TW201546031A - 用於製備氯化聯苯醯胺苯及聯苯苯胺之改良方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種用於製備式(I)之經取代的聯苯醯胺苯之方法，
□
其中R1係選自受保護之胺基、NO2、NH2及NHR3，其中式II化合物係在鹼及鈀鹽存在下(在式(V)的膦配位體作為錯合物配位體或者其鹽存在下)於溶劑中與式(III)的有機硼化合物反應
□□□
其中所有取代基係如發明說明所定義。
Description
本發明係關於一種用於製備鹵化聯苯醯胺苯及聯苯苯胺之改良方法，其係藉由溴-或碘基醯胺苯或者溴-或碘基苯胺與氯化有機硼化合物之鈴木偶合。聯苯醯胺苯及聯苯苯胺係用作為製備具有殺菌作用之農作物保護劑的前驅物。
根據WO 2006/092429、WO 2007/138089及WO 2009/135598，式(II)之鹵化芳族化物與式(III)之有機硼化合物的鈀催化交叉偶合根據以下流程圖係提供通式(I)之鹵化聯苯苯胺類與鹵化聯苯醯胺苯兩者。
在上述流程圖中所示之用於鈴木反應(Suzuki reaction)的配位體包括未經取代及經取代之三烷基-或三芳基膦。此外，根據WO 2001/042197，二烷基芳基膦係亦適合作為配位體。可能的膦配位體選擇係藉由WO 2004/052939第34頁以下延伸至包含膦類，其中在磷上的基團中之一係由聯苯的基本骨架所組成。
若在通式(II)中，取代基Hal係溴或碘，以及X 係氫、氟或氯，
以及通式(III)中之取代基R2係氯，
在鈴木反應條件下所形成之氯化聯苯醯胺苯或聯苯苯胺係進一步與通式(III)之硼化合物反應以產生通式(IV)之三芳基類以及其高級的同系物(流程圖2)。此導致所欲通式(I)的聯苯醯胺苯或者聯苯苯胺之產
率損失。
發生進一步反應之程度係藉由反應中之膦配位體而實質地決定。
WO 2004/052939描述使用聯苯的膦以及二(三級-丁基)苯基膦，其即使在非常溫和條件下催化芳基氯化物(其相較於芳基溴化物較低的反應性)與苯基硼酸之鈴木反應。在此情形中可假設三芳基類形成至值得注意的程度。
通過引入氮原子上之保護基，根據WO 2009/135598可能降低三芳基類之比例。在鈴木反應中，可能使用三烷基-或者三芳基膦類。
本發明之目的係尋找允許三芳基類形成至非常小的程度之配位體(若有)以及因此能夠更經濟可行的擷取氯化聯苯醯胺苯或者聯苯苯胺。
該目的驚訝地藉由一種用於製備式(I)之氯化聯苯醯胺苯以及聯苯苯胺之改良方法而達成
其中該等取代基係各自定義如下：X 係選自氫、氟及及氯；
R1 係選自經保護之胺基、NO2、NH2及NHR3；R2 係氯；R3 係選自氫、-CH2-(C=O)CH3、C1-C8-烷基、C1-C8-烯基、C1-C8-炔基及C6-C18-芳基；n 係選自1、2及3，該方法係在鹼與鈀催化劑存在下於溶劑中藉由通式(II)的鹵基芳族化物與式(III)的有機硼化合物之反應，
其中Hal 係選自溴及碘；以及X及R1係各自如上所定義，該鈀催化劑係選自由以下成分所組成之群組a)錯合物，其係由呈0氧化態之鈀及式(V)的膦配位體或其鹽所組成，b)鈀鹽，其在式(V)的膦配位體或其鹽存在下以及c)金屬的鈀，視情況施加至撐體，其在式(V)的膦配位體或其鹽存在下，其中式(V)的膦配位體係如以下之定義：
其中R6 係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵基烷基、苯基及NR7以及R7 係選自(C1-C4-烷基)2或其鹽，
該式(III)的有機硼化合物係選自由以下成分所組成之群組：(i)式(III)之亞硼酸，其中m 係2，p 係1，Q1及Q2 係各自為羥基，R2及n 係各自如上所定義，或者形成自式(III)的亞硼酸之酸酐、二聚體或三聚體；(ii)式(III)之亞硼酸衍生物，其中m 係2，p 係1，Q1及Q2 係各自獨立地選自F、Cl、Br、I、C1-4-烷基-、C6-10-芳基-、C1-4-烷氧基-及C6-10-芳氧基，R2及n 係各自如上所定義；(iii)式(III)之次硼酸，其中m 係1，p 係2，Q 係選自OH、F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、C6-10-芳基、C1-4-烷氧基及C6-10-芳氧基，R2及n 係各自如上所定義；(iv)式(III)之環狀亞硼酸酯，其中m 係2，p 係1，Q1及Q2 係各自獨立地選自C1-4-烷氧基，一起與其鍵結之硼原子形成5-或6-員環，該員環可經C1-4-烷基取代，R2及n 係各自如上所定義；(v)式(III)之亞硼酸鹽，其中
m 係3，p 係1，R2及n 係各自如上所定義，Q1至Q3 係各自獨立地選自OH、F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、C6-10-芳基、C1-4-烷氧基及C6-10-芳氧基，以及其中該亞硼酸鹽陰離子之負電荷係被一陽離子補償；(vi)式(III)之三芳基硼烷，其中m 係0，p 係3，R2及n 係各自如上所定義；(vii)式(III)之四芳基硼酸鹽，其中m 係0，p 係4，R2及n 係各自如上所定義，以及其中該亞硼酸鹽陰離子之負電荷係被一陽離子補償。
本發明之一個具體實例係關於上述製備式(I)之經取代聯苯醯胺苯之方法
其中X 係選自氫、氟及氯；R1 係選自-NH(CO)R3、-N=CR4R5、NO2、NH2及NHR3；R2 係氯；R3，R4，R5 係各自獨立地選自氫、-CH2-(C=O)CH3、C1-C8-烷基、C1-C8-烯基、C1-C8-炔基及C6-C18-芳基；或R4，R5，一起與其鍵結之碳原子，可形成含有選自N、O及S的1、2或3個雜原子之5-或6-員環；
n 係選自1、2及3。
在本發明之一個具體實例中，所使用之膦配位體係式(V-i)之化合物
其中R6 係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、苯基及NR7以及R7 係選自(C1-C4-烷基)2以及Y 係選自由BF4 -、過氯酸鹽及氫硫酸鹽所組成之群組。
可驚訝地發現，根據流程圖1在鈴木反應中使用通式(V)之膦配位體或其鹽產生具有高選擇性及小的三芳基形成程度之氯化聯苯醯胺苯或聯苯苯胺類。
其中R6 係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、苯基及NR7以及R7 係選自(C1-C4-烷基)2
可使用於根據本發明方法之有機硼化合物：
(i)式(III)之亞硼酸，其中m 係2，p 係1，Q1及Q2 係各自為羥基，R2及n 係各自如上所定義，
或者形成自式(III)的亞硼酸之酸酐、二聚體或三聚體，其可藉由芳基鎂鹵化物與三烷基硼酸鹽之轉化作用，較佳在THF作為溶劑中而獲得。為了壓抑芳基次硼酸類之形成，必須不使用任何過量的兩個試劑以及在-60℃之低溫進行反應，如描述於R.M.Washburn等人，Organic Syntheses Collective卷4，68，或於Boronic Acids，編輯：Dennis G.Hall，Wiley-VCH 2005，第28頁以下，以及其中所引用之參考文獻。
可根據本發明使用之亞硼酸實例包含以下化合物：4-氯苯基亞硼酸、3-氯苯基亞硼酸、2-氯苯基亞硼酸、3,4-二氯苯基亞硼酸及2,3-二氯苯基亞硼酸、尤其是3,4-二氯苯基亞硼酸。
(ii)式(III)之亞硼酸衍生物，其中m 係2，p 係1，Q1及Q2 係各自獨立地選自F、Cl、Br、I、C1-4-烷基-、C6-10-芳基-、C1-4-烷氧基-及C6-10-芳氧基，R2及n 係各自如上所定義；
(iii)式(III)之次硼酸，其中m 係1，p 係2，Q 係選自OH、F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、C6-10-芳基、C1-4-烷氧基及C6-10-芳氧基，R2及n 係各自如上所定義，其係根據WO 2007/138089藉由視情況經取代之苯基鎂氯化物V與三烷基硼酸鹽(較佳三甲基硼酸鹽)在作為溶劑之四氫呋喃中之反應而獲得，如描述於流程圖3。
流程圖3
R4 係C1-C4-烷基，較佳甲基。
Hal 係Cl、Br、I。
較佳係自式(iii)之二苯基次硼酸進行，其中m係1，p係2，Q係OH以及R2及n係各自如上所定義。
進一步之起始材料係二苯基次硼酸類(iii)，其中n係1或2，尤其是2。特佳係二苯基次硼酸類(iii)，其在3及4位子或僅在4位子經取代。
可根據本發明使用之次硼酸係選自由雙(3,4-二氯苯基)次硼酸、雙(2,3-二氯苯基)次硼酸、雙(3-二氯苯基)次硼酸、雙(4-二氯苯基)次硼酸、4-氯苯基亞硼酸、3-氯苯基亞硼酸、2-氯苯基亞硼酸、3,4-二氯苯基亞硼酸及2,3-二氯苯基亞硼酸所組成之群組。在本發明之一個具體實例中，式(III)之化合物係選自雙(3,4-二氯苯基)次硼酸及4-氯苯基亞硼酸。
對於高產率之二苯基次硼酸(iii)的必要因素係使用僅0.7當量之三烷基硼酸鹽，其以所使用之經取代氯苯(IV)為基準。在1.1當量的三烷基硼酸鹽的使用量情況中，形成苯基亞硼酸，如描述於EP-A 0 888 261。
在此方法階段之反應溫度係例如於-20至100℃、20至80℃或40至60℃的範圍中。
(iv)式(III)之環狀亞硼酸酯，其中m 係2，p 係1，Q1及Q2係各自獨立地選自C1-4-烷氧基，一起與其鍵結之硼原子
形成5-或6-員環，該員環可經C1-4-烷基取代，R2及n 係各自如上所定義，其係可根據Boronic Acids，編輯：Dennis G.Hall，Wiley-VCH 2005，第28頁以下以及其中所引用之參考文獻而獲得。
可根據本發明使用之環狀亞硼酸酯的實例包括下列式(iv-1)至(iv-3)之化合物：
其中R2及n係各自如上所定義.
(v)式(III)之亞硼酸鹽，其中m 係3，p 係1，R2及n 係各自如上所定義，Q1至Q3 係各自獨立地選自OH、F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、C6-10-芳基、C1-4-烷氧基及C6-10-芳氧基，以及其中該亞硼酸鹽陰離子之負電荷係被一如下式(iv-1)所示之陽離子補償。
該陽離子(M+)係選自例如由銨(NH4 +)、鹼金屬或鹼土金屬陽離子，像是Na+、K+、Li+、Mg2+、Ca2+所組成之群組。
亞硼酸鹽(v)係可根據Serwatowski等人，Tetrahedron Lett.44，7329(2003)而獲得。
(vi)式(III)之三芳基硼烷，其中m 係0，p 係3，R2及n 係各自如上所定義。
三芳基硼烷(vi)係可根據H.C.Brown等人，J.Organomet.Chem.73，1(1988)以及H.C.Brown等人，“Borane reagents”，Verlag Harcourt Brace Jovanovich，(1988)而獲得。
(vii)式(III)之四芳基硼酸鹽，其中m 係0，p 係4，R2及n 係各自如上所定義，以及其中該亞硼酸鹽陰離子之負電荷係被一陽離子補償，該陽離子係選自例如由銨(NH4 +)、鹼金屬或鹼土金屬陽離子，像是Na+、K+、Li+、Mg2+、Ca2+所組成之群組。
四芳基硼酸鹽(vii)係可根據J.Serwatowski等人，Tetrahedron Lett.44，7329(2003)而獲得。
根據本發明，式(I)之氯化聯苯醯胺苯以及聯苯苯胺係可以高選擇性以及高產率而製備。
藉由使用通式(V)之膦配位體或其鹽，
其中R6 係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、苯基及NR7以及
R7 係選自(C1-C4-烷基)2相較於使用脂族膦配位體，其可降低三芳基類之比例。此式(I)或(II)中之R1可為經保護之胺基、NO2、NH2以及NHR3，其中R3係如上所定義。
如揭示於WO 2009/135598，在式(II)芳基鹵化物之胺基係被一保護基保護之時，鈴木偶合係可在更溫和的反應條件下進行。因此，非所欲之副產物(像是脫鹵產物、三芳基類以及多氯聯苯(PCBs))之形成係顯著地減少。
在本文中"保護基"意指任何類種類之化學基，其在鈴木偶合步驟的過程中可用於改質式(II)之芳基鹵化物的胺基，以及在偶合之後，可例如藉由與酸的水溶液之反應而脫離以改造式(I)之經取代聯苯醯胺苯的原胺。此步驟係稱為去保護。
通常可使用於保護胺基之保護基的實例包括以下基團：
希夫(Schiff)鹼(RR”C=N-R')，其係藉由胺基與醛或酮之反應而獲得。希夫鹼保護基可例如藉由根據J.Am.Chem.Soc.1960，82，5688使用Pd/C/氫，或者根據J.Chem.Soc.C，1969，1758使用在乙醇中之聯胺之氫化的酸處理而脫離。
較佳第係使用酮類，像是丙酮、二苯基酮或酮(pinacolone)，或者醛類，像是甲醛、乙醛或苯甲醛。
乙醯基胺基以及乙醯乙醯基胺基係藉由胺基與乙酸或與乙醯乙酸酯之反應而獲得。該等基可藉由酸處理而脫離。
在一個本發明具體實例中，式(II)之芳基鹵化物的胺基係被希夫鹼，藉由乙醯基胺基或者藉由乙醯乙醯基胺基而保護。
在本發明之進一步較佳具體實例中，X 係選自氫、氟及氯；R1 係選自-NH(CO)R3、-N=CR4R5及NH2；R2 係氯；R3，R4，R5 係各自獨立地選自氫、-CH2-(C=O)-C1-8-烷基、C1-8-烷基、C1-8-烯基、C1-8-炔基及C6-18-芳基；或R4，R5 一起與其鍵結之碳原子可形成五-或六-員環，其具有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子；以及
n 係選自1、2及3。
在本發明另一個具體實例中，藉由根據本發明方法而製備之經取代聯苯具有下列取代基，其各自獨立地或呈組合：X 係選自氫、氟及氯；R1係選自-NH(CO)CH3及NH2；R2 係氯；n 係選自1及2，較佳為2。
接著之均勻催化的鈴木聯芳基交叉偶合係根據流程圖1而進行。流程圖1
其中所使用之配位體係式(V)之化合物或其鹽。該等取代基係如以上所述。
式(V)之膦配位體亦可以鏻鹽之形式使用，例如四氟硼酸鹽(Org.Lett.2001，3，4295)、過氯酸鹽或者氫硫酸鹽，以及可藉由鹼自其原位釋放。
所使用之鹼亦可在通過活化芳基亞硼酸以產生陰離子亞硼酸鹽物種之反應以及中和形成之酸的過程中具有正面影響。這樣的活化亦可通過添加氟化物鹽類，例如CaF、NaF、KF、LiF或CsF還有上述鹼類而達到。
所使用之鈀催化劑通常係自至少一鈀(II)鹽或鈀(0)化合物以及適當的膦配位體而原位製造。然而，其亦可以鈀(0)化合物之形式直接使用，而無任何降低初始催化活性之結果。
以下清楚的製備實例顯示式(V)之芳基烷基膦配位體(例如[(t-Bu)2PhPH]BF4)的令人驚訝的優點，相較於烷基膦配位體(例如[(t-Bu)3PH]BF4)。本發明使用式(V)之配位體或其鹽導致了清楚降低三
芳基類之形成，其相較於使用烷基膦配位體，例如[(t-Bu)3PH]BF4。
化合物(II)之實例係選自由N-(2-溴-4-氟苯基)乙醯胺、N-(2-溴苯基)乙醯胺、N-(2-溴苯基)-3-側氧丁醯胺、N-(2-溴-4-氟苯基)-3-側氧丁醯胺、2-溴-N-(亞丙-2-基)苯胺、2-溴-4-氟-N-(亞丙-2-基)苯胺、2-溴-4-氟苯胺、2-溴苯胺所組成之群組。
本發明因此亦提供上述方法，其中該化合物(II)係選自由N-(2-溴-4-氟苯基)乙醯胺、N-(2-溴苯基)乙醯胺、N-(2-溴苯基)-3-側氧丁醯胺、N-(2-溴-4-氟苯基)-3-側氧丁醯胺、2-溴-N-(亞丙-2-基)苯胺、2-溴-4-氟-N-(亞丙-2-基)苯胺、2-溴-4-氟苯胺、2-溴苯胺所組成之群組。
化合物(II)之使用，以有機硼化合物(III)(硼等價物(boron equivalents))為基準，通常呈等莫耳，較佳使用高至20百分比過量，尤其是使用高至50百分比過量，非常特定是使用高至100百分比過量。
較佳的式(III)化合物包括式(III)(iii)之次硼酸類與式(III)(i)或(ii)之亞硼酸兩者。為了經濟可行性之理由，較佳係使用式(III)(iii)之次硼酸類。
式(III)之較佳化合物之實例係選自由雙(3,4-二氯苯基)次硼酸、雙(2,3-二氯苯基)次硼酸、雙(3-二氯苯基)次硼酸、雙(4-二氯苯基)次硼酸、4-氯苯基亞硼酸、3-氯苯基亞硼酸、2-氯苯基亞硼酸、3,4-二氯苯基亞硼酸以及2,3-二氯苯基亞硼酸所組成之群組。
式(III)之較佳化合物亦選自由雙(3,4-二氯苯基)次硼酸、雙(2,3-二氯苯基)次硼酸、雙(3-二氯苯基)次硼酸以及雙(4-二氯苯基)次硼酸所組成之群組。
根據本發明化合物(II)及(III)之組合實例係：
化合物(II)係2-溴-4-氟乙醯胺苯以及化合物(III)係選自由雙(3,4-二氯苯基)次硼酸、雙(2,3-二氯苯基)次硼酸、雙(3-二氯苯基)次硼酸、雙(4-二氯苯基)次硼酸、4-氯苯基亞硼酸、3-氯苯基亞硼酸、2-氯苯基亞硼酸、3,4-二氯苯基亞硼酸以及2,3-二氯苯基亞硼酸所組成之群組。
化合物(II)係2-溴-4-氟苯胺以及化合物(III)係選自由雙(3,4-二氯苯基)次硼酸、雙(2,3-二氯苯基)次硼酸、雙(3-二氯苯基)次硼酸、雙(4-二氯苯基)次硼酸、4-氯苯基亞硼酸、3-氯苯基亞硼酸、-氯苯基亞硼酸、
3,4-二氯苯基亞硼酸以及2,3-二氯苯基亞硼酸所組成之群組。
化合物(II)係2-溴乙醯胺苯以及化合物(III)係選自由雙(3,4-二氯苯基)次硼酸、雙(2,3-二氯苯基)次硼酸、雙(3-二氯苯基)次硼酸、雙(4-二氯苯基)次硼酸、4-氯苯基亞硼酸、3-氯苯基亞硼酸、2-氯苯基亞硼酸、3,4-二氯苯基亞硼酸以及2,3-二氯苯基亞硼酸所組成之群組。
化合物(II)係2-溴苯胺以及化合物(III)係選自由雙(3,4-二氯苯基)次硼酸、雙(2,3-二氯苯基)次硼酸、雙(3-二氯苯基)次硼酸、雙(4-二氯苯基)次硼酸、4-氯苯基亞硼酸、3-氯苯基亞硼酸、2-氯苯基亞硼酸、3,4-二氯苯基亞硼酸以及2,3-二氯苯基亞硼酸所組成之群組。
在本發明之進一步具體實例中，化合物(II)係2-溴-4-氟乙醯胺苯以及化合物(III)係雙(3,4-二氯苯基)次硼酸。
在本發明之進一步具體實例中，化合物(II)係2-溴-4-氟苯胺以及化合物(III)係雙(3,4-二氯苯基)次硼酸。
在本發明之進一步具體實例中，化合物(II)係2-溴乙醯胺苯以及化合物(III)係4-氯苯基亞硼酸。
在本發明之進一步具體實例中，化合物(II)係2-溴苯胺以及化合物III)係4-氯苯基亞硼酸。
所使用之鹼類可為有機鹼類，例如三級胺類。較佳係使用例如三乙基胺或二甲基環己基胺。所使用之鹼類較佳為鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬氫碳酸鹽(alkali metal hydrogencarbonates)、鹼金屬醋酸鹽、鹼土金屬醋酸鹽、鹼金屬烷氧化物以及鹼土金屬烷氧化物，其呈混合物以及尤其是個別地。特佳之鹼類係鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽以及鹼金屬氫碳酸鹽。尤其較佳之鹼類係鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉以及氫氧化鉀，以及還有鹼金屬碳酸鹽類及鹼金屬氫碳酸鹽類，例如碳酸鋰、碳酸鈉及碳酸鉀。因此，在本發明的一個具體實例中，鹼係選自鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽以及鹼金屬氫碳酸鹽。在本發明之進一步具體實例中，鹼係選自NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3及K2CO3。鹼係使用於根據本發明之方法中，較佳使用100至500莫耳1%，進一步較佳150至400莫耳%之比例，其以有機
硼化合物(III)之量為基準。
合適的鈀催化劑係鈀-配位體錯合物，其具有呈0氧化態之鈀、在錯合物配位體存在下之鈀鹽類或者視情況經支撐之金屬的鈀，在通式(V)膦配位體或其鹽存在下，
其中R6 係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、苯基及NR7以及R7係選自(C1-C4-烷基)2。
在本發明之進一步具體實例中，R6 係選自氫、甲基、二氟甲基以及三氟甲基，以及R7係(CH3)2。
在本發明之一個具體實例中，通式(V)之膦配位體係選自二(三級-丁基)苯基膦、二-三級-丁基-p-[4-(三氟甲基)苯基]膦、4-(二-三級-丁基膦基)-p-N,N-二甲基苯胺以及二-三級-丁基-p-(4-甲基苯基)膦。
在本發明之進一步具體實例中，通式(V)之膦配位體係二(三級-丁基)苯基膦。
本發明亦提供式(V)之化合物
其中R6 係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、苯基及NR7以及R7係選自(C1-C4-烷基)2。
本發明進一步提供式(V)之化合物
其中R6 係選自氫、甲基、單-至三鹵化甲基及NR7以及R7係(CH3)2。
式(V)中所示之膦類亦可呈其鹽的形式使用，例如呈四氟硼酸鹽、過氯酸鹽或氫硫酸鹽之形式，以及藉由添加鹼而原位釋放。
本發明進一步提供式(V-i)之化合物
其中R6 係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、苯基及NR7以及R7 係選自(C1-C4-烷基)2以及Y 係選自由BF4 -、過氯酸鹽以及氫硫酸鹽所組成之群組。
在本發明之一個具體實例中，鈀催化劑係選自由以下成分所組成：a)錯合物，其係由呈0氧化態之鈀及式(V)的膦配位體或其鹽所組成，b)鈀鹽，其在式(V)的膦配位體或其鹽存在下以及c)金屬的鈀，視情況施加至撐體，其在式(V)的膦配位體或其鹽存在下。
本發明之一個具體實例係上述之方法，其中鈀催化劑a)係呈0氧化態之鈀與式(V)的膦配位體或其鹽之錯合物。
本發明之進一步具體實例係上述之方法，其中使用鈀催化劑b)。在一進一步具體實例中，鈀催化劑b)之鹽係選自由鈀氯化物、醋酸鈀醋酸、鈀乙醯基丙酮酸鹽以及雙(乙腈)鈀氯化物所組成之群組。
本發明之進一步具體實例係上述之方法，其中使用鈀催化劑c)，以及此鈀催化劑c)係在通式(V)的膦配位體或其鹽存在下由在活性碳上之金屬的鈀所組成。
錯合物配位體之反應性可藉由添加四級銨鹽，像是四-n-丁基銨溴化物(TBAB)(參見，例如D.Zim等人，Tetrahedron Lett.2000，41，8199)而促進。若需要，鈀錯合物之水溶性可藉由不同取代基，像是複硫(sulpho)或磺酸鹽基、羧酸或羧酸鹽基、膦酸、鏻或膦酸鹽基、全烷基銨、羥基及聚醚基而改良。
來自具有呈0氧化態之鈀的鈀配位體錯合物，較佳係使用肆(三苯基膦)鈀以及額外地肆[三(o-甲苯基)膦]鈀。在錯合物配位體存在下使用之鈀鹽中，鈀通常係以雙正(double positive)氧化態而存在。在本發明之較佳具體實例中，鈀化劑b)係選自由鈀氯化物、醋酸鈀、鈀乙醯基丙酮酸鹽以及雙(乙腈)鈀氯化物所組成之群組。特佳係使用鈀乙醯基丙酮酸鹽。
鈀對式(V)之膦配位體或其鹽類中之一者的莫耳比應介於4：1與1：100之間，以及較佳係介於1：1與1：5之間，更佳介於1：1與1：2之間。
在使用視情況經支撐之金屬的鈀的時候，特佳係額外的使用上述式(V)或(V-i)之膦配位體。鈀催化劑係使用於根據本發明之方法中，呈小比例之0.001至1.0莫耳%、較佳0.005至0.5莫耳%或0.01至0.5莫耳%以及尤其是0.005至0.05莫耳%，以化合物(II)之量為基準。
根據本發明之方法可在由液相及固相構成之二相系統中進行，亦即催化劑。水相亦可包含水可溶有機溶劑以及水。
適合根據本發明之方法的有機溶劑係醚類，像是二甲氧基乙烷、二伸乙基二醇二甲基醚、四氫呋喃、二烷以及三級-丁基甲基醚；碳氫化合物，像是n-己烷、n-庚烷、環己烷、苯、甲苯以及二甲苯；醇類，像是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、伸乙基二醇、1-丁醇、2-丁醇以及三級-丁醇；酮類，像是丙酮、乙基甲基酮以及異丁基甲基酮；醯胺類，像是二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺以及N-甲基吡咯啶酮，其各自單獨地或在一混合物中。
較佳的溶劑係醚類，像是二甲氧基乙烷、四氫呋喃及二噁烷；碳氫化合物，像是環己烷、甲苯及二甲苯；醇類，像是乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇以及三級-丁醇，其各自單獨地或在一混合物中。在根據本發明方法的特佳變體中，使用一或多種水不可溶以及一或多種水可溶之溶劑，例如，水與二烷之混合物、水與四氫呋喃之混合物、水、二烷與乙醇之混合物、水、四氫呋喃與甲醇之混合物或者水、甲苯與四氫呋喃之混合物，較佳水與四氫呋喃之混合物或者水、四氫呋喃與甲醇之混合物。
在本發明之一個具體實例中，反應係在水與有機溶劑之混合物中進行。在本發明之進一步具體實例中，反應係在水與1-丁醇之混合物中進行。
溶劑之總量通常係每莫耳之化合物(II)，3000至500克以及較佳2000至700克。
適當地，對於方法之進行，化合物(II)、有機硼化合物(III)、鹼以及催化活性量之鈀催化劑係添加至水與一或多種惰性溶劑之混合物，並在20℃至100℃、較佳50℃至90℃、更佳60℃至80℃之溫度下攪拌1至50小時、較佳2至24小時之週期。
根據所使用之溶劑與所使用之溫度，建立1巴至6巴之壓力，較佳1巴至4巴。較佳進行在水與四氫呋喃中之反應。反應可在適合此種方法之常用裝置中進行。在反應結束之後，例如藉由過濾移除呈固體形式獲得之鈀催化劑，以及使粗產物無溶劑。在產物係非完全水可溶的情形中，水可溶鈀催化劑或錯合物配位體係在自粗產物分離水相中完全移除。接著，進一步之純化可藉由本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知且適合特別產物之方法而進行，例如藉由再結晶、蒸餾、昇華、帶域熔化、熔融結晶化或者層析。
可使用根據本發明之方法例如去製備以下化合物：
N-(3',4'-二氯-5-氟聯苯-2-基)乙醯胺、3’,4’-二氯-5-氟聯苯-2-胺、N-(4’-氯聯苯-2-基)乙醯胺、4’-氯聯苯-2-胺。
進一步之實例係：3',4'-二氯-5-氟-N-(亞丙-2-基)聯苯-2-胺、3',4'-二氯-N-(亞丙-2-基)聯苯-2-胺、4'-氯-N-(亞丙-2-基)聯苯-2-胺、N-(4'-氯
-5-氟聯苯-2-基)乙醯胺、N-(3',4'-二氯聯苯-2-基)乙醯胺。
根據本發明之方法提供具有非常良好純度高以及非常高量產率之式(I)化合物。藉由根據本發明之方法可獲得之經取代聯苯類係適合作為用於殺菌的農作物保護活性組份之前驅物(參見WO 03/070705)。當使用胺保護基時，其在最多情形中在進一步轉化胺之前脫離。
在氬下，於8毫升之水以及2毫升之1-丁醇中將苯胺或乙醯胺苯(1.0當量)、氯化二苯基次硼酸(0.5當量)或氯化苯基亞硼酸(1.0當量)、鹼、[(t-Bu)3PH]BF4或[(t-Bu)2PhPH]BF4(0.12莫耳%)、Pd(acac)2(0.12莫耳%)之混合物加熱至60℃。該反應混合物係在60℃下攪拌約20小時、冷卻至室溫以及使用1N鹽酸酸化。在使用醋酸乙酯萃取反應混合物兩次之後，利用硫酸鎂乾燥經結合之有機相。在降壓下，將溶劑蒸餾掉。
根據一般程序，製備下列聯芳類：
1. N-(3',4'-二氯-5-氟聯苯-2-基)乙醯胺(聯芳1)
2. 3’,4’-二氯-5-氟聯苯-2-胺(聯芳2)
3. N-(4’-氯聯苯-2-基)乙醯胺(聯芳3)
4. 4’-氯聯苯-2-胺(聯芳4)
表1係顯示批次大小及試劑。
苯胺/醯胺苯
A-1：2-溴-4-氟乙醯胺苯
A-2：2-溴-4-氟苯胺
A-3：2-溴乙醯胺苯
A-4：2-溴苯胺
硼化合物
B-1：雙(3,4-二氯苯基)次硼酸
B-2：(4-氯苯基)亞硼酸
表2顯示當製備聯芳類1至4作為所使用配位體之功能時，在反應混合物中所形成之三芳基類的比例(面積%，GC-MS)。
配位體A：[(t-Bu)3PH]BF4
配位體B：[(t-Bu)2PhPH]BF4
N-(3',4'-二氯-5-氟聯苯-2-基)乙醯胺之製備
在氬下，於8毫升之水以及2毫升之1-丁醇中將N-(2-溴-4-氟苯基)乙醯胺(1.00克，4.27毫莫耳)、雙(3,4-二氯苯基)次硼酸(0.685克，2.14毫莫耳)、碳酸鉀(1.03克，7.44毫莫耳)、[(t-Bu)2PhPH]BF4(1.6毫克，5.2微莫耳)、Pd(acac)2(1.6毫克，5.3微莫耳)之混合物加熱至60℃。該反應混合物係在60℃下攪拌約13小時、冷卻至室溫以及使用1N鹽酸酸化。在使用醋酸乙酯萃取反應混合物兩次之後，利用硫酸鎂乾燥經結合之有機相。在降壓下，將溶劑蒸餾掉。獲得1.21克之粗產物(90.8面積% HPLC，86%產率)。
Claims (15)
- 一種用於製備式(I)鹵化聯苯醯胺苯之方法，
- 如專利申請範圍第1項之方法，其中該化合物(II)係選自由N-(2-溴-4-氟苯基)乙醯胺、N-(2-溴苯基)乙醯胺、N-(2-溴苯基)-3-側氧丁醯胺、N-(2-溴-4-氟苯基)-3-側氧丁醯胺、2-溴-N-(亞丙-2-基)苯胺、2-溴-4-氟-N-(亞丙-2-基)苯胺、2-溴-4-氟苯胺、2-溴苯胺所組成之群組。
- 如專利申請範圍第1或2項之方法，其中該式(III)化合物係選自由雙(3,4- 二氯苯基)次硼酸、雙(2,3-二氯苯基)次硼酸、雙(3-二氯苯基)次硼酸、雙(4-二氯苯基)次硼酸、4-氯苯基亞硼酸、3-氯苯基亞硼酸、2-氯苯基亞硼酸、3,4-二氯苯基亞硼酸及2,3-二氯苯基亞硼酸所組成之群組。
- 如專利申請範圍第1至3項中任一項之方法，其中該鹼係選自鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽及鹼金屬氫碳酸鹽。
- 如專利申請範圍第1至4項中任一項之方法，其中如申請專利範圍第1項之鈀催化劑a)係呈0氧化態之鈀與式(V)的膦配位體或其鹽之錯合物。
- 如專利申請範圍第1至4項中任一項之方法，其中係使用如申請專利範圍第1項之鈀催化劑b)。
- 如專利申請範圍第1至4項中任一項之方法，其中係使用如申請專利範圍第1項之鈀催化劑c)，並且此鈀催化劑c)係由在該通式(V)的膦配位體或其鹽存在下活性碳上之金屬的鈀所組成。
- 如專利申請範圍第6項之方法，其中該鈀催化劑之鹽b)係選自由鈀氯化物、醋酸鈀、鈀乙醯基丙酮酸鹽及雙(乙腈)鈀氯化物所組成之群組。
- 如專利申請範圍第1至8項中任一項之方法，其中該通式(V)之膦配位體係選自二(三級-丁基)苯基膦、二-三級-丁基-p-[4-(三氟甲基)苯基]膦、4-(二-三級-丁基膦基)-p-N,N-二甲基苯胺以及二-三級-丁基-p-(4-甲基苯基)膦。
- 如專利申請範圍第1至4、6或8項中任一項之方法，其中係使用鈀催化劑b)，其中該鈀鹽對該通式(V)之膦配位體或其鹽之莫耳比率係1：1至1：5。
- 如專利申請範圍第1至10項中任一項之方法，其中使用0.001至1.0莫耳%之鈀催化劑，其以式(II)化合物之量為基準。
- 如專利申請範圍第1至11項中任一項之方法，其中該反應係在20℃至100℃的溫度下進行。
- 如專利申請範圍第1至12項中任一項之方法，其中該反應係在水與有機溶劑之混合物中進行。
- 一種式(V)之化合物，
- 一種式(V-i)之鹽，
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