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CN105980396B - 对映异构-孕酮及其中间体的合成 - Google Patents

对映异构-孕酮及其中间体的合成 Download PDF

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CN105980396B CN201480072282.4A CN201480072282A CN105980396B CN 105980396 B CN105980396 B CN 105980396B CN 201480072282 A CN201480072282 A CN 201480072282A CN 105980396 B CN105980396 B CN 105980396B
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Abstract

本发明涉及对映异构‑孕酮及其中间体的合成。

Description

对映异构-孕酮及其中间体的合成
相关美国申请资料
于2013年12月20日提交的美国临时申请第61/919,420号，其通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及对映异构-孕酮及其中间体的合成。
背景技术
孕酮是参与人及其它物种的雌性月经周期、妊娠和胚胎发生的C-21类固醇激素。孕酮属于称为孕激素的一类激素，并且是主要的天然存在人孕激素。
孕酮由哺乳动物的卵巢天然产生，但是也可由一些植物和酵母产生。RussellMarker在1940年为Parke-Davis制药公司开发了由从薯蓣分离的植物类固醇薯蓣皂苷配基来经济性地半合成孕酮。[Marker RE，Krueger J(1940).《固醇.CXII.皂苷配基.XLI.延龄草甙的制备及其向孕酮的转化(Sterols.CXII.Sapogenins.XLI.The Preparation ofTrillin and its Conversion to Progesterone)》.J.Am.Chem.Soc.)62(12)：3349-3350]将这种合成称为Marker降解。还已经报道孕酮的以多种类固醇起始的其他半合成。对于实例，通过用氯仿中的碘三甲基硅烷处理可使可的松在C-17和C-21位同时去氧以产生11-酮基-孕酮(孕甾酮(ketogestin))，其转而可在11位被还原以产生孕酮[Numazawa M，NagaokaM，Kunitama Y 1986年9月.《用碘三甲基硅烷区域特异性地使在类皮质激素类固醇的C-17的二羟基丙酮部分去氧(Regiospecific deoxygenation of the dihydroxyacetonemoiety at C-17 of corticoid steroids with iodotrimethylsilane)》Chem.Pharm.Bull.34(9)：3722-6]。
W.S.Johnson在1971年报道了孕酮的总合成[Johnson WS，Gravestock MB，McCarry BE 1971年8月.《炔键参与生物发生样烯烃环化.II.dl-孕酮的合成(Acetylenicbond participation in biogenetic-like olefinic cyclizations.II.Synthesis ofdl-progesterone)》.J.Am.Chem.Soc.93(17)：4332-4]。
孕酮及其类似物的用途具有很多医学应用，以解决急性情况和解决天然孕酮水平的长期下降二者。孕酮的其它用途包括预防早产，以控制无卵性出血、增加皮肤弹性和骨强度以及治疗多发性硬化。
孕酮还可用于治疗创伤性脑损伤；其通过抑制炎性因子(TNF-α和IL-1β)并随后降低脑水肿来降低不良结果(Pan，D.，等(2007)，Biomed Environ Sci 20，432-438；Jiang，C.，等(2009)，Inflamm Res 58，619-624.)。经孕酮治疗的大鼠已证明在损伤之后神经病学严重程度评分(运动和认知功能的测试)得到显著改善)Roof，R.L.，等(1992)，RestorNeurol Neurosci 4，425-427)。施用孕酮或其衍生物别孕烯醇酮(ALLO)还导致在损伤之后细胞死亡因子(caspase-3)和神经胶质增生因子(GFAP)(Cutler，S.M.，等(2007)，JNeurotrauma 24，1475-1486)的存在降低(VanLandingham，J.W.，等(2007)，Neurosci Lett425，94-98；Wright，D.W.，等.(2007)，Ann Emerg Med 49，391-402，402e391-392)。还参见，《孕酮用于治疗创伤性脑损伤(ProTECT III)(Progesterone for the Treatment ofTraumatic Brain Injury(ProTECT III))》ClinicalTrials.政府标识符：NCT00822900；《静脉内孕酮在患有严重创伤性脑损伤的患者中的效力和安全性研究(SyNAPSe)(Efficacyand Safety Study of Intravenous Progesterone in Patients With SevereTraumatic Brain Injury(SyNAPSe))》，ClinicalTrials.政府标识符：NCT01143064；《钝性创伤性脑损伤的孕酮治疗(Progesterone Treatment of Blunt Traumatic BrainInjury)》，ClinicalTrials.政府标识符：NCT00048646；以及《在创伤性脑损伤患者中研究损伤严重程度和结果的血液测试(BioProTECT)(Blood Tests to Study Injury Severityand Outcome in Traumatic Brain Injury Patients(BioProTECT))》，ClinicalTrials.政府标识符：NCT01730443。还参见，《ProTECTTMIII，孕酮用于治疗创伤性脑损伤(ProTECTTMIII，Progesterone for the Treatment of Traumatic Brain Injury)》；《孕酮用于在III期临床试验中测试的创伤性脑损伤(Progesterone for Traumatic BrainInjury Tested in Phase III Clinical Trial)》；BHR医药研究性创伤性脑损伤治疗荣获欧洲医药管理局孤儿药品指定(BHR Pharma Investigational Traumatic Brain InjuryTreatment Receives European Medicines Agency Orphan Medicinal ProductDesignation)》；以及在http：//www.prnewswire.com/news-releases/bhr-pharma-synapse-triaI-dsmb-data-analyses-det ermine-no-safety-issues-study-should-continue-to-conclusion-187277871.html的BHR医药试验DSMB数据分析确定无安全性问题；研究应延伸至结束(BHR Pharma Trial DSMB Data AnalysesDetermine No Safety Issues；Study Should Continue to Conclusion)。
孕酮以称为对映异构-孕酮的非天然存在对映异构体形式存在。
对映异构-孕酮已显示与天然孕酮在降低细胞死亡、脑肿胀和炎症方面具有同等效力，同时所述对映异构体的抗氧化剂活性是外消旋体的三倍。类似地，已发现对映异构-孕酮具有更少的性副作用，例如抑制精子形成；抑制睾酮向二氢睾酮转化；减小睾丸、附睾和睾丸间质细胞的尺寸；以及无如用天然孕酮可见的超凝固风险另外，对映异构-孕酮的效用已在以下中进行了描述：美国专利申请第13/645,881号，其提交于2012年10月5日并且标题为《孕酮和/或其对映异构体用于治疗轻度创伤性脑损伤的预防性和急性后用途的经鼻递送机制(Nasal Delivery Mechanism for Prophylatic and Post-Acute Use forProgesterone and/or Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild TraumaticBrain Injuries，)》；美国专利申请第13/645,854号，其提交于2012年10月12日并且标题为《孕酮及其对映异构体使与脑震荡相关的结果更佳的预防性和急性后用途(Prophylacticand Post-Acute Use of Progesterone and Its Enantiomer to Better OutcomesAssociated with Concussion)》；以及美国专利申请第13/645,925号，其提交于2012年10月12日并且标题为《孕酮结合其对映异构体使用用于治疗创伤性脑损伤的预防性和急性后-15用途(Prophylactic and Post-15 Acute Use of Progesterone in Conjunctionwith Its Enantiomer for Use in Treatment of Traumatic Brain Injuries)》，其全部内容和公开内容各自通过引用整体并入本文。还参见VanLandingham等，Neuropharmacology，《孕酮的对映异构体在创伤性脑损伤之后充当分子神经保护剂(Theenantiomer of progesterone acts as a molecular neuroprotectant aftertraumatic brain injury)》，2006，51，1078-1085。
然而，合成对映异构-孕酮的此前尝试是困难的并且产率不佳；使用危险试剂和条件；并且反应步骤多且昂贵，使得对映异构-孕酮的商业应用和扩大规模不可行。
因此，需要对映异构-孕酮的有效合成。
发明内容
在一个方面，本发明提供了一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物反应：
以产生下式的化合物：
在另一个方面，本发明提供了一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物反应：
以产生下式的化合物：
在某些实施例中，下式的化合物：
通过对下式的化合物进行Baylis-Hillman反应来制备：
在又一个方面，本发明提供了一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物：
与下式的化合物反应：
以产生下式的化合物：
在某些实施例中，式：的化合物通过使下式的化合物：
其中R是任何离去基团，
与下式的化合物反应来制备：
在某些实施例中，但不限于此，离去基团R是-OTs、-OMs、-OTf、-Cl、-B或-I。在另一些实施例中，离去基团R是-Ts、-Br或-I。在又一些实施例中，离去基团R是-Br。
在另一个方面，本发明提供了一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物反应：
以产生下式的化合物：
在某些实施例中，下式的化合物：
通过对下式的化合物进行Birch型还原，之后进行甲基化来制备：
在某些实施例中，下式的化合物：
通过过对下式的化合物进行还原性硅烷化反应，之后进行去硅烷化和甲基化来制备：
在又一个方面，本发明提供了一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物反应：
以产生下式的化合物：
在又一个方面，本发明提供了一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物反应：
以产生下式的化合物：
在又一个方面，本发明提供了一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物反应：
以产生下式的化合物：
在一个方面，本发明提供了一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物反应：
以产生下式的化合物：
在另一个方面，本发明提供了一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物：
与下式的化合物反应：
以产生下式的化合物：
在某些实施例中，式的化合物通过使下式化合物：
其中R是任何离去基团，
与下式的化合物反应来制备：
在某些实施例中，但不限于此，离去基团R是-OTs、-OMs、-OTf、-Cl、-Br或-I。在另一些实施例中，离去基团R是-OTs、-Br或-I。在又一些实施例中，离去基团R是-Br。
在另一个方面，本发明提供了一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物反应：
以产生下式的化合物的步骤：
在又一个方面，本发明提供了一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物反应：
以产生下式的化合物的步骤：
在又一个方面，本发明提供了一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物经还原性硅烷化反应：
以产生下式的化合物的步骤：
在又一个方面，本发明提供了一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物反应：
以产生下式的化合物的步骤：
在另一个方面，本发明提供了一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使烯酮中间体化合物与三乙基硅烷和催化剂反应以形成硅烷基烯醇醚的步骤。
在某些实施例中，本发明提供了一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括上述两个或更多个步骤。在另一些实施例中，本发明提供了一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括上述三个或更多个步骤。在另一些实施例中，本发明提供了一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括上述四个或更多个步骤。在某些实施例中，本发明提供了一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括上述五个步骤。
在某些实施例中，本发明提供了一种用于在少于17个线性步骤之内制备对映异构-孕酮的方法。在某些实施例中，本发明提供了一种用于在少于15个线性步骤之内制备对映异构-孕酮的方法。在某些实施例中，本发明提供了一种用于在少于13个线性步骤之内制备对映异构-孕酮的方法。在某些实施例中，本发明提供了一种用于在少于12个线性步骤之内制备对映异构-孕酮的方法。
在另一个方面，本发明提供了本发明的合成方法的一种或更多种中间体。在某些方面，所述中间体是下式的化合物：
在上文所示的每种中间体中，双键可围绕环系统移动，特别是移动到第二个环中。例如，中间体A-3可表示为：
还应理解，本发明的上述内容并非旨在对本发明的每个公开实施例或每种实施进行描述。说明书还对例示了一些说明性实施例。在本说明书通篇的几处，通过实例提供了指导，所述实例可以以多种组合使用。在每种情况下，所述实例仅用作代表性组，并且不应解释为排他性的实例。
具体实施方式
通过举例说明和提供对本发明的更加完整的理解及其多个附加优势，给出了以下详细描述和实例，其涉及用于制备对映异构-孕酮的新合成物合成、在合成物合成内的各个新步骤以及在本发明的新合成物合成期间形成的个别新中间体。
除非另外明确指出，否则如本发明说明书及随附权利要求中所使用，单数形式“一个/种”及“所述”可互换使用，且旨在包括复数形式并且落入每个含义之内。此外，如本文中所使用，“和/或”指并且涵盖一个或更多个所列举项目的任何和全部可能组合，以及缺乏组合(当以可选择项(“或”)解释时)。
如本文中所使用，“至少一个/种”旨在意指“一个或更多个”所列举要素。
术语“烷基”指直链或支链烃链基团，其仅由碳和氢原子组成、无不饱和度、具有1至8个碳原子，并且其通过单键与分子的其余部分连接，例如举例说明性地，甲基、乙基、正丙基1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。
术语“环烷基”指代具有3至12个碳原子的非芳香族单环或多环环系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，并且多环环烷基的实例包括全氢萘基、金刚烷基(adamantyl)和降冰片烷基(norbornyl)桥连的环基团或螺双环基团，例如螺(4，4)壬-2-基。
如本文中所使用，术语“离去基团”或“LG”指在涉及基团的化学反应过程中离去的任何基团并且包括(但不限于)例如卤素、对溴苯磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯(triflate)、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯基团。
除非另外明确声明，否则单数词语形式旨在包括复数词语形式并且在适当时同样可在本文中互换使用并且落入每个含义之内。
除非另外指出，否则所有术语的大写和非大写形式均落每个含义之内。
除非另外指出，否则应理解，说明书和权利要求书中所用的表示量、比率以及成分、反应条件的数量特性等的所有数值在所有情况下均考虑能够通过术语“约”进行修饰。
除非另外指出，否则本文中的所有份、百分比、比率等均为按重量计。
一般性制备方法
用于制备本发明的所述实施例中所使用的化合物的具体方法取决于所期望的特定化合物。因素例如特定取代基的选择在制备本发明的特定化合物中所遵循的途径中起一定作用。本领域普通技术人员可容易地了解这些因素。
本发明的化合物可通过使用已知的化学反应和操作来制备。尽管如此，仍提供以下一般性制备方法以帮助读者合成本发明的化合物，更多详细描述的具体实例提供于下文描述示例性工作实例的实验部分中。
本发明的化合物可根据常规的化学方法来制备，和/或如下文所公开的，由商购获得或可根据普通的常规化学方法产生的起始材料来制备。下文给出了用于制备化合物的一般性方法，并且在实例中对代表性化合物的制备进行了具体举例说明。
可用于合成本发明的某些化合物和合成参与合成本发明化合物的某些中间体的合成转化是本领域技术人员已知且可获得的。关于合成转化的合集见于以下汇编物中，例如：
J.March.《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》第4版.；John Wiley：New York(1992)；
R.C.Larock.《综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)》，第2版；Wiley-VCH：New York(1999)；
F.A.Carey；R.J.Sundberg.《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》，第2版；Plenum Press：New York(1984)；
T.W.Greene；P.G.M.Wuts.《有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)》，第3版；John Wiley：New York(1999)；
L.S.Hegedus.《复杂有机分子合成中的过渡金属(Transition Metals in theSynthesis of Complex Organic Molecules)》，第2版；University Science Books：MillValley，CA(1994)；
L.A.Paquette，Ed.《有机合成试剂百科全书(The Encyclopedia of Reagentsfor Organic Synthesis)》；John Wiley：New York(1994)；
A.R.Katritzky；O.Meth-Cohn；C.W.Rees，编辑.《综合有机官能团转化(Comprehensive Organic Functional Group Transformations)》；Pergamon Press：Oxford，UK(1995)；
G.Wilkinson；F.G A.Stone；E.W.Abel，编辑.《综合有机金属化学(ComprehensiveOrganometallic Chemistry)》，Pergamon Press：Oxford，UK(1982)；
B.M.Trost；I.Fleming.《综合有机合成(Comprehensive Organic Synthesis)》；Pergamon Press：Oxford，UK(1991)；
A.R.Katritzky；C.W.Rees编辑《综合杂环化学(Comprehensive HeterocylicChemistry)》；Pergamon Press：Oxford，UK(1984)；
A.R.Katritzky；C.W.Rees；E.F.V.Scriven，编辑《综合杂环化学II(Comprehensive Organometallic Chemistry II)》；Pergamon Press：Oxford，UK(1996)
C.Hansch；P.G.Sammes；J.B.Taylor，编辑《综合医药化学(ComprehensiveMedicinal Chemistry)》：Pergamon Press：Oxford，UK(1990)，其各自通过引用整体并入本文。
另外，合成方法及相关主题的重复综述包括《有机反应(Organic Reactions)》；John Wiley：New York；《有机合成(Organic Syntheses)》；John Wiley：New York；《有机合成试剂(Reagents for Organic Synthesis)》：John Wiley：New York；《天然产物总合成(The Total Synthesis Natural Products)》；John Wiley：New York；《药物合成有机化学(The Organic Chemistry of Synthesis)》；John Wiley：New York；《有机合成年度报告(Annual Reports in Reports in Organic Synthesis)》；Academic Press：San DiegoCA；以及《有机化学方法(methoden der organischen Chemie)》(Houben-Weyl)；Thieme：Stuttgart，Germany.此外，合成转化的数据库还包括《化学文摘(Chemical Abstracts)》，其各自通过引用整体并入本文，其可使用CAS OnLine或SciFinder、《有机化学手册(Handbuch der Organischen Chemie)》(Beilstein)进行检索，并且其可使用SpotFire和REACCS进行检索。
在反应方案1至15中对本发明制备对映异构-孕酮的发明方法进行举例说明。本发明方法包括实现比此前已知的相比更有效且成本更低的合成的多种中间体和方法。在某些情况下，列出了试剂和溶剂。这些试剂和溶剂是示例性的并非意指局限于所示的具体试剂或溶剂。
方案1
Scheme 1represents the formation of compound(9)via two方案1表示化合物(9)经两种可替选方法的合成。在方案1中，使(1)与(2)反应以产生(3)。化合物(2)的制备在Yamauchi，Noriaki；Natsubori，Yoshiaki；Murae，Tatsushi Bulletin of the ChemicalSociety of Japan(2000)，73(11)，2513-2519)中进行了描述。对(3)进行立体选择性闭环以形成(4)。然后，可如下将(4)转化为(9)：通过选择性地保护羰基以形成(5)(如Bosch，M.P.；Camps，F.；Coll，J.；Guerrero，T.；Tatsuoka，T.；Meinwald，J.J.Org.Chem.1986，51，773中所述的)，接着同时氢化环双键和切割苄基醚以形成(6)，并用亚硫酰氯消除其中的羟基；或者，通过同时氢化环双键和切割苄基醚以形成(7)，接着用亚硫酰氯消除其中的羟基以形成(8)，并保护羰基(as described in Bosch，M.P.；Camps，F.；Coll，J.；Guerrero，T.；Tatsuoka，T.；Meinwald，J.J.Org.Chem.1986，51，773中所述)。
方案2
方案2表示由(1)和丁-3-烯-2-酮(43)的组合形成方案1的化合物(9)的替代方案。使(1)和(43)反应以形成(44)，对(44)进行立体选择性闭环以形成(45)。然后，选择性地保护(45)以形成(46)(Bosch，M.P.；Camps，F.；Coll，J.；Guerrero，T.；Tatsuoka，T.；Meinwald，J.J.Org.Chem.1986，51，773)，对(46)进行Baylis-Hillman反应以形成(47)(Satyanarayana反应)(Basavaiah，D.；Rao，A.J.；Satyanarayana，T.Chem.Rev.2003，103，811)。对(47)进行路易斯酸促进的还原，产生方案(1)的化合物(9)。或者，氢化(47)，得到(47a)。后续的醇活化和消除产生方案(1)的化合物(9)。
在某些实施例中，(47a)向(9)的转化以及类似反应可利用Al2O3作为试剂。
本领域普通技术人员将认识到，β-羟基酮的活化和后续消除反应(例如方案2中所述的那些)可在多种条件下完成，包括但不限于KOH、甲磺酰氯与二异丙基乙胺、对甲苯磺酰氯与二甲基氨基吡啶、DCC、吡啶盐酸盐、氧化铝。
方案3
Scheme 3 represents a one step process to form compound(10)byreaction of方案3表示通过使经取代的2-乙基-2-甲基-1，3-二氧戊环与3-氧代丁酸乙酯反应来形成化合物(10)的一步方法。在某些实施例中，但不限于此，离去基团R是-OTs、-OMs、-OTf、-Cl、-Br或-I。在另一些实施例中，离去基团R是-OTs、-Br或-I。在又一些实施例中，离去基团R是-Br。
方案4
方案4表示由(9)和(10)的组合形成化合物(14)。在方案4中，使(9)和(10)反应以形成(11)，对(11)进行Birch型还原和甲基化以形成(12)。然后，对(12)进行双重保护并环化以形成(13)，选择性地再保护(13)以形成(14)(Tsunoda，T.；Suzuki，M.；Noyori，R.Tetrahedron Lett.1980，21，1357)。
在某些实施例中，通过进行还原性硅烷化反应接着进行去硅烷化和甲基化来替代Birch型还原和甲基化。
方案5
方案5表示由方案4的化合物(14)形成对映异构-孕酮。在方案5中，使(14)与叔丁醇钾和乙基三苯基溴化鏻反应，接着进行硼氢化和氧化以形成对映异构-孕酮。本领域普通技术人员将认识到，可在氧化之前或氧化之后进行缩酮保护基的水解。本领域普通技术人员还将认识到，有很多反应条件和试剂适于醇向酮的氧化，并且PCC的替代物包括但不限于Swern、KMnO4、Dess-Martin、TEMPO和IBX。
方案6
Scheme 6represents the formation of compound(15)from the方案6表示由3-羟基戊-4烯酸叔丁酯(48)经还原形成化合物(15)(Batt，Frederic和Fache，Fabienne，European Journal of Organic Chemistry，2011(30)，6039-6055，S6039/1-S6039/46；2011)，formation of a)、形成甲苯磺酸酯并用MOM(甲氧基甲基醚)保护基保护以形成(49)。然后，使(49)与3-氧代丁酸乙酯(50)在碱存在下反应以形成(15)。
方案7
方案7表示由来自方案(1)的(9)和来自方案6的(15)的组合形成对映异构-孕酮。在方案7中，使(9)和(15)在罗宾逊成环反应(Robinson annulation)中反应以形成(16)，对(16)进行Birch型还原和甲基化反应以形成(17)。同时除去MOM醚和(17)的缩酮以形成(18)，然后对(18)进行双重Wittig反应以形成(19)。(19)然后经历闭环复分解反应以形成(20)，对(20)进行硼氢化反应以形成(21)。(21)的双重氧化导致形成对映异构-孕酮。
在某些实施例中，通过进行还原性硅烷化反应接着进行去硅烷化和甲基化来替代Birch型还原和甲基化。
方案8
方案8表示由来自方案1的(1)与经甲氧基甲基醚保护的化合物(23)的组合来形成对映异构-孕酮。使(1)和(23)反应以形成(24)，对(24)进行立体选择性环化反应以形成(25)。然后，选择性地保护(25)以形成(26)(Tsunoda，T.；Suzuki，M.；Noyori，R.Tetrahedron Lett.1980，21，1357)，对(26)进行与乙基三苯基溴化鏻的Wittig反应以形成(27)。同时水解MOM醚和(27)的缩酮以形成(28)，which is then subiected to a Lewisacid facilitated reduction to form the然后对(28)进行路易斯酸促进的还原以在(29)中形成环外双键(Das，Biswanath；Banerjee，Joydeep；Chowdhury，Nikhil；Majhi，Anjoy；Holla，Harish，Synlett(2006)，(12)，1879-1882)。使(29)与来自方案3的(10)进行罗宾逊成环反应以形成(30)，对(30)进行Birch型还原和甲基化以形成(31)。(31)经历硼氢化反应以形成(32)。用串联醇醛环化水解(32)形成(33)。氧化(33)产生对映异构-孕酮。
在某些实施例中，通过进行还原性硅烷化反应接着进行去硅烷化和甲基化来替代Birch型还原和甲基化。
方案9
方案9表示由方案8形成对映异构-孕酮的替代方案。如所举例说明的，如方案8中所述制备化合物(25)。接着，选择性地保护化合物(25)以产生乙缩醛化合物(34)(Tsunoda，T.；Suzuki，M.；Noyori，R.Tetrahedron Lett.1980，21，1357)，立体选择性地还原(34)以形成羟基化合物(35)。通过立体化学的反转来溴化(35)以形成(36)，对(36)进行与乙烯基阴离子的亲核置换和立体化学的反转以形成(37)。同时水解MOM醚和(37)的缩酮以形成(38)，然后对(38)进行路易斯酸促进的还原以在(39)中形成环外双键(Das，Biswanath；Banerjee，Joydeep；Chowdhury，Nikhil；Majhi，Anjoy；Holla，Harish，Synlett(2006)，(12)，1879-1882)。通过罗宾逊成环反应使(39)与方案3中形成的化合物(10)反应以形成(40)，对(40)进行Birch型还原和甲基化反应以形成(41)。(41)经历Whacker氧化以形成(42)。(42)的串联缩酮水解和醇醛环化产生对映异构-孕酮。
在某些实施例中，通过进行还原性硅烷化反应接着进行去硅烷化和甲基化来替代Birch型还原和甲基化。
方案10
方案10表示方案9中所举例说明的化合物(23)的制备。此化学方法改编自用于制备相关化合物的方案(Batt，F.；Fache，F.Eur.J.Org.Chem.2011，6039)。如所举例说明的，将化合物(48)还原为化合物(50)(方案6)。然后，将化合物(51)的伯羟基(Batt，F.；Fache，F.Eur.J.Org.Chem.2011，6039)选择性地转化为对应的甲氧基甲基醚(52)。然后，氧化化合物(52)以形成化合物(23)。
方案10a
方案10a表示制备方案10中所举例说明的化合物(23)的替代方案。此化学方法改编自用于制备相关化合物的方案(Batt，F.；Fache，F.Eur.J.Org.Chem.2011，6039)。如所举例说明的，将丙二醇转化为其单-甲氧基甲基醚化合物(55)。然后，氧化自由羟基以形成化合物(56)的醛。然后，将所述醛转化为烯丙醇化合物(57)。随后，氧化化合物(57)以形成化合物(23)。
方案11
方案11表示方案1中所举例说明的化合物(2)的制备。此化学方法改编自用于制备相关化合物的方案(Batt，F.；Fache，F.Eur.J.Org.Chem.2011，6039)，并且表示Yamauchi，Noriaki；Natsubori，Yoshiaki；Murae，Tatsushi Bulletin of the Chemical Society ofJapan(2000)，73(11)，2513-2519)中所述的合成的替代方案。如所举例说明的，将化合物(51)的伯羟基(Batt，F.；Fache，F.Eur.J.Org.Chem.2011，6039选择性地转化为对应的苄基醚(58)。然后，氧化化合物(58)以形成化合物(2)。
方案11a
方案11a表示方案11中所举例说明的化合物(2)的替代方案。此化学方法改编自用于制备相关化合物的方案(Batt，F.；Fache，F.Eur.J.Org.Chem.2011，6039)，并且表示Yamauchi，Noriaki；Natsubori，Yoshiaki；Murae，Tatsushi Bulletin of the ChemicalSociety of Japan(2000)，73(11)，2513-2519中所述的合成的替代方案。如所举例说明的，将丙二醇转化为其单苄基醚化合物(59)。然后，氧化游离羟基以形成化合物(60)的醛。随后，将所述醛转化为烯丙醇化合物(61)。随后，氧化化合物(61)以形成化合物(2)。
方案12
方案12提供了如方案4中所述的化合物(14)的替代合成。所述合成包括以下顺序：将化合物(62)转化为化合物(65)并将对映异构-孕酮(化合物67)转化为二氧戊环缩酮化合物(68)。
具体地，还原并保护(45)以形成(62)。对(62)进行Baylis-Hillman反应以形成(63)，进一步还原(63)以形成(64)。对(64)进行消除反应以在(65)中形成双键。使(65)与来自方案3的化合物(10)反应以形成(66)，对(66)进行Birch型还原和甲基化，之后进行环化以形成对映异构-孕酮(67)。然后，缩酮保护并还原对映异构-孕酮以形成(14)。
在某些实施例中，通过进行还原性硅烷化反应接着进行去硅烷化和甲基化来替代Birch型还原和甲基化。
本领域普通技术人员将认识到，β-羟基酮的活化和后续消除反应(例如方案12中所述的那些)可在多种条件下完成，包括但不限于KOH、甲磺酰氯与二异丙基乙胺、对甲苯磺酰氯与二甲基氨基吡啶、DCC、吡啶盐酸盐、氧化铝。
方案13
方案13表示从化合物(13)(方案4)的替代继续方案并且取决于(13)向乙基烯醇醚化合物(70)的转化，随后进行Wittig反应产生化合物(71)。此类型的反应由Antimo，等，[Steroids 77(2012)250-254]进行了一般性描述。这一顺序可如下完成：初始进行(71)的硼烷氧化，之后水解烯醇醚并氧化以形成(72)。或者，可初始水解(71)醚，之后进行硼烷氧化，得到化合物(73)。
方案14
方案14表示方案13的替代方案并且利用还原性硅烷化来保护(13)的烯酮以形成(74)。此类型的保护在Iwao，等[Tetrahedron Letters 49(1972)5085-5038]和Horiguchi，等[Journal of the American Chemical Society 111(16)(1989)6259-6265]中进行了一般性描述。在将(75)硼烷氧化为(77)之后，醇的氧化和烯酮的氧化性去保护产生对映异构-孕酮。此类型的去保护由Yoshihiko，等[Journal of Organic Chemistry 43(5)(1978)1011-1013]进行了一般性描述。
或者，可将硅烷基烯醇醚(75)初始氧化性地转化为(76)，之后硼烷氧化为化合物(73)。
方案15
如方案4、方案7、方案8、方案9和方案12中所举例说明的，用于制备对映异构-孕酮的所有途径均涉及引入甲基作为Birch型还原烷基化顺序的一部分。这在每个方案中分别具体指定化合物(12)、(17)、(30)、(41)和(67)。尽管，Birch还原一般利用溶解于液氨中的锂，但是本领域普通技术人员将认识到还可使用除锂之外的金属。这样的金属包括但不限于锂、钠和钾。另外，本领域普通技术人员将认识到，存在Birch型还原中氨的替代物。这样的替代物包括但不限于萘和4，4′-二叔丁基联苯基。除Birch型还原之外，烯酮的定向还原之后进行烷基化也是用于引入所需甲基的可用方案。
方案15举例说明此替代方案适用于(12)和化合物(67)。方案15可适用于本文所述的每个方案中举例说明的所有烯酮化合物。如方案15中所举例说明的，用三乙基硅烷和催化剂处理(66)和化合物(11)以分别形成硅烷基烯醇醚(78)和(79)。通过用四丁基氟化铵和碘甲烷处理分别将(78)和(79)转化为化合物(66a)和(12)。本领域普通技术人员将认识到在由烯酮还原性形成硅烷基烯醇醚中可使用替代硅烷。可用的硅烷包括但不限于三甲基硅烷、三乙基硅烷、三异丙基硅烷和三丙基硅烷。本领域普通技术人员将认识到在由烯酮和三烷基硅烷还原性形成硅烷基烯醇醚中可使用替代催化剂。这样的催化剂包括但不限于Wilkinson催化剂以及其它基于铑的催化剂。本领域普通技术人员将认识到多个氟化物源可用于硅烷基烯醇醚的去硅烷化。这样的氟化物源包但不限于四丁铵氟化铵、氟化钠和HF-吡啶。
方案15中所述的化学方法由Anada，等；Kuwajima，等；和Noyori，等一般性支持。
活性中间体
本发明方法中所述的具体过程可用于制备多种可用中间体。在某些实施例中，中间体具有与其在制备对映异构-孕酮中的有用性分离且不同的活性。具体地，在某些实施例中，活性中间体化合物具有治疗创伤性脑损伤的活性。在某些方面，本发明提供了一种用于治疗创伤性脑损伤的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的活性中间体化合物。
这些活性中间体化合物包括但不限于：
在上文所示的每种中间体中，双键可围绕环系统移动，特别是移动到第二个环中。例如，中间体A-3可表示为：
实例
缩写和首字母缩略词
本领域的普通技术有机化学家所使用的缩写的综合列表呈现在ACS样式指南(ACSStyle Guide)(第三版)或有机化学期刊作者指导方针(Guidelines for Authors of theJournal of Organic Chemistry)中。所述列表中包含的缩写以及本领域的普通技术有机化学家所利用的全部缩写均在此通过引用并入。出于本发明的目的，根据《元素周期表(Periodic Table of the Elements)》、CAS版本、《化学及物理学手册(Handbook ofChemistry and Physics)》，第67版，1986-87来鉴定化学元素，其各自通过引用整体并入本文。
更具体地，当本公开内容通篇使用以下缩写时，其具有以下含义：
atm 气氛
br s 宽单峰
Buchi 旋转式蒸发器 Labortechnik AG
C 摄氏度
CDCl3 氘化三氯甲烷
Celite 硅藻土过滤剂Celite Corp.
d 二重峰
dd 双二重峰
DIBAL-H 二异丁基氢化铵
DCM 二氯甲烷
DMI 二甲基2-咪唑啉酮
g 克
h 小时
1H NMR 质子核磁共振
HPLC 高效液相色谱
J 耦合常数(NMR光谱术)
L 升
LAH 氢化铝锂
LG 离去基团
M mol L-1(摩尔)
m 多重峰
MHz 兆赫
min 分钟
mL 毫升
μM 微摩尔
mol 摩尔
MS 质谱
m/z 质荷比
N 当量L-1(标准)
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
NMR 核磁共振
pH 氢离子浓度的负对数
q 四重峰
RBF 圆底瓶
r.t 室温
RT 保留时间(HPLC)
rt 室温
s 单峰
t 三重峰
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TsCl 甲苯磺酰氯
以下实例中报道的百分比产率基于以最低摩尔量使用的起始组分。将空气和湿气敏感性液体和溶液通过注射器或套管转移，并经由橡胶隔片引入反应容器中，商用级试剂和溶剂均无需进一步纯化即可使用。术语“在减压下浓缩”指在约15mm Hg下使用Buchi旋转式蒸发器或等同设备。所有的温度均报道为未经校正的摄氏度(℃)。在经预涂覆的玻璃底硅胶60AF-254 250μm板上进行薄层色谱(TLC)。
使用以下一个或更多个操作来确认本发明化合物的结构。
NMR
当在下文的操作中指出时，获得每种化合物的NMR谱。获得的NMR谱与所示结构一致。
在300MHz Brucker分光计上进行常规的一维NMR光谱术。将样品溶解于氘化溶剂中。以ppm标尺记录化学位移，并参考适当的溶剂信号，例如对于1H谱：DMSO-d6为2.49ppm、CD3CN为1.93ppm、CD3OD为3.30ppm、CD2Cl2为5.32ppm以及CDCl37.26ppm
材料
用于实施本发明的化学方法的设备包括但不限于以下：
●低温真空泵-郑州长城实验设备有限公司(ZhengzhouchangchengExperimental Equipment Co.，Ltd)(型号#DLSB-10/20)
●旋转式蒸发器-上海振捷试验设备有限公司(Shanghaizhenjie ExperimentalEquipment Co.，Ltd)(型号#_RE-52CS)
●油泵-上海真空泵工厂(Shanghai Vacuum pump factory)(型号#_2XZ-4)
●机械搅拌器-北京世纪予华实验设备有限公司(BeijingshijiyuhuaExperimental Equipment Co.，Ltd)(型号#DW-3-300)
●真空干燥箱-北京联合科技实验设备有限公司(型号#_DZF-6020)
●LCMS-Agilent(型号#1200-6100)
●GCMS-Agilent(型号#7890A-5975c)
●GC-Agilent(型号#7890A)
●手性HPLC-Shimadzu(型号#LC 20AT)
●NMR-Bruker(型号#AVANCEIII300)
●液相色谱-Agilent(型号#G1322A)
●高温油浴-SMS(型号#CC508)
●电子天平-LBTEC(型号#XS205DU)
除非另外规定，否则实验操作中使用的化学品和溶剂购买自Sigma Aldrich、Fisher Scientific或EMD，并且所使用的溶剂是ACS级或HPLC级，这两个等级可互换使用。对于TLC分析，使用二氧化硅60凝胶玻璃底TLC板。
化合物3的制备(方案1)
将2-甲基-1，3-戊二酮(1g，1.2当量)溶解于无水乙腈(40mL)中并添加5-苄氧基-戊-1-烯-2-酮(1.5g，1.0当量)，之后添加三乙胺(50mg，0.05当量)。将反应在25℃至30℃下搅拌12小时，在此之后将其浓缩至干。在凝胶上纯化残余物(乙酸乙酯/己烷1/5)得到作为无色油状物的化合物3(1.8g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.10(s，3H)，1.90(t，2H)，2.50(t，2H)，2.65(t，2H)，2.70-2.90(m，4H)，3.70(t，2H)，4.50(s，2H)，7.25-7.4(m，5H).MS(M++1)303.1.
化合物46的制备(方案2)
在氮气下将2-乙基-2-甲基-1，3-二氧戊环(120mL)和化合物45(20g，1.0当量)组合。添加乙二醇(1.2mL，0.14当量)，之后添加对甲苯磺酸(390mg，0.02当量)。将反应在25℃至30℃下搅拌96小时，直至如通过HPLC所测量的，化合物45的浓度小于20％。添加乙酸乙酯(100mL)，将所得混合物用水(2x 100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。Theresidue was purified on silica gel(ethyl acetate/hexane 1/20)yieldingcompound 46(8g)as a colorless oil.在凝胶上纯化残余物(乙酸乙酯/己烷1/20)，得到作为无色油状物的化合物46(8g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.20-1.35(m，7H)，1.60-1.70(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.10-2.80(m，6H)，3.85-4.05(m，4H)，5.85(s，lH).MS(M++1)209.1.
化合物47的制备(方案2)
将化合物46(8.0g，1.0当量)添加至1，4-二氧六环(40ml)和水(34mL)的混合物。然后，添加甲醛(3.1g，1.0当量)，之后添加1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，8.5g 1.0当量)。将反应在25℃至30℃下搅拌120小时，在此之后添加乙酸乙酯(100mL)。将混合物用水(2x 100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。在凝胶上纯化残余物(己烷中的10％乙酸乙酯)得到作为无色油状物的化合物47(5g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25(m)，1.65(m，1H)，1.95(m，1H)，2.15-2.80(m)，3.90-4.05(m)，5.80(s，1H).
化合物47a的制备(方案2)
在氮气氛下，将化合物47(2g)溶解于无水四氢呋喃(THF，200mL)中。添加10％Pd/C并将反应置于氢气氛下。将反应在-10℃至0℃下搅拌40小时，在此之后通过过滤除去Pd/C。将滤液浓缩至干，并在硅胶上纯化残余物(10％乙酸乙酯/己烷)，得到作为无色油状物的化合物47a(1.6g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.95-1.15(m，1H)，1.55-2.10(m)，2.50(t，2H)，2.40-2.50(m，1H)，2.70-2.80(q，1H)，3.15-3.30(m，1H)，3.65-3.90(m)，4.35(dd，1H).MS(M++1)241.1.
化合物9的制备(方案2)
将化合物47a(300mg，1.0当量)溶解于二氯甲烷(DCM，3mL)中，并添加三乙胺(TEA，3.0当量)。在氮气下将混合物冷却至-10℃，并逐滴添加甲磺酰氯(1.2当量)。在10℃至20℃下继续搅拌4小时，在此之后，添加甲苯(3mL)，之后添加1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU，3.0当量)。在25℃至30℃下再继续搅拌40小时，在此之后将反应用水(2x 3mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。在凝胶上纯化残余物(乙酸乙酯/己烷1/10)，给作为无色油状物的化合物9(100mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.00(s，3H)，1.40-1.60(m，2H)，1.70-2.00(m，4H)，2.30-2.55(m，2H)，2.80(m，1H)，3.80-3.95(m，4H)，5.20(s，1H)，5.70(s，1H).MS(M++1)223.1.
化合物10的制备(方案3)
将氢化钠(426mg，1.2当量)置于氮气下并冷却至0℃。添加四氢呋喃(THF，10mL)，之后添加六甲基磷酰胺(HMPA，326mg，0.25当量)。添加乙酰乙酸乙酯(1mL，1.0当量)并将混合物在0℃下搅拌10分钟。添加正丁基锂(2.5M，3.6mL，1.1当量)并将混合物在0℃下再搅拌10分钟。添加2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基溴(1.6g，1.0当量)并将反应在0℃下搅拌30分钟。将反应用草酸水溶液(10％，20mL)淬灭并用二氯甲烷(DCM，3x 20mL)洗涤。将有机相另外用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化残余物(乙酸乙酯/己烷1/30)，得到作为黄色油状物的化合物10(600mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.25(t，3H)，1.30(s，3H)，1.60-1.80(m，4H)，2.60(t，2H)，3.45(s，2H)，3.90-4.00(m，4H)，4.15-4.25(q，2H).
化合物11的制备(方案4)
将化合物9(500mg，1.0当量)溶解于甲醇(15mL)中，并添加化合物10(715mg，1.3当量)。添加甲醇钠(0.2当量)并将混合物在30℃下搅拌16小时。添加氢氧化钠水溶液(5M，5.0当量)并将反应在30℃下再搅拌4小时。然后，利用旋转式蒸发器除去甲醇。随后，添加水(5mL)并将混合物用甲苯(2x 3mL)洗涤。将水相冷却至0℃，并用HCl水溶液(6N)酸化至pH6。将混合物用乙酸乙酯洗涤并将有机萃取物浓缩至干。在硅胶上纯化残余物(乙酸乙酯/己烷1/10)，得到作为无色的油状物的化合物11(150mg)。MS(M++1)377.1.
化合物48的制备(方案6)
化合物48如Batt，等(Eur.J.Org.Chem.，2011，6039-6055)所述进行制备。
化合物49的制备(方案6)
如Batt，等(Eur.J.Org.Chem.，2011，6039-6055)所述，使用氢化铝锂将化合物48(100g)还原为对应的醇。在氮气下，将所得二醇(1g，1.0当量)溶解于二氯甲烷(DCM，10mL)中。添加三乙胺(2.0当量)并将所得混合物冷却至0℃。缓慢添加对甲苯磺酰氯(1.0当量)并将反应在0℃下搅拌30分钟。将所得混合物用水(10mL)洗涤，在此之后将其经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。在硅胶上纯化残余物(乙酸乙酯/己烷1/30)，得到作为黄色油状物的期望初级甲苯磺酸酯(500mg)。在氮气下，将所得初级甲苯磺酸酯(100mg，1.0当量)溶解于二氯甲烷(DCM，10mL)中。添加二异丙基乙胺(DIEA，1.2当量)，并将混合物冷却至0℃。逐滴添加甲氧基甲基氯(1.0当量)，并经2小时从0℃至25℃搅拌反应，在此之后，将其用水洗涤(10mL)。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。在硅胶上纯化残余物(乙酸乙酯/己烷1/20)，得到作为黄色油状物的期望化合物49(60mg)。
化合物24的制备(方案9)
将2-甲基-1，3-环戊二酮(3.0g，1.2当量)与化合物23(3.1g，1.0当量)和乙腈(ACN，30mL)组合。添加三乙胺(TEA，110mg，0.05当量)，并将反应在25℃下搅拌4小时。然后，添加二氯甲烷(DCM，100mL)并将混合物用盐酸水溶液(2x 30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2x30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。在硅胶上纯化残余物(乙酸乙酯/己烷1/30)，得到作为黄色油状物的化合物24(2.6g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.10(s，3H)，1.90(t，2H)，2.50(t，2H)，2.65(t，2H)，2.70-2.90(m，4H)，3.35(s，3H)，3.75(t，2H)，4.60(s，2H).
化合物52-5-甲氧基甲氧基-戊-1-烯-3-醇的制备(方案10)
如Batt，等(Eur.J.Org.Chem.，2011，6039-6055)所述，使用氢化铝锂将化合物48(100g)还原为对应的醇。在氮气下，将所得二醇(13g，1当量)添加至环己烷(26mL)、二氯甲烷(DCM，13mL)和二异丙基乙胺(DIEA，18g，1.1当量)的混合物。逐滴添加甲氧基甲基氯(1当量)，并将反应在20℃下搅拌12小时。然后，添加DCM(100mL)并将混合物用盐酸水溶液(2M，30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2x 30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。在硅胶上纯化残余物(10％乙酸乙酯/己烷)，得到作为黄色油状物的初级MOM醚(化合物52，4g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.75-1.95(m，2H)，3.35(s，3H)，3.65-3.80(m，2H)，4.30-4.35(m，1H)，4.65(s，2H)，5.10-5.15(m，1H)，5.25-5.30(m，1H)，5.85-5.95(m，1H).
化合物23-5-甲氧基甲氧基-戊-1-烯-3-酮的制备(方案10)
在氮气下，将化合物52(3.5g，1.0当量)溶解于二甲基亚砜(DMSO，20mL)中。添加2-碘酰苯甲酸(IBX，9.8g，1.5当量)，并将反应在20℃下搅拌12小时。添加DCM(100mL)，并将所得混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。在硅胶上纯化残余物(乙酸乙酯/己烷1/30)，得到作为黄色油状物的化合物23(3.1g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.90(t，2H)，3.35(s，3H)，3.90(t，2H)，4.65(s，2H)，5.90(d，1H)，6.20-6.45(m，2H)。
化合物55(方案10a)-3-甲氧基甲基丙-1-醇的制备
将环己烷(180mL)、二氯甲烷(90mL)和二异丙基乙胺(34g，1.1当量)组合并添加丙烷-1，3-二醇(20g，1.0当量)。逐滴添加甲氧基甲基氯(20.9g，0.99当量)，使内部反应温度维持在20℃。将反应在20℃下搅拌12小时，在此之后添加二氯甲烷(100mL)。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。在硅胶上纯化残余物(乙酸乙酯/己烷1/5)，得到作为黄色油状物的化合物55(5g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.80-1.90(m，2H)，3.40(s，3H)，3.70(t，2H)，3.80(t，2H)，4.65(s，2H).
化合物56(方案10a)-3-甲氧基甲基丙醛的制备
将化合物55(1g，1.0当量)溶解于二甲基亚砜(10mL)中并添加2-碘酰苯甲酸(IBX，3.5g，1.5当量)。将反应在20℃下搅拌12小时，在此之后，将其用饱和亚硫酸钠水溶液(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。在硅胶上纯化残余物(乙酸乙酯/己烷1/20)，得到作为黄色油状物的化合物56(0.3g，60％纯度)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.80-1.90(m，2H)，3.40(s，3H)，3.70(t，2H)，3.80(t，2H)，4.65(s，2H).
化合物2的制备(方案11)
化合物2由Yamauchi，等(Bull.Chem.Soc.Jpn.，2001，2513-2519)报道。用于制备化合物2的方案11顺序改编自Batt，等(Eur.J.Org.Chem.，2011，6039-6055)。
化合物2的制备(方案11a)
在氮气下，将丙二醇(500g)与苄基溴(100g、1.0当量)混合。添加氢氧化钠(28g，1.2当量)，并将混合物在20℃下搅拌4小时。随后，添加乙酸乙酯(800mL)并将混合物用水(500mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到作为黄色油状物的期望粗制3-苄氧基丙醇(100g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.85-1.90(m，2H)，3.65(t，2H)，3.80(t，2H)，4.25(t，1H)，4.55(s，2H)，7.25-7.40(m，5H).在氮气下，将粗制3-苄氧基丙醇(100g，1.0当量)与二甲基亚砜(DMSO，500mL)和四氢呋喃(THF，500mL)组合。添加2-碘酰苯甲酸(IBX，253g，1.5当量)，并将反应在20℃下搅拌12小时。然后，添加乙酸乙酯(1500mL)，并将混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(500mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。在硅胶上纯化残余物(乙酸乙酯/己烷1/20)，得到作为黄色油状物的期望3-苄氧基丙醛(30g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.70(m，2H)，3.80(t，2H)，4.55(s，2H)，7.25-7.40(m，5H)，9.80(s，1H)。在氮气下，将3-苄氧基丙醛(30g，1.0当量)溶解于THF中，并冷却至0℃。添加乙烯基溴化镁(1M，220mL，1.2当量)并将反应在0℃下搅拌1小时。然后，添加饱和氯化铵水溶液(100mL)并用二氯甲烷(DCM，3x 100mL)萃取混合物。将有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到粗制5-苄氧基-戊-1-烯-3-醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.75-1.99(m，2H)，3.60-3.75(m，2H)，4.30-4.40(m，1H)，4.50(s，2H)，4.70(s，1H)，5.10-5.15(m，1H)，5.25-5.30(m，1H)，5.80-5.95(m，1H)，7.25-7.40(m，5H)。在氮气下将此材料溶解于DMSO(120mL)和THF(120mL)并添加IBX(65g 1.5当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时，在此之后添加乙酸乙酯(500mL)。将所得混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。在硅胶上纯化残余物(乙酸乙酯/己烷1/20)，得到作为黄色油状物的期望5-苄氧基-戊-1-烯-酮(12.7g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.95(t，2H)，3.80(t，2H)，4.55(s，3H)，5.85(d，1H)，6.20-6.40(m，2H)，7.20-7.40(m，5H).
引用表
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3.美国公开第US 2008/0318914号：Hoffman等，公开于2008年12月25日-《用于治疗创伤性中枢神经系统损伤的方法(Methods for the Treatment of a TraumaticCentral Nervous System Inj ury)》
4.美国公开第US 2009/0221544号：Stein等，公开于2009年9月3日-《通过递减施用方案来治疗创伤性中枢神经系统损伤的方法(Methods for the Treatment of aTraumatic Central Nervous System Injury via a Tapered AdministrationProtocol)》
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16.美国专利申请第13/645,854号：VanLandingham等《孕酮使与脑震荡相关的结果更佳的预防性和急性后用途(Prophylactic and Post Acute Use of Progesterone toBetter Outcomes Associates with Concussion)》
17.美国专利申请第13/645,881号：VanLandingham等《孕酮和/或其对映异构体用于治疗轻度创伤性脑损伤的预防性和急性后用途的经鼻递送机制(Nasal DeliveryMechanism for Prophylactic and Post-Acute Use for Progesterone and/or ItsEnantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Inj uries)》
18.美国专利申请第13/645,925号：VanLandingham等《孕酮联合其对映异构体用于治疗轻度创伤性脑损伤的预防性和急性后用途(Prophylactic and Post-Acute Use ofProgesterone in Conjunction with its Enantiomer for Use in Treatment of MildTraumatic Brain Injuries)》
19.国际PCT专利申请第PCT/US2012/59030号：VanLandingham等《孕酮使与脑震荡相关的结果更佳的预防性和急性后用途(Prophylactic and Post Acute Use ofProgesterone to Better Outcomes Associates with Concussion)》
20.国际PCT专利申请第PCT/US2012/59087号：VanLandingham等《孕酮和/或其对映异构体用于治疗轻度创伤性脑损伤的预防性和急性后用途的经鼻递送机制(“NasalDelivery Mechanism for Prophylactic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries”)》
21.国际PCT专利申请第PCT/US2012/59083号：VanLandingham等《孕酮联合其对映异构体用于治疗轻度创伤性脑损伤的预防性和急性后用途(Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone in Conjunction with its Enantiomer for Use inTreatment of Mild Traumatic Brain Injuries)》
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通过引用并入
本文中引用的所有专利、公开专利申请以及其他参考文献的全部内容均在此明确地通过引用整体并入本文。
等效操作
本领域技术人员将认识到或者能够仅使用常规试验就确定本文中所述特定操作的多种等效操作。认为这样的等效操作在本发明的范围内并且涵盖在下文的权利要求书中。

Claims (13)

1.一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括下列步骤：
(1)使下式的化合物反应：
以产生下式的化合物(9)：
(2)使式的化合物(9)与下式的化合物(10)反应：
以产生下式的化合物(11)：
(3)使式的化合物(11)反应，以产生下式的化合物(12)：
(4)使式的化合物(12)反应，以产生下式的化合物(13)：和
(5)使式的化合物(13)反应，以产生下式的对映异构-孕酮：
2.根据权利要求1所述的用于制备对映异构-孕酮的方法，所述方法还包括在步骤(1)中对下式的化合物进行Baylis-Hillman反应：
以产生下式的化合物：
3.根据权利要求1所述的用于制备对映异构-孕酮的方法，其中所述式的所述化合物通过使下式的化合物：
其中R是任何离去基团，
与下式的化合物反应来制备：
4.根据权利要求3所述的用于制备对映异构-孕酮的方法，其中R是-OTs、-OMs、-OTf、-Cl、-Br或-I。
5.根据权利要求1所述的用于制备对映异构-孕酮的方法，其中反应步骤(3)包括还原性硅烷化，之后是去硅烷化和甲基化。
6.根据权利要求1所述的用于制备对映异构-孕酮的方法，其中所述方法在包括步骤(5)中使下式的化合物(13)反应：
以产生下式的化合物(71)：
和
使下式的化合物(71)反应：
以产生下式的对映异构-孕酮：
7.根据权利要求1所述的用于制备对映异构-孕酮的方法，其中所述方法包括在步骤(5)中使下式的化合物(13)反应：
以产生下式的化合物(75)
和
使下式的化合物(75)反应：
以产生下式的对映异构-孕酮：
8.根据权利要求7所述的用于制备对映异构-孕酮的方法，其中所述方法包括在步骤(5)中使下式的化合物(75)反应：
以产生下式的化合物(77)：
和
使下式的化合物(77)反应：
以产生下式的对映异构-孕酮：
9.根据权利要求7所述的用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使烯酮中间体化合物与三乙基硅烷和催化剂反应以形成硅烷基烯醇醚，
其中所述烯酮中间体化合物是下式的化合物(13)：
并且
其中所述硅烷基烯醇醚是下式的化合物(75)：
10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的用于制备对映异构-孕酮的方法，其中所述方法具有少于17个线性步骤。
11.根据权利要求10所述的用于制备对映异构-孕酮的方法，其中所述方法具有少于15个线性步骤。
12.根据权利要求10所述的用于制备对映异构-孕酮的方法，其中所述方法具有少于13个线性步骤。
13.根据权利要求10所述的用于制备对映异构-孕酮的方法，其中所述方法具有少于12个线性步骤。
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