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TW201609184A - 包含蒙特魯卡斯特（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）或其藥學上可接受之鹽類的液體調配物及其製備方法 - Google Patents

包含蒙特魯卡斯特（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）或其藥學上可接受之鹽類的液體調配物及其製備方法 Download PDF

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TW201609184A
TW201609184A TW103144296A TW103144296A TW201609184A TW 201609184 A TW201609184 A TW 201609184A TW 103144296 A TW103144296 A TW 103144296A TW 103144296 A TW103144296 A TW 103144296A TW 201609184 A TW201609184 A TW 201609184A
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montelukast
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權宅灌
崔榮根
閏學文
王兆珍
金用鎰
朴宰賢
禹鍾守
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韓美藥品股份有限公司
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Abstract

本發明關於一包含一助溶劑以及作為一活性成分之於一溶液狀態中之蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類的液體調配物，及其製備方法。本發明之液體調配物允許蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類被實質地溶解並且存在於一溶液狀態中，藉此防止溶解隨著時間之降低並且增加其生物可利用性。此外，因本發明之液體調配物表現出優良的穩定性、味道及口味，其服藥順從性可被增加且其可被有效地使用在氣喘及過敏性鼻炎病患的身上。

Description

包含蒙特魯卡斯特(MONTELUKAST)或其藥學上可接受之鹽類的液體調配物及其製備方法 發明領域
本發明關於一包含作為一藥學上活性成分之蒙特魯卡斯特(montelukast)或其藥學上可接受之鹽類的液體調配物及其製備方法。更特別地，藉由使用一助溶劑，該液體調配物包含於一溶液狀態中之蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類，導致增加的生物可利用性或改良的穩定性及服藥順從性。
發明背景
氣喘係一發炎性氣道阻塞性疾病，其具有肇因於支氣管發炎之支氣管黏膜腫脹所造成的呼吸困難及嚴重咳嗽的症狀，以及肇因於支氣管肌痙攣之支氣管阻塞的症狀。由於氣道阻塞，具有氣喘的病患表現出諸如喘鳴、呼吸困難及咳嗽等症狀，且該等症狀在夜晚比在白天更具有惡化的一傾向。而且，由於過多的痰的產生，他們可能在呼吸 方面有困難。在嚴重的案例中，氣喘發作可能係會危及生命的。
氣喘係一全球性普遍的疑難病，且估計目前約有3億的氣喘病患。有一半的兒童氣喘案例持續至成年且繼續成為成人氣喘。儘管在國家之間的不同，經由一標準調查方法證實，氣喘在兒童及成人之中的普遍性總計為1至18%。
氣喘的治療劑主要係分為疾病控制劑及症狀緩和劑。該等疾病控制劑主要係藉由抗發炎效果而用於控制氣喘的症狀。該等症狀緩和劑係藉由快速地擴張氣道而在短時間內緩和症狀之藥物，其係在必要時使用。
蒙特魯卡斯特係該等疾病控制劑的一種，且係一抑制半胱胺醯基白三烯CysLT1受體的拮抗劑，且已被使用於白三烯媒介疾病及失調的治療及預防。具體地，蒙特魯卡斯特係眾所皆知的對過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、慢性蕁麻疹、鼻竇炎、鼻息肉、慢性阻塞性肺部疾病，包括鼻-結膜炎之結膜炎、偏頭痛、囊腫纖化症及病毒性細支氣管炎等有效的(SE Dahlen,Eur.J.Pharmacol.,533(1-3),40-56(2006))。而且，其具有一顯著的優點，就是對於阿斯匹林過敏型氣喘病患係有效的以及具有非常少的副作用。目前，SingulairTM(MSD)係一使用鈉蒙特魯卡斯特(sodium montelukast)作為其藥學上活性成分之藥劑，且係獲准用於成人及大於六個月之兒童中氣喘的治療，並且於市面上有販售。
關於給藥方案、劑量及劑型，市面上販售之SingulairTM有成人一天服用一次之10毫克藥片的劑型、2至14歲之兒童一天咀嚼且服用一次之4至5毫克咀嚼片的劑型，以及6個月至2歲之兒童一天服用一次之4毫克微粒劑的劑型。在它們其中，該等微粒劑具有一缺點，就是其應該係直接地口服而被服用，或混合在諸如少量(例如5mL或更少)且低於室溫的嬰兒食品、母乳或粥的軟性食物中並且被立即服用(亦即在15分鐘之內)。此外，當被降解時，對光、濕度及熱不穩定的蒙特魯卡斯特會產生降解產物，諸如蒙特魯卡斯特亞碸(如下式1所示)及蒙特魯卡斯特順式異構物(如下式2所示)等等。根據一文獻(M.M.Al Omari et al.,J.Pharm.and Biomed.Anal.,45,465-471(2007))，已報告當SingulairTM咀嚼片暴露於光，也就是一使用鈉蒙特魯卡斯特作為其主要成分之市面上販售之產品，蒙特魯卡斯特亞碸增加多達2.4%，且當蒙特魯卡斯特在0.1M的鹽酸溶液中暴露於鈉等等長達六個小時，蒙特魯卡斯特順式異構物增加多達14.6%。此等結果指出隨著時間維持包含蒙特魯卡斯特之產物的穩定性係不容易的。
[式2]
在該等治療劑的該等劑型中，諸如糖漿、懸浮液、酏劑、藥酒及藥液的口服液體調配物具有數個優點。它們允許病患能輕易地控制劑量並且可方便地被幼兒，兒童及年老的病患服用。與諸如藥片、咀嚼片及粒劑的固體調配物比較，該等口服液體調配物的生物可利用性可被增加且個體差異性可被降低。而且，藉由甜味劑及調味劑的添加而改良味道及口味，病患的服藥順從性可被增進。
大部分的蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類可被溶解於經純化的水中，但它們會降解成為其它物質或是隨著時間藉由再結晶作用產生沉澱，且其溶解度降低。此外，當溶解於水中，該藥學上活性成分於一水性溶液中趨向快速地降解，或者當其被長時間地留在水性溶液中，相關的物質趨向增加。而且，當蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類在一具有高離子強度的水性溶液中(例如人工胃液、人工腸液等)比在經純化的水中表現出顯著地較低的溶解度，而會有一個問題，就是當實際上被一病患服用時其生物可利用性於口腔中或胃腸道中係低的。因為這些理由，研發一使用蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類液體調配物係不容易的，且並未有產品係在市面上販售或 已被研發。
發明概要
因此，本發明的一個目的係提供一包含作為一藥學上活性成分之於一溶液狀態中之蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類的液體調配物，其具有經改良之溶解、穩定性及服藥順從性。
本發明的另一個目的係提供一種用於製備此一液體調配物的方法。
根據本發明的一個態樣，其提供一液體調配物，其包含：一選自於由環糊精、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯衍生物及一水溶性聚合物所組成之群組的助溶劑；以及作為一藥學上活性成分之於一溶液狀態中的蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類。
根據本發明的另一個態樣，其提供一種用於製備一液體調配物的方法，其包含以下步驟：藉由添加一或多個選自於由一甜味劑、一調味劑、一防腐劑、一乳化劑、一著色劑及一安定劑所組成之群組的藥學上可接受之添加劑至經純化的水中而製備溶液1，並且攪拌所產生之混合物；藉由添加一選自於由環糊精、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯衍生物及一水溶性聚合物所組成之群組的助溶劑至經純化的水中而製備溶液2，並且攪拌所產生之混合物，且然後添加蒙特魯卡斯特或其藥 學上可接受之鹽類至該混合物並且攪拌所產生之混合物；以及混合溶液1與溶液2，並且藉由添加經純化的水至其中而調整所產生之溶液的濃度。
因為本發明之包含蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類的液體調配物允許其藥學上活性成分存在於一溶液狀態中，隨著時間之溶解的降低可被避免，病患可因為其良好的味道及口味而輕易地服用該調配物，且服藥順從性可藉由方便的劑量控制而被增進。此外，其表現出藥物效應之均勻性的改良，因為即使長時間地儲存，再結晶作用、沉澱或層的分離也不會發生，且其可被有效地用在氣喘及過敏性鼻炎病患的身上。
圖1說明實施例1至5之液體調配物在室溫下儲存之後之蒙特魯卡斯特溶解測試的結果。
圖2說明比較實施例1至8之液體調配物在室溫下儲存之後之蒙特魯卡斯特溶解測試的結果。
圖3及4分別說明當實施例1至5及比較實施例1至8的液體調配物儲存在加速的條件下時所產生之蒙特魯卡斯特亞碸及蒙特魯卡斯特之全部相關物質的含量。
較佳實施例之詳細說明
本發明提供一液體調配物，其包含：一選自於由環糊精、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚 物、聚氧乙烯衍生物及一水溶性聚合物所組成之群組的助溶劑；以及作為一藥學上活性成分之於一溶液狀態中的蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類。本發明之蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類可以係例如蒙特魯卡斯特、蒙特魯卡斯特鈉、蒙特魯卡斯特鉀、蒙特魯卡斯特鍶、蒙特魯卡斯特鈣、蒙特魯卡斯特鎂或蒙特魯卡斯特銨，其中蒙特魯卡斯特鈉係較佳的。
基於該液體調配物的總量，0.005至10重量%的該蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類可被使用(作為蒙特魯卡斯特)，較佳的係0.008至5重量%，更佳的係0.01至2重量%。該蒙特魯卡斯特的量不應少於0.005重量%，以避免一經製備液體調配物之品質測試分析的困難以及解決一病患服用40mL或更多之大量的該液體調配物的不方便，且不應大於10重量%，以解決在控制劑量上的困難，其係一病患可能會因服用少量的該液體調配物的需要而經歷。
本發明之液體調配物包含作為一藥學上活性成分之於一溶液狀態中的蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類，其表示在該液體調配物中的該蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類係溶解的且長時間穩定地存在於在一溶液狀態中的該液體調配物中。
本發明中的“溶液狀態”指的係該蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類在室溫下所測量之溶解度是95至100%。
本發明之液體調配物允許蒙特魯卡斯特或其藥 學上可接受之鹽類存在於在一溶液狀態中的該調配物中，且藉由使用適量之助溶劑而表現出增加的溶解度。
本發明之助溶劑可選自於由環糊精、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯衍生物及一水溶性聚合物所組成之群組。
在本發明中作為助溶劑之環糊精可藉由水溶錯合法改善一物質之水溶性。該環糊精係一藉由對一澱粉應用一酵素所獲得之寡糖，其為一單分子的主體，其藉由將一客體分子或原子嵌入至一分子內部的腔而形成一包合物。藉由此包含，一客體分子的物化性質可被改變導致其溶解度的增加。
在本發明中作為助溶劑之聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物係眾所皆知的可增加溶解度，藉由使一分子變成非常小的顆粒當與該分子混合。
在本發明中作為助溶劑之聚氧乙烯衍生物係一非離子界面活性劑，由於其介於10與16之間的親水親油平衡值(HLB)，其可展現充分的溶解能力。
在本發明中作為助溶劑之水溶性聚合物可增加一藥劑之溶解度，藉由將其均質地分散於一分子狀態(無定形的)中於整個固體基質的各處。
於本發明的一個態樣中，該助溶劑係一環糊精，其可以係例如選自於由α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精所組成之群組中之至少一者，其中β-環糊精係較佳的。
基於1重量份之蒙特魯卡斯特，40至200重量份的 該環糊精可被使用，較佳的係60至180重量份，且更佳的係80至150重量份。基於1重量份之蒙特魯卡斯特，藉由使用不少於40重量份之環糊精，在該液體調配物中的一藥學上活性成分的溶解狀態可被有效地維持，而藉由使用不多於200重量份之環糊精，在該液體調配物中的相關物質的增加可被防止，導致該液體調配物之穩定性的改善。
於本發明的另一個態樣中，該助溶劑可以係聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，其平均分子量可為90,000至140,000g/mol。該等共聚物之具體例包括Soluplus(BASF)，其係目前於市面上有販售的。
基於1重量份之經添加的蒙特魯卡斯特，0.8至20重量份之該聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物可被使用，較佳的係1至10重量份，且最佳的係3至5重量份。基於蒙特魯卡斯特的量，藉由使用不少於0.8重量份之該聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，該液體調配物之溶解狀態可被有效地維持，而藉由使用不多於20重量份之該共聚物，不好性質的發展及相關物質的增加可被防止。
於本發明的另一個態樣中，該助溶劑可以係一聚氧乙烯衍生物，其係例如選自於由聚氧乙烯篦蔴油、聚氧乙烯經氫化篦蔴油及聚氧乙烯-聚氧丙烯烷基醚所組成之群組中之至少一者，較佳的係聚氧乙烯經氫化篦蔴油(Cremophor RH 40)。
基於1重量份之蒙特魯卡斯特，3至15重量份之該 聚氧乙烯衍生物可被使用，較佳的係5至10重量份。基於蒙特魯卡斯特的量，藉由使用不少於3重量份之該聚氧乙烯衍生物，該液體調配物的溶解狀態可被有效地維持，而藉由使用不多於15重量份之該聚氧乙烯衍生物，相關物質的增加可被防止。
於本發明的另一個態樣中，該助溶劑可以係一水溶性聚合物，其可係選自於由藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、卡波姆(Carbomer)、鹿角菜苷、幾丁聚醣、瓜爾膠、羥丙甲纖維素(hypromellose)、聚乙烯醇、聚環氧乙烷、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物及尤特奇(Eudragit)所組成之群組中之至少一者，其中較佳的係聚乙烯吡咯啶酮。
基於1重量份之蒙特魯卡斯特，3至15重量份之該水溶性聚合物可被使用，較佳的係5至10重量份。基於蒙特魯卡斯特的量，藉由使用不少於3重量份之該水溶性聚合物，該液體調配物的溶解狀態可被有效地維持，而藉由使用不多於15重量份之該水溶性聚合物，相關物質的增加可被防止。
本發明之液體調配物可進一步包含一藥學上可接受之添加劑。該藥學上可接受之添加劑可以係例如選自於由一甜味劑、一調味劑、一防腐劑、一乳化劑、一著色劑及一安定劑(安定劑)所組成之群組中之至少一者。藉由使用一藥學上可接受之添加劑，即使當被長時間儲存該液體 調配物之溶解狀態可被有效地維持，且服藥順從性可藉由改善其味道及口味而被增加。
該甜味劑改善該液體調配物的味道，其可使用例如至少一選自於由白糖、高果糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、阿斯巴甜、甜菊醣苷、蔗糖素、醋磺內酯鉀及甘油所組成之群組的物質。基於該液體調配物的總量，0.001至50重量%之該甜味劑可被使用，較佳的係0.005至30重量%。
當服用該液體調配物，該調味劑係一能使病患感覺到香味之添加劑，其可改善服藥順從性。其可使用例如至少一選自於由諸如蘋果口味、櫻桃口味、柳橙口味、草莓口味、香蕉口味、葡萄口味、芒果口味及桃子口味、一般水果口味、香草口味、薄荷口味及蜂蜜口味之多種水果口味所組成之群組的物質。基於該液體調配物之總量，0.1至5重量%之該調味劑可被使用，較佳的係0.2至3重量%。
該防腐劑係一添加劑，其可在該液體調配物的儲存期間抑制微生物的生長，其可使用例如至少一選自於由諸如甲基對羥基苯甲酸、乙基對羥基苯甲酸、丙基對羥基苯甲酸及丁基對羥基苯甲酸之對羥基苯甲酸鹽；諸如苯甲酸及苯甲酸鈉之苯甲酸鹽；以及諸如山梨酸及山梨酸鉀之山梨酸鹽所組成之群組的物質。基於該液體調配物的總量，0.01至2重量%之該防腐劑可被使用，較佳的係0.02至1重量%。
該安定劑在該液體調配物之性質的維持及改善方面扮演一個重要的角色，其可使用例如至少一選自於由 葡甲胺(meglumine)、精胺酸、離胺酸及碳酸氫鈉所組成之群組的物質。基於該液體調配物之總量，0.001至1.0重量%之該安定劑可被使用，較佳的係0.005至0.5重量%。
該液體調配物亦可使用一乳化劑，其可改善該液體調配物的性質，以及一pH調整劑，其調整該液體調配物的酸度至一合適的水平。此外，經純化的水在本發明之液體調配物的製備過程中可被使用作為一溶劑。
如同根據本發明之液體調配物可維持其溶解度及溶解、隨著時間展現有利的藥學活性，以及在相關物質之降低的生產的方面表現出有利的穩定性，其可被使用於氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、慢性蕁麻疹、鼻竇炎、鼻息肉、慢性阻塞性肺部疾病，包括鼻-結膜炎之結膜炎、偏頭痛、囊腫纖化症及病毒性細支氣管炎等的治療及預防。
此外，本發明提供一種用於製備一液體調配物之方法，其包含以下步驟：1)藉由添加一或多個選自於由一甜味劑、一調味劑、一防腐劑、一乳化劑、一著色劑及一安定劑所組成之群組的藥學上可接受之添加劑至經純化的水中而製備溶液1，並且攪拌所產生之混合物；2)藉由添加一選自於由環糊精、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯衍生物及一水溶性聚合物所組成之群組的助溶劑至經純化的水中而製備溶液2，並且攪拌所產生之混合物，且然 後添加蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類至該混合物，並且攪拌所產生之混合物；以及3)混合溶液1與溶液2，並且藉由添加經純化的水至其中而調整所產生之溶液的濃度。
較佳地，本發明之製備方法可包含以下步驟：1)藉由添加一防腐劑至經純化的水中而製備溶液1並且攪拌所產生之混合物，且然後接續地添加一甜味劑及一安定劑至該混合物並且攪拌所產生之混合物；2)藉由添加一選自於由β-環糊精、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯衍生物及聚乙烯吡咯啶酮所組成之群組的助溶劑至經純化的水中而製備溶液2，並且攪拌所產生之混合物，且然後添加蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類至該混合物並且攪拌所產生之混合物；以及3)混合溶液1與溶液2，藉由添加經純化的水至其中而調整所產生之溶液的濃度，並且攪拌所產生之溶液。
根據本發明的一具體例，本發明的製備方法可包含以下步驟：i)將無菌經純化的水放置於一製備槽中且將其加熱至70至95℃的溫度，較佳地約80℃，且然後添加甲基對羥基苯甲酸及丙基對羥基苯甲酸至該經純化的水中，同時攪拌所產生之混合物； ii)將從步驟i)所獲得之溶液冷卻至30℃或更低的溫度，較佳地15至30℃，且然後添加一甜味劑至其中，並且攪拌所產生之混合物；iii)添加一安定劑至從步驟ii)所獲得之溶液，並且攪拌所產生之混合物；iv)分別地，將無菌經純化的水放置於一製備槽中且將其冷卻至30℃或更低的溫度，較佳地15至30℃，且然後添加一選自於由β-環糊精、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯衍生物及聚乙烯吡咯啶酮所組成之群組的助溶劑至該經純化的水中，並且攪拌所產生之混合物；v)添加蒙特魯卡斯特鈉至從步驟iv)所獲得之溶液，並且攪拌所產生之混合物；vi)添加從步驟v)所獲得之溶液至從步驟iii)所獲得之溶液，且添加已冷卻至室溫之無菌經純化的水至其中以調整其最終體積至100ml，並且攪拌所產生之混合物；以及vii)用一1um過濾器過濾從步驟vi)所獲得之最終混合物，且將其儲存至一儲存槽或一合適的容器中。
在下文中，將藉由以下實例更具體地描述本發明，但其等只供例示性目的且本發明並不侷限於此。
實施例1：包含蒙特魯卡斯特之液體調配物的製備
大約50ml之無菌經純化的水被放置在一製備槽 中且加熱至80℃，且0.08g之甲基對羥基苯甲酸以及0.02g之丙基對羥基苯甲酸被添加至其中且在攪拌所產生之混合物時溶解。在冷卻該製備槽至30℃或更低的溫度之後，醋磺內酯鉀被添加至其中且攪拌，且然後0.01g之葡甲胺被添加至其中，產生溶液1。
同時，藉由添加8.0g之β-環糊精至25℃之無菌經純化的水而製備一個別的溶液，且然後添加0.104g之蒙特魯卡斯特鈉至其中，並且攪拌該所產生之混合物，產生溶液2。
混合溶液2及溶液1，且無菌經純化的水被添加至其中以製備一具有最終體積為100ml的溶液。用1um之過濾器過濾該經製備之最終混合物，完成一於一溶液狀態中之液體調配物的製備。
該經製備之液體調配物表現出100%之蒙特魯卡斯特溶解度，證實蒙特魯卡斯特鈉存在於一溶液狀態中。
實施例2至5：包含蒙特魯卡斯特之液體調配物的製備
其它液體調配物係藉由如實施例1之相同方法所製備，除了在表1中所描述之組成物及數量。
比較實施例1至8：包含蒙特魯卡斯特之液體調配物的製備
比較液體調配物係藉由如實施例1之相同方法所製備，除了在表2中所描述之組成物及數量。
測試實施例1：蒙特魯卡斯特液體調配物之性質的觀察
在實施例1至5及比較實施例1至8中所製備之液體調配物被放置於透明的玻璃瓶中，且在室溫下被儲存7天以及6個月，且用肉眼檢查其等之性質及沉澱形成。該等結果係被描述於表3中。
如表3中所示，本發明之實施例1至5的液體調配物在室溫下6個月係透明的且沒有任何沉澱的形成。另一方面，沒有助溶劑被添加至其中的比較實施例1亦係透明的，但蒙特魯卡斯特鈉的再結晶出現且沉澱在底部形成。此外，如同比較實施例2，當β-環糊精的量不足時，對於該主要成分的溶解能力降低，導致不透明性及沉澱形成。在比較實施例4的例子中，對於該主要成分的溶解能力係充足的，但因Soluplus在水中的低溶解度，其變得不透明。在其它助溶劑被添加至其中的比較實施例7至8中，在室溫下第7天該等調配物變得不透明，且在該測試的最終在室溫下觀察到黃色沉澱物。
測試實施例2：蒙特魯卡斯特液體調配物之溶解度的評估
在製備後的2至3天，製備於實施例1至5及比較實施例1至8中的該等液體調配物以16,000rmp離心20分鐘，且以0.45um的過濾器過濾該等上清液，且然後添加甲醇以將它們稀釋至1/4，且然後根據以下分析條件分析溶解度。
<蒙特魯卡斯特溶解度之分析的條件>
儀器：HPLC(Hitachi 2000 series,Japan)
檢測器：紫外線吸收分光光度計(波長：225nm)
管柱：不鏽鋼管柱(內徑：約4.6mm；長度：約15cm)被辛基矽基矽凝膠(顆粒直徑：5um)裝滿以用於液體層析法(Inertsil C8,GL Science Co.)
流動相：0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液(用10mol/L氫氧化鈉溶液調整至pH6.6)：乙腈=4：6(v/v)
流速：1.0ml/min
管柱溫度：45℃
在上述分析條件下所測量之蒙特魯卡斯特液體調配物之溶解度測試的結果係描述於表4及5中。
在實施例1至4及比較實施例1至8之液體調配物中，蒙特魯卡斯特鈉以1,040ug/mL的濃度被添加，其對應於濃度為1,000ug/mL之蒙特魯卡斯特，假設投入的蒙特魯卡斯特的已全數溶解。該等結果證實製備於實施例1至5及比較實施例3至6之液體調配物表現出每投入98至100w/w%的溶解度，然而製備於比較實施例1、2、7及8中的液體調配物具有不足的溶解能力且無法完全地溶解蒙特魯卡斯特。
測試實施例3：蒙特魯卡斯特液體調配物之溶解測試
製備於實施例1至5及比較實施例1至8之液體調配物在室溫下被儲存7天，且溶解測試係根據在美國藥典(USP)下的溶解測試方法而進行。
具體地，900mL的0.5%硫酸月桂酯鈉溶液係被使用作為一溶析液，且使用槳法(paddle method)。該溶析液的溫度係37±5℃，且攪拌速率係50rpm。在溶解測試後的5、10、15、20、30、45及60分鐘，取走3mL的樣品且同量的該溶析液被添加至其中。然後，用0.45um的膜過濾器過濾在溶解測試所獲得之該等溶液，且藉由具有以下條件之液體層析法分析蒙特魯卡斯特之溶解速率。
<蒙特魯卡斯特之溶解測試分析的條件>
儀器：HPLC(Hitachi 2000 series,Japan)
檢測器：紫外線吸收分光光度計(波長：389nm)
管柱：不鏽鋼管柱(內徑：約3mm；長度：約10cm)被 苯基-矽凝膠(顆粒直徑：5um)裝滿以用於液體層析法(Inertsil Phenyl,10cm x 3.0cm,5um)
流動相：一藉由添加500mL之0.2%(v/v)三氟乙酸水溶液至500mL之0.2%(v/v)三氟乙酸乙腈溶液所獲得之溶液。
流速：0.9mL/min。
管柱溫度：50℃
在上述分析條件下所測量之蒙特魯卡斯特液體調配物之溶解測試結果係描述於表6及7，以及圖1及2中。
如表6及圖1所示，實施例1至5之液體調配物表現出有利的溶解速率。然而，如表7及圖2所示，沒有助溶劑被添加至其中的比較實施例1表現出低溶解速率與蒙特魯卡斯特的再結晶，以及比較實施例2，其中β-環糊精的溶解能力係低的，表現出低溶解速率與一定數量之該主要成分的沉澱。
測試實施例4：蒙特魯卡斯特液體調配物之相關物質的分析
在放置實施例1至5及比較實施例1至8之液體調配物於一光屏蔽封閉玻璃容器中之後且將其儲存在加速的條件下，根據描述於以下用於分析相關物質之下列條件分析蒙特魯卡斯特亞碸及蒙特魯卡斯特之全部相關物質之產生的量。
<加速的儲存條件>
儲存條件：40℃，75%的相對溼度，光屏蔽封閉玻璃容器
測試時間：初始、1個月、3個月及6個月
欲被分析之對象：蒙特魯卡斯特相關物質
<用於分析蒙特魯卡斯特相關物質之條件>
儀器：HPLC(Hitachi 2000 series,Japan)
檢測器：紫外線吸收分光光度計(波長：238nm)
管柱：不鏽鋼管柱(約4.6mm的內徑，約25cm的長度)被二異丙基苯乙基矽凝膠(5um的顆粒直徑)裝滿以用於液體層析法(Zorbax SB-Phenyl,Agilent)
流動相：
A-包含0.1%(v/v)三氟乙酸之經純化的水
B-包含0.1%(v/v)三氟乙酸之乙腈溶液
用於流動相之溶解條件
流速：1.5mL/min。
管柱溫度：25℃
在上述分析條件下所測量之產生的蒙特魯卡斯特亞碸及全部相關物質的量係顯示於表8，以及圖3及4中。
該等結果指出，在實施例1至5及比較實施例1至8中，β-環糊精在該溶液中的比例越低，可得到越佳溶液穩定性，以及當Soluplus、Cremophor RH 40及聚乙烯吡咯啶酮在溶液中的比例增加，所產生的蒙特魯卡斯特亞碸及相關物質的量也增加。此外，在比較實施例3至8中的相關物質的總產量超過1.2%的標準限制，且因此相較於本發明之液體調配物，比較實施例3至8之液體調配物表現出較差的穩定性。

Claims (12)

  1. 一種液體調配物，其包含：一選自於由一選自於由環糊精、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯衍生物及一水溶性聚合物所組成之群組的助溶劑；以及作為一活性成分之於一溶液狀態中的蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類。
  2. 如請求項1之液體調配物，其中基於該液體調配物的總量，該蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類係以一0.005至10重量%的量被使用。
  3. 如請求項1之液體調配物，其中該助溶劑係環糊精，且基於1重量份之蒙特魯卡斯特，該環糊精係以一40至200重量份的量被使用。
  4. 如請求項1之液體調配物，其中該助溶劑係聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，且基於1重量份之蒙特魯卡斯特，該聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物係以一0.8至20重量份的量被使用。
  5. 如請求項1之液體調配物，其中該助溶劑係聚氧乙烯衍生物，且基於1重量份之蒙特魯卡斯特，該聚氧乙烯衍生物係以一3至15重量份的量被使用。
  6. 如請求項1之液體調配物，其中該助溶劑係一水溶性聚合物，且基於1重量份之蒙特魯卡斯特，該水溶性聚合 物係以一3至15重量份的量被使用。
  7. 如請求項1之液體調配物，其中該蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類在室溫下測量所得之溶解度係95至100%。
  8. 如請求項1之液體調配物，其進一步包含一或多個藥學上可接受之添加劑，其係選自於由一甜味劑、一調味劑、一防腐劑、一乳化劑、一著色劑及一安定劑所組成之群組。
  9. 如請求項1之液體調配物，其中該環糊精係選自於由α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精所組成之群組中之至少一者。
  10. 如請求項1之液體調配物，其中該聚氧乙烯衍生物係選自於由聚氧乙烯篦蔴油、聚氧乙烯經氫化篦蔴油及聚氧乙烯-聚氧丙烯烷基醚所組成之群組中之至少一者。
  11. 如請求項1之液體調配物，其中該水溶性聚合物係選自於由藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、卡波姆(Carbomer)、鹿角菜苷、幾丁聚醣、瓜爾膠、羥丙甲纖維素(hypromellose)、聚乙烯醇、聚環氧乙烷、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物及尤特奇(Eudragit)所組成之群組中之至少一者。
  12. 一種用於製備如請求項1之液體調配物的方法，其包含以下步驟：1)藉由添加一或多個選自於由一甜味劑、一調味劑、 一防腐劑、一乳化劑、一著色劑及一安定劑所組成之群組的藥學上可接受之添加劑至經純化的水中而製備溶液1，並且攪拌所產生之混合物；2)藉由添加一選自於由環糊精、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯衍生物及一水溶性聚合物所組成之群組的助溶劑至經純化的水中而製備溶液2，並且攪拌所產生之混合物，且然後添加蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽類至該混合物，並且攪拌所產生之混合物；以及3)混合溶液1與溶液2，並且藉由添加經純化的水至其中來調整所產生之溶液的濃度。
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