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TW201619133A - 新穎亞氨腈（ｉｍｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）衍生物 - Google Patents

新穎亞氨腈（ｉｍｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）衍生物 Download PDF

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TW201619133A
TW201619133A TW104126736A TW104126736A TW201619133A TW 201619133 A TW201619133 A TW 201619133A TW 104126736 A TW104126736 A TW 104126736A TW 104126736 A TW104126736 A TW 104126736A TW 201619133 A TW201619133 A TW 201619133A
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TW
Taiwan
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hydroxy
fluorophenyl
chloro
nitrile
bipyridyl
Prior art date
Application number
TW104126736A
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English (en)
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桑狄 米迪亞
達門卓Ｂ 亞達夫
瑞特許 雪利凡斯塔瓦
蘇謝爾 雷那
摩納利 班尼爾傑
雅雋 蘇亞
Original Assignee
裘拉德製藥私人有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明係關於式(I)化合物 □ 其中X1至X4及RC至RG如說明書及申請專利範圍中所定義。該式(I)化合物可用作藥劑。

Description

新穎亞氨腈(IMINONITRILE)衍生物
本發明揭示用於治療與吲哚胺2,3-雙加氧酶相關之病狀的新穎亞氨腈化合物、其醫藥學上可接受之鹽、異構體及醫藥組合物。本發明亦提供使用本文提供之化合物及醫藥組合物預防及/或治療哺乳動物與吲哚胺2,3-雙加氧酶相關之醫學病狀(諸如致癌病症、神經退化病症或自體免疫病症)的方法。
本發明特定言之係關於式(I)化合物
其中X1為CR1、N或NO；X2為CR2、N或NO；X3為CR3、N或NO；X4為CR4、N或NO；其中X1、X2、X3及X4中之至少一者為N；R1、R2、R3及R4獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C2-C6烯基、視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之C1-C6烷氧基、單環或雙環視情況經取代之C6-C14 芳基、單環或雙環視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)醯胺基、(烷基)胺基、視情況經取代之單環或雙環環烷基、視情況經取代之單環或雙環雜環基、胺基烷基、烷基羧基、(烷基)羧基醯胺基、視情況經取代之(芳基)胺基、羥基、鹵素、C1-C6鹵烷基、視情況經取代之雜環基(烷基)-、視情況經取代之雜芳基(烷基)、羥基烷基、全氟烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之C3-C8環烷氧基、N(R5)2、CN、NO2、CO2H、CONRARB、S(O)nR5及具有1至2個選自由O、S(O)n及NR6組成之群之雜原子的視情況經取代之雜環氧基；n為0至2；RA及RB獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之單環或雙環C6-C14芳基、視情況經取代之單環或雙環雜芳基、視情況經取代之(芳基)烷基、視情況經取代之單環或雙環C3-C8環烷基、視情況經取代之單環或雙環雜環基、C1-C6鹵烷基、視情況經取代之雜環基(烷基)、視情況經取代之雜芳基(烷基)、羥基烷基及全氟烷基；R5獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、單環或雙環C6-C14芳基、單環或雙環雜芳基、(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)醯胺基、(烷基)胺基、單環或雙環環烷基、單環或雙環雜環基、烷基羧基、雜環基(烷基)、雜芳基(烷基)、羥基烷基、全氟烷基、芳氧基、雜芳氧基、C3-C6環烷氧基或具有1至2個選自由O、S(O)n及NR6組成之群之雜原子的雜環基氧基；R6獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、單環或雙環C6-C14芳基、單環或雙環雜芳基、(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)醯胺基、(烷基)胺基、單環或雙環環烷基、單環或雙環雜環基、烷基羧基、雜環基(烷基)、雜芳基(烷基)、羥基烷基、全氟烷基、芳氧基、 雜芳氧基、C3-C6環烷氧基或視情況經取代之雜環基氧基；且RC至RG獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、雜環、視情況經取代之C1-C6烷基、C3-C8環烷基、CN、-O(芳基)、C2-C6炔基、C(O)C1-C6烷基、-O-C1-C6鹵烷基及視情況經取代之芳基；或其異構體或其代謝物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
必需胺基酸色胺酸(Trp)藉由犬尿胺酸(KYN)途徑分解代謝。犬尿胺酸途徑中之初始限速步驟係藉由含血紅素之氧化還原酶進行，該等氧化還原酶包括色胺酸2,3-雙加氧酶(TPO)、吲哚胺2,3-雙加氧酶-1(IDO1)及吲哚胺2,3-雙加氧酶-2(IDO2)。IDO1及IDO2儘管具有不同的分子結構，但在胺基酸層次係與TDO共有極有限的同源性；各酶具有相同生物化學活性，以便其各自催化色胺酸以形成N-甲醯基犬尿胺酸。IDO1、IDO2及/或TDO活性會改變局部色胺酸濃度，且由於該等酶所積聚之犬尿胺酸途徑代謝物可能會導致眾多與免疫抑制相關之病狀。
IDO1及TDO與下列有關：與腫瘤抗性之持續、慢性感染、HIV感染、瘧疾、精神分裂症、抑鬱症相關之免疫抑制病狀之維持，以及為防止子宮內胎兒排斥反應所增加之免疫耐受性的正常現象。抑制IDO1、IDO2及TDO活性之治療劑可用以在與癌症及病毒感染(例如HIV-AIDS、HCV)相關之免疫抑制病狀中調節調節性T細胞及活化細胞毒性T細胞。犬尿胺酸途徑且特定言之IDO1及TDO之局部免疫抑制特性已牽涉於癌症中。很大比例之原發性癌細胞已展示過度表現IDO1。另外，TDO最近已牽涉於人類腦瘤中。
最早之實驗已提出IDO1之抗微生物作用，且提出藉由IDO1局部耗盡色胺酸會導致微生物死亡(Yoshida等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1978,75(8)：3998-4000)。後續研究引向IDO1在免疫抑制中之更 複雜作用之發現，最佳例示於對同種異體胎兒之母本耐受性情況下，其中IDO1在防止胎兒來自子宮之排斥反應中起免疫抑制作用。以特定IDO1抑制劑給予之懷孕小鼠藉由T細胞之誘導而快速排斥同種異體胎兒(Munn等人，Science,1998,281(5380)：1191-3)。此後之研究已確定IDO1為某些免疫系統病症之調節劑，且已發現其在使移植之組織存活於新宿主中之能力方面起作用(Radu等人，Plast.Reconstr.Surg.,2007年6月，119(7)：2023-8)。咸信增加之IDO1活性導致較高之犬尿胺酸途徑代謝物，導致周邊及最終全身免疫耐受性。活體外研究表明，淋巴細胞之增殖及功能對犬尿胺酸極其敏感(Fallarino等人，Cell Death and Differentiation,2002,9(10)：1069-1077)。IDO1藉由經活化樹突狀細胞之表現藉由包括在T淋巴細胞中誘導細胞週期停滯、向下調節T淋巴細胞受體(TCR)及活化調節性T細胞(T-regs)的機制抑制免疫反應(Terness等人，J.Exp.Med.,2002,196(4)：447-457；Fallarino等人，J.Immunol.,2006,176(11)：6752-6761)。
IDO1由HIV感染慢性地誘導，且又增加調節性T細胞，導致患者中之免疫抑制(Sci.Transl.Med.,2010；2)。最近已顯示，IDO1抑制可在HIV之小鼠模型中增加病毒特異性T細胞之水平及同時減少經病毒感染之巨噬細胞之數目(Potula等人，2005,Blood,106(7)：2382-2390)。IDO1活性亦已牽涉於其他寄生蟲感染中。小鼠瘧疾模型中之IDO1之較高活性亦已展示可藉由活體內IDO1抑制消除(Tetsutani K.等人，Parasitology.2007 7：923-30)。
最近，由多個不同群體出版之眾多報導已集中於腫瘤藉由活化IDO1形成適用於存活、生長及轉移之耐受性環境之能力(Prendergast,Nature,2011,478(7368)：192-4)。腫瘤抗性之研究已顯示，表現IDO1之細胞可增加調節性T細胞之數目及抑制細胞毒性T細胞反應，因此允許免疫逃逸及促進腫瘤耐受性。
犬尿胺酸途徑及IDO1亦咸信在母體耐受性及免疫抑制過程中起作用以防止子宮內胎兒排斥反應(Munn等人，Science,1998,281(5380)：1191-1193)。以特異性IDO1抑制劑給予之懷孕小鼠藉由抑制T細胞活性而快速排斥同種異體胎兒(Munn等人，Science,1998,281(5380)：1191-1193)。此後之研究已確定IDO1為免疫介導之病症之調節劑，且表明其在使移植之組織存活於新宿主中之能力方面起作用(Radu等人，Plast.Reconstr.Surg.,2007年6月，119(7)：2023-8)。
犬尿胺酸途徑且特定言之IDO1及TDO之局部免疫抑制特性已牽涉於癌症中。較大比例之原發性癌細胞過度表現IDO1及/或TDO(Pilotte等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2012，第109(7)卷：2497-2502)。數種研究已集中於腫瘤藉由活化IDO1形成適用於存活、生長及轉移之耐受性環境之能力(Prendergast,Nature,2011,478：192-4)。藉由過度表現IDO1及/或TDO增加T-regs數目且抑制與犬尿胺酸途徑失調相關的細胞毒性T細胞反應似乎導致腫瘤抗性及促進腫瘤耐受性。
來自臨床研究與動物研究的資料均表明抑制IDO1及/或TDO活性可對癌症患者有益且可減緩或阻止腫瘤轉移(Muller等人，Nature Medicine,2005,11(3)：312-319；Brody等人，Cell Cycle,2009,8(12)：1930-1934；Witkiewicz等人，Journal of the American College of Surgeons,2008,206：849-854；Pilotte等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2012，第109(7)卷：2497-2502)。小鼠中之IDO1基因的基因切除(IDO1-/-)使得由DMBA誘導的癌前皮膚乳頭狀瘤發病率降低(Muller等人，PNAS,2008,105(44)：17073-17078)。IDO1表現藉由siRNA或藥理學IDO1抑制劑1-甲基色胺酸之沉默增強腫瘤特異性殺滅(Clin.Cancer Res.,2009,15(2))。另外，抑制攜帶腫瘤之宿主中之IDO1在減少之劑量下改進習知化學療法之結果(Clin.Cancer Res.,2009,15(2))。臨床上，在數種人類腫瘤類型中發現之IDO1的明顯表現與消極的預後及 不良存活率相關(Zou,Nature Rev.Cancer,2005,5：263-274；Zamanakou等人，Immunol.Lett.2007,111(2)：69-75)。來自癌症患者之血清當與來自健康志願者之血清相比時具有更高之犬尿胺酸/色胺酸比、更高之循環T-regs數目及增加之效應T細胞細胞凋亡(Suzuki等人，Lung Cancer,2010,67：361-365)。藉由抑制色胺酸2,3-雙加氧酶逆轉腫瘤免疫抗性已由Pilotte等人研究(Pilotte等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2012，第109(7)卷：2497-2502)。因此，藉由抑制IDO1及/或TDO減小犬尿胺酸生產率對於癌症患者可為有益的。
IDO1及IDO2牽涉於炎性疾病中。IDO1基因剔除小鼠不顯示經典炎症之自發性病症，且IDO之現有已知小分子抑制劑不會引起全身性炎症反應(Prendergast等人Curr Med Chem.2011；18(15)：2257-62)。實際上，IDO障礙緩解由慢性炎症促進之皮膚癌、炎症相關之關節炎及過敏性氣管疾病的模型中之疾病嚴重程度。此外，IDO2為自體免疫關節炎中之自體抗體產生及炎性致病機制之關鍵介體。IDO2基因剔除小鼠與野生型小鼠相比由於減少之病原性自體抗體及Ab分泌細胞而具有減少之關節炎症(Merlo等人J.Immunol.(2014)第192(5)卷2082-2090)。因此，IDO1及IDO2之抑制劑適用於治療關節炎及其他炎性疾病。
犬尿胺酸途徑失調及IDO1及TDO在腦瘤中起重要作用且牽涉於數種神經退化病症之炎症反應中，該等神經退化病症包括多發性硬化、帕金森氏病、阿耳滋海默病、中風、肌肉萎縮性側索硬化、癡呆(Kim等人，J.Clin.Invest,2012,122(8)：2940-2954；Gold等人，J.Neuroinflammation,2011,8：17；Parkinson's Disease,2011，第2011卷)。由腦中之IDO1活性及犬尿胺酸代謝物誘導之免疫抑制可用IDO1及/或TDO抑制劑治療。舉例而言，發現循環T-reg水平在用IDO1之抗病毒劑抑制劑治療的患有神經膠母細胞瘤之患者中係減少的(Söderlund等 人，J.Neuroinflammation,2010,7：44)。
數種研究已發現犬尿胺酸途徑代謝物是神經活性及神經毒性的。已知神經毒性犬尿胺酸代謝物在具有實驗過敏性腦脊髓炎之大鼠之脊髓中增加(Chiarugi等人，Neuroscience,2001,102(3)：687-95)。犬尿胺酸代謝物之神經毒性效應因增加之血漿葡萄糖水平而加劇。另外，犬尿胺酸之相對或絕對濃度的改變已發現於數種神經退化病症中，諸如阿耳滋海默病、亨廷頓氏病及帕金森氏病、中風及癲癇症(Németh等人，Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry,2007,7：45-56；Wu等人2013；PLoS One；8(4))。
神經精神疾病及情緒障礙(諸如抑鬱症及精神分裂症)亦據稱具有IDO1及犬尿胺酸失調。神經傳遞質5-羥基色胺(5-HT)之色胺酸耗盡及缺乏導致抑鬱症及焦慮症。增加之IDO1活性藉由增加經由犬尿胺酸途徑之Tryp分解代解來減少可用於5-HT合成之色胺酸之量而減少5-HT之合成(Plangar等人(2012)Neuropsychopharmacol Hung 2012；14(4)：239-244)。增加之IDO1活性及犬尿胺酸與犬尿酸兩者水平已見於已故的精神分裂症患者之大腦中(Linderholm等人，Schizophrenia Bulletin(2012)38：426-432)。因此，抑制IDO1、IDO1及TDO亦可為患有神經或神經精神疾病或病症(諸如抑鬱症及精神分裂症)以及失眠之患者之重要治療策略。
犬尿胺酸途徑失調及IDO1及/或TDO活性亦與心臟血管風險因素相關，且犬尿胺酸及IDO1為除用於腎病之外亦用於動脈粥樣硬化及其他心臟血管心臟疾病(諸如冠狀動脈疾病)之標記(Platten等人，Science,2005,310(5749)：850-5,Wirlietner等人Eur J Clin Invest.2003 Jul；33(7)：550-4)。犬尿胺酸與具有末期腎病之患者中之氧化應激、炎症及心血管疾病之發病率相關(Pawlak等人，Atherosclerosis,2009,(204)1：309-314)。研究展示，犬尿胺酸途徑代謝物與具有慢性腎病之 患者中之內皮細胞功能不良標記相關(Pawlak等人，Advances in Medical Sciences,2010,55(2)：196-203)。
在此項技術中需要為吲哚胺2,3-雙加氧酶-1及/或吲哚胺2,3-雙加氧酶-2及/或色胺酸2,3-雙加氧酶途徑之抑制劑之化合物，以及治療可受益於該抑制之疾病之方法。
在本說明書中，單獨或組合形式之術語「烷基(alkyl)」表示具有1個至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，特定言之具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，且更特定言之具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。直鏈及分支鏈C1-C8烷基之實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異構戊基、異構己基、異構庚基及異構辛基，特定言之甲基、乙基、丙基、丁基及戊基。烷基之特定實例為甲基、正丁基及第三丁基，特定而言之甲基及第三丁基。
單獨或組合形式之術語「烷氧基」表示式烷基-O-之基團(其中術語「烷基」具有先前給出之意義)，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。特定「烷氧基」為甲氧基。
單獨或組合形式之術語「環烷基」表示具有3至8個碳原子之環烷基環，且較佳為具有3至6個碳原子之環烷基環。環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基、環庚基及環辛基。「環烷基」之特定實例為環己基。
單獨或組合形式之術語「鹵素」或「鹵基」表示氟、氯、溴或碘，且特定言之氟、氯或溴，更特定言之氟及氯。與另一基團組合之術語「鹵基」表示使用至少一個鹵素取代該基團，尤其使用1至5個鹵素取代，尤其使用1至3個鹵素(亦即1、2或3個鹵素)取代。特定「鹵烷基」為三氟甲基。
單獨或組合形式之術語「羥基(hydroxyl，hydroxy)」表示-OH基 團。
單獨或組合形式之術語「胺基」表示一級胺基(-NH2)、二級胺基(-NH-)或三級胺基(-N-)。
單獨或組合形式之術語「氧基」表示式-O-之基團。
單獨或組合形式之「羰基」表示式-C(O)-之基團。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸(其不為生物學可接受的或者為不合需要的)之生物有效性及特性的鹽。此等鹽係與以下酸形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，尤其鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中而製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在的經取代之胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、多元胺樹脂。式(I)化合物亦可以兩性離子之形式存在。式(I)化合物之尤其較佳醫藥學上可接受之鹽為以下之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及甲烷磺酸。
「醫藥學上可接受之酯」意謂通式(I)之化合物可為在官能基處進行衍生以提供能夠在活體內轉化回母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理學上可接受且代謝上不穩定之酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲基硫甲酯及特戊醯氧基甲酯。另外，類似於代謝上不穩定之酯，能夠在活體內產生通式(I)之母體化合物的通式(I)化合物之任何生理學上可接受之等效物皆處於本發明之範疇內。
若起始材料或式(I)化合物中之一者含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或反應的官能基，則在應用此項技術中熟知之方法之關鍵步驟之前可引入適當保護基(如在例如T.W.Greene及P.G.M.Wutts之「Protective Groups in Organic Chemistry」，第3版，1999,Wiley,New York中所述)。可使用文獻中所述之標準方法在合成之後期移除該等保護基。保護基之實例為第三丁氧羰基(Boc)、胺基甲酸9-茀甲酯(Fmoc)、胺基甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(Teoc)、苯甲氧羰基(Cbz)及對甲氧基苯甲氧羰基(Moz)。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純對映異構體、對映異構體之混合物之形式存在，諸如外消旋體、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物。
術語「不對稱碳原子」意謂具有四個不同取代基之碳原子。根據Cahn-Ingold-Prelog規則，不對稱碳原子可具有「R」或「S」組態。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物、其異構體、其醫藥學上可接受之鹽或其代謝物，其中X1-X4及RC-RG在此定義。
在另一態樣中，提供式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)及(I-E)之化合物，其中RC-RG及R1-R4在此定義。
在一個態樣中，本發明係關於式(I)化合物之代謝物或該式(I)化合物的異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供如本文所述之包含式(I)化合物或其異構體或醫藥上可接受之鹽或代謝物及醫藥學上可接受之載劑的組合物。
在另一態樣中，提供一種治療可藉由抑制犬尿胺酸途徑治療之疾病的方法，其包括向有需要之個體投與醫藥學上有效量之式(I)化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽或代謝物。
在另一態樣中，提供一種調節犬尿胺酸途徑之方法，其包括向有需要之個體投與醫藥學上有效量之如本文所述之式(I)化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽或代謝物。
在另一態樣中，提供一種調節吲哚胺2,3-雙加氧酶-1或吲哚胺2,3-雙加氧酶-2或色胺酸2,3-雙加氧酶中之一或多者之方法，其包括向有需要之個體投與醫藥學上有效量之如本文所述之式(I)化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽或代謝物。
在一個態樣中，提供一種減少犬尿胺酸途徑代謝物之方法，其包括向有需要之個體投與醫藥學上有效量之如本文所述之式(I)化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽或代謝物。
在另一態樣中，提供一種改變個體色胺酸水平之方法，其包括投與醫藥學上有效量之本文所述之式(I)化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽或代謝物。在一個態樣中，該等色胺酸水平係增加的。 在另一態樣中，犬尿胺酸/色胺酸比係減小的。
在一個態樣中，提供一種治療與犬尿胺酸途徑失調相關或由其產生之疾病的方法，其包括向有需要之個體投與醫藥學上有效量之如本文所述之式(I)化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽或代謝物。
在另一態樣中，提供一種治療藉由抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶-1及/或吲哚胺2,3-雙加氧酶-2及/或色胺酸2,3-雙加氧酶而使犬尿胺酸途徑失調所引起之疾病的方法，其包括向有需要之個體投與醫藥學上有效量之本文所述之式(I)化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽或代謝物。
在另一態樣中，提供一種治療與吲哚胺2,3-雙加氧酶-1或吲哚胺2,3-雙加氧酶-2或色胺酸2,3-雙加氧酶中之任何一或多者相關之疾病的方法，其包括向有需要之個體投與醫藥學上有效量之本文所述之式(I)化合物或該化合物之代謝物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體。
在一個態樣中，疾病之清單包含癌症、細菌感染、病毒感染、寄生蟲感染、免疫介導之病症、自體免疫病症、炎性疾病、中樞神經系統疾病、周邊神經系統疾病、神經退化性疾病、情緒障礙、睡眠障礙、腦血管疾病、周邊動脈疾病或心血管疾病。在另一態樣中，所有前述方法均包含投與一或多種治療劑或療法。在一個態樣中，該治療劑為選自進一步包含以下之群之化學治療劑：癌症疫苗、標靶藥物、標靶抗體、抗體片段、抗代謝物、抗腫瘤物、抗葉酸物、毒素、烷基化劑、DNA股斷裂劑、DNA小溝結合劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物、核糖核苷酸還原酶抑制劑、微管蛋白相互作用劑、抗激素劑、免疫調節劑、抗腎上腺劑、細胞因子、輻射療法、細胞療法或激素療法。
在另一態樣中，提供一種治療抑鬱症、阿耳滋海默病、癡呆、 精神分裂症、HIV感染、瘧疾、類風濕性關節炎、失眠或多發性硬化之方法，其包括向患者投與本文所述之式(I)化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽或代謝物。
在另一態樣中，如本文中所述，提供一種製備式(I)化合物之方法。
在又一態樣中，提供一種診斷及治療個體與犬尿胺酸途徑或吲哚胺2,3-雙加氧酶-1或吲哚胺2,3-雙加氧酶-2或色胺酸2,3-雙加氧酶中之一或多者相關之疾病的方法，其包括：(i)分析來自個體之血液及/或組織樣本；(ii)測定樣本中之個體的血液及/或組織色胺酸濃度或犬尿胺酸濃度或二者；(iii)視情況測定個體之犬尿胺酸/色胺酸比；及(iv)向個體投與本文所述之式(I)化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽或代謝物。
在再一態樣中，提供一種監測個體中與犬尿胺酸途徑或吲哚胺2,3-雙加氧酶-1或吲哚胺2,3-雙加氧酶-2或色胺酸2,3-雙加氧酶中之一或多者相關之疾病的方法，其包括(i)將化合物給予患有與犬尿胺酸途徑相關之疾病的個體，(ii)在治療方案期間，於一或多個時間點或持續地分析血液或組織樣本或二者，(iii)測定血液或組織樣本或二者中之色胺酸及犬尿胺酸濃度，(iv)視情況測定個體之犬尿胺酸/色胺酸比，及(v)調整治療方案或式(I)化合物之劑量。
在另一態樣中，提供一種診斷及治療患者中與犬尿胺酸途徑或吲哚胺2,3-雙加氧酶-1或吲哚胺2,3-雙加氧酶-2或色胺酸2,3-雙加氧酶中之一或多者相關之疾病的方法，其包括(i)分析患者樣本中是否存在變化的犬尿胺酸/色胺酸比，其中若偵測到變化的犬尿胺酸/色胺酸比，則患者診斷為患有與犬尿胺酸途徑相關之疾病及(ii)向該經診斷之患者投與式(I)化合物。
在又另一態樣中，提供一種治療患者與犬尿胺酸途徑或吲哚胺 2,3-雙加氧酶-1或吲哚胺2,3-雙加氧酶-2或色胺酸2,3-雙加氧酶中之一或多者相關之疾病的方法，其包括(i)要求提供用以判定患者之犬尿胺酸水平是否係變化的分析結果的測試，及(ii)若患者之犬尿胺酸水平係變化的，則向該患者投與式(I)化合物。
本發明之其他態樣及優勢從以下本發明之實施方式即可輕易地明白。
本發明提供式(I)化合物及其異構體或醫藥學上可接受之鹽及其代謝物及其醫藥組合物，其能夠作為獨立療法(單一療法)或與其他療法組合(包含但不限於抗病毒療法、抗炎症療法、習知化學療法)或與抗癌疫苗組合或與激素療法組合以減少或去除免疫介導之病症，從而減緩或預防各種病狀或疾病(包括腫瘤生長)。本發明此外係提供化合物與組合物，該等係藉由經由抑制酶吲哚胺2,3-雙加氧酶-1(IDO1)或吲哚胺2,3-雙加氧酶-2(IDO2)或色胺酸2,3-雙加氧酶(TDO)或三種酶之任何組合以減少血漿及/或組織中犬尿胺酸之水平及/或改變色胺酸之水平而發揮功能。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物、其異構體、其醫藥學上可接受之鹽或其代謝物，
其中X1為CR1、N或NO；X2為CR2、N或NO；X3為CR3、N或NO；X4為CR4、N或NO且X1、X2、X3及X4中之至少一者為N；且R1、R2、R3及R4獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經取代 之C1-C6烷基、視情況經取代之C2-C6烯基、視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之C1-C6烷氧基、單環或雙環視情況經取代之C6-C14芳基、單環或雙環視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)醯胺基、(烷基)胺基、視情況經取代之單環或雙環環烷基、視情況經取代之單環或雙環雜環基、胺基烷基、烷基羧基、(烷基)羧基醯胺基、視情況經取代之(芳基)胺基、羥基、鹵素、C1-C6鹵烷基、視情況經取代之雜環基(烷基)-、視情況經取代之雜芳基(烷基)、羥基烷基、全氟烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之C3-C8環烷氧基、N(R5)2、CN、NO2、CO2H、CONRARB、S(O)nR5、及具有1至2個選自由O、S(O)n及NR6組成之群之雜原子的視情況經取代之雜環氧基；其中RA-RG、R5及n如本文所定義。
在一個實施例中，X1中之至少一者為CR1，X2為CR2，X3為CR3且X4為CR4。
在一個實施例中，R1為H、鹵素、CN、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基．在另一實施例中，R1為H。在又一實施例中，R1為鹵素。在再一實施例中，R1為Cl。在又一實施例中，R1為甲氧基或甲基。在再一實施例中，R1為CN。
在另一實施例中，R2為H、鹵素、羥基、CN、N(R5)2、單環或雙環視情況經取代之C6-C14芳基、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之C1-C6烷基或視情況經取代之芳氧基。在另一實施例中，R2為F、Cl、Br或I。在又一實施例中，R2為H或視情況經取代之C1-C6烷基。在另一實施例中，R2為視情況經取代之C1-C6烷氧基或視情況經取代之芳氧基。在另一實施例中，R2為N(R5)2或單環或雙環視情況經取代之C6-C14芳基。在另一實施例中，R2為鹵素。
在一個實施例中，R3係選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、 NO2或CN、N(R5)2、單環或雙環視情況經取代之C6-C14芳基、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之C1-C6烷基及視情況經取代之芳氧基。
在另一實施例中，R3係選自H、鹵素及CN。
在另一實施例中，R3為H、鹵素、NO2或CN。在又另一個實施例中，R3為H。在又一實施例中，R3為NO2或CN。
在又一實施例中，R3為N(R5)2、單環或雙環視情況經取代之C6-C14芳基、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之C1-C6烷基或視情況經取代之芳氧基。
在又一實施例中，R4為H、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C2-C6烯基、視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之C1-C6烷氧基、單環或雙環視情況經取代之C6-C14芳基、CH2-芳基、單環或雙環視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)醯胺基、(烷基)胺基、視情況經取代之單環或雙環環烷基、視情況經取代之單環或雙環雜環基、胺基烷基、烷基羧基、(烷基)羧基醯胺基、視情況經取代之(芳基)胺基、羥基、鹵素、C1-C6鹵烷基、視情況經取代之雜環基(烷基)-、視情況經取代之雜芳基(烷基)、羥基烷基、全氟烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之C3-C8環烷氧基、N(R5)2、CN、NO2、CO2H、CONRARB、S(O)nR5、及具有1至2個選自由O、S(O)n及NR6組成之群之雜原子的視情況經取代之雜環氧基，且n為0至2。
在另一實施例中，R4為H、鹵素或CN。在再一實施例中，R4為視情況經取代之苯基。在另一實施例中，R4為經一或多個C1-C6烷氧基或鹵素取代之苯基。在另一實施例中，R4為經F、Cl、Br或I取代之苯基。在另一實施例中，R4為鹵素。
在另一實施例中，R4為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之芳基烷基。在再一實施例中，R4為N(R5)2。在另一實施例中，R4為視情況經取代之芳基烯基或視情況經取代之芳基炔基。在再一實施例中，R4為視情況經取代之二芳基胺或視情況經取代之二苯胺。在另一實施例中，R4為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雙環芳基、雜芳基、視情況經取代之雜芳基或雙環雜芳基。在另一實施例中，R4為視情況經取代之雜環基。
在另一實施例中，R4為視情況經取代之吡啶、視情況經取代之吡啶甲基、視情況經取代之吡啶甲醯胺。在又一實施例中，R4為視情況經取代之(烷基)羧基醯胺基、(芳基)羧基醯胺基、(烷基)醯胺基、烷基羧基、(烷氧基)羰基、COOH、C1-C6環氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、全氟烷基、S(O)nN(R5)2或嘧啶。在另一實施例中，R4為視情況經取代之吡啶。
在另一實施例中，R5為H、C1-C6烷基、單環或雙環C6-C14芳基、單環或雙環雜芳基、(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)醯胺基、(烷基)胺基、單環或雙環環烷基、單環或雙環雜環基、烷基羧基、雜環基(烷基)、雜芳基(烷基)、羥基烷基、全氟烷基、芳氧基、雜芳氧基、C3-C6環烷氧基或具有1至2個選自由O、S(O)n及NR6組成之群之雜原子的雜環氧基。
R6為H、C1-C6烷基、單環或雙環C6-C14芳基、單環或雙環雜芳基、(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)醯胺基、(烷基)胺基、單環或雙環環烷基、單環或雙環雜環基、烷基羧基、雜環基(烷基)、雜芳基(烷基)、羥基烷基、全氟烷基、芳氧基、雜芳氧基、C3-C6環烷氧基或視情況經取代之雜環氧基。
RA及RB獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之單環或雙環C6-C14芳基、視情況經取代之單環 或雙環雜芳基、視情況經取代之(芳基)烷基、視情況經取代之單環或雙環C3-C8環烷基、視情況經取代之單環或雙環雜環基、C1-C6鹵烷基、視情況經取代之雜環基(烷基)、視情況經取代之雜芳基(烷基)、羥基烷基及全氟烷基。
n為0至2。在一個實施例中，n為0。在另一實施例中，n為1。在另一實施例中，n為2。
在一個實施例中，使用以下結構定義RC至RG，
其中，RC至RG獨立地選自H、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、雜環、視情況經取代之C1-C6烷基、C3-C8環烷基、CN、-O(芳基)、C2-C6炔基、C(O)C1-C6烷基、-O-C1-C6鹵烷基及視情況經取代之芳基。
在另一實施例中，RC至RG獨立地選自H、鹵素、CF3、CHF2、C(CH3)F2、OCF3、OCH3、OCH(CH3)2、嗎啉、哌啶、CH3、C(CH3)3、CH2CH3、CH(CH3)2、環丙基、環己基、CH2-環丙基、CH2-環丁基、苯甲基、CN、苯氧基、乙炔基、C(O)CH3及苯基。
在又一實施例中，RC至RG獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經取代之芳基。在一個實施例中，RC至RG獨立地選自H及經一或多個鹵素取代之芳基。在又一實施例中，各鹵素獨立地選自F、Cl、Br或I。I在另一實施例中，RC至RG獨立地選自H及經一或多個Cl或F取代之芳基。
在一個實施例中，RC至RG獨立地選自鹵素。
在一個實施例中，RC至RG獨立地選自Cl及F。
在一個實施例中，式(I)化合物係選自： N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；2-氰基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氟-5-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；及N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-(苯胺基)異菸鹼醯亞胺基腈。
在另一實施例中，化合物為式(I-A)之化合物。
在另一實施例中，化合物為式(I-B)之化合物。
在又一實施例中，化合物為式(I-C)之化合物。
在又另一實施例中，化合物為式(I-D)之化合物。
在另一實施例中，化合物為式(I-E)之化合物。
在(I-A)至(I-E)中，R1-R4及RC-RG係如本文所定義。
本發明特定而言係關於：根據式(I-F)之化合物
其中R1為氫或鹵素；R2為氫、鹵素、烷基或烷氧基；R4為氫、鹵素、烷基、環烷基、氰基、吡啶基、烷基吡啶基、烷基胺基羰基吡啶基、烷氧基吡啶基、烷基吡啶基、鹵吡啶基、嗎啉基吡啶基、鹵烷基吡啶基、苯基、鹵羥基苯基、鹵苯基、苯胺基、二苯胺基、胺基羰基苯基、萘基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、嗎啉基、烷基吡唑基或烷基嘧啶基；RC為氫或鹵素； RD為氫、鹵素或鹵烷基；RE為氫或鹵素；且RF為氫或鹵素；或其醫藥學上可接受之鹽或酯；式(I-F)化合物，其中R1為氫或氟；式(I-F)化合物，其中R1為氫；式(I-F)化合物，其中R2為氫、氟、甲基或甲氧基；式(I-F)化合物，其中R2為氫；式(I-F)化合物，其中R4為氫、溴、甲基、環己基、氰基、吡啶基、甲基吡啶基、乙基吡啶基、第三丁基吡啶基、甲基胺基羰基吡啶基、正丁基胺基羰基吡啶基、第三丁基胺基羰基吡啶基、甲氧基吡啶基、二甲基吡啶基、氟吡啶基、二氟吡啶基、嗎啉基吡啶基、三氟甲基吡啶基、苯基、氟苯基、氟羥基苯基、氯氟苯基、苯胺基、二苯胺基、胺基羰基苯基、萘基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、嗎啉基、甲基吡唑基或甲基嘧啶基；式(I-F)化合物，其中R4為烷基吡啶基；式(I-F)化合物，其中R4為甲基吡啶基；式(I-F)化合物，其中R4為烷基吡啶基或烷基胺基羰基吡啶基；式(I-F)化合物，其中R4為甲基吡啶基或甲基胺基羰基吡啶基；式(I-F)化合物，其中RC為氫、氯或氟；式(I-F)化合物，其中RC為氫；式(I-F)化合物，其中RD為氫、氯、氟或三氟甲基；式(I-F)化合物，其中RD為氫或鹵素；式(I-F)化合物，其中RD為氫、氯或氟；式(I-F)化合物，其中RE為鹵素；式(I-F)化合物，其中RE為氫或氟； 式(I-F)化合物，其中RE為氟；式(I-F)化合物，其中RF為氫、氯或氟；式(I-F)化合物，其中RF為氫；式(I-F)化合物，其中RD及RE二者均為鹵素且RC及RF二者均為氫；及一種化合物，其係選自：N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；2-氰基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氟-5-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-(苯胺基)異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-苯基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-5-羥基-2-甲氧基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2'-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；(N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2',6'-二甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺 基腈；2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-甲基異菸鹼醯亞胺基腈；2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；(N-(2-氯苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2',6'-二氟-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；3-羥基-2'-甲基-N-苯基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(2-氯苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2',6-二甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；3-羥基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；3-羥基-N-(3-(三氟甲基)苯基)異菸鹼醯亞胺基腈； N-(3-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；3-羥基-2'-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；3-羥基-2-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)異菸鹼醯亞胺基腈；2'-氟-N-(4-氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-[2,3'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-2-苯基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-(萘-1-基)異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(二苯胺基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；2'-(第三丁基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(2-氯苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-N-嗎啉基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟-3-羥苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺 基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2'-N-嗎啉基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；6-氟-N-(4-氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-氯-5-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-(萘-2-基)異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2'-(三氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2'-乙基-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；2'-(第三丁基胺甲醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；2'-(丁基胺甲醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；2-(4-胺甲醯基苯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-6-甲氧基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-羥基-6-甲氧基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-環己基-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)異菸鹼醯亞胺基 腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-(3-(甲基胺甲醯基)苯基)異菸鹼醯亞胺基腈；及N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-5-羥基異菸鹼醯亞胺基腈。
本發明尤其係關於選自下者之化合物：N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；2-氰基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氟-5-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-(苯胺基)異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-苯基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-5-羥基-2-甲氧基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2'-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；(N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2',6'-二甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈； 2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-甲基異菸鹼醯亞胺基腈；2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；(N-(2-氯苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2',6'-二氟-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；3-羥基-2'-甲基-N-苯基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(2-氯苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2',6-二甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；3-羥基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；3-羥基-N-(3-(三氟甲基)苯基)異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈， N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；3-羥基-2'-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；3-羥基-2-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)異菸鹼醯亞胺基腈；2'-氟-N-(4-氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；及N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-[2,3'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈。
式(I-F)化合物為式(I)化合物之特定子型。
本發明進一步係關於：式(I)化合物，其中X1為CR1，X2為CR2，X3為N且X4為CR4；式(I)化合物，其中R1為氫或氟；式(I)化合物，其中R1為氫；式(I)化合物，其中R2為氫、氟、甲基或甲氧基；式(I)化合物，其中R2為氫；式(I)化合物，其中R4為氫、溴、甲基、環己基、氰基、吡啶基、甲基吡啶基、乙基吡啶基、第三丁基吡啶基、甲基胺基羰基吡啶基、正丁基胺基羰基吡啶基、第三丁基胺基羰基吡啶基、甲氧基吡啶基、二甲基吡啶基、氟吡啶基、二氟吡啶基、嗎啉基吡啶基、三氟甲基吡啶基、苯基、氟苯基、氟羥基苯基、氯氟苯基、苯胺基、二苯胺基、胺基羰基苯基、萘基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、嗎啉基、 甲基吡唑基或甲基嘧啶基；式(I)化合物，其中R4為烷基吡啶基；式(I)化合物，其中R4為甲基吡啶基；式(I)化合物，其中R4為烷基吡啶基或烷基胺基羰基吡啶基；式(I)化合物，其中R4為甲基吡啶基或甲基胺基羰基吡啶基；式(I)化合物，其中RC為氫、氯或氟；式(I)化合物，其中RC為氫；式(I)化合物，其中RD為氫、氯、氟或三氟甲基；式(I)化合物，其中RD為氫或鹵素；式(I)化合物，其中RD為氫、氯或氟；式(I)化合物，其中RE為鹵素；式(I)化合物，其中RE為氫或氟；式(I)化合物，其中RE為氟；式(I)化合物，其中RF為氫、氯或氟；式(I)化合物，其中RF為氫；及式(I)化合物，其中RD及RE二者均為鹵素且RC及RF二者均為氫。
本文所述之式(I)化合物的活體內代謝產物亦落入本發明之範疇內。該等代謝產物可由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、脫酯化、酶促裂解及其類似反應產生。因此，本發明化合物包括(不限於)式(I)化合物之代謝物。此外，本發明包括式(I)化合物之代謝物，包括合成地及/或藉由包含以下之方法產生之化合物：使本發明化合物與哺乳動物或細胞(例如哺乳動物細胞(包括但不限於大鼠、小鼠、人類、猿、猴、兔、天竺鼠、倉鼠、豬、牛、山羊、綿羊、貓、狗等)或真核細胞(諸如酵母細胞))接觸足以產生其代謝產物之時間段。
性質上鹼性之式(I)化合物或其代謝物能夠與各種無機及有機酸 形成多種不同鹽。用以製備本發明之鹼化合物的醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽的彼等酸，該等無毒酸加成鹽亦即含有藥理學上可接受之陰離子的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽及雙羥萘酸鹽及類似鹽。本發明化合物亦可以水合物或溶劑合物形式存在。
性質上亦為酸性之式(I)化合物或其代謝物(例如其中R1-R4及RC至RG包括COOH或四唑部分)能夠與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼鹽。該等鹽之實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽及尤其鈉鹽及鉀鹽。
式(I)化合物及其異構體及醫藥學上可接受之鹽及其代謝物係適當地處於本發明之範疇內。
本發明化合物可藉由合成途徑合成，該等合成途徑包括類似於化學技術中熟知之方法及包括於本申請案中之方法。起始材料一般而言獲自商業來源，諸如Sigma Aldrich Chemicals(Milwakee,Wis.)，或容易使用熟習此項技術者熟知之方法製備(例如藉由一般而言Louis F.Fieser及Mary Fieser,Reagents for Organic Sythesis，第1-19卷，Wiley,N.Y.(1967-1999版)或Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry(第5版)A.I.Vogel等人或Beilsteins Handbuch der organischen Chemi,4,Aufl.編Springer-Verlag,Berlin，包括增刊(亦可經由Beilstein及Reaxys在線資料庫獲得)中所述之方法製備)。
對中間物之官能基(例如一級或二級胺)的保護作用在製備式(I)化合物時可能是為必需的。此保護作用的必要性會視該製備方法的稀少功能特性及條件而變化。適合之胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯 基、第三丁氧羰基(Boc)、苯甲氧羰基(CBz)及9-茀基伸乙氧基羰基(Fmoc)。羥基保護基包括甲氧基甲基氯(MOMCl)或2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)。熟習此項技術者容易確定對此類保護作用之需要。關於保護基之一般描述及其用途，參見T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。
適用於製造式(I)化合物之方法闡述於以下實例中且概括於流程1-2中。熟習此項技術者將認識到，流程1-2可適於製造根據本發明之其他式(I)化合物、式(I)化合物之異構體、代謝物及醫藥學上可接受之鹽。
流程1提供式(I)化合物。將烷醇鈉或烷醇鉀或NaH或Cs2CO3添加至化合物1-A溶液中。在一個實施例中，烷醇鉀為第三丁醇鉀。使化合物1-A與甲氧基甲基氯或2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯氯(SEMCl)反應以提供經MOM或SEM保護之化合物1-B。隨後將TMEDA、HMPA、TEA或DIPEA添加至化合物1-B之溶液中，隨後相繼添加烷基鋰試劑及DMF、N-甲醯基哌啶或甲酸乙酯以提供碳醛1-C。在一個實施例中，烷基鋰試劑為n-BuLi。將MOM或SEM基團脫除保護基提供3-羥基甲醛化合物1-D。在一個實施例中，該酸為TFA或HCl。隨後在酸 存在的情況下使用經取代之苯胺以依序方式處理化合物1-D以提供亞胺中間體，該亞胺中間體使用腈離子源就地經受斯特雷克(Strecker)反應，隨後進行氧化，得到亞氨腈化合物(I)。在一個實施例中，氰離子源為TMSCN或NaCN或KCN。在另一實施例中，氧化劑為空氣。在又一實施例中，氧化劑為MnO2。
流程1A提供化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈(01)之形成。在低溫下將第三丁醇鉀添加至THF中之3-羥基吡啶1-1中，接著添加甲氧基甲基氯以得到所需經MOM保護之化合物3-(甲氧基甲氧基)吡啶1-2。隨後將TMEDA添加至化合物1-2之溶液中，隨後在-10至-75℃下添加n-BuLi。在30分鐘之後，添加DMF以產生經MOM保護之甲醛3-(甲氧基甲氧基)異菸鹼醛1-3。將MOM基團脫除保護基提供3-羥基吡啶-2-甲醛1-4。在一個實施例中，脫除保護基係使用3N HCl進行。使用3-氯-4-氟苯胺以依序方式處理化合物1-4以提供亞胺中間體，該亞胺中間體使用TMSCN就地經受斯特雷克反應，隨後使用氧化劑MnO2進行氧化或在氧氣存在的情況下進行氧化，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈(01)。
流程2
流程2描述化合物(II)之合成。在鹼存在下分別使用MOMCl或SEMCl使起始溴羥基化合物1-E進行MOM保護或SEM保護，得到產物1-F，其又經DMF或N-甲醯基哌啶在鹼(如n-BuLi、s-BuLi、LDA或LTMP)存在下在-78℃下甲醯化，得到產物1-G。使化合物1-G與適當經取代之芳基或雜芳基酸或酯在鈴木(Suzuki)交叉偶合反應條件下偶合以提供化合物1-H。在一個實施例中，所使用之酸酯為N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基-2-基)吡啶甲醯胺。在另一實施例中，偶合反應係在磷酸三鉀、三環己基膦及Pd2(dba)3存在下於二噁烷中進行。化合物1-H在路易斯酸(Lewis acid)存在下脫除保護基以提供1-I。在一個實施例中，該酸為TFA或HCl。隨後在路易斯酸存在的情況下使用經取代之苯胺以依序方式處理化合物1-D以提供亞胺中間體，該亞胺中間體使用腈離子源就地經受斯特雷克反應，隨後進行氧化，得到亞氨腈化合物(II)。在一個實施例中，氰離子源為TMSCN或NaCN或KCN。在另一實施例中，氧化劑為空氣。在又一實施例中，氧化劑為MnO2。在另一實施例中，路易斯酸為TMSOTf。
流程2A
流程2A描繪N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈37之合成。在THF中在存在t-BuOK的情況下，使用MOMCl處理2-溴-3-羥基吡啶2-1，使得形成2-溴-3-(甲氧基甲氧基)吡啶2-2。在THF中在存在LDA或n-BuLi的情況下，在78℃下，使用甲酸乙酯或DMF甲醯化經MOM保護之化合物，得到2-溴-3-(甲氧基甲氧基)異菸鹼醛2-3。使化合物2-3與N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶甲醯胺在鈴木交叉偶合條件下使用磷酸三鉀、三環己基膦及對二氧雜環己烷中之Pd2(dba)3偶合，得到4-甲醯基-3-(甲氧基甲氧基)-N-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'-甲醯胺2-4，其又使用TFA-DCM進行MOM脫除保護基，形成4-甲醯基-3-羥基-N-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'-甲醯胺2-5。使化合物2-5與3,4-二氟苯胺偶合以形成中間體亞胺，該中間體亞胺就地使用TMSCN處理，接著在40℃下用TMSOTf及NH4OAc緩衝溶液處理隔夜。使用氧化劑MnO2或在氧氣存在的情況下進一步氧化該經分離之化合物，得到呈黃色固體狀的N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈37。
本發明因此亦係關於用於製造式(I)化合物之方法，該方法包含連續步驟(a)-(c)：(a)在式(B)化合物及酸存在的情況下式(A)化合物發生反應
(b)添加氰離子源；及(c)添加氧化劑；其中X1至X4及RC至RG如上文所定義。
在步驟(a)中，酸為例如TFA或HCl。
在步驟(b)中，氰離子源為例如TMSCN、NaCN或KCN。
在步驟(c)中，氧化劑為例如空氣或MnO2。
本發明進一步係關於式(I)化合物，其係根據本發明之方法製造。
在本文中適用之醫藥組合物含有含式(I)化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽或其代謝物之醫藥學上可接受之載劑及視情況選用之其他醫藥學上惰性或非活性成分。
含有式(I)化合物之醫藥組合物可純地調配或與一或多種醫藥載劑一起調配以用於投與。醫藥載劑之量藉由式(I)化合物或其異構體或醫藥學上可接受之鹽或代謝物之溶解性及化學性質、所選擇的投與路徑及標準藥理學實踐來確定。儘管式(I)化合物或其代謝物或其醫藥學上鹽或其異構體可單獨投與，但其亦可在一或多種生理學上相容之醫藥載劑存在下投與。
可與一或多種式(I)化合物或其代謝物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽組合的賦形劑之實例包括(但不限於)佐劑、抗氧化劑、黏 結劑、緩衝劑、塗層、著色劑、壓縮助劑、稀釋劑、分解劑、乳化劑、潤膚劑、封膠材料、填充劑、調味劑、滑動劑、成粒劑、潤滑劑、金屬螯合劑、滲透調節劑、pH調節劑、防腐劑、溶解劑、吸附劑、安定劑、甜味劑、界面活性劑、懸浮劑、糖漿、增稠劑或黏度調節劑。參見例如「Handbook of Pharmaceutical Excipients」，第5版，編者：Rowe,Sheskey及Owen,APhA Publications(Washington,DC),2005年12月14日中所述之賦形劑，其係以引用的方式併入本文中。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體或代謝物及本文所述之醫藥組合物適用於治療或調節與犬尿胺酸途徑相關之疾病或病狀。具體言之，化合物適用於治療或調節與增加之犬尿胺酸途徑代謝物相關之疾病或病狀，用於例如犬尿胺酸或變化的(舉例而言，減少的)色胺酸水平。化合物適用於治療與吲哚胺2,3-雙加氧酶-1或吲哚胺2,3-雙加氧酶-2或色胺酸2,3-雙加氧酶中之一或多者相關的疾病或病狀。
化合物之效用可例如由其在此項技術中已知且如本文中所述之活體外及活體內分析中之活性說明。式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽或其異構體或代謝物及本文所述之醫藥組合物展現吲哚胺2,3-雙加氧酶-1及/或吲哚胺2,3-雙加氧酶-2及/或色胺酸2,3-雙加氧酶抑制活性且降低犬尿胺酸途徑代謝物之產量。因此，本發明化合物可用作治療與犬尿胺酸途徑代謝物及/或吲哚胺2,3-雙加氧酶-1、吲哚胺2,3-雙加氧酶-2及色胺酸2,3-雙加氧酶中之一或多者直接或間接相關或有關的疾病、病症或病狀之治療劑。
犬尿胺酸途徑相關之疾病為可藉由減少犬尿胺酸途徑代謝物水平或增加色胺酸水平或二者來治療、預防、改善或治癒之疾病。IDO1、IDO2及/或TDO相關之疾病可為可藉由調節酶表現及/或活性來治療、預防、改善或治癒之任何疾病。相關可為直接或間接的。因 此，本文中所述之化合物適用於治療與IDO1、IDO2或TDO或此等酶之任何組合或與犬尿胺酸途徑直接或間接相關之疾病。
在另一態樣中，提供一種調節犬尿胺酸途徑之方法，其包括向有需要之個體投與如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體或代謝物及醫藥組合物。在一個態樣中，該疾病可為可藉由投與式(I)化合物或其代謝物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體而治療的任何疾病。
在另一態樣中，提供一種調節吲哚胺2,3-雙加氧酶-1或吲哚胺2,3-雙加氧酶-2或色胺酸2,3-雙加氧酶中之任何一或多者的方法，其包括向有需要之個體投與如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體或代謝物及醫藥組合物。
在一個態樣中，提供一種減少犬尿胺酸途徑代謝物的方法，其包括向有需要之個體投與如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體或代謝物及醫藥組合物。
在另一態樣中，提供一種改變個體色胺酸水平的方法，其包括投與本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體或代謝物及醫藥組合物。在一個態樣中，色胺酸水平係增加的。在另一態樣中，犬尿胺酸/色胺酸比係減小的。
在一個態樣中，提供一種治療與犬尿胺酸途徑失調相關或由其產生的疾病的方法，其包括向有需要之個體投與如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體或代謝物及其醫藥組合物。
在另一態樣中，提供一種治療與吲哚胺2,3-雙加氧酶-1或吲哚胺2,3-雙加氧酶-2或色胺酸2,3-雙加氧酶中之任何一或多者相關的疾病的方法，其包括向有需要之個體投與本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體或代謝物及其醫藥組合物。
在一個態樣中，可使用本發明化合物治療之疾病包含癌症、細 菌感染、病毒感染、寄生蟲感染、免疫介導之病症、自體免疫病症、炎性疾病、中樞神經系統疾病、周邊神經系統疾病、神經退化性疾病、情緒障礙、睡眠障礙、腦血管疾病、周邊動脈疾病或心血管疾病。在另一態樣中，所有前述方法均包含投與一或多種其他藥物或治療劑或療法。在一個態樣中，治療劑為選自進一步包含以下之群之化學治療劑：癌症疫苗、靶向藥物、靶向抗體、抗體片段、抗代謝物、抗腫瘤物、抗葉酸物、毒素、烷基化劑、DNA股斷裂劑、DNA小溝結合劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物、核糖核苷酸還原酶抑制劑、微管蛋白相互作用劑、抗激素劑、免疫調節劑、抗腎上腺劑、細胞激素、輻射療法、細胞療法、細胞耗盡療法(諸如B細胞耗盡療法)或激素療法。
在另一態樣中，提供一種治療憂鬱症、阿耳滋海默病、癡呆、多發性硬化、精神分裂症、HIV感染、瘧疾、類風濕性關節炎或失眠的方法，其包括向患者投與本文所述之式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽或其異構體或代謝物及其醫藥組合物。
在又一態樣中，提供一種診斷及治療個體與犬尿胺酸途徑或吲哚胺2,3-雙加氧酶-1或吲哚胺2,3-雙加氧酶-2或色胺酸2,3-雙加氧酶中之任何一或多者相關之疾病的方法，其包括：(i)分析來自個體之血液及/或組織樣本；(ii)測定樣本中之個體的血液及/或組織色胺酸濃度或犬尿胺酸濃度或二者；(iii)視情況測定個體之犬尿胺酸/色胺酸比；及(iv)向個體投與本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體或代謝物及醫藥組合物。
在再一態樣中，提供一種監測個體與犬尿胺酸途徑或吲哚胺2,3-雙加氧酶-1或吲哚胺2,3-雙加氧酶-2或色胺酸2,3-雙加氧酶中之一或多者相關之疾病的方法，其包括(i)向患有與犬尿胺酸途徑相關之疾病的個體給予式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體或代謝物及醫 藥組合物，(ii)在治療方案期間在一或多個時間點或持續地分析血液或組織樣本或二者，(iii)測定血液或組織樣本或二者中之色胺酸及犬尿胺酸濃度，(iv)視情況測定個體之犬尿胺酸/色胺酸比，及(v)調整治療方案或化合物之劑量。
在又另一態樣中，提供一種治療患者與犬尿胺酸途徑或吲哚胺2,3-雙加氧酶-1或吲哚胺2,3-雙加氧酶-2或色胺酸2,3-雙加氧酶中之一或多者相關之疾病的方法，其包括(i)請求提供分析結果的測試以判定患者之犬尿胺酸水平是否係變化的，及(ii)若患者之犬尿胺酸水平係變化的，則向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體或代謝物及醫藥組合物。
本發明化合物可與一或多種如本文中所述之治療劑組合使用。本發明化合物因此適用於治療與犬尿胺酸途徑相關之疾病及監測其進展。
疾病特定而言為癌症、細菌感染、病毒感染、寄生蟲感染、免疫介導之病症、自體免疫病症、炎性疾病、中樞神經系統疾病、周邊神經系統疾病、神經退化性疾病、情緒障礙、睡眠障礙、腦血管疾病、周邊動脈疾病或心血管疾病。
本發明尤其係關於：式(I)化合物，特定而言式(I-F)化合物，其用作治療學上活性物質；醫藥組合物，其包含式(I)化合物，特定而言式(I-F)化合物，及治療學上惰性載劑；式(I)化合物，特定而言式(I-F)化合物之用途，其用於製備用以治療或防治以下之藥劑：癌症、細菌感染、病毒感染、寄生蟲感染、免疫介導之病症、自體免疫病症、炎性疾病、中樞神經系統疾病、周邊神經系統疾病、神經退化性疾病、情緒障礙、睡眠障礙、腦血管疾 病、周邊動脈疾病或心血管疾病；式(I)化合物，特定而言式(I-F)化合物，其用於治療或防治以下：癌症、細菌感染、病毒感染、寄生蟲感染、免疫介導之病症、自體免疫病症、炎性疾病、中樞神經系統疾病、周邊神經系統疾病、神經退化性疾病、情緒障礙、睡眠障礙、腦血管疾病、周邊動脈疾病或心血管疾病；及一種用於治療或防治癌症、細菌感染、病毒感染、寄生蟲感染、免疫介導之病症、自體免疫病症、炎性疾病、中樞神經系統疾病、周邊神經系統疾病、神經退化性疾病、情緒障礙、睡眠障礙、腦血管疾病、周邊動脈疾病或心血管疾病的方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物，特定而言式(I-F)化合物。
式(I)化合物，特定而言式(I-F)化合物，適用於治療或防治HBV(例如慢性HBV)、HIV、瘧疾、精神分裂症、憂鬱症、HCV、癌症(例如腦瘤或皮膚癌)、關節炎(例如炎症相關之關節炎或自體免疫關節炎)、過敏性氣管疾病、關節炎症、多發性硬化、帕金森氏病、阿耳滋海默病、中風、肌肉萎縮性側索硬化、癡呆、過敏性腦脊髓炎、亨廷頓氏病、憂鬱症、焦慮、失眠、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病或腎病(例如慢性腎病)。
本發明因此亦係關於：式(I)化合物，特定而言式(I-F)化合物之用途，其用於製備用以治療或防治以下之藥劑：HBV(例如慢性HBV)、HIV、瘧疾、精神分裂症、憂鬱症、HCV、癌症(例如腦瘤或皮膚癌)、關節炎(例如炎症相關之關節炎或自體免疫關節炎)、過敏性氣管疾病、關節炎症、多發性硬化、帕金森氏病、阿耳滋海默病、中風、肌肉萎縮性側索硬化、癡呆、過敏性腦脊髓炎、亨廷頓氏病、憂鬱症、焦慮、失眠、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病或腎病(例如慢性腎病)； 式(I)化合物，特定而言式(I-F)化合物，其用於治療或防治HBV(例如慢性HBV)、HIV、瘧疾、精神分裂症、憂鬱症、HCV、癌症(例如腦瘤或皮膚癌)、關節炎(例如炎症相關之關節炎或自體免疫關節炎)、過敏性氣管疾病、關節炎症、多發性硬化、帕金森氏病、阿耳滋海默病、中風、肌肉萎縮性側索硬化、癡呆、過敏性腦脊髓炎、亨廷頓氏病、憂鬱症、焦慮、失眠、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病或腎病(例如慢性腎病)；及一種用於治療或防治以下之方法：HBV(例如慢性HBV)、HIV、瘧疾、精神分裂症、憂鬱症、HCV、癌症(例如腦瘤或皮膚癌)、關節炎(例如炎症相關之關節炎或自體免疫關節炎)、過敏性氣管疾病、關節炎症、多發性硬化、帕金森氏病、阿耳滋海默病、中風、肌肉萎縮性側索硬化、癡呆、過敏性腦脊髓炎、亨廷頓氏病、憂鬱症、焦慮、失眠、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病或腎病(例如慢性腎病)。
以下實例僅為說明性的且不欲限制本發明。熟習此項技術者將認識到，所描述之化學反應可容易適於製備多種其他本發明化合物，且用於製備本發明化合物之替代性方法視為在本發明範疇內。舉例而言，根據本發明之非例示性化合物之合成可藉由熟習此項技術者顯而易知的修正成功地進行，例如藉由適當保護干擾基團，利用此項技術中已知的其他適合試劑而非所述之試劑，及/或對反應條件作出常規修正。或者，本文所揭示或此項技術中已知之其他反應將視為適用於製備其他本發明化合物。
實例
遍及本發明之實例及說明書使用以下縮寫。
程序A：在存在氧氣之情況下製備2-羥基芳基醯亞胺基腈或亞氨腈
將化合物1-D(1.0mmol eq.)溶解於TFE與MeCN的混合溶劑中， 接著添加經取代之苯胺(1.0mmol eq.)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。濃縮反應物質，添加DCM與TFE的混合溶劑，接著在25℃下添加TMSCN(3.5mmol eq.)。在25℃下，在氧氣氣囊下攪拌反應混合物72小時。該反應由LCMS監測，且反應完成後，揮發物在減壓下蒸發，得到殘留物，該殘留物使用乙酸乙酯與己烷之適合溶劑混合物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之亞氨腈(I)。
程序B：在存在MnO 2 之情況下製備2-羥基芳基醯亞胺基腈或亞氨腈
將化合物1-D(1.0mmol eq.)溶解於TFE與MeCN的混合溶劑中，接著添加經取代之苯胺(1.0mmol eq.)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。濃縮反應物質，添加DCM與TFE的混合溶劑，接著在25℃下添加TMSCN(3.5mmol eq.)。在25℃下攪拌反應混合物3小時，使其濃縮，將粗材料溶解於氯仿與四氫呋喃的混合溶劑中，接著在室溫下添加經活化之MnO2(1.5mmol eq.)且攪拌3小時。該反應由LCMS監測，且反應完成後，使得反應物質經由矽藻土床過濾，且用含10%MeOH之DCM洗滌。濾過物在減壓下蒸發，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由將甲醇與DCM之適合溶劑混合物作為溶離劑使用之矽膠管柱層析法純化。藉由使用含5%乙酸乙酯之己烷濕磨，進一步純化獲得之產物，得到呈固體狀之亞氨腈(I)。
實例1
合成N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈(化合物01)
步驟1：3-甲氧基甲氧基-吡啶
在0℃下，向3-羥基吡啶(60.0g，662.9mmol)於THF：DMF(120：280mL)中之攪拌溶液中逐份添加t-BuOK(81.8g，729.28mmol)。在攪拌反應混合物15分鐘之後，在0℃下向其添加甲氧基甲基氯(52mL，696.13mmol)，且在25℃下攪拌所得混合物1小時。反應完成後，用水稀釋且用乙酸乙酯(4×500mL)萃取該反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗材料，該粗材料藉由將二氧化矽(100-200目)及10% EtOAc-己烷作為溶離劑使用之管柱層析法純化，得到呈淺棕色液體之3-甲氧基甲氧基-吡啶(54.0g，388.48mmol，61.5%)。LCMS：(M+H)140
步驟2：3-甲氧基甲氧基-吡啶-4-甲醛
在25℃下，向3-(甲氧基甲氧基)-吡啶(2.0g，14.388mmol)於無水THF(40mL)中之攪拌溶液中添加TMEDA(1.83g，15.82mmol)。將反應混合物冷卻至-78℃，以逐滴方式添加n-BuLi(7.3mL，15.82mmol，2.17M於己烷中)，將溫度保持在-78℃。在-78℃下攪拌2小時之後，添加DMF(1.52g，20.86mmol)，在25℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至-40℃，且逐滴添加飽和氯化銨溶液。用乙酸乙酯(2×250mL)萃取反應物質，用水洗滌EtOAc部分，隨後用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮，得到粗產物，該粗產物穿過使用10% EtOAc-己烷作為溶離劑之二氧化矽(100-200目)襯墊，得到呈淺黃色液體狀之3-甲氧基甲氧基-吡啶-4-甲醛(1.6g，9.57mmol，66.6%)。GC-MS：167(m/z)。
步驟3：3-羥基-吡啶-4-甲醛
向3-甲氧基甲氧基吡啶-4-甲醛(11.0g，65.83mmol)於THF(50mL)中之攪拌溶液中添加3N HCl(100mL)，且在60℃下攪拌1小時。將反應混合物在冰浴下冷卻，且用固體K2CO3將pH值調節至7。用EtOAc(5×250mL)萃取所得混合物。有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，該粗產物藉由將矽膠(100-200目)及23%EtOAc/己烷作為溶離劑使用之管柱層析法純化，得到呈淺黃色固體狀之3-羥基-吡啶-4-甲醛(4.0g，32.496mmol，49.4%)。GC-MS：123(m/z),1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 11.04(bs,1H),10.37(s,1H),8.46(s,1H),8.20(d,1H,J=4.88Hz),7.46(d,1H,J=4.88Hz)。GC-FID：99.51%。
步驟4：N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈
3-羥基吡啶-4-甲醛(3.0g，24.39mmol)溶解於混合溶劑(TFE(20mL)：MeCN(20mL))中，且在25℃下向其添加4-氟-3-氯苯胺(3.55g，24.39mmol)。在此溫度下攪拌所得混合物1小時。將反應物質濃縮，向其添加混合溶劑[DCM(10mL)：TFE(10mL)]，接著在25℃下添加TMSCN(10.5mL，84mmol)。在25℃下，在氧氣氣囊下攪拌反應混合物72小時。該反應由LCMS監測，且反應完成後揮發物在減壓下蒸發，得到殘留物，該殘留物藉由將含30%乙酸乙酯之己烷作為溶離劑使用之矽膠管柱層析法純化，得到呈黃色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈(1.8g，6.545mmol，26.7%)。
3-羥基吡啶-4-甲醛(3.0g，24.39mmol)溶解於混合溶劑(TFE(20mL)：MeCN(20mL))中，且在25℃下向其添加4-氟-3-氯苯胺(3.55g， 24.39mmol)。在此溫度下攪拌所得混合物1小時。將反應物質濃縮，向其添加混合溶劑[DCM(10mL)：TFE(10mL)]，接著在25℃下添加TMSCN(10.5mL，84mmol)。在25℃下攪拌反應混合物3小時，使其濃縮，將粗材料溶解於氯仿(35mL)：四氫呋喃(35mL)混合溶劑中，接著在室溫下活化MnO2(3.08g，35.4mmol)且攪拌3小時。該反應由LCMS監測，且反應完成後，使得反應物質經由矽藻土床過濾，且用含10%MeOH之DCM洗滌。濾過物在減壓下蒸發，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由將5%甲醇之DCM溶液作為溶離劑使用之矽膠管柱層析法純化。藉由使用含5%乙酸乙酯之己烷濕磨，進一步純化獲得之產物，得到呈黃色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈(3.8g，13.785mmol，56.7%)。1HNMR：(400MHz,CD3CN)：δ 11.25(s,1H),8.51(s,1H),8.35(d,J=5.1Hz,1H),7.71(d,J=5.1Hz,1H),7.56(dd,J'=6.5Hz,J"=2.5Hz,1H),7.44(t,J=8.8Hz,1H),7.40-7.37(m,1H)；LCMS：(M+H)276。
實例2
合成N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈(化合物37)
步驟1：2-溴-3-(甲氧基甲氧基)吡啶
在0℃下向2-溴-3-羥基吡啶(50g，287.356mmol)於THF中之攪拌溶液中分批添加t-BuO-K(51.49g，459.7mmol)。在攪拌反應混合物15分鐘之後，在0℃下向其添加甲氧基甲基氯(34.473mL，459.77 mmol)，且將所得反應混合物在25℃下攪拌12小時。用水稀釋且用乙酸乙酯(4×500mL)萃取反應混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗物質，該粗物質藉由將矽膠(100-200目)及10%EtOAc-己烷用作溶離劑之管柱層析法純化，得到呈淺棕色液體狀的2-溴-3-甲氧基甲氧基-吡啶(45g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.03(dd,J'=4.5Hz,J"=1.3Hz,1H),7.60(dd,J'=8.1Hz,J"=1.1Hz,1H),7.40(dd,J'=8.2Hz,J"=4.5Hz,1H),5.35(s,2H),3.41(s,3H)。
步驟2：2-溴-3-(甲氧基甲氧基)異菸鹼醛
在-78℃下向2-溴-3-甲氧基甲氧基吡啶(10.0g，45.872mmol)於無水THF(140mL)中之攪拌溶液中添加LDA(79.5mL，59.633mmol，0.75M於THF中)。在-78℃下攪拌1小時之後，向其添加甲酸乙酯(5.559mL，68.807mmol)，且在-78℃下攪拌30分鐘。將冷浴移除，且將反應混合物保持在-10℃下，且用NH4Cl水溶液(50mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取反應物質，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗物質，該粗物質穿過將4%乙酸乙酯/己烷用作溶離劑之矽膠(100-200目)之小墊，得到呈淺黃色固體狀之2-溴-3-甲氧基甲氧基-吡啶-4-甲醛(5.0g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.2(s,1H),8.40(d,J=4.8Hz,1H),7.67(d,J=4.8Hz,1H),5.25(s,2H),3.55(s,3H)。
步驟3：4-甲醯基-3-(甲氧基甲氧基)-N-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'-甲醯胺
向2-溴-3-甲氧基甲氧基-吡啶-4-甲醛(5.0g，20.325mmol)於1,4-二噁烷(250mL)中之攪拌溶液中添加粗N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶甲醯胺(3.659g，20.325mmol)、K3PO4(27.2mL，34.553mmol，1.27M於水中)及P(Cy)3(1.14g，4.065mmol)。使用氬氣使反應混合物脫氣20分鐘，隨後添加Pd2(dba)3(1.86g，2.033mmol)，且再次脫氣另外5分鐘。將反應混合物加熱至100℃持續2小時。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，減壓移除揮發物，得到粗4-甲醯基-3-(甲氧基甲氧基)-N-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'-甲醯胺(6.3g)，其因此轉遞至下一步驟。LCMS：302(M+H)。
步驟4：4-甲醯基-3-羥基-N-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'-甲醯胺
在0℃下將10%TFA-DCM(60mL)溶液添加至含粗4-甲醯基-3-(甲氧基甲氧基)-N-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'-甲醯胺(6.1g，20.266mmol)之DCM(6mL)中。在室溫下攪拌反應混合物3小時之後，將其在減壓下濃縮，用水稀釋，且使用固體碳酸鉀鹼化，用乙酸乙酯洗滌，且使用檸檬酸將水性部分酸化至pH 6，且用乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗物質，該粗物質使用DCM/Et2O/戊烷濕磨而純化，得到呈淺棕色固體狀之純4-甲醯基-3-羥基-N-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'-甲醯胺(2.8g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.26(s,1H),10.31(s,1H),8.84(d,J=4.6Hz,1H),8.75 (d,J=5.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.51(d,J=4.7Hz,1H),8.17(dd,J'=5.0Hz,J"=1.6Hz,1H),7.76(d,J=4.8Hz,1H),2.85(d,J=4.8Hz,3H)；LCMS：258.2(M+H)。
步驟5：N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈
在室溫下向4-甲醯基-3-羥基-N-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'-甲醯胺(0.2g，0.778mmol)於DCM(3.1mL)中之攪拌溶液中添加3,4-二氟苯胺(0.077mL，0.778mmol)、TMSCN(0.116g，1.166mmol)、TMSOTf(0.051g，0.233mmol)。在40℃下攪拌反應混合物1小時，接著添加10mmol NH4OAc緩衝劑(2.3mL)，且在40℃下進一步攪拌20小時。經由燒結漏斗過濾反應混合物，且使用MTBE/己烷洗滌固體，且使其乾燥。將所獲得之固體材料溶解於氯仿(1.0mL)：四氫呋喃(1.0mL)混合溶劑中，接著在室溫下活化MnO2(0.131g，1.517mmol)且攪拌24小時。該反應由TLC監測，且反應完成後，使得反應物質經由矽藻土床過濾，且用含10%MeOH之DCM洗滌。濾過物在減壓下蒸發，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由將20% EtOAc及己烷用作溶離劑使用之矽膠管柱層析法純化。所獲得之產物使用含5%乙酸乙酯之己烷濕磨而進一步純化，得到呈黃色固體狀之N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈(0.062g，0.157mmol，31%)。1HNMR：(DMSO-d6,500MHz)：δ 12.32(s,1H),8.88(d,J=4.7Hz,1H),8.78(d,J=5.05Hz,1H),8.74(s,1H),8.57(d,J=4.75Hz,1H),8.24(d,J=5.05Hz,1H),7.87(d,J=3.8Hz,1H),7.76-7.69(m,2H), 7.46-7.44(m,1H),2.86(d,J=5.05Hz,3H)；LCMS：(M+H)394.14。
根據如本文中所述之程序A-B及實例1及2製備的本發明化合物係列於以下表1中。在表1A中給出其表徵。
表2為使用本文所述之程序製備的本發明化合物的非窮盡性清單。
實例3
減少C57BL/6小鼠中之LPS誘導之血漿犬尿胺酸水平
炎性介體，諸如脂多醣(LPS)及干擾素-γ(IFNg)為IDO1表現之公 認誘導劑。細菌脂多糖(LPS)之腹膜內(i.p.)投與在LPS投與一天內引發各種組織中之峰值IDO1活性，引起犬尿胺酸產生且釋放至血流中(Takikawa,O.等人(1986)J.Biol.Chem.261：3648-53；Yoshida,H.等人(1998)Cell 94：739-750)。LPS注射之小鼠已用作研究IDO1表現及活性之模型。將一天三次八小時餵養之C57 BL/6小鼠(年齡7-8週，體重：約20-22g)用細菌脂多醣(LPS；26：B6 Sigma)以6mg/kg濃度腹膜內注射。隨後將動物於正常條件下圈養20小時，此時測試化合物以於正常生理食鹽水中含有30%聚乙二醇400(PEG 400)及20%丙二醇(PG)之調配物形式(給藥體積10mL/kg)經口投與。在以下時間將血液經由後眼眶出血抽至含有100mM EDTA之管中用於血漿收集：臨在LPS處理之前，臨在測試化合物給藥之前(0小時)，及隨後在測試化合物給藥後2小時、4小時、6小時、8小時、24小時及48小時。藉由LC/MS/MS、使用耦接於裝有C18管柱之Shimadzu Prominence LC系統之API4000質譜儀(Applied Biosystems)測定血漿KYN及藥物水平。
如上所述對本發明代表性化合物進行測試，且資料展示於表3中。注射LPS之小鼠模型的活體內藥效學研究顯示，本發明化合物在活體內可抑制IDO1之活性且降低血漿犬尿胺酸代謝物KYN水平。犬尿胺酸位準在兩小時之降低百分比在表3中給出。本發明化合物可降低犬尿胺酸水平。本發明化合物在兩小時使得犬尿胺酸水平降低至少5%。
實例A
可以習知方式製造含有以下成分之膜衣錠劑：
將活性成分篩分且與微晶纖維素混合且用聚乙烯吡咯啶酮於水中之溶液使混合物粒化。隨後將顆粒物與乙醇酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合且壓製，分別產生120mg或350mg之核。用上文所提及之膜衣之水溶液/懸浮液對該等核上漆。
實例B
可以習知方式製造含有以下成分之膠囊：
篩分組分，且混合並填充至尺寸2之膠囊中。
實例C
注射溶液可具有以下組成：
將活性成分溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由添加乙酸將pH值調節至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調節至1.0ml。過濾溶液，適當過量填充至小瓶中且滅菌。

Claims (23)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：X1為CR1、N或NO；X2為CR2、N或NO；X3為CR3、N或NO；X4為CR4、N或NO；其中X1、X2、X3及X4中之至少一者為N；R1、R2、R3及R4獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C2-C6烯基、視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之C1-C6烷氧基、單環或雙環視情況經取代之C6-C14芳基、單環或雙環視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)醯胺基、(烷基)胺基、視情況經取代之單環或雙環環烷基、視情況經取代之單環或雙環雜環基、胺基烷基、烷基羧基、(烷基)羧基醯胺基、視情況經取代之(芳基)胺基、羥基、鹵素、C1-C6鹵烷基、視情況經取代之雜環基(烷基)-、視情況經取代之雜芳基(烷基)、羥基烷基、全氟烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之C3-C8環烷氧基、N(R5)2、CN、NO2、CO2H、CONRARB、S(O)nR5及具有1至2個選自由O、S(O)n及NR6組成之群之雜原子的視情況經取代之雜環氧基； n為0至2；RA及RB獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之單環或雙環C6-C14芳基、視情況經取代之單環或雙環雜芳基、視情況經取代之(芳基)烷基、視情況經取代之單環或雙環C3-C8環烷基、視情況經取代之單環或雙環雜環基、C1-C6鹵烷基、視情況經取代之雜環基(烷基)、視情況經取代之雜芳基(烷基)、羥基烷基及全氟烷基；R5獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、單環或雙環C6-C14芳基、單環或雙環雜芳基、(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)醯胺基、(烷基)胺基、單環或雙環環烷基、單環或雙環雜環基、烷基羧基、雜環基(烷基)、雜芳基(烷基)、羥基烷基、全氟烷基、芳氧基、雜芳氧基、C3-C6環烷氧基或具有1至2個選自由O、S(O)n及NR6組成之群之雜原子的雜環基氧基；R6獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、單環或雙環C6-C14芳基、單環或雙環雜芳基、(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)醯胺基、(烷基)胺基、單環或雙環環烷基、單環或雙環雜環基、烷基羧基、雜環基(烷基)、雜芳基(烷基)、羥基烷基、全氟烷基、芳氧基、雜芳氧基、C3-C6環烷氧基或視情況經取代之雜環基氧基；且RC至RG獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、雜環、視情況經取代之C1-C6烷基、C3-C8環烷基、CN、-O(芳基)、C2-C6炔基、C(O)C1-C6烷基、-O-C1-C6鹵烷基及視情況經取代之芳基；或其異構體或其代謝物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
  2. 如請求項1之式(I-F)化合物： 其中R1為氫或鹵素；R2為氫、鹵素、烷基或烷氧基；R4為氫、鹵素、烷基、環烷基、氰基、吡啶基、烷基吡啶基、烷基胺基羰基吡啶基、烷氧基吡啶基、烷基吡啶基、鹵吡啶基、嗎啉基吡啶基、鹵烷基吡啶基、苯基、鹵羥基苯基、鹵苯基、苯胺基、二苯胺基、胺基羰基苯基、萘基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、嗎啉基、烷基吡唑基或烷基嘧啶基；RC為氫或鹵素；RD為氫、鹵素或鹵烷基；RE為氫或鹵素；且RF為氫或鹵素；或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1為氫或氟。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1為氫。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R2為氫、氟、甲基或甲氧基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R2為氫。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R4為烷基吡啶基或烷基胺基羰基吡啶基。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R4為甲基吡啶基或甲基胺基羰基吡啶基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中RC為氫、氯或氟。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中RC為氫。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中RD為氫或鹵素。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中RD為氫、氯或氟。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中RE為鹵素。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中RE為氟。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中RF為氫、氯或氟。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中RF為氫。
  17. 如請求項1或2之化合物，其係選自下列各物：N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；2-氰基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氟-5-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-(苯胺基)異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-苯基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-5-羥基-2-甲氧基異菸鹼醯亞胺基腈； N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2'-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；(N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2',6'-二甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-甲基異菸鹼醯亞胺基腈；2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；(N-(2-氯苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2',6'-二氟-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；3-羥基-2'-甲基-N-苯基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(2-氯苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2',6-二甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；3-羥基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯 亞胺基腈；N-(3-氯苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；3-羥基-N-(3-(三氟甲基)苯基)異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-2'-(甲基胺甲醯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；3-羥基-2'-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；3-羥基-2-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)異菸鹼醯亞胺基腈；2'-氟-N-(4-氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-[2,3'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-2-苯基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-(萘-1-基)異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(二苯胺基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；2'-(第三丁基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(2-氯苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-N-嗎啉基異菸鹼醯亞胺基腈； N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟-3-羥苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2'-N-嗎啉基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；6-氟-N-(4-氟苯基)-3-羥基-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-氯-5-氟苯基)-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-(萘-2-基)異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2'-(三氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2'-乙基-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；2'-(第三丁基胺甲醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；2'-(丁基胺甲醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-[2,4'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；2-(4-胺甲醯基苯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-6-甲氧基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-羥基-6-甲氧基異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-環己基-3-羥基異菸鹼醯亞胺基腈； N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-4-甲醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)異菸鹼醯亞胺基腈；N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-2-(3-(甲基胺甲醯基)苯基)異菸鹼醯亞胺基腈；及N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-5-羥基異菸鹼醯亞胺基腈。
  18. 一種用於製造如請求項1至17中任一項之化合物的方法，其包含連續步驟(a)-(c)(a)在式(B)化合物及酸存在的情況下，式(A)化合物發生反應 (b)添加腈離子源；及(c)添加氧化劑；其中X1至X4及RC至RG係如請求項1至16中任一項所定義。
  19. 如請求項1或2之化合物，其係根據如請求項18之方法來製造。
  20. 如請求項1或2之化合物，其係用作治療學上活性物質。
  21. 如請求項1或2之化合物，其用於治療或防治癌症、細菌感染、病毒感染、寄生蟲感染、免疫介導之病症、自體免疫病症、炎性疾病、中樞神經系統疾病、周邊神經系統疾病、神經退化性疾病、情緒障礙、睡眠障礙、腦血管疾病、周邊動脈疾病或心 血管疾病。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物及治療學上惰性之載劑。
  23. 一種如請求項1至17中任一項之化合物的用途，其用於製備供治療或防治以下之藥劑：癌症、細菌感染、病毒感染、寄生蟲感染、免疫介導之病症、自體免疫病症、炎性疾病、中樞神經系統疾病、周邊神經系統疾病、神經退化性疾病、情緒障礙、睡眠障礙、腦血管疾病、周邊動脈疾病或心血管疾病。
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