KR20090017822A - 바이사이클릭 락톤의 결정형 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 광학적으로 순수한 단일결정형 바이사이클릭락톤인 (1R,5S)-알킬-2-옥소-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트 및 (1S,5R)-알킬-2-옥소-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트와 그 제조방법 및 정제방법에 관한 것이다.
단일결정형, 바이사이클릭락톤
Description
본 발명은 광학적으로 순수한 단일결정형 바이사이클릭락톤인 (1R,5S)-알킬-2-옥소-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트 및 (1R,5S)-알킬-2-옥소-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트와 그 제조방법 및 정제방법에 관한 것이다.
단일결정(single crystal, monocrystal)은 전체 샘플의 결정 격자가 결정경계(grain boundary) 없이 연속적이고 끊어지지 않은 결정질 고체를 말한다. 불순물에 의한 왜곡효과 및 결정 결점 및 결정 전위(dislocation)의 이동성을 포함하는 고체의 미시구조에 대한 다양한 엔트로피적인 영향으로 인하여 실용적인 크기의 단일결정은 자연계에 매우 드물게 존재하며, 일반적으로 조절된 반응 조건 하에서의 실험실적 합성 또한 쉽지 않다.
[3.1.0]-바이사이클릭락톤은 주로 감마-락톤고리의 개환반응에 의해 사이클 로프로판 유도체 합성에 이용되어 왔다. 황(S) 또는 산소(O) 친핵체를 사용한 사이클로프로판 고리의 개환 반응(Lee, C.; Lee K.;Hamilton, A. Tetrahedron Lett . 2001 42,211, Chavan, S.;Pasupaphy, K.;Shivasankar, K. Synthetic Communications 2004,34,397)이 보고된바 있으나, 더 이상의 예는 보고된바 없다.
일반적으로 라세미 형태로 존재하는 화합물 및 조성물 중 하나의 광학 이성질체만이 인체 내에서 약리효과가 있는 경우가 많다. 예를 들면 경련성 질환, 통증 및 정신병적 장애의 예방 및 치료에 유용한 프레가발린(pregabalin)은 3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산(3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid))의 (S)이성질체로서, (R)이성질체는 이와 같은 치료 효과가 없다. 즉, 이러한 경우 광학적 순도가 높은 약학 조성물을 제조하는 방법이 제시될 필요가 있다.
이러한 방법으로는 키랄 촉매를 사용한 비대칭반응을 이용한 방법, 라세미 혼합물을 합성한 후 그의 (R) 및 (S) 이성질체를 분리하는 고전적인 방법 등이 있다. 상기 방법들은 대부분 극한의 반응 조건이 필요하거나 다단계의 복잡한 과정을 거쳐야 하는 것이 대부분이다.
광학선택적인 반응으로서, 디에틸말로네이트와 에피클로로하이드린의 반응에 의해 바이사이클릭락톤을 제조할 수 있다(Sekiyama, T.; Hatsuya, S; Tanaka, Y; Uchiyama, M; Ono, N. ;Iwayama, S,; Oikawa, M.; Suzuki, K.; Okunishi, M.; Tsuji, T. J. Med . Chem . 1998, 41, 1284). 이에 따르면 디에틸말로네이트에 에피클 로로하이드린를 점적하여 반응시키고, 그 후 진공에서 농축한 뒤 실리카겔 크로마토그래피에 의해 무색의 오일 형태로 (3aS,4aR)-3,3a,4,4a-테트라하이드로-3-옥소-1H-사이클로프로파[c]퓨란-3a-카르복실레이트((3aS,4aR)-3,3a,4,4a-Tetrahydro-3-oxo-1H-cyclopropa[c]furan-3a-carbo-xylate)를 합성할 수 있다. 그러나 이러한 방법에 의해 제조된 바이사이클릭락톤 결과물의 광학이성질체 순도(enantiomeric excess)는 97%ee에 불과하다.
또한 다이메틸말로네이트와 에피클로로하이드린의 반응에 의해 메틸2-옥소-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트를 제조하는 방법이 있으나(Pirrung, M.C. et al., Helv. Chim . Acta 1989, 72, 1301), 이 역시 광학이성질체 순도는 93.4%ee에 불과하고 수율도 36%로 낮다.
또한 기존에 바이사이클릭 락톤은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였으나, 이는 수 그램(g) 이상 수준의 대량 합성에는 적당하지 않다.
본원 발명자는 간단한 방법으로 광학이성질체 순도(enantiomeric excess, 이하 'ee'라 한다)가 높은 바이사이클릭락톤을 제조하는 방법에 관하여 예의 연구한 결과, 키랄 에피클로로하이드린(epichlorohydrin)의 입체선택적인 친핵성치환반응에 의해 99%ee 이상의 광학이성질체 순도를 가지는 바이사이클릭락톤을 제조하여 본 발명을 완성하였다.
또한 본원 발명자는 광학이성질체 순도가 높은 바이사이클릭락톤은 프레가발린 등의 제약 조성물 합성에 있어 유용한 중간체로 이용될 수 있는 다양한 치환된 감마부티로락톤을 제조할 수 있다는 필요성에 비추어 예의 연구한 결과, 진공 증류법으로 간단히 바이사이클릭락톤을 정제하여 단일 결정 형태의 화합물을 제조할 수 있다는 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 더욱이 본 발명에 따라 얻어진 화합물의 광학이성질체 순도는 99%ee 이상이었다.
본 발명은 하기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 알킬-2-옥소-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트(alkyl -2-oxo-3-oxa-bicyclo[3.1.0]hexane -1-carboxylate)의 (1R, 5S) 이성질체 및 (1S, 5R) 이성질체에 관한 것으로서, 상기 화합물이 라세미 혼합물이 아닌 광학이성질체 순도가 매우 높은 단일결정형 구 조라는 것을 특징으로 한다. 또한 상기 단일결정형 화합물을 광학선택적인 반응을 통해 높은 광학이성질체 순도를 가지도록 제조하는 방법에 관한 것이다.
첫 번째 양태로서 본 발명은 각각 하기 화학식 1로 표시되는 (1R,5S)-알킬2-옥소-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트(화합물 1), 및 화학식 2로 표시되는 (1R,5S)-알킬2-옥소-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트(화합물 2)의 단일 결정형 화합물에 관한 것이다.
<화학식 1>
<화학식 2>
상기 화학식 1 및 화학식 2에서, R은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소로서, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실 등의 알킬 또는 벤질이며, 바람직하게는 메틸, 에틸, 터셔리부틸 등을 포함하는 저급 알킬 또는 벤질이다. 특히 R이 에틸인 경우 화학식 1로 표시되는 화합물(화합물 A)의 결정구조는 아래와 같다.
<화합물 A의 결정 구조>
이하, 상기 그림 <화합물 A의 결정 구조>를 참조하여 화합물 A의 결정구조를 설명한다. 화합물 A는 화학식은 C8H9O4, 화학식량 169.15의 사방정계 결정으로서, 결정의 크기는 0.16 X 0.15 X 0.005 mm이며 흡광 계수는 0.115mm-1이다.
이하의 설명에서 화합물 1의 탄소 또는 산소 원자의 번호는 상기 그림<화합물 A의 결정구조>에 나타난 바를 기준으로 한다. 화합물 A의 분자 및 결정 구조를 X선 회절법으로 조사하였으며, 조사 방법 및 조건을 하기 표 1에 나타내었다. 조사 결과 화합물 A의 단위 셀 상수를 하기 표 2에 나타내었다.
| 표 1: 화합물 A의 결정구조 측정 방법 및 조건 | |
| 화학식 및 분자량 | C8H9O4 / 169.15 |
| 측정 온도 및 파장 | 130K / 0.71073Å |
| 결정 크기 | 0.16 X 0.12 X 0.05 mm |
| 데이타 수집 범위(θ) | 3.29 - 28.90 deg. |
| 한계 지수(limiting indices) | -8≤h≤4, -8≤k≤8, -22≤h≤23 |
| 결정구조인자 F(000) | 356 |
| 결정구조 정밀화법(refinement method) | F2에 대한 전체 매트릭스 최소자승법(full-matrix least-square) |
| 표 2: 화합물 A의 결정 상수 | |
| 단위 셀 상수(unit cell parameter) | 값 |
| a(Å) | 6.6245(6) |
| b(Å) | 6.8299(7) |
| c(Å) | 17.4479(18) |
| α(°) | 90 |
| β(°) | 90 |
| γ(°) | 90 |
| Z | 4 |
| V(Å3) | 789.42(14) |
| 결정계(crystal system) | 사방정계 |
| 공간군(space group) | P2(1)2(1)2(1) |
| 밀도(Mg/m3) | 1.423 |
| R 인덱스 (R1) | 0.0400 |
| R 인덱스 (wR2) | 0.1125 |
표 3은 화합물 A의 원자 좌표(atomic coordinate, X 104) 및 등가 등방성 전위 계수(equivalent isotropic displacement parameter, Å3 X 103)를나타낸다. 표 3에서 U(eq)는 직교 Uij 텐서 트레이스의 1/3로 정의된다.
화합물 A 결정의 결합 길이(Å) 및 결합 각(deg)은 아래 표 4에 나타내었다.
또한 화합물 A의 비등방전위계수(anisotropic displacement parameter)를 하기 표 5에 나타내었다.
화합물 A의 수소좌표 (hydrogne coordinate)와 등방전위계수(isotrops displacement parameter)를 하기 표 6에 나타내었다.
본원 실시예에서는 R이 에틸기인 화합물 A의 결정형태만을 구체적으로 제조하였으나, 후술하는 본 발명의 두 번째 양태에 따르면 단지 화합물 A뿐만 아니라 다양한 치환기를 가진 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 결정형 또한 용이하게 제조할 수 있음을 알 수 있을 것이다.
따라서, 두 번째 양태로서, 본 발명은 화합물 1 및 화합물 2를 합성한 후 진공증류(vacuum distillation)에 의해 단일 결정형으로 정제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 1 또는 화합물 2는 하기 화학식 3 또는 화학식 4의 (S) 또는 (R)의 에피클로로하이드린(epichlorohydrin)을 화학식 10의 디에틸말론산(diethylmalonate)과 반응시켜 제조할 수 있다. 즉, 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 혼합한 뒤, 진공증류(vacuum distillation)에 의해 정제하여 단일 결정형의 화합물 1 및 화합물 2를 제조할 수 있다.
<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 5>
상기 화학식 5에서 R은 화학식 1 및 화학식 2에서와 동일하게 정의된다.
본 발명의 두 번째 양태에 따르면, 하기 반응식으로 나타낸 바와 같이 화합물 1 및 화합물 2를 광학선택적으로 제조할 수 있는 것을 특징으로 한다. 바람직하게, 화학식 5의 디알킬말론산에서 R은 바람직하게는 메틸, 에틸, 터셔리부틸 또는 벤질이고, 더욱 바람직하게는 에틸기이다. 디알킬말론산은 화학식 3 또는 화학식 4의 에피클로로하이드린에 대하여 1 내지 1.5 당량비로, 나트륨(Na) 1.05 내지 1.2 당량 존재 하에 반응시키는 것이 바람직하다. 이때 반응혼합물을 50 내지 80℃에서 6 내지 48시간 반응시켜 50 내지 60%의 높은 수율로 화합물 1 및 화합물 2의 바이사이클릭 락톤 화합물을 제조할 수 있다.
<반응식 1>
<반응식 2>
구체적으로, 화합물 1 및 화합물 2의 정제방법은 반응 혼합물을 1 내지 3mmHg, 100 내지 120℃ 조건 하에서 진공증류(vacuum distillation)하여 용매 및 미반응 디알킬말론산을 제거한 다음, -10 내지 -30℃, 바람직하게는 -20℃의 온도를 유지하면서 6 내지 10시간 놓아두면 바늘 모양의 결정이 생성된다.
본 발명에 따르면 간단한 방법으로 광학이성질체 순도가 99%ee 이상인 순수한 (1R, 5S)-알킬2-옥소-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트 또는 (1S, 5R)-알킬2-옥소-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트의 단일결정을 제조할 수 있다. 또한 이와 같이 제조된 광학적으로 순수한 바이사이클릭 락톤을 이용하여 프레가발린 및 리그닌 등의 유용한 약물을 용이하게 제조할 수 있다.
이하에서는 실시예에 의해 본 발명을 설명한다. 하기 실시예는 예시를 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1: (1R,5S)-
에틸2
-옥소-3-
옥사바이사이클로[3.1.0]헥산
-1-카르복실레이트((1R,5S)-
ethyl
-2-
oxo
-3-
oxa
-
bicyclo
[3.1.0]hexane -1-
carboxylate
(화합물 1))의 제조
나트륨 조각(3.09g, 134 mmol)을 무수 에탄올(250 mL)에 넣고 나트륨이 모두 용해될 때까지 30분간 교반하였다. 상기 에톡사이드 용액을 0℃로 냉각한 다음, 디에틸말론산(diethylmalonate) (21.4 mL, 141.0 mmol)을 서서히 적가하였다. 상온으로 온도를 높인 후 (S)-에피클로로하이드린(epichlorohydrin) (10 mL, 127.9 mmol)을 실린지 펌프를 이용하여 천천히 적가한 후 반응혼합물을 36시간 동안 75℃로 가열하고, 상기 반응용액이 투명해질 때까지 증류수를 조심스럽게 부가하였다. 용액이 투명해지면 감압하에서 에탄올을 제거하고 물층을 메틸렌클로라이드로 추출한 후 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조한 다음 잔사를 감압하에서 농축물을 얻었다.
상기 농축물을 1.5 mmHg에서 진공증류하여 생성오일을 다음 과정에 따라 정제하였다. 42 ~ 43℃에서 미반응 디에틸말론산을 제거한 후 110~112℃에서 표제 화합물((1R,5S)-ethyl 2-oxo-3-oxa-bicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate)을 투명한 오일 형태(12.23g, 59%)로 수득하였으며, 상기 오일을 -20℃에서 보관하여 오일상태의 표제 화합물을 바늘 형태의 결정으로 고체화시켰다.
화합물 1의 거울상이성질체 순도(enantiomeric excess)는 키랄 DEX β-DM 컬럼(130℃, 1.41 kgf/㎤, tr=16.88)를 이용한 키랄 GC 분석 결과 99% 이상이었다. 즉, [α]20 D 는 + 166.39 (c 1.22, EtOH), [α]25 D는 + 134.81 (c 1.00, CH2Cl2) , 그리고 [α]25 D 문헌값은 + 145.48 (c 1.22, EtOH) for >97% ee)였다. 화합물 3의 키랄 GC 분석 결과를 도 1에 나타내었다.
제조된 화합물 3을 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 분석한 결과, δ4.33 (1H, dd, J = 4.73 Hz and 9.42 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.14 Hz), 4.16 (1H, d, J = 9.43 Hz), 2.70 (1H, m), 2.05 (1H, dd, J= 4.77 Hz and 7.98 Hz), 1.35 (1H, t, J= 5.14 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.13 Hz)의 피크가 관찰되었고, 13C NMR(100 MHz, CDCl3) 분석 결과 δ170.5, 166.7, 67.0, 62.0, 29.3, 27.9, 20.7, 14.1에서 피크를 나타냈다. 화합물 1의 1HNMR 및 13C NMR 분석결과를 각각 도 2와 도 3에 나타내었다.
또한 화합물 1의 HRMS (EI)는 calcd. for C8H10O4: 170.0579, found: 170.0571 였다.
실시예 2 : (1S,5R)-에틸-2-옥소-3-
옥사바이사이클로[3.1.0]헥산
-1-카르복실레이트((1S,5R)-
ethyl
-2-
oxo
-3-
oxa
-
bicyclo
[3.1.0]hexane- 1-
carboxylate
, 화합물 2)의 제조
(R)-에피클로로하이드린(epichlorohydrin, 화학식 9)을 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물((1S,5R)-ethyl 2-oxo-3-oxa-bicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate)을 59% 수율로 얻었다.
제조된 화합물의 2의 거울상이성질체의 순도(ee)는 키랄 DEX β-DM 컬럼(130℃, 1.41 kgf/㎤, tr=14.76)를 이용한 키랄 GC 분석 결과 99% 이상이었다. 즉 mp 는 38 내지 40 oC, [α]20 D는 -166.91 (c 1.22, EtOH), [α]25 D는 -135.41 (c 1.00, CH2Cl2) 그리고 [α]25 D 문헌값은 -146.58 (c 1.22, EtOH) for >97% ee)였다. 화합물 4의 키랄 GC 분석결과를 도 4에 나타냈다.
또한 화합물 2의 1HNMR(400 MHz, CDCl3) 분석 결과, δ4.33 (1H, dd, J = 4.73 Hz and 9.42 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.14 Hz), 4.16 (1H, d, J = 9.43 Hz), 2.70 (1H, m), 2.05 (1H, dd, J = 4.77 Hz and 7.98 Hz), 1.35 (1H, t, J = 5.14 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.13 Hz)의 피크를 나타냈으며 13C NMR(100 MHz, CDCl3) 분석 에서는 δ170.5, 166.7, 67.0, 62.0, 29.3, 27.9, 20.7, 14.1에서 피크가 관찰되었다. 화합물 2의 1HNMR 및 13C NMR 분석결과를 각각 도 5와 도 6에 나타내었다.
또한 HRMS (EI)는 calcd. for C8H10O4: 170.0579, found: 170.0571였다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 화합물의 키랄 GC 분석 결과이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 화합물의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 3은 실시예 1에서 제조된 화합물의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 4는 실시예 2에서 제조된 화합물의 키랄 GC 분석 결과이다.
도 5는 실시예 2에서 제조된 화합물의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 6은 실시예 2에서 제조된 화합물의 13C NMR 스펙트럼이다.
Claims (10)
1) 화학식 3 또는 화학식 4의 에피클로로하이드린(epochlorohydrin)을 화학식 5의 말론산에스터와 반응시키는 단계; 및
2) 단계 1)의 반응 혼합물을 진공증류(vacuum distillation) 및 저온처리하는 단계를 포함하는 화학식 1의 (1R,5S)-알킬-2-옥소-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트(화합물 1) 또는 화학식 2의 (1R,5S)-알킬-2-옥소-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트(화합물 2)의 제조방법:
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 5>
상기 화학식에서, R은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소이다.
제1항에 있어서, 단계 1)의 반응은 나트륨(Na) 존재 하에서 반응혼합물을 50 내지 80℃의 온도범위에서 반응시키는 것을 특징으로하는 화합물 1 또는 화합물 2의 제조방법.
제 1항에 있어서 R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 벤질을 포함하는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 1 또는 화합물 2의 제조방법.
제1항에 있어서, 진공 증류는 1 내지 3 mmHg에서 120 내지 150℃로 반응기를 가열하여주는 것을 특징으로 화합물 1 또는 화합물 2의 제조방법.
제1항에 있어서, 저온처리는 -10 내지 -30℃로 6 내지 10 시간 유지시키는 것을 특징으로 하는 화합물 1 또는 화합물 2의 제조방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물이 단일 결정 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는 화합물 1 또는 화합물 2의 제조방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조되는 단일결정 형태의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물(이때 화학식 1 또는 화학식 2는 제1항에서 정의된 바와 같다).
제7항에 있어서, 화학식 1 또는 화학식 2의 R이 에틸인 단일결정 형태의 화합물 1 또는 화합물 2.
하기와 같은 결정 계수(crystal parameter)를 가지는 것을 특징으로 하는 (1R,5S)-에틸-2-옥소-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트(화합물 1) 또는 화학식 2의 (1R,5S)-에틸-2-옥소-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트(화합물 2):
제9항에 있어서, 단일결정형(single crystal)인 화합물 1 또는 화합물 2.
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