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JP2017525765A - 新規イミノニトリル誘導体 - Google Patents

新規イミノニトリル誘導体 Download PDF

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JP2017525765A JP2017529166A JP2017529166A JP2017525765A JP 2017525765 A JP2017525765 A JP 2017525765A JP 2017529166 A JP2017529166 A JP 2017529166A JP 2017529166 A JP2017529166 A JP 2017529166A JP 2017525765 A JP2017525765 A JP 2017525765A
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サンディプ ミッディヤ，
サンディプ ミッディヤ，
ダルメーンドラ ビー ヤーダブ，
ダルメーンドラ ビー ヤーダブ，
リテッシュ シュリバスタバ，
リテッシュ シュリバスタバ，
スシル ライナ，
スシル ライナ，
モナリ バネルジー，
モナリ バネルジー，
アルジュン スーリヤ，
アルジュン スーリヤ，
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キュラデブ ファーマ ピーヴィティ． リミテッド
キュラデブ ファーマ ピーヴィティ． リミテッド
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し式中、Ｘ１〜Ｘ４及びＲＣ〜ＲＧは明細書及び特許請求の範囲のように定義される。式（Ｉ）の化合物は医薬として使用することができる。【選択図】なし

Description

本発明は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼに関連する状態を治療するのに有用な新規なイミノニトリル化合物、薬学的に許容される塩、異性及び薬学的組成物を開示する。本発明はまた、本明細書で提供される化合物及び薬学的組成物を使用して、哺乳動物におけるインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼに関連する医学的状態、例えば腫瘍学的障害、神経変性障害又は自己免疫障害を予防及び／又は治療するための方法を提供する。
本発明は、特に、式（Ｉ）の化合物に関する；
Figure 2017525765
（式中
Ｘ１はＣＲ１、Ｎ、又はＮＯであり；
Ｘ２はＣＲ２、Ｎ、又はＮＯであり；
Ｘ３はＣＲ３、Ｎ、又はＮＯであり；
Ｘ４はＣＲ４、Ｎ、又はＮＯであり；
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、単環式又は二環式の置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、単環式又は二環式の置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（アリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、（アルキル）アミド、（アルキル）アミノ、置換されていてもよい単環式又は二環式シクロアルキル、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロシクリル、アミノアルキル、アルキルカルボキシル、（アルキル）カルボキシアミド、置換されていてもよい（アリール）アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（アルキル）−、置換されていてもよいヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル、ペルフルオロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲＡＲＢ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、並びにＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ及びＮＲ６からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよいヘテロシクリルオキシからなる群から独立して選択され；
ｎは０から２であり；
ＲＡ及びＲＢはＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい単環式又は二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール、置換されていてもよい（アリール）アルキル、置換されていてもよい単環式又は二環式Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル及びペルフルオロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式又は二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、（アルキル）アミド、（アルキル）アミノ、単環式又は二環式シクロアルキル、単環式又は二環式ヘテロシクリル、アルキルカルボキシル、ヘテロシクリル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル、ペルフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、又はＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ及びＮＲ６からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式又は二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、（アルキル）アミド、（アルキル）アミノ、単環式又は二環式シクロアルキル、単環式又は二環式ヘテロシクリル、アルキルカルボキシル、ヘテロシクリル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル、ペルフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、又は置換されていてもよいヘテロシクリルオキシからなる群から独立して選択され；
ＲＣ〜ＲＧはＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、複素環、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＣＮ、−Ｏ（アリール）、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される）；
又はその異性体、又はその代謝産物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
必須アミノ酸のトリプトファン（Ｔｒｐ）は、キヌレニン（ＫＹＮ）経路を介して異化される。キヌレニン経路における初期律速段階は、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１（ＩＤＯ１）及びインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−２（ＩＤＯ２）を含むヘム含有酸化還元酵素によって行われる。ＩＤＯ１及びＩＤＯ２は、アミノ酸レベルでＴＤＯと非常に限定された相同性を共有し、異なる分子構造を有するにもかかわらず、各酵素は、それぞれがトリプトファンを触媒してＮ−ホルミルキヌレニンを形成する点で同じ生化学的活性を有する。ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、及び／又はＴＤＯ活性は、局所トリプトファン濃度を変化させ、これらの酵素の活性によるキヌレニン経路代謝産物の蓄積は、免疫抑制に関連する多数の状態へと導き得る。
ＩＤＯ１及びＴＤＯは、腫瘍耐性の持続性、慢性感染、ＨＩＶ感染、マラリア、統合失調症、うつ病に関連する免疫抑制状態の維持並びに子宮内の胎児拒絶を予防するための免疫学的寛容の増加という正常現象に関与している。ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、及びＴＤＯ活性を阻害する治療剤は、がん及びウイルス感染（例えば、ＨＩＶ−ＡＩＤＳ、ＨＣＶ）に関連する免疫抑制状態において調節性Ｔ細胞を調節し、細胞傷害性Ｔ細胞を活性化するために使用することができる。キヌレニン経路、特にＩＤＯ１及びＴＤＯの局所的な免疫抑制特性はがんに関与している。原発性がん細胞の大部分がＩＤＯ１を過剰発現することが示されている。更に、ＴＤＯは最近、ヒト脳腫瘍に関与している。
最も初期の実験では、ＩＤＯ１の抗菌作用が提案され、ＩＤＯ１によるトリプトファンの局所的な枯渇が微生物死を招くことを示唆した（Yoshida et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1978, 75(8):3998-4000）。その後の研究により、ＩＤＯ１が子宮からの胎児拒絶反応を予防することにおいて免疫抑制的役割を果たす同種異系胎児に対する母体耐性の場合に最もよく例示されている、免疫抑制におけるＩＤＯ１のより複雑な役割が発見された。特定のＩＤＯ１阻害剤を投与された妊娠したマウスは、Ｔ細胞の誘導を介して同種異系胎児を迅速に拒絶する（Munn et al., Science, 1998, 281(5380):1191-3）。それ以来の研究により、免疫系のある種の障害の調節因子としてＩＤＯ１が確立され、移植された組織が新しい宿主で生存する能力において役割を果たすことが発見された（Radu et al., Plast. Reconstr. Surg., 2007 Jun, 119(7):2023-8）。上昇したキヌレニン経路代謝産物をもたらすＩＤＯ１活性の増加は末梢性及び最終的には全身性免疫耐性を引き起こすと考えられている。インビトロの研究は、リンパ球の増殖及び機能がキヌレニンに非常に感受性であることを示唆している（Fallarino et al., Cell Death and Differentiation, 2002, 9(10):1069-1077）。活性化された樹状細胞によるＩＤＯ１の発現は、Ｔリンパ球における細胞周期停止、Ｔリンパ球細胞受容体（ＴＣＲ）のダウンレギュレーション及び制御性Ｔ細胞（Ｔ−ｒｅｇ）の活性化を含むメカニズムによる免疫応答を抑制する（Terness et al., J. Exp. Med., 2002, 196(4):447-457; Fallarino et al., J. Immunol., 2006, 176(11):6752-6761）。
ＩＤＯ１は、ＨＩＶ感染によって慢性的に誘導され、次に、調節性Ｔ細胞を増加させて、患者の免疫抑制に導く（Sci. Transl. Med., 2010; 2）．ＩＤＯ１阻害は、ＨＩＶのマウスモデルにおいてウイルス特異的Ｔ細胞のレベルを増強し、同時にウイルス感染マクロファージの数を減少させることが最近示されている（Potula et al., 2005, Blood, 106(7):2382-2390）。ＩＤＯ１活性は、他の寄生虫感染症にも関与している。マウスマラリアモデルにおけるＩＤＯ１の活性の上昇は、インビボＩＤＯ１阻害によっても消失することが示されている（Tetsutani K., et al., Parasitology. 2007 7:923-30）。
より最近では、多数の異なるグループによって発表された多数の報告が、腫瘍がＩＤＯ１を活性化することによって生存、増殖及び転移に適した免疫寛容原性環境を作り出す能力に焦点を当てている（Prendergast, Nature, 2011, 478(7368):192-4）。腫瘍耐性の研究は、ＩＤＯ１を発現する細胞が制御性Ｔ細胞の数を増加させ、細胞傷害性Ｔ細胞応答を抑制し、従って免疫回避を可能にし、腫瘍耐性を促進することを示した。
キヌレニン経路及びＩＤＯ１はまた、妊娠中の胎児拒絶反応を防止するための母体耐性及び免疫抑制プロセスにおいて役割を果たすと考えられている（Munn et al., Science, 1998, 281(5380):1191-1193）。特定のＩＤＯ１阻害剤を投与された妊娠したマウスは、Ｔ細胞活性の抑制を介して同種異系胎児を迅速に拒絶する（Munn et al., Science, 1998, 281(5380):1191-1193）。それ以来の研究により、免疫媒介性疾患の調節因子としてＩＤＯ１が確立され、移植された組織が新しい宿主で生存する能力において役割を果たすことが示唆される（Radu et al., Plast. Reconstr. Surg., 2007 Jun, 119(7):2023-8）。
キヌレニン経路、特にＩＤＯ１及びＴＤＯの局所的な免疫抑制特性はがんに関与している。主原発性がん細胞の大部分がＩＤＯ１及び／又はＴＤＯを過剰発現する（Pilotte et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, Vol. 109(7):2497-2502）。複数の研究が、腫瘍がＩＤＯ１を活性化することによって生存、増殖及び転移に適した免疫寛容原性環境を作り出す能力に焦点を当てている（Prendergast, Nature, 2011, 478:192-4）。ＩＤＯ１及び／又はＴＤＯの過剰発現によるキヌレニン経路の調節不全に関連するＴｒｅｇの数の増加及び細胞傷害性Ｔ細胞応答の抑制は、腫瘍耐性をもたらし、腫瘍耐性を促進するようである。
臨床研究及び動物試験の両方からのデータは、ＩＤＯ１及び／又はＴＤＯ活性の阻害ががん患者にとって有益であり得、腫瘍転移を遅らせるか、又は予防する可能性を示唆している（Muller et al., Nature Medicine, 2005, 11(3):312-319; Brody et al., Cell Cycle, 2009, 8(12):1930-1934; Witkiewicz et al., Journal of the American College of Surgeons, 2008, 206:849-854; Pilotte et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 2012, Vol. 109(7):2497-2502）。マウス（ＩＤＯ１−／−）におけるＩＤＯ１遺伝子の遺伝子破壊は、ＤＭＢＡ誘導性前がん性皮膚乳頭腫の発生率を低下させた（Muller et al., PNAS, 2008, 105(44):17073-17078）。ｓｉＲＮＡ又は薬理学的ＩＤＯ１阻害剤１−メチルトリプトファンによるＩＤＯ１発現のサイレンシングは、腫瘍特異的死滅を増強した（Clin. Cancer Res., 2009, 15(2)）。更に、腫瘍を有する宿主においてＩＤＯ１を阻害することは、低減した用量で従来の化学療法の転帰を改善した（Clin. Cancer Res., 2009, 15(2)）。臨床的に、幾つかのヒト腫瘍型に見られるＩＤＯ１の顕著な発現は、予後不良及び不良な生存率と相関していた（Zou, Nature Rev. Cancer, 2005, 5:263-274; Zamanakou et al., Immunol. Lett. 2007, 111(2):69-75）。がん患者からの血清は、健康なボランティアからの血清と比較して、より高いキヌレニン／トリプトファン比、より多くの循環Ｔ−ｒｅｇ、及びエフェクターＴ細胞アポトーシスの増加を有する（Suzuki et al., Lung Cancer, 2010, 67:361-365）。トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害による腫瘍免疫抵抗の逆転は、Ｐｉｌｏｔｔｅら（Pilotte et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 2012, Vol. 109(7):2497-2502）により研究されている。従って、ＩＤＯ１及び／又はＴＤＯを阻害することによってキヌレニン生成の速度を低下させることは、がん患者にとって有益であり得る。
ＩＤＯ１及びＩＤＯ２は、炎症性疾患に関与している。ＩＤＯ１ノックアウトマウスは古典的炎症の自発的障害を現さず、ＩＤＯの既存の小分子阻害剤は全身性炎症反応を誘発しない（Prendergast et al. Curr Med Chem. 2011;18(15):2257-62）。むしろ、ＩＤＯの機能障害は、慢性炎症、炎症関連関節炎及びアレルギー性気道疾患によって促進される皮膚がんのモデルにおいて疾患重症度を緩和する。更に、ＩＤＯ２は、自己免疫性関節炎における自己抗体産生及び炎症性病態形成の重要なメディエーターである。ＩＤＯ２ノックアウトマウスは、病原性自己抗体及びＡｂ分泌細胞の減少に起因して野生型マウスと比較して関節炎症を減少させた（Merlo et al. J. Immunol. (2014) vol. 192(5) 2082-2090）。従って、ＩＤＯ１及びＩＤＯ２の阻害剤は、関節炎及び他の炎症性疾患の治療に有用である。
キヌレニン経路の調節不全及びＩＤＯ１及びＴＤＯは、脳腫瘍において重要な役割を果たし、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、認知症を含む幾つかの神経変性障害における炎症反応に関与する（Kim et al., J. Clin. Invest, 2012, 122(8):2940-2954; Gold et al., J. Neuroinflammation, 2011, 8:17; Parkinson's Disease, 2011, Volume 2011）。脳におけるＩＤＯ１活性及びキヌレニン代謝産物によって誘発された免疫抑制は、ＩＤＯ１及び／又はＴＤＯの阻害剤で治療され得る。例えば、循環Ｔｒｅｇレベルは、ＩＤＯ１の抗ウイルス剤阻害剤で治療したグリア芽細胞腫の患者において減少することが見出された（Soederlund, et al., J. Neuroinflammation, 2010, 7:44）。
幾つかの研究により、キヌレニン経路代謝産物が神経活性及び神経毒性であることが判明した。神経毒性キヌレニン代謝産物は、実験的アレルギー性脳脊髄炎でラットの脊髄で増加することが知られている（Chiarugi et al., Neuroscience, 2001, 102(3):687-95）。キヌレニン代謝産物の神経毒性効果は、血漿グルコースレベルの上昇によって悪化する。更に、キヌレニンの相対濃度又は絶対濃度の変化は、アルツハイマー病、ハンチントン病及びパーキンソン病、脳卒中及びてんかんなどの幾つかの神経変性障害において見出されている（Nemeth et al., Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry, 2007, 7:45-56; Wu et al. 2013; PLoS One; 8(4)）。
精神神経疾患及びうつ病などの気分障害及び統合失調症には、ＩＤＯ１及びキヌレニン調節不全があるとも言われている。トリプトファンの枯渇及び神経伝達物質の５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の欠乏はうつ病及び不安につながる。ＩＤＯ１活性の増加は、キヌレニン経路を介したＴｒｙｐ異化作用を増加させることによって５−ＨＴ合成のためのトリプトファン利用能の量を減少させることによって５−ＨＴの合成を減少させる（Plangar et al. (2012) Neuropsychopharmacol Hung 2012; 14(4): 239-244）。増加したＩＤＯ１活性及びキヌレニン及びキヌレン酸のレベルが、死亡した統合失調症の脳において見出されている（Linderholm et al., Schizophrenia Bulletin (2012) 38: 426-432)）。従って、ＩＤＯ１、ＩＤＯ１、及びＴＤＯの阻害は、うつ病及び統合失調症ならびに不眠症などの神経学的又は精神神経疾患又は障害を有する患者にとって重要な治療戦略であり得る。
キヌレニン経路の調節不全及びＩＤＯ１及び／又はＴＤＯ活性もまた心血管危険因子と相関し、キヌレニン及びＩＤＯ１は、腎疾患に加えてアテローム性動脈硬化症及び冠状動脈疾患などの他の心血管心疾患のマーカーである（Platten et al., Science, 2005, 310(5749):850-5, Wirlietner et al. Eur J Clin Invest. 2003 Jul;33(7):550-4）。キヌレニンは、末期腎疾患患者における酸化ストレス、炎症及び心血管疾患の罹患と関連している（Pawlak et al., Atherosclerosis, 2009, (204)1:309-314）。研究では、キヌレニン経路の代謝産物が、慢性腎疾患患者の内皮機能不全マーカーと関連していることを示している（Pawlak et al., Advances in Medical Sciences, 2010, 55(2):196-203）。
当分野では、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１及び／又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−２及び／又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ経路の阻害剤である化合物、並びにその阻害から恩恵を受けることができる疾患を治療するための方法が必要である。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、具体的には１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、より具体的には１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。直鎖及び分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチル、特にエチル、プロピル、ブチル及びペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、ｎ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、特にメチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わせて、式アルキル−Ｏ−を意味し、式中、用語「アルキル」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシなどの前に与えられた意味を有する。特定の「アルコキシ」はメトキシである。
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特に３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。「シクロアルキル」の特定の例はシクロヘキシルである。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、単独で又は組み合わせて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素、塩素又は臭素、より具体的にはフッ素及び塩素を意味する。用語「ハロ」は、別の基と組み合わせて、前記基を少なくとも１個のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、特に１〜３個のハロゲン、すなわち１、２又は３個のハロゲンで置換することを意味する。特定の「ハロアルキル」はトリフルオロメチルである。
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独又は組み合わせて、−ＯＨ基を意味する。
用語「アミノ」は、単独又は組み合わせて、第一級アミノ基（−ＮＨ２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）又は第三級アミノ基（−Ｎ−）を意味する。
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わせて、式−Ｏ−の基を意味する。
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わせて、式−Ｃ（Ｏ）−の基を意味する。
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的効果と、遊離塩基又は遊離酸の特性とを保持する塩であって、生物学的に又はそれ以外の理由で望ましくないものではないものを指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと形成される。更に、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加することによって調製することができる。無機塩基から誘導される塩には、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩が含まれる。有機塩基に由来する塩には、限定されないが、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂が含まれる。式（Ｉ）の化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
「薬学的に許容されるエステル」とは、一般式（Ｉ）の化合物を官能基において誘導体化して、インビボで親化合物に戻るように変換することができる誘導体を提供することを意味する。そのような化合物の例には、生理学的に許容され、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えばメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。更に、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと同様の、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容される等価物は、本発明の範囲内である。
式（Ｉ）の出発物質又は化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New Yorkに記載されるもの）を、当該技術分野において周知の方法を適用する重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を用いて、合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ化合物、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。
「不斉炭素原子」という用語は、４つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。カーン・インゴルド・プレローグ協定によれば、不斉炭素原子は「Ｒ」又は「Ｓ」配置であり得る。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その異性体、その薬学的に許容される塩、又はその代謝産物を提供し、式中、Ｘ１−Ｘ４及びＲＣ−ＲＧは本明細書において定義される。
Figure 2017525765
別の態様において、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）及び（Ｉ−Ｅ）の化合物が提供され、式中、ＲＣ−ＲＧ及びＲ１−Ｒ４は本明細書に定義される。
Figure 2017525765
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の代謝産物又は前記式（Ｉ）の化合物の異性体又はその薬学的に許容される塩に関する。
更なる態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその異性体又はその薬学的に許容される塩又はその代謝産物及び薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。
別の態様では、キヌレニン経路を阻害することによって治療可能な疾患を治療するための方法が提供され、該方法は薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくはその代謝産物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
別の態様では、キヌレニン経路を調節するための方法が提供され、該方法は本明細書に記載される薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくはその代謝産物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
別の態様では、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ酵素の何れか１つ又は複数を調節する方法が提供され、該方法は本明細書に記載される薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくはその代謝産物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
別の態様では、キヌレニン経路代謝産物を減少させる方法が提供され、該方法は本明細書に記載される薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくはその代謝産物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
別の態様では、被験体においてトリプトファンレベルを変化させる方法であって、本明細書に記載される薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくはその代謝産物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法が提供される。一態様では、トリプトファンレベルが増加する。別の態様において、キヌレニン／トリプトファン比は減少する。
別の態様では、キヌレニン経路の調節不全に関連するか又はそれに起因する疾患を治療する方法が提供され、該方法は本明細書に記載される薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくはその代謝産物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
別の態様では、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１及び／又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−２及び／又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼを阻害することによってキヌレニン経路の調節不全によって引き起こされる疾患を治療する方法が提供され、該方法は本明細書に記載される薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくはその代謝産物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
別の態様では、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ酵素の何れか１つ又は複数に関連する疾患を治療する方法が提供され、該方法は本明細書に記載される薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその化合物の代謝産物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその異性体を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
一態様では、疾患のリストは、がん、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、免疫介在性障害、自己免疫障害、炎症性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢性動脈疾患、又は心臓血管疾患が含まれる。別の態様において、前述の全ての方法は、１つ又は複数の治療剤又は治療法の投与を含む。一態様において、治療剤は、更に、がんワクチン、標的薬物、標的抗体、抗体断片、代謝拮抗物質、抗悪性腫瘍薬、葉酸代謝拮抗剤、毒素、アルキル化剤、ＤＮＡ鎖切断剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗ホルモン剤、免疫調節薬、抗副腎剤、サイトカイン、放射線療法、細胞療法、又はホルモン療法を含む群から選択される化学療法剤である。
別の態様では、うつ病、アルツハイマー病、痴呆、統合失調症、ＨＩＶ感染、マラリア、関節リウマチ、不眠症又は多発性硬化症を治療する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは代謝産物を患者に投与することを含む。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、本明細書に記載されるように提供される。
更に別の態様では、被験体においてキヌレニン経路又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−２若しくはトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ酵素の何れか１つ又は複数に関連する疾患を診断及び治療するための方法が提供され、該方法は（ｉ）被験体からの血液及び／又は組織試料をアッセイすること；（ｉｉ）試料中の被験体の血液及び／又は組織のトリプトファン又はキヌレニン濃度又はその両方を決定すること；（ｉｉｉ）任意で被験体のキヌレニン／トリプトファン比を決定すること；（ｉｖ）本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくはその代謝産物を被験体に投与することを含む。
更に別の態様では、キヌレニン経路又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−２若しくはトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ酵素の１つ又は複数に関連する疾患を被験体においてモニタリングする方法が提供され、該方法は（ｉ）キヌレニン経路に関連する疾患を有する被験体に化合物を投薬すること、（ｉｉ）治療レジメンにおいて、血液又は組織試料又はその両方を１つ又は複数の時点で又は連続的に分析すること、（ｉｉｉ）血液又は組織試料又はその両方においてトリプトファン及びキヌレニン濃度を測定すること、（ｉｖ）任意で被験体のキヌレニン／トリプトファン比を決定すること、（ｖ）式（Ｉ）の化合物の治療レジメン又は投薬量を調節することを含む。
更なる態様では、患者においてキヌレニン経路又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−２若しくはトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ酵素の何れか１つ又は複数に関連する疾患を診断及び治療するための方法が提供され、該方法は（ｉ）変化したキヌレニン／トリプトファン比の存在又は非存在について患者試料を分析し、キヌレニン／トリプトファン比が変化した場合、患者はキヌレニン経路に関連する疾患と診断されること及び（ｉｉ）診断された患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
更に別の態様では、患者においてキヌレニン経路又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−２若しくはトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ酵素の何れか１つ又は複数に関連する疾患を治療する方法であって、該方法は（ｉ）患者のキヌレニンレベルが変化したかどうかを判定するための分析結果を提供する試験を要求すること、及び（ｉｉ）患者のキヌレニンレベルが変化した場合、式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む。
本発明の他の態様及び利点は、本発明の以下の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。
本発明は、腫瘍増殖を含む様々な状態又は疾患を遅延するか又は予防するために、スタンドアロン療法（単独療法）として、又は限定されないが、抗ウィルス療法、抗炎症療法、従来の化学療法を含む他の療法と組み合わせて、又は抗がんワクチンと組み合わせて、又はホルモン療法と組み合わせて、免疫介在性障害を低減するか又は排除することができる、式（Ｉ）の化合物及びその異性体、又はその薬学的に許容される塩、及びその代謝産物、及びその薬学的組成物を提供する。本発明は更に、キヌレニンのレベルを低下させることによって、及び／又は酵素のインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１（ＩＤＯ１）又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−２（ＩＤＯ２）又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）又はこの３つの酵素の任意の組み合わせの阻害を介して血漿及び／又は組織中のトリプトファンのレベルを変化させることによって機能する化合物及び組成物を提供する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その異性体、その薬学的に許容される塩、又はその代謝産物を提供し、
Figure 2017525765
式中
Ｘ１はＣＲ１、Ｎ又はＮＯであり；Ｘ２はＣＲ２、Ｎ又はＮＯであり；Ｘ３はＣＲ３、Ｎ又はＮＯであり；Ｘ４はＣＲ４、Ｎ又はＮＯであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つはＮであり、かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、単環式又は二環式の置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、単環式又は二環式の置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（アリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、（アルキル）アミド、（アルキル）アミノ、置換されていてもよい単環式又は二環式シクロアルキル、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロシクリル、アミノアルキル、アルキルカルボキシル、（アルキル）カルボキシアミド、置換されていてもよい（アリール）アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（アルキル）−、置換されていてもよいヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル、ペルフルオロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲＡＲＢ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、並びにＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ及びＮＲ６からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよいヘテロシクリルオキシからなる群から独立して選択され；
式中、ＲＡ−ＲＧ、Ｒ５及びｎは、本明細書で定義される通りである。
一実施態様において、Ｘ１の少なくとも１つはＣＲ１であり、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＣＲ３であり、及びＸ４はＣＲ４である。
一実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施態様において、Ｒ１はＨである。更に別の実施態様において、Ｒ１はハロゲンである。更に別の実施態様では、Ｒ１はＣｌである。更に別の実施態様では、Ｒ１はメトキシ又はメチルである。更に別の実施態様では、Ｒ１はＣＮである。
更なる実施態様において、Ｒ２はＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｎ（Ｒ５）２、単環式又は二環式の置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又は置換されていてもよいアリールオキシである。更に別の実施態様において、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。更に別の実施態様において、Ｒ２は、Ｈ又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。更に別の実施態様において、Ｒ２は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ又は置換されていてもよいアリールオキシである。更に別の実施態様において、Ｒ２はＮ（Ｒ５）２又は単環若しくは二環式の置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールである。更に別の実施態様において、Ｒ２はハロゲンである。
一実施態様において、Ｒ３はＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ２又はＣＮ、Ｎ（Ｒ５）２、単環式又は二環式の置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル及び置換されていてもよいアリールオキシからなる群から選択される。
別の実施態様において、Ｒ３はＨ、ハロゲン及びＣＮから選択されるか；
更に別の実施態様において、Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＮＯ２又はＣＮである。更に別の実施態様において、Ｒ３はＨである。更に別の実施態様において、Ｒ３はＮＯ２又はＣＮである。
更に別の実施態様において、Ｒ３はＮ（Ｒ５）２、単環式又は二環式の置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又は置換されていてもよいアリールオキシである。
更に別の実施態様において、Ｒ４はＨ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、単環式又は二環式の置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、ＣＨ２−アリール、単環式又は二環式の置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（アリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、（アルキル）アミド、（アルキル）アミノ、置換されていてもよい単環式又は二環式シクロアルキル、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロシクリル、アミノアルキル、アルキルカルボキシル、（アルキル）カルボキシアミド、置換されていてもよい（アリール）アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（アルキル）−、置換されていてもよいヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル、ペルフルオロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲＡＲＢ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、並びにＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ及びＮＲ６からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよいヘテロシクリルオキシであり、ｎは０〜２である。
なお更なる実施態様において、Ｒ４はＨ、ハロゲン、又はＣＮである。更に別の実施態様において、Ｒ４は置換されていてもよいフェニルである。更なる実施態様において、Ｒ４は１つ又は複数のＣ１−Ｃ６アルコキシ又はハロゲンで置換されたフェニルである。更なる実施態様において、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで置換されたフェニルである。別の実施態様において、Ｒ４はハロゲンである。
別の実施態様において、Ｒ４は置換されていてもよいシクロアルキル、又は置換されていてもよいアリールアルキルである。更に別の実施態様において、Ｒ４はＮ（Ｒ５）２である。更に別の実施態様において、Ｒ４は置換されていてもよいアリールアルケニル又は置換されていてもよいアリールアルキニルである。更に別の実施態様において、Ｒ４は置換されていてもよいジアリールアミン又は置換されていてもよいジフェニルアミンである。更なる実施態様において、Ｒ４は置換されていてもよいビシリルアリール、ヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は二環式のヘテロアリールである。なお更なる実施態様において、Ｒ４は置換されていてもよいヘテロシクリルである。
別の実施態様において、Ｒ４は置換されていてもよいピリジン、置換されていてもよいピコリル、置換されていてもよいピコリンアミドである。更に別の実施態様において、Ｒ４は置換されていてもよい（アルキル）カルボキシアミド、（アリール）カルボキシアミド、（アルキル）アミド、アルキルカルボキシル、（アルコキシ）カルボニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ５）２、又はピリミジンである。更なる実施態様において、Ｒ４は置換されていてもよいピリジンである。
更なる実施態様において、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式又は二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、（アルキル）アミド、（アルキル）アミノ、単環式又は二環式シクロアルキル、単環式又は二環式ヘテロシクリル、アルキルカルボキシル、ヘテロシクリル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル、ペルフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、又はＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ及びＮＲ６からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルオキシである。
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式又は二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、（アルキル）アミド、（アルキル）アミノ、単環式又は二環式シクロアルキル、単環式又は二環式ヘテロシクリル、アルキルカルボキシル、ヘテロシクリル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル、ペルフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、又は置換されていてもよいヘテロシクリルオキシである。
ＲＡ及びＲＢはＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい単環式又は二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール、置換されていてもよい（アリール）アルキル、置換されていてもよい単環式又は二環式Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル及びペルフルオロアルキルからなる群から独立して選択される。
ｎは０〜２である。一実施態様において、ｎは０である。別の実施態様において、ｎは１である。更なる実施態様において、ｎは２である。
一実施態様において、ＲＣ〜ＲＧは、以下の構造で定義され、
Figure 2017525765
式中、ＲＣ〜ＲＧはＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、複素環、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＣＮ、−Ｏ（アリール）、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及び置換されていてもよいアリールの中から独立して選択される。
更なる実施態様において、ＲＣ〜ＲＧはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、モルホリン、ピペリジン、ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ベンジル、ＣＮ、フェノキシ、エチニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３及びフェニルの中から独立して選択される。
更に別の実施態様において、ＲＣ〜ＲＧはＨ及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される。一実施態様において、ＲＣ〜ＲＧはＨ及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたアリールの中からから独立して選択される。更に別の実施態様において、各ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立して選択される。別の実施態様において、ＲＣ〜ＲＧは、Ｈ及び１つ又は複数のＣｌ又はＦで置換されたアリールの中から独立して選択される。
一実施態様において、ＲＣ〜ＲＧはハロゲン（複数）から独立して選択される。
一実施態様において、ＲＣ〜ＲＧはＣｌ及びＦから独立して選択される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は以下から選択される：
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；及び
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）イソニコチンイミドイル ニトリル。
別の実施態様において、化合物は式（Ｉ−Ａ）である。
Figure 2017525765
更なる実施態様において、化合物は式（Ｉ−Ｂ）である。
Figure 2017525765
更に別の実施態様において、化合物は式（Ｉ−Ｃ）である。
Figure 2017525765
更に別の実施態様において、化合物は式（Ｉ−Ｄ）である。
Figure 2017525765
別の実施態様において、化合物は式（Ｉ−Ｅ）である。
Figure 2017525765
（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｅ）において、Ｒ１−Ｒ４及びＲＣ−ＲＧは本明細書で定義される通りである。
本発明は、特に以下を対象とする：
式（Ｉ−Ｆ）の化合物
Figure 2017525765
（式中
Ｒ１は水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ピリジニル、アルキルピリジニル、アルキルアミノカルボニルピリジニル、アルコキシピリジニル、アルキルピリジニル、ハロピリジニル、モルホリニルピリジニル、ハロアルキルピリジニル、フェニル、ハロヒドロキシフェニル、ハロフェニル、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、アミノカルボニルフェニル、ナフチル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、モルホリニル、アルキルピラゾリル又はアルキルピリミジニルであり；
ＲＣは水素又はハロゲンであり；
ＲＤは水素、ハロゲン、又はハロアルキルであり；
ＲＥは水素又はハロゲンであり；及び
ＲＦは水素又はハロゲンである）；
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；
Ｒ１が水素又はフルオロである式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
Ｒ１が水素である式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
Ｒ２が水素、フルオロ、メチル又はメトキシである式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
Ｒ２が水素である式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
Ｒ４が水素、ブロモ、メチル、シクロヘキシル、シアノ、ピリジニル、メチルピリジニル、エチルピリジニル、ｔｅｒｔ−ブチルピリジニル、メチルアミノカルボニルピリジニル、ｎ−ブチルアミノカルボニルピリジニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルピリジニル、メトキシピリジニル、ジメチルピリジニル、フルオロピリジニル、ジフルオロピリジニル、モルホリニルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、フェニル、フルオロフェニル、フルオロヒドロキシフェニル、クロロフルオロフェニル、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、アミノカルボニルフェニル、ナフチル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、モルホリニル、メチルピラゾリル又はメチルピリミジニルである式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
Ｒ４がアルキルピリジニルである式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
Ｒ４がメチルピリジニルである式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
Ｒ４がアルキルピリジニル又はアルキルアミノカルボニルピリジニルである式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
Ｒ４がメチルピリジニル又はメチルアミノカルボニルピリジニルである式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
ＲＣが水素、クロロ又はフルオロである式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
ＲＣが水素である式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
ＲＤが水素、クロロ、フルオロ又はトリフルオロメチルである式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
ＲＤが水素又はハロゲンである式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
ＲＤが水素、クロロ又はフルオロである式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
ＲＥがハロゲンである式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
ＲＥが水素又はフルオロである式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
ＲＥがフルオロである式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
ＲＦが水素、クロロ又はフルオロである式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
ＲＦが水素である式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
ＲＤ及びＲＥが両方ともハロゲンであり、ＲＣ及びＲＦが両方とも水素である式（Ｉ−Ｆ）の化合物；及び
以下から選択される化合物
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）イソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メトキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メトキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルイソニコチンイミドイル ニトリル；
２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
（Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２’，６’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
（Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
３−ヒドロキシ−２’−メチル−Ｎ−フェニル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’，６−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
３−ヒドロキシ−２’−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチンイミドイル ニトリル；
２’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，３’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ナフタレン−１−イル）イソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ジフェニルアミノ）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
２’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−モルホリノイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−モルホリノ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
６−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ナフタレン−２−イル）イソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２’−エチル−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
２’−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
２’−（ブチルカルバモイル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
２−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−６−メトキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−６−メトキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソニコチンイミドイル ｃ ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロヘキシル−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）イソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）イソニコチンイミドイル ニトリル；及び
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−５−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル。
本発明は、特に以下から選択される化合物に関する；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）イソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メトキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メトキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルイソニコチンイミドイル ニトリル；
２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
（Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２’，６’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
３−ヒドロキシ−２’−メチル−Ｎ−フェニル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’，６−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
３−ヒドロキシ−２’−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチンイミドイルニトリル；
２’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；及び
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，３’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル。
式（Ｉ−Ｆ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の特定のサブタイプである。
本発明は更に以下に関する：
Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＲ４である式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が水素又はフルオロである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が水素、フルオロ、メチル又はメトキシである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物；
Ｒ４が水素、ブロモ、メチル、シクロヘキシル、シアノ、ピリジニル、メチルピリジニル、エチルピリジニル、ｔｅｒｔ−ブチルピリジニル、メチルアミノカルボニルピリジニル、ｎ−ブチルアミノカルボニルピリジニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルピリジニル、メトキシピリジニル、ジメチルピリジニル、フルオロピリジニル、ジフルオロピリジニル、モルホリニルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、フェニル、フルオロフェニル、フルオロヒドロキシフェニル、クロロフルオロフェニル、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、アミノカルボニルフェニル、ナフチル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、モルホリニル、メチルピラゾリル又はメチルピリミジニルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ４がアルキルピリジニルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ４がメチルピリジニルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ４がアルキルピリジニル又はアルキルアミノカルボニルピリジニルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ４がメチルピリジニル又はメチルアミノカルボニルピリジニルである式（Ｉ）の化合物；
ＲＣが水素、クロロ又はフルオロである式（Ｉ）の化合物；
ＲＣが水素である式（Ｉ）の化合物；
ＲＤが水素、クロロ、フルオロ又はトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物；
ＲＤが水素又はハロゲンである式（Ｉ）の化合物；
ＲＤが水素、クロロ又はフルオロである式（Ｉ）の化合物；
ＲＥがハロゲンである式（Ｉ）の化合物；
ＲＥが水素又はフルオロである式（Ｉ）の化合物；
ＲＥがフルオロである式（Ｉ）の化合物；
ＲＦが水素、クロロ又はフルオロである式（Ｉ）の化合物；
ＲＦが水素である式（Ｉ）の化合物；及び
ＲＤ及びＲＥが両方ともハロゲンであり、ＲＣ及びＲＦが両方とも水素である式（Ｉ）の化合物。
また、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物のインビボ代謝産物も本発明の範囲内に入る。そのような代謝産物は、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。従って、本発明の化合物には、限定されないが、式（Ｉ）の化合物の代謝産物が含まれる。更に、本発明は、合成的に、及び／又は本発明の化合物を、その代謝産物を得るのに十分な時間、哺乳動物又は細胞、例えば哺乳動物細胞（例えば、限定されないが、ラット、マウス、ヒト、サル、サル、ウサギ、モルモット、ハムスター、ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ネコ、イヌなど）又は酵母細胞のような真核生物細胞と接触させることを含む方法によって生成された化合物を含む、式（Ｉ）の化合物の代謝産物を含む。
性質が塩基性である式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物は、様々な無機及び有機酸と多種多様な異なる塩を形成することができる。本発明の塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用される酸は、無毒性酸付加塩、すなわち薬学的に許容されるアニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパルモ酸塩などを形成する酸である。本発明の化合物はまた、水和物又は溶媒和物として存在し得る。
Ｒ１−Ｒ４及びＲＣ〜ＲＧがＣＯＯＨ又はテトラゾール部分を含むような本質的に酸性である式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物は、種々の薬学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物及びその異性体、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び代謝産物は、本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、化学分野において周知の方法及び本願に含まれる方法と類似の方法を含む合成経路によって合成することができる。出発物質は、一般に、商業的供給源、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｋｅｅ，Ｗｉｓ．）から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調整される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、又はVogel's Textbook of Practical Organic Chemistry (5th Edition) A.I. Vogel et al.、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemi, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin、付録を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ及びＲｅａｘｙｓのオンラインデータベースを介しても入手可能）に一般的に記載された方法により調製される）。
中間体の官能基（例えば、第１級又は第２級アミン）の保護は、式（Ｉ）の化合物を調製する際に必要であり得る。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に応じて異なってくる。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルエチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。ヒドロキシル保護基には、メトキシメチルクロライド（ＭＯＭＣｌ）又は２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭＣｌ）が含まれる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定できる。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、T.W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物を製造するために有用な方法は、以下の実施例に記載され、スキーム１−２で一般化される。当業者であれば、スキーム１−２は、本発明による式（Ｉ）の他の化合物、異性体、代謝産物、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を製造するために適合され得ることを認識するであろう。
Figure 2017525765
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を提供する。化合物１−Ａの溶液に、ナトリウム又はカリウムアルコキシド又はＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３を添加した。一実施態様において、カリウムアルコキシドはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであった。化合物１−Ａをメトキシメチルクロライド又は２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭＣｌ）と反応させて、ＭＯＭ又はＳＥＭ保護化合物１−Ｂを得た。ＴＭＥＤＡ、ＨＭＰＡ、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡを化合物１−Ｂの溶液に添加し、続いてアルキルリチウム試薬を加え、次いでＤＭＦ、Ｎ−ホルミルピペリジン又はエチルホルメートを加えて、カルバルデヒド１−Ｃを得た。一実施態様において、アルキルリチウム試薬はｎ−ＢｕＬｉであった。ＭＯＭ又はＳＥＭ基の脱保護により、３−ヒドロキシカルバルデヒド化合物１−Ｄが得られた。一実施態様において、酸はＴＦＡ又はＨＣｌであった。次いで、化合物１−Ｄを、酸の存在下で置換アニリンにより逐次的に処理して、イミン中間体を得て、これにニトリルイオン源を用いてＳｔｒｅｃｋｅｒ反応がインサイツで実施され、続いて酸化され、イミノニトリル化合物（Ｉ）を得た。一実施態様において、シアン化物イオン源はＴＭＳＣＮ又はＮａＣＮ又はＫＣＮであった。別の実施態様において、酸化剤は空気であった。更に別の実施態様において、酸化剤はＭｎＯ２であった。
Figure 2017525765
スキーム１Ａは、化合物Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイルニトリル（０１）の形成を提供する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを低温でＴＨＦ中の３−ヒドロキシピリジン１−１に添加し、次いで塩化メトキシメチルを添加して所望のＭＯＭ保護化合物３−（メトキシメトキシ）ピリジン１−２を得た。次いでＴＭＥＤＡを化合物１−２の溶液に加え、続いてｎ−ＢｕＬｉを−１０〜−７５℃で添加した。３０分後、ＤＭＦを添加して、ＭＯＭ保護カルバルデヒド３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド１−３を得た。ＭＯＭ群の脱保護により、３−ヒドロキシピリジン−２−カルバルデヒド１−４を得た。一実施態様において、脱保護を３ＮのＨＣｌを用いて行った。化合物１−４を３−クロロ−４−フルオロアニリンで逐次的方法で処理してイミン中間体を得て、ＴＭＳＣＮを用いてＳｔｒｅｃｋｅｒ反応をインサイツで行い、続いて酸化剤ＭｎＯ２で、又は酸素の存在下で酸化し、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル（０１）を得た。
Figure 2017525765
スキーム２は、化合物（ＩＩ）の合成を記載する。出発のブロモヒドロキシ化合物１−Ｅを塩基の存在下、ＭＯＭＣｌ又はＳＥＭＣをそれぞれ用いてＭＯＭ保護又はＳＥＭ保護に付し、生成物１−Ｆを得て、次にこれを−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、又はＬＴＭＰのような塩基の存在下でＤＭＦ又はＮ−ホルミルピペリジンでホルミル化して生成物１−Ｇを得た。鈴木クロスカップリング反応条件下で、化合物１−Ｇを適切な置換アリール−又はヘテロアリールボロン酸又はエステルとカップリングさせて、化合物１−Ｈを得た。一実施態様において、使用したボロン酸エステルは、Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミドであった。別の実施態様において、カップリング反応を、ジオキサン中でリン酸三カリウム、トリシクロヘキシルホスフィン及びＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下で行った。化合物１−Ｈをルイス酸の存在下で脱保護して１−Ｉを得た。一実施態様において、酸はＴＦＡ又はＨＣｌであった。次いで、化合物１−Ｄを、ルイス酸の存在下で置換アニリンにより逐次的に処理して、イミン中間体を得て、これにニトリルイオン源を用いてＳｔｒｅｃｋｅｒ反応がインサイツで実施され、続いて酸化され、イミノニトリル化合物（ＩＩ）を得た。一実施態様において、シアン化物イオン源はＴＭＳＣＮ又はＮａＣＮ又はＫＣＮであった。別の実施態様において、酸化剤は空気であった。更に別の実施態様において、酸化剤はＭｎＯ２であった。別の実施態様において、ルイス酸はＴＭＳＯＴｆであった。
Figure 2017525765
スキーム２Ａは、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル ３７の合成を示す。ＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫの存在下で２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン２−１をＭＯＭＣｌで処理して、２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン２−２を形成させた。ＭＯＭで保護された化合物は、ＴＨＦ中でＬＤＡ又はｎ−ＢｕＬｉの存在下、−７８℃でエチルホルメート又はＤＭＦでホルミル化して、２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド２−３を得た。化合物２−３を、ジオキサン中でリン酸三カリウム、トリシクロヘキシルホスフィン及びＰｄ２（ｄｂａ）３を用いてＳｕｚｕｋｉクロスカップリング条件下でＮ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミドとカップリングさせ４−ホルミル−３−（メトキシメトキシ）−Ｎ−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド ２−４を得て、次いでこれをＴＦＡ−ＤＣＭによりＭＯＭを脱保護し、４−ホルミル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド２−５を形成した。化合物２−５を３，４−ジフルオロアニリンとカップリングさせて中間体イミンを形成し、ＴＭＳＣＮでインサイツで処理した後、ＴＭＳＯＴｆ及びＮＨ４ＯＡｃ緩衝液で４０℃で一晩処理した。単離した化合物を更に酸化剤ＭｎＯ２により又は酸素の存在下で酸化して、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル ３７を黄色固体として得た。
従って、本発明はまた、以下の逐次工程（ａ）−（ｃ）：
（ａ）式（Ｂ）
Figure 2017525765
の化合物及び酸の存在下における
式（Ａ）
Figure 2017525765
の化合物の反応；
（ｂ）シアン化物イオン源の添加；及び
（ｃ）酸化剤の添加；
を含み、
上式中、Ｘ１〜Ｘ４及びＲＣ〜ＲＧが上記に定義される通りである、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
工程（ａ）において、酸は、例えばＴＦＡ又はＨＣｌである。
工程（ｂ）において、シアン化物イオン源は、例えばＴＭＳＣＮ、ＮａＣＮ又はＫＣＮである。
工程（ｃ）において、酸化剤は、例えば空気又はＭｎＯ２である。
本発明は更に、本発明の方法に従って製造される場合の式（Ｉ）の化合物に関する。
本明細書で有用な薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物、又はその異性体又はその薬学的に許容される塩、又はその代謝産物を、薬学的に許容される担体中に、随意で他の薬学的に不活性な又は不活性な成分とともに含む。
式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物は、そのまま又は投与のための１つ又は複数の薬学的担体と共に製剤化してもよい。薬学的担体の量は、式（Ｉ）の化合物又はその異性体又はその薬学的に許容される塩又はその代謝産物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路及び標準的な薬理学的実践によって決定される。式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物、又はその薬学的に許容される塩又はその異性体は、単独で投与することもできるが、生理学的に適合性のある１つ又は複数の薬学的担体の存在下で投与することもできる。
１つ又は複数の式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物、又はその異性体又はその薬学的に許容される塩と組み合わせることができる賦形剤の例には、限定されないが、アジュバント、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、圧縮補助剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、皮膚軟化剤、カプセル化材料、充填剤、香味剤、流動促進剤、造粒剤、潤滑剤、金属キレート剤、浸透圧調節剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、可溶化剤、吸着剤、安定剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、シロップ、増粘剤、又は粘度調整剤を含む。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、２００５年１２月１４日のＡＰｈＡ出版物（ワシントンＤＣ）の「Handbook of Pharmaceutical Excipients」第５版、編者：Ｒｏｗｅ、Ｓｈｅｓｋｅｙ及びＯｗｅｎに記載されている賦形剤を参照されたい。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体又はその代謝産物、及び薬学的組成物は、キヌレニン経路に関連する疾患若しくは状態を治療又は調節するのに有用である。具体的には、化合物は、例えばキヌレニン又は変化した（例えば、減少した）トリプトファンレベルについての、増加したキヌレニン経路代謝産物に関連する疾患若しくは状態を治療又は調節するのに有用である。化合物は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はあトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ酵素の何れか１つ又は複数に関連する疾患又は状態の治療に有用である。
化合物の有用性は、例えば、当技術分野で知られ本明細書に記載のインビトロ及びインビボアッセイにおけるそれらの活性によって説明することができる。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体又はその代謝産物、及び薬学的組成物は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１及び／又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−２及び／又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害活性を示し、キヌレニン経路代謝産物の生成を減少させる。従って、本発明の化合物は、キヌレニン経路代謝産物及び／又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−２及びトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ酵素の何れか１つ又は複数に直接的若しくは間接的に関連するか（related to）又は関連する（associated with）疾患、障害若しくは状態の治療のための治療剤として使用することができる。
キヌレニン経路関連疾患は、キヌレニン経路代謝産物レベルを低下させること又はトリプトファンレベルを増加させること又はその両方によって、治療、予防、改善又は治癒することができる疾患である。ＩＤＯ１−、ＩＤＯ２−、及び／又はＴＤＯ関連疾患は、酵素発現及び／又は活性を調節することによって治療、予防、改善又は治癒することができる任意の疾患であり得る。関連は、直接的又は間接的であり得る。従って、本明細書に記載の化合物は、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２又はＴＤＯ又はこれらの任意の組み合わせと、又はキヌレニン経路と直接的又は間接的に関連する疾患の治療に有用である。
別の態様では、キヌレニン経路を調節するための方法が提供され、該方法は本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体又はその代謝産物、及び薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。一態様において、疾患は、式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物、又はその薬学的に許容される塩又はその異性体を投与することによって治療可能な任意の疾患であってもよい。
別の態様では、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ酵素の何れか１つ又は複数を調節する方法が提供され、該方法は本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体又はその代謝産物、及び薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
一態様では、キキヌレニン経路代謝産物を減少させる方法が提供され、該方法は本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体又はその代謝産物、及び薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
別の態様では、被験体におけるトリプトファンレベルを変化させる方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体又はその代謝産物、及び薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法が提供される。一態様では、トリプトファンレベルが増加する。別の態様において、キヌレニン／トリプトファン比は減少する。
一態様では、キヌレニン経路の調節不全に関連するか又はそれに起因する疾患を治療する方法が提供され、該方法は本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体又はその代謝産物、及び薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
別の態様では、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ酵素の何れか１つ又は複数に関連する疾患を治療する方法が提供され、該方法は本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体又はその代謝産物、及び薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
一態様では、本発明の化合物を用いて治療することができる疾患は、がん、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、免疫介在性障害、自己免疫障害、炎症性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢性動脈疾患、又は心臓血管疾患が含まれる。別の態様において、前述の全ての方法は、１つ又は複数の付加的薬物又は治療剤又は治療法の投与を含む。一態様において、治療剤は、更に、がんワクチン、標的薬物、標的抗体、抗体断片、代謝拮抗物質、抗悪性腫瘍薬、葉酸代謝拮抗剤、毒素、アルキル化剤、ＤＮＡ鎖切断剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗ホルモン剤、免疫調節薬、抗副腎剤、サイトカイン、放射線療法、細胞療法、Ｂ細胞枯渇療法などの細胞枯渇療法、又はホルモン療法を含む群から選択される化学療法剤である。
別の態様では、うつ病、アルツハイマー病、痴呆、多発性硬化症、統合失調症、ＨＩＶ感染、マラリア、関節リウマチ、又は不眠症を治療する方法が提供され、該方法は本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体又はその代謝産物、及び薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
更に別の態様では、被験体においてキヌレニン経路又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−２若しくはトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ酵素の何れか１つ又は複数に関連する疾患を診断及び治療するための方法が提供され、該方法は（ｉ）被験体からの血液及び／又は組織試料をアッセイすること；（ｉｉ）試料中の被験体の血液及び／又は組織のトリプトファン又はキヌレニン濃度又はその両方を決定すること；（ｉｉｉ）任意で被験体のキヌレニン／トリプトファン比を決定すること；及び（ｉｖ）本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体又はその代謝産物、及び薬学的組成物を被験体に投与することを含む。
更に別の態様では、キヌレニン経路又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−２若しくはトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ酵素の１つ又は複数に関連する疾患を被験体においてモニタリングする方法が提供され、該方法は（ｉ）キヌレニン経路に関連する疾患を有する被験体に、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体又はその代謝産物、及び薬学的組成物を投与すること、（ｉｉ）治療レジメンにおいて、血液又は組織試料又はその両方を１つ又は複数の時点で又は連続的に分析すること、（ｉｉｉ）血液又は組織試料又はその両方においてトリプトファン及びキヌレニン濃度を測定すること、（ｉｖ）任意で被験体のキヌレニン／トリプトファン比を決定すること、及び（ｖ）その化合物の治療レジメン又は投薬量を調節することを含む。
更に別の態様では、患者においてキヌレニン経路又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ−２若しくはトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ酵素の何れか１つ又は複数に関連する疾患を治療する方法であって、該方法は（ｉ）患者のキヌレニンレベルが変化したかどうかを判定するための分析結果を提供する試験を要求すること、及び（ｉｉ）患者のキヌレニンレベルが変化した場合、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体又はその代謝産物、及び薬学的組成物を患者に投与することを含む。
本発明の化合物は、本明細書に記載の１つ又は複数の治療剤と組み合わせて使用することができる。従って、本発明の化合物は、キヌレニン経路に関連する疾患の治療及び進行のモニタリングに有用である。
疾患は、特に、がん、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、免疫介在性障害、自己免疫障害、炎症性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢性動脈疾患、又は心臓血管疾患である。
本発明は、特に以下に関する：
治療的活性物質として使用のための式（Ｉ）、特に式（Ｉ−Ｆ）の化合物；
式（Ｉ）、特に式（Ｉ−Ｆ）の化合物及び治療的に不活性な担体を含む薬学的組成物；
がん、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、免疫介在性障害、自己免疫障害、炎症性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢性動脈疾患、又は心臓血管疾患の治療若しくは予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）、特に式（Ｉ−Ｆ）の化合物の使用。
がん、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、免疫介在性障害、自己免疫障害、炎症性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢性動脈疾患、又は心臓血管疾患の治療若しくは予防における使用のための式（Ｉ）、特に式（Ｉ−Ｆ）の化合物。
がん、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、免疫介在性障害、自己免疫障害、炎症性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢性動脈疾患、又は心臓血管疾患の治療若しくは予防のための方法であって、該方法が式（Ｉ）、特に式（Ｉ−Ｆ）の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ−Ｆ）の化合物は、ＨＢＶ、例えば慢性ＨＢＶ、ＨＩＶ、マラリア、統合失調症、うつ病、ＨＣＶ、がん、例えば脳腫瘍又は皮膚がん、関節炎、例えば炎症関連関節炎又は自己免疫性関節炎、アレルギー性気道疾患、関節炎、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、認知症、アレルギー性脳脊髄炎、ハンチントン病、うつ病、不安、不眠症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、又は腎臓病、例えば慢性腎臓病の治療又は予防に有用である。
従って、本発明はまた以下に関する：
ＨＢＶ、例えば慢性ＨＢＶ、ＨＩＶ、マラリア、統合失調症、うつ病、ＨＣＶ、がん、例えば脳腫瘍又は皮膚がん、関節炎、例えば炎症関連関節炎又は自己免疫性関節炎、アレルギー性気道疾患、関節炎、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、認知症、アレルギー性脳脊髄炎、ハンチントン病、うつ病、不安、不眠症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、又は腎臓病、例えば慢性腎臓病の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ−Ｆ）の化合物の使用。
ＨＢＶ、例えば慢性ＨＢＶ、ＨＩＶ、マラリア、統合失調症、うつ病、ＨＣＶ、がん、例えば脳腫瘍又は皮膚がん、関節炎、例えば炎症関連関節炎又は自己免疫性関節炎、アレルギー性気道疾患、関節炎、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、認知症、アレルギー性脳脊髄炎、ハンチントン病、うつ病、不安、不眠症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、又は腎臓病、例えば慢性腎臓病の治療又は予防に使用のための、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ−Ｆ）の化合物；及び
ＨＢＶ、例えば慢性ＨＢＶ、ＨＩＶ、マラリア、統合失調症、うつ病、ＨＣＶ、がん、例えば脳腫瘍又は皮膚がん、関節炎、例えば炎症関連関節炎又は自己免疫性関節炎、アレルギー性気道疾患、関節炎、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、認知症、アレルギー性脳脊髄炎、ハンチントン病、うつ病、不安、不眠症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、又は腎臓病、例えば慢性腎臓病の治療又は予防のための方法。
以下の実施例は、例示的なものに過ぎず、本発明を限定するものではない。当業者は、記載された化学反応は本発明の他の多くの化合物を容易に調製するために容易に適合されることができ、本発明の化合物を調製するための代替方法は本発明の範囲内であるとみなすことを認識するであろう。例えば、本発明の例示されていない化合物の合成は、当業者には明白な改変によって、例えば干渉基（interfering group）を適切に保護することにより、記載したもの以外に当技術分野で周知の他の適切な試薬を利用することにより、及び／又は反応条件の通例の改変を行うことにより成功裏に実施されうる。或いは、本明細書に開示されているか又は当技術分野で既知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適合性を有するものとして認識される。
以下の略語は、本実施例及び明細書を通して使用される。
Figure 2017525765
Figure 2017525765
手順Ａ：酸素の存在下での２−ヒドロキシアリールイミドイルニトリル又はイミノニトリルの調製
Figure 2017525765
化合物１−Ｄ（１．０ｍｍｏｌ当量）をＴＦＥ及びＭｅＣＮの混合溶媒に溶解し、次いで置換アニリン（１．０ｍｍｏｌ当量）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応塊を濃縮し、ＤＣＭとＴＦＥの混合溶媒続いてＴＭＳＣＮ（３．５ミリモル当量）を２５℃で添加した。反応混合物を酸素バルーン下、２５℃で７２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターし、反応の完了後、揮発性物質を減圧下で蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチル及びヘキサンの適切な溶媒の混合物を用いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製してイミノニトリル（Ｉ）を固体として得た。
手順Ｂ：ＭｎＯ２の存在下での２−ヒドロキシアリールイミドイルニトリル又はイミノニトリルの調製
Figure 2017525765
化合物１−Ｄ（１．０ｍｍｏｌ当量）をＴＦＥ及びＭｅＣＮの混合溶媒に溶解し、次いで置換アニリン（１．０ｍｍｏｌ当量）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応塊を濃縮し、ＤＣＭとＴＦＥの混合溶媒続いてＴＭＳＣＮ（３．５ミリモル当量）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、濃縮し、粗物質をクロロホルムとテトラヒドロフランの混合溶媒に溶解し、次いで活性化されたＭｎＯ２（１．５ｍｍｏｌ当量）を室温で添加し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応をモニターし、反応の完了後、反応塊をセライト床を通して濾過し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて粗残渣を得、これをメタノール及びＤＣＭの適切な溶媒の混合物を溶離液として使用してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルで粉砕することによって更に精製して、イミノニトリル（Ｉ）を固体として得た。
実施例１
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル（化合物０１）の合成
Figure 2017525765
工程１：３−メトキシメトキシ−ピリジン
Figure 2017525765
ＴＨＦ：ＤＭＦ（１２０：２８０ｍＬ）中の３−ヒドロキシピリジン（６０．０ｇ、６６２．９ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（８１．８ｇ、７２９．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を１５分間撹拌した後、それにメトキシメチルクロライド（５２ｍＬ、６９６．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをシリカ（１００−２００メッシュ）及び１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶離液として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−メトキシメトキシ−ピリジン（５４．０ｇ、３８８．４８ｍｍｏｌ、６１．５％）を淡褐色液体として得た。LCMS: (M+H) 140
工程２：３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド
Figure 2017525765
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−（メトキシメトキシ）−ピリジン（２．０ｇ、１４．３８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２５℃でＴＭＥＤＡ（１．８３ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃に冷却し、−７８℃の温度を維持しながらｎ−ＢｕＬｉ（７．３ｍＬ、１５．８２ｍｍｏｌ、２．１７Ｍヘキサン溶液）を滴下して添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、ＤＭＦ（１．５２ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を−４０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を滴下した。反応塊を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ部分を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカのパッド（１００−２００メッシュ）に通し、３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（１．６ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、６６．６％）を淡黄色液体として得た。GC-MS: 167 (m/z).
工程３：３−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド
Figure 2017525765
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−メトキシメトキシピリジン−４−カルバルデヒド（１１．０ｇ、６５．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷浴下で冷却し、固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨを７に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、溶離剤としてシリカゲル（１００−２００メッシュ）及び２３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（４．０ｇ、３２．４９６ｍｍｏｌ、４９．４％）を淡黄色固体として得た。GC-MS: 123 (m/z), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.04 (bs,1H), 10.37 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=4.88 Hz), 7.46 (d, 1H, J=4.88Hz).GC-FID: 99.51%.
工程４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル
Figure 2017525765
混合溶媒（ＴＦＥ（２０ｍＬ）：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ））中で３−ヒドロキシピリジン−４−カルバルデヒド（３．０ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）を採取し、それに、４−フルオロ−３−クロロアニリン（３．５５ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応塊を濃縮し、混合溶媒［ＤＣＭ（１０ｍＬ）：ＴＦＥ（１０ｍＬ）］、続いてＴＭＳＣＮ（１０．５ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を酸素バルーン下、２５℃で７２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターし、反応の完了後、揮発性物質を減圧下で蒸発させて残渣を得、
これをヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶離液として使用してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイルニトリル（１．８ｇ、６．５４５ｍｍｏｌ、２６．７％）を黄色固体として得た。
混合溶媒（ＴＦＥ（２０ｍＬ）：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ））中で３−ヒドロキシピリジン−４−カルバルデヒド（３．０ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）を採取し、それに、４−フルオロ−３−クロロアニリン（３．５５ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応塊を濃縮し、混合溶媒［ＤＣＭ（１０ｍＬ）：ＴＦＥ（１０ｍＬ）］、続いてＴＭＳＣＮ（１０．５ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、濃縮し、粗物質をクロロホルム（３５ｍＬ）：テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、次いで活性化されたＭｎＯ２（３．０８ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応をモニターし、反応の完了後、反応塊をセライト床を通して濾過し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて粗残渣を得、これをＤＣＭ中の５％メタノールを溶離液として使用してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルで粉砕することによって更に精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイルニトリル（３．８ｇ、１３．７８５ｍｍｏｌ、５６．７％）を黄色固体として得た。1HNMR: (400 MHz, CD3CN): δ 11.25 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J'= 6.5 Hz, J" = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H); LCMS: (M+H) 276.
実施例２
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル（化合物３７）の合成
Figure 2017525765
工程１：２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン
Figure 2017525765
ＴＨＦ中の２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（５０ｇ、２８７．３５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でｔ−ＢｕＯ−Ｋ（５１．４９ｇ、４５９．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を１５分間撹拌した後、それにメトキシメチルクロライド（３４．４７３ｍＬ、４５９．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗塊を得、これをシリカゲル（１００−２００メッシュ）及び１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶離液として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−３−メトキシメトキシ−ピリジン（４５ｇ）を淡褐色液体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (dd, J' = 4.5 Hz, J" = 1.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J' = 8.1 Hz, J" = 1.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J' = 8.2 Hz, J" = 4.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
工程２：２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド
Figure 2017525765
無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メトキシメトキシピリジン（１０．０ｇ、４５．８７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でＬＤＡ（７９．５ｍＬ、５９．６３３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で０．７５Ｍ）を添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、ギ酸エチル（５．５５９ｍＬ、６８．８０７ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した。冷浴を除去し、反応混合物を−１０℃に保ち、ａｑ。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応塊を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗塊を得て、これを４％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用してシリカゲルの小さなパッド（１００−２００メッシュ）に通して、２−ブロモ−３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（５．０ｇ）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.2 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.55 (s, 3H).
工程３：４−ホルミル−３−（メトキシメトキシ）−Ｎ−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド
Figure 2017525765
１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（５．０ｇ、２０．３２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、粗Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（３．６５９ｇ、２０．３２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７．２ｍＬ、３４．５５３ｍｍｏｌ、水中で１．２７Ｍ）及びＰ（Ｃｙ）３（１．１４ｇ、４．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで２０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（１．８６ｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、再び５分間脱気した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去して、粗４−ホルミル−３−（メトキシメトキシ）−Ｎ−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド（６．３ｇ）を得て、これをそのまま次の工程に送った。LCMS: 302 (M+H).
工程４：４−ホルミル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド
Figure 2017525765
１０％ＴＦＡ−ＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液を、０℃で粗４−ホルミル−３−（メトキシメトキシ）−Ｎ−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド（６．１ｇ、２０．２６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、水で希釈し、固体炭酸カリウムを用いて塩基性化し、酢酸エチルで洗浄し、水性部分をクエン酸を用いてｐＨ６に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗塊を得、これをＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ／ペンタンを用いて粉砕することにより精製して、純粋な４−ホルミル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド（２．８ｇ）を淡褐色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.26 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J' = 5.0 Hz, J" = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H); LCMS: 258.2 (M+H).
工程５：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル
Figure 2017525765
ＤＣＭ（３．１ｍＬ）中の４−ホルミル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド（０．２ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，４−ジフルオロアニリン（０．０７７ｍＬ、０．７７８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（０．１１６ｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（０．０５１ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、続いて１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液（２．３ｍＬ）を添加し更に４０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗を通じて濾過し、固体をＭＴＢＥ／ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。得られた固体物質をクロロホルム（１．０ｍＬ）：テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次いで活性化ＭｎＯ２（０．１３１ｇ、１．５１７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、反応完了後、反応塊をセライト床を通して濾過し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて粗残渣を得、これを、２０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを溶離液として使用してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルで粉砕することによって更に精製して、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミド−イル ニトリル（０．０６２ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、３１％）を黄色固体として得た。1HNMR: (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.32 (s, 1H), 8.88 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J=5.05 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.75 Hz, 1H), 8.24 (d, J=5.05 Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 2.86 (d, J=5.05 Hz, 3H); LCMS: (M+H) 394.14.
本明細書に記載の手順Ａ−Ｂ及び実施例１及び２に従って作製された本発明の化合物を、以下の表１に列挙する。それらの特徴付けを表１Ａに示す。
Figure 2017525765
Figure 2017525765
Figure 2017525765
Figure 2017525765
Figure 2017525765
Figure 2017525765
Figure 2017525765
Figure 2017525765
Figure 2017525765
Figure 2017525765
Figure 2017525765
Figure 2017525765
Figure 2017525765
実施例３
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＬＰＳ誘導血漿キヌレニンレベルの低下
リポ多糖類（ＬＰＳ）及びインターフェロン−γ（ＩＦＮｇ）などの炎症性メディエーターは、ＩＤＯ１発現のインデューサーとして十分に確立されている。細菌リポ多糖（ＬＰＳ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与は、ＬＰＳ投与後１日以内に様々な組織においてピークのＩＤＯ１活性を誘導し、キヌレニンの生成及び血流への放出をもたらす（Takikawa, O., et al. (1986) J. Biol. Chem. 261:3648-53; Yoshida, H., et al. (1998) Cell 94:739-750）。ＬＰＳを注射したマウスは、ＩＤＯ１の発現及び活性を研究するためのモデルとして使用されている。３〜８匹の飼養されたＣ５７ＢＬ／６マウス（７−８週齢、体重：約２０−２２ｇ）に、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ；２６：Ｂ６ Ｓｉｇｍａ）を濃度６ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。次いで動物を正常な状態で２０時間飼育し、その時点で試験化合物を通常の生理食塩水（投与量１０ｍＬ／ｋｇ）中に３０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）及び２０％プロピレングリコール（ＰＧ）を含有する製剤で経口投与した。以下の時間に、血漿を回収するために、１００ｍＭのＥＤＴＡを含むチューブに血液を後眼窩出血を通して採取した：ＬＰＳ処置の直前、試験化合物投薬の直前（０時間）、次に試験化合物投与の２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、２４時間後及び４８時間後。血漿ＫＹＮ及び薬物レベルは、Ｃ１８カラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅのＬＣシステムに連結したＡＰＩ４０００質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定した。
本発明の代表的な化合物は上記のように試験され、そのデータを表３に示す。ＬＰＳを注射したマウスモデルを用いたインビボの薬力学試験は、本発明の化合物がＩＤＯ１の活性を阻害し、インビボで血漿キヌレニン代謝物、ＫＹＮレベルを低下させることを示している。２時間でのキヌレニンレベルの減少率を表３に示す。本発明の化合物は、キヌレニンのレベルを減少させる。本発明の化合物は、２時間で少なくとも５％のキヌレニンレベルの減少を引き起こす。
Figure 2017525765
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコーティングされた錠剤は、常套的な方式で製造することができる：
Figure 2017525765
活性成分は篩過され、微結晶性セルロースと混合され、混合物は水中ポリビニルピロリドンの溶液を用いて顆粒化される。顆粒はデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合され、圧縮されて、それぞれ１２０又は３５０ｍｇの核心が得られる。核心は、上記フィルムコーティングの水溶液／懸濁液でラッカー塗装される。
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセルは、常套的な方式で製造することができる：
Figure 2017525765
成分は、篩過され、混合され、サイズ２のカプセル中に充填される。
実施例Ｃ
注射液は以下の組成物を有することができる：
Figure 2017525765
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用の水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨを、酢酸の添加により５．０に調整する。残りの量の水を付加することにより、容積を１．０ｍｌに調整する。溶液を濾過し、適当な過多量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2017525765
    （式中：
    Ｘ１はＣＲ１、Ｎ、又はＮＯであり；
    Ｘ２はＣＲ２、Ｎ、又はＮＯであり；
    Ｘ３はＣＲ３、Ｎ、又はＮＯであり；
    Ｘ４はＣＲ４、Ｎ、又はＮＯであり；
    式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つはＮであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、単環式又は二環式の置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、単環式又は二環式の置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（アリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、（アルキル）アミド、（アルキル）アミノ、置換されていてもよい単環式又は二環式シクロアルキル、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロシクリル、アミノアルキル、アルキルカルボキシル、（アルキル）カルボキシアミド、置換されていてもよい（アリール）アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（アルキル）−、置換されていてもよいヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル、ペルフルオロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲＡＲＢ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、並びにＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ及びＮＲ６からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよいヘテロシクリルオキシからなる群から独立して選択され；
    ｎは０から２であり；
    ＲＡ及びＲＢはＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい単環式又は二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール、置換されていてもよい（アリール）アルキル、置換されていてもよい単環式又は二環式Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル及びペルフルオロアルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式又は二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、（アルキル）アミド、（アルキル）アミノ、単環式又は二環式シクロアルキル、単環式又は二環式ヘテロシクリル、アルキルカルボキシル、ヘテロシクリル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル、ペルフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、又はＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ及びＮＲ６からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルオキシからなる群から独立して選択され；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式又は二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、（アルキル）アミド、（アルキル）アミノ、単環式又は二環式シクロアルキル、単環式又は二環式ヘテロシクリル、アルキルカルボキシル、ヘテロシクリル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル、ペルフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、又は置換されていてもよいヘテロシクリルオキシからなる群から独立して選択され；
    ＲＣ〜ＲＧはＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、複素環、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＣＮ、−Ｏ（アリール）、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される）；
    又はその異性体、又はその代謝産物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
  2. 式（Ｉ−Ｆ）の請求項１に記載の化合物
    Figure 2017525765
    （式中
    Ｒ１は水素又はハロゲンであり；
    Ｒ２は水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシであり；
    Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ピリジニル、アルキルピリジニル、アルキルアミノカルボニルピリジニル、アルコキシピリジニル、アルキルピリジニル、ハロピリジニル、モルホリニルピリジニル、ハロアルキルピリジニル、フェニル、ハロヒドロキシフェニル、ハロフェニル、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、アミノカルボニルフェニル、ナフチル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、モルホリニル、アルキルピラゾリル又はアルキルピリミジニルであり；
    ＲＣは水素又はハロゲンであり；
    ＲＤは水素、ハロゲン、又はハロアルキルであり；
    ＲＥは水素又はハロゲンであり；かつ
    ＲＦは水素又はハロゲンである）；
    又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
  3. Ｒ１が水素又はフルオロである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が水素である、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が水素、フルオロ、メチル又はメトキシである、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２が水素である、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ４がアルキルピリジニル又はアルキルアミノカルボニルピリジニルである、請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ４がメチルピリジニル又はメチルアミノカルボニルピリジニルである、請求項１から７の何れか一項に記載の化合物。
  9. ＲＣが水素、クロロ又はフルオロである、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
  10. ＲＣが水素である、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
  11. ＲＤが水素又はハロゲンである、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
  12. ＲＤが水素、クロロ又はフルオロである、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
  13. ＲＥがハロゲンである、請求項１から１２の何れか一項に記載の化合物。
  14. ＲＥがフルオロである、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
  15. ＲＦが水素、クロロ又はフルオロである、請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物。
  16. ＲＦが水素である、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物。
  17. 以下からから選択される、請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物：
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
    ２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）イソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルイソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メトキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メトキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    （Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    ２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルイソニコチンイミドイル ニトリル；
    ２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
    （Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２’，６’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    ３−ヒドロキシ−２’−メチル−Ｎ−フェニル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’，６−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    ３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
    ３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（メチルカルバモイル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    ３−ヒドロキシ−２’−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    ３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチンイミドイル ニトリル；
    ２’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，３’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルイソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ナフタレン−１−イル）イソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ジフェニルアミノ）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    ２’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−モルホリノイソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−モルホリノ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    ６−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ナフタレン−２−イル）イソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２’−エチル−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    ２’−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    ２’−（ブチルカルバモイル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    ２−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−６−メトキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−６−メトキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソニコチンイミドイル ｃ ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロヘキシル−３−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−カルビミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）イソニコチンイミドイル ニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）イソニコチンイミドイル ニトリル；及び
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−５−ヒドロキシイソニコチンイミドイル ニトリル。
  18. 以下の逐次工程（ａ）−（ｃ）：
    （ａ）式（Ｂ）
    Figure 2017525765
    の化合物及び酸の存在下における
    式（Ａ）
    Figure 2017525765
    の化合物の反応；
    （ｂ）ニトリルイオン源の添加；及び
    （ｃ）酸化剤の添加；
    を含み、
    上式中、Ｘ１〜Ｘ４及びＲＣ〜ＲＧが請求項１から１６の何れか一項に定義される通りである、請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物の製造方法。
  19. 請求項１８の方法に従い製造される、請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物。
  20. 治療的活性物質としての使用のための、請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物。
  21. 請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物と治療的に不活性な担体を含む薬学的組成物。
  22. がん、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、免疫介在性障害、自己免疫障害、炎症性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢性動脈疾患、又は心臓血管疾患の治療若しくは予防のための医薬の調製のための、請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物の使用。
  23. がん、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、免疫介在性障害、自己免疫障害、炎症性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢性動脈疾患、又は心臓血管疾患の治療若しくは予防における使用のための、請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物。
  24. がん、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、免疫介在性障害、自己免疫障害、炎症性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢性動脈疾患、又は心臓血管疾患の治療若しくは予防のための方法であって、請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  25. 上に記載された発明。
    ＊＊＊
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