CN111989102A

CN111989102A - 水性混悬液型药物制剂

Info

Publication number: CN111989102A
Application number: CN201980028756.8A
Authority: CN
Inventors: 都竹拓磨
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2018-02-28
Filing date: 2019-02-27
Publication date: 2020-11-24
Also published as: EP3760205A4; EP3760205A1; JPWO2019167977A1; WO2019167977A1; SG11202008204QA

Abstract

本发明提供了一种具有2.5‑5.5的pH的水性混悬液药物制剂，其包含下列(1)至(4)：(1)(3aR,4S,7R,7aS)‑2‑{(1R,2R)‑2‑[4‑(1,2‑苯并异噻唑‑3‑基)哌嗪‑1‑基甲基]环己基甲基}六氢‑4,7‑桥亚甲基‑2H‑异吲哚‑1,3‑二酮（化合物1）、其可药用酸加成盐或其混合物，(2)一种或多种氯化物，其选自无机氯化物或具有4至12个碳原子的季铵氯化物，(3)分散剂，和(4)水，所述制剂即使在该制剂口服给药时也表现出取决于药物性质的胃中溶解度而不发生快速溶出和吸收，并可抑制粒子生长和粒子聚集。

Description

水性混悬液型药物制剂

技术领域

本发明涉及一种水性混悬液药物制剂。详细地，本发明涉及一种水性混悬液药物制剂，其包含悬浮在含水溶剂中的(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-桥亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮（下文也称为“化合物1”）、其可药用酸加成盐或其混合物（下文也称为“化合物1或其盐”）。本发明优选涉及用作药物的所述制剂。

背景技术

众所周知，(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-桥亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮（化合物1）是用作非典型抗精神病药的化合物，并且该化合物可用于治疗精神疾病，如精神分裂症、双相障碍和抑郁症（例如专利文献1和2）。

通常，口服固体药物制剂如片剂和胶囊剂已广泛用于治疗各种疾病，因为对患者而言在家服药很容易。另一方面，有一些状况仅使用口服固体制剂不能充分治疗，例如在给药于患有急性精神分裂症的患者、给药于特别需要调整剂量的患者如儿童和老年人、给药于拒绝服药的患者和给药于有吞咽困难的患者的情况下，因为精神疾病如精神分裂症对每个患者造成不同的症状。最近，老年人的数量不断增长，因此在医疗领域中非常希望提供口服溶液剂和注射剂作为具有改善的用药依从性的制剂以减轻老年患者群体的负担。

作为化合物1的口服溶液剂，已经报道了包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-双环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺盐酸盐（其是化合物1盐酸盐）作为活性成分和选自苄醇、N,N-二甲基乙酰胺、乳酸或丙二醇的至少一种物质的溶液制剂（专利文献3）。但是，专利文献3关注的是在高浓度下增溶该化合物。专利文献3公开了该溶液制剂的溶解度和稳定性是特征性的（characteristic），但没有公开从药代动力学角度研究这些性质。此外，专利文献3没有公开也没有暗示任何混悬液制剂。

专利文献4公开了包含悬浮粒子形式的N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-双环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺（其是化合物1）或其可药用酸加成盐的组合物，更具体是维持该化合物的有效血浓度的注射用缓释制剂。但是，专利文献4没有公开该制剂口服给药。也就是说，专利文献4没有公开也没有暗示当该制剂口服给药时的任何性质，如在胃中的溶解度和吸收性。

现有技术文献

专利文献

专利文献1: JP 2800953 B (US 5532372 A)

专利文献2: WO 2005/009999

专利文献3: WO 2006/134864

专利文献4: WO 2012/053654。

发明概述

(本发明要解决的问题)

当制备包含具有低溶解度的药物的水性制剂时，基本上选择用添加剂如增溶剂和表面活性剂增溶药物的方法或在具有低溶解度的条件下悬浮药物的方法。

药物溶解于其中的水性制剂具有一些优点，例如，有吞咽困难的患者可相对容易地服用该制剂并可随其它饮品服用。但是，在该制剂中，溶解状态的药物容易与舌头上的苦味受体相互作用，因此当使用苦味强烈的化合物如化合物1时，存在一些问题，例如容易增加患者服用制剂时的精神负担，因为难以掩盖此类化合物的不良味道，和/或难以保持溶解状态的药物作为药的品质，因为这样的药物容易降低化学稳定性。此外，一直认为当溶解状态的药物口服给药时，该药物容易在短时间内吸收以迅速提高药物的血浓度，因此提高的血浓度可能导致任何缺点，如副作用的发生。

另一方面，药物悬浮于其中的水性混悬液制剂具有一些优点，例如该制剂可抑制源自药物的不良味道并在具有低溶解度的条件下容易保持药物的化学稳定性。但是，在该制剂中，药物在胃中的溶解度随一些因素而变，如悬浮粒子形式的药物的粒度和表面状态或当制剂包含表面活性剂时表面活性剂的作用。因此，一直认为这样的制剂具有一些问题，例如难以预测药物的吸收性。实际上，当水难溶性基础药物如化合物1悬浮在水中时，一直认为基本上有效的是将该混悬液的pH调节到中性或弱碱性以抑制药物的不良味道和保持药物的化学稳定性。但是，已经提出，在这样的条件下制备的包含化合物1的混悬液制剂出乎意料地表现出比片剂更高的在胃中的溶出并可能发生不想要的副作用。鉴于该意见，水性制剂开发中的主要问题是通过控制在胃中的溶出而使效用和稳定性的风险最小化。

基础药物如化合物1在胃中的低pH环境中溶解，随后药物转移到具有高pH的小肠并被吸收。在这样的情况下，在任一pH环境或这两种pH环境中产生的现象如过饱和溶出使药物保持高浓度，因此造成出乎意料的药物吸收速率。结果，初始Cmax值提高并且提高的Cmax值可能导致任何缺点，如副作用的发生。

考虑到上述情形，已经研究出本发明，并且本发明的一个目的是提供包含化合物1或其盐作为活性成分的水性混悬液药物制剂，其中该水性混悬液药物制剂即使在该制剂口服给药时也表现出取决于药物性质的胃中溶解度，而不发生快速溶出和吸收。

(解决问题的手段)

为了达到上述目的，本发明人已经作出了广泛的研究，并因此发现当选择本领域技术人员基本上不选择的pH范围，即，使得化合物1在水中的溶解度相对较高的弱酸性pH范围，并且该制剂同时包含氯离子时，不会出乎意料地过多增加混悬液中的化合物1或其盐的溶解量（dissolution amount）（制剂中的溶解分数浓度（dissolution fractionalconcentration）），并且在将药物添加到模拟胃液的酸性溶液（例如日本药典第17版中描述的溶出试验第1液）中时，药物的溶出速率受到抑制，因此可抑制药物的快速吸收并可抑制粒子生长和粒子聚集。基于这些新发现，完成了本发明。

本发明提供下述发明。

[项目1] 一种具有2.5 - 5.5的pH的水性混悬液药物制剂，其包含下列(1)至(4):

(1) (3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-桥亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮（化合物1）、其可药用酸加成盐或其混合物，

(2) 一种或多种氯化物，其选自无机氯化物或具有4至12个碳原子的季铵氯化物，

(3) 分散剂，和

(4) 水。

[项目2] 根据项目1的药物制剂，其中pH为3.0 - 5.5。

[项目3] 根据项目1的药物制剂，其中pH为3.0 - 5.0.

[项目4] 根据项目1至3任一项的药物制剂，其包含选自纤维素衍生物、蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯醇的至少一种成分作为分散剂。

[项目5] 根据项目4的药物制剂，其包含纤维素衍生物作为分散剂。

[项目6] 根据项目1至3任一项的药物制剂，其包含选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素的至少一种成分作为分散剂。

[项目7] 根据项目6的药物制剂，其包含羟丙甲纤维素作为分散剂。

[项目8] 根据项目1至7任一项的药物制剂，其包含选自氯化钠、氯化钾、氯化铁(II)、氯化钙、氯化镁和氯化胆碱的至少一种成分作为氯化物。

[项目9] 根据项目8的药物制剂，其包含选自氯化钠、氯化钾和氯化胆碱的至少一种成分作为氯化物。

[项目10] 根据项目8的药物制剂，其包含选自氯化钠和氯化胆碱的至少一种成分作为氯化物。

[项目11] 根据项目8的药物制剂，其包含氯化钠作为氯化物。

[项目12] 根据项目1至11任一项的药物制剂，其中氯离子浓度为大约0.015 - 大约1 mol/L，条件是氯离子不包含衍生自化合物1的盐的氯离子。

[项目13] 根据项目12的药物制剂，其中氯离子浓度为大约0.05 - 大约1 mol/L。

[项目14] 根据项目12的药物制剂，其中氯离子浓度为大约0.10 - 大约1 mol/L。

[项目15] 根据项目1至14任一项的药物制剂，其中化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的含量为按化合物1盐酸盐计大约5 - 大约120 mg/mL。

[项目16] 根据项目1至14任一项的药物制剂，其中化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的含量为按化合物1盐酸盐计大约10 - 大约100 mg/mL。

[项目17] 根据项目1至14任一项的药物制剂，其中化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的含量为按化合物1盐酸盐计大约20 - 大约80 mg/mL。

[项目18] 根据项目1至17任一项的药物制剂，其中化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物是化合物1盐酸盐。

[项目19] 根据项目1至18任一项的药物制剂，其用于口服给药。

[项目20] 根据项目1至19任一项的药物制剂，其中在根据日本药典第17版中描述的溶出试验（桨法）在下列试验条件下进行的试验开始后0-30分钟，化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的最大溶出量为按化合物1盐酸盐计大约120 μg/mL或更少。

[试验条件]

试验溶液: 日本药典第17版中描述的溶出试验第1液

溶出试验第1液的体积: 250 mL

试验溶液的温度: 36.5 - 37.5℃

旋转速度: 50 rpm

试验制剂: 包含按化合物1盐酸盐计40 mg化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的制剂

试验溶液的取样时间: 在试验开始后10分钟、20分钟和30分钟

[项目21] 根据项目20的药物制剂，其中在试验开始后0-30分钟化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的最大溶出量为按化合物1盐酸盐计大约110 μg/mL或更少。

[项目22] 根据项目20的药物制剂，其中在试验开始后0-30分钟化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的最大溶出量为按化合物1盐酸盐计大约100 μg/mL或更少。

[项目23] 根据项目1至22任一项的药物制剂，其中悬浮粒子的D90为大约1至大约30 μm。

[项目24] 根据项目1至22任一项的药物制剂，其中悬浮粒子的D90为大约1至大约20 μm。

[项目25] 根据项目1至22任一项的药物制剂，其中悬浮粒子的D90为大约1至大约15 μm。

[项目26] 根据项目1至22任一项的药物制剂，其中悬浮粒子的D50为大约0.1至大约13 μm。

[项目27] 根据项目1至22任一项的药物制剂，其中悬浮粒子的D50为大约0.1至大约10 μm。

[项目28] 根据项目1至22任一项的药物制剂，其中悬浮粒子的D50为大约0.1至大约7 μm。

[项目29] 根据项目1至28任一项的药物制剂，其中溶解在制剂中的化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的浓度（制剂中的溶解分数浓度）为按化合物1盐酸盐计大约360μg/mL或更少。

[项目30] 根据项目1至28任一项的药物制剂，其中溶解在制剂中的化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的浓度（制剂中的溶解分数浓度）为按化合物1盐酸盐计大约250μg/mL或更少。

[项目31] 根据项目1至28任一项的药物制剂，其中溶解在制剂中的化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的浓度（制剂中的溶解分数浓度）为按化合物1盐酸盐计大约200μg/mL或更少。

[项目32] 根据项目1至28任一项的药物制剂，其中溶解在制剂中的化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的浓度（制剂中的溶解分数浓度）为按化合物1盐酸盐计大约175μg/mL或更少。

[项目33] 一种用于治疗和/或预防精神疾病的药物，其包含根据项目1至32任一项的药物制剂。

[项目34] 根据项目33的药物，其中所述精神疾病是精神分裂症、双相障碍、老年性痴呆或抑郁症。

[项目35] 一种治疗和/或预防精神疾病的方法，其包括向需要其的患者给药根据项目1至32任一项的药物制剂。

[项目36] 根据项目35的方法，其中所述精神疾病是精神分裂症、双相障碍、老年性痴呆或抑郁症。

[项目37] 根据项目1至32任一项的药物制剂在制备用于治疗和/或预防精神疾病的药物中的用途。

[项目38] 根据项目37的用途，其中所述精神疾病是精神分裂症、双相障碍、老年性痴呆或抑郁症。

[项目39] 根据项目1至32任一项的药物制剂，其用于治疗和/或预防精神疾病。

[项目40] 根据项目39的药物制剂，其中所述精神疾病是精神分裂症、双相障碍、老年性痴呆或抑郁症。

[项目41] 一种用于控制水性混悬液药物制剂的溶出的试剂，其包含一种或多种氯化物，所述氯化物选自无机氯化物或具有4至12个碳原子的季铵氯化物。

[项目42] 根据项目31的试剂，其中pH为2.5 - 5.5。

[项目43] 根据项目41或42的试剂，其中溶出控制是抑制初始溶出量。

[项目44] 一种用于控制具有2.5 - 5.5的pH的水性混悬液药物制剂的溶出的试剂，所述药物制剂包含下列(1)和(3):

(2) 分散剂，和

(3) 水，

其中所述试剂包含氯化物。

[项目45] 一种控制水性混悬液药物制剂的溶出的方法，其包括将氯化物添加到所述水性混悬液药物制剂中。

[项目46] 根据项目45的方法，其中所述水性混悬液药物制剂的pH为2.5 - 5.5。

[项目47] 根据项目45或46的方法，其中溶出控制是抑制初始溶解度。

(发明效果)

本发明即使在包含化合物1或其盐作为活性成分的水性混悬液药物制剂口服给药时也不发生快速溶出和吸收，因此可表现出取决于药物性质的胃中溶解度。因此，可设计出以类似于片剂和胶囊剂的行为在胃肠道中吸收的水性混悬液药物制剂，并且也可确保与现有片剂的生物等效性。此外，本发明可抑制粒子生长和粒子聚集。

实施方案的描述

下面详细解释本发明的优选实施方案。但是，本发明不限于下列实施方案。

本发明公开了适合作为用于治疗疾病如精神分裂症的药物口服给药的化合物1或其盐的水性混悬液药物制剂。

本文所用的术语包含化合物1或其盐作为活性成分的“水性混悬液药物制剂”是指其中化合物1或其盐的悬浮粒子分散在包括水作为主要溶剂的溶剂中的制剂。本文所用的“水性混悬液药物制剂”除水外还可包含对该制剂的给药感觉（administration feeling）不产生负面影响（例如苦味、涩味、涩）的量的极性溶剂。

本文所用的术语“极性溶剂”是指可与水均匀混合的具有极性的溶剂。

本发明的(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-桥亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮（化合物1）是下式的化合物：

。

化合物1或其盐具有抗精神病药的药理作用。更具体地，化合物1或其盐和包含其的药物制剂可用作用于治疗精神疾病如精神分裂症、双相障碍和抑郁症的药物。

化合物1的可药用酸加成盐的实例包括有机酸加成盐和无机酸加成盐。有机酸加成盐的实例包括乙酸盐、乳酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐和马来酸盐，且无机酸加成盐的实例包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐，但不限于此。化合物1的可药用酸加成盐优选是盐酸盐。此外，化合物1和其可药用酸加成盐可为溶剂化物、水合物或非水合物的形式。

化合物1或其可药用酸加成盐可根据例如专利文献1和2的方法或与其类似的方法制备。制备的化合物1或其可药用酸加成盐可酌情根据常用方法研磨。

如本文所用，“(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-桥亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮、其可药用酸加成盐或其混合物”中的术语“其混合物”包含(1) 化合物1（游离形式）和化合物1的可药用酸加成盐（其可以是一种或两种或更多种酸加成盐）的混合物、(2) 化合物1的两种或更多种可药用酸加成盐的混合物。

本文所用的“(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-桥亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮、其可药用酸加成盐或其混合物”的含量随药物溶液的量而变，但其在制剂中的含量基本上为按化合物1盐酸盐计大约0.1 - 大约400 mg/mL。“化合物1或其盐”的含量优选为按化合物1盐酸盐计大约1 - 大约300 mg/mL，更优选大约5 - 大约120 mg/mL，再更优选大约10 - 大约100 mg/mL，再更优选大约20 - 大约80 mg/mL，特别优选大约25 - 大约80 mg/mL，最优选大约25 - 大约50mg/mL。本文所用的术语“按化合物1盐酸盐计”是指通过将化合物1、化合物1的可药用酸加成盐或其水合物或溶剂化物的量替代为与其等摩尔量的化合物1盐酸盐的量，计算化合物1、化合物1的可药用酸加成盐或其水合物或溶剂化物的量。

本文所用的术语“氯化物”是无机氯化物或具有4至12个碳原子的季铵氯化物。

无机氯化物的实例包括氯化钠、氯化钾、氯化铁(II)、氯化钙、氯化镁、氯化锌和氯化铵。无机氯化物优选是氯化钠和氯化钾，更优选氯化钠。

具有4至12个碳原子的季铵氯化物不受特别限制，只要其是4至12个碳原子的有机季铵氯化物。季铵氯化物优选是具有如直链或支链烷基和亚烷基之类的基团的有机季铵氯化物（其中季铵部分可具有如羟基、氨基和酰基之类的基团），特别优选是氯化胆碱。

制剂中的氯离子浓度为大约0.015 - 大约1 mol/L，优选大约0.05 - 大约1 mol/L，更优选大约0.10 - 大约1 mol/L，但不限于此。制剂中的氯离子浓度不含衍生自化合物1的盐的氯离子。

本文所用的“分散剂”不受特别限制，只要其用作常规混悬液制剂的添加剂。其实例包括纤维素衍生物，如纤维素、羟丙甲纤维素（羟丙基甲基纤维素）、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和羧甲基纤维素钠；烷基醇，如聚乙烯醇；蔗糖脂肪酸酯，如蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖月桂酸酯和蔗糖硬脂酸酯；聚甘油脂肪酸酯，如肉豆蔻酸聚甘油酯、月桂酸聚甘油酯和硬脂酸聚甘油酯；吡咯烷酮衍生物，如聚乙烯基吡咯烷酮；非离子表面活性剂，如泊洛沙姆188、HCO-60、聚山梨酯80和聚乙二醇40硬脂酸酯；离子表面活性剂，如十二烷基硫酸钠。分散剂优选是纤维素衍生物、蔗糖脂肪酸酯和烷基醇，更优选纤维素衍生物、蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯醇，再更优选纤维素衍生物。其具体实例优选包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素，更优选羟丙甲纤维素。分散剂也可独自或以两种或更多种分散剂的混合物使用。

分散剂的含量优选为制剂总量的大约0.01 - 大约40 mg/mL，但不限于此。更具体地，当分散剂是纤维素衍生物如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或蔗糖脂肪酸酯如蔗糖月桂酸酯时，其含量优选为制剂总量的大约0.1 - 大约30 mg/mL，更优选大约0.1- 大约20 mg/mL，再更优选大约0.1 - 大约10 mg/mL，但不限于此。此外，当分散剂是烷基醇如聚乙烯醇时，其含量优选为制剂总量的大约0.1 - 大约10 mg/mL，更优选大约0.5 -大约5 mg/mL，但不限于此。当分散剂是聚甘油脂肪酸酯、吡咯烷酮衍生物、非离子表面活性剂或离子表面活性剂时，其含量优选为制剂总量的大约0.01 - 大约0.5 mg/mL，更优选大约0.01 - 大约0.1 mg/mL，但不限于此。

本发明的水性混悬液药物制剂的pH为2.5 - 5.5，优选3.0 - 5.5，更优选3.0 -5.0。

在本发明的水性混悬液药物制剂中，可以测量制剂中的化合物1或其盐的溶解分数浓度。化合物1或其盐的“制剂中的溶解分数浓度”是指在水性混悬液药物制剂中溶解的化合物1或其盐的浓度。可通过例如用超速离心机之类的装置使悬浮粒子完全沉淀和随后量化溶解在上清液中的化合物1或其盐的量来测量制剂中的溶解分数浓度。

可以测量在日本药典第17版中描述的溶出试验第1液中溶出的本发明的水性混悬液药物制剂中的化合物1或其盐的悬浮粒子的量。可以根据例如日本药典第17版中的溶出试验（桨法）测量该量。在该溶出试验中，在36.5 - 37.5℃下将包含按化合物1盐酸盐计40mg化合物1或其盐的制剂添加到日本药典第17版中描述的溶出试验第1液中，桨以50 rpm在溶液中旋转，在试验开始后10分钟、20分钟和30分钟对溶液取样，并测量在该溶液中溶出的化合物1或其盐的量。

当如上所述对本发明的水性混悬液药物制剂进行日本药典第17版中描述的溶出试验（桨法）时，在试验开始后0 - 30分钟化合物1或其盐的最大溶出量为按化合物1盐酸盐计大约120 μg/mL或更少，优选大约110 μg/mL或更少，更优选大约100 μg/mL或更少。

如本文所用的术语“用于控制溶出的试剂”是指在该制剂口服给药时用于抑制水性混悬液药物制剂的快速溶出和吸收的试剂。本发明的用于控制溶出的试剂的添加可产生具有类似于片剂和胶囊剂的行为的胃肠道吸收，并确保与片剂的生物等效性。本发明的用于控制溶出的试剂的实例包括氯化物，如无机氯化物和具有4至12个碳原子的季铵氯化物。

术语“抑制初始溶解度”是指例如与添加用于控制溶出的试剂之前的化合物1或其盐的量相比，抑制在上述溶出试验开始后0至30分钟化合物1或其盐的最大溶出量。例如，在试验开始后0-30分钟化合物1或其盐的最大溶出量为按化合物1盐酸盐计大约120 μg/mL或更少，优选大约110 μg/mL或更少，更优选大约100 μg/mL或更少。

在本发明的水性混悬液药物制剂中，溶解在制剂中的化合物1或其盐的浓度（制剂中的溶解分数浓度）为按化合物1盐酸盐计大约360 μg/mL或更少，优选大约250 μg/mL或更少，更优选大约200 μg/mL或更少，再更优选大约175 μg/mL或更少。

本文所用的术语“D50”是用于表示水性混悬液药物制剂中的化合物1或其盐的悬浮粒子的粒度分布的代表性指标之一并且是指50%粒度（中值直径）。本发明的水性混悬液药物制剂中的悬浮粒子的D50为大约0.1 - 大约13 μm，优选大约0.1 - 大约10 μm，更优选大约0.1 - 大约7 μm，但不限于此。

本文所用的术语“D90”是指90%粒度。本发明的水性混悬液药物制剂中的悬浮粒子的D90为大约1 - 大约30 μm，优选大约1 - 大约20 μm,，更优选大约1 - 大约15 μm，但不限于此。

可通过使用磨机如喷射磨机和锤式磨机干磨化合物1或其盐来制备D50为大约0.1- 大约13 μm或D90为大约0.1 - 大约30 μm的化合物1或其盐的悬浮粒子，但本发明不限于此。也可通过将化合物1或其盐添加到溶剂中，然后使用如高速搅拌机、高速旋转型分散器、高压均质机和珠磨机之类的机器湿磨所得产物来制备悬浮粒子。此外，除研磨化合物1或其盐的方法外，还可通过化合物1或其盐的常用重结晶技术制备悬浮粒子。

作为在制备本发明的水性混悬液药物制剂时使用的化合物1或其盐，可以使用通过如干磨、湿磨和重结晶技术之类的操作制成的D50为大约0.1 - 大约13 μm或D90为大约0.1 - 大约30 μm的化合物1或其盐，但不限于此。即使化合物1或其盐在制备本发明的水性混悬液药物制剂时没有大约0.1 - 大约13 μm的D50或大约0.1 - 大约30 μm的D90，也可在制备步骤中通过湿磨之类的操作制成D50为大约0.1 - 大约13 μm或D90为大约0.1 - 大约30 μm的化合物1或其盐的悬浮粒子。

通常用分析仪如激光衍射粒度分析仪、动态光散射粒度分析仪和图像加工粒度分析仪测量粒度。本文所用的D50和D90值可由用激光衍射粒度分析仪: HELOS BR-MULTI(Sympatec)测得的粒度分布计算。

本发明的水性混悬液药物制剂可包含除“(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-桥亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮、其可药用酸加成盐或其混合物（化合物1或其盐）”的悬浮粒子外的悬浮粒子作为“悬浮粒子”。这样的水性混悬液药物制剂优选是其中除化合物1或其盐外的悬浮粒子的量是不影响此类制剂的任何性质如吸收性的量的制剂（包括其中该量为0的制剂），更优选是没有除化合物1或其盐外的悬浮粒子的制剂。

本发明的水性混悬液药物制剂可包含用于常规混悬液制剂的添加剂，除非失去本发明的效果。这样的添加剂的实例包括增稠剂、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、甜味剂、着色剂和增香剂，但不限于此。

增稠剂不受特别限制，只要其用作常规混悬液制剂的添加剂。其实例包括多糖，如黄原胶、瓜尔胶、罗望子胶、结冷胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素钠、藻酸钠、果胶和琼脂；蛋白质，如酪蛋白和明胶；丙烯酸聚合物，如羧乙烯基聚合物。增稠剂优选是多糖和丙烯酸聚合物，更优选多糖。其具体实例优选包括黄原胶、瓜尔胶、角叉菜胶、藻酸钠和果胶，更优选黄原胶、瓜尔胶和藻酸钠，再更优选黄原胶和藻酸钠。此外，增稠剂可独自或以两种或更多种增稠剂的混合物使用。

增稠剂的含量优选为制剂总量的大约0.5 - 大约20 mg/mL，更优选大约1 - 大约15 mg/mL，再更优选大约2 - 大约10 mg/mL，但不限于此。

防腐剂不受特别限制，只要其用作常规混悬液制剂的添加剂。其实例包括苯甲酸衍生物，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸、苯甲酸和苯甲酸钠；具有1至4个羧基的包含3个或更多个碳原子的主链的化合物，如山梨酸、山梨酸钾、乙二胺四乙酸钠和柠檬酸；和醇，如甘油、乙醇、2-丙醇和丙二醇。防腐剂优选是苯甲酸衍生物。其具体实例优选包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和苯甲酸钠，更优选对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠，再更优选对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠，最优选对羟基苯甲酸甲酯。此外，防腐剂可独自或以两种或更多种防腐剂的混合物使用。

防腐剂的含量优选为制剂总量的大约0.1 - 大约10 mg/mL，更优选大约0.2 - 大约5 mg/mL，再更优选大约0.25 - 大约3 mg/mL，特别优选大约0.5 - 大约2.5 mg/mL，但不限于此。

稳定剂不受特别限制，只要其用作常规混悬液制剂的添加剂。其实例包括醇。醇的实例包括一元醇，如乙醇；多元醇，如甘油、丙二醇和聚乙二醇；糖醇，如山梨糖醇、赤藓糖醇和甘露糖醇。稳定剂优选是多元醇。其具体实例优选包括甘油、山梨糖醇、赤藓糖醇和丙二醇，更优选丙二醇。此外，稳定剂可独自或以两种或更多种稳定剂的混合物使用。

稳定剂的含量优选为制剂总量的大约1 - 大约500 mg/mL，更优选大约10 - 大约400 mg/mL，再更优选大约30 - 大约350 mg/mL，再更优选大约50 - 大约300 mg/mL，特别优选大约50 - 大约150 mg/mL，但不限于此。

缓冲剂不受特别限制，只要其用作常规混悬液制剂的添加剂。其实例包括钠盐、钾盐及其水合物。钠盐的实例包括磷酸二钠、磷酸一钠、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠及其水合物。钾盐的实例包括磷酸二钾、磷酸一钾、碳酸氢钾、碳酸钾、柠檬酸钾及其水合物。缓冲剂优选是钠盐和钾盐。其具体实例优选包括磷酸二钾、磷酸一钾、磷酸二钠、磷酸一钠及其水合物，更优选磷酸二钾、磷酸一钾、磷酸二钠、磷酸一钠及其水合物，再更优选磷酸二钾、磷酸一钠及其水合物。此外，缓冲剂可独自或以两种或更多种缓冲剂的混合物使用。

磷酸二钾是与磷酸氢二钾相同的化合物，且磷酸一钾是与磷酸二氢钾相同的化合物。

缓冲剂在本发明的水性混悬液药物制剂中的含量优选为相对于制剂中的1 mg化合物1或其盐（按化合物1盐酸盐计的重量），大约0 - 大约15 mg，更优选大约0 - 大约5mg，再更优选大约0 - 大约0.85 mg，特别优选大约0 - 大约0.5 mg，但不限于此。当相对于制剂中的1 mg化合物1或其盐（按化合物1盐酸盐计的重量）缓冲剂的含量超过15 mg时，由于其它添加剂如分散剂通过盐析沉积，有可能难以维持悬浮状态。

甜味剂不受特别限制，只要其用作常规混悬液制剂的添加剂。其实例包括三氯蔗糖、甜菊糖（stevia）、蔗糖、液体糖、果糖、山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、海藻糖、麦芽糖醇和安赛蜜（acesulfame potassium）。甜味剂优选是三氯蔗糖、甜菊糖、山梨糖醇和赤藓糖醇，更优选三氯蔗糖、甜菊糖和赤藓糖醇，再更优选三氯蔗糖和甜菊糖。此外，甜味剂可独自或以两种或更多种甜味剂的混合物使用。

着色剂不受特别限制，只要其用作常规混悬液制剂的添加剂。其实例包括焦油染料、Yellow No.5和焦糖。此外，着色剂可独自或以两种或更多种着色剂的混合物使用。

增香剂不受特别限制，只要其用作常规混悬液制剂的添加剂。其实例包括苹果香精、医用香精（medical essence）、柠檬油、橙油和桃油。此外，增香剂可独自或以两种或更多种增香剂的混合物使用。

本发明的水性混悬液药物制剂可通过常规口服溶液剂的制备方法制备。例如，本发明的水性混悬液药物制剂可通过包括下列步骤(1)-(5)的方法制备，但不限于此。

(1) 将分散剂和其它添加剂添加到溶剂中并溶解。

(2) 向上述(1)中制成的溶液中加入干磨的化合物1或其盐并混合以制备溶液A。

(3) 如适当，用机器如高速搅拌机、搅拌机和高速旋转型分散器（湿磨）松开在上述(2)中加入的化合物1或其盐的团块，或搅拌或分散团块以均匀悬浮化合物1或其盐。

(4) 单独地，在另一容器中，将分散剂以外的添加剂添加到溶剂中并溶解以制备溶液B。

(5) 可通过以适当量混合上文制备的溶液A和溶液B来制备本发明的水性混悬液药物制剂。

在包括上述(1) - (5)的方法中，优选的是化合物1或其盐和分散剂包含在溶液A中，增稠剂包含在溶液B中。另一方面，其它添加剂可包含在溶液A、溶液B中或同时包含在溶液A和溶液B中。

当在本发明的水性混悬液药物制剂的制备中将添加剂添加到溶剂中并溶解时，也可用加热的溶剂溶解添加剂。也将添加剂预先溶解在溶剂如丙二醇、乙醇和甘油中并可将所得溶液混入溶剂中。当将在溶剂中具有低溶解度的添加剂溶解到该溶剂中时，这些方法是有帮助的。在溶剂中具有低溶解度的添加剂的实例包括防腐剂，但不限于此。

即使该制剂具有气泡，本发明的水性混悬液药物制剂也没有特别的缺点。可以改进制备方法以使制剂没有气泡。具体而言，例如通过适当改变任何制备条件，如湿磨、搅拌或分散步骤中的加工时间、加工强度、加工产物的液体温度和室内压力，可以制备几乎不含气泡的本发明的水性混悬液药物制剂，但本发明不限于此。即使在制备方法中在制剂中含有气泡，也可通过引入如减压步骤和搅拌步骤之类的步骤从本发明的水性混悬液药物制剂中除去所含气泡。

本发明的水性混悬液药物制剂的储存容器不受特别限制，只要其是用于常规口服溶液剂或注射药的储存容器。其实例包括小瓶、安瓿、玻璃瓶、聚乙烯瓶和通过铝多层膜分隔的容器。

本发明的水性混悬液药物制剂可以适当浓度制备，取决于如剂量之类的因素，并通过酌情调整剂量给药。

即使本发明的水性混悬液药物制剂口服给药，该制剂对胃肠道动力和胃肠道环境的影响也很小。因此，本发明的水性混悬液药物制剂也可在紧急情况中给药。

实施例

下面在实施例、对比例、试验例中更详细解释本发明，但不应限于此。

在下列实施例和对比例中，使用下列羟丙甲纤维素、氯化钠、丙二醇、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、黄原胶、磷酸二钾、磷酸一钾和三氯蔗糖，但本发明不限于此。

･羟丙甲纤维素: TC-5R (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)

･氯化钠: 适用于生物制药生产的氯化钠 (Merck Co., Ltd.)

･丙二醇: 日本药典丙二醇(ADEKA)

･苯甲酸钠: 日本药典苯甲酸钠(Fushimi Pharmaceutical Co., Ltd.)

･对羟基苯甲酸甲酯: 对羟基苯甲酸甲酯（sodium paraoxybenzoate）(Ueno FineChemicals Industry. Ltd.)

･黄原胶: Echogum T/KELTROL T (DSP GOKYO FOOD & CHEMICAL Co., Ltd.)

･磷酸二钾: 磷酸氢二钾(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.)

･磷酸一钾: 磷酸二氢钾(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.)

･三氯蔗糖: 三氯蔗糖P (San-Ei Gen F.F.I, Inc.)。

实施例1-5

根据下列程序，由下表中所示量的化合物1盐酸盐、添加剂和溶剂制备实施例1-5的制剂。

(1) 溶液A的制备

将羟丙甲纤维素、苯甲酸钠和丙二醇添加到纯净水中并溶解。然后向其中加入氯化钠、氯化钾、六水合氯化镁和四水合氯化铁(II)或氯化钙并溶解。然后向溶液中加入化合物1盐酸盐，混合物用精密分散/乳化机: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.)在8000rpm下分散10分钟以制备溶液A。

(2) 溶液B的制备

将苯甲酸钠和丙二醇添加到纯净水中并溶解。然后向其中加入氯化钠、氯化钾、六水合氯化镁和四水合氯化铁(II)或氯化钙并溶解。然后将溶液升温到70℃，向其中加入黄原胶并溶解。然后将溶液冷却到室温以制备溶液B。

(3) 实施例1-5的制备

溶液A和溶液B以1:1的质量比混合以制备实施例1-5的制剂。

(4) 实施例1-5的pH测量

根据日本药典第17版中的一般试验方法中描述的方法测量实施例1-5的各制剂的pH。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

上述实施例的制剂中的各成分的配方量和含量显示在下表中。

[表6]

配方量(含量)	实施例1	实施例2
			化合物1盐酸盐	8.0 g (40 mg/mL)	8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素	2.0 g (10 mg/mL)	2.0 g (10 mg/mL)
			丙二醇	10.0 g (50 mg/mL)	10.0 g (50 mg/mL)
苯甲酸钠	0.4 g (2.0 mg/mL)	0.4 g (2.0 mg/mL)
			黄原胶	1.0 g (5.0 mg/mL)	1.0 g (5.0 mg/mL)
氯化钠	2.0 g (10 mg/mL)	-
			氯化钾	-	2.0 g (10 mg/mL)
纯净水	总计200 mL	总计200 mL
			pH	4.33	4.30

[表7]

配方量(含量)	实施例3	实施例4
			化合物1盐酸盐	8.0 g (40 mg/mL)	8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素	2.0 g (10 mg/mL)	2.0 g (10 mg/mL)
			丙二醇	10.0 g (50 mg/mL)	10.0 g (50 mg/mL)
苯甲酸钠	0.4 g (2.0 mg/mL)	0.4 g (2.0 mg/mL)
			黄原胶	1.0 g (5.0 mg/mL)	1.0 g (5.0 mg/mL)
六水合氯化镁	2.0 g (10 mg/mL)	-
			四水合氯化铁(II)	-	2.0 g (10 mg/mL)
纯净水	总计200 mL	总计200 mL
			pH	4.13	3.80

[表8]

配方量(含量)	实施例5
		化合物1盐酸盐	8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素	2.0 g (10 mg/mL)
		丙二醇	10.0 g (50 mg/mL)
苯甲酸钠	0.4 g (2.0 mg/mL)
		黄原胶	1.0 g (5.0 mg/mL)
氯化钙	2.0 g (10 mg/mL)
		纯净水	总计200 mL
pH	4.23

实施例6-13

根据下列程序，由下表中所示量的化合物1盐酸盐、添加剂和溶剂制备实施例6-13的制剂。

(1) 溶液A的制备

在大约70℃将对羟基苯甲酸甲酯或苯甲酸钠添加到纯净水中并溶解，然后将溶液冷却到室温。然后向其中加入羟丙甲纤维素、三氯蔗糖和丙二醇并溶解。然后向其中加入氯化钠或氯化胆碱并溶解。然后向溶液中加入化合物1盐酸盐，混合物用精密分散/乳化机:CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.)在8000 rpm下分散10分钟以制备溶液A。

(2) 溶液B的制备

在大约70℃将对羟基苯甲酸甲酯或苯甲酸钠添加到纯净水中并溶解，然后向其中加入丙二醇并溶解。然后向其中加入氯化钠或氯化胆碱并溶解。然后向其中加入黄原胶并溶解。然后将溶液冷却到室温以制备溶液B。

(3) 实施例6-13的制备

溶液A和溶液B以1:1的质量比混合以制备实施例1-5的制剂。

(4) 实施例6-13的pH测量

根据日本药典第17版中的一般试验方法中描述的方法测量实施例6-13的各制剂的pH。

[表9]

[表10]

[表11]

[表12]

[表13]

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

配方量(含量)	实施例6	实施例7
			化合物1盐酸盐	8.0 g (40 mg/mL)	8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素	2.0 g (10 mg/mL)	2.0 g (10 mg/mL)
			丙二醇	10.0 g (50 mg/mL)	10.0 g (50 mg/mL)
对羟基苯甲酸甲酯	0.4 g (2.0 mg/mL)	0.4 g (2.0 mg/mL)
			三氯蔗糖	0.2 g (1.0 mg/mL)	0.2 g (1.0 mg/mL)
黄原胶	1.2 g (6.0 mg/mL)	1.0 g (5.0 mg/mL)
			氯化钠	1.0 g (5.0 mg/mL)	2.0 g (10 mg/mL)
纯净水	总计200 mL	总计200 mL
			pH	4.23	4.46

[表18]

配方量(含量)	实施例8	实施例9
			化合物1盐酸盐	8.0 g (40 mg/mL)	8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素	2.0 g (10 mg/mL)	2.0 g (10 mg/mL)
			丙二醇	10.0 g (50 mg/mL)	10.0 g (50 mg/mL)
对羟基苯甲酸甲酯	0.4 g (2.0 mg/mL)	0.4 g (2.0 mg/mL)
			三氯蔗糖	0.2 g (1.0 mg/mL)	0.2 g (1.0 mg/mL)
黄原胶	1.2 g (6.0 mg/mL)	1.0 g (5.0 mg/mL)
			氯化钠	4.0 g (20 mg/mL)	-
氯化胆碱	-	4.0 g (20 mg/mL)
			纯净水	总计200 mL	总计200 mL
pH	4.70	4.42

[表19]

配方量(含量)	实施例10	实施例11
			化合物1盐酸盐	8.0 g (40 mg/mL)	8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素	2.0 g (10 mg/mL)	2.0 g (10 mg/mL)
			丙二醇	10.0 g (50 mg/mL)	10.0 g (50 mg/mL)
对羟基苯甲酸甲酯	0.4 g (2.0 mg/mL)	0.4 g (2.0 mg/mL)
			三氯蔗糖	0.2 g (1.0 mg/mL)	0.2 g (1.0 mg/mL)
黄原胶	1.2 g (6.0 mg/mL)	1.0 g (5.0 mg/mL)
			氯化胆碱	8.0 g (40 mg/mL)	12.0 g (60 mg/mL)
纯净水	总计200 mL	总计200 mL
			pH	4.60	4.75

[表20]

配方量(含量)	实施例12	实施例13
			化合物1盐酸盐	8.0 g (40 mg/mL)	8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素	2.0 g (10 mg/mL)	2.0 g (10 mg/mL)
			丙二醇	10.0 g (50 mg/mL)	10.0 g (50 mg/mL)
苯甲酸钠	0.4 g (2.0 mg/mL)	0.4 g (2.0 mg/mL)
			三氯蔗糖	0.2 g (1.0 mg/mL)	0.2 g (1.0 mg/mL)
黄原胶	1.2 g (6.0 mg/mL)	1.0 g (5.0 mg/mL)
			氯化钠	2.0 g (10 mg/mL)	-
氯化胆碱	-	8.0 g (40 mg/mL)
			纯净水	总计200 mL	总计200 mL
pH	4.58	4.75

实施例14和15

根据实施例1-5的方法，由下表中所示量的化合物1盐酸盐、添加剂和溶剂制备实施例14和15的制剂。

[表21]

[表22]

[表23]

配方量(含量)	实施例14	实施例15
			化合物1盐酸盐	8.0 g (40 mg/mL)	8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素	2.0 g (10 mg/mL)	2.0 g (10 mg/mL)
			丙二醇	10.0 g (50 mg/mL)	10.0 g (50 mg/mL)
苯甲酸钠	0.4 g (2.0 mg/mL)	0.4 g (2.0 mg/mL)
			黄原胶	1.0 g (5.0 mg/mL)	1.0 g (5.0 mg/mL)
氯化钠	0.2 g (1.0 mg/mL)	0.6 g (3.0 mg/mL)
			纯净水	总计200 mL	总计200 mL
pH	3.80	4.11

实施例16-19

根据下列程序，由下表中所示量的化合物1盐酸盐、添加剂和溶剂制备实施例16-19的制剂。

(1) 溶液A的制备

在大约70℃将对羟基苯甲酸甲酯添加到纯净水中并溶解，然后将溶液冷却到室温。然后向其中加入羟丙甲纤维素、磷酸二钾、丙二醇和氯化钠并溶解。然后向溶液中加入化合物1盐酸盐，混合物用精密分散/乳化机: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.)在8000 rpm下分散10分钟以制备溶液A。

(2) 溶液B的制备

在大约70℃将对羟基苯甲酸甲酯添加到纯净水中并溶解，然后向其中加入丙二醇和氯化钠并溶解。然后向其中加入黄原胶并溶解。然后将溶液冷却到室温以制备溶液B。

(3) 实施例16-19的制备

溶液A和溶液B以1:1的质量比混合以制备实施例16-19的制剂。

(4) 实施例16-19的pH测量

根据日本药典第17版中的一般试验方法中描述的方法测量实施例16-19的各制剂的pH。

[表24]

[表25]

[表26]

[表27]

[表28]

配方量(含量)	实施例16	实施例17
			化合物1盐酸盐	8.0 g (40 mg/mL)	8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素	3.0 g (15 mg/mL)	3.0 g (15 mg/mL)
			丙二醇	10.0 g (50 mg/mL)	10.0 g (50 mg/mL)
对羟基苯甲酸甲酯	0.4 g (2.0 mg/mL)	0.4 g (2.0 mg/mL)
			黄原胶	1.0 g (5.0 mg/mL)	1.0 g (5.0 mg/mL)
氯化钠	2.0 g (10 mg/mL)	2 g (10 mg/mL)
			磷酸二钾	0.05 g (0.25 mg/mL)	0.1 g (0.5 mg/mL)
纯净水	总计200 mL	总计200 mL
			pH	4.48	4.48

[表29]

配方量(含量)	实施例18	实施例19
			化合物1盐酸盐	8.0 g (40 mg/mL)	8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素	3.0 g (15 mg/mL)	3.0 g (15 mg/mL)
			丙二醇	10.0 g (50 mg/mL)	10.0 g (50 mg/mL)
对羟基苯甲酸甲酯	0.4 g (2.0 mg/mL)	0.4 g (2.0 mg/mL)
			黄原胶	1.0 g (5.0 mg/mL)	1.0 g (5.0 mg/mL)
氯化钠	2.0 g (10 mg/mL)	2 g (10 mg/mL)
			磷酸二钾	0.2 g (1.0 mg/mL)	0.3 g (1.5 mg/mL)
纯净水	总计200 mL	总计200 mL
			pH	4.49	4.51

实施例20-23

根据下列程序，由下表中所示量的化合物1盐酸盐、添加剂和溶剂制备实施例20-23的制剂。

(1) 溶液A的制备

将羟丙甲纤维素、苯甲酸钠、氯化钠、三氯蔗糖和丙二醇添加到纯净水中并溶解。在实施例20中，向其中进一步加入甜菊糖和苹果香精并溶解；在实施例21中，向其中进一步加入甜菊糖、苹果香精和赤藓糖醇并溶解；在实施例22中，向其中进一步加入纽甜和香草醛并溶解。然后向各溶液中加入化合物1盐酸盐，混合物用精密分散/乳化机: CLEARMIX CLM-0.8S(M Technique Co., Ltd.)在8000 rpm下分散10分钟以制备溶液A。

(2) 溶液B的制备

将苯甲酸钠、氯化钠和丙二醇添加到纯净水中并溶解。然后向其中加入赤藓糖醇并溶解。然后将溶液升温到70℃，向其中加入黄原胶并溶解。然后将溶液冷却到室温以制备溶液B。

(3) 实施例20-23的制备

溶液A和溶液B以1:1的质量比混合以制备实施例20-23的制剂。

(4) 实施例20-23的pH测量

根据日本药典第17版中的一般试验方法中描述的方法测量实施例20-23的各制剂的pH。

[表30]

[表31]

[表32]

[表33]

[表34]

配方量(含量)	实施例20	实施例21
			化合物1盐酸盐	8.0 g (40 mg/mL)	8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素	2.0 g (10 mg/mL)	2.0 g (10 mg/mL)
			丙二醇	10.0 g (50 mg/mL)	10.0 g (50 mg/mL)
苯甲酸钠	0.4 g (2.0 mg/mL)	0.4 g (2.0 mg/mL)
			黄原胶	1.0 g (5 mg/mL)	1.6 g (8 mg/mL)
氯化钠	2.0 g (10 mg/mL)	2.0 g (10 mg/mL)
			三氯蔗糖	0.2 g (1.0 mg/mL)	0.2 g (1.0 mg/mL)
甜菊糖	0.2 g (1.0 mg/mL)	0.2 g (1.0 mg/mL)
			苹果香精	0.04 g (0.2 mg/mL)	0.04 g (0.2 mg/mL)
赤藓糖醇	-	20 g (200 mg/mL)
			纯净水	总计200 mL	总计200 mL
pH	4.52	4.52

[表35]

配方量(含量)	实施例22	实施例23
			化合物1盐酸盐	8.0 g (40 mg/mL)	4.0 g (20 mg/mL)
羟丙甲纤维素	2.0 g (10 mg/mL)	2.0 g (10 mg/mL)
			丙二醇	10.0 g (50 mg/mL)	10.0 g (50 mg/mL)
苯甲酸钠	0.4 g (2.0 mg/mL)	0.4 g (2.0 mg/mL)
			黄原胶	1.0 g (5.0 mg/mL)	1.0 g (5.0 mg/mL)
氯化钠	2.0 g (10 mg/mL)	2.0 g (10 mg/mL)
			三氯蔗糖	0.2 g (1.0 mg/mL)	0.2 g (1.0 mg/mL)
纽甜	0.002 g (0.01 mg/mL)	0.002 g (0.01 mg/mL)
			香草醛	0.2 g (1.0 mg/mL)	0.2 g (1.0 mg/mL)
纯净水	总计200 mL	总计200 mL
			pH	4.50	4.53

实施例24-26

根据下列程序，由下表中所示量的化合物1盐酸盐、添加剂和溶剂制备实施例24-26的制剂。

(1) 溶液A的制备

将羟丙甲纤维素、苯甲酸钠、氯化钠和三氯蔗糖添加到纯净水中并溶解。然后向其中加入甜菊糖、赤藓糖醇、藻酸钠和苹果香精并溶解。然后向溶液中加入化合物1盐酸盐，混合物用精密分散/乳化机: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.)在8000 rpm下分散10分钟以制备溶液A。

(2) 溶液B的制备

将苯甲酸钠和丙二醇添加到纯净水中并溶解。然后将溶液升温到70℃，向其中加入黄原胶并溶解。然后将溶液冷却到室温以制备溶液B。

(3) 实施例24-26的制备

溶液A和溶液B以1:1的质量比混合以制备实施例24-26的制剂。

(4) 实施例24-26的pH测量

根据日本药典第17版中的一般试验方法中描述的方法测量实施例24-26的各制剂的pH。

[表36]

[表37]

[表38]

[表39]

配方量(含量)	实施例24	实施例25
			化合物1盐酸盐	8.0 g (40 mg/mL)	8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素	2.0 g (10 mg/mL)	2.0 g (10 mg/mL)
			丙二醇	10.0 g (50 mg/mL)	10.0 g (50 mg/mL)
苯甲酸钠	0.4 g (2.0 mg/mL)	0.4 g (2.0 mg/mL)
			黄原胶	1.6 g (8 mg/mL)	1.0 g (5 mg/mL)
氯化钠	2.0 g (10 mg/mL)	2.0 g (10 mg/mL)
			藻酸钠	0.04 g (0.2 mg/mL)	0.2 g (1.0 mg/mL)
三氯蔗糖	0.2 g (1.0 mg/mL)	0.2 g (1.0 mg/mL)
			甜菊糖	0.2 g (1.0 mg/mL)	0.2 g (1.0 mg/mL)
苹果香精	0.04 g (0.2 mg/mL)	0.04 g (0.2 mg/mL)
			赤藓糖醇	10.0 g (50 mg/mL)	10.0 g (50 mg/mL)
纯净水	总计200 mL	总计200 mL
			pH	4.58	4.50

[表40]

配方量(含量)	实施例26
		化合物1盐酸盐	8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素	2.0 g (10 mg/mL)
		丙二醇	10.0 g (50 mg/mL)
苯甲酸钠	0.4 g (2.0 mg/mL)
		黄原胶	1.6 g (8 mg/mL)
氯化钠	2.0 g (10 mg/mL)
		藻酸钠	0.08 g (0.4 mg/mL)
三氯蔗糖	0.2 g (1.0 mg/mL)
		甜菊糖	0.2 g (1.0 mg/mL)
苹果香精	0.04 g (0.2 mg/mL)
		赤藓糖醇	10.0 g (50 mg/mL)
纯净水	总计200 mL
		pH	4.49

实施例27-29

根据下列程序，由下表中所示量的化合物1盐酸盐、添加剂和溶剂制备实施例27-29的制剂。

(1) 溶液A的制备

将羟丙甲纤维素、苯甲酸钠、氯化钠和三氯蔗糖添加到纯净水中并溶解。然后向其中加入甜菊糖和苹果香精并溶解。在实施例27中，向其中进一步加入赤藓糖醇并溶解。然后向各溶液中加入化合物1盐酸盐，混合物用精密分散/乳化机: CLEARMIX CLM-0.8S (MTechnique Co., Ltd.)在8000 rpm下分散10分钟以制备溶液A。

(2) 溶液B的制备

(3) 实施例27-29的制备

溶液A和溶液B以1:1的质量比混合以制备实施例27-29的制剂。

(4) 实施例27-29的pH测量

根据日本药典第17版中的一般试验方法中描述的方法测量实施例27-29的各制剂的pH。

[表41]

[表42]

[表43]

[表44]

配方量(含量)	实施例27	实施例28
			化合物1盐酸盐	8.0 g (40 mg/mL)	8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素	2.0 g (10 mg/mL)	2.0 g (10 mg/mL)
			丙二醇	10.0 g (50 mg/mL)	10.0 g (50 mg/mL)
苯甲酸钠	0.4 g (2.0 mg/mL)	0.4 g (2.0 mg/mL)
			黄原胶	1.0 g (5 mg/mL)	1.7 g (8.5 mg/mL)
氯化钠	2.0 g (10 mg/mL)	2.0 g (10 mg/mL)
			三氯蔗糖	0.2 g (1.0 mg/mL)	0.2 g (1.0 mg/mL)
甜菊糖	0.2 g (1.0 mg/mL)	0.2 g (1.0 mg/mL)
			苹果香精	0.04 g (0.2 mg/mL)	0.04 g (0.2 mg/mL)
赤藓糖醇	30.0 g (150 mg/mL)	-
			纯净水	总计200 mL	总计200 mL
pH	4.64	4.49

[表45]

配方量(含量)	实施例29
		化合物1盐酸盐	8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素	2.0 g (10 mg/mL)
		丙二醇	10.0 g (50 mg/mL)
苯甲酸钠	0.4 g (2.0 mg/mL)
		黄原胶	1.8 g (9 mg/mL)
氯化钠	2.0 g (10 mg/mL)
		三氯蔗糖	0.2 g (1.0 mg/mL)
甜菊糖	0.2 g (1.0 mg/mL)
		苹果香精	0.04 g (0.2 mg/mL)
纯净水	总计200 mL
		pH	4.46

对比例1和2

根据下列程序，由下表中所示量的化合物1盐酸盐、添加剂和溶剂制备对比例1和2的制剂。

(1) 溶液A的制备

将羟丙甲纤维素、苯甲酸钠和丙二醇添加到纯净水中并溶解。在对比例1中，向其中进一步加入苯扎氯铵并溶解。然后向各溶液中加入化合物1盐酸盐，混合物用精密分散/乳化机: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.)在8000 rpm下分散10分钟以制备溶液A。

(2) 溶液B的制备

将苯甲酸钠和丙二醇添加到纯净水中并溶解。在对比例1中，向其中进一步加入苯扎氯铵并溶解。然后将各溶液升温到70℃，向其中加入黄原胶并溶解。然后将溶液冷却到室温以制备溶液B。

(3) 对比例1和2的制备

溶液A和溶液B以1:1的质量比混合以制备对比例1和2的制剂。

(4) 对比例1和2的pH测量

根据日本药典第17版中的一般试验方法中描述的方法测量对比例1和2的各制剂的pH。

[表46]

[表47]

上述对比例的制剂中的各成分的配方量和含量显示在下表中。

[表48]

配方量(含量)	对比例1	对比例2
			化合物1盐酸盐	8.0 g (40 mg/mL)	8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素	2.0 g (10 mg/mL)	2.0 g (10 mg/mL)
			丙二醇	10.0 g (50 mg/mL)	10.0 g (50 mg/mL)
苯甲酸钠	0.4 g (2.0 mg/mL)	0.4 g (2.0 mg/mL)
			黄原胶	1.0 g (5.0 mg/mL)	1.0 g (5.0 mg/mL)
苯扎氯铵	2.0 g (10 mg/mL)	-
			纯净水	总计200 mL	总计200 mL
pH	3.65	3.53

对比例3和4

根据下列程序，由下表中所示量的化合物1盐酸盐、添加剂和溶剂制备对比例3和4的制剂。

(1) 溶液A的制备

在大约70℃将对羟基苯甲酸甲酯添加到纯净水中并溶解，然后将溶液冷却到室温。然后向其中加入羟丙甲纤维素、磷酸二钾、三氯蔗糖和丙二醇并溶解。在对比例4中，向其中进一步加入氯化钠并溶解。然后向各溶液中加入化合物1盐酸盐，混合物用精密分散/乳化机:CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.)在8000 rpm下分散10分钟以制备溶液A。

(2) 溶液B的制备

在大约70℃将对羟基苯甲酸甲酯添加到纯净水中并溶解，然后向其中加入丙二醇和磷酸二钾并溶解。在对比例4中，进一步加入氯化钠并溶解。然后向其中加入黄原胶并溶解。然后将溶液冷却到室温以制备溶液B。

(3) 对比例3和4的制备

溶液A和溶液B以1:1的质量比混合以制备对比例3和4的制剂。

(4) 对比例3和4的pH测量

根据日本药典第17版中的一般试验方法中描述的方法测量对比例3和4的各制剂的pH。

[表49]

[表50]

[表51]

配方量(含量)	对比例3	对比例4
			化合物1盐酸盐	8.0 g (40 mg/mL)	8.0 g (40 mg/mL)
羟丙甲纤维素	2.0 g (10 mg/mL)	2.0 g (10 mg/mL)
			丙二醇	10.0 g (50 mg/mL)	10.0 g (50 mg/mL)
对羟基苯甲酸甲酯	0.5 g (2.5 mg/mL)	0.5 g (2.5 mg/mL)
			黄原胶	0.8 g (4.0 mg/mL)	0.8 g (4.0 mg/mL)
三氯蔗糖	0.03 g (0.15 mg/mL)	0.03 g (0.15 mg/mL)
			磷酸二钾	3.12 g (15.6 mg/mL)	3.12 g (15.6 mg/mL)
氯化钠	-	2.0 g (10 mg/mL)
			纯净水	总计200 mL	总计200 mL
pH	6.06	6.00

对比例5

根据下列程序，由下表中所示量的化合物1盐酸盐、添加剂和溶剂制备对比例5的制剂。

(1) 溶液A的制备

在大约70℃将对羟基苯甲酸甲酯添加到纯净水中并溶解，然后将溶液冷却到室温。然后向其中加入羟丙甲纤维素、磷酸二钾、磷酸一钾和羧甲基纤维素钠并溶解。然后向溶液中加入化合物1盐酸盐，混合物用精密分散/乳化机: CLEARMIX CLM-0.8S (M TechniqueCo., Ltd.)在8000 rpm下分散10分钟以制备溶液A。

(2) 溶液B的制备

在大约70℃将对羟基苯甲酸甲酯添加到纯净水中并溶解，然后向其中加入磷酸二钾、磷酸一钾和黄原胶并溶解。然后将溶液冷却到室温以制备溶液B。

(3) 对比例5的制备

溶液A和溶液B以1:1的质量比混合以制备对比例5的制剂。

(4) 对比例5的pH测量

根据日本药典第17版中的一般试验方法中描述的方法测量对比例5的制剂的pH。

[表52]

[表53]

配方量(含量)	对比例5
		化合物1盐酸盐	4.0 g (20 mg/mL)
羟丙甲纤维素	1.0 g (5.0 mg/mL)
		羧甲基纤维素钠	1.0 g (5.0 mg/mL)
对羟基苯甲酸甲酯	0.4 g (2.0 mg/mL)
		黄原胶	0.6 g (3.0 mg/mL)
磷酸二钾	2.44 g (12.2 mg/mL)
		磷酸一钾	0.82 g (4.1 mg/mL)
纯净水	总计200 mL
		pH	6.73

试验例1 (在溶出试验第1液中溶出的化合物1或其盐的量的测量)

根据日本药典第17版中描述的溶出试验（桨法），在下列[试验条件]下进行试验。通过液相色谱法收集试验溶液并量化在该溶液中溶出的化合物1或其盐的量。

[试验条件]

试验溶液: 日本药典第17版中描述的溶出试验第1液

溶出试验第1液的体积: 250 mL

试验溶液的温度: 36.5 - 37.5℃

旋转速度: 50 rpm

试验制剂: 包含按化合物1盐酸盐计40 mg“化合物1或其盐”的制剂

试验溶液的取样时间: 从试验开始起10分钟、20分钟和30分钟

[表54]

[表55]

[表56]

[表57]

[表58]

试验例2 (溶解在制剂中的化合物1或其盐的浓度（制剂中的溶解分数浓度）的测量)

用超速离心机使制剂中的悬浮粒子完全沉淀（150,000 rpm，10分钟）。当悬浮粒子在一次操作中没有沉淀时，重复离心直至悬浮粒子完全沉淀。在观察到粒子沉淀后，通过液相色谱法量化上清液中的化合物1或其盐的溶解分数浓度。

[表59]

[表60]

[表61]

[表62]

[表63]

试验例3 (化合物1或其盐的粒度分布的测量)

将40 mL无法溶解化合物1或其盐的溶剂（纯净水或中性缓冲液）添加到大约0.01 mL水性混悬液制剂中以制备测量溶液。用激光衍射粒度分析仪（HELOS/BR-MULTI）测量该测量溶液中的粒度分布以计算D50和D90值。

[表64]

[表65]

[表66]

[表67]

试验例4 (化合物1或其盐的粒度分布的测量)

将40 mL无法溶解化合物1或其盐的溶剂（纯净水或中性缓冲液）添加到实施例24-29的各水性混悬液制剂（大约0.01 mL）中以制备测量溶液。用激光衍射粒度分析仪（HELOS/BR-MULTI）测量各测量溶液中的粒度分布以计算D50和D90值。

[表68]

试验例5 (在溶出试验第1液中溶出的化合物1或其盐的量的测量)

根据日本药典第17版中描述的溶出试验（桨法），在下列[试验条件]下测试实施例24-29的水性混悬液制剂。通过液相色谱法收集试验溶液并量化在各溶液中溶出的化合物1或其盐的量。

[试验条件]

试验溶液: 日本药典第17版中描述的溶出试验第1液

溶出试验第1液的体积: 250 mL

试验溶液的温度: 36.5 - 37.5℃

旋转速度: 50 rpm

试验溶液的取样时间: 在试验开始后10分钟、20分钟和30分钟

[表69]

工业适用性

本发明可提供高品质水性混悬液制剂，其即使在包含化合物1或其盐作为活性成分的水性混悬液药物制剂口服给药时也表现出取决于药物性质的胃中溶解度而不发生快速溶出和吸收，并可抑制粒子生长和粒子聚集。

Claims

1.具有2.5 - 5.5的pH的水性混悬液药物制剂，其包含下列(1)至(4)：

(3) 分散剂，和

(4) 水。

2.根据权利要求1的药物制剂，其中pH为3.0 - 5.5。

3.根据权利要求1的药物制剂，其中pH为3.0 - 5.0。

4.根据权利要求1至3任一项的药物制剂，其包含选自纤维素衍生物、蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯醇的至少一种成分作为分散剂。

5.根据权利要求4的药物制剂，其包含纤维素衍生物作为分散剂。

6.根据权利要求1至3任一项的药物制剂，其包含选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素的至少一种成分作为分散剂。

7.根据权利要求6的药物制剂，其包含羟丙甲纤维素作为分散剂。

8.根据权利要求1至7任一项的药物制剂，其包含选自氯化钠、氯化钾、氯化铁(II)、氯化钙、氯化镁和氯化胆碱的至少一种成分作为氯化物。

9.根据权利要求8的药物制剂，其包含选自氯化钠、氯化钾和氯化胆碱的至少一种成分作为氯化物。

10.根据权利要求8的药物制剂，其包含选自氯化钠和氯化胆碱的至少一种成分作为氯化物。

11.根据权利要求8的药物制剂，其包含氯化钠作为氯化物。

12.根据权利要求1至11任一项的药物制剂，其中氯离子浓度为大约0.015 - 大约1mol/L，条件是氯离子不包含衍生自化合物1的盐的氯离子。

13.根据权利要求12的药物制剂，其中氯离子浓度为大约0.05 - 大约1 mol/L。

14.根据权利要求12的药物制剂，其中氯离子浓度为大约0.10 - 大约1 mol/L。

15.根据权利要求1至14任一项的药物制剂，其中化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的含量为按化合物1盐酸盐计大约5 - 大约120 mg/mL。

16.根据权利要求1至14任一项的药物制剂，其中化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的含量为按化合物1盐酸盐计大约10 - 大约100 mg/mL。

17.根据权利要求1至14任一项的药物制剂，其中化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的含量为按化合物1盐酸盐计大约20 - 大约80 mg/mL。

18.根据权利要求1至17任一项的药物制剂，其中化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物是化合物1盐酸盐。

19.根据权利要求1至18任一项的药物制剂，其用于口服给药。

20.根据权利要求1至19的药物制剂，其中在根据日本药典第17版中描述的溶出试验（桨法）在下列试验条件下进行的试验开始后0-30分钟，化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的最大溶出量为按化合物1盐酸盐计大约120 μg/mL或更少，

[试验条件]

试验溶液：日本药典第17版中描述的溶出试验第1液

溶出试验第1液的体积：250 mL

试验溶液的温度：36.5 - 37.5℃

旋转速度：50 rpm

试验制剂：包含按化合物1盐酸盐计40 mg化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的制剂

试验溶液的取样时间：在试验开始后10分钟、20分钟和30分钟。

21.根据权利要求20的药物制剂，其中在试验开始后0-30分钟化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的最大溶出量为按化合物1盐酸盐计大约110 μg/mL或更少。

22.根据权利要求20的药物制剂，其中在试验开始后0-30分钟化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的最大溶出量为按化合物1盐酸盐计大约100 μg/mL或更少。

23.根据权利要求1至22任一项的药物制剂，其中悬浮粒子的D90为大约1至大约30 μm。

24.根据权利要求1至22任一项的药物制剂，其中悬浮粒子的D90为大约1至大约20 μm。

25.根据权利要求1至22任一项的药物制剂，其中悬浮粒子的D90为大约1至大约15 μm。

26.根据权利要求1至22任一项的药物制剂，其中悬浮粒子的D50为大约0.1至大约13 μm。

27.根据权利要求1至22任一项的药物制剂，其中悬浮粒子的D50为大约0.1至大约10 μm。

28.根据权利要求1至22任一项的药物制剂，其中悬浮粒子的D50为大约0.1至大约7 μm。

29.根据权利要求1至28任一项的药物制剂，其中溶解在制剂中的化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的浓度（制剂中的溶解分数浓度）为按化合物1盐酸盐计大约360 μg/mL或更少。

30.根据权利要求1至28任一项的药物制剂，其中溶解在制剂中的化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的浓度（制剂中的溶解分数浓度）为按化合物1盐酸盐计大约250 μg/mL或更少。

31.根据权利要求1至28任一项的药物制剂，其中溶解在制剂中的化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的浓度（制剂中的溶解分数浓度）为按化合物1盐酸盐计大约200 μg/mL或更少。

32.根据权利要求1至28任一项的药物制剂，其中溶解在制剂中的化合物1、其可药用酸加成盐或其混合物的浓度（制剂中的溶解分数浓度）为按化合物1盐酸盐计大约175 μg/mL或更少。

33.用于治疗和/或预防精神疾病的药物，其包含根据权利要求1至32任一项的药物制剂。

34.根据权利要求33的药物，其中所述精神疾病是精神分裂症、双相障碍、老年性痴呆或抑郁症。

35.治疗和/或预防精神疾病的方法，其包括向需要其的患者给药根据权利要求1至32任一项的药物制剂。

36.根据权利要求35的方法，其中所述精神疾病是精神分裂症、双相障碍、老年性痴呆或抑郁症。

37.根据权利要求1至32任一项的药物制剂在制备用于治疗和/或预防精神疾病的药物中的用途。

38.根据权利要求37的用途，其中所述精神疾病是精神分裂症、双相障碍、老年性痴呆或抑郁症。

39.根据权利要求1至32任一项的药物制剂，其用于治疗和/或预防精神疾病。

40.根据权利要求39的药物制剂，其中所述精神疾病是精神分裂症、双相障碍、老年性痴呆或抑郁症。