JP2014501268A - パーキンソン病の治療におけるオピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬との組合せ - Google Patents

Abstract

本発明は、パーキンソン病の治療において使用するための、オピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬とを含む医薬剤形を提供する。本発明は、さらに、当該剤形中でのオピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬の使用に言及する。

Description

本発明は、パーキンソン病及び／又はその少なくとも１つの症状の治療において使用するための、オピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬とを含む医薬剤形に関する。本発明は、さらに、パーキンソン病及び／又はその少なくとも１つの症状を治療するための医薬剤形中でオピオイド拮抗薬と組み合わせる形でのオピオイド作動薬の使用に関する。

パーキンソン病（ＰＤ）は、神経変性疾患であり、とりわけ、運動機能低下、硬直、及び振戦を特徴とする。ＰＤの症状としての運動機能低下には、身体的動作の鈍化（動作緩慢）、及び、極端な場合は身体的動作の喪失（無動）がある。これらの症状は、基底核による運動皮質の刺激が減少した結果であり、その刺激は、正常であれば、脳（具体的には黒質）のドパミン作動性ニューロンにおいて産生されるドパミンの作用により生じる。ＰＤは、慢性且つ進行性である。

現在、ＰＤの治療は、ドパミン作動性物質（dopaminergic）、特にドパミン作動薬若しくはドパミン前駆体のＬドパ（「レボドパ」とも呼ばれる）、又はドパミン作動性物質の組合せを用いることにより、ドパミン作動性物質の欠乏を抑制することを基本としている。ＰＤにおいて使用されるドパミン作動性物質の一般的な組合せは、特にレボドパとベルセラジド（berserazide）との組合せ、又はレボドパとカルビドパとの組合せである。しかし、ＰＤ患者をドパミン作動性物質、とりわけＬドパ又はドパミン作動薬で長期に治療すると、ジスキネジアを引き起こす。ジスキネジアは、チック又は舞踏病に似た、四肢及び／又は口腔顔面部分及び／又は体の軸部分の不随意運動がみられるようになる運動障害である。Ｌドパでの治療を受けているＰＤ患者において観察されるジスキネジアは、Ｌドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）と呼ばれ、Ｌドパでの治療を始めて５から１０年が経過したＰＤ患者の半数超において生じ、ＬＩＤに冒される患者の比率（％）は時間の経過と共に上昇している（総説については、例えば、Encarnacion及びHauser、(2008)、「Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: etiology, impact on quality of life, and treatments.」、Eur Neurol、60(2)、57〜66ページを参照のこと）。

今日まで、ＬＩＤの有効な治療薬は得られていない。モルヒネの使用についての報告では、ごく低用量で用いると運動障害性の動作が減少するが、用量が高くなると無動が増加することが示された（Bergら、「Reduction of dyskinesia and induction of akinesia induced by morphine in two parkinsonian patients with severe sciatica.」、J Neural Transm、1999、106(7〜8)、725〜8ページを参照のこと）。ナルトレキソンの使用についての報告では、ナルトレキソンは、長期的にはジスキネジアをかえって悪化させることが示された（Samadiら、「Naltrexone in the short-term decreases antiparkinsonian response to L-Dopa and in the long-term increases dyskinesias in drug-naive parkinsonian monkeys.」、Neuropharmacology、2005、49(2)、165〜73ページを参照のこと）。

さらに、ＰＤ患者は、非運動症状、特に疼痛を患うことが多い。疼痛は、ＬＩＤと共に経験される場合もあれば、ＬＩＤにより誘発される場合すらある。2009年のBeiskeらによる研究（Beiske AGら、「Pain in Parkinson's Disease: Prevalence and characteristics」、Pain、2009年1月、141(1〜2)、173〜7ページ）から、ＰＤ患者の８３％が、次のタイプ、すなわち、筋骨格性、ジストニア性、根性神経因性（radicular-neuropathic）、及び中枢神経因性の疼痛を経験したことが示された。疼痛は、運動症状の日内変動（motor fluctuation）及びオフ期に関係している場合があり、及び／又は、ＰＤ患者の日内変動とは無関係に生じる場合がある。しかし、当該患者集団において疼痛の治療が行われることは稀なようである。先に言及したBeiskeらによる研究では、鎮痛薬を使用している患者はわずか３４％であると報告された。

非運動症状としての疼痛とは別に、さらなる非運動症状が、ＰＤ患者の生活の質に悪影響を及ぼす主要因として認識されてきている。Baroneらによる研究（Barone Pら、「The PRIAMO study: A multicenter assessment of nonmotor symptoms and their impact on quality of life in Parkinson's disease」、Mov Disord.、2009年8月15日、24(11)、1641〜9ページ）では、ＰＤ患者における非運動症状の有病率は９８．６％であることが示された。言及された非運動症状は、とりわけ、疼痛、胃腸系障害（特に便秘をもたらすもの）、泌尿生殖器系障害、並びに睡眠に関わる及び／又は精神医学的な問題であった。他に、ＮＭＳＱｕｅｓｔ（非運動症状についての質問票）など、疼痛、気分、及び便秘などの非運動症状、並びにそれらがＰＤ患者の生活の質に及ぼす影響も確実に文書化する尺度もある（Chaudhuriら、Mov Disord.、2010年4月30日、25(6)、697〜701ページ。

特に、便秘は、今日では、ＰＤ患者に高頻度に生じる主要な非運動症状とみなされている（例えば、Abbott及びPetrovitch、「Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson's disease.」、Neurology、57(3)、456〜62ページを参照のこと）。便秘は、ＰＤの臨床診断に何年も先行する症状として論じられてさえいる（Jost W、(2010)、「Gastrointestinal dysfunction in Parkinson's disease.」、J Neurol Sci、289(1〜2)、69〜73ページ、及び、Savicaら、「Medical records documentation of constipation preceding Parkinson's disease: a case-control study.」、Neurology、73(21)、1752〜8ページを参照のこと）。明らかに、便秘の発生は、他の非運動症状、例えばオピオイドの便秘誘発効果に起因する疼痛を治療するためのオピオイドの使用を難しくしている。

したがって、当技術分野においては、ＰＤ、並びに、ＰＤに伴う運動症状及び非運動症状（特に疼痛など）を治療しつつ、同時に、ＰＤに伴うさらなる非運動症状（例えば、便秘及び／又は流涎など）を低減することが強く求められている。患者がＬドパでの長期的な治療を受けている場合は、ＬＩＤを減少させつつ、さらなる非運動症状（疼痛、便秘、及び／又は流涎など）も好ましくは低減する薬物が、さらに求められる。

さらに、多くの患者がドパミン作動性治療薬に反応するものの、前記治療薬は、時間の経過と共に望ましくない副作用をもたらすことがあり、したがって、副作用の少ない追加的な療法、及び／又は、前記ドパミン作動性治療薬に替わり得る療法が求められている。

したがって、本発明の目的は、パーキンソン病及び／又はその少なくとも１つの症状の治療において使用するための、オピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬とを含む医薬剤形を提供することである。

本発明のさらなる目的は、ＰＤ及び／又はその少なくとも１つの症状を治療するための医薬剤形中でオピオイド拮抗薬と組み合わせる形でのオピオイド作動薬の使用に関する。

次の記載内容から明白になると思われるが、これらを含むさまざまな目的は、独立請求項の主題により達成される。従属請求項は、本発明の好ましい実施形態のいくつかに関する。

特に好ましい一実施形態において、本発明は、パーキンソン病及び／又はその少なくとも１つの症状の治療において使用するための、オピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬とを含む長期放出医薬剤形に関する。

本発明の好ましい一実施形態において、オピオイド作動薬は、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホン、ジヒドロエトルフィン、エトルフィン、ナルブフィン、プロポキシフェン、ニコモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、パパベレタム、コデイン、エチルモルヒネ、フェニルピペリジン、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、チリジン、トラマドール、タペンタドール、ヒドロコドン、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択され、オピオイド拮抗薬は、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソナジン、メチルナルトレキソン、ケチルシクラゾシン（ketylcyclazocine）、ノルビナルトルフィミン、ナルトリンドール、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される。

本発明による経口剤形に関する好ましい一実施形態において、オピオイド拮抗薬は、経口投与された場合、実質的には全身性に利用可能となれないオピオイド拮抗薬から選択される。したがって、オピオイド拮抗薬は、約１０％未満、好ましくは約５％未満、より好ましくは約３％未満、最も好ましくは約２％未満の経口バイオアベイラビリティーを呈することが好ましいと考えられる。ナロキソンは、初回通過効果が高く経口バイオアベイラビリティーが非常に低い（２％以下の範囲であると報告されている）ことから、この点において特に好ましい。

オピオイド作動薬は、オキシコドン、ヒドロモルホン、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、ナルブフィン、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択されることが特に好ましいと考えられる。また、オピオイド拮抗薬は、ナルトレキソン、ナロキソン、及びナルブフィン、並びにそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択されることが特に好ましいと考えられる。

特に好ましい一実施形態において、本長期放出医薬剤形は、とりわけ該剤形が経口剤形である場合は、オピオイド作動薬としてオキシコドン又はその薬学的に許容される塩と、オピオイド拮抗薬としてナロキソン又はその薬学的に許容される塩とを含む。

そのような好ましい一実施形態において、本剤形は、約１ｍｇから約１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに相当する範囲の量のオキシコドン又はその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇから約８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに相当する範囲の量のナロキソン又はその薬学的に許容される塩とを含むことがさらに好ましいと考えられる。

前記実施形態において、本剤形は、オキシコドン又はその薬学的に許容される塩を、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに相当する量で含んでもよい。ナロキソン又はその薬学的に許容される塩は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに相当する量で存在してもよい。

オキシコドンとナロキソンとを含む長期放出剤形は、オキシコドン又はその薬学的に許容される塩を、ナロキソン又はその薬学的に許容される塩に対して（該剤形中の両活性剤の全体の量との比較で）過剰に含むことが好ましい。オキシコドンとナロキソンとを含む剤形が、オキシコドン又はその薬学的に許容される塩を、ナロキソン又はその薬学的に許容される塩に対して約２５：１から約１：１、好ましくは約１０：１から約１：１、より好ましくは約５：１から約１：１（ここでは、剤形中の活性剤の絶対量に言及している）の範囲の比率で含むことがさらに好ましいと考えられる。また、オキシコドンとナロキソンとを含む剤形が、オキシコドン又はその薬学的に許容される塩を、ナロキソン又はその薬学的に許容される塩に対して約２５：１、約１０：１、約５：１、約４．５：１、約４：１、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、又は約１：１の重量比で含むことが好ましいとも考えられる。

オキシコドンとナロキソンとを含む剤形は、前記オキシコドン又は前記その薬学的に許容される塩と前記ナロキソン又は前記その薬学的に許容される塩とを約２：１の比率（重量比）で含むことが特に好ましい。

したがって、好ましい実施形態は、約２．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌと約１．２５ｍｇのナロキソンＨＣｌ；約５ｍｇのオキシコドンＨＣｌと約２．５ｍｇのナロキソンＨＣｌ；約１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌと約５ｍｇのナロキソンＨＣｌ；約２０ｍｇのオキシコドンＨＣｌと約１０ｍｇのナロキソンＨＣｌ；約４０ｍｇのオキシコドンＨＣｌと約２０ｍｇのナロキソンＨＣｌ；約８０ｍｇのオキシコドンＨＣｌと４０ｍｇのナロキソンＨＣｌ；及び約１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌと約８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに相当する量を含む剤形に関する。

オキシコドン（又はその薬学的な塩）とナロキソン（又はその薬学的な塩）とを含む剤形は、ｐＨ１．２、３７℃の０．１Ｎ塩酸中にてＰｈ．Ｅｕｒ．パドル法を１００ｒｐｍで用い、２３０ｎｍでのＵＶ検出を用いて測定したとき、約５％から約４０％のオキシコドン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約５％から約４０％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを１５分時点で；約２０％から約５０％のオキシコドン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約２０％から約５０％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを１時間時点で；約３０％から約６０％のオキシコドン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約３０％から約６０％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを２時間時点で；約５０％から約８０％のオキシコドン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約５０％から約８０％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを４時間時点で；約７０％から約９５％のオキシコドン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約７０％から約９５％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを７時間時点で；約８０％超のオキシコドン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約８０％超のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを１０時間時点で、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出することが好ましい。

オキシコドン（又はその薬学的な塩）とナロキソン（又はその薬学的な塩）とを含む長期放出剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出に関する特に好ましい一実施形態において、前記剤形は、ｐＨ１．２、３７℃の０．１Ｎ塩酸中にてＰｈ．Ｅｕｒ．パドル法を１００ｒｐｍで用い、２３０ｎｍでのＵＶ検出を用いて測定したとき、約１０％から約３０％のオキシコドン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約１０％から約３０％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを１５分時点で；約３０％から約４５％のオキシコドン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約３０％から約４５％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを１時間時点で；約４０％から約６０％のオキシコドン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約４０％から約６０％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを２時間時点で；約５５％から約７０％のオキシコドン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約５５％から約７５％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを４時間時点で；約７５％から約９０％のオキシコドン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約７５％から約９０％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを７時間時点で；約８５％超のオキシコドン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約８５％超のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを１０時間時点で、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出する。

さらに、オキシコドンとナロキソンとを含む長期放出剤形は、オキシコドン又はその薬学的に許容される塩とナロキソン又はその薬学的に許容される塩とを、実質的に等しい放出速度で放出することが特に好ましいと考えられる。

別の好ましい実施形態において、本剤形は、オピオイド作動薬としてヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩と、オピオイド拮抗薬としてナロキソン又はその薬学的に許容される塩とを含む。

そのような好ましい一実施形態において、本剤形は、約１ｍｇから約６４ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌに相当する量のヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇから約２５６ｍｇのナロキソンＨＣｌに相当する範囲の量のナロキソン又はその薬学的に許容される塩とを含むことが好ましいと考えられる。したがって、本剤形は、ヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩を、約１ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約６４ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌに相当する量で含んでもよい。ヒドロモルホンとの組合せにおいて、当該剤形は、ナロキソン又はその薬学的に許容される塩を、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、又は約２６４ｍｇのナロキソンＨＣｌに相当する量で含んでもよい。

ヒドロモルホンとナロキソンとを含む剤形に関する好ましい実施形態において、本剤形は、ヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩とナロキソン又はその薬学的に許容される塩とを、２：１、１：１、１：２、又は１：３の比率（重量比）で含む。しかし、本剤形は、前記２つの活性剤（ヒドロモルホン：ナロキソン）を、３：１、４：１、１：４、又は１：５の重量比で含むこともできる。

ヒドロモルホン（又はその薬学的な塩）とナロキソン（又はその薬学的な塩）とを含む剤形は、ｐＨ１．２、３７℃の０．１Ｎ塩酸中にてＰｈ．Ｅｕｒ．パドル法を１００ｒｐｍで用い、２３０ｎｍでのＵＶ検出を用いて測定したとき、約２５％から約５５％のヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約２５％から約５５％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを１時間時点で；約４５％から約７５％のヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約４５％から約７５％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを２時間時点で；約５５％から約８５％のヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約５５％から約８５％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを３時間時点で；約６０％から約９０％のヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約６０％から約９０％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを４時間時点で；約７０％から約１００％のヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約７０％から約１００％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを６時間時点で；約８５％超のヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約８５％超のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを８時間時点で；約９０％超のヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約９０％超のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを１０時間時点で、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出することが好ましい。

ヒドロモルホン（又はその薬学的な塩）とナロキソン（又はその薬学的な塩）とを含む剤形は、ｐＨ１．２、３７℃の０．１Ｎ塩酸中にてＰｈ．Ｅｕｒ．パドル法を１００ｒｐｍで用い、２３０ｎｍでのＵＶ検出を用いて測定したとき、約３０％から約５０％のヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約３０％から約５０％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを１時間時点で；約５０％から約７０％のヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約５０％から約７０％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを２時間時点で；約６０％から約８０％のヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約６０％から約８０％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを３時間時点で；約６５％から約８５％のヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約６５％から約８５％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを４時間時点で；約７５％から約９５％のヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約７５％から約９５％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを６時間時点で；約９０％超のヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約９０超％のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを８時間時点で；約９５％超のヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩（重量比）と約９５％超のナロキソン又はその薬学的に許容される塩（重量比）とを１０時間時点で、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出することが特に好ましいと考えられる。

別の好ましい実施形態において、本剤形は、とりわけ、本剤形が経皮剤形である場合、オピオイド作動薬として、ブプレノルフィン若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又はジヒドロエトルフィン若しくはその薬学的に許容される塩を含む。

別の好ましい実施形態において、オピオイド作動薬及び／又はオピオイド拮抗薬の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フメレート（fumerate）、及びコハク酸塩を含む群から選択される。この塩は塩酸塩であることが特に好ましいと考えられる。

別の特に好ましい実施形態において、本発明は、パーキンソン病及び／又はその少なくとも１つの症状の治療において使用するための、オピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬とを含む即時放出医薬剤形に関する。

他の好ましい実施形態において、オピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬は、したがって、パーキンソン病及び／又はその少なくとも１つの症状を治療するための即時放出医薬剤形中に存在し、特定の活性剤（すなわち、一定の実施形態においては、前述のとおりのオピオイド作動薬及び拮抗薬のリスト）、前記２つの活性剤の組合せ（すなわち、一定の実施形態においては、前述のとおり、オキシコドンとナロキソン、若しくは、ヒドロモルホンとナロキソンの組合せ）、その対応する量（すなわち、一定の実施形態においては、前述のとおりのオキシコドン及び／若しくはナロキソン及び／若しくはヒドロモルホンの量）並びに／又は比率（すなわち、一定の実施形態においては、前述のとおりのオキシコドン：ナロキソンの比率、及びヒドロモルホン：ナロキソンの比率）並びに塩は、前述のとおりである。

したがって、長期放出剤形に関する前述のすべての実施形態は、前記剤形が即時放出剤形である、対応するさらなる実施形態についても記載するものであることを理解される必要がある。

オキシコドン（又はその塩）とナロキソン（又はその塩）とを含む即時放出剤形を使用する場合、前記剤形は、オキシコドン又はその薬学的に許容される塩を、ナロキソン又はその薬学的に許容される塩に対して約２：１の比率で含むことが特に好ましいと考えられる。

さらに好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、オピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬を、単独の薬学的活性剤（pharmaceutically active agent）として含む。本剤形は、長期放出剤形であっても即時放出剤形であってもよい。

しかし、別の好ましい実施形態において、本発明による剤形は、２つの活性剤、すなわちオピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬に加え、さらなる所望の薬学的効果をもたらす少なくとも１つのさらなる薬学的活性剤を含んでもよい。本剤形は、長期放出剤形であっても即時放出剤形であってもよい。

さらに好ましい一実施形態において、長期放出医薬剤形は、長期放出を達成するために長期放出マトリックスを含む。

別の好ましい実施形態において、長期放出剤形は、活性剤の長期放出を達成するために長期放出コーティングを含む。

さらに好ましい一実施形態において、長期放出剤形は、浸透圧による長期放出剤形である。

長期放出マトリックス剤形に言及するとき、該マトリックスは、好ましくは脂肪アルコール及び／又は疎水性ポリマー、例えばアルキルセルロースを含み、エチルセルロースが特に好ましい。

さらに、同様に好ましい一実施形態において、本剤形は、さらなる薬学的に許容される原料及び／又はアジュバント、例えば、滑沢剤、充填剤、結合剤、流動剤（flowing agent）、着色料、香味料（flavourant）、界面活性剤、ｐＨ調整剤、粘着防止剤（anti-tacking agent）など、及び／又はそれらの組合せを含んでもよい。本剤形は、長期放出剤形であっても即時放出剤形であってもよい。

別の好ましい実施形態において、本剤形は、経口剤形である。しかし、本剤形はまた、経皮剤形、例えば、即時放出型及び／又は持続放出型の皮膚パッチであってもよい。

また好ましい一実施形態において、本剤形は、錠剤、カプセル剤、多微粒子剤（multiparticulate）、糖衣錠、粒状剤（granulate）、液剤、及び散剤を含む群から選択される。特に好ましい剤形は、錠剤又は多微粒子剤である。

患者がパーキンソン病の症状としての胃内容排出遅延を患っている場合、本発明による経皮的な又は液剤の剤形を使用することが好ましいと考えられる。

さらに好ましい一実施形態において、先に言及したとおりのパーキンソン病の少なくとも１つの症状は、運動症状、例を挙げれば、ジスキネジア、運動機能低下、硬直（固縮と呼ばれることもある）、及び振戦；並びに非運動症状（ＮＭＳ）、例を挙げれば、胃腸管機能障害、例えば胃内容排出遅延、便秘、及び腸機能障害；泌尿生殖器機能障害、例えば尿意切迫（urgency）及びノクターニア（nocturnia）、心血管性の症状、睡眠障害、疲労、無気力、流涎、集中維持困難、皮膚障害、精神障害、例えばうつ及び不安、呼吸性の症状、咳、呼吸困難、並びに疼痛から選択される。

パーキンソン病の少なくとも１つの症状が疼痛である場合、当該疼痛は、筋骨格性疼痛、根性神経因性疼痛、中枢神経因性疼痛、ジストニア性疼痛、（パーキンソン病に関係した）慢性疼痛、日内変動に関係した疼痛、夜間痛、コートハンガー痛（coat-hanger pain）、口腔顔面痛、及び末梢肢（peripheral limb）又は腹部の疼痛から選択でき、それらはすべて、ＰＤに特異的に関係又は関連があるものとして分類される。疼痛は、「オン」期、「オフ」期、又は日内変動において観察されるものであってもよい。

さらに好ましい一実施形態において、本発明は、ジスキネジア、疼痛、及び便秘から選択されるパーキンソン病の少なくとも１つの症状の治療において使用するための医薬剤形に関する。したがって、該剤形は、ジスキネジアの治療において使用するためのものであってもよく、ジスキネジアは、場合により、Ｌドパ治療薬又は別のドパミン作動性治療薬、例えばドパミン作動薬治療薬により誘発されるものであってもよい。加えて又は代替的に、該剤形は、パーキンソン病の症状としての疼痛及び／又は便秘の治療において使用するためのものであってもよい。該剤形は、長期放出剤形であっても即時放出剤形であってもよい。

さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、パーキンソン病に罹患している患者における疼痛の治療において使用するための医薬剤形に関する。したがって、該剤形は、パーキンソン病患者における疼痛の治療において使用するためのものであってもよい。好ましくは、該剤形は、パーキンソン病患者における中等度から重度の疼痛の治療において使用するためのものであってもよい。したがって、前記疼痛は、パーキンソン病患者集団におけるパーキンソン病及び／又はその症状に起因するもの、及び／又は、パーキンソン病患者が罹患している少なくとも１つのさらなる疾患（例えば癌など）に起因するものであってもよい。該剤形は、長期放出剤形であっても即時放出剤形であってもよい。

「パーキンソン病患者」又は「パーキンソン病に罹患している患者」は、本明細書中で言及する場合、任意の標準的な医学的診断基準、例えば、Hughesらによる「UK Parkinson's disease society brain bank clinical diagnostic criteria」、JNNP、1992、55、181〜184ページに従って、パーキンソン病を有すると診断されている。そのような患者であれば、パーキンソン病及び／又はその症状を本発明による医薬調製物で治療してもよい。

本発明による剤形は、とりわけ、ジスキネジアを患っているパーキンソン病患者において使用してもよい。ジスキネジアは、前記患者におけるパーキンソン病の最も突出した症状であることがある。

特に好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、Ｌドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）を患っているパーキンソン病患者において使用してもよい。ＬＩＤは、前記患者におけるＬドパ治療の最も突出した副作用であることがある。この場合、ＰＤ患者は、そのままＬドパで治療してもよいが、加えて、Ｌドパにより誘発されるジスキネジアを治療するために、本発明による剤形で治療してもよい。別の実施形態において、そのような患者は、本発明による剤形に完全に切り替えてもよい。

さらなる特に好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、ドパミン作動性物質により誘発されるジスキネジアを患っているパーキンソン病患者において使用してもよい。ドパミン作動性物質により誘発されるジスキネジアは、前記患者におけるドパミン作動性治療の最も突出した副作用であることがある。この場合、ＰＤ患者は、そのままドパミン作動性物質で治療してもよいが、加えて、ジスキネジアを治療するために、本発明による剤形で治療してもよい。別の実施形態において、そのような患者は、本発明による剤形に完全に切り替えてもよい。

特に好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、ドパミン作動薬により誘発されるジスキネジアを患っているパーキンソン病患者において使用してもよい。この場合、ＰＤ患者は、そのままドパミン作動薬で治療してもよいが、加えて、ジスキネジアを治療するために、本発明による剤形で治療してもよい。

特に好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、Ｌドパにより誘発されるジスキネジアを患っているパーキンソン病患者において、ベンセラジド又はカルビドパと組み合わせて使用してもよい。この場合、ＰＤ患者は、そのままＬドパ／ベンセラジド又はＬドパ／カルビドパで治療してもよいが、加えて、ジスキネジアを治療するために、本発明による剤形で治療してもよい。

本発明による剤形は、以前オピオイド治療を受けたことがないパーキンソン病患者においても使用することができる。

さらに好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、パーキンソン病に伴う疼痛を患っているパーキンソン病患者において使用してもよい。

さらに好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、パーキンソン病に伴う疼痛であり、ドパミン作動性物質に起因する副作用を同時に悪化させると考えられることから当該患者においてはドパミン作動性物質の用量をさらに増加させることにより治療することができない疼痛を患っているパーキンソン病患者において使用してもよい。したがって、前記患者は、すでにドパミン作動性物質で治療されているものの、さらなる疼痛治療を要する程度の疼痛を依然として患っている患者であってもよく、前記治療は、本発明による剤形により達成できる。

本発明による剤形は、特に、パーキンソン病に伴う疼痛であり、ドパミン作動性物質に起因する副作用を、該ドパミン作動性物質での療法を中止する必要があると考えられる程度まで同時に悪化させると考えられることから当該患者においてはドパミン作動性物質の用量をさらに増加させることにより治療することができない疼痛を患っているパーキンソン病患者において使用してもよい。

さらに好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、パーキンソン病に罹患していない患者においてはオピオイド作動薬を含む剤形により治療するべきではないと考えられる疼痛を患っているパーキンソン病患者において使用してもよい。

特に好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、パーキンソン病の症状としてのジスキネジアにより誘発される疼痛、又はドパミン作動性物質により誘発されるジスキネジアにより誘発される疼痛を患っているパーキンソン病患者において使用してもよい。この特定の患者集団において、本発明による剤形は、ドパミン作動性物質誘発性の疼痛を治療しつつドパミン作動性物質誘発性のジスキネジアを同時に治療するために使用してもよい。

特に好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、ＬＩＤ（パーキンソン病のＬドパ治療の副作用としてのＬＩＤ）により誘発される疼痛を患っているパーキンソン病患者において使用してもよい。この特定の患者集団において、本発明による剤形は、ＬＩＤ誘発性の疼痛を治療しつつＬＩＤを同時に治療するために使用してもよい。

好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、筋骨格性疼痛及び／又は根性神経因性疼痛及び／又は中枢神経因性疼痛及び／又はジストニア性疼痛及び／又は慢性疼痛及び／又は日内変動に関係した疼痛及び／又は夜間痛及び／又はコートハンガー痛及び／又は口腔顔面痛及び／又は末梢肢若しくは腹部の疼痛を患っているパーキンソン病患者において使用してもよく、このとき、前記疼痛のタイプはすべて、ＰＤに関係したものであり、慢性であってもよい。

本発明による剤形は、パーキンソン病の症状としての便秘を患っているパーキンソン病患者においても使用することできる。そのようなＰＤ患者において、便秘は、運動に関する問題（例えば、筋収縮を制御することができない）に起因するものであってもよく、及び／又は、自律神経系の病変の結果生じたものであってもよいが、便秘は、オピオイド作動薬での治療に起因するものではない。したがって、前記患者は、ＰＤの症状としての便秘を患っており、以前オピオイド治療を受けたことがない患者と定義することもできる。

先に定義した疼痛及び便秘を患っているパーキンソン病患者に本発明による剤形を投与することは特に好ましいと考えられる。さらに、先に定義した疼痛及びジスキネジアを患っているパーキンソン病患者に本発明による剤形を投与することは特に好ましいと考えられる。先に定義した便秘及びジスキネジアを患っているパーキンソン病患者に本発明による剤形を投与することも好ましいと考えられる。先に定義した疼痛、便秘、及びジスキネジアを患っているパーキンソン病患者に本発明による剤形を投与することは好ましいと考えられる。

特に好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、ドパミン作動性物質（又はその組合せ、例えば、Ｌドパとベンセラジド、若しくはＬドパとカルビドパ）での治療を受けているものの、さらなる治療を要する程度のＰＤ又はＰＤ症状（例えば、疼痛又はジスキネジア又は便秘）を依然として患っており、ドパミン作動性物質の用量のさらなる増加は、それに伴い副作用が増加することから不可能であるＰＤ患者において使用してもよい。したがって、そのような患者は、ドパミン作動性物質及び本発明による剤形で治療してもよい。

前述のように、別の目的において、本発明は、さらに、パーキンソン病及び／又はその少なくとも１つの症状の治療のための医薬剤形中でのオピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬の使用に関する。該剤形は、長期放出剤形であっても即時放出剤形であってもよい。

この目的において、作動薬は、好ましい一実施形態において、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホン、ジヒドロエトルフィン、エトルフィン、ナルブフィン、プロポキシフェン、ニコモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、パパベレタム、コデイン、エチルモルヒネ、フェニルピペリジン、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン（pentazocin）、チリジン、トラマドール、タペンタドール、ヒドロコドン、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択されてもよい。オピオイド作動薬と組み合わせて使用されるオピオイド拮抗薬は、好ましくは、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソナジネン（naloxonazinene）、メチルナルトレキソン、ケチルシクラゾシン（ketylcyclazocine）、ノルビナルトルフィン（norbinaltorphine）、ナルトリンドール（naltrindol）、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択されてもよい。

好ましい一実施形態において、パーキンソン病及び／又はその少なくとも１つの症状の治療のための医薬剤形中では、オキシコドン又はその薬学的に許容される塩とナロキソン又はその薬学的に許容される塩とが使用される。該剤形は、長期放出剤形であっても即時放出剤形であってもよい。

別の好ましい実施形態において、パーキンソン病及び／又はその少なくとも１つの症状の治療のための医薬剤形中では、ヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩とナロキソン又はその薬学的に許容される塩とが使用される。該剤形は、長期放出剤形であっても即時放出剤形であってもよい。

他の好ましい実施形態において、オピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬は、パーキンソン病及び／又はその少なくとも１つの症状の治療のための医薬剤形中で使用してもよく、具体的な活性剤、前記２つの活性剤の組合せ、対応する量及び／又は比率、それらの塩などは、該剤形に関する第１の態様において前述したとおりである。該剤形は、長期放出剤形であっても即時放出剤形であってもよい。

さらに好ましい一実施形態において、オピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬は、疼痛、便秘、及びジスキネジアから選択されるパーキンソン病の少なくとも１つの症状を治療するための医薬剤形中で使用され、この場合のジスキネジアは、場合によりＬＩＤである。該剤形は、長期放出剤形であっても即時放出剤形であってもよい。

実施例１に記載する試験Ｉの試験計画図（study diagram）である。 実施例１に記載する試験Ｉの来院スケジュールを示す図である。 試験Ｉにおける異なる相の治療［３Ａ：ランダム化前の導入相（非盲検）、治療、用量、及び投与様式］を示す図である。 試験Ｉにおける異なる相の治療［３Ｂ：二重盲検相、試験治療、用量、及び投与様式］を示す図である。 試験Ｉにおける異なる相の治療［３Ｃ：二重盲検相試験、参照治療、用量、及び投与様式］を示す図である。 試験Ｉにおける被験者の内訳（ランダム化された被験者）を示す図である。 試験Ｉにおける被験者の内訳を示す図である。 実施例２に記載する試験ＩＩの試験計画図である。 実施例２に記載する試験ＩＩの来院スケジュール及び手順を示す図である。 試験ＩＩにおける異なる相の治療（８Ａ：ＯｘｙＩＲ使用中相（OxyIR-use during phase））を示す図である。 試験ＩＩにおける異なる相の治療（８Ｂ：二重盲検治療、二重盲検相；治療、用量、及び投与様式）を示す図である。 試験ＩＩにおける異なる相の治療（８Ｃ：非盲検治療；延長相；治療、用量、及び投与様式）を示す図である。 試験ＩＩにおける異なる相の治療（８Ｄ：二重盲検治療；二重盲検相；治療、用量、及び投与様式）を示す図である。 試験ＩＩの二重盲検の安全性集団の被験者の内訳を示す図である。 試験ＩＩにおける被験者の内訳を示す図である。 実施例４に記載する試験の試験デザインを示す図である。 実施例４のｖｉｓｉｔ１時の試験対象集団のスクリーニングを示す図である（実施例４において、表１と呼ぶ）。 ランダム化から実施例４に記載する試験の終了までの来院スケジュールを示す図である（実施例４において、表２と呼ぶ）。 ランダム化から実施例４に記載する試験の終了までの来院スケジュールを示す図である（実施例４において、表２と呼ぶ）。

本発明は、部分的に、オピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬とを含む医薬剤形は、パーキンソン病及び／又はその少なくとも１つの症状、特に、ＬＩＤ、疼痛、及び便秘の治療において使用することができるという驚くべき発見に存する。

定義
本発明の実施形態のいくつかをより詳細に記載する前に、次の定義から始める。

本件の明細書及び特許請求の範囲において使用する場合、単数形の「ａ」及び「ａｎ」には、文脈によりそうでないことが明確に述べられていない限り、対応する複数形も包含される。したがって、例えば、用語「ジスキネジア（ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）」は、「複数のジスキネジア（ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ）」を指すこともできる。

用語「約」及び「およそ」は、本発明に関する場合、話題として取り上げているものの技術的効果が同じように確保されることが当業者に理解されるであろう正確性の間隔を表す。この用語は、典型的には、表示された数値から±１０％、好ましくは±５％の偏差を示す。

用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、限定的なものではないことを理解される必要がある。本発明において、用語「〜から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、用語「〜で構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｏｆ）」の好ましい一実施形態であるとみなされる。以後、本明細書において、ある群が少なくとも一定数の実施形態を含むと定義する場合、この定義内容は、これらの実施形態のみから好ましくは成る群を包含することも意味する。

本発明に関する場合、用語「長期放出剤」は、同一経路により投与された従来の放出医薬組成物より遅い活性剤放出を示す医薬組成物を指す。長期放出剤は、特別な製剤デザイン及び／又は製造方法により達成される。一般に、「長期放出剤形」は、本発明に関する場合、当該医薬剤形からオピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬が長期間にわたり放出されることを意味する。

用語「即時放出剤」は、本明細書において使用する場合、特別な製剤デザイン及び／又は製造方法により意図的に改変されていない活性物質放出を示す医薬組成物を指す。このことは、以下でさらに詳細に述べるものとする。

本発明の目的において、用語「オピオイド作動薬」は、用語「オピオイド系鎮痛薬」と互換性があり、１つの作動薬若しくは２つ以上のオピオイド作動薬の組合せ；部分作動薬；その立体異性体；そのエーテル若しくはエステル；又は前述のものを任意に混合したものを包含する。

本発明において有用なオピオイド作動薬としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル及び誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、フェニルピペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、タペンタドール、それらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物、前述のものを任意に混合したものなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において使用する場合、用語「オピオイド拮抗薬」は、１つの拮抗薬、又は、２つ以上のオピオイド拮抗薬の組合せを包含する。オピオイド拮抗薬は、一般に、オピオイド作動薬の効果を抑制する。

本発明によるオピオイド拮抗薬は、ナロキソン、メチルナルトレキソン、アルビモパン、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナルメメフェ（nalmemefe）、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソナジン、ケチルシクラゾシン（ketylcyclazocine）、ノルベナルトルフィミン（norbenaltorphimine）、ナルトリンドール、６−β−ナロキソール（naloxole）、及び６−β−ナルトロキソン（naltroxone）、それらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物、前述のものを任意に混合したものなどを含む群から選択してもよい。経口バイオアベイラビリティーの低いオピオイド拮抗薬、例えばナロキソンを使用することが好ましいと考えられる。

ナロルフィン及びナルブフィンは、両化合物が作動性と共に拮抗性を呈することからオピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬の両方に列挙されることに注目すべきである。したがって、ナロルフィン及びナルブフィンは両方とも、κ受容体では作動的に作用し、ｍｕ受容体においては拮抗的に作用する。

「オピオイド作動薬」（例えばオキシコドンなど）又は「オピオイド拮抗薬」（例えばナロキソンなど）に言及する場合、薬学的活性剤への言及は遊離塩基のみを指すものとすると具体的に示されていない限り、これらの言及には常に、この薬学的活性剤の遊離塩基の薬学的に許容される塩への言及も包含される。

薬学的に許容される塩としては、無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩など；有機酸塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、フメレート（fumerate）、コハク酸塩、クエン酸塩など；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；アミノ酸塩、例えばアルギネート（arginate）、アスパルギネート（asparginate）、グルタミン酸塩など、及び金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられるが、これらに限定されない。

「パーキンソン病」は、本明細書において言及する場合、医学分野においてこの疾患の一般に受け入れられている定義を指す。したがって、パーキンソン病（ＰＤ）は、運動症状及び非運動症状により特徴付けることができる神経変性疾患である。運動症状としては、主に、ジスキネジア、運動機能低下、硬直、及び振戦が挙げられ、この場合の運動機能低下としては、動作緩慢、さらには無動が挙げられる。非運動症状としては、中でも、疼痛、便秘、胃内容排出遅延、うつ、及び睡眠障害が挙げられる。Ｌドパ治療の副作用のために、多くのＰＤ患者は、Ｌドパにより誘発されるジスキネジア（ＬＩＤ）も患っている。一般に、ドパミン作動薬などのドパミン作動性物質で治療されている患者はジスキネジアも患っている可能性がある。本発明において、ＬＩＤ又はドパミン作動性物質誘発性のジスキネジアを、ＰＤの症状と呼ぶこともある。

「パーキンソン病の治療」は、患者のＰＤ状態の全般的な改善若しくはさらには治癒、又は、ＰＤの緩和を指すと理解されたい。そのような改善／治癒、又は緩和は、患者の主観的な感覚、又は外部観察、そのいずれによっても検出することができる。

「パーキンソン病の症状の治療」は、剤形により改善、緩和、又はさらには治癒できる、ＰＤの１つ又は複数の特定の症状を指すと理解されたい。また、そのような改善、緩和、又は治癒は、患者の主観的な感覚、又は外部観察、特に臨床検査、そのいずれによっても検出することができる。前述のように、そのような症状は、一般に、運動症状及び非運動症状に分けることができ、具体的な症状については先に列挙してある。明らかなことであるが、剤形により２つ以上の症状が改善することもあり、したがって、剤形をＰＤの少なくとも１つの症状の治療において使用してもよい。

用語「ドパミン作動性物質」は、本明細書において使用する場合、ＰＤを治療するために一般的に使用される物質に関する。この用語には、ドパミン前駆体（Ｌドパなど）、ドパミン（受容体）作動薬（リスリド及びペルゴリドなど）、並びに、例えば、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ又はＤＯＰＡデカルボキシラーゼなどの阻害剤（ベンセラジド及びカルビドパなど）、並びにそれらの組合せが包含される。

とりわけ、BaroneらによるＰＲＩＡＭＯ試験の「データ収集及び方法」の項（前掲文献の1642ページから1643ページを参照のこと）において述べられているように、ＰＤ及びその症状を評価するための判定の、例えば非運動症状の判定のための、特定の尺度及び方法がある。したがって、例えば、非運動症状に関する改善の有無（例えば、９個の異なる領域の３０項目から成る、有効性が検証された、ＰＤのためのＮＭＳ質問票（ＮＭＳＱｕｅｓｔ［ＰＲＩＡＭＯ試験の導入部を参照のこと］又は、ＰＲＩＡＭＯ試験のデータ収集に関する部分で述べられている、１２個のＮＭＳ領域から成る、有効性が検証された質問票）を使用する）、運動性の身体的な障害の改善の有無（例えば、統一ＰＤ評価尺度パートＩＩＩ、すなわちＵＰＤＲＳ−ＩＩＩを用いる）、又は、生活の質の改善の有無（例えば、３９項目のＰＤ質問票、すなわちＰＤＱ−３９を用いる）を判定することができる、有効性が検証された尺度及び方法が存在する。

本発明者らは、驚くべきことに、オピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬とを含む剤形は、特に、ＬＩＤ、疼痛、及び／又は便秘の治療に使用することができることを見出した。

疼痛に関しては、疼痛はＰＤの症状（例えば、ジスキネジアに起因しない、いわゆる「オフ期に伴う（off-associated）」疼痛）であってもよく、及び／又は、ジスキネジア、特に、前述のとおりＰＤ治療の副作用としてのＬＩＤにより誘発されることを理解される必要がある。

便秘に関しては、便秘は、ＰＤ症状（先に概要を述べたとおり、便秘は、ＰＤに先行する症状としても議論されている）である場合もあり、及び／又は、ＰＤの治療に使用される活性剤の副作用である場合もあることを理解される必要がある。したがって、便秘がＰＤの症状に相当する場合（便秘がＰＤに先行してもよい）、前記便秘は、例えばオピオイド作動薬などの活性剤に関係はなく、そのような活性剤により誘発もされない。その場合でも、便秘は、本発明による剤形により緩和することができる。しかし、例えば、ＰＤの症状としての疼痛及び／又はＬＩＤにより誘発される疼痛をオピオイド系鎮痛薬で治療する場合、この治療は、オピオイド系鎮痛薬の副作用として便秘の発生を伴うことが多い可能性がある。明らかなことは、この副作用は、ＰＤ患者においてすでに存在している便秘の悪化に関与している可能性すらあり回避されるべきであり、便秘は緩和されるべきである。このことは、オピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬とを含む本発明の剤形を投与することにより達成することができる。

剤形の放出挙動
一般には、剤形の放出挙動は、とりわけ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出検査により決定できる。

この場合の用語「ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出」は、Ph.Eur.2.9.3第6版に記載されているように、欧州薬局方によるパドル法によりｉｎ ｖｉｔｒｏ放出速度を検査したときに、薬学的活性剤、例えばオキシコドンＨＣｌが医薬組成物から放出される放出速度を指す。パドルスピードは、ｐＨ１．２の人工胃液（ＳＧＦ）溶出媒体中にて１００ｒｐｍに設定する。一定分量の溶出溶媒をそれぞれの時点で抜き取り、Ｃ１８カラムを用いたＨＰＬＣにより以下の条件で解析する：３０ｍＭリン酸緩衝液をアセトニトリルに溶解したもの（７０：７０、ｐＨ２．９）を流速１．０ｍｌ／分で用いて溶出、２２０ｎｍで検出。用語「人工胃液、ｐＨ１．２」は、０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ１．２を指す。通常、６つの測定値の平均値が、特定の時点での特定の放出について得られる。

「即時放出」と対照的に、本発明による「長期放出」剤形は、４５分時点で、薬学的活性剤、すなわちオピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬の７５％（重量比）以下をｉｎ ｖｉｔｒｏ放出する医薬組成物を指す。

本発明に関する場合、用語「即時放出剤」は、特別な製剤デザイン及び／又は製造方法により意図的に改変されていない活性物質（複数可）放出を示す医薬組成物を指す。経口剤形の場合、このことは、活性物質（複数可）の溶出プロファイルは、その本来備わっている特性に本質的に依存することを意味する。典型的には、用語「即時放出剤」は、４５分時点で７５％（重量比）超の薬学的活性剤（複数可）をｉｎ ｖｉｔｒｏ放出する医薬組成物を指す。

長期放出特性は、異なる手段により、例えば、コーティング（そのため、これを長期放出コーティングと名付ける）、マトリックス（そのため、これを長期放出マトリックスと名付ける）により、又は、例えば医薬組成物の浸透圧の構造により、得てもよい。

「長期放出」特性を得るためには、例えば長期放出マトリックス及び／又は長期放出コーティングを含む剤形からの放出を長期化することが公知である材料を典型的に使用する。典型的な例を以下でさらに述べる。「長期放出材料」の性質は、放出特性が「長期放出マトリックス」により得られるか、それとも「長期放出コーティング」により得られるかに依存する可能性がある。したがって、用語「長期放出材料」は、両方のタイプの材料について記載するものである。用語「長期放出マトリックス材料」は、ある材料が、長期放出マトリックスを得るために使用されることを示している。同様に、用語「長期放出コーティング材料」は、ある材料が、長期放出コーティングを得るために使用されることを示している。

用語「長期放出マトリックス製剤」は、少なくとも１つの長期放出材料と、少なくともオピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬を２つの薬学的活性剤として含んでいる医薬組成物を指す。「長期放出マトリックス製剤」においては、「長期放出材料」を薬学的活性剤と組み合わせて、長期化された期間、例えば８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、又は２４時間などにわたり薬学的活性剤が放出される混合物を形成する。

材料は、薬学的活性剤の溶出プロファイルが即時放出製剤又は従来の放出製剤に比して低速化している場合には、長期放出材料として作用するとみなされるであろうということは理解されたい。長期放出材料が長期放出マトリックスの製造に使用できる場合、当該材料は長期放出マトリックス材料とみなされることになる。

すでに長期化されている放出を特定のプロファイルに調節するために使用される薬学的に許容される添加剤は、長期放出材料とは必ずしもみなされない。

長期放出マトリックスは、必ずしも、薬学的活性剤と長期放出材料とのみから成るものではないことを理解されたい。長期放出マトリックスは、充填剤、滑沢剤、流動促進剤などの薬学的に許容される添加剤をさらに含んでもよい。そのような添加剤の例を以下に述べる。

用語「長期放出コーティング製剤」は、少なくとも１つの長期放出材料と、２つの薬学的活性剤としてオピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬とを含んでいる医薬組成物を指す。「長期放出コーティング製剤」において、「長期放出材料」は、薬学的活性剤上に配置させて拡散バリアを形成する。長期放出マトリックス製剤中以外では、活性剤（active）は長期放出材料と密接に結合する形では混合されず、長期放出コーティングは、活性剤が内部に分布されている三次元構造を形成しない。この用語からうかがえるように、長期放出材料は、活性剤の上に層を形成する。薬学的活性剤は、例えば８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、又は２４時間などの長期化された期間にわたり、長期放出コーティング製剤から放出される。

材料は、薬学的活性剤の溶出プロファイルが即時放出製剤又は従来の放出製剤に比して低速化している場合には、長期放出材料として作用するとみなされるであろうということは理解されたい。長期放出材料が長期放出コーティングの製造に使用できる場合、当該材料は長期放出コーティング材料とみなされることになる。

すでに長期化されている放出を特定のプロファイルに調節するために使用される薬学的に許容される添加剤は、長期放出材料とは必ずしもみなされない。

長期放出コーティングが薬学的活性剤上に配置されると述べた場合、これは、当該コーティングは当該薬学的活性剤上に必ず直接積層されるという意味と解釈されるべきではない。当然ながら、薬学的活性剤、オピオイド作動薬、及びオピオイド拮抗薬がｎｕ−Ｐａｒｅｉｌビーズなどの担体上に積層される場合、コーティングはその上に直接配置することができる。しかし、薬学的活性剤は、ポリマー層中、又は例えば長期放出マトリックス中に最初に埋め込むこともできる。次いで長期放出コーティングを、例えば、長期放出マトリックスを含む顆粒上に、又は、そのような顆粒から例えば圧縮により作られる錠剤上に、配置してもよい。

長期放出コーティングを有する医薬組成物は、薬学的活性剤をｎｏｎ−Ｐａｒｅｉｌビーズなどの担体と組み合わせ、前記組合せ上に長期放出コーティングを配置することにより得てもよい。そのようなコーティングは、セルロースエーテルなどのポリマー（エチルセルロースが好ましい）、アクリル樹脂、他のポリマー、及びそれらの混合物から作られてもよい。そのような長期放出コーティングは、例えば細孔形成剤、結合剤などの追加的な添加剤を含んでもよい。

さらに、用語「長期放出マトリックス製剤」は、長期放出マトリックスと追加的な長期放出コーティングとが該マトリックス上に配置されている医薬組成物を除外しないことを理解されたい。同様に、用語「長期放出コーティング製剤」は、長期放出マトリックス上に長期放出コーティングが配置されている医薬組成物を除外しない。

用語「長期放出剤形」は、２つの薬学的活性剤、すなわちオピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬とを含む本発明の医薬組成物の長期放出形態での投与形態を指し、長期放出形態は、例えば、「長期放出マトリックス製剤」の形態、「長期放出コーティング製剤」の形態、それらの組合せ、又は他の長期放出製剤、例えば浸透圧製剤の形態などである。用語「長期放出マトリックス製剤」及び「長期放出剤形」は、長期放出剤形が長期放出マトリックス製剤から本質的に成る場合、互換的に使用できる。このことは、長期放出剤形は、長期放出マトリックスに加え、例えば、化粧コーティング、及び、充填剤、滑沢剤などの薬学的に許容される添加剤を含むことができることを意味する。

いくつかの実施形態の場合、用語「長期放出マトリックス剤形」は、該剤形が、放出の長期化に関与している単独の構造としての長期放出マトリックスを含むことを示していることがある。しかし、このことは、該剤形が即時放出部分を含むことがあることを排除するものではない。

いくつかの実施形態の場合、用語「長期放出コーティング剤形」は、該剤形が、放出の長期化に関与している単独の構造としての長期放出コーティングを含むことを示していることがある。しかし、このことは、該剤形が即時放出部分を含むことがあることを排除するものではない。

示してある放出速度は、常に、一体型の錠剤又は多微粒子剤などの製剤について言及するものである。放出速度は、医薬組成物が、例えば１日２回又は１日１回、すなわち１２時間ごと又は２４時間ごとに投与できるように選ばれるであろう。典型的には、放出は、長期放出マトリックス及び／又は長期放出コーティングを通した拡散、長期型のマトリックス及び／又は長期型のコーティング又はそれらの組合せの浸食により生じるであろう。

用語「実質的に等しい放出速度」は、本明細書において使用する場合、２つの活性剤、すなわちオピオイド作動薬（又はその塩）とオピオイド拮抗薬（又はその塩）とが、その放出率（％）が約２０％超、好ましくは約１５％以下、最も好ましくは約１０％以下逸脱しないように剤形から放出されることを意味する。最も好ましい実施形態において、すなわち、約１０％の範囲において、このことは、例えば、オキシコドンとナロキソンとを含む長期放出剤形については、約２０％のオキシコドン又は薬学的に許容される塩が１５分後に該剤形からｉｎ ｖｉｔｒｏ放出される場合、ナロキソンは、１５分時点で、約１０％から約３０％の範囲内、さらに、最も好ましくは約２０％放出されるであろうということを意味する。

放出材料
適切な材料についての次の記載は、限定的なものではないと理解されたい。むしろ、放出材料は、製剤化されて剤形になると、活性剤、すなわちオピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬に長期放出特性を賦与することが可能であることが公知の任意の材料であってもよい。

長期放出マトリックス材料
長期放出マトリックス中に含ませてオピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬とを含む長期放出マトリックス剤形を得るための適当な材料としては、以下が挙げられる：
（ａ）親水性又は疎水性ポリマー、例えば、ゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、及びタンパク質由来の材料。これらのポリマーのうち、セルロースエーテル、特にアルキルセルロースが好ましい。本剤形は、好都合には、１％から８０％（重量比）の間の１つ又は複数の親水性又は疎水性ポリマーを含有してもよい。
（ｂ）置換されている又は置換されていない炭化水素、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセロールエステル、油、及び蝋。融点が２５から９０℃の間の炭化水素が好ましい。炭化水素は、長鎖（Ｃ_８〜Ｃ_５０、好ましくはＣ_１２〜Ｃ_４０）炭化水素であってもよい。炭化水素は、消化されやすいものであってもよい。油及び蝋は、植物、動物、ミネラル、又は合成の油及び蝋であってもよい。これらの炭化水素材料のうち、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。本剤形は、便利には、最大６０％（重量比）の少なくとも１つの消化されやすい長鎖炭化水素を含有してもよい。
（ｃ）ポリアルキレングリコール。本剤形は、適切には、最大６０％（重量比）の１つ又は複数のポリアルキレングリコールを含有してもよい。

好ましい一実施形態において、本発明において記載されているとおりの医薬剤形は、該医薬剤形からのオピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬の長期放出を達成するための拡散マトリックスを使用することになろう。

この目的のために、拡散マトリックスは、疎水性ポリマー及び／又はＣ_１２〜Ｃ_３６脂肪アルコールから作られてもよい。

疎水性ポリマーに関しては、疎水性のセルロースエーテル、特にエチルセルロースの使用が好ましいと考えられる。

脂肪アルコールに関しては、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、セリルアルコール、及び／又はセチルアルコールの使用が好ましくは考慮されよう。ステアリルアルコールの使用が特に好ましい。

特に好ましい一実施形態は、当該医薬剤形におけるオピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬の長期放出特性が、エチルセルロース及び脂肪アルコールなどの疎水性ポリマーから作られる拡散マトリックスによりもたらされる医薬剤形に関する。本発明の好ましいいくつかの実施形態のマトリックスは、例えば、前述のエチルセルロースとステアリルアルコールとの組合せから作られてもよいが、実質的に非膨潤性の拡散マトリックスであろう。

用語「実質的に非膨潤性の拡散マトリックス」は、該マトリックスが実質的に非浸食性であろうということ、すなわち、該マトリックスは流体に接触した際にサイズがそれほど増加しないであろうということを示している。典型的には、実質的に非膨潤性の拡散マトリックスの体積は、水溶液と接触した際に、最大１００体積％まで、好ましくは最大７５体積％まで、より好ましくは最大５０体積％まで、さらにより好ましくは最大２５体積％まで、最も好ましくは最大１０体積％まで、又は最大５体積％まで増加するであろう。

単独の、又は、長期放出型の（非膨潤性の）拡散マトリックスをもたらすための成分の１つとして疎水性ポリマー（エチルセルロースなどの疎水性セルロースエーテルが好ましい）を含む医薬剤形は、５から２０重量％の間、好ましくは６から１５重量％の間、より好ましくは７から１０重量％の間の量の当該ポリマーを使用することになろう。この比率（％）は、医薬剤形の総重量に対するマトリックス形成材料の量を示している。

単独の、又は長期放出型の拡散マトリックスをもたらすための成分の１つとして脂肪アルコールを含む医薬剤形は、該マトリックス中で、１０から４０重量％の間、好ましくは１５から３５重量％の間、より好ましくは１７から２５重量％の間の量の脂肪アルコールを使用することになろう。これらの比率（％）も同様に、該剤形の総重量を基準とした脂肪アルコールの量を示している。

当業者であれば、そのような長期放出マトリックスは、医薬技術分野において従来用いられている他の薬学的に許容される原料及び添加剤、例えば滑沢剤、充填剤、結合剤、流動剤、着色料、香味料、界面活性剤、ｐＨ調整剤、粘着防止剤、及び造粒助剤（granulating aid）を含有することもできることをさらに承知していよう。これらの添加剤は、典型的には、医薬剤形の全体的な放出挙動に実質的な影響を及ぼさないであろう。

充填剤（賦形剤）の典型的な例は、乳糖、好ましくは無水の乳糖、グルコース、ショ糖、デンプン、及びその加水分解産物、結晶セルロース、セラトース（cellatose）、糖アルコール（ソルビトール又はマンニトールなど）、カルシウム塩（リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム、又はリン酸三カルシウムなど）を含む。造粒助剤は、とりわけポビドンを含む。流動剤及び滑沢剤は、とりわけ、高分散シリカ、タルカム、酸化マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ファスト様の（fast like）水和されたヒマシ油、及びジベヘン酸グリセリルを含む。結合剤としては、ヒプロキシ（hyproxy）プロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン（pyrollidone）（ポビドン）、酢酸ビニルエステル（コポビドン）、及びカルボキシメチセルロース（carboxymethycellulose）ナトリウムを挙げることができる。粘着防止剤としては、モノステアリン酸グリセロールを挙げることができる。さらに、マトリックスベースの剤形は、例えば、化粧コーティングを含んでもよい。

長期放出コーティング材料
前述のように、医薬剤形の長期放出特性は、剤形からの活性剤の放出を支配するフィルムコーティングにより達成することもできる。この目的のために、本医薬剤形は、オピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬と結び付く担体を含んでもよい。例えば、薬学的活性剤を配置する上及び／又は中にｎｏｎｐａｒｅｉｌビーズ、糖ビーズなどを使用してもよい。

そのような、活性剤と結び付いた担体は、次いで、長期放出特性をもたらすコーティングでオーバーコートしてもよい。適切な長期放出コーティング材料としては、疎水性ポリマー、例えばセルロースエーテル及び／又はアクリルポリマー樹脂が挙げられる。エチルセルロースが好ましいと考えられる。

長期放出コーティングは、他の成分、例えば親水性物質を含んでもよく、そのような親水性物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（polyethylenglycol）などの親水性ポリマーが挙げられる。これらの成分は、コーティングの長期放出特性を調節するために使用してもよい。例えばＨＰＭＣの場合、この物質は、細孔形成剤として作用し得る。コーティングは、当然ながら、追加的な薬学的に許容される添加剤を、例えば、マトリックスについて前述したように、含むこともできる。

即時放出材料
即時放出剤形中で使用される典型的な薬学的に許容される添加剤は、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、流動促進剤、粘着防止剤、可塑剤、着色料、香味料、結合剤、ｐＨ調整剤などである。これらの添加剤（崩壊剤は例外である）は、即時放出のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出速度を実質的に変えないように選ばれるべきである。

本発明の医薬組成物は、特に、本発明の医薬組成物が錠剤として提供される場合は、薬学的に許容される添加剤として、少なくとも１つの賦形剤及び場合により崩壊剤を含むことが好ましいと考えられる。さらに、本発明の医薬組成物は、特に、本発明の医薬組成物が錠剤として提供される場合は、薬学的に許容される添加剤として、少なくとも１つの崩壊剤及び場合により賦形剤を含むことが好ましいと考えられる。崩壊剤と賦形剤の両方として作用する添加剤を使用することがさらに好ましいと考えられる。

崩壊剤を用いれば、例えば、投与後の錠剤が速やかに崩壊し、それにより活性剤が容易に吸収可能になることが確実となろう。

賦形剤は、乳糖、例えば乳糖一水和物、乳糖無水物、デンプン、例えばトウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、結晶セルロース、グルコース、マンニトール、マルチトール、ＳｔａｒＬａｃ（登録商標）（８５％は噴霧乾燥された乳糖、１５％はトウモロコシデンプン）、ショ糖、カルシウム塩（リン酸水素カルシウムなど）、又は前述のものの任意の組合せから選択してもよいが、これらに限定されない。

崩壊剤は、とりわけＳｔａｒＬａｃ（登録商標）（８５％は噴霧乾燥された乳糖、１５％はトウモロコシデンプン）、クロスカルメロース（クロスカルメロースナトリウムなど）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、又は低置換度のヒドロキシプロピルセルロースから選択してもよいが、これらに限定されない。

乳糖とデンプンの組合せ、例えばＳｔａｒｌａｃ（登録商標）製品が特に好ましいと考えられるが、その理由は、該製品は、充填剤及び崩壊剤の特性を併せ持つからである。

流動促進剤及び滑沢剤は、とりわけ、高分散シリカ、タルカム、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなどから選択してもよいが、これらに限定されない。

流動剤及び滑沢剤は、とりわけ、高分散シリカ、タルカム、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなどを含む。

本発明の医薬組成物を錠剤として提供する場合、該組成物は、識別を目的として化粧コーティングで被覆してもよい。そのようなコーティングは、本発明による医薬組成物の即時放出特性に実質的な影響を及ぼさないであろう。

好ましくは、例えばデンプンと乳糖との組合せを崩壊剤として使用することができる。乳糖は、単独で、同時に充填剤としても機能し得る。特に好ましい一実施形態は、乳糖８５％とデンプン１５％とを組み合わせた製品Ｓｔａｒｌａｃ（登録商標）を利用しているが、この製品は、崩壊剤と充填剤の両方として機能し得る。充填剤／崩壊剤の組合せは、本医薬組成物内に、該組成物の重量を基準にして約４０重量％から約９０重量％の量、好ましくは約５０重量％から約８５重量％の量、さらにより好ましくは約６０重量％から約８０重量％の量で含まれてもよい。これらの数字は、崩壊剤及び充填剤両方としての二重の機能を有する添加剤、例えばＳｔａｒｌａｃ（登録商標）を使用する場合に、特に適用される。

次に、本発明を具体例について例証する。但し、これらの実施例は、限定的なものとして解釈されるべきではない。
（実施例）

ＰＤ患者における便秘及び疼痛の改善：試験Ｉ
目的：試験Ｉの主要目的は、中等度から重度の非悪性疼痛を有しＯＸＮ ＰＲ［オキシコドン（ＯＸ）＋ナロキソン（Ｎ）の長期放出（Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ）剤形］を摂取中の被験者が、ＢＦＩにより測定したときに、ＯｘｙＰＲ（オキシコドン（Ｏｘｙ）の長期放出（Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ）剤形）のみを摂取中の被験者に比して便秘の症状が改善していることを実証することであった。副次目的は、被験者の直前の２４時間の平均疼痛を推定することであり、ＯＸＮ ＰＲでの治療中の二重盲検試験の各来院日に疼痛強度尺度により測定したときの判定値をＯｘｙＰＲ群と比較した。本試験に参加している被験者の中には、パーキンソン病に罹患している患者が３名いた。

治験の全般的デザイン及び計画：試験Ｉは、ランダム化（１：１の比率）、二重盲検、ダブルダミー、並行群、多施設共同の１２週間の試験であり、目的は、６０〜８０ｍｇ／日相当のオキシコドンをＯＸＮ ＰＲとして摂取中の被験者における便秘の症状の改善を、ＯｘｙＰＲのみを摂取中の被験者との比較で実証することであった。

被験者は、非悪性疼痛を有しており、この疼痛をオピオイド系鎮痛薬で治療中でなくてはならず、オピオイド治療に続発する便秘を経験していなくてはならなかった。２６６名の被験者をランダム化するために十分な数の被験者を登録する計画を立て、被験者をＯＸＮ ＰＲ群とＯｘｙＰＲ群とにランダム化した（１３３名／群）。

本試験には、パーキンソン病に罹患している患者が３名参加しており、そのうち２名はＯｘｙＰＲ群、１名はＯＸＮ ＰＲ群であった。

本試験は、ランダム化前相（Pre-randomisation Phase）、二重盲検相、及び延長相の３つの相で構成された。コア試験は、ランダム化前相及び二重盲検相で構成された。ランダム化前相には、スクリーニング期及び導入期の２つの期間が含まれた。スクリーニング期は、前向き判定を含み、導入期への参加に適格な被験者を選ぶようにデザインされた。導入期は、鎮痛効果が得られるまでＯｘｙＰＲの用量を調節（titrate）し、本試験用の緩下薬に転換させ、二重盲検相への参加に適格な被験者を選び、ランダム化後に使用することになる治験薬の有効用量の同定を可能にするようにデザインされた。二重盲検相は、中等度から重度の非悪性疼痛のオピオイド治療に続発する便秘の症状を改善させる際のＯＸＮ ＰＲの安全性及び有効性をＯｘｙＰＲとの比較で実証するようにデザインされた。二重盲検相を完了した被験者が参加可能な延長相は、追加で最長５２週間にわたりＯＸＮ ＰＲの長期的な安全性を判定するようにデザインされた。

有効性の判定は、毎日の日記の形で、また、定期的な来院中に、収集した。主要な有効性変数は、ＢＦＩであった。副次的な有効性変数は、ＰＡＣ−ＳＹＭ（ＰＡＣＯＩ）、ＰＡＣ−ＳＹＭ（ｂ）、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ（ＰＧＩＣ）、及び疼痛強度尺度の、直腸及び大便に関する下位尺度スコアの平均値であった。

安全性は、有害事象（ＡＥ。自発的な報告、被験者への問診、又は被験者の日記を通して知る）、臨床検査結果、バイタルサイン、理学的検査、心電図（ＥＣＧ）、及びＳＯＷＳを用いて判定した。オキシコドン及びナロキソンのＰＫパラメーターの集団平均値及び集団のばらつきの推定値は、非線形混合効果モデル、すなわち、被験者１名当たり最大３つのサンプルを用いた集団ＰＫアプローチを用いて導いた。

本試験の二重盲検相において割り付けられた治療については、被験者と治験責任医師の両方が盲検下に置かれた。同様に、本試験のデータ処理及び統計解析に関与することになる治験依頼者の担当者も、治療薬割付については盲検下に置かれた。治療薬は、ダブルダミー方式でマスキングされ、それにより、ＯＸＮ ＰＲを服用する被験者は、ＯＸＮ ＰＲ及びＯｘｙＰＲプラセボを与えられ、ＯｘｙＰＲを服用する被験者は、ＯｘｙＰＲ及びＯＸＮ ＰＲプラセボを与えられた。

対応する試験計画図を図１に示す。

ランダム化前相：ランダム化前相の継続期間は、最長４２日であった。スクリーニング期及び導入期が含まれるランダム化前相は、以下のようにデザインされた：（ａ）組入れ／除外基準を判定する、（ｂ）試験前に受けていたオピオイド療法を非盲検のＯｘｙＰＲに転換させ、有効な鎮痛用量である６０〜８０ｍｇのＯｘｙＰＲ／日に調節する、（ｃ）試験前に受けていた緩下薬療法を、便秘の際に用いる試験用ルーチン薬（study routine）として使用することになる本試験用の緩下薬に転換させる、及び（ｄ）二重盲検相中に使用されることになる治験薬の用量を同定する。

スクリーニング期：スクリーニング期は、最長１４日間続くことがあった。スクリーニング期への組入れ適格者となるためには、被験者は、少なくとも１８歳になっており、２４時間のオピオイド療法（６０〜８０ｍｇ／日相当のオキシコドン）を要する中等度から重度の慢性の非悪性疼痛の病歴書類を有していなければならない。Ｖｉｓｉｔ１時に、被験者は試験適格性（すなわち、すべての組入れ／除外基準）についての評価を完了し、適格とされた者が導入期に組み入れられた。

導入期：導入期は７日から２８日続いた。Ｖｉｓｉｔ２時に、適格とされた被験者には、本人が試験前に受けていたオピオイド療法を非盲検のＯｘｙＰＲに転換させ、ＯｘｙＰＲの量を有効な鎮痛用量に調節した。適格とされた被験者には、本人が試験前に受けていた緩下薬療法も、便秘の救済薬として直近のＢＭ後７２時間が経過次第摂取することになるビサコジル１０ｍｇ／日に転換させた。導入期における７日間のベースライン判定は、ＯｘｙＰＲに転換して初回投与を行う当日に開始した。

非盲検のＯｘｙＰＲの初回の開始用量は、被験者が事前に使用していたオピオイドの１日合計用量をオキシコドンＰＲ相当用量に転換させることにより算出した。１日合計のオキシコドンＰＲ相当用量を２で割り、最も近い１０ｍｇ単位に丸めて１２時間ごとの用量を決定した。被験者は、１２時間ごとに非盲検のＯｘｙＰＲを摂取した。非対称投与（asymmetric dosing）は、７０ｍｇ／日のＯｘｙＰＲ投与群においてのみ許可され、この群では、午前と午後の用量は同一ではなかった。ＯｘｙＩＲは、必要に応じて４時間ごとに処方された。被験者が、突出痛のために２回を超えるＯｘｙＩＲ救済投与／日を一貫して受けていた場合には、ＯｘｙＰＲ薬は上方調節（uptitrate）された。導入相中、十分な鎮痛を得るために８０ｍｇを超えるＯｘｙＰＲを要した被験者は、治験を中止した。

被験者は、導入期の最後の７日間については有効な鎮痛用量を得ており、この期間中のＣＳＢＭ−ＮＳ値が３未満であることを示すことが要求された（ベースライン判定）。

Ｖｉｓｉｔ２の後、有効な鎮痛を得られるまで用量を調節するための追加の来院を実施することができた。

６０〜８０ｍｇ／日の間のＯｘｙＰＲ用量で十分な鎮痛を達成し、オピオイドが関係する便秘が確認されていた被験者は、ランダム化されて二重盲検相に組み入れられるのに適格とされた。本試験への参加を継続し二重盲検相に組み入れられるためには、被験者はさらに、すべての適格性基準を引き続き満たしており、非盲検のＯｘｙＰＲの摂取及び毎日の日記の完成を遵守していることを実証しなければならない。

導入期の最長継続期間（被験者が、安定なＯｘｙＰＲ用量を維持している間のベースライン判定を含む）は、２８日であった。２８日間の導入期を経過して、被験者が、安定な疼痛コントロールを得られていなかった場合、又は、８０ｍｇ／日超のＯｘｙＰＲを摂取している場合、又は、オピオイドが関係する便秘が確認されていなかった場合、又は、他の組入れ／除外基準を満たしていない場合は、当該被験者は、二重盲検相に組み入れられず、治験を中止し、治験責任医師と相談の上、本人が治験前に受けていた治療を再開した。被験者が早期に（Ｖｉｓｉｔ８以前に）治験を中止した場合は、治験来院の終了（Ｖｉｓｉｔ８、判定）は、参加打切りが決定されてからできるだけ早く実施した。

二重盲検相：二重盲検相の継続期間は、１２週間であった。Ｖｉｓｉｔ３時に、導入期において安定な疼痛コントロールが得られ、オピオイドが関係する便秘が確認されていた被験者は、１：１の比率で、１２時間ごとに二重盲検試験薬を服用する群（すなわち、ＯＸＮ ＰＲ群又はＯｘｙＰＲ群）にランダム化された。

治験責任医師は、治験薬及び緩下薬の投与について被験者に指導を行った。被験者は、導入期中に確立された有効用量のＯｘｙＰＲから相当用量［１日に長期放出されるオキシコドンの用量（単位：ｍｇ）］の二重盲検試験薬に、二重盲検相の第１週内で４日間かけて段階的に転換させられた。被験者は、初回用量の二重盲検試験薬をＶｉｓｉｔ３の夕方に摂取した。治験薬の投与は、１２時間ごとの固定用量投与とし、午前と午後の用量は対称的である場合もあれば非対称である場合もあった（７０ｍｇ／日）。非盲検のＯｘｙＩＲは、追加療法（すなわち救済薬）として供給された。ＯｘｙＩＲは、必要に応じて４時間ごとに処方された。被験者が、突出痛のために２回を超えるＯｘｙＩＲ救済投与／日を一貫して受けていた場合には、オキシコドン長期放出薬は、上方調節された。８０ｍｇ／日超の用量のオキシコドンＰＲが必要であった場合、二重盲検相中、ダブルダミー様式での１２０ｍｇ／日オキシコドンＰＲへの上方調節が許可された（８０ｍｇを服用していた被験者は、オキシコドン長期放出剤の量を１００ｍｇ／日に調節され、１００ｍｇ／日のオキシコドンＰＲを服用していた被験者は、１２０ｍｇ／日のオキシコドン長期放出に上方調節された）。

二重盲検相中、被験者は、便秘の救済薬としては、直近のＢＭの７２時間後、経口ビサコジル１０ｍｇ／日を摂取することのみ許可された。他の緩下薬（繊維補給物又は膨化剤（bulking agent）を除く）は許可された。被験者は二重盲検試験薬をおよそ１２週間服用した。治験来院は、Ｄａｙ８、Ｄａｙ１５、Ｄａｙ２９、Ｄａｙ５７、及びＤａｙ８５に行われ、±３日の試験枠（study window）が設けられた（図２を参照のこと）。

被験者は、腸機能データ、疼痛スコア、及び緩下薬使用状況を収集するための毎日の日記を完成させた。救済薬の使用は、救済薬のブリスターカードに記録した。変形ＳＯＷＳは、二重盲検相の第１週の間、日記の中で毎日完了された。変形ＳＯＷＳは、Ｖｉｓｉｔ３時及びＶｉｓｉｔ４時にも収集された。

被験者は、Ｖｉｓｉｔ８時に再来院して、試験終了の手順を完了した。治療満足判定は、この来院時に完了された。被験者の健康管理に必要と判断された場合は、治験実施施設へのさらなる来院を実施した。

治験薬に忍容性のない被験者は、治験を中止した。治験実施施設の治験スタッフのメンバーは、当該被験者に治験を中止させ、当該被験者は、標準治療による適切な療法を受けるために医療機関に再来院した。

被験者が早期に（Ｖｉｓｉｔ８以前に）治験を中止した場合は、治験来院の終了（Ｖｉｓｉｔ８、判定）は、参加打切りが決定されてからできるだけ早く実施した。

試験対象集団の選択：被験者は、２４時間のオピオイド療法（６０〜８０ｍｇ／日相当のオキシコドンＰＲ）を必要とする中等度から重度の慢性の非悪性疼痛を有し、さらに、オピオイド治療に続発する便秘を有していた。およそ２６６名の被験者をランダム化して二重盲検相に組み入れる予定であった。十分な数の被験者をランダム化前相においてスクリーニングして、このサンプルサイズを達成する予定であった。

組入れ基準：試験に組み入れられる被験者は、下記のスクリーニング基準をすべて満たす者であった：
・少なくとも１８歳以上の男性又は女性被験者。
・閉経後１年未満の女性被験者は、１回目の治験薬投与に先立ち記録された血清による妊娠検査の結果が陰性であり、授乳中でなく、試験を通じて妥当で信頼できる避妊法を用いる意志がなければならない。
・２４時間のオピオイド療法（６０〜８０ｍｇ／日相当のオキシコドン）を必要とする中等度から重度の慢性の非悪性疼痛。
・毎日のオピオイド治療の継続を要し、本試験の継続期間にわたるＷＨＯステップＩＩＩオピオイド療法が有効と思われた被験者。
・被験者は、現在慣例的に使用しているオピオイド系鎮痛薬を中止する意志がなければならない。
・被験者は、オピオイドにより生じ又は悪化する便秘を報告していた。
・被験者は、現在の緩下薬投与計画を中止する意志がなければならなかった。
・被験者は、緩下薬救済薬としての経口ビサコジルの使用を遵守しなければならなかった。救済は、被験者の直近の排便（ＢＭ）後７２時間が経過次第、許可された。
・繊維補給物又は膨化剤を毎日摂取している被験者は、本試験を通じて安定な用量及び投与計画を維持することができ、治験責任医師が、十分な水分補給を維持する意志がありそれが可能であると考える場合には、適格とされた。
・経口薬を使用すること、主観的評価を完了すること、予定された医療機関来院日に来院すること、電話連絡を完了すること、及び書面によるインフォームドコンセントを実施することにより明示された治験実施計画書の要件の遵守を含め、コア試験のすべての事柄に参加の意志があり参加が可能な被験者。
・試験前に服用していた非オピオイド系鎮痛薬、及び、試験前に服用していたうつの治療のための医薬品を含め、安定であると考えられ、当該被験者の健康管理に必要と判断され、本試験の二重盲検の期間を通じて安定を保つと予想され、治験責任医師の監督下で継続することになるすべての他の併用薬を用いている被験者は、適格とした。

除外基準：本試験から除外されるべき被験者は、下記のスクリーニング基準のいずれかを満たす者であった：
・妊娠中（β−ｈＣＧ検査結果が陽性）又は授乳中の女性。
・オキシコドン、ナロキソン、又は関係する製品に対する何らかの過敏反応歴。
・ビサコジルに対する何らかの禁忌。
・胃腸（ＧＩ）管の重大な構造的異常（例えば、腸閉塞、狭窄症）が認められ、又は、便通に影響を及ぼす何らかの疾患／条件（例えば、イレウス、甲状腺機能低下症）を有する被験者。
・癌に伴う疼痛を有する被験者。
・現在アルコール又は薬物を乱用しており、及び／又は、オピオイド乱用歴がある。
・関節リウマチ（ＲＡ）を有する被験者。
・既往歴、臨床検査、ＥＣＧの結果、及び理学的検査により判断して、本試験への組入れの妨げとなると治験責任医師が考える、臨床的に不安定な疾患が認められる被験者。
・本試験への組入れ時点で、以下のとおり定義される肝／腎機能障害が認められる被験者：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ；ＳＧＯＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ；ＳＧＰＴ）、又はアルカリホスファターゼレベルが正常上限値の３倍超；γ-グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ又はＧＧＴＰ）が正常上限値の５倍以上；総ビリルビンレベルが基準値範囲外；及び／又はクレアチニンレベルが基準値範囲外若しくは２ｍｇ／ｄｌ超、又は、当該被験者は本試験に参加するべきではないと治験責任医師が考える程度の肝障害及び／若しくは腎障害。
・過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の診断のための治療を要したことがある被験者。
・オピオイド治験薬と併用すると追加的な中枢神経系（ＣＮＳ）うつのリスクを有する可能性があると治験責任医師が考える催眠薬又は他のＣＮＳ抑制薬を服用している被験者。
・オピオイド中毒のためのオピオイド置換薬（例えば、メタドン又はブプレノルフィン）を服用している被験者。
・試験への組入れ（スクリーニング期の開始と定義される）の３０日以内に、新しい化学体又は実験薬に関わる臨床研究の試験に参加した被験者。
・ナロキソン又はナルトレキソンを現在摂取している、又は、試験への組入れ（スクリーニング期の開始と定義される）の３０日以内に摂取したことがある被験者。
・スクリーニング期の開始に先立つ２カ月以内に外科手術を受け、又は、１２週間の二重盲検相中に外科手術が計画されており、その手術がＧＩの運動性又は疼痛に影響を及ぼした可能性がある。

二重盲検相への組入れ基準：本試験の二重盲検相に組み入れられた被験者は、下記のスクリーニング基準をすべて満たす者であった：
・スクリーニング組入れ／除外基準を引き続き満足させた被験者。
・被験者のＯｘｙＰＲ用量は、６０〜８０ｍｇ／日の間であった。
・被験者が、自身の疼痛（直前の２４時間の「平均疼痛」）を０〜１０段階の尺度で４以下と評点付け、最後の連続３日間、又は最後の７日のうち４日間のいずれかについて、１日当たりのオキシコドン即時放出（ＯｘｙＩＲ）救済薬の投与が２回以下である。
・被験者は、最後の７日間のＣＳＢＭ−ＮＳ値が３未満であると定義された、オピオイドが関係する便秘が確認されていなければならない。
・被験者は、緩下薬の使用、非盲検のＯｘｙＰＲの摂取、及び毎日の日記の完了の遵守を実証した。

来院スケジュール及び手順：図２は、本試験のための来院スケジュール及び手順を表す。

有効性の判定は、毎日の日記の形で、また、定期的な来院中に、収集した。

主要な有効性変数：被験者の腸機能指標（ＢＦＩ）スコアは、下記の項目（各来院時に判定した）の算術平均であった：
１）排便の容易性（数値的アナログ尺度［ＮＡＳ］、０＝容易／困難を伴わない、１００＝ひどく困難）、２）便の排泄が不完全な感覚（ＮＡＳ、０＝まったくない、１００＝非常に強い）、３）便秘であるという個人的な判断（ＮＡＳ、０＝まったくない、１００＝非常に強い）。それぞれの質問は、被験者にとっての最後の７日についてのものである。

副次的な有効性変数：疼痛強度尺度。二重盲検試験の各来院日に判定したときの、直前の２４時間の平均疼痛（０〜１０の尺度、０＝疼痛なし、１０＝強い疼痛）。

投与する治療薬：治験薬には、対照薬（複数可）及びプラセボを含め、本試験において評価中の任意の薬物（複数可）が含まれるが、救済薬は含まれない。治験薬及び救済薬の交付は、乱用又は流用のリスクを管理する必要に応じ、治験依頼者と事前相談の上で個々の治験実施施設で治験責任医師により、又は、すべての治験実施施設について治験依頼者により、そのいずれかで、治験期間中に調整することができた。被験者は、定期的に決められている次の薬物投与時間に自宅で、初回用量の治験薬を摂取した。

本試験において投与される治療薬を、下記の項で示す。

ランダム化前の導入期：ランダム化前相の導入期は、以下のようにデザインされた：試験前に受けていたオピオイド療法を非盲検のＯｘｙＰＲに転換させ、有効な鎮痛用量（６０〜８０ｍｇのＯｘｙＰＲ／日）に上方調節する；試験前に受けていた緩下薬療法を、便秘の際に用いる試験用ルーチン薬として使用することになる本試験用の緩下薬に転換させる；及び、二重盲検相中に使用されることになる治験薬の用量を同定する。

非盲検のＯｘｙＰＲの初回用量は、被験者が事前に使用していたオピオイドの１日合計用量をオキシコドンＰＲ相当用量に転換させることにより算出した。１日合計のオキシコドンＰＲ相当用量を２で割り、最も近い１０ｍｇ単位に丸めて１２時間ごとの用量を決定した。被験者は、１２時間ごとに非盲検のＯｘｙＰＲを摂取することとした。非対称投与は、１日当たりのオキシコドンの最大用量が８０ｍｇを超えなかった場合に限り、７０ｍｇ／日用量群においてのみ許可された。

被験者は、救済のためのＯｘｙＩＲを摂取することを許可され、ＯｘｙＩＲは、４時間ごとに投与できた。被験者が、突出痛のために２回を超えるＯｘｙＩＲ救済投与／日を一貫して受けていた場合には、オキシコドン長期放出薬物は上方調節された。１日当たり８０ｍｇのＯｘｙＰＲを摂取していた被験者で、２回を超えるＯｘｙＩＲの救済投与を、導入相中に連続３日間要した被験者は、治験を中止させるものとした。

ランダム化前の導入相を図３Ａに示す。

Ｖｉｓｉｔ２時に、被験者は、２週間分の薬物を交付された。被験者が、異なる用量のＯｘｙＰＲへの用量調節を要した場合、被験者は、当初予定外の来院のために再来院した。加えて、薬物の再供給のための来院は、Ｖｉｓｉｔ２の２週間後に予定することができた。この来院時に、被験者は、必要に応じ、さらに２週間分の薬物を交付された。

二重盲検相：被験者は、導入期の最後に服用したものと同じ用量レベル［オキシコドンＰＲ／日（単位：ｍｇ）］で二重盲検相を開始した。ランダム化された二重盲検試験薬への切替は、二重盲検相の第１週内で４日間かけて行われた。二重盲検治験薬の初回投与は、Ｖｉｓｉｔ３の夕方の投与であった。被験者は、二重盲検試験薬を最長１２週間服用した。

被験者は、救済のためのオキシコドン即時放出（ＯｘｙＩＲ）を摂取することを許可され、ＯｘｙＩＲは、４時間ごとに投与できた。被験者が、突出痛のために２回を超えるＯｘｙＩＲ救済投与／日を一貫して受けていた場合には、オキシコドン長期放出薬物は上方調節しなければならない。１日当たり８０ｍｇのＯｘｙＰＲを超える用量が必要な場合、二重盲検相中のＯｘｙＰＲの量を１２０ｍｇ／日まで調節することが許可された。試験治療、用量、及び投与様式を図３Ｂに示す。参照治療、用量、及び投与様式を図３Ｃに示す。

被験者の内訳：本試験への組込みのために、合計で３７９名の被験者をスクリーニングし、３２名はスクリーニング不適格であり、３４７名を登録し、３３１名を安全性導入期（safety run-in period）に組み入れ、２７８名をランダム化して本試験の二重盲検相に組み入れた。１３５名はランダム化されてＯｘｙＰＲを服用し、１３０名はランダム化されてＯＸＮ ＰＲを服用した。図４は、治療にランダム化された２６５名の被験者の内訳を治療群ごとに要約したものである。

図４は、ランダム化されたすべての被験者を示す図である。

合計で２２２名の被験者が本試験を完了した。全体として中止率は低く、両治療群において同程度であった（ＯｘｙＰＲ群では１５．６％、ＯＸＮ ＰＲ群では１６．９％）。早期中止の主な理由は、ＯｘｙＰＲ治療群では被験者の希望（７．４％）、ＯＸＮ ＰＲ群では管理上の理由による中止（６．２％）であった。ＡＥ及び管理上の理由による中止率は、ＯＸＮ ＰＲ群の方がＯｘｙＰＲ治療群に比してわずかに高かったが、被験者の希望による中止率は、ＯｘｙＰＲ群の方がわずかに高いことが立証された。

図５は、試験Ｉにおける被験者の内訳を示すものである。

３名のＰＤ患者の結果：前述のように、ＢＦＩ及び疼痛強度（ＰＩ）をＶｉｓｉｔｓ１からＶｉｓｉｔｓ８の各来院時に決定した。１名のＰＤ患者（被験者「Ａ」）は治療薬としてＯＸＮを服用し、他の２名のＰＤ患者（被験者「Ｂ」及び「Ｃ」）はＯＸＹを服用した。被験者Ｂ及びＣについてのイタリック体の値は、ＢＦＩ及びＰＩは測定しなかったが以前の来院時の値がそのまま適用可能であったことを示している。

ＰＤ患者における便秘及び疼痛の改善：試験ＩＩ
疼痛に関する目的：二重盲検相中に、治験薬の初回投与から多数の（すなわち再発性の）疼痛事象までの時間（不十分な鎮痛）について、プラセボに対するＯＸＮの優越性を実証すること。疼痛事象は、許容できない疼痛のコントロールを連続２日間行うことにより実証された。各疼痛事象は、連続しない２日であり、例えば、４日で最大２回の疼痛事象がある場合があった。

腸機能に関する目的：ＯＸＮ（オキシコドン＋ナロキソン）で治療中の便秘の程度を、患者の腸機能指標（排便困難、便の排泄が不完全な感覚、便秘の自己判定）に基づき、ＯＸＹ（オキシコドン）及びプラセボとの比較で定量すること。

本試験に参加している被験者の中に、パーキンソン病に罹患している患者が２名いた。

治験の全般的デザイン及び計画：本試験は、オピオイド系鎮痛薬により十分にコントロールされる背下部痛（ＬＢＰ）を有する男性及び女性を対象とした、多施設共同、ランダム化、二重盲検、プラセボ及び実薬対照、ダブルダミー、並行群試験であった。鎮痛維持のデザインを用いて、治験薬の初回投与から多数の（すなわち再発性の）疼痛事象までの時間（不十分な鎮痛）について、プラセボに対するＯＸＮの優越性を実証した。４６４名の被験者は１：１：１の比率で３つの治療群のうちの１つにランダム化され、二重盲検相中、４６３名の被験者は、ＯＸＮ、ＯＸＹ、又はプラセボのいずれかを最長１２週間服用した。

本試験にはパーキンソン病に罹患している患者が２名参加しており、そのうち１名はＯｘｙＰＲ群、もう１名はＯＸＮ ＰＲ群であった。

本試験は、ランダム化前相、二重盲検相、及び延長相の３つの相で構成された（コア試験は、ランダム化前相及び二重盲検相であった）。ランダム化前相には、スクリーニング期及び導入期の２つの期間が含まれた。スクリーニング期は、前向き判定及びオピオイド薬の漸減を含み、導入期への参加に適格な被験者を選ぶようにデザインされた。導入期は、鎮痛効果が得られるまでＯｘｙＩＲの用量を調節し、二重盲検相への参加に適格な被験者を選び、ランダム化後に使用することになる治験薬の相当用量の同定を可能にするようにデザインされた。二重盲検相は、中等度から重度の慢性の非悪性疼痛の治療薬として、ＯＸＮの安全性及び有効性をプラセボとの比較で判定するようにデザインされた。二重盲検相を完了した被験者が参加可能な延長相は、追加で最長１２カ月にわたりＯＸＮの長期的な安全を判定するようにデザインされた。

図６は、対応する試験計画図を示す図である。

ランダム化前相：ランダム化前相の継続期間は、最長２８日であった。スクリーニング期及び導入期が含まれるランダム化前相は、以下のようにデザインされた：（ａ）組入れ／除外基準を判定する、（ｂ）被験者の中等度から重度のＬＢＰを治療するためにオピオイドを要したことを確認する、（ｃ）被験者が、即時放出のオキシコドンで十分な鎮痛を達成し、これに忍容できたか否かを決定する、及び（ｄ）二重盲検相中に使用された治験薬の用量を同定する。

スクリーニング期：スクリーニング期の継続期間は、最長１４日であった。スクリーニング期への組入れ適格者となるためには、被験者は、少なくとも１８歳になっており、２４時間のオピオイド療法を要する中等度から重度の慢性背下部痛の病歴書類を有していなければならず、ＬＢＰは、オピオイド系鎮痛薬により少なくとも過去２週間、十分に管理されていなければならなかった。

前向き判定：前向き判定の継続期間は、最長７日であり、この期間には、先に概要を述べたインフォームドコンセントへの署名、本試験への被験者の登録、及び試験登録のための適格性の再検討が含まれた。組入れ／除外基準のサブセットは、Ｖｉｓｉｔ１時に検証できた。スクリーニングの組入れ／除外基準（すべての臨床検査要件を含む）をすべて満たす被験者は、Ｖｉｓｉｔ２時にオピオイド漸減を始めた。

オピオイド漸減：オピオイド漸減の継続期間は最長７日であり、この期間には、被験者がオピオイド治療の継続の必要性を実証するまで、当該被験者のオピオイド薬の用量を下方調節（down-titrating）すること、及び、導入期のための適格性の再検討が含まれた。用量の下方調節は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｉｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｏｐｉｏｉｄ Ｔａｐｅｒｉｎｇ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍに従って実施した。非盲検のＯｘｙＩＲは、必要に応じて（ＰＲＮ）４〜６時間ごとに、１日合計のオピオイド薬相当用量の１／４の用量で処方された。治験責任医師は、被験者に、疼痛強度尺度スコア（「現時点の疼痛」）が５以上のときにのみ１回分のＯｘｙＩＲを摂取するように指導した。

Ｖｉｓｉｔ２の後、被験者は日記を毎日完成させて、救済薬（ＯｘｙＩＲ）の使用状況、疼痛スコアを記録し、離脱症状を評点付けた。ＳＯＷＳを用いて記録された離脱症状は、被験者により自発的に報告すべき十分な重症度のものでなければ、有害事象としては記録されなかった。治験実施施設の治験スタッフのメンバーは、２日に１回被験者に電話連絡した。スタッフは、被験者に、疼痛及びＯｘｙＩＲ使用状況について質問した。治験責任医師は、オピオイド薬投与に変更があれば、これについて被験者に指導を行った。

被験者は、Ｖｉｓｉｔ２／オピオイド漸減手順終了の７日後、又は、治験責任医師が、当該被験者は、導入期への組入れに適している可能性があると予備的に決定した後できるだけ早く、治験実施施設に再来院するように要請された。本試験への参加を継続し導入期に組み入れられるためには、被験者は、以下のことを行わなければならなかった：１）オピオイド薬の漸減開始後７日以内に、許容できない疼痛のコントロールを連続２日間行ったことを報告すること。許容できない疼痛のコントロールを行った日を以下のとおり定義した：疼痛強度尺度（「２４時間の平均疼痛」）スコアが５以上、又は、疼痛強度尺度（「現時点の疼痛」）スコアが５以上で、１日２回以上の救済薬投与を伴う）、２）変形したＳｕｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｏｐｉａｔｅ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ Ｓｃａｌｅ（ＳＯＷＳ）のスコアが２４超、又は、スクリーニング期中の前向き判定中に判定された変形ＳＯＷＳスコア（すなわちベースライン）から１５点超の増加と定義されるオピオイド離脱がみられないことを実証する。

オピオイド漸減の最初の６日以内にオピオイド治療の必要性を実証しなかった被験者、及び、他の組入れ／除外基準を満たさなかった被験者は、治験への参加を継続せず、治験責任医師と相談の上で、試験前に受けていた疼痛治療を再開した。早期中止についてのＣＲＦのページは、導入期に組み入れられなかった被験者については完了された。

導入期：導入期の継続期間は、１４日であった。導入期中、被験者のＬＢＰは、鎮痛効果が得られるまでＯｘｙＩＲの用量を調節しながら、ＯｘｙＩＲで治療した。治験責任医師は、被験者を、当該被験者にとって有効なオピオイド薬用量に基づく適切な用量のＯｘｙＩＲに転換させた。ＯｘｙＩＲは、必要に応じて４〜６時間ごとに投与され、治験責任医師の判断により、量が調節された。

Ｖｉｓｉｔ３の後、被験者は日記を毎日完成させて、ＯｘｙＩＲの使用状況、疼痛スコア、及び腸機能を記録した。治験実施施設の治験スタッフのメンバーは、２日に１回被験者に電話連絡した。スタッフは、被験者に、疼痛及びＯｘｙＩＲ使用状況について質問した。治験責任医師は、ＯｘｙＩＲ投与に変化があれば、これについて、適格な被験者に指導を行った。

本試験への参加を継続しランダム化されるためには、被験者は、以下のことを行わなければならなかった：１）導入期中、ＯｘｙＩＲ治療に忍容性があること、２）１５から４５ｍｇ／日のＯｘｙＩＲを用いた導入期の最後の７日の平均をとったときの疼痛強度尺度スコアの平均値（「２４時間の平均疼痛」、（０〜１０））が４．５未満であると報告すること、３）適切且つ判読可能な日記を完成させていること。

Ｖｉｓｉｔ４時に、治験実施施設の治験スタッフは、ランダム化についての適格性を再検討し、次いで、適切な被験者をランダム化して、二重盲検相に組み入れた。ランダム化は、国ごとのブロックで行われ、双方向音声応答システム（ＩＶＲＳ）を用いて集中管理された。

ＯｘｙＩＲではＬＢＰの満足な疼痛軽減が得られなかった被験者、及び、他の組入れ／除外基準を満たさなかった被験者は、ランダム化されて本試験に組み入れられることはなく、治験責任医師と相談の上で、試験前に受けていた突出痛治療を再開した。

二重盲検相：二重盲検相の継続期間は、１２週間であった。二重盲検相において、被験者のＬＢＰは、二重盲検試験薬（すなわち、ＯＸＮ、ＯＸＹ、又はプラセボ）で治療した。被験者は、１：１：１の比率で、ＯＸＮ、ＯＸＹ、又はプラセボにランダム化された。治験責任医師は、被験者に、治験薬及び緩下薬の投与について指導を行った。被験者は、導入期中に確立された有効用量のＯｘｙＩＲから、相当用量レベルの二重盲検試験薬に転換させられた。治験薬の投与は、１２時間ごと、固定された対称用量の投与であった。非盲検のＯｘｙＩＲは、追加療法（すなわち救済薬）として供給された。ＯｘｙＩＲは、必要に応じて４〜６時間ごとに、１日合計の治験薬用量の１／４の用量で処方された。治験責任医師は、被験者に、疼痛強度尺度スコア（「現時点の疼痛」）が５以上であったときのみ１回分のＯｘｙＩＲを摂取するように指導した。被験者は、ランダム化後最初の３日間、緩下薬の使用を中断した。ランダム化後のＤａｙ３が経過したら、被験者は、治験責任医師の自由裁量で投与された緩下薬（複数可）を摂取することができた。

Ｖｉｓｉｔ４後、被験者は日記を毎日完成させて、救済薬（ＯｘｙＩＲ）の使用状況、疼痛スコア、及び腸機能を記録した。被験者は、有害事象があれば、治験実施施設に電話連絡して報告するように指導された。

被験者は、二重盲検試験薬をおよそ１２週間服用した。治験来院は、Ｗｅｅｋ２、Ｗｅｅｋ４、Ｗｅｅｋ８、及びＷｅｅｋ１２に行われた。

治験薬に忍容性がなかった被験者、及び、オピオイド療法の継続が禁忌である徴候又は症状が認められた被験者は、本治験を中止させられた。治験実施施設の治験スタッフのメンバーは、当該被験者に本治験を中止させ、当該被験者は、標準治療による適切な療法を受けるために医療機関に再来院した。

本試験への参加を途中でやめた被験者については、治験責任医師は、本治験を中止する主要な理由を被験者に質問し、これをＣＲＦに記録した。治験実施施設の治験スタッフのメンバーは、治験薬の最終投与後、重篤でない有害事象を収集するために７日間、重篤な有害事象を収集し重篤でない有害事象の転帰情報を得るために３０日間、また、重篤な有害事象については、当該事象が消失し、又は当該事象若しくは続発症が安定化するまで、被験者を追跡した。

治験薬を中止した被験者については、二重盲検相の完了又は中止いずれかの後、治験実施施設の治験スタッフが、治験薬中止の８日後に被験者に電話連絡した。治験実施施設のスタッフは、被験者に、症状及び現在の鎮痛薬治療について尋ねた。すべての応答をＣＲＦに記録した。

試験対象集団の選択：被験者は、非悪性疼痛のモデルとなる中等度から重度の慢性ＬＢＰを有した。４６４名の被験者をランダム化して二重盲検相に組み入れた。６７６名の被験者をランダム化前相においてスクリーニングして、このサンプルサイズを達成した。

組入れ基準：被験者は、本試験に組み入れられるためには、下記の基準をすべて満たさなければならなかった：
・少なくとも１８歳の男性及び女性（閉経後１年未満の女性は、治験薬の初回投与に先立つ７２時間以内に記録された血清又は尿による妊娠検査の結果が陰性であり、授乳中でなく、本試験を通じて妥当で信頼できる避妊法を用いる意志がなければならなかった）。
・２４時間のオピオイド療法を必要とする中等度から重度の慢性背下部痛の病歴書類。
・オピオイド系鎮痛薬により十分に管理された非悪性の背下部痛が、少なくとも過去２週間にわたり認められること。
・毎日のオピオイド系鎮痛薬治療の継続を要し、本試験の継続期間にわたる長期のオピオイド療法が有効と思われる被験者。
・経口薬を使用すること、主観的評価を完了すること、予定された医療機関来院日に来院すること、電話連絡を完了すること、及び書面によるインフォームドコンセントを実施することにより明示された治験実施計画書の要件の遵守を含め、本試験のすべての事柄に参加の意志があり参加が可能な被験者。

除外基準：下記の基準のいずれかを満たす被験者は本試験から除外した：
・オキシコドン、ナロキソン、又は関係する製品に対する何らかの過敏反応歴。
・１０ｍｇ／日未満又は４０ｍｇ／日超相当のオキシコドンを現在摂取中の被験者。
・がん（基底細胞癌を包含しない）を有すると診断されている被験者。
・現在アルコール又は薬物を乱用しており、被験者を危険にさらすのに十分な重症度であること。
・既往歴、臨床検査、心電図（ＥＣＧ）の結果、及び理学的検査により判断して、治験薬に曝露させると被験者を危険にさらすと考えられる、又は、本試験の結果の解析及び／又は解釈を混乱させる可能性があると考えられる、臨床的に意義のある、心血管疾患、腎疾患、肝疾患、胃腸管疾患（麻痺性イレウス）、又は精神疾患が認められること。
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベル（ＡＳＴ；ＳＧＯＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼレベル（ＡＬＴ；ＳＧＰＴ）、若しくはアルカリホスファターゼレベルの異常（正常上限値の３倍超）、又は、総ビリルビンレベル及び／又はクレアチニンレベル（複数可）の異常（基準値範囲外）。
・スクリーニング期の開始に先立つ２カ月以内に外科手術が完了しており、又は、１２週間の二重盲検相中に外科手術が計画されており、又は、本試験中の疼痛に影響を及ぼした可能性がある（化学療法を含めない）若しくは本試験の完了を妨げた可能性がある、何らかの他の薬理学的若しくは非薬理学的な介入。
・ナロキソン若しくは実験薬を、摂取中、又は、スクリーニング期の開始に先立つ３０日以内に摂取していた被験者。
・２回以上の背下部の外科手術歴を有する被験者。

導入期の組入れ基準：これらの基準を、オピオイド漸減終了時に判定した。被験者は、導入期に組み入れられるためには、下記の基準を満たさなければならなかった：
・オピオイド薬の漸減の開始後７日以内の許容できない疼痛のコントロールを連続２日間行うことを報告すること。許容できない疼痛のコントロールを行った日を以下のとおり定義した：１）疼痛強度尺度（「２４時間の平均疼痛」）スコアが５以上、又は、２）疼痛強度尺度（「現時点の疼痛」）スコアが５以上で、１日２回以上の救済薬投与を伴う。
・変形したＳｕｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｏｐｉａｔｅ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ Ｓｃａｌｅ（ＳＯＷＳ）スコアが２４超、又は、スクリーニング期中の前向き判定中に判定された変形ＳＯＷＳスコア（すなわちベースライン）から１５点超の増加と定義されるオピオイド離脱がみられないことを実証する。

ランダム化基準：これらの基準を導入期終了時に判定した。被験者は、ランダム化されるためには下記の基準を満たさなければならなかった：
・導入期中、ＯｘｙＩＲ治療に忍容性があった被験者。
・１５〜４５ｍｇ／日のＯｘｙＩＲを用いた導入期の最後の７日の平均値をとったときの疼痛強度尺度スコアの平均値（「２４時間の平均疼痛」、（０〜１０））が４．５未満であると報告した被験者。
・適切且つ判読可能な日記を完成させている被験者。

来院スケジュール及び手順：図７は、来院スケジュール及び手順／コア試験のＣＲＦモジュールを示すものである。

有効性の判定：
疼痛：主要な有効性変数は、二重盲検相中の、治験薬の初回投与から再発性の疼痛事象までの時間であった。疼痛事象は、許容できない疼痛のコントロールを連続２日間行うことにより実証された。各疼痛事象は、連続しない２日であり、例えば、４日で最大２回の疼痛事象がある場合があった。許容できない疼痛のコントロールを行った日を以下のとおり定義した：
１）疼痛強度尺度（「２４時間の平均疼痛」）スコアが５以上、又は
２）疼痛強度尺度（「現時点の疼痛」）スコアが５以上で、１日２回以上の救済薬投与を伴う。

そうでない場合、被験者は、
３）治療効果がみられないことによる治験中止
により疼痛事象を有している可能性があった。

疼痛事象の基準は、下記の変数で構成された：
・疼痛強度尺度：疼痛強度尺度は、１０段階の順序尺度（０＝疼痛なし、１０＝想像し得る最悪の疼痛）で、被験者の疼痛を判定するものであった。被験者は、毎晩、過去２４時間の平均疼痛の後ろ向き判定を行い（「２４時間の平均疼痛」）、救済薬投与直前の時点での疼痛を判定した（「現時点の疼痛」）。被験者は、自分の疼痛スコアを紙の日記に記録した。
・救済薬の摂取（用量、時間）。被験者は、自分の服薬に関する情報を紙の日記に記録した。
・二重盲検相の中止理由。治験責任医師は、被験者に問診して、当該被験者の主要な中止理由を１つ決定した。治験責任医師は、適切な中止カテゴリー（例えば、「治療効果がみられない」）をＣＲＦに記録し、該当する場合は、ＡＥ ＣＲＦ又は重篤な有害事象（ＳＡＥ）データフォームに記入した。

疼痛強度尺度：疼痛強度尺度は、１０段階の順序尺度（０＝疼痛なし、１０＝想像し得る最悪の疼痛）で、被験者の疼痛を判定するものであった。被験者は、毎晩、過去２４時間の平均疼痛を後ろ向き判定した（「２４時間の平均疼痛」）。被験者は、自分の疼痛スコアを紙の日記に記録した。

被験者のＢＦＩスコアは、下記の項目の算術平均であった（各来院時に判定した）：
１）排便困難（直前の７日にわたり）（０〜１０；０＝容易／困難を伴わない、１０＝ひどく困難）、２）便の排泄が不完全な感覚（直前の７日にわたり）（０〜１０；０＝まったくない、１０＝非常に強い）、３）便秘との判断（直前の７日にわたり）（０〜１０；０＝まったくない、１０＝非常に強い）。

投与する治療薬：非盲検の治療中のＯｘｙＩＲ使用−オピオイド漸減、導入期、二重盲検相、及び延長相（図８Ａを参照のこと）
スクリーニング期のオピオイド漸減中、被験者は、救済薬として、自分の１日合計のオピオイド薬用量の１／４の用量のＯｘｙＩＲを、必要に応じて４〜６時間ごとに服用することができた。被験者は、疼痛強度尺度（「現時点の疼痛」）スコアが５以上であったときのみ１回分のＯｘｙＩＲを摂取するように指導された。

スクリーニング期のオピオイド漸減中のオピオイド治療の継続の必要性の実証時点で、導入期に組み入れられる被験者は、服用中のオピオイド薬を中止して（すでに中止していない場合）、適切な用量のＯｘｙＩＲに転換させられた。導入期中、ＯｘｙＩＲ用量は、効果が得られるまで調節された。ＯｘｙＩＲの標的用量は、２０ｍｇ／日又は４０ｍｇ／日であった。二重盲検相の開始時に、すべてのランダム化された被験者は、ＯｘｙＩＲから相当の治験薬用量に転換させられた。二重盲検相中、すべての被験者は、救済薬として、１日合計用量の治験薬の１／４の用量のＯｘｙＩＲを必要に応じて４〜６時間ごとに服用することができた。被験者は、疼痛強度尺度スコアが５以上であったときのみ１回分のＯｘｙＩＲを摂取するように指導された。ＯｘｙＩＲは、延長相の最初の７日間用にも被験者に提供された。

二重盲検の治療−二重盲検相（図８Ｂ）
二重盲検相中、ＯＸＮ治療群にランダム化された被験者は、盲検化されたＯＸＮ及び対応するＯＸＹプラセボを服用した。投与は、導入期中に同定された有効なＯｘｙＩＲ用量に相当する、固定された対称用量で行われた。

非盲検の治療−延長相（図８Ｃ）
延長相中は、二重盲検相を完了し、選出されて延長相に組み入れられた被験者は、非盲検のＯＸＮを服用した。延長相に組み入れられた被験者は、２０／１０ｍｇ／日のオキシコドン／ナロキソンに切り替えた。用量調節は、治験責任医師の自由裁量で許可された。

参照治療：二重盲検の治療−二重盲検相（図８Ｄ）
二重盲検相中、ＯＸＹ治療群にランダム化された被験者は、盲検化されたＯＸＹ及び対応するＯＸＮプラセボを服用した。投与は、導入期中に同定された有効なＯｘｙＩＲ用量に相当する、固定された対称用量で行われた。

二重盲検相中は、プラセボ群にランダム化された被験者は、盲検化されたＯＸＹプラセボ及びＯＸＮプラセボを服用した。投与は、導入期中に同定された有効なＯｘｙＩＲ用量に相当する、固定された対称用量で行われた。

被験者は、夕方、自宅で初回用量の二重盲検試験薬を摂取した。

投与方法：盲検化された治験薬（すなわち、ＯＸＮ、ＯＸＹ、又はプラセボ）を、１２時間ごとに処方し、経口投与した。非盲検の救済薬（すなわちＯｘｙＩＲ）を４〜６時間ごとに処方し、経口投与した。被験者は、疼痛強度「現時点の疼痛」スコアが少なくとも５である場合にのみ、一回分の救済薬（rescue mediation）を摂取するように指導された。

盲検化：治験薬（ＯＸＮ、ＯＸＹ、プラセボ）は、二重盲検のダブルダミー様式で包装し、実薬の錠剤を、対応するプラセボ錠剤と識別不能な状態にした。

二重盲検相中、被験者と、治験責任医師、治験実施施設の職員、並びに治験依頼者及びＣＲＯのスタッフを含め、本試験の実施及び解釈に関与するすべての職員とは、薬物コードについて盲検下に置かれた。ランダム化データは、極秘とされ、治験依頼者により安全に保管され、開鍵時までは、治験依頼者の標準業務手順書（ＳＯＰ）に従って、権限保持者にのみ閲覧可能であった。

被験者の内訳：治験実施施設では、７５１名の被験者が本試験に登録された。６７６名の被験者がオピオイド漸減期に組み入れられた。このうち７３名は、オピオイド漸減期中に中止した。オピオイド漸減期における主要な中止理由は、有害事象が生じたことであった（２４名、３．６％）。１３９名が導入（用量調節）期中に中止した。導入期における主要な中止理由は、治療効果がみられないことであった（６８名、１１．３％）。４６４名がランダム化されて本試験に組み入れられた。表５は、二重盲検相における治療にランダム化された４６３名の被験者の内訳を治療群ごとに要約したものである（ランダム化後に治験薬を服用しなかったことから最大の解析対象集団から除外された１名を除く）。

図９は、二重盲検の安全性集団における被験者の内訳を示すものである。

有害事象は、中途での打切りの主な理由であった（５．４％）。中止した被験者の全体的な比率（％）は、プラセボを服用した被験者内（１５．８％）の方が、オキシコドン（１１．９％）又はオキシコドン／ナロキソン（１１．７％）を服用した被験者内より高かった。

図１０は、試験ＩＩにおける被験者の内訳を示すものである。

２名のＰＤ患者の結果：前述のように、ＢＦＩ及び疼痛強度スコアを来院時に定量した。１名のＰＤ患者（被験者「Ｄ」）は治療薬としてＯＸＮを服用し、もう１名のＰＤ患者（被験者「Ｅ」）はＯＸＹを服用した。

実施例１及び２のデータの解析：
ＢＦＩについての要約：ＯＸＮを服用するＰＤ患者群について得られたデータ（ｎ＝２、被験者Ａ及びＤ）、並びに、ＯＸＹを服用するＰＤ患者群について得られたデータ（ｎ＝３、被験者Ｂ、Ｃ、及びＥ）を、次のとおり平均値と共に示すことができる：

明らかに、ＯＸＮでの治療の方が、ＯＸＹのみでの治療に比して腸機能が向上する結果となっている。

疼痛についての要約：ＯＸＮを服用するＰＤ患者群について得られたデータ（ｎ＝２、被験者Ａ及びＤ）、並びに、ＯＸＹを服用するＰＤ患者群について得られたデータ（ｎ＝２、被験者Ｃ及びＥ）を、次のとおり平均値と共に示すことができる［患者Ｂは、Ｖｉｓｉｔ５からＶｉｓｉｔ８の来院時の疼痛強度スコアがないことから除外された］：

したがって、ＯＸＮでの治療では、ＯＸＹのみでの疼痛治療と同程度に効率的な疼痛治療結果が得られた。

ＰＤ患者における疼痛及びＬＩＤの改善
下記のデータは、ＰＤ患者をＯＸＮ ＰＲ（オキシコドン＋ナロキソンの長期放出剤形）で入院治療した症例研究に基づく。

下記の表には、年齢、性別、ＰＤの継続期間、適応症、及び、投与した剤形中のオキシコドンの量（単位：ｍｇ）を挙げてある。ナロキソンは、各剤形中に、オキシコドンの０．５倍の量で存在した。さらに、この表には、ＯＸＮ ＰＲが疼痛及びＬＩＤに及ぼす効果と共に、有害事象についての情報を示してある。

患者１については、次のとおり、より詳細な症例報告を記録した：
・患者：１６年間ＰＤを有している６９歳の女性患者で、日内変動及びジスキネジア、並びに、関節炎及び骨折の後、右足に重度の疼痛あり；認知低下なし；既知の関節リウマチ、及び、多年にわたりメトトレキセート（methotrexat）で治療されている。
・病態：Ｈ＋Ｙステージ４の重度の運動症状、ジスキネジア。ＵＰＤＲＳ ＩＩＩ（運動症状の部）：入院時１９、運動症状に変化は認められなかった（１９）が、日中にＯＸＮ１０ｍｇで治療したところ厄介なジスキネジアが低減し、運動機能低下が改善した。ＯＸＮによる副作用は認められず、便秘の報告はなかったが、マクロゴール（１３ｍｇ）を継続した。

パーキンソン病（ＰＤ）患者におけるＯＸＮ ＰＲの有効性を判定するための治験実施計画書：重度のＰＤ関連疼痛についてのＯＸＮ ＰＲのランダム化プラセボ対照試験
目的：ＰＤに関連する重度の慢性疼痛を有する被験者における鎮痛有効性に関して、ＯＸＮ ＰＲの優越性をプラセボとの比較で実証することであり、判定は、医療機関来院に先立つ７日間に収集した２４時間疼痛スコアの平均値により行う；被験者の病態がベースラインに対して改善していることを実証することであり、測定は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ−Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ−Ｉ）尺度、及び、別に、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ−Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＰＧＩ−Ｉ）尺度を用いて行う；ＯＸＮ ＰＲがＰＤの運動症状に及ぼす効果を判定すること；ＯＸＮ ＰＲが非運動症状に及ぼす効果を判定すること；ＯＸＮ ＰＲがジスキネジアに及ぼす効果を判定すること；ＯＸＮ ＰＲが睡眠に及ぼす効果を判定すること；ＯＸＮ ＰＲが生活の質に及ぼす効果を判定すること；ＯＸＮの忍容性を判定すること；救済薬摂取の頻度を判定すること。

試験デザイン：ＰＤに関係する重度の慢性疼痛をコントロールするＯＸＮ ＰＲの有効性及び忍容性を判定するための、男性及び女性の被験者を対象とした多施設共同、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、並行群試験。本試験のスキームの概要は、図１１に見出すことができる。

スクリーニング：被験者はスクリーニングを受けるものとするが、スクリーニングには７日（最短）から１４日かかることがある。

ランダム化：参加に同意しており治療適格者である被験者は、ランダム化されて、ＯＸＮ ＰＲ又は対応するプラセボのいずれかを服用するものとする。

二重盲検相：被験者は、第１週に電話による追跡を受け、ｗｅｅｋ１、ｗｅｅｋ２（＋／−３日）、ｗｅｅｋ４、ｗｅｅｋ８、ｗｅｅｋ１２、及びｗｅｅｋ１６（＋／−５日）に来院するものとする。すべての被験者は、５／２．５ｍｇのＯＸＮ ＰＲを１日２回の用量で（ＯＸＮ ＰＲの１日合計用量は１０／５ｍｇ）開始するものとし、用量を調節して、最大１日用量であるＯＸＮ２０／１０を１日２回（ＯＸＮ ＰＲの１日合計用量は４０／２０ｍｇ）又は対応するプラセボとしてもよい。

非盲検相：完了後の被験者、又は、早期に中止したが少なくとも８週間の被験治療を受けていた被験者を、最長４週間の非盲検相に組み入れることができる。

安全性追跡：被験者は、被験治療薬の最終投与を受けた７〜１０日後、安全性についての追跡を受けるものとする。注：被験者には、治験参加の終了時（Ｖｉｓｉｔ１０又はＶｉｓｉｔ１４）からＯＸＮ ＰＲを処方してもよい。

救済薬：二重盲検相における救済薬は、レボドパと塩酸ベンセラジドとの組合せとする。非盲検相中の救済薬は、オキシコドン即時放出（ＯｘｙＩＲ）とする。

試験対象集団の選択：被験者は、突発性ＰＤを有し、重度のＰＤ関連疼痛を患っているものとする。およそ２１０名の被験者をランダム化して二重盲検相に組み入れて、主要な有効性変数について１６週時点で判定する１７２名の被験者を得る。十分な数の被験者（２５０名と推定される）をスクリーニングして、このサンプルサイズを達成するものとする。

組入れ基準：１：年齢２５歳以上の男性及び女性（二重盲検相で用いる救済薬は、２５歳未満での使用については認可されていない）、２：書面によるインフォームドコンセントを実施することが可能であること、３：UK Parkinson's Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria、(1992)により決定された、専門家により診断されたＰＤの一次診断、４：パーキンソン病ステージＩＩ〜ＩＶ（Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒの病期分類システム）、５：Chaudhuri及びSchapira、(2009)の疼痛分類システムの下位項目の少なくとも１に段階付けされる重度の疼痛、６：ランダム化までの７日における２４時間疼痛の平均値である日記のスコアを用いて決定された、過去７日間の１１段階のＮＲＳにおける平均疼痛スコアが６以上（Ｖｉｓｉｔ２時に判定）、７：閉経後１年未満の女性被験者は、治験薬の初回投与に先立ち記録された血清又は尿による妊娠検査の結果が陰性であり、授乳中でなく、本試験を通じて妥当で高度に有効な避妊法を用いる意志がなければならない、８：治験責任医師の判断に基づき、本試験の継続期間にわたるＷＨＯステップＩＩＩオピオイド療法が有効と思われる被験者、９：被験者は、オピオイドを含有する薬物を直前の６カ月、定期的に服用（すなわち、薬物を処方されていた、又は、臨時というレベルを超える頻度で咳、風邪などのために自身で薬物を使用していた）していてはならない、１０：安定なＰＤ治療薬を、ランダム化に先立ち少なくとも４週間服用しており、その用量が、二重盲検相を通じて一定に保たれると予想される、１１：治験責任医師の見解で、被験者は、治験の質問票を完成させる能力を低下させ、又はこれらについての指導を受けることが不可能であると考えられる視覚又は聴覚の障害を有していないこと、１２：本試験の二重盲検相を通じて安定を保つように予想される併用薬（補助鎮痛薬を含む）の使用、１３：本試験のすべての事柄に参加し治験薬の使用を遵守する意志がありそれが可能な被験者。

非盲検の延長期への組入れ基準：被験者は、二重盲検相のための全般的な組入れ基準を依然として満たさなければならないが、組入れの５、６、９、及び１２は満たさなくてもよく、二重盲検相を完了しており、又は、早期に中止していても治験薬での治療を少なくとも８週間受けていなければならない。

除外基準：ＭＭＳＥスコア２４以下をもって判定される認知障害；精神病歴（幻覚、妄想など）；薬物若しくはアルコールの乱用歴、又は現時点での薬物若しくはアルコールの心因性の中毒的使用；薬物療法の副作用に続発するパーキンソン病様の疾患、例えば、ドパミンを枯渇させる薬物（レセルピン、テトラベナジン）又はドパミン受容体を遮断する薬物（神経遮断薬、制吐薬）への曝露に起因するもの；パーキンソンプラス症候群、例えば進行性の核上性まひ（ＰＳＰ）及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）；妊婦又は授乳婦；ＳｍＰＣ／ＩＢによる、オピオイド治験薬（複数可）の使用に対する何らかの他の禁忌；ＳｍＰＣによる、本試験の二重盲検相で用いる救済薬の使用に対する何らかの他の禁忌；既往歴、臨床検査、ＥＣＧの結果、及び理学的検査により判断して、本治験薬に曝露させると被験者を危険にさらすと考えられる下記のいずれかを有する被験者：粘液水腫／未治療の甲状腺機能低下症／アジソン病／頭蓋内圧亢進／コントロールされていないてんかん又は痙攣性の障害／臨床的に意義のある、心血管疾患、腎疾患、肝疾患、胃腸管疾患（例えば麻痺性イレウス）、又は精神疾患が認められること（コントロールされている合併症を有する被験者は、メディカルモニターの同意を得たうえで組み入れてもよい）。

禁忌の治療：深部脳刺激を用いた治療；オピオイド治験薬と併用すると追加的な中枢神経系（ＣＮＳ）うつのリスクを有する可能性があると治験責任医師が考える催眠薬又は他のＣＮＳ抑制薬を服用している被験者；ナロキソン又はナルトレキソンを現在摂取している、又は、スクリーニングのための来院に先立ち約３０日摂取していた被験者；試験への組入れの３０日以内（スクリーニング相の開始と定義される）に、治験段階の医薬製品を服用したことがある被験者；提供される治験薬以外のオピオイドで現在使用しているものがある；スクリーニング相のＶｉｓｉｔ１時の尿薬物検査の結果が陽性である被験者であり、そのことが、未報告の違法薬物使用、又は、被験者の医学的病態（複数可）を治療するために必要とされない併用薬の未報告の使用を示している。

試験治療、用量、及び投与様式：下記の用量は、ＳｍＰＣに従って１日２回使用することが認められるものとする：錠剤の形態のオキシコドン／ナロキソン長期放出（ＯＸＮ ＰＲ）；単位力価：ＯＸＮ５／２．５ｍｇ ＰＲ／ＯＸＮ１０／５ｍｇ ＰＲ／ＯＸＮ１５／７．５ｍｇ ＰＲ／ＯＸＮ２０／１０ｍｇ ＰＲ；投与頻度：１２時間ごと；経口投与。すべての被験者は、非盲検相に先立ち、最長１６週間（＋／−５日）まで治療されるものとする。被験者は、ＯＸＮ５／２．５ｍｇ ＰＲ又は対応するプラセボを１日２回の用量で二重盲検相を開始するものとする。最大１日用量であるＯＸＮ４０／２０ｍｇ ＰＲ（例えばＯＸＮ２０／１０ｍｇ ＰＲを１日２回）まで用量を調節することが許可される。

参照治療、用量、及び投与様式：本試験は、ＯＸＮ ＰＲに対応するプラセボを用いるものとする；投与頻度：１２時間ごと、経口投与。

救済薬を含めた併用薬：ＰＤ：被験者は、理想的には、本試験を通じてＰＤのために与えられる安定な用量の薬を服用し続けるべきである。ＰＤ治療の変更が必要になった場合は、疾患症状の一切の変化と共に記録しなければならない。緩下薬：試験開始に先立ち緩下薬を使用している被験者は、理想的には、試験前に受けていた投与計画どおりに継続すべきである。用量の変化はすべて記録しなければならない。二重盲検相における救済薬：錠剤の形態のレボドパとベンセラジドＨＣｌとの組合せ；単位力価：１００／２５ｍｇ（１日最大３錠）；投与頻度：必要に応じて；経口投与。非盲検相における救済薬：カプセル剤の形態のオキシコドン即時放出（ＯｘｙＲＩ）；単位力価：５ｍｇ（１日最大３０ｍｇ）；投与頻度：必要に応じ；経口投与。

治療スケジュール：スクリーニング相において、被験者は、図１２（表１）に従って、検査及び手順を受け、問診及び質問票を完了するものとする。ランダム化相において、被験者は、図１３（表２）に従って、検査及び手順を受け、問診及び質問票を完了するものとする。いったんすべての組入れ及び除外基準を検証したら、ランダム化を完了するものとする。本試験の二重盲検相への組入れに適格とされた被験者は、１：１の比率でＯＸＮ ＰＲ又はＯＸＮ ＰＲの対応するプラセボにランダム化するものとする。被験者情報を更新し、交付すべき薬物のパックを割り付けるために、ＩＲＴに接続するものとする。二重盲検相の開始時に、被験者は、ＯＸＮ５／２．５ｍｇ ＰＲ又は対応するプラセボを１日２回の用量で開始するものとする。被験者の日記は、救済薬の使用をすべて記録し、２４時間疼痛スコアの平均値を記録するために交付するものとする。二重盲検相及び非盲検相（Ｖｉｓｉｔ１０）において、被験者は、図１３（表２）に従って、検査及び手順を受け、問診及び質問票を完了するものとする。安全性追跡（Ｖｉｓｉｔ１５）は、治験薬の最終投与の７日（＋３日）後の電話連絡若しくは医療機関来院の形をとるものとする。この来院の目的は、安全性を判定することであり、これには、継続中のＡＥ（ＡＥＦＵ）があれば追跡し、発現した可能性がある新しいＡＥがあればそれを記録し、併用薬の変更の有無を確認することが含まれる。この来院は、治験を早期に中止する被験者についても完了されるべきである。

有効性の判定：ＯＸＮ ＰＲ対プラセボの主要な比較のための主要な評価項目：本試験の医療機関来院（ｗｅｅｋ１６）に先行する７日間収集された２４時間疼痛スコアの平均値。ＯＸＮ ＰＲ対プラセボの主要な比較のための下記の鍵となる副次的評価項目を、階層的検定法で検定するものとする：二重盲検相中、個々の医療機関来院に先行する７日間収集された２４時間疼痛スコアの平均値；ＣＧＩ−Ｉ：ＣＧＩ−Ｉ尺度での反応者（「大きく改善された」又は「非常に大きく改善された」反応と定義する）の比率（％）（治験責任医師が定義するとおり）。他の探索的な評価項目：ＰＧＩ−Ｉ尺度での反応者（「大きく改善された」又は「非常に大きく改善された」反応と定義する）の比率（％）（被験者が定義するとおり）；パーキンソ病（Parkinso's Disease）のための非運動症状判定尺度（Ｎｏｎ Ｍｏｔｏｒ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）の合計スコア及び領域のベースラインから二重盲検相の終了時（ｗｅｅｋ１６）までの変化；ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩＩ／ＩＶ Ｍｏｔｏｒ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎの合計スコアのベースラインから二重盲検相の終了時（ｗｅｅｋ１６）までの変化；ウェアリングオフ基準（ＷＯＱ−９における少なくとも１つの症状が存在し、抗パーキンソン病薬の次回の投与後に改善されると定義される）を満たす被験者の比率（％）のベースラインからの変化；ＣＩＳＩ−ＰＤの合計スコアのベースラインから二重盲検相の終了時（ｗｅｅｋ１６）までの変化；二重盲検相中の救済薬の使用頻度；ＰＤＳＳ−２の合計スコアのベースラインから二重盲検相の終了時（ｗｅｅｋ１６）までの変化；ＰＤＱ−８の合計スコアのベースラインから二重盲検相の終了時（ｗｅｅｋ１６）までの変化；ＥＱ−５Ｄ指標スコアのベースラインから二重盲検相の終了時（ｗｅｅｋ１６）までの変化；ＨＡＤＳの不安領域スコアのベースラインから二重盲検相の終了時（ｗｅｅｋ１６）までの変化；ＨＡＤＳのうつ領域スコアのベースラインから二重盲検相の終了時までの変化。

さらに好ましい本発明の実施形態は、以下に関する：
１．パーキンソン病及び／又はその少なくとも１つの症状の治療において使用するための、オピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬とを含む医薬剤形。
２．該オピオイド作動薬が、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホン、ジヒドロエトルフィン、エトルフィン、ナルブフィン、プロポキシフェン、ニコモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、パパベレタム、コデイン、エチルモルヒネ、フェニルピペリジン、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン（pentazocin）、チリジン、トラマドール、タペンタドール、ヒドロコドン、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択され、該オピオイド拮抗薬が、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソナジン、メチルナルトレキソン、ケチルシクラゾシン（ketylcyclazocine）、ノルビナルトルフィミン、ナルトリンドール、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される、１に記載の剤形。
３．該オピオイド作動薬がオキシコドン又はその薬学的に許容される塩であり、該オピオイド拮抗薬がナロキソン又はその薬学的に許容される塩である、２に記載の剤形。
４．１ｍｇから１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに相当する範囲の量のオキシコドン又はその薬学的に許容される塩と、０．５ｍｇから８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに相当する範囲の量のナロキソン又はその薬学的に許容される塩とを含む、３に記載の剤形。
５．オキシコドン又はその薬学的に許容される塩とナロキソン又はその薬学的に許容される塩とを２：１の重量比で含む、３又は４に記載の剤形。
６．該オピオイド作動薬がヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩であり、該オピオイド拮抗薬がナロキソン又はその薬学的に許容される塩である、２に記載の剤形。
７．１ｍｇから６４ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌに相当する範囲の量のヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩と、０．５ｍｇから２５６ｍｇのナロキソンＨＣｌに相当する範囲の量のナロキソン又はその薬学的に許容される塩とを含む、６に記載の剤形。
８．ヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩とナロキソン又はその薬学的に許容される塩とを２：１、１：１、１：２、又は１：３の重量比で含む、６又は７に記載の剤形。
９．長期放出剤形である、１から８のいずれかに記載の剤形。
１０．長期放出マトリックスを含む、９に記載の剤形。
１１．該マトリックスが、脂肪アルコール及び疎水性ポリマー、好ましくはアルキルセルロース、より好ましくはエチルセルロースを含む、１０に記載の剤形。
１２．即時放出剤形である、１から８のいずれかに記載の剤形。
１３．錠剤、カプセル剤、多微粒子剤、糖衣錠、粒状剤、及び散剤を含む群から好ましくは選択される経口剤形である、１から１２のいずれかに記載の剤形。
１４．パーキンソン病の少なくとも１つの症状が、運動症状、例えば、ジスキネジア、運動機能低下、硬直、及び振戦；並びに非運動症状（ＮＭＳ）、例えば、便秘；腸機能障害；尿意切迫；ノクターニア；心血管性の症状；睡眠障害；疲労；無気力；流涎；集中維持困難；皮膚障害；精神障害、例えば、うつ及び不安；呼吸性の症状；咳；呼吸困難、並びに疼痛から選択される、１から１３のいずれかに記載の剤形。
１５．ジスキネジア、疼痛、及び便秘から選択されるパーキンソン病の少なくとも１つの症状の治療において使用するためのものである、１から１４のいずれかに記載の剤形。
１６．該ジスキネジアがＬドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）である、１４又は１５に記載の剤形。
１７．パーキンソン病及び／又はその少なくとも１つの症状の治療のための医薬剤形中でオピオイド拮抗薬と組み合わせる形態でのオピオイド作動薬の使用。

Claims (24)

1. パーキンソン病及び／又はその少なくとも１つの症状の治療において使用するための、オピオイド作動薬又はその薬学的に許容される塩とオピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩とを含む医薬剤形。
2. パーキンソン病の前記少なくとも１つの症状が、ジスキネジア、運動機能低下、硬直、及び振戦を含む運動症状；便秘を含む非運動症状（ＮＭＳ）；腸機能障害；尿意切迫；ノクターニア；心血管性の症状；睡眠障害；疲労；無気力；流涎；集中維持困難；皮膚障害；うつ及び不安を含む精神障害；呼吸性の症状；咳；呼吸困難、並びに疼痛から選択される、請求項１に記載の使用のための剤形。
3. ジスキネジア、疼痛、及び便秘から選択されるパーキンソン病の少なくとも１つの症状の治療において使用するためのものである、請求項１又は２に記載の使用のための剤形。
4. ジスキネジアを患っているパーキンソン病患者を治療する際に使用するための、オピオイド作動薬又はその薬学的に許容される塩とオピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩とを含む医薬剤形。
5. 前記ジスキネジアが、ドパミン作動性物質により、特にＬドパにより誘発される（ＬＩＤ）ものである、請求項２から４のいずれかに記載の使用のための剤形。
6. パーキンソン病に伴う疼痛を患っているパーキンソン病患者を治療する際に使用するための、オピオイド作動薬又はその薬学的に許容される塩とオピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩とを含む医薬剤形であって、前記疼痛が、前記患者においてはドパミン作動性物質に起因する副作用を同時に悪化させることから前記ドパミン作動性物質の用量をさらに増加させることにより治療することはできない、医薬剤形。
7. パーキンソン病の症状としての便秘を患っているパーキンソン病患者を治療する際に使用するための、オピオイド作動薬又はその薬学的に許容される塩とオピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩とを含む医薬剤形。
8. 前記オピオイド作動薬が、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホン、ジヒドロエトルフィン、エトルフィン、ナルブフィン、プロポキシフェン、ニコモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、パパベレタム、コデイン、エチルモルヒネ、フェニルピペリジン、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン（pentazocin）、チリジン、トラマドール、タペンタドール、ヒドロコドン、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の使用のための剤形。
9. 前記オピオイド拮抗薬が、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソナジン、メチルナルトレキソン、ケチルシクラゾシン（ketylcyclazocine）、ノルビナルトルフィミン、ナルトリンドール、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の使用のための剤形。
10. 前記オピオイド拮抗薬が、経口バイオアベイラビリティーが約５％未満、好ましくは３％未満、より好ましくは２％未満のオピオイド拮抗薬である、請求項９に記載の使用のための剤形。
11. 前記オピオイド拮抗薬がナロキソンである、請求項９又は１０に記載の使用のための剤形。
12. 経口剤形である、前記請求項のいずれかに記載の使用のための剤形。
13. 前記オピオイド作動薬がオキシコドン又はその薬学的に許容される塩であり、前記オピオイド拮抗薬がナロキソン又はその薬学的に許容される塩である、前記請求項のいずれかに記載の使用のための剤形。
14. １ｍｇから１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに相当する範囲の量のオキシコドン又はその薬学的に許容される塩と、０．５ｍｇから８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに相当する範囲の量のナロキソン又はその薬学的に許容される塩とを含む、請求項１３に記載の使用のための剤形。
15. オキシコドン又はその薬学的に許容される塩とナロキソン又はその薬学的に許容される塩とを２：１の重量比で含む、請求項１３又は１４に記載の使用のための剤形。
16. 前記オピオイド作動薬がヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩であり、前記オピオイド拮抗薬がナロキソン又はその薬学的に許容される塩である、請求項１から１２のいずれかに記載の使用のための剤形。
17. １ｍｇから６４ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌに相当する範囲の量のヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩と、０．５ｍｇから２５６ｍｇのナロキソンＨＣｌに相当する範囲の量のナロキソン又はその薬学的に許容される塩とを含む、請求項１６に記載の使用のための剤形。
18. ヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩とナロキソン又はその薬学的に許容される塩とを２：１、１：１、１：２、又は１：３の重量比で含む、請求項１６又は１７に記載の使用のための剤形。
19. 長期放出剤形である、前記請求項のいずれかに記載の使用のための剤形。
20. 長期放出マトリックスを含む、請求項１９に記載の使用のための剤形。
21. 長期放出コーティングを含む、請求項１９又は２０に記載の使用のための剤形。
22. 前記マトリックスが、脂肪アルコール及び疎水性ポリマー、好ましくはアルキルセルロース、より好ましくはエチルセルロースを含む、請求項２０に記載の使用のための剤形。
23. 即時放出剤形である、請求項１から１８のいずれかに記載の使用のための剤形。
24. 錠剤、カプセル剤、多微粒子剤、糖衣錠、粒状剤、及び散剤を含む群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の使用のための剤形。