TW201347763A - 低劑量醫藥活性成分之醫藥組合物及其製造方法 - Google Patents
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Abstract
一種醫藥組合物包括低劑量醫藥活性成分、一抗黏劑以及藥學上可接受之一賦型劑。其中低劑量活性成分係均勻分散於抗黏劑，抗黏劑與低劑量活性成分之重量比為0.5-20，抗黏劑包含二氧化矽、滑石粉、纖維素、疏水性崩散劑或其組合。本發明亦提供一種低劑量活性成分醫藥組合物之製造方法。
Description
本發明係關於一種醫藥組合物及其製造方法，尤係一種包含抗黏劑之醫藥活性成分醫藥組合物及其製造方法。
固型製劑的主成分一般佔總重10%以上，在含量均一性部分相較無虞，若低於10%以下時容易產生含量均一性問題。當主成分低於5%以下時可謂低劑量，容易產生含量均一性的問題。
除了含量均一性的問題外，當低劑量醫藥活性成分在錠劑崩散時，活性成分容易因靜電力被賦型劑吸附住而無法完全釋出，也會產生另一個問題。
因此在開發低劑量藥品時需要克服此兩項問題。將主成分溶解後或均勻懸浮於溶劑中，再噴至於賦型劑中的載體上，使錠片崩散時能將主成分順利釋出是經常被使用克服問題的方式，例如Bristol-Myers Squibb(必治妥施貴寶)公司開發的藥品貝樂克膜衣錠0.5毫克，其主成分為安特卡維，約佔總錠重的0.25%，屬於極低劑量的藥品，即是低劑量的代表藥品。但是其主成分的吸附性和靜電力仍是製造這個藥品的困難點，故若能克服此項問題，則該使用方式將能順利解決低劑量的問題。
以安特卡維為例，安特卡維是一種目前用於治療B型肝炎感染之臨床抗病毒劑。美國專利案5,206,244號中，Zahler等人揭示安特卡維及其治療B型肝炎之用途。Zahler揭示口服或非經腸投藥的有效抗病毒劑量的範圍可為約1.0至50毫克/以公斤體重計，並揭示每天以適當間隔，數次投藥預期劑量。
中華民國專利號I287988揭示一種安特卡維組合物之製備方
法，係將安特卡維小心地沉積在載體基質粒子表面之上。即利用在溶劑中的安特卡維與黏合劑物質所共同形成的溶液，於約25℃至約80℃為範圍之溫度下，以噴霧或氣流方式將溶液同時塗覆在運轉的載體基質粒子上，以完成該步驟。藉由上述控制條件可使粒子附聚作用降至最小。
不可避免地，一般低劑量的醫藥組合物會將主成分進行溶解或均勻懸浮在溶劑中，再噴製於賦型劑中的載體來克服含量均一性的問題。但是主成分因為溶解在溶劑，或是長時間在溶劑中，增加主成分與溶劑產生反應作用，易衍生不純物。
由於前案是以溶解或懸浮狀態噴製時，將主成分塗覆在載體上，容易在上述階段產生兩個問題：1.在接觸面積大時，安特卡維會因靜電力容易產生吸附現象；2.因安特卡維物理特性改變，進而造成安定性的爭議。
此外，在製備含有小於或等於約1毫克安特卡維之醫藥組合物方面，特別是藥錠或膠囊，以簡單的方式混合安特卡維活性物質與賦型劑無法製備具有良好均勻性的組合物，並且傳統製粒法也不適用於含有低劑量活性物質的醫藥組合物。
綜合上述，如何製備含有低劑量活性物質安特卡維之醫藥組合物，進而有效治療B型肝炎病毒是目前亟需解決之問題。
本發明係提供一種醫藥組合物，其可藉由抗黏劑去除低劑量醫藥活性成分如安特卡維的吸附性和靜電力，以製備含有低劑量活性物質之醫藥組合物，以達到藥品的有效釋出。本醫藥組合物以安特卡維進行評估其功用，進而有效治療B型肝炎病毒。
依據一實施例，本發明提供一種醫藥組合物，包含：低劑量醫藥活性成分、一抗黏劑及藥學上可接受之一賦型劑。其中醫藥活性成分佔醫藥組合物重量百分比約0.25-5%。醫藥活性成分係
均勻分散於該抗黏劑，該抗黏劑與醫藥活性成分之重量比為0.5-20，抗黏劑包含二氧化矽、滑石粉、纖維素、疏水性崩散劑或其組合。
依據本發明另一實施例，一種醫藥組合物製造方法，包含：提供低劑量醫藥活性成分與一抗黏劑，其中抗黏劑與低劑量醫藥活性成分之重量比例為0.5-20，抗黏劑包含二氧化矽、滑石粉、纖維素崩散劑、疏水性崩散劑或其組合；均勻分散低劑量醫藥活性成分與抗黏劑以得到一第一混合物；均勻分散第一混合物及藥學上可接受之一賦型劑以得到一第二混合物；對第二混合物進行一造粒步驟，以得到一有效成分顆粒；以及將有效成分顆粒壓錠或填入膠囊以得到醫藥組合物，其中醫藥活性成分佔醫藥組合物重量百分比約0.25-5%。。
本發明上述及其他態樣、特性及優勢可由附圖及實施例之說明而可更加了解。
依據一實施例，本發明提供一種醫藥組合物，包含：低劑量醫藥活性成分、一抗黏劑及藥學上可接受之一賦型劑。其中醫藥活性成分佔醫藥組合物重量百分比約0.25-5%。醫藥活性成分係均勻分散於該抗黏劑，該抗黏劑與醫藥活性成分之重量比為0.5-20，抗黏劑包含二氧化矽、滑石粉、纖維素、疏水性崩散劑或其組合。
本發明係關於低劑量醫藥活性物質之醫藥組合物，例如安特卡維可經由口服投藥，治療B型肝炎病毒感染。本發明利用賦型劑中抗黏劑成分具有防止主成分和賦型劑及/或防止主成分本身產生靜電力而產生凝集現象，藉由將安特卡維均勻分散於抗黏劑，去除安特卡維的吸附性和靜電力，以使安特卡維均勻分散於粉末中，後續再經過造粒步驟以達到最佳的釋放效果。
請參照圖1，本發明之醫藥組合物製備方法包括步驟S1，提供抗黏劑與低劑量醫藥活性物質如安特卡維，其中抗黏劑與安特卡維之重量比為0.5-20，安特卡維的量可為0.1至1.0毫克。抗黏劑可為二氧化矽、滑石粉、纖維素、疏水性崩散劑或其組合。舉例而言，二氧化矽可為市售的Aerosil 200 U.C.、Adsolider 101；纖維素崩散劑可為羧甲基纖維素或晶性纖維素(Avicel)；疏水性崩散劑可為交聯聚乙烯吡咯烷酮或交聯羧甲基纖維素鈉(Sodium Croscarmellose)。
在一實施例中，本發明所使用之抗黏劑為二氧化矽。
用以投藥之本發明的醫藥組合物可以任何適合的方式調配。舉例而言，以口服投藥之組合物可為藥錠、膠囊、顆粒或藥粉等形式。
上述調配物可以包括在醫藥學上可接受之賦型劑，本發明之賦型劑可包括黏合劑、崩散劑、填充劑、潤滑劑或其組合。
黏合劑物質是以具有高黏度之聚合物材料較佳。適合的材料包括聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、甲基纖維素(Methyl cellulose)、羥甲基纖維素(Carboxymethylcellulose)、羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropyl Methyl Cellulose)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠(Gelatin)、瓜膠(Gua gum)及黃原膠(Xanthan gum)與其混合物，以聚乙烯吡咯烷酮較佳。黏合劑物質係以從約0.01%至約10重量%之總組合物存在於最終組合物中較佳。
填充劑是一種在醫學上可接受的物質，可將其輕易地以噴霧塗佈，而不會容易附聚。適合的物質包括乳糖(lactose)、微結晶纖維素(Microcrystalline cellulose)、磷酸鈣(Calcium phosphate)、糊精(Dextrin)、葡萄糖(Glucose)、葡聚糖酯(Succinate dextran)、甘露糖(Mannose)、山梨醇(Sorbitol)及蔗糖(Sucrose)與其混合物，以乳糖及微結晶纖維素與其混合物較佳。
崩散劑係以從約20 wt%至約50 wt%之總組合物包括在於最
終組合物中較佳。適合的崩散劑包括交聯聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium)、澱粉羥基乙酸鈉(Sodium starch glycolate)、預凝膠化澱粉(Pregelatinized Starch)及玉米澱粉(Com starch)與其混合物，以交聯聚乙烯吡咯烷酮(Crosslinked polyvinylpyrrolidone)較佳。
潤滑劑較佳係以從約0.1至約5 wt%之總組合物包括於最終組合物中。適合的潤滑劑包括硬脂酸鎂(Magnesium Stearate)、硬脂酸(Stearic acid)、硬脂基富馬酸鈉(Sodium octadecyl fumarate)及月桂基硫酸鈉(Sodium lauryl sulfate)，以硬脂酸鎂較佳。
本發明亦可應用於持續釋出型調配物。此外，本發明技術的低劑量醫藥活性物質醫藥組合物亦可運用於其他適合以口服投藥的醫藥活性劑或試劑等，形成一或多種其它醫藥活性劑的低劑量醫藥活性物質醫藥組合物，最後再製成單一藥錠或膠囊。
請參照圖1，在一實施例中，本發明之醫藥組合物製備方法包括步驟S1，提供抗黏劑與安特卡維，其中抗黏劑與安特卡維之重量比為0.5-20。接著在步驟S2，均勻分散安特卡維與抗黏劑以得到一第一混合物。舉例而言，組合物之製備係藉由先將安特卡維與抗黏劑二氧化矽過篩，使安特卡維均勻分散後，再加入其他賦型劑一同過篩。此外，粉末可放入機械(高剪切)混合器中攪動，以使粉末具有良好均勻性。接著在步驟S3進行均勻分散第一混合物及賦形劑形成第二混合物，均勻分散之步驟如上所述。接著在步驟S4進行造粒步驟，將黏合劑形成溶液以噴霧或氣流方式塗覆在粉末上而形成顆粒。將濕的顆粒轉移至乾燥器中，或以盤式乾燥器，或以流化床乾燥器等適合的乾燥器，在上升的溫度下除去溶劑。在乾燥之後，將顆粒與醫藥組合物中的其他成份(如崩散劑及/或潤滑劑)混合。然後在步驟S5，將所得的顆粒粉末壓縮成藥錠或填入膠囊中。藉由上述配方和製程可避免安特卡維吸附其他物質，並使安特卡維在後續加工期間的損失降至最低。
詳言之，在一實施例中。在造粒步驟中，將備好粉末放入在底部具有細網篩之容器中，並調整氣流進入以保持使得粉末之轉速固定並流動態正常。粉末保持約30℃至約40℃之溫度平衡。將維持在從約25℃至約75℃溫度下的含黏合劑物質之溶液在受控制的速度及霧化壓力下(0至2巴)噴在含有安特卡維之混合物粉末上，以得到安特卡維與其他賦型劑形成的顆粒。
在上述的造粒步驟中，較佳溶解黏合劑的溶劑是水及經pH調整之水。則適合的溫度是從約35°至約60℃。
此外，為了容易投藥起見，可將所得藥錠塗佈薄膜。適用於薄膜塗料之材質聚合物塗料劑、顏料、增塑劑、溶解劑等。適合的塗料劑包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯等。薄膜塗料可以包括作為增塑劑之聚乙二醇(Polyethylene Glycol)。另外的增塑劑(如檸檬酸二乙酯(Diethyl citrate)及檸檬酸三乙酯(Diethyl citrate))也可以包括在膜塗料組合物中。適合的溶解劑包括聚氧乙烯花椒聚糖脂肪酸酯，特別是聚山梨酸酯80(Tween 80)。適合的顏料包括二氧化鈦及各種鐵氧化物。將塗料組合物之成分分散在適合的溶劑中，溶劑以水較佳。可將塗料組合物塗佈在藥錠上，其係利用熟知的盤式塗佈或噴霧塗佈技術。
以下的實例說明在本發明範例的低劑量安特卡維的醫藥組合物。實例1-3係利用以上的步驟製備包含0.5毫克安特卡維之藥錠。
請一併參照圖2，其顯示本發明實例1-3於pH=1.2之溶離曲線，其中實例1、2為未含抗黏劑二氧化矽保護之安特卡維錠劑，而實例3為具有抗黏劑二氧化矽保護之安特卡維錠劑。由實驗數據可知，相較於實例1、2，具有抗黏劑二氧化矽保護之實例3之溶離曲線較佳，並且與市售藥品之溶離曲線相似，在表四數據得知實施例三與市售品的含量均一性相似，因此可知抗黏劑二氧化矽保護安特卡維之安定性的作用。
綜合上述，本發明可藉由抗黏劑去除安特卡維的吸附性和靜電力，以製備含有低劑量活性物質安特卡維之醫藥組合物並提升安特卡維之安定性，進而有效治療B型肝炎病毒。
以上所述之實施例僅是為說明本發明之技術思想及特點，其目的在使熟習此項技藝之人士能夠瞭解本發明之內容並據以實施，當不能以之限定本發明之專利範圍，即大凡依本發明所揭示之精神所作之均等變化或修飾，仍應涵蓋在本發明之專利範圍內。
S1-S5‧‧‧醫藥組合物之製造步驟
圖1為流程圖顯示本發明之醫藥組合物製備方法；以及圖2為折線圖顯示本發明實例1-3於pH=1.2之溶離曲線。
S1-S5‧‧‧醫藥組合物之製造步驟
Claims (19)
- 一種醫藥組合物，包含：低劑量之一醫藥活性成分，其中該醫藥活性成分佔該醫藥組合物重量百分比約0.25-5%；一抗黏劑，其中該醫藥活性成分係均勻分散於該抗黏劑，該抗黏劑與該醫藥活性成分之重量比為0.5-20，該抗黏劑包含二氧化矽、滑石粉、纖維素、疏水性崩散劑或其組合；以及藥學上可接受之一賦型劑。
- 依據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該抗黏劑為二氧化矽。
- 依據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該纖維素包括羧甲基纖維素、微晶纖維素或其組合，以及該疏水性崩散劑包括交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉或其組合。
- 依據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該賦型劑包含一崩散劑、一黏合劑、一填充劑、一潤滑劑或其組合。
- 依據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該黏合劑包含聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜膠、黃原膠或其組合。
- 依據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該填充劑包含乳糖、微結晶纖維素、磷酸鈣、糊精、葡萄糖、葡聚糖酯、甘露醇、山梨醇、蔗糖或其組合，該潤滑劑包含硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉或其組合，並且該崩散劑包含克交聯聚乙烯吡咯烷酮、 交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉羥基乙酸鈉、預凝膠化澱粉、玉米澱粉或其組合。
- 依據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，係由下列成分所組成：0.25-5%低劑量醫藥活性成分；1-3%二氧化矽；以及該賦型劑，其包含25.0-45.0%乳糖單水合物，10.0-27.5%微晶纖維素，10.0-30.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮，15.0-35.0%交聯羧甲基纖維素鈉，0.5-5%聚乙烯吡咯烷酮，及0.2-2%硬脂酸鎂，其中上述百分比係以重量/重量為基準。
- 依據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，係由下列成分所組成：0.25-5%低劑量醫藥活性成分；1-3%二氧化矽；以及該賦型劑，其包含30.0-40.0%乳糖單水合物，13.5-23.5%微晶纖維素，15.0-25.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮，18.0-30.0%交聯羧甲基纖維素鈉，0.5-3%聚乙烯吡咯烷酮，及0.2-2%硬脂酸鎂，其中上述百分比係以重量/重量為基準。
- 依據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該醫藥活性成分為安特卡維。
- 依據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，係由下列成分所組成：0.25-5%安特卡維；1-3%二氧化矽；以及該賦型劑，其包含25.0-45.0%乳糖單水合物，10.0-27.5%微晶纖 維素，10.0-30.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮，15.0-35.0%交聯羧甲基纖維素鈉，0.5-5%聚乙烯吡咯烷酮，及0.2-2%硬脂酸鎂，其中上述百分比係以重量/重量為基準。
- 依據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，係由下列成分所組成：0.25-5%安特卡維；1-3%二氧化矽；以及該賦型劑，其包含30.0-40.0%乳糖單水合物，13.5-23.5%微晶纖維素，15.0-25.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮，18.0-30.0%交聯羧甲基纖維素鈉，0.5-3%聚乙烯吡咯烷酮，及0.2-2%硬脂酸鎂，其中上述百分比係以重量/重量為基準。
- 依據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，係為一錠劑、一藥粉或一膠囊。
- 一種醫藥組合物製造方法，包含：提供低劑量醫藥活性成分與一抗黏劑，其中該抗黏劑與該低劑量醫藥活性成分之重量比例為0.5-20，該抗黏劑包含二氧化矽、滑石粉、纖維素崩散劑、疏水性崩散劑或其組合；均勻分散低劑量醫藥活性成分與該抗黏劑以得到一第一混合物；均勻分散該第一混合物及藥學上可接受之一賦型劑以得到一第二混合物；對該第二混合物進行一造粒步驟，以得到一有效成分顆粒；以及將該有效成分顆粒壓錠或填入膠囊以得到該醫藥組合物，其中該醫藥活性成分佔該醫藥組合物重量百分比約0.25-5%。
- 依據申請專利範圍第13項之醫藥組合物製造方法，其中該醫藥活性成分為安特卡維。
- 依據申請專利範圍第13或14項之醫藥組合物製造方法，其中該造粒步驟係藉由含一黏合劑之一溶液進行噴霧所達成，其中該黏合劑包含聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜膠、黃原膠或其組合。
- 依據申請專利範圍第13或14項之醫藥組合物製造方法，其中該纖維素包括羧甲基纖維素、晶性纖維素或其組合，該疏水性崩散劑包括交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉或其組合。
- 依據申請專利範圍第13或14項之醫藥組合物製造方法，其中該抗黏劑為二氧化矽。
- 依據申請專利範圍第13或14項之醫藥組合物製造方法，其中該賦型劑更包含一崩散劑、一填充劑、一潤滑劑或其組合。
- 依據申請專利範圍第18項之醫藥組合物製造方法，其中該填充劑包含乳糖、微結晶纖維素、磷酸鈣、糊精、葡萄糖、葡聚糖酯、甘露醇、山梨醇、蔗糖或其組合，該潤滑劑包含硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉或其組合，並且該崩散劑包含交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉羥基乙酸鈉、預凝膠化澱粉、玉米澱粉或其組合。
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