TW201534616A - 治療性胜肽 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於新穎PYY類似物，其當與天然人類PYY相比時具有改良之治療性質。該等新穎PYY類似物可用於治療肥胖、糖尿病及其他病症。
Description
本發明係關於可用於治療肥胖及代謝病症之治療性胜肽。更特定而言，本發明係關於胜肽YY(PYY)之新穎類似物及其用途。
在美國，肥胖患病率日益增加，且在2009年至2010年間35.7%之成人被視為肥胖(BMI30)且68.8%被視為超重(BMI25)。例如參見Flegal等人(2012)JAMA 307(5)：491-7。在世界範圍內，超過3億人被視為肥胖。肥胖相關疾病(包括2型糖尿病、高血壓、心臟病、關節疾病及一些類型之癌症)之患病率隨人口較大增長而有所增加。
藉助飲食及運動預防肥胖對於控制該等趨勢至關重要，但在患者變得肥胖後，身體對體重減輕之抗性可係相當大的。單獨的飲食及運動可能不足以使嚴重肥胖型患者發生顯著之重量改變，且已證實藥理學療法及手術二者可有效作為體重減輕之額外輔助。肥胖之預防及治療係醫學急需之領域，且目前極少數藥物可用於長期體重減輕療法。
胜肽YY(PYY)連同胰臟多胜肽及神經胜肽Y一起屬於PP摺疊胜肽家族，該等胜肽在控制食欲中具有作用。例如參見Schwartz等人，(2002)Nature：418(6898)：595-7。PYY係作為36個胺基酸的直鏈多胜肽分泌，且然後其藉由二胜肽基胜肽酶IV裂解產生PYY(3-36)。已表明病態肥胖個體在胃旁路手術後之空腹及餐後PYY濃度在該等個體之
顯著體重減輕中起作用。例如參見le Roux(2006)Ann Surg.243(1)：108-14。PYY(3-36)之周邊輸注已顯示可在肥胖及瘦弱個體中增加能量消耗及脂肪氧化速率。例如參見Batterham等人，(2003)N Engl J Med.349(10)：941-8及Sloth等人，(2007)Am J Physiol Endocrinol Metab.：293(2)：E604-9。投與PYY(3-36)噴鼻劑可使肥胖個體之每日卡路里(caloric)攝入減少2713kJ，從而在六天之研究時段內達成0.6kg之體重減輕。例如參見Gantz等人，(2007)J Clin Endocrinol Metab.92(5)：1754-7。該等結果證實，與抗性限制其在肥胖中之治療有用性之瘦素相比，肥胖個體可保持對PYY(3-36)之敏感性。
因此，業內需要用於治療肥胖及肥胖相關病症之改良之PYY組合物。
本發明係關於新穎PYY類似物，其當與天然人類PYY相比時具有改良之治療性質。該等新穎PYY類似物可用於治療肥胖、糖尿病及其他病症。
簡言之，在一個態樣中，本發明提供包含以下胺基酸序列之多胜肽：ProLysProGluXaa1ProGlyXaa2AspAlaSerXaa3GluGluXaa4Xaa5Xaa6TyrTyrAlaXaa7LeuArgXaa8TyrXaa9AsnTrpXaa10ThrArgGlnArgTyr(SEQ ID NO：1)
或其鹽，其中：Xaa1係Ala、His或Ser；Xaa2係Glu或Lys；Xaa3係Pro或Ala；Xaa4係Leu或Trp；
Xaa5係Asn、Ala或Thr；Xaa6係Arg或Lys；Xaa7係Ser、Asp或Ala；Xaa8係His或Lys；Xaa9係Leu或Ile；且Xaa10係Val或Leu。
在另一態樣中，本發明提供選自由以下組成之群之多胜肽：
(SEQ ID NO：39)；
(SEQ ID
NO：40)；
(SEQ ID NO：41)；
(SEQ ID
NO：42)；
(SEQ ID
NO：43)；
(SEQ ID
NO：44)；
(SEQ ID
NO：43)；
(SEQ ID
NO：45)；
及其鹽。
在另一態樣中，本發明提供編碼本發明多胜肽之核酸分子。
在再一態樣中，本發明包括包含編碼本發明多胜肽之核酸分子之表現載體。
在另一態樣中，本發明涵蓋含有包含編碼本發明多胜肽之核酸分子之表現載體之宿主細胞。
在另一態樣中，本發明提供包含本發明之新穎PYY多胜肽及艾塞那肽-4(exendin-4)之醫藥組合。
在再一態樣中，本發明提供包含本發明之新穎PYY多胜肽及GLP-1之醫藥組合。
在另一態樣中，本發明提供包含本發明之新穎PYY多胜肽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明涵蓋治療代謝病症或肥胖之方法，該方法包含向有需要之個體投與本發明之新穎PYY多胜肽或醫藥組合。
本發明亦提供本發明之多胜肽或醫藥組合之用途，其用於製備用以治療肥胖之醫藥。
另外，本發明提供本發明之多胜肽或醫藥組合，其用於治療代謝病症或肥胖。
圖1顯示實例5中所顯示單獨的胜肽(類似物編號5)、PYY(3-36)NH2(PYY3-36)及艾塞那肽-4及其組合對飲食誘導型肥胖(DIO)朗伊凡氏大鼠(Long Evans(LE)rat)之體重改變之效應。
圖2顯示實例5中所顯示單獨的胜肽(類似物編號5)、PYY(3-36)NH2(PYY3-36)及艾塞那肽-4及其組合對DIO LE大鼠之身體組成改變之效應。
本發明提供新穎PYY類似物，其當與天然人類PYY相比時具有改良之治療性質。本發明之新穎PYY類似物當與天然PYY序列相比時顯示對食物攝入之改良效應。
在一個態樣中，新穎PYY類似物包含以下胺基酸序列：
ProLysProGluXaa1ProGlyXaa2AspAlaSerXaa3GluGluXaa4Xaa5Xaa6TyrTyrAlaXaa7LeuArgXaa8TyrXaa9AsnTrpXaa10ThrArgGlnArgTyr(SEQ ID NO：1)
或其鹽，其中：Xaa1係Ala、His或Ser；Xaa2係Glu或Lys；Xaa3係Pro或Ala；Xaa4係Leu或Trp；Xaa5係Asn、Ala或Thr；Xaa6係Arg或Lys；Xaa7係Ser、Asp或Ala；Xaa8係His或Lys；Xaa9係Leu或Ile；且Xaa10係Val或Leu。
本發明之新穎多胜肽當與人類PYY(3-36)相比時在瘦弱及/或飲食誘導型肥胖動物模型中顯示食物攝入之減少在統計學上顯著增加。較佳地，本發明之多胜肽在瘦弱及/或飲食誘導型肥胖動物模型中使食物攝入減少至少20%、至少30%或至少40%。更佳地，多胜肽在瘦弱及/或飲食誘導型肥胖動物模型中使食物攝入減少至少50%。
在另一態樣中，本發明提供選自由以下組成之群之多胜肽：
(SEQ ID NO：39)；
(SEQ ID
NO：40)；
(SEQ ID NO：41)；
(SEQ ID
NO：42)；
(SEQ ID
NO：43)；
(SEQ ID NO：44)；
(SEQ ID
NO：43)；
(SEQ ID
NO：45)；
及其鹽。
除非另有指示，否則本發明之多胜肽可在胺基酸鏈之末端處具有羧醯胺或羧酸。
本發明涵蓋所列舉多胜肽之鹽，包括醫藥上可接受之鹽。該等鹽之實例包括(但不限於)包括無機及有機酸及鹼，包括(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽))。亦包括與自由胺基形成之鹽，例如，鹽酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、草酸及酒石酸之鹽。亦包括可與羧基形成之鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鐵、異丙基胺、三乙胺、2-乙基胺基乙醇、組胺酸及普魯
卡因(procaine)之鹽。
可使用業內已知之標準重組表現或化學胜肽合成技術製備本發明之多胜肽。例如參見Chan,Weng C.及Peter D.White編輯之Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis：A Practical Approach.New York：Oxford UP,2000及Howl,John編輯之Peptide Synthesis and Applications(Methods in Molecular Biology).Totowa,NJ：Humana,2005。
本發明之組合物及醫藥組合可用於治療代謝病症，包括(例如)高血糖症、葡萄糖耐受不良、β細胞缺陷、糖尿病(包括1型糖尿病、2型糖尿病及妊娠性糖尿病)、非酒精性脂肪變性肝病、肝脂肪變性、多囊卵巢症候群、高血脂症及代謝症候群。該等組合物及醫藥組合可用於治療肥胖或特徵為飲食過度之疾病並用於抑制食慾。該等方法包含向有需要之個體(較佳地人類個體)投與治療有效量之本發明組合物。
可利用本發明之組合物及組合治療之其他病症包括(但不限於)胰島素抗性；胰島素缺陷；高胰島素血症；高血糖症；異常血脂症；高血脂症；高酮血症；高升糖素血症；胰臟炎；胰臟贅瘤；心血管疾病；高血壓；冠狀動脈疾病；動脈粥樣硬化；腎衰竭；神經病變(例如，自主神經病變、副交感神經性神經病變及多發性神經病變)；糖尿病性視網膜病變；白內障；內分泌病症及睡眠呼吸中止；多囊卵巢症候群；乳房、結腸、前列腺、直腸及卵巢之贅瘤；骨關節炎；肝脂肪變性。
本發明進一步涵蓋使用本發明之偶聯物或融合物調控患者之胰島素反應性之方法以及使細胞增加葡萄糖攝取之方法及調控細胞之胰島素敏感性之方法。本發明亦提供以下之方法：刺激胰島素合成及釋放；增強脂肪、肌肉或肝組織對胰島素攝取之敏感性；刺激葡萄糖攝取；減緩消化過程；減緩胃排空；抑制胃酸分泌；抑制胰臟酶分泌；降低食欲；抑制食物攝入；修改能量消耗；或阻斷患者之升糖素分
泌，該等方法包含向該患者投與本發明組合物，例如包含投與至少一個劑量之組合物(例如本發明之醫藥組合物或醫藥組合)。
本發明亦提供本發明組合物之用途，其用於製造用以治療代謝疾病(例如本文所闡述之代謝疾病)之醫藥。本發明亦係關於本文所闡述之任一組合物之用途，其用於療法中。
本發明之多胜肽及其鹽可單獨或與其他治療劑(「醫藥組合」)組合使用用於治療上述病況。在一些實施例中，一起投與本發明多胜肽及其他一或多種治療劑，而在其他實施例中，單獨投與本發明多胜肽及其他一或多種治療劑。當單獨投與時，投與可同時或依序以任一順序進行。應選擇本發明多胜肽及其他治療劑之量及相對投與時機以便達成期望之組合治療性效應。本發明化合物與其他治療劑之組合投與可藉由以如下形式同時投與來組合：(1)整體醫藥組合物，其包括兩種治療劑；或(2)單獨醫藥組合物，其各自包括該等治療劑中之一者。或者，可以依序方式單獨投與該組合，其中首先投與一種治療劑且之後投與另一治療劑，或反之亦然。該依序投與可在時間上接近或在時間上相隔很遠。
在一個實施例中，本發明之醫藥組合包括本發明多胜肽及艾塞那肽-4胜肽(例如參見美國專利第5,424,286號)或其片段或類似物。艾塞那肽-4(Ex-4)及其可用於本發明之類似物包括Byetta®及Bydureon®(艾塞那肽(exenatide))、Victoza®(利拉魯肽(liraglutide))、利西那肽(lixisenatide)、LY2189265(杜拉魯肽(dulaglutide))、PF-4856883、ZYD-1及HM11260C(LAPS艾塞那肽)以及闡述於以下PCT專利公開案中者：WO 99/25728(Beeley等人)、WO 99/25727(Beeley等人)、WO 98/05351(Young等人)、WO 99/40788(Young等人)、WO 99/07404(Beeley等人)及WO 99/43708(Knudsen等人)。
在另一實施例中，本發明之醫藥組合包括本發明多胜肽及GLP-1
(例如參見Gutniak,M.等人(1992)N.Engl.J.Bled.326：1316-22)或其片段或類似物，例如GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)、GLP-1(7-35)、GLP-1(7-38)、GLP-1(7-39)、GLP-1(7-40)、GLP-1(7-41)。
其他GLP-1類似物闡述於國際專利申請案第90/11299號中，該申請案係關於包含GLP-1(7-36)及其功能衍生物且具有超過GLP-1(1-36)或GLP-1(1-37)之促胰島素活性之促胰島素活性之胜肽片段及該等胜肽片段作為促胰島素劑之用途(該申請案係以引用方式、具體而言藉助用於本發明中之藥物之實例併入本文中)。
國際專利申請案第WO 91/11457號(Buckley等人)揭示活性GLP-1胜肽之類似物GLP-1(7-34)、GLP-1(7-35)、GLP-1(7-36)及GLP-1(7-37)，該等類似物亦可根據本發明用作GLP-1藥物(該申請案係以引用方式、具體而言藉助用於本發明中之藥物或藥劑之實例併入本文中)。
本發明之醫藥組合亦包括本發明多胜肽及阿必魯肽(albiglutide)。
在另一實施例中，醫藥組合包括本發明多胜肽及GLP-1作用之增強劑(例如DPP-IV抑制劑(例如西格列汀(sitagliptin)及/或沙格列汀(saxagliptin)))。
在其他實施例中，醫藥組合包含本發明之PYY類似物及一或多種為GLP-1分泌之直接或間接刺激劑之治療劑，例如二甲雙胍(metformin)、膽汁酸螯合劑(例如考來替泊(colestipol)、考來烯胺(cholestryramine)及/或考來維侖(colesevelam))、迴腸膽汁酸運輸(iBAT)抑制劑(例如ALBI-3309、AZD-7806、S-8921、SAR-58304或闡述於US20130029938中者)及SGLT-1抑制劑(例如DSP-3235及/或LX-4211)。
本發明提供治療之方法，其中向需要該治療之個體投與「治療
有效量」之本發明多胜肽。術語「治療有效量」意指與未接受該量之相應個體相比，可改良治療、治癒或改善疾病、病症或副效應或降低疾病或病症之進展速率之量。如此領域之技術者應認識到，治療劑之有效量將隨許多因素(包括患者之年齡及體重、患者之身體狀況、血糖含量、欲獲得之體重水準及其他因素)變化。
在一個實施例中，本發明多胜肽之治療有效量係將個體食欲抑制至期望程度所需要之量。對於70kg患者，化合物之有效的日食欲抑制劑量通常將在約0.01μg/天至約500μg/天、較佳地約0.05μg/天至約100μg/天且更佳地約1μg/天至約50μg/天、最佳地約5μg/天至約25μg/天之範圍內，其係以單一劑量或分開劑量投與。
在一個態樣中，本發明提供包含本發明多胜肽及醫藥上可接受之載體、賦形劑或稀釋劑之醫藥組合物。
本發明之醫藥組合物及醫藥組合可藉由任一途徑(包括靜脈內、腹膜腔內、皮下及肌內、經口、經局部、經黏膜或藉由肺吸入)來投與。例如，可以適於非經腸(包括靜脈內、肌內及皮下)、經鼻或經口投與之調配物之形式提供本發明之多胜肽。
業內已知針對各種投與途徑調配及遞送多胜肽之方法。例如參見Swain等人，(2013)Recent Pat.Biotechnol.2013年2月1日，印刷前公佈,Hovgaard,Lars,Sven Froklaer及Marco Van De Weert編輯之Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins.第2版Boca Raton：CRC Press,2012及Van Der Walle,Chris編輯之Peptide and Protein Delivery.London：Academic,2011。
在一個實施例中，本發明涵蓋緩慢釋放調配物。該等調配物可在注射或遞送至皮下空間後經許多小時或天將治療有效量之一或多種治療性多胜肽遞送至血流中。
本發明之緩慢釋放調配物可包括一或多種可用於延遲治療性多
胜肽之釋放之聚合物。該等聚合物之非限制性實例包括聚乳酸-羥乙酸共聚物PLGA、聚己內酯、聚對二氧環己酮、聚碳酸丙二酯、聚酸酐、PEG-PLGA、聚麩胺酸、聚乙二醇對苯二甲酸酯/聚對苯二甲酸丁二酯/聚對苯二甲酸丁二酯、聚(胺基酸)-Leu/Glu共聚物、聚酪胺酸碳酸酯、聚酯醯胺、基於聚(α胺基酸)之聚合物膠束、聚羥丙基甲基丙烯醯胺、聚氰基丙烯酸烷基酯、膠原蛋白、玻尿酸、白蛋白、羧甲基纖維素、柔性水泥(fleximer)、幾丁聚糖、麥芽糊精、葡聚糖或硫酸葡聚糖。
在一個態樣中，可經由經設計以提供長期連續或間歇藥物輸注之微型裝置(例如可植入輸注幫浦)遞送本發明之多胜肽。可使用該等裝置經由靜脈內、動脈內、皮下、腹膜腔內、鞘內、硬膜外或心室內途徑投與本發明之治療性多胜肽。該等裝置可係可蝕的、不可蝕的及/或耐用的。該等裝置之非限制性實例包括DurasertTM裝置(pSivida)、DUROS®滲透性遞送系統(Intarcia Therapeutics)、MedLaunchTM聚合物技術(Endo Health)。
可根據本發明使用之其他裝置包括SnychroMed®幫浦(Medtronic)及Codman® 3000輸注幫浦(Johnson & Johnson)、V-Go®遞送系統(Valeritas)、OmniPod®幫浦(Insulet)及JewelPumpTM(Debiotech)。
本發明之多胜肽可在原位凝膠調配物中投與。該等調配物通常係作為藉由消散水混溶性有機溶劑或藉由聚集存在於基質中之疏水結構域形成凝膠之液體投與。非限制性實例包括FLUID CRYSTAL技術(Camurus)及SABER技術(Durect)，及闡述於美國專利第5612051號、第5714159號、第6413539號、第6004573號及第6117949號中之調配物。
亦可將本發明之治療性多胜肽囊封至適於皮下注射之基於微球體之醫藥調配物中。用於遞送胜肽之基於微球體之調配物之非限制性
實例包括ChronijectTM(Oakwood Labs)、Medusa®(Flamel)、Q-Sphera(Q-CHIP)以及闡述於美國專利第4675189號、第6669961號及Amin等人(2001)J of Controlled Release 73：49-57中者。
調配物可含有抗細菌或抗真菌劑，例如間甲酚、苄醇、對羥苯甲酸酯(甲酯、丙酯、丁酯)、氯丁醇、苯酚、苯汞鹽(例如乙酸鹽、硼酸鹽或硝酸鹽)或山梨酸。
本發明組合物可經凍乾用於儲存且在使用前於適宜載劑中還原。可採用任一適宜凍乾方法(例如，噴霧乾燥、濾餅乾燥)及/或還原技術。在具體實施例中，本發明提供包含如本文所闡述之凍乾(冷凍乾燥)多胜肽之組合物。
在某些態樣中，本發明提供編碼本發明多胜肽之核酸及含有該等核酸之重組表現載體。本發明之重組表現載體包括編碼本發明多胜肽且可操作連接至一或多個表現控制元件(例如，啟動子)之核酸。
本發明亦包括含有編碼本發明多胜肽之核酸或重組表現載體之宿主細胞。本發明之適宜宿主細胞包括原核宿主細胞及真核宿主細胞。可能的宿主細胞包括(但不限於)哺乳動物宿主細胞、細菌宿主細胞(例如大腸桿菌(E.coli))、酵母宿主細胞及植物宿主細胞。
可使用適於所選宿主細胞之任一方法(例如，轉形、轉染、電穿孔或感染)將編碼本發明多胜肽之核酸及重組表現載體引入適宜宿主細胞中以產生重組宿主細胞。在一些實施例中，將核酸或重組表現載體整合至宿主細胞基因組中。可將所得重組宿主細胞維持在適於表現之條件下(例如在誘導物存在下，在適宜動物中，在補充有適當鹽、生長因子、抗生素、營養補充劑等之適宜培養基中)，藉此產生所編碼多胜肽。若期望，可分離或回收所編碼胜肽或多胜肽。
本發明進一步提供產生本發明多胜肽之方法，其中該方法包含在適於表現該核酸或重組表現載體之條件下維持包含編碼本發明多胜
肽之核酸或重組表現載體之宿主細胞(例如上文所闡述者)。業內眾所周知在宿主細胞中重組表現多胜肽之方法。例如參見Rosalyn M.Bill編輯之Recombinant Protein Production in Yeast：Methods and Protocols(Methods in Molecular Biology,Vol.866),Humana Press 2012；James L.Hartley編輯之Protein Expression in Mammalian Cells：Methods and Protocols(Methods in Molecular Biology),Humana Press 2012,Löic Faye及Veronique Gomord編輯之Recombinant Proteins From Plants：Methods and Protocols(Methods in Molecular Biology),Humana Press 2008；及Argelia Lorence編輯之Recombinant Gene Expression (Methods in Molecular Biology),Humana press 2011。
在某些實施例中，「分離」本發明核酸。在本文中稱作「經分離」之核酸係已在其初始環境中(例如在細胞中或在諸如文庫等核酸混合物中)自其他材料(例如諸如基因組DNA、cDNA及/或RNA等其他核酸)分離出來之核酸。經分離核酸可作為重組表現載體之一部分進行分離。
以下實例僅意欲用於闡釋本發明，且並非意欲以任何方式限制本發明之範圍。
該等實例利用以下縮寫：amu 原子質量單位
Fmoc 9-茀基甲氧基羰基
HBTU 六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓
HCTU 六氟磷酸2-(6-氯-1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨
DMF N,N-二甲基甲醯胺
NMM N-甲基嗎啉
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
TFA 三氟乙酸
Trt 三苯甲基
t-Bu 第三丁基
Boc 第三丁基羰基
Pbf 2,2,4,6,7-五甲基二氫-苯并呋喃-5-磺醯基
MAL 馬來醯亞胺
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
ivDde 1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)-3-甲基丁基
MALDI 基質輔助雷射脫附/離子化
BMPS N-β-馬來醯亞胺基丙氧基琥珀醯亞胺酯
DODT 2,2′-(伸乙基二氧基)二乙硫醇
TIPS 三異丙基矽烷
MPA 巰基丙酸
rt 保留時間
RPM 轉/分鐘
在自動化胜肽合成儀(型號Prelude或Overture；Protein Technologies,Tucson,AZ)上，藉由固相方法使用Fmoc策略於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中利用六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)或六氟磷酸2-(6-氯-1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨(HCTU)(實施活化)(5倍莫耳過量)及N-甲基嗎啉(NMM)(作為鹼)、20%六氫吡啶/DMF(用於Fmoc去保護)，合成以下實例中所顯示之胜肽。樹脂為以20-400μmol之規模具有0.29-0.38mmol/g負載之Rink Amide MBHA LL(Novabiochem)或Rink Amide AM LL(Novabiochem)。所使用之側鏈保護基團為Trt(對於Asn、Gln、Cys及His)；t-Bu(對於Ser、Thr及Tyr)；Boc(對於Lys及Trp)；Ot-Bu(對於
Asp及Glu)；及Pbf(對於Arg)。利用三氟乙酸(TFA)：茴香醚：水：三異丙基矽烷(88：5：5：2)之混合物裂解胜肽-樹脂。在冷乙醚中沈澱粗製胜肽，傾倒出乙醚且用冷乙醚再次研磨固體。然後，藉由反相HPLC在以下條件下純化粗製固體：在Waters XBridgeTM BEH 130，C18，10μm，130Å，30×250mm ID管柱上，使用5-75%乙腈/水(具有0.1% TFA)範圍內之梯度經30-45分鐘，以30mL/min之流速，λ-215nm。
方法A：使用以下條件實施：Phenomenex UPLC AerisTM Peptide XB C18管柱(1.7μm，2.1×100mm)或ACQUITY BEH300或BEH130 C18管柱(1.77μm，2.1×100mm)，使用5-65%乙腈/水(具有0.05% TFA)經30分鐘，利用0.5mL/min之流速，λ-215nm、280nm。
方法A：使用以下條件實施：Waters XBridgeTM BEH130 C18管柱(5μm,4.6×250mm)，利用5-70%乙腈/水(具有0.1% TFA)經15分鐘，利用1.5mL/min之流速，40℃，λ-215nm、280nm。
方法B：使用以下條件實施：Waters XBridgeTM BEH130 C18管柱(5μm,4.6×250mm)，5-75%乙腈/水(具有0.1% TFA)經20分鐘，利用1.5mL/min之流速，λ-215nm、280nm。
方法C：使用以下條件實施：Waters XBridgeTM BEH130 C18管柱(5μm,4.6×250mm)，20-37.5%乙腈/水(具有0.1% TFA)經15分鐘，利用1.0mL/min之流速，60℃，λ-215nm、280nm。
方法D：使用以下條件實施：Waters XBridgeTM BEH300 C18管柱(5μm,4.6×250mm)，5-70%乙腈/水(具有0.1% TFA)經15分鐘，利用1.5mL/min之流速，λ-215nm、280nm。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例1。藉由片段離子(M+3)/3-1369amu及(M+4)/4-1027amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4105amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=8.90min)測得經分離胜肽(25mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例2。藉由片段離子(M+3)/3-1371amu及(M+4)/4-1028amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4111amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.46min)測得經分離胜肽(20mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例3。藉由片段離子(M+3)/3-1374amu及(M+4)/4-1031amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4120amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.42min)測得經分離胜肽(16mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例4。藉由片段離子(M+3)/3-1405amu及(M+4)/4-1054amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4212amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.54min)測得經分離胜肽(18mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以6×50μmol規模以白色固體形式製備實例5。藉由片段離子(M+3)/3-1407amu及(M+4)/4-1056amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4221amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.27min)測得經分離胜肽(180mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
或者，經由人工合成使用冷卻至15℃之250mL夾套式反應器製備實例5。在氮吹掃下利用DMF(50mL)使Rink Amide AM Resin LL(100-200網目,13.8g,0.29mmol/g負載)溶脹3次，每次10min。在氮吹掃下經5min利用存於DMF(200mL)中之20%六氫吡啶去除Fmoc基團，隨後在氮吹掃下經12min利用存於DMF(200mL)中之20%六氫吡啶實施去除。然後，用DMF(100mL)洗滌樹脂，且然後在氮吹掃下用DMF(100mL)洗滌兩次(1min)。在Fmoc去保護及DMF洗滌後，相繼添加第一胺基酸(100mL,於DMF中之200mM溶液)及DIPEA溶液(50mL，於DMF中之800mM溶液)。經由蠕動式幫浦經12min時段添加HCTU存於DMF中之溶液(50mL,400mM)。最少15min後，對樹脂等份試樣實施凱撒測試(Kaiser test)以確保完成反應。然後，用DMF(100mL)洗滌樹脂，且然後在氮吹掃下用DMF(100mL)洗滌兩次(1min)。對於胜肽之剩餘序列實施此順序(利用20%六氫吡啶/DMF實施Fmoc去保護；洗滌；胺基酸偶合；凱撒測試；洗滌)，24位處之組胺酸除外。使胺基酸(His)及DIPEA溶液冷卻至約10℃並將其添加至反應器中。將反應器之冷凍器設為5℃並在約15min內使反應混合物冷卻至6.3℃。經由蠕動式幫浦以2mL/min經25min時段逐滴添加HCTU存於DMF(50mL)中之冷卻(約10℃)溶液，在此期間使溶液升溫至7.8℃。15min後，凱撒測試顯示完成反應。使用標準方案偶合剩餘胺基
酸。在完成合成(偶合脯胺酸1)時，然後在氮吹掃下用DMF(100mL)將樹脂洗滌兩次(1min)，然後在氮吹掃下用DCM(200mL)洗滌三次(5min)，且然後最後在氮吹掃下用甲醇(200mL)洗滌三次(5min)。將樹脂在氮吹掃下乾燥30min，從而得到37.5g乾樹脂。逐份裂解樹脂。在氮吹掃下利用120mL DMF使10克樹脂溶脹45min。排出DMF，且在氮吹掃下經5min利用存於DMF(150mL)中之20%六氫吡啶去除最後的N末端Fmoc，隨後在氮吹掃下經12min利用存於DMF(150mL)中之20%六氫吡啶實施去除。然後，用DMF(100mL)洗滌樹脂，且然後在氮吹掃下用DMF(100mL)洗滌兩次(1min)，然後在氮吹掃下用DCM(120mL)洗滌三次(5min)，且然後最後在氮吹掃下用甲醇(120mL)洗滌三次(5min)。將樹脂在氮吹掃下乾燥30min。使用100-120mL裂解混合劑(TFA：苯酚：DODT：水：TIPS(90：2.5：2.5：2.5：2.5))將胜肽自樹脂裂解2.5-3h。將濾液分流至器皿中並用冷乙醚處理。以3000RPM將該等器皿離心10min並倒出上清液。用冷乙醚再次處理該物質，振盪且然後以3000RPM再離心10min。再次倒出上清液。使用0.1% TFA水溶液合併來自該等器皿之固體並凍乾，從而得到批料1。使用同一程序使樹脂經受第二次裂解，從而得到批料2。利用約9g樹脂將此過程(Fmoc去保護；洗滌；自樹脂裂解，研磨/再懸浮，及凍乾)重複三次，從而在凍乾後得到總共約11g粗製胜肽。將此物質溶解於0.1% TFA水溶液中，從而得到大約75mg/mL之濃度，並藉由反相HPLC使用多次注入(每次介於2mL與3mL之間)使用以下步驟梯度：5-41.25%乙腈/水(具有0.1% TFA)經75min；XBridgeTM Prep C18,50×250mm,10μm,流速50mL/min純化該物質。合併含有產物之具有>93%純度(HPLC方法C)之流份。亦收集不純流份(純度為約88-93%)且使其再次經受純化條件。然後，合併所有純流份(>93%)並實施冷凍乾燥，從而得到期望之白色固體狀胜
肽。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法C,rt=14.12min)測得經分離胜肽(2.8g，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>93%。
使用2×60mL Agilent StratoSpheresTM PL-HCO3 MP SPE管柱使用藉由胜肽合成儀及人工合成製備之實例5實施TFA至HOAc之鹽交換。藉由首先用50mL MeOH隨後50mL DI水進行處理平衡管柱。然後，用2×50mL 1N HOAc且然後用2×50mL 0.1N HOAc處理管柱，且監測濾液以確保pH為約3(pH試紙)。將實例5(約3.5g，包括如上文所闡述製備之2.8g及源於自先前製備批料之0.7g)於0.1N HOAc中之溶液等同分流於SPE管柱之間，且然後用5×50mL 0.1N HOAc洗脫。然後，用5×50mL MeOH洗滌管柱。經由旋轉蒸發器將含有產物之甲醇流份(如藉由HPLC方法C測定)濃縮至約40mL，將該濃縮液添加至0.1N HOAc洗滌液中。經3d冷凍乾燥溶液，從而得到期望之白色固體狀經分離胜肽。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法C,rt=14.14min)測得經分離胜肽(2.95g，呈8乙酸鹽形式)之純度>95%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例6。藉由片段離子(M+3)/3-1395amu及(M+4)/4-1047amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4184amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.45min)測得經分離胜肽(18mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例7。藉由片段離子(M+3)/3-1398amu及(M+4)/4-1049amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4193amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法
A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.47min)測得經分離胜肽(27mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例8。藉由片段離子(M+3)/3-1400amu及(M+4)/4-1050amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4198amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.35min)測得經分離胜肽(21mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例9。藉由片段離子(M+3)/3-1403amu及(M+4)/4-1052amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4207amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.36min)測得經分離胜肽(22mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例10。藉由片段離子(M+3)/3-1391amu及(M+4)/4-1043amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4170amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.23min)測得經分離胜肽(23mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例11。藉由
片段離子(M+3)/3-1393amu及(M+4)/4-1045amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4179amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.24min)測得經分離胜肽(22mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例12。藉由片段離子(M+3)/3-1369amu及(M+4)/4-1027amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4106amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.60min)測得經分離胜肽(22mg，呈7三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例13。藉由片段離子(M+3)/3-1407amu及(M+4)/4-1056amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4220amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.46min)測得經分離胜肽(22mg，呈9三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例14。藉由片段離子(M+3)/3-1377amu及(M+4)/4-1033amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4128amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=8.88min)測得經分離胜肽(27mg，呈9三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例15。藉由片段離子(M+3)/3-1391amu及(M+4)/4-1044amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4172amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=8.77min)測得經分離胜肽(29mg，呈9三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例16。藉由片段離子(M+3)/3-1377amu及(M+4)/4-1033amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4129amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=8.89min)測得經分離胜肽(30mg，呈9三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例17。在8mL 25%乙酸中將經分離粗製固體攪拌若干小時，以使在自樹脂裂解期間形成之色胺酸CO2加合物減至最少。藉由片段離子(M+3)/3-1416amu及(M+4)/4-1062amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4245amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=8.88min)測得經分離胜肽(35mg，呈9三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例18。在8mL 25%乙酸中將經分離粗製固體攪拌若干小時，以使在自樹脂裂解
期間形成之色胺酸CO2加合物減至最少。藉由片段離子(M+3)/3-1425amu及(M+4)/4-1069amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4273amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=8.98min)測得經分離胜肽(17mg，呈9三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例19。在8mL 25%乙酸中將經分離粗製固體攪拌若干小時，以使在自樹脂裂解期間形成之色胺酸CO2加合物減至最少。藉由片段離子(M+3)/3-1425amu及(M+4)/4-1069amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4273amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=8.98min)測得經分離胜肽(34mg，呈9三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例20。藉由片段離子(M+3)/3-1408amu及(M+4)/4-1057amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4223amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=8.30min)測得經分離胜肽(28mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例21。藉由片段離子(M+3)/3-1408amu及(M+4)/4-1057amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4223amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方
法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=8.68min)測得經分離胜肽(28mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以40μmol規模以白色固體形式製備實例22。在8mL 25%乙酸中將經分離粗製固體攪拌若干小時，以使在自樹脂裂解期間形成之色胺酸CO2加合物減至最少。藉由片段離子(M+3)/3-1430amu及(M+4)/4-1073amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4287amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.65min)測得經分離胜肽(24mg，呈9三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以40μmol規模以白色固體形式製備實例23。在8mL 25%乙酸中將經分離粗製固體攪拌若干小時，以使在自樹脂裂解期間形成之色胺酸CO2加合物減至最少。藉由片段離子(M+3)/3-1386amu及(M+4)/4-1040amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4158amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.28min)測得經分離胜肽(20mg，呈9三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以40μmol規模以白色固體形式製備實例24。在8mL 25%乙酸中將經分離粗製固體攪拌若干小時，以使在自樹脂裂解期間形成之色胺酸CO2加合物減至最少。藉由片段離子(M+3)/3-1403amu及(M+4)/4-1053amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體
分子量為4207amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.22min)測得經分離胜肽(28mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以40μmol規模以白色固體形式製備實例25。在8mL 25%乙酸中將經分離粗製固體攪拌若干小時，以使在自樹脂裂解期間形成之色胺酸CO2加合物減至最少。藉由片段離子(M+3)/3-1412amu及(M+4)/4-1060amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4236amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.09min)測得經分離胜肽(21mg，呈9三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以20μmol規模以白色固體形式製備實例26。藉由片段離子(M+3)/3-1378amu及(M+4)/4-1034amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4132amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.44min)測得經分離胜肽(19mg，呈9三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以20μmol規模以白色固體形式製備實例27。藉由片段離子(M+3)/3-1385amu及(M+4)/4-1039amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4153amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.31min)測得經分離胜肽(16mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以20μmol規模以白色固體形式製備實例28。藉由片段離子(M+3)/3-1368amu及(M+4)/4-1027amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4103amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.27min)測得經分離胜肽(14mg，呈9三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以20μmol規模以白色固體形式製備實例29。藉由片段離子(M+3)/3-1382amu及(M+4)/4-1037amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4144amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.31min)測得經分離胜肽(27mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以20μmol規模以白色固體形式製備實例30。藉由片段離子(M+3)/3-1371amu及(M+4)/4-1029amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4112amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=9.59min)測得經分離胜肽(33mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備實例31。在8mL 25%乙酸中將經分離粗製固體攪拌若干小時，以使在自樹脂裂解期間形成之色胺酸CO2加合物減至最少。藉由片段離子(M+3)/3-1366
amu及(M+4)/4-1025amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4097amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=8.93min)測得經分離胜肽(21mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以20μmol規模以白色固體形式製備實例32。藉由片段離子(M+3)/3-1387amu及(M+4)/4-1041amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4159amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由LC/MS(LC/MS方法A,rt=13.58min)測得經分離胜肽(9.4mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以20μmol規模以白色固體形式製備實例33。藉由片段離子(M+3)/3-1385amu及(M+4)/4-1039amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4154amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由LC/MS(LC/MS方法A,rt=13.35min)測得經分離胜肽(7.7mg，呈7三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以20μmol規模以白色固體形式製備實例34。藉由片段離子(M+3)/3-1381amu及(M+4)/4-1036amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4139amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由LC/MS(LC/MS方法A,rt=13.98min)測得經分離胜肽(8.2mg，呈7三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
使用一般方法以20μmol規模以白色固體形式製備實例35。藉由片段離子(M+3)/3-1408amu及(M+4)/4-1056amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4222amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由LC/MS(LC/MS方法A,rt=13.84min)測得經分離胜肽(7.5mg，呈7三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
實例36-43提及以下中間體：
(SEQ ID NO：39)
α-[3-(3-馬來醯亞胺基-1-側氧基丙基)胺基]丙基-ω-甲氧基聚氧乙烯(購自NOF公司或JenKEM Technology USA公司)
(SEQ ID NO：40)
(SEQ ID NO：41)
N-琥珀醯亞胺基-3-馬來醯亞胺基丙酸酯
M-SH-40K，購自JenKem Technology USA公司
(SEQ ID NO：42)
(SEQ ID NO：43)
(SEQ ID NO：44)
(SEQ ID NO：43)
(SEQ ID NO：45)
(SEQ ID NO：39)
使用一般方法以400μmol規模以白色固體形式製備中間體1。藉由片段離子(M+3)/3-1377amu及(M+4)/4-1033amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4128amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法B,rt=10.98min)測得經分離胜肽(76mg，呈7三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
將中間體1(24.1mg,4.89μmol)及中間體2(NOF公司,ME-400MA,226mg,5.14μmol)於3.5mL 1×PBS緩衝液(pH 7.4)中之混合物振盪45分鐘，在此期間反應物變為均質。然後，用20% MeOH存於0.1M HCl水溶液中之溶液稀釋反應物，並藉由離子交換層析(瓊脂糖FF介質，5-50%存於20%甲醇/10mM HCl水溶液中之1M NaCl及經5管柱體積，流速為5mL/min，λ-254nm)純化。使用尺寸排除層析(GE HiPrep 26/10脫鹽管柱，0.1M乙酸，λ-254nm)對經純化偶聯物實施脫鹽，從而在凍乾後得到白色固體。藉由頂峰在47379amu處之
正性片段離子分佈(MALDI)證實經分離胜肽之分子質量。使用尺寸排除HPLC(Phenomenex BioSep-SEC-S3000管柱,7.8×300mm,5μm,50%乙腈/水(具有0.5% TFA)經20min,流速0.75mL/min,λ-220nm)，實例36(107mg，呈7乙酸鹽形式)得到的保留時間等於9.95min。
(SEQ ID NO：40)
使用一般方法以白色固體以40μmol規模製備中間體3，只是用ivDde基團保護胜肽8位處之離胺酸，且用Boc保護1位處之脯胺酸。在偶合最後胺基酸(脯胺酸1)後，利用存於DMF中之4%肼實施重複處理去除ivDde，且偶合Fmoc-Cys(Trt)-OH。藉由片段離子(M+3)/3-1464amu及(M+4)/4-1098amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4390amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法D,rt=9.61min)測得經分離胜肽(32mg，呈9三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
將中間體3(10mg,1.85μmol)及中間體2(JenKem Technology USA公司,74mg,1.85μmol)於5mL 1×PBS緩衝液(pH 7.4)中之混合物振盪過夜，在此期間反應物變得均質。然後，用5mL存於10mM HCl水溶液中之20% MeOH稀釋反應物並藉由離子交換層析(瓊脂糖FF介質，0-60%存於20%甲醇/10mM HCl水溶液中之1M NaCl經7管柱
體積，流速5mL/min，λ-254nm)純化。使用尺寸排除層析(Sephadex G 25精細脫鹽管柱，0.1M乙酸，λ-254nm)對經純化偶聯物實施脫鹽，從而在凍乾後得到白色固體。藉由頂峰在44568amu處之正性片段離子分佈(MALDI)證實經分離胜肽之分子質量。使用尺寸排除HPLC(Phenomenex BioSep-SEC-S3000管柱,7.8×300mm,5μm,存於30mM PBS中之0.15mM NaCl經20min,pH 6.8,流速0.75mL/min,λ-215nm)，實例37(35mg，呈9乙酸鹽形式)得到的保留時間等於11.58min。
(SEQ ID NO：41)
使用一般方法以白色固體以40μmol規模製備中間體4，只是用ivDde基團保護胜肽8位處之離胺酸，且用Boc保護1位處之脯胺酸。在偶合最後胺基酸(脯胺酸1)後，利用存於DMF中之4%肼進行重複處理去除ivDde，並使用經活化琥珀醯亞胺酯試劑中間體5、N-β-馬來醯亞胺基丙氧基琥珀醯亞胺酯而不使用活化劑(HCTU)或鹼(NMM)偶合連接體。藉由片段離子(M+3)/3-1442amu及(M+4)/4-1082amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4323amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=8.79min)測得經分離胜肽(29mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
將中間體4(10mg,1.91μmol)及中間體6(JenKem Technology USA公司,76mg,1.91μmol)於5mL 1×PBS緩衝液(pH 7.4)中之混合物攪拌過夜，在此期間反應物變得均質。然後，用5mL存於10mM
HCl水溶液中之20% MeOH稀釋反應物並藉由離子交換層析(瓊脂糖FF介質，0-60%存於20%甲醇/10mM HCl水溶液中之1M NaCl經7管柱體積，流速5mL/min，λ-254nm)純化。使用尺寸排除層析(Sephadex G 25精細脫鹽管柱，0.1M乙酸，λ-254nm)對經純化偶聯物實施脫鹽，從而在凍乾後得到白色固體。藉由頂峰在44346amu處之正性片段離子分佈(MALDI)證實經分離胜肽之分子質量。使用尺寸排除HPLC(Phenomenex BioSep-SEC-S3000管柱,7.8×300mm,5μm,存於30mM PBS中之0.15mM NaCl經20min,pH 6.8,流速0.75mL/min,λ-215nm)，實例38(27mg，呈8乙酸鹽形式)得到的保留時間等於12.19min。
(SEQ ID NO：42)
使用一般方法以白色固體形式以40μmol規模製備中間體7，只是用ivDde基團保護胜肽8位處之離胺酸，而用Boc保護1位處之脯胺酸。在偶合最後胺基酸(脯胺酸1)後，利用存於DMF中之4%肼水溶液進行重複處理去除ivDde，且偶合Fmoc-Gly-OH及Fmoc-Cys(Trt)-OH。藉由片段離子(M+3)/3-1433amu及(M+4)/4-1075amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4298amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由LC/MS(LC/MS方法A,rt=13.68min)測得經分離胜肽(28.4mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
將中間體7(10.1mg,1.94μmol)及中間體2(JenKem Technology USA公司,78mg,1.94μmol)於10mL 1×PBS緩衝液(pH 7.4)中之混合物攪拌過夜。然後，用10mL 20% MeOH存於10mM HCl水溶液中之
溶液稀釋反應物，並藉由離子交換層析(瓊脂糖FF介質，0-60%存於20%甲醇/10mM HCl水溶液中之1M NaCl經7管柱體積，流速5mL/min，λ-215nm)純化。使用尺寸排除層析(Sephadex G 25精細50×130mm管柱，0.1M乙酸，λ-254nm)對經純化偶聯物實施脫鹽，從而在凍乾後得到白色固體。藉由頂峰在44384amu處之正性片段離子分佈(MALDI)證實經分離胜肽之分子質量。使用尺寸排除HPLC(Phenomenex BioSep-SEC-S3000管柱,7.8×300mm,5μm,存於30mM PBS中之0.15mM NaCl經20min,pH 6.8,流速0.75mL/min,λ-215nm)，實例39(26.7mg，呈8乙酸鹽形式)得到的保留時間等於12.30min，且藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A)得到之保留時間等於12.31min。
(SEQ ID NO：43)；使用一般方法以白色固體以40μmol規模製備中間體8，只是用ivDde基團保護胜肽8位處之離胺酸，同時用Boc保護1位處之脯胺酸。在偶合最後胺基酸(脯胺酸1)後，利用存於DMF中之4%肼水溶液實施重複處理去除ivDde，且偶合Fmoc-Gly-OH及Fmoc-Cys(Trt)-OH。藉由片段離子(M+3)/3-1440amu及(M+4)/4-1080amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4318amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由LC/MS(LC/MS方法A,rt=13.16min)測得經分離胜肽(39mg，呈9三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
將中間體8(10.43mg,1.95μmol)及中間體2(JenKem Technology USA公司,86mg,2.15μmol)於10mL 1×PBS緩衝液(pH 7.4)中之混合物攪拌2h。然後，用10mL 20% MeOH存於10mM HCl水溶液中之溶液稀釋反應物，並藉由離子交換層析(瓊脂糖FF介質,0-60%存於20%甲醇/10mM HCl水溶液中之1M NaCl經7管柱體積，流速5mL/min，λ-215nm)純化。使用尺寸排除層析(Sephadex G 25精細50×130mm管柱，0.1M乙酸，λ-254nm)對經純化偶聯物實施脫鹽，從而在凍乾後得到白色固體。藉由頂峰在44514amu處之正性片段離子分佈(MALDI)證實經分離胜肽之分子質量。使用尺寸排除HPLC(Phenomenex BioSep-SEC-S3000管柱,7.8×300mm,5μm,存於30mM PBS中之0.15mM NaCl經20min,pH 6.8,流速0.75mL/min,λ-215nm)，實例40(35mg，呈9乙酸鹽形式)得到的保留時間等於14.90min，且藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A)得到之保留時間等於12.08min。
(SEQ ID NO：44)；使用一般方法以40μmol規模以白色固體形式製備中間體9。藉由片段離子(M+3)/3-1407amu及(M+4)/4-1056amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4220amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A,rt=8.98min)測得經分離胜肽(30mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
將中間體9(13.2mg,2.57μmol)及中間體2(JenKem Technology
USA公司,113mg,2.83μmol)於5mL 1×PBS緩衝液(pH 7.4)中之混合物振盪1h，在此期間反應物變得均質。然後，用5mL存於10mM HCl水溶液中之20% MeOH稀釋反應物並藉由離子交換層析(瓊脂糖FF介質，0-60%存於20%甲醇/10mM HCl水溶液中之1M NaCl經7管柱體積，流速5mL/min，λ-254nm)純化。使用尺寸排除層析(Sephadex G 25精細脫鹽管柱，0.1M乙酸酸，λ-254nm)對經純化偶聯物實施脫鹽，從而在凍乾後得到白色固體。藉由頂峰在44239amu處之正性片段離子分佈(MALDI)證實經分離胜肽之分子質量。使用尺寸排除HPLC(Phenomenex BioSep-SEC-S3000管柱,7.8×300mm,5μm,存於30mM PBS中之0.15mM NaCl經20min,pH 6.8,流速0.75mL/min,λ-215nm)，實例41(41mg，呈8乙酸鹽形式)得到的保留時間等於9.20min。
(SEQ ID NO：43)；使用一般方法以白色固體以40μmol規模製備中間體10，只是用ivDde基團保護胜肽8位處之離胺酸，同時用Boc保護脯胺酸1。在偶合最後胺基酸(脯胺酸1)後，利用存於DMF中之4%肼水溶液實施重複處理去除ivDde，且偶合rt-巰基丙酸(MPA)。藉由片段離子(M+3)/3-1416amu及(M+4)/4-1062amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4246amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由LC/MS(LC/MS方法A,rt=13.88min)測得經分離胜肽(22.2mg，呈8三氟乙
酸鹽形式)之純度>90%。
將中間體10(10.2mg,1.98μmol)及中間體2(JenKem Technology USA公司,87mg,2.18μmol)於10mL 1×PBS緩衝液(pH 7.4)中之混合物攪拌過夜。然後，用10mL 20% MeOH存於10mM HCl水溶液中之溶液稀釋反應物，並藉由離子交換層析(瓊脂糖FF介質，0-60%存於20%甲醇/10mM HCl水溶液中之1M NaCl經7管柱體積，流速5mL/min，λ-215nm)純化。使用尺寸排除層析(Sephadex G 25精細50×130mm管柱，0.1M乙酸，λ-254nm)對經純化偶聯物實施脫鹽，從而在凍乾後得到白色固體。藉由頂峰在44392amu處之正性片段離子分佈(MALDI)證實經分離胜肽之分子質量。使用尺寸排除HPLC(Phenomenex BioSep-SEC-S3000管柱,7.8×300mm,5μm,存於30mM PBS中之0.15mM NaCl經20min,pH 6.8,流速0.75mL/min,λ-215nm)，實例42(32.2mg，呈8乙酸鹽形式)得到的保留時間等於13.83min，且藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A)得到之保留時間等於12.06min。
(SEQ ID NO：45)
使用一般方法以35μmol規模以白色固體形式製備中間體11。藉由片段離子(M+3)/3-1378amu及(M+4)/4-1034amu證實經分離胜肽之分子質量，其對應於母體分子量為4133amu之胜肽(ESI-MS,LC/MS方法A)。藉由LC/MS(LC/MS方法A,rt=13.77min)測得經分離胜肽(13mg，呈8三氟乙酸鹽形式)之純度>90%。
將中間體11(9.54mg,1.89μmol)及中間體2(JenKem Technology USA公司,83mg,2.08μmol)於10mL 1×PBS緩衝液溶液(pH 7.4)中之混合物在環境溫度下攪拌過夜。然後，用10mL 20% MeOH存於10mM HCl水溶液中之溶液稀釋反應物，並藉由離子交換層析(瓊脂糖FF介質，0-60%存於20%甲醇/10mM HCl水溶液中之1M NaCl經7管柱體積，流速5mL/min，λ-215nm)純化。使用尺寸排除層析(Sephadex G 25精細50×130mm管柱，0.1M乙酸，λ-254nm)對經純化偶聯物實施脫鹽，從而在凍乾後得到白色固體。藉由頂峰在44117amu處之正性片段離子分佈(MALDI)證實經分離胜肽之分子質量。使用尺寸排除HPLC(Phenomenex BioSep-SEC-S3000管柱,7.8×300mm,5μm,存於30mM PBS中之0.15mM NaCl經20min,pH 6.8,流速0.75mL/min,λ-215nm)，實例43(32mg，呈8乙酸鹽形式)得到的保留時間等於10.65min，且藉由C18 HPLC(C18 HPLC方法A)得到之保留時間等於12.10min。
基本上如Jayawickreme等人(2005)Current Protocols in Pharmacology 12.9.1-12中所闡述使用黑色素細胞分析測定PYY類似物對人類神經胜肽Y受體2型之相對效能。
在瘦弱(模型A)或飲食誘導型肥胖(DIO)(模型B)C57BL/6小鼠中在用於連續監測食物攝入之BioDaQ系統(Research Diets公司,New Brunswick,NJ)中針對PYY類似物測定6h後之累積食物攝入。飼餵所用10週齡雄性C57BL/6小鼠(Taconic,Germantown,New York)模型A正常飼料(Purina PMI 5001)，而飼餵所用25週齡雄性C57BL/6小鼠模型B45%高脂肪飼料達20週(Research Diets D12451)。將小鼠單個地放置
於BioDaQ籠中，並使其適應最少6天且使其隨意進食及飲水。在熄燈前大約1小時，皮下投給動物媒劑(20mM乙酸鹽緩衝液(pH 4.9)或20% DMSO水溶液)或溶解於媒劑中之類似物(1mg/kg)(8隻動物/組)。在已投給所有動物後，打開飼料閘從而提供隨意進食。監測連續食物攝入並收集15小時。將每小時食物攝入以及6小時及15小時之累積食物攝入概述為相對於媒劑對照之抑制%。在JMP 6.0.0(SAS Institute,Cary,NC)中使用合併方差t測試相對於用人類PYY(3-36)NH2治療之群組分析數據。認為P值<0.05指示治療群組間之差異顯著。
表1顯示實例1-35中所顯示之PYY類似物對人類神經胜肽Y受體及食物攝入減少之效能。
表2顯示對人類神經胜肽Y受體具有效能但顯示6h時間點時之食物攝入減少不大於人類PYY(3-36)NH2之PYY類似物之實例。
在齧齒動物肥胖模型(飲食誘導型肥胖(DIO)朗伊凡氏大鼠)中實施長期(41天)活體內功效研究以研究單獨的實例5及其與艾塞那肽-4之組合作為抗肥胖劑之功效及耐久性。
使用雄性飲食誘導型肥胖(DIO)朗伊凡氏(LE)大鼠(Harlan Laboratories公司,Indianapolis,IN)且在離乳(約3週齡)時開始，飼餵大鼠高脂肪飼料(Teklad TD 95217,40% kcal(來自脂肪),Harlan
Laboratories,Madison,WI)。在研究開始時大鼠為17週齡。每籠一隻圈養大鼠且使其隨意進食TD.95217飼料及飲水，在21℃及50%相對濕度下以12h光/暗循環自5：00 AM至5：00 PM維持，且在基線量測前使其適應至少7天。在胜肽輸注開始前3天及在治療之第40天使用QMR儀器(Echo Medical Systems,Houston,TX)量測基線脂肪質量及非脂肪質量。根據體脂肪質量%將大鼠隨機分配至6個群組中：(1)媒劑(無菌水,n=8)，(2)艾塞那肽-4(ED50=0.15mg/kg/天,n=8)，(3)實例5(ED50=0.03mg/kg/天,n=8)，(4)PYY(3-36)NH2(1.5mg/kg/天,n=8)，(5)艾塞那肽-4+實例5(n=8)及(6)艾塞那肽-4+PYY(3-36)NH2(n=8)。在手術前1天在無菌條件下用媒劑或胜肽填充AlZET®微型滲透性幫浦(6週；型號2006,Durect公司,Cupertino,CA)。在肩胛區將每一大鼠皮下植入兩個含有媒劑或根據其治療組之胜肽之滲透性幫浦。在41天之治療時段前3天開始，每週兩次量測體重及食物攝入。在治療之第41天，在異氟烷麻醉下藉由心臟穿刺(cardiac stick)收集全血。然後，自全血製備血漿及血清用於血清化學分析。所有數據皆表示為平均值±SEM。在Prism(GraphPad Software公司,La Jolla,CA)或Excel中使用司徒登T測試(Student’s T-test)分析數據，以比較每一群組與適當對照組。認為P值<0.05指示治療群組間之差異顯著。
所有程序皆遵照動物福利法(Animal Welfare Act,USDA)法規實施且已經葛蘭素史克公司制度動物照護及使用委員會(GlaxoSmithKline Institutional Animal Care and Use Committee)批準。
在DIO大鼠中，以體重減輕之ED50將實例5投與40天可引起-6.1%(p<0.05)體重減輕，而以ED50投與天然PYY(3-36)NH2可引起-1.3%(p=0.46)體重減輕(相對於媒劑)(圖1)。以組合(combo)ED50劑量將實例5與艾塞那肽-4之組合投與40天引起持續且顯著的-30.9%之體重減輕(相對於媒劑)(p<0.05)，此遠遠超過基於艾塞那肽-4及實例5在單獨
投與時之體重減輕所預期之加性效應(分別為-11.3%及-6.1%，且預計之加性體重減輕為-17.4%)。然而，天然PYY(3-36)NH2與艾塞那肽-4之組合可引起-10.2%體重減輕(相對於媒劑)，此基於艾塞那肽-4及PYY(3-36)NH2在單獨投與時之體重減輕係次加性(sub-additive)的(-11.3%及-1.3%，且預計之加性體重減輕為-12.6%)。
身體組成改變主要係藉由體脂肪質量損失所驅動(其中一些改變歸於非脂肪質量)且反映所有治療群組中之體重改變(圖2)。特定而言，經實例5治療之動物自媒劑對照損失為-34.2克脂肪質量(p<0.05)，PYY(3-36)NH2動物損失為-10.9克脂肪質量(p=0.12，相對於媒劑對照)，且經艾塞那肽-4治療之動物在治療時段期間損失為-55.8克脂肪質量(p<0.05，相對於媒劑對照)。實例5+艾塞那肽-4之組合對脂肪質量之效應超過加性效應，其中該組合損失為-110.1克(p<0.05，相對於媒劑對照)，此顯著大於預計之-90克之加性值(p<0.05)(圖3)。相比之下，PYY(3-36)NH2與艾塞那肽-4之組合引起-54.0克脂肪質量損失(相對於媒劑，p<0.05)，此小於預計之-66.7克之加性值。
另外，與利用PYY(3-36)NH2+艾塞那肽-4組合之-18.8%抑制(p=0.87，相對於媒劑對照)相比，當與艾塞那肽-4共投與實例5時，觀察到對累積食物攝入之-57.1%抑制(p<0.05，相對於媒劑對照)。基於單獨投與之每一胜肽之食物攝入抑制(分別為-11.5%及-20.1%，且預計之加性食物攝入抑制為-31.6%)，利用實例5+艾塞那肽-4組合之功效似乎超過加性功效。相比之下，基於單獨投與之每一胜肽之食物攝入抑制(-0.7%(對於PYY(3-36)NH2)及-20.1%(對於艾塞那肽-4)，且預計之加性食物攝入抑制為-20.8%)，天然PYY(3-36)NH2+艾塞那肽-4組合引起次加性食物攝入抑制。
在齧齒動物糖尿病模型(朱克糖尿病性肥胖(Zucker Diabetic Fatty，ZDF)大鼠)中實施長期(26天)活體內功效研究，以研究單獨的實例23及其與艾塞那肽-4之組合作為抗糖尿病劑之功效及耐久性。
雄性ZDF大鼠在研究開始時為12週齡(Charles River公司,Boston,MA)。每籠1隻圈養ZDF大鼠且使其隨意飲食(Purina PMI 5008)及飲水，在21℃及50%相對濕度下以12hr光/暗循環自5：00 AM至5：00 PM維持，且在基線量測前使其適應至少6天且在手術前適應10天。在開始胜肽輸注前3天及在治療之第26天使用QMR儀器(Echo Medical Systems,Houston,TX)量測基線脂肪質量及非脂肪質量。在開始投給藥物前2天，經由剪尾巴取血液試樣以量測進食狀態葡萄糖值及%HbA1c值；使用此數據將動物隨機分配至7個群組中：(1)瘦弱媒劑對照(無菌磷酸鹽緩衝鹽水(PBS),pH 4.9,n=8)，(2)ZDF媒劑對照(無菌PBS,pH 4.9,n=8)，(3)艾塞那肽-4(ED20=0.0055mg/kg/天,n=8)，(4)實例23(ED20=0.02mg/kg/天,n=8)，(5)PYY(3-36)NH2(0.02mg/kg/天,n=8)，(6)艾塞那肽-4+實例23(n=4)及(7)艾塞那肽-4+PYY(3-36)NH2(n=8)。在手術前1天，在無菌條件下用媒劑或胜肽填充ALZET®微型滲透性幫浦(4週；型號2006,Durect公司,Cupertino,CA)。如針對上述DIO大鼠所闡述(只是用利多卡因(lidocaine)(0.1mL 0.125%利多卡因皮內注射動物)實施類似手術植入微型幫浦。在26天之治療時段前3天開始，每週兩次量測體重及食物攝入。在治療之第26天，在異氟烷麻醉下藉由心臟穿刺收集全血。全血用於測定HbA1c%且血清用於量測葡萄糖。在Prism(GraphPad Software公司,La Jolla,CA)或Excel中使用司徒登T測試分析數據，以比較每一群組與適當對照組。認為P值<0.05指示治療群組間之差異顯著。
所有程序皆遵照動物福利法，USDA法規實施且已經葛蘭素史克公司制度動物照護及使用委員會批準。
表3顯示在利用單獨的實例23、PYY(3-36)NH2或艾塞那肽-4或利用其組合進行長期治療(26天)後自基線及自媒劑對照ZDF動物之葡萄糖及糖基化HbA1c之改變(ΔΔ)。單獨地，與PYY(3-36)NH2(ΔΔ-33.1；p=0.11)相比，僅艾塞那肽-4及實例23自媒劑對照達成統計學上顯著之葡萄糖減少(ΔΔ分別為-53.9mg/dL及-54.5mg/dL；p<0.05)。利用實例23與艾塞那肽-4之組合以HbA1c降低之組合ED20劑量治療26天引起顯著之葡萄糖降低ΔΔ-152.3mg/dL(p<0.05，相對於媒劑對照)，此超過基於艾塞那肽-4及實例23在單獨投與時之葡萄糖降低所預期之加性效應(ΔΔ-53.9mg/dL及-54.5mg/dL，且預計之加性葡萄糖降低為-108.4mg/dL，相對於媒劑對照)。HbA1c含量ΔΔ%密切反映所有治療群組中之葡萄糖改變，然而，認為該等群組皆不統計顯著。
ΔΔ=自基線及媒劑對照之參數改變
粗體= p<0.05，自媒劑對照
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Claims (21)
- 一種多胜肽，其包含以下胺基酸序列： (SEQ ID NO：1)或其鹽，其中：Xaa1係Ala、His或Ser；Xaa2係Glu或Lys；Xaa3係Pro或Ala；Xaa4係Leu或Trp；Xaa5係Asn、Ala或Thr；Xaa6係Arg或Lys；Xaa7係Ser、Asp或Ala；Xaa8係His或Lys；Xaa9係Leu或Ile；且Xaa10係Val或Leu。
- 如請求項1之多胜肽，其包含以下胺基酸序列： (SEQ IDNO：38)。
- 如請求項1之多胜肽，其由以下胺基酸序列組成： (SEQ IDNO：38)。
- 一種多胜肽，其由以下胺基酸序列組成： (SEQ ID NO：2)或其鹽，其中：Xaa1係Ala、His或Ser；Xaa2係Glu或Lys；Xaa3係Pro或Ala；Xaa4係Leu或Trp；Xaa5係Asn、Ala或Thr；Xaa6係Arg或Lys；Xaa7係Ser、Asp或Ala；Xaa8係His或Lys；Xaa9係Leu或Ile；且Xaa10係Val或Leu。
- 如請求項4之多胜肽，其係選自由以下組成之群： (SEQ ID NO：3)， (SEQ ID NO：4)， (SEQ ID NO：5)， (SEQ ID NO：6)， (SEQ ID NO：7), (SEQ IDNO：8)， (SEQ ID NO：9)， (SEQ ID NO：10)， (SEQ ID NO：11)， (SEQ ID NO：12)， (SEQ ID NO：13)， (SEQ ID NO：14)， (SEQ ID NO：15)， (SEQ ID NO：16)， (SEQ ID NO：17)， (SEQ ID NO：18)， (SEQ ID NO：19)， (SEQ ID NO：20)， (SEQ ID NO：21)， (SEQ ID NO：22)， (SEQ ID NO：23)， (SEQ ID NO：24)， (SEQ ID NO：25)， (SEQ ID NO：26)， (SEQ ID NO：27)， (SEQ ID NO：28)， (SEQ ID NO：29)， (SEQ ID NO：30)， (SEQ ID NO：31)， (SEQ ID NO：32)， (SEQ ID NO：33)， (SEQ ID NO：34)， (SEQ ID NO：35)， (SEQ ID NO：36)及 (SEQ ID NO：37)。
- 如請求項4之多胜肽，其由以下胺基酸序列組成： (SEQ ID NO：7)。
- 如請求項1至6中任一項之多胜肽，其用於治療代謝病症。
- 如請求項7之多胜肽，其中該代謝病症係2型糖尿病。
- 如請求項1至6中任一項之多胜肽，其用於治療肥胖。
- 一種醫藥組合，其包含如請求項1至6中任一項之多胜肽及艾塞那肽-4(exendin-4)。
- 一種醫藥組合，其包含如請求項1至6中任一項之多胜肽及GLP-1。
- 如請求項10或11之醫藥組合，其用於治療代謝病症。
- 如請求項12之醫藥組合，其中該代謝病症係2型糖尿病。
- 如請求項10或11之醫藥組合，其用於治療肥胖。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之多胜肽及醫藥上可接受之載劑。
- 一種如請求項1至6中任一項之多胜肽或如請求項10或11之醫藥組合之用途，其用於製備用以治療代謝病症之醫藥。
- 如請求項16之用途，其中該代謝病症係2型糖尿病。
- 一種如請求項1至6中任一項之多胜肽或如請求項10或11之醫藥組合之用途，其用於製備用以治療肥胖之醫藥。
- 一種核酸分子，其編碼如請求項1至6中任一項之多胜肽序列。
- 一種表現載體，其包含如請求項19之核酸分子。
- 一種宿主細胞，其含有如請求項20之表現載體。
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| US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5612052A (en) | 1995-04-13 | 1997-03-18 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
| US6413539B1 (en) | 1996-10-31 | 2002-07-02 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
| US5612051A (en) | 1995-11-17 | 1997-03-18 | Yue; Samuel K. | Method of treating involuntary muscle dysfunction with relaxin hormone |
| EP2016950B1 (en) | 1996-08-08 | 2011-01-05 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition comprising an exendin-4 peptide |
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| US6004573A (en) | 1997-10-03 | 1999-12-21 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
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| AU759058C (en) | 1998-02-13 | 2005-09-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1 |
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| JP2005508324A (ja) * | 2001-09-24 | 2005-03-31 | インペリアル カレッジ イノベーションズ リミテッド | 摂食行動の修正 |
| WO2005077094A2 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Pancreatic polypeptide family motifs and polypeptides comprising the same |
| CN101027075A (zh) * | 2004-09-24 | 2007-08-29 | 默克公司 | 用于治疗肥胖的组合疗法 |
| SG158141A1 (en) * | 2004-12-13 | 2010-01-29 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Pancreatic polypeptide family motifs, polypeptides and methods comprising the same |
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| GB0504857D0 (en) * | 2005-03-09 | 2005-04-13 | Imp College Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
| KR20080110852A (ko) * | 2006-03-23 | 2008-12-19 | 아밀린 파마슈티칼스, 인크. | 대사질환 치료용 엔도테린 및 엔도테린 수용체 작용제 |
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| WO2011050008A2 (en) | 2009-10-19 | 2011-04-28 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising administration of an amylinomimetic and a pyy peptidomimetic for effecting weight loss and for treating obesity and related metabolic conditions and disorders |
| GB201001333D0 (en) * | 2010-01-27 | 2010-03-17 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
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