TW201406731A

TW201406731A - 礦皮質素受體拮抗劑

Info

Publication number: TW201406731A
Application number: TW102125827A
Authority: TW
Inventors: Timothy A Cernak; Kevin D Dykstra; Dong-Ming Shen; Kun Liu; Andrew Stamford; John Qiang Tan
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 2012-07-19
Filing date: 2013-07-18
Publication date: 2014-02-16
Also published as: EP2874621A2; JP2015526419A; AU2013290483B2; US9511052B2; CN104902893A; RU2015105603A; AR091731A1; EP2874621B1; AU2013290483B9; CN104902893B; US20150182503A1; AU2013290483A1; WO2014014794A3; CA2879236A1; KR20150036068A; BR112015001056A2; EP2874621A4; TWI582080B; WO2014014794A2

Abstract

本發明係關於式I化合物：□以及其醫藥上可接受之鹽，其可用於治療醛固酮介導之疾病。本發明進一步關於該等化合物之特定非對映異構體及對映異構體、製備該等式I化合物之方法、彼等用於治療及預防上述疾病及用於製備此目的藥劑之潛在用途，及包含該等式I化合物之醫藥組合物。

Description

礦皮質素受體拮抗劑

相關申請案

本申請案主張於2012年7月19日提出申請之臨時申請案USSN 61/673,615及於2012年7月19日提出申請之臨時申請案USSN 61/673,592之權益，二者皆以引用方式併入本文中。

礦皮質素受體(MR)係由醛固酮活化且調節許多參與電解質體內穩態及心血管疾病之基因表現的核激素受體。增加循環醛固酮會因其對尿鈉增多之效應而增加血壓，且對腦、心臟及脈管系統具有潛在額外效應。另外，醛固酮過多症與許多導致腎及心血管疾病之病理生理過程相關。儘管醛固酮過多症通常係由產生醛固酮之腺瘤引起，但頑固性高血壓患者通常由於血清鉀或殘餘AT1R活性增加而遭受經常稱作「醛固酮突出」之增加醛固酮量。醛固酮過多症及醛固酮突出通常導致MR活性增加且已顯示MR拮抗劑可有效用作抗高血壓藥且有效用於治療心臟衰竭及原發性醛固酮過多症。

另外，在內臟組織(例如腎及腸)內，MR因應醛固酮調節鈉滯留、鉀排泄及水平衡。腦中之MR表現亦似乎在神經元興奮性、下丘腦-腦下垂體-腎上腺軸之負性反饋調節及行為性能之認知態樣中起作用(Castren等人，J.of Neuroendocrinology,3,461-66(1993))。

依普利酮(eplerenone)及螺內酯係兩種已顯示可有效治療心血管疾病、特定而言高血壓及心臟衰竭之MR拮抗劑(RALES Investigators (1999)The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure,N.Engl.J.Med.,1999,341(10)：709-717；Pitt B等人，EPHESUS investigator(2003)Eplerenone,a Selective Aldosterone Blocker,in Patients with Left Ventricular Dysfunction After Myocardial Infarction,N.Engl.J.Med.,348(14)：1309-1321；Funder JW.,(2010)Eplerenone in Chronic Renal Disease：the EVALUATE trial,Hypertens.Res.,33(6)：539-40.)。此外，多個研究已顯示，螺內酯或依普利酮治療顯著降低輕度-中度肥胖性、收縮性、PHA性及頑固性高血壓患者之收縮血壓(Calhoun DA等人，(2008)Effectiveness of the Selective Aldosterone Blocker,Eplerenone,in Patients with Resistant Hypertension,J.Am.Soc.Hypertens.,2008年11月至12月；2(6)：462-8；Huang BS等人，(2010)Central Neuronal Activation and Pressor Responses Induced by Circulating ANG II：role of the brain aldosterone- 「ouabain」 pathway,Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol.,(2)：H422-30；The RALES Investigators.(1996)Effectiveness of Spironolactone added to an Angiotensin-converting enzyme Inhibitor and a Loop Diuretic for Severe Chronic Congestive Heart Failure,(The Randomized Aldactone Evaluation Study [RALES]),Am.J.Cardiol.,1996；78：902-907；Pitt B等人，EPHESUS Investigators,Serum potassium and clinical outcomes in the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study(EPHESUS),Circulation,2008年8月14日；118(16)：1643-50；Bomback AS等人，(2009),Low-dose spironolactone,added to long-term ACE inhibitor therapy,reduces blood pressure and urinary albumin excretion in obese patients with hypertensive target organ damage,Clin.Nephrol.,72(6)：449-56；Williams JS, Hypertension：spironolactone and resistant hypertension,Nat.Rev.Endocrinol.,2010年5月；6(5)：248-50；Nishizaka MK等人，The role of aldosterone antagonists in the management of resistant hypertension.Curr Hypertens Rep.2005年10月；7(5)：343-7.Review；Gaddam K等人，(2010)Rapid reversal of left ventricular hypertrophy and intracardiac volume overload in patients with resistant hypertension and hyperaldosteronism：a prospective clinical study,Hypertension,55(5)：1137-42；Zannad F等人，(2010)Rationale and design of the Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure(EMPHASIS-HF),Eur.J.Heart Fail.,12(6)：617-22)。

臨床前模型中之證據亦表明MR拮抗劑可有效治療代謝症候群及動脈粥樣硬化(Takai,S.等人(2005)Eplerenone inhibits atherosclerosis in nonhuman primates.Hypertension.46(5)：1135-9；Tirosh,A.等人，GK.(2010)Mineralocorticoid receptor antagonists and the metabolic syndrome.Curr Hypertens Rep.2010年8月；12(4)：252-7)。

亦證實MR拮抗劑可有效治療視網膜病變。(Zhao等人，(2012)Mineralocorticoid receptor is involved in rat and human ocular chorioretinopathy；The Journal of Clinical Investigation，第122(7)卷：2672)。

亦證實MR拮抗劑可有效治療阻塞性睡眠呼吸暫停，其通常與心臟病相關。(Clark,D.等人，Resistant Hypertension an Aldosterone：An Update；Canadian Journal of Cardiology,(2012)第28卷，第318-325頁)。

已公開PCT申請案WO 2002/17895亦揭示，醛固酮拮抗劑可用於治療遭受一或多種認知功能障礙(包括但不限於精神病、認知障礙(例如記憶紊亂)、情感病症(例如抑鬱及雙極性情感障礙)、焦慮病症及人格違常之個體。

醛固酮量升高或礦皮質素受體過度刺激與若干生理病症或病理疾病狀態(包括康氏症候群(Conn's Syndrome)、原發性及繼發性醛固酮過多症、鈉滯留增加、鎂及鉀排泄增加(多尿)、水滯留增加、高血壓(獨立收縮壓及合併收縮壓/舒張壓)、心律不整、心肌纖維化、心肌梗塞、巴特症候群(Bartter's Syndrome)及與過量兒茶酚胺含量相關之病症)相關。(Hadley,M.E.,ENDOCRINOLOGY，第2版，第366-81頁，(1988)；及Brilla等人，Journal of Molecular and Cellular Cardiology,25(5)，第563-75頁(1993))。用作MR拮抗劑之化合物及/或醫藥組合物可具有治療任何上述病況之價值。

儘管當前護理標準在治療高血壓及心臟衰竭中具有顯著治療優勢，但其係次優的且對額外治療/藥理幹預存在明顯未被滿足之醫學需要。本發明藉由提供可用於治療或預防高血壓、心臟衰竭、其他心血管病症及其他醛固酮病症之化合物及組合物解決彼等需要。

本發明係關於具有礦皮質素受體(MR)拮抗劑活性之化合物，其可為有價值之醫藥活性化合物用於治療及預防疾病，例如用於治療醛固酮介導之病症(包括心血管疾病)。本發明係關於式I化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。本發明進一步係關於特定非對映異構體及對映異構體、治療及預防上述疾病之方法及製備式I化合物及包含式I化合物之醫藥製劑的方法。

本發明係關於式I化合物：

或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R^x獨立地係H、鹵基或C₁-C₆烷基，該烷基視情況經1至3個選自鹵基、OR及C₁-C₆烷基之取代基取代；每一R獨立地係H或C₁-C₆烷基，該烷基視情況經1至4個鹵基取代基取代；R¹係C₁-C₆烷基或C(O)NRR⁶；其中該烷基視情況經1至3個CF₃、OR、CN或鹵基取代基取代；R²係C₁-C₆烷基，該烷基視情況經1至3個OR、CN或鹵基取代基取代；R³係芳基-X_t；R⁴係-NR⁶S(O)₂R⁸，R⁵係H、C₁-C₆烷基、CN或OR；每一R⁶獨立地係H、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀環烷基、雜芳基或芳基，該烷基、環烷基或雜芳基可視情況經芳基、雜芳基或雜環基取代；每一R⁸獨立地係C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀環烷基或芳基，該烷基、環烷基及芳基視情況經1至3個C₃-C₁₀環烷基或鹵基取代基取代；每一X獨立地係鹵基、CN、CF₃或SF₅； t係1、2或3；x係0、1、2或3。

在式I化合物之另一實施例中， R³係，且所有其他變量係如上文先前針對式I所定義。

在式I化合物之另一實施例中，R⁴係NHS(O)₂R⁸，R⁵係H，且所有其他變量係如上文先前針對式I所定義。

在實施例中，本發明係關於如下化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

在另一實施例中，如下化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

在又一實施例中，如下化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

在又一實施例中，如下化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之另一實施例係關於式II化合物：其係外消旋N-(6-氟-1-(2-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在又一實施例中，本發明係關於如下化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

另一實施例係如下化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

另一實施例係如下化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

另一實施例係如下化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

另一實施例係如下化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

除其中說明以外，本文所用之「烷基」意欲包括具有指定數目之碳原子之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。術語「環烷基」意指不含雜原子之碳環。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、十氫萘基及諸如此類。整個說明書使用烷基之常用縮寫，例如，甲基可由包括「Me」或「CH₃」或符號(該符號係無經定義末端基之延長鍵，例如)的習用縮寫來代表，乙基可由「Et」或CH₂CH₃來代表，丙基可由「Pr」或CH₂CH₂CH₃來代表，丁基可由「Bu」或CH₂CH₂CH₂CH₃來代表等。例如，「C_1-6烷基」(或「C₁-C₆烷基」)意指具有指定數目之碳原子之直鏈或具支鏈烷基，其包括所有異構體。C_1-6烷基包括所有己基烷基及戊基烷基異構體以及正-、異-、第二-及第三丁基、正-及異丙基、乙基及甲基。「C_1-4烷基」意指正-、異-、第二-及第三丁基、正-及異丙基、乙基及甲基。若未規定數目，則1-10個碳原子意欲用於直鏈或具支鏈烷基。片語「C_1-6烷基，其中烷基可未經取代或經1至3個氟原子取代」係指0、1、2或3個氟原子附接至一或多個碳原子之烷基。基團「CF₃」係(例如)3個氟原子附接至同一碳原子之甲基。

除非另外指明，否則「烯基」意指含有至少一個碳碳雙鍵且可為直鏈或具支鏈或其組合的碳鏈。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基及諸如此類。術語「環烯基」意指不含雜原子且具有至少一個碳碳雙鍵之碳環。

術語「炔基」係指含有2至10個碳原子及至少一個碳碳三鍵之直鏈、具支鏈或環狀烴基團。可存在至多三個碳碳三鍵。因此，「C₂-C₆炔基」意指具有2至6個碳原子之炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。該炔基之直鏈、具直鏈或環狀部分可含有三鍵且若表明為經取代炔基，則可經取代。

除非另外指明，否則「芳基」意指含有6至12個碳原子之單環狀及二環狀芳族環。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、茚基及諸如此類。「芳基」亦包括稠合至芳基之單環。實例包括四氫萘基、二氫茚基及諸如此類。較佳芳基係苯基。

除非另外指明，否則「雜芳基」意指具有5至10個原子且含有至少一個選自O、S及N之雜原子的單環狀或二環狀芳族環或環系統。實例包括(但不限於)吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基(pyrimidyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噠嗪基、吡嗪基及諸如此類。雜芳基亦包括稠合至非芳族或部分芳族之雜環之芳族雜環基團及稠合至環烷基環之芳族雜環基團。雜芳基之額外實例包括(但不限於)吲唑基、噻吩并吡唑基、咪唑并噠嗪基、吡唑并吡唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及咪唑并噻唑基。雜芳基亦包括呈帶電形式之該等基團，例如吡啶鎓。在實施例中，雜芳基係噁二唑基、吡唑基、噁唑基、吡啶基及咪唑基。

除非另外指明，否則「雜環基」意指含有至少一個選自N、S及O之雜原子之4-、5-或6員單環狀飽和環，其中附接點可為碳或氮。「雜環基」之實例包括(但不限於)氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、噁唑啶基、咪唑啶基、2,3-二氫呋喃并(2,3-b)吡啶基、苯并噁嗪基及諸如此類。該術語亦包括並非芳族之部分不飽和單環，例如經由氮附接之2-或4-吡啶酮或N-經取代之-(1H,3H)-嘧啶-2,4-二酮(N-經取代之尿嘧啶)。雜環基另外包括呈帶電形式之該等部分，例如六氫吡啶鎓。在實施例中，雜環基係吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基及噁唑啶基。

除非另外指明，否則「鹵素(或鹵基)」包括氟(fluorine，fluoro)、氯(chlorine，chloro)、溴(bromine，bromo)及碘(iodine，iodo)。在一個實施例中，鹵基係氟或氯。

「側氧基」意指官能基「=O」，其係經由雙鍵連接至分子之氧原子，例如，(1)「C=(O)」，亦即羰基；(2)「S=(O)」，亦即亞碸基團；及(3)「N=(O)」，亦即N-氧化物基團，例如吡啶基-N-氧化物。

除非明確說明相反含義，否則容許在環(例如，芳基、雜芳基環或飽和雜環)中之任一原子上用經指定取代基取代，前提係該環取代在化學上係容許的且產生穩定化合物。「穩定」化合物係可製備並分離之化合物，且其結構及性質在足夠長時間內基本保持不變或可使其基本保持不變，以容許將該化合物用於本文所述之目的(例如，治療性或預防性投與個體)。

當任一變量(例如R、R^x等)在任一成份中或在式I中出現一次以上時，其每次出現之定義與每次其他出現時其定義無關。同樣，取代基及/或變量之組合僅在該組合產生穩定化合物時才容許存在。

根據整個此揭示內容所用之標準命名法，首先闡述指定側鏈之末端部分，然後朝向連接點闡述之相鄰官能團。舉例而言，C_1-5烷基羰基胺基C_1-6烷基取代基等效於

在本發明化合物選取中，此項技術中之一般技術人員將瞭解應遵照熟知之化學結構連接及穩定原則選擇各種取代基(即R¹、R²等)。

術語「經取代」應視為包括經指定取代基之多個程度之取代。若揭示或主張多個取代基部分，則經取代化合物可獨立地由一或多個所揭示或主張之取代基部分單個或複數個地取代。獨立地經取代意指(兩個或更多個)取代基可相同或不同。

若取代基或變量具有多個定義，則應瞭解，取代基或變量定義為選自由所指示定義組成之群。

光學異構體-非對映異構體-幾何異構體-互變異構體-阻轉異構體：

結構式I之化合物含有一或多個不對稱中心並因此可以外消旋物及外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及個別非對映異構體形式存在。本發明欲包含結構式I之化合物之所有此等異構體形式。

結構式I之化合物可藉由(例如)自適宜溶劑(甲醇或乙酸乙酯或其混合物)分段結晶或經由使用光學活性固定相之對掌性層析分離成其個別非對映異構體。絕對立體化學式可藉由結晶產物或結晶中間體(若需要，其可用含有已知絕對構型之不對稱中心之試劑衍生而來)之X-射線晶體學分析測定。

或者，結構式I之化合物之任何立體異構體或異構體皆可藉由立體特異性合成法使用已知絕對構型之光學純起始材料或試劑獲得。

若需要，則可分離化合物之外消旋混合物以使各對映異構體得以分離。該分離可藉由業內熟知方法實施，例如使化合物之外消旋混合物與對映體純化合物偶合以形成非對映異構體混合物，之後藉由標準方法(例如分段結晶法或層析法)分離個別非對映異構體。偶合反應經常係用對映體純的酸或鹼形成鹽。然後可藉由解離所添加對掌性殘基將非對映異構體衍生物轉化成純對映異構體。化合物之外消旋混合物亦可藉由層析法利用對掌性固定相直接分開，該等方法為業內熟知。

對於本文所述含有烯烴雙鍵之化合物而言，除非另有說明，否則其意欲包括E與Z幾何異構體二者。

某些本文所述化合物可以互變異構體形式存在，其伴隨一或多次雙鍵轉移具有不同氫附接點。舉例而言，酮及其烯醇形式係酮-烯醇互變異構體。各互變異構體以及其混合物均涵蓋於本發明化合物中。

在結構式I之化合物中，各原子可呈現其自然同位素豐度，或者可以人工方式使一或多種原子富含具有相同原子序數但原子量或質量數不同於在自然界中主要發現之原子量或質量數的特定同位素。本發明意欲包括結構式I之化合物之所有適宜同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(¹H)及氘(²H，亦表示為D)。氕係發現於自然界中之主要氫同位素。富含氘可提供某些治療益處，例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求；或可提供可用作表徵生物試樣之標準的化合物。結構式I之同位素富集化合物可在無需過多實驗情況下藉由彼等熟習此項技術者熟知之習用技術或者藉由類似於彼等闡述於本文反應圖及實例中者之方法使用適當的同位素富集試劑及/或中間體來製備。因此，本發明涵蓋同位素富集之化合物，包括氘化化合物。

本發明包括式I化合物之所有立體異構體形式。存於式I化合物中之不對稱中心均可彼此獨立地具有S構型或R構型。本發明包括所有可能之對映異構體及非對映異構體及兩種或更多種立體異構體之混合物，例如對映異構體及/或非對映異構體呈所有比率之混合物。因此，對映異構體係呈對映異構體純形式(左旋及右旋對映體兩種形式)、呈外消旋物形式及呈兩種對映異構體呈所有比率之混合物之形式的本發明標的。在順式/反式異構現象之情形下，本發明包括順式形式及反式形式二者以及該等形式呈所有比率之混合物。若期望，可藉由常用方法(例如藉由層析或結晶)分離混合物、藉由使用立體化學均勻起始材料用於合成或藉由立體選擇性合成實施個別立體異構體之製備。可視情況在分離立體異構體之前實施衍生化。可在式I化合物階段時或在合成期間之中間體階段時實施立體異構體混合物之分離。本發明亦包括式I化合物之所有互變異構體形式。

本發明包括式I化合物之所有阻轉異構體。阻轉異構體係由單鍵周圍之受阻旋轉產生的立體異構體，其中旋轉之立體張力障壁足夠高以容許分離構象異構體。阻轉異構體展示軸向對掌性。可藉由對掌性拆分方法(例如選擇性結晶)進行阻轉異構體之分離。

鹽：

應瞭解，如本文所用，當提及結構式I之化合物時亦欲包括醫藥上可接受之鹽以及在其用作游離化合物或其醫藥上可接受之鹽之前體或在其他合成作業中時醫藥上不可接受之鹽。

本發明化合物可以醫藥上可接受之鹽的形式投與。術語「醫藥上可接受之鹽」係指自包括無機鹼或有機鹼及無機酸或有機酸在內的醫藥上可接受之無毒鹼或酸製得的鹽。涵蓋於術語「醫藥上可接受之鹽」中的鹼性化合物之鹽係指通常藉由使游離鹼與適宜有機酸或無機酸反應來製備的本發明化合物之無毒鹽。本發明鹼性化合物之代表性鹽包括(但不限於)以下鹽：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、棒地酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、卡匹帕明(dihydrochloride)、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、對α-羥乙醯胺基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴化物、氫氯化物、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、去鐵胺(mesylate)、溴代甲烷、硝酸甲酯、硫酸甲酯、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、恩波環氯胍(pamoate)(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、戊酸鹽及諸如此類。此外，若本發明化合物帶有酸性部分，則其適宜醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)衍生自無機鹼之鹽，包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及諸如此類。尤佳者係銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。源自醫藥上可接受之有機無毒鹼之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺、環胺、二環己胺以及鹼性離子交換樹脂之鹽，例如，精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、六氫吡嗪、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及諸如此類之鹽。

而且，在本發明化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基的情形中，可使用醫藥上可接受之羧酸衍生物之酯(例如甲酯、乙酯、或新戊醯基氧基甲酯)或醇之醯基衍生物(例如O-乙醯基、O-新戊醯基、O-苯甲醯基及O-胺基醯基衍生物)之酯。包括彼等業內習知用於改良溶解性或水解性以用作緩釋或前藥調配物之酯及醯基。

結構式I之化合物之溶劑合物及水合物亦納於本發明中。

若式I化合物在分子中同時含有酸性及鹼性基團，則除所提及鹽形式外，本發明亦包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。鹽可自式I化合物藉由彼等熟習此項技術者已知之常用方法(例如藉由在溶解或分散劑中與有機或無機酸或鹼組合或藉由與其他鹽陰離子交換或陽離子交換)獲得。本發明亦包括式I化合物之所有鹽，其由於低生理相容性而不直接適用於醫藥劑，但可作為(例如)中間體用於化學反應或用於製備醫藥上可接受之鹽。術語「醫藥上可接受之鹽」及「生理上可接受之鹽」欲具有相同涵義且在本文中可互換使用。

在實施例中，本發明係關於式I化合物：

或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R^x獨立地係H或鹵基；每一R獨立地係H或C₁-C₆烷基；R¹係C₁-C₆烷基或C(O)NRR⁶；其中該烷基視情況經1至3個CF₃、OR、CN或鹵基取代基取代；R²係C₁-C₆烷基，該烷基視情況經1至3個OR、CN或鹵基取代基取代；R³係芳基-X_t；R⁴係-NR⁶S(O)₂R⁸；R⁵係H或C₁-C₆烷基；每一R⁶獨立地係H、C₁-C₆烷基，該烷基可視情況經芳基、雜芳基或雜環基取代；每一R⁸獨立地係C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀環烷基或芳基，該烷基、環烷基及芳基視情況經1至3個C₃-C₁₀環烷基或鹵基取代基取代；每一X獨立地係鹵基、CN、CF₃或SF₅；t係1、2或3；x係0、1、2或3。

在實施例中，R^x係H或鹵基。

在實施例中，R¹係C₁-C₆烷基或C(O)NH₂，該烷基視情況經1至3個CF₃、OR、CN或鹵基取代基取代。在實施例中，R¹係C₁-C₆烷基或 C(O)NH₂，該烷基視情況經1至3個OR或鹵基取代基取代。在實施例中，R¹係C₁-C₆烷基，該烷基視情況經1至3個OR或鹵基取代基取代。

在實施例中，R²係C₁-C₆烷基，該烷基視情況經1至3個鹵基取代基取代。在實施例中，R²係乙基，其在末端碳處經1至3個鹵基原子取代。在又一實施例中，R²係乙基、CH₂CF₂H或CH₂CF₃。在另一實施例中，R²係乙基。

在實施例中，R³係芳基-X_t。在實施例中，R³係苯基-X_t。在實施例中，t係整數1。在實施例中，R³係。

在實施例中，R⁴係NR⁶S(O)₂R⁸。在實施例中，R⁴係NHS(O)₂R⁸。在另一實施例中，R⁴係NHS(O)₂R⁸且R⁸係C₁-C₆烷基。

在實施例中，R⁵係H或C₁-C₆烷基。

在實施例中，R⁶係H或C₁-C₆烷基。

在實施例中，R⁸係C₁-C₆烷基或C₃-C₁₀環烷基，該烷基及環烷基可視情況經1至3個C₃-C₁₀環烷基或鹵基取代基取代。在實施例中，R⁸係C₁-C₆烷基，該烷基可視情況經1至3個C₃-C₁₀環烷基或鹵基取代基取代。

在實施例中，本發明係關於式II化合物：

或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R^x係H或鹵基；每一R獨立地係H或C₁-C₆烷基； R¹係C₁-C₆烷基或C(O)NRR⁶；其中該烷基視情況經1至3個CF₃、OR、CN或鹵基取代基取代；R²係C₁-C₆烷基，該烷基視情況經1至3個OR、CN或鹵基取代基取代；R³係苯基-X_t；每一R⁶獨立地係H、C₁-C₆烷基，該烷基可視情況經芳基、雜芳基或雜環基取代；每一R⁸獨立地係C₁-C₆烷基，該烷基視情況經1至3個C₃-C₁₀環烷基或鹵基取代基取代；每一X獨立地係鹵基、CN、CF₃或SF₅；t係1或2。

另一實施例係式I或II化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^x係H或鹵基；R係H或C₁-C₆烷基；R¹係C₁-C₆烷基，其視情況由-OH取代，或C(O)NRR⁶；R²係C₁-C₆烷基，其視情況由鹵基取代；R³係苯基-CF₃；R⁶獨立地係H、C₁-C₆烷基；且R⁸獨立地係C₁-C₆烷基。

本發明亦係關於製備式I化合物之方法，該等方法闡述於下文中且藉由其可獲得本發明化合物。

本發明之式I化合物競爭性拮抗醛固酮受體(MR)，且因此，其可為與醛固酮量增加相關之病症之治療及預防的有用藥劑。可在(例如)下文所述活性分析中檢查式I化合物拮抗MR之能力。

儘管先前已揭示其他醛固酮拮抗劑，但本發明係關於顯示一些意外性質(例如改良光穩定性、增加功效、對其他核激素受體之改良選擇性、細胞色素P450酶之降低抑制、改良PXR選擇性及/或良好代謝穩定性及PK特性)之化合物。舉例而言，化合物31對吲唑環具有氟，該化合物在多個動物物種之肝微粒體及肝細胞中具有優異代謝穩定性。此外，化合物31在大鼠中呈現良好PK特性。

所關注之本發明之一個態樣係關於式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其可能用於藉由療法治療人類或動物體之方法中。

所關注之本發明之另一態樣係關於式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其可能在人類或動物中用作抗高血壓藥。

所關注之本發明之另一態樣係治療需要該治療之人類或動物之心血管疾病、心臟衰竭、高血壓、動脈粥樣硬化、原發性醛固酮過多症或相關病況之可能方法，其包含投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。

所關注之本發明之另一態樣係治療需要該治療之哺乳動物之代謝症候群之可能方法，其包含投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。

所關注之本發明之另一態樣係治療需要該治療之患者之視網膜病變之可能方法，其包含投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。

所關注之本發明之另一態樣係治療需要該治療之患者之阻塞性睡眠呼吸暫停之可能方法，其包含投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。所關注之本發明之另一態樣係治療需要該治療之患者之與心臟病相關之阻塞性睡眠呼吸暫停之方法，其包含投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。

所關注之本發明之另一態樣係治療需要該治療之人類患者選自包括以下之生理或病理疾病的可能方法：康氏症候群、原發性及繼發性醛固酮過多症、鈉滯留增加、鎂及鉀排泄增加(多尿)、水滯留增加、高血壓(獨立收縮壓及合併收縮壓/舒張壓)、心律不整、心肌纖維化、心肌梗塞、巴特症候群及與過量兒茶酚胺含量相關之病症，該方法包含向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。

所關注之本發明之另一態樣係治療需要該治療之患者之慢性腎病、糖尿病腎病變或腎衰竭之可能方法，其包含投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。

本發明化合物可用於治療原發性(primary，essential)及繼發性高血壓。高血壓病況包括(但不限於)收縮性高血壓、獨立性收縮性高血壓、舒張性高血壓、獨立性舒張性高血壓、腎血管性高血壓、內分泌病症性高血壓(包括醛固酮過多症及嗜鉻細胞瘤)、惡性高血壓、頑固性高血壓、肺高血壓、肥胖症/糖尿病/代謝症候群中之高血壓、心臟衰竭中之高血壓、妊娠中之高血壓及急進性高血壓以及與該等病況中之任一者相關之前高血壓。

另外，本發明之另一態樣係治療肥胖動物或人類之高血壓之可能方法。

另外，本發明之另一態樣係治療糖尿病動物或人類之高血壓之可能方法。

另外，本發明之另一態樣係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之可能用途，其用於製備可用於治療或預防一或多種選自由以下組成之群之病況的藥劑：心血管疾病、心臟衰竭、高血壓、動脈粥樣硬化、原發性醛固酮過多症、代謝症候群、腎衰竭、康氏症候群、原發性及繼發性醛固酮過多症、鈉滯留增加、鎂及鉀排泄增加(多尿)、水滯留增加、高血壓(獨立收縮壓及合併收縮壓/舒張壓)、心律不整、心肌纖維化、心肌梗塞、巴特症候群及與過量兒茶酚胺含量相關之病症。

式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可本身作為醫藥劑、與彼此之混合物或呈醫藥製劑形式投與至動物、較佳至哺乳動物，且具體而言至人類。本文所用「動物」亦包括伴侶動物，例如貓及狗。在本發明之實施例中，式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可投與至人類或伴侶動物(例如貓及狗)用於預防或治療醫學病況或疾病。術語「患者」包括動物、較佳哺乳動物且尤其人類、以及伴侶動物(例如貓及狗)，其使用本發明活性劑預防或治療醫學病況。向患者投與藥物包括自投與及由另一人投與給患者二者。患者可能需要治療現存疾病或醫學病況，或可能期望預防性治療以預防或降低受該疾病或醫學病況之風險。

因此，本發明之標的係用作醫藥劑之式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其用於拮抗礦皮質素受體之用途且具體而言其於上述症候群之治療及預防中之用途以及其出於該等目的製備藥劑之用途。

術語「治療有效量」欲指會使組織、系統、動物或人類產生研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求的生物或醫學反應之藥物或藥劑的量。術語「預防有效量」欲指預防或降低研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師在組織、系統、動物或人類中尋求預防之生物或醫學事件發生風險之藥物的量。應瞭解，具體日劑量量可同時為(例如)用於治療高血壓之治療有效量及用於(例如)預防心肌梗塞之預防有效量。

此外，本發明之標的係醫藥製劑(或醫藥組合物)，其包含有效劑量之作為活性組份之至少一種式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及常用醫藥上可接受之載劑(即一或多種醫藥上可接受之載劑物質及/或添加劑)。

因此，本發明之標的係(例如)該化合物及其醫藥上或醫藥上可接受之鹽(其用作醫藥、醫藥製劑，該等製劑包含治療有效劑量之作為活性組份之該化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及常用醫藥上可接受之載劑)及該化合物及/或其醫藥上可接受之鹽在治療或預防上述症候群中之用途以及其出於該等目的用於製備藥劑之用途。

本發明之醫藥組合物可經口投與，例如以丸劑、錠劑、包衣錠劑(lacquered tablets)、糖衣錠劑、顆粒、硬及軟明膠膠囊，水性、醇性或油性溶液，糖漿、乳液或懸浮液形式，或經直腸投與，例如以栓劑形式。亦可非經腸(例如皮下、肌內或靜脈內)以注射或輸注溶液形式實施投與。其他適宜投與形式係例如經皮或局部投與，例如以軟膏、酊劑、噴霧劑或經皮治療系統形式，或吸入投與，以鼻噴霧劑或氣溶膠混合物形式，或例如微膠囊、植入體或棒。較佳投與形式取決於例如欲治療之疾病及其嚴重程度。

醫藥製劑中式I之活性化合物及/或其醫藥上可接受之鹽之量通常係每劑0.2mg至700mg、較佳1mg至500mg，但端視醫藥製劑之類型而定，亦可更高。醫藥製劑通常包含0.5至90重量%之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽。醫藥製劑之製備可以本身已知之方式實施。為此目的，使一或多種式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽以及一或多種固體或液體醫藥載劑物質及/或添加劑(或輔助物質)及(若期望)與具有治療或預防作用之其他醫藥活性化合物組合在一起呈適宜投與形式或劑型，其隨後可作為藥劑用於人類或獸醫醫學中。

對於丸劑、錠劑、糖衣錠劑及硬明膠膠囊之製造，可使用例如乳糖、澱粉(例如玉米澱粉或澱粉衍生物)、滑石粉、硬脂酸或其鹽等。軟明膠膠囊及栓劑之載劑係例如脂肪、蠟、半固體及液體多元醇、天然或硬化油等。適於製備溶液(例如注射用溶液)或乳液或糖漿之載劑係例如水、生理氯化鈉溶液、醇(例如乙醇、甘油、多元醇)、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、甘露醇、植物油等。亦可凍乾式I化合物及其醫藥上可接受之鹽並使用所得凍乾物，例如製備注射或輸注用製劑。微膠囊、植入體或棒之適宜載劑係例如羥乙酸及乳酸之共聚物。

除活性化合物及載劑外，醫藥製劑亦可含有常用添加劑，例如填充劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、潤濕劑、穩定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、芳化劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝劑物質、溶劑、增溶劑、用於達成儲積效應之試劑、用於改變滲透壓之鹽、塗佈劑或抗氧化劑。

欲投與之式I之活性化合物及/或其醫藥上可接受之鹽的劑量端視個別情形而定且如常見適於個別情況以達成最佳效應。因此，其取決於欲治療病症之性質及嚴重程度、以及欲治療人類或動物之性別、年齡、體重及個體反應、所用化合物之功效及作用持續時間、療法係劑型或慢性或預防性或除式I化合物外是否投與其他活性化合物。一般而言，約0.01mg/kg至100mg/kg、較佳0.01mg/kg至10mg/kg、具體而言0.3mg/kg至5mg/kg(在每一情形下，mg/kg體重)之日劑量適於投與重約75kg之成人以獲得期望結果。日劑量可以單一劑量投與，或具體而言在投與較大量時分成若干(例如兩個、三個或四個)個別劑量。在一些情形下，端視個體反應而定，可能需要自給定日劑量向上或向下偏離。

式I化合物結合至礦皮質素受體且拮抗醛固酮及氫化可的松之生物效應。由於此性質，除在人類醫學及獸醫醫學中用作醫藥活性化合物以外，其亦可作為科學工具或輔助用於預期對礦皮質素受體之該效應生物化學研究，以及(例如)在細胞試樣或組織試樣之活體外診斷中用於診斷目的。式I化合物及其鹽可如上文已經提及進一步用作製備其他醫藥活性化合物之中間體。

上述化合物亦與其他(即另一)藥理活性化合物組合使用。與本發明化合物組合使用之額外(或另一)活性化合物(其共投與或以固定組合)包括(但不限於)血管收縮素轉化酶抑制劑(例如，阿拉普利(alacepril)、貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西羅普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、依拉普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、咪達普利(imidapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫維普利(moveltopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)或群多普利(trandolapril))、血管收縮素II受體拮抗劑(例如，氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmesartan))、中性內肽酶抑制劑(例如，硫甲基氧代苯丙甘胺酸(thiorphan)及磷酸阿米酮(phosphoramidon))、醛固酮拮抗劑、腎素抑制劑(例如二肽及三肽之脲衍生物(參見美國專利第5,116,835號)、胺基酸及衍生物(美國專利5,095,119及5,104,869)、由非肽鍵連接之胺基酸鏈(美國專利5,114,937)、二肽及三肽衍生物(美國專利5,106,835)、肽基胺基二醇(美國專利5,063,208及4,845,079)及肽基β-胺基醯基胺基二醇二醇胺基甲酸酯(美國專利5,089,471)；以及以下美國專利5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512及4,894,437中所揭示之各種其他肽類似物、及小分子腎素抑制劑(包括二醇磺醯胺及亞磺醯基(美國專利5,098,924)、N-嗎啉基衍生物(美國專利5,055,466)、N-雜環醇(美國專利4,885,292)及吡咯并咪唑啉酮(美國專利5,075,451)；以及胃酶抑素衍生物(美國專利4,980,283)及含二氟司特酮(statone)之肽之氟-及氯衍生物(美國專利5,066,643)、依那吉侖(enalkrein)、RO 42-5892、A 65317、CP 80794、ES 1005、ES 8891、SQ 34017、阿利克侖(aliskiren)(2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-胺甲醯基-2-甲基丙基)-5-胺基-4-羥基-2,7-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛醯胺半富馬酸酯)SPP600、SPP630及SPP635)、內皮縮血管肽受體拮抗劑、血管舒張劑、鈣通道阻斷劑(例如，胺氯地平(amlodipine)、硝苯地平(nifedipine)、維拉帕米(veraparmil)、地爾硫卓(diltiazem)、伽羅帕米(gallopamil)、尼魯地平(niludipine)、尼莫地平(nimodipins)、尼卡地平(nicardipine))、鉀通道活化劑(例如，尼可地爾(nicorandil)、吡那地爾(pinacidil)、克羅卡林(cromakalim)、米諾地爾(minoxidil)、阿普卡林(aprilkalim)、氯普唑侖(loprazolam))、利尿劑(包括袢利尿劑(例如呋塞米(furosemide)、托塞米(torsemide))、噻嗪類利尿劑(例如，氯噻嗪(chlorothiazide)、氯噻酮(chlorothalidone)、雙氫克尿塞(hydrochlorothiazide))、磺醯胺(例如，吲達帕胺(Indapemide)、希帕胺(Xipemide))、碳酸酐酶抑制劑(例如，乙醯唑胺(acetazolamide)、醋甲唑胺(methazolamide))、精胺酸升壓素受體拮抗劑及Na-H交換抑制劑)、交感神經抑制劑、β腎上腺素性阻斷藥物(例如，普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡維洛爾(carvedilol)、美托洛爾(metoprolol)或酒石酸美托洛爾(metoprolol tartate))、α腎上腺素性阻斷藥物(例如，多沙唑嗪(doxazocin)、哌唑嗪(prazocin)或α甲基多巴(alpha methyldopa))、中樞α腎上腺素激動劑、周邊血管舒張劑(例如肼苯噠嗪(hydralazine))、降脂劑(例如，菸鹼酸(niacin)、HMG Co-A還原酶抑制劑)、包括胰島素增敏劑及相關化合物之代謝變更劑(例如，莫格列他(muraglitazar)、格列吡嗪(glipizide)、二甲雙胍(metformin)、羅格列酮(rosiglitazone))或有益於預防或治療上述疾病之其他藥物(包括硝普鹽(nitroprusside)及二氮嗪(diazoxide))。

可與式I化合物組合投與(可分開投與或在同一醫藥組合物中投與)之其他活性成份之實例包括(但不限於)：(a)PPAR γ激動劑及部分激動劑，包括格列酮(glitazone)及非格列酮(例如曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、MCC-555、羅格列酮、柏格列酮(balaglitazone)、尼格列酮(netoglitazone)、T-131、LY-300512、LY-818及揭示於WO02/08188、WO2004/020408及WO2004/020409中之化合物；(b)雙胍，例如二甲雙胍及苯乙雙胍(phenformin)；(c)蛋白酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑；(d)二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制劑，例如西格列汀(sitagliptin)、薩格列汀(saxagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、利拉利汀 (linagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、吉米格列汀(gemigliptin)及阿格列汀(alogliptin)；(e)胰島素或類胰島素；(f)磺醯基脲，例如甲苯磺丁脲、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪及相關物質；(g)α-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)；(h)改良患者脂質特性之試劑，例如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、羅舒伐他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、立伐他汀(rivastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、ZD-4522及其他他汀類藥物)；(ii)膽汁酸螯合劑(考來烯胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)及交聯葡聚糖之二烷基胺基烷基衍生物)；(iii)菸鹼酸受體激動劑、菸醇、菸鹼酸或其鹽；(iv)PPARα激動劑，例如非諾貝酸(fenofibric acid)衍生物(吉非貝齊(gemfibrozil)、氯貝丁酯(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)及苯紮貝特(bezafibrate))，(v)膽固醇吸收抑制劑，例如依折麥布(ezetimibe)，(vi)醯基CoA：膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑，例如阿伐麥布(avasimibe)，(vii)CETP抑制劑，例如托徹普(torcetrapib)、伊萬匹布(anacetrapib)及達塞匹布(dalcetrapib)及(viii)酚類抗氧化劑，例如普羅布考(probucol)；(i)PPARα/γ雙重激動劑，例如莫格列他、特撒格列查(tesaglitazar)、法格立他紮(farglitazar)及JT-501；(j)PPARδ激動劑，例如彼等揭示於WO97/28149中者；(k)抗肥胖症化合物，例如芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、非尼拉敏(phentiramine)、西布曲明(sibutramine)、奧利司他(orlistat)、神經肽Y Y5抑制劑、MC4R激動劑、大麻素受體1 (CB-1)拮抗劑/反激動劑(例如，利莫那班(rimonabant)及塔拉那班(taranabant))及β₃腎上腺素受體激動劑；(l)回腸膽汁酸轉運體抑制劑；(m)擬用於發炎病況之試劑，例如，阿司匹林(aspirin)、非類固醇抗發炎藥物、糖皮質激素、柳氮磺吡啶(azulfidine)及環氧合酶-2(Cox-2)選擇性抑制劑；(n)高血糖素受體拮抗劑；(o)GLP-1；(p)GIP-1；(q)GLP-1類似物及衍生物，例如艾克森丁(exendin)(例如，艾塞那肽(exenatide)及利拉魯肽(liruglatide))，及(r)11β-羥基固醇脫氫酶-1(HSD-1)抑制劑。

一或多種額外活性劑可與本文所述化合物一起投與。一或多種額外活性劑或可為脂質改質化合物或具有其他醫藥活性之試劑或具有脂質改質效應及其他醫藥活性二者之試劑。可採用之額外活性劑之實例包括(但不限於)HMG-CoA還原酶抑制劑，其包括呈其內酯化或二羥基開環酸形式之他汀類藥物及其醫藥上可接受之鹽及酯，包括但不限於洛伐他汀(參見美國專利第4,342,767號)、辛伐他汀(參見美國專利第4,444,784號)、二羥基開環酸辛伐他汀(具體而言其銨鹽或鈣鹽)、普伐他汀(具體而言其鈉鹽)(參見美國專利第4,346,227號)、氟伐他汀(具體而言其鈉鹽)(參見美國專利第5,354,772號)、阿托伐他汀(具體而言其鈣鹽)(參見美國專利第5,273,995號)、匹伐他汀(pitavastatin，亦稱作NK-104)(參見PCT國際公開案第WO 97/23200號)及羅舒伐他汀(亦稱作CRESTOR^®)；參見美國專利第5,260,440號)；HMG-CoA合成酶抑制劑；角鯊烯環氧酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑(亦稱作角鯊烯合成酶抑制劑)、醯基-輔酶A：膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑，包括ACAT-1或ACAT-2之選擇性抑制劑以及ACAT-1及-2之雙重抑制劑；微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)抑制劑；內皮脂肪酶抑制劑；膽汁酸螯合劑；LDL受體誘導物；血小板凝集抑制劑，例如糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑及阿司匹林；人類過氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPAR-γ)激動劑，包括通常稱作格列酮(例如吡格列酮及羅格列酮)之化合物且包括彼等包括於稱作噻唑啶二酮之結構種類中之化合物以及彼等在噻唑啶二酮結構種類外之PPAR-γ激動劑；PPAR-α激動劑，例如氯貝丁酯，非諾貝特(包括微粒化非諾貝特)及吉非貝齊；二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制劑，例如西格列汀、薩格列汀、維格列汀、利拉利汀、度格列汀、吉米格列汀及阿格列汀；維生素B₆(亦稱作吡哆醇)及其醫藥上可接受之鹽，例如HCl鹽；維生素B₁₂(亦稱作氰鈷胺)；葉酸或其醫藥上可接受之鹽或酯，例如鈉鹽及甲基葡萄糖胺鹽；抗氧化維生素，例如維生素C及E及β胡蘿蔔素；β-阻斷劑；利尿劑(包括袢利尿劑(例如，呋塞米、托塞米)、噻嗪類利尿劑(例如，氯噻嗪、氯噻酮、雙氫克尿塞)、磺醯胺(例如，吲達帕胺、希帕胺)、碳酸酐酶抑制劑(例如，乙醯唑胺、醋甲唑胺)、精胺酸升壓素受體拮抗劑及Na-H交換抑制劑)、交感神經抑制劑、內皮縮血管肽拮抗劑；增強ABCA1基因表現之試劑；膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制化合物，包括伊萬匹布；5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制化合物、5-脂氧合酶(5-LO)抑制化合物、類法呢醇(farnesoid)X受體(FXR)配體，包括拮抗劑及激動劑二者；肝X受體(LXR)-α配體、LXR-β配體、雙膦酸酯化合物(例如阿倫膦酸鈉(alendronate sodium))；環氧合酶-2抑制劑，例如羅非昔布(rofecoxib)及塞來昔布(celecoxib)；及減弱血管性發炎之化合物。

式I化合物可根據下文提供之通用反應圖合成，其中R¹、R²及R⁹係如上文所定義(除非另外指明)，將所提供之具體實例考慮在內。貫穿合成反應圖及實例，除非另外指明，否則使用基於以下含義之縮寫：ABCA1=腺苷基三磷酸酯結合盒家族A1

Ac=乙酸酯，乙醯基

ACN係乙腈

AIBN係2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)

aq.係水性；Ar係芳基；Bn係苄基；Boc係第三丁基胺甲醯基；br係寬；Bu係丁基；CDI係羰基二咪唑；矽藻土係Celite^®矽藻土；CHO係中國倉鼠卵巢cpm係每分鐘之計數；℃係攝氏度，δ係化學位移；^cPr係環丙基；DCM係二氯甲烷；DEA係二乙胺；DIBALH係二異丁基氫化鋁；DMA係二甲基乙醯胺DMF矽N,N-二甲基甲醯胺；DMSO係二甲亞碸；EA係乙酸乙酯；EDC或EDCI係N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；EDTA係乙二胺四乙酸；ES-MS係電噴射離子-質譜；Et係乙基；Et₂O係二乙醚；EtOH係乙醇，EtOAc係乙酸乙酯；FBS係胎牛血清FXR係類法呢醇X受體；鹵基係鹵素(較佳氟或氯)，HATU係O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；HetAr或HAR係雜芳基；HMG-CoA係3-羥基-3-甲基-戊二醯基輔酶A；HMPA係六甲基磷醯胺¹HNMR係質子核磁共振；HOBt或HOBT係1-羥基苯并三唑HPLC係高效液相層析；Hz係赫茲；i係異；IP係給定劑量-反應滴定曲線之拐點；kg係公斤；LC/MS係液相層析/質譜；LiHMDS係雙(三甲基矽基)醯胺鋰；LTB₄係白三烯B₄；LXR係肝X受體；M係莫耳濃度； Me係甲基；μg係微克；MeCN係乙腈；MeOH係甲醇；MHz係兆赫；mm係毫升；μL係微升；mM係毫莫耳濃度；μM係微莫耳濃度；mmol係毫莫耳；Ms係甲磺醯基MS係質譜，且藉由ES-MS獲得之質譜在本文中可由「ES」表示；MsCl係甲磺醯氯mw係微波；m/z係質荷比；n係正；NaHMDS係六甲基二矽烷胺化鈉；NBS係N-溴琥珀醯亞胺nm係奈米；NMM係N-甲基嗎啉；nPr係正丙基；p係對；PdCl₂(PPh₃)₂係雙(叁苯基膦)二氯化鈀(II)；Pd₂(dba)₃係叁(二亞苄基丙酮)二鈀；Pd(PPh₃)₄係四(三苯基膦)鈀； PE/EA係石油醚/乙酸乙酯；Ph係苯基；PPARα係過氧化物酶體增殖物活化受體α；Pr係丙基；Prep HPLC係製備型HPLC；Pt/C係鉑碳；PXR係Pregnane X受體；RP HPLC係反相高效液相層析；rt係室溫；Rt係滯留時間；SCF層析係超臨界流體層析；sec係第二；^tBu係第三丁基；^tBuOH係第三丁醇；TEA係三乙胺；tert係第三；TFA係三氟乙酸；THF係四氫呋喃；TLC係薄層層析；TMSCN係三甲基氰矽烷；U係單元UV係紫外線。

反應圖

反應圖1-9圖解說明式I化合物之合成中所用之方法。除非另外指明，否則所有縮寫皆係如上文所定義。在反應圖中，除非另外指明，否則所有取代基皆係如式I中所定義。

用於製備本發明化合物之若干合成方法闡明於下列反應圖及實例中。起始材料可購得或可根據業內已知程序或如本文所闡述製得。

如反應圖1中所示，苯基乙酸起始材料(X=Cl、CF₃、Br等)可使用標準條件轉化為酯2且隨後在α位溴化以產生溴化物3。3與1H-吲唑或其6-F類似物反應，從而得到烷基化產物4及4'之混合物。自4產生之陰離子中間體之烷基化產生化合物5，其經還原並經保護以以產生Boc中間體7。

如反應圖2中所示，酯7(X=Br)之還原得到外消旋醇8，使用對掌性管柱層析將其拆分以產生兩個對映異構體。使用相同程序個別地推估8之每一對映異構體。8之氧化產生醛9，用格氏試劑(Grignard reagent)對其進行處理以產生二級醇10(R=C₁-C₅烷基或C₃-C₁₀環烷基，其可視情況經鹵基、OR及C₁-C₆烷基取代)。隨後使Boc去保護並形成磺醯胺，從而自8之每一對映異構體得到呈非對映異構體混合物形式之12。使用對掌性SCF層析進行分離，從而提供12之純個別非對映異構體。

如反應圖3中所示，對於對映異構體純7，Boc之去保護產生13。隨後磺醯化並將酯還原為醇，從而產生對映異構體純之一級醇15。以外消旋化合物6開始且遵循反應圖3之程序，獲得外消旋15。

如反應圖4中所示，將酯14(X=CF₃、鹵基等)水解以產生酸16。醯胺形成反應(例如標準肽偶合條件)產生一級醯胺17。

反應圖5

在反應圖5中，可使用乙基鋰將酯7轉化為乙基酮18。使Boc去保護，從而得到苯胺19，將其磺醯化以產生20。將酮20還原為醇，從而產生二級醇21。可藉由對掌性管柱層析將21之4個異構體之非對映異構體混合物分離成個別非對映異構體。若使7之每一對映異構體個別地經歷反應圖5之方法，則可分離非對映異構體21之所得兩種單獨混合物，以產生21之對映異構體純非對映異構體。

如反應圖6中所示，使用標準條件將苯基乙酸起始材料22轉化為酯23且隨後在α位溴化以產生溴化物24。

反應圖7

如反應圖7中所示，將硝基甲苯25硝化以產生二硝基甲苯26，將其還原以得到硝基苯胺27。使用亞硝酸鈉將27環化為吲唑28。

如反應圖8中所示，使用中間體24烷基化28，從而得到異構體產物29及29'之混合物，在使用碘乙烷烷基化後對其進行純化以產生酯30。將化合物30拆分成其對映異構體且使用相同程序推估每一對映異構體：化合物30經還原且使用三苯甲基氯經保護以產生三苯甲基(Tr)保護之中間體32。首先將酯32還原為一級醇33，使用戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑對其進行氧化以產生醛34。添加格氏試劑，從而產生二級醇35之非對映異構體混合物。使後者去保護且將所得苯胺36磺醯化，以產生磺醯胺37加上副產物37'。用鹼處理此混合物以產生純產物38。以32之每一對映異構體開始，所得非對映異構體混合物(38)之層析分離得到38之純個別非對映異構體。

如反應圖9中所示，中間體酯7可經還原以產生醇39，其又經氧化成醛40。對化合物40實施加成以得到中間體41。41之Boc去保護及使用適當烷基磺醯氯之磺醯化提供中間體43。自43去除膦酸根基團，從而提供化合物44。可將44之非對映異構體混合物分離成個別非對映異構體。可對氟取代之吲唑起始材料實施類似反應序列，從而得到氟取代之44類似物。

提供以下實例以便更全面地理解本發明。除非另外指明，否則起始材料可購得。其不應理解為以任何方式限制本發明。

製備實例

提供以下實例以更全面地闡釋本發明，且不應理解為以任何方式限制範圍。除非另外指明，否則：1)除非另有註明，否則所有操作皆係在室溫或環境溫度(rt)下、即於約10℃至30℃範圍內之溫度下實施；2)反應通常係使用市售無水溶劑在惰性氣氛(氮或氬)下進行；3)微波反應係使用Biotage Initiator^TM或CEM Explorer®系統實施；4)溶劑之蒸發係使用旋轉蒸發器在減壓(4.5-30mmHg)下以至多約40℃之浴溫實施；5)該反應過程後進行薄層層析(TLC)及/或串聯高效液相層析(HPLC)，之後進行電子噴霧質譜(MS)(本文中稱作LCMS)，且任何滯留時間皆僅給出用於闡釋；6)所有最終化合物之結構皆係藉由以下技術中之至少一者來確認：MS或質子核磁共振(1H NMR)譜，且純度係藉由以下技術中之至少一者來確認：TLC或HPLC；7)¹H NMR譜係在Bruker儀器上於400MHz或500MHz下或在Varian Unity或Varian Inova儀器上於400MHz、500MHz或600MHz下使用所指示溶劑記錄；在成行列舉時，NMR數據對於主要診斷質子呈δ值形式，以相對於殘餘溶劑峰(氫之多重性及數目)或內部四甲基矽烷(TMS)之百萬份數(ppm)給出；用於信號形狀之習用縮寫係：s.單峰；d.雙重峰(表觀)；t.三重峰(表觀)；m.多重峰；br.寬等；8)MS數據係在與Hewlett-Packard(Agilent 1200)HPLC儀器相接且在Agilent rev.B.03.02軟體上操作之Agilent 6110A MSD上或在與Hewlett-Packard(Agilent 1100)HPLC儀器相接且在MassLynx/OpenLynx軟體上操作之Waters Micromass單元上記錄；電噴射離子化與陽性(API-ES+)或陰性離子(API-ES-)檢測及二極體陣列檢測一起使用。LC/MS方法(LC2M_Low/Med_陽性模式。LC條件：5-98% CH₃CN/H₂O+v 0.1% TFA，經1.25min；流速=1.5mL/min，UV波長254nm；管柱：Waters XTerra® MS C18 3.5μm 2.1×20mm IS^TM；9)藉由製備型反相HPLC之化合物之純化係如下實施：在Gilson 281系統上使用以30mL/min經水(10mM NH₄HCO₃)/乙腈梯度(5%乙腈至95%乙腈)洗脫之XBridge Prep C18 10um OBD(250×19mm i.d.)或以30mL/min經水(10mM NH₄HCO₃或0.05% TFA)/乙腈梯度(5%乙腈至95%乙腈)洗脫之Shimadzu PRC-ODS(250×20mm i.d.)或以30mL/min經水(10mM NH₄HCO₃或0.05% TFA)/乙腈梯度(5%乙腈至95%乙腈)洗脫之Sunfire Prep C18 OBD 5um(100×30mm)或在Gilson系統上使用以20mL/min經水/乙腈(0.1% TFA)梯度(5%乙腈至95%乙腈)系統之YMC-Pack Pro C18管柱(150×20mm i.d.)或在Shimadzu系統上使用以50mL/min經水/乙腈(0.1% TFA)梯度洗脫之Sunfire Prep C18 OBD 5μM管柱(100×30mm i.d.)；10)藉由製備型薄層層析(PTLC)之化合物之製備係在自Labpartner,Analtech或E.Merck購得之經矽膠塗佈之20×20cm玻璃板上實施； 11)急驟管柱層析係在玻璃矽膠管柱上使用200-300目矽膠(SiO₂)或使用0.063-0.200mm Kieselgel 60(SiO₂)或在Biotage SiO₂柱系統上使用Biotage Horizon及Biotage SP-1系統或使用CombiFlashRf系統之Teledyne Isco SiO₂柱來實施；12)化學符號具有其常見含義，且亦使用以下縮寫h(小時)、min(分鐘)、d(天)、v(體積)、w(重量)、b.p.(沸點)、m.p.(熔點)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(莫耳)、mmol(毫莫耳)、eq或equiv(當量)、IC50(產生50%最大可能抑制之莫耳濃度)、EC50(產生50%最大可能功效之莫耳濃度)、μM(微莫耳濃度)、nM(毫微莫耳濃度)。

中間體IA之製備

步驟A：化合物2之合成：

於rt下向化合物1(10.0g,49mmol)存於甲醇(250ml)中之溶液中添加濃硫酸(2ml)，且將混合物攪拌2小時。在去除溶劑後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，隨後過濾。在去除有機溶劑後，殘留物未經純化即用於下一步驟。

步驟B：化合物3之合成：

向化合物2(10.7g,49mmol)及NBS(13.1g,73.6mmol)存於四氯化碳(200ml)中之溶液中添加氫溴酸(1.0ml)。將混合物加熱至80℃並攪拌過夜。在冷卻後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200ml)中，用飽和氯化鈉溶液(50ml×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，隨後過濾。在去除有機溶劑後，殘留物未經純化即用於下一步驟。

步驟C：化合物4之合成：

於rt下向4-硝基-1H-吲唑(9.6g,58.8mmol)存於乙腈(200ml)中之混合物中添加碳酸鉀(10.8g,78.4mmol)，之後添加化合物3(14.5g，80%，約39.2mmol)。將反應混合物攪拌4小時。藉由過濾去除沈澱物。在真空下濃縮濾液後，殘餘物(4及4'之混合物)未經純化即用於下一步驟。

步驟D：化合物5及5'之合成：

於rt下向混合物4+4'(19.0g，70%，約35.0mmol)存於甲醇(500ml)中之溶液中添加拉尼鎳(Raney-nickel)(2.0g)。將混合物用氫填充三次，隨後攪拌1小時。在藉由過濾去除觸媒後，在真空中去除溶劑以產生黃色油狀物。殘餘物混合物(5及5')未經純化即用於下一步驟。

步驟E：化合物6之合成：

將化合物5+5'(17.0g，70%，約34.0mmol)、二碳酸二第三丁基酯(8.0g,37.2mmol)及第三丁醇(200ml)之混合物加熱至80℃並攪拌過夜。在去除溶劑後，藉由矽膠上層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油=1：10)純化殘餘物，以產生純白色固體6。

步驟F：中間體IA之合成：

於-78℃下向化合物6(2g,4.5mmol)存於無水四氫呋喃(10ml)及 HMPA(2ml)中之溶液中添加LiHMDS(4.5ml,4.5mmol)。在攪拌30分鐘後，於此溫度下添加碘乙烷(0.696g,4.5mmol)，且隨後將反應混合物升溫至rt並再攪拌1小時。將混合物用飽和氯化銨溶液(50ml)驟冷，隨後添加乙酸乙酯(100ml)，並用水(50ml×2)洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空中去除溶劑，並藉由矽膠層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油=1：10)純化殘餘物，以產生白色固體狀外消旋中間體IA。

在AD管柱(250mm×50mm,5um)上分離外消旋中間體IA，流動相：A：超臨界CO₂，B：MeOH，A：B=80：20，140ml/min，管柱溫度：38℃

噴嘴壓力：100巴，噴嘴溫度：60℃。

中間體IA之對映異構體A在分析型AD管柱(150×4.6mm I.D.，3μm；管柱溫度：35度；流動相：甲醇(0.05% DEA)存於CO2中，5%至40%；流速：2.5mL/min)上之滯留時間為3.32min。

中間體IA之對映異構體B在相同分析管柱上具有4.67min之滯留時間。

實例1 N-(1-(3-(4-溴苯基)-2-羥基戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺 (非對映異構體A、B、C及D)

步驟A：2-(4-溴苯基)乙酸甲酯

於rt下向2-(4-溴苯基)乙酸(38.0g,177mmol)存於甲醇(500mL)中之溶液中添加濃硫酸(7.2mL)，且將混合物攪拌2h。在去除溶劑後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300mL)中，用飽和碳酸氫鈉(50mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且隨後過濾。在去除有機溶劑後，粗產物未經純化即用於下一步驟。

步驟B：2-溴-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯

向步驟A之2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(40g,176mmol)及NBS(34.5g,194mmol)存於CCl₄(500mL)中之溶液中添加AIBN(2.89g,17.6mmol)。隨後將混合物加熱至80℃過夜。在冷卻至rt後，在真空中濃縮混合物。將殘餘物用乙酸乙酯(300mL)溶解，用鹽水(50mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，隨後過濾。在減壓下濃縮有機物，以得到標題化合物，其未經純化即用於下一步驟。

步驟C：2-(4-溴苯基)-2-(4-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯及2-(4-溴苯基)-2-(4-硝基-1H-吲唑-2-基)乙酸甲酯

於0℃下向4-硝基-1H-吲唑(5g,31mmol)及碳酸鉀(10.7g,77.5mmol)存於無水乙腈(80mL)中之混合物中添加上述步驟B之2-溴-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(8.44g,37.2mmol)。隨後將混合物於rt下攪拌過夜。藉由過濾去除碳酸鉀並在減壓下去除乙腈。將殘餘物用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併之有機物經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以產生粗產物，藉由矽膠管柱層析(PE/EA=8/1)對其進行純化以得到標題混合物。LC/MS(m/z)：392.0[M+1]。

步驟D：2-(4-溴苯基)-2-(4-硝基-1H-吲唑-1-基)丁酸甲酯

於-78℃下向含有上述步驟C之產物(4g,10.3mmol)存於THF(40mL)及HMPA(10mL)中之溶液中添加LiHMDS(30.9mL，30.9mmol，1M，存於THF中)。於-78℃下攪拌30min後，向混合物中添加EtI(4.8g,30.9mmol)。隨後將所得混合物逐漸升溫至rt，用飽和氯化銨水溶液(30mL)驟冷並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併之有機物用水(15mL)及鹽水(15mL)洗滌，經無水MgSO₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EA=30/1)純化所得粗產物，以得到標題化合物。LC/MS(m/z)：418.0[M+1]。

步驟E：2-(4-胺基-1H-吲唑-1-基)-2-(4-溴苯基)丁酸甲酯

於rt下向上述步驟D之2-(4-溴苯基)-2-(4-硝基-1H-吲唑-1-基)丁酸甲酯(2.04g,4.9mmol)存於EA(30mL)中之溶液中添加10% Pt/C(200mg)。將混合物脫氣三次並回填氫，且隨後於rt下在氫氣氛下攪拌1h。藉由過濾去除固體並在真空中濃縮濾液以得到粗製標題化合物，其未經純化即用於下一步驟。LC/MS(m/z)：386.9[M+1]。

步驟F：2-(4-溴苯基)-2-(4-(第三丁氧基羰基胺基)-1H-吲唑-1-基)丁酸甲酯

將上述步驟E之2-(4-胺基-1H-吲唑-1-基)-2-(4-溴苯基)丁酸甲酯(1.85g,4.78mmol)及Boc₂O(2.06g,9.56mmol)存於t-BuOH(20mL)中之混合物加熱至80℃過夜。蒸發溶劑並藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1)純化殘餘物，以得到標題化合物。LC/MS(m/z)：488.0[M+1]。

步驟G：1-(2-(4-溴苯基)-1-羥基丁-2-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯(對映異構體A及B)

於0℃下向上述步驟F之2-(4-溴苯基)-2-(4-(第三丁氧基羰基胺基)-1H-吲唑-1-基)丁酸甲酯(1.4g,2.87mmol)存於THF(20mL)中之溶液中添加LiBH₄(631mg,28.7mmol)。將反應混合物在rt下攪拌過夜。將混合物用飽和氯化銨水溶液(20mL)小心驟冷並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到標題化合物。LC/MS(m/z)：460.0[M+1]。藉由製備型對掌性SCF(管柱：IC，流動相：SCF(2.4mL/min)/MeOH(0.1% DEA,0.6mL/min)，管柱溫度：39.3℃)拆分外消旋產物，以產生對映異構體A(Rt=5.39min)及對映異構體B(Rt=6.16min)。

步驟H：1-(2-(4-溴苯基)-1-羥基丁-2-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯(對映異構體B)

於0℃下向1-(2-(4-溴苯基)-1-羥基丁-2-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯(360mg，0.78mmol，對映異構體B)存於DCM(20mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(992mg,2.34mmol)。將混合物於rt下攪拌0.5h並過濾懸浮液。用水(20 mL)及鹽水(20mL)洗滌濾液。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生粗產物，藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1)對其進行純化，以得到標題化合物。LC/MS(m/z)：458.0[M+1]。

步驟I：1-(3-(4-溴苯基)-2-羥基戊-3-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯(非對映異構體C及D)

於0℃下向上述步驟H之1-(2-(4-溴苯基)-1-側氧基丁-2-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯(對映異構體B)(274mg,0.6mmol)存於無水四氫呋喃(15mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂(0.8mL，2.4mmol，3M，存於醚中)。在攪拌1h後，將反應物用飽和氯化銨水溶液(10mL)驟冷並用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(10mL)洗滌，經無水MgSO₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由PREP-TLC(PE/EA=5/1)純化殘餘物，以得到標題化合物。LC/MS(m/z)：476[M+1]。

步驟J：3-(4-胺基-1H-吲唑-1-基)-3-(4-溴苯基)戊-2-醇(非對映異構體C及D)

於0℃下向上述步驟I之1-(3-(4-溴苯基)-2-羥基戊-3-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯(非對映異構體C及D)(240mg,0.51mmol)存於DCM(12mL)中之攪拌溶液中快速逐滴添加三氟乙酸(3mL)。在攪拌1h後，藉由小心添加飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷反應物，之後用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。將有機層用鹽水(15mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到標題化合物。LC/MS(m/z)：373.8[M+1]。

步驟K：N-(1-(3-(4-溴苯基)-2-羥基戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(非對映異構體C及D)(化合物1及2)

於0℃下向上述步驟J之3-(4-胺基-1H-吲唑-1-基)-3-(4-溴苯基)戊-2-醇(非對映異構體C及D)(178mg,0.48mmol)及4-甲基嗎啉(96mg,0.96mmol)存於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加甲磺醯氯(66mg,0.58mmol)。在攪拌30min後，向混合物中添加再添加一份甲磺醯氯(44mg,0.38mmol)。將反應混合物分配在DCM與飽和氯化銨水溶液之間。分離各層且用DCM(10mL×2)萃取水層。將合併之有機物用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由PREP-TLC(PE/EA=2/1)純化殘餘物，以得到標題化合物。LC/MS(m/z)： 452.0[M+1]。藉由製備型對掌性SCF(管柱：AS-H，流動相：SCF(2.25mL/min)/MeOH(0.75mL/min)，管柱溫度：40.5℃)拆分非對映異構體混合物，以產生非對映異構體C(Rt=4.34min)及非對映異構體D(Rt=5.4min)。

非對映異構體C(化合物1)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.27(s,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),7.01-7.07(m,3H),6.34(d,J=8.0Hz,1H),5.13-5.18(m,1H),4.33(br,1H),3.12(s,3H),2.44-2.51(m,2H),1.05(d,J=6.8Hz,3H),0.47(t,J=7.2Hz,3H)。非對映異構體D(化合物2)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.26(s,1H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.32(s,1H),7.10(d,J=7.6Hz,1H),7.00-7.05(m,3H),6.25(d,J=8.4Hz,1H),4.77-4.82(m,1H),3.12(s,3H),2.69-2.76(m,1H),2.47-2.52(m,1H),1.00(d,J=6.4Hz,3H),0.66(t,J=7.6Hz,3H)。

使用實例1中步驟I至K中所述之程序、但使用步驟G之對映異構體A，分別製備表1之化合物3及4。對於化合物3，以下最終對掌性分離條件適用：SCF，管柱：OJ-H，Rt=4.04min。對於化合物4，以下最終對掌性分離條件適用：SCF，管柱：OJ-H，Rt=6.08min。

使用實例1中步驟H至K中所述之程序、但使用乙基溴化鎂替代甲基溴化鎂，分別製備表1之化合物5及6。對於化合物5，以下最終對掌性分離條件適用：SCF，管柱：IC，Rt=2.15min。對於化合物6，以下最終對掌性分離條件適用：SCF，管柱：IC，Rt=3.78min。

使用實例1中步驟H至K中所述之程序、但使用步驟G之對映異構體A及乙基溴化鎂替代步驟I中之甲基溴化鎂，分別製備表1之化合物7及8。對於化合物7，以下最終對掌性分離條件適用：SCF，管柱：AD-H，Rt=3.2min。對於化合物8，以下最終對掌性分離條件適用：SCF，管柱：AD-H，Rt=5.72min。

化合物2在多種動物物種之肝微粒體及肝細胞中呈現良好代謝穩定性。另外，化合物2在大鼠中呈現良好PK特性。下文顯示化合物2之PK特性：

下文係化合物2之代謝穩定性：

下文係異搏定(verapamil)之代謝穩定性：

實例2 N-(1-(4-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(非對映異構體A及B)(化合物9及10)

步驟A：1-(4-側氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-3-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯(對映異構體A)

於rt下向2-(4-(第三丁氧基羰基胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(中間體IA，對映異構體A)(1g,2.09mmol)存於2mL THF中之溶液中添加乙基鋰(8mL，10.48mol，1.3M，存於醚中)。將混合物於rt下攪拌1.5h，用飽和氯化銨(10mL)驟冷並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(10mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS(m/z)：476.2[M+1]。

步驟B：4-(4-胺基-1H-吲唑-1-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)己-3-酮 (對映異構體A)

將上述步驟A之4-(4-胺基-1H-吲唑-1-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)己-3-酮(對映異構體A)(400mg,0.84mmol)存於HCl/MeOH(5mL)中之溶液於0℃下攪拌3h。在真空中去除揮發物以提供標題產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS(m/z)：376.1[M+1]。

步驟C：N-(1-(4-側氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(對映異構體A)

於0℃下向上述步驟B之4-(4-胺基-1H-吲唑-1-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)己-3-酮(對映異構體A)(200mg,0.53mmol)及4-甲基嗎啉(68mg,0.68mmol)存於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加甲磺醯氯(78mg,0.68mmol)。在攪拌30min後，將混合物升溫至rt並再攪拌3h。將反應混合物用DCM(10mL)及飽和氯化銨水溶液(10mL)稀釋。分離各層並用DCM(10mL×3)萃取水層。將合併之有機物用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE：EA=2：1)純化殘餘物，以得到標題化合物。LC/MS(m/z)：454.1[M+1]。

步驟D：N-(1-(4-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(非對映異構體A及B)

於0℃下向上述步驟C之N-(1-(4-側氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(對映異構體A)(150mg,0.33mmol)存於THF(5mL)中之溶液中添加NaBH₄(60mg,1.58mmol)。於0℃下攪拌30min後，將混合物升溫至rt並再攪拌2h。將反應物用飽和氯化銨水溶液(10mL)驟冷並用DCM(10mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由PREP-HPLC純化殘餘物，以得到非對映異構體A(Rt(LCMS：TFA)=1.77min)及非對映異構體B(Rt(LCMS：TFA)=1.80min)。LC/MS(m/z)：456.1[M+1]。

非對映異構體A(化合物9)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.22(s,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.26-7.27(m,2H),7.09(d,J=7.6Hz,1H),7.02(t,J=8.0Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),4.51-4.54(m,1H),3.11(s,3H),2.54-2.79(m,2H),1.15-1.34(m,2H),0.95(t,J=6.8Hz,3H),0.69(t,J=7.2Hz,3H)。

非對映異構體B(化合物10)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.22(s,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),72.9(d,J=8.4Hz,2H),6.93-7.11(m,3H),6.26(d,J=8.0Hz,1H),4.85-4.88(m,1H),3.12(s,3H),2.49-2.79(m,2H),1.63-1.64(m,1H),1.06(t,J=7.2Hz,3H),0.82-0.92(m,1H),0.48(t,J=7.6Hz,3H)。

化合物9在多種動物物種之肝微粒體及肝細胞中呈現良好代謝穩定性。另外，化合物9在大鼠中呈現良好PK特性。下文顯示化合物9之PK特性：

下文係化合物9之代謝穩定性：

下文係異搏定之代謝穩定性：

實例3 N-(1-(1-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(對映異構體A)(代合物11)

步驟A：2-(4-胺基-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(對映異構體A)

於0℃下向2-(4-(第三丁氧基羰基胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(中間體IA，對映異構體A)(0.95g,2mmol)存於DCM(10mL)中之攪拌溶液中快速逐滴添加三氟乙酸(4mL)。在攪拌1h後，藉由小心添加飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷反應物，之後用醚萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到標題化合物。LC/MS(m/z)：378.0[M+1]。

步驟B：2-(4-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(對映異構體A)

於0℃下向上述步驟A之2-(4-胺基-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(對映異構體A)(0.6g,1.6mmol)及4-甲基嗎啉(0.25g,2.5mmol)存於DCM(8mL)中之攪拌溶液中添加甲磺醯氯(0.23g,2mmol)。30min後，向混合物中添加再添加一份甲磺醯氯(0.11g,1mmol)。將所得混合物再攪拌1h並用DCM及飽和氯化銨水溶液稀釋。分離各層並用DCM萃取水層。將合併之有機物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE：EA=2：1)純化殘餘物，以得到標題化合物。LC/MS(m/z)：456.00[M+1]。

步驟C：N-(1-(1-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(對映異構體A)

於-78℃下向上述步驟B之2-(4-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(對映異構體A)(0.5g,1.1mmol)存於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋁鋰溶液(1.4mL,1.4mmol，1M，存於THF中)。於-78℃下將反應混合物攪拌0.5小時。監測TLC及LCMS以測定何時反應完成，隨後在冰浴冷卻下將3M HCl溶液小心添加至反應混合物中以將pH調節至2~3。分離有機層並用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾所得混合物並在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE：EA=2：1)純化殘餘物，以得到標題化合物。LC/MS(m/z)：428.00[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.17(s,1H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),7.01-7.08(m,3H),6.37(d,J=8.0Hz,1H),4.46(d,J=12.4Hz,1H),4.03(d,J=12.4Hz,1H),3.06(s,3H),2.51-2.54(m,2H),0.59(t,J=7.6Hz,3H)。

實例4 2-(4-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁醯胺(對映異構體A)(化合物12)

步驟A：2-(4-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸(對映異構體A)

將實例3中之步驟B之2-(4-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(對映異構體A)(250mg,0.54mmol)及LiOH水溶液(0.54mL，1.62mmol，3M，存於H₂O中)存於THF(2mL)中之溶液於rt下攪拌3h。將混合物用1M HCl(1.7mL)酸化並用DCM(10mL×2)萃取。將合併之有機物用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉，過濾並在真空中濃縮以提供標題產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS(m/z)：442.1[M+1]。

步驟B：2-(4-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁醯胺(對映異構體A)

於rt下向上述步驟A之2-(4-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸(對映異構體A)(100mg,0.23mmol)、HOBT(55mg,0.4mmol)及EDCI(76.5mg,0.4mmol)存於6mL DMF中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(52mg,0.4mmol)。在攪拌30min後，向混合物中添加氯化銨並攪拌8h。將反應混合物吸收於H₂O中並用DCM(10mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由PREP-HPLC純化殘餘物以得到標題化合物。LC/MS(m/z)：441.1[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.31(s,1H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.24(br,1H),7.14-7.15(m,2H),6.92(br,1H)6.52-6.55(m,1H),5.67(br,1H),3.13(s,3H),2.97-3.02(m,1H),2.68-2.73(m,1H),0.86(t,J=7.2Hz,3H)。

表4

實例5 N-(1-(3-(4-氰基苯基)-2-羥基戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺

步驟A：2-(4-(第三丁氧基羰基胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-氯苯基)丁酸甲酯，對映異構體A

使用實例1之步驟A至F中所述之程序，但以2-(4-氯苯基)乙酸開始，提供呈外消旋物形式之標題化合物。在AD-H管柱上使用SCF層析(A：CO₂，B：MeOH，A：B=80：20，以1.0mL/min，於38.3℃下)拆分外消旋物；對映異構體A，Rt=3.71min，對映異構體B，Rt=4.73min。

步驟B：N-{1-[3-(4-氯苯基)-2-羥基戊-3-基]-1H-吲唑-4-基}甲磺醯胺，非對映異構體A

使用實例1之步驟G至K中所述之程序，但以上述步驟A之2-(4-(第三丁氧基羰基胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-氯苯基)丁酸甲酯，對映異構體A開始，獲得呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。在IC管柱上使用SCF層析：(A：CO2，B：MeOH，A：B=70：30，以1.0mL/min，於40℃下)分離個別非對映異構體；對映異構體A，Rt=6.39min，對映異構體B，Rt=11.71min。

步驟C：N-(1-(3-(4-氰基苯基)-2-羥基戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺，非對映異構體A(化合物13)

向上述步驟B之N-(1-(3-(4-氯苯基)-2-羥基戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺非對映異構體A(304mg,0.745mmol)於無水DMA(4.0mL)中之溶液中添加氰化鋅(96mg,0.82mmol)、鋅粉(56mg，0.820mmol，50微米)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(29.3mg 0.037mmol)並在N₂氣氛下於130℃攪拌懸浮液2.5hr。混合物冷卻至rt並用4ml 50% MeCN/H₂O稀釋，經0.45微米過濾器過濾並由反相C-18 HPLC層析純化。凍乾得到呈白色凍乾物之標題化合物。LC/MS m/z=399.4[M+Na]⁺。IP(nM)=225。

使用上述程序，但在步驟C中用N-{1-[3-(4-氯苯基)-2-羥基戊-3-基]-1H-吲唑-4-基}甲磺醯胺非對映異構體B取代，提供N-(1-(3-(4-氰基苯基)-2-羥基戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺非對映異構體B(化合物14)。IP(nM)=343。

實例6 N-(1-(3-(4-氰基苯基)-4-羥基己-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺，非對映異構體A(化合物15)

向N-(1-(3-(4-溴苯基)-4-羥基己-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺非對映異構體C(上述實例1中所述之化合物5)(11.4mg,0.024mmol)於無水DMA(0.20mL)中之溶液中添加氰化鋅(3.16mg,0.027mmol)、鋅粉(1.75mg，0.820mmol，50微米)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(1.92mg 0.037mmol)並在N₂氣氛下於120℃攪拌懸浮液0.5hr。混合物冷卻至rt並用1ml 50% MeCN/H₂O稀釋，經0.45微米過濾器過濾並由反相C-18 HPLC層析純化。凍乾得到呈白色凍乾物之標題化合物。LC/MS m/z=413.5[M+1]⁺。IP(nM)=56。

使用上述程序，但用N-(1-(-3-(4-溴苯基)-4-羥基己-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺，非對映異構體D(如上述實例1中所述之化合物6)替代，從而提供N-(1-(-3-(4-氰基苯基)-4-羥基己-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺，非對映異構體B(化合物16)。IP(nM)=48。

實例7

遵循實例1至6中所述之類似程序，但替代適當起始材料，製備以下化合物：表5

遵循實例1至6中所述之類似程序，但替代適當起始材料，製備以下化合物：

實例8 N-(6-氟-1-(2-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(非對映異構體A及B)(化合物31及32)

步驟A：2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯

於rt下向2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(10.0g,49mmol)存於甲醇(250mL)中之溶液中添加濃硫酸(2mL)。在攪拌2h後，在減壓下去除溶劑並將殘餘物用乙酸乙酯(200mL)溶解。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生粗製標題產物，其未經純化即用於下一步驟。

步驟B：2-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯

於rt下向2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯(10.7g,49mmol)及NBS(13.1g,73.6mmol)存於苯(200mL)中之溶液中添加AIBN(0.8g,0.49mmol)。隨後將混合物加熱至80℃並攪拌過夜。在冷卻至rt後，在真空中去除揮發物，且將殘餘物用乙酸乙酯(200mL)溶解。將有機相用鹽水(30mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析(矽膠：200-300目；洗脫劑：5%乙酸乙酯，己烷)純化殘餘物以得到純產物。

步驟C：5-氟-2-甲基-1,3-二硝基苯

於約-5℃至約0℃下將4-氟-1-甲基-2-硝基苯(35g,226mmol)溶解於發煙硫酸(122mL)中。於約-5℃至約0℃下經45min之時段向上述溶液中逐滴添加發煙硫酸(61mL)及發煙硝酸(20mL)之混合物。在完成添加後，將反應混合物於rt下攪拌3h。將反應混合物傾倒至冰(300g)中並用二氯甲烷(200mL×3)萃取。將合併之有機層用水(200mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以產生粗產物，藉由管柱層析(矽膠：100-200目；洗脫劑：2%乙酸乙酯，存於己烷中)對其進行純化，以得到純化化合物。

步驟D：5-氟-2-甲基-3-硝基苯胺

用硫化鈉九水合物(16.39g,68mmol)存於水(90mL)中之溶液逐滴處理5-氟-2-甲基-1,3-二硝基苯(8.1g,40.5mmol)存於乙醇(130mL)中之溶液。將混合物於rt下攪拌2.5h，隨後用水(500mL)稀釋且用乙酸乙酯(500mL×4)萃取。將合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。藉由矽膠上急驟層析用存於己烷中之15%乙酸乙酯純化殘餘物，得到固體狀5-氟-2-甲基-3-硝基苯胺。

步驟E：6-氟-4-硝基-1H-吲唑

於0℃下向5-氟-2-甲基-3-硝基苯胺(3g,17mmol)存於冰乙酸(100mL)及水(15mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸鈉溶液(3g,43.5mmol)。將混合物於rt下攪拌24h。在消耗起始材料後，在減壓下去除乙酸。將粗物質溶解於乙酸乙酯中並經由矽膠塞過濾，以得到標題化合物。LC/MS(m/z)：182.3[M+1]。

步驟F：2-(6-氟-4-硝基-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯及2-(6-氟-4-硝基-2H-吲唑-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯

於0℃下向6-氟-4-硝基-1H-吲唑(2g,11mmol)及碳酸鉀(3g,22mmol)存於無水乙腈(20mL)中之溶液中添加2-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯(3.9g,13.2mmol)。隨後將混合物於rt下攪拌3h。濾出碳酸鉀並在減壓下去除乙腈。將殘餘物用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併之有機物經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠：300-400目；洗脫劑：存於己烷中之10%乙酸乙酯)對其進行純化以得到標題產物之混合物。LC/MS(m/z)：398.2[M+1]。

步驟G：2-(6-氟-4-硝基-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯

於-78℃下向存於THF(10mL)及HMPA(2.5mL)中之含有前述步驟之產物混合物之溶液(0.5g,1.3mmol)中添加LiHMDS(3.9mL，3.9mmol，1M，存於THF中)。在攪拌30min後，向混合物中添加EtI(2g,12.8mmol)。隨後將所得混合物於0℃下再攪拌2h，藉由添加飽和氯化銨水溶液(20mL)驟冷並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併之有機物用水及鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠：300-400目；洗脫劑：存於己烷中10%乙酸乙酯)純化粗產物以得到純標題化合物。LC/MS(m/z)：426.1[M+1]。藉由製備型對掌性SCF(管柱：AD-H，流動相：SCF(2.7mL/min)/IPA：己烷 (1：5,0.1% DEA,0.3mL/min)，管柱溫度：39.6℃)拆分外消旋產物，以產生對映異構體A(Rt=3.09min)及對映異構體B(Rt=3.65min)。

步驟H：2-(4-胺基-6-氟-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(對映異構體A)

於rt下向2-(6-氟-4-硝基-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(1g，2.4mmol，對映異構體A)存於MeOH(20mL)中之溶液中添加Raney-Ni(0.1g)。將混合物脫氣並回填氫(重複三次)，隨後將混合物於rt下攪拌1h。濾出觸媒並在真空中濃縮濾液以得到粗產物，其未經純化即用於下一步驟。LC/MS(m/z)：396.1[M+1]。

步驟I：2-(6-氟-4-(三苯甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(對映異構體A)

向上述步驟H之2-(4-胺基-6-氟-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(對映異構體A)(2.5g,6.3mmol)存於無水DCM(30mL)中之溶液中添加Et₃N(1.3g,13mmol)及TrCl(1.9g,6.8mmol)。將混合物於rt下攪拌2h，隨後用飽和氯化銨水溶液(30mL)驟冷並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併之有機物用水及鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠：300-400目；洗脫劑：存於己烷中10%乙酸乙酯)純化粗產物以得到標題化合物。LC/MS(m/z)：638.0[M+1]。

步驟J：2-(6-氟-4-(三苯甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-1-醇(對映異構體A)

於0℃下向上述步驟I之2-(6-氟-4-(三苯甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(對映異構體A)(1.6g,2.5mmol)存於無水四氫呋喃(50mL)中之溶液中添加LiBH₄(0.17g,7.7mmol)。將混合物於rt下攪拌3h，用飽和氯化銨水溶液(15mL)小心驟冷並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併之有機物用水及鹽水(15mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠：300-400目；洗脫劑：存於己烷中5%乙酸乙酯)純化粗產物以得到標題化合物。LC/MS(m/z)：610.2[M+1]。

步驟K：2-(6-氟-4-(三苯甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁醛(對映異構體A)

於rt下向上述步驟J之2-(6-氟-4-(三苯甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-1-醇(對映異構體A)(2.3g,3.8mmol)存於無水二甲亞碸(50mL)中之溶液中添加1,2-苯碘醯-3(1H)-酮-1-羥基-1-氧化物(2.64g,9.1mmol)。將混合物於rt下攪拌過夜，分配在乙酸乙酯(50mL)與水(20mL)之間。分離有機層並用乙酸乙酯(20mL×2)萃取水層。將合併之有機物用鹽水(10mL×3)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生粗產物，其未經純化即用於下一步驟。LC/MS(m/z)：608.3[M+1]。

步驟L：3-(6-氟-4-(三苯甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-2-醇(非對映異構體A及B)

於0℃下向上述步驟K之2-(6-氟-4-(三苯甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁醛(1.0g,1.6mmol)(對映異構體A)存於無水四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂(1.1mL，3.3mmol，3M，存於醚中)。將混合物於0℃下再攪拌1h，藉由添加飽和氯化銨水溶液(10mL)驟冷並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併之有機物用水及鹽水(10mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生粗產物，其未經純化即用於下一步驟。LC/MS(m/z)：624.0[M+1]。

步驟M：3-(4-胺基-6-氟-1H-吲唑-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-2-醇(非對映異構體A及B)

將上述步驟L之3-(6-氟-4-(三苯甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-2-醇(非對映異構體A及B)(1.9g,3mmol)及4N HCl/MeOH(30mL)之混合物於rt下攪拌1h。隨後將反應混合物用飽和NaHCO₃溶液中和並在減壓下去除揮發物。將殘餘物分配在水(15mL)與乙酸乙酯(30mL)之間。分離有機層並用乙酸乙酯(20mL×2)萃取水層。將合併之有機物用鹽水(10mL×2)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析(矽膠：300-400目；洗脫劑：存於己烷中20%乙酸乙酯)純化粗產物以得到標題化合物。LC/MS(m/z)：381.9[M+1]。

步驟N：N-(6-氟-1-(2-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)-N-(甲基磺醯基)甲磺醯胺(非對映異構體A及B)

於0℃下向上述步驟M之3-(4-胺基-6-氟-1H-吲唑-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-2-醇(非對映異構體A及B)(0.9g,2.4mmol)及Et₃N(0.73g,7.2mmol)存於無水二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加Ms₂O(1.2g,7mmol)。將混合物於0℃下攪拌1小時，隨後分配在二氯甲烷(20mL)與飽和氯化銨水溶液(10mL)之間。分離有機層並用二氯甲烷(15mL×2)萃取水層。將合併之有機物用鹽水(10mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮，以產生粗產物，其未經純化即用於下一步驟。LC/MS(m/z)：538.0[M+1]。

步驟O：N-(6-氟-1-(2-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(非對映異構體A及B)

將上述步驟N之N-(6-氟-1-(2-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-3-基)- 1H-吲唑-4-基)-N-(甲基磺醯基)甲磺醯胺(非對映異構體A及B)(0.85g,1.58mmol)及NaOH(127mg,3.2mmol)存於MeOH(10mL)及水(1mL)中之混合物回流24h。隨後在減壓下去除揮發物並將殘餘物溶解於飽和氯化銨水溶液(20mL)及DCM(20mL)中。分離有機層並用二氯甲烷(10mL×2)萃取水層。將合併之有機物用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠：300-400目；洗脫劑：存於己烷中20%乙酸乙酯)純化所得粗產物以得到標題化合物。LC/MS(m/z)：459.8[M+1]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.15(s,1H),7.59(d,J=8.0Hz,2H),7.28(s,1H),7.09(s,1H),6.98(d,J=13.6Hz,1H),5.91(d,J=8.8Hz,1H),5.17(s,1H),4.24(s,1H),3.17(d,J=2.0Hz,3H),2.52-2.46(m,2H),1.04(d,J=6.4Hz,3H),0.53-0.49(m,2H)。藉由製備型對掌性SCF(管柱：IB，流動相：SCF(2.1mL/min)/MeOH(0.1% DEA,0.9mL/min)，管柱溫度：38.1℃)拆分非對映異構體混合物，以產生非對映異構體A(Rt=2.33min)及非對映異構體B(Rt=3.7min)。

非對映異構體A(化合物31)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.19(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.25-7.26(m,2H),6.96-6.99(m,1H),5.85(d,J=9.2Hz,1H),5.08(br,1H),4.82-4.85(m,1H),3.17(s,3H),2.75-2.81(m,1H),2.48-2.54(m,1H),1.0(d,J=6.0Hz,3H),0.7(t,J=7.6Hz,3H)。

非對映異構體B(化合物32)：¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.79(br,1H),8.24(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),6.62(m,1H),5.46(d,J=9.6Hz,1H),5.01-5.05(m,1H),4.84-4.85(m,1H),2.9(s,3H),2.55-2.58(m,1H),2.35-2.41(m,1H),0.85(d,J=6.8Hz,3H),0.49(t,J=7.6Hz,3H)。

化合物31在多種動物物種之肝微粒體及肝細胞中呈現優異代謝穩定性。另外，化合物31在大鼠中呈現良好PK特性。下文顯示化合物31之PK特性：

下文係化合物31之代謝穩定性：

下文係異搏定之代謝穩定性：

實例9 N-(6-氟-1-(2-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(非對映異構體C及D)(化合物33及34)

使用實例1之步驟H至O中所述之程序、但以步驟G之對映異構體B開始，分別製備非對映異構體C及D(表7之化合物33及34)。對於化合物33及34而言，使用以下對掌性分離條件：管柱：AD-H，流動相：SCF(2.1mL/min)/MeOH(0.1% DEA,0.9mL/min)，管柱溫度： 39.9℃)。化合物33：Rt=1.62min；化合物34：Rt=2.7min。

實例10

N-(1-(1,1-二氟-4-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(非對映異構體C及D)(化合物35及36)

步驟A：2-(4-(第三丁氧基羰基胺基)-1H-吲唑-1-基)-4,4-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯

於rt下向2-(4-(第三丁氧基羰基胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯(2g，4.45mmol，中間體IA之製備期間之前體化合物6)存於NMP(5mL)中之溶液中添加Cs₂CO₃(2.9g,8.9mmol)及2-溴-1,1-二氟乙烷(1.3g,8.9mmol)。將反應混合物於70℃下在MW下攪拌2h，且隨後用H₂O(10mL)稀釋。將水層用乙酸乙酯(10mL×3)萃取並將合併之有機物用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化粗產物，以產生靶產物。LC/MS(m/z)：514.1[M+1]。藉由製備型對掌性 SCF(管柱：OJ-H，流動相：SCF(2.55mL/min)/IPA：MeOH(1：9,0.1% DEA,0.45mL/min)，管柱溫度：40℃)拆分外消旋產物，以產生對映異構體A(Rt=1.87min)及對映異構體B(Rt=2.5min)。

步驟B：1-(4,4-二氟-1-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯(對映異構體B)

於rt下向2-(4-(第三丁氧基羰基胺基)-1H-吲唑-1-基)-4,4-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(200mg，0.39mmol，上述步驟A之對映異構體B)存於MeOH(5mL)中之溶液中添加NaBH₄(148mg,3.9mmol)。將反應混合物於rt下攪拌2h，隨後用飽和NH₄Cl溶液(20mL)驟冷。將水層用乙酸乙酯(10mL×3)萃取並將合併之有機物用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS(m/z)：486.2[M+1]。

步驟C：1-(4,4-二氟-1-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯(對映異構體B)

於rt下向步驟B之1-(4,4-二氟-1-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯(270mg,0.56mmol)存於DCM (4mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(472mg,1.1mmol)。將反應混合物於rt下攪拌2h，隨後用飽和NH₄Cl溶液(10mL)稀釋。將水層用乙酸乙酯(10mL×3)萃取並將合併之有機物用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化粗產物，以產生靶產物。LC/MS(m/z)：484.1[M+1]。

步驟D：1-(1,1-二氟-4-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-3-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯(非對映異構體)

於0℃下向1-(4,4-二氟-1-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯(130mg,0.269mmol)存於THF(2mL)中之溶液中添加CH₃MgBr(0.2mL，0.6mmol，3M，存於THF中)。將反應混合物於rt下攪拌2h，隨後用飽和NH₄Cl溶液(10mL)驟冷。將水層用乙酸乙酯(10mL×3)萃取並將合併之有機物用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生未經進一步純化之標題化合物。LC/MS(m/z)：500.2[M+1]。

步驟E：3-(4-胺基-1H-吲唑-1-基)-5,5-二氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-2-醇(非對映異構體)

於rt下向1-(1,1-二氟-4-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-3-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯(120mg,0.24mmol)存於MeOH(5mL)中之溶液中添加4N HCl/MeOH(5mL)。於rt下攪拌2h後，在真空中濃縮揮發物，以產生未經進一步純化之標題化合物。LC/MS(m/z)：400.2[M+1]。

步驟F：N-(1-(1,1-二氟-4-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(非對映異構體C及D)(化合物35及36)

於rt下向3-(4-胺基-1H-吲唑-1-基)-5,5-二氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-2-醇(120mg,0.30mmol)存於DCM(10mL)中之溶液中添加NMM(60mg,0.6mmol)及MsCl(69mg,0.6mmol)。將反應混合物於rt下攪拌2h，隨後用飽和NH₄Cl溶液(10mL)驟冷。將水層用乙酸乙酯(10mL×3)萃取並將合併之有機物用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由PREP-HPLC(流動相：乙腈/水(10mM NH₄HCO₃))純化殘餘物，以產生白色固體狀標題產物。LC/MS(m/z)：478.1[M+1]。藉由製備型對掌性SCF(管柱：OD-H，流動相：CO₂(2.75mL/min)/MeOH(0.1% EDA,0.25mL/min)，管柱溫度：40℃)拆分非對映異構體產物，以產生非對映異構體C(Rt=2.59min)及非對映異構體D(Rt=3.66min)。

非對映異構體C(化合物35)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.42(s,1H),7.63-7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.26-7.25(d,J=8.0Hz,2H),7.13-7.11(m,1H),7.08-7.06(m,1H),6.45-6.14(m,2H),4.49-4.81(m,1H),,3.25-3.11(m,5H),1.05-1.02(d,J=6.4Hz,3H)。

非對映異構體D(化合物36)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.43(s,1H),7.63-7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.27(d,J=8.0Hz,2H),7.17-7.15(m,1H),7.11-7.07(m,1H),6.20-6.17(d,J=8.4Hz,1H),5.23-5.22(m,2H),3.12(s,3H),3.08-3.02(m,2H),1.10-1.09(d,J=6.4Hz,3H)。

實例11 N-(1-(1,1-二氟-4-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(非對映異構體A及B)(化合物37及38)

使用實例10之步驟B~F中所述之程序，但以步驟A之對映異構體A開始，分別製備表8之化合物37及38。對於化合物37(非對映異構體A)而言，以下最終對掌性分離條件適用：SCF，管柱：AS-H，Rt=2.93min。對於化合物38(非對映異構體B)而言，以下最終對掌性分離條件適用：SCF，管柱：AS-H，Rt=3.35min。非對映異構體A(化合物37)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.42(s,1H),7.63-7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.27(d,J=8.0Hz,2H),7.18-7.15(m,1H),7.12-7.08(m,1H),6.20-6.18(d,J=8.4Hz,1H),5.32-5.18(m,2H),3.05(s,3H),3.09-3.02(m,2H),1.10-1.096(d,J=6.4Hz,3H)。

非對映異構體B(化合物38)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.42(s,1H),7.59-7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.22-7.20(d,J=7.6Hz,2H),7.05-7.70(m,2H),6.97-6.12(m,2H),4.91-4.86(m,1H),3.25-3.19(m,1H),3.12-3.04(m,4H),1.00-0.96(d,J=6.4Hz,3H)。

實例12 N-(1-(1,1-二氟-4-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(非對映異構體C及D)(化合物39及40)

使用實例10中步驟D至F中所述之程序，但用乙基溴化鎂替代步驟D中之甲基溴化鎂，分別製備表8之化合物39及40。對於化合物39而言，以下最終對掌性分離條件適用：SCF，管柱：OD-H，Rt=4.39min。對於化合物40而言，以下最終對掌性分離條件適用：SCF，管柱：OD-H，Rt=5.44min。非對映異構體C(化合物39)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.35(s,1H),7.62-7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.27-7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.23-7.03(m,2H),7.31-7.203(m,2H),4.61-4.58(d,J=10.4Hz,1H),3.19-3.05(m,5H),1.40-1.36(m,1H),1.21-1.12(m,1H),0.98-0.95(t,3H)。

非對映異構體D(化合物40)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.38(s,1H),7.62-7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.30-7.28(d,J=8.4Hz,2H),7.16-7.09(m,2H),6.17-6.15(d,J=8.4Hz,1H),5.18-5.17(m,1H),4.90-4.87(d,J=10.4Hz,1H),4.13(s,1H),3.12-2.96(m,5H),1.62-1.57(m,1H),1.07-0.90(t,3H),0.89-0.86(m,1H)。

實例13 N-(1-(1,1-二氟-4-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(非對映異構體A及B)(化合物41及42)

使用實例10中步驟B至F中所述之程序、但使用步驟A之對映異構體A及乙基溴化鎂替代步驟D中之甲基溴化鎂，分別製備表8之化合物41及42。對於化合物41而言，以下最終對掌性分離條件適用：SCF，管柱：OD-H，Rt=3.15min。對於化合物42而言，以下最終對掌性分離條件適用：SCF，管柱：OD-H，Rt=4.17min。

化合物35在多種動物物種之肝微粒體及肝細胞中呈現良好代謝穩定性。另外，化合物35在大鼠中呈現良好PK特性。下文顯示化合物35之PK特性：

下文係化合物37之代謝穩定性：

實例14 N-(1-(4,4-二氟-1-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(對映異構體A)(化合物43)

步驟A：2-(4-胺基-1H-吲唑-1-基)-4,4-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(對映異構體A)(化合物43)

將2-(4-(第三丁氧基羰基胺基)-1H-吲唑-1-基)-4,4-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(102mg，0.2mmol，實例10之步驟A中之對映異構體A)及4N HCl/MeOH(5mL)之混合物於rt下攪拌1h。隨後在真空中濃縮反應混合物以產生粗產物，其未經純化即用於下一步驟。LC/MS(m/z)：414.2[M+1]。

步驟B：4,4-二氟-2-(4-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(對映異構體A)

於rt下向步驟A之2-(4-胺基-1H-吲唑-1-基)-4,4-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(79mg,0.19mmol)存於無水二氯甲烷(1.5mL)中之溶液中連續添加4-甲基嗎啉(200uL,1.88mmol)及MsCl(21uL,0.282mmol)。於rt下攪拌1h後，用冰水(5mL)驟冷混合物。分離有機層並用乙酸乙酯(6mL×5)萃取水層。將合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。藉由PREP-TLC(洗脫劑：存於石油醚中之35%乙酸乙酯)純化殘餘物以得到標題化合物。LC/MS(m/z)：492.1[M+1]。

步驟C：N-(1-(4,4-二氟-1-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(對映異構體A)

於rt下向步驟B之4,4-二氟-2-(4-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(50mg,0.1mmol)存於甲醇(2mL)中之溶液中添加NaBH₄(20mg,0.51mmol)。將混合物於rt下攪拌1h，隨後用飽和NH₄Cl冰溶液(3mL)驟冷，在真空中去除MeOH並用乙酸乙酯(5mL×4)萃取水層。將有機層合併並經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。藉由PREP-TLC(洗脫劑：存於石油醚中之33%乙酸乙酯)純化殘餘物以得到標題化合物。LC/MS(m/z)：464.1[M+1]。對映異構體A(化合物43)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.31(s,1H),7.63-7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.30-7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.25-7.23(m,2H),7.17-7.12(m,2H),6.38-6.35(m,1H),6.10-5.80(m,1H),4.45-4.43(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.10-4.09(m,1H),3.18-3.09(m,5H)。

實例15 N-(1-(4,4-二氟-1-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(對映異構體B)(化合物44)

使用實例14之步驟A~C中所述之程序，但以步驟A中之對映異構體B開始，製備表8之實例15。對映異構體B：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.38(s,1H),7.77(s,1H),7.63-7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.23(m,2H),7.18-7.11(m,2H),6.38-6.35(d,J=8Hz,1H),5.93(m，1H),4.43(m,3H),3.18-3.09(m,5H)。

實例16

4,4-二氟-2-(4-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁醯胺(對映異構體B)(化合物45)

步驟A：4,4-二氟-2-(4-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸(對映異構體A)

於rt下將存於MeOH(5mL)中之實例14之步驟B中之4,4-二氟-2-(4-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(300mg,0.61mmol)添加至LiOH(128mg,3.05mmol)及H₂O(1mL)中。將反應混合物於rt下攪拌過夜，隨後將pH調節至4。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取水層並將合併之有機物用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，以產生靶化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS(m/z)：478.2[M+1]。

步驟B：4,4-二氟-2-(4-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁醯胺(對映異構體B)

向4,4-二氟-2-(4-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸(240mg,0.50mmol)存於DMF(2mL)中之溶液中添加DIPEA(129mg,1mmol)、HATU(380mg,1mmol)及NH₄Cl(535mg,10.0mmol)。將反應混合物於rt下攪拌過夜，隨後用飽和NaCl溶液(10mL)稀釋。將水層用乙酸乙酯(10mL×3)萃取並將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由Prep-HPLC(流動相：乙腈/水(10mM NH₄HCO₃))純化粗製油以產生靶化合物。LC/MS(m/z)：477.2[M+1]。對映異構體B：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.40-7.35(m,5H),7.20-7.18(m,2H),7.06-7.02(m,1H),6.79-6.78(d, J=3.6Hz,1H),6.63-6.62(d,J=4.4Hz,1H),5.58-5.57(m,3H),3.30-3.08(m,2H),3.04(s,3H)。

實例17 4,4-二氟-2-(4-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁醯胺(對映異構體A)(化合物46)

使用實例14之步驟A~B及實例16之A~B中所述之程序，但在實例14之步驟A中以實例10之步驟A之對映異構體B開始，製備表9之化合物46。對映異構體B：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.40-7.35(m,4H),7.26(m,1H),7.27-7.26(d,J=4Hz,1H),7.20-7.18(d,J=5.6Hz,1H),7.05-7.02(m,1H),6.80-6.79(s,1H),6.63-6.62(d,J=6.4Hz,1H),5.94(s,1H),5.82-5.60(m,2H),3.29-3.13(m,2H),3.05(s,3H)。

化合物46在多種動物物種之肝微粒體及肝細胞中呈現良好代謝穩定性。另外，化合物46在大鼠中呈現良好PK特性。下文顯示化合物46之PK特性：

下文係化合物46之代謝穩定性：

實例18 N-(1-(1,1-二氟-2-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(非對映異構體A及B)

步驟A：1-(1-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯

於rt下向2-(4-(第三丁氧基羰基胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸甲酯(中間體IA，對映異構體A)(200mg,0.42mmol)存於THF(5mL)中之溶液中添加LiBH₄(0.63mL，1.25mmol，2M，存於THF中)。將反應混合物於rt下攪拌2h，隨後用飽和NH₄Cl溶液(20mL)驟冷。將水層用乙酸乙酯(10mL×3)萃取並將有機相用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS(m/z)：450.2[M+1]。

步驟B：1-(1-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯

於rt下向上述步驟A之1-(1-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯(300mg,0.67mmol)存於DCM(4mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(310mg,0.73mmol)。將反應混合物於rt下攪拌2h，隨後用飽和NH₄Cl溶液(40mL)稀釋。將水層用乙酸乙酯(20mL×3)萃取並用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1，v/v)純化粗製油，以產生靶產物。LC/MS(m/z)：448.1[M+1]。

步驟C：1-(1-(二乙氧基磷醯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-3-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯

於-78℃下向二氟甲基膦酸二乙基酯(550mg,2.9mmol)存於無水THF(2mL)中之溶液中添加LDA(2.2mL，4.4mmol，2M，存於/THF/乙基苯中)。於-78℃下攪拌0.5h後，向混合物中添加上述步驟B之1-(1-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯(500mg,1.1mmol)存於THF(2mL)中之溶液。將所得混合物逐漸升溫至rt並保持2h並用H₂O(10mL)驟冷。將水層用乙酸乙酯(10mL×3)萃取並將有機相用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS(m/z)：636.1[M+1]。

步驟D：3-(4-胺基-1H-吲唑-1-基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊基膦酸二乙基酯

於rt下向上述步驟C之1-(1-(二乙氧基磷醯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-3-基)-1H-吲唑-4-基胺基甲酸第三丁基酯(450mg,0.71mmol)存於MeOH(2mL)中之溶液中添加4N HCl/MeOH(2mL)。於rt下攪拌2h後，將混合物用飽和NaHCO₃溶液(10mL)驟冷。將水層用乙酸乙酯(10mL×3)萃取並將有機相用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS(m/z)：536.1[M+1]。

步驟E：1,1-二氟-2-羥基-3-(4-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊基膦酸二乙基酯

於rt下向上述步驟D之3-(4-胺基-1H-吲唑-1-基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊基膦酸二乙基酯(370mg,0.69mmol)存於DCM(5mL)中之溶液中添加NMM(151mg,1.4mmol)及MsCl(171mg,1.5mmol)。將反應混合物於rt下攪拌2h，隨後用飽和NH₄Cl溶液(10mL)稀釋。將水層用乙酸乙酯(10mL×3)萃取並將有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS(m/z)：614.3[M+1]。

步驟F：N-(1-(1,1-二氟-2-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(非對映異構體A及B)

於rt下向上述步驟E之1,1-二氟-2-羥基-3-(4-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊基膦酸二乙基酯(50mg,0.0815mmol)存於MeOH(5mL)中之溶液中添加Na(18mg,0.78mmol)。於rt下攪拌2h後，將反應物用飽和NH₄Cl溶液(10mL)驟冷，並用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。將有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由PREP-HPLC(CH₃CN/H₂O(10mM NH₄HCO₃))純化粗產物，以產生非對映異構體A(Rt(LCMS： NH₄HCO₃)=1.91min)及非對映異構體B(Rt(LCMS：NH₄HCO₃)=1.94min)。LC/MS(m/z)：478.2[M+1]。

非對映異構體A：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.29(s,1H),7.65-7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.34-7.32(d,J=8.0,2H),7.15-7.08(m,2H),6.31-6.29(d,J=8.8,1H),5.91-5.63(t,1H),5.08-5.02(m,1H),3.13(s,3H),2.95-2.90(m,1H),2.62-2.56(m,1H),1.25(m,1H),0.65-0.61(t,3H)。

非對映異構體B：¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.34(s,1H),7.64-7.62(d,J=8.4Hz,3H),7.46-7.45(d,J=7.6,2H),7.16-7.14(d,J=7.2,1H),7.09-7.05(m,1H),6.21-6.19(d,J=8.4,1H),5.25-5.11(m,2H),4.75(s,1H),3.15(s,3H),2.84-2.80(m,1H),2.58-2.55(m,1H),0.54-0.51(t,3H)。

使用類似於實例18所述之程序之程序並在步驟E中用乙磺醯氯替代MsCl，分別製備表11之化合物49及50。使用類似於針對化合物47-50所述之程序之程序並以適當氟吲唑中間體開始，製備表11中之化合物51-54。

化合物47在多種動物物種之肝微粒體及肝細胞中呈現良好代謝穩定性。另外，化合物47在大鼠中呈現良好PK特性。下文顯示化合物47之PK特性：

下文係化合物47之代謝穩定性：

使用類似於針對表8中之化合物35-42所述之程序之程序，製備表12中之以下化合物

上述外消旋化合物之個別非對映異構體或對映異構體可藉由使用標準分離技術(例如彼等闡述於上述實例中者)利用適當管柱及條件獲得。

生物分析

可使用以下分析評價本發明化合物關於礦皮質素受體拮抗作用之活性。

人類NH PRO分析中之MR功效之評定

人類MR NH Pro分析可自PathHunter^TM Protein購得：蛋白質相互作用分析(DiscoveRx；http：//www.discoverx.com/nhrs/prod-nhrs.php)，其量測化合物拮抗結合至共活化劑肽之全長人類礦皮質素受體(MR)的能力。在生長培養基(F12K w/麩醯胺酸及酚紅(Gibco 11765-047))中培育表現人類MR之PathHunter^TM CHO-K1細胞(目錄編號93-0456C2，批次編號：09B0913)，該生長培養基補充有10% HI FBS(Gibco 16000)；存於PBS中之0.25mg/ml潮黴素(Invitrogen 10687-010,50mg/ml)；100I.U./mL及100μg/mL Pen/Strep(Gibco 15140-122)；0.6mg/mL遺傳黴素(Gibco 10131-027)。

藉由將細胞與遞增劑量之化合物在補充有1%活性炭/葡聚糖處理之FBS(Hyclone編號SH30068.01)及醛固酮(0.3nM至約1nM)之F12K w/麩醯胺酸及酚紅培養基(Invitrogen 11765-047)中於37℃下一起培育6小時來評定化合物之MR拮抗劑活性。隨後於rt下將細胞用DiscoveRx檢測試劑處理1小時並使用Envision發光板讀數器進行讀數。活性%係相對於僅經醛固酮處理之細胞量測且IC₅₀及IP值係使用ADA軟體計算。(IP值係非線性回歸曲線之乖點，且其係基於曲線之斜度、最小及最大點。在斜度係1且最小值係0且最大值係100時，IP值等於IC50值)。

1. 生長培養基：

F12K w/麩醯胺酸及酚紅(Gibco 11765-047)

10% HI FBS(Gibco 16000)

存於PBS中之0.25mg/ml潮黴素(Invitrogen 10687-010,50mg/ml)

100I.U./mL及100μg/mL Pen/Strep(Gibco 15140-122)

0.6mg/mL遺傳黴素(Gibco 10131,50mg/ml)

2. 分析培養基：

F12K w/麩醯胺酸及酚紅(Invitrogen 11765-047)

1%活性炭/葡聚糖處理之FBS(Hyclone編號SH30068.01)

3. 3×PathHunter檢測試劑(目錄編號93-0001)(需要約6ml/板)。19×PathHunter細胞分析緩衝液

5×Emerald II

1×Galacton Star

4. 對照激動劑：醛固酮：Sigma目錄編號A9477

以10μM在DMSO中製備儲存溶液並於-20℃下儲存用於分析，在分析培養基中稀釋至1.8或6nM(6×最終濃度=約0.3nM至約1.0nM)

5. 細胞系：PathHunter CHO-K1 MR細胞目錄編號93-0456C2，批次編號：09B0913，來自操作液體氮儲存液

6. 對照拮抗劑：螺內酯：Sigma編號S-3378及依普利酮Sigma編號107724-20-9(亦在DMSO中製備10mM儲存液濃度並於-20℃下儲存)

方法：分析設定及計算：

1. 使細胞在F12+FBS+潮黴素+pen/strep+Genetin中生長。

2. 利用0.05%胰蛋白酶收集細胞並將細胞懸浮液旋轉並重新懸浮於一定體積之F12+1.5% CD-FBS中並進行計數。

3. 將細胞濃度調節至4×10⁵個細胞/mL。

4. 將細胞(25μL/孔)添加384孔板之孔中。

5. 隨後將板於37℃下在具有5% CO₂之加濕培育器中培育過夜。

6. 以4.4mM開始使測試化合物遞增，以1：3稀釋10點遞增。

7. 將醛固酮在分析培養基中自10μM儲存液稀釋至1.8nM或6nM(最終濃度為約0.3nM至約1.0nM)。

384孔板模式之方案：6hr處理：

1. 將10K呈指數生長之細胞/孔(25μL)重新懸浮於分析培養基中並使用Multidrop(Thermo Electron)(使用白色壁、透明底之分析板(Costar編號3570))平鋪至每一孔中並於37℃、5% CO₂下培育過夜。

2. 向每一孔中添加0.25μL 120×測試化合物(最終DMSO濃度應<1%)，n=2，以36.7μM最終濃度開始10點遞增。

3. 向所有孔中(使用PlateMate Plus.；(ThermoFisher)(第23及24列中之彼等孔除外))添加5μL 6×激動劑(最終醛固酮濃度應為約0.3nM至約1.0nM)。

4. 向第23及24列中之所有孔中添加5μL分析培養基。

5. 隨後將細胞於37℃、5% CO₂下培育6hr。

6. 隨後向每一孔中添加15μL 3×DiscoveRx檢測試劑。

7. 將板於室溫下在黑暗中培育1小時。

8. 在Envision(PerkinElmer)發光板讀數器上對板進行讀數並使用ADA進行分析。

如上述實例中可見，本發明之代表性化合物係在上述分析中進行測試且具有小於約2000nM之IP值。

Claims

一種化合物，其由式I代表：或其醫藥上可接受之鹽，其中各R^x獨立地係H、鹵基或C₁-C₆烷基，該烷基視情況經1至3個選自鹵基、OR及C₁-C₆烷基之取代基取代；各R獨立地係H或C₁-C₆烷基，該烷基視情況經1至4個鹵基取代基取代；R¹係C₁-C₆烷基或C(O)NRR⁶；其中該烷基視情況經1至3個CF₃、OR、CN或鹵基取代基取代；R²係C₁-C₆烷基，該烷基視情況經1至3個OR、CN或鹵基取代基取代；R³係芳基-X_t；R⁴係-NR⁶S(O)₂R⁸，R⁵係H、C₁-C₆烷基、CN或OR；各R⁶獨立地係H、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀環烷基、雜芳基或芳基，該烷基、環烷基或雜芳基可視情況經芳基、雜芳基或雜環基取代；各R⁸獨立地係C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀環烷基或芳基，該烷基、環烷基及芳基視情況經1至3個C₃-C₁₀環烷基或鹵基取代基取代；各X獨立地係鹵基、CN、CF₃或SF₅；t係1、2或3；x係0、1、2或3。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁴係NHS(O)₂R⁸，且R⁵係H。
如請求項1之化合物，其係：或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其係：或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其係或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其係或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其係或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^x係H或鹵基；R係H或C₁-C₆烷基；R¹係C₁-C₆烷基，其視情況由-OH取代，或C(O)NRR⁶；R²係C₁-C₆烷基，其視情況由鹵基取代；R³係苯基-CF₃；R⁶獨立地係H、C₁-C₆烷基；且R⁸獨立地係C₁-C₆烷基。
如請求項1之化合物，其係或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其係或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其係或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其係或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其係N-(1-(3-(4-溴苯基)-2-羥基戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(非對映異構體D) N-(1-(4-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(非對映異構體A)；N-(6-氟-1-(2-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(非對映異構體A)；N-(1-(1,1-二氟-2-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(非對映異構體A)N-(1-(1,1-二氟-4-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-3-基)-1H-吲唑-4-基)甲磺醯胺(非對映異構體C)；4,4-二氟-2-(4-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁醯胺(對映異構體A)；或其醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包括如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
如請求項14之醫藥組合物，其包含第二醫藥活性劑。
一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療有需要之人類患者之醛固酮介導之病症。
一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療需要該治療之人類患者之心血管疾病、心臟衰竭、高血壓、動脈粥樣硬化、原發性醛固酮過多症或相關病況。
一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療需要該治療之哺乳動物之代謝症候群。
一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療需要該治療之人類患者之選自以下之生理或病理疾病：包括康氏症候群(Conn's Syndrome)、原發性及繼發性醛固酮過多症、鈉滯留增加、鎂及鉀排泄增加(多尿)、水滯留增加、高血壓(獨立收縮壓及合併收縮壓/舒張壓)、心律不整、心肌纖維化、心肌梗塞、巴特症候群(Bartter's Syndrome)，及與過量兒茶酚胺含量相關之病症。
一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療需要該治療之人類患者之慢性腎病、腎衰竭或糖尿病腎病變。