TW201538519A

TW201538519A - 對映異構－孕酮及其中間物的合成

Info

Publication number: TW201538519A
Application number: TW103144457A
Authority: TW
Inventors: Daniel Emil Levy; fa-liang Zhang; Xin-Xi Zhan
Original assignee: Prevacus Inc
Priority date: 2013-12-20
Filing date: 2014-12-19
Publication date: 2015-10-16
Also published as: UY35909A; TN2016000252A1; US20150175650A1; CN105980396B; MA39126B1; AU2014364850A1; MA39126A2; AR098879A1; BR112016014000A2; PH12016501201A1; IL246258A0; JP2017502031A; EP3083656A1; CA2934466A1; EA201691074A1; WO2015095339A1; CN105980396A; MX2016008167A; SG11201604982XA; MA39126A3

Abstract

本發明是關於對映異構-孕酮及其中間物的合成。

Description

對映異構-孕酮及其中間物的合成

[相關美國申請案資料]

2013年12月20日申請的美國臨時申請案第61/919,420號，其以全文引用的方式併入本文中。

本發明是關於對映異構-孕酮及其中間物的合成。

孕酮為人類及其他物種的女性月經週期、妊娠以及胚胎發生中所涉及的C-21類固醇激素。孕酮屬於稱為孕激素的一類激素且為主要天然存在的人類孕激素。

孕酮由哺乳動物的卵巢自然地產生，但亦可由一些植物及酵母菌產生。自山藥分離的植物類固醇薯蕷皂苷配基(diosgenin)的孕酮的經濟半合成是由羅素‧馬克(Russell Marker)在1940年為帕克-戴維斯醫藥公司(Parke-Davis pharmaceutical company)研發[馬克RE(Marker RE)，克魯格J(Krueger J)(1940).「固醇、CXII、皂苷元、XLI.延齡草苷的製備及其向孕酮的轉化(Sterols.CXII.Sapogenins.XLI.The Preparation of Trillin and its Conversion to Progesterone)」.美國化學學會期刊(J.Am.Chem.Soc.)62(12)：3349-3350]。此合成被稱為馬克降解(Marker degradation)。亦已報導孕酮的其他半合成以各種類固醇為起始物。關於實例，可在C-17及C-21位置處藉由用氯仿中的三甲基碘矽烷處理來同時使可的松(cortisone)去氧以產生11-酮-孕酮(孕甾酮(ketogestin))，其可轉而在位置11處還原以產生孕酮。[沼沢M(Numazawa M)，長岡M(Nagaoka M)，國靈Y(Kunitama Y)(1986年9月).「用三甲基碘矽烷在皮質激素類固醇的C-17處位置特異性地使二羥基丙酮部分去氧(Regiospecific deoxygenation of the dihydroxyacetone moiety at C-17 of corticoid steroids with iodotrimethylsilane)」.化學製藥公報(Chem.Pharm.Bull.)34(9)；3722-6]。

孕酮的總合成由W.S.約翰遜(W.S.Johnson)報導於1971年。[約翰遜WS(Johnson WS)，格雷夫斯托克MB(Gravestock MB)，麥克加利BE(McCarry BE)(1971年8月).「炔鍵參與生源類烯烴環化反應.II.dl-孕酮的合成(Acetylenic bond participation in biogenetic-like olefinic cyclizations.II.Synthesis of dl-progesterone)」.美國化學學會期刊(J.Am.Chem.Soc.)93(17)：4332-4]。

孕酮及其類似物的用途具有許多醫學應用，用以處理急性情況及處理天然孕酮水準的長期下降。孕酮的其他用途包含預防早產，以控制無卵性出血、增加皮膚彈性及骨強度以及治療多發性硬化症。

孕酮亦對創傷性腦損傷的治療有用：其藉由抑制發炎因子(TNF-α及IL-1 β)且隨後減少腦水腫來減輕損傷後的不良結果(D.潘(Pan,D.)等人(2007)，生物醫學環境科學(Biomed Environ Sci)20,432-438；C.江(Jiang,C.)等人(2009)，炎症研究(Inflamm Res)58,619-624)。經孕酮治療的大鼠已顯示關於神經功能受損嚴重程度評分(Neurological Severity Score)(測試運動及認知功能)在損傷後的顯著改進(R.L.魯夫(Roof,R.L.)等人(1992)，神經功能恢復神經科學(Restor Neurol Neurosci)4,425-427)。投予孕酮或其衍生物別孕烯醇酮(allopregnanolone；ALLO)亦導致存在的細胞死亡因子(卡斯蛋白醇(caspase)-3)及神經膠質增生因子(GFAP)(S.M.卡特勒(Cutler,S.M.)等人(2007)，神經創傷期刊(J Neurotrauma)24,1475-1486)在損傷後減少(J.W.范蘭丁哈姆(VanLandingham,J.W.)等人(2007)，神經科學快報(Neurosci Lett)425,94-98；D.W.賴特(Wright,D.W.)等人(2007)，急診醫學年鑒(Ann Emerg Med)49,391-402,402 e391-392)。亦參見孕酮用於創傷性腦損傷的治療(Progesterone for the Treatment of Traumatic Brain Injury)(保護(ProTECT)III)，ClinicalTrials.gov識別符：NCT00822900；靜脈內孕酮在患有重度創傷性腦損傷患者中的功效及安全研究(Efficacy and Safety Study of Intravenous Progesterone in Patients With Severe Traumatic Brain Injury)(突觸(SyNAPSe))，ClinicalTrials.gov識別符：NCT01143064；鈍性創傷性腦損傷的孕酮治療(Progesterone Treatment of Blunt Traumatic Brain Injury)，ClinicalTrials.gov識別符：NCT00048646；及血液測試研究創傷性腦損傷患者中的損傷嚴重程度及結果(Blood Tests to Study Injury Severity and Outcome in Traumatic Brain Injury Patients)(生物保護(BioProTECT))，ClinicalTrials.gov識別符：NCT01730443。進一步參見保護^TMIII(ProTECT^TMIII)，孕酮用於創傷性腦損傷的治療(Progesterone for the Treatment of Traumatic Brain Injury)；孕酮用於在階段III臨床試驗中測試的創傷性腦損傷(Progesterone for Traumatic Brain Injury Tested in Phase III Clinical Trial)；BHR醫藥研究性創傷性腦損傷治療榮獲歐洲藥物管理局孤兒藥品指定(BHR Pharma Investigational Traumatic Brain Injury Treatment Receives European Medicines Agency Orphan Medicinal Product Designation)；及在http：//www.prnewswire.com/news-releases/bhr-pharma-synapse-trial-dsmb-data-analyses-determine-no-safety-issues-study-should-continue-to-conclusion-187277871.html處的BHR醫藥突觸^®試驗DSMB資料分析確定無安全問題(BHR Pharma SyNAPSe^® Trial DSMB Data Analyses Determine No Safety Issues)；研究應繼續至結束(Study Should Continue to Conclusion)。

孕酮以稱為對映異構-孕酮的非天然存在的對映異構體形式存在。

已展示對映異構-孕酮在減少細胞死亡、腦腫脹以及炎症方面具有與天然孕酮相等的功效而所述對映異構體具有外消旋體的三倍的抗氧化活性。相似地，已發現對映異構-孕酮具有較小的性副作用：諸如抑制精子形成；抑制睪固酮向二氫睪固酮的轉化；睪丸、附睾及雷迪格(leydig)細胞的尺寸減小；且無如天然孕酮可見的超凝固風險。此外，對映異構-孕酮的效用已描述於2012年10月5日申請且名稱為「預防性及急性後使用孕酮及/或其對映異構體用於輕度創傷性腦損傷治療的經鼻遞送機制(Nasal Delivery Mechanism for Prophylatic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries)」的美國專利申請案第13/645,881號、2012年10月12日申請且名稱為「預防性及急性後使用孕酮及其對映異構體的與腦震盪相關的較好結果(Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone and Its Enantiomer to Better Outcomes Associated with Concussion)」的美國專利申請案第13/645,854號及2012年10月12日申請且名稱為「預防性及急性後使用孕酮連同其對映異構體用於輕度創傷性腦損傷治療(Prophylactic and Post-15 Acute Use of Progesterone in Conjunction with Its Enantiomer for Use in Treatment of Traumatic Brain Injuries)」的美國專利申請案第13/645,925號中，所述申請案中每一者的全部內容及揭露內容以其全文引用的方式併入本文中。亦參見范蘭丁哈姆(VanLandingham)等人，神經藥理學(Neuropharmacology)，孕酮的對映異構體充當在創傷性腦損傷後的分子神經保護劑(The enantiomer of progesterone acts as a molecular neuroprotectant after traumatic brain injury),2006,51,1078-1085。

然而，對合成對映異構-孕酮的先前嘗試已經很難且受到不良產率；使用危險試劑及條件；且許多及昂貴反應步驟的影響，使得對映異構-孕酮的商業用途及規模擴大不可行。

因此，需要對映異構-孕酮的有效合成。

在一個態樣中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物反應：

以產生下式化合物：

在另一態樣中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物反應：

以產生下式化合物：

在某些實施例中，下式化合物：

是藉由對下式化合物：

進行貝里斯-希爾曼反應(Baylis-Hillman reaction)來製備的。

在再一態樣中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物：

與下式化合物反應：

以產生下式化合物：

在某些實施例中，式化合物是藉由使下式化合物：其中R為任何離去基

與下式化合物反應來製備的：

在某些實施例中，且不限於此，離去基R為-OTs、-OMs、-OTf、-Cl、-Br或-I。在另其他實施例中，離去基R為-OTs、-Br或-I。在又其他實施例中，離去基R為-Br。

以產生下式化合物：

在某些實施例中，下式化合物：

是藉由對下式化合物：

進行伯奇型(Birch-type)還原隨後甲基化來製備的。

在某些實施例中，下式化合物：

是藉由對下式化合物：

進行還原矽烷化反應隨後去矽烷化且甲基化來製備的。

在再一態樣中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物反應：

以產生下式化合物：

在又一態樣中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物反應：

以產生下式化合物：

在另一態樣中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物：

與下式化合物反應

以產生下式化合物

與下式化合物反應來製備的：

以產生下式化合物的步驟

在又一態樣中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物經由還原矽烷化反應：

以產生下式化合物的步驟

在另一態樣中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使烯酮中間化合物與三乙基矽烷及催化劑反應以形成矽烷基烯醇醚的步驟。

在某些實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，包括上文所描述的兩個或大於兩個的步驟。在其他實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，包括上文所描述的三個或大於三個的步驟。在另其他實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，包括上文所描述的四個或大於四個的步驟。在某些實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，包括上文所描述的五個步驟。

在某些實施例中，本發明提供一種以少於17個線性步驟製備對映異構-孕酮的方法。在某些實施例中，本發明提供一種以少於15個線性步驟製備對映異構-孕酮的方法。在某些實施例中，本發明提供一種以少於13個線性步驟製備對映異構-孕酮的方法。在某些實施例中，本發明提供一種以少於12個線性步驟製備對映異構-孕酮的方法。

在另一態樣中，本發明提供本發明的合成方法的一或多個中間物。在某些態樣中，中間物為下式化合物：

在以上所示的中間物中的每一者中，雙鍵可圍繞環系統遷移，尤其遷移至第二環中。舉例而言，中間物A-3可表示為

應進一步理解的是，本發明的以上概述並不意欲描述本發明的各揭露的實施例或每一實施。所述描述進一步例示說明性實施例。在整個說明書的若干位置處，經由實例提供指導，所述實例可以各種組合形式使用。在每一情況下，所述實例僅作為代表性組且不應解釋為獨佔式實例。

藉助於說明及提供本發明的更完整評價及其許多伴隨優點，所給出的以下實施方式及實例是關於製成對映異構-孕酮的新穎合成物合成、所述合成物合成內的個別新穎步驟以及在本發明的新穎合成物合成期間形成的個別新穎中間物。

如本發明及所附申請專利範圍的描述中所用，除非上下文另外清楚地指明，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」以及「所述(the)」可互換使用且意欲亦包含複數形式及屬於每一含義內。此外，如本文所用，術語「及/或」是指且涵蓋所列項目中的一或多者的任何及所有可能組合，以及當以替代的(「或」)解釋時所缺乏的組合。

如本文所用，「至少一個」欲意謂所列要素的「一或多個」。

術語「烷基」是指直烴鏈或分支烴鏈基團，其僅由碳原子及氫原子組成、不含有不飽和、具有一個至八個碳原子且其藉由單鍵與分子的剩餘部分連接，諸如說明性地，甲基、乙基、正丙基1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基以及1,1-二甲基乙基(第三丁基)。

術語「環烷基」指示3個至12個碳原子的非芳族單環或多環環系統，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基，且多環環烷基的實例包含全氫萘基、金剛烷基以及降冰片烷基橋聯環基或螺雙環基(例如螺(4,4)壬-2-基)。

如本文所用，術語「離去基」或「LG」是指在涉及基團的化學反應過程中離去的任何基團且包含(但不限於)例如鹵基、溴苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、對硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基。

除非另外明確說明，否則單數字形式意欲包含複數字形式且若適當同樣可在本文中互換使用且屬於每一含義內。

除非另外指出，否則所有術語的大寫形式及非大寫形式屬於每一含義內。

除非另外指明，否則應理解，預期本說明書及申請專利範圍中所用的表示成分、反應條件等等的數量、比率以及數值特性的所有數字能夠在所有情況下由術語「約」修飾。

除非另外指明，否則本文中的所有份數、百分比、比率等是按重量計。

一般製備方法

在本發明的此實施例中所用的化合物的製備中待使用的特定方法取決於所要的具體化合物。作為具體取代基選擇的所述因子在本發明具體化合物的製備中所遵循的路徑中起作用。彼等因子容易由於本領域具有通常知識者辨識。

本發明的化合物可藉由使用已知化學反應及程序來製備。然而，呈現以下一般製備方法以在合成本發明的化合物中輔助讀者，其中在以下描述例示性實施例的實驗部分中呈現更詳細的特定實例。

本發明的化合物可根據習知化學方法及/或如以下所揭露的自市售或可根據常規習知化學方法生產的起始物質製成。以下給出化合物的製備的一般方法，且代表性化合物的製備在實例中具體說明。

在本發明的某些化合物的合成中及在本發明化合物的合成中所涉及的某些中間物的合成中可採用的合成轉化為本領域技術人員已知或可理解的。發現合成轉化的集合可見於諸如以下的彙編中：J.馬歇(J.March.).高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)，第4版；約翰威立(John Wiley)：紐約(New York)(1992)；R.C.拉羅克(R.C.Larock.).綜合有機轉換(Comprehensive Organic Transformations)，第2版；威立-VCH(Wiley-VCH)：紐約(New York)(1999)；F.A.凱里(F.A.Carey)；R.J.桑德伯格(R.J.Sundberg).高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)，第2版；普雷納姆出版社(Plenum Press)：紐約(New York)(1984)； T.W.格林(T.W.Greene)；P.G.M.伍茲(P.G.M.Wuts).有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版；(John Wiley)：(New York)(1999)；L.S.赫格杜斯(L.S.Hegedus).複雜有機分子合成中的過渡金屬(Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules)，第2版；大學科學書籍(University Science Books)：加利福尼亞州米爾山谷(Mill Valley,CA)(1994)；L.A.帕克特(L.A.Paquette)編.有機合成試劑百科全書(The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)；約翰威立：紐約(1994)；A.R.卡崔斯伊(A.R.Katritzky)；O.梅科恩(O.Meth-Cohn)；C.W.里斯(C.W.Rees)編.綜合有機官能團轉化(Comprehensive Organic Functional Group Transformations)；培格曼出版社(Pergamon Press)：英國牛津(Oxford,UK)(1995)；G.威爾金森(G.Wilkinson)；F.G A.斯通(F.G A.Stone)；E.W.阿貝爾(E.W.Abel)編.綜合有機金屬化學(Comprehensive Organometallic Chemistry)；培格曼出版社：英國牛津(1982)；B.M.特羅斯特(B.M.Trost)；I.弗菜明(I.Fleming).綜合有機合成(Comprehensive Organic Synthesis)；培格曼出版社：英國牛津(1991)；A.R.卡崔斯伊(A.R.Katritzky)；C.W.里斯(C.W.Rees)編.綜合雜環化學(Comprehensive Heterocylic Chemistry)；培格曼出版社：英國牛津(1984)；A.R.卡崔斯伊(A.R.Katritzky)；C.W.里斯(C.W.Rees)； E.F.V.斯克里文(E.F.V.Scriven)編.綜合雜環化學II(Comprehensive Heterocylic Chemistry II)；培格曼出版社：英國牛津(1996)；C.漢施(C.Hansch)；P.G.薩姆斯(P.G.Sammes)；J.B.泰勒(J.B.Taylor)編.綜合藥物化學(Comprehensive Medicinal Chemistry)：培格曼出版社：英國牛津(1990)，所述彙編中的每一者以全文引用的方式併入本文中。

此外，合成方法及相關主題的重複評論包含有機反應(Organic Reactions)；約翰威立：紐約；有機合成(Organic Syntheses)；約翰威立：紐約；有機合成試劑(Reagents for Organic Synthesis)：約翰威立：紐約；天然產物總合成(The Total Synthesis of Natural Products)；約翰威立：紐約；藥物合成有機化學(The Organic Chemistry of Drug Synthesis)；約翰威立：紐約；有機合成年度報告(Annual Reports in Organic Synthesis)；學術出版社(Academic Press)：加利福尼亞州聖地亞哥(San Diego CA)；及有機化學方法(Methoden der Organischen Chemie)豪本-魏耳(Houben-Weyl)；蒂姆(Thieme)：德國斯圖加特(Stuttgart),Germany)。此外，合成轉化的資料庫包含化學文摘(Chemical Abstracts)，其中的每一者以全文引用的方式併入本文中，且可使用CAS線上或科學搜索(SciFinder)、有機化學手冊(Handbuch der Organischen Chemie)(貝爾斯坦(Beilstein))對其進行搜索，且可使用飛火(SpotFire)及REACCS對其進行搜索。

在反應流程1-15中說明本發明的製成對映異構-孕酮的創造性方法。所述創造性方法包含實現與迄今為止已知的合成相比較有效及成本較低的合成的多個中間物及反應方法。在某些情況下，列舉試劑及溶劑。此等試劑及溶劑為例示性的且並不意欲限於所示的具體試劑或溶劑。

流程1表示化合物(9)經由兩種替代方法形成。在流程1中，使(1)與(2)反應以產生(3)。化合物(2)的製備描述於山內紀昭(Yamauchi,Noriaki)；夏堀義明(Natsubori,Yoshiaki)；木野達史(Murae,Tatsushi)日本化學學會公報(Bulletin of the Chemical Society of Japan)(2000),73(11),2513-2519中。對(3)進行立體選擇性閉環以形成(4)。接著可將(4)轉化為(9)：藉由羰基的選擇性保護以形成(5)(如描述於M.P.博施(Bosch,M.P.)；F.坎普斯(Camps,F.)；J.科爾(Coll,J.)；T.格雷羅(Guerrero,T.)；T.龍岡 (Tatsuoka,T.)；J.邁沃爾德(Meinwald,J.)有機化學期刊(J.Org.Chem.)1986,51,773中)隨後同時氫化環雙鍵且裂解苄基醚以形成(6)且用亞硫醯氯消除其中的羥基；或藉由同時氫化環雙鍵且裂解苄基醚以形成(7)隨後用亞硫醯氯消除其中的羥基以形成(8)且保護羰基(如描述於M.P.博施；F.坎普斯；J.科爾；T.格雷羅；T.龍岡；J.邁沃爾德有機化學期刊1986,51,773中)。

流程2表示自(1)與丁-3-烯-2-酮(43)的組合形成流程1的化合物(9)的替代方案。使(1)與(43)反應以形成(44)，對(44)進行立體選擇性閉環反應以形成(45)。接著選擇性地保護(45)以形成(46)(M.P.博施；F.坎普斯；J.科爾；T.格雷羅；T.龍岡；J.邁沃爾德有機化學期刊1986,51,773)，對(46)進行貝里斯-希爾曼反應以形成(47)(D.巴莎哇伊(Basavaiah,D.)；A.J.拉奧(Rao,A.J.)；T.薩蒂亞納拉亞納 (Satyanarayana,T.)化學評論(Chem.Rev.)2003,103,811)。對(47)進行路易斯酸(Lewis acid)促進還原，產生流程1的化合物(9)。替代地，(47)經氫化得到(47a)。後續的醇活化及消除產生流程1的化合物(9)。

在某些實施例中，(47a)向(9)的轉化及相似反應可使用Al₂O₃作為試劑。

於本領域具有通常知識者將認識到，諸如流程2中所描述的彼等反應的β-羥基酮的活化及後續消除反應可在包含(但不限於)以下的各種條件下實現：KOH、甲磺醯氯與二異丙基乙胺一起、對甲苯磺醯氯與二甲胺基吡啶一起、DCC、吡啶鹽酸鹽、氧化鋁。

流程3表示藉由經取代的2-乙基-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷與3-側氧基丁酸乙酯反應以形成化合物(10)的一步驟過程。在某些實施例中，且不限於此，離去基R為-OTs、-OMs、-OTf、-Cl、-Br或-I。在另其他實施例中，離去基R為-OTs、-Br或-I。在又其他實施例中，離去基R為-Br。

流程4

流程4表示自(9)與(10)的組合形成化合物(14)。在流程4中，使(9)與(10)反應以形成(11)，對(11)進行伯奇型還原及甲基化以形成(12)。接著雙重去保護且環化(12)以形成(13)，選擇性地再保護(13)以形成(14)(T.角田(Tsunoda,T.)；M.鈴木(Suzuki,M.)；R.野依(Noyori,R.)四面體快報(Tetrahedron Lett.)1980,21,1357)。

在某些實施例中，伯奇型還原及甲基化由還原矽烷化反應隨後去矽烷化及甲基化替代。

流程5表示自流程4的化合物(14)形成對映異構-孕酮。在流程5中，使(14)與第三丁醇鉀及乙基三苯基溴化鏻反應隨後硼氫化及氧化以形成對映異構-孕酮。於本領域具有通常知識者將認識到，縮酮保護基的水解可在氧化前或在氧化後進行。於本領域具有通常知識者將進一步認識到，存在適用於將醇氧化成酮的許多反應條件及試劑且PCC的替代物包含(但不限於)斯文(Swern)、KMnO₄、戴斯-馬丁(Dess-Martin)、TEMPO以及IBX。

流程6表示經由還原自3-羥基戊-4-烯酸第三丁酯(48)形成化合物(15)(弗雷德里克‧巴特(Batt,Frederic)及法比耶納‧法希(Fache,Fabienne)，歐洲有機化學期刊(European Journal of Organic Chemistry),2011(30),6039-6055,S6039/1-S6039/46；2011)、形成甲苯磺酸酯且用甲氧基甲基醚(Methoxymethyl ether；MOM)保護基保護以形成(49)。接著使(49)與3-側氧基丁酸乙酯(50)在鹼存在下反應以形成(15)。

流程7表示自來自流程1的(9)與來自流程6 的(15)的組合形成對映異構-孕酮。在流程7中，使(9)與(15)在羅賓遜成環反應(Robinson annulation)中反應以形成(16)，對(16)進行伯奇型還原及甲基化反應以形成(17)。同時移除(17)的MOM醚及縮酮以形成(18)，接著對(18)進行雙重維蒂希反應(Wittig reaction)以形成(19)。(19)接著進行閉環複分解反應以形成(20)，對(20)進行硼氫化反應以形成(21)。(21)的雙重氧化導致對映異構-孕酮的形成。

流程8表示自來自流程1的(1)與受甲氧基甲基醚保護的化合物(23)的組合形成對映異構-孕酮。使(1) 與(23)反應以形成(24)，對(24)進行立體選擇性環化反應以形成(25)。接著選擇性地保護(25)以形成(26)(T.角田；M.鈴木；R.野依四面體快報1980,21,1357)，對(26)與乙基三苯基溴化鏻進行維蒂希反應以形成(27)。同時水解(27)的MOM醚及縮酮以形成(28)，接著對(28)進行路易斯酸促進還原以在(29)中形成環外雙鍵(畢斯瓦納斯‧達斯(Das,Biswanath)；喬伊迪普‧班納吉(Banerjee,Joydeep)；尼基爾‧喬杜里(Chowdhury,Nikhi1)；安傑伊‧瑪吉(Majhi,Anjoy)；哈里什‧霍拉(Holla,Harish)，合成有機化學快報(Synlett)(2006),(12),1879-1882)。對(29)與來自流程3的(10)進行羅賓遜成環反應以形成(30)，對(30)進行伯奇型還原及甲基化以形成(31)。(31)進行硼氫化反應以形成(32)。藉由串聯醇醛環化水解(32)的縮酮，形成(33)。(33)的氧化產生對映異構-孕酮。

流程9

流程9表示自流程8形成對映異構-孕酮的替代方案。如所說明，化合物(25)是如流程8中所描述來製備的。繼續，選擇性地保護化合物(25)以產生縮醛化合物(34)(T.角田；M.鈴木；R.野依四面體快報1980,21,1357)，立體選擇性地還原(34)以形成羥基化合物(35)。藉由立體化學的反轉溴化(35)以形成(36)，用乙烯基陰離子及立體化學的反轉對(36)進行親核置換以形成(37)。同時水解(37)的MOM醚及縮酮以形成(38)，接著對(38)進行路易斯酸促進還原以在(39)中形成環外雙鍵(畢斯瓦納斯‧達斯；喬伊迪普‧班納吉；尼基爾‧喬杜里；安傑伊‧瑪吉；哈里什‧霍拉，合成有機化學快報(Synlett)(2006),(12),1879- 1882)。經由羅賓遜成環反應使(39)與流程3中形成的化合物(10)反應以形成(40)，對(40)進行伯奇型還原及甲基化以形成(41)。(41)進行瓦克爾氧化(Whacker oxidation)以形成(42)。(42)的串聯縮酮水解及醇醛環化產生對映異構-孕酮。

流程10表示流程9中所說明的化合物(23)的製備。此化學方法改編自相關化合物的製備方案(F.巴特(Batt,F.)；F.法希(Fache,F.)歐洲有機化學期刊(Eur.J.Org.Chem.)2011,6039)。如所說明，將化合物(48)還原為化合物(50)(流程6)。接著選擇性地將化合物(51)的一級羥基(F.巴特；F.法希歐洲有機化學期刊2011,6039)轉化為相應甲氧基甲基醚(52)。接著氧化化合物(52)以形成化合物(23)。

流程10a表示流程10中所說明的化合物(23)的製備的替代方案。此化學方法改編自相關化合物的製備方案(F.巴特；F.法希歐洲有機化學期刊2011,6039)。如所說明，將丙二醇轉化為其單甲氧基甲基醚化合物(55)。接著氧化自由羥基以形成化合物(56)的醛。接著將醛轉化為烯丙醇化合物(57)。接著氧化化合物(57)以形成化合物(23)。

流程11表示流程1中所說明的化合物(2)的製備。此化學方法改編自相關化合物的製備方案(F.巴特；F.法希歐洲有機化學期刊2011,6039)且表示山內紀昭；夏堀義明；木野達史日本化學會公報(2000),73(11),2513-2519中所描述的合成的替代方案。如所說明，選擇性地將化合物(51)的一級羥基(F.巴特；F.法希歐洲有機化學期刊2011,6039)轉化為相應苄基醚(58)。接著氧化化合物(58)以形成化合物(2)。

流程11a表示流程11中所說明的化合物(2)的製備的替代方案。此化學方法改編自相關化合物的製備方案(F.巴特；F.法希歐洲有機化學期刊2011,6039)且表示山內紀昭；夏堀義明；木野達史日本化學會公報(2000),73(11),2513-2519中所描述的合成的替代方案。如所說明，將丙二醇轉化為其單苄基醚化合物(59)。接著氧化自由羥基以形成化合物(60)的醛。接著將醛轉化為烯丙醇化合物(61)。接著氧化化合物(61)以形成化合物(2)。

流程12提供如流程4中所描述的化合物(14)的替代合成方案。所述合成包含將化合物(62)轉化為化合物(65)及將對映異構-睪固酮(化合物67)轉化為二氧雜環戊烷縮酮化合物(68)的序列。

具體言之，還原且保護(45)以形成(62)。對(62)進行貝里斯-希爾曼反應以形成(63)，進一步還原(63)以形成(64)。對(64)進行消除反應以在(65)中形成雙鍵。使(65)與來自流程3的化合物(10)反應以形成(66)，對(66)進行伯奇型還原及隨後甲基化且環化以形成對映異構-睪固酮(67)。接著縮酮保護且還原對映異構-睪固酮(67)以形成(14)。

於本領域具有通常知識者將認識到，諸如流程12中所描述的彼等反應的β-羥基酮的活化及後續消除反應可在包含(但不限於)以下的各種條件下實現：KOH、甲磺醯氯與二異丙基乙胺一起、對甲苯磺醯氯與二甲胺基吡啶一起、DCC、吡啶鹽酸鹽、氧化鋁。

流程13表示來自化合物(13)(流程4)的替代接續方案且取決於(13)向乙基烯醇醚化合物(70)的轉化，隨後維蒂希反應產生化合物(71)。此類型的反應通常由安蒂莫(Antimo)等人，[類固醇(Steroids)77(2012)250-254]描述。此序列可藉由(71)的首先硼烷氧化隨後烯醇醚的水解及氧化以形成(72)來完成。替代地，可首先水解隨後硼烷氧化(71)醚得到化合物(73)。

流程14

流程14表示流程13的替代方案且使用還原矽烷化來保護(13)的烯酮以形成(74)。此類型的保護通常描述於岩(Iwao)等人[四面體快報(Tetrahedron Letters)49(1972)5085-5038]及堀口(Horiguchi)等人[美國化學學會(Journal of the American Chemical Society)111(16)(1989)6259-6265]中。在將(75)硼烷氧化為(77)後，醇的氧化及烯酮的氧化去保護將產生對映異構-孕酮。此類型的去保護通常由吉彥(Yoshihiko)等人[有機化學期刊(Journal of Organic Chemistry)43(5)(1978)1011-1013]描述。

替代地，可首先將矽烷基烯醇醚(75)氧化轉化為(76)隨後硼烷氧化為化合物(73)。

流程15

如流程4、流程7、流程8、流程9中及流程12中所說明，對映異構-孕酮的製備的所有途徑涉及併入甲基作為伯奇型還原烷化序列的一部分。此在每一流程中分別由化合物(12)、(17)、(30)、(41)及(67)指定。雖然伯奇還原通常使用溶解於液氨中的鋰，但於本領域具有通常知識者將認識到，可使用除鋰以外的金屬。所述金屬包含(但不限於)鋰、鈉以及鉀。另外，於本領域具有通常知識者將認識到，在伯奇型還原中存在氨的替代物。所述替代物包含(但不限於)萘及4,4'-二-第三丁基聯苯。除了伯奇型還原外，烯酮的定向還原隨後烷化為用於引入所需甲基的有用方法。

流程15說明作為應用於(12)及化合物(67)的此替代方案。流程15可應用於本文中所描述的流程中的每一者中所說明的所有烯酮化合物。如流程15中所說明，用三乙基矽烷及催化劑處理(66)及化合物(11)以分別形成矽烷基烯醇醚(78)及(79)。在用氟化四丁銨及碘甲烷處理時將(78)及(79)分別轉化為化合物(66a)及(12)。於本領域具有通常知識者將認識到，可在自烯酮還原形成矽烷基烯醇醚中使用替代性矽烷。有用矽烷包含(但不限於)三甲基矽烷、三乙基矽烷、三異丙基矽烷以及三丙基矽烷。於本領域具有通常知識者將認識到，可在自烯酮及三烷矽烷還原形成矽烷基烯醇醚中使用替代性催化劑。所述催化劑包含(但不限於)威爾金森氏催化劑(Wilkinson's catalyst)及其他銠類催化劑。於本領域具有通常知識者將認識到，多個氟化物源可用於矽烷基烯醇醚的去矽烷化。所述氟化物源包含(但不限於)氟化四丁銨、氟化鈉以及HF-吡啶。

流程15中所描述的化學方法通常由穴田(Anada)等人、桑島(Kuwajima)等人以及野依(Noyori)等人支持。

活性中間物

可使用本發明的方法(method)中所描述的特定方法(process)製備多個有用的中間物。在某些實施例中，中間物具有與其在對映異構-孕酮製備中的有用性分開且不同的活性。具體言之，在某些實施例中，活性中間化合物在創傷性腦損傷的治療中具有活性。在某些態樣中，本發明提供一種用於創傷性腦損傷的治療的方法，包括向需要其的患者投與治療有效量的活性中間化合物。

此等活性中間化合物包含(但不限於)，

實例縮寫及首字母縮寫詞

於本領域具有通常知識的有機化學家所使用的縮寫綜合清單呈現在ACS樣式指南(第三版)或有機化學期刊(Journal of Organic Chemistry)作者指導中。所述清單中含有的縮寫及於本領域具有通常知識的有機化學家所使用的所有縮寫以引用的方式併入本文中。出於本發明的目的，化學元素是根據元素週期表(Periodic Table of the Elements),CAS版本，化學及物理學手冊(Handbook of Chemistry and Physics)，第67版，1986-87來識別的，其中的每一者以全文引用的方式併入本文中。

更具體言之，當在整個本發明中使用以下縮寫時，其具有以下含義：atm 氛圍

brs 寬單峰

Buchi 旋轉式蒸發器^®布奇實驗室技術服務有限公司(^® BÜCHI Labortechnik AG)

C 攝氏度

CDCl₃ 氘化三氯甲烷

Celite 矽藻土過濾劑^®矽藻土公司(Celite Corp.)

d 二重峰

dd 雙二重峰

DIBAL-H 二異丁基氫化鋁

DCM 二氯甲烷

DMI 二甲基-2-咪唑啶酮

g 公克

h 小時(hour,hours)

¹H NMR 質子核磁共振

HPLC 高效液相層析法

J 偶合常數(NMR光譜法)

L 公升

LAH 氫化鋰鋁

LG 離去基

M mol L-1(莫耳)

m 多重峰

MHz 兆赫茲

min 分鐘(minute,minutes)

mL 毫升

μM 微莫耳

mol 莫耳

MS 質譜(mass spectrum,mass spectrometry)

m/z 質量比電荷比率

N 當量L-1(正規化)

NBS N-溴丁二醯亞胺

NMO N-甲基嗎啉-N-氧化物

NMR 核磁共振

pH 氫離子濃度的負對數

q 四重峰

RBF 圓底燒瓶

r.t 室溫

RT 滯留時間(HPLC)

rt 室溫

s 單峰

t 三重峰

THF 四氫呋喃

TLC 薄層層析法

TsCl 甲基苯磺醯氯

以下實例中所報導的百分比產率是基於以最低莫耳量使用的起始組分。空氣及濕敏液體與溶液經由注射器或套管轉移，且經由橡膠隔墊引入反應容器中。商業級試劑及溶劑不經進一步純化即使用。術語「在減壓下濃縮」是指在大致15毫米的汞(Hg)處使用布奇(Buchi)旋轉式蒸發器或等效設備。所有溫度均未經校正以攝氏度(℃)報導。在預塗佈的玻璃底矽膠60A F-254 250微米板上進行薄層層析法(Thin layer chromatography；TLC)。

使用以下程序中的一或多者確認本發明的化合物的結構。

NMR

當在以下程序中指示時得到每一化合物的NMR光譜。獲得的NMR光譜與所示結構一致。

在300MHz布魯克光譜儀(Brucker spectrometer)上進行常規一維NMR光譜法。將樣本溶解於氘化溶劑中。在百萬分率(ppm)量表上記錄化學位移且用適當溶劑信號進行參考，諸如對於¹H光譜，百萬分率2.49為DMSO-d6、百萬分率1.93為CD3CN、百萬分率3.30為CD3OD、百萬分率5.32為CD2Cl2、百萬分率7.26為CDCl3。

物質

本發明的化學方法的執行中所用的設備包含(但不限於)以下：

●低溫真空泵-鄭州長城實驗設備有限公司(Zhengzhouchangcheng Experimental Equipment Co.,Ltd)(型號# DLSB-10/20)

●旋轉式蒸發器-上海振捷實驗設備有限公司(Shanghaizhenjie Experimental Equipment Co.,Ltd)(型號# RE-52CS)

●油泵-上海真空泵工廠(Shanghai Vacuum pump factory)(型號# 2XZ-4)

●機械攪拌器-北京世紀予華實驗設備有限公司(Beijingshijiyuhua Experimental Equipment Co.,Ltd)(型號# DW-3-300)

●真空乾燥箱-北京聯合科儀實驗設備有限公司(Beijinglianhekeyi Experimental Equipment Co.,Ltd)(型號# DZF-6020)

●LCMS-按捷倫(Agilent)(型號# 1200-6100)

●GCMS-按捷倫(型號# 7890A-5975C)

●GC-按捷倫(型號# 7890A)

●對掌性HPLC-島津(Shimadzu)(型號# LC-20AT)

●NMR-布魯克(Bruker)(型號# AVANCEIII 300)

●液相層析儀-按捷倫(型號# G1322A)

●高溫油浴-SMS(型號# CC508)

●電子天平-LBTEC(型號# XS205DU)

除非另外規定，否則實驗處理中所用的化學品及溶劑是購自西格瑪奧德里奇公司(Sigma Aldrich)、費舍爾科學公司(Fisher Scientific)或EMD公司且所用的溶劑為ACS或HPLC級，其中兩個等級可互換使用。對於TLC分析，使用二氧化矽60凝膠玻璃底TLC板。

化合物3的製備(流程1)

將2-甲基-1,3-戊二酮(1公克，1.2當量)溶解於無水乙腈(40毫升)中且添加5-苄氧基-戊-1-烯-2-酮(1.5公克，1.0當量)，隨後添加三乙胺(50毫克，0.05當量)。將反應在25℃-30℃下攪拌12小時，在攪拌後將其濃縮至乾。在矽膠上純化殘餘物(乙酸乙酯/己烷1/5)，得到呈無色油狀的化合物3(1.8公克)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.10(s,3H),1.90(t,2H),2.50(t,2H),2.65(t,2H),2.70-2.90(m,4H),3.70(t,2H),4.50(s,2H),7.25-7.4(m,5H)。MS(M++1)303.1。

化合物46的製備(流程2)

在氮氣下組合2-乙基-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷(120毫升)與化合物45(20公克，1.0當量)。添加乙二醇(1.2毫升，0.14當量)，隨後添加對甲苯磺酸(390毫克，0.02當量)。將反應在25℃至30℃下攪拌96小時直至化合物45的濃度如由HPLC所量測小於20%。添加乙酸乙酯(100毫升)且所得混合物用水(2×100毫升)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮至乾。在矽膠上純化殘餘物(乙酸乙酯/己烷1/20)，產生呈無色油狀的化合物46(8公克)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.20-1.35(m,7H),1.60-1.70(m,1H), 1.90-2.00(m,1H),2.10-2.80(m,6H),3.85-4.05(m,4H),5.85(s,1H)。MS(M++1)209.1。

化合物47的製備(流程2)

將化合物46(8.0公克，1.0當量)添加至1,4-二噁烷(40毫升)與水(34毫升)的混合物中。接著添加甲醛(3.1公克，1.0當量)，隨後添加1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane，DABCO；8.5公克，1.0當量)。將反應在25℃至30℃下攪拌120小時，在攪拌後，添加乙酸乙酯(100毫升)。混合物用水(2×100毫升)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾。在矽膠上純化殘餘物(於己烷中的10%乙酸乙酯)，得到呈無色油狀的化合物47(5公克)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.25(m),1.65(m,1H),1.95(m,1H),2.15-2.80(m),3.90-4.05(m),5.80(s,1H)。

化合物47a的製備(流程2)

在氮氣氛圍下將化合物47(2公克)溶解於無水四氫呋喃(tetrahydrofuran，THF；200毫升)中。添加10% Pd/C(200毫克)且將反應置放在氫氣氛圍下。將反應在-10℃至0℃下攪拌歷經40小時，在攪拌後，藉由過濾移除Pd/C。濃縮濾液至乾燥且在矽膠上純化殘餘物(10%乙酸乙酯/己烷)，得到呈無色油狀的化合物47a(1.6公克)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.95-1.15(m,1H),1.55-2.10(m),2.50(t,2H),2.40-2.50(m,1H),2.70-2.80(q,1H),3.15-3.30(m,1H),3.65-3.90(m),4.35(dd,1H)。MS(M++1)241.1。

化合物9的製備(流程2)

將化合物47a(300毫克，1.0當量)溶解於二氯甲烷(dichloromethane，DCM；3毫升)中且添加三乙胺(triethylamine，TEA；3.0當量)。將混合物在氮氣下冷卻至-10℃且逐滴添加甲磺醯氯(1.2當量)。在10℃至20℃下持續攪拌4小時，在攪拌後，添加甲苯(3毫升)，隨後添加1,8-二氮雜雙環十一-7-烯(1,8-diazabicycloundec-7-ene，DBU；3.0當量)。在25℃至30℃下再持續攪拌40小時，在攪拌後，反應用水(2×3毫升)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮至乾。在矽膠上純化殘餘物(乙酸乙酯/己烷1/10)，得到呈無色油狀的化合物9(100毫升)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.00(s,3H),1.40-1.60(m,2H),1.70-2.00(m,4H),2.30-2.55(m,2H),2.80(m,1H),3.80-3.95(m,4H),5.20(s,1H),5.70(s,1H)。MS(M++1)223.1。

化合物10的製備(流程3)

將氫化鈉(426毫克，1.2當量)置放在氮氣下且冷卻至0℃。添加四氫呋喃(THF，10毫升)，隨後添加六甲基磷醯胺(hexamethylphosphoramide，HMPA；326毫克，0.25當量)。添加乙醯乙酸乙酯(1毫升，1.0當量)且在0℃下攪拌混合物10分鐘。添加正丁基鋰(2.5莫耳濃度，3.6毫升，1.1當量)且在0℃下再攪拌混合物10分鐘。添加2-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊-2-基)溴乙烷(1.6公克，1.0當量)且在0℃下攪拌反應30分鐘。用草酸水溶液(10%，20毫升)淬滅反應且用二氯甲烷(DCM，3×20毫升)洗滌。另外用碳酸氫鈉飽和水溶液(30毫升)及鹽水(30毫升)洗滌有機相。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。在矽膠上純化殘餘物(乙酸乙酯/己烷1/30)，得到呈黃色油狀的化合物10(600毫克)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.25(t,3H),1.30(s,3H),1.60-1.80(m,4H),2.60(t,2H),3.45(s,2H),3.90-4.00(m,4H),4.15-4.25(q,2H)。

化合物11的製備(流程4)

將化合物9(500毫克，1.0當量)溶解於甲醇(15毫升)中且添加化合物10(715毫克，1.3當量)。添加甲醇鈉(0.2當量)且在30℃下攪拌混合物16小時。添加氫氧化鈉水溶液(5莫耳濃度，5.0當量)且在30℃下再攪拌反應4小時。接著使用旋轉式蒸發器移除甲醇。接著添加水(5毫升)且用甲苯(2×3毫升)洗滌混合物。將水相冷卻至0℃且用鹽酸水溶液(6正規化當量)酸化至pH 6。用乙酸乙酯洗滌混合物且將有機萃取物濃縮至乾。在矽膠上純化殘餘物(乙酸乙酯/己烷1/10)，得到呈無色油狀的化合物11(150毫克)。MS(M++1)377.1。

化合物48的製備(流程6)

如由巴特(Batt)等人(歐洲有機化學期刊(Eur.J.Org.Chem.),2011,6039-6055)所描述來製備化合物48。

化合物49的製備(流程6)

如由巴特等人(歐洲有機化學期刊，2011,6039-6055)所描述使用氫化鋰鋁將化合物48(100公克)還原至相應醇。在氮氣下將所得二醇(1公克，1.0當量)溶解於二氯甲烷(DCM，10毫升)中。添加三乙胺(2.0當量)且將所得混合物冷卻至0℃。緩慢地添加對甲苯磺醯氯(1.0當量)且在0℃下攪拌反應30分鐘。用水(10毫升)洗滌所得混合物，在洗滌後，其經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮至乾。在矽膠上純化殘餘物(乙酸乙酯/己烷1/10)，得到呈黃色油狀的所要的一級甲苯磺酸酯(500毫克)。在氮氣下將所得一級甲苯磺酸酯(100毫克，1.0當量)溶解於DCM(10毫升)中。添加二異丙基乙胺(Diisopropylethyl amine，DIEA；1.2當量)且將混合物冷卻至0℃。逐滴添加甲氧基甲基氯(1.0當量)且自0℃至25℃攪拌反應物歷經2小時，在攪拌後，其用水(10毫升)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾。在矽膠上純化殘餘物(乙酸乙酯/己烷1/20)，得到呈黃色油狀的所要化合物49(60毫克)。

化合物24的製備(流程9)

將2-甲基-1,3-環戊二酮(3.0公克，1.2當量)與化合物23(3.1公克，1.0當量)及乙腈(acetonitrile，ACN；30毫升)組合。添加三乙胺(TEA，110毫克，0.05當量)且在25℃下攪拌反應4小時。接著添加二氯甲烷(DCM，100毫升)且用鹽酸水溶液(2×30毫升)及碳酸氫鈉飽和水溶液(2×30毫升)洗滌混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾。在矽膠上純化殘餘物(乙酸乙酯/己烷1/30)，得到呈黃色油狀的化合物24(2.6公克)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.10(s,3H),1.90(t,2H),2.50(t,2H),2.65(t,2H),2.70-2.90(m,4H),3.35(s,3H),3.75(t,2H),4.60(s,2H)。

化合物52-5-甲氧基甲氧基-戊-1-烯-3-醇的製備(流程10)

如由巴特等人(歐洲有機化學期刊，2011,6039-6055)所描述使用氫化鋰鋁將化合物48(100公克)還原至相應醇。在氮氣下將所得二醇(13公克，1當量)添加至環己烷(26毫升)、二氯甲烷(DCM，13毫升)及二異丙基乙胺(DIEA，18公克，1.1當量)的混合物中。逐滴添加甲氧基甲基氯(1當量)且在20℃下攪拌反應12小時。接著添加DCM(100毫升)且用鹽酸水溶液(2莫耳濃度，30毫升)及碳酸氫鈉飽和水溶液(2×30毫升)洗滌混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾。在矽膠上純化殘餘物(10%乙酸乙酯/己烷)，得到呈黃色油狀的一級MOM醚(化合物52，4公克)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.75-1.95(m,2H),3.35(s,3H),3.65-3.80(m,2H),4.30-4.35(m,1H),4.65(s,2H),5.10-5.15(m,1H),5.25-5.30(m,1H),5.85-5.95(m,1H)。

化合物23-5-甲氧基甲氧基-戊-1-烯-3-酮的製備(流程10)

在氮氣下將化合物52(3.5公克，1.0當量)溶解於二甲亞碸(dimethyl sulfoxide，DMSO；20毫升)中。添加2-碘醯基苯甲酸(Iodoxybenzoic acid，IBX；9.8公克，1.5當量)且在20℃下攪拌反應12小時。添加DCM(100毫升)且用亞硫酸鈉飽和水溶液(30毫升)及碳酸氫鈉飽和水溶液(30毫升)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾。在矽膠上純化殘餘物(乙酸乙酯/己烷1/30)，得到呈黃色油狀的所要化合物23(3.1公克)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.90(t,2H),3.35(s,3H),3.90(t,2H),4.65(s,2H),5.90(d,1H),6.20-6.45(m,2H)。

化合物55-3-甲氧基甲基丙烷-1-醇的製備(流程10a)

組合環己烷(180毫升)、二氯甲烷(90毫升)及二異丙基乙胺(34公克，1.1當量)且添加丙烷-1,3-二醇(20公克，1.0當量)。逐滴添加甲氧基甲基氯(20.9公克，0.99當量)，同時將內部反應溫度維持在20℃。在20℃下攪拌反應12小時，在攪拌後，添加二氯甲烷(100毫升)。用碳酸氫鈉飽和水溶液(2×30毫升)洗滌混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾。在矽膠上純化殘餘物(乙酸乙酯/己烷1/5)，得到呈黃色油狀的化合物55(5公克)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.80-1.90(m,2H),3.40(s,3H),3.70(t,2H),3.80(t,2H),4.65(s,2H)。

化合物56-3-甲氧基甲基丙醛的製備(流程10a)

將化合物55(1公克，1.0當量)溶解於二甲亞碸(10毫升)中且添加2-碘醯基苯甲酸(IBX，3.5公克，1.5當量)。在20℃下攪拌反應物12小時，在攪拌後，其用亞硫酸鈉飽和水溶液(20毫升)及碳酸氫鈉飽和水溶液(20毫升)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾。在矽膠上純化殘餘物(乙酸乙酯/己烷1/20)，得到呈黃色油狀的化合物56(0.3公克，60%純度)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.80-1.90(m,2H),3.40(s,3H),3.70(t,2H),3.80(t,2H),4.65(s,2H)。

化合物2的製備(流程11)

化合物2是由山內(Yamauchi)等人(日本化學學會會刊(Bull.Chem.Soc.Jpn.),2001,2513-2519)報導。用於化合物2的製備的流程11序列是改編自巴特等人(歐洲有機化學期刊，2011,6039-6055)。

化合物2的製備(流程11a)

在氮氣下將丙二醇(500公克)與溴甲苯(100公克，1.0當量)組合。添加氫氧化鈉(28公克，1.2當量)且在20℃下攪拌混合物4小時。接著添加乙酸乙酯(800毫升)且用水(500毫升)洗滌混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮至乾，得到呈黃色油狀的所要粗產物3-苄氧基丙醇(100公克)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.85-1.90(m,2H),3.65(t,2H),3.80(t,2H),4.25(t,1H),4.55(s,2H),7.25-7.40(m,5H)。在氮氣下將粗產物3-苄氧基丙醇(100公克，1.0當量)與二甲亞碸(DMSO，500毫升)及四氫呋喃(THF，500毫升)組合。添加2-碘醯基苯甲酸(IBX，253公克，1.5當量)且在20℃下攪拌反應12小時。接著添加乙酸乙酯(1500毫升)且用亞硫酸鈉飽和水溶液(500毫升)及碳酸氫鈉飽和水溶液(500毫升)洗滌混合物。用無水硫酸鈉洗滌有機相，過濾且濃縮至乾。在矽膠上純化殘餘物(乙酸乙酯/己烷1/20)，得到呈黃色油狀的所要3-苄氧基丙醛(30公克)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.70(m,2H),3.80(t,2H),4.55(s,2H),7.25-7.40(m,5H),9.80(s,1H)。在氮氣下將3-苄氧基丙醛(30公克，1.0當量)溶解於THF中且冷卻至0℃。添加乙烯基溴化鎂(1莫耳濃度，220毫升，1.2 當量)且在0℃下攪拌反應1小時。接著添加氯化銨飽和水溶液(100毫升)且用二氯甲烷(DCM，3×100毫升)萃取混合物。有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮至乾，得到粗產物5-苄氧基-戊-1-烯-3-醇。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.75-1.99(m,2H),3.60-3.75(m,2H),4.30-4.40(m,1H),4.50(s,2H),4.70(s,1H),5.10-5.15(m,1H),5.25-5.30(m,1H),5.80-5.95(m,1H),7.25-7.40(m,5H)。在氮氣下將此物質溶解於DMSO(120毫升)及THF(120毫升)中且添加IBX(65公克，1.5當量)。在20℃下攪拌混合物12小時，在攪拌後，添加乙酸乙酯(500毫升)。用亞硫酸鈉飽和水溶液(200毫升)及碳酸氫鈉飽和水溶液(200毫升)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾。在矽膠上純化殘餘物(乙酸乙酯/己烷1/20)，得到呈黃色油狀的所要5-苄氧基-戊-1-烯-3-酮(12.7公克)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.95(t,2H),3.80(t,2H),4.55(s,3H),5.85(d,1H),6.20-6.40(m,2H),7.20-7.40(m,5H)。

參考清單

1. 施泰因(Stein)等人的美國公開案第US 2005/0187188號，2005年8月25日公開-「創傷性中樞神經系統損傷治療方法(Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury)」

2. 霍夫曼(Hoffman)等人的美國公開案第US 2007/0078117號，2007年4月5日公開-「創傷性中樞神經系統損傷治療方法(Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury)」

3. 霍夫曼(Hoffman)等人的美國公開案第US 2008/0318914號，2008年12月25日公開-「創傷性中樞神經系統損傷治療方法(Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury)」

4. 施泰因(Stein)等人的美國公開案第US 2009/0221544號，2009年9月3日公開-「經由遞減投藥方案進行創傷性中樞神經系統損傷治療的方法(Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury via a Tapered Administration Protocol)」

5. 霍夫曼(Hoffman)等人的美國公開案第US 2009/0325920號，2009年12月31日公開-「創傷性中樞神經系統損傷治療方法(Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury)」

6. 施泰因(Stein)等人的美國公開案第US 2011/0306579號，2011年12月15日公開-「使用神經保護性類固醇及維生素D的神經保護方法(Methods of Neuroprotection using Neuroprotective Steroids and a Vitamin D)」

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11. W.S.約翰遜(W. S. Johnson)等人「dl-孕酮的合成(Synthesis of dl-Progesterone)」，美國化學學會期刊(Journal of the American Chemical Society)，第93卷，第17期，(1971) 4332-4334

12. M.魏馬爾(M. Weimar)等人「利用氫鍵促進的狄爾斯-阿爾德反應的(+)-雌酮的對映選擇性合成(Enantioselective Synthesis of (+)-Estrone Exploiting a Hydrogen Bond-Promoted Diels-Alder Reaction)」，有機化學期刊(J. Org. Chem) 75 (2010) 2718-2721

13. 赫爾曼(Herrmann)等人「(±)-雌酮的形式化總合成及2-氟基-1-7-辛二烯的二茂鋯促進環化以及釕催化的閉環複分解(Formal Total Synthesis of (±)-Estrone and Zirconocene-Promoted Cyclization of 2-Fluoro-1-7-octadienes and Ru-Catalyzed Ring Closing Metathesis)」，有機化學期刊(J. Org. Chem) 73 (2008) 6202-6206

14. Q.胡(Q. Hu)等人「雌酮及脫氧孕烯的簡單催化對映選擇性合成(Simple, Catalytic Enantioselective Synthesis of Estrone and Desogestrel)」，美國化學學會期刊(J. Am Chem Soc) 126 (2004) 5984-5986

15. Y.堀口(Y. Horiguchi)等人「(±)-可的松的總合成.類皮質固醇側鏈構造的雙重羥基化反應(Total Synthesis of (±)-Cortisone. Double Hydroxylation Reaction for the Construction of Corticoid Side Chain)」，有機化學期刊(J. Org. Chem.) 51 (1986) 4323-4325

16. 范蘭丁哈姆(VanLandingham)等人的美國專利申請案第13/645,854號「預防性及急性後使用孕酮的與腦震盪相關的較好結果(Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone to Better Outcomes Associates with Concussion)」

17. 范蘭丁哈姆(VanLandingham)等人的美國專利申請案第13/645,881號「預防性及急性後使用孕酮及/或其對映異構體用於輕度創傷性腦損傷治療的經鼻遞送機制(Nasal Delivery Mechanism for Prophylactic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries)」

18. 范蘭丁哈姆(VanLandingham)(等人)的美國專利申請案第13/645,925號「預防性及急性後使用孕酮連同其對映異構體用於輕度創傷性腦損傷治療(Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone in Conjunction with its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries)」

19. 范蘭丁哈姆(VanLandingham)等人的國際專利合作條約(PCT)專利申請案第PCT/US2012/59030號「預防性及急性後使用孕酮的與腦震盪相關的較好結果(Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone to Better Outcomes Associated with Concussion)」

20. 范蘭丁哈姆(VanLandingham)等人的國際專利合作條約(PCT)專利申請案第PCT/US2012/59087號「預防性及急性後使用孕酮及/或其對映異構體用於輕度創傷性腦損傷治療的經鼻遞送機制(Nasal Delivery Mechanism for Prophylactic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries)」

21. 范蘭丁哈姆(VanLandingham)等人的國際專利合作條約(PCT)專利申請案第PCT/US2012/59083號「預防性及急性後使用孕酮連同其對映異構體用於輕度創傷性腦損傷治療(Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone in Conjunction with its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries)」

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27. 泰嘉良(Tai, Chia-Liang)；李泰偉(Ly, Tai Wei)；吳振德(Wu, Jen-Dar)；夏克山(Shia, Kak-Shan)；劉行讓(Liu, Hsing-Jang).合成有機化學快報(Synlett)(2001),(2), 214-217。

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以引用的方式併入

本文中所引用的所有專利、公開專利申請案及其他參考的全部內容特此明確地以其全文引用的方式併入本文中。

等效物

本領域技術人員將認識到或能夠至多使用常規實驗確定本文中所描述的具體程序的許多等效物。所述等效物被認為在本發明的範疇內且由以下申請專利範圍涵蓋。

Claims

一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物反應：以產生下式化合物的步驟：
一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物反應：以產生下式化合物的步驟：
如申請專利範圍第2項所述的製備對映異構-孕酮的方法，該方法更包括對下式化合物：進行貝里斯-希爾曼反應(Baylis-Hillman reaction)以產生下式化合物的步驟：
一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物：與下式化合物反應：以產生下式化合物的步驟：
如申請專利範圍第4項所述的製備對映異構-孕酮的方法，其中式化合物是藉由使下式化合物：其中R為任何離去基，與下式化合物反應來製備的：
如申請專利範圍第5項所述的製備對映異構-孕酮的方法，其中R為-OTs、-OMs、-OTf、-Cl、-Br或-I。
一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物反應：以產生下式化合物的步驟：
如申請專利範圍第7項所述的製備對映異構-孕酮的方法，其中該反應步驟包括還原矽烷化隨後去矽烷化及甲基化。
一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物反應：以產生下式化合物的步驟：
一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物反應：以產生下式化合物的步驟：
一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物反應：以產生下式化合物的步驟：
一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物反應：以產生下式化合物的步驟：
一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物：與下式化合物反應以產生下式化合物的步驟
如申請專利範圍第10項所述的製備對映異構-孕酮的方法，其中式化合物是藉由使下式化合物：其中R為任何離去基，與下式化合物反應來製備的：
如申請專利範圍第14項所述的製備對映異構-孕酮的方法，其中R為-OTs、-OMs、-OTf、-Cl、-Br或-I。
一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物反應：以產生下式化合物的步驟
一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物反應：以產生下式化合物的步驟
一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物反應：以產生下式化合物的步驟
一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物反應：以產生下式化合物的步驟
一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使下式化合物反應：以產生下式化合物的步驟
一種製備對映異構-孕酮的方法，包括使烯酮中間化合物與三乙基矽烷及催化劑反應以形成矽烷基烯醇醚的步驟。
如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述的製備對映異構-孕酮的方法，其中該方法具有少於17個線性步驟。
如申請專利範圍第22項所述的製備對映異構-孕酮的方法，其中該方法具有少於15個線性步驟。
如申請專利範圍第22項所述的製備對映異構-孕酮的方法，其中該方法具有少於13個線性步驟。
如申請專利範圍第22項所述的製備對映異構-孕酮的方法，其中該方法具有少於12個線性步驟。