TW201628618A

TW201628618A - 用於治療巴金森氏症的類鴉片激動劑與類鴉片拮抗劑之組合

Info

Publication number: TW201628618A
Application number: TW105112827A
Authority: TW
Inventors: 麥克赫普; 克勞蒂亞崔肯沃德
Original assignee: 歐賽提克股份有限公司
Priority date: 2010-12-28
Filing date: 2011-12-27
Publication date: 2016-08-16
Also published as: CA2822528C; CN103347495A; AR084620A1; KR20150076262A; JP5864606B2; JP6074003B2; JP2016040268A; CA2822528A1; EA025747B1; JP2014501268A; AU2011351447A1; KR101632858B1; MX2013007622A; TW201302199A; SG191208A1; CL2013001943A1; EA201390977A1; MX354125B; US20140037729A1; TWI554271B

Abstract

本發明提供一種用於治療巴金森(Parkinson)氏症之醫藥劑型，其包含類鴉片激動劑與類鴉片拮抗劑。本發明亦關於該等劑型中類鴉片激動劑與類鴉片拮抗劑之用途。

Description

用於治療巴金森氏症的類鴉片激動劑與類鴉片拮抗劑之組合

本發明係關於一種用於治療巴金森(Parkinson)氏症及/或彼之至少一種症狀之醫藥劑型，其包含類鴉片激動劑與類鴉片拮抗劑。本發明另關於用於治療巴金森氏症及/或彼之至少一種症狀之醫藥劑型中類鴉片激動劑與類鴉片拮抗劑之組合用途。

巴金森氏症(PD)係一種神經變性疾病，尤其具有運動減退、僵直及顫抖之特徵。PD之運動減退症狀包括身體移動變慢(運動遲緩)及極端病例中之喪失身體移動(運動不能)。該些症狀是因基底核減少對運動皮質之刺激所致，這些刺激通常係由腦之多巴胺激性神經元(特別指黑質)所產生之多巴胺的作用造成。PD係慢性且進展性之疾病。

目前，PD之治療係藉由使用多巴胺激性劑對抗多巴胺不足為基礎，特別是使用多巴胺激動劑或多巴胺前體左旋多巴(L-Dopa)(亦稱為「左多巴(levodopa)」)或多巴胺激性劑之組合。經常用於PD之多巴胺激性劑之組合特別是左多巴與羥苄絲肼(benserazide)或左多巴與碳度巴(carbidopa)。然而，長期接受多巴胺激性劑治療之PD病患(特別是左旋多巴或多巴胺激動劑)造成運動困難。運動困難係一種導致出現不自主運動之運動疾病，類似四肢及/或身體之口顏部分及/或中軸部分之抽搐或舞蹈病。在接受左旋多巴治療之PD病患觀察到之運動困難被稱為左旋多巴誘發性運動困難(LID)，發生在超過半數以上之接受左旋多巴治療5至10年後之PD病患，且病患發病率隨時間增加(見例如Encarnacion and Hauser(2008)“Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease：etiology,impact on quality of life,and treatments.”；Eur Neurol；60(2)：57-66之回顧性文獻)。

到目前為止，LID並無有效之治療。一份報告指出使用非常低劑量之嗎啡減少運動困難之症狀，但是較高劑量則增加運動不能(見Berg et al.；“Reduction of dyskinesia and induction of akinesia induced by morphine in two parkinsonian patients with severe sciatica.”；J Neural Transm 1999；106(7-8)：725-8)。一份使用拿淬松(naltrexone)之報告指出，長期使用拿淬松甚至增加運動困難(見Samadi et al.；“Naltrexone in the short-term decreases antiparkinsonian response to L-Dopa and in the long-term increases dyskinesias in drug-naïve parkinsonian monkeys.”；Neuropharmacology 2005；49(2)：165-73)。

另外，PD病患通常受到非運動症狀所苦，特別是疼痛。疼痛可能伴隨LID出現或可能甚至由LID誘發。貝斯克(Beiske)等人於2009年(Beiske AG et al.；“Pain in Parkinson’s Disease：Prevalence and characteristics”；Pain 2009 Jan；141(1-2)：173-7)之試驗顯示83%之PD病患經歷下列類型之疼痛：肌肉骨骼疼痛、肌肉緊張不全疼痛、根性神經疼痛及中樞神經疼痛。疼痛可與藥效波動(motor fluctuations)及藥物無效期(關期；off-period)有關及/或與PD病患之藥效波動無關地發生。然而，在這類病患族群中疼痛似乎很少被治療。在上述提及之貝斯克(Beiske)等人之試驗中，只有34%的病患據報使用止痛藥物。

除了疼痛之非運動症狀之外，其他非運動症狀也被認為是不良影響PD病患之生活品質的重大因素。巴隆(Barone)等人的試驗(Barone P et al.；“The PRIAMO study：A multicenter assessment of nonmotor symptoms and their impact on quality of life in Parkinson's disease”；Mov Disord.2009 Aug 15；24(11)：1641-9)顯示，98.6%之PD病患出現非運動症狀。該非運動症狀係特別指疼痛、胃腸系統障礙導致特別是便秘、泌尿生殖系統障礙及睡眠及/或精神問題。其他量表諸如NMSQuest(非運動症狀問卷)亦可靠地記錄非運動症狀諸如疼痛、情緒、便秘，及彼等對PD病患之生活品的影響(Chaudhuri et al.； Mov Disord.2010 Apr 30；25(6)：697-701)。

便秘在現在特別被認為是好發於PD病患之重要非運動症狀(見例如Abbott,and Petrovitch；“Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson’s disease.”；Neurology 57(3)；456-62)。便秘甚至被認為是在PD被臨床診斷出之前數年即出現之症狀(見Jost W(2010),“Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s disease.”；J Neurol Sci 289(1-2)：69-73及Savica et al.；”Medical records documentation of constipation preceding Parkinson’s disease：a case-control study.”；Neurology 73(21)；1752-8)。很明顯地，便秘之發生使得類鴉片於治療其他非運動症狀諸如疼痛上之用途複雜化，因為類鴉片會誘發便秘發生。

因此，臨床上有能治療PD以及與PD相關之運動及非運動症狀之強烈需求，諸如特別是疼痛，同時又能減輕其他非運動症狀諸如例如與PD相關之便秘及/或流涎。若病患長期接受左旋多巴之治療，還需要能減少LID，同時又能減少其他非運動症狀諸如疼痛、便秘及/或流涎之藥物。

另外，雖然許多病患對多巴胺激性劑治療有所反應，該治療可能隨著時間造成非所欲之不良反應，因此需要造成較少不良反應之額外治療及/或可取代該多巴胺激性劑治療之療法。

因此，本發明之目的係提供一種用於治療巴金森(Parkinson)氏症及/或彼之至少一種症狀之醫藥劑型，其包含類鴉片激動劑與類鴉片拮抗劑。

本發明之其他目的係關於用於治療巴金森氏症及/或彼之至少一種症狀之於醫藥劑型中類鴉片激動劑與類鴉片拮抗劑之組合用途。

這些及自隨後之詳細說明當中將顯而易見之其他目的可由獨立項之主題達成。附屬項係關於本發明之一些較佳實施態樣。

在一特別較佳之實施態樣中，本發明係關於一種用於治療巴金森(Parkinson)氏症及/或彼之至少一種症狀之緩釋型醫藥劑型，其包含類鴉片激動劑與類鴉片拮抗劑。

在本發明之一較佳實施態樣中，該類鴉片激動劑係選自嗎啡、羥基可待酮(oxycodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、二氫羥戊甲嗎啡(dihydroetorphine)、羥戊甲嗎啡(etorphine)、環丁甲羥氫嗎啡(nalbuphine)、丙氧吩(propoxyphene)、二烟醯嗎啡(nicomorphine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二乙醯嗎啡(diamorphine)、鴉片全鹼(papaveretum)、可待因(codeine)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、苯基哌啶(phenylpiperidine)、美沙酮(methadone)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、似普羅啡(buprenorphine)、鎮痛新(pentazocine)、痛立定(tilidine)、特拉嗎竇(tramadol)、他噴他多(tapentadol)、二氫可待因酮(hydrocodone)或彼等之醫藥上可接受之鹽類，且該類鴉片拮抗劑係選自拿淬松(naltrexone)、納絡酮(naloxone)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、環丁甲羥氫嗎啡(nalbuphine)、納洛肼(naloxonazine)、甲基拿淬松(methylnaltrexone)、酮基環唑新(ketylcyclazocine)、正賓納托啡明(norbinaltorphimine)、那曲吲哚(naltrindole)或彼等之醫藥上可接受之鹽類。

在本發明之關於口服劑型之較佳實施態樣中，該類鴉片拮抗劑係選自若經口投予將實質上無法被系統性利用之類鴉片拮抗劑。因此，較佳的是該類鴉片拮抗劑具有低於約10%、較佳地低於約5%、更佳地低於約3%及最佳地低於約2%之口服生物可利用性。納絡酮(naloxone)在這方面特別較佳，因為具有高首渡效應及非常低之口服生物可利用性，該口服生物可利用性據報為等於或低於2%之範圍內。

特別較佳的是該類鴉片激動劑係選自羥基可待酮、氫嗎啡酮、似普羅啡、二氫羥戊甲嗎啡、環丁甲羥氫嗎啡及彼等之醫藥上可接受之鹽。亦特別較佳的是該類鴉片拮抗劑係選自拿淬松、納絡酮、環丁甲羥氫嗎啡及彼等之醫藥上可接受之鹽。

在特別較佳之實施態樣中，該緩釋醫藥劑型包含作為類鴉片激動劑之羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽，及作為類鴉片拮抗劑之納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，特別是若該劑型係口服劑型。

在該較佳之實施態樣中，另外更佳的是該劑型包含劑量相當於約1毫克至約160毫克之鹽酸羥基可待酮之羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽，及劑量相當於約0.5毫克至約80毫克之鹽酸納絡酮之納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。

在該實施態樣中，該劑型可能包含劑量相當於約2.5毫克、約5毫克、約10毫克、約15毫克、約20毫克、約40毫克、約50毫克、約60毫克、約80毫克、約100毫克、約120毫克、約140毫克、或約160毫克鹽酸羥基可待酮之羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽。納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽可能以相當於約0.5毫克、約1毫克、約1.5毫克、約2毫克、約4毫克、約5毫克、約10毫克、約15毫克、約20毫克、約40毫克、約60毫克、或約80毫克鹽酸納絡酮之劑量存在。

較佳的是，包含羥基可待酮及納絡酮之緩釋劑型包含劑量超過納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽之羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽(以該劑型中之二種活性劑之整體劑量比較)。進一步更佳的是，包含羥基可待酮及納絡酮之劑型包含比例介於約25：1至約1：1、較佳地約10：1至約1：1、更佳地約5：1至約1：1之羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽與納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽(其中所指的是該劑型中之活性劑之絕對量)。亦為較佳的是，包含羥基可待酮及納絡酮之劑型包含重量比約25：1、約10：1、約5：1、約4.5：1、約4：1、約3.5：1、約3：1、約2.5：1、約2：1、約1.5：1或約1：1之羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽與納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。

特別較佳的是，包含羥基可待酮及納絡酮之劑型包含重量比約2：1之該羥基可待酮或彼之該醫藥上可接受之鹽與該納絡酮或彼之該醫藥上可接受之鹽。

因此，較佳之實施態樣關於包含劑量相當於約2.5毫克之鹽酸羥基可待酮及約1.25毫克之鹽酸納絡酮、約5毫克之鹽酸羥基可待酮及約2.5毫克之鹽酸納絡酮、約10毫克之鹽酸羥基可待酮及約5毫克之鹽酸納絡酮、約20毫克之鹽酸羥基可待酮及約10毫克之鹽酸納絡酮、約40毫克之鹽酸羥基可待酮及約20毫克之鹽酸納絡酮、約80毫克之鹽酸羥基可待酮及約40毫克之鹽酸納絡酮、及約160毫克之鹽酸羥基可待酮及約80毫克之鹽酸納絡酮之劑型。

較佳的是，當利用歐洲藥典槳式法於100rpm之0.1N鹽酸、pH 1.2、37℃測量及利用230nm之UV檢測包含羥基可待酮及納絡酮(或彼等之醫藥上可接受之鹽)之劑型在活體外釋放時，在15分鐘釋出約5%至約40%之重量的羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約5%至約40%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，在1小時釋出約20%至約50%之重量的羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約20%至約50%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，在2小時釋出約30%至約60%之重量的羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約30%至約60%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，在4小時釋出約50%至約80%之重量的羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約50%至約80%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，在7小時釋出約70%至約95%之重量的羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約70%至約95%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，及在10小時釋出超過約80%之重量的羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽及超過約80%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。

在關於包含羥基可待酮及納絡酮(或彼等之醫藥上可接受之鹽)之緩釋劑型於活體外釋放之特別較佳之實施態樣中，當利用歐洲藥典槳式法於100rpm之0.1N鹽酸、pH 1.2、37℃測量及利用230nm之UV檢測時，該劑型在15分鐘釋出約10%至約30%之重量的羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約10%至約30%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，在1小時釋出約30%至約45%之重量的羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約30%至約45%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，在2小時釋出約40%至約60%之重量的羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約40%至約60%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，在4小時釋出約55%至約70%之重量的羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約55%至約75%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，在7小時釋出約75%至約90%之重量的羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約75%至約90%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，及在10小時釋出超過約85%之重量的羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽及超過約85%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。

另外，特別較佳的是包含羥基可待酮及納絡酮之緩釋劑型以實質上相同之釋放速率釋放該羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽及該納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。

在另一較佳之實施態樣中，該劑型包含作為類鴉片激動劑之氫嗎啡酮(hydromorphone)或彼之醫藥上可接受之鹽及作為類鴉片拮抗劑之納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。

在該較佳之實施態樣中，更佳的是該劑型包含劑量相當於約1毫克至約64毫克之鹽酸氫嗎啡酮之氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，及劑量相當於約0.5毫克至約256毫克之鹽酸納絡酮之納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。因此，該劑型可能包含劑量相當於約1毫克、約2.5毫克、約5毫克、約10毫克、約20毫克、約30毫克、約40毫克、約50毫克、約60毫克、或約64毫克鹽酸氫嗎啡酮之氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。除此之外，該劑型可能包含劑量相當於約0.5毫克、約1毫克、約1.5毫克、約10毫克、約20毫克、約40毫克、約50毫克、約60毫克、約80毫克、約90毫克、約100毫克、約120毫克、約150毫克、約160毫克、約180毫克、約200毫克、約220毫克、約240毫克、約250毫克、或約264毫克鹽酸納絡酮之納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。

在關於包含氫嗎啡酮及納絡酮之劑型的較佳實施態樣中，該劑型包含重量比為2：1、1：1、1：2或1：3之氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽及納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。然而，該劑型亦可包含重量比為3：1、4：1、1：4、或1：5之該二種活性劑(氫嗎啡酮：納絡酮)。

較佳的是，當利用歐洲藥典槳式法於100rpm之0.1N鹽酸、pH 1.2、37℃測量及利用230nm之UV檢測包含氫嗎啡酮及納絡酮(或彼等之醫藥上可接受之鹽)之劑型在活體外釋放時，在1小時釋出約25%至約55%之重量的氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約25%至約55%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，在2小時釋出約45%至約75%之重量的氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約45%至約75%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，在3小時釋出約55%至約85%之重量的氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約55%至約85%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，在4小時釋出約60%至約90%之重量的氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約60%至約90%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，在6小時釋出約70%至約100%之重量的氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約70%至約100%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，在8小時釋出超過約85%之重量的氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽及超過約85%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，及在10小時釋出超過約90%之重量的氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽及超過約90%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。

特別較佳的是，當利用歐洲藥典槳式法於100rpm之0.1N鹽酸、pH 1.2、37℃測量及利用230nm之UV檢測包含氫嗎啡酮及納絡酮(或彼等之醫藥上可接受之鹽)之劑型在活體外釋放時，在1小時釋出約30%至約50%之重量的氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約30%至約50%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，在2小時釋出約50%至約70%之重量的氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約50%至約70%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，在3小時釋出約60%至約80%之重量的氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約60%至約80%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，在4小時釋出約65%至約85%之重量的氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約65%至約85%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，在6小時釋出約75%至約95%之重量的氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽及約75%至約95%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，在8小時釋出超過約90%之重量的氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽及超過約90%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，及在10 小時釋出超過約95%之重量的氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽及超過約95%之重量的納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。

在另一較佳之實施態樣中，該劑型包含作為類鴉片激動劑之似普羅啡(buprenorphine)或彼之醫藥上可接受之鹽及/或二氫羥戊甲嗎啡(dihydroetorphine)或彼之醫藥上可接受之鹽，特別是若該劑型係經皮劑型。

在另一較佳之實施態樣中，該類鴉片激動劑及/或類鴉片拮抗劑之醫藥上可接受之鹽係選自鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸酯、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、反丁烯二酸鹽或琥珀酸鹽。特別較佳的是，該鹽係鹽酸鹽。

在另一特別較佳之實施態樣中，本發明關於一種用於治療巴金森氏症及/或彼之至少一種症狀之即釋型醫藥劑型，其包含類鴉片激動劑與類鴉片拮抗劑。

在其他較佳之實施態樣中，該類鴉片激動劑及類鴉片拮抗劑因此係存在於用於治療巴金森氏症及/或彼之至少一種症狀之即釋型醫藥劑型中，該即釋醫藥劑型中之特定活性劑(即如上述之特定實施態樣中之類鴉片激動劑及拮抗劑清單)、該二種活性劑之組合(即如上述之特定實施態樣中之羥基可待酮與納絡酮或氫嗎啡酮與納絡酮之組合)、對應量(即如上述之特定實施態樣中之羥基可待酮及/或納絡酮及/或氫嗎啡酮之量)及/或比例(即如上述之特定實施態樣中之羥基可待酮：納絡酮及氫嗎啡酮：納絡酮之比例)及彼等之鹽係如上述。

因此需要了解的是，所有上述關於緩釋劑型之實施態樣亦說明對應之額外實施態樣，其中該劑型係即釋劑型。

若使用包含羥基可待酮及納絡酮(或彼等之鹽)之即釋劑型，特別較佳的是該劑型包含比例約2：1之羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽與納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。

在另一較佳之實施態樣中，本發明之劑型包含作為單獨醫藥活性劑之類鴉片激動劑及類鴉片拮抗劑。該劑型可為緩釋或即釋劑型。

然而，在另一較佳之實施態樣中，本發明之劑型在該二種活性劑(即該類鴉片激動劑及類鴉片拮抗劑)之外，可包含至少一種提供額外所欲之醫藥效應之額外醫藥活性劑。該劑型可為緩釋或即釋劑型。

在其他較佳之實施態樣中，該緩釋醫藥劑型包含緩釋基材以達緩慢釋放。

在另一較佳之實施態樣中，該緩釋劑型包含緩釋塗覆以達緩慢釋放該等活性劑。

在其他較佳之實施態樣中，該緩釋劑型係滲透性緩釋劑型。

當提及緩釋基材劑型時，該基材較佳地包含脂肪醇及/或疏水性聚合物，諸如烷基纖維素且特別更佳者為乙基纖維素。

另外，在亦為較佳之實施態樣中，該劑型可包含其他醫藥上可接受之成分及/或佐劑，諸如潤滑劑、填料、結合劑、助流劑、色素、調味劑、界面活性劑、pH調整劑、抗黏劑及/或彼等之組合。該劑型可為緩釋或即釋劑型。

在另一較佳之實施態樣中，該劑型係口服劑型。然而，該劑型亦可為經皮劑型諸如即釋及/或緩釋皮膚貼片。

在亦為較佳之實施態樣中，該劑型係選自錠劑、膠囊劑、多顆粒劑、糖衣錠、顆粒劑、液劑及散劑。特別較佳之劑型係錠劑或多顆粒劑。

若病患受巴金森氏症之胃排空延緩症狀所苦，較佳的是使用本發明之經皮或液體劑型。

在其他較佳之實施態樣中，如上述之巴金森氏症之至少一種症狀係選自運動症狀或非運動症狀(NMS)，該運動症狀包括運動困難、運動減退、僵直(其亦可能被稱為僵硬)及顫抖，且該非運動症狀包括胃腸功能障礙(諸如胃排空延緩、便秘及腸功能失調)、泌尿生殖功能障礙(諸如急尿、夜尿)、心血管症狀、睡眠障礙、疲倦、冷漠、流口水、維持專注困難、皮膚疾病、精神疾病(諸如鬱症及焦慮)、呼吸症狀、咳嗽、呼吸困難及疼痛。

若該巴金森氏症之至少一種症狀係疼痛，該疼痛可選自肌肉骨骼疼痛、根性神經疼痛、中樞神經疼痛、肌肉緊張不全疼痛、(巴金森氏症相關性)慢性疼痛、藥效波動相關性疼痛、夜間痛、肩頸痛、口顏疼痛、四肢痛或腹痛，所有皆被分類為特別與PD相關。疼痛可於「開」期、「關」期或波動時觀察到。

在其他較佳之實施態樣中，本發明關於一種用於治療選自運動困難、疼痛及便秘之至少一種巴金森氏症之症狀之醫藥劑型。因此，該劑型可被用於治療運動困難，該運動困難可任意選擇地被左旋多巴治療或另一多巴胺激性劑治療諸如多巴胺激動劑治療誘發。此外或可選地，該劑型可被用於治療巴金森氏症之疼痛及/或便秘症狀。該劑型可為緩釋或即釋劑型。

在又一較佳之實施態樣中，本發明關於一種用於治療受巴金森氏症所苦之病患的疼痛之醫藥劑型。因此，該劑型可被用於治療巴金森氏症之病患的疼痛。較佳地，該劑型可被用於治療巴金森氏症之病患的中度至重度疼痛。因此，該疼痛在巴金森氏症病患族群中可能因為巴金森氏症所致及/或為彼之症狀，及/或因為至少一種其他疾病所致，例如該巴金森氏症病患係受苦於諸如癌。該劑型可為緩釋或即釋劑型。

此處所稱之「巴金森氏症病患」或「為巴金森氏症所苦之病患」已根據任何標準醫學診斷標準例如Hughes et al.,JNNP 1992；55：181-184之英國巴金森氏症協會腦庫臨床診斷標準(UK Parkinson’s disease society brain bank clinical diagnostic criteria)被診斷出巴金森氏症。該病患接著可利用本發明之醫藥製劑治療巴金森氏症及/或彼之症狀。

本發明之劑型可特別被用於受運動困難所苦之巴金森氏症病患。運動困難可為該等病患中最明顯之巴金森氏症症狀。

在特別較佳之實施態樣中，本發明之劑型可被用於受左旋多巴誘發之運動困難(LID)所苦之巴金森氏症病患。LID可為該等病患中左旋多巴治療最明顯之不良反應。在這種情況下，該等PD病患可能仍接受左旋多巴治療，但可能額外接受本發明之劑型治療以治療左旋多巴誘發之運動困難。在另一實施態樣中，該等病患可能完全被換成本發明之劑型。

在其他特別較佳之實施態樣中，本發明之劑型可被用於受多巴胺激性劑誘發之運動困難所苦之巴金森氏症病患。由多巴胺激性劑誘發之運動困難可為該等病患中多巴胺激性劑治療最明顯之不良反應。在這種情況下，該等PD病患可能仍接受多巴胺激性劑治療，但可能額外接受本發明之劑型治療以治療該運動困難。在另一實施態樣中，該等病患可能完全被換成本發明之劑型。

在特別較佳之實施態樣中，本發明之劑型可被用於受多巴胺激動劑誘發之運動困難所苦之巴金森氏症病患。在這種情況下，該等PD病患可能仍接受多巴胺激動劑治療，但可能額外接受本發明之劑型治療以治療該運動困難。

在特別較佳之實施態樣中，本發明之劑型可被用於受左旋多巴與羥苄絲肼(benserazide)或碳度巴(carbidopa)之組合誘發之運動困難所苦之巴金森氏症病患。在這種情況下，該等PD病患可能仍接受左旋多巴/羥苄絲肼或左旋多巴/碳度巴治療，但可能額外接受本發明之劑型治療以治療該運動困難。

本發明之劑型亦可被用於巴金森氏症病患，其中該等病患之前未接受過類鴉片劑治療。

在其他較佳之實施態樣中，本發明之劑型可被用於受巴金森氏症相關性疼痛所苦之巴金森氏症病患。

在其他較佳之實施態樣中，本發明之醫藥劑型可被用於受巴金森氏症相關性疼痛所苦之巴金森氏症病患，其中該疼痛無法藉由進一步增加該病患之多巴胺激性劑之劑量加以治療，因為該增加將同時導致多巴胺激性劑之不良反應的惡化。因此，該等病患可能已接受多巴胺激性劑治療但仍受高度疼痛所苦，其中額外之疼痛治療係為所需；該治療可藉由本發明之劑型達成。

本發明之醫藥劑型可被特別用於受巴金森氏症相關性疼痛所苦之巴金森氏症病患，其中該疼痛無法藉由進一步增加該病患之多巴胺激性劑之劑量加以治療，因為該增加將同時導致多巴胺激性劑之不良反應的高度惡化，使得該多巴胺激性劑之療法必須中斷。

在其他較佳之實施態樣中，本發明之劑型可被用於受疼痛所苦之巴金森氏症病患，其中該疼痛無法被包含用於非受巴金森氏症所苦之病患的類鴉片激動劑之劑型治療。

在特別較佳之實施態樣中，本發明之劑型可被用於受疼痛所苦之巴金森氏症病患，該疼痛係由作為巴金森氏症之症狀的運動困難或由多巴胺激性劑所誘發之運動困難誘發。在此特定病患族群中，本發明之劑型可被用於治療多巴胺激性劑誘發之疼痛同時治療多巴胺激性劑誘發之運動困難。

在特別較佳之實施態樣中，本發明之劑型可被用於受LID(其為巴金森氏症之左旋多巴治療之不良反應)誘發之疼痛所苦之巴金森氏症病患。在此特定病患族群中，本發明之劑型可被用於治療LID誘發之疼痛同時治療LID。

在較佳之實施態樣中，本發明之劑型可被用於受肌肉骨骼疼痛及/或根性神經疼痛及/或中樞神經疼痛及/或肌肉緊張不全疼痛及/或慢性疼痛及/或藥效波動相關性疼痛及/或夜間痛及/或肩頸痛及/或口顏疼痛及/或四肢或腹痛所苦之巴金森氏症病患，其中所有該些疼痛類型皆為PD相關且可為慢性。

本發明之劑型亦可被用於受巴金森氏症之便秘症狀所苦之巴金森氏症病患。在該等PD病患中，便秘可因運動障礙(例如無法控制肌肉收縮)及/或可能因自主神經系統之病灶所致；然而，便秘不是因為類鴉片激動劑之治療所致。因此，該等病患亦可被定義為受PD之便秘症狀所苦之病患，其中該等病患先前未接受過類鴉片劑治療。

特別較佳的是投予本發明之劑型至如上定義之受疼痛及便秘所苦之巴金森氏症病患。另外特別較佳的是投予本發明之劑型至如上定義之受疼痛及運動困難所苦之巴金森氏症病患。亦較佳的是投予本發明之劑型至如上定義之受便秘及運動困難所苦之巴金森氏症病患。較佳的是投予本發明之劑型至如上定義之受疼痛、便秘及運動困難所苦之巴金森氏症病患。

在特別較佳之實施態樣中，本發明之劑型可被用於接受多巴胺激性劑治療(或彼等之組合諸如左旋多巴與羥苄絲肼或左旋多巴與碳度巴)但仍受PD或PD之症狀(諸如疼痛或運動困難或便秘)高度所苦而需要額外治療之PD病患，其中進一步增加多巴胺激性劑之劑量並不可行，因為會增加其所相關之不良反應。因此該等病患可接受多巴胺激性劑及本發明之劑型之治療。

如上所述，本發明之另一目的亦關於用於治療巴金森氏症及/或彼之至少一種症狀之醫藥劑型中類鴉片激動劑與類鴉片拮抗劑之用途。該劑型可為緩釋或即釋劑型。

在此目的中，較佳實施態樣中之該激動劑可選自嗎啡、羥基可待酮(oxycodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、二氫羥戊甲嗎啡(dihydroetorphine)、羥戊甲嗎啡(etorphine)、環丁甲羥氫嗎啡(nalbuphine)、丙氧吩(propoxyphene)、二烟醯嗎啡(nicomorphine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二乙醯嗎啡(diamorphine)、鴉片全鹼(papaveretum)、可待因(codeine)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、苯基哌啶(phenylpiperidine)、美沙酮(methadone)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、似普羅啡(buprenorphine)、鎮痛新(pentazocine)、痛立定(tilidine)、特拉嗎竇(tramadol)、他噴他多(tapentadol)、二氫可待因酮(hydrocodone)或彼等之醫藥上可接受之鹽類。與該類鴉片激動劑組合使用之類鴉片拮抗劑可較佳地選自拿淬松(naltrexone)、納絡酮(naloxone)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、環丁甲羥氫嗎啡(nalbuphine)、納洛肼(naloxonazine)、甲基拿淬松(methylnaltrexone)、酮基環唑新(ketylcyclazocine)、正賓納托啡明(norbinaltorphimine)、那曲吲哚(naltrindole)或彼等之醫藥上可接受之鹽類。

在較佳之實施態樣中，羥基可待酮(oxycodone)或彼之醫藥上可接受之鹽及納絡酮(naloxone)或彼之醫藥上可接受之鹽被用於供治療巴金森氏症及/或彼之至少一種症狀之醫藥劑型。該劑型可為緩釋或即釋劑型。

在另一較佳之實施態樣中，氫嗎啡酮(hydromorphone)或彼之醫藥上可接受之鹽及納絡酮(naloxone)或彼之醫藥上可接受之鹽被用於供治療巴金森氏症及/或彼之至少一種症狀之醫藥劑型中。該劑型可為緩釋或即釋劑型。

在其他較佳之實施態樣中，該類鴉片激動劑及該類鴉片拮抗劑可被用於供治療巴金森氏症及/或彼之至少一種症狀之醫藥劑型中，其中特定活性劑、該二種活性劑之組合、對應量及/或比例、彼等之鹽及其他係如上關於該劑型之第一態樣中所述。該劑型可為緩釋或即釋劑型。

在其他較佳之實施態樣中，該類鴉片激動劑及類鴉片拮抗劑被用於供治療巴金森氏症之選自疼痛、便秘或運動困難之至少一種症狀的醫藥劑型中，其中該運動困難可任意選擇地係LID。該劑型可為緩釋或即釋劑型。

本發明之詳細說明

本發明部分係意外發現之結果，即一種包含類鴉片激動劑與類鴉片拮抗劑之醫藥劑型可被用於治療巴金森(Parkinson)氏症及/或彼之至少一種症狀，特別是LID、疼痛及便秘。

定義

在進一步詳細描述本發明之一些實施態樣之前，先介紹下列定義。

如本說明書及該申請專利範圍請求項中所使用者，單數形式之「一」(a,an)亦包含該對應之複數形，除非上下文另外清楚地說明。因此，舉例來說用語「運動困難」(dyskinesia)亦可包含其複數形(dyskinesias)。

在本發明之上下文中之用語「約」(about)及「大約」(approximately)表示一範圍之正確性，該領域之技藝人士將了解其仍能保證該有問題之特徵的技術效果。該用語通常表示與該所示數值偏離±10%及較佳地±5%。

應了解用語「包含」並非限制性。以本發明之目的而言，用語「由...組成」(“consisting of”)被認為是英文用語「包含」(“comprising of”)之較佳實施態樣。若下文中一群(a group)被定義為包含至少特定數量之實施態樣，其亦表示包含較佳地僅由這些實施態樣組成之群。

在本發明之上下文中，用語「緩釋」係指比起以相同途徑投予之習用釋放之醫藥組成物更緩慢地釋放活性劑之醫藥組成物。緩釋係由特殊調製劑設計及/或製造方法達成。一般來說，本發明之上下文中之「緩釋劑型」係指該類鴉片激動劑及該類鴉片拮抗劑在延長之時間期間自該醫藥劑型釋放。

此處所使用之用語「即釋」係指不藉由特殊調製劑設計及/或製造方法故意改變該活性物質之釋放的醫藥組成物。此將於下進一步詳細描述。

以本發明之目的而言，用語「類鴉片激動劑」可與用語「類鴉片止痛劑」互換使用，包括一種激動劑或超過一種類鴉片激動劑之組合、部分激動劑、彼等之立體異構物、彼等之醚或酯、或前述之任何混合物。

可用於本發明之類鴉片激動劑包括但不限於阿爾芬太尼(alfentanil)、丙烯普魯汀(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、安尼勒立汀(anileridine)、苯甲基嗎啡(benzylmorphine)、培集屈密特(bezitramide)、似普羅啡(buprenorphine)、美妥芬諾(butorphanol)、克羅尼他淨(clonitazene)、可待因(codeine)、二氫去氧嗎啡(desomorphine)、右旋嗎拉密特(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、狄安普魯密特(diampromide)、二乙醯嗎啡(diamorphine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、狄門諾沙多(dimenoxadol)、狄美菲坦諾(dimepheptanol)、二甲胺二噻吩丁烯(dimethylthiambutene)、嗎福啉二苯丁酸乙酯(dioxaphetyl butyrate)、狄匹潘濃(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、甲乙胺二吩丁烯(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、愛托尼他淨(etonitazene)、羥戊甲嗎啡(etorphine)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、二氫羥戊甲嗎啡(dihydroetorphine)、吩坦尼(fentanyl)及衍生物、二氫可待因酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥基配西汀(hydroxypethidine)、異美沙冬(isomethadone)、酚派丙酮(ketobemidone)、左旋嗎汎(levorphanol)、左旋吩納西嗎汎(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、配西汀(meperidine)、美他西諾(meptazinol)、美他唑新(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托邦(metopon)、嗎啡(morphine)、密羅啡因(myrophine)、那碎因(narceine)、二烟醯嗎啡(nicomorphine)、左旋原嗎汎 (norlevorphanol)、原美沙冬(normethadone)、納洛芬(nalorphine)、環丁甲羥氫嗎啡(nalbuphine)、原嗎啡(normorphine)、原匹潘濃(norpipanone)、鴉片(opium)、羥基可待酮(oxycodone)、羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)、鴉片全鹼(papaveretum)、鎮痛新(pentazocine)、芬那多松(phenadoxone)、吩諾嗎汎(phenomorphan)、吩那唑新(phenazocine)、吩諾配立汀(phenoperidine)、苯基哌啶(phenylpiperidine)、匹密諾汀(piminodine)、匹立屈密特(piritramide)、普羅庚嗪(propheptazine)、二甲呱替啶(promedol)、普魯配立汀(properidine)、丙氧吩(propoxyphene)、蘇吩坦尼(sufentanil)、痛立定(tilidine)、特拉嗎竇(tramadol)、他噴他多(tapentadol)、彼等之醫藥上可接受之鹽、水合物及溶劑合物、前述之任何混合物、及該類似物。

此處所使用之用語「類鴉片拮抗劑」包括一種拮抗劑或超過一種類鴉片拮抗劑之組合。類鴉片拮抗劑通常抵消類鴉片激動劑之作用。

本發明之類鴉片拮抗劑可選自納絡酮(naloxone)、甲基拿淬松(methylnaltrexone)、愛維莫潘(alvimopan)、拿淬松(naltrexone)、甲基拿淬松(methylnaltrexone)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、環丁甲羥氫嗎啡(nalbuphine)、納洛肼(naloxonazine)、酮基環唑新(ketylcyclazocine)、正賓納托啡明(norbinaltorphimine)、那曲吲哚(naltrindole)、6-β-納絡酮、6-β-拿淬松、彼等之醫藥上可接受之鹽、水合物及溶劑合物、前述之任何混合物、及該類似物。較佳的是使用低口服生物可利用性之類鴉片拮抗劑，諸如納絡酮(naloxone)。

應注意的是，納洛芬(nalorphine)及環丁甲羥氫嗎啡(nalbuphine)同時分屬於類鴉片激動劑及類鴉片拮抗劑，因為兩種化合物皆展現激動及拮抗之特性。因此，納洛芬及環丁甲羥氫嗎啡皆以激動方式作用在κ受體，然而以拮抗方式作用在μ受體。

若提及「類鴉片激動劑」(諸如例如羥基可待酮)或「類鴉片拮抗劑」(諸如例如納洛酮)，此用語總是亦包括此醫藥活性劑之游離鹼的醫藥上可接受之鹽，除非特別說明該提及之醫藥活性劑應僅指該游離鹼。

醫藥上可接受之鹽包括但不限於無機酸式鹽(諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽及該類似物)、有機酸式鹽(諸如甲酸酯、醋酸酯、三氟乙酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽及該類似物)、磺酸鹽(諸如甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及該類似物)、胺基酸鹽(諸如精胺酸鹽、天冬醯胺酸鹽、麩胺酸鹽及該類似物)、金屬鹽(諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽及該類似物)、鹼土金屬(諸如鈣鹽、鎂鹽及該類似物)、有機胺鹽(諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N,N'-二苯甲基乙二胺鹽及該類似物)。

此處所稱之「巴金森氏症」係指醫學領域中對此疾病一般接受之定義。因此，巴金森氏症(PD)是一種神經變性疾病，其特徵為具有運動症狀及非運動症狀。運動症狀主要包括運動困難、運動減退、僵直及顫抖，其中運動減退包括運動遲緩甚至運動不能。非運動症狀包括但不限於疼痛、便秘、延緩胃排空、鬱症及睡眠障礙。由於左旋多巴治療之不良反應，許多PD病患亦受左旋多巴誘發之運動困難(LID)所苦。通常，以多巴胺激性劑諸如多巴胺激動劑治療之病患亦可能受運動困難所苦。就本發明之目的而言，LID或多巴胺激性劑誘發之運動困難亦可算是PD之症狀。

應瞭解「治療巴金森氏症」係指大體上改善或甚至治癒病患之PD狀態或緩和PD。該等改善/治癒或緩和可由病患主觀感覺或由外在觀察知悉。

應了解「治療巴金森氏症之症狀」係指一或多種巴金森氏症之特定症狀藉由劑型被改善、緩和或甚至治癒。同樣地，該等改善、緩和或治癒可由病患主觀感覺或由外在觀察知悉，特別是藉由臨床檢查。如上所述，該等症狀可能被大致分成運動症狀及非運動症狀，其中特定症狀列示於上。很明顯地，超過一種症狀可能被劑型改善，因此該劑可能被用於治療PD之至少一種症狀。

此處所使用之用語「多巴胺激性劑」係關於經常被用於治療PD之物質。此包括多巴胺之前體(諸如左旋多巴)、多巴胺(受體)激動劑(諸如麥角乙脲(lisuride)及硫丙麥角林(pergolide))、芳香族L-胺基酸去羧酶或DOPA去羧酶之抑制劑(諸如羥苄絲肼(benserazide)及碳度巴(carbidopa))和彼等之組合。

在巴隆(Barone)等人發表之PRIAMO試驗中尤其是「資料收集及方法」部分提到(見上述，第1642至1643頁)，有特定之量表及評估方法可用於評估PD及彼之症狀，例如評估非運動症狀。因此，可藉由經驗證之量表及方法以評估例如非運動症狀是否改善(利用例如，經驗證之九大類30項之PD NMS問卷(NMSQuest[見PRIAMO試驗之介紹部分]或如PRIAMO試驗之資料收集部分提到之經驗證之12項NMS問卷)、運動不能是否改善(利用例如整合性巴金森氏症評分量表第三部分(UPDRS-III))、或生活品質是否改善(利用例如39項之PD問卷(PDQ-39))。

本發明人意外發現包含類鴉片激動劑及類鴉片拮抗劑之劑型可特別被用於治療LID、疼痛及/或便秘。

在疼痛方面應了解的是，疼痛可能是PD之症狀(例如不是因為運動困難所致之「關期相關性(off-associated)」疼痛)及/或由運動困難所誘發，特別是如上所述之PD治療之副作用LID。

在便秘方面應了解的是，便秘可能是PD之症狀(如上述甚至被認為是在PD前之症狀)及/或可能是用於治療PD之活性劑的不良反應。因此，若便秘係可能在PD前出現之PD症狀，該便秘不與諸如類鴉片激動劑之活性劑相關或非由該活性劑誘發。然而，其可能被本發明之劑型緩和。然而，若作為PD症狀之疼痛及/或由LID誘發之疼痛係以類鴉片止痛劑治療，通常伴隨發生的是類鴉片止痛劑之便秘不良反應。很明顯地，此不良反應甚至會使已存在於PD病患之便秘更加嚴重，因此應加以避免以緩和該便秘症狀。此可藉由投予本發明之包含類鴉片激動劑及類鴉片拮抗劑之劑型達成。

本劑型之釋放行為

一般來說，劑型之釋放行為可藉由尤其是活體外釋放試驗測定。

就這方面而言，用語「活體外釋放」係指醫藥活性劑(例如鹽酸羥基可待酮)利用歐洲藥典之槳式法(如歐洲藥典2.9.3 6^th版中所述)檢測活體外釋放率時自醫藥組成物釋放之釋放率。攪拌速度設定於100rpm，於pH 1.2之模擬胃液(SGF)溶解介質中攪拌。在不同的時間點抽取溶解介質之等分，利用HPLC C18管柱、流動速率1.0ml/min之30mM磷酸鹽緩衝液於乙腈(70：70；pH 2.9)中洗脫並於220nm檢測分析。用語「pH 1.2之模擬胃液」係指pH 1.2之0.1N HCl。通常，取六次測量值之平均值作為特定時間點之特定釋放率。

相對於「即釋」劑型，本發明之「緩釋」劑型係指45分鐘之醫藥活性劑(即類鴉片激動劑及類鴉片拮抗劑)的活體外釋放75%(重量%)之醫藥組成物。

在本發明之上下文中，用語「即釋」係指不藉由特殊調製劑設計及/或製造方法故意改變該活性物質之釋放的醫藥組成物。以口服劑型而言，此表示該活性物質之溶離曲線實質上取決於彼(彼等)之內在特性。通常，用語「即釋」係指45分鐘之醫藥活性劑的活體外釋放率>75%(重量%)之醫藥組成物。

緩釋特性可藉由不同手段獲得，諸如藉由因此被稱為緩釋塗覆之塗覆、因此被稱為緩釋基材之基材或例如藉由該醫藥組成物之滲透壓結構。

為了獲得「緩釋」特性，通常使用已知可延長劑型釋放之材料，例如緩釋基材及/或緩釋塗覆。典型實例係於下闡述。「緩釋材料」之特性可能取決於該釋放特性是否可藉由「緩釋基材」或「緩釋塗覆」達成。因此用語「緩釋材料」描述這兩種材料。用語「緩釋基材材料」表示該材料係用於獲得緩釋基材。類似地，用語「緩釋塗覆材料」表示該材料係用於獲得緩釋塗覆。

用語「緩釋基材調製劑」係指包含至少一種緩釋材料及至少該類鴉片激動劑及該類鴉片拮抗劑作為二種醫藥活性劑之醫藥組成物。在「緩釋基材調製劑」中，該「緩釋材料」係與醫藥活性劑組合以形成混合物，且該醫藥活性劑在延長之時間期內自該混合物釋放，諸如例如8、10、12、14、16、18、20、22或24小時。

應了解的是，若該醫藥活性劑之溶離曲線相較於即釋或常規釋放調製劑係經減緩，則該材料將被視為具有緩釋材料之作用。若緩釋材料可被用於製造緩釋基材，其將被視為緩釋基材材料。

被用於調整已經緩釋至特定特性之醫藥上可接受之賦形劑不一定被視為緩釋材料。

應了解的是，緩釋基材不一定僅由該醫藥活性劑及該緩釋材料組成。該緩釋基材可包含其他醫藥上可接受之賦形劑，諸如填料、潤滑劑、助流劑等。該等賦形劑之實例闡述於下。

用語「緩釋塗覆調製劑」係指包含至少一種緩釋材料及該類鴉片激動劑及該類鴉片拮抗劑作為二種醫藥活性劑之醫藥組成物。在「緩釋塗覆調製劑」中，該「緩釋材料」係經塗布於該醫藥活性劑上以形成擴散屏障。除了在緩釋基材調製劑之外，該活性物質不會與該緩釋材料密切混合，且該緩釋塗覆不會形成在其內有活性劑分布之三維結構。如該用語之意涵，該緩釋材料在該活性劑上形成一層。該醫藥活性劑在延長之時間期內自緩釋塗覆調製劑釋放，諸如例如8、10、12、14、16、18、20、22或24小時。

應了解的是，若該醫藥活性劑之溶離曲線相較於即釋或常規釋放調製劑係經減緩，則該材料將被視為具有緩釋材料之作用。若緩釋材料可被用於製造緩釋塗覆，其將被視為緩釋塗覆材料。

當提到緩釋塗覆被塗布至醫藥活性劑上時，此不應被視為表示該塗覆必須直接覆蓋在該活性醫藥劑之上。當然，若該醫藥活性劑(該類鴉片激動劑與類鴉片拮抗劑)係覆蓋在載劑諸如nu-Pareil珠之上，該塗覆可直接塗布於其上。然而，該醫藥活性劑亦可能先被包埋於聚合物層或例如緩釋基材之中。接著該緩釋塗覆可被塗布於例如包含緩釋基材之顆粒上或由該等顆粒藉由例如擠壓製成之錠劑上。

具有緩釋塗覆之醫藥組成物可藉由組合該醫藥活性劑與載劑諸如非Pareil珠及塗布緩釋塗覆於該等組合上獲得。該塗覆可由聚合物製成，諸如纖維素醚(以乙基纖維素為佳)、丙烯酸樹脂、其他聚合物及彼等之混合物。該緩釋塗覆可包含額外之賦形劑諸如造孔劑、黏結劑及該類似物。

另外應了解的是，用語「緩釋基材調製劑」不排除有額外之緩釋塗覆被塗布於基材上之緩釋基材醫藥組成物。類似地，用語「緩釋塗覆調製劑」不排除該緩釋塗覆係經塗布於緩釋基材上之緩釋塗覆醫藥組成物。

用語「緩釋劑型」係指本發明之醫藥組成物的投予形式，其包含呈緩釋形式之該二種醫藥活性劑(即類鴉片激動劑及類鴉片拮抗劑)，例如「緩釋基材調製劑」、「緩釋塗覆調製劑」、彼等之組合、或其他緩釋調製劑諸如滲透性調製劑。用語「緩釋基材調製劑」及「緩釋劑型」可被交換

使用，若該緩釋劑型實質上係由該緩釋基材調製劑組成。這表示緩釋劑型除了該緩釋基材之外可包含例如美觀塗覆及醫藥上可接受之賦形劑諸如填料、潤滑劑等。

在一些實施態樣中，用語「緩釋基材劑型」可指包含緩釋基材作為單一結構以負責延緩釋放之劑型。然而，此不排除該劑型可能包含即釋部分。

在一些實施態樣中，用語「緩釋塗覆劑型」可指包含緩釋塗覆作為單一結構以負責延緩釋放之劑型。然而，此不排除該劑型可能包含即釋部分。

所示之釋放率一定是指該調製劑諸如單片錠劑或多顆粒劑。釋放率將被選擇以使醫藥組成物可以例如一天二次或一天一次之基礎投予，即每12小時或每24小時。通常，該釋放將藉由擴散通過該緩釋基材及/或塗覆、侵蝕該緩釋基材及/或塗覆、或彼等之組合發生。

此處所使用之用語「實質上相等之釋放率」係指該二種活性劑即類鴉片激動劑及類鴉片拮抗劑(或彼等之鹽)係自該劑型釋放以使彼等之釋放%不相差超過約20%，較佳地不超過約15%及最佳地不超過約10%。在最佳之實施態樣中(即相差不超過約10%以內)，此係指例如以包含羥基可待酮及納洛酮之緩釋劑型而言，若約20%之羥基可待酮或醫藥上可接受之鹽係於15分鐘後自該活體外劑型釋放，納洛酮將於15分鐘釋放自約10%至約30%，最佳地亦為約20%。

釋放材料

下列適當材料之說明應被瞭解為非限制性。相反地，該釋放材料可為任何當被調製為劑型時已知能授予緩釋性質至該活性劑(類鴉片激動劑及類鴉片拮抗劑)之材料。

緩釋基材材料

用於納入緩釋基材中以提供包含類鴉片激動劑及類鴉片拮抗劑之緩釋基材劑型的適當材料包括：

(a)親水性或疏水性聚合物，諸如膠、纖維素醚、丙烯酸樹脂及蛋白質衍生性材料。在這些聚合物當中，纖維素醚特別是烷基纖維素係為較佳。該劑型可方便地包含自1%至80%(重量比)之一或多種親水性或疏水性聚合物。

(b)經取代或未經取代之烴，諸如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸之甘油酯、油及蠟。具有自25至90℃之熔點的烴係為較佳。該烴可為長鏈(C₈-C₅₀，較佳地C₁₂-C₄₀)烴。該烴可經消化。該油及蠟可為植物性、動物性、礦物性或合成性之油及蠟。在這些烴材料中，脂肪(脂肪族)醇係為較佳。該劑型可方便地包含高達60%(重量比)之至少一種可消化之長鏈烴。

(c)聚烷撐二醇。該劑型可適當地包含高達60%(重量比)之一或多種聚烷撐二醇。

在較佳之實施態樣中，本發明所描述之醫藥劑型將使用擴散基材以達到自該醫藥劑型緩釋該類鴉片激動劑及類鴉片拮抗劑。

為達此目的，該擴散基材可由疏水性聚合物及/或C₁₂-C₃₆脂肪醇製成。

至於疏水性聚合物，使用疏水性纖維素醚及特別是乙基纖維素可能較佳。

至於脂肪醇，使用月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、十六基硬脂醇、蠟醇及/或鯨醇將被優先考慮。使用硬脂醇係特別較佳。

特別較佳之實施態樣關於其中該類鴉片激動劑及該類鴉片拮抗劑之緩釋性質係由擴散基材提供之醫藥劑型，且該擴散基材係由疏水性聚合物諸如乙基纖維素及脂肪醇製成。本發明之一些較佳實施態樣中之基材(可由例如前述乙基纖維素及硬脂醇之組合製成)實質上將為非膨脹性擴散基材。

用語「實質上非膨脹性擴散基材」係指該基材將為實質上不可侵蝕，即該基材之大小將不會在與流體接觸時顯著增加。通常，實質上非膨脹性擴散基材之體積在與水性溶液接觸時將增加最多達100%、較佳地最多達75%、更佳地最多達50%、甚至更佳地最多達25%、及最佳地最多達10%或最多達5%之體積。

包含疏水性聚合物作為提供緩釋(非膨脹性)擴散基材之唯一成份或其中之一種成份的醫藥劑型將使用介於5至20%之量的該聚合物，較佳地介於6至15重量%及更佳地介於7至10重量%，其中該聚合物以疏水性纖維素醚諸如乙基纖維素為佳。該百分比表示該基材形成材料在該醫藥劑型之總重量方面之量。

包含脂肪醇作為提供緩釋擴散基材之唯一成份或其中之一種成份的醫藥劑型將在該基材中使用介於10至40%之量的脂肪醇，較佳地介於15至35%及更佳地介於17至25重量%。這些百分比同樣表示該脂肪醇佔該劑型總重量中之量。

該領域之技藝人士將進一步瞭解該緩釋基材亦可包含其他醫藥上可接受之習用於製藥領域之成分及賦形劑，諸如潤滑劑、填料、黏結劑、助流劑、色素、香料、界面活性劑、pH調整劑、抗黏劑、及造粒助劑。這些賦形劑通常不會對該醫藥劑型之整體釋放行為具有實質影響。

填料(稀釋劑)之典型實例包含乳糖(較佳地脫水乳糖)、葡萄糖、蔗糖、澱粉及彼等之水解物、微晶纖維素、纖維素-乳糖(cellatose)、糖醇諸如山梨醇或甘露醇、鈣鹽(如磷酸氫鈣、磷酸二鈣或磷酸三鈣)。造粒助劑包含尤其是聚維酮。助流劑及潤滑劑包含尤其是高度分散之矽石、滑石、氧化鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、快速樣水合蓖麻油及甘油二山榆酸酯。黏結劑可包括羥基丙基甲基纖維素(羥丙基甲基纖維素(hypromellose))、羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮(聚維酮(povidone))、乙酸乙烯酯(共聚維酮(copovidone))及羧基甲基纖維素鈉。抗黏劑可包括單硬脂酸甘油酯。另外，以基材為基底之劑型可包含例如美觀塗覆。

緩釋塗覆材料

如上所述，醫藥劑型之緩釋特徵亦可藉由控制活性劑自該劑型釋放之膜塗覆達成。為達此目的，該醫藥劑型可包含載劑，其係與該類鴉片激動劑及該類鴉片拮抗劑相連。舉例來說，可使用非Pareil珠、糖珠等以在其上及/或其中塗布該醫藥活性劑。

該活性劑相連之載劑接著可被提供緩釋特徵之塗覆包覆。適當之緩釋塗覆材料包括疏水性聚合物諸如纖維素醚及/或丙烯酸聚合物樹脂。乙基纖維素可能較佳。

該緩釋塗覆可包含其他成份諸如親水性物質包括親水性聚合物諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯甘油等。這些成份可被用於調整該塗覆之緩釋特徵。以例如HPMC為例，該物質可作為造孔劑。該塗覆當然亦可包含額外之醫藥上可接受之賦形劑，例如上述用於基材中者。

即釋材料

用於即釋劑型中之典型醫藥上可接受之賦形劑係崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、助流劑、抗黏劑、塑化劑、色素、調味劑、黏結劑、pH調整劑及該類似物。這些賦形劑(除崩解劑以外)係經選擇以使彼等不實質上改變該即釋性活體外釋放率。

對本發明之醫藥組成物而言，較佳的是包含至少一種稀釋劑及可任選之一種崩解劑以作為醫藥上可接受之賦形劑，特別是若本發明之醫藥組成物係提供為錠劑。對本發明之醫藥組成物而言，亦較佳的是包含至少一種崩解劑及可任選之一種稀釋劑以作為醫藥上可接受之賦形劑，特別是若本發明之醫藥組成物係提供為錠劑。

另外較佳的是使用同時作為崩解劑及稀釋劑之賦形劑。

舉例來說，該崩解劑將確保該錠劑在投予後將快速崩解以使該活性劑能快速地被吸收。

稀釋劑可選自但不限於乳糖(諸如乳糖單水合物、無水乳糖)、澱粉(諸如玉米澱粉、預糊化澱粉)、微晶纖維素、葡萄糖、甘露醇、氫化麥芽糖(Maltitol)、StarLac®(85%噴霧乾燥乳糖、15%玉米澱粉)、蔗糖、鈣鹽(諸如磷酸氫鈣)或上述之任何組合。

崩解劑可選自但不限於特別是StarLac®(85%噴霧乾燥乳糖、15%玉米澱粉)、交聯羧甲基纖維素(諸如交聯羧甲基纖維素鈉)、乙醇酸澱粉鈉、交聯聚維酮、藻酸、或低級經取代之羥丙基纖維素。

乳糖及澱粉之組合諸如Starlac®產品可特別較佳，因為其結合填料及崩解劑之性質。

助流劑及潤滑劑可選自但不限於特別是高度分散之矽石、滑石、氧化鎂、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉等。

助流劑及潤滑劑包含尤其是高度分散之矽石、滑石、氧化鎂、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉等。

若本發明之醫藥組成物係提供為錠劑，它們可經美觀塗覆以供識別目的。該塗覆將不實質上影響本發明之醫藥組成物的即釋特性。

較佳地，可使用例如澱粉及乳糖之組合以作為崩解劑。單獨之乳糖可同時作為填料。特別較佳之實施態樣使用產品Starlac®(乳糖85%及澱粉15%之組合)，因為其同時具有崩解劑及填料之功能。該經組合之填料/崩解劑可以該醫藥組成物之重量的約40%至約90%之量、較佳地約50%至約85%之量及甚至更佳地約60%至約80%之量被包含於該醫藥組成物中。若使用具有崩解劑及填料雙重功能之賦形劑諸如Starlac®時，這些數字特別適用。

本發明現以特定實施例加以示範說明。然而，這些實施例並不應被視為限制。

圖1顯示實施例1中所述之試驗I的試驗設計。

圖2顯示實施例1中所述之試驗I的門診計劃。

圖3顯示試驗I中不同期之治療(3A：隨機分組前導入期(開放標籤)、治療、劑量及投予模式；3B：雙盲期、測試治療、劑量及投予模式；3C：雙盲期試驗、參考治療、劑量及投予模式)。

圖4顯示試驗I中之個體動向(隨機分組個體)。

圖5顯示試驗I中之個體動向。

圖6顯示實施例2中所述之試驗II的試驗設計。

圖7顯示實施例2中所述之試驗II的門診及處置計劃。

圖8顯示試驗II中不同期之治療(8A：各期所使用之OxyIR；8B：雙盲治療、雙盲期，治療、劑量及投予模式；8C：開放標籤治療、延展期，治療、劑量及投予模式；8D：雙盲治療、雙盲期，治療、劑量及投予模式)。

圖9顯示在試驗II之雙盲安全性族群中之個體動向。

圖10顯示試驗II中之個體動向。

圖11顯示實施例4中所述之試驗的試驗設計。

圖12顯示實施例4中第一次門診之試驗族群篩選(在實施例4中稱為表1)。

圖13顯示實施例4所述之自隨機分組至試驗結束之門診計劃(在實施例4中稱為表2)。

實施例1：改善PD病患之便秘及疼痛：試驗I

目的：試驗I之主要目的係顯示在具有中度至重度非惡性疼痛之個體中，使用OXN PR(緩釋劑型之羥基可待酮(oxycodone)+納絡酮(naloxone))相較於僅使用OxyPR(緩釋劑型之羥基可待酮)可改善由BFI測量之便秘症狀。次要目的係預測該等個體在每次雙盲試驗門診時評估過去24小時之平均疼痛，用疼痛強度量表測量以比較OXN PR與OxyPR之治療。三名受巴金森氏症所苦之病患係參與本試驗之受試者。

整體試驗設計及計劃：試驗I係一隨機分組(1：1比例)、雙盲、雙啞、平行組別、多中心、12週之試驗，為了顯示使用相當於60至80毫克/天之OXN PR之羥基可待酮之受試者的便秘症狀相較於使用僅OxyPR之受試者有所改善。

受試者必須具有非惡性疼痛，該非惡性疼痛係經類鴉片止痛劑治療，且必須經歷繼發於類鴉片治療之便秘。計畫招募足量之受試者以隨機分組266位受試者，受試者被隨機分配至OXN PR及OxyPR(133個體/組)。

三名受巴金森氏症所苦之病患參與此試驗，其中二名在OxyPR組，一名PD病患在OXN PR組。

此試驗由三期組成：隨機分組前期、雙盲期及延展期。核心試驗係由隨機分組前期和雙盲期組成。該隨機分組前期包含二時段：篩選及導入。篩選期涉及前瞻性評估，是用來評估受試者參與導入期之資格。導入期係經設計以調整OxyPR劑量至止痛效應、轉換成試驗緩瀉劑、評估受試者參與雙盲期之資格，並找出將用於隨機分組後之試驗藥物的有效劑量。該雙盲期係經設計以顯示OXNPR與OxyPR在改善繼發於類鴉片治療中度至重度非惡性疼痛之便秘症狀上之安全性及療效。該些完成雙盲期之受試者可進行延展期以評估使用OXN PR另外52週之長期安全性。

療效評估於每天日記及定期門診期間收集。主要療效變數係腸功能指數(BFI)。次要療效變數係PAC-SYM(PACOI)、PAC-SYM(b)、病患整體印象改變(PGIC)及疼痛強度量表之直腸及糞便子量表得分之平均值。

安全性係利用不良事件(AE，經由自發性報告、受試者訪談或受試者日記中得知)、臨床實驗室結果、生命跡象、理學檢查、心電圖(ECG)及主觀鴉片戒斷量表(SOWS)評估。該族群對羥基可待酮及納絡酮PK參數之預測平均值及預測變異性係利用非線性混合效應模型衍生，即使用每受試者最多3個樣本之族群PK試驗。

就該試驗之雙盲期之治療分組而言，受試者及研究者皆不知情。與此試驗之資料處理及統計分析有關之贊助者人員亦無從得知治療分組狀況。治療係以雙啞方式隱藏，接受OXN PR之受試者係給予OXN PR及OxyPR安慰劑，接受OxyPR之受試者係給予OxyPR及OXN PR安慰劑。

該對應之試驗設計係如圖1所示。

隨機分組前期：該隨機分組前期最長達42天。該包含篩選期及導入期之隨機分組前期係經設計以(a)評估納入/排除標準，(b)轉換試驗前類鴉片療法成開放標籤之OxyPR及漸增至有效止痛劑劑量60至80毫克OxyPR/天，(c)轉換試驗前緩瀉劑治療成試驗緩瀉劑以作為便秘之試驗例行用藥，及(d)識別在雙盲試驗期間將被使用之試驗藥物劑量。

篩選期：該篩選期最長可達14天。為了符合參與篩選期之資格，受試者必須年滿18歲，有需要日夜連續型類鴉片療法(相當於60至80毫克/天之羥基可待酮)之中度至重度慢性非惡性疼痛之病歷記錄。

在第1次門診時，受試者接受參與試驗資格(即所有納入/排除標準)之完整評估，符合資格者進入導入期。

導入期：導入期維持7至28天。在第2次門診時，符合資格之受試者將他們試驗前之類鴉片治療轉換成開放標籤之OxyPR，並經調整至有效止痛劑量。符合資格之受試者亦將他們的試驗前緩瀉劑療法轉換成比沙可啶(bisacodyl)10毫克/天，此藥不得在最近一次排便後之72小時內服用以作為便秘之救援藥物。在導入期中之7天基準期評估不得始於初次轉換成OxyPR劑量之該天以前。

開放標籤OxyPR之最初起始劑量係藉由將受試者之先前類鴉片劑的每天總劑量轉換成羥基可待酮PR之當量計算。羥基可待酮之每天總相等劑量被除以2，並四捨五入至最近的10毫克以決定該q12h劑量。受試者每12小時服用一次開放標籤之OxyPR。僅70毫克/天OxyPR組允許不對稱投藥，其中早上和晚上之劑量不同。OxyIR係經開立為q4h需要時服用。若受試者持續服用超過二次OxyIR救援劑量/天以緩解爆發痛，則該OxyPR劑量被向上調整。在導入期需要超過80毫克之OxyPR才能適當止痛之受試者被中止試驗。

受試者必須表明他們在導入期之最後七天獲得有效之止痛效應，且在此期間無強迫完全自發排便(CSBM-NS)少於3次(基準期評估)。

在第2次門診後，應進行追加門診以調整至有效止痛。

在介於60至80毫克/天之OxyPR劑量達成適當止痛且經證實具有類鴉片相關性便秘之受試者符合試驗資格以被隨機分組進入雙盲期。為了持續試驗並進入雙盲期，受試者也必須繼續符合所有試驗資格及顯示服用開放標籤OxyPR之順從性及完成每日日記。

最長的導入期期間(包括受試者維持穩定OxyPR劑量之基準期評估期間)係28天。在28天之導入期後，若受試者尚未達成穩定之疼痛控制、服用>80毫克OxyPR/天、不具有經證實之類鴉片相關性便秘、或不符合其他納入/排除標準，則該受試者不會進入雙盲期，在與研究人員諮商後自該試驗離開且恢復他或她在試驗前之治療。若受試者在早期退出試驗(在第8次門診之前)，則在做出中止試驗之決定後應盡快進行結束試驗門診(第8次門診評估)。

雙盲期：雙盲期為12週的時間。在第3次門診時，在導入期達到穩定疼痛控制且證實有類鴉片相關性便秘之受試者以1：1比例被隨機分配至每12小時之雙盲試驗藥物(即OXN PR或OxyPR)。

計畫主持人提供關於服用試驗藥物及緩瀉劑之說明予受試者。受試者自導入期建立之有效劑量OxyPR，在該雙盲期之第一週內的4天期間以逐步方式被轉換成相當劑量(每天緩釋之羥基可待酮毫克數)之雙盲試驗藥物。受試者在第3次門診當晚服用第一劑之雙盲試驗藥物。試驗藥物係以固定劑量每12小時服用一次，早上和晚上的劑量可以相同或不同(70毫克/天)。開放標籤OxyIR被提供作為輔助治療(即救援藥物)。OxyIR係經開立為q4h需要時服用。若受試者持續服用超過二次OxyIR救援劑量/天以緩解爆發痛，則該緩釋型羥基可待酮劑量被向上調整。若需要超過80毫克羥基可待酮PR/天之劑量，允許在雙盲期以雙啞方式向上調整至120毫克/天羥基可待酮(接受80毫克之受試者可調整至100毫克/天緩釋型羥基可待酮，接受100毫克/天羥基可待酮PR之受試者可向上調整至120毫克/天緩釋型羥基可待酮)。

在雙盲期試驗期間，受試者只被允許在最近一次排便72小時之後服用口服比沙可啶10毫克/天以作為便秘之救援藥物。其他緩瀉劑除了纖維補充劑或增量劑被允許。

受試者接受大約12週之雙盲試驗藥物。試驗門診於第8、15、29、57及85天的前後(±)3天試驗窗期間發生(見圖2)。

受試者每日記錄日記以收集腸功能資料、疼痛分數及緩瀉劑之使用。救援藥物之使用應記錄於救援藥物卡上。在雙盲期之第一週，每日完成改良式SOWS於日記上。改良式SOWS亦於第3及4次門診時收集。

受試者於第8次門診返診以完成結束試驗程序。此次門診進行治療滿意度評估。其他門診將視受試者之福祉需求另行安排返診。

無法耐受試驗藥物之受試者將中止試驗。中心之試驗相關人員將安排受試者退出試驗，該受試者回門診以得到根據標準照護之適當治療。

若受試者在早期退出試驗(在第8次門診之前)，則在做出中止試驗之決定後應盡快進行結束試驗門診(第8次門診評估)。

篩選試驗族群：需要日夜連續型類鴉片療法(相當於60至80毫克/天之緩釋型羥基可待酮)之中度至重度慢性非惡性疼痛且亦有繼發於類鴉片治療之便秘的受試者。大約266名受試者被隨機分配至雙盲期。在隨機分組前期篩選適當數量之個體以達到此樣本數。

納入標準：被納入試驗中之受試者符合所有下列篩選標準：

- 年滿18歲之男性或女性個體。

- 停經不滿一年之女性個體必須在第一次試驗藥物投藥之前有陰性血清懷孕測試之記錄、非哺乳狀態、且願意在整個試驗期間使用適當且可靠之避孕措施。

- 需要日夜連續型類鴉片療法(相當於60至80毫克/天之羥基可待酮)之中度至重度慢性非惡性疼痛。

- 在試驗期間需要持續每日類鴉片劑治療且可能受益於WHO第三階段類鴉片療法之個體。

- 個體必須願意中斷目前之例行性類鴉片止痛劑。

- 個體必須報告由類鴉片造成或加劇之便秘。

- 個體必須願意中止目前的緩瀉劑療法。

- 個體必須遵守使用口服比沙可啶(bisacodyl)作為緩瀉劑救援藥物。救援不得在個體最近一次排便(BM)之72小時內進行。

- 服用日常纖維補充或增量劑之個體若能在整個試驗期間維持穩定劑量及配方，且依研究人員之意見認為該個體願意且能夠維持適當水分攝取者可參與試驗。

- 願意且能夠參與核心試驗之所有部分之個體，包括服用口服藥物、完成主觀評估、出席排定之門診計劃、完成電話聯繫、及遵守計劃書要求並提供書面受試者同意書。

- 使用被認為是穩定、被認為是維持個體之福祉所需、被預期能在該試驗之整個雙盲期維持穩定、及將繼續在研究人員之監測下的試驗前、非鴉片類止痛劑及所有其他併用藥物(包括該些用於治療鬱症之藥物)之個體符合參加資格。

排除標準：符合下列任一篩選標準之受試者被排除於試驗之外：

- 懷孕(陽性β-hCG測試)或哺乳之女性。

- 對羥基可待酮(oxycodone)、納絡酮(naloxone)或相關製品之任何過敏性病史。

- 對比沙可啶(bisacodyl)之任何禁忌症。

- 具有顯著胃腸(GI)道結構異常證據(例如腸阻塞、狹窄)或影響腸道運輸之任何疾病/狀況(例如腸塞、甲狀腺低能症)的個體。

- 具有癌相關性疼痛之個體。

- 酒精或藥物濫用個體及/或有類鴉片劑濫用之病史。

- 具有類風濕性關節炎(RA)之個體。

- 由研究人員根據醫學病史、臨床實驗室檢驗、ECG結果及理學檢查判定為具有臨床不穩定疾病證據之個體將被排除參與試驗。

- 在進入本試驗時有受損肝/腎功能證據之個體，肝/腎功能障礙定義為天門冬胺酸轉胺酶(AST；SGOT)、丙胺酸轉胺酶(ALT；SGPT)或鹼性磷酸酶之量>3倍正常上限；γ麩胺醯轉肽酶(GGT或GGTP)5倍正常上限值；總膽紅素量在參考範圍之外；及/或肌酸酐量在參考範圍之外或>2mg/dl，或在研究人員看來認為肝及/或腎受損之程度不應參與該試驗。

- 需要治療腸易激綜合症(IBS)之診斷的個體。

- 服用安眠藥或其他中樞神經系統(CNS)壓抑劑而由研究人員判斷使用類鴉片試驗藥物可能造成額外CNS抑制風險之個體。

- 接受類鴉片取代療法(例如美沙酮(methadone)或似普羅啡(buprenorphine))以治療鴉片成癮之個體。

- 在試驗進入(定義為篩選期之開始)之30天以內參與涉及新化學實體或實驗性藥物之臨床研究試驗之個體。

- 目前使用或在試驗進入(定義為篩選期之開始)之30天以內曾經使用納絡酮(naloxone)或拿淬松(naltrexone)之個體。

- 在篩選期開始之前的2個月內接受手術，或計畫在12週雙盲期之期間接受手術，因其可能影響胃腸道運動或疼痛。

進入雙盲期之標準：被包括於本試驗之雙盲期之個體係該些符合下列所有篩選標準者：

- 持續符合篩選納入/排除標準之受試者。

- 受試者之OxyPR劑量係介於60至80毫克/天。

- 受試者以0至10分評分他們的疼痛(在過去24小時之「平均疼痛」)為4，並在過去連續三天或過去七天中的四天每天使用少於或等於二劑之即釋型羥基可待酮(OxyIR)救援藥物。

- 受試者必須具有經證實之類鴉片相關便秘，其定義為在過去7天少於3次之無強迫完全自發排便 (CSBM-NS)。

- 受試者遵守緩瀉劑使用、使用開放標籤OxyPR及完成每日日記。

門診及程序計畫：圖2顯示本試驗之門診及程序計畫。

療效評估於每天日記及定期門診期間收集。

主要療效變數：受試者腸功能指數(BFI)評分為下列項目之算數平均數(於每次門診時評估)：1)排便輕鬆度(數字類比量表[NAS]；0=輕鬆/無困難，100=非常困難)；2)不完全腸排空之感覺(NAS；0=完全沒有，100=非常強烈)；3)個人對便秘之判斷(NAS；0=完全沒有，100=非常強烈)。每個問題都是針對該受試者過去7天之評估。

次要療效變數：疼痛強度量表-在過去24小時之平均疼痛，在每次雙盲試驗門診時評估(0-10分量表；0=無疼痛，10=強烈疼痛)。

治療藥物：試驗藥物包括任何在本試驗中評估之藥物，包括參考藥物及安慰劑但不包括救援藥物。試驗藥物及救援藥物之投予可視管理濫用或轉用風險之需要，在試驗期間由各中心之計畫主持人與贊助者先討論後調整，或由所有中心之贊助者調整。受試者在家中服用下次規則藥物劑量時服用第一劑試驗藥物。

在試驗中投予之治療係於下說明。

隨機分組前導入期：隨機分組前之導入期係經設計以將試驗前類鴉片療法轉換成開放標籤之OxyPR並漸增至有效止痛劑劑量(60至80毫克OxyPR/天)，將試驗前緩瀉劑治療轉換成試驗緩瀉劑以作為便秘之試驗例行用藥，及識別在雙盲試驗期間將被使用之試驗藥物劑量。

開放標籤OxyPR之最初劑量係藉由將受試者之先前類鴉片劑的每天總劑量轉換成羥基可待酮PR之當量計算。羥基可待酮之每天總相等劑量被除以2，並四捨五入至最近的10毫克以決定該q12h劑量。受試者應每12小時服用一次開放標籤之OxyPR。只有70毫克/天劑量組允許不對稱投藥，只要羥基可待酮每天最大劑量不超過80毫克。

允許受試者服用OxyIR作為救援，可以每4小時服用一次。若受試者持續服用超過二次OxyIR救援劑量/天以緩解爆發痛，則該緩釋型羥基可待酮劑量被向上調整。每天80毫克OxyPR之受試者若在導入期間連續3天需要超過2次OxyIR救援劑量者將中止試驗。

隨機分組前導入期如圖3A所示。

在第2次門診時，受試者將被分發到2週量之藥物。若受試者需要調整至OxyPR之不同劑量，該受試者返回中心進行非排定之門診。此外，藥物補充門診可排定於第2次門診之後2週。在此次門診有需要之受試者將被分發額外2週之藥物。

雙盲期：受試者以和導入期結束時所接受之相同劑量(毫克羥基可待酮PR/天)開始雙盲期。轉換成隨機分配之雙盲試驗藥物係於雙盲期之第一週的4天之內完成。雙盲試驗藥物之第一劑係第3次門診之晚間劑量。受試者接受長達12週之雙盲試驗藥物。

允許受試者服用即釋型羥基可待酮(OxyIR)作為救援，可以每4小時服用一次。若受試者持續服用超過二次OxyIR救援劑量/天以緩解爆發痛，該緩釋型羥基可待酮劑量必須被向上調整。若需要超過80毫克OxyPR/天之劑量，允許在雙盲試驗期間向上調整至120毫克/天OxyPR。

該測試治療、劑量及投予模式係如圖3B所示。該參考治療、劑量及投予模式係如圖3C所示。

受試者動向：在總共379名經篩選進入試驗之個體中，32名個體篩選失敗，347名個體參加試驗，331名個體進入安全性導入期及278名個體被隨機分組至該試驗之雙盲期。135名受試者被隨機分配以接受OxyPR及130名受試者被隨機分配以接受OXN PR。圖4摘列265名被隨機分配至不同治療組之受試者動向。

圖4顯示所有隨機分組之受試者。

總共222名受試者完成試驗。整體來說，退出率低且二個治療組類似(OxyPR組15.6%，OXN PR組16.9%)。OxyPR治療組之早期退出的主要原因是受試者決定(7.4%)，OXN PR組則因投藥原因退出(6.2%)。因為不良事件及投藥原因之退出率在OXN PR組稍高於OxyPR治療組，然而在OxyPR組中有稍微較高之因受試者決定之退出率。

圖5顯示試驗I中之個體動向。

三名PD病患之結果：如上所述，BFI及疼痛強度(PI)係於門診1至8之每次門診中測定。一名PD病患(受試者“A”)接受OXN治療，然而其他兩名PD病患(受試者“B”及“C”)接受OXY治療。受試者B及C中之斜體數值表示該BFI及PI並未被測定，但仍可適用前次門診之數值。

BFI得分：下列項目之算術平均數：

1)排便輕鬆度(數字類比量表[NAS]；0=輕鬆/無困難，100=非常困難)；2)不完全腸排空之感覺(NAS；0=完全沒有，100=非常強烈)；3)個人對便秘之判斷(NAS；0=完全沒有，100=非常強烈)。

疼痛得分：10分序位尺度之平均疼痛，0=無疼痛，10=能想像之最大疼痛。

實施例2：改善PD病患之便秘及疼痛：試驗II

在疼痛方面之目的：為了證實OXN自雙盲期之試驗藥物的初次劑量開始至多重(即復發性)疼痛事件(不當止痛)相較於安慰劑之優異性。疼痛事件係指連續2天無法接受之疼痛控制。每次疼痛事件係2個不連續天，例如在4天中最多有2次疼痛事件。

在腸功能方面之目的：為了測定在OXN治療(羥基可待酮+納洛酮)期間相較於OXY(羥基可待酮)及安慰劑治療期間之便秘程度，根據病患之腸功能指數(排便困難、感覺不完全腸排空、便秘自我評估)。

二名受巴金森氏症所苦之病患係參與本試驗之受試者。

整體試驗設計及計劃：此係一多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑及活性劑對照、雙啞、平行組別之試驗，試驗對象為經類鴉片止痛劑適當控制之下背痛(LBP)男性及女性。維持止痛設計係為了證實OXN自試驗藥物的初次劑量開始至多重(即復發性)疼痛事件(不當止痛)相較於安慰劑之優異性。464名個體以1：1：1之比例被隨機分配至三個治療組之一，463名個體在12週之雙盲期接受OXN、OXY或安慰劑之治療。

二名受巴金森氏症所苦之病患參與此試驗，其中一名在OxyPR組，另一名PD病患在OXN PR組。

此試驗係由三期組成：隨機分組前期、雙盲期及延展期(核心試驗係隨機分組前期和雙盲期)。該隨機分組前期包含二時段：篩選期及導入期。篩選期涉及前瞻性評估和類鴉片藥物減量，此期是用來評估受試者參與導入期之資格。導入期係經設計以調整OxyIR劑量至止痛效應、評估受試者參與雙盲期之資格，並找出將用於隨機分組後之試驗藥物的相當劑量。該雙盲期係經設計以評估OXN相較於安慰劑作為中度至重度慢性非惡性疼痛治療之安全性及療效。該些完成雙盲期之受試者可進行延展期以評估使用OXN另外12個月之長期安全性。

圖6顯示對應之試驗設計。

隨機分組前期：該隨機分組前期最長達28天。該包含篩選期及導入期之隨機分組前期係經設計以(a)評估納入/排除標準，(b)證實類鴉片劑係治療該受試者之中度至重度LBP所需，(c)測定即釋型羥基可待酮是否能讓受試者達成適當止痛並且耐受良好，及(d)識別在雙盲試驗期間將被使用之試驗藥物劑量。

篩選期：該篩選期最長達14天。為了符合參加篩選期之資格，個體必須年滿18歲，具有需要日夜連續型類鴉片治療之中度至重度慢性下背痛之病歷記錄，該LBP在至少過去2週必須由類鴉片止痛劑適當處理。

前瞻性評估：該前瞻性評估最長達7天，涉及簽署如上列之受試者同意書，招募受試者參加試驗，並評估參與試驗之資格。在第1次門診可加以確認納入/排除之子標準。符合所有篩選期納入/排除標準(包括所有臨床實驗室檢驗要求)之受試者開始第2次門診之類鴉片減量。

類鴉片減量：該類鴉片減量期最長達7天，涉及向下調整該受試者之類鴉片藥物直到該受試者顯示需要持續性類鴉片治療，並評估參加導入期之資格。向下調整係根據美國疼痛協會類鴉片減量算法實施。開放標籤之OxyIR的開立劑量為1/4總每日類鴉片藥物相當劑量q4-6h需要時使用(PRN)。主持人指示受試者只有在他們的疼痛強度量表評分(「現在疼痛」)5時才能服用一劑OxyIR。

在第2次門診後，受試者每日須完成日記以記錄救援藥物(OxyIR)使用、疼痛評分及評估戒斷症狀。在SOWS上記錄之戒斷症狀並不會被記錄為不良事件，除非它們嚴重到被受試者自發性報告。中心之試驗相關人員每2天用電話和受試者聯繫。試驗人員會詢問受試者之疼痛及OxyIR使用情形。主持人提供受試者關於任何類鴉片藥物投藥改變之指示。

受試者被要求於第2次門診後7天/在類鴉片減量程序結束，或在研究人員初步決定該受試者可能適合進入導入期後盡快返回試驗中心。

為了繼續參加試驗及進入導入期，受試者必須1)在開始類鴉片藥物減量後7天內連續2天報告不可接受之疼痛控制。不可接受之疼痛控制之日被定義為：疼痛強度量表(「過去24小時平均疼痛」)得分5或疼痛強度量表(「現在疼痛」)得分5，伴隨一天之內服用救援藥物2次。2)沒有出現類鴉片戒斷症狀，定義為改良式主觀鴉片戒斷量表(SOWS)評分>24或比篩選期之前瞻評估時(即基準期)之改良式SOWS評分增加>15分。

在類鴉片減量之前六天內未顯示需要類鴉片治療，或不符合其他納入/排除標準之受試者不繼續試驗，並在與計畫主持人諮商後恢復他們試驗前之疼痛治療。填寫不參加導入期之受試者的個案報告表(CRF)之提早退出頁。

導入期：導入期為14天。在導入期期間，受試者之LBP係以調整至止痛效果劑量之OxyIR治療。研究人員根據受試者之有效類鴉片藥物劑量轉換成適當劑量之OxyIR。OxyIR係經q4-6h PRN投予，並根據計畫主持人之判斷調整劑量。

在第3次門診後，受試者每日須完成日記以記錄OxyIR之使用、疼痛評分及腸功能。中心之試驗相關人員每2天用電話和受試者聯繫。試驗人員會詢問受試者之疼痛及OxyIR使用情形。主持人提供合格受試者關於任何OxyIR投藥改變之指示。

為了繼續參加試驗及被隨機分組，受試者必須1)在導入期耐受OxyIR治療；2)在過去7天導入期報告平均疼痛強度量表(「過去24小時平均疼痛」；(0-10))的得分之平均值<4.5，使用15至45毫克/天OxyIR；3)日記記錄適當及易讀。

在第4次門診時，中心試驗人員評估隨機分組之資格，接著隨機分配適當受試者至雙盲期。隨機分組係依國家分區進行，並以互動語音系統(IVRS)集中資訊。

受試者之LBP無法以OxyIR達到滿意之疼痛緩解或不符合其他納入/排除標準之受試者不會被隨機分配進入試驗，並在與計畫主持人諮商後恢復他們試驗前之爆發痛治療。

雙盲期：雙盲期維持12週。在雙盲期期間，受試者之LBP係以雙盲試驗藥物治療(即OXN、OXY或安慰劑)。受試者係以1：1：1之比例被隨機分配至OXN、OXY或安慰劑組。計畫主持人提供關於服用試驗藥物及緩瀉劑之說明予受試者。受試者從在導入期建立之OxyIR有效劑量被轉換成相當劑量之雙盲試驗藥物。試驗藥物係以固定及對稱劑量每12小時投予一次。開放標籤OxyIR被提供作為輔助治療(即救援藥物)。OxyIR被開立為1/4總每日試驗藥物劑量之劑量q4-6h PRN。主持人指示受試者只有在他們的疼痛強度量表評分(「現在疼痛」)5時才能服用一劑OxyIR。受試者在隨機分組後的前3天停用緩瀉劑。在隨機分組第3天之後，受試者可服用由主持人斟酌開立之緩瀉劑。

在第4次門診後，受試者每日須完成日記以記錄救援藥物(OxyIR)之使用、疼痛評分及腸功能。受試者係經告知將以電話聯繫試驗中心以報告任何不良事件。

受試者接受大約12週之雙盲試驗藥物。試驗門診發生於第2、4、8及12週。

無法耐受試驗藥物或發生禁忌繼續類鴉片治療之徵候或症狀的受試者將自該試驗退出。中心之試驗相關人員將安排受試者退出試驗，該受試者回門診以得到根據標準照護之適當治療。

提前中止參加試驗之受試者將由計劃主持人詢問他們退出試驗之主要原因，並將之記錄於CRF中。中心之試驗人員將在最後一劑試驗藥物之後追蹤受試者7天以收集非嚴重性不良事件，追蹤30天以收集嚴重不良事件及獲得非嚴重性不良事件之後果資訊，嚴重不良事件追蹤至該事件緩解或該事件或後遺症穩定。

停止服用試驗藥物之受試者不論是完成或退出雙盲期之後，中心之試驗人員在他們停止試驗藥物用藥之後8天與該些受試者電話聯繫。試驗人員詢問受試者關於他們的症狀及目前的止痛治療。所有回應皆記錄於CRF中。

篩選試驗族群：具有中度至重度慢性LBP之個體被當作非惡性疼痛之模型。464名受試者被隨機分配至雙盲期。於隨機分組前期篩選676名個體以達到此樣本數。

納入標準：受試者必須符合下列所有標準才能被納入本試驗：

- 年滿18歲之男性及女性(停經不滿一年之女性必須在第一次試驗藥物投藥之前72小時內有陰性血清或尿液懷孕測試之記錄、非哺乳狀態、且願意在整個試驗期間使用適當且可靠之避孕措施)。

- 需要日夜連續型類鴉片療法之中度至重度慢性下背痛之病歷記錄。

- 非惡性下背痛在至少過去2週經類鴉片止痛劑適當處理。

- 在試驗期間需要持續每日類鴉片止痛劑治療且可能受益於慢性類鴉片療法之個體。

- 願意且能夠參與本試驗之所有部分之個體，包括服用口服藥物、完成主觀評估、出席排定之門診計劃、完成電話聯繫、及遵守計劃書要求並提供書面受試者同意書。

排除標準：符合下列任一標準之個體將被排除於本試驗之外：

- 目前服用相當於<10毫克或>40毫克/天之羥基可待酮之個體。

- 經診斷罹患癌之個體，不包括基底細胞癌。

- 嚴重之酒精或藥物濫用可能使個體暴露於危險之下。

- 由醫學病史、臨床實驗室檢驗、心電圖(ECG)結果及理學檢查發現有臨床顯著之心血管、腎、肝、胃腸(麻痺性腸塞)、或精神疾病之證據，其在暴露於試驗藥物時可能使該個體處於危險或可能混淆試驗結果之分析及/或解讀。

- 異常之天門冬胺酸轉胺酶(AST；SGOT)、丙胺酸轉胺酶(ALT；SGPT)、或鹼性磷酸酶之量(>3倍正常上限)，或異常之總膽紅素及/或肌酸酐之量(在參考範圍之外)。

- 在篩選期開始之前的2個月內接受手術，計畫在12週雙盲期之期間接受手術，或任何其他可能在試驗期間影響疼痛或阻礙試驗完成之藥物或非藥物介入治療(不包括化學治療)。

- 在篩選期開始之前30天使用納絡酮(naloxone)或實驗性藥物之個體。

- 動過2次或更多次下背手術之個體。

導入期之進入標準：這些標準在類鴉片減量期結束時評估。受試者必須符合下列標準才能進入導入期：

-在開始類鴉片藥物減量後7天內連續2天報告不可接受之疼痛控制。不可接受之疼痛控制之日被定義為：1)疼痛強度量表(「過去24小時平均疼痛」)得分5，或2)疼痛強度量表(「現在疼痛」)得分5，伴隨一天之內服用救援藥物2次。

-沒有出現類鴉片戒斷症狀，定義為改良式主觀鴉片戒斷量表(SOWS)評分>24或比篩選期之前瞻評估時(即基準期)之改良式SOWS評分增加>15分。

隨機分組標準：這些標準係於導入期結束時評估。受試者必須符合下列標準才能被隨機分組：

- 在導入期期間能耐受OxyIR治療之受試者。

- 在使用15至45毫克/天OxyIR之導入期的最後7天，報告平均疼痛強度量表得分(「過去24小時平均疼痛」；(0-10))之平均值<4.5之受試者。

- 日記記錄適當及易讀之受試者。

門診及程序計畫：圖7顯示本核心試驗之門診及程序/CRF模組之計畫。

療效評估：

疼痛：主要療效變數係在雙盲期期間從初次劑量之試驗藥物至復發疼痛事件之時間。疼痛事件係指連續2天無法接受之疼痛控制。每次疼痛事件係2個不連續天，例如在4天中最多有2次疼痛事件。不可接受之疼痛控制之日被定義為：1)疼痛強度量表(「過去24小時平均疼痛」)得分5，或2)疼痛強度量表(「現在疼痛」)得分5，伴隨一天之內使用救援藥物2次。

或受試者可能因下列原因造成疼痛事件：3)因為缺乏治療效果而退出試驗。

疼痛事件標準係由下列變數組成：

˙疼痛強度量表：疼痛強度量表以10分序位尺度評估受試者之疼痛(0=無疼痛，10=能想像之最大疼痛)。受試者在每天晚上回溯性地評估他們過去24小時之平均疼痛(「過去24小時平均疼痛」)，並在立即要服用救援藥物之時評估他們的疼痛(「現在疼痛」)。受試者在紙本日記上記錄他們的疼痛。

˙救援藥物服用(劑量，時間)。受試者在紙本日記上記錄他們的服藥資訊。

˙自雙盲期退出試驗之原因。計劃主持人訪談受試者以決定該名受試者退出試驗之單一主要原因。計劃主持人在CRF中記錄適當之退出類別(例如「缺乏治療效果」)，在適用情形時提交AE CRF或嚴重不良事件(SAE)資料表。

疼痛強度量表：疼痛強度量表以10分序位尺度評估受試者之疼痛(0=無疼痛，10=能想像之最大疼痛)。受試者在每天晚上回溯性地評估他們過去24小時之平均疼痛(「過去24小時平均疼痛」)。受試者在紙本日記上記錄他們的疼痛。

受試者BFI評分為下列項目之算數平均數(於每次門診時評估)：

1)排便之困難度(過去7天)(0至10；0=輕鬆/無困難，10=非常困難)；2)不完全腸排空之感覺(過去7天)(0至10；0=完全沒有，10=非常強烈)；3)判斷便秘(過去7天)(0至10；0=完全沒有，10=非常強烈)。

投予之治療：OxyIR於開放標籤治療期-類鴉片減量、導入期、雙盲期及延展期之使用(見圖8A)

在篩選期之類鴉片減量期間，受試者可接受OxyIR q4-6h PRN作為救援藥物，其劑量為他們的總每日類鴉片藥物劑量之1/4。受試者係經指示只有在他們的疼痛強度量表評分(「現在疼痛」)5時才能服用一劑OxyIR。

在篩選期之類鴉片減量期間顯示需要持續類鴉片治療時，受試者進入導入期以停止他們的類鴉片藥物(若還未停止)且轉換成適當劑量之OxyIR。在導入期期間，該OxyIR劑量係經調整以達到效果。該OxyIR之目標劑量係20或40毫克/天。在雙盲期開始時，所有經隨機分組之受試者從OxyIR被轉換成相當劑量之試驗藥物。在雙盲期期間，所有受試者可接受OxyIR q4-6h PRN作為救援藥物，其劑量為總每日試驗藥物劑量之1/4。受試者係經指示只有在他們的疼痛強度量表評分5時才能服用一劑OxyIR。OxyIR亦在延展期之頭7天提供給受試者。

雙盲治療-雙盲期(圖8B)

在雙盲期期間，受試者經隨機分組至接受加盲OXN之OXN治療組及相符之OXY安慰劑組。投藥係固定及對稱地以相當於在導入期期間所識別之有效OxyIR劑量投予。

開放標籤治療-延展期(圖8C)

在延展期期間，完成雙盲期並經選擇以進入延展期之受試者接受開放標籤之OXN。進入延展期之受試者被轉換成20/10毫克/天之羥基可待酮/納洛酮。劑量調整可由計劃主持人斟酌進行。

參考治療：雙盲治療-雙盲期(圖8D)

在雙盲期期間，受試者經隨機分組至接受加盲OXY之OXY治療組及相符之OXN安慰劑組。投藥係固定及對稱地以相當於在導入期期間所識別之有效OxyIR劑量投予。

在雙盲期期間，受試者經隨機分組至接受加盲OXY安慰劑之安慰劑組及OXN安慰劑。投藥係固定及對稱地以相當於在導入期期間所識別之有效OxyIR劑量投予。

受試者於晚上在家服用第一劑雙盲試驗藥物。

投予方法：該加盲試驗藥物(即OXN、OXY、或安慰劑)係經口投予每12小時一次。開放標籤之救援藥物(即OxyIR)係經口投予每4至6小時一次。受試者係經指示只有在他們的疼痛強度量表「現在疼痛」評分至少5分時才能服用一劑救援藥物。

加盲：該試驗藥物(OXN、OXY、安慰劑)係以雙盲、雙啞之方式包裝，使該活性錠劑無法與相符之安慰劑錠劑區別。

在雙盲期期間，受試者及所有與進行及解讀該試驗相關之人員(包括計畫主持人、試驗中心人員、贊助者職員、及CRO職員)皆被加盲於藥物編碼。隨機分組之資料以嚴格機密方式保存，由贊助者保密提交，並僅能由按照贊助者標準作業程序(SOP)之授權人士於解盲時得知。

受試者動向：試驗中心招募751位受試者進入試驗。676名受試者進入類鴉片減量期。其中有73名受試者在類鴉片減量期期間退出試驗。在類鴉片減量期退出試驗之主要原因係經歷不良事件(24位受試者，3.6%)。139名受試者在導入(劑量調整)期退出試驗。在導入期退出試驗之主要原因係缺乏治療效果(68位受試者，11.3%)。464名受試者被隨機分配進入試驗。表5摘列463名經隨機分配至雙盲期治療的各治療組之受試者動向(排除1名受試者，他的資料自完整分析中去除因為他在隨機分組後未接受試驗藥物)。

圖9顯示在雙盲安全性族群中之受試者動向。

不良事件係提前中止之主要原因(5.4%)。接受安慰劑之受試者退出之整體百分比(15.8%)係高於接受羥基可待酮之受試者(11.9%)或接受羥基可待酮/納洛酮之受試者(11.7%)。

圖10顯示試驗II中之受試者動向。

二名PD病患之結果：BFI及疼痛強度評分係於上述之門診時測定。一名PD病患(受試者“D”)接受OXN治療，然而另一名PD病患(受試者“E”)接受OXY治療。

BFI得分：下列項目之算術平均數：

1)排便輕鬆度(數字類比量表[NAS]；0=輕鬆/無困難，100=非常困難)；2)不完全腸排空之感覺(NAS；0=完全沒有，100=非常強烈)；3)個人對便秘之判斷(NAS；0=完全沒有，100=非常強烈)。每個問題都是針對該受試者過去7天之評估。

實施例1及2之資料分析：

BFI之摘要：自接受OXN之PD病患組(n=2；受試者A及D)收集之資料和自接受OXY之PD病患組(n=3；受試者B、C及E)收集之資料可以平均值顯示如下：

很明顯地，OXN之治療相較於僅OXY之治療導致增加之腸功能。

疼痛之摘要：自接受OXN之PD病患組(n=2；受試者A及D)收集之資料和自接受OXY之PD病患組(n=2；受試者C及E)收集之資料可以平均值顯示如下[病患B被排除因為在門診5至8時缺乏疼痛強度評分]：

因此，OXN之治療導致和僅OXY之治療同樣有效之疼痛治療。

實施例3：改善PD病患之疼痛及LID

下列資料係根據病例試驗之資料，其中PD病患以OXN PR固定治療(羥基可待酮+納洛酮於緩釋劑型)。

下表列出年齡、性別、PD時間、適應症及投藥劑型中羥基可待酮之量(毫克)。納洛酮係以0.5倍羥基可待酮之量存在於各劑型中。另外，該表提供OXN PR對疼痛及LID之效果及不良事件之資訊。

上表使用下列縮寫：F：女性/M：男性；LID：左旋多巴(L-Dopa)誘發之運動困難；LBP：下背痛；Yx表示在24小時期間內投予OXN劑型Y次(2x15mg=在24小時內投予15mg OXN 2次)

+ 表示改善/++ 表示強烈改善該狀況；+/- 表示該狀況無改變；/- 表示該狀況惡化。

病患1之詳細病例報告記錄如下：- 病患：69歲女性病患，罹患PD時間16年，有藥效波動及運動困難及右腳在關節炎及骨折後出現嚴重疼痛；無認知下降；類風濕性關節炎以甲胺喋呤(methotrexate)治療數年；- 狀況：嚴重運動症狀，侯-葉分期第4期，運動困難。UPDRS III(運動部分)：進入試驗時19分，運動症狀評分無改變(19)，但以OXN 10mg治療後白天出現棘手之運動困難減少及運動減退改善。無OXN引起之不良反應，無便秘報告，但持續使用Macrogol(13mg)。

實施例4：評估OXN PR於巴金森氏症(PD)病患之療效的臨床試驗計劃書：OXN PR用於嚴重PD相關性疼痛之隨機安慰劑對照試驗

目的：為了證實OXN PR相較於安慰劑在PD相關性慢性嚴重疼痛之受試者的止痛療效方面之優越性，以門診訪視前7天所收集之平均24小時疼痛評分評估；為了證實受試者之狀況相對於基準期之改善，以臨床整體印象-改善量表(CGI-I)及分開之病患印象-改善量表(PGI-I)測量；為了評估OXN PR對PD之運動症狀之影響；為了評估OXN PR對非運動症狀之影響；為了評估OXN PR對運動困難之影響；為了評估OXN PR對睡眠之影響；為了評估OXN PR對生活品質之影響；為了評估OXN之耐受性；為了評估服用救援藥物之頻率。

試驗設計：多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照、平行組別試驗，於男性及女性受試者評估OXN PR控制PD相關性慢性嚴重疼痛之療效及耐受性。試驗計劃之簡介可見圖11。

篩選期：受試者將進行為期7天(最少)至14天之篩選期。

隨機分組：簽署受試者同意書並符合治療資格之受試者將被隨機分組以接受OXN PR或相符安慰劑。

雙盲期：受試者在第一週將被電話訪視追蹤，並在第1、2(+/- 3天)、4、8、12及16週(+/- 5天)出席門診訪視。所有受試者將從OXN5/2.5mg PR一天二次(OXN 10/5mg PR總每日劑量)開始，並可能經調整至最大每日劑量OXN20/10一天二次(OXN40/20mg PR總每日劑量)或相符安慰劑。

開放標籤期：完成雙盲期或提早退出但至少經8週試驗治療之受試者可進入最長4週之開放標籤期。

安全性追蹤期：受試者在接受最後一劑試驗治療之後將被追蹤7至10天之安全性。注意：在試驗參與結束時(第10或14次訪視)，受試者可能被開立OXN PR。

救援藥物：在雙盲期之救援藥物將為左多巴(levodopa)與鹽酸羥苄絲肼(benserazide)之組合。在開放標籤期之救援藥物將為即釋型羥基可待酮(OxyIR)。

選擇試驗族群：受試者將具有自發性PD並受嚴重PD相關性疼痛所苦。大約210名受試者將被隨機分配至雙盲期以達到在第16週有172名受試者進行主要療效變數之評估。適當人數之受試者(大約250人)將經篩選以達此樣本數。

納入標準：1：年滿25歲之男性及女性(雙盲期救援藥物未經核准用於25歲以下人士)；2：能提供書面受試者同意書；3：由專家根據英國巴金森氏症協會腦庫臨床診斷標準(1992)診斷出巴金森氏症之原發性診斷；4：巴金森氏症第II至IV期(侯-葉(Hoehn & Yahr)分期系統)；5：被分類至喬赫里(Chaudhuri)及沙皮拉(Schapira)(2009)疼痛分類系統之至少一個子系統之嚴重疼痛；6：前7天之平均疼痛得分6分或6分以上(在11分之NRS中)，利用隨機分組之前7天的平均24小時疼痛日記評分(於第2次訪視評估)；7：停經不滿一年之女性受試者必須在第一次試驗藥物投藥之前有陰性血清或尿液懷孕測試之記錄、非哺乳狀態、且願意在整個試驗期間使用適當且高度有效之避孕措施；8：根據計劃主持人之判斷，在試驗期間可能受益於WHO第三階段類鴉片療法之受試者；9：最近六個月必須不曾接受例行性含類鴉片藥物之受試者(即處方藥物或不止偶而自行服用咳嗽、感冒等之用藥)；10：在隨機分組前接受穩定PD治療至少4週，預計在整個雙盲期該PD治療之劑量將維持一致；11：計劃主持人判斷該受試者不具有可能阻礙他們完成試驗問卷之能力或無法接受這些指示的視力或聽力障礙；12：所使用之併用藥物(包括止痛輔助劑)預期將在試驗之整個雙盲期維持穩定；13：受試者願意且能夠參與本試驗之所有部分且遵照試驗藥物之使用。

開放標籤延展期納入標準：受試者仍需符合雙盲期之一般納入標準；受試者不需符合納入標準第5、6、9及12項；受試者必須完成雙盲期或提早退出但應已接受至少8週之試驗藥物治療。

排除標準：由MMSE評估之認知障礙得分24或更低；精神病病史(幻覺、妄想等)；藥物或酒精濫用病史或目前強迫性上癮使用藥物或酒精；繼發於藥物治療不良反應之類巴金森氏症疾病，例如因暴露於除盡多巴胺(利血平(reserpine)、丁苯喹嗪(tetrabenazine))或阻斷多巴胺受體(神經鬆弛劑、止吐劑)之藥物；巴金森氏附加症候群，例如進行性核上性痲痺(PSP)及多發性系統退化症(MSA)；懷孕或哺乳女性；根據SmPC/IB有任何其他使用類鴉片試驗藥物之禁忌症；根據SmPC有任何其他使用試驗雙盲期救援藥物之禁忌症；由醫學病史、臨床實驗室檢驗、ECG結果及理學檢查發現受試者具有下列任一者(其在暴露於試驗藥物時可能使該受試者處於危險)：黏液性水腫/未經治療之甲狀腺低能/愛迪森(Addison)氏病/顱內壓增加/未經控制之發作或痙攣性疾病/臨床顯著之心血管、腎、肝、胃腸(麻痺性腸塞)或精神疾病之證據(有經控制之共病的受試者可在醫學監督(Medical Monitor)同意下被納入試驗)。

禁忌治療：腦深層電刺激治療；使用安眠藥或其他中樞神經系統(CNS)抑制劑之受試者，計劃主持人認為可能對於類鴉片試驗藥物造成額外CNS抑制之風險；受試者目前服用或在篩選訪視前約30天曾經服用納絡酮(naloxone)或拿淬松(naltrexone；受試者已在試驗進入(定義為篩選期開始)之30天內接受研究性醫藥製品；目前使用任何除了本試驗提供之試驗藥物以外的類鴉片劑；受試者在篩選期第1次訪視有陽性尿液藥物檢驗，這表示有未報告之非法藥物使用或未報告之非治療該受試者之醫學狀況所需之併用藥物使用。

測試治療、劑量及投予模式：下列劑量將根據SmPC允許使用一天二次：緩釋型羥基可待酮/納絡酮(OXN PR)之錠劑劑型；單位強度：OXN5/2.5mg PR/OXN10/5mg PR/OXN15/7.5mg PR/OXN20/10mg PR；投藥頻率：q12h；口服投予。所有受試者在開放標籤期之前將被治療最長達16週(+/- 5天)。受試者將以OXN5/2.5mg PR或相符安慰劑一天二次之劑量開始雙盲期。允許調整劑量至最高每日劑量OXN40/20mg PR(例如OXN20/10mg PR一天二次)。

參考治療、劑量及投予模式：本試驗將使用OXN PR之相符安慰劑；投藥頻率：q12h；口服投予。

併用藥物包括救援：PD：理想上受試者應在整個試驗期間維持穩定之PD藥物劑量。任何PD治療之必要改變必須隨同任何疾病症狀之改變加以記錄。緩瀉劑藥物：在試驗開始前使用緩瀉劑之受試者理想上應按試驗前投藥配方繼續使用。任何劑量變化必須加以記錄。雙盲期之救援藥物：左多巴與羥苄絲肼HCl之組合的錠劑劑型；單位強度：100/25mg(最多每天3錠)；投藥頻率：PRN；口服投予。開放標籤期之救援藥物：即釋型羥基可待酮(OxyRI)之膠囊劑型；單位強度：5mg(每日最高：30mg)；投藥頻率：PRN；口服投予。

治療計畫：在篩選期，受試者將依照圖12(表1)進行檢驗及程序並完成訪談及問卷。在隨機分組期，受試者將依照圖13(表2)進行檢驗及程序並完成訪談及問卷。一旦所有納入及排除標準經確認後即將完成隨機分組。符合進入本試驗雙盲期之資格的受試者將以1：1之比例被隨機分配至OXN PR或OXN PR相符安慰劑。將聯繫IRT以更新受試者資訊，並由IRT分配藥物包以供發放。在雙盲期開始時，受試者將以OXN5/2.5mg PR或相符安慰劑一天二次開始。將發放受試者日記以供記錄所有救援藥物使用及記錄平均24小時疼痛評分。在雙盲期及開放標籤期(第10次訪視)，受試者將依照圖13(表2)進行檢驗及程序並完成訪談及問卷。安全性追蹤期(第15次訪視)將在最後一劑試驗藥物之後7天(+3)採電訪或門診訪視形式進行。該次訪視之目的係評估安全性，包括追蹤任何持續性AE(AE FU)及記錄任何可能發生之新AE，及檢查併用藥物之任何改變。任何提前退出本試驗之受試者亦應完成此次訪視。

療效評估：主要比較OXN PR與安慰劑之主要終點：在試驗門診訪視(第16週)前7天收集之平均24小時疼痛評分。下列主要比較OXN PR與安慰劑之關鍵次要終點將以階層式測試策略測試：在雙盲期之各次門診訪視前7天收集之平均24小時疼痛評分；CGI-I：CGI-I量表有反應(反應之定義為「改善許多」或「改善非常多」)之百分比(由計劃主持人決定)。其他探索性終點：PGI-I量表有反應(反應之定義為「改善許多」或「改善非常多」)之百分比(由受試者決定)；巴金森氏症非運動症狀評估量表之總分及類別分數自基準期至雙盲期結束(第16週)之變化；整合性巴金森氏症評分量表(UPDRS)第III/IV部分運動檢查之總分自基準期至雙盲期結束(第16週)之變化；符合療效減退標準之受試者百分比自基準期之變化(定義為出現WOQ-9中之至少一種症狀，但該症狀在下一劑抗巴金森氏症藥物投予之後改善)；CISI-PD之總分自基準期至雙盲期結束(第16週)之變化；在雙盲期期間使用救援藥物之頻率；PDSS-2之總分自基準期至雙盲期結束(第16週)之變化；PDQ-8之總分自基準期至雙盲期結束(第16週)之變化；EQ-5D指數分數自基準期至雙盲期結束(第16週)之變化；HADS之焦慮類別分數自基準期至雙盲期結束(第16週)之變化；HADS之鬱症類別分數自基準期至雙盲期結束之變化。

本發明之其他較佳之實施態樣關於：

1.一種用於治療巴金森(Parkinson)氏症及/或彼之至少一種症狀之醫藥劑型，其包含類鴉片激動劑與類鴉片拮抗劑。

2.如1之劑型，其中該類鴉片激動劑係選自嗎啡、羥基可待酮(oxycodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、二氫羥戊甲嗎啡(dihydroetorphine)、羥戊甲嗎啡(etorphine)、環丁甲羥氫嗎啡(nalbuphine)、丙氧吩(propoxyphene)、二烟醯嗎啡(nicomorphine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二乙醯嗎啡(diamorphine)、鴉片全鹼(papaveretum)、可待因(codeine)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、苯基哌啶(phenylpiperidine)、美沙酮(methadone)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、似普羅啡(buprenorphine)、鎮痛新(pentazocine)、痛立定(tilidine)、特拉嗎竇(tramadol)、他噴他多(tapentadol)、二氫可待因酮(hydrocodone)或彼等之醫藥上可接受之鹽類，且其中該類鴉片拮抗劑係選自拿淬松(naltrexone)、納絡酮(naloxone)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、環丁甲羥氫嗎啡(nalbuphine)、納洛肼(naloxonazine)、甲基拿淬松(methylnaltrexone)、酮基環唑新(ketylcyclazocine)、正賓納托啡明(norbinaltorphimine)、那曲吲哚(naltrindole)或彼等之醫藥上可接受之鹽類。

3.如2之劑型，其中該類鴉片激動劑係羥基可待酮(oxycodone)或彼之醫藥上可接受之鹽且該類鴉片拮抗劑係納絡酮(naloxone)或彼之醫藥上可接受之鹽。

4.如3之劑型，其中該劑型包含劑量相當於1毫克至160毫克之鹽酸羥基可待酮之羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽，及劑量相當於0.5毫克至80毫克之鹽酸納絡酮之納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。

5.如3或4之劑型，其中該劑型包含重量比為2：1之羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽及納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。

6.如2之劑型，其中該類鴉片激動劑係氫嗎啡酮(hydromorphone)或彼之醫藥上可接受之鹽且該類鴉片拮抗劑係納絡酮(naloxone)或彼之醫藥上可接受之鹽。

7.如6之劑型，其中該劑型包含劑量相當於1毫克至64毫克之鹽酸氫嗎啡酮之氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，及劑量相當於0.5毫克至256毫克之鹽酸納絡酮之納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。

8.如6或7之劑型，其中該劑型包含重量比為2：1、1：1、1：2或1：3之氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽及納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。

9.如1至8中任一項之劑型，其中該劑型係緩釋劑型。

10.如9之劑型，其中該劑型包含緩釋基材。

11.如10之劑型，其中該基材包含脂肪醇及疏水性聚合物，較佳地烷基纖維素且更佳地乙基纖維素。

12.如1至8中任一項之劑型，其中該劑型係即釋劑型。

13.如1至12中任一項之劑型，其中該劑型係口服劑型，較佳地選自錠劑、膠囊劑、多顆粒劑、糖衣錠、顆粒劑或散劑。

14.如1至13中任一項之劑型，其中該巴金森氏症之至少一種症狀係選自運動症狀或非運動症狀(NMS)，該運動症狀包括運動困難、運動減退、僵直及顫抖，且該非運動症狀包括便秘、腸功能失調、急尿、夜尿、心血管症狀、睡眠障礙、疲倦、冷漠、流口水、維持專注困難、皮膚疾病、精神疾病(其包括鬱症及焦慮)、呼吸症狀、咳嗽、呼吸困難及疼痛。

15.如1至14中任一項之劑型，其中該劑型係用於治療選自運動困難、疼痛及便秘之至少一種巴金森氏症之症狀。

16.如14或15之劑型，其中該運動困難係左旋多巴(L-Dopa)誘發之運動困難(LID)。

17.一種於醫藥劑型中類鴉片激動劑與類鴉片拮抗劑之組合用於治療巴金森氏症及/或彼之至少一種症狀之用途。

Claims

一種用於治療巴金森(Parkinson)氏症及/或彼之至少一種症狀之醫藥劑型，其包含類鴉片激動劑或彼之醫藥上可接受之鹽及類鴉片拮抗劑或彼之醫藥上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1項所使用之劑型，其中該巴金森氏症之至少一種症狀係選自運動症狀或非運動症狀(NMS)，該運動症狀包括運動困難、運動減退、僵直及顫抖，且該非運動症狀包括便秘、腸功能失調、急尿、夜尿、心血管症狀、睡眠障礙、疲倦、冷漠、流口水、維持專注困難、皮膚疾病、精神疾病(其包括鬱症及焦慮)、呼吸症狀、咳嗽、呼吸困難及疼痛。
如申請專利範圍第1項所使用之劑型，其中該劑型係用於治療選自運動困難、疼痛及便秘之至少一種巴金森氏症之症狀。
一種用於治療受運動困難所苦之巴金森氏症病患之醫藥劑型，其包含類鴉片激動劑或彼之醫藥上可接受之鹽及類鴉片拮抗劑或彼之醫藥上可接受之鹽。
如申請專利範圍第2項所使用之劑型，其中該運動困難係由多巴胺激性劑誘發，特別是由左旋多巴(L-Dopa)誘發之運動困難(LID)。
如申請專利範圍第4項所使用之劑型，其中該運動困難係由多巴胺激性劑誘發，特別是由左旋多巴(L-Dopa)誘發之運動困難(LID)。
一種用於治療受巴金森氏症相關性疼痛所苦之巴金森氏症病患之醫藥劑型，其包含類鴉片激動劑或彼之醫藥上可接受之鹽及類鴉片拮抗劑或彼之醫藥上可接受之鹽，其中該疼痛無法藉由進一步增加該病患之多巴胺激性劑之劑量加以治療，因為該增加將同時導致多巴胺激性劑之不良反應的惡化。
一種用於治療受巴金森氏症之便秘症狀所苦之巴金森氏症病患之醫藥劑型，其包含類鴉片激動劑或彼之醫藥上可接受之鹽及類鴉片拮抗劑或彼之醫藥上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1至8項中任一項所使用之劑型，其中該類鴉片激動劑係選自嗎啡、羥基可待酮(oxycodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、二氫羥戊甲嗎啡(dihydroetorphine)、羥戊甲嗎啡(etorphine)、環丁甲羥氫嗎啡(nalbuphine)、丙氧吩(propoxyphene)、二烟醯嗎啡(nicomorphine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二乙醯嗎啡(diamorphine)、鴉片全鹼(papaveretum)、可待因(codeine)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、苯基哌啶(phenylpiperidine)、美沙酮(methadone)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、似普羅啡(buprenorphine)、鎮痛新(pentazocine)、痛立定(tilidine)、特拉嗎竇(tramadol)、他噴他多(tapentadol)、二氫可待因酮(hydrocodone)或彼等之醫藥上可接受之鹽類。
如申請專利範圍第1至8項中任一項所使用之劑型，其中該類鴉片拮抗劑係選自拿淬松(naltrexone)、納絡酮(naloxone)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、環丁甲羥氫嗎啡(nalbuphine)、納洛肼(naloxonazine)、甲基拿淬松(methylnaltrexone)、酮基環唑新(ketylcyclazocine)、正賓納托啡明(norbinaltorphimine)、那曲吲哚(naltrindole)或彼等之醫藥上可接受之鹽類。
如申請專利範圍第10項所使用之劑型，其中該類鴉片拮抗劑係口服生物可利用性低於約5%、較佳地低於3%、更佳地低於2%之類鴉片拮抗劑。
如申請專利範圍第10項所使用之劑型，其中該類鴉片拮抗劑係納絡酮(naloxone)。
如申請專利範圍第1至8項中任一項所使用之劑型，其中該劑型係口服劑型。
如申請專利範圍第1至8項中任一項所使用之劑型，其中該類鴉片激動劑係羥基可待酮(oxycodone)或彼之醫藥上可接受之鹽且該類鴉片拮抗劑係納絡酮(naloxone)或彼之醫藥上可接受之鹽。
如申請專利範圍第14項所使用之劑型，其中該劑型包含劑量相當於1毫克至160毫克之鹽酸羥基可待酮之羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽，及劑量相當於0.5毫克至80毫克之鹽酸納絡酮之納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。
如申請專利範圍第14項所使用之劑型，其中該劑型包含重量比為2：1之羥基可待酮或彼之醫藥上可接受之鹽及納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1至8項中任一項所使用之劑型，其中該類鴉片激動劑係氫嗎啡酮(hydromorphone)或彼之醫藥上可接受之鹽且該類鴉片拮抗劑係納絡酮(naloxone)或彼之醫藥上可接受之鹽。
如申請專利範圍第17項所使用之劑型，其中該劑型包含劑量相當於1毫克至64毫克之鹽酸氫嗎啡酮之氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽，及劑量相當於0.5毫克至256毫克之鹽酸納絡酮之納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。
如申請專利範圍第17項所使用之劑型，其中該劑型包含重量比為2：1、1：1、1：2或1：3之氫嗎啡酮或彼之醫藥上可接受之鹽及納絡酮或彼之醫藥上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1至8項中任一項所使用之劑型，其中該劑型係緩釋劑型。
如申請專利範圍第20項所使用之劑型，其中該劑型包含緩釋基材。
如申請專利範圍第20項所使用之劑型，其中該劑型包含緩釋塗覆。
如申請專利範圍第21項所使用之劑型，其中該基材包含脂肪醇及疏水性聚合物，較佳地烷基纖維素且更佳地乙基纖維素。
如申請專利範圍第1至8項中任一項所使用之劑型，其中該劑型係即釋劑型。
如申請專利範圍第1至8項中任一項所使用之劑型，其中該劑型係選自錠劑、膠囊劑、多顆粒劑(multi-particulate)、糖衣錠、顆粒劑或散劑。