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TW201417800A - 化合物在製備用於治療、減緩或處理骨癌疼痛之組成物的用途 - Google Patents

化合物在製備用於治療、減緩或處理骨癌疼痛之組成物的用途 Download PDF

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TW201417800A
TW201417800A TW102117331A TW102117331A TW201417800A TW 201417800 A TW201417800 A TW 201417800A TW 102117331 A TW102117331 A TW 102117331A TW 102117331 A TW102117331 A TW 102117331A TW 201417800 A TW201417800 A TW 201417800A
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TW
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compound
cancer
bone
pain
Prior art date
Application number
TW102117331A
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English (en)
Inventor
Sheng-Yung Liu
San-Bao Hwang
Wu-Che Wen
Original Assignee
Golden Biotechnology Corp
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Abstract

本發明提供一種藉由環己烯酮化合物來治療、預防、緩解(減緩)或處理骨癌疼痛之方法及組成物。

Description

用於治療、減緩及處理骨癌疼痛之方法與組成物
本申請案主張於2011年11月15日向美國專利局提出之美國專利第61/560,185號臨時申請案之優先權，其中該申請案所揭露之內容全部併入本案參考。
本發明係關於一種用於治療、減緩及處理骨癌疼痛之方法與組成物。
在人體中，初期骨癌或骨轉移癌症(例如來至胸部、前列腺及肺癌)會提高人類骨癌的疼痛，參考Luger et al.,Pain 99：397-406(2002)。由於疼痛的間歇性、自然累積及因活動而產生的惡化，因而難以處理。疼痛模式中普遍的徵狀為機械性痛覺異常(mechanical allodynia)，而熱痛覺過敏(thermal hyperalgesia)及機械性痛覺過敏(mechanical hyperalgesia)可藉由測量兩下肢不同承受重量而進行檢測(Medhurst et al.,2002)。對骨頭疼痛治療來說，尤其是骨癌疼痛，大部分病患限於使用類罌粟鹼進行治療，然而，類罌粟鹼的 療效極小，且其有效劑量會產生使人衰弱的副作用。
在此，本發明一態樣係提供治療、降低或處理骨癌疼痛之方法，係將有效劑量之一化合物、一醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物或其前趨藥物投予至一主體，該化合物具有下列結構： 其中，每一X及Y係各自獨立為氧、NR5、或硫；R係為氫、或C(=O)C1-C8烷基；每一R1、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或(CH2)m-CH3；R4係為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基之取代基所取代；每一R5、及R6係各自獨立為氫、或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；m為1-12；且n為1-12。
本發明所提到的所有文獻、專利、申請中專利之內容均併入本發明之內容以供參考，換言之，於本發明中所明確且分別提到的各個文獻、專利、或申請中專利均併入本發明以供參酌。
本發明之新穎特徵描述於申請專利範圍中。藉由參考在下列詳細說明的具體實施例，以更佳理解本發明的特徵與優點，所附圖式為：圖1A-B顯示在骨癌疼痛的模式中，顯示化合物1對機械性痛覺異常(mechanical allodynia)的功效。數據表示為平均±s.e.平均。當與載體(ANOVA及Dunnett’s試驗)比較時，* P<0.05，**P<0.01且<*** P<0.001。當與載體(Kruskall Wallis及Dunn’s試驗)比較時，#P<0.05，##P<0.01且###P<0.001。當與載體(不成對的Student’s試驗)比較時，$ P<0.05，$$ P<0.01且$$$ P<0.001。當與載體(Mann Whitney U-試驗)比較時，†††P<0.001。
圖2A-B顯示手術後每天服用兩次化合物1對機械性痛覺異常(手術後第6天)的發展功效。數據表示為平均±s.e.平均。當與載體(Kruskall Wallis與Dunn’s試驗)比較時，# P<0.05。當與載體(不成對的Student’s試驗)比較時，$ P<0.05。
圖3A-B顯示手術後每天服用兩次化合物1對機械性痛覺異常(手術後第12天)的發展功效。數據表示為平均±s.e.平均。當與載體(ANOVA與Dunnett’s試驗)比較時，**P <0.01且*** P<0.001。當與載體(不成對的Student’s試驗)比較時，$$ P<0.01且$$$ P<0.001。
圖4A-B顯示手術後每天服用兩次化合物1對機械性痛覺異常(手術後第14天)的發展功效。數據表示為平均±s.e.平均。當與載體(Kruskall Wallis與Dunn’s試驗)比較時，# P<0.05且# # # P<0.001。當與載體(不成對的Student’s試驗)比較時，$$$ P<0.001。
5A-B顯示手術後每天服用兩次化合物1對機械性痛覺異常(手術後第19天)的發展功效。數據表示為平均±s.e.平均。當與載體(Kruskall Wallis與Dunn’s)比較時，# P<0.05、###P<0.01且###P<0.001。當與載體(不成對的Student’s試驗)比較時，$$$ P<0.001。
圖6A-B顯示手術後每天服用兩次化合物1對機械性痛覺異常(手術後第21天)的發展功效。數據表示為平均±s.e.平均。當與載體(ANOVA與Dunnett’s試驗)比較時，* P<0.05,***P<0.001。當與載體(Kruskall Wallis與試驗)比較時，# P<0.05且### P<0.001。當與載體(不成對的Student’s試驗)比較時，$$$ P<0.001。當與載體(Mann WhitneyU-試驗)比較時，††† P<0.001。
用於治療病患的骨癌疼痛的藥物大多限於類罌粟鹼(opioids)，然而，類罌粟鹼之功效極小，且其有效劑量會產生使人衰弱的副作用。在部分實施例中，本發明環己烯酮化合物係由天然物質萃取，且本發明之環己烯酮化合物能 降低其併發症及/或副作用。部分實施例提供一種透過投予環己烯酮化合物至一主體(如：人類)，以治療、預防、減緩(降低)或處理骨癌之方法，其中，此環己烯酮化合物對一受治療主體具有治療骨癌疼痛之功效(詳見實施例1至3)。
部分實施例提供一種將醫療上有效劑量之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物投予至一主體，以治療、預防、降低或處理骨癌疼痛之方法，該化合物之結構： 其中，每一X及Y係各自獨立為氧、NR5、或硫；R係為氫、或C(=O)C1-C8烷基；每一R1、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或(CH2)m-CH3；R4係為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基之取代基所取代；每一R5、及R6係各自獨立為氫、或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；m為1-12；且 n為1-12。
硬骨(bone)為癌症轉移的常見部位之一。任何型態的癌症皆能於硬骨中形成轉移腫瘤，然而，骨髓的微環境則傾向於某些特殊形態的癌症，包括：前列腺癌、乳癌及肺癌，尤其前列腺癌更僅具癌症骨轉移(bone metastases)之傾向。
於部分實施例中，骨癌的疼痛係源自於骨內原發性腫瘤。於部分實施例中，骨癌的疼痛係源自於骨內瘤(osteosarcoma)。而於部分實施例中，骨癌的疼痛係源自於癌細胞轉移至硬骨。於部分實施例中，骨癌的疼痛係源自於乳癌、前列腺癌、肺癌、腎臟癌(renal cancer)、肝癌、腎癌(kidney cancer)、膀胱癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、結腸癌或其他類似的癌細胞轉移至硬骨。在特定實施例中，骨癌的疼痛係源自於前列腺癌轉移至硬骨。於特定實施例中，骨癌的疼痛係源自於乳癌轉移至硬骨。於特定實施例中，骨癌的疼痛係源自於肺癌轉移至硬骨。於特地實施例中，骨癌疼痛源自於腎癌轉移至硬骨。於特定實施例中，骨癌的疼痛係源自於食道癌或鼻咽癌轉移至硬骨。於特定實施例中，骨癌的疼痛係源自於肉瘤轉移至硬骨。請參考實施例1-3。
在部分實施例中，在此所提供的該環己烯酮化合物對機械性痛覺異常之發展上，也表現出顯著的保護效果(詳見實施例2)。
部分實施例提供一種於治療、預防、降低或處理機械性痛覺異的方法，包含將有效劑量之一化合物施予至一主體，其中該化合物之結構為： 其中，每一X及Y係各自獨立為氧、NR5、或硫；R係為氫、或C(=O)C1-C8烷基；每一R1、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或(CH2)m-CH3；R4係為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基之取代基所取代；每一R5、及R6係各自獨立為氫、或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；m為1-12；且n為1-12。
在部分實施例中，用於治療、預防、減緩(降低)或處理骨癌疼痛或機械性痛覺異常的環己烯酮化合物具有 之結構，該化合物可由任一種適當的起始材料經由合成或半合成的步驟加以製備。在其他實施例中，環己烯酮化合物可經由發酵或其相似方法製備，舉例來說，化合物1(即習知的安卓奎諾爾(AntroquinonolTM或「Antroq」)，或部分情況下，化合物3可由4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基環己-2,5-二烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methylcyclohexa-2,5-dienone)製備而獲得，其中，該化合物之非限定例子如下所示。
於其他實施例中，用於治療、預防、減緩(降低)或處理骨癌疼痛或機械性痛覺異常的環己烯酮化合物具有之結構。於部分實施例中，有機溶劑係選自由醇類(如，甲醇、乙醇、丙醇、或其相似物)、酯類(如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、或其相似物)、烷類(如，戊烷、己烷、庚烷、或其相似物)、鹵烷類(如，氯甲烷、氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、或其相似物)、及其相似物。舉例來說，範例化合物1-7可從有機溶劑萃取物中分離而獲得。於特定實施例中，有機溶劑係醇類，且於特定實施例中，此醇類為乙醇。於部分實施例中，環己烯酮化合物係由牛樟芝(Antrodia camphorata)水萃取物分離而獲得。
於部分實施例中，R為氫、C(=O)C3H8、C(=O)C2H5、或C(=O)CH3。於部分實施例中，R1為氫、或甲基。於特定實施例中，R2為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。 於部分實施例中，R3為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。於部分實施例中，R4為鹵素、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、C(=O)OCH3、C(=O)OC2H5、C(=O)NHCH3、C(=O)NHC2H5、C(=O)NH2、OC(=O)CH3、OC(=O)C2H5、OC(=O)OCH3、OC(=O)OC2H5、OC(=O)NHCH3、OC(=O)NHC2H5、或OC(=O)NH2。於部分實施例中，R4為C2H5C(CH3)2OH、C2H5C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5或6員環內酯、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環內酯、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係選擇性的由一或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基之取代基所取代。於特定實施例中，R4為CH2CH=C(CH3)2。於特定實施例中，此化合物係為
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除非特別註明，否則本發明包括說明書及申請專利範圍所使用之詞彙，均如下所所定義。需了解的是，除非內容明確指出，否則本發明之說明書及申請專利範圍中所 指的「一」及「該」之單數型態亦同時包含複數的意思。除非另有所指，否則皆可使用任何習知方法，包括質譜儀、NMR、HPLC、蛋白質化學技術、生化技術、重組DNA技術及藥理技術。再者，於本說明中，除非另有所指，否則本發明所使用的「或」或「以及」意指「及/或」。除此之外，「包括」以及其他的「包含」及「含有」等表達方式亦無特別限定。本發明之各段落標題僅為編排之目的，並不限制本發明之標的。
「烷基」基團係指脂肪族烴基。烷基可為飽和烷基基(意指不含有任一碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵)，或可為不飽和烷基(意指含有至少一碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵)。無論是飽和或不飽和之烷基，均可為支鏈或直鏈。
「烷基」基團可具有1至12個碳原子(即便本發明未定義「烷基」的碳數範圍，但無論如何，如「1至12」之範圍係表示此範圍中之每一個整數；例如，「1至12個碳原子」係指烷基可包含1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，且最多由12個碳原子所組成)。本發明化合物之烷基可為「C1-C8烷基」或其他相似的定義方式。例如(僅用以說明)，「C1-C8烷基」係指烷基鏈上包含有一、二、三、四、五、六、七、或八個碳原子。此外，於烷基之一實施態樣中，其係選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基(sec-butyl)、及叔丁基(t-butyl)所組成之群組。一般的烷基基團包括，但不限於：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、2- 丁烯基、3-丁烯基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、及其相似基團。於一實施態樣中，烷基為C1-C8烷基。
「亞烷基」一詞係指二價烷基自由基(divalent alkyl radical)。上述之任一單價烷基基團均可藉由從烷基移除一第二氫原子而形成一亞烷基團。於一實施態樣中，亞烷基為C1-C12亞烷基。於另一實施態樣中，亞烷基為C1-C8亞烷基。一般的亞烷基基團包括，但不限於：-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、及其相似之基團。
於本發明中，「芳基」係指一芳香環，其中形成芳香環之各原子係為碳原子。芳香環可由五、六、七、八、九、或超過九個碳原子所形成。此外，芳香環可選擇性的被取代。於一實施態樣中，芳基為苯基或萘基。於一實施態樣中，芳基為苯基。於一實施態樣中，芳基為C6-C10芳基。依據結構之不同，芳基團可為一單自由基或一雙自由基(即，亞芳基)。此外，於一實施態樣中，亞芳基為C6-C10亞芳基。亞芳基之例子包括：1,2-亞苯基(phenyl-1,2-ene)、1,3-亞苯基(phenyl-1,3-ene)、及1,4-亞苯基(phenyl-1,4-ene)，但不限於此。
「芳香環」一詞係指具有非定域π電子系統之平面環，其中非定域π電子系統係包括4n+2個π電子，且n為一整數。芳香環可由五、六、七、八、九、十、或超過十個原子所組成。此外，芳香環可選擇性的被取代。「芳香環」一詞包括：碳環芳基(「芳基」，如：苯基)、及雜環芳基(或 「雜芳基」或「雜芳族基團」)基團(如：砒啶基)。此外，「芳香環」亦包括單環或稠多環(fused-ring polycyclic)(即，共用相鄰碳原子對之環)基團。
「鹵」、「鹵素」、或「鹵化物」係指氟、氯、溴、或碘。
「環內酯」係指環酯類，其為同一分子中醇基-OH與羧基-COOH之縮合產物。環內酯之特徵在於其為一由兩個或以上個碳原子與一個氧原子所組成之封閉環，且在相鄰於氧之碳原子上具有一酮基團=O。
「雜環」係指環中具有一至四個雜原子之雜芳香環(即，雜芳基)及雜環烷基團，其中環中之每一雜原子係選自由O、S及N，且環系中之每一雜環基團具有4至10個原子，但任一環並不含有兩相鄰之O或S原子。非芳香族雜環基團(即，雜環烷基團)僅於其環系中包括3個原子之基團，但芳香族雜環基團則需於其環系中具有至少5個原子。雜環基團包括苯并稠和環系(benzo fused ring system)。3員雜環基團之例子為氮丙啶基(aziridinyl)。4員雜環基團之例子為氮雜環丁烷基(azetidinyl)。5員雜環基團之例子為噻唑基(thiazolyl)。6員雜環基團之例子為吡啶基(pyridyl)，而10員雜環基團之例子為喹啉基(quinolinyl)。非芳香族雜環基團例子包括：吡咯烷基(pyrrolidinyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、二氫呋喃基(dihydrofuranyl)、四氫噻吩乙基(tetrahydrothienyl)、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、二氫吡喃基(dihydropyranyl)、四氫噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、 哌啶基(piperidinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基(piperazinyl)、氮丙啶基(aziridinyl)、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、乙氧甲基酸基(oxetanyl)、硫化三亞甲基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、噁庚因基(oxepanyl)、硫雜丁環基(thiepanyl)、氧雜吖庚因基(oxazepinyl)、二吖庚因基(diazepinyl)、硫雜吖庚因基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氫吡啶基(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)、2-吡咯啉基(pyrrolin-2-yl)、3-吡咯啉基(pyrrolin-3-yl)、二氫吲哚基(indolinyl)、2H-吡喃基(2H-pyranyl)、4H-吡喃基(4H-pyranyl)、二噁烷基(dioxanyl)、1,3-二氧戊環基(1,3-dioxolanyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、二噻烷基(dithianyl)、二硫戊環基(dithiolanyl)、二氫吡喃基(dihydropyranyl)、二氫噻吩基(dihydrothienyl)、二氫呋喃基(dihydrofuranyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基(3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl)、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基(3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl)、3H-吲哚基(3H-indolyl)、以及喹嗪基(quinolizinyl)。芳香族雜環基團例子包括：吡啶基(pyridinyl)、咪唑基(imidazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、噻唑基(triazolyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、四唑基(tetrazolyl)、呋喃基(furyl)、噻吩基(thienyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、唑基(oxazolyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、吡咯基(pyrrolyl)、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、吲哚基(indolyl)、苯并咪唑基 (benzimidazolyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、噌嗪基(cinnolinyl)、吲唑基(indazolyl)、吲哚嗪(indolizinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、哒嗪基(pyridazinyl)、三嗪基(triazinyl)、異氮茚基(isoindolyl)、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基(purinyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、呋吖基(furazanyl)、苯并呋吖基(benzofurazanyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、及呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。如有可能，前述基團可能以C-連接或以N-連接。例如，衍生於吡咯之基團可為吡咯-1-基(N-連接)、或吡咯-3-基(C-連接)。再者，衍生於咪唑之基團可為咪唑-1-基或咪唑-3-基(皆為N-連接)，或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(皆為C-連接)。雜環基團係包括苯并稠和環系。非芳香族雜環則可經一個或兩個氧基團(=O)所取代，如吡咯啉-2-酮(pyrrolidin-2-one)。
於本發明中，「烯基」係指直鏈、支鏈、或環狀烴基(亦稱之為「環烯基」)，其中，環狀烴基係含有2-10個碳且藉由移除兩個氫所而包含至少一個碳-碳雙鍵。於部分實施例中，依據結構不同，烯基可為單自由基或雙自由基(即，亞烯基)基團。於部分實施例中，烯基可經選擇性的取代。烯基之例子可包括：乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、及3-癸烯基(3-cecenyl)，但不限於此。
於本發明中，「炔基」係指直鏈、支鏈、或環狀烴基(亦稱之為「環炔基」)，其中，環狀烴基係含有2-10個碳且藉由移除四個氫而包含至少一個碳-碳雙鍵。於部分實施例中，依據結構不同，炔基可為單自由基或雙自由基(即，亞炔基)。於部分實施例中，炔基係經選擇性的取代。炔基之例子可包括：乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔、及其他相似基團，但不限於此。
於本發明中，「烷氧基」係指將本發明所定義之烷基基團加上一氧原子所形成之分子基團。烷氧基之例子包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、及己氧基，但不限於此。
於本發明中，「環烷基」係指單環或多環自由基，其僅含有碳及氫原子，且可包含飽和、部分未飽和、或完全未飽和之環烷基。環烷基包含3至10個環狀原子之基團。環烷基之代表例子包括如下，但不限於下列基團： 於部分實施例中，依據結構不同，環烷基基團係單自由基或雙自由基(即，亞環烷基)基團。
於本發明中，「鹵烷基」、「鹵烯基」、「鹵炔基」、及「鹵烷氧基」係指烷基、烯基、炔基、及烷氧基中的氫原子被至少一個鹵原子所取代。於特定實施例中，當兩個或以上個氫原子被鹵原子所取代時，該些鹵原子可彼此相同。於其他實施例中，當兩個或以上個氫原子被鹵原子所取代時，該些鹵原子非彼此相同。此外，「氟烷基」及「氟烷氧基」係指分別代表將鹵烷基及鹵烷氧基基團中的鹵原子以氟原子取代。於特定實施例中，鹵氧基可經選擇性的被取代。
於本發明中，「葡萄糖基」係包括D-或L-型葡萄糖基團，其中葡萄糖基基團係透過葡萄糖環上之任一羥基基團而連接。
「可接受」一詞係指本發明之藥劑、組成物、或活性成分不會對治療主體之日常生活健康造成持續有害反應。
牛樟芝係屬薄孔菌科(Meripilaceae)之真菌類。牛樟芝子實體一般係呈扁平狀或由生長表面向外生長，且子實層係朝向外；此外，其邊緣可能會略為翹起，而呈現小括弧狀。大多數的牛樟芝物種均生長在北部溫帶林中，且會造成樹木之褐腐病(brown rot)。此外，此種真菌中之部分特殊物種更具有療效，而在台灣常作為中藥藥材之一。
於本發明中，「載體」一詞係指相對無毒之化合物或化學試劑，其可幫助將一化合物送至細胞或組織中。
於本發明中，「共投予」一詞係包括投予所選擇之治療藥劑至一患者，且更包括將藥劑進行相同或不同投藥方式、或進行相同或不同投藥時間之治療方法。
「稀釋劑」一詞係指在投藥之前，用以將所使用之化合物稀釋之化合物。稀釋劑因可提供一更加穩定的環境，故亦可用以穩定化合物。本技術領域常用之鹽類緩衝溶液(其可用以控制或維持pH值)亦可作為稀釋劑，其包括磷酸鹽緩衝溶液，但不限於此。
於本發明中，「有效劑量」或「治療上有效劑量」一詞意指一投予足夠劑量之試劑或化合物，以於某種程度上減輕所治療疾病或症狀之一種或以上的病癥。藉此，可減緩及/或緩和疾病之症候、病癥、或病因，或可依需求對生理系統造成任何其他的改變。例如，治療上使用之「有效劑量」係指對疾病病癥可提供臨床上顯著改善所需之組成物劑量，其中組成物包含本發明所揭示之化合物。此外，於不同個別情況下，適當的「有效」劑量需依照如劑量遞增試驗之方法來決定。
於本發明中，「增進」或「增強」一詞係指增加或延長預定功效之效力或持續時間。因此，對治療藥劑之增強效果而言，「增進」或「增強」一詞係指無論對效力或持續時間可達到增加或延長之特性，或者是對一系統中之其他治療藥劑可達到增加或延長之效果。本發明所使用之「增進有效劑量」，係指一足夠增加系統中另外治療藥劑效果之足夠劑量。
於本發明中，「代謝物」一詞係指化合物經代謝後所形成之化合物衍生物。「活性代謝物」一詞係指化合物經代謝後所形成之生理上具有活性之化合物衍生物。此外，於本發明中，「代謝」一詞係指一特定成分經一有機體改變之所有過程(其包括，但不限於：水解反應及酵素催化反應)。因此，酵素可對一化合物做特殊的結構改變。例如，細胞色素P450可催化多種氧化及還原反應，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶(uridine diphosphate glucuronyltransferase)則可催化將活性葡萄醛酸(glucuronic acid)分子轉移至芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺及巰基(sulphydryl)自由基團上。於本發明中，化合物之代謝物亦選擇性的可透過：將化合物投予一宿主並分析該宿主之組織樣品、或將化合物與肝臟細胞體外培養並分析所得之化合物等方式來判定。
於本發明中，「醫藥組合物(pharmaceutical combination)」一詞意指混合或組合一種以上的活性成分，且包含活性成分之固定及非固定組合物。在此，「固定組合物」一詞意指將活性成分，例如：一化合物(即本發明之環己烯酮化合物)及一助劑，以單一藥體或劑量同時投予至一患者。「非固定組合物(非固定配方)」一詞意指將活性成分，例如：一化合物(即本發明之環己烯酮化合物)及一助劑，以分開劑型同時、共同、或無特定時間間隔限制地依序投予至一患者，其中，此投藥方式可將兩有效劑量之化合物提供給患者。此外，非固定組合物亦可應用雞尾酒療法，如：投予三種或以上的活性成分。
「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」一詞係指一化合物(即本發明所述之環己烯酮化合物)與其他化學成分之混合物，其他化學成分係如載體、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、及/或賦形劑。醫藥組成物可幫助化合物投予至一生物。本發明所屬技術領域已知之多種投予化合物之技術包括：靜脈注射、口服、噴霧投藥、腸道外投藥(非消化道投藥)、經眼部投藥、肺部投藥(吸入投藥)、及外用投藥等，但不限於此。
此外，「主體」或「患者」一詞係包括哺乳動物；而哺乳動物之例子不限於哺乳綱之任何物種，包括：人類、如猩猩及其他猿及猴物種等非人靈長類；農場動物，如牛、馬、羊、山羊、豬；家畜，如兔子、狗、及貓；包括齧齒目動物之實驗用動物，如大鼠、小鼠、天竺鼠、及其他相似動物。於一實施例中，哺乳動物係為人類。
於本發明中，「治療」一詞係包括：透過預防及/或治療以緩和、減輕或改善疾病或症狀之至少一病癥；預防其他病癥；抑制疾病或症狀(如，防止疾病或症狀產生)；緩和疾病或症狀，使疾病或症狀復原；緩和疾病或症狀所導致之症狀；或抑止疾病或症狀之病癥。
投藥途徑
本發明所適用之投藥途徑包括：經口服、靜脈注射、腸道、噴霧式、腸道外、眼部、肺部、黏膜、皮膚表面、陰道、耳部、鼻腔、及外用投藥等方式。此外，腸道外投藥之例子包括：肌肉內、皮下、靜脈內、脊髓內注射，且 亦包括腦脊髓膜內、直接腹腔內、腹膜內、淋巴內、鼻腔內注射，但不限於此。
於特定實施例中，本發明所述之化合物通常可製備成儲存劑型或持續釋放劑型，且透過局部方式而非系統性方式投藥，例如，將化合物直接注射至臟器。於特定實施例中，可透過植入方式(如皮下或肌肉內)或肌肉內注射等方式，以投予長效劑型之藥物。再者，於其他實施例中，藥物可藉由標靶藥物傳遞系統(例如，包覆有器官專一性抗體之微脂體)進行投藥。於此實施例中，微脂體可針對一器官且被此器官選擇性的吸收。於其他實施例中，本發明所述之化合物可製備成快速釋放劑型、緩慢釋放劑型、或立即釋放劑型。於其他實施例中，本發明所述之化合物可以外用方式投藥。
於某些實施例中，環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物係以腸道外或靜脈內方式投藥。於其他實施例中，環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物係以注射方式投藥。於部分實施例中，環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物係以口服方式投藥。
醫藥組成物/劑型
部分實施例提供一種醫藥組成物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物之用途；以及一醫藥可接受之賦形劑，其中，該醫藥組成物包含 有效劑量之一環己烯酮化合物，且該環己烯酮化合物具有下列的結構： 其中，每一X及Y係各自獨立為氧、NR5、或硫；R係為氫、或C(=O)C1-C8烷基；每一R1、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或(CH2)m-CH3；R4係為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基之取代基所取代；每一R5、及R6係各自獨立為氫、或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；m為1-12；以及n為1-12。
於部分實施例中，本發明所述之化合物可製備成一醫藥組成物。於特定實施例中，醫藥組成物可使用一或以上種生理可接受之載體，並以習知方式製備，其中該生理上可接受之載體包括賦形劑及輔劑，其可幫助活性化合物之加工製備製程，以製作出醫藥上可用之藥劑。適當的劑型可 依照投藥路徑而做選擇。任何醫藥上可接受之技術、載體、及賦形劑均可適用於製備本發明之醫藥組成物：Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999)。
本發明係提供一種醫藥組成物，其包括一化合物(即本發明之環己烯酮化合物)及一醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑、或載體。於特定實施例中，所述之化合物可以混合一化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)及其他活性成分之醫藥組成物，以合併治療方法。本發明包括所有本發明說明書中有關合併治療法段落中所述之活性成分之組合物。於特定實施例中，醫藥組成物係包括一或以上種化合物(即，本發明之環己烯酮化合物)。
本發明之醫藥組成物係指一化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)與其他化合物之混合物，其他化合物例如：載體、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、及/或賦形劑。於特定實施例中，醫藥組成物可有助於將化合物投予至一生物體。於部分實施例中，本發明之治療方法或用途，係將治療上有效劑量之化合物(即，本發明所述之環己 烯酮化合物)以一醫藥組成物方式投藥至具有疾病或症狀之一治療主體。於特定實施例中，哺乳動物為人類。於特定實施例中，治療上有效劑量係依照疾病嚴重程度、主體年齡及健康程度、化合物效力及其他因素而改變。此外，本發明所述之化合物可單獨使用，或是可與一或以上之治療劑(可作為混合物之成分)合併使用。
於一實施例中，化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)係製備成水溶液形式。於特定實施例中(僅說明用途)，水溶液之例子可選自由生理上相容之緩衝液(如漢克氏溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)、或生理食鹽水。於其他實施例中，化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)可製備成黏膜方式投藥之劑型。於特定實施例中，黏膜投藥劑型包括可適當滲透黏膜屏障之滲透劑。於另其他實施例中，本發明之化合物係製備成其他腸道外注射之劑型，且適當的劑型包括水性或非水性溶液。於特定實施例中，這類溶液包括生理上相容之緩衝液及/或賦形劑。
於另一實施例中，本發明所述之化合物可製備成口服劑型。在此所述之化合物(即本發明之環己烯酮化合物)係包含將活性成分與例如像醫藥可接受之載體或賦形劑結合，以形成製劑。於不同的實施例中，本發明所述之化合物可製備成口服劑型，其例子包括錠劑、粉末、藥片、藥丸、膠囊、藥水、凝膠、含藥糖漿、酏劑、藥漿、懸浮劑、及相似劑型。
於特定實施例中，口服劑型之製備可將一種或以上固態賦形劑與一種或以上本發明所述之化合物混合，並 選擇性的研磨所形成之混合物，若需要可再添加適當輔劑後，再加工粉末混合物以製得錠劑或藥丸。特別是，適當的賦形劑係為：填充劑，如包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇之糖類；纖維素，如玉蜀黍澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、橡膠樹膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。於特定實施例中，可選擇性的添加崩解劑。為說明用途，該崩解劑的例子可包括：交聯甲羧纖維素鈉(Croscarmellose sodium)、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽類(如海藻酸鈉)。
於一實施例中，如藥丸及錠劑之藥劑可具有一層或以上之適當包覆層。於特定實施例中，濃縮糖類溶液係用以包覆藥劑。選擇性可添加的糖類溶液例如為：阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯波凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇、及/或二氧化鈦；包覆溶液；以及適當有機溶劑或溶劑混合物，而此些例子僅用以說明。染料及/或色素亦可選擇性的添加至包覆層中，用以辨識用途。此外，染料及/或色素亦可選擇性使用，用以標示不同活性化合物藥劑之組合物。
於特定實施例中，本發明所述之至少一化合物之治療上有效劑量係可製備成口服劑型以外的形式。口服劑型包含由明膠所製成之推入套合式膠囊(push-fit capsule)，以及由明膠及塑化劑(如甘油或山梨糖醇)所製成之軟且密封之膠囊。於特定實施例中，推入套合式膠囊包含與一種或以上填充劑混合之活性成分。填充劑之例子可包括：乳糖、如澱 粉之黏著劑、及/或如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑，並可選擇性的包括穩定劑，然而該些例子僅用以說明。於其他實施例中，軟膠囊係包括一種或以上溶解或懸浮在適當液體中之活性化合物。適當液體之例子包括：一種或以上脂肪油、液態石臘、或液態聚乙二醇，而此些例子僅用以說明。此外，可選擇性的添加穩定劑。
於其他實施例中，本發明所述之至少一化合物之治療上有效劑量係可製備成口頰投藥劑型或舌下投藥劑型的形式。口頰或舌下投藥之適用劑型例子，包括錠劑、藥片、或凝膠，而此些例子僅用以說明。於再其他實施例中，本發明所述之化合物可製備成腸道外注射劑型，其包括適用於大劑量注射(bolus injection)或持續灌注之劑型。於特定實施例中，注射劑型係為單位劑量形式(如，安瓶形式)、或多劑量包裝，此外，可選擇性的於注射劑型中添加防腐劑。於再其他實施例中，化合物(即本發明所述之環己烯酮化合物)之醫藥組成物係溶於油性或水性媒介物中，而製備成無菌懸浮液、溶液、或乳化劑等適合用於腸道外注射之劑型。腸道外注射劑型可選擇性的包括如懸浮劑、穩定劑、及/或分散劑等配方劑。於特定實施例中，腸道外投藥之醫藥劑型包括水溶性形式之活性化合物水溶液。於其他實施例中，活性化合物之懸浮液係製備成適當的油性注射懸浮液。用於本發明之醫藥組成物中之適當油溶溶劑或媒介之例子，可包括如芝麻油之脂肪油、或如油酸乙酯(ethyl eleate)或三酸甘油酯(triglyceride)之合成脂肪酸酯、或微脂體，而此些例子僅用以說明。於特 定實施例中，水性注射懸浮液包含可增加懸浮液黏度之物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、或葡聚糖。此外，懸浮液可選擇性的包括適當的穩定劑或試劑，以提升化合物之溶解度，而用以製備高濃縮溶液。另一方面，於其他實施例中，活性成分可製成粉末形式，而可在使用前與適當媒介(如無菌無熱原水(sterile pyrogen-free water))混合。
於一實施態樣中，化合物(即本發明所述之環己烯酮化合物)係以本發明所述之方法或本技術領域已知之方法製備成腸道外注射之溶液，且可利用一自動注射器投藥。自動注射劑係如美國專利第4,031,893號、第5,358,489號、第5,540,664號、第5,665,071號、第5,695,472號、及W0/2005/087297中所揭示，且上述每一篇專利所揭示之內容均併入本發明以供參考。一般而言，所有的自動注射器係包含一待注射體積之溶液，此溶液係包含一化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)。此外，自動注射器係包括：一用以容置溶液之儲存空間，此儲存空間係流體連通至一針頭以進行給藥；以及自動插入針頭機構，其係將針頭插至一患者上以將藥劑傳送至患者體內。例如，注射器可提供約0.3mL、0.6mL、1.0mL、或其他適合體積之溶液，且每1mL溶液中含有濃度約為0.5mg至50mg之化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)。此外，每一注射器可僅傳送一劑量之化合物。
於再其他實施例中，化合物(即本發明所述之環己烯酮化合物)可外用投藥。在此，本發明所述之化合物可製 備成各種可外用投藥之組成物，如溶液、懸浮液、乳劑、凝膠、藥漿、藥棒、藥膏、乳膏、軟膏等。此外，這類的醫藥組成物可選擇性的含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑(tonicity enhancing agent)、緩衝劑、或防腐劑。
於更一實施例中，化合物(即本發明所述之環己烯酮化合物)可由皮膚吸收方式投藥。於特定實施例中，皮膚吸收劑型可為皮膚投藥裝置或皮膚投藥貼片，且可為油溶性乳化劑、或溶解及/或分散在聚合物或黏著劑中之緩衝水性溶液。於各種實施例中，這類的貼片係用以持續性、間隔性、或依需求進行投藥。於其他實施例中，化合物(即本發明所述之環己烯酮化合物)之皮膚吸收方式投藥，可採用離子電滲透貼片(iontophoretic patch)及其相似貼片。於特定實施例中，皮膚吸收貼片可控制傳送一化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)。於特定實施例中，可藉由速率控制薄膜、或將化合物侷限在一聚合物基質或膠體中，而達成減緩吸收速率。於另一實施例中，亦可使用吸收促進劑以幫助吸收。吸收促進劑或載體可包括可吸收醫藥上可接受之溶劑，其可幫助化合物穿過皮膚。例如，於一實施例中，皮膚投藥裝置係為一繃帶形式，其包括：一背薄膜；一用以容置化合物並選擇性容置載體之儲存空間；一選擇性速率控制屏障，以依一控制且預定速率於長時間內傳送藥物至主體的皮膚上；以及一安全元件，以確保裝置對皮膚的安全性。
本發明所述之皮膚吸收劑型可使用本技術領域已知之各種裝置進行投藥。裝置的例子可包括，但不限於美 國專利第3,598,122號、第3,598,123號、第3,710,795號、第3,731,683號、第3,742,951號、第3,814,097號、第3,921,636號、第3,972,995號、第3,993,072號、第3,993,073號、第3,996,934號、第4,031,894號、第4,060,084號、第4,069,307號、第4,077,407號、第4,201,211號、第4,230,105號、第4,292,299號、第4,292,303號、第5,334,168號、第5,665,378號、第5,837,280號、第5,869,090號、第6,923,983號、第6,929,801號、及第6,946,144號中所述之裝置。
本發明所述之皮膚吸收藥劑形式可包含本技術領域已知之特定醫藥上可接受之賦形劑。於一實施例中，本發明所述之皮膚吸收劑型包括至少三種成分：(1)化合物藥劑(即本發明所述之環己烯酮化合物)；(2)吸收促進劑；以及(3)水性佐劑。此外，皮膚吸收劑型可包括其他成分，例如：膠凝劑、乳霜或藥膏基質、及其相似成分，但不限於此。於部分實施例中，皮膚吸收劑型更包括一織布或不織布底墊材料，以幫助吸收並防止皮膚吸收劑型從皮膚上脫離。於其他實施例中，本發明所述之皮膚吸收劑型係維持在飽和或過度飽和狀態，以幫助藥劑其擴散至皮膚中。
於其他實施例中，化合物(即本發明所述之環己烯酮化合物)可製備成吸入式方式投藥。各種適合用於吸入式投藥之劑型包括，但不限於噴霧、水氣或粉末形式。化合物(即本發明所述之環己烯酮化合物)之醫藥組成物一般係由加壓裝置或噴霧器，並搭配使用一適當的推進劑(如，二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他適合 氣體)，而形成霧狀噴霧形式以進行投藥。於特定實施例中，加壓噴霧之單位劑量係透過閥決定，以傳送計量供給之劑量。於特定實施例中，吸入器或吹藥器中使用之明膠膠囊及儲存藥包(僅用以舉例用)可製備成含有一化合物及適當粉末基質(如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
鼻腔內投藥劑型為本技術領域已知之劑型，且係如美國專利公開第4,476,116號、第5,116,817號、及第6,391,452號中所述，且每一專利係可併入本發明以供參考。根據上述方法或其他本技術領域已知方法製備之藥劑，可製備成生理食鹽水之溶液，其中，此藥劑係包括一化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)，且此溶液可包含本技術領域已知之苯甲醇或其他適合的防腐劑、氟碳化合物、及/或其他增溶劑或分散劑。例如，可參考Ansel,H.C.et al.Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System,Sixth Ed.(1995)。較佳為，此些組成物及藥劑可與適當的無毒醫藥上可接受之成分一同製備。此些成分可參考本技術中常用之參考資料，如REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE PHARMACY,21st edition,2005。此外，載體可根據所需求之鼻腔內藥劑劑型特性做適當的選擇，如：溶液、懸浮液、藥膏、或凝膠等。鼻腔內投藥劑型一般係含有大量的水以及活性成分。此外，亦可包含少量其他成分，如pH調整劑、乳化劑或分散劑、防腐劑、介面活性劑、凝膠劑、或緩衝劑及其他穩定劑與增溶劑。較佳為，鼻腔內投藥劑型為與鼻內分泌物具有等滲透壓。
當以吸入式方式投藥時，本發明所述之化合物可製備成噴霧、水氣或粉末。本發明所述之醫藥組成物一般係由加壓裝置或噴霧器，並搭配使用一適當的推進劑(如，二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他適合氣體)，而形成霧狀噴霧形式以進行投藥。於加壓噴霧之例子中，單位劑量係透過閥決定，以傳送計量供給之劑量。此外，吸入器或吹藥器中使用之明膠膠囊及儲存藥包(僅用以舉例用)可製備成含有本發明之化合物及適當粉末基質(如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
於再其他實施例中，化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)可製備成直腸用組成物，如灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫劑、直腸噴霧劑、栓劑、膠體栓劑、或留置灌腸劑，其包含習知栓劑基質(如可可油或其他甘油酯)、以及合成聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、PEG及其相似物)。此外，於組成物之栓劑劑型中，可將可可油選擇性的與低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯混合物，但不限於此)使用，且低熔點蠟會先融化。
於特定實施例中，醫藥組成物係與一或以上生理上可接受之載體，透過任何習知方式製備，其中，生理上可接受之載體包括賦形劑及輔劑，其可幫助活性化合物之加工並適用於醫藥上。此外，可依照所選擇之投藥路徑來選擇適當的劑形。若適用且符合本技術領域已知之知識，可選擇性的使用任何醫藥上可接受之技術、載體、及賦形劑。包含化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)之醫藥組成物可 以習知之方法製備，例如(僅用以舉例用)習知之混合、溶解、研磨、藥丸製作、粉末化、乳化、製成膠囊、包覆或壓錠等製程。
醫藥組成物可包括：至少一醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑；以及至少一本發明所述之化合物(即本發明所述之環己烯酮化合物)，此化合物係作為一活性成分。活性成分係呈現游離酸或游離鹼形式，或為醫藥上可接受之鹽類形式。此外，本發明所述之方法及醫藥組成物係包括晶體型態(即多晶型物)，亦包括此些化合物之具有相同活性之活性代謝物。本發明所述之化合物之互變異構體亦併入本發明所述化合物之範圍中。此外，本發明所述之化合物亦可包含非溶劑形式、以及溶劑形式，其中溶劑形式係使用醫藥上可接受之溶劑，如水、乙醇、及相似溶劑。於本發明中，化合物之溶劑形式亦併入本發明所揭示之範圍中。此外，醫藥組成物可選擇性的包括其他藥物或藥劑、載體、佐劑(如保存劑、穩定劑、加濕劑、或乳化劑)、溶液促進劑、用以調整滲透壓之鹽類、緩衝液、及/或其他治療上有效之物質。
於本發明中，包含本發明化合物之組成物的製備方法包括：將化合物與一種或以上種低活性且醫藥上可接受之賦形劑或載體一同配製，而製備成固態、半固態或液態之形式。固態組成物包括：粉末、錠劑、分散顆粒、膠囊、及栓劑，但不限於此。液態組成物包括：溶有化合物之溶液；含有化合物之乳液；或含有微脂體、膠質粒子、或奈米粒子之溶液，其中微脂體、膠質粒子、或奈米粒子內係包覆有本 發明所述之化合物。半固態組成物包括：凝膠、懸浮液、或乳霜，但不限於此。本發明所述之醫藥組成物之型態可包括：液體溶液或懸浮液、可於使用前於液體中形成溶液或懸浮液之固態形式、或者是乳液。這些組成物亦可選擇性的含有少量無毒之輔劑，如加濕劑或乳化劑、pH緩衝劑等輔劑。
於部分實施例中，本發明所述之包含至少一化合物(即本發明所述之環己烯酮化合物)之醫藥組成物，其係為一液態形式，其中藥劑係存在於溶液中、懸浮液中、或兩者中。一般而言，當組成物係以溶液或懸浮液的方式投藥時，藥劑之第一部分係為溶液形式，而藥劑之第二部分則具有特殊形式，如於液態基質中之懸浮液。於部分實施例中，液態組成物包括凝膠劑型。於其他實施例中，液態組成物係為水溶液形式。
於特定實施例中，醫藥水性懸浮液包括一種或以上之聚合物，以作為懸浮劑。聚合物可包括如纖維素聚合物之水溶性聚合物(如：羥丙基甲基纖維素)、以及如交聯含羧基聚合物之非水溶性聚合物。本發明所述之特定醫藥組成物包括黏膜粘附聚合物(mucoadhesive polymer)，其可選自由如：羧甲基纖維素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉(sodium alginate)、及葡聚糖。
醫藥組成物亦可選擇性的包含增溶劑，以幫助化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)之溶解度。「增溶劑」一般係指包括：一可用以形成膠束溶液(micellar solution) 之試劑、或一可形成溶液之試劑。此外，如聚山梨醇酯80(polysorbate 80)之特定非離子界面活性劑亦可來作為增溶劑，且增溶劑亦可為眼部可接受之二醇、聚二醇(如，聚乙二醇400)、及二醇醚。
再者，醫藥組成物可選擇性的包括一或以上pH調整劑或緩衝劑。其中，pH調整劑或緩衝劑包括：如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、及氫氯酸等酸類；如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、醋酸鈉、乳酸鈉、及三-羥基甲基氨基甲烷(tris-hydroxymethylaminomethane)等鹼類；以及如檸檬酸酯/葡萄糖(dextrose)、碳酸氫鈉、及氯化銨等緩衝物質。這類的酸、鹼、及緩衝物質之含量，係為一可維持組成物pH值在可接受範圍之含量。
此外，醫藥組成物可選擇性的包括一或以上鹽類，此鹽類所需的量係用以將組成物之滲透壓維持在一可接受範圍之含量。可使用之鹽類包括：鈉、鉀、或銨根之陽離子；以及氯、檸檬酸根、抗壞血酸根(ascorbate)、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根(bicarbonate)、硫酸根、硫代硫酸根、或亞硫酸根之陰離子。此外，適當的鹽類例子包括：氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、及硫酸銨。
其他醫藥組成物可選擇性的包括一或以上種防腐劑，以抑制細菌活性。適當的防腐劑包括：如硼酸苯汞(merfen)及硫柳汞(thiomersal)之含汞物質；穩定之二氧化氯(chlorine dioxide)；及如苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、十 六烷基三甲基溴化銨(cetyltrimethylammonium bromide)、及氯化十六烷吡啶(cetylpyridinium chloride)之四級胺化合物。
於其他醫藥組成物中，可包括一或以上界面活性劑，以增強物理穩定性或其他特定。適合的非離子界面活性劑包括：聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(polyoxyethylene fatty acid glyceride)及植物油，如：聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkylethers)及烷基苯基醚，如辛基酚聚醚10(octoxynol 10)、辛基酚聚醚40。
於再其他醫藥組成物中，可包含一或以上種抗氧化劑，以增加所需之化學穩定性。適合之抗氧化劑包括(僅用於示例)：抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉(sodium metabisulfite)。
於特定實施例中，醫藥水性懸浮液組成物係包裝成單一劑量，且可包裝在不可重複開啟之容器中。此外，亦可使用多劑量可重複開啟之容器，在此，組成物中一般會包含防腐劑。
於另一實施例中，亦可使用用於疏水性醫藥化合物之投藥系統。例如，本發明可利用微脂體及乳化劑作為投藥之媒介或載體。於特定實施例中，可使用如N-甲基吡咯烷酮之有機溶劑。於另外實施例中，本發明所述之化合物可藉由持續釋放系統進行投藥，如含有治療藥劑之固態疏水聚合物之半滲透基質。此外，各種持續釋放材料亦可用於本發明中。於部分實施例中，持續釋放膠囊可於數小時，甚至超過24小時釋放化合物。隨著治療藥劑之化學特性及生物穩定性之不同，可額外使用蛋白質穩定之技術。
於特定實施例中，本發明所述之藥劑可包括一或以上抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇化合物、及/或其他一般常用之穩定劑。這類穩定劑的例子包括，但不限於：(a)約0.5%至約2% w/v之甘油、(b)約0.1%至約1% w/v之蛋胺酸(methionine)、(c)約0.1%至約2% w/v之單硫代甘油(monothioglycerol)、(d)約1mM至約10mM之EDTA、(e)約0.01%至約2% w/v之抗壞血酸、(f)0.003%至約0.02% w/v之聚山梨酸酯80(polysorbate 80)、(g)0.001%至約0.05% w/v之聚山梨酸酯20、(h)精胺酸(arginine)、(i)肝素(heparin)、(j)硫酸葡聚糖(dextran sulfate)、(k)環糊精(cyclodextin)、(l)戌聚糖聚硫酸酯(pentosan polysulfate)及其他類肝素(heparinoid)、(m)如鎂離子及鋅離子之二價陽離子；或(n)其混合物。
合併治療法
一般而言，當使用合併療法時，因化合物不同的物理及化學特性，本發明之組成物及其他藥劑並不以同一醫藥組成物進行投藥，且於部分實施例中係以不同投藥路徑進行投藥。於部分實施例中，最初藥劑劑型係依照預定方法給藥，而後依照所觀察到的現象，醫護人員可改變劑量、投藥方法及投藥時間。
於部分實施例中，當藥物進行合併治療時，可改變有效治療劑量。此外，合併治療更包括起始與結束間多次給藥之間隔治療，藉此有助於患者臨床治療處理。於本發明所述之合併治療法中，共投予化合物劑量可依照所使用之 複合藥物形式、所使用之特定藥物、疾病、不適情況、或所治療之病癥等而加以改變。
應了解的是，於部分實施例中，為了達到舒緩而用以治療、預防或改善症狀之藥物治療，可依照各種不同因素而改變，而這些因素包括：患者主體所感染的疾病，以及患者主體之年齡、體重、性別、飲食、及用藥情形。因此，於其他實施例中，藥物治療實際變化很大，也因此本發明所述之藥物治療方式也會有所改變。
與其他活性劑組合之可減緩或降低疼痛的化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)亦可涵蓋於此。
在部分實施例中，治療、預防(降低風險)、減緩(降低)、或處理骨癌疼痛的方法更包含：將治療上或疾病預防上有效劑量之至少一第二活性劑投予病患。在部分實施例中，第二活性劑可減緩或減少疼痛。在部分實施例中，疼痛減緩或降低劑的例子包含但不限於下述：抗抑鬱劑(antidepressant)、抗高血壓(antihypertensive)、抗不安(anxiolytic)、鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker)、肌肉鬆弛劑(muscle relaxant)、非麻醉藥品止痛劑(non-narcotic analgesic)、抗發炎劑(anti-inflammatory agent)、cox-2抑制劑(cox-2 inhibitor)、α腎上腺素受體促進劑(alpha-adrenergic receptor agonist)、α腎上腺素受體促進劑、K他命(ketamine)、麻醉藥、免疫調節劑(immunomodulatory agent)、免疫抑制劑(immunosuppressive agent)、皮質類固醇(corticosteroid)、高壓 氧劑(hyperbaric oxygen)、抗痙攣(anticonvulsant)及其組合物或其相似物。
在部分實施例中，活性劑為柳酸乙酯、希樂葆(celecoxib)、K他命、鎮頑癲(gabapentin)、卡馬西平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯妥英(phenytoin)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、波尼松(prednisone)、尼非待平(nifedipine)、氯壓定(clonidine)、氧可酮(oxycodone)、派替啶(meperidine)、嗎啡硫酸鹽(morphine sulfate)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、芬酞尼(fentanyl)、對乙醯氨基酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、奈普生鈉(naproxen sodium)灰黃黴素(griseofulvin)、安米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、多塞平(doxepin)及其組合物等。
在部分實施例中，環己烯酮化合物及疼痛緩和或降低劑之組合物包含與其他藥劑之其他的療法及治療方法。在部分實施例中，其他治療方法及治療處方可包括其他疼痛緩和或降低劑療法。或者，於其他實施例中，在使用合併治療時，其他治療方法及治療方案包括用以治療與癌症有關之相關症狀的其他藥劑、或該藥劑之副作用。於再一實施例中，輔劑或增效劑亦可與在此所使用之合併療法一同使用。其他疼痛緩和或降低治療法包含物理治療法、針灸治療法、非藥物學草本治療法、或其他治療法，這些治療法能夠緩和或減低病患的骨癌疼痛。
實施例1：環己烯酮化合物之製備
將100克之牛樟芝菌絲體、子實體或二者之混合物，置入三角錐形瓶中，加入適當比例的水與醇類(70%~100%乙醇水溶液)，於20~25℃下攪拌至少1小時以上。接著，以濾器及0.45μm濾膜過濾，收集萃取物。
將前述收集之牛樟芝萃取液，利用高效能液相層析儀(High Performance Liquid chromatography,HPLC)，以RP18的層析管(column)進行分析，並以甲醇(A)及0.3%醋酸水溶液(B)做為移動相(mobile phase)(其溶液梯度係：0-10分鐘，B比例為95%-20%；10-20分鐘，B比例為20%-10%；20-35分鐘，B比例為10%-10%；35-40分鐘，B比例為10%-95%)，在每分鐘1ml之速度下沖提，同時以紫外-可見光全波長偵測器分析管柱沖提液。將21.2分鐘至21.4分鐘之沖提液收集濃縮即可得一淡黃色液體產物(化合物5)。經分析後，化合物5即為4-羥基-5-(11-羥基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-2,3-二甲氧基-6-甲基-2-環己烯酮(4-hydroxy-5-(11-hydroxy-3,7,11-trimethyldodeca-2,6-dienyl)-2,3-dimethoxy-6-methylcyclohex-2-enone))，其分子量為408，分子式為C24H40O5。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21,1.36,1.67,1.71,1.75,1.94,2.03,2.07,2.22,2.25,3.68,4.05,5.71,5.5613C-NMR(CDCl3)δ(pprn)：12.31,16.1,16.12,17.67,25.67,26.44,26.74,27.00,30.10,40.27,43.34,59.22,60.59,71.8,120.97,123.84,124.30,131.32,134.61,135.92,138.05,160.45,197.11
化合物5：4-羥基-5-(11-羥基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-2,3-二甲氧基-6-甲基-2-環己烯酮。
將23.7分鐘至24.0分鐘之沖提液收集濃縮即可得一淡黃色液體產物(化合物7)。經分析後，化合物7即為4-羥基-2,3-二甲氧基-5-(11-甲氧基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-6-甲基-2-環己烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-5-(11-methoxy-3,7,11-trimethyldodeca-2,6-dienyl)-6-methylcyclohex-2-enone)，其分子量為422，分子式為C25H42O5。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21,1.36,1.71,1.75,1.94,2.03,2.07,2.22,2.25,3.24,3.68,4.05,5.12,5.50,5.61；13C-NMR(CDCl3)δ(pprn)：12.31,16.1,16.12,17.67,24.44,26.44,26.74,27.00,37.81,39.81,40.27,43.34,49.00,59.22,60.59,120.97,123.84,124.30,135.92,138.05,160.45,197.12
化合物7：4-羥基-2,3-二甲氧基-5-(11-甲氧基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-6-甲基-2-環己烯酮。
將25分鐘至30分鐘之沖提液收集濃縮即可得一淡黃棕色液體產物，此即4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基 -5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methy-5-(3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl)cyclohex-2-enone)(化合物1)。經分析後，化合物1分子式為C24H38O4，分子量為390，熔點為48至52℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.51,1.67,1.71,1.75,1.94,2.03,2.07,2.22,2.25,3.68,4.05,5.07,5.14
13C-NMR(CDCl3)δ(pprn)：12.31,16.1,16.12,17.67,25.67,26.44,26.74,27.00,39.71,39.81,40.27,43.34,59.22,60.59,120.97,123.84,124.30,131.32,135.35,135.92,138.05,160.45,197.12
化合物1：4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮。
經動物實驗，將老鼠餵食化合物1所得之尿液樣品，即為化合物1之代謝物(化合物6)。化合物6係為4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3-甲基-2-己烯酸)-2-環己烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methyl-5-(3-methyl-2-hexenoic acid)cyclohex-2-enone)，其分子量為312，分子式為C16H24O6。此外，將化合物1置於40℃下6小時，則可得到化合物4，即3,4-二羥基-2-甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮(3,4-dihydroxy-2- methoxy-6-methyl-5-(3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl)cyclohex-2-enone)，其分子量為376，分子式為C23H36O4。
此外，示例化合物亦可由4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-2,5-環己烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methyl-cyclohexa-2,5-dienone)或其相似化合物所製備而得。 同樣地，其他具有結構之環己烯酮化合物亦可從牛樟芝中分離而獲得，或使用適當起始材料，透過合成或半合成的方式製得。本技術領域者可選擇適當的條件以進行化合物之合成。
實施例2：化合物1在骨癌疼痛的老鼠模式之效果
本發明的目的為在骨癌疼痛之動物模式，評估劑量為15、30及45mg/kg之化合物1對抗疼痛及抗致癌之功效。藉由注射Walker 256老鼠乳腺癌細胞至右脛骨之髓腔，以模擬癌細胞轉移至骨頭(Mao-Yinga,et al.由Walker 256老鼠乳腺癌細胞之內部脛骨接種所引發的骨癌疼痛之老鼠模式。Biochem Biophys Res Commun 2006；345：1292-1298)。機械性痛覺異常之發展可透過建構行為測試(Von Frey試驗)來進行監控。從手術日起，長期投藥治療，且於21天中，每天投藥 兩次，以確定其對機械性痛覺異常之發展是否有具有預防效果。在此以唑萊磷酸(Zoledronic acid)作為參考物。非法規式試驗方針可應用於本發明中。
試驗物及材料
將該試驗及參考物儲存於常溫下。
試驗物：化合物1
用於試驗物之載體：玉米油(批次號碼058K0070；保存期 限2014年3月18日；亮黃色至黃綠色液體；Sigma，英國)
參考物：唑萊磷酸(批次號碼；保存期限2013年1月30日；清澈液體；從Lyndsay & Gilmour的指示藥；由Novartis製造)
物種選擇、投藥途徑與劑量等級
以老鼠作為研究骨癌疼痛模式。化合物1與載體之投藥途徑為口服。化合物1之劑量為15、30及45mg/kg，每天投藥兩次(間隔約10小時)，為期21天。
根據紀錄的數據，從手術日起每隔一天，單一次以30μg/kg的唑萊磷酸之劑量投藥，且係透過皮下途徑進行投藥。
動物
任意地分配每一動物一個獨一識別號碼，該號碼顯示在數據表與籠卡(cage card)上。藉由防水尾狀標記(waterproof tail mark)來辨識動物。
物種：老鼠
種：Sprague-Dawley
性別：雌性
動物數目：分配60隻動物進行研究；其餘5隻動物返回儲存
年紀範圍：9至12週(根據平均體重)
重量範圍：181至233克(於手術日)
適應：投藥後3天，開始行為測試之前
來源：Harlan UK Ltd
研究位置、居住與環境
動物最初飼養於動物房中的倉庫(stock room)，直到搬移至操作室(procedure room)。將至多5群動物飼養在舖有鋸木屑的籠子中，在適應期間，以規律的時間打掃飼養室及籠子以維持衛生。藉由螢光燈來照射該室，設定12小時亮-暗循環(在7點打開，19點關閉)，如在Home Office Animals(Scientific Procedures)Act 1986的建議。飼養室裝設有空調並測量氣溫與相對溼度。在適應期間，維持室溫(19℃至20℃)且濕度程度為36%至43%的範圍之間。在研究期間，維持溫度(20℃至21℃)且濕度程度在27%至50%之間。
飲食與水
任意提供齧齒動物食物RM1(E)SQC(Special Diets Services,Witham,UK)足夠的飲食及飲用水，每批飲食皆附有分析證明書(C of A)，該分析證明書詳細地記載營養組成物與汙染物等級(例如，重金屬、黃麴毒素及殺蟲劑)。飲用水的雜質與汙染物定期由The City of Edinburgh Council Analytical and Scientific Services分析，且飼料成分及飲用水之可接受標準亦個別落在飼料製造商及飲水分析服務所提供之分析說明書中。
健康狀況
當動物送達時先進行研究前檢查，以確定所有的動物須健康並適用於研究。
測試物及參考物的製備
在玉米油中溶解該化合物1萃取物，以製備濃度為3、6及9mg/mL之測試物化合物1。未使用校正因子。使用前，將該化合物儲存於約4℃且需避免光，並且該化合物需在製備的8天以內使用。
以唑萊磷酸(Zoledronic acid)作為適於注射之預先配置溶液。利用0.9% w/v氯化鈉稀釋已知濃度的唑萊磷酸原液，以形成最終濃度30μg/mL。在此未使用校正因子。所製備的溶液儲存於冷凍中、避免光照，且於製備後8天內使用。
取得測試物之分析證明書(C of A)與材質安全數據表。
群組大小、劑量與數值字確認(identification numbers)
共5個治療群組，每一群組至多12隻老鼠。每一治療群組賦予一字母(A至E)。在手術日時，於服用藥物前，任意將該老鼠分配至治療群組中：C 化合物1之載體 5mL/kg
測試物與載體治療之劑量為5mL/kg，化合物1之載體為玉米油。連續21天，每天以口服劑量之測試物及載體強迫餵食每隻老鼠各兩次(約早上8點和晚上6點)。參考物治療之劑量為1mL/kg，其中須餵食參考物之老鼠，從手術起每兩天一次進行單一劑量的皮下注射(約早上8點)。
盲治療
藉由保密給藥方式，以使觀察者無法察覺治療群組的特性。由於給藥方式的不同，因此不可能使進行給藥的實驗者完全不知道給藥物質為參考物，就此，該配方保密為E。
體重
在手術前先稱動物體重，並且於每日一次的投藥前先記錄體重。
每日觀察
從手術後第0天起，每天對所有動物進行觀察，並對動物的影響肢體進行特殊照顧。
實驗流程
細胞製備。以體外繼代培養(sub-confluent culture)獲得Walker 256老鼠乳腺癌細胞(從American Type Culture Collection(ATCC)獲得)，並確認存活的細胞數。接著， 將細胞懸浮在無菌的磷酸鹽緩衝液(PBS)中，使其濃度為4 x 105個細胞。將6μL的4 x 105 Walker 256老鼠乳腺癌細胞注射於雌性Sprague-Dawley老鼠的右腿，詳述於下述的手術過程中。
適應性。在行為試驗之前，將動物進行例行性處理，並使其適應行為測試的環境。
基礎行為試驗(baseline behavioural testing)。在行為測試之前，將老鼠移到操作室5天。接著操作室中飼養老鼠、給藥並觀察。在手術之前，將所有老鼠分為2組進行行為觀察，以建立基礎值(baseline values)。於測試最後一天(第二天)取得手術前基礎值(測試第一天的數據僅歸為適應性的一部份，並不包含在該值)。
機械性痛覺異常(腳底觸覺敏感度測試(Von Frey test))：將每一動物放置於鐵絲籠中，並將一系列之Von Frey細絲施用於後腳掌的腳底面上。將細絲以施力漸升(開始以最弱的力)的方式，以評估左、右後掌的足反射閥值。將每一細絲皆壓在腳的中腳底表面上，直至腳開始彎曲，以約1Hz的頻率，每一細絲重複進行上述步驟約8至10次。該足反射閥值係定義以Von Frey細絲持續兩次或多次誘發反射反應的最小力量(即短暫的腳掌輕彈)。
手術過程。手術準備動物超過兩天，將每一隻老鼠以含有1%至3%的氧氣的異氟烷中進行麻醉，沿著傷口位置的表面將毛髮去除並消毒，並在無菌的條件下，於右脛骨頂部所覆蓋的皮膚上形成一道傷口，以使脛骨頭暴露在最 小的傷害下。在膝蓋關節正下方使用針將脛骨刺穿；將針移除並以與10μL微注射器連接之針進行置換，隨後將癌細胞(於6μL PBS下為4x105)注射入右骨髓腫瘤脛骨凹處。該注射器保留在適當的地方約2分鐘，以避免癌細胞從注射位置滲出，並以骨蠟密封注射位置。使用適當的結構材料使交疊之肌肉與皮膚癒合，並終止麻醉。將麻醉復原的老鼠重新放回籠中與其他老鼠(cage-mates)飼養，全夜於柔軟且填裝有填料的飼具上，以減少被感染的風險，隨後在獸醫床(vet bed)上約一星期，接著移至鋸木屑飼具直到完全復原。在行為測試重新開始之前，該動物需復原5天。
給藥與行為測試。本研究之動物未禁食。在手術之前(第0天)進行測試物投藥，連續投藥21天(參考物則係每間隔兩天)直至手術後第21天。於每日給藥時，每一動物係施予口服劑量之測試物或載體(約早上8點與晚上6點)，或者皮下注射單劑量之參考物(在適當日約早上8點)。在手術後第6、12、14、19及21天，以Von Frey試驗評估每一隻老鼠的右與左腳之機械性痛覺異常，以檢視治療效果。
結果與組織收集。將未分組的動物放回治療群組飼養。在給藥期間，有3隻動物(老鼠20、25及32)給藥劑量錯誤，有2隻動物因體弱與壓抑情況(老鼠6與13)而試驗終止，有1隻動物因於注射處長出大腫瘤而由研究中排除。
將分組動物以高濃度二氧化碳進行安樂死。為了研究維持於行為測試研究的最後一天的狀態，故收集每一動物之右脛骨，將組織固定並儲放於10%福馬林中。將樣品 除去鈣質、脫水並埋在石蠟中，再以切片機(microtome)進行切片及以蘇木精素(haematoxylin)與伊紅染料來染色。接著請負責研究員對收集之骨頭進行組織學分析，以測試每一治療組之骨頭破壞程度、及發炎細胞滲透情形。
統計分析
在分析之前，先將Von Frey數據進行對數轉換(log10(力(g)x 10 000))。以參數化或非參數化的統計方式，於治療組之間進行統計比較。基於該比較群組是否滿足各種條件下的同質性，以選擇參數化或非參數化試驗(以Levene Mean試驗評估)。除了從第21天係以Mann-Whitney U測試來分析左掌(以F-測試評估)的數據之外，以非成對學生氏t-測試來分析該參考物之數據。當P<0.05時，則代表具有顯著性。
結果
群組足反射閥值(withdrawal threshold)的平均±s.e.平均數據記載於表1與表2及圖1至6中。
數據表示為平均±s.e.平均。
載體為玉米油。
每一群組之動物數目n=12，除了跨號內另述者外。
統計分析係以對數轉換數據表示。
數據表示為平均±s.e.平均。
載體為玉米油。
每一群組之動物數目n=12，除了跨號另述者之外。
當與載體(ANOVA及Dunnett’s測試)比較時，* P<0.05、** P<0.01及*** P<0.001。
當與載體(Kruskall Wallis及Dunn’s測試)比較時，# P<0.05、## P<0.01及### P<0.001。
當與載體(為成對學生氏t-測試)比較時，$ P<0.05、$$ P<0.01及$$$ P<0.001。
當與載體(Mann Whitney U-測試)比較時，††† P<0.001。
機械性痛覺異常之發展
利用已建立的行為測試(即Von Frey細絲)觀察於右腳內脛骨注射有Walker 256細胞的機械性痛覺異常發展。於載體控制組中證實，Von Frey細絲對右掌的敏感性於手術後第6天時顯著增加，此結果顯示腫瘤的發展以及生理變化與癌症骨轉移相關。於研究過程中亦發現左掌對Von Frey細絲的敏感性亦顯著增加，此結果顯示「鏡像疼痛(mirror image pain)」的現象。然而，關於此現象的背後機制原因不明，但認為是一種重要反應(centrally acting)。
化合物1對機械性痛覺異常的發展功效
以30及45mg/kg的劑量每天口服兩次化合物1(自手術日起)，於最早於手術後第6天時可產生有明顯的保護功效。於第12天時，相較於載體控制組，所有化合物1治療群組的左、右掌對Von Frey細絲明顯具有較低的敏感性，且此現象隨著研究持續進行而延續。於手術後第21天時，相較於載體組的實驗數據(3.24±0.47g)，口服15mg/kg(7.82±1.43g；P<0.05；ANOVA及Dunnett’s試驗)、30mg/kg(8.15±1.43g；P<0.05；ANOVA及Dunnett’s試驗)及45mg/kg(19.06±2.17g；P<0.001；ANOVA及Dunnett’s試驗)劑量的化合物1，其右掌足反射閥值呈現明顯具有較低的敏感性。 同樣的，於手術後第21天時，相較於載體組實驗數據(6.99±0.50g)，口服15mg/kg(13.74±2.42g；P<0.05；Kruskal Wallis及Dunn’s test)、30mg/kg(11.40±0.81g；P<0.05；Kruskal Wallis及Dunn’s試驗)及45mg/kg(20.12±1.67g；P<0.001；Kruskal Wallis and Dunn’s試驗)劑量的化合物1，其左後腳掌足反射閥值則呈現明顯較小的敏感性。由上述數據結果了解，於低劑量中觀察，以兩倍以上之高劑量進行治療的群組，其足反射閥值對化合物1劑量依賴性(dose-dependent)成正比的現象。第21天高劑量治療組之足反射閥值，其雙足掌的敏感性呈現逆轉的現象，且與手術前之基礎值相似。
唑萊磷酸對機械性痛覺異常的發展效果
以30μg/kg劑量的唑萊磷酸(自手術起每隔一天)進行皮下注射，最早於手術後第6天(左腳掌)時，即具有明顯的保護功效。於第12天時，相較於載體群組，由對照組動物的足反射閥值顯示，其左與右掌對Von Frey細線的敏感性顯著降低，且此現象隨研究進行而持續。於手術後第21天時，相較於載體群組數據(3.24±0.47g)，右後掌的足反射閥值明顯增加(13.25±2.28g；P<0.001；未成對，學生氏t-測試)，且當與載體群組數據比較時(6.99±0.50g)，其左後腳掌的足反射閥值明顯增加(15.46±2.06g；P<0.001；Mann Whitney U-測試)。上述該些數據與文獻記載相符。
結論
對於此模式建構的機械性痛覺異常而言，口服劑量為15、30及45mg/kg(自手術日起每天兩次，共21天) 之化合物1可具有明顯地預防效果。隨著載體控制組的異常疼痛發展，於手術後第6天時即可觀察到功效，且於研究過程中顯著增加。由於受影響的對側後肢係藉由化合物1的治療而受保護，因此，研究的時間歷程中，以高劑量化合物1治療的群組，其足反射閥值與手術前基礎值相符，此結果顯示，此劑量對於腫瘤形成的預防及後續形成之機械性痛覺異常具有高治療效果。上述數據結果顯示化合物1能有效避免臨床的骨癌疼痛。
以30μg/kg劑量的唑萊磷酸進行皮下注射(自手術日起每隔一天)，最早於手術後第6天(左掌)時，即具有明顯的保護效果。於第12天時，相較於載體群組，對照動物的足反射閥值顯示其左、右掌對Von Frey細絲的敏感性大幅降低，且此現象隨研究進行而持續。此結果與雙磷酸鹽化合物(用於骨癌治療)之唑萊磷酸的已知藥理特性相符。
實施例3：化合物1在骨癌移轉相關疼痛之治療效果
本研究將對前列腺癌病患，透過每隔兩天以50mg化合物1進行靜脈注射，以評估化合物1對骨轉移癌症相關疼痛的治療功效及安全性。
研究型態：介入性試驗
研究設計：
藥物配置：非隨機
指標分類(Endpoint Classification)：安全及藥效分析
侵入模式：單一群組分配
設盲(masking)：開放性(open label)
主要目的：治療
主要結果量測
在治療結束時，以五等級分數(TOTPAR=全部疼痛緩和(TOTal PAin Relief))來測量病患的疼痛緩和強度。[時間軸：12週或16週(治療結束)]
次要結果量測
以PAR在每一訪問測量病患疼痛緩和的強度。[時間軸：在12週至16週每3或4週][指定為安全問題：是]
以VAS評估在V1、V2、V3、V4、V5之間的疼痛變化。[時間軸：在12至16週期間，每3或4週][指定為安全問題：是]
以BPI(簡易疼痛量表(Brief Pain Inventor))評估疼痛變化並以VAS(視覺模擬評分(Visual Analog Scale))比對[時間軸：在12至16週期間，每3或4週][指定為安全問題：是]
在V1與V5間，評估止痛劑的使用(止痛級數(analgesic score))以及需止痛放射治療的病患數[時間軸：在12至16週期間，每3或4週][指定為安全問題：是]
評估過程的反應[時間軸：在12至16週(治療結束)][指定為安全問題：是]
經由病患來評估骨骼相關項目數量[時間軸：在12至16週期間，每3或4週][指定為安全問題：是]
在V1及V5之間，評估功能殘疾、專業活動(BPI)、PS及總體條件(VAS)的結果[時間軸：在12至16週期間，每3或4週][指定為安全問題：是]
評估在V1與研究結束之間的PSA(前列腺特異性抗原(Prostate specific Antigen)變化、或過早的(premature)反射[時間軸：在12至16週期間(治療結束)，每3或4週][指定為安全問題：是]
資格
用於研究的年齡資格：18歲且更大(60至100人)；用於研究的性別資格：男性；接受健康的自願者：不是。
條件
包括條件
▪ 組織證實為前列腺癌
▪ 骨掃描紀錄轉移
▪ 年紀>18歲
▪ 在試驗之前，至少4週開始非控制性的骨癌疼痛損壞系統抗腫瘤療法(賀爾蒙或化學療法)
▪ 預期壽命>3個月
▪ 書面的知情通知
除外條件
▪ 新系統抗腫瘤療法開始於進入研究之少於4週前或預測需進行新治療之8週以內
▪ 在進入研究之少於4週前，完成在骨頭靶病變(bone target lesion)之輻射療法或骨靶向同位素療法(bone-targeted isotope therapy)(鍶或釤)
▪ 在進入研究之8週前，進行雙磷酸鹽療法
▪ 異常腎功能(血清肌酸酐>2×正常上限或肌酸酐清除率<30ml/min)
▪ 修正血清鈣>3mmol/L<2mmol/L
▪ 對唑萊磷酸、或其他雙磷酸鹽或存在於研究藥物的配方中的一化合物臨床相關過敏
▪ 可能妨礙病患生活品質或影響疼痛解釋之嚴重伴隨醫療症狀
▪ 病患無法填寫調查表(神經病的或精神病的狀況、文盲等)
▪ 可應用其他協議定義的除外條件
實施例4：腸道外投藥劑型
將100mg之本發明所述之化合物或其鹽類溶於DMSO中，而後與10mL之0.9%無菌生理時鹽水混合，以製備適合用於腸道外注射投藥之醫藥組成物。此混合物係包裝成一劑量單元形式，以適用於注射投藥。
實施例5：口服劑型
製將100mg之示範化合物1與100mg之玉米油混合，以製備用於口服投藥之醫藥組成物。此混合物係包裝在一口服單元中，如膠囊中，以適用於口服投藥。
於部分實施例中，100mg之本發明所述之化合物係與750mg之澱粉混合，並將此混合物係包裝在一口服單元中，如硬質的明膠膠囊中，以適用於口服投藥。
實施例6：舌下投藥(硬質錠劑)劑型
將100mg之本發明所述之化合物與420mg糖粉末混合，再與1.6mL之淡玉米糖漿、2.4mL蒸餾水、及0.42mL薄荷萃取物混合，以製備用以口頰投藥之醫藥組成物。而後，小心研磨混合物，並將研磨後之混合物倒入一模型中，以形成適用於口頰投藥之錠劑。
實施例7：吸入組成物
將本發明所描述的20mg化合物與50mg無水檸檬酸及100mL的0.9%氯化鈉溶劑，以製備直接吸入的藥物組成物。將該混合物合併於直接吸入單位(例如噴霧劑)，該混合物適合吸入投藥。
實施例8：直腸凝膠劑型
將本發明所描述的20mg化合物與50mg無水檸檬酸及100mL的0.9%氯化鈉溶劑，以製備直接吸入的藥物組成物。將該混合物合併於直接吸入單位(例如噴霧劑)，該混合物適合吸入投藥。
實施例11：外用凝膠組成物
將100mg之本發明所述之化合物與1.75g之羥丙基纖維素、10mL之丙二醇、10mL之肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)、及100mL之USP級乙醇，以製備外用凝膠醫藥組成物。將所製得之凝膠混合物包裝在一容器中，如軟管，以適用於以外用方式投藥。
實施例12：眼藥水組成物
將100mg之本發明所述之化合物與0.9g之NaCl(溶於100mL純水中)混合，並使用0.2微米過濾膜進行過濾。將所得之非離子性溶液包裝在一眼部投藥單元中，如眼藥水容器，以適用於透過眼部進行投藥。
在此所顯示與描述的本發明較佳的實施例，僅經由例子來提供此實施例，對熟知該技術領域者而言為顯而易知的。本技術領域者可在不偏離本發明之範圍下，進行各種改變、修飾、及取代。此外，對本發明實施例所做的各種改變，均應解釋為用以實施本發明。同時，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，且本發明申請專利範圍所主張之方法及結構及其均等物，均涵蓋於本發明之範圍中。

Claims (20)

  1. 一種治療、減緩或處理骨癌疼痛的方法，其係將醫療上有效劑量之一化合物、其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物投予至一主體，該化合物結構為： 其中，每一X及Y係各自獨立為氧、NR5、或硫；R係為氫、或C(=O)C1-C8烷基；每一R1、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或(CH2)m-CH3；R4係為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基之取代基所取代；每一R5、及R6係各自獨立為氫、或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；m為1-12；且n為1-12。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，更包含將治療上或預防上有效劑量之至少一第二活性劑投予病患。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，該第二活性劑能夠緩和或降低疼痛。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該骨癌疼痛係源自於由骨頭引發的癌症。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該骨癌疼痛係源自於骨內瘤。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該骨癌疼痛係源自於癌症轉移至骨頭。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中，該骨癌疼痛係源自於乳癌、前列腺癌、肺癌、腎臟癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、或結腸癌轉移至骨頭。
  8. 如申請專利範圍第6項之方法，其中，該骨癌疼痛係源自於食道癌或鼻咽癌轉移至骨頭。
  9. 如申請專利範圍第6項之方法，其中，該骨癌疼痛係源自於肉瘤轉移至骨頭。
  10. 如申請專利範圍第7項之方法，其中，該骨癌疼痛係源自於乳癌、前列腺癌、腎臟癌、或肺癌轉移至骨頭。
  11. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，至少一種該第二活性劑選自由抗抑鬱劑(antidepressant)、抗高血壓(antihypertensive)、抗不安(anxiolytic)、鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker)、肌肉鬆弛劑(muscle relaxant)、非麻醉藥品止痛劑(non-narcotic analgesic)、抗發炎劑(anti-inflammatory agent)、cox-2抑制劑(cox-2 inhibitor)、α腎上腺素受體促進劑(alpha-adrenergic receptor agonist)、α腎上腺素受體促進劑、 K他命(ketamine)、麻醉藥、免疫調節劑(immunomodulatory agent)、免疫抑制劑(immunosuppressive agent)、皮質類固醇(corticosteroid)、高壓氧劑(hyperbaric oxygen)、抗痙攣(anticonvulsant)及其組合物所組成之群組。
  12. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，至少一種該第二活性劑選自由柳酸乙酯、希樂葆(celecoxib)、K他命、鎮頑癲(gabapentin)、卡馬西平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯妥英(phenytoin)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、波尼松(prednisone)、尼非待平(nifedipine)、氯壓定(clonidine)、氧可酮(oxycodone)、派替啶(meperidine)、嗎啡硫酸鹽(morphine sulfate)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、芬酞尼(fentanyl)、對乙醯氨基酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、奈普生鈉(naproxen sodium)灰黃黴素(griseofulvin)、安米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、多塞平(doxepin)及其組合物所組成之群組。
  13. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該化合物分離自牛樟芝。
  14. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，R為氫、C(=O)C3H8、C(=O)C2H5或C(=O)CH3。
  15. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，R1、R2及R3分別為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中，R1或R2為氫或甲基。
  17. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，R4為C2H5C(CH3)2OH、C2H5C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5或6-員內酯、芳基或葡萄糖基，其中該5或6-員內酯、芳基及葡萄糖基係選擇地與一或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8烯基、C3-C8環烷基及C1-C8鹵烷基所組成之群組的取代基所取代。
  18. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，R4為選擇地以一或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8烯基、C3-C8環烷基及C1-C8鹵烷基所組成之取代基所取代。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中，R4為CH2CH=C(CH3)2。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中，該化合物為
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