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CN107805221A - 一种制备1h‑吲唑衍生物的方法 - Google Patents

一种制备1h‑吲唑衍生物的方法 Download PDF

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CN107805221A
CN107805221A CN201610814173.6A CN201610814173A CN107805221A CN 107805221 A CN107805221 A CN 107805221A CN 201610814173 A CN201610814173 A CN 201610814173A CN 107805221 A CN107805221 A CN 107805221A
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CN201610814173.6A
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钱珊
王周玉
杨羚羚
赖朋
刘思言
李会周
王伟
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Xihua University
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Xihua University
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种制备1H‑吲唑衍生物的方法，以式(A1)化合物或式(A2)化合物为原料，经硝化反应或卤代反应得到式(B)化合物；以式(B)化合物为原料，将式(B)化合物上的一个硝基经还原反应，得到式(C)化合物；以式(C)化合物为原料，在亚硝酸盐存在的情况下，经重氮化、环合反应得到式(Ⅰ)1H‑吲唑衍生物。与现有的方法比，本发明的方法可以合成多种1H‑吲唑衍生物，并且合成路线短，收率高，更适合工业化生产。

Description

一种制备1H-吲唑衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种制备1H-吲唑衍生物的方法。
背景技术
吲唑是一类很重要的医药中间体。吲唑衍生物具有广泛的生物活性，比如抗炎、镇痛解热、调节蛋白酶活性和蛋白激酶、多巴胺拮抗、抗病毒和抗肿瘤等。吲唑作为吲哚的生物电子等排体，是一个十π电子芳香杂环体系。吲唑化合物独特的结构与性质，使它们在许多领域有十分广泛的重要用途，有关它们的性质和用途的研究越来越受到合成化学家和药物学家的重视。
然而，有关4，6-位双取代的1H-吲唑衍生物的合成报道很少。6-位取代的4-硝基(或氨基)-1H-吲唑的化合物中，目前仅有6-位为溴的化合物的合成报道，并且其合成路线长，总收率低。随着医药工业的迅猛发展，4，6-位双取代的1H-吲唑衍生物作为一种重要的医药中间体已受到越来越多的关注，研究开发一种适合工业生产的高效合成方法，可以有效降低这类化合物的生产成本，具有重要的实际应用价值。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种制备式(Ⅰ)所示1H-吲唑衍生物的方法，
其中，R1表示氢、卤原子、烷基或卤代烷基；
所述方法包括以下步骤：
(1)
当R1表示烷基或卤代烷基时，以式(A1)化合物为原料，经硝化反应得到式(B)化合物；
当R1表示卤原子时，以式(A2)化合物为原料，经卤代反应得到式(B)化合物；
(2)
以式(B)化合物为原料，将式(B)化合物上的一个硝基经还原反应，得到式(C)化合物；
(3)
以式(C)化合物为原料，加入亚硝酸盐，经重氮化、环合反应得到式(Ⅰ)化合物。
进一步地，所述烷基是C1～C4的烷基，所述卤代烷基是C1～C4的卤代烷基。
优选的，所述C1～C4的烷基选自甲基；所述C1～C4的卤代烷基选自三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基。
进一步地，所述卤原子是氯原子、溴原子或碘原子。
进一步地，步骤(1)中，所述硝化反应是在浓硫酸、浓硝酸或发烟硝酸中的任一种与硝酸盐同时存在的条件下进行的；优选浓硫酸；
所述硝酸盐与式(A1)化合物的摩尔比为1.5～3.5：1。
进一步地，步骤(1)中，所述卤代反应的卤代试剂选自1,3-二溴-5，5-二甲基海因、N-溴代丁二酰亚胺、三氯异氰尿酸或N-碘代丁二酰亚胺中任一种；优选1,3-二溴-5，5-二甲基海因；
所述卤代反应是酸的存在下进行的；所述酸选自浓硫酸、浓硝酸、浓盐酸或三氟乙酸中的任一种，优选浓硫酸。
进一步地，步骤(2)中，所述还原反应是在铁和盐酸的存在下进行的；优选的，铁与式(B)化合物的摩尔比为2～4:1；
所述还原反应的溶剂选自甲醇、二氧六环、乙醇或水中的任一种或它们的混合溶剂，优选甲醇与二氧六环的混合溶剂；
所述还原反应的温度为20-80℃；优选80℃。
进一步地，步骤(3)中，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠；所述反应的溶剂为盐酸、硫酸、醋酸或甲酸，优选醋酸。
进一步地，所述亚硝酸盐与式(C)化合的摩尔比为1.5～3.5：1；所述亚硝酸盐是在-5℃～5℃的温度下加入的。
本发明还提供了一种制备式(Ⅱ)化合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
其中，R1前述所定义；
以式(Ⅰ)化合物为原料，将硝基还原为氨基的得到式(Ⅱ)化合物；所述式(Ⅰ)化合物是按照前述的方法制备得到的。
进一步地，所述还原是铁和氯化铵的存在下进行的。
本发明中，所述C1～C4的烷基是指C1、C2、C3、C4的烷基，即具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等等。
与现有的方法比，本发明的方法可以合成多种1H-吲唑衍生物，并且合成路线短，收率高，更适合工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
PE：石油醚。
EA：乙酸乙酯。
Dioxane：二氧六环。
实施例1 6-溴-4硝基-1H-吲唑(4)的制备
1、5-溴-2甲基-1，3-二硝基苯(2)的合成
取干燥的50mL梨形瓶，以30mL浓硫酸将2-甲基-1，3-二硝基苯(1)(CAS：606-20-2，5.00g，27.45mmol，购于成都瑞欧克试剂公司)溶解，冰浴搅拌下缓慢加入1,3-二溴-5，5-二甲基海因(CAS：77-48-5，4.29g，15.00mmol，购于成都瑞欧克试剂公司)，滴加完毕，室温搅拌反应15h，TLC显示原料反应完全，将反应液缓慢倒入冰水中，过滤，滤饼真空干燥，得白色固体粉末(6.59g，收率92％)。
发明人对工艺进行了筛选，即按照上述方法，区别在于采用不同的卤代试剂、酸，结果如下表1所示。
表1
2、5-溴-2-甲基-3-硝基苯胺(3)的合成
取一干燥的50mL梨形瓶，以20mL甲醇和10mL二氧六环将5-溴-2甲基-1，3-二硝基苯(2)(5.00g，19.16mmol)溶解，室温搅拌下缓慢加入16.48mL浓盐酸和铁粉(3.22g，57.47mmol)，加毕，升至80℃搅拌回流反应12h，TLC显示原料基本反应完全，将反应液浓缩，粗品经柱层析(PE:EA＝5：1)纯化得淡黄色固体粉末(2.74g，收率62％)。
按照上述方法，区别在于采用不同的铁粉加入量、酸、溶剂、反应温度，结果如下表2所示。
表2
3、6-溴-4硝基-1H-吲唑(4)的合成
取一干燥的25mL梨形瓶，以7mL冰醋酸将5-溴-2-甲基-3-硝基苯胺(3)(0.40g，1.73mmol)溶解，0℃机械搅拌下将2mL亚硝酸钠(0.24g，3.46mmol)溶液缓慢滴加到反应液中，加毕，升至室温搅拌反应12h，TLC显示原料反应完全，向反应液中加水稀释有固体析出，过滤，滤饼真空干燥，再经柱层析(PE:EA＝5：1)纯化得黄色固体粉末(0.40g，收率96％)。
结构鉴定：与相同结构的对照品CAS:885518-46-7(购于江苏南通生物科技有限公司)对比HPLC图谱，完全一致。纯度经HPLC测试为98％；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.46(br,1H),8.30(s,1H),8.20(s,1H),8.12(s,1H),4.60(br,2H).
发明人对工艺进行了筛选，即按照上述方法，区别在于采用不同的亚硝酸盐加入量、酸、加料温度，结果如下表3所示。
表3
实施例2 3、6-甲基-4硝基-1H-吲唑(8)的制备
1、2,5-二甲基-1，3-二硝基苯(6)的合成
取干燥的50mL梨形瓶，以20mL浓硫酸将二甲苯(5)(2.00mL，16.23mmol)溶解，室温搅拌下缓慢加入硝酸钾(4.91g，48.68mmol)，加毕，室温搅拌反应2h，TLC显示原料反应完全，将反应液缓慢倒入冰水中，过滤，滤饼真空干燥，再经柱层析(PE:EA＝80：1)纯化得淡黄色固体(6)(1.62g，收率51％)。
结构鉴定：1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ13.0(br,1H,NH),7.42(s,2H,Ar-H),2.45(s,6H,CH3).ESI-MS:197.05[M+H].
发明人对工艺进行了筛选，即按照上述方法，区别在于采用不同的酸，结果如下表4所示。
表4
2、2,5-二甲基-3-硝基苯胺(7)的合成
按照实施例1中制备5-溴-2-甲基-3-硝基苯胺(3)的方法，制备得到2,5-二甲基-3-硝基苯胺(7)，黄色固体，收率65％。
3、6-甲基-4硝基-1H-吲唑(8)的合成
按照实施例1中制备6-溴-4硝基-1H-吲唑(4)的方法，制备得到6-甲基-4硝基-1H-吲唑(8)的合成，黄色固体，收率52％。
纯度经HPLC测试为98％；结构鉴定：1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.46(br,1H),8.20(s,1H),8.10(s,1H),7.87(s,1H),2.35(s,3H).ESI-MS:178.18[M+H].
实施例3 6-三氟甲基-4硝基-1H-吲唑(12)的制备
1、2-甲基-5-三氟甲基-1,3-二硝基苯(10)的合成
以4-三氟甲基-甲苯(9)(CAS：6140-17-6，购于成都瑞欧克试剂公司)为原料，按照实施例2中制备2,5-二甲基-1，3-二硝基苯(6)的方法，制备的得到2-甲基-5-三氟甲基-1,3-二硝基苯(10)，黄色固体，收率75％。
结构鉴定：1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ13.0(br,1H,NH),8.29(s,2H,Ar-H),2.69(s,3H,CH3).ESI-MS:251.02[M+H].
2、2-甲基-5-三氟甲基-3-硝基苯胺(11)的合成
按照实施例1中制备5-溴-2-甲基-3-硝基苯胺(3)的方法，制备得到2-甲基-5-三氟甲基-3-硝基苯胺(11)，黄色固体，收率68％。
3、6-三氟甲基-4硝基-1H-吲唑(12)的合成
按照实施例1中制备6-溴-4硝基-1H-吲唑(4)的方法，制备得到6-三氟甲基-4硝基-1H-吲唑(12)，收率79％。纯度经HPLC测试为98％。结构鉴定：1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.46(br,1H),8.20(s,1H),8.12(s,1H),7.80(s,1H).ESI-MS:232.13[M+H].
实施例4本发明式(Ⅱ)化合物的制备
将硝基化合物(8.26mmol)溶于乙醇(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入氯化铵(221.5mg,4.13mmol)，先将一部分铁粉(1.3g,23.46mmol)加入其中，升温至80℃搅拌反应5分钟，再将剩余铁粉(1.0g,17.86mmol)加入，继续搅拌反应20分钟。TLC检测原料反应完全后，将反应液趁热过滤，滤渣用乙醇(10mL)洗。减压旋去乙醇，用乙酸乙酯(20mL)萃取水层三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱(PE:EA＝8:1)，得相应的氨基化合物。
1、6-溴-1H-吲唑-4-胺(14)
黄色固体，收率92％。纯度经HPLC测试为98％；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.46(br,1H),8.15(s,1H),7.56(s,1H),6.88(s,1H),5.80(br,2H).ESI-MS:213.05[M+H].
2、6-甲基-1H-吲唑-4-胺(15)
黄色固体，收率75％。纯度经HPLC测试为98％；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.46(br,1H),7.70(s,1H),7.16(s,1H),6.85(s,1H),4.60(br,2H),2.21(s,3H).ESI-MS:148.10[M+H].
3、6-三氟甲基-1H-吲唑-4-胺(16)
黄色固体，收率95％。纯度经HPLC测试为98％；1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ13.0(br,1H,NH),8.10(s,1H,indazole-H),7.21(s,1H,indazole-H),6.58(s,1H,indazole-H),4.37(br,2H,NH2).ESI-MS:202.05[M+H].
4、1H-吲唑-4-胺(17)
黄色固体，收率96％。纯度经HPLC测试为98％；1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ13.0(br,1H,NH),8.10(s,1H,indazole-H),7.60(d,1H,J＝6.4Hz,indazole-H),7.20(m,1H,indazole-H),6.48(d,1H,J＝6.4Hz,indazole-H),4.37(br,2H,NH2).ESI-MS:134.05[M+H].
实验例本发明化合物对IDO蛋白的抑制活性
重组人IDO蛋白经大肠杆菌表达，镍亲合层析纯化而得。化合物对IDO抑制活性实验采用L-色氨酸作为底物。待测化合物溶解在10％DMSO溶液中配制成稀释液。取5uL稀释液加入到100μL反应体系中。100μL反应体系中含有0.5％DMSO，40nmol/L IDO，900μmol/LL-色氨酸，以及其他反应共存物(磷酸钾缓冲液、抗坏血酸、过氧化氢酶，亚甲基蓝)。反应混合物于37度下培育180分钟，再加入三氯乙酸终止反应。使用Tecan Infinite M1000酶标仪在321nm处测定产生的N-甲酰基犬尿氨酸的浓度，从而评价化合物对IDO的抑制活性。阴性对照物是以5μL的缓冲液代替IDO。临床III期的IDO抑制剂INCB024360作为阳性对照，验证本实验建立的IDO活性检测体系是否有效。
每个浓度设立三复孔。使用软件Graphpad Prism进行数据分析。在不含待测化合物的反应液中，吸光度(At)定义为100％活性。在不含IDO的反应液中，吸光度(Ab)定义为0％活性。对于待测化合物，活性的计算公式为：％activity＝[(A-Ab)/(At-Ab)]×100，其中A为含待测化合物的反应液的吸光度。抑制率的计算公式为：％inhibition＝100-％activity.
通过以上实验方法，测试了本发明制备的化合物针对IDO的抑制活性。具体部化合物在1μM、10μM、100μM浓度下的抑制活性见表5。
其中A表示抑制率大于90％、B表示抑制率为70-90％，C表示抑制率为50-69％；D表示抑制率为10-49％，E表示抑制率小于10％；阳性对照物在浓度为0.05μM时的抑制率为46％。
表5本发明化合物对IDO的抑制活性
经试验证明，本发明方法制备得到的1H-吲唑类化合物对IDO具有显著的抑制作用，可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。

Claims (10)

1.一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，
其中，R1表示氢、卤原子、烷基或卤代烷基；
所述方法包括以下步骤：
当R1表示烷基或卤代烷基时，以式(A1)化合物为原料，经硝化反应得到式(B)化合物；
当R1表示卤原子时，以式(A2)化合物为原料，经卤代反应得到式(B)化合物；
以式(B)化合物为原料，将式(B)化合物上的一个硝基经还原反应，得到式(C)化合物；
以式(C)化合物为原料，加入亚硝酸盐，经重氮化、环合反应得到式(Ⅰ)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述烷基是C1～C4的烷基，所述卤代烷基是C1～C4的卤代烷基；
优选的，所述C1～C4的烷基选自甲基；所述C1～C4的卤代烷基选自三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述卤原子是氯原子、溴原子或碘原子。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述硝化反应是在浓硫酸、浓硝酸或发烟硝酸中的任一种与硝酸盐同时存在的条件下进行的；优选浓硫酸；
所述硝酸盐与式(A1)化合物的摩尔比为1.5～3.5：1。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述卤代反应的卤代试剂选自1,3-二溴-5，5-二甲基海因、N-溴代丁二酰亚胺、三氯异氰尿酸或N-碘代丁二酰亚胺中任一种；优选1,3-二溴-5，5-二甲基海因；
所述卤代反应是酸的存在下进行的；所述酸选自浓硫酸、浓硝酸、浓盐酸或三氟乙酸中的任一种，优选浓硫酸。
6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述还原反应是在铁和盐酸的存在下进行的；优选的，铁与式(B)化合物的摩尔比为2～4:1；
所述还原反应的溶剂选自甲醇、二氧六环、乙醇或水中的任一种或它们的混合溶剂，优选甲醇与二氧六环的混合溶剂；
所述还原反应的温度为20-80℃；优选80℃。
7.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠；所述反应的溶剂为盐酸、硫酸、醋酸或甲酸，优选醋酸。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于：所述亚硝酸盐与式(C)化合的摩尔比为1.5～3.5：1；所述亚硝酸盐是在-5℃～5℃的温度下加入的。
9.一种制备式(Ⅱ)化合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
其中，R1如权利要求1-4任一项所定义；
以式(Ⅰ)化合物为原料，将硝基还原为氨基的得到式(Ⅱ)化合物；所述式(Ⅰ)化合物是按照权利要求1-8任一项所述的方法制备得到的。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述还原是铁和氯化铵的存在下进行的。
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