[go: up one dir, main page]

TW201536724A - 光學活性二環γ－胺基酸衍生物之製造方法 - Google Patents

光學活性二環γ－胺基酸衍生物之製造方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201536724A
TW201536724A TW103123253A TW103123253A TW201536724A TW 201536724 A TW201536724 A TW 201536724A TW 103123253 A TW103123253 A TW 103123253A TW 103123253 A TW103123253 A TW 103123253A TW 201536724 A TW201536724 A TW 201536724A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
compound
producing
group
hept
Prior art date
Application number
TW103123253A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI635071B (zh
Inventor
Yoshitaka Nakamura
Kazutoshi Ukai
Takafumi Kitawaki
Takumi Nakajima
Yutaka Kitagawa
Yukito Furuya
Makoto Imai
Eiji Numagami
Masakazu Wakayama
Ayako Saito
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of TW201536724A publication Critical patent/TW201536724A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI635071B publication Critical patent/TWI635071B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/16—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C07C227/42—Crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/08—Preparation of carboxylic acid nitriles by addition of hydrogen cyanide or salts thereof to unsaturated compounds
    • C07C253/10—Preparation of carboxylic acid nitriles by addition of hydrogen cyanide or salts thereof to unsaturated compounds to compounds containing carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/608—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a ring other than a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本發明的目的係高純度地提供光學活性二環γ-胺基酸衍生物。 其解決手段係經由具有通式(I)及通式(I’)之化合物的混合物、或化合物(I)，而製造具有通式(VII)之化合物、或其鹽的方法。 □ [式中，R1及R2表示C1-6烷基等、R3表示氰基等。] □

Description

光學活性二環γ-胺基酸衍生物之製造方法
本發明係關於光學活性二環化合物之製造方法者，可效率良好地製造高純度之二環化合物。
迄今為止，作為神經性病變疼痛之治療藥已知有α2δ配位子，作為此種α2δ配位子係例如：加巴噴丁(Gabapentin)、普瑞巴林(Pregabalin)等。如該等化合物之α2δ配位子，對於癲癇及神經性病變疼痛等之治療為有用(例如：專利文獻1)。作為其他的化合物，例如揭示於專利文獻2、專利文獻3、專利文獻4等。
又，申請人迄今為止已有報告專利文獻5及專利文獻6作為α2δ配位子及其製造方法。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]US 2006/154929
[專利文獻2]US 2003/220397
[專利文獻3]US 2004/152779
[專利文獻4]US 2003/78300
[專利文獻5]US 2010/249229
[專利文獻6]US 2012/71685
本發明的目的係提供立體特異性地、高純度地製造光學活性二環化合物，其中特別是二環γ-胺基酸衍生物或其藥理學可容許之鹽、或其合成中間體的方法。
專利文獻5及專利文獻6中，報告了如概略圖1所記載之化合物(1-6)之製造方法。
本申請案發明者們係著眼於化合物(1-6)之製造方法中不對稱碳之立體控制方法及高純度化合物(1-6)之製造方法，為了開發有效率的方法，而持續專心研究。
就目前為止之製法而論，有所謂由化合物(1-2)製造化合物(1-3)時的4級碳之立體選擇性不甚優良，而有非鏡像異構物會混合存在的問題點，在其後之步驟中，有所謂不得不分離其非鏡像異構物的問題。
此外，由化合物(1-5)製造化合物(1-6)時，為了去tert-丁酯基之保護，而有必要於酸的存在下加熱，此時，雙鍵之位置異構化會作為副反應進行，而有所謂的於化合物(1-6)中會有比較多其位置異構物混合存在的問題。再者，亦有所謂要如何取得高純度之化合物(1-6)的課題。
亦即，本發明所欲解決之課題，係解決所謂由化合物(1-2)轉變成化合物(1-3)時，如何在以高度立體選擇性地取得其生成之4級碳之同時，抑制製造過程中附帶產生的類似物質，而如何取得高純度之化合物(1-6)的問題。
本申請案發明者們為了解決此課題，持續專心研究，其結果解決了此課題，進而完成本發明。
本發明說明如下。
[1]一種具有通式(I)及通式(I’)之化合物的混合物。
[式中，R1及R2係相同或相異，表示選自氫原子及C1-6烷基的任一者之基(較佳為R1及R2之一者為選自C1-6烷基中任一者之基的情形下，另一者為氫原子)，或者R1及R2係彼此鍵結而表示亞異丙基，R3表示氰基或硝基甲基。]
[2]一種具有僅有通式(I)或通式(I’)之化合物之任一者之立體配置(configuration)的化合物。
[式中，R1及R2係相同或相異，表示選自氫原子及C1-6烷基的任一者之基(較佳為R1及R2之一者為選自C1-6烷基中任一者之基的情形下，另一者為氫原子)，或者R1及R2係彼此鍵結而表示亞異丙基，R3表示氰基或硝基甲基。]
[3]一種製造具有通式(Ia)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法，其係藉由將具有通式(II)之化合物(及/或其鏡像異構物)與氰化氫之鹼金屬鹽在溶劑中混合，製造具有通式(Ia)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法。
[式中，R1及R2係相同或相異，表示選自氫原子及C1-6烷基的任一者之基(較佳為R1及R2之一者為選自C1-6烷基中任一者之基的情形下，另一者為氫原子)，或者R1及R2係彼此鍵結而表示亞異丙基，R3表示氰基或硝基甲基。]
[4]一種製造具有通式(Ib)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法，其係於具有通式(II)之化合物(及/或其鏡像異構物)與鹼的存在下，藉由與硝基甲烷在溶劑中混合，而製造具有通式(Ib)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法。
[式中，R1及R2係相同或相異，表示選自氫原子及C1-6烷基的任一者之基(較佳為R1及R2之一者為選自C1-6烷基中任一者之基的情形下，另一者為氫原子)，或者R1及R2係彼此鍵結而表示亞異丙基，R3表示氰基或硝基甲基。]
[5]一種製造具有通式(Ia)或(Ib)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法，其係使用路易士酸，由具有通式(III)之化合物(及/或其鏡像異構物)與具有通式(IV)之化合物，製造具有通式(II)之化合物(及/或其鏡像異構物)後，藉由[3]或[4]所記載的方法製造具有通式(Ia)或(Ib)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法。
[式中，R1及R2係相同或相異，表示選自氫原子及C1-6烷基的任一者之基(較佳為R1及R2之一者為選自C1-6烷基中任一者之基的情形下，另一者為氫原子)，或者R1及R2係彼此鍵結而表示亞異丙基。]
[6]一種製造具有通式(V)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法，其係藉由於溶劑中，以鹼處理具有通式(I)之化合物(及/或其鏡像異構物)。
[式中，R1及R2係相同或相異，表示選自氫原子及C1-6烷基的任一者之基(較佳為R1及R2之一者為選自C1-6烷基中任一者之基的情形下，另一者為氫原子)，R3表示氰基或硝基甲基。]
[7]一種使具有通式(V)之化合物及具有通式(V’)之化合物分離的方法，其係使具有通式(V)之化合物及具有通式(V’)之化合物的混合物與光學活性有機胺形成鹽。
[式中，R3表示氰基或硝基甲基。]
[8]一種製造具有通式(VI)之化合物的方法，其係使具有通式(V)之化合物於有機胺與溶劑的存在下形成鹽。
[式中，R3表示氰基或硝基甲基。]
[9]如[8]所記載之製造具有通式(VI)之化合物的方法，其中R3為硝基甲基，所使用之有機胺為光學活性有機胺，其係藉由將具有通式(V)之化合物的外消旋混合物進行光學離析。
[10]一種製造具有式(VII)之化合物的方法，其係由具有通式(V)或通式(VI)之化合物，製造具有式(VII)之化合物的方法，其係藉由下述方式進行：(1)將具有通式(V)之化合物在氫氣環境下，金屬觸媒的存在下，於溶劑中還原，或(2)藉由將具有通式(VI)之化合物去鹽(desalting)而得之具有通式(V)之化合物的溶液，在氫氣環境下，於金屬觸媒的存在下進行還原反應。
[式中，R3表示氰基或硝基甲基。]
[11]如[10]所記載之製造具有式(VII)之化合物的方法，其中金屬觸媒為海綿鎳觸媒、或海綿鈷觸媒。
[12]如[11]所記載之製造具有式(VII)之化合物的方法，其中R3為氰基。
[13]如[11]或[12]所記載之製造具有式(VII)之化合物的方法，其中溶劑為水，其係添加鹼金屬之氫氧化物，而在其鹼性條件下進行還原反應。
[14]一種製造具有通式(VIII)之化合物的方法，其係 使藉由如[10]至[13]中任一項之方法所製造而成之具有式(VII)之化合物於有機酸與溶劑的存在下形成鹽。
[15]如[14]所記載之製造具有通式(VIII)之化合物的方法，其中有機酸為苯磺酸。
[16]一種具有式(IX)之化合物，其中所混入之雜質的量係如下所述。
以式(X)所表示之非鏡像異構物之含量：小於0.1%
以式(XI)所表示之鏡像異構物之含量：小於1.0%
以式(XII)及式(XIII)所表示之雙鍵的位置異構物之總含量：小於0.5%(此外，各含量係從與根據高效液相層析之試驗中式(IX)中的游離體(VI)之面積百分率算出)
本發明對提供立體特異性地、高純度地製造光學活性二環化合物，其中特別是二環γ-胺基酸衍生物或其藥理學可容許之鹽、或其合成中間體的方法係有用的。
[實施發明之形態]
所謂C1-C6烷基係碳數為1-6之直鏈或支鏈烷基，例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、sec-丁基、t-丁基、戊基、己基等，較佳為甲基、乙基、丙基、或t-丁基。
以下，就每一製造步驟說明本發明。
此外，本說明書之說明中所使用的主要簡稱係列舉如下。
CPME：環戊基甲基醚
THF：四氫呋喃
Me-THF：2-甲基四氫呋喃
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DCM：二氯甲烷
AlCl3：氯化鋁
TiCl4：四氯化鈦
Ti(Oi-Pr)4：異丙醇鈦(titanium isopropoxide)
DMAc：N，N-二甲基乙醯胺基
DMF：N，N-二甲基甲醯胺
CH3CN：乙腈
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
DBU：1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯
DBN：1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯
DMSO：二甲亞碸
MTBE：tert-丁基甲基醚
BsOH：苯磺酸
EPE：(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯
CyNH2：環己胺
BnNH2：苯甲胺
t-BuNH2：t-丁胺
PTLC：製備型薄層層析(preparative thin layer chromatography)
[步驟A]
由具有通式(III)之化合物(及/或其鏡像異構物)及具有通式(IV)之化合物，使用路易士酸製造具有通式(II)之化合物(及/或其鏡像異構物)的步驟。
[式中，R1及R2係表示與上述相同意義。]
本步驟中所使用的溶劑，係CPME、THF、Me-THF、DME之類的醚類、DCM之類的鹵化烴類、甲苯之類的 芳香族烴類，較佳為CPME、THF、Me-THF、DME之類的醚系溶劑，較佳為CPME、Me-THF。
本步驟中所使用的路易士酸，較佳為以鈦或鋁作為中心金屬之路易士酸，更佳為TiCl4、三氯化異丙醇鈦、二氯化二異丙醇鈦、TiCl4-2THF錯合物、TiCl4與Ti(Oi-Pr)4之混合品(約3：1)、或AlCl3等，特佳為三氯化異丙醇鈦、或TiCl4與Ti(Oi-Pr)4之混合品(約3：1)。
本步驟不一定需要上述以外的添加物，但亦可添加胺化合物，作為胺化合物較佳為吡啶等。
本步驟之反應溫度，通常於50℃以下實施，較佳為0-40℃之範圍。
本步驟之反應時間，只要是原料會幾乎被消耗的時間則無特別限定，通常為2小時至6小時左右。
[步驟B-1]
一種製造具有通式(Ia)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法，其係藉由將具有通式(II)之化合物(及/或其鏡像異構物)與氰化氫之鹼金屬鹽於溶劑中混合，而製造具有通式(Ia)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法。
於本步驟中，其特徵在於氰基係以非常高的立體選擇性加成，而可製造幾乎單一的非鏡像異構物。
[式中，R1及R2係表示與上述相同意義。]
本步驟中所使用的氰化氫之鹼金屬鹽為氰化鈉、或氰化鉀。
本步驟之溶劑，較佳為C1-C4之醇系溶劑、DMAc、CH3CN等含氮溶劑，更佳為MeOH、或EtOH。又，此等溶劑亦可混合Me-THF、CPME等醚溶劑。
本步驟之反應溫度，較佳為0-50℃左右，更佳為20-40℃左右。
本步驟之反應時間，只要是原料會幾乎被消耗的時間則無特別限定，通常為2至8小時左右。
[步驟B-2]
一種製造具有通式(Ib)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法，其係在通式(II)之化合物(及/或其鏡像異構物)與鹼的存在下，藉由與硝基甲烷在溶劑中混合，而製造具有通式(Ib)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法。
於本步驟中，其特徵在於硝基甲基係以非常高的立體選擇性加成，而可製造幾乎單一的非鏡像異構物。
[式中，R1及R2係表示與上述相同意義。]
作為於本步驟中所使用的鹼，可使用有機鹼或無機鹼之任一者，但較佳為DBU、DBN、氟化四n-丁銨等，特佳為DBU。
作為於本步驟中所使用的溶劑，較佳為甲苯等芳香 族烴溶劑、DCM等鹵化烴溶劑、DMAc、CH3CN等含氮溶劑、乙酸乙酯等酯溶劑、THF等醚溶劑、DMSO等，特佳為甲苯、THF。
本步驟之反應溫度為0-60℃左右，更佳為20-40℃左右。
本步驟之反應時間，只要是原料會幾乎被消耗的時間則無特別限定，通常為2至16小時左右。
[步驟C]
一種製造具有通式(V)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法，其係將具有通式(I)之化合物(及/或其鏡像異構物)於溶劑中，(1)藉由於鹼的存在下加熱，而製造具有通式(IV)之化合物(及/或其鏡像異構物)(脫碳酸步驟)，接著，(2)水解具有通式(IV)之化合物(及/或其鏡像異構物)，而製造具有通式(V)之化合物(水解步驟)的方法。
具有通式(IV)之化合物(及/或其鏡像異構物)亦可單離，但通常具有通式(IV)之化合物(及/或其鏡像異構物)可不單離，而藉由連續地實施脫碳酸步驟及水解步驟，以製造具有通式(V)之化合物(及/或其鏡像異構物)。
[式中，R1、R2及R3係表示與上述相同意義。]
(1)脫碳酸步驟
本步驟較佳為將以通式(I)表示之化合物(及/或其鏡像異構物)溶解於溶劑中，於加熱下，緩緩地添加包含鹼 之溶液而實施反應。作為本步驟中所使用的鹼，較佳為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、tert-丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、tert-丁醇鉀等，更佳為氫氧化鈉或氫氧化鉀，特佳為氫氧化鉀。
作為本步驟之溶劑，較佳為C1-C4醇系溶劑，更佳為MeOH、EtOH、n-丙醇，特佳為EtOH。又，亦可於此等之醇溶劑中添加少量的水而進行反應。
本步驟之反應溫度為60-100℃左右，較佳為70-80℃左右。
本步驟之反應時間，只要是原料會幾乎被消耗的時間則無特別限定，通常2至20小時左右，較佳為4至10小時左右。
(2)水解步驟
本步驟係將以通式(IV)表示之化合物(及/或其鏡像異構物)溶解於溶劑中，藉由在鹼和水的存在下使酯部位水解而實施。本步驟通常使用含有藉由脫碳酸步驟而得之以通式(IV)表示之化合物(及/或其鏡像異構物)的溶液，而連續地實施。
作為本步驟中所使用的鹼，較佳為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物。
作為本步驟之溶劑，較佳為C1-C4醇類；THF、DME、1,4-二烷等醚類；CH3CN、DMF、DMAc等含氮溶劑類；DMSO等，更佳為MeOH、EtOH、n-丙醇，特佳為EtOH。
本步驟之反應溫度為0-60℃左右，較佳為20-40℃左右。
本步驟之反應時間，只要是原料會幾乎被消耗的時間則無特別限定，通常為1至10小時左右，較佳為1至5小時左右。
[步驟D-1]
一種製造具有通式(VI)(及/或其鏡像異構物)之化合物的方法，其係使具有通式(V)之化合物(及/或其鏡像異構物)在溶劑的存在下，與有機胺而形成鹽。藉由使具有通式(VI)之化合物(及/或其鏡像異構物)作為結晶取得，而有效率地去除副產物至濾液中，可取得高純度之製品。
[式中，R3係表示與上述相同意義。]
本步驟中所使用的溶劑為MTBE、CPME、THF之類的醚類；甲苯之類的芳香族烴類；乙酸乙酯之類的酯類；EtOH、二異丙醇之類的醇類；CH3CN之類的腈類；丙酮之類的酮類；或此等溶劑與水之混合溶劑等，較佳為甲苯、乙酸乙酯、CH3CN、MTBE，更佳為甲苯、MTBE。
本步驟中所使用的有機胺，其R3之取代基為氰基的情形，較佳為苯甲胺、環己胺、二環己胺、(R)-1-苯基乙基胺、tert-丁胺等，更佳為環己胺、苯甲胺、tert-丁胺。另一方面，其R3之取代基為硝基甲基的情形，則為苯甲胺、(R)-1-苯基乙基胺。
相對於具有通式(V)之化合物(及/或其鏡像異構物)而言，所使用的有機胺之當量為0.9-1.5當量左右。
本步驟之反應溫度為0-50℃左右等，較佳為在0-30℃左右(進一步較佳為0-5℃)使結晶熟成後，藉由過濾而取得具有通式(VI)之化合物。
本步驟中鹽化所需要的時間並沒有特別限定，但通常為2至24小時左右。
[步驟D-2]
一種製造具有通式(VIa)之化合物的方法，其係藉由將具有式(Va)之化合物(及其鏡像異構物)與光學活性有機胺鹽化，而實施光學離析。
本步驟中所使用的溶劑係MTBE、CPME、THF之類的醚類；甲苯之類的芳香族烴類；乙酸乙酯之類的酯類；EtOH、二異丙醇之類的醇類；CH3CN之類的腈類；丙酮之類的酮類；或此等之溶劑與水之混合溶劑等，較佳為甲苯、乙酸乙酯、CH3CN、MTBE，更佳為甲苯、MTBE。
本步驟中所使用的光學活性有機胺，較佳為(1R,2R)-反-1-胺基-2-茚醇、(S)-2-苯基甘胺醇((S)-2-Phenyl glycinol)、(R)-1-(p-甲苯甲醯基)乙胺、(1R,2S)-2-胺基-1,2-二苯基乙醇、(S)-1-(2-萘基)乙胺、 (R)-1-(4-溴苯基)乙胺、(1S,2R)-(+)-1-胺基-2-茚醇、L-苯基丙胺醇等，更佳為(1R,2R)-反-1-胺基-2-茚醇、(S)-2-苯基甘胺醇。
相對於具有通式(Va)之化合物(及其鏡像異構物)，所使用的光學活性有機胺的當量為0.5-1.1當量。
本步驟之反應溫度為0-50℃左右等，較佳為於10-30℃左右使結晶熟成後，藉由過濾而取得具有式(VIa)之化合物。
本步驟之鹽化所需要的時間並沒有特別限定，但通常為4至48小時左右。
本步驟中係使用下述之任一方法：(1)使上述光學活性胺對於具有式(Va)之化合物(及其鏡像異構物)進行作用，而直接得到具有所欲的立體配置的具有式(VIa)之化合物的方法；或(2)首先使奎寧、(1S,2S)-反-1-胺基-2-茚醇、(R)-2-苯基甘胺醇等之光學活性胺對於具有式(Va)之化合物(及其鏡像異構物)進行作用，使具有不必要的立體配置之鏡像異構物一旦析出，藉由過濾去除析出物後，繼續藉由使(1R,2R)-反-1-胺基-2-茚醇、(S)-2-苯基甘胺醇等之光學活性胺，對於得自濾液之化合物進行作用，使具有所欲的立體配置之具有式(VIa)化合物的鹽析出而取得的方法。
於上述之步驟D-1或步驟D-2中所使用之具有通式(Va)之化合物，可按照步驟A-C來製造，但作為除此之外的方法，亦可藉由專利文獻5中所示之周知的方法製 造(下述概略圖)。
根據本方法之具體的製造方法，係後述作為參考例。
[步驟E]
一種由具有通式(V)或通式(VI)之化合物(及/或其鏡像異構物)製造具有式(VII)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法，其係將具有通式(V)之化合物(及/或其鏡像異構物)在氫氣環境下，金屬觸媒的存在下，於溶劑中還原；或將藉由將具有通式(VI)之化合物(及/或其鏡像異構物)去鹽所得之具有通式(V)之化合物(及/或其鏡像異構物)的溶液，在氫氣環境下，金屬觸媒的存在下，進行還原反應，藉此製造具有式(VII)之化合物的方法。
(1)去鹽步驟
使具有通式(VI)之化合物(及/或其鏡像異構物)懸浮於有機溶劑，以經添加酸之水溶液洗淨，並將有機層分液，藉此而可取得含有具有通式(V)之化合物(及/或其鏡像異構物)之溶液。
本步驟中所使用的溶劑為甲苯等芳香族烴類、MTBE等醚類、乙酸乙酯等酯類等，較佳為甲苯、或MTBE。
本步驟中所使用的酸並沒有特別限定，但可使用鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、丙二酸等。
(2)還原反應步驟
將具有通式(V)之化合物(及/或其鏡像異構物)在氫氣環境下，金屬觸媒的存在下，於溶劑中還原，使氰基(或硝基)變換成胺基，製造具有式(VII)之化合物的步驟。本反應通常於中性或鹼性條件下實施。
本步驟中所使用的溶劑為甲苯等芳香族烴類、MTBE、THF等醚類、C1-C4醇類、或水，較佳為甲苯、MTBE、或水，特佳為水。
本步驟中所使用的金屬觸媒為海綿鎳、海綿鈷、或鈀-碳，較佳為海綿鎳(例如川研Fine Chemicals股份有限公司製之PL-9T、NDT-65、NDT-90、NDHT-90M、NDHT-M3等、或日興RICA股份有限公司製之R-100、R-200、R-205、R-211、R-2311等)、或海綿鈷(例如川研Fine Chemicals股份有限公司製之ODHT-60、OFT-55等、或日興RICA股份有限公司製之R-400、R-400K、R-401、R-455等、Johnson Matthey製之A-8B46等)。
就本步驟而言，將水作為溶劑而實施的情形，通常會添加鹼。作為所使用的鹼較佳為無機鹼，特佳為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物。
就本步驟而言，藉由添加氨水，可提升產率，但未必要添加氨水。
就本步驟而言，藉由添加二甲基聚矽氧烷，可抑制自反應液的泡沫發生，但未必要添加二甲基聚矽氧烷。
本步驟之反應溫度為20-60℃左右，較佳為30-50℃左右。
本步驟之反應時間，只要是原料會幾乎被消耗的時間則無特別限定，通常2至12小時左右。
就本步驟而言，反應終了後，藉由過濾去除觸媒，藉由於濾液中添加酸而晶析具有式(VII)之化合物，藉由將析出物過濾‧洗淨，而可取得高純度製品。
[步驟F]
一種製造具有式(VIII)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法，其係將具有式(VII)之化合物(及/或其鏡像異構物)於有機酸與溶劑的存在下形成鹽。
本步驟中所使用的溶劑為水、苯甲醚、含水丙酮、含水CH3CN、MTBE-水-丙酮、苯甲醚-乙酸、苯甲醚-丙酮、苯甲醚-乙酸-丙酮、丙酮-水-CH3CN之類的單一或混合溶劑，但較佳為水、苯甲醚。
本步驟中所使用的有機酸為供於藥理上之有機酸，但較佳為苯磺酸。
相對於具有式(VII)之化合物(及/或其鏡像異構物)，本步驟中所使用的有機酸之當量較佳為1.00-1.10當量左右。
本步驟通常於-15-50℃左右之範圍實施，但較佳為藉由於-10-30℃左右的溫度使結晶熟成後，過濾、洗淨而取得具有通式(VIII)之化合物(及/或其鏡像異構物)。
本步驟之鹽化所需要的時間並沒有特別限定，但通常為1至24小時左右。
本發明中，經由步驟A至步驟F而製造之具有式(IX)之化合物(及/或其鏡像異構物)係可製造成為非常高純度的化合物。藉由本發明所能取得之具有式(IX)之化合物係通常具有下述之品質。
以式(X)所表示之非鏡像異構物之含量：小於0.1%
以式(XI)所表示之鏡像異構物之含量：小於1.0%
以式(XII)及式(XIII)所表示之雙鍵的位置異構物之總含量：小於0.5%(此外，各含量係從與根據高效液相層析之試驗中式(IX)中的游離體(VII)之面積百分率算出)
[實施例]
接著，列舉實施例詳細地說明本發明，但本發明絲毫不限定於此。
作為核磁共振光譜(NMR)中的內部標準物質，係使用四甲基矽烷，表示多重度(multiplicity)之簡稱係表示s=單峰(singlet)、d=雙重峰(doublet)、t=三重峰(triplet)、q=四重峰(quartet)、m=多重峰(multiplet)、及brs=寬峰(broadsinglet)。
化合物之名稱中，「R」及「S」表示不對稱碳的絕對組態。又，「RS」及「SR」表示不對稱碳為外消旋性。又，在如「(1RS,5SR)-」的情形，係表示1位及5位之相對配置，在僅表示一方的非鏡像異構物之同時，並表示該非鏡像異構物為外消旋物。
化合物之名稱中，「E」及「Z」表示具有位置異構性之化合物的構造中之位置異構物的配置。又，「EZ」及「ZE」係表示位置異構物之混合物。以上之記載方法係按照一般此領域中之記載者。
又，Me、Et、t-Bu等係一般此領域中之簡稱，其分 別表示甲基、乙基、t-丁基等。
(實施例1)
(2EZ)-3-乙氧基-2-[(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]-3-側氧丙酸 (2EZ)-3-Ethoxy-2-[(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]-3-oxopropanoic acid
於丙二酸一乙酯(2.9g,22.0mmol)之THF(20mL)溶液中，在-10℃添加AlCl3(3.9g,29.4mmol)後，添加(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮((1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one)(2.0g,14.7mmol)，於-10℃下攪拌25小時。於冰冷下，添加水(10mL)與CPME(10mL)並攪拌後，在25℃下分離有機層1與水層1。
以CPME(20mL)萃取水層1，分離有機層2，並與有機層1合併成有機層。將該合併而成之有機層以1當量之鹽酸(6mL)洗淨後，在外溫40℃下減壓濃縮，而得到粗產物之標題化合物(4.8g)。
1HNMR(CDCl3)(400MHz)：δ=1.07(3H,t,J=7.6Hz),1.35(1.5H,t,7.2Hz),1.41(1.5H,t,7.2Hz),2.08-2.16(2H,m),2.23-2.31(1H,m),2.67-2.75(1H,m),2.83-3.05(2H,m),3.40-3.48(0.5H,m),3.57-3.64(0.5H,m),4.27-4.41(3H,m),5.29(0.5H,s),5.50(0.5H,s)
(實施例2)
[(1RS,5SR)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]-3-側氧丙二酸二甲酯(外消旋物) Dimethyl[(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate(racemate)
在0℃下對THF(3.2mL)添加TiCl4(0.175mL,1.60mmol)，攪拌20分鐘。接著，添加(1RS,5SR)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(112mg,0.819mmol)、丙二酸二甲酯(113μL,0.989mmol)，攪拌50分鐘後，添加吡啶(265μL,3.28mmol)。於0℃攪拌1小時後，升溫至室溫進行攪拌一整夜，以水(6mL)停止反應，以甲苯(6mL)萃取3次。
將甲苯層以飽和碳酸氫鈉水(6mL)、飽和食鹽水(6mL)洗淨，餾去溶劑後，以PTLC(己烷：乙酸乙酯=5：1)進行純化，得到無色油狀物質之標題化合物(135mg,65%)。
1HNMR(CDCl3)(400MHz)：δ=1.05(3H,d,J=7.6Hz),2.09(2H,q,J=7.6Hz),2.21(1H,dd,J=16.8,3.2Hz),2.60-2.76(2H,m),2.91(1H,quint,J=7.2Hz),3.30(1H,ddd,J=19.1,8.4,3.6Hz),3.73(3H,s),3.78(3H,s),4.29(1H,m),5.34(1H,s).
13CNMR(CDCl3)(100MHz)：δ=12.2,24.2,32.6, 39.8,42.7,51.6,51.7,117.5,120.9,148.9,164.6,164.9,177.6.
(實施例3)
[(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]-3-側氧丙二酸二甲酯 Dimethyl[(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate
在0℃下對THF(300mL)添加TiCl4(16.0mL,146mmol)，攪拌20分鐘。接著添加(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(10.04g,73.7mmol)、丙二酸二甲酯(11.64g,88.1mmol)，攪拌2小時後，添加吡啶(23.4g,296mmol)。在0℃攪拌1.5小時後，升溫至室溫，進行攪拌一整夜，以水(100mL)停止反應，以甲苯(100mL)萃取2次。將甲苯層以飽和食鹽水(100mL)洗淨，進行減壓濃縮，得到紅褐色油狀物質之標題化合物的粗產物(22.89g)。
(實施例4)
[(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]-3-側氧丙二酸二乙酯 Diethyl[(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate
在0℃下對THF(450mL)添加TiCl4(24mL,221mmol)，攪拌20分鐘。接著添加(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(15.02g,110mmol)、丙二酸二乙酯(19.43g,121mmol)，攪拌2小時後，添加吡啶(35.0g,442mmol)。在0℃攪拌2小時後，升溫至室溫，進行攪拌一整夜，以水(150mL)停止反應，以甲苯(150mL)萃取2次。將甲苯層以飽和食鹽水(90mL)洗淨，進行減壓濃縮，得到紅褐色油狀物質之標題化合物的粗產物(43.87g)。
1HNMR(CDCl3)(400MHz)：δ=1.06(3H,t,J=7.6Hz),1.24-1.35(6H,m),2.10(2H,q,J=7.6Hz),2.16-2.26(1H,m),2.60-2.76(2H,m),2.91(1H,quint,J=7.2Hz),3.31(1H,ddd,J=18.8,8.4,3.6Hz),4.16-4.30(1H,m),5.35(1H,s).
13CNMR(CDCl3)(100MHz)：δ=12.1,14.18,14.20, 24.2,32.7,39.7,42.7,58.3,60.5,60.6,118.2,121.1, 148.8,164.2,164.5,176.0.
(HPLC分析條件)
管柱：CadenzaCW-C18(Imtakt,3μm,4.6mm×150mm)
管柱溫度：40℃
檢測波長：UV205nm
移動相：MeCN：0.1%AcOH水溶液=10：90-80：20(梯度)(0-2分鐘：MeCN10%、2-17分鐘：MeCN10→80%、17-25分鐘：MeCN80%、25-30分鐘：MeCN80→10%、40分鐘：STOP)
測定時間：40分鐘
流速：1.0mL/分鐘
保持時間：
(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮：15.0分鐘
[(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]-3-丙二酸二乙酯(Diethyl[(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate)：19.7分鐘
(實施例5)
[(1RS,5SR)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]丙二酸二乙酯(外消旋物) Diethyl[(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate(racemate)
在0℃下對Me-THF(8.1mL)添加Ti(Oi-Pr)4(0.87mL,2.97mmol)後，耗費10分鐘滴下TiCl4(0.98mL,8.94mmol)，在0℃攪拌1小時。接著添加丙二酸二乙酯(1.00mL,6.59mmol)、(1RS,5SR)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(813mg,5.97mmol)，在20-30℃攪拌45小時。以水(10mL)停止反應，以甲苯(10mL)萃取2次。將有機層以CH3CN稀釋後，以HPLC定量標題化合物(85%)。
(實施例6)
[(1RS,5SR)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]丙二酸二乙酯(外消旋物) Diethyl[(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate(racemate)
在0℃下對THF(3.1mL)添加TiCl4．2THF(509mg,1.52mmol)、(1RS,5SR)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(104.2mg,0.765mmol)、丙二酸二乙酯(128μL,0.843mmol)，攪拌1.5小時後，添加吡啶(248mL,3.07mmol)。在0℃攪拌1.5小時後，升溫至室溫，進行攪拌一整夜，以水(6mL)停止反應，以甲苯(6mL)萃取3次。將甲苯層以飽和食鹽水(6mL)洗淨，餾去溶劑。將所得到之粗產物中的標題化合物以HPLC定量(230mg,86%)。
(實施例7)
[(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]丙二酸二乙酯 Diethyl[(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate
在0℃下對CPME(159mL)添加Ti(Oi-Pr)4(16.0mL,54.6mmol)後，耗費8分鐘滴下TiCl4(18.0mL,164mmol)，在0℃攪拌1小時。接著添加丙二酸二乙酯(25.72g,161mmol)、(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(19.87g,146mmol)，在30-40℃攪拌4小時。以水(100mL)停止反應，以甲苯(40mL)萃取。減壓濃縮有機層後，得到黃色油狀物質之標題化合物的粗產物(43.61g)。
(實施例8)
[(1RS,5SR)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]丙二酸二-tert-丁酯(外消旋物) Di-tert-butyl[(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate(racemate)
在0℃下對THF(30mL)添加TiCl4(1.6mL,14.7mmol)，攪拌30分鐘。接著添加(1RS,5SR)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(1.00g,7.34mmol)、丙二酸二-tert-丁酯(1.91g,8.81mmol)，攪拌1.5小時後，添加吡啶(2.2mL,29.4mmol)。在0℃攪拌3.5小時後，升溫至室溫，進行攪拌一整夜，以水(10mL)停止反應，以甲苯(10mL)萃取2次。以飽和食鹽水(10mL)洗淨後，減壓下餾去溶劑，以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=20：1)進行純化，得到標題化合物(2.26g,92%)。
1HNMR(CDCl3)(500MHz)：δ=1.07(3H,t,J=7.5Hz),1.47(9H,s),1.52(9H,s),2.06-2.14(2H,m),2.16-2.24(1H,m),2.60-2.69(2H,m),2.90(1H,quint,J=7.0Hz),3.25(1H,ddd,J=18.6,8.5,3.5Hz),4.12-4.23(1H,m),5.36(1H,s).
(實施例9)
5-[(1RS,5SR)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]-2,2-二甲基-1,3-二 烷-4-6-二酮(外消旋物) 5-[(1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-6-dione(racemate)
在0℃下對THF(80mL)添加TiCl4(4.5mL,41mmol)，攪拌10分鐘。接著添加(1RS,5SR)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(2.81g,20.6mmol)、米氏酸(Meldrum's acid)(3.57g,24.8mmol)，攪拌50分鐘後，添加吡啶(6.53g,82.6mmol)。在0℃攪拌1.5小時後，升溫至室溫，進行攪拌一整夜，以水(80mL)停止反應，以甲苯(50mL)萃取3次。將有機層以飽和食鹽水(50mL)、1M鹽酸(10mL)洗淨，餾去溶劑後，以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=9：1-6：1)進行純化，得到白色固體之標題化合物(4.51g,83.2%)。
1HNMR(CDCl3)(400MHz)：δ=1.05(3H,t,J=7.6Hz),1.69(3H,s),1.71(3H,s),2.11(2H,q,J=7.6Hz),2.20-2.35(1H,m),2.65-2.85(1H,m),2.92-3.13(2H,m),3.47-3.63(1H,m),4.45-4.59(1H,m),5.43(1H,s).
13CNMR(CDCl3)(100MHz)：δ=12.1,24.3,27.59,27.64,34.1,42.3,42.8,60.7,104.4,108.5,119.4,150.3,160.1,160.7.
(實施例10)
[(1R,5S,6R)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二甲酯 Dimethyl[(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hep t-3-en-6-yl]propanedioate
將[(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]丙二酸二甲酯(517mg,1.66mmol)溶解於MeOH(5.2mL)，在室溫下添加氰化鈉(90mg,1.84mmol)，在室溫攪拌2小時。以10%乙酸水(5mL)停止反應後，以乙酸乙酯(5mL)萃取3次，減壓下餾去溶劑，得到油狀物質之標題化合物(667mg)。
1HNMR(CDCl3)(400MHz)：δ=1.08(3H,t,J=7.6Hz),1.80(1H,dd,J=12.4,8.0Hz),2.01-2.22(3H,m),2.54(1H,dd,J=16.8,7.6Hz),2.73(1H,ddd,J=12.8,8.8,2.8Hz),3.18(1H,quint,J=7.6Hz),3.67(1H,s),3.78(3H,s),3.82(3H,s),5.16-5.28(1H,m).
13CNMR(CDCl3)(100MHz)：δ=12.2,24.4,32.1,37.5,39.2,42.5,52.9,53.0,54.6,55.0,118.8,123.2,153.9,166.62,166.63.
(實施例11)
[(1R,5S,6R)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯 Diethyl[(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate
將以實施例7所示之方法取得之[(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]丙二酸二乙酯粗產物(43.61g,146mmol)溶解於EtOH(262mL)，在室溫下添加氰化鈉(7.15g,146mmol)，在室溫攪拌4小時。以乙酸(8.76g)、水(180mL)停止反應後，在減壓下濃縮溶劑約340mL。添加水(80mL)，以乙酸乙酯(150mL)萃取3次後，減壓下餾去溶劑，得到油狀物質之標題化合物(HPLC定量值：44.29g,96.3%(由(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮之總計產率))。
1HNMR(CDCl3)(400MHz)：δ=1.07(3H,t,J=7.6Hz),1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.31(3H,t,J=7.2Hz),1.80(1H,dd,J=12.6,7.6Hz),2.01-2.19(3H,m),2.53(1H,dd,J=16.8,7.6Hz),2.72(1H,ddd,J=12.6,9.2,2.8Hz),3.16(1H,quint,J=7.6Hz),3.61(1H,s),3.67-3.82(1H,m),4.15-4.33(4H,m),5.21-5.26(1H,m).
13CNMR(CDCl3)(100MHz)：δ=12.2,14.0,24.4,32.2,37.7,39.3,42.5,55.0,55.2,62.00,62.02,119.0,123.3,153.7,166.21,166.23.
(HPLC分析條件) [(1R,5S,6R)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯定量方法
管柱：CadenzaCW-C18(Imtakt,3μm,4.6mm×150mm),40℃
檢測波長：UV205nm
移動相：MeCN：0.1%AcOH水溶液=10：90-80：20(梯度) (0-2分鐘：MeCN10%、2-17分鐘：MeCN10→80%、17-25分鐘：MeCN80%、25-30分鐘：MeCN80→10%、40分鐘：STOP)
測定時間：40分鐘
流速：1.0mL/分鐘
保持時間：
[(1R,5S,6R)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯：18.6分鐘，[(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]丙二酸二乙酯：19.7分鐘
(實施例12)
[(1R,5S,6R)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯 Diethyl[(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate
在氮氣環境下，將Ti(Oi-Pr)4(25.1g,88.11mmol)添加至CPME(210mL)，在10-30℃下耗費1小時滴下TiCl4(29.0mL,264mmol)。在25-30℃下攪拌30分鐘後，在3-4℃下添加丙二酸二乙酯(38.8g,242mmol)，在1-4℃下攪拌30分鐘，在1-4℃下添加(1R,5S)-3-乙基雙環-[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(30.0g,220mmol)，在32-33℃攪拌2.5小時後，在冰冷下添加冷水(150mL)，在室溫去除水層。將有機 層以1當量之鹽酸(60mL)洗淨後，在外溫40-45℃下減壓濃縮至120mL，得到[(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]丙二酸二乙酯之CPME溶液。
在氮氣環境下，於上述溶液添加EtOH(150mL)後，添加氰化鈉(10.8g,220mmol)，在27-29℃下攪拌4.5小時。冷卻至14℃後，添加以水(60mL)稀釋濃硫酸(10.8g)之溶液，進一步添加水(150mL)。在外溫35-45℃下減壓濃縮至240mL，添加CPME(60mL)，去除水層後，將有機層以20%食鹽水(60mL)洗淨，得到標題化合物之CPME溶液(91.4%、HPLC定量值)。
(實施例13)
[(1RS,5SR,6RS)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二-tert-丁酯(外消旋物) Di-tert-butyl[(1RS,5SR,6RS)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate(racemate)
將[(1RS,5SR)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]丙二酸二-tert-丁酯(5.00g,14.9mmol)溶解於DMAc(50mL)，在室溫下添加氰化鈉(586mg,12.0mmol)，在室溫攪拌1小時。以1M鹽酸(30mL)停止反應後，以乙酸乙酯(50mL)萃取3次，減壓下餾去溶劑。以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=20：1)純化，得到油狀物質之標題化合物(5.10g,94%)。
1HNMR(CDCl3)(400MHz)：δ=1.06(3H,t,J=7.5Hz),1.46(9H,s),1.50(9H,s),1.78(1H,dd,J=12.3,8.0Hz),2.00-2.18(3H,m),2.51(1H,dd,J=17.0,7.5Hz),2.68(1H,ddd,J=12.6,8.5,3.0Hz),3.13(1H,quint,J=7.5Hz),3.40(1H,s),3.65-3.73(1H,m),5.24(1H,s).
(實施例14)
(1RS,5SR,6RS)-6-(2,2-二甲基-4,6-二側氧-1,3-二 烷-5-基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-甲腈(外消旋物) (1RS,5SR,6RS)-6-(2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-ene-6-carbonitrile(racemate)
將5-[(1RS,5SR)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(100.8mg,0.384mmol)溶解於EtOH(1.0mL)，在室溫下添加氰化鈉(22.0mg,0.449mmol)，在室溫攪拌3小時。以磷酸緩衝液(pH7)(5mL)停止反應後，以乙酸乙酯(5mL)萃取3次，減壓下餾去溶劑，得到白色固體之標題化合物(23.6mg,21.2%)。
1HNMR(CD3OD)(400MHz)：δ=1.03(3H,t,J=7.6Hz),1.61(3H,s),1.92-2.25(4H,m),2.45(1H,dd,J=16.8,7.2Hz),2.66-2.80(1H,m),3.00(1H,quint,J=7.6Hz),3.72-3.87(1H,m),4.85(1H,s),5.23-5.33(1H,m).
13CNMR(CD3OD)(100MHz)：δ=12.66,12.69,25.3,34.1,38.8,39.4,43.3,57.0,75.8,102.9,123.67,123.70,127.9,150.5,167.9.
(實施例15)
[(1RS,5SR,6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸乙酯(外消旋物) Ethyl[(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate(racemate)
將[(1RS,5SR)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]丙二酸二乙酯(256.0mg,0.920mmol)溶解於甲苯(2.5mL)，添加DBU(152mL)、硝基甲烷(55mL)，在室溫攪拌17小時。以1M鹽酸(5mL)停止反應後，以乙酸乙酯(5mL)萃取3次，將所得到之乙酸乙酯溶液以飽和食鹽水(5mL)洗淨。減壓下餾去溶劑，得到淡黃色油狀物質之[(1RS,5SR,6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環-[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯(336.9mg)。
將所得到之[(1RS,5SR,6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環-[3.2.0]庚-3-烯-6-基]-丙二酸二乙酯(336.9mg)溶解於DMSO(3.4mL)，添加水(50μL,2.78mmol)、氯化鈉(64.8mg,1.11mmol)，在140℃加熱攪拌10小時。冷卻至室溫後，以1M鹽酸(5mL)停止反應，以乙酸乙酯(5mL)萃取3次後，將所得到之乙酸乙酯溶液以飽和食鹽水 (5mL)洗淨。減壓下餾去溶劑，得到褐色油狀物質之標題化合物(261.6mg,2步驟總計產率72.4%)。
[(1RS,5SR,6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環-[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯
1HNMR(CDCl3)(400MHz)：δ=1.08(3H,t,J=7.6Hz),1.17-1.35(6H,m),1.73(1H,dd,J=13.2,7.6Hz),2.05(1H,d,J=16.4Hz),2.05-2.22(2H,m),2.42-2.58(2H,m),2.75(1H,quint,J=7.6Hz),3.46(1H,brs),3.79(1H,s),4.09-4.27(4H,m),4.96(2H,s),5.27(1H,s).
13CNMR(CDCl3)(100MHz)：δ=12.3,13.97,14.04,24.4,31.6,36.1,42.5,45.6,53.6,55.5,61.49,61.53,80.1,120.7,152.0,167.7,167.8.
[(1RS,5SR,6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸乙酯
1HNMR(CDCl3)(400MHz)：δ=1.07(3H,t,J=7.6Hz),1.25(3H,t,J=7.6Hz),1.52(1H,dd,J=12.6,7.2Hz),2.04(1H,d,J=16.4Hz),2.05-2.19(2H,m),2.23-2.35(1H,m),2.50(1H,dd,J=15.8,7.6Hz),2.62(2H,s),2.86(1H,quint,J=7.6Hz),3.21(1H,brs),4.12(4H,q,J=7.6Hz),4.76(2H,d,J=11.6Hz),4.83(2H,d,J=11.6Hz),5.24(1H,s).
(實施例16)
[(1RS,5SR,6RS)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二-tert-丁酯(外消旋物) Di-tert-butyl[(1RS,5SR,6RS)-3-ethyl-6-(nitromethyl) bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate(racemate)
將[(1RS,5SR)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]丙二酸二-tert-丁酯(2.55g)溶解於甲苯(26mL)，添加DBU(1.45mL)、硝基甲烷(1.05mL)，在室溫攪拌49小時。以1M鹽酸(50mL)停止反應後，以乙酸乙酯(50mL)萃取3次，將所得到的乙酸乙酯溶液以飽和食鹽水(50mL)洗淨。減壓下餾去溶劑，得到淡黃色油狀物質之標題化合物(2.36g、產率78%)。
1HNMR(CDCl3)(500MHz)：δ=1.09(t,3H,J=7.4Hz),1,45(s,9H),1.49(s,9H),1.71(dd,1H,J=12.9,7.4Hz),2.03(d,1H,16.7Hz),2.09-2.19(m,2H),2.47(dd,2H,J=16.7,7.9Hz),2.59(ddd,1H,J=11.7,8.9,2.7Hz),2.67(quint,1H,J=7.4Hz),3.52(brs,1H),3.64(s,1H),4.88(d,1H,J=10.9Hz),4.95(d,1H,J=10.9Hz),5.28(m,1H).
(實施例17)
[(1RS,5SR,6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸之光學離析 [(1RS,5SR,6SR)-3-Ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]aceticacid之光學離析
將[(1RS,5SR,6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(0.2g,0.84mmol)溶解於CH3CN(3.0mL)，添加下述之表的光學活性有機胺(0.42mmol)，於室溫攪拌，過濾析出之結晶，乾燥求得選擇性、產率。結果顯示於下表。
(HPLC光學分析條件)
管柱：CHIRALPAKAD-RH4.6×250mm
移動相：10mMpH2.0磷酸緩衝液/MeCN=25/75(isocratic)
流速：1.0mL/分鐘
管柱溫度：40℃
檢測波長：UV210nm
分析時間：80分鐘
保持時間：(1S,5R,6R)-體：35.2分鐘，(1R,5S,6S)-體：42.1分鐘
(實施例18)
[(1R,5S,6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 [(1R,5S,6S)-3-Ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]aceticacid
將奎寧(5.97g,18.4mmol)溶解於丙酮(300mL)，添加[(1RS,5SR,6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(10.0g,33.4mmol)。在室溫下攪拌20小時後，冷卻至0℃，實施攪拌5小時。濾去固體後，以冷丙酮洗淨後，將濾洗液減壓濃縮，進一步添加CH3CN，再度濃縮得到濃縮殘渣(6.4g,65.2%ee)。
將所得到之殘渣(6.4g,65.2%ee)溶解於CH3CN(43mL)，添加(S)-(+)-苯基甘胺醇(1.37g、1當量分)。在室溫攪拌20小時後，冷卻至0℃攪拌5小時。濾取析出之結晶，添加稀鹽酸與乙酸乙酯使其溶解分液，將有機層濃縮後減壓乾燥，得到標題化合物(1.39g,14%、92.0%ee)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.09(t,3H,J=7.6Hz),1.47-1.57(m2H),2.06-2.17(m,3H),2.27-2.33(m,1H),2.49-2.55(m,1H),2.66(s,2H),,2.88(quint,1H,J=7.6Hz),3.17(bs,1H),4.78(d,1H,J=11.5Hz),4.86(d,1H,J=11.5Hz),5.27-5.28(m,1H)
(實施例19)
[(1R,5S,6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(1R)-1-苯基乙胺鹽 (1R)-1-Phenylethanaminium[(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
於以參考例1所示之方法取得之乙基[(1R,5S,6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(44.5g(net),167mmol,74%de)添加5mol/L氫氧化鈉水溶液(180mL)，在室溫下攪拌2小時。於此反應液添加甲苯(300mL)，冷卻至10℃以下後，添加30%(w/v)檸檬酸水(600mL)。去除水層後，將有機層以水(300mL)洗淨。將各水層以甲苯(300mL)再萃取。混合有機層濃縮後，於殘渣中添加MTBE(675mL)、(R)-苯乙胺(17.6g,145mmol)。在室溫下攪拌約1小時後，在60℃下進一步攪拌1.5小時。其後耗費1.5小時冷卻至0℃，攪拌1小時後，過濾結晶。將結晶以經冷卻之MTBE(90mL)洗淨後，在40℃下減壓乾燥，得到標題化合物(49.3g,82%,95.7%de)。
1HNMR(500MHz,CD3OD)：δ=1.09(t,3H,J=7.4Hz),1.49(dd,1H,J=12.6,7.4Hz),1.60(d,3H,J=6.9Hz),2.04(d,1H,16.6Hz),2.14(dd,2H,J=14.9,7.4Hz),2.28(ddd,1H,J=11.5,9.2,2.9Hz),2.34(d,1H,J=16.6Hz),2.39(d,1H,J=16.6Hz),2.48(dd,1H,J=16.6,8.0Hz),2.81(quint,1H,J=7.4Hz),3.22(bs,1H),4.40(dd,1H,J=13.7,6.9Hz),4.94(s,2H),5.37(bs,1H),7.36-7.46(m5H)
(實施例20)
[(1R,5S,6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6- 基]乙酸苯甲胺鹽 Benzylammonium[(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
於以參考例1所示之方法取得之乙基[(1R,5S,6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(5.19g(net),19.4mmol,74%de)添加5mol/L氫氧化鈉水溶液(35mL)，在室溫下攪拌2小時。將此反應液冷卻至0℃後，添加6mol/L鹽酸(32mL)、乙酸乙酯(56mL)。去除水層後，將有機層以飽和食鹽水(14mL)洗淨2次。各水層以乙酸乙酯(56mL)再萃取。混合有機層濃縮後，於殘渣中添加MTBE(75mL)、苯甲胺(1.6mL)。在室溫下攪拌整夜後，在0℃下進一步攪拌3小時後，過濾結晶。將結晶以經冷卻之MTBE(14mL)洗淨後，在40℃下減壓乾燥，得到標題化合物(4.01g,62%,98.5%de,99.8%ee)。
1HNMR(500MHz,CD3OD)：δ=1.09(t,3H,J=7.4Hz),1.49(dd,1H,J=12.6,7.4Hz),2.04(d,1H,J=16.6Hz),2.14(dd,2H,J=14.9,7.4Hz),2.28(ddd,1H,J=11.5,9.2,2.9Hz),2.34(d,1H,J=16.6Hz),2.39(d,1H,J=16.6Hz),2.48(dd,1H,J=16.6,8.0Hz),2.81(quint,1H,J=7.4Hz),3.22(bs,1H),4.08(s,2H),4.94(s,2H),5.37(bs,1H),7.37-7.46(m5H)
(實施例21)
[(1RS,5SR,6SR)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸乙酯(外消旋物) Ethyl[(1RS,5SR,6SR)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate(racemate)
將[(1RS,5SR,6RS)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯(63.9mg,0.209mmol)溶解於EtOH(0.8mL)，添加2.0M氫氧化鉀-EtOH(210μL,0.420mmol)。在70℃加熱攪拌6小時後，以1M鹽酸(5mL)停止反應，以DCM(5mL)萃取3次。在減壓下餾去溶劑後，以PTLC(己烷：乙酸乙酯=5：1)進行純化，得到無色透明油狀物質之標題化合物(10.0mg,21%)。
1HNMR(CDCl3)(400MHz)：δ=1.08(3H,t,J=7.6Hz),1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.73(1H,dd,J=12.2,7.6Hz),2.05(1H,d,J=16.8Hz),2.14(2H,q,J=7.6Hz),2.52(1H,dd,J=16.6,7.6Hz),2.61(2H,s),2.66-2.79(1H,m),3.14(1H,quint,J=7.6Hz),3.65-3.77(1H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz),5.25(1H,s).
13CNMR(CDCl3)(100MHz)：δ=12.3,14.1,24.4,32.3,36.2,38.1,38.6,42.5,54.5,61.0,119.2,125.0,152.8,169.6.
(實施例22)
[(1RS,5SR,6SR)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基] 乙酸及[(1RS,5SR,6RS)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸(外消旋物) [(1RS,5SR,6SR)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]aceticacid及[(1RS,5SR,6RS)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioicacid(racemate)
使[(1RS,5SR,6RS)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯(502.5mg,1.81mmol)溶解於EtOH(1.0mL)，添加1.5M氫氧化鉀-EtOH溶液(1.21mL,1.82mmol)，加熱回流4小時。冷卻至室溫後，添加2M氫氧化鉀水溶液(1.81mL)，在室溫攪拌3小時。在減壓下餾去EtOH，以DCM(5mL)萃取後，以1M氫氧化鈉水溶液萃取。將所得到之水層以濃鹽酸中和至酸性，以DCM(5mL)萃取3次。減壓下餾去溶劑，得到黃色油狀物質之產物(350.6mg)。產物係以1HNMR、HPLC確認為[(1RS,5SR,6SR)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸與[(1RS,5SR,6RS)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸之混合物(84：16)。
[(1RS,5SR,6SR)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
1HNMR(CDCl3)(400MHz)：δ=1.07(3H,t,J= 7.6Hz),1.73(1H,dd,J=12.6,7.6Hz),2.05(1H,d,J=17.2Hz),2.14(2H,q,J=7.2Hz),2.52(1H,dd,J=16.8,7.6Hz),2.69(2H,s),2.69-2.80(1H,m),3.15(1H,quint,J=7.6Hz),3.65-3.79(1H,m),5.27(1H,s),11.17(1H,brs).
[(1RS,5SR,6RS)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸
1HNMR(CDCl3)(400MHz)：δ=1.08(3H,t,J=7.6Hz),1.86(1H,dd,J=12.6,8.0Hz),2.00-2.23(3H,m),2.53(1H,dd,J=16.8,7.6Hz),2.66-2.83(1H,m),3.17(1H,quint,J=7.6Hz),3.73(1H,s),3.73-3.82(1H,m),5.31(1H,s),11.57(2H,brs).
(實施例23)
[(1R,5S,6S)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸環己胺鹽 Cyclohexylammonium[(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
使[(1R,5S,6R)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯(34.16g,103.7mmol)溶解於EtOH(95mL)，在加熱回流下耗費8小時滴下0.5M氫氧化鉀-EtOH溶液(275mL,138mmol)。冷卻至室溫後，過濾不溶物，以EtOH(95mL)洗淨。對所得到之溶液添加1M氫氧化鉀水溶液(95mL)，在室溫攪拌20小時。減壓下餾去 EtOH約480mL，添加水(160mL)後，以甲苯(160mL)洗淨。對所得到之水層在0℃下添加甲苯(160mL)、濃鹽酸(20mL)，進行分液萃取，於水層添加甲苯(160mL)進行再萃取。合併有機層以飽和食鹽水(160mL)洗淨後，在減壓下餾去溶劑。使所得到之油狀物質(22.92g)溶解於甲苯(470mL)，添加CyNH2(10.29g,103.7mmol)。在室溫攪拌整夜後，過濾生成的結晶，以甲苯(80mL)洗淨，在40℃真空乾燥，得到標題化合物(28.89g,92%,97.4%ee)。
1HNMR(CDCl3)(400MHz)：δ=1.06(3H,t,J=7.6Hz),1.08-1.47(6H,m),1.62(1H,d,J=12.0Hz),1.69(1H,dd,J=12.6,7.6Hz),1.69-1.86(2H,m),1.93-2.20(5H,m),2.45(2H,s),2.39-2.56(1H,m),2.66(1H,ddd,J=13.7,9.0,2.4Hz),2.92-3.16(2H,m),3.57-3.72(1H,m),5.28(1H,s),7.30(2H,brs).
(光學純度測定法)
管柱：CHIRALPAKAS-RH(Daicel,5μm,4.6mm×150mm),40℃
檢測波長：UV210nm
移動相：MeCN：10mM磷酸緩衝液(以磷酸調製成pH2)=22：78
測定時間：30分鐘
流速：1.0mL/分鐘
保持時間：
[(1R,5S,6S)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸：21.8分鐘
[(1S,5R,6R)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸：19.1分鐘
(實施例24)
[(1R,5S,6S)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(1R)-1-苯基乙胺鹽 (1R)-1-Phenylethanaminium[(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
使[(1R,5S,6R)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯(1.309g,4.153mmol,97.4%ee)溶解於EtOH(3.9mL)，在加熱回流下耗費7.5小時滴下0.5M氫氧化鉀-EtOH溶液(10.8mL,5.40mmol)。冷卻至室溫後，過濾不溶物，以EtOH(4mL)洗淨。對所得之溶液添加1M氫氧化鉀水溶液(4.0mL)，在室溫攪拌2小時。
減壓下餾去EtOH，以甲苯(8mL)洗淨。對所得之水層在0℃下添加甲苯(8mL)、濃鹽酸(1mL)，進行分液萃取，在水層中添加甲苯(8mL)進行再萃取。合併有機層，以飽和食鹽水(8mL)洗淨後，於以下使用所得之溶液(31.6992g)中的15.8124g。使在減壓下餾去溶劑所得之油狀物質溶解於CH3CN(15mL)，添加(R)-苯乙胺(264μL,2.07mmol)。在室溫攪拌整夜後，冷卻至0℃，過濾生成之結晶，以CH3CN(5mL)洗淨，在40℃真空乾燥，藉此得到標題化合物(520.6mg,77%,98.2%ee)。
(實施例25)
[(1R,5S,6S)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸tert-丁胺鹽 tert-Butylammonium[(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
對[(1R,5S,6S)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(100mg,0.487mmol,90%ee)之甲苯溶液(1mL)添加t-丁胺(52μL,0.495mmol)，在室溫攪拌整夜。過濾生成之結晶，得到標題化合物(64.9%,97.8%ee)。
(實施例26)
[(1R,5S,6S)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯甲胺鹽 Benzylammonium[(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
將[(1R,5S,6R)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯(22.0mmol)之EtOH溶液(16vol.)加熱回流，將8M氫氧化鉀水溶液(3.44mL)分成5份每1小時進行添加。其後加熱回流8小時，冷卻至室溫後，添加8M氫氧化鉀水溶液(2.1mL)，在室溫攪拌1小時。減壓下濃縮溶劑至18mL，添加水(18mL)、甲苯(18mL)。冷卻至0℃ 後，以濃鹽酸(4.56g)中和至pH2.5，進行分液萃取。於所得之有機層中添加甲苯(24mL)，冷卻至10℃以下後，添加苯甲胺(2.36g)。於減壓下濃縮溶劑至18mL後，添加甲苯(12mL)，在室溫攪拌整夜。過濾生成之結晶，以甲苯(15mL)洗淨後，在40℃真空乾燥，藉此得到標題化合物(5.27g,76.6%,98.6%ee)。
1HNMR(CD3OD)(400MHz)：δ=1.09(3H,t,J=7.6Hz),1.73(1H,dd,J=12.2,8.0Hz),2.07(1H,d,J=16.8Hz),2.15(2H,q,J=7.6Hz),2.41-2.55(3H,m),2.58-2.67(1H,m),3.06(1H,quint,J=7.6Hz),3.57-3.62(1H,m),4.09(2H,s),5.36(1H,s),7.28-7.50(5H,m).
(實施例27)
[(1R,5S,6S)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯甲胺鹽 Benzylammonium[(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
於以於實施例1所示之方法取得之(2EZ)-3-乙氧基-2-[(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]-3-側氧丙酸粗產物(4.7g)中，添加EtOH(30mL)與氰化鈉(1.4g, 14.54mmol)，在25℃下攪拌46小時後，回流5小時。添加1當量氫氧化鉀水溶液(21.8mL)，在室溫下攪拌2小時。藉由減壓濃縮餾去溶劑，添加水(12mL)及甲苯(8mL)，藉由分液去除有機層後，於水層添加甲苯(10mL)並冷卻，添加6當量鹽酸，調整pH至2.5。藉由分液去除水層，藉由減壓濃縮餾去溶劑後，添加甲苯(16mL)以及苯甲胺(1.6g,14.54mmol)。在室溫攪拌5小時後，過濾結晶。其後，在40℃減壓乾燥，得到白色結晶之標題化合物(2.8g,58.9%)。
(實施例28)
[(1R,5S,6S)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯甲胺鹽 Benzylammonium[(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
於以實施例12之方法所得之[(1RS,5SR,6RS)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯之CPME溶液中，添加EtOH(390mL)後，加熱回流下，每1小時添加8當量氫氧化鉀水溶液(6.9mL,55.07mmol)共計5次後，回流5小時，返回室溫。
於上述之EtOH溶液中添加水(60mL)與8當量氫氧化 鉀水溶液(24mL)，在26-27℃下攪拌2小時後，在外溫40-45℃下減壓濃縮至150mL。添加水(180mL)及甲苯(90mL)，藉由分液去除有機層。
於所得之水溶液中添加甲苯(150mL)並冷卻，在2-9℃下添加濃鹽酸42.5mL，將pH調整至1.4。藉由分液去除水層，添加甲苯(300mL)與苯甲胺(23.6g,220.28mmol)。進行接種，在44-46℃下攪拌30分鐘後，在44-46℃下減壓濃縮至300mL。在22-23℃攪拌整夜後，過濾結晶。在40℃減壓乾燥，得到白色結晶之標題化合物54.4g(79.2%from(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮)。
(實施例29)
[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 [(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]aceticacid
使[(1R,5S,6S)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸環己胺鹽(6.00g,19.7mmol)與甲苯(30mL)溶解於1M鹽酸(30mL)，分液萃取。將所得之有機層以飽和食鹽水(30mL)洗淨後，在減壓下餾去溶劑，得到紅褐色油狀物質之[(1R,5S,6S)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6- 基]乙酸(4.86g)。對此添加8M氫氧化鉀水溶液(3.7mL,29.6mmol)、28%氨水(16.6mL)、海綿鎳(川研NDHT-M3,2.05g)，以氫壓4bar，在40℃下進行加熱攪拌15小時。冷卻至室溫後，進行氮取代，過濾海綿鎳，以1M氫氧化鉀水溶液(9mL)洗淨。對所得到之溶液(33.08g)中之16.51g([(1R,5S,6S)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸環己胺鹽9.83mmol相當)添加活性碳(精製白鷺、0.300g)，在室溫攪拌4小時。過濾活性碳，以1M氫氧化鉀水溶液(4.0mL)洗淨後，冷卻至0℃，以濃鹽酸(3.2mL)調整至pH6.6，進行攪拌。過濾生成之結晶，以水(4.0mL)洗淨後，在50℃下真空乾燥，得到白色結晶之標題化合物(1.72g,77%)。
所得之標題化合物的各種光譜數據，與周知之資訊(於專利文獻5及6中之記載)幾乎一致(可特定構造的程度)。
(實施例30)
[(1RS,5SR,6RS)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二-tert-丁酯苯磺酸鹽(外消旋物) Di-tert-butyl[(1RS,5SR,6RS)-6-(aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate benzenesulfonate
於[(1RS,5SR,6RS)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0] 庚-3-烯-6-基]丙二酸二-tert-丁酯(20.6g)中，添加EtOH(85mL)、海綿鎳(6.18g)，在氫氣加壓下(0.45Mpa)，加溫至35℃攪拌10小時。其後，冷卻至室溫，過濾反應液去除海綿鎳。以EtOH(60mL)洗淨過濾器上之海綿鎳，將洗淨液與反應液合併。
濃縮此溶液後，添加甲苯(170mL)進一步濃縮。於殘渣中添加二異丙基醚(100mL)與BsOH(7.35g)，在室溫下攪拌2小時左右後，添加庚烷(100mL)。在室溫下攪拌1小時攪拌後，冷卻至0℃，進一步攪拌1小時。過濾析出之結晶並乾燥，得到標題化合物(17.36g,64%)。
1HNMR(CDCl3)(500MHz)：δ=1.07(t,3H,J=7.4Hz),1.40(s,9H),1.44(s,9H),1.95(d,1H,J=16.6Hz),2.05-2.17(m,3H),2.25(ddd,1H,J=11.5,8.0,2.3Hz),2.39(dd,1H,J=16.6,7.4Hz),2.84(quint,1H,J=7.4Hz),3.20(brs,1H),3.36(d,1H,J=11.5Hz),3.37(d,1H,J=11.5Hz),3.67(s,1H),5.18(brs,1H),7.33-7.38(m,3H),7.89-7.93(m,2H),8.27(s,3H).
(實施例31)
[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 [(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]aceticacid
於[(1R,5S,6S)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯甲胺鹽(60g)中，在室溫添加MTBE(300mL)、水(127mL)、濃鹽酸(23mL)，而溶解。靜置溶解液，去除水層得到有機層。於此添加1.75mol/L氫氧化鋰水溶液(約336mL)至成為pH10.0，靜置後去除有機層。於所得之水溶液中添加海綿鈷(16g)、25%氨水(21.6mL)、20%二甲基聚矽氧烷MTBE溶液(0.3mL)，在氫氣加壓下(0.45MPa)加溫至40℃攪拌7.5小時。其後，冷卻至室溫，過濾反應液去除海綿鈷。將過濾器上之海綿鈷以純化水(90mL)洗淨。
於所得之溶液中添加活性碳(1.5g)，攪拌0.5小時，藉由過濾去除活性碳。將過濾器上之活性碳以水(90mL)洗淨。將此溶液冷卻至約0℃，耗費2.5小時滴下50%丙二酸水溶液(約42mL)，調整至約pH6.0。過濾生成之結晶，以經冷卻至約0℃之水(120mL)洗淨，在真空下50℃下乾燥一夜，得到白色結晶之標題固體(36.19g,90.0%)。所得之標題化合物的各種光譜數據，與周知之資訊(於專利文獻5及6中之記載)幾乎一致(可特定構造的程度)。
(實施例32)
[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 [(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]aceticacid
於[(1R,5S,6S)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯甲胺鹽(5.0g)中，在室溫添加MTBE(25mL)、水(10mL)、濃鹽酸(1.94mL)，而溶解。靜置溶解液，去除水層得到有機層。於此添加4mol/L氫氧化鋰水溶液(約6.0mL)與水(3mL)並攪拌，靜置後去除有機層。於所得之水溶液中添加海綿鎳(1.25g)、25%氨水(3.6mL)、20%二甲基聚矽氧烷MTBE溶液(0.025mL)，在氫氣加壓下(0.45MPa)加溫至40℃攪拌4小時。其後，冷卻至室溫，過濾反應液去除海綿鎳。將過濾器上之海綿鎳以水(7.5mL)洗淨。
於所得之溶液中添加活性碳(0.125g)，攪拌0.5小時，藉由過濾去除活性碳。將過濾器上之活性碳以水(7.5mL)洗淨。將此溶液冷卻至約0℃，耗費3小時滴下50%檸檬酸水溶液(約7.5mL)，調整至約pH6.0。過濾生成之結晶，以經冷卻至約0℃之水(10mL)洗淨，在真空下50℃下乾燥一夜，得到白色結晶之標題化合物(2.90g、86.6%)。
(實施例33)
[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6- 基]乙酸 [(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]aceticacid
於[(1R,5S,6S)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯甲胺鹽(40.0g)中，在室溫添加甲苯(200mL)、2mol/L鹽酸(100mL)，而溶解。靜置溶解液，排出水層得到有機層。於此添加10%食鹽水(約100mL)並攪拌，靜置後去除水層。於此溶液中添加水(100mL)後，添加8mol/L氫氧化鉀水溶液(約15.7mL)，調整pH至10.0，靜置後去除有機層。
於此溶液中添加海綿鈷(10g)、28%氨水(13mL)、2%二甲基聚矽氧烷/甲苯溶液(2mL)，在氫氣加壓下(0.45MPa)加溫至40℃攪拌8小時。其後，冷卻至室溫，過濾反應液去除海綿鈷。將過濾器上之海綿鈷以水(80mL)洗淨。於所得之溶液中添加活性碳(4g)攪拌0.5小時，藉由過濾去除活性碳。將過濾器上之活性碳以水(60mL)洗淨。將此溶液以濃鹽酸(約32.7g)調整至約pH6.0。其後，添加氯化鉀(55.0g)攪拌0.5小時後，冷卻至0℃。過濾生成之結晶，以經冷卻至約0℃之20%食鹽水(80mL)洗淨，在真空下50℃下乾燥一夜，得到白色結晶之標題化合物(26.9g、含量88.3%、含量換算產率88.7%)。
(實施例34)
[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 [(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]aceticacid
於[(1R,5S,6S)-6-氰基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(R)-苯基乙胺鹽(35.9g、99.2mmol、95.7%de、99.2%ee)中添加甲苯(120mL)與1mol/L鹽酸(150mL)，攪拌。去除水層後，將有機層以水(120mL)洗淨2次，濃縮。於所得之殘渣中添加MTBE(150mL)與海綿鎳(10.1g)，在氫氣加壓下(約4氣壓)，在室溫攪拌3小時。於此反應液中添加2mol/L氫氧化鉀水溶液(72mL)，攪拌30分鐘攪拌後，濾出海綿鎳。將過濾的海綿鎳以2mol/L氫氧化鉀水溶液(12mL)洗淨。合併濾液與洗淨液後，去除有機層，得到水層。有機層係以2M氫氧化鉀水溶液再萃取。將合併之水層冷卻，添加濃鹽酸(約12mL)將pH調整至7.5後，在0℃下攪拌約3小時。過濾析出之結晶，以冰冷水(24mL)洗淨後，在50℃減壓乾燥，得到標題化合物(18.3g,88%,99.8%de)。
(實施例35)
[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽 [(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]aceticacidmonobenzenesulfonate
對MTBE(83mL)、丙酮(4.0mL)、水(0.98mL)之混合液，在0℃下添加[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(4.07g,19.5mmol)，攪拌成為漿料液。於此添加BsOH(3.08g,19.5mmol)之丙酮(10.1mL)溶液。在0℃下攪拌1小時後，升溫至室溫攪拌2小時。耗費1小時緩緩冷卻至-10℃，攪拌2.5小時。過濾生成之結晶，以經冷卻至0℃的丙酮(12mL)進行洗淨後，在40℃下真空乾燥，藉此得到白色結晶之標題化合物(6.44g,90.1%)。所得之標題化合物之各種光譜數據與周知之資訊(於專利文獻5及6中之記載)幾乎一致(可特定構造的程度)。
(純度測定法-1)
管柱：CadenzaCW-C18(Imtakt,3μm,4.6mm×150mm),40℃
檢測波長：UV205nm
移動相：MeCN：5mM碳酸氫銨水溶液=10：90-80：20(梯度)
(0-12分鐘：MeCN10%、12-27分鐘：MeCN10→80%、27-45分鐘：MeCN80%、45-50分鐘：MeCN80→10%、50-60分鐘：MeCN10%、60分鐘：STOP)
測定時間：60分鐘
流速：1.0mL/分鐘
注入樣品濃度：5mg/mL
樣品注入量：2μL
保持時間：
標題化合物(作為游離體)：12.5分鐘
非鏡像異構物(化合物X)：13.5分鐘
雙鍵的位置異構物(化合物XII或XIII)：9.4分鐘，9.6分鐘，11.4分鐘
(純度測定法-2)
管柱：TSKgelODS-100V(Tosoh,3μm,4.6mm×150mm),40℃
檢測波長：UV215nm
移動相：MeCN：10mM磷酸緩衝液(pH6.4)/MeCN混液(2：8)=0：100-94：6(梯度)
(0-40分鐘：MeCN0→55%、40-40.1分鐘：MeCN55→94%、40.1-50分鐘：MeCN94%、50分鐘：STOP)
測定時間：50分鐘
流速：1.0mL/分鐘
注入樣品濃度：5mg/mL
樣品注入量：10μL
保持時間：
標題化合物(作為游離體)：22.6分鐘
非鏡像異構物(化合物X)：22.9分鐘
雙鍵的位置異構物(化合物XII或XIII)：21.3分鐘，21.4分鐘，22.2分鐘
(實施例36)
[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽 [(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept -3-en-6-yl]aceticacidmonobenzenesulfonate
在BsOH(5.29g)之水(35mL)溶液中，於約25℃添加[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(7.00g)，加溫至約50℃，確認結晶溶解後，耗費2.5小時冷卻至約0℃。過濾結晶，以經冷卻之水(21mL)進行洗淨後，在55℃下真空乾燥，藉此得到白色結晶之標題化合物(10.50g,85.4%)。
(實施例37)
[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽 [(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]aceticacidmonobenzenesulfonate
於[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(13.00g)中添加CH3CN(195mL)與水(2.6mL)，將溫度調控至約20℃後，耗費約20分鐘滴下BsOH(9.83g)之CH3CN(39mL)溶液。添加CH3CN(23.4mL)後，耗費2小時冷卻至約0℃。過濾結晶，以經冷卻之CH3CN(39mL)進行洗淨後，在55℃下真空乾燥，得到白色結晶之標題化合物(21.64g,94.8%)。
(實施例38)
[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽 [(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]aceticacidmonobenzenesulfonate
於[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]aceticacid(13.00g)中添加苯甲醚(130mL)，將溫度調控至20-25℃後，耗費27分鐘滴下BsOH(9.83g)之苯甲醚(26mL)溶液。添加苯甲醚(26mL)後，在20-25℃攪拌2小時，耗費2小時冷卻至3℃。過濾結晶，以經冷卻至0℃之丙酮(39mL)進行洗淨後，在55℃下真空乾燥，得到白色結晶之標題化合物(21.88g,95.9%)。
(實施例39)
[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽 [(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]aceticacidmonobenzenesulfonate
於[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚 -3-烯-6-基]乙酸(13.00g)添加苯甲醚(130mL)，將溫度調控至20-25℃後，添加乙酸(10.66mL)，過濾不溶物，將不溶物以3%乙酸苯甲醚溶液(10.66mL)洗淨。耗費40分鐘於所得之溶液中滴下BsOH(9.83g)之苯甲醚(26mL)溶液。添加苯甲醚(6.5mL)後，在20-25℃攪拌1小時，耗費2小時冷卻至3℃。過濾結晶，以經冷卻至0℃之丙酮(39mL)進行洗淨後，在55℃下真空乾燥，得到白色結晶之標題化合物(21.58g,94.5%)。
(參考例1)
[(1R,5S,6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸乙酯 Ethyl[(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
使t-丁醇鈉(7.41g,77.1mmol)溶解於THF(50mL)中，在冷卻至10℃以下時，分別滴下EPE(17.3g,77.1mmol) 與(1R,5S)-3-乙基-雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(10.0g,73.4mmol)。在室溫下攪拌3小時後，添加甲苯(85mL)、水(40mL)，去除水層後，將有機層以水(20mL)洗淨2次，濃縮，得到油狀物之[(1R,5S)-3-乙基-雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸乙酯(14.4g,95%,E/Z=7/3)。
將上述油狀物(13.0g)溶解於DMSO(60mL)，在室溫下添加DBU(8.96g,110mmol)與硝基甲烷(8.96g,147mmol)。在60℃攪拌3小時後，添加水(60mL)與甲苯(120mL)。去除水層後，將有機層以水(60mL)洗淨2次，濃縮得到標題化合物(6.4g,97%，非鏡像異構物比率87：13)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ=1.08(t,2.6H,J=7.4Hz),1.09(t,0.39H,J=7.4Hz),1.27(t,2.6H,J=7.4Hz),1.27(t,0.39H,J=7.4Hz),1.54(dd,0.87H,J=12.6,7.4Hz),1.56(s,0.26H),1.63(dd,0.13H,J=12.6,7.4Hz),2.06(d,1H,J=16.6Hz),2.12-2.16(m,2H),2.30(ddd,0.87H,J=11.5,9.2,2.9Hz),2.49-2.54(m,1H),2.57(s,1.7H),2.77(d,0.26H,J=4.6Hz),2.88(quint,0.87H,J=7.4Hz),3.17(bs,0.13H),3.23(bs,0.87H),4.11-4.18(m,2H),4.57(d,0.13H,J=12.6Hz),4.65(d,0.13H,J=12.6Hz),4.78(d,0.87H,J=11.5Hz),4.85(d,0.87H,J=11.5Hz),5.25-5.26(m,0.87H),5.36-5.37(m,0.13H).
(參考例2)
[(1RS,5SR,6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(外消旋物) [(1RS,5SR,6SR)-3-Ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]aceticacid(racemate)
將氫氧化鈉(16.2g,407mmol)添加至THF(500mL)中，冷卻至10℃以下，分別滴下EPE(90.5g,407mmol)與(1RS,5SR)-3-乙基-雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(50.0g,370mmol)。滴下終了後，在室溫下攪拌19小時後，添加水(150mL)，去除水層後，將有機層以飽和食鹽水(100mL)洗淨，濃縮，進一步添加DMSO(200mL)，脫水濃縮，得到[(1RS,5SR)-3-乙基-雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸乙酯之粗產物(308.9g,E/Z=75/25)之DMSO溶液。
於上述DMSO溶液中，在室溫下添加DBU(111.8g,740mmol)與硝基甲烷(89.6g,1480mmol)。在60℃下加熱攪拌5小時後，放置冷卻，添加水(300mL)與乙酸乙酯(300mL)。去除水層後，將有機層以水(300mL)洗淨並濃縮，得到油狀物之[(1RS,5SR,6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸乙酯(104.3g,71%de)。
使上述油狀物溶解於EtOH(100mL)，添加5mol/L氫氧化鈉水溶液(250mL)，在30℃下攪拌2小時。於此反應液中添加甲苯(150mL)並分液，於分離之水層中添加6mol/L鹽酸(220mL)與乙酸乙酯(200mL)。分液而將水層 進一步以乙酸乙酯(200mL)再萃取。將有機層混合並添加硫酸鎂脫水，過濾後，濃縮。使濃縮殘渣於5℃結晶化，得到標題化合物之粗產物(89.2g)。使所得之粗產物中之40.0g在室溫懸浮於己烷：乙酸乙酯=10：1之混液(200mL)中後，在0℃下攪拌。1小時後，過濾懸浮液，以經冷卻之己烷：乙酸乙酯=10：1之混液(40mL)洗淨。使所得之結晶乾燥，而得到單一非鏡像異構物之結晶的標題化合物(22.4g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.09(t,3H,J=7.6Hz),1.47-1.57(m2H),2.06-2.17(m,3H),2.27-2.33(m,1H),2.49-2.55(m,1H),2.66(s,2H),,2.88(quint,1H,J=7.6Hz),3.17(bs,1H),4.78(d,1H,J=11.5Hz),4.86(d,1H,J=11.5Hz),5.27-5.28(m,1H).

Claims (20)

  1. 一種具有通式(I)及通式(I’)之化合物的混合物， 式中，R1及R2係相同或相異，表示氫原子及選自C1-6烷基的任一者之基，或者R1及R2係彼此鍵結而表示亞異丙基，R3表示氰基或硝基甲基。
  2. 一種具有僅有通式(I)或通式(I’)之化合物之任一者之立體配置(configuration)的化合物， 式中，R1及R2係相同或相異，表示選自氫原子及C1-6烷基的任一者之基，或者R1及R2係彼此鍵結而表示亞異丙基，R3表示氰基或硝基甲基。
  3. 一種製造具有通式(Ia)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法，其係藉由將具有通式(II)之化合物(及/或其鏡像異構物)與氰化氫之鹼金屬鹽在溶劑中混合，製造具有通式(Ia)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法， 式中，R1及R2係相同或相異，表示選自氫原子及C1-6烷基的任一者之基，或者R1及R2係彼此鍵結而表示亞異丙基。
  4. 一種製造具有通式(Ib)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法，其係於具有通式(II)之化合物(及/或其鏡像異構物)與鹼的存在下，藉由與硝基甲烷在溶劑中混合，製造具有通式(Ib)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法， 式中，R1及R2係相同或相異，表示選自氫原子及C1-6烷基的任一者之基，或者R1及R2係彼此鍵結而表示亞異丙基。
  5. 一種製造具有通式(Ia)或(Ib)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法，其係使用路易士酸，由具有通式(III)之化合物(及/或其鏡像異構物)與具有通式(IV)之化合物，製造具有通式(II)之化合物(及/或其鏡像異構物)後，將該具有通式(II)之化合物(及/或其鏡像異構物)，藉由如請求項3或4 之方法製造成具有通式(Ia)或(Ib)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法， 式中，R1及R2係相同或相異，表示選自氫原子及C1-6烷基的任一者之基，或者R1及R2係彼此鍵結而表示亞異丙基。
  6. 一種製造具有通式(V)之化合物(及/或其鏡像異構物)的方法，其係藉由於溶劑中，以鹼處理具有通式(I)之化合物(及/或其鏡像異構物)， 式中，R1及R2係相同或相異，表示選自氫原子及C1-6烷基的任一者之基，R3表示氰基或硝基甲基。
  7. 一種使具有通式(V)之化合物及具有通式(V’)之化合物分離的方法，其係使具有通式(V)之化合物及具有通式(V’)之化合物的混合物與光學活性有機胺形成鹽， 式中，R3表示氰基或硝基甲基。
  8. 一種製造具有通式(VI)之化合物的方法，其係使具有通式(V)之化合物於有機胺與溶劑的存在下形成鹽， 式中，R3表示氰基或硝基甲基。
  9. 如請求項8之製造具有通式(VI)之化合物的方法，其中R3為硝基甲基，所使用之有機胺為光學活性有機胺，其係藉由將具有通式(V)之化合物的外消旋混合物進行光學離析。
  10. 一種製造具有式(VII)之化合物的方法，其係由具有通式(V)或通式(VI)之化合物製造具有式(VII)之化合物的方法，其係藉由下述方式進行：(1)在氫氣環境下，金屬觸媒的存在下，於溶劑中，將具有通式(V)之化合物還原；或(2)藉由將具有通式(VI)之化合物去鹽(desalting)而得之具有通式(V)之化合物的溶液，在氫氣環境下，金屬觸媒的存在下進行還原反應， 式中，R3表示氰基或硝基甲基。
  11. 如請求項10之製造具有式(VII)之化合物的方法，其係由具有通式(VI)之化合物，製造具有式(VII)之化合物的方法，其係藉由將具有通式(VI)之化合物去鹽而成為通式(V)後，將該具有通式(V)之化合物在溶劑中，氫氣環境下，於金屬觸媒的存在下進行還原反應。
  12. 如請求項10或11之製造具有式(VII)之化合物的方法，其中金屬觸媒為海綿鎳觸媒、或海綿鈷觸媒。
  13. 如請求項10至12中任一項之製造具有式(VII)之化合物的方法，其中R3為氰基。
  14. 如請求項10至13中任一項之製造具有式(VII)之化合物的方法，其中溶劑為水，其係添加鹼金屬之氫氧化物，而在其鹼性條件下進行還原反應。
  15. 如請求項11之製造具有式(VII)之化合物的方法，其係進一步添加鹼金屬之氫氧化物，而在其鹼性條件下進行還原反應，製造具有式(VII)之化合物的方法， 其中金屬觸媒為海綿鎳觸媒、或海綿鈷觸媒，R3為氰基，溶劑為水。
  16. 一種製造具有通式(VIII)之化合物的方法，其係使藉由如請求項10至15中任一項之方法所製造而成之具有式(VII)之化合物，於有機酸與溶劑的存在下形成鹽，
  17. 如請求項16之製造具有通式(VIII)之化合物的方法，其中有機酸為苯磺酸。
  18. 一種製造具有通式(VIII-a)之化合物的方法，其係於如請求項16中，使藉由如請求項15之方法所製造而成之具有式(VII)之化合物，於苯磺酸與溶劑的存在下形成鹽，
  19. 一種具有式(IX)之化合物，其中所混入之雜質的量係如下所述，以式(X)所表示之非鏡像異構物之含量：小於0.1%以式(XI)所表示之鏡像異構物之含量：小於1.0%以式(XII)及式(XIII)所表示之雙鍵的位置異構物 之總含量：小於0.5%此外，各含量係從與根據高效液相層析之試驗中式(IX)中的游離體(VII)之面積百分率算出，
  20. 如請求項19之具有式(IX)之化合物，其中具有式(IX)之化合物係以與藉由請求項18所製造而成之具有通式(VIII-a)之化合物同樣的方法，製造而成之化合物。
TW103123253A 2013-07-08 2014-07-07 光學活性二環γ－胺基酸衍生物及其製造方法 TWI635071B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013143052 2013-07-08
JP2013-143052 2013-07-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201536724A true TW201536724A (zh) 2015-10-01
TWI635071B TWI635071B (zh) 2018-09-11

Family

ID=52279978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103123253A TWI635071B (zh) 2013-07-08 2014-07-07 光學活性二環γ－胺基酸衍生物及其製造方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9469623B2 (zh)
EP (1) EP2871176B1 (zh)
JP (2) JP5683761B1 (zh)
KR (1) KR102213954B1 (zh)
CN (1) CN104755456B (zh)
BR (1) BR112015002737B1 (zh)
CA (1) CA2881471C (zh)
ES (1) ES2611947T3 (zh)
HU (1) HUE030165T2 (zh)
IL (1) IL237109A (zh)
TW (1) TWI635071B (zh)
WO (1) WO2015005298A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105899495B (zh) * 2013-12-18 2019-02-19 诺瓦色生物公司 用于治疗疼痛和其它病症的γ-氨基丁酸(GABA)类似物
CN107848953B (zh) * 2015-12-25 2021-05-18 四川海思科制药有限公司 稠合环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
TW201806928A (zh) * 2016-07-01 2018-03-01 第一三共股份有限公司 胺基羧酸之酸加成鹽的結晶及其製造方法
CN110818582B (zh) * 2019-11-20 2023-06-09 合肥拓锐生物科技有限公司 一种gaba类似物及其盐，及其合成方法、应用、药物
CN111116345A (zh) * 2019-12-30 2020-05-08 上海华理生物医药股份有限公司 一种制备Mirogabalin的新方法
CN114195661B (zh) * 2021-12-21 2023-12-22 苏州楚凯药业有限公司 一种苯磺酸米洛巴林的制备方法
CN114264751B (zh) * 2021-12-28 2024-02-27 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种高效液相色谱法分离米洛巴林中间体及其对映异构体的方法
CN117658841A (zh) * 2023-12-05 2024-03-08 迪嘉药业集团股份有限公司 一种米洛巴林非对映异构体杂质的制备方法
CN118420477B (zh) * 2024-07-01 2024-10-29 中节能万润股份有限公司 一种苯磺酸米洛巴林的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20094817B (en) 1997-10-27 2009-11-10 Warner Lambert Co Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents
HN2000000224A (es) 1999-10-20 2001-04-11 Warner Lambert Co Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos
NZ528151A (en) 2001-04-19 2005-04-29 Warner Lambert Co Fused bicyclic or tricyclic amino acids
WO2004006836A2 (en) 2002-07-11 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Treatment of neuropathic pain with 6h-pyrrolo[3,4-d]pyridazine compounds
MY153910A (en) * 2007-09-28 2015-04-15 Daiichi Sankyo Co Ltd BICYCLIC y-AMINO ACID DERIVATIVE
JP2010241796A (ja) * 2009-03-17 2010-10-28 Daiichi Sankyo Co Ltd 二環性γ−アミノ酸誘導体含有医薬組成物
JP5557292B2 (ja) * 2009-03-26 2014-07-23 第一三共株式会社 二環性γ−アミノ酸誘導体の製造方法
US20110130454A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-02 Xenoport, Inc. Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN103562170B (zh) * 2011-06-08 2015-09-02 第一三共株式会社 经由克莱森重排制备双环化合物的方法
EP2719676B1 (en) * 2011-06-08 2017-12-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing bicyclic compound via iminium salt
JP6017451B2 (ja) * 2011-12-15 2016-11-02 第一三共株式会社 不斉触媒を用いる二環性化合物の光学分割方法
WO2013154066A1 (ja) 2012-04-10 2013-10-17 第一三共株式会社 酵素を用いる二環性化合物の光学分割方法
JP2013245215A (ja) * 2012-05-29 2013-12-09 Daiichi Sankyo Co Ltd 不斉環化反応による光学活性二環性化合物の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
HK1209101A1 (zh) 2016-03-24
KR20160030064A (ko) 2016-03-16
BR112015002737A2 (pt) 2017-07-04
TWI635071B (zh) 2018-09-11
CN104755456B (zh) 2016-10-12
JP2015063547A (ja) 2015-04-09
EP2871176A1 (en) 2015-05-13
JP5683761B1 (ja) 2015-03-11
EP2871176A4 (en) 2015-06-24
KR102213954B1 (ko) 2021-02-08
ES2611947T3 (es) 2017-05-11
WO2015005298A1 (ja) 2015-01-15
EP2871176B1 (en) 2016-08-31
US20150218123A1 (en) 2015-08-06
CA2881471C (en) 2017-03-21
HUE030165T2 (en) 2017-04-28
BR112015002737B1 (pt) 2020-12-01
JPWO2015005298A1 (ja) 2017-03-02
US9469623B2 (en) 2016-10-18
CN104755456A (zh) 2015-07-01
IL237109A (en) 2017-07-31
CA2881471A1 (en) 2015-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI635071B (zh) 光學活性二環γ－胺基酸衍生物及其製造方法
JP2005531633A (ja) キラルアミノニトリルの調製
EP2719677B1 (en) Method for producing bicyclic compound via claisen rearrangement
US20110257401A1 (en) Process for producing optically active carboxylic acid
CN117886708A (zh) 一种苯磺酸米洛巴林的合成方法
EP2958894A1 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine
JPWO2017057642A1 (ja) 光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸の製造法
WO2012167413A1 (zh) 一种光学纯的（-）-黄皮酰胺类化合物的制备方法
US20100286442A1 (en) Novel method for preparing pregabalin
US6403804B1 (en) Process for preparing optically active oxazolidinone derivative
TWI310763B (en) Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins
JP2013245215A (ja) 不斉環化反応による光学活性二環性化合物の製造方法
JP2001151724A (ja) 光学活性な２，２，４−トリメチル−３−シクロヘキセンカルボン酸の製造方法
WO2006083030A1 (ja) 脂肪酸の製造方法および脂肪酸の塩結晶
CN111556861A (zh) 茉莉酸酯化合物的制备方法
JP2000034275A (ja) １３―シス―レチノイン酸の製造方法
JP2007023040A (ja) ３，４−二置換シクロペンタノンと関連化合物の立体選択的合成
JP2007063267A (ja) 光学活性なジフェニルアラニン化合物の製造方法
JPH08231469A (ja) シクロペンタンカルボン酸誘導体及びその製造法
JPH0585538B2 (zh)
JPS63227549A (ja) （ｒ）−２−ヒドロキシフェニル酪酸及びエステル類の調製及び単離法
JPH111453A (ja) シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の光学活性体の製造方法
HK1160105A (zh) 光学活性羧酸的生产方法
KR20090017822A (ko) 바이사이클릭 락톤의 결정형 및 그 제조방법
HK1209101B (zh) 光學活性的雙羥基-氨基酸衍生物的製備方法