TW201637648A - 淚腺藥物遞輸系統 - Google Patents

Abstract

提供一種用於將藥物有效率地送達淚腺的非侵入性藥物遞輸系統，其特徵為將藥物1日1次投予於眼瞼皮膚。

Description

淚腺藥物遞輸系統

本發明有關於一種用以將藥物送達淚腺的非侵入性藥物遞輸系統，其特徵為將藥物1日1次投予於眼瞼皮膚。

乾眼症係由眼乾、所謂有異物之不適感程度的症狀開始，而若是惡化就會對日常生活帶來很大的障礙之疾病。關於乾眼症的罹病雖未完全明瞭，但認為以淚液分泌之減少、淚液蒸發之亢進等為原因之角膜結膜上的淚液量之減少是其主要的病因。

因淚液係由淚腺所分泌，故若是引起淚腺的異常，則會變得發生淚液之質的及/或量的異常，結果就會引起乾眼症。所以，於乾眼症治療中，使藥物移行至淚腺係成為用以提高治療效果之一個重要的手段。

如專利文獻1所記載，環孢素係作為對於乾眼症具有治療效果的化合物而廣為人知，在美國等，含有環孢素的點眼液(Restasis(註冊商標)0.05%)係被使用作為乾眼症治療劑。

在另一方面，要藉由點眼而使藥物持續地移行至淚腺並不容易，實際上，非專利文獻1中，由於充分之量的環孢素並不會藉由點眼而移行至淚腺，所以提案了使此成為可能之新穎上鞏膜植體。

然而，目前仍未知關於非侵襲地將藥物持續地送達淚腺的方法。

先前技術文獻 專利文獻

專利文獻1 日本專利第4711516號公報

非專利文獻

非專利文獻1 Investigative Ophthalmology and Visual Science, 46(2), 655-662 (2005)

發明之概要

本發明所欲解決之課題係提供一種可藉由將藥物1日1次投予於眼瞼皮膚，而將藥物送達淚腺之非侵入性藥物遞輸系統。

本發明者們為了探索非侵襲性的淚腺藥物遞輸系統而進行了專心致力的研究，發現了在對正常兔的眼瞼投予了脲酸膽鹼(bethanechol)、美替諾龍醋酸酯(methenolone acetate)、GTx-024(Ostarine：MK-2866)、諾龍癸酸酯(nandrolone decanoate)、左氧氟沙星(levofloxacin)或伏立康唑(voriconazole)的情況，藥物會比將此等之藥物進行了點眼的情況更有效率地且持續地移行至淚腺，而完成了本發明。

亦即，本發明係有關於下述內容。

(1)一種非侵入性藥物遞輸系統，其用於將藥物送達淚腺，其特徵為將藥物1日1次投予於眼瞼皮膚。

(2)(1)所記載之藥物遞輸系統，其將含有藥物的經皮吸收型製劑1日1次投予於眼瞼皮膚。

(3)(1)所記載之藥物遞輸系統，其透過眼局部組織將藥物送達淚腺。

(4)(1)所記載之藥物遞輸系統，其在眼瞼皮膚投予後至少24小時之期間，將藥物送達淚腺。

(5)(1)所記載之藥物遞輸系統，其在眼瞼皮膚投予後至少24小時之期間，以成為C1>C2之方式，將藥物送達淚腺，此處C1係表示含有該藥物之經皮吸收型製劑的眼瞼皮膚投予X小時後之該藥物的淚腺中濃度；C2係表示含有前述經皮吸收型製劑所含有之量的該藥物之眼局部投予用製劑的點眼X小時後之該藥物的淚腺中濃度；而且X係表示1~24為止的任意之自然數。

(6)(1)所記載之藥物遞輸系統，其中，前述藥物為對於淚腺具有藥理作用的藥物。

(7)(1)所記載之藥物遞輸系統，其中，前述藥物為具有乾眼症之預防及/或治療效果的藥物。

(8)(7)所記載之藥物遞輸系統，其中，前述具有乾眼症之預防及/或治療效果的藥物為蕈毒鹼受體拮抗劑。

(9)(8)所記載之藥物遞輸系統，其中，前述蕈毒鹼受體拮抗劑為脲酸膽鹼或卡普林(Carpronium)。

(10)(2)所記載之藥物遞輸系統，其中，前述經皮吸收型製劑為軟膏或乳油劑。

(11)一種經皮吸收型製劑，其用於將藥物非侵襲地送達淚腺，其特徵為1日1次投予於眼瞼皮膚。

(12)一種經皮吸收型製劑，其用於將藥物透過眼局部組織送達淚腺。

(13)一種經皮吸收型製劑，其用於在眼瞼皮膚投予後至少24小時之期間，將藥物送達淚腺。

(14)一種經皮吸收型製劑，其用於在眼瞼皮膚投予後至少24小時之期間，以成為C1>C2之方式，將藥物送達淚腺，此處C1係表示含有該藥物之經皮吸收型製劑的眼瞼皮膚投予X小時後之該藥物的淚腺中濃度；C2係表示含有前述經皮吸收型製劑所含有之量的該藥物之眼局部投予用製劑的點眼X小時後之該藥物的淚腺中濃度；而且X係表示1~24為止的任意之自然數。

(15)(11)所記載之經皮吸收型製劑，其中前述經皮吸收型製劑含有對於淚腺具有藥理作用的藥物。

(16)(11)所記載之經皮吸收型製劑，其中，前述經皮吸收型製劑含有具有乾眼症之預防及/或治療效果的藥物。

(17)(16)所記載之經皮吸收型製劑，其中，前述具有乾眼症之預防及/或治療效果的藥物為蕈毒鹼受體拮抗劑。

(18)(17)所記載之經皮吸收型製劑，其中，前述蕈毒鹼受體拮抗劑為脲酸膽鹼或卡普林。

(19)(11)~(18)之任一項所記載之經皮吸收型製劑，其劑型為軟膏或乳油劑。

(20)一種淚液分泌促進劑，其含有蕈毒鹼受體拮抗劑，其特徵為1日1次投予於眼瞼皮膚。

(21)一種乾眼症治療劑，其含有蕈毒鹼受體拮抗劑，其特徵為1日1次投予於眼瞼皮膚。

又，本發明亦有關以下內容。

(22)一種方法，其係將藥物非侵襲地送達待測物的淚腺之方法，其包含將藥物1日1次投予於該待測物的眼瞼皮膚。

(23)(22)所記載之方法，其包含將含有藥物之經皮吸收型製劑1日1次投予於該待測物的眼瞼皮膚。

(24)(22)所記載之方法，其將藥物透過眼局部組織送達淚腺。

(25)(22)所記載之方法，其在眼瞼皮膚投予後至少24小時之期間，將藥物送達淚腺。

(26)(22)所記載之方法，其於眼瞼皮膚投予後至少24小時之期間，以成為C1>C2之方式，將藥物送達淚腺，此處 C1係表示含有該藥物之經皮吸收型製劑的眼瞼皮膚投予X小時後之該藥物的淚腺中濃度；C2係表示含有前述經皮吸收型製劑所含有之量的該藥物之眼局部投予用製劑的點眼X小時後之該藥物的淚腺中濃度；而且X係表示1~24為止的任意之自然數。

(27)(22)所記載之方法，其中，前述藥物為具有乾眼症之預防及/或治療效果的藥物。

(28)(27)所記載之方法，其中，前述具有乾眼症之預防及/或治療效果的藥物為蕈毒鹼受體拮抗劑。

(29)(28)所記載之方法，其中，前述蕈毒鹼受體拮抗劑為脲酸膽鹼或卡普林。

(30)(23)所記載之方法，其中，前述經皮吸收型製劑為軟膏或乳油劑。

(31)一種方法，其係用於使對於淚腺具有藥理作用的藥物之預防及/或治療效果增加之方法，其包含1日1次投予於有其必要之待測物的眼瞼皮膚。

(32)一種促進淚液分泌之方法，其特徵為將蕈毒鹼受體拮抗劑1日1次投予於眼瞼皮膚。

(33)一種乾眼症治療方法，其特徵為將蕈毒鹼受體拮抗劑1日1次投予於眼瞼皮膚。

(34)一種用途，其係用於製造用以將藥物非侵襲地送達淚腺的經皮吸收型製劑之藥物的用途，其特徵為該經皮吸收型製劑係1日1次被投予於眼瞼皮膚。

(35)(34)所記載之用途，其中，前述經皮吸收型製劑含有對於淚腺具有藥理作用的藥物。

(36)請求項(34)所記載之用途，其中，前述經皮吸收型製劑含有具有乾眼症之預防及/或治療效果的藥物。

(37)(36)所記載之用途，其中，前述具有乾眼症之預防及/或治療效果的藥物為蕈毒鹼受體拮抗劑。

(38)(37)所記載之用途，其中，前述蕈毒鹼受體拮抗劑為脲酸膽鹼或卡普林。

(39)(34)~(38)之任一項所記載之用途，其中，劑型為軟膏或乳油劑。

(40)一種用途，其係用於製造淚液分泌促進劑之蕈毒鹼受體拮抗劑的用途，其特徵為該淚液分泌促進劑係1日1次被投予於眼瞼皮膚。

(41)一種用途，其係用於製造乾眼症治療劑之蕈毒鹼受體拮抗劑的用途，其特徵為該乾眼症治療劑係1日1次被投予於眼瞼皮膚。

本發明係藉由將藥物1日1次投予於眼瞼皮膚，而與將藥物點眼之情況比較，可將藥物更多且持續地送達淚腺，可在長期間對於淚腺發揮藥理效果，且可減輕藥物的副作用。

第1圖係脲酸膽鹼點眼及眼瞼皮膚投予後之淚腺中及水樣液(aqueous humour)中濃度的推移表示圖。

第2圖係美替諾龍醋酸酯的眼瞼皮膚投予後之淚腺中濃度的推移表示圖。

第3圖係GTx-024的點眼及眼瞼皮膚投予後之淚腺中濃度的推移表示圖。

第4圖係諾龍癸酸酯的點眼及眼瞼皮膚投予後之淚腺中濃度的推移表示圖。

第5圖係左氧氟沙星及伏立康唑的眼瞼皮膚投予後之淚腺中濃度的推移表示圖。

用以實施發明之形態 <藥物遞輸系統>

本發明係關於用於將藥物送達淚腺之非侵入性藥物遞輸系統，其特徵為將藥物1日1次投予於眼瞼皮膚。於本發明中，藥物係由眼瞼皮膚透過眼局部組織被送達淚腺。

<眼瞼皮膚>

於本發明中，眼瞼皮膚係意指上眼瞼、下眼瞼、或彼等之附近的皮膚，較佳為意味著上眼瞼的皮膚。

<眼局部組織>

於本發明中，眼局部組織係意指位於眼瞼皮膚之內側的眼組織，例如結膜組織及鞏膜組織。

<藥物>

於本發明中，藥物係若為作為醫藥可容許之藥物，則未被特別限定。可列舉例如眼疾病之預防及/或治療所使用之藥物。

於本發明中，就藥物而言，亦包含藥物之鹽，若為作為醫藥可容許之鹽則無特別限制，可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等之無機酸之鹽，與醋酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、已二酸、葡萄糖酸、葡萄糖甲酸、葡萄糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、2-羥乙磺酸、乳糖醛酸、油酸、撲酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺柳酸等之有機酸之鹽；與溴甲烷、碘甲烷等之四級銨鹽；與溴離子、氯離子、碘離子等之鹵離子之鹽；與鋰、鈉、鉀等之鹼金屬之鹽；與鈣、鎂等之鹼土族金屬之鹽；與鐵、鋅等之金屬鹽；與氨之鹽；與三伸乙二胺、2-胺乙醇、2,2-亞胺基二乙醇(2,2-iminobisethanol)、1-去氧-1-(甲胺基)-2-D-山梨醇、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、普羅卡因(procaine)、N,N-雙(苯甲基)-1,2-乙二胺等之有機胺之鹽等。

<藥物之分子量>

於本發明中，藥物或其鹽之分子量、脂溶性、熔點會對皮膚滲透性造成影響，分子量係例如130~820，更佳為160~480。

<藥物之藥理作用>

於本發明中，藥物若為對於淚腺具有藥理作用的藥物則不被特別限定，但較佳為例如具有淚液分泌促進作用、黏液素分泌促進作用、免疫抑制作用、抗菌作用、抗真菌作用之藥物，眼疾病之預防及/或治療所使用之藥物，尤其更佳為具有乾眼症、淚腺炎、淚腺中之微生物感染、淚腺癌之預防及/或治療效果之藥物。

就具有乾眼症之預防及/或治療效果的藥物而言，可列舉例如脲酸膽鹼、卡普林、毛果芸香鹼、西維美林(cevimeline)、蕈毒鹼等之蕈毒鹼受體拮抗劑(膽鹼酯類)、環孢素、雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus))、他克莫司(tacrolimus)等之免疫抑制劑(巨環內酯類)、迪夸弗索(diquafosol)或其鹽(核苷酸衍生物)、瑞巴匹特(rebamipide)或其鹽(喹啉酮衍生物)、GTx-024(選擇性雄性素受體調節劑)等，但較佳為蕈毒鹼受體拮抗劑，更佳為脲酸膽鹼或卡普林。

就具有乾眼症之預防及/或治療效果的藥物而言，例如美替諾龍醋酸酯、諾龍癸酸酯、脲酸膽鹼、卡普林、毛果芸香鹼、西維美林、蕈毒鹼、環孢素、雷帕黴素(西羅莫司)、他克莫司、迪夸弗索或其鹽、瑞巴匹特或其鹽、GTx-024，較佳為諾龍癸酸酯。

就具有淚腺炎之預防及/或治療效果的藥物而言，例如雙氯芬酸(diclofenac)、溴芬酸(bromfenac)。

就具有淚腺中之微生物感染之預防及/或治療效果的藥物而言，例如抗菌藥之左氧氟沙星、西他沙星(sitafloxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)，抗真菌藥之伏立康唑、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、磷氟康唑(fosfluconazole)，作為抗病毒藥之阿昔洛韋(acyclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)，較佳為伏立康唑。

<化合物>

於本發明中，藥物亦包含例如脲酸膽鹼、卡普林、毛果芸香鹼、西維美林、蕈毒鹼等之蕈毒鹼受體拮抗劑(膽鹼酯類)、環孢素、雷帕黴素(西羅莫司)、他克莫司等之免疫抑制劑(巨環內酯類)、迪夸弗索或其鹽(核苷酸衍生物)、瑞巴匹特或其鹽(喹啉酮衍生物)、GTx-024(選擇性雄性素受體調節劑)、美替諾龍醋酸酯、諾龍癸酸酯等之類固醇藥物、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、左氧氟沙星、西他沙星、托氟沙星、加替沙星、莫西沙星等之新奎諾酮類(New Quinolones)合成抗菌藥、氟康唑、伊曲康唑、磷氟康唑、伏立康唑等之唑類抗真菌藥、雙氯芬酸、溴芬酸等之非類固醇抗發炎藥物(NSAID)、阿昔洛韋、伐昔洛韋、阿糖腺苷等之抗病毒藥，但較佳為蕈毒鹼受體拮抗劑、選擇性雄性素受體調節劑、類固醇藥物、新奎諾酮類合成抗菌藥、唑類抗真菌藥，特佳為脲酸膽鹼、GTx-024、美替諾龍醋酸酯、諾龍癸酸酯、左氧氟沙星、伏立康唑。

脲酸膽鹼係以下式所示之化合物。

卡普林係以下式所示之化合物。

美替諾龍醋酸酯(17β-乙醯基氧基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮)係以下式所示之化合物。

GTx-024((2S)-3-(4-氰基苯氧基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙醯胺)係以下式所示之化合物。

左氧氟沙星((3S)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌基)-7-側氧基-2,3-二氫-7H-[1,4]并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸)係以下式所示之化合物。

伏立康唑((2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇)係以下式所示之化合物。

諾龍癸酸酯(17β-羥基-19-去甲雄甾(norandrost)-4-烯-3-酮-17-癸酸酯)係以下式所示之化合物。

<藥物之投予方法、投予次數>

於本發明中，藥物係較佳為1日1次被投予於眼瞼皮膚，但可因應年齡、體重、醫師的判斷等，而以2日1次、3日1次、4日1次、5日1次、6日1次或7日1 次的頻率被投予於眼瞼皮膚。於本發明中，「投予」係包含例如：將含藥物之軟膏劑或乳油劑塗抹於投予部位、將含藥物之噴霧劑噴霧於投予部位、及將含藥物之貼片劑黏貼於投予部位。所以，例如選擇了貼片劑作為投予劑型的情況，「以1日1次的頻率被投予於眼瞼皮膚」亦意味著「以1日1次的頻率來黏貼於眼瞼皮膚」。

<藥物之投予量>

於本發明中，對眼瞼皮膚所投予之藥物的量為0.000001~1000mg，較佳為0.000005~500mg，更佳為0.00001~100mg，再佳為0.00005~50mg，最佳為0.0001~10mg。

<經皮吸收型製劑>

於本發明中，藥物可作為經皮吸收型製劑來投予。

<經皮吸收型製劑之構成>

於本發明中，經皮吸收型製劑含有藥物、基劑、及視情況的吸收促進劑等之添加劑。

<經皮吸收型製劑中之藥物量>

於本發明中，經皮吸收型製劑所含有之藥物的濃度係依其投予形態及投予劑型而異，但於選擇了乳油劑、軟膏等之適於眼瞼皮膚投予之劑型的情況為0.000001~50%(w/w)，較佳為0.000005~40%(w/w)，更佳為0.00001 ~30%(w/w)，再佳為0.00005~20%(w/w)，最佳為0.0001~10%(w/w)。

<經皮吸收型製劑中之基劑>

於本發明中，經皮吸收型製劑所使用之基劑若為用於外用劑之基劑，則不被特別限定，但可列舉例如烴類(白色凡士林(white petrolatum))、液態石蠟等)、脂肪酸酯類(肉豆蔻酸異丙酯等)、蠟類(蜜蠟、羊毛脂等)、高級脂肪酸(硬脂酸等)、高級醇(硬脂醇、鯨蠟醇等)、植物油(菎麻油等)、維生素E、水、多元醇(甘油、丙二醇、1,3-丁二醇等)、低級醇(乙醇、異丙醇等)、及彼等之混合物。

<經皮吸收型製劑中之添加劑>

於本發明中，經皮吸收型製劑所使用之添加劑若為用於外用劑之添加劑，則不被特別限定，但可列舉例如界面活性劑(乳化劑)、吸收促進劑、保存劑(防腐劑)、抗氧化劑、pH調節劑、張度調節劑等。

於本發明中，經皮吸收型製劑所使用之界面活性劑(乳化劑)若為用於外用劑之界面活性劑，則不被特別限定，但可列舉例如W/O型乳化劑、O/W型乳化劑等，具體而言，可列舉甘油單硬脂酸酯、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化菎麻油60、聚山梨醇酯60等。

於本發明中，經皮吸收型製劑所使用之吸收促進劑若為用於外用劑之吸收促進劑，則不被特別限 定，但可列舉例如水、醇等之溶媒或界面活性劑、肉豆蔻酸異丙酯之類的脂肪酸酯、其他的烷基酯或ε-胺己酸、薄荷醇等之萜類、吡咯啶酮類、尿素、磷脂質等。

於本發明中，經皮吸收型製劑所使用之保存劑(防腐劑)若為用於外用劑之界面活性劑，則不被特別限定，但可列舉例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯氧乙醇、百里酚等。

於本發明中，經皮吸收型製劑所使用之抗氧化劑若為用於外用劑之抗氧化劑，則不被特別限定，但可列舉例如亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、生育酚、二丁基羥基甲苯、依地酸鈉水合物、苯并三唑等。

於本發明中，經皮吸收型製劑所使用之pH調節劑若為用於外用劑之pH調節劑，則不被特別限定，但可列舉例如，檸檬酸水合物、檸檬酸鈉水合物、乳酸、二異丙醇胺、醋酸、醋酸鈉水合物等。

於本發明中，經皮吸收型製劑所使用之張度調節劑若為用於外用劑之張度調節劑，則不被特別限定，但可列舉氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、甘油、尿素等。

<經皮吸收型製劑之劑型>

於本發明中，經皮吸收型製劑若為含有藥物且將藥物通過皮膚而送達之製劑，則不被特別限定，但可列舉外用劑，尤其外用固體劑、外用散劑、外用液劑、擦劑、乳液劑、噴霧劑、外用氣霧劑、泵式噴霧劑、軟膏劑、 乳油劑、凝膠劑、貼布劑、膠帶劑、泥罨劑、乳液劑等，更尤其可列舉乳油劑、軟膏劑、貼布劑、外用液劑、乳液劑等。

軟膏係可使用礦物性的白色凡士林、液態石蠟或動植物性的油來調製油脂性軟膏。又，若以聚乙烯二醇等作為基劑，則可調製水溶性軟膏。

乳油劑係可使用動物系、植物系、石油系、合成系的烴、油脂、蠟酯、高級醇作為油分；多元醇脂肪酸酯、環氧乙烷加成型非離子界面活性劑、陰離子界面活性劑、陽離子界面活性劑、兩性界面活性劑、卵磷脂衍生物作為界面活性劑；及聚卡波非(polycarbophil)、羧乙烯聚合物等之增稠高分子類作為增稠劑，因應必要而使用防腐劑及/或吸收促進劑來調製。

貼片劑可使用黏著劑(亦可含有增黏樹脂、交聯劑、可塑劑、界面活性劑、抗氧化劑等作為添加物)及支持體，因應需要而使用防腐劑及/或吸收促進劑來調製。再者，用於眼瞼皮膚投予的情況，作為黏著帶之機能而使用剝離力低者。

就用於貼片劑的黏著劑而言，可列舉丙烯酸系、矽系、橡膠系。就添加於黏著劑之增黏樹脂而言，可列舉松脂系、萜系、石油樹脂系等。就交聯劑而言，主要使用聚異氰酸酯系者。就支持體而言，可列舉不織布、薄膜或板片等。就防腐劑而言，可列舉對羥苯甲酸酯類及氯丁醇、山梨酸等，就吸收促進劑而言，可列舉醇類、脂肪酸與其鹽、醇胺、烷基醚類、甘油酯、界面 活性劑以及二甲亞碸、二甲基甲醯胺、吡咯啶酮類等之水溶性溶媒。

液劑或乳液劑可使用水(精製水、蒸餾水等)、乙醇等之低級醇、甘油等之多元醇、聚氧乙烯(60)硬化菎麻油等之界面活性劑等的被泛用之基劑而調製。

<經皮吸收型製劑之投予方法、投予次數>

於本發明中，經皮吸收型製劑係較佳為1日1次被投予於眼瞼皮膚，但可因應年齡、體重、醫師的判斷等而以2日1次、3日1次、4日1次、5日1次、6日1次或7日1次的頻率來投予於眼瞼皮膚。再者，於本發明中，「投予」係包含將貼片劑黏貼於投予部位。所以，例如選擇了貼片劑作為投予劑型的情況，「以1日1次的頻率來投予於眼瞼皮膚」亦意味著「以1日1次的頻率來黏貼於眼瞼皮膚」。

<本發明之經皮吸收型製劑與眼局部投予用製劑之比較>

又，本發明之藥物遞輸系統可在眼瞼皮膚投予後至少24小時之期間，以成為C1>C2之方式，將藥物送達淚腺。

C1係表示含有該藥物之經皮吸收型製劑的眼瞼皮膚投予X小時後之該藥物的淚腺中濃度；C2係表示含有前述經皮吸收型製劑所含有之量的該藥物之眼局部投予用製劑的點眼X小時後之該藥物的淚腺中濃度；而 X係表示1~24為止的任意之自然數。

<眼局部投予用製劑>

於本發明中，眼局部投予製劑係指適用於結膜囊等之眼組織的製劑，若為能夠點眼(包含點入)的製劑，則不被特別限定，但較佳為點眼劑或眼軟膏劑。

本發明之藥物遞輸系統可有效率地且持續地使藥物移行至淚腺。具體而言，與將含有前述經皮吸收型製劑所含有之量的該藥物之眼局部投予製劑進行了點眼之情況相比之下，將含有藥物之經皮吸收型製劑進行了眼瞼皮膚投予之情況的淚腺中濃度係在投予後24小時之期間表示高值。

<送達方法>

本發明係有關於一種用以將藥物送達淚腺之方法，其係以將藥物1日1次投予於眼瞼皮膚作為特徵。上述之本發明的藥物遞輸系統及經皮吸收型製劑的詳細說明，亦適用於本發明之送達方法。

於以下表示藥理試驗及製劑例的結果，但此等之例係用於更加理解本發明者，而非限定本發明之範圍者。

實施例 [藥理試驗1]

測定將脲酸膽鹼氯化物對正常兔進行眼瞼皮膚投予或點眼之後的脲酸膽鹼之淚腺中濃度及水樣液中濃度，分別進行比較檢討。

(藥物調製方法) ‧含有20%脲酸膽鹼氯化物之軟膏

將0.9g白色凡士林及0.7g肉豆蔻酸異丙酯充分混合，於該經混合之軟膏基劑加入0.4g脲酸膽鹼氯化物，充分捏合而進行調製(總量2g)。再者，關於脲酸膽鹼氯化物，係使用從abcam公司所購入者(型錄編號：ab141045)(以下，實施例中相同)。

‧含有2%脲酸膽鹼氯化物之點眼液

將0.2g脲酸膽鹼氯化物、0.001g磷酸二氫鈉、0.009g氯化鈉溶解於精製水之後，適量加入氫氧化鈉，調製成pH6(總量10mL)

(試驗方法)

試驗中係使用兔(日本白色種，雄性，從KITAYAMA LABES CO.,LTD.購入)。為了塗布軟膏，使用理髮剪刀及電動剃刀，以不使皮膚受傷的方式，將兔眼瞼周圍部分進行除毛處理，並進一步進行膠帶撕貼法(tape stripping)處理。於兔單眼之上眼瞼皮膚塗布含有20%脲酸膽鹼氯化物之軟膏約50μL，測定1、3及6小時後之雙眼的淚腺中藥物濃度以及水樣液中藥物濃度。

又，關於含有2%脲酸膽鹼氯化物之點眼劑，於雙眼點眼50μL後，使用LC/MS測定1及3小時後之雙眼的淚腺中藥物濃度以及水樣液中藥物濃度。

(結果)

將試驗結果表示於第1圖、表1及表2。

(考察)

如表1所示，含有20%脲酸膽鹼氯化物之軟膏的投予1及3小時後的淚腺中藥物濃度(投予眼)為10.6及14.4μg/g。所以推定含有2%脲酸膽鹼氯化物之軟膏的投予1及3小時後的淚腺中藥物濃度為1.06及1.44μg/g左 右。另一方面，含有2%脲酸膽鹼氯化物之點眼液的投予1及3小時後的淚腺中藥物濃度(投予眼)為0.145及0.128μg/g。亦即，比起將含有等量的脲酸膽鹼氯化物之點眼劑進行點眼的情況，將含有脲酸膽鹼氯化物之經皮吸收型製劑進行眼瞼皮膚投予的情況更可將10倍左右之量的脲酸膽鹼送達淚腺中。

又，含有20%脲酸膽鹼氯化物軟膏的投予1及3小時後的淚腺中藥物濃度/水樣液中濃度(皆為投予眼)之比係成為含有2%脲酸膽鹼氯化物之點眼液之該比的19.0倍及48.3倍，且相較於點眼，藉由眼瞼皮膚投予可將更多的藥物送達淚腺。

[藥理試驗2]

研討美替諾龍醋酸酯之眼瞼皮膚投予後的淚腺中美替諾龍濃度的經時變化。

(藥物調製方法)

利用菎麻油將0.4g之美替諾龍醋酸酯以量瓶定容至20mL而使其溶解，調製含有2%(w/v)美替諾龍醋酸酯之軟膏。

(試驗方法及藥物投予方法)

試驗中係使用兔(日本白色種，雄性，從KITAYAMA LABES CO.,LTD.購入)。於藥物投予前一日，於全身麻醉下以理髮剪刀來將右上眼瞼剃毛，並於投予前穿戴伊 式頸圈(Elizabethan collar)。於右上眼瞼皮膚單次塗布含有2%(w/v)美替諾龍醋酸酯之軟膏(50μL)。

(評價方法)

於投予後2、4、8及24小時將兔進行安樂死處置，並摘出右上方淚腺組織(各時間點3隻)。將淚腺組織以甲醇進行均質，並以LC-MS/MS測定離心上清中的美替諾龍(美替諾龍醋酸酯之活性本身)濃度。由均質前所測定之組織濕重量與測定樣本之美替諾龍濃度算出淚腺組織中美替諾龍濃度。

(結果)

如第2圖所示，確認了美替諾龍醋酸酯的眼瞼皮膚投予後之淚腺中美替諾龍濃度係由投予後4小時至24小時幾乎不變化，且被長時間維持。

(考察)

如上，將美替諾龍醋酸酯進行眼瞼皮膚投予的情況，淚腺組織中的美替諾龍濃度至少持續24小時，所以暗示了美替諾龍醋酸酯係能夠以1日1次的頻率來投予於眼瞼皮膚，而持續地被送達淚腺。

[藥理試驗3]

測定將與脲酸膽鹼、美替諾龍醋酸酯為完全不同結構的化合物之GTx-024進行眼瞼皮膚投予或點眼於正常兔之後的GTx-024之淚腺中濃度，並分別進行比較檢討。

(藥物調製方法) ‧含有25%GTx-024之軟膏

使0.5g GTx-024溶解於1.5g菎麻油來進行調製(總量2g)。

(試驗方法)

試驗中係使用兔(日本白色種，雄性，從KITAYAMA LABES CO.,LTD.購入)。為了塗布軟膏，使用理髮剪刀及電動剃刀，以不使皮膚受傷的方式，將兔眼瞼周圍部分進行除毛處理。於兔單眼之上眼瞼皮膚塗布含有25%GTx-024之軟膏約50μL，並測定2、4、8及24小時後的雙眼之淚腺中藥物濃度。

又，將含有25%GTx-024之軟膏於單眼點眼50μL後，使用LC/MS來測定1hr後、2hr後及4hr後之雙眼的淚腺中藥物濃度。

(結果)

如第3圖及表3所示，顯示了將含有25%GTx-024之軟膏進行了眼瞼皮膚投予的情況，係在投予後24小時之期間，維持高的淚腺中濃度。另一方面，確認了將含有25%GTx-024之軟膏進行了點眼的情況，於投予後4小時淚腺中濃度的明顯降低。

(考察)

由以上的結果，不僅是蕈毒鹼受體拮抗劑，即使是具有與此不同的化學結構式、藥理作用之藥物，相較於將含有等量的該藥物之點眼劑進行點眼的情況，將含有該藥物之經皮吸收型製劑進行眼瞼皮膚投予的情況可將更多的藥物送達淚腺。進而，由於淚腺中之藥物濃度會被維持，故可在眼瞼皮膚投予後24小時之期間持續藥理效果。

所以，與將含有該藥物之眼局部投予用製劑進行了點眼的情況相比之下，藉由將含有藥物之經皮吸收型製劑1日1次投予於眼瞼皮膚，至少在投予後24小時之期間，可使較多的藥物移行至淚腺中。

[藥理試驗4]

研討諾龍癸酸酯的眼瞼皮膚投予、點眼後之淚腺中諾龍濃度的經時變化。

(藥物調製方法)

秤量0.06g的諾龍癸酸酯，加入菎麻油，以量瓶定容至3mL而調製含有2%(w/v)諾龍癸酸酯之軟膏。

(試驗方法及藥物投予方法)

試驗中係使用兔(日本白色種，雄性，從KITAYAMA LABES CO.,LTD.購入)。藥物投予前一日，於全身麻醉下以理髮剪刀來將右上眼瞼剃毛，並於投予前穿戴伊式頸圈。於右上眼瞼皮膚單次塗布含有2%(w/v)諾龍癸酸酯之軟膏(50μL)。又，於其他的動物，係將該製劑點眼於右眼。

(評價方法)

於投予後2、4、8及24小時將兔進行安樂死處置，並摘出右上方淚腺組織(各時間點3隻)。將淚腺組織以甲醇進行均質，並以LC-MS/MS測定離心上清中的諾龍(諾龍癸酸酯之活性本身)濃度。由均質前所測定之組織濕重量與測定樣本之諾龍濃度算出淚腺組織中諾龍濃度。

(結果)

如第4圖及表4所示，確認了諾龍癸酸酯的眼瞼皮膚投予後之淚腺中諾龍濃度係由投予後4小時至24小時被維持在高濃度。在另一方面，明白了諾龍癸酸酯點眼後之淚腺中諾龍濃度，從投予後2小時至到達24小時，係遠低於眼瞼皮膚投予的情況之該濃度。

(考察)

由以上的結果，可確認到即使是具有與蕈毒鹼受體拮抗劑、美替諾龍醋酸酯、GTx-024不同的化學結構式、藥理作用之藥物，相較於將含有等量的該藥物之點眼劑進行點眼的情況，將含有該藥物之經皮吸收型製劑進行了眼瞼皮膚投予的情況係將更多的藥物送達淚腺。進而，由於淚腺中之藥物濃度被維持，所以可在眼瞼皮膚投予後24小時之期間持續藥理效果。

所以，再次確認了藉由將含有藥物之經皮吸收型製劑1日1次投予於眼瞼皮膚，至少在投予後24小時之期間，可維持該藥物的淚腺中濃度為一定。

[藥理試驗5]

研討左氧氟沙星、伏立康唑的眼瞼皮膚投予後之淚腺中化合物濃度的經時變化。

(藥物調製方法)

秤量0.03g的左氧氟沙星，利用維生素E，以量瓶定容至2mL而調製含有1.5%(w/v)左氧氟沙星之軟膏。又，秤量0.1g的伏立康唑，利用維生素E，以量瓶定容至2mL而調製含有5%(w/v)伏立康唑之軟膏。

(試驗方法及藥物投予方法)

試驗中係使用兔(日本白色種，雄性，從KITAYAMA LABES CO.,LTD.購入)。藥物投予前一日，於全身麻醉下以理髮剪刀來將右上眼瞼剃毛，並於投予前穿戴伊式頸圈。於右上眼瞼皮膚單次塗布含有1.5%(w/v)左氧氟沙星之軟膏(50μL)，於左上眼瞼皮膚單次塗布含有5%(w/v)伏立康唑之軟膏(50μL)。

(評價方法)

於投予後3、6、24小時將兔進行安樂死處置，並將左右上方淚腺組織摘出(各時間點4隻)。將淚腺組織以50%乙腈進行均質，並以LC-MS/MS測定離心上清中的左氧氟沙星及伏立康唑濃度。由均質前所測定之組織濕重量與測定樣本之藥物濃度算出淚腺組織中的化合物濃度。

(結果)

如第5圖所示，確認了左氧氟沙星及伏立康唑的眼瞼皮膚投予後之淚腺中濃度係由藥物投予後3小時至24小時被維持在高濃度。

(考察)

由以上的結果，可確認到即使是具有與蕈毒鹼受體拮抗劑、美替諾龍醋酸酯、GTx-024、諾龍癸酸酯不同的 化學結構式、藥理作用之藥物，由於將含有該藥物之經皮吸收型製劑進行了眼瞼皮膚投予的情況，淚腺中的藥物濃度被維持，所以可在眼瞼皮膚投予後24小時之期間持續藥理效果。

所以，再次確認了藉由將含有藥物之經皮吸收型製劑1日1次投予於眼瞼皮膚，而至少在投予後24小時之期間，可維持該藥物的淚腺中濃度為一定。

處方例1：乳油劑(2%(w/w))

100g中

於中鏈脂肪酸與聚氧乙烯菎麻油之混合物中，加入充分地溶解有脲酸膽鹼氯化物之1%聚卡波非，藉此調製乳油劑。藉由改變脲酸膽鹼氯化物的添加量，而可調製脲酸膽鹼氯化物之濃度為1%(w/w)~20%(w/w)的乳油劑。

處方例2；軟膏(2%(w/w))

100g中

於均勻地熔融了的白色凡士林及液態石蠟中，加入脲酸膽鹼氯化物，並於將此等充分地混合，然後緩緩地進行冷卻，藉此調製軟膏。藉由改變脲酸膽鹼氯化物的添加量，而可調製脲酸膽鹼氯化物之濃度為0.01%(w/w)~10%(w/w)的軟膏。

處方例3：乳油劑(2%(w/w))

100g中

於中鏈脂肪酸與聚氧乙烯菎麻油之混合物中，加入諾龍癸酸酯並使其溶解，然後加入1%聚卡波非，藉此調製乳油劑。藉由改變諾龍癸酸酯的添加量，而可調製諾龍癸酸酯的濃度為0.01%(w/w)~10%(w/w)之乳油劑。

處方例4；軟膏(2%(w/w))

100g中

於均勻地熔融了的白色凡士林及液態石蠟中，加入諾龍癸酸酯，於將此等充分地混合，然後緩緩地進行冷卻，藉此調製軟膏。藉由改變諾龍癸酸酯的添加量，而可調製諾龍癸酸酯的濃度為0.01%(w/w)~10%(w/w)之軟膏。

產業上之可利用性

本發明可提供一種特徵為將藥物1日1次投予於眼瞼皮膚之用以將藥物有效率地送達淚腺的非侵入性藥物遞輸系統。

Claims (21)

1. 一種非侵入性藥物遞輸系統，其用於將藥物送達淚腺，其特徵為將藥物1日1次投予於眼瞼皮膚。
2. 如請求項1之非侵入性藥物遞輸系統，其將含有藥物的經皮吸收型製劑1日1次投予於眼瞼皮膚。
3. 如請求項1之非侵入性藥物遞輸系統，其透過眼局部組織將藥物送達淚腺。
4. 如請求項1之非侵入性藥物遞輸系統，其在眼瞼皮膚投予後至少24小時之期間，將藥物送達淚腺。
5. 如請求項1之非侵入性藥物遞輸系統，其在眼瞼皮膚投予後至少24小時之期間，以成為C1>C2之方式，將藥物送達淚腺，其中C1係表示含有該藥物之經皮吸收型製劑的眼瞼皮膚投予X小時後之該藥物的淚腺中濃度；C2係表示含有前述經皮吸收型製劑所含有之量的該藥物之眼局部投予用製劑的點眼X小時後之該藥物的淚腺中濃度；而X係表示1~24為止的任意之自然數。
6. 如請求項1之非侵入性藥物遞輸系統，其中，前述藥物為對於淚腺具有藥理作用的藥物。
7. 如請求項1之非侵入性藥物遞輸系統，其中，前述藥物為具有乾眼症之預防及/或治療效果的藥物。
8. 如請求項7之非侵入性藥物遞輸系統，其中，前述具有乾眼症之預防及/或治療效果的藥物為蕈毒鹼受體拮抗劑。
9. 如請求項8之非侵入性藥物遞輸系統，其中，前述蕈毒鹼受體拮抗劑為脲酸膽鹼或卡普林(Carpronium)。
10. 如請求項2之非侵入性藥物遞輸系統，其中，前述經皮吸收型製劑為軟膏或乳油劑。
11. 一種經皮吸收型製劑，其用於將藥物非侵襲地送達淚腺，其特徵為1日1次投予於眼瞼皮膚。
12. 如請求項11之經皮吸收型製劑，其用於將藥物透過眼局部組織送達淚腺。
13. 如請求項11之經皮吸收型製劑，其用於在眼瞼皮膚投予後至少24小時之期間，將藥物送達淚腺。
14. 如請求項11之經皮吸收型製劑，其用於在眼瞼皮膚投予後至少24小時之期間，以成為C1>C2之方式，將藥物送達淚腺，其中C1係表示含有該藥物之經皮吸收型製劑的眼瞼皮膚投予X小時後之該藥物的淚腺中濃度；C2係表示含有前述經皮吸收型製劑所含有之量的該藥物之眼局部投予用製劑的點眼X小時後之該藥物的淚腺中濃度；而X係表示1~24為止的任意之自然數。
15. 如請求項11之經皮吸收型製劑，其中，前述經皮吸收型製劑含有對於淚腺具有藥理作用的藥物。
16. 如請求項11之經皮吸收型製劑，其中，前述經皮吸收型製劑含有具有乾眼症之預防及/或治療效果的藥物。
17. 如請求項16之經皮吸收型製劑，其中，前述具有乾眼症之預防及/或治療效果的藥物係蕈毒鹼受體拮抗劑。
18. 如請求項17之經皮吸收型製劑，其中，前述蕈毒鹼受體拮抗劑為脲酸膽鹼或卡普林。
19. 如請求項11至18中任一項之經皮吸收型製劑，其劑型為軟膏或乳油劑。
20. 一種淚液分泌促進劑，其含有蕈毒鹼受體拮抗劑，其特徵為1日1次投予於眼瞼皮膚。
21. 一種乾眼症治療劑，其含有蕈毒鹼受體拮抗劑，其特徵為1日1次投予於眼瞼皮膚。