乾燥(使用Na2
SO4
)並以真空方式加以濃縮。將該等固體分散在Et2
O中30分鐘而成漿狀、經過濾、使用Et2
O清洗及經乾燥後而得到635公克的標題化合物(產率69%)。LCMS(C18管柱，管柱尺寸：4.6*50毫米；移動相：20%-40%，乙腈-水-0.02%NH4
OAc)：Rt=2.785分鐘；C4
HCl3
N2
O的[M+H]計算值(calc’d)為199；實測值(found)為199。步驟 2 ： 2,5,6- 三氯 -3- 甲基 -3- 氫嘧啶 -4- 酮的製備
在DMF(5公升)中溶入2,5,6-三氯嘧啶-4-醇(670公克，3.38莫耳)及K2
CO3
(560公克，4.06莫耳)形成溶液，於室溫下攪拌該溶液15分鐘且隨後冷卻至0℃。逐滴加入碘甲烷(528公克，3.72莫耳)，且在室溫下攪拌該混合物17小時。使用乙酸乙酯稀釋該反應混合物、以鹽水清洗該反應混合物、該反應混合物經乾燥(使用Na2
SO4
)且以真空方式加以濃縮。利用矽膠色層分析法(PE:EA為10:1)純化該殘餘物以得到447公克的標題化合物(產率62%)。1
H NMR(400MHz，CDCl3
)：δ3.74 (s, 3 H)。LCMS(C18管柱，管柱尺寸：4.6*50毫米；移動相：20%-95%，乙腈-水-0.02%NH4
OAc)：Rt=2.986分鐘；C5
H3
Cl3
N2
O的[M+H]計算值為213；實測值為213。步驟 3 ： N-[1-(5,6- 二氯 -3- 甲基 -4- 氧 (3- 氫嘧啶 -2- 基 ))(4- 哌啶基 )]( 叔丁氧基 ) 甲醯胺 (N-[1-(5,6-dichloro-3-methyl-4-oxo(3-hydropyrimidin-2-yl))(4-piperidyl)](tert-butoxy)carboxamide) 的製備
在DMF(800毫升)中溶入2,5,6-三氯-3-甲基-3-氫嘧啶-4-酮(532公克，2.51莫耳)、DIEA(648公克，5.02莫耳)及(叔丁氧基)-N-(4-哌啶基
)甲醯胺((tert-butoxy)-N-(4-piperidyl)carboxamide，502公克，2.51莫耳)以形成溶液，將該溶液加熱至120℃持續1小時。以真空方式去除溶劑，並利用矽膠色層分析法(PE:EA為1:1)純化該殘餘物而得到751公克的標題化合物(產率80%)。1
H NMR(400MHz，CDCl3
)：δ1.45(s, 9H)、1.50-1.58(m, 2H)、2.06-2.10(m, 2H)、2.98-3.05(m, 2H)、3.48(s, 3 H)、3.53-3.56(m, 2H)、3.70(s, 1H)、4.52(s, 1H)。LCMS(C18管柱，管柱尺寸：4.6*50毫米；移動相：20%-95%，乙腈-水-0.02%NH4
OAc)：Rt=4.006分鐘；C15
H22
Cl2
N4
O3
的[M+H]計算值為377；實測值為321(MW-tBu)。步驟 4 ： 1-(5- 氯 -4-(3- 氟 -4- 氰基苯基 )-1- 甲基 -6- 氧 -1,6- 二氫嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基胺甲酸叔丁酯 (tert-butyl 1-(5-chloro-4-(3-fluoro-4- cyanophenyl)-1-methyl-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl carbamate) 的製備
在ACN(4公升)中溶入N-[1-(5,6-二氯-3-甲基-4-氧(3-氫嘧啶-2-基))(4-哌啶基)](叔丁氧基)甲醯胺(150公克，0.40莫耳)以形成溶液，在N2
氛圍下於該溶液中加入3-氟-4-氰基苯基硼酸(65.8公克，0.40莫耳)、Pd(Ph3
P)4
(9.3公克，8毫莫耳)及0.4N的Na2
CO3
(2公升，0.80莫耳)。在85℃下攪拌該混合物2小時並該混合物冷卻至室溫。加入水(2公升)，及使用乙酸乙酯萃取該水性混合物(3次)。合併該等有機萃取物，且該等有機萃取物經水清洗、經鹽水清洗、經乾燥(使用Na2
SO4
)且加以濃縮。利用矽膠色層分析法(PE:EA為3:1)純化該殘餘物而得到95公克的標題化合物(產率57%)。1
H NMR(400MHz，CDCl3
)：δ1.45(s, 9H)、1.54-1.61(m, 2H)、2.05-2.13(m, 2H)、2.99-3.08(m, 2H)、3.53-3.58(s, 5H)、3.70(s, 1H)、4.54(d, J=6.0 Hz, 1H)、7.68-7.80(m, 3 H)。LCMS(C18管柱，管柱尺寸：4.6*50毫米；移動相：5%-95%，乙腈-水-0.1%TFA)：Rt=4.443分鐘；C22
H25
ClFN5
O3
的[M+H]計算值為462；實測值為462。步驟 5 ： N-[1-[4-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-5-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-1- 甲基 -6- 氧嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 ] 胺甲酸叔丁酯 (tert-butyl N-[1-[4-(4-cyano-3- fluorophenyl)-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-1-methyl-6-oxopyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl]carbamate) 的製備
在經除氣的二噁烷(dioxane):H2
O(3:1，3550毫升:887毫升)中加入(叔丁氧基)-N-{1-[5-氯-6-(4-氰基-3-氟苯基)-3-甲基-4-氧(3-氫嘧啶-2-基)](4-哌啶基)}甲醯胺((tert-butoxy)-N-{1-[5-chloro-6-(4-cyano-3-fluorophenyl)-3-methyl-4-oxo(3-hydropyrimidin-2-yl)](4-piperidyl)}carboxamide，295.8公克，640毫莫耳)、3-氟-4-甲氧基苯硼酸(217.7公克，1281毫莫耳)、Pd(Ph3
P)4
(18.5公克，16.0毫莫耳)及K2
CO3
(265.5公克，1921毫莫耳)以形成混合物，於N2
氛圍下在80℃下攪拌該混合物直到反應完全(至少2小時)。使該反應混合物冷卻至室溫。加入水(11公升)，並攪拌該漿料1小時。過濾該漿料，用水(4公升)清洗該等固體，及用MeOH:水(1:1，4公升)清洗該等固體。在MeOH(4公升)中攪拌該餅狀物10分鐘。過濾該漿料，用MeOH(4公升)漂洗該等固體，及用MTBE(4公升)清洗該等固體。將該等固體加入DCM(16公升)中，並攪拌該反應混合物15分鐘。隨後加入2-巰基乙基硫醚二氧化矽(2-mercaptoethyl ethyl sulfide silica，400公克)，並於N2
氛圍中在室溫下攪拌該反應混合物至少1小時。在抽氣過濾瓶(frit filter)中透過矽藻土(Celite)過濾該反應混合物，並使用DCM(1公升)漂洗該等固體。將DCM濾液的體積減少至呈幾乎乾燥程度。加入MeOH(4公升)，且減少溶劑以至乾燥。將該等固體加入MeOH(4公升)中，並使該漿料冷卻至15℃。過濾該漿料，且用MeOH(0.7公升)清洗該濾餅，用MTBE(0.7公升)清洗該濾餅，及在45℃於真空中乾燥該濾餅至恆重而得到324.6公克(產率91.9%)的標題化合物。1
H NMR(400MHz，CDCl3
)：δ1.46(s, 9H)、1.60(d, J=10.11 Hz, 2 H)、2.11(d, J=11.62 Hz, 2 H)、3.06(t, J=12.00 Hz, 2 H)、3.54(s, 3 H)、3.60(d, J=13.64 Hz, 2 H)、3.72(br. s., 1 H)、3.88(s, 3 H)、4.52(br. s., 1 H)、6.79-6.89(m, 2 H)、6.97(d, J=12.38 Hz, 1 H)、7.13(d, J=8.34 Hz, 1 H)、7.31(d, J=9.85 Hz, 1 H)、7.42(br. s., 1 H)。LCMS(C18管柱，管柱尺寸：4.6*50毫米；移動相：5%-95%，乙腈-水-0.1%TFA)：RT=6.979分鐘；C29
H31
F2
N5
O4
的[M+H]計算值為552；實測值為552。步驟 6 ： 4-[2-(4- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-5-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )-1- 甲基 -6- 氧 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -4- 基 ]-2- 氟 - 苯甲腈苯磺酸鹽的製備
在甲酸(41.5毫升)中溶入N-[1-[4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-氧嘧啶-2-基]哌啶-4-基] 胺甲酸叔丁酯(5.0公克，9.06毫莫耳)及苯磺酸單水合物(1.9公克，10.9毫莫耳)以形成溶液，在室溫下攪拌該溶液直至反應完全。經由0.45微米的過濾器過濾該溶液。在該甲酸溶液中加入水(25毫升)。引進4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈苯磺酸鹽的種晶(0.05公克)，並使該溶液熟化(aged)30分鐘。於6小時內在該混合物中加入水(最多50毫升)。隨後使該批料(batch)熟化至少12小時。過濾該批料，並用80/20(v/v)的水/甲酸清洗該濾餅，及在有氮氣氣流流過的真空爐中以40℃～50℃乾燥該濾餅而得到標題化合物(5.25公克，產率95%)。1
H NMR(400MHz，CD3
OD)：δ1.69(q, 2H, J= 11.4 Hz)、2.00(d, 2H, J=10.2 Hz)、2.99(t, 2H, J=12.3 Hz)、3.31(bs, 1H)、3.42(s, 3H)、3.72(d, 2H, J=13.2 Hz)、3.81(s, 3H)、6.78(d, 1H, J=8.4 Hz)、7.01-7.06(m, 1H)、7.04-7.06(m, 1H)、7.19 (dd, 1H, 1.2 Hz)、7.32(m, 2H)、7.32(m, 1H)、7.46(dd, 1H, J=10.5, 1.2 Hz)、7.61(m, 2H)、7.82(dd, 1H, J=8.1, 7.2 Hz)、7.92(bs, 1H)、7.92(bs, 2H)。LCMS(管柱：Agilent Zorbax SB-C8，4.6x50毫米，顆粒尺寸為3.5微米；移動相：5%-95%，乙腈-水-0.1%TFA)：RT=3.854；C24
H23
F2
N5
O2
的[M+H]計算值為452；實測值為452。如以上所述方式進在80/20(v/v)的水/甲酸中進行二次再結晶以提供當使用LC分析時測得純度高於99%的材料。
第6圖中提供該標題化合物的DSC熱分析圖譜。
第7圖中提供該標題化合物之形式1的XRPD圖譜。特性繞射波峰包括4.9°之2θ、9.7°之2θ、13.4°之2θ、18.0°之2θ及18.5°之2θ。實施例 3 ：非晶質 4-[2-(4- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-5-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )-1- 甲基 -6- 氧 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -4- 基 ]-2- 氟苯甲腈苯磺酸鹽的製備
使形式1的結晶狀4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽以30Hz的頻率進行球磨99分鐘而製備出非晶質的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽。如第8圖中所示，利用XRPD分析可觀察到該獲得的材料呈非晶質狀。實施例 4 ：藥學組合物 膠囊配方
在一實施例中，使用以下成分製備出可投藥給人的結晶狀4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽的膠囊配方： 表6、膠囊配方的成分
將結晶狀4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽製備於膠囊中的製程如下：秤取所需要量的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽裝入適當尺寸的膠囊中，及閉合膠囊。
文中所述的實例及實施例為示範說明之用，且所屬技術領域中熟悉技藝者所提出的各種修飾或變化皆為本發明所涵蓋。所屬技術領域中熟悉該項技藝者將可瞭解到，上述實例中所列出的具體成分可替換成其他功能均等的成分，例如，稀釋劑、黏結劑、潤滑劑、填料及諸如此類者。
無
第1圖示出實施例1之鹽類選擇探討中所使用的試劑。
第2圖示出該鹽類選擇探討的結果。
第3圖示出該鹽類選擇探討的結果。
第4圖示出該鹽類選擇探討的結果。
第5圖示出該鹽類選擇探討的結果。
第6圖示出結晶性4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽之形式1的DSC熱分析圖譜。
第7圖示出結晶性4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽之形式1的XRPD圖譜。
第8圖示出非晶質結晶之4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽的XRPD圖譜。
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Claims (18)
- 一種4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈之藥學可接受鹽，其中該藥學可接受鹽為結晶形式。
- 如請求項1所述之藥學可接受鹽，其中該藥學可接受鹽是一對甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、磷酸鹽或苯甲酸鹽。
- 如請求項1所述之藥學可接受鹽，其中該藥學可接受鹽是一苯磺酸鹽。
- 一種4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽的結晶形式1，其中該結晶形式1具有以下特性： (a) 與第7圖中所示圖譜實質相同的一X射線粉末繞射(XRPD)圖譜； (b) 一在4.9°之2θ、9.7°之2θ、13.4°之2θ、18.0°之2θ、18.5°之2θ、1處具有特性波峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜； (c) 具有一起始溫度在約317℃處之吸熱峰的DSC熱分析圖譜; (d) 與第6圖中所示之DSC熱分析圖譜實質相似的一DSC圖譜；或 (e) 以上特性之組合。
- 如請求項4所述之結晶形式，其中該結晶形式具有與第7圖中所示圖譜實質相同的一X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。
- 如請求項4所述之結晶形式，其中該結晶形式具有一在4.9°之2θ、9.7°之2θ、13.4°之2θ、18.0°之2θ、18.5°之2θ處在特性波峰處具有特性波峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。
- 如請求項4所述之結晶形式，其中該結晶形式在40℃及75%之相對濕度(RH)下儲存至少一星期後具有實質相同的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。
- 如請求項4所述之結晶形式，其中該結晶形式在25℃及96%之相對濕度(RH)下儲存至少一星期後具有實質相同的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。
- 如請求項4所述之結晶形式，其中該結晶形式具有一起始溫度在約317℃處之吸熱峰的DSC熱分析圖譜。
- 一種包括如請求項1至9中任一項所述的一結晶形式及選自於藥學可接受載劑、稀釋劑與輔劑中之至少一附加成分的藥學組合物。
- 如請求項10所述之藥學組合物，其中該藥學組合物是以一適合用口服方式投予一哺乳動物的形式呈現。
- 如請求項10所述之藥學組合物，其中該藥學組合物為一口服固體劑型。
- 如請求項10所述之藥學組合物，其中該藥學組合物呈一錠劑、膠囊或片劑的形式。
- 一種4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽，該鹽呈非晶質形式。
- 一種包括非晶質之4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氫-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸鹽及選自於藥學可接受載劑、稀釋劑與輔劑中之至少一附加成分的藥學組成物。
- 如請求項15所述之藥學組合物，其中該藥學組合物是以一適合用口服方式投予一哺乳動物的形式呈現。
- 如請求項15所述之藥學組合物，其中該藥學組合物為一口服固體劑型。
- 如請求項15所述之藥學組合物，其中該藥學組合物呈一錠劑、膠囊或片劑的形式。
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