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TW201707701A - 用於治療腦梗塞的醫藥組成物 - Google Patents

用於治療腦梗塞的醫藥組成物 Download PDF

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TW201707701A
TW201707701A TW105116596A TW105116596A TW201707701A TW 201707701 A TW201707701 A TW 201707701A TW 105116596 A TW105116596 A TW 105116596A TW 105116596 A TW105116596 A TW 105116596A TW 201707701 A TW201707701 A TW 201707701A
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compound
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cerebral infarction
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真島行彦
松川達也
川晶子
木谷悟
田中優一郎
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艾德克 上野股份有限公司
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Abstract

本發明之目的係提供一種用於治療腦梗塞之醫藥組成物。本發明提供一種用於治療腦梗塞之醫藥組成物，包括式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類。於式(I)中，m係1或2之整數，n係2或3之整數，以及A係二烷胺基或包含至少一個氮原子之特定環結構。 □

Description

用於治療腦梗塞的醫藥組成物
本發明有關一種用於治療腦梗塞之醫藥組成物，包括VAP-1抑制劑，其係具有特定結構之苯衍生物。
腦中風已為主要治療目標之一。在日本，腦中風患者的數量增加且預計在2020年達到三百萬人。此外，此等患者非常容易受中風之後遺症所苦。這也對福利和醫療經濟方面造成了很大的挑戰。
腦中風廣泛地分類為兩個亞型。一個亞型係缺血性中風(ischemic stroke)諸如腦梗塞，其係由腦中的血管內堵塞所造成；以及另一個亞型係出血性中風(hemorrhage stoke)諸如腦出血或蛛膜下出血，其係由因腦中的動脈破裂而出血所造成。一般而言，當供應至腦部的血液由於如腦動脈之閉塞或狹窄之原因而中斷時，發生腦梗塞。該腦缺血導致氧氣或養分供給不足，造成腦組織完全或部分壞死。腦梗塞包括，例如，小間隙梗塞(lacunar infarction)，其係由腦內小動脈病灶所造成；動脈粥樣硬化血栓性腦梗塞(atherothrombotic cerebral infarction)，其係由 頸部或頭顱中相對大之動脈的動脈粥樣硬化所造成；以及心源性栓塞(cardiogenic embolism)，其係由心臟疾病所造成。
對腦梗塞的急性階段，使用組織胞漿素原活化劑(tissue plasminogen activator,tPA)之血栓溶解治療係第一線之選擇。胞漿素原係強烈溶解形成於血管中之血栓之酶。在腦部動脈中的血栓誘發腦梗塞後，投予tPA以溶解該血栓並使血流再灌注(reperfuse)。已有報導，以tPA治療之復原率(代表已自該疾病復原至過著獨立生活的可行水準之患者之比率)為40至50%。有鑑於當自發病起長時間流逝後投予tPA之腦出血的風險，tPA的投予被限於自急性中風發病起4.5小時內之患者。以機械方式自血管移除血栓之血管內治療已逐漸作為可自急性中風發病起六小時內施用之治療選擇。儘管如此，在臨床實踐上係強烈期望復原率的進一步提高以及治療的時間窗的擴展。開發減少腦部出血風險以及擴大被治療之患者人口的用於腦梗塞之新穎療法將被高度期待。
血管黏附蛋白-1(VAP-1)係同義地指如半卡肼-敏感型胺氧化酶(semicarbazide-sensitive amine oxidase,SSAO)之蛋白。膜結合VAP-1係存在於血管內皮之表面，以及循環SSAO(circulating SSAO)存在於血清中。前者主要涉及發炎作用且係作為白血球諸如有關發炎之顆粒球、以及有關發炎和免疫之淋巴球和單核球之黏附分子。後者係透過胺氧化酶之活性負責將胺類解毒。VAP-1/SSAO之活性 在諸如糖尿病、異位性皮膚炎、牛皮癬、肥胖、動脈硬化、以及心臟疾病等患者之血漿和各種組織中增加。因此，VAP-1/SSAO抑制劑被預期透過抑制和正常化增加的VAP-1/SSAO活性而治療該些疾病。
有關腦梗塞，在血漿中具有高VAP-1活性的中風患者被報導具差的功能性預後(非專利文獻1)。VAP-1抑制劑被報導在腦梗塞的大鼠模型中產生神經保護功效，於該大鼠模型中之腦缺血係由自體血栓(autologous thrombi)或插栓(plug)所造成(非專利文獻1和2)。
已知苯、噻吩、以及噻唑衍生物具有VAP-1抑制功效且已建議其預防或治療VAP-1相關疾病之用途(專利文獻1和2)。
[引用文獻列表] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2009/096609
[專利文獻2]WO2009/145360
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Stroke. 2010; 41:1528-1535
[非專利文獻2] Journal of Neurochemistry (2012) 123 (Suppl. 2), 116-124
本發明之目的係提供一種用於治療腦梗塞之醫藥組成物。本發明進一步之目的係提供一種新穎的苯衍生物。
在一態樣中，本發明提供一種用於治療腦梗塞之醫藥組成物，包括式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類： 其中m係1或2之整數，n係2或3之整數，以及A係選自由 以及 所組成之群組，其中R和R'係獨立選自C1-C6烷基。
在另一態樣中，本發明提供式(I')之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類： 其中m係1或2之整數，n係2或3之整數，以及A'係選自由 以及 所組成之群組。全部由式(I')所表示之化合物亦被式(I)所涵蓋。
第1圖顯示化合物1以及合成化合物1對短暫局部腦缺血之大鼠模型中腦梗塞體積之功效。各數值代表10隻大鼠之平均±標準偏差(S.D.)。*P<0.05以及**P<0.01代表載劑組以及化合物1、化合物2、或合成化合物1組之間有顯著差異(Dunnett's多重比較測定)。##P<0.01代表載劑組以及正控制組之間有顯著差異(Student's t測定)。載劑組和化合物2組之間沒有顯著差異(Dunnett's多重比較測定)。此外，正控制組以及化合物1、化合物2、或合成化合物1組之間沒有觀察到顯著差異(Dunnett's多重比較測定)。
第2圖顯示化合物1對短暫局部腦缺血之大鼠模型中腦梗塞體積之功效。各數值代表10隻大鼠之平均±標準偏差(S.D.)。**P<0.01代表載劑組以及化合物1組之間有顯著差異(Dunnett's多重比較測定)。##P<0.01代表載劑組以及正控制組之間有顯著差異(Student's t測定)。載劑組以及低劑量組之間沒有顯著差異(Dunnett's多重比較測定)。正控制組以及化合物1(高劑量)和正控制結合之組之間沒有觀察到顯著差異(Student's t測定)。
第3圖顯示化合物1對短暫局部腦缺血之大鼠模型中神經症狀評分(neurological symptoms score)之功效。各數值代表10或11隻大鼠之平均±標準偏差(S.D.)。*P<0.05代表載劑組以及化合物1組之間有顯著差異(Steel-Dwass測定)。#P<0.05代表載劑組以及正控制組之間有顯著差異(Steel-Dwass測定)。此外，載劑組以及化合物1組或正控制組之間在第3和7天沒有顯著差異(Dunnett's多重比較測定)。化合物1組和正控制組之間沒有觀察到顯著差異(Steel-Dwass測定)。
第4圖顯示化合物1對短暫局部腦缺血之大鼠模型在轉棒測驗(rota-rod test)之功效。各數值代表10或11隻大鼠之平均±標準偏差(S.D.)。*P<0.05代表載劑組以及化合物1組之間有顯著差異(Tukey-Kramer測定)。#P<0.05代表載劑組以及正控制組之間有顯著差異(Tukey-Kramer測定)。此外，載劑組以及化合物1組或正控制組之間在第3和7天沒有顯著差異(Dunnett's多重比較測定)。化合物1 組和正控制組之間沒有觀察到顯著差異(Tukey-Kramer測定)。
第5圖顯示化合物以及rt-PA和化合物1之結合對由自體血栓所造成之短暫局部腦缺血之大鼠模型中神經症狀評分之功效。*P<0.05代表載劑組以及化合物1組或結合組之間有顯著差異(Wilcoxon測定)。
用於本說明書以及申請專利範圍之術語係詳細說明如下。除非本文中另有定義，與本發明有關之所使用的科學以及技術術語應具有本技術領域中具有通常知識者一般所理解之意義。此外，除非上下文另有要求，單數之術語應包含複數以及複數之術語應包含單數。因此，如本說明書以及所附之申請專利範圍中所使用，除非上下文另有明確指示，單數形式之“一”(“a”,“an”)以及“該”(“the”)包含複數個指示物。
式(I)和(I')中，取代基A和A'可連接至該吡啶環上任何適合之位置。
如於本文所使用，術語"烷基"意指具有1至6個碳原子(例如1至4個碳原子)之直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、三級戊基、以及己基。
於一具體實施例中，該醫藥組成物可包括由以下列式所代表之化合物或其醫藥上可接受之鹽類， 或
如本文所使用之術語“醫藥上可接受之鹽類”意指任何非毒性之醫藥上可接受之鹽類，包括含有無機或有機鹼之鹽類以及酸加成鹽。該含有無機或有機鹼之鹽類之實例包括鹼金屬鹽類，諸如鈉鹽和鉀鹽；鹼土金屬鹽類，諸如鈣鹽和鎂鹽；銨鹽；以及胺鹽類，諸如三乙胺鹽以及N-苄基-N-甲胺鹽。該酸加成鹽之實例包括衍生自礦酸類(mineral acids)，諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、以及硫酸等之鹽類；以及衍生自有機酸，諸如酒石酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、甘醇酸(glycol acid)、葡萄糖酸、琥珀酸、以及芳基磺酸諸如對甲苯磺酸等之鹽類。
式(I)之化合物以及其醫藥上可接受之鹽類可參考習知文獻諸如WO2009/096609或WO2009/145360，或依據本說明書所示之合成實例而製備。
如本文所使用之術語“腦梗塞”意指由腦缺血所造成之腦中之損傷以及相關症狀，包括，但不限於，小間隙梗塞、動脈粥樣硬化腦梗塞、以及心源性栓塞，以及亦包括腦梗塞之後遺症諸如神經症狀、高級腦功能障礙(higher brain dysfunction)、以及情感疾患等。腦缺血的原 因包括，但不限於，腦血栓(cerebral thrombosis)、腦栓塞(cerebral embolism)、血管痙攣(vasospasm)、低血壓、以及低血氧。
如於本文所使用之術語“用於治療腦梗塞之醫藥組成物”意指以治療個體之腦梗塞為目的而投予至該個體之醫藥組成物。術語“治療腦梗塞”意指緩解、減輕和/或治癒腦梗塞，或延緩或抑制腦梗塞之進程。
以該醫藥組成物治療之個體係哺乳類諸如人、小鼠、大鼠、豬、狗、貓、馬、以及牛，尤其是人。
該醫藥組成物可經由任何途徑投予。例如，其可透過諸如經口、皮下、經皮、透黏膜、靜脈內、動脈內、肌內、腹腔內、鼻內、硬膜下、直腸、或腸胃途徑之投予途徑，或藉由吸入而被系統性或局部性投予。脊髓注射、硬膜外(epidural)注射、或投予進入腦室亦是可能的。治療該疾病之醫師可適當地判斷該醫藥組成物之投予途徑。該醫藥組成物可透過二種或更多種途徑投予，其中一途徑相較於另一者可提供較快和有效之活性。該投予途徑並不限於以上所舉例之途徑。
該醫藥組成物可被投予以治療在急性期之腦梗塞。術語“急性期”意指自腦梗塞發病起14天之期間。該醫藥組成物可在哺乳類個體(尤其是人)之腦梗塞發病後立即投予，例如，在腦梗塞發病後之急性期中之3、4.5、6、12、或24小時或更長時間內投予。
當投予至哺乳類個體(尤其是人)時，該醫藥 組成物應提供足以在該個體中實現所欲反應一段合理時間之劑量的式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類。此劑量亦被稱為治療有效量。本技術領域中具有通常知識者理解該劑量係根據各種因素包括所使用之化合物之活性、個體之種族、年齡、性別和體重以及腦梗塞之症狀和嚴重程度而被適當地判斷。該劑量亦視投予之途徑、時間以及頻率、由所使用之化合物本身所致之可能副作用的特性和程度或該化合物之所欲生理活性而定。本技術領域中具有通常知識者理解根據腦梗塞之症狀和嚴重程度，複數次的投予可以是必要的。在本技術領域中具有通常知識者之通常技術知識內，適合的劑量以及投予時程可被判斷。
該醫藥組成物可被投予以提供，例如約0.001至約100mg/kg體重/天、約0.005至約50mg/kg體重/天、約0.01至約25mg/kg體重/天、或約0.1至約10mg/kg體重/天之劑量之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類。該醫藥組成物被以每日一次、二次、三次、四次或更多次，或以持續的方式投予。
本文所使用之術語“約”意指所載數值可在±30%，較佳±20%，更佳±10%之範圍內變動。
該醫藥組成物可包括足以治療腦梗塞之量之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類作為活性成分，其係和醫藥上可接受之載體一起。該載體並未被特別限定且可為任何一般被用於醫藥組成物中之載體，除非其具有不適合之理化性質，例如溶解度或和該化合物間的反 應性不理想，或不適合用於該投予途徑。
式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類於該醫藥組成物中之量可根據該組成物之調配而變動，例如為0.00001至10.0重量%、0.001至5重量%、或0.001至1重量%。
該醫藥組成物可被調配於各種形式中而無特定限制，藉以實現腦梗塞之治療。該組成物可被調配於適合口服投予或腸胃外投予之形式中，以及可單獨包括式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，或其二種或更多種之結合。該組成物之特徵和性質可基於該活性成分之化學性質(包括溶解度)以及根據標準醫藥規範所選擇之投予途徑而被判斷。用於口服投予之組成物之實例包括固體劑型，諸如膠囊、錠劑、或粉劑，或液體形式，諸如溶液或懸浮液。用於腸胃外投予之組成物之實例包括無菌溶液或懸浮液形式之注射或灌注。固體口服組成物可含有本技術領域中一般所習知之賦形劑。液體口服組成物可含有各種添加劑諸如調味劑、著色劑、防腐劑、安定劑、增溶劑、以及懸浮劑。該組成物可含有各種等滲劑。
該醫藥組成物亦可含有其他活性成分，除非發明之效果被抑制。於一具體實施例中，本發明提供一種醫藥組成物包括式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類以及其他活性成分。於另一具體實施例中，本發明提供一種套組或包裝，其包括：包括式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類之醫藥組成物；以及包括其他活性成分之組 成物。該套組或包裝可附帶有用於投予之書面指示。
該醫藥組成物可結合其他有效成分伴隨、依序或在不同時間被投予至個體，除非發明之效果被抑制。式(I)之化合物以及其他活性成分可被提供於單一組成物中或於分開之組成物中。該分開之組成物的投予途徑可為相同或不同。
其他活性成分或活性化合物之實例包括，但不限於，溶血栓劑，諸如tPA、rt-PA(阿替普酶，alteplase)、去氨普酶(desmoteplase)、尿激酶、奥扎格雷鈉(ozagrel sodium)、以及阿斯匹靈；選擇性凝血酶抑制劑，諸如阿加班曲(argatroban)、肝素、低分子量肝素、類肝素；腦保護劑(cerebroprotective agents)，諸如伊達拉奉(edaravone)、高滲甘油(hypertonic glycerol)、以及高滲甘露醇。此外，該醫藥組成物之投予可以和手術療法結合，該手術療法諸如機械性血栓摘除術(mechanical thrombectomy)、減壓顱骨切開術(decompressive craniectomy)、緊急頸動脈內膜切除術(emergency carotid endarterectomy)、急性再通療法(acute recanalization therapy)、以及急性頸動脈血管重建術(acute carotid revascularization)(動脈血管手術/支架植入術)。
在另一具體實施例中，本發明提供一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類製備用於治療腦梗塞之醫藥組成物之用途。為VAP-1抑制劑之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類有利於製備用於預防或治療與VAP-1 相關之疾病，尤其是腦梗塞之醫藥組成物。
在另一具體實施例中，本發明提供一種治療腦梗塞之方法，包括投予治療有效量之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類至需要該治療之個體。
在另一具體實施例中，本發明提供式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類用於治療腦梗塞。
具體而言，本發明除了之外還提供以下具體實施例。
[1]一種用於治療腦梗塞之醫藥組成物或其醫藥上可接受之鹽類包括式(I)之化合物： 其中m係1或2之整數，n係2或3之整數，以及A係選自由 以及 所組成之群組， 當中之R以及R'係獨立選自C1-C6烷基。
[2]根據第[1]項之醫藥組成物，其中A係
[3]根據第[1]或[2]項之醫藥組成物，其中A係
[4]根據第[3]項之醫藥組成物，其中R係甲基。
[5]根據第[1]至[4]項中任一項之醫藥組成物，其中該腦梗塞係急性腦梗塞。
[6]根據第[1]至[5]項中任一項之醫藥組成物，其中該式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類係與一或多種另外的活性成分相伴、依序或在不同時間投予。
[7]根據第[6]項之醫藥組成物，其中該另外的活性成分係另一種用於治療腦梗塞的活性成分。
[8]根據第[6]或[7]項之醫藥組成物，其中該另外的活性成分係溶血栓劑。
[9]根據第[8]項之醫藥組成物，其中該溶血栓劑係tPA。
[10]一種式(I')之化合物或其醫藥上可接受之鹽類 其中m係1或2之整數， n係2或3之整數，以及A'係選自由 以及 所組成之群組。
[11]根據第[10]項之化合物，其中該化合物係選自由 以及 所組成之群組。
[12]一種用於治療腦梗塞之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類： 其中m係1或2之整數， n係2或3之整數，以及A係選自由 以及 所組成群組，當中之R以及R'係獨立選自C1-C6烷基。
[13]一種治療腦梗塞之方法包括投予治療可接受量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類： 其中m係1或2之整數，n係2或3之整數，以及A係選自由 以及 所組成之群組，當中之R以及R'係獨立選自C1-C6烷基。
[14]一種以式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類製備用於治療腦梗塞之醫藥組成物之用途： 其中m係1或2之整數，n係2或3之整數，以及A係選自由 以及 所組成之群組，當中之R以及R'係獨立選自C1-C6烷基。
本發明提供用於治療腦梗塞之醫藥組成物，其包括為苯衍生物之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類。該化合物或鹽類係VAP-1抑制劑，因此能夠透過與習知溶血栓劑(其可能造成腦出血)不同之機制治療腦梗塞，以及能夠不受其施用時間限制而被使用。
[實施例]
以下包括合成例和測試例之實施例詳細說明本發明；而其並不約束或限制本發明之範疇。
合成例1：
2-{4-[2-(3,4'-聯吡啶-6-基)乙基]苯基}乙醯肼)之合成
步驟1
在5-溴吡啶-2-甲醛(4.97g,26.9mmol)的甲苯溶液(50mL)中加入乙二醇(8.34g,134mmol)以及對甲苯磺酸一水合物(51.2mg,0.27mmol)。加熱該混合物至回流13小時，同時將生成的水以量水筒(water-measuring tube)分離。將反應混合物冷卻至室溫。加入碳酸氫鈉飽和水溶液，攪拌並靜置該混合物。分離有機層，並以乙酸乙酯(50mL)萃取水層兩次。結合的有機層以飽和鹽水(100mL)清洗、透過無水硫酸鎂乾燥、以及減壓濃縮。經濃縮之殘餘物利用矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.BW-300SP 120g，乙酸乙酯：己烷=2：3)純化，以產生黃色固體之5-溴-2-(1,3-二戊烷-2-基)吡啶(5.24g,22.8mmol，產率85%)。
步驟2
溴-2-(1,3-二戊烷-2-基)吡啶(2.08g,9.00mmol)、吡啶-4-基硼酸(1.28g,10.4mmol)、醋酸鈀(101mg,1.3μmol)、三苯膦(708mg,2.70mmol)、碳酸鈉(1.91g,18.0mmol)、二烷(50mL)以及水(50mL)之混合物加熱至回流25小時。將混合物冷卻至室溫以及加入水(50mL)。以乙酸乙酯(150mL)萃取該混合物三次。將有機層透過無水硫酸鎂乾燥以及減壓濃縮。經濃縮之殘餘物利用矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.BW-300SP 120g，二氯甲烷：甲醇=30：1至10：1)純化，以產生淡黃色固體之6-(1,3-二戊烷-2-基)-3,4'-聯吡啶(1.97g,8.60mmol，產率96%)。
步驟3
6-(1,3-二戊烷-2-基)-3,4'-聯吡啶(961mg,4.21mmol)、對甲苯磺酸一水合物(640mg,3.37mmol)、乙腈(25mL)以及水(5mL)混合並於80℃攪拌8小時。將該混合物冷卻至室溫。加入碳酸氫鈉飽和水溶液(25mL)以及水(25mL)。以二氯甲烷萃取該混合物三次。將有機層透過無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。經濃縮之殘餘物利用矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.BW-300SP 100g，丙酮)純化以產生黃色固體3,4'-聯吡啶-6-甲醛(525mg,2.85mmol，產率68%)。
步驟4
於0℃在[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基](三苯基)溴化膦(906mg,1.79mmol)之四氫呋喃懸浮液(7mL)中加入第三 丁氧基鉀(216mg,1.79mmol)，以及攪拌該混合物15分鐘。加入3,4'-聯吡啶-6-甲醛(300mg,1.63mmol)。攪拌該混合物30分鐘並加入水(10mL)。以乙酸乙酯萃取該混合物三次。將有機層透過無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮以產生{4-[2-(3,4'-聯吡啶-6-基)乙烯基]苯基}乙酸甲酯以及三苯基氧化膦(580mg)之混合物。
步驟5
將步驟4中所獲得的{4-[2-(3,4'-聯吡啶-6-基)乙烯基]苯基}乙酸甲酯以及三苯基氧化膦之混合物溶於由乙酸乙酯和乙醇所組成的溶劑(1：1,30mL)中。添加10%鈀碳(palladium on carbon)(以50%水濕潤，400mg)，以及在室溫，大氣壓力下將該溶液氫化。將反應物通過Celite(註冊商標)過濾以及減壓濃縮濾液。殘餘物利用矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.BW-300SP 60g，乙酸乙酯)純化以產生{4-[2-(3,4'-聯吡啶-6-基)乙基]苯基}乙酸甲酯(218mg,0.66mmol，通過步驟4和5之產率：40%)。
步驟6
在{4-[2-(3,4'-聯吡啶-6-基)乙基]苯基}乙酸甲酯(218mg,0.66mmol)之甲醇溶液(20mL)中加入水合肼(hydrazine monohydrate)(334mg,6.67mmol)，以及將該混合物在50℃攪拌19小時。將該反應混合物減壓濃縮，以及將殘餘物利用矽膠管柱層析法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.BW-300SP 50g，二氯甲烷：甲醇=30：1)純化。將含有所欲產物之組份濃縮以產生結晶，將該結晶在懸浮液中以乙酸 乙酯和二異丙醚之混合物(1：1,5mL)清洗。該結晶經過濾以及減壓乾燥以產生白色固體之標題化合物(150mg,0.45mmol，產率68%)。
1H-NMR(CDCl3)：8.83(d,J=2.4Hz,1H),8.69(dd,J=4.4Hz,1.8Hz,2H),7.82(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),7.50(dd,J=4.4Hz,1.8Hz,2H),7.29-7.13(m,5H),6.58(brs,1H),3.83(brs,2H),3.53(s,2H),3.19-3.05(m,4H)
高解析MS(ESI)：355.1515[M+Na]+(測量值),355.1529[M+Na]+(計算值)
合成例2：
2-{4-[2-(3,3'-聯吡啶-6-基)乙基]苯基}乙醯肼之合成
步驟1
如合成例1之步驟2相似之方法，自5-溴-2-(1,3-二戊烷-2-基)吡啶(2.03mg,8.82mmol)以及吡啶-3-基硼酸(1.25g,10.2mmol)，獲得淡黃色固體之6-(1,3-二戊烷-2-基)-3,3'-聯吡啶(1.78g,7.81mmol，產率89%)。
步驟2
如合成例1之步驟3相似之方法，自6-(1,3-二戊烷-2-基)-3,3'-聯吡啶(1.77g,7.75mmol)，獲得黃色固體之3,4'-聯吡啶-6-甲醛(797mg,4.32mmol，產率56%)。
步驟3至步驟5
如合成例1之步驟4至步驟6相似之方法，自[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基](三苯基)溴化膦(778mg,1.54mmol)以及3,4'-聯吡啶-6-甲醛(258mg,1.54mmol)，獲得白 色體之標題化合物(335mg,0.94mmol，產率61%)。
1H-NMR(CDCl3)：8.85(d,J=2.0Hz,1H),8.79(d,J=2.0Hz,1H),8.64(dd,J=4.7Hz,1.7Hz,1H),7.88(ddd,J=7.7Hz,2.0Hz,1.7Hz,1H),7.79(dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H),7.41(dd,J=7.7Hz,4.7Hz,1H),7.25(d,J=12.2Hz,2H),7.19(d,J=12.2Hz,2H),6.60(brs,1H),3.84(brs,2H),3.55(s,2H),3.20-3.06(m,4H)
高解析MS(ESI)：355.1522[M+Na]+(測量值),355.1529[M+Na]+(計算值)
合成例3：
2-{4-[2-(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙醯肼之合成
步驟1
如合成例1之步驟2相似之方法，自5-溴-2-(1,3-二戊烷-2-基)吡啶(2.06g,8.95mmol)以及吡啶-5-基硼酸(1.28g,10.3mmol)，獲得淡黃色固體之5-[6-(1,3-二戊烷-2-基)吡啶-3-基]嘧啶(1.24g,5.41mmol，產率60%)。
步驟2
如合成例1之步驟3相似之方法，自5-[6-(1,3-二戊烷-2-基)吡啶-3-基]嘧啶(1.24g,5.41mmol)，獲得黃色固體之5-嘧啶-5-基吡啶-2-甲醛(453mg,2.45mmol，產率45%)。
步驟3至步驟5
如合成例1之步驟4至6相似之方法，自[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基](三苯基)溴化膦(900mg,1.78mmol)以及 5-嘧啶-5-基吡啶-2-甲醛(300mg,1.62mmol)，獲得白色固體之標題化合物(162mg,0.49mmol，產率52%)。
1H-NMR(CDCl3)：9.25(s,1H),8.95(s,2H),8.79(d,J=2.2Hz,1H),7.78(dd,J=8.0Hz,2.2Hz,1H),7.34-7.10(m,5H),6.58(brs,1H),3.83(brs,2H),3.53(s,2H),3.20-3.06(m,4H)
高解析MS(ESI)：356.1461[M+Na]+(測量值),356.1482[M+Na]+(計算值)
測試例1：SSAO以及MAO-A/B抑制活性之分析
使用WO2009/145360(專利文獻2)中所描述之方法，吾人測量如以下表1所示之於合成例1至3中所合成之化合物(在下文中分別稱為合成化合物1至3)以及化合物1和2對SSAO(VAP-1)以及人類單胺氧化酶(MAO)-A/B之抑制活。結果顯示於下表中。
測試例2：短暫局部腦缺血之大鼠模型中的藥理學活性評估
測試物質
吾人以化合物1、化合物2以及合成化合物1溶液(各化合物之濃度：0.2mg/mL)作為測試物質進行研究。生理鹽水(pH 4.0)以及伊達拉奉(Edaravone)(田邊三菱製藥株式會社，商品名RADICUT(註冊商標)注射劑，30mg)被分別使用作為載劑以及正控制組。
大鼠中短暫局部腦缺血模型之製備
使用具有260至350克體重之八週齡雄性大鼠[品系：Crl：CD(SD)，取自Charles River Laboratories Japan,Inc.]以製備短暫局部腦缺血之模型。利用吸入2%異氟醚(Mylan Seiyaku Ltd.)使大鼠麻醉並將其保定呈仰臥姿。使大鼠之右頸總動脈、頸外動脈、以及頸內動脈暴露。將右頸總動脈以及頸外動脈結紮以阻塞中大腦動脈(MCA)。將預先包覆聚矽氧之19毫米長之4-0尼龍縫線(插栓(plug))(日本 Heraeus Kulzer有限公司)插入頸外動脈以及頸內動脈之分叉以阻塞MCA。該插栓在MCA阻塞2小時後移除以恢復血流至MCA。在MCA阻塞手術後，肌內注射劑量為20,000單位/kg之苄基青黴素鉀(benzylpenicillin potassium)(明治製菓藥業股份有限公司)。在手術30分鐘後，確認相對於MCA阻塞位置的前肢之彎曲部位。
測試物質之投予
在手術當天，於MCA再灌注前3分鐘以及後2小時，投予測試物質或載劑。載劑組中，生理鹽水(pH 4.0)係透過尾靜脈以5mL/kg之體積靜脈內投予(n=10)。測試物質組，即化合物1、化合物2、以及合成化合物1組中，化合物1、化合物2、以及合成化合物1係分別透過尾靜脈以各注射1mg/5 mL/kg之劑量靜脈內投予(各組中n=10)。正控制組中，伊達拉奉係透過尾靜脈以各注射3mg/2mL/kg之劑量，在手術當天，於MCA再灌注前3分鐘以及後30分鐘靜脈內投予。
腦梗塞體積之測量
在MCA阻塞後24小時，將大鼠斷頭，以及將其腦部切成2-mm厚之腦部冠狀切片。將該腦部冠狀切片於1%(W/V)之2,3,5-氯化三苯四唑(Nacalai Tesque,Inc.)中染色並攝影。相片中之腦梗塞區域係以圖解分析法測量。根據經測量之區域，計算腦梗塞體積。
統計分析
對於腦梗塞體積之結果，執行Dunnett's多重比較測定 以比較載劑組或正控制組與各測試物質組。執行Student's t-測定以比較載劑組與正控制組。統計分析係使用SAS 9.1.3[EXSUS Version 7.7.1,SAS Institute Japan Ltd.(CAC EXICARE Corporation)]而獲得。顯著水準設定為0.05(5%，兩側)；以及該結果係與達到之1%或5%之顯著水準一起顯示，若有的話。
結果
研究結果顯示於第1圖以及表3。載劑、化合物1、化合物2、合成化合物1、以及正控制組中之腦梗塞體積分別為344.0±36.3mm3、287.7±42.9mm3、305.2±41.2mm3、273.2±57.9mm3、以及273.7±56.6mm3；當中之各值代表平均±S.D.。化合物1以及合成化合物1組之腦梗塞體積相較於載劑組者係統計上減少。化合物1、化合物2、以及合成化合物1組之腦梗塞體積則和正控制組沒有統計上的不同。正控制組之腦梗塞體積係統計上顯著地小於載劑組者。以上結果表明化合物1以及合成化合物1具有腦梗塞體積減少之功效。
*P<0.05,**P<0.01：相比於載劑組(Dunnett's多重比較測定)
##P<0.01：相比於載劑組(Student's t測定)
測試例3：短暫局部腦缺血之大鼠模型之劑量-反應之評估
測試物質
測試三種不同濃度，0.005、0.05、以及0.5mg/mL之化合物1。生理鹽水(pH 6.0)以及伊達拉奉(田邊三菱製藥株式會社，商品名：RADICUT(註冊商標)注射劑，30mg)分別作為載劑以及正控制組。
大鼠中短暫局部腦缺血模型之製備
該短暫局部腦缺血模型係以如測試例2中相同之方法於大鼠中製備。
測試物質之投予
在手術當天，於MCA再灌注前3分鐘以及後2小時，投予測試物質或載劑。載劑組中，生理鹽水(pH 6.0)係透過尾靜脈以2mL/kg之體積靜脈內投予(n=10)。在低劑量、中劑量以及高劑量組中(各組中n=10)，化合物1係透過尾靜脈分別以0.01、0.1以及1mg/2 mL/kg之劑量靜脈內投予。此外，化合物1以及伊達拉奉之結合組中，化合物1係以相同之時程，透過尾靜脈以各注射1mg/kg(即高劑量)之劑量靜脈內投予，接著伊達拉奉係透過尾靜脈以各注射3mg/kg之劑量，在MCA再灌注前立即以及後30分鐘 靜脈內投予。正控制組中，伊達拉奉係透過尾靜脈以各注射3mg/kg之劑量，在MCA再灌注前立即以及後30分鐘靜脈內投予。
腦梗塞體積之測量
腦梗塞體積係以如測試例2中相同之方法計算。
統計分析
對於腦梗塞體積之結果，執行Dunnett's多重比較測定以比較低劑量、中劑量以及高劑量組與載劑組。執行Student's t測定以比較載劑組或結合組與正控制組。統計分析係使用SAS 9.1.3[EXSUS Version 7.7.1,SAS Institute Japan Ltd.(CAC EXICARE Corporation)]執行。顯著水準設定為0.05(5%，兩側)；以及該結果係與達到之1%或5%之顯著水準一起顯示，若有的話。
結果
研究結果顯示於第2圖以及表4。載劑、低劑量、中劑量和高劑量、正控制、以及結合組中之腦梗塞體積分別為358.0±40.7mm3、322.1±19.6mm3、293.6±29.7mm3、259.7±80.0mm3、263.0±50.7mm3、以及262.0±52.2mm3，當中之各值代表平均±S.D.。化合物1隨劑量增加減少腦梗塞體積。中劑量組和高劑量組之腦梗塞體積係統計上顯著地小於載劑組。高劑量組與結合組之間，以及結合組與正控制組之間沒有達到統計上顯著。
測試例4：短暫局部腦缺血之大鼠模型中之行為藥理研究
測試物質
吾人以化合物1(0.5mg/mL)作為測試物質進行研究。載劑以及正控制與測試例3中所述者相同。
大鼠中短暫局部腦缺血模型之製備
該短暫局部腦缺血模型係以如測試例2中相同之方法於大鼠中製備。
測試物質之投予
測試物質組中，化合物1係透過尾靜脈以1mg/2mL/kg之劑量，在手術當天(第0天)，於MCA再灌注前立即以及後2和8小時靜脈內投予。此外，自第1天至第6天，化合物1係透過尾靜脈每日兩次於9：00以及21：00靜脈內 投予。正控制組中，伊達拉奉係透過尾靜脈以3mg/2mL/kg之劑量，在手術當天(第0天)，於MCA再灌注前立即以及後30分鐘靜脈內投予。並且，自第1天至第6天，以與測試物質組中相同之時程應用於正控制組。
神經症狀評分之評估
根據Bederson et al.之方法(參見Bederson J.B.,Pitts L.H.,Tsuji M.Nishimura M.C.,Davis R.L.,Bartkowski H.Rat middle cerebral artery occlusion：Evaluation of the model and development of a neurologic examination.Stroke.1986；17：472-476)，於第3、7以及14天早晨，觀察神經症狀。
轉棒測試
轉棒測試係於手術前一或二天以及第3、7以及14天執行。於第3、7以及14天，轉棒測試係於觀察神經症狀之後執行。在棒上之時間(秒)係使用8rpm旋轉速度之轉棒測量。截止(cut-off)時間為120秒。手術前三天間之連續兩天訓練大鼠以便使其停留在該轉棒上。能夠在轉棒上停留120秒之大鼠接受手術以製備模型。
統計分析
各日之神經症狀係使用Steel-Dwass測定於各組間比較。各日之在棒上之時間係使用Tukey-Kramer測定於各組間比較。統計分析係使用SAS 9.1.3[EXSUS Version 7.7.1,SAS Institute Japan Ltd.(CAC EXICARE Corporation)]執行。
結果
研究結果係顯示於第3和4圖以及以下表5和6。
於第14天，化合物1組之神經症狀評分係與正控制組之評分一樣低並且顯著地低於載劑組之評分(第3圖)。化合物1組之在棒上之時間亦按類似的方式延長(第4圖)。
測試例5：具自體血栓之腦缺血大鼠模型中之藥理學研究
測試物質
化合物1(0.5mg/mL)係被測試。生理鹽水(pH 6.0)用作為載劑。rt-PA(alteplase,Kyowa Hakko Kirin Co.,Ltd.,商品名：ACTIVACIN(註冊商標)for Injection 6,000,000)係用作溶血栓劑。
具自體血栓之腦缺血大鼠之製備
使用具有180至260克體重之八週齡雄性大鼠(品系：S1c：Wistar,Japan SLC,Inc.)以製備具自體血栓之腦缺血之模型。
吸入1.5至2.0%異氟醚麻醉狀態下，自鎖骨下靜脈收集約2mL之血液並與凝血酶JP(Thrombin JP)150單位以及人類纖維蛋白原粉末40mg混合。混合後立即將該混合物轉置入聚乙烯管中(PE8040，外徑：0.80mm，內徑：0.40mm，Natsume Seisyakusyo Co.,Ltd.)並置於孵育箱中維持在37℃持續24小時。在正要使用前，以立體顯微鏡觀察該血栓之形狀，並將該血栓切成25mm之小塊。
使用小型實驗動物用之吸入麻醉設備[NARCOBIT-E(Type II),Natsume Seisyakusyo Co.,Ltd.]，使大鼠在吸入1.5至2.0%異氟醚麻醉狀態下被維持在仰臥姿。透過頸部區域之中間部份使右頸總動脈、頸外動脈、以及頸內動脈暴露，並接著以縫線結紮頸外動脈。將以血栓填塞之鐵氟龍管(SLW-AWG32，內徑：0.203mm，外徑：0.355mm，Hagitec Inc.)通過右頸外動脈以及右頸內動脈插入中大腦動脈之起端，接著注射該血栓。注射之後，移除 該管以及縫合被解剖之部位，接著使大鼠自麻醉釋放。
測試物質之投予
大鼠在吸入1.5至2.0%異氟醚麻醉狀態下被維持在仰臥姿。拆除其頸部之縫線並將鐵氟龍管插入頸內動脈。在血栓注射後2小時，使用輸注泵(Telfusion Syringe Pump Type 35 TE-351,Terumo Corp.)，以2mL/h之注射速率通過該管投予rt-PA(劑量：200,000IU/0.5mL/大鼠)或生理鹽水(體積：0.5mL/大鼠)15分鐘。此外，以加熱板(BWT-100,Bioresearch Center Co.Ltd.)維持大鼠於37℃，以避免其於輸注期間失溫。
在投予或未投予rt-PA下，透過尾靜脈將化合物1(劑量：1mg/2mL/kg)靜脈內投予4次(在rt-PA或生理鹽水輸注正開始前、或輸注結束後2、8以及14小時)。
神經症狀之評估
根據W.E.Hoffman et al.之方法(William E.Hoffman,Eberhard Kochs,Christian Werner,Chinamma Thomas,and Ronald F.Albrecht,Dexmedetomidine improves neurologic outcome from incomplete ischemia in the rat.Anesthesiology 75：328-332,1991)，在血栓注射後24小時評估神經症狀。
統計分析
對於神經症狀評分之數據，執行Wilcoxon測定以比較載劑組與rt-PA組、化合物1組、或投予化合物1以及rt-PA之組(下文稱該組為結合組)。執行Steel測定以比較結合組與rt-PA組或化合物1組。使用SAS 9.3(SAS Institute Inc.) 執行統計分析。所有分析皆以單側測定進行。顯著水準設定為0.05(5%，兩側)；以及該結果係與達到之1%或5%之顯著水準一起顯示，若有的話。
結果
研究結果顯示於第5圖以及表7。死亡之大鼠自結果中排除。載劑、rt-PA、化合物1、以及結合組之神經症狀評分分別為10.0±2.7、7.5±3.1、7.6±3.3、以及6.4±3.8，其中各值代表平均±S.D.。化合物1以及結合組之神經症狀評分係顯著地低於載劑組(第5圖)。

Claims (14)

  1. 一種用於治療腦梗塞的醫藥組成物，包括式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類， 其中m係1或2之整數，n係2或3之整數，以及A係選自由 以及 所組成之群組，當中之R和R'係獨立選自C1-C6烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中A係
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之醫藥組成物，其中A係
  4. 如申請專利範圍第3項所述之醫藥組成物，其中R係甲基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之醫藥組成物，其中該腦梗塞係急性腦梗塞。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之醫藥組成物，其中該式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類係與一或多種另外的活性成分相伴、依序或在不同時間投予。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其中該另外的活性成分係另一種用於治療腦梗塞的活性成分。
  8. 如申請專利範圍第6或7項所述之醫藥組成物，其中該另外的活性成分係溶血栓劑。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中該溶血栓劑係tPA。
  10. 一種如式(I')之化合物或其醫藥上可接受之鹽類， m係1或2之整數，n係2或3之整數，以及A'係選自由 以及 所組成之群組。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中該化合物係選自由 以及 所組成之群組。
  12. 一種用於治療腦梗塞之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類， 其中m係1或2之整數，n係2或3之整數，以及 A係選自由 以及 所組成之群組，當中之R和R'係獨立選自C1-C6烷基。
  13. 一種治療腦梗塞之方法，包括投予治療上可接受量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類， 其中m係1或2之整數，n係2或3之整數，以及A係選自由 以及 所組成之群組，當中之R和R'係獨立選自C1-C6烷基。
  14. 一種以式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途，係用於製備用於治療腦梗塞之醫藥組成物， 其中m係1或2之整數，n係2或3之整數，以及A係選自由 以及 所組成之群組，當中之R和R'係獨立選自C1-C6烷基。
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