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TW201343650A - 雙環吡嗪酮衍生物 - Google Patents

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TW201343650A
TW201343650A TW102110996A TW102110996A TW201343650A TW 201343650 A TW201343650 A TW 201343650A TW 102110996 A TW102110996 A TW 102110996A TW 102110996 A TW102110996 A TW 102110996A TW 201343650 A TW201343650 A TW 201343650A
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cancer
unsubstituted
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TW102110996A
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Dieter Dorsch
Hans-Peter Buchstaller
Gerard Moinet
Ansgar Wegener
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Merck Patent Gmbh
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Abstract

本發明提供式I化合物□其中R1、X及Y具有如技術方案1中指示之意義，該等化合物為端錨聚合酶(Tankyrase)之抑制劑，且尤其可用於治療疾病，諸如癌症、心血管疾病、中樞神經系統損傷及不同形式發炎。

Description

雙環吡嗪酮衍生物
本發明之目的為發現具備有價值性質之新穎化合物、尤其可用於製備藥物之新穎化合物。
本發明係關於雙環吡嗪酮衍生物，其抑制端錨聚合酶(Tankyrase，TANK)及多聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1之活性。因此，本發明之化合物適用於治療諸如癌症、多發性硬化症、心血管疾病、中樞神經系統損傷及不同形式發炎之疾病。本發明亦提供製備此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組合物、及利用包含此等化合物之醫藥組合物治療疾病之方法。
核酶多聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)為PARP酶家族之成員。此不斷壯大之酶家族由以下組成：PARP，諸如PARP-1、PARP-2、PARP-3及Vault-PARP；及端錨聚合酶(TANK)，諸如TANK-1及TANK-2。PARP亦稱為多聚(腺苷5'-二磷酸-核糖)聚合酶或PARS(多聚(ADP-核糖)合成酶)。
TANK-1似乎為有絲分裂紡錘體相關之多聚(ADP-核糖)之聚合所需。TANK-1之多聚(ADP-核糖基)化活性對於紡錘體兩極性之精確形成及維持而言可為至關重要的。此外，已展示在後期之前正常端粒分離需要TANK-1之PARP活性。用端錨聚合酶PARP活性干擾引起畸形有絲分裂，其引起短暫細胞週期停滯(可能歸因於紡錘體檢查點活 化)，繼而細胞死亡。因此，預期端錨聚合酶之抑制對增殖中之腫瘤細胞具有細胞毒性作用(WO 2008/107478)。
PARP抑制劑由M. Rouleau等人描述於Nature Reviews，第10卷，293-301之臨床癌症研究(表2，第298頁)中。
根據Horvath及Szabo(Drug News Perspect 20(3),2007年4月，171-181)之綜述，最近研究展示PARP抑制劑增強癌細胞死亡，主要因為其在多種層面上干擾DNA修復。較近期研究亦已展示PARP抑制劑或藉由抑制生長因子表現或藉由抑制生長因子誘導之細胞增殖反應而抑制血管生成。此等發現亦可對PARP抑制劑之活體內抗癌作用之模式具有意義。
此外，Tentori等人(Eur.J.Cancer,2007,43(14)2124-2133)之研究展示PARP抑制劑廢除VEGF或胎盤生長因子誘導之遷移且防止小管樣網路形成於基於細胞之系統中，且損害活體內血管生成。該研究亦展示在PARP-1基因剔除小鼠中缺乏生長因子誘導之血管生成。該研究之結果為靶向PARP用於抗血管生成提供證據，為PARP抑制劑在癌症治療中之使用增加新穎治療性意義。
眾所周知保守信號傳導路徑之缺陷在基本上所有癌症之起源及行為中起關鍵作用(E.A.Fearon,Cancer Cell，第16卷，第5期，2009,366-368)。Wnt路徑為抗癌療法之標靶。Wnt路徑之關鍵特徵為由β-索烴素破壞複合物引起之β-索烴素之經調節的蛋白水解(降解)。如WTX、APC或Axin之蛋白質參與降解過程。β-索烴素之適當降解對避免已在許多癌症中觀察到之Wnt路徑之不當活化很重要。端錨聚合酶抑制Axin之活性，且因此抑制β-索烴素之降解。因此，端錨聚合酶抑制劑增加β-索烴素之降解。Nature雜誌中之近期論文不僅提供蛋白質調節Wnt信號傳導之新的重要見解，而且進一步支持經由小分子拮抗β-索烴素含量及定位之方法(Huang等人，2009；Nature，第461卷，614- 620)。化合物XAV939抑制DLD-1癌細胞之生長。其發現XAV9393藉由增加AXIN1及AXIN2蛋白質之含量而阻斷Wnt刺激之β-索烴素之積聚。作者之後續工作確定XAV939經由抑制端錨聚合酶1及2(TNKS1及TNKS2，該兩者均為多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白質家族之成員)而調節AXIN含量(S.J. Hsiao等人，Biochimie 90,2008,83-92)。
已發現本發明之化合物及其鹽具有極高價值之藥理學性質，同時被充分耐受。
具體言之，本發明係關於抑制端錨聚合酶1及2之式I化合物、包含此等化合物之組合物、及其用於治療TANK誘發之疾病(disease及complaint)之方法。
此外，式I化合物可用於TANK之活性或表現之分離及研究。另外，其尤其適用於與不經調節或紊亂之TANK活性有關之疾病的診斷方法。
主體或患者可屬於任何哺乳動物物種，例如靈長類物種，尤其人類；齧齒動物，包括小鼠、大鼠及倉鼠；兔；馬、牛、犬、貓等。動物模型係針對實驗研究相關，提供用於治療人類疾病之模型。
特定細胞對使用本發明化合物之治療之敏感性可利用活體外測試測定。通常將細胞之培養物與多種濃度之本發明化合物合併一段時間，該段時間足以允許活性劑(諸如抗IgM)誘導細胞反應(諸如表面標記之表現)，通常在約1小時與1週之間。活體外測試可使用來自血液或來自活檢樣本之經培養之細胞進行。所表現之表面標記之量利用流動式細胞測量術使用特異性抗體識別該標記來評估。
劑量視所用特定化合物、特定疾病、患者狀態等而變化。治療劑量通常相當充足以減少標靶組織中之不當細胞群體同時維持患者之生存力。該治療通常持續直至出現可觀減少為止，例如細胞負載減少至少約50%，且可持續直至身體中基本上不再偵測出不當細胞為止。
先前技術
其他吡咯并吡嗪酮在WO 2009/130231 A1及WO 2009/130232 A1中描述為V1b受體拮抗劑及製造此等化合物之中間物。
其他吡唑并吡嗪酮在WO 2009/007029 A1中描述為製造GSK3抑制劑之中間物。
其他吡唑并吡嗪酮在WO 2011/089400 A1中描述為製造PI3激酶抑制劑之中間物。
本發明係關於式I化合物
其中R1表示H、F、Cl、CN、CH3、CH2OH、CH2Cl、CH2Br、CF3、CHF2或CH2F，R2表示H或A，R3表示H、F、Cl、CH3、CF3或CHF2，X表示CR3或N，Y表示Ar1、Carb、Het1或Cyc，Ar1表示苯基或萘基，其未經取代或經以下單取代、雙取代或三取代：Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet2、NHCOOA、 NHCON(R2)2、Cyc、CHO及/或COA，Ar2表示苯基，其未經取代或經以下單取代或雙取代：Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet3、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR、[C(R2)2]pN(R2)2、N(R2)2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pHet3、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO及/或COA，Het1表示吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡唑基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其各自未經取代或經以下單取代或雙取代：Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、[C(R2)2]pAr2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet2、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO、COA、=S、=NR及/或=O，Carb表示茚滿基或四氫萘基，其各自可未經取代或經A單取代、雙取代、三取代或四取代，Cyc表示具有3、4、5、6或7個C原子之環狀烷基，其可未經取代或經A、OH、Hal、CN或Ar2或Het2單取代，Het2表示吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡唑基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、 吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其各自未經取代或經以下單取代或雙取代：Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet3、[C(R2)2]pOHet3、[C(R2)2]pAr2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet3、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO、COA、=S、=NR及/或=O，Het3表示二氫吡咯基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫咪唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、四氫哌喃基或哌嗪基，其各自未經取代或經以下單取代或雙取代：Hal、CN、OR2、COOR2、CON(R2)2、S(O)nA、S(O)nAr、COA、A及/或=O，A表示具有1至10個C原子之未分支或分支鏈烷基，其中兩個鄰接CH-及/或CH2-基團可形成雙鍵，且其中一個或兩個非鄰接CH-及/或CH2-基團可經N、O及/或S原子置換，且其中1至7個H原子可經F或Cl置換，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1或2，m表示1、2或3，p表示0、1、2、3或4，其限制條件為若R1為CH2OH，則Ar1不為2,4-二氯苯基，及其醫藥學上可用之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構 體，包括其所有比率之混合物。
本發明亦關於此等化合物之光學活性形式(立體異構體)、對映異構體、外消旋體、非對映異構體及水合物及溶劑合物。
本發明係關於式I化合物及其式Ia之互變異構體
此外，本發明係關於式I化合物之醫藥學上可接受之衍生物。
採用術語化合物之溶劑合物意謂惰性溶劑分子加合至化合物上，該等加合由於其相互吸引力而形成。溶劑合物為例如單水合物或二水合物或醇鹽。
應理解，本發明亦關於該等鹽之溶劑合物。
採用術語醫藥學上可接受之衍生物意謂例如本發明之化合物之鹽以及所謂前藥化合物。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「前藥」意謂式I化合物之衍生物，其在生物條件(活體外或活體內)下可水解、氧化、或以其他方式起反應，從而提供活性化合物，尤其式I化合物。前藥之實例包括(但不限於)包括可生物水解部分之式I化合物之衍生物及代謝物，該等可生物水解部分諸如為可生物水解醯胺、可生物水解酯、可生物水解胺基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解醯脲及可生物水解磷酸酯類似物。在某些實施例中，具有羧基官能基之化合物之前藥為羧酸之低碳烷基酯。羧酸酯宜藉由酯化分子上存在之任一羧酸部分而形成。前藥通常可使用熟知方法製備，諸如以下描述之方法：Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery第6版(Donald J. Abraham編，2001,Wiley)及Design and Application of Prodrugs(H. Bundgaard編，1985,Harwood Academic Publishers Gmfh)。
措辭「有效量」表示在組織、系統、動物或人類中引起例如由研究者或醫師所尋求或需要之生物或醫學反應之藥物或醫藥活性成分之量。
另外，措辭「治療有效量」表示與不接受此量之相應個體相比，具有以下結果之量：疾病(disease)、症候群、病況、疾病(complaint)、病症或副作用之治療、癒合、預防或消除改良或疾病(disease)、疾病(complaint)或病症之進展亦減少。
措辭「治療有效量」亦包涵有效增強正常生理功能之量。
本發明亦關於使用式I化合物之混合物，例如呈例如1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：10、1：100或1：1000比率之兩種非對映異構體之混合物。
此等混合物尤其較佳為立體異構化合物之混合物。
「互變異構體」係指化合物之彼此平衡之異構形式。該等異構形式之濃度將視化合物所存在之環境而定，且可視例如化合物為固體抑或呈有機溶液或水溶液形式而不同。
本發明係關於式I化合物及其鹽以及一種製備式I化合物及其醫藥學上可用之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體之方法，其特徵在於：a)使式II化合物
其中R1、X及Y具有如技術方案1中指示之意義，且A'表示具有1、2、3或4個C原子之未分支或分支鏈烷基，與NH3、NH4OAc或(NH4)2CO3反應，或b)使式III化合物
其中R1、X及Y具有如技術方案1中指示之意義，與H2O2在鹼性條件下環化，或c)藉由以下方式使基團R1及/或Y轉化為另一基團R1及/或Y：i)將COOH或CHO轉化成H，ii)將酯基轉化成醇基，iii)在鈴木偶合(Suzuki coupling)中將鹵化苯環轉化成芳化苯環，iv)將鹵化烷基轉化成烷基，或d)藉由用溶劑分解或氫解試劑處理而使其自其官能衍生物中之一 者中釋放，及/或使式I之鹼或酸轉化為其鹽中之一者。
除非另外明確陳述，否則上文及下文中，基團R1、X及Y具有針對式I指示之意義。
A表示烷基，此烷基為未分支(直鏈)或分支鏈，且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子。A較佳表示甲基，此外表示乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，此外亦表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，此外較佳表示例如三氟甲基。
A極尤其較佳表示具有1、2、3、4、5或6個C原子之烷基，較佳表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。
此外，A較佳表示CH2OCH3、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3。
環狀烷基具有3至7個C原子，較佳表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
Ar1較佳表示鄰-、間-或對-甲苯基、鄰-、間-或對-乙基苯基、鄰-、間-或對-丙基苯基、鄰-、間-或對-異丙基苯基、鄰-、間-或對-第三丁基苯基、鄰-、間-或對-羥基苯基、鄰-、間-或對-硝基苯基、鄰-、間-或對-胺基苯基、鄰-、間-或對-(N-甲基胺基)苯基、鄰-、間-或對-(N-甲基胺基羰基)苯基、鄰-、間-或對-甲氧基苯基、鄰-、間-或對-乙氧基苯基、鄰-、間-或對-乙氧基羰基苯基、鄰-、間-或對-(N,N-二甲基胺基)苯基、鄰-、間-或對-(N,N-二甲基胺基羰基)苯基、鄰-、間-或對-(N-乙基胺基)苯基、鄰-、間-或對-(N,N-二乙基胺基)苯基、 鄰-、間-或對-氟苯基、鄰-、間-或對-溴苯基、鄰-、間-或對-氯苯基、鄰-、間-或對-(甲基磺醯胺基)苯基、鄰-、間-或對-(甲磺醯基)苯基、鄰-、間-或對-氰基苯基、鄰-、間-或對-羧基苯基、鄰-、間-或對-甲氧基羰基苯基、鄰-、間-或對-甲醯基苯基、鄰-、間-或對-乙醯基苯基、鄰-、間-或對-胺基磺醯基苯基、鄰-、間-或對-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基、鄰-、間-或對-[3-(N,N-二乙基胺基)丙氧基]苯基，此外較佳表示2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-胺基-4-氯-、2-胺基-3-氯-、2-胺基-4-氯-、2-胺基-5-氯-或2-胺基-6-氯苯基、2-硝基-4-N,N-二甲基胺基-或3-硝基-4-N,N-二甲胺基苯基、2,3-二胺基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羥基-3,5-二氯苯基、對碘苯基、3,6-二氯-4-胺基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙醯胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-胺基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙醯胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
Ar1此外較佳表示苯基，其未經取代或經以下單取代、雙取代或三取代：Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、NO2、Cyc、[C(R2)2]pCOOR2、O[C(R2)2]pAr2及/或O[C(R2)2]pHet2。
Ar2較佳表示鄰-、間-或對-甲苯基、鄰-、間-或對-乙基苯基、鄰-、間-或對-丙基苯基、鄰-、間-或對-異丙基苯基、鄰-、間-或對-第三丁基苯基、鄰-、間-或對-羥基苯基、鄰-、間-或對-硝基苯基、鄰-、間-或對-胺基苯基、鄰-、間-或對-(N-甲基胺基)苯基、鄰-、間-或對-(N-甲基胺基羰基)苯基、鄰-、間-或對-甲氧基苯基、鄰-、間-或對-乙氧基苯基、鄰-、間-或對-乙氧基羰基苯基、鄰-、間-或對-(N,N- 二甲基胺基)苯基、鄰-、間-或對-(N,N-二甲基胺基羰基)苯基、鄰-、間-或對-(N-乙基胺基)苯基、鄰-、間-或對-(N,N-二乙基胺基)苯基、鄰-、間-或對-氟苯基、鄰-、間-或對-溴苯基、鄰-、間-或對-氯苯基、鄰-、間-或對-(甲基磺醯胺基)苯基、鄰-、間-或對-(甲磺醯基)苯基、鄰-、間-或對-氰基苯基、鄰-、間-或對-羧基苯基、鄰-、間-或對-甲氧基羰基苯基、鄰-、間-或對-甲醯基苯基、鄰-、間-或對-乙醯基苯基、鄰-、間-或對-胺基磺醯基苯基、鄰-、間-或對-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基、鄰-、間-或對-[3-(N,N-二乙基胺基)丙氧基]苯基，此外較佳表示2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-胺基-4-氯-、2-胺基-3-氯-、2-胺基-4-氯-、2-胺基-5-氯-或2-胺基-6-氯苯基、2-硝基-4-N,N-二甲基胺基-或3-硝基-4-N,N-二甲胺基苯基、2,3-二胺基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羥基-3,5-二氯苯基、對碘苯基、3,6-二氯-4-胺基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙醯胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-胺基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙醯胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
Ar2此外較佳表示苯基，其未經取代或經[C(R2)2]pOR2單取代。
Het1較佳表示吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡唑基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃 基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其各自未經取代或經以下單取代或雙取代：A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pHet2及/或[C(R2)2]pAr2。
Het1尤其較佳表示吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或1,3-苯并間二氧雜環戊烯基，其各自未經取代或經以下單取代或雙取代：A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pHet2及/或[C(R2)2]pAr2。
Het2較佳表示吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡唑基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其各自未經取代或經以下單取代或雙取代：A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pHet3及/或[C(R2)2]pOHet3。
Het2尤其較佳表示吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基或噁二唑基，其各自未經取代或經以下單取代或雙取代：A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pHet3及/或[C(R2)2]pOHet3。
Het3較佳表示二氫吡咯基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫咪唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、四氫哌喃基或哌嗪基。
Het3尤其較佳表示吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或四氫哌喃基。
Hal較佳表示F、Cl或Br以及I，尤其較佳表示F或Cl。
貫穿本發明始終，所有出現不止一次之基團可相同或不同，亦即，與彼此無關。
式I化合物可具有一或多個對掌性中心且可因此以多種立體異構 形式出現。式I包涵所有此等形式。
因此，本發明尤其關於式I化合物，其中該等基團中之至少一者具有以上指示之較佳意義中之一者。一些較佳化合物群組可由以下子式Ia至Ig表示，其與式I一致，且其中不以較多詳情指定之基團具有針對式I指示之意義，但其中在Ia中，Ar1表示苯基，其未經取代或經以下單取代、雙取代或三取代：Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、NO2、Cyc、[C(R2)2]pCOOR2、O[C(R2)2]pAr2及/或O[C(R2)2]pHet2；在Ib中，Ar2表示苯基，其未經取代或經[C(R2)2]pOR2單取代；在Ic中，Het1表示吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡唑基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其各自未經取代或經以下單取代或雙取代：A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pHet2及/或[C(R2)2]pAr2；在Id中，Het2表示吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡唑基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其各自未經取代或經以下單取代或雙取代：A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pHet3及/或 [C(R2)2]pOHet3；在Ie中，Het3表示二氫吡咯基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫咪唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、四氫哌喃基或哌嗪基；在If中，R1表示H、F、Cl、CN、CH3、CH2OH、CH2Cl、CH2Br、CF3、CHF2或CH2F，R2表示H或A，R3表示H、F、Cl、CH3、CF3或CHF2，X表示CR3或N，Y表示Ar1、Carb、Het1或Cyc，Ar1表示苯基，其未經取代或經以下單取代、雙取代或三取代：Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、NO2、Cyc、[C(R2)2]pCOOR2、O[C(R2)2]pAr2及/或O[C(R2)2]pHet2，Ar2表示苯基，其未經取代或經[C(R2)2]pOR2單取代，Het1表示吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡唑基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其各自未經取代或經以下單取代或雙取代：A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pHet2及/或[C(R2)2]pAr2，Carb表示茚滿基或四氫萘基，其各自可未經取代或經A單取代、雙取代、三取代或四取代，Cyc表示具有3、4、5、6或7個C原子之環狀烷基，其可未經取代 或經A、OH、Hal、CN或Ar2或Het2單取代，Het2表示吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡唑基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其各自未經取代或經以下單取代或雙取代：A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pHet3及/或[C(R2)2]pOHet3，Het3表示二氫吡咯基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫咪唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、四氫哌喃基或哌嗪基，A表示具有1至10個C原子之未分支或分支鏈烷基，其中兩個鄰接CH-及/或CH2-基團可形成雙鍵，且其中一個或兩個非鄰接CH-及/或CH2-基團可經N、O及/或S原子置換，且其中1至7個H原子可經F或Cl置換，Hal表示F、Cl、Br或I，p表示0、1、2、3或4，其限制條件為若R1為CH2OH，則Ar1不為2,4-二氯苯基；在Ig中，R1表示H、F、Cl、CN、CH3、CH2OH、CH2Cl、CH2Br、CF3、CHF2或CH2F，R2表示H或A，R3表示H、F、Cl、CH3、CF3或CHF2，X表示CR3或N， Y表示Ar1、Carb、Het1或Cyc，Ar1表示苯基，其未經取代或經以下單取代、雙取代或三取代：Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、NO2、Cyc、[C(R2)2]pCOOR2、O[C(R2)2]pAr2及/或O[C(R2)2]pHet2,Ar2表示苯基，其未經取代或經[C(R2)2]pOR2單取代，Het1表示吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或1,3-苯并間二氧雜環戊烯基，其各自未經取代或經以下單取代或雙取代：A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pHet2及/或[C(R2)2]pAr2，Carb表示茚滿基或四氫萘基，其各自可未經取代或經A單取代、雙取代、三取代或四取代，Cyc表示具有3、4、5、6或7個C原子之環狀烷基，其可未經取代或經A、OH、Hal、CN或Ar2或Het2單取代，Het2表示吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基或噁二唑基，其各自未經取代或經以下單取代或雙取代：A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pHet3及/或[C(R2)2]pOHet3，Het3表示吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或四氫哌喃基，A表示具有1至10個C原子之未分支或分支鏈烷基，其中兩個鄰接CH-及/或CH2-基團可形成雙鍵，且其中一個或兩個非鄰接CH-及/或CH2-基團可經O原子置換，且其中1至7個H原子可經F或Cl置換，Hal表示F、Cl、Br或I，p表示0、1、2、3或4，其限制條件為若R1為CH2OH，則Ar1不為2,4-二氯苯基，及其醫藥學上可用之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
另外，如文獻中(例如標準著作，諸如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry],Georg- Thieme-Verlag,Stuttgart中)所述，式I化合物以及用於其製備之起始物質藉由本身已知方法，確切而言在已知且適於該等反應之反應條件下製備。此處亦可使用此處並未較詳細提及而本身已知之變化形式。
式II及式III之起始化合物為眾所周知的。然而，若其為新穎的，則其可藉由本身已知方法來製備。
式I化合物較佳可藉由使式II化合物與NH3、NH4OAc或(NH4)2CO3起反應來獲得。
視所用條件而定，反應時間係在幾分鐘與14天之間，反應溫度係在約-10℃與140℃之間，通常在30℃與130℃之間，尤其在約60℃與約120℃之間。反應在惰性溶劑中進行。
適合之惰性溶劑之實例為烴，諸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，諸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或第三丁醇；醚，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，諸如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)；酮，諸如丙酮或丁酮；醯胺，諸如乙醯胺、二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺(DMF)；腈，諸如乙腈；亞碸，諸如二甲亞碸(DMSO)；二硫化碳；羧酸，諸如甲酸或乙酸；硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基苯；酯，諸如乙酸乙酯；或該等溶劑之混合物。
甲醇或乙酸尤其較佳。
此外，式I化合物可較佳藉由使式III化合物與H2O2在鹼性條件下起反應來獲得。
該反應在惰性溶劑中，在鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或鹼金屬或鹼土金屬(較佳鉀、鈉、鈣或銫)之弱酸之另一種鹽存在下進行。
視所用條件而定，反應時間係在幾分鐘與14天之間，反應溫度 係在約-10℃與140℃之間，通常在30℃與130℃之間，尤其在約60℃與約120℃之間。
適合之惰性溶劑之實例為烴，諸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，諸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或第三丁醇；醚，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，諸如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)；酮，諸如丙酮或丁酮；醯胺，諸如乙醯胺、二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺(DMF)；腈，諸如乙腈；亞碸，諸如二甲亞碸(DMSO)；二硫化碳；羧酸，諸如甲酸或乙酸；硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基苯；酯，諸如乙酸乙酯；或該等溶劑之混合物。
CH2Cl2及水或甲醇及二甲亞碸尤其較佳。
此外，式I化合物可藉由將基團R1及/或Y轉化成另一基團R1及/或Y來獲得，亦即藉由：i)將COOH或CHO轉化成H，ii)將酯基轉化成醇基，iii)在鈴木偶合中將鹵化苯環轉化成芳化苯環，iv)將鹵化烷基轉化成烷基。
步驟i)：將COOH基團轉化成H較佳在鹼性條件下在銅粉下，較佳在有機溶劑中；較佳在喹啉中在標準條件下進行。
將CHO基團轉化成H較佳在惰性溶劑中，較佳在二甘醇二甲基乙醚中，在3-二苯基磷烷基丙基(二苯基)磷烷及三水合氯化銠(III)存在下在標準條件下進行。
步驟ii)：將酯基轉化成醇基較佳在氯化鈰(III)與烷基鎂化氯存在下在THF 中在標準條件下，或在氫化鋰鋁下在THF中進行。
步驟iii)：將鹵化苯環轉化成芳化苯環係在用於鈴木偶合之標準條件下進行。
步驟iv)：將鹵化烷基轉化成烷基較佳在LiAlH4下在THF中或在鋅下在乙酸中在標準條件下進行。
此外，式I化合物可藉由用溶劑分解或氫解試劑處理使式I化合物自其官能衍生物中之一者中釋放來獲得。
用於溶劑分解或氫解之較佳起始物質為符合式I之起始物質，但其含有相應經保護之胺基及/或羥基代替一或多個游離胺基及/或羥基，較佳為攜帶胺基保護基代替鍵結至N原子之H原子之起始物質，尤其為攜帶R'-N基團(其中R'為胺基保護基)代替HN基團之起始物質及/或攜帶羥基保護基代替羥基之H原子之起始物質，例如符合式I但攜帶-COOR"基團(其中R"為羥基保護基)代替-COOH基團之起始物質。
較佳起始物質亦為噁二唑衍生物，其可轉化為相應甲脒基化合物。
複數個相同或不同經保護之胺基及/或羥基亦可能存在於起始物質之分子中。若所存在之保護基彼此不同，則其可在許多情況下選擇性脫裂。
術語「胺基保護基」在通用術語中為已知的且係指適於保護(阻斷)胺基使其免於化學反應之基團，但其易於在分子其他部位之所需化學反應已進行後移除。具體而言，典型的該等基團為未經取代或經取代之醯基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因為胺基保護基在所需反應(或反應序列)後移除，所以此外其類型及尺寸並不關鍵；然而，較佳為具有1至20個、尤其1至8個碳原子者。應與本發明方法結合以 最廣泛含義理解術語「醯基」。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或雜環羧酸或磺酸、及特定言之烷氧基羰基、芳氧基羰基及尤其芳烷氧基羰基之醯基。該等醯基之實例為烷醯基，諸如乙醯基、丙醯基及丁醯基；芳烷醯基，諸如苯基乙醯基；芳醯基，諸如苯甲醯基及甲苯基；芳氧基烷醯基，諸如POA；烷氧基羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC(第三丁氧基羰基)及2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，諸如CBZ(「苯甲氧羰基」)、4-甲氧基苯甲氧基羰基及FMOC；及芳基磺醯基，諸如Mtr。較佳胺基保護基為BOC及Mtr，此外為CBZ、Fmoc、苯甲基及乙醯基。
同樣地，術語「羥基保護基」在通用術語中為已知的且係指適於保護羥基使其免於化學反應之基團，但其可易於在分子其他部位之所需化學反應已進行後移除。典型的該等基團為上述未經取代或經取代之芳基、芳烷基或醯基，此外亦為烷基。羥基保護基之性質及尺寸並不關鍵，此係因為其在所需化學反應或反應序列後被移除；較佳為具有1至20個、尤其1至10個碳原子之基團。羥基保護基之實例尤其為苯甲基、4-甲氧基苯甲基、對硝基苯甲醯基、對甲苯磺醯基、第三丁基及乙醯基，其中苯甲基、四氫哌喃基及第三丁基尤其較佳。
視所用保護基而定，例如使用強酸、宜使用TFA或高氯酸、以及使用其他強無機酸(諸如鹽酸或硫酸)、強有機羧酸(諸如三氯乙酸)或磺酸(諸如苯磺酸或對甲苯磺酸)，使式I化合物自其官能衍生物中釋放。另一惰性溶劑之存在為可能的，但並非總是必要。適合之惰性溶劑較佳為有機惰性溶劑，例如羧酸(諸如乙酸)、醚(諸如四氫呋喃或二噁烷)、醯胺(諸如DMF)、鹵代烴(諸如二氯甲烷)，此外亦為醇(諸如甲醇、乙醇或異丙醇)及水。此外，上述溶劑之混合物亦適合。TFA較佳過量使用而不添加另一溶劑，且高氯酸較佳以乙酸與70%高氯酸呈9：1比率之混合物形式使用。裂解之反應溫度宜在約0℃與約50℃之 間，較佳在15℃與30℃(室溫)之間。
BOC、OBut及Mtr基團可例如較佳使用TFA在二氯甲烷中或使用約3N至5N HCl在二噁烷中在15℃至30℃下脫裂，且FMOC基團可使用約5%至50%二甲胺、二乙胺或哌啶之DMF溶液在15℃至30℃下脫裂。
可以氫解方式移除之保護基(例如CBZ、苯甲基或甲脒基自其噁二唑衍生物中釋放)可例如藉由在催化劑(例如貴金屬催化劑，諸如鈀，宜在載體(諸如碳)上)存在下用氫氣處理而脫裂。此處之適合溶劑為上文所指示者，尤其為例如醇，諸如甲醇或乙醇；或醯胺，諸如DMF。氫解一般係在介於約0℃與100℃之溫度下及介於約1巴與200巴之壓力下進行，較佳在20℃至30℃及1巴至10巴下進行。CBZ基團之氫解在例如20℃至30℃下在甲醇中在5%至10% Pd/C上或使用甲酸銨(代替氫氣)在甲醇/DMF中在Pd/C上良好進行。
適合之惰性溶劑之實例為烴，諸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，諸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或第三丁醇；醚，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，諸如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚或乙二醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)；酮，諸如丙酮或丁酮；醯胺，諸如乙醯胺、二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺(DMF)；腈，諸如乙腈；亞碸，諸如二甲亞碸(DMSO)；二硫化碳；羧酸，諸如甲酸或乙酸；硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基苯；酯，諸如乙酸乙酯；或該等溶劑之混合物。
酯可例如使用乙酸或使用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中在介於0℃與100℃之間的溫度下皂化。
此外，游離胺基可以習知方式使用酸氯化物或酸酐而醯化，或使用未經取代或經取代之烷基鹵化物而烷基化，或宜在惰性溶劑(諸 如二氯甲烷或THF)中及/或在鹼(諸如三乙胺或吡啶)存在下在介於-60℃與+30℃之間的溫度下與CH3-C(=NH)-OEt反應。
醫藥學鹽及其他形式
本發明之該等化合物可以其最終非鹽形式使用。另一方面，本發明亦包涵此等化合物呈其醫藥學上可接受之鹽形式之使用，該等鹽可利用此項技術中已知之程序衍生自各種有機及無機酸及鹼。式I化合物之醫藥學上可接受之鹽形式多半利用習知方法製備。若式I化合物含有羧基，則一種其適合之鹽可藉由使該化合物與適合之鹼起反應而形成，得到相應鹼加成鹽。該等鹼例如為鹼金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰；鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋇及氫氧化鈣；鹼金屬醇鹽，例如乙醇鉀及丙醇鈉；及各種有機鹼，諸如哌啶、二乙醇胺及N-甲基麩醯胺酸。同樣地包括式I化合物之鋁鹽。在某些式I化合物情況下，酸加成鹽可藉由用以下處理此等化合物而形成：醫藥學上可接受之有機及無機酸，例如鹵化氫，諸如氯化氫、溴化氫或碘化氫；其他無機酸及其相應鹽，諸如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽及其類似鹽，及烷基磺酸鹽及單芳基磺酸鹽，諸如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽；及其他有機酸及其相應鹽，諸如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽及其類似鹽。因此，式I化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽包括以下：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate/besylate)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、半乳糖二酸鹽(來自黏液酸)、半乳糖醛酸鹽、葡糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷 酸鹽、半丁二酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單氫磷酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但此不代表限制。
此外，本發明之化合物之鹼鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽，但此不意欲代表限制。上述鹽中，較佳為銨鹽；鹼金屬鹽(鈉鹽及鉀鹽)，及鹼土金屬鹽(鈣鹽及鎂鹽)。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼之式I化合物之鹽包括以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，亦包括天然產生之經取代之胺；環胺；及鹼性離子交換劑樹脂，例如精胺酸、甜菜鹼(betaine)、咖啡因(caffeine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺(苄星)、二環己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因(lidocaine)、離胺酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺、樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可豆鹼(theobromine)、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺及三(羥甲基)甲胺(緩血酸胺)，但此不意欲代表限制。
含有含鹼性氮基團之本發明之化合物可使用諸如以下之試劑四級銨化：(C1-C4)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基及第三丁基氯化物、溴化物及碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸鹽，例如二甲基、二乙基及二戊基硫酸鹽；(C10-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基、十八烷基氯化物、溴化物及碘化物；及芳基(C1-C4)烷 基鹵化物，例如苯甲基氯化物及苯乙基溴化物。可使用該等鹽製備水溶性及油溶性之本發明化合物。
較佳的上述醫藥學鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、半丁二酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙磺酸鹽、杏仁酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、特戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸酯及緩血酸胺，但此不意欲代表限制。
尤其較佳為鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及丁二酸鹽。
式I之鹼性化合物之酸加成鹽藉由使游離鹼形式與足量所需酸接觸來製備，使鹽以習知方式形成。可藉由使鹽形式與鹼接觸且以習知方式分離游離鹼而再產生游離鹼。游離鹼形式與其相應鹽形式在某一方面之區別在於某些物理性質，諸如在極性溶劑中之溶解度；然而為本發明之目的，該等鹽另外對應於其各別游離鹼形式。
如所提及，式I化合物之醫藥學上可接受之鹼加成鹽係用金屬或胺(諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺)形成。較佳金屬為鈉、鉀、鎂及鈣。較佳有機胺為N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺及普魯卡因。
本發明之酸性化合物之鹼加成鹽藉由使游離酸形式與足量所需鹼接觸來製備，使鹽以習知方式形成。可藉由使鹽形式與酸接觸且以習知方式分離游離酸而再產生游離酸。游離酸形式與其相應鹽形式在某一方面之區別在於某些物理特性，諸如在極性溶劑中之溶解度；然而為本發明之目的，該等鹽另外對應於其各別游離酸形式。
若本發明之化合物含有一種以上能夠形成這類醫藥學上可接受之鹽的基團，則本發明亦包涵多重鹽。典型多重鹽形式包括例如酒石 酸氫鹽、二乙酸鹽、二反丁烯二酸鹽、二葡甲胺鹽、二磷酸鹽、二鈉及三鹽酸鹽，但此不意欲代表限制。
就上文所述而言，可看出採用措辭「醫藥學上可接受之鹽」在本發明關聯中意謂包含呈其一種鹽形式之式I化合物的活性成分，尤其若此鹽形式與活性成分之游離形式或先前所用活性成分之任何其他鹽形式相比對活性成分賦予改良之藥物動力學。活性成分之醫藥學上可接受之鹽形式亦可首次提供此活性成分以先前未具有之所需藥物動力學性質，且甚至可對此活性成分關於其在體內之治療功效之藥效學產生積極影響。
同位素
此外，意欲式I化合物包括其經同位素標記之形式。式I化合物之經同位素標記之形式與此化合物相同，除了該化合物之一或多個原子已經原子質量或質量數與通常天然出現之原子之原子質量或質量數不同的原子置換。可易於購得及可利用熟知方法併入式I化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36CI。含有上述同位素中之一或多者及/或其他原子之其他同位素的式I化合物、其前藥或醫藥學上可接受之鹽意欲為本發明之一部分。經同位素標記之式I化合物可以許多有益方式使用。舉例而言，已併有例如放射性同位素(諸如3H或14C)之經同位素標記之式I化合物適用於藥物及/或受質組織分佈分析。此等放射性同位素，亦即氚(3H)及碳14(14C)因製備簡單及極佳可偵測性而尤其較佳。將較重同位素(例如氘(2H))併入式I化合物由於此經同位素標記之化合物之代謝穩定性較高而具有治療性優點。較高代謝穩定性直接說明活體內半衰期增加或劑量較低，其在大多數情況下將代表本發明之一較佳實施例。經同位素標記之式I化合物通常可藉由進行本文中合成流程及相關描述、實例部分及製備部 分中所揭示之程序，用可易於獲得之經同位素標記之反應物置換未經同位素標記之反應物來製備。
氘(2H)亦可併入式I化合物中以達成藉助於一級動力學同位素作用操縱化合物之氧化代謝的目的。一級動力學同位素作用為由同位素核交換引起之化學反應之速率變化，該速率變化又由此同位素交換後共價鍵形成所必需之基態能量變化引起。較重同位素之交換通常引起化學鍵結之基態能量降低，且由此引起速率限制性鏈斷裂之速率減小。若在沿多產物反應之座標之鞍點區域之中或附近出現鍵斷裂，則可實質上改變產物分配比。出於解釋：若氘在不可交換位置處鍵結至碳原子上，則kM/kD=2至7之速率差為典型的。若將此速率差成功地應用於易於氧化之式I化合物，則此化合物活體內之概況可劇烈改變並引起藥物動力學性質改良。
當發現並發展治療劑時，熟習此項技術者試圖將藥物動力學參數最佳化，同時保持所需活體外性質。假設許多具有不良藥物動力學概況之化合物易產生氧化代謝為合理的。當前可利用的活體外肝微粒體分析提供關於此類型氧化代謝過程之有價值的資訊，該資訊又允許將氘化式I化合物合理設計為憑藉耐此類氧化代謝而具有改良之穩定性。藉此獲得式I化合物之藥物動力學概況之顯著改良，且可按照活體內半衰期(t/2)、最大治療作用濃度(Cmax)、劑量反應曲線下面積(AUC)及F之增加以及按照清除率、劑量及材料成本之減小而在數量上進行表示。
下文意欲說明上文：具有多個潛在氧化代謝攻擊部位(例如苯甲基氫原子及鍵結至氮原子之氫原子)之式I化合物以氫原子之多種組合經氘原子置換之一系列類似物的形式製備，以使一些、大多數或所有此等氫原子經氘原子置換。半衰期測定能夠有利且正確測定耐氧化代謝性已改良之程度。以此方式，測定母體化合物半衰期可因此類氘- 氫交換而延長至多100%。
式I化合物中之氘-氫交換亦可用於達成起始化合物之代謝物譜之有利的改變，以便減少或消除不當毒性代謝物。舉例而言，若毒性代謝物經由氧化碳-氫(C-H)鍵裂解而出現，則可合理地認為即使特定氧化不為速率決定步驟，氘化類似物亦將大大減少或消除不當代謝物之產生。關於氘-氫交換之技術現狀之其他資訊可見於以下中：例如Hanzlik等人，J.Org.Chem.55,3992-3997,1990；Reider等人，J.Org.Chem.52,3326-3334,1987；Foster,Adv.Drug Res.14,1-40,1985；Gillette等人，Biochemistry 33(10)2927-2937,1994；及Jarman等人Carcinogenesis 16(4),683-688,1993。
此外，本發明係關於藥物，該等藥物包含至少一種式I化合物及/或其醫藥學上可接受之衍生物、溶劑合物及立體異構體，包括其所有比率之混合物，及視情況選用之賦形劑及/或佐劑。
醫藥調配物可以每劑量單位包含預定量之活性成分的劑量單位形式投與。視所治療病況、投藥方法及患者之年齡、體重及狀況而定，該單位可包含例如0.5mg至1g，較佳1mg至700mg，尤其較佳5mg至100mg本發明化合物，或醫藥調配物可以每劑量單位包含預定量之活性成分的劑量單位形式投與。較佳劑量單位調配物為包含如上文所述之每日劑量或部分劑量，或其相應分率之活性成分的調配物。此外，此類型之醫藥調配物可使用醫藥技術中一般已知之方法加以製備。
醫藥調配物可適於經任何所需適合之方法投與，例如藉由經口(包括經頰或舌下)、經直腸、經鼻、局部(包括經頰、舌下或經皮)、陰道或非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內或皮內)方法投與。該等調配物可使用醫藥技術中已知之所有方法藉由例如使活性成分與賦形劑或佐劑組合製備。
適於經口投與之醫藥調配物可以各別單位，諸如膠囊或錠劑；散劑或顆粒；水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用發泡體或發泡食物；或水包油型液體乳液或油包水型液體乳液投與。
因此，例如在以錠劑或膠囊形式經口投與之情況下，活性成分組分可與口服、無毒且醫藥學上可接受之惰性賦形劑(諸如乙醇、甘油、水及其類似物)組合。藉由將化合物粉碎為適合之微細尺寸且與以類似方式粉碎之醫藥賦形劑(諸如可食用碳水化合物，諸如澱粉或甘露糖醇)混合而製備散劑。同樣可存在調味劑、防腐劑、分散劑及染料。
藉由如上文所述製備粉末混合物且填充成型之明膠殼來製造膠囊。可在填充操作前向粉末混合物中添加滑動劑及潤滑劑，諸如高度分散之矽酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或聚乙二醇固體形式。同樣可添加崩解劑或增溶劑(諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)以改良服用膠囊後藥物之可利用性。
另外，必要時或必需時同樣地可將適合之黏合劑、潤滑劑及崩解劑以及染料併入混合物中。適合之黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、由玉米製成之甜味劑、天然及合成橡膠(諸如阿拉伯膠、黃耆膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及其類似物。此等劑型中所用之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。藉由例如製備粉末混合物，使該混合物粒化或乾式壓縮，添加潤滑劑及崩解劑且將整個混合物擠壓產生錠劑，從而調配錠劑。藉由將以適合方式粉碎之化合物與如上文所述之稀釋劑或基質及視情況與黏合劑(諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯啶酮)、阻溶劑(諸如石蠟)、吸收促進劑(諸如四級銨鹽)及/或吸收劑(諸如膨潤土、高嶺土或磷酸 二鈣)混合從而製備粉末混合物。可藉由將粉末化合物用黏合劑(諸如糖漿、澱粉糊狀物、黏膠阿卡迪(acadia mucilage)或纖維素或聚合物材料之溶液)濕潤且將其經篩擠壓而使其粒化。作為粒化之替代方案，可使粉末混合物流經製錠機，產生非均勻形狀之塊，將其研碎以形成顆粒劑。可藉由添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油將顆粒劑潤滑，從而防止黏在錠劑澆鑄模上。接著擠壓經潤滑之混合物，產生錠劑。亦可將本發明化合物與自由流動惰性賦形劑組合且接著直接擠壓產生錠劑，而不進行粒化或乾式擠壓步驟。可存在由蟲膠密封層、糖或聚合物材料層及蠟光亮層組成之透明或不透明保護層。可向此等塗層中添加染料以便能夠區分不同劑量單位。
可將經口液體(諸如溶液、糖漿及酏劑)製備為劑量單位形式從而產生包含預指定量化合物之給定量。可藉由將化合物與適合之調味劑一起溶解於水溶液中製備糖漿，而酏劑係使用無毒醇媒劑製備。可藉由將化合物分散於無毒媒劑中而調配懸浮液。同樣可添加增溶劑及乳化劑(諸如乙氧化異硬脂醇及聚氧化乙烯山梨糖醇醚)、防腐劑、香味添加劑(諸如薄荷油或天然甜味劑或糖精)或其他人工甜味劑及其類似物。
經口投與之劑量單位調配物可(若需要)囊封於微膠囊中。亦可以延長或延遲釋放之方式諸如藉由將微粒物質以聚合物、蠟及其類似物塗佈或嵌埋而製備調配物。
式I化合物及其鹽、溶劑合物及生理性官能衍生物亦可以脂質體傳遞系統(諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒)之形式投與。脂質體可自多種磷脂(諸如膽固醇、十八烷胺或磷脂醯膽鹼)形成。
式I化合物及其鹽、溶劑合物及生理學官能性衍生物亦可使用單株抗體以與化合物分子偶合之個別載劑形式傳遞。亦可將化合物與作 為靶向藥物載劑之可溶聚合物偶合。該等聚合物可包涵聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺酚、聚羥基乙基天冬醯胺酚或經十六醯基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，該等化合物可偶合至適於達成藥物控制釋放之生物可降解聚合物類別上，例如聚乳酸、聚-ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。
適於經皮投與之醫藥調配物可作為獨立膏藥與接受者表皮延展、緊密接觸而投與。因此，例如，可藉由離子導入療法自膏藥傳遞活性成分，如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中之通用術語所述。
適於局部投與之醫藥化合物可調配為軟膏、乳膏、懸浮液、洗液、散劑、溶液、糊劑、凝膠、噴霧、氣溶膠或油狀物。
為治療眼睛或其他外部組織(例如口及皮膚)，調配物較佳作為局部軟膏或乳膏應用。在調配得到軟膏情況下，活性成分可與石蠟或水可混溶乳膏基質一起使用。或者，活性成分可經調配以產生具有水包油型乳膏基質或油包水型基質之乳膏。
適於局部施用到眼睛之醫藥調配物包括滴眼劑，其中活性成分係溶解或懸浮於適合之載劑、尤其水性溶劑中。
適於局部施用於口中之醫藥調配物包涵口含錠、片劑及漱口劑。
適於經直腸投與之醫藥調配物可以栓劑或灌腸劑形式投與。
載劑物質為固體之適於經鼻投與之醫藥調配物包含粒徑在例如20微米至500微米範圍內之粗糙粉末，其係以用鼻吸入之方式投與，亦即藉由經由鼻孔自固持於鼻子附近之含有散劑之容器迅速吸入而投與。用於作為鼻噴霧或鼻滴劑(其中將液體用作載劑物質)投與之適合之調配物涵蓋水或油中之活性成分溶液。
適於藉由吸入投與之醫藥調配物涵蓋精細微粒粉塵或薄霧，其可由各種類型之具有氣溶膠之加壓分配器、噴霧器或吹入器產生。
適於陰道投與之醫藥調配物可以子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧調配物形式投與。
適於非經腸投與之醫藥調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及溶質，調配物藉此與待治療之接受者的血液等張；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包含懸浮介質及增稠劑。調配物可在單劑量或多劑量容器(例如密封安瓶及小瓶)中投與，且以冷凍乾燥(凍乾)狀態儲存，以使在即將必需使用前僅需添加無菌載劑液體(例如水)以達注射之目的。根據配方製備之注射溶液及懸浮液可由無菌散劑、顆粒劑及錠劑製備。
勿庸置疑，除上文特定提及之組分外，調配物亦可包含此項技術中關於特定調配物類型常見之其他試劑；因此，例如，適於經口投與之調配物可包含調味劑。
式I化合物之治療有效量視許多因素而定，包括例如動物之年齡及體重、需要治療之精確病況及其嚴重度、調配物之性質及投藥方法，且最終由治療醫師或獸醫決定。然而，本發明化合物之有效量一般在每天每公斤接受者(哺乳動物)體重0.1mg至100mg範圍內且尤其通常在每天每公斤體重1mg至10mg範圍內。因此，體重70kg之成年哺乳動物每天之實際量一般介於70mg與700mg之間，其中此量可作為單一劑量每天投與或通常以系列部分劑量(諸如兩個、三個、四個、五個或六個)每天投與，使得每日總劑量相同。其鹽或溶劑合物或生理學官能衍生物之有效量可確定為本發明化合物本身之有效量之分率。可假定類似劑量適於治療上文所述之其他病況。
此類組合治療可藉助於同時、連續或分別分配治療之個別組分來達成。此類組合產品使用本發明之化合物。
此外，本發明係關於藥物，該等藥物包含至少一種式I化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及立體異構體，包括其所有比率之混合物，及至少一種其他藥物活性成分。
本發明亦關於一種套件(套組)，其由以下之各別封裝組成：(a)有效量之式I化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及立體異構體，包括其所有比率之混合物，及(b)有效量之其他藥物活性成分。
該套件包含適合之容器，諸如盒、個別瓶、袋或安瓿。該套件可例如包含分離的安瓿，各安瓿含有呈溶解或凍乾形式之有效量之式I化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及立體異構體，包括其所有比率之混合物及有效量之另一藥物活性成分。
如本文所用之「治療」意謂完全或部分減輕與病症或疾病相關之症狀，或減緩或停止該等症狀之進一步發展或惡化、或預防或防治處於產生該疾病或病症風險中之個體之該疾病或病症。
術語「有效量」結合式(I)化合物可意謂一定的量，該量能夠完全或部分減輕與病症或疾病相關之症狀、或減緩或停止該等症狀之進一步發展或惡化、或對處於產生本文所揭示之疾病(諸如發炎病況、免疫病況、癌症或代謝病況)風險中之個體之該疾病或病症進行預防或提供防治。
在一個實施例中，式(I)化合物之有效量為諸如活體外或活體內抑制細胞中端錨聚合酶之量。在一些實施例中，與未經處理之細胞中之端錨聚合酶活性相比，式(I)化合物之有效量以10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%抑制細胞中之端錨聚合酶。例如醫藥組合物中之式(I)化合物之有效量可在將發揮所需作用之水準下；例如經口及非經腸投與之單位劑量中之約0.005毫克/公斤個 體體重至約10毫克/公斤個體體重。
用途
本發明化合物適用作醫藥學上活性成分以用於哺乳動物，尤其用於人類，用於治療癌症、多發性硬化症、心血管疾病、中樞神經系統損傷及不同形式發炎。
本發明包含式I化合物及/或其生理學上可接受之鹽及溶劑合物之用途，其用於製備供治療或預防癌症、多發性硬化症、心血管疾病、中樞神經系統損傷及不同形式發炎用之藥物。
發炎性疾病之實例包括類風濕性關節炎、牛皮癬、接觸性皮炎、遲發性過敏反應及其類似疾病。
亦包含式I化合物及/或其生理學上可接受之鹽及溶劑合物之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之端錨聚合酶誘發之疾病或端錨聚合酶誘發之病況用的藥物，其中對此方法將治療有效量之本發明化合物投與需要該治療之患病哺乳動物。治療性量根據特定疾病而改變，且可由熟習此項技術者在無過度努力之情況下決定。
措辭「端錨聚合酶誘發之疾病或病況」係指視一或多種端錨聚合酶之活性而定之病理學病況。與端錨聚合酶活性相關之疾病包括癌症、多發性硬化症、心血管疾病、中樞神經系統損傷及不同形式發炎。
本發明尤其係關於式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物，其用於治療其中抑制、調節(regulation)及/或調節(modulation)抑制端錨聚合酶起作用之疾病。
本發明尤其係關於式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物，其用於抑制端錨聚合酶。
本發明尤其係關於式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物，其用於治療癌症、多發性硬化症、心血管疾病、中樞神經系統損傷及不同形式發炎。
本發明尤其關於治療或預防癌症、多發性硬化症、心血管疾病、中樞神經系統損傷及不同形式發炎之方法，該等方法包含投與有需要個體有效量之式I化合物其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或溶劑合物。
式I化合物適用於治療或預防之代表性癌症包括(但不限於)：頭癌、頸癌、眼癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、支氣管癌、喉癌、咽癌、胸癌、骨癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸癌或其他生殖器官癌症、皮膚癌、甲狀腺癌、血癌、淋巴結癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、中樞神經系統癌症、實體腫瘤及血源性腫瘤。
式I化合物適用於治療或預防之代表性心血管疾病包括(但不限於)再狹窄、動脈粥樣硬化及其後果，諸如中風、心肌梗塞、對心、肺、消化道、腎、肝、胰臟、脾臟、或腦的缺血性損傷。
本發明係關於一種治療增生性、自體免疫性、抗發炎或傳染性疾病病症之方法，該方法包含投與有需要個體治療有效量之式I化合物。
本發明較佳關於一種方法，其中疾病為癌症。
本發明尤其較佳關於一種方法，其中疾病為癌症，其中與至少一種其他活性藥劑之投與同時、依序或交替投與。
所揭示之式I化合物可與其他已知治療劑(包括抗癌劑)組合投與。如本文所用，術語「抗癌劑」係指投與患有癌症之患者以達治療癌症之目的的任何藥劑。
本文所定義之抗癌治療可作為單一療法應用，或除本發明化合物外亦可包括習知手術或放射療法或化學療法。該化學療法可包括以下抗腫瘤劑類別中之一或多者：(i)抗增殖/抗贅生/DNA損傷劑及其組合，如醫學腫瘤學中所用，諸如烷化劑(例如順鉑(cis-platin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺、氮芥(nitrogen mustard)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chloroambucil)、白消安(busulphan)及亞硝基脲)；抗代謝藥(例如抗葉酸物，諸如氟嘧啶樣5-氟尿嘧啶及喃氟啶(tegafur)、雷替曲賽(raltitrexed)、甲胺喋呤、阿糖胞苷、羥基脲及吉西他濱(gemcitabine))；抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracycline)、如阿德力黴素(adriamycin)、博萊黴素(bleomycin)、小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、更生黴素(dactinomycin)及光神黴素(mithramycin))；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物鹼(vinca alkaloid)、如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine)，及類紫杉醇(taxoid)，如紫杉醇(taxol)及紫杉德(taxotere))；拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，如依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)及喜樹鹼(camptothecin))及細胞分化劑(例如全反式視黃酸、13-順-視黃酸及芬維A胺(fenretinide))；(ii)細胞生長抑制劑，諸如抗雌激素(例如，他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷諾昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)及依多昔芬(iodoxyfene))、雌激素受體下調劑(例如氟維司群(fulvestrant))、抗雄激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及乙酸環丙孕酮)、LHRH拮抗劑或 LHRH促效劑(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)及布舍瑞林(buserelin))，孕酮(例如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、沃拉唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))以及諸如非那雄胺(finasteride)之5α-還原酶抑制劑；(iii)抑制癌細胞侵襲之藥劑(例如金屬蛋白酶抑制劑，諸如馬立馬司他(marimastat)及尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能之抑制劑，例如該等抑制劑包括：生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如，抗erbb2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)[HerceptinTM]及抗erbb1抗體西妥昔單抗(cetuximab)[C225])、法呢基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor)、酪胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，諸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生長因子家族抑制劑以及例如肝細胞生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成藥劑，諸如抑制血管內皮生長因子作用之藥劑(例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)[AvastinTM]，諸如揭示於公開之國際專利申請案WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354中之化合物)及藉由其他機制起作用之化合物(例如利諾胺(linomide)、整合素αvβ3功能抑制劑及血管生長抑素)；(vi)血管損傷劑，諸如康普瑞汀A4(combretastatin A4)及揭示於國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中之化合物；(vii)反義療法，例如針對上文所列之標靶之反義療法，諸如ISIS 2503(抗Ras反義療法)；(viii)基因療法方法，包括例如置換異常基因(諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2)之方法；GDEPT(基因引導之酶前藥療法)方法，諸如使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶之方法；及增加患者對化學療法或放射療法耐受性之方法，諸如多耐藥性基因療法；及(ix)免疫療法方法，包括例如增加患者腫瘤細胞之免疫原性之活體外及活體內的方法，諸如以細胞激素(諸如介白素2、介白素4或顆粒球巨噬細胞群落刺激因子)轉染，減少T細胞無因變性之方法，使用經轉染之免疫細胞(諸如經細胞激素轉染之樹突狀細胞)之方法，使用經細胞激素轉染之腫瘤細胞株之方法，及使用抗個體基因型抗體之方法。
來自以下表1之藥物與式I化合物組合較佳，但非排他性的。
以下縮寫分別指代以下定義：aq(水性)，h(小時)，g(公克)，L(公升)，mg(毫克)，MHz(兆赫茲)，min.(分鐘)，mm(毫米)，mmol(毫莫耳)，mM(毫莫耳濃度)，m.p.(熔點)，eq(當量)，mL(毫升)，μL(微升)，ACN(乙腈)，AcOH(乙酸)，CDCl3(氘化氯仿)，CD3OD(氘化甲醇)，CH3CN(乙腈)，c-hex(環己烷)，DCC(二環己基碳化二亞胺)，DCM(二氯甲烷)，DIC(二異丙基碳化二亞胺)，DIEA(二異丙基乙基胺)，DMF(二甲基甲醯胺)，DMSO(二甲亞碸)，DMSO-d6(氘化二甲亞碸)，EDC(1-(3-二甲基-胺基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺)，ESI(電噴霧離子化)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et2O(乙醚)，EtOH(乙醇)，HATU(二甲基胺基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨六氟磷酸鹽)，HPLC(高效液相層析法)，i-PrOH(2-丙醇)，K2CO3(碳酸鉀)，LC(液相層析法)，MeOH(甲醇)，MgSO4(硫酸鎂)，MS(質譜分析法)，MTBE(甲基第三丁基醚)，NaHCO3(碳酸氫鈉)，NaBH4(硼氫化鈉)，NMM(N-甲基嗎啉)，NMR(核磁共振)，PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶-鏻六氟磷酸鹽)，RT(室溫)，Rt(保留時間)，SPE(固相萃取)，TBTU(2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸鹽)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氫呋喃)，TLC(薄層層析法)，UV(紫外光)。
活體外分析之描述
縮寫：GST=谷胱甘肽-S-轉移酶
FRET=螢光共振能量轉移
HTRF®=(均質時差式螢光)
HEPES=4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸緩衝液
DTT=二硫蘇糖醇
BSA=牛血清白蛋白
CHAPS=清潔劑；CHAPS=3-[(3-膽醯胺基丙基)二甲基銨基]-1-丙磺酸鹽
抗生蛋白鏈菌素-XLent®為高級抗生蛋白鏈菌素-XL665共軛物，用於其之偶合條件已經優化以得到對於某些分析、尤其需要較高敏感性之分析具有增強之效能的共軛物。
端錨聚合酶1及2之生化活性測試：自par化(Autoparsylation)分析
在兩個步驟中運作自par化分析：酶促反應，其中GST標記之端錨聚合酶-1、端錨聚合酶-2分別將生物素標記之ADP-核糖自生物素標記之NAD轉移至自身作為共受質；及偵測反應，其中分析在結合至酶之GST標記之穴狀化合物標記的抗GST與結合生物素par化殘基的Xlent®標記的抗生蛋白鏈菌素之間的時間分辨FRET。自par化活性可經由HTRF信號增加而直接偵測。
自par化分析以384孔HTRF®(Cisbio,Codolet,France)分析形式進行於Greiner低體積nb 384孔微量滴定盤中，且用於高通量篩檢。在30℃下，在測試化合物(10個稀釋濃度)不存在或存在下，分別將以下培育於5μl總體積(50mM HEPES、4mM氯化鎂、0.05% Pluronic F-68、1.4mM DTT、0.5% DMSO，pH 7.7)中持續90分鐘：250nM GST標記之端錨聚合酶-1(1023-1327胺基酸)，約250nM GST標記之端錨聚合酶-2(873-1166胺基酸)及5μM bio-NAD(Biolog,Life science Inst.,Bremen,Germany)作為共受質。藉由添加1μl 50mM EDTA溶液來停止該反應。添加2μl偵測溶液(1.6μM SA-Xlent®(Cisbio,Codolet,France)、7.4nM抗GST-K®(Eu標記之抗GST，Cisbio,Codolet,France)於50mM HEPES、800mM KF、0.1% BSA、20mM EDTA、0.1% CHAPS，pH 7.0中)。在室溫下培育1小時後，用Envision多模式讀取器(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)在激發波長340nm(雷射模式)及 發射波長615nm及665nm下量測HTRF。測定發射信號之比率。所用全值為無抑制劑反應。所用藥理學零值為最終濃度為5μM之XAV-939(Tocris)。抑制值(IC50)使用程式Symyx Assay Explorer®或來自GeneData之Condosseo®測定。
端錨聚合酶之細胞抑制之量測
由於端錨聚合酶已描述為調節Axin2之細胞含量(Huang等人，2009；Nature)，故在基於Luminex之分析中，Axin2含量之增加用作端錨聚合酶之細胞抑制之測定的讀數。
將結腸癌細胞株DLD1之細胞以1.5×104個細胞/孔塗於96孔盤中。翌日，以一式三份形式在7個步驟中用測試化合物之連續稀釋液處理細胞，其中DMSO最終濃度為0.3%。24小時後，將細胞溶解於溶解緩衝液(20mM Tris/HCl pH 8.0、150mM NaCl、1% NP40、10%甘油)中，且藉由離心經由96孔過濾盤(0.65μm)清除溶解物。Axin2蛋白藉由與結合至螢光羧基珠之單株抗Axin2抗體(R&D Systems #MAB6078)一起培育而自細胞溶解物中分離。接著，用多株抗Axin2抗體(Cell Signaling #2151)及適當之PE-螢光二級抗體特異性偵測結合之Axin2。所分離之Axin2蛋白之量根據製造商說明書藉由計數每孔100個事件而在Luminex200機器(Luminex Corporation)中測定。測試化合物對端錨聚合酶之抑制引起較高含量之Axin2，其與可偵測螢光增加直接有關。作為對照，僅用溶劑(中性對照)及用稱為Axin2之最大增加之對照的端錨聚合酶參考抑制劑IWR-2(3E-06 M)處理細胞。為了分析，將所獲得之資料針對未經處理之溶劑對照歸一化，且使用Assay Explorer軟體(Accelrys)擬合以用於EC50值之測定。
PARP1分析之描述
PARP-1之生化活性測試：自par化分析
在兩個步驟中運作自par化分析：酶促反應，其中His標記之Parp- 1將生物素標記之ADP-核糖/ADP-核糖自生物素標記之NAD/NAD轉移至自身作為共受質；及偵測反應，其中分析在結合至酶之His標記之穴狀化合物標記的抗His抗體與結合生物素par化殘基的Xlent®標記的抗生蛋白鏈菌素之間的時間分辨FRET。自par化活性可經由HTRF信號增加而直接偵測。
自par化分析以384孔HTRF®(Cisbio,Codolet,France)分析形式進行於Greiner低體積nb 384孔微量滴定盤中。在23℃下，在測試化合物(10個稀釋濃度)不存在或存在下，將以下培育於6μl總體積(100mM Tris/HCl、4mM氯化鎂、0.01% IGEPAL® CA630、1mM DTT、0.5% DMSO、pH 8、13ng/μl活化DNA(BPS Bioscience,San Diego,US))中持續150分鐘：35nM His-標記之Parp-1(人類，重組，Enzo Life Sciences GmbH,Lörrach,Germany)以及125nM bio-NAD(Biolog,Life science Inst.,Bremen,Germany)與800nM NAD之混合物作為共受質。反應藉由添加4μl停止/偵測溶液(70nM SA-Xlent®(Cisbio,Codolet,France)、2.5nM抗His-K®(Eu標記之抗GST，Cisbio,Codolet,France)於50mM HEPES、400mM KF、0.1% BSA、20mM EDTA，pH 7.0中)而停止。在室溫下培育1小時後，用Envision多模式讀取器(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)在激發波長340nm(雷射模式)及發射波長615nm及665nm下量測HTRF。測定發射信號之比率。所用全值為無抑制劑反應。所用藥理學零值為最終濃度為1μM之Olaparib(LClabs,Woburn,US)。抑制值(IC50)使用程式Symyx Assay Explorer®或來自GeneData之Condosseo®測定。
TNKS1及TNKS2 ELISA分析之描述
TNKS 1及2之生化活性測試：活性ELISA(自par化分析)
為了分析TNKS 1及2之自par化活性，進行活性ELISA：在第一步驟中，將GST標記之TNKS捕獲於塗佈谷胱甘肽之盤上。接著，在化 合物不存在/存在下，進行使用生物素標記之NAD的活性分析。在酶促反應期間，GST標記之TNKS將生物素標記之ADP-核糖自生物素標記之NAD轉移至自身作為共受質。為了偵測，添加結合至生物素標記之TNKS之抗生蛋白鏈菌素-HRP共軛物，且藉此捕獲至盤中。生物素標記之相應自par化之TNKS之量用針對HRP的之發光受質偵測。發光信號之水準與自par化之TNKS之量直接關聯，且因此與TNKS之活性直接關聯。
活性ELISA在384孔塗佈谷胱甘肽之微量滴定盤(塗佈Express capture谷胱甘肽之盤，Biocat,Heidelberg,Germany)中進行。用PBS預平衡盤。接著，在4℃下，盤分別與含50μl 20奈克/孔GST標記之Tnks-1(1023-1327胺基酸，內部製備)、GST標記之Tnks-2(873-1166胺基酸，內部製備)之分析緩衝液(50HEPES、4mM氯化鎂、0.05% Pluronic F-68、2mM DTT，pH 7.7)一起培育隔夜。用PBS-Tween-20洗滌盤3次。孔藉由在室溫下與50μl阻斷緩衝液(PBS、0.05% Tween-20、0.5% BSA)一起培育20分鐘而阻斷。之後，用PBS-Tween-20洗滌盤3次。在30℃下，在測試化合物(10個稀釋濃度)不存在或存在下，在50μl反應溶液(50mM HEPES、4mM氯化鎂、0.05% Pluronic F-68、1.4mM DTT、0.5% DMSO，pH 7.7)中用10μM bio-NAD(Biolog,Life science Inst.,Bremen,Germany)作為共受質進行酶促反應。反應藉由用PBS-Tween-20洗滌3次而停止。為了偵測50μl 20ng/μl抗生蛋白鏈菌素，添加含HRP共軛物(MoBiTec,Göttingen,Germany)之PBS/0.05% Tween-20/0.01% BSA，且在室溫下將盤培育30分鐘。用PBS-Tween-20洗滌3次後，添加50μl SuperSignal ELISA Femto最大敏感性受質溶液(ThermoFisherScientific(Pierce),Bonn,Germany)。在室溫下培育1分鐘之後，用Envision多模式讀取器(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)在700nm下量測發光信號。所用全值為無抑制劑反 應。所用藥理學零值為最終濃度為5μM之XAV-939(Tocris)。抑制值(IC50)使用程式Symyx Assay Explorer®或來自GeneData之Condosseo®測定。
上文及下文中，所有溫度均以℃指示。在下文實例中，「習知處理」意謂：必要時增加水，必要時將pH值調整至在2與10之間的值，視最終產物之組成而定，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離各相，有機相經硫酸鈉乾燥及蒸發，及殘餘物藉由矽膠層析及/或藉由結晶純化。矽膠上之Rf值；溶離劑：乙酸乙酯/甲醇9：1。
HPLC/MS條件A
管柱：Chromolith Performance ROD RP-18e，50×4.6mm2
梯度：A：B=96：4至0：100在2.8分鐘內
流動速率：2.40ml/min
溶離劑A：水+0.05%甲酸
溶離劑B：乙腈+0.04%甲酸
波長：220nm
質譜法：正離子模式
HPLC/MS條件B
管柱：Chromolith Performance ROD RP-18e，100×3mm2
梯度：A：B=99：1至0：100在3.5分鐘內
流動速率：2.0ml/min
溶離劑A：水+0.05%甲酸
溶離劑B：乙腈+0.04%甲酸
波長：220nm
質譜法：正離子模式
HPLC/MS條件C
管柱：Chromolith Performance ROD RP-18e，100×3mm2
梯度：A：B=99：1至0：100在1.8分鐘內
流動速率：2.0ml/min
溶離劑A：水+0.05%甲酸
溶離劑B：乙腈+0.04%甲酸
波長：220nm
質譜法：正離子模式
使用氘化溶劑之殘留信號作為內部參考，將1H NMR記錄於Bruker DPX-300、DRX-400或AVII-400光譜儀上。化學位移(δ)以ppm為單位相對於殘餘溶劑信號(δ=2.49ppm對於1H NMR在DMSO-d6中)報導。1H NMR資料報導如下：化學位移(多重性，偶合常數及氫數目)。多重性縮寫如下：s(單峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(寬峰)。
在來自Personal Chemistry之單一模式微波反應器EmrysTMOptimiser上進行微波化學。
實例1
合成3-(4-苯甲氧基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A1」)
在攪拌下將200mg(1.60mmol)1H-吡咯-2-甲酸甲酯及1.56g(4.79 mmol)碳酸銫於3ml DMF中之懸浮液加熱至50℃。接著，在3分鐘內添加488mg(1.60mmol)1-(4-苯甲氧基-苯基)-2-溴-乙酮於1ml DMF中之溶液。在50℃下將反應混合物攪拌18小時。在抽氣情況下過濾反應混合物且蒸發濾液。自乙醚中結晶殘餘物，得到呈米色晶體狀之1-[2-(4-苯甲氧基-苯基)-2-側氧基-乙基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；HPLC/MS 2.51min(A),[M+H]350。
將100mg(0.286mmol)1-[2-(4-苯甲氧基-苯基)-2-側氧基-乙基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯於7M氨之甲醇溶液中之懸浮液在90℃下在微波裝置中輻射18小時。將反應混合物冷卻至室溫且蒸發。殘餘物在矽膠管柱上用石油醚/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到呈米色晶體狀之3-(4-苯甲氧基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 2.26min(A),[M+H]317。
以類似方式，獲得以下化合物：
實例2
合成3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A13」)
用3.30g(10.1mmol)碳酸銫處理1.15g(9.19mmol)1H-吡咯-2-甲酸甲酯及2.70g(10.1mmol)2-溴-(1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮於20ml乙腈中之溶液。在35℃下攪拌所得懸浮液18小時。過濾反應混合物且蒸發濾液。殘餘物在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到呈黃色油狀物之1-[2-側氧基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；HPLC/MS 2.52(A),[M+H]312。
在攪拌下將106mg(0.34mmol)1-[2-側氧基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯及789mg(10.2mmol)乙酸銨於2ml乙酸中之溶液加熱至80℃。將混合物在此溫度下攪拌5小時，且隨後冷卻至室溫。將混合物分配於THF與氯化鈉飽和溶液之間。有機相用25%氨水洗滌兩次且用氯化鈉飽和溶液洗滌兩次。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。殘餘物在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到 呈無色晶體狀之3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 2.11(A),[M+H]279；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.91(s,1H),7.90(m,3H),7.82(d,J=8.4,2H),7.49(dd,J=2.4,1.5,1H),6.95(m,1H),6.61(dd,J=3.8,2.6,1H)。
以類似方式，製備以下化合物：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A14」)
HPLC/MS 1.66min(B),[M+H]215；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.62(s,1H),8.15(s,1H),7.86(d,J=0.6,1H),7.66(s,1H),7.37(dd,J=2.5,1.5,1H),6.87(m,1H),6.53(dd,J=3.9,2.5,1H),3.86(s,3H)；3-(4-第三丁基-苯基)-7-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A38」)
HPLC/MS 2.94min(B),[M+H]281；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.64(s,1H),7.61(s,1H),7.59(d,J=8.6,2H),7.46(d,J=8.6,2H),7.24(dd,J=1.5,0.8,1H),6.72 (m,1H),2.18(s,3H),1.30(s,10H)；3-(4-第三丁基-苯基)-1-側氧基-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲腈(「A92」)
HPLC/MS 2.34min(C),[M+H]292。
實例3
合成6-(4-第三丁基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A15」)
用663mg(4.80mmol)碳酸鉀處理849mg(4.00mmol)吡唑-3,5-二甲酸二乙酯及1.02g(4.00mmol)2-溴-1-(4-第三丁基-苯基)-乙酮於4ml 丙酮中之溶液。在室溫下攪拌所得懸浮液隔夜。將反應混合物分配於水與二氯甲烷之間。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發，得到呈淡黃色泡沫狀之1-[2-(4-第三丁基-苯基)-2-側氧基-乙基]-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯；HPLC/MS 2.77(A),[M+H]387。
在110℃下將1.04g(2.71mmol)1-[2-(4-第三丁基-苯基)-2-側氧基-乙基]-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯及2.08g(27.1mmol)乙酸銨於20ml乙酸中之溶液攪拌44小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加過量水。濾出所得沈澱，且用水洗滌。殘餘物在矽膠管柱上用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑層析，得到呈無色晶體狀之6-(4-第三丁基-苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯；HPLC/MS 2.41(A),[M+H]340。
用5ml 1N NaOH水溶液處理547mg(1.61mmol)6-(4-第三丁基-苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯於10ml 1,2-二甲氧基乙烷中之溶液。將所得懸浮液加熱至100℃，且在此溫度下將所得溶液攪拌48小時。將反應混合物冷卻至室溫且蒸發。殘餘物用水濕磨，且濾出固體且用水洗滌。用2N HCl酸化濾液。濾出所得沈澱，用2N HCl及水洗滌，且在真空下乾燥，得到呈無色固體狀之6-(4-第三丁基-苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸；HPLC/MS 2.03(A),[M+H]312。
向70.7mg(0.227mmol)6-(4-第三丁基-苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸於2ml喹啉中之溶液中添加28.9mg(0.454mmol)銅粉。在190℃下攪拌混合物20小時。在真空下蒸餾出喹啉，且殘餘物在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到呈無色晶體狀之6-(4-第三丁基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；HPLC/MS：1.88(C),[M+H]268；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.49(s,1H),8.03(s,1H), 7.92(d,J=2.2,1H),7.69(d,J=8.5,2H),7.49(d,J=8.6,2H),7.01(d,J=1.6,1H),1.32(s,9H)。
以類似方式，獲得以下化合物：
實例4
合成6-(4-第三丁基-苯基)-2-羥甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A18」)及替代性合成「A15」
在氮氣下，向194mg(0.571mmol)6-(4-第三丁基-苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(關於製備參見先前實例)於20ml THF中之溶液中添加43.4mg(1.14mmol)氫化鋰鋁。在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。向反應混合物中依序緩慢添加數滴甲醇及2ml 2N HCl水溶液。其接著在矽藻土墊上過濾。蒸發濾液，且殘餘物在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到呈白色粉末狀之6-(4-第三丁基-苯基)-2-羥甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A18」)；HPLC/MS：1.72(C),[M+H]298；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.46(s,1H),7.94(s,1H),7.67(d,J=8.5,2H),7.49(d,J=8.5,2H),6.91(s,1H),5.28(bs,1H),4.59(s,2H),1.31(s,9H)。
以類似方式，獲得以下化合物：
向140mg(0.471mmol)6-(4-第三丁基-苯基)-2-羥甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮於5ml二氯甲烷及1ml DMF中之溶液中添加599mg(1.41mmol)戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)。在環境溫度下攪拌反應混合物18小時。過濾反應混合物，且用硫代硫酸鈉飽和溶液及碳酸氫鈉飽和溶液洗滌濾液。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。殘餘物用第三丁基甲基醚濕磨，濾出固體且在真空下乾燥，得到呈淡黃色晶體狀之6-(4-第三丁基-苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛；HPLC/MS：1.93(C),[M+H]296。
將140mg(0.473mmol)6-(4-第三丁基-苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛溶解於1ml二甘醇二甲基乙醚中。添加12 mg(0.028mmol)3-二苯基磷烷基丙基(二苯基)磷烷及3.7mg(0.014mmol)三水合氯化銠(III)。在160℃下攪拌反應混合物42小時。將混合物冷卻至室溫且分配於二氯甲烷與水之間。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。殘餘物在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到呈無色晶體狀之6-(4-第三丁基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A15」)；HPLC/MS：1.88(C),[M+H]268。
以類似方式，獲得以下化合物：6-(4-溴-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A40」)
6-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A42」)
6-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A43」)
6-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A44」)
6-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-2-羥甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A89」)
HPLC/MS 1.78(B),[M+H]288。
實例5
合成3-(4-溴-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A24」)
向1.70ml(20.0mmol)吡咯-2-甲腈及8.34g(30.0mmol)2,4'-二溴苯乙酮於40ml DMF中之溶液中添加5.53g(40.0mmol)碳酸鉀。在室溫下攪拌所得懸浮液1小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且在抽氣情況下過濾。用二氯甲烷洗滌殘餘物。蒸發濾液，且殘餘物在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到呈淡橙色固體狀之1-[2-(4-溴-苯基)-2-側氧基-乙基]-1H-吡咯-2-甲腈；HPLC/MS 2.80(B),[M+H]289/291。
將3.36g(11.6mmol)1-[2-(4-溴-苯基)-2-側氧基-乙基]-1H-吡咯-2-甲腈及3.95g(11.6mmol)硫酸氫四丁基銨溶解於23ml二氯甲烷中。在攪拌下緩慢添加12.3ml(121mmol)過氧化氫水溶液(30重量%)及然後4.63ml(50.0mmol)氫氧化鈉水溶液(32重量%)。反應混合物在環境溫度攪拌90分鐘，隨後分配於水與二氯甲烷之間。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。殘餘物在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯層析，得到兩種產物： 3-(4-溴-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；白色粉末；HPLC/MS 2.42(B),[M+H]289/291；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.80(s,1H),7.78(s,1H),7.64(m,4H),7.46(m,1H),6.92(d,J=3.3,1H),6.58(dd,J=3.8,2.6,1H)。
3-(4-溴-苯基)-3-羥基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；白色粉末；HPLC/MS 2.17(B),[M+H]307/309；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.30(s,1H),7.58(m,4H),6.95(s,1H),6.70(d,J=2.3,1H),6.67(s,1H),6.16(m,1H),4.15(m,2H)。
825mg(2.69mmol)3-(4-溴-苯基)-3-羥基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮在6.6ml二氯甲烷中形成漿料。接著添加207μl(2.69mmol)三氟乙酸。在室溫攪拌10分鐘後，蒸發反應混合物。殘餘物用碳酸鈉飽和溶液研磨。濾出固體，用水洗且在真空下乾燥，得到呈白色粉末狀之3-(4-溴-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 2.42(B),[M+H]289/291。
以類似方式製備3-(4-溴-苯基)-7-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮：
HPLC/MS 2.59min(B),[M+H]303/305。
實例6
合成3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A25」)
在氮氣下，將141mg(0.486mmol)3-(4-溴-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮、111mg(0.534mmol)1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1H-吡唑及49mg(0.58mmol)碳酸氫鈉於1ml DMF及0.5ml水中之懸浮液加熱至40℃。接著，添加6.8mg(0.010mmol)氯化雙(三苯基膦)-鈀(II)。將反應混合物加熱至80℃且在此溫度下攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加過量水。濾出所得沈澱且用水洗滌。殘餘物在矽膠管柱上用甲醇/二氯甲烷作為溶離劑層析，得到呈淡黃色晶體狀之3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 2.09min(B),[M+H]291；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.73(s,1H),8.21(s,1H),7.93(s,1H),7.76(s,1H),7.66(m,4H),7.46(dd,J=2.3,1.6,1H),6.91(d,J=3.2,1H),6.58(dd,J=3.9,2.6,1H),3.87(s,3H)。
以類似方式，獲得以下化合物：
實例7
合成4-(1-側氧基-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-苯甲酸甲酯(「A28」)及3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A29」)
在高壓釜中，用氮氣沖洗285 mg(0.986 mmol)3-(4-溴-苯基)-2H- 吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮及157mg(1.55mmol)三乙胺於6ml甲醇及6ml甲苯中之溶液。添加24mg(0.029mmol)(1,l'-雙(二苯膦基)-二茂鐵)二氯鈀(II)及22mg(0.040mmol)1,1-雙-(二苯膦基)-二茂鐵。接著，用一氧化碳填充高壓釜且加熱至100℃。使高壓釜在2巴至4巴之一氧化碳壓力情況下在此溫度下保持16小時。使高壓釜達至大氣壓。濾出固體；殘餘物用甲醇及第三丁基甲基醚洗滌，且在真空下乾燥，得到呈淺黃色-白色固體狀之4-(1-側氧基-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-苯甲酸甲酯；HPLC/MS 1.83min(A),[M+H]269；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.02(s,1H),8.17(d,J=8.4,2H),8.07(s,1H),7.99(d,J=8.4,2H),7.64(s,1H),7.10(d,J=3.6,1H),6.76(m,1H),4.03(s,3H)。
向99.0mg(0.369mmol)4-(1-側氧基-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-苯甲酸甲酯於1.5ml THF中之懸浮液中添加100mg(0.406mmol)氯化鈰(III)，且將混合物在環境溫度下在氬氣下攪拌1小時。接著，添加517μl(1.55mmol)之3M氯化甲基鎂之THF溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水處理且分配於10%檸檬酸水溶液與乙酸乙酯之間。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。殘餘物藉由製備型HPLC純化。蒸發含有產物之溶離份，且分配於碳酸氫鈉飽和溶液與乙酸乙酯之間。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發，得到呈白色固體狀之3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 1.67min(A),[M+H]269；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.69(s,1H),7.70(s,1H),7.60(d,J=8.4,2H),7.53(d,J=8.4,2H),7.45(s,1H),6.90(d,J=3.5,1H),6.57(m,1H),5.05(s,1H),1.45(s,6H)。
以類似方式，獲得以下化合物：6-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]-2-甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4- 酮(「A46」)
HPLC/MS 1.69min(C),[M+H]284；6-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A47」)
3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A56」)
HPLC/MS 1.81min(C),[M+H]283；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm[ppm]10.62(s,1H),7.63-7.56(m,3H),7.54-7.50(m,2H),7.25-7.21(m,1H),6.73-6.69(m,1H),5.22-4.80(m,1H),2.18(s,3H),1.44(s,6H)。
實例8
合成6-(4-第三丁基-苯基)-2-甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A30」)
用498mg(3.60mmol)碳酸鉀處理463mg(3.00mmol)5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯及765mg(3.00mmol)2-溴-1-(4-第三丁基-苯基)-乙酮於4ml丙酮中之溶液。在室溫下攪拌所得懸浮液隔夜。將反應混合物蒸發至乾燥，且將殘餘物分配於水與二氯甲烷之間。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發，得到呈棕色樹脂狀之以下兩種異構體之混合物，其原樣用於下一步驟：2-[2-(4-第三丁基-苯基)-2-側氧基-乙基]-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯；HPLC/MS 3.25min(B),[M+H]329；1-[2-(4-第三丁基-苯基)-2-側氧基-乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；HPLC/MS 3.05min(B),[M+H]329。
將在先前步驟中獲得之粗產物溶解於5ml冰乙酸中，添加1.99g(25.8mmol)乙酸銨，且將所得懸浮液在110℃下攪拌6小時。使反應混合物冷卻至室溫且分配於水與二氯甲烷之間。有機相經硫酸鈉乾燥 且蒸發。殘餘物藉由製備型HPLC層析，得到呈無色晶體狀之6-(4-第三丁基-苯基)-2-甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；HPLC/MS 2.76min(B),[M+H]282；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.40(s,1H),7.91(d,J=0.5,1H),7.66(d,J=8.6,2H),7.48(d,J=8.6,2H),6.80(s,1H),2.36(s,3H),1.31(s,9H)。
以類似方式製備以下化合物：6-(4-第三丁基-苯基)-2-三氟甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A55」)
HPLC/MS 3.18min(B),[M+H]336。
實例9
合成3-(4-{1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A31」)及3-{4-[1-(2-羥基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A32」)
在氮氣下，將145mg(0.50mmol)3-(4-溴-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮、177mg(0.55mmol)1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1H-吡唑及50mg(0.60mmol)碳酸氫鈉於1ml DMF及0.5ml水中之懸浮液加熱至40℃。接著添加7.0mg(0.010mmol)氯化雙(三苯基膦)-鈀(II)。將反應混合物加熱至80℃且在此溫度下攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加過量水。濾出所得沈澱且用水洗滌。殘餘物在矽膠管柱上用甲醇/二氯甲烷作為溶離劑層析，得到呈白色粉末狀之3-(4-{1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 2.39min(B),[M+H]405；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.73(s,1H),8.25(s,1H),7.97(s,1H),7.77(s,1H),7.66(s,4H),7.46(s,1H),6.91(d,J=3.9,1H),6.57(m,1H),4.55(t,J=3.3,1H),4.31(m,2H),3.97(dt,J=11.0,5.5,1H),3.77(dt,J=10.7,5.3,1H),3.57(ddd,J=11.4,8.6,3.0,1H), 3.38(m,1H),1.53(m,6H)。
向150mg(0.371mmol)3-(4-{1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮於6ml二氯甲烷中之溶液中添加440μl 4N鹽酸之二噁烷溶液。使所得懸浮液在室溫下靜置1小時。接著添加水及碳酸鈉飽和溶液直至pH值達至9為止。在真空下移除二氯甲烷；濾出固體，用水洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色晶體狀之3-{4-[1-(2-羥基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 1.93min(B),[M+H]321；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.73(s,1H),8.23(s,1H),7.96(s,1H),7.77(s,1H),7.67(s,4H),7.46(dd,J=2.5,1.5,1H),6.91(dd,J=3.9,0.8,1H),6.58(dd,J=3.9,2.5,1H),4.92(t,J=5.2,1H),4.17(t,J=5.6,2H),3.78(q,J=5.4,2H)。
實例10
合成2-氯甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A33」)及2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A34」)
類似於WO2010/043676(實例G02)，用含亞硫醚氯之二氯甲烷處理82mg(0.252mmol)2-羥甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮，得到呈淺粉紅晶體狀之2-氯甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯 基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；HPLC/MS 1.91min(C),[M+H]344；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.68(s,1H),8.09(s,1H),7.87(d,J=8.8,2H),7.49(d,J=8.2,2H),7.10(s,1H),4.88(s,2H)。
用氮氣沖洗18.9mg(0.055mmol)2-氯甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮於0.5ml THF中之溶液。添加3.5mg(0.092mmol)氫化鋰鋁，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。接著，連續地添加1ml THF、3.5μl水、3.5μl 15% NaOH水溶液及10.5μl水。在室溫下攪拌所得懸浮液30分鐘。濾出沈澱，且用THF及乙醇洗滌。蒸發濾液且藉由製備型HPLC純化，得到呈無色晶體狀之2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；HPLC/MS 2.53min(B),[M+H]310；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.50(s,1H),8.01(s,1H),7.86(d,J=8.8,2H),7.47(d,J=8.3,2H),6.81(s,1H),2.36(s,3H)。
以類似方式，製備以下化合物：2-甲基-6-(4-吡咯啶-1-基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A37」)
HPLC/MS 2.57min(B),[M+H]295；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.24(s,1H),7.75(s,1H),7.54(d,J=8.8,2H),6.74(s,1H),6.59(d,J=8.9,2H),3.27(t,J=6.6,4H),2.34(s,3H),1.97(t,J=6.6,4H)；2-甲基-6-(6-吡咯啶-1-基-3-吡啶基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮 (「A48」)
2-甲基-6-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A49」)
6-環己基-2-甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A50」)
2-甲基-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A51」)
2-甲基-6-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A52」)
HPLC/MS 2.06min(B),[M+H]272；2-甲基-6-[1-(4-甲氧基苯基)-4-哌啶基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A53」)
2-甲基-6-(2-吡咯啶-1-基嘧啶-5-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A54」)
實例11
合成3-(4-第三丁基-苯基)-7-氟-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A35」)
在攪拌下，將93.7mg(0.655mmol)4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(合成描述於J. Leroy等人Tetrahedron 58，第6713頁，2002中)及640mg(1.96mmol)碳酸銫於1.3ml DMF中之懸浮液加熱至50℃。添加167mg(0.655mmol)2-溴-1-(4-第三丁基-苯基)-乙酮，且在50℃下攪拌反應混合物18小時。在抽氣情況下過濾反應混合物且蒸發濾液。殘餘物在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到呈棕色非晶形固體狀之1-[2-(4-第三丁基-苯基)-2-側氧基-乙基]-4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；HPLC/MS 3.26min(B),[M+H]318。
在110℃下，將52.4mg(0.165mmol)1-[2-(4-第三丁基-苯基)-2-側氧基-乙基]-4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲酯及382mg(4.95mmol)乙酸銨於0.5ml乙酸中之溶液攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，且添加過量水。濾出所得沈澱，用水洗滌且乾燥。其在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到呈淺棕色晶體狀之3-(4-第三丁基-苯基)-7-氟-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 2.88min(B),[M+H]285；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.97(s,1H),7.61(s,1H),7.58(d,J=8.5,2H),7.48(m,3H),6.75(d,J=1.6,1H),1.31(s,9H)。
以類似方式，製備以下化合物：7-氟-3-苯基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A93」)
HPLC/MS 2.27min(B),[M+H]229；
實例12
合成2-溴甲基-6-(4-溴-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A36」)及6-(4-溴-苯基)-2-甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A39」)
向142mg(0.445mmol)6-(4-溴-苯基)-2-羥甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮於8ml二氯甲烷中之懸浮液中添加52μl(0.56mmol)三溴化磷。在室溫下攪拌反應混合物20小時。將混合物分配於水與二氯甲烷之間。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由製備型HPLC(RP18矽膠，溶離劑水/乙腈/甲酸)純化，得到呈灰白色固體狀之2-溴甲基-6-(4-溴-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；HPLC/MS 2.21min(A),[M+H]384。
向64.4mg(0.168mmol)溴甲基-6-(4-溴-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡 嗪-4-酮於2.5ml乙酸中之溶液中添加55mg(0.84mmol)活化鋅粉。在100℃下攪拌反應混合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，且分配於水與乙酸乙酯之間。有機相用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發，得到呈白色固體狀之6-(4-溴-苯基)-2-甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；HPLC/MS 2.00min(A),[M+H]304/306；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.52(s,1H),8.00(s,1H),7.67(m,4H),6.81(s,1H),2.36(s,3H)。
實例13
合成3-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A57」)
向5.00g(29.7mmol)1-第三丁基-1H-吡唑-4-甲酸及5.80g(59.5mmol)N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽於60ml二氯甲烷中之懸浮液中添加12.5g(65.4mmol)N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、4.42g(32.7mmol)1-羥基苯并三唑及16.5ml(119mmol)三乙胺。在室溫下攪拌反應混合物18小時。用碳酸氫鈉飽和溶液將其淬滅，且將混合物 分配於水與二氯甲烷之間。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。殘餘物在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到呈無色晶體狀之1-第三丁基-1H-吡唑-4-甲酸甲氧基-甲基-醯胺；HPLC/MS 1.91min(B),[M+H]212。
在氮氣下，將5.87g(27.7mmol)1-第三丁基-1H-吡唑-4-甲酸甲氧基-甲基-醯胺於55ml THF中之溶液冷卻至0℃，且在0℃下逐滴添加18.5ml(55.5mmol)3M溴化甲基鎂之乙醚溶液。在室溫下攪拌反應混合物18小時。將反應混合物分配於鹽水與乙酸乙酯之間。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。殘餘物在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到呈白色固體狀之1-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-乙酮；HPLC/MS 1.87min(B),[M+H]167；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.44(d,J=0.7Hz,1H),7.92(d,J=0.7Hz,1H),2.37(s,3H),1.54(s,9H)。
向1.66g(10.0mmol)1-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-乙酮於18ml二氯甲烷中之溶液中添加5.86μl(0.10mmol)32%氫溴酸之乙酸溶液。接著，逐滴添加3.20g(20mmol)溴於5ml二氯甲烷中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物3天。添加亞硫酸氫鈉水溶液以還原過量溴。在真空下減小反應混合物體積，且接著將其分配於水與乙酸乙酯之間。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。殘餘物在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到呈黃色油狀物之2-溴-1-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-乙酮，其靜置時結晶；HPLC/MS 2.28min(B),[M+H]245/247。
在氮氣下，向229mg(1.50mmol)4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯於3.7ml DMF中之懸浮液中逐份添加185mg(1.65mmol)第三丁醇鉀。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，且冷卻至0℃。接著，添加367mg(1.50mmol)2-溴-1-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-乙酮。將混合物在0℃下攪拌1小時且在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物分配於二氯甲烷與水 之間。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。殘餘物在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯層析，得到呈黃色油狀物之1-[2-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-乙基]-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；HPLC/MS 2.82min(B),[M+H]318。
在110℃下，將375mg(1.18mmol)1-[2-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-乙基]-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯及4.89g(63.5mmol)乙酸銨於4.15ml乙酸中之溶液攪拌28小時。使反應混合物冷卻至室溫，且添加過量水。濾出所得沈澱，用水洗滌且乾燥。其在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到呈淡黃色固體狀之3-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 2.27min(B),[M+H]271；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.47(s,1H),8.38(d,J=0.8Hz,1H),7.88(d,J=0.8Hz,1H),7.60(d,J=0.8Hz,1H),7.15(dd,J=1.7,0.9Hz,1H),6.67(dt,J=1.6,0.8Hz,1H),2.17(s,3H),1.53(s,9H)。
實例14
合成3-(4-溴-苯基)-7-氟-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A58」)及7-氟-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A59」)
向15.7g(100mmol)4-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯及27.8g(100mmol)2,4'-二溴苯乙酮於150ml丙酮中之溶液中添加16.6g(120mmol)碳酸銫。在35℃下攪拌所得懸浮液3天。在攪拌下，將反應混合物添加至600ml水中。濾出所得沈澱，用水洗滌且在真空下乾燥，得到呈淡黃色固體狀之1-[2-(4-溴-苯基)-2-側氧基-乙基]-4-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；HPLC/MS 3.14(B),[M+H]354/356；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.97(d,J=8.6Hz,2H),7.82(d,J=8.6Hz,2H),7.13(dd,J=3.3,2.2Hz,1H),6.72(d,J=2.2Hz,1H),5.82(s,2H),4.08(q,J=7.1Hz,2H),1.14(t,J=7.1Hz,3H)。
將27.4g(77.3mmol)1-[2-(4-溴-苯基)-2-側氧基-乙基]-4-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯及140g(1.82mol)乙酸銨於150ml乙酸中之懸浮液加熱至110℃，且在110℃下攪拌所得溶液18小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在攪拌下添加至1.5l水中。濾出所得沈澱，用水洗滌且在真空下乾燥。將其溶解於乙酸異丙酯中，加熱至回流且趁熱過濾。用乙酸 異丙酯洗滌殘餘物，且在真空下乾燥，得到呈灰色晶體狀之3-(4-溴-苯基)-7-氟-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 1.83min(A),[M+H]307/309；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.07(s,1H),7.72-7.64(m,3H),7.63-7.57(m,2H),7.47(dd,J=3.4,1.9Hz,1H),6.77(dd,J=1.9,0.6Hz,1H)。
在高壓釜中，用氮氣沖洗20.4g(66.5mmol)3-(4-溴-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮及15.1ml(110mmol)三乙胺於240ml甲醇及240ml甲苯中之懸浮液。在氮氣下添加1.69g(2.07mmol)(1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵)二氯鈀(II)及1.53g 2.76mmol)1,1-雙-(二苯膦基)-二茂鐵。接著，高壓釜用4.5巴一氧化碳填充，且加熱至100℃。使高壓釜在6.2巴至4.2巴之一氧化碳壓力情況下在此溫度下保持16小時。使高壓釜達至大氣壓。濾出固體；殘餘物用甲醇及2-丙醇洗滌，且在真空下乾燥，得到呈淡粉色粉末狀之4-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-苯甲酸甲酯；HPLC/MS 2.32min(B),[M+H]287；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.14(s,1H),8.02(d,m,2H),7.85-7.78(m,3H),7.50(dd,J=3.5,1.9Hz,1H),6.80(d,J=1.8Hz,1H),3.88(s,3H)。
向5.73g(20.0mmol)4-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-苯甲酸甲酯於85ml THF中之懸浮液中添加5.42g(22.0mmol)氯化鈰(III)，且在氮氣下在環境溫度下攪拌混合物1小時。接著，逐滴添加30.5ml(84.0mmol)20%氯化甲基鎂之THF溶液，且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物分配於THF與鹽水之間，且有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。殘餘物在矽膠管柱上用甲醇/二氯甲烷作為溶離劑層析，得到呈奶油色粉末狀之7-氟-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 2.15min(B),[M+H] 287；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.97(s,1H),7.61(s,1H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.47(dd,J=3.4,1.9Hz,1H),6.75(d,J=1.7Hz,1H),5.06(s,1H),1.45(s,6H)。
以類似方式製備以下化合物：7-氯-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A60」)
HPLC/MS 1.81(C),[M+H]303；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.00(s,1H),7.66(s,1H),7.63-7.58(m,3H),7.56(d,J=8.6Hz,2H),6.94(dd,J=1.8,0.7Hz,1H),5.09(s,1H),1.46(s,6H)；3-[4-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯基]-7-氟-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A61」)
HPLC/MS 2.47(B),[M+H]315；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.95(s,1H),7.64(s,1H), 7.59(d,J=8.2Hz,2H),7.49-7.41(m,3H),6.75(d,J=1.9Hz,1H),4.60(s,1H),1.73(m,4H),0.66(t,J=7.3Hz,6H)；3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1-側氧基-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲腈(「A62」)
HPLC/MS 1.70(A),[M+H]294；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm[ppm]11.15(s,1H),8.14(d,J=1.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.64-7.53(m,4H),7.43-7.36(m,1H),5.10(s,1H),1.45(s,6H)。
實例15
合成7-氟-3-[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A63」)
將57.3mg(0.20mmol)7-氟-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮於0.5ml二氯甲烷中之懸浮液冷卻至-78℃。接著，添加105μl(0.80mmol)三氟化二乙基胺基硫。使反應混合物在30分鐘內達至室溫。蒸發反應混合物，且用水及碳酸氫鈉飽和溶液處理 殘餘物。濾出固體，且在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到呈白色粉末狀之7-氟-3-[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 2.60min(B),[M+H]289；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.01(s,1H),7.70-7.63(m,3H),7.53-7.44(m,3H),6.76(d,J=1.9Hz,1H),1.67(d,J=22.2Hz,6H)。
實例16
合成6-(4-第三丁基-苯基)-2-氟甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A64」)
將149mg(0.50mmol)6-(4-第三丁基-苯基)-2-羥甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮於1.25ml二氯甲烷中之懸浮液冷卻至-78℃。接著，添加264μl(2.00mmol)三氟化二乙基胺基硫。使反應混合物在30分鐘內達至室溫。蒸發反應混合物，且用水及碳酸氫鈉飽和溶液處理殘餘物。濾出固體，且在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到呈白色粉末狀之6-(4-第三丁基-苯基)-2-氟甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；HPLC/MS 2.80min(B),[M+H]300；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),8.03(s,1H),7.73-7.64(m,2H),7.55-7.46(m,2H),7.15(d,J=2.0Hz,1H),5.52(d,J=48.1Hz,2H),1.32(s,9H)。
實例17
合成2-羥甲基-6-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A65」)
HPLC/MS 1.38min(C),[M+H]300。
實例18
合成6-(4-第三丁基-苯基)-2-二氟甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A66」)
將148mg(0.50mmol6-(4-第三丁基-苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛於1.25ml二氯甲烷中之懸浮液冷卻至-78℃。接著，添加264μl(2.00mmol)三氟化二乙基胺基硫。使反應混合物在30分鐘內達至室溫。蒸發反應混合物，且用水及碳酸氫鈉飽和溶液處理殘餘物。濾出固體，且用第三丁基甲基醚濕磨，得到呈米色粉末狀之6-(4-第三丁基-苯基)-2-二氟甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；HPLC/MS 2.95min(B),[M+H]318； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.79(s,1H),8.09(s,1H),7.73-7.65(m,2H),7.56-7.47(m,2H),7.23(s,1H),7.21(t,J=54.3Hz,1H),5.75(s,1H),1.32(s,9H)。
實例19
合成6-(4-溴-苯基)-2-三氟甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A67」)、4-(4-側氧基-2-三氟甲基-4,5-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-苯甲酸甲酯(「A68」)及6-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-2-三氟甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(「A69」)
向1.93g(9,27mmol)5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯及2.58g(9.27mmol)2-溴-1-(4-溴-苯基)-乙酮於13ml丙酮中之溶液中添加1.54g(11.1mmol)碳酸鉀。在室溫下攪拌所得懸浮液隔夜。將反應混合物蒸發至乾燥，且將殘餘物分配於水與二氯甲烷之間。有機相經硫酸鈉 乾燥且蒸發，得到呈棕色樹脂狀之兩種異構體之混合物，其原樣用於下一步驟。異構體A：2-[2-(4-溴-苯基)-2-側氧基-乙基]-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯；HPLC/MS 3.30min(B),[M+H]405/407；異構體B：1-[2-(4-溴-苯基)-2-側氧基-乙基]-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；HPLC/MS 3.16min(B),[M+H]405/407；異構體比率：A：B=89：11。
將在先前步驟中獲得之粗產物溶解於32ml冰乙酸中，添加13.6g(176mmol)乙酸銨，且將所得懸浮液在110℃下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，且添加過量水。濾出所得沈澱，用水洗滌且在真空下乾燥，得到呈淺棕色粉末狀之6-(4-溴-苯基)-2-三氟甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；HPLC/MS 2.37min(C),[M+H]358/360；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.92(s,1H),8.24(s,1H),7.71(s,4H),7.54(t,J=0.8Hz,1H)。
在高壓釜中，用氮氣沖洗358mg(1.00mmol)6-(4-溴-苯基)-2-三氟甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮及210μl(1.5mmol)三乙胺於7ml甲醇及7ml甲苯中之懸浮液。在氮氣下，添加25mg(0.03mmol)(1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵)二氯鈀(II)及22mg(0.04mmol)1,1-雙-(二苯膦基)-二茂鐵。接著，高壓釜用2巴一氧化碳填充，且加熱至100℃。使高壓釜在最大4.2巴之一氧化碳壓力情況下在此溫度下保持18小時。使高壓釜達至大氣壓。濾出固體；殘餘物用甲醇洗滌，且在真空下乾燥，得到呈紅色細粉狀之4-(4-側氧基-2-三氟甲基-4,5-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-苯甲酸甲酯；HPLC/MS 2.20min(C),[M+H]338；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.99(s,1H),8.33(s,1H),8.08-8.01(m,2H),7.96-7.89(m,2H),7.55(s,1H),3.89(s,3H)。
向223mg(0.66mmol)4-(4-側氧基-2-三氟甲基-4,5-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-苯甲酸甲酯於2.8ml THF中之懸浮液中添加178 mg(0.72mmol)氯化鈰(III)。在氮氣下在環境溫度下攪拌混合物1小時。接著，逐滴添加1.31ml(3.60mmol)20%氯化甲基鎂之THF溶液，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物分配於THF與鹽水之間，且有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。殘餘物在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到呈淡黃色粉末狀之6-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-2-三氟甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；HPLC/MS 2.46min(B),[M+H]338；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.84(s,1H),8.17(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),7.53(s,1H),5.11(s,1H),1.46(s,6H)。
實例20
合成7-氟-3-{4-[1-(2-羥基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-苯基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A70」)
向28.6mg(0.10mmol)7-氟-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮於0.45ml乙-1,2-二醇中之懸浮液中添加1.7mg(0.01mmol)單水合甲苯-4-磺酸。在環境溫度下攪拌反應混合物5天。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。殘餘物在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到呈白色粉末狀之7-氟-3-{4-[1-(2-羥基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-苯基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 2.17min(B),[M+H]331； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.99(s,1H),7.68-7.61(m,3H),7.55-7.50(m,2H),7.48(dd,J=3.4,1.9Hz,1H),6.77(d,J=1.9Hz,1H),4.55(t,J=5.6Hz,1H),3.50(q,J=5.5Hz,2H),3,19(t.J=5.6Hz,2H),1.50(s,6H)。
以類似方式製備以下化合物：7-氟-3-{4-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-苯基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A71」)
HPLC/MS 2.47min(B),[M+H]345。
實例21
合成3-[4-(1-胺基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-氟-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A72」)
在用冰外部冷卻下，向143mg(0.5mmol)7-氟-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮及71.5mg(1.1mmol)疊氮 化鈉於1ml二氯甲烷中之懸浮液中逐滴添加316μl(4.1mmol)三氟乙酸於0.6ml二氯甲烷中之溶液。反應混合物在0℃下攪拌3小時。添加冰及25%氨水，獲得具有pH值為11之二相混合物。接著，添加環己烷/乙酸乙酯之1：1混合物。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且蒸發，得到呈米色粉末狀之3-[4-(1-疊氮基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-氟-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 2.29min(A),[M+H]312。
向103mg(0.33mmol)3-[4-(1-疊氮基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-氟-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮及90mg(1.38mmol)鋅粉於2ml THF中之漿料中添加175ml(3.1mmol)乙酸，且將混合物在室溫下攪拌3小時。用THF/二氯甲烷/乙酸乙酯淬滅懸浮液。在抽氣情況下過濾混合物，且用甲醇洗滌殘餘物。蒸發濾液，且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之3-[4-(1-胺基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-氟-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮甲酸鹽；HPLC/MS 1.57min(B),[M+H]268；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.35(s,1H),7.70-7.58(m,6H),7.48(dd,J=3.4,1.9Hz,1H),6.76(d,J=1.7Hz,1H),4.57(寬峰)，1.52(s,6H)。
實例22
合成7-氟-3-[4-(2-甲基-四氫-呋喃-2-基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A73」)及7-氟-3-[4-(4-羥基-1-亞甲基-丁基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A74」)
將3-(4-溴-苯基)-7-氟-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(154mg，0.50mmol)、乙酸鈀(II)(5.6mg，0.03mmol)、1,3-雙-(二苯膦基)-丙烷(21.3mg，0.05mmol)、4-戊烯-1-醇(51.7mg，0.60mmol)及二異丙銨-四氟硼酸鹽(142mg，0.75mmol)稱重至反應小瓶中。添加1,4-二噁烷(1ml)，且用氮氣沖洗反應小瓶。攪拌所得懸浮液1分鐘，且添加三乙胺(208μl，1.50 mmol)，且反應小瓶用氮氣沖洗且密閉。反應混合物在110℃下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫。添加正庚烷(1.5ml)及四氟硼酸(0.21ml，54%乙醚溶液，1.5mmol)，且將所得雙相混合物在室溫下劇烈攪拌3小時。添加三乙胺(69μl，0.5mmol)，且接著將反應混合物分配於水與二氯甲烷之間。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。殘餘物在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到以下兩種產物：7-氟-3-[4-(2-甲基-四氫-呋喃-2-基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；白色固體；HPLC/MS 2.52(B),[M+H]313；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.97(s,1H),7.66-7.58(m,3H),7.52-7.44(m, 3H),6.76(d,J=1.8Hz,1H),3.99-3.89(m,1H),3.83(td,J=8.0,5.5Hz,1H),2.17-1.90(m,3H),1.82-1.67(m,1H),1.46(s,3H)；7-氟-3-[4-(4-羥基-1-亞甲基-丁基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(含有一些異構體7-氟-3-[4-((E)-4-羥基-1-甲基-丁-1-烯基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮)；HPLC/MS 2.32(B),[M+H]313；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.98(s,1H),7.69-7.53(m,3H),7.53-7.43(m,3H),6.75(m,1H),6.45-6.39(m,2H),4.41(t,J=5.2Hz,1H),3.45(td,J=6.4,5.0Hz,2H),2.29-2.19(m,2H),1.66-1.54(m,2H)。
實例23
合成3-(4-哌啶-4-基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A75」)
將4-苯基-哌啶(4.0g；24.81mmol)溶解於二氯甲烷(50ml)中，添加三乙胺(3.44mL；24.8mmol)，且將溶液冷卻至-78℃。在此溫度下，在2分鐘內逐滴添加三氟乙酸酐(3.45ml；24.81mmol)。在-78℃下保持攪拌反應物10分鐘，隨後使其在30分鐘內溫至室溫。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水萃取(2次)。有機層用NaHCO3飽和溶液洗滌 一次，用水洗滌(三次)，經Na2SO4乾燥，藉由抽氣濾出且蒸發至乾燥。黃色澄清油狀之粗產物2,2,2-三氟-1-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙酮在未進一步純化之情況下使用。
針對反應，用丙酮洗滌3頸圓底燒瓶，加熱且在乾燥器中冷卻。將氯化鋁(6.38g；47.83mmol)稱重至此燒瓶中，添加無水二氯甲烷(30ml)，且在氬氣下在0℃至5℃下逐滴添加溶解於無水二氯甲烷(20ml)中之溴乙醯溴(2.60ml；29.9mmol)。將2,2,2-三氟-1-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙酮(6.24g；23.92mmol)溶解於10ml二氯甲烷(無水)中，且逐滴添加至反應混合物中，保持溫度在0℃至5℃之間。在0℃至5℃下攪拌混合物1.5小時，溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物傾於冰(200g)上且用二氯甲烷萃取(3次)。合併之有機層用NaHCO3飽和溶液、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，藉由抽氣濾出且蒸發至乾燥。粗油狀物藉由急驟層析純化，得到呈無色油狀物之1-{4-[4-(2-溴-乙醯基)-苯基]-哌啶-1-基}-2,2,2-三氟-乙酮。
將1H-吡咯-2-甲腈(0.84ml；9.42mmol)及1-{4-[4-(2-溴-乙醯基)-苯基]-哌啶-1-基}-2,2,2-三氟-乙酮(2.74g；7.25mmol)溶解於丙酮(25ml)中。向此澄清棕色溶液中添加碳酸鉀(2g；14.49mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。反應混合物藉由抽氣濾出且用丙酮洗滌。將濾液蒸發至乾燥。殘餘物藉由急驟層析純化，得到呈淡灰白色晶體狀之1-(2-側氧基-2-{4-[1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-1H-吡咯-2-甲腈。
1-(2-側氧基-2-{4-[1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-1H-吡咯-2-甲腈(1.40g，3.60mmol)在甲醇(10ml)中形成漿料。添加碳酸鉀(2.49g；17.98mmol)、無水二甲亞碸(0.77ml；10.79mmol)及過氧化氫(1.10ml；10.79mmol)(注意：添加過氧化氫後強放熱反應)。攪拌黃色懸浮液隔夜。反應混合物用水稀釋，沈澱藉由抽 氣濾出，用水洗滌且在50℃下在真空下乾燥。粗產物藉由急驟層析純化。將合併之溶離份蒸發至乾燥。殘餘物用乙醚濕磨，藉由抽氣濾出，且在50℃下在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之3-(4-哌啶-4-基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 1.27min(A),[M+H]294；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.47(s,2H),7.68(s,1H),7.59(d,J=8.0Hz,2H),7.46-7.42(m,1H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),6.90(d,J=4.0Hz,1H),6.56(t,J=3.2Hz,1H),3.07-2.98(m,2H),2.66-2.46(m,3H),1.73-1.65(m,2H),1.52(qd,J=12.2Hz,3.9,2H)。
以類似方式合成以下化合物：3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A76」)
淺黃色固體；HPLC/MS 1.25min(A),[M+H]280；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.70(s,1H),7.62-7.57(m,2H),7.47-7.44(m,1H),7.38-7.34(m,2H),6.92-6.89(m,1H),6.57(dd,J=4.0Hz,2.5,1H),3.27-3.13(m,2H),3.07-2.99(m,1H),2.97-2.89(m,1H),2.69(dd,J=10.0Hz,7.6,1H),2.22-2.11(m,1H),1.77-1.68(m,1H)。
實例24
合成7-氟-3-(4-哌啶-4-基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮 (「A77」)
將4-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.07g；6.83mmol)及1-{4-[4-(2-溴-乙醯基)-苯基]-哌啶-1-基}-2,2,2-三氟-乙酮(2.00g；5.26mmol)溶解於丙酮(20ml)中。向此澄清棕色溶液中添加碳酸鉀(1.45g；10.51mmol)，且在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用丙酮稀釋，藉由抽氣濾出且用丙酮洗滌。將濾液蒸發至乾燥。粗產物藉由急驟層析純化，得到呈灰白色固體狀之4-氟-1-(2-側氧基-2-{4-[1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；HPLC/MS 2.67min(A),[M+H]455。
將4-氟-1-(2-側氧基-2-{4-[1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-哌啶-4-基]-苯基}-乙基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.57g；3.42mmol)溶解於乙酸(10ml)中，且添加乙酸銨(5.80g；75.25mmol)。在110℃下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，傾入冷水(250ml)中，且用乙酸乙酯萃取。丟棄有機層。用2N NaOH(pH 11)鹼化水層。沈澱形成。固體藉由抽氣濾出，用水及少量乙酸乙酯洗滌。接著，將固體溶解於 150ml乙酸乙酯中，經Na2SO4乾燥，藉由抽氣濾出且蒸發至乾燥。殘餘物用乙醚濕磨，濾出且在50℃下在真空下乾燥(隔夜)。用乙酸乙酯/MeOH(5%)萃取水性濾液3次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，濾出且蒸發至乾燥。殘餘物用乙醚濕磨，藉由抽氣濾出，且在真空下乾燥，得到呈米色固體狀之7-氟-3-(4-哌啶-4-基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 1.37min(A),[M+H]312；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.63-7.53(m,3H),7.48-7.45(m,1H),7.35-7.26(m,2H),6.77-6.72(m,1H),3.06-2.98(m,2H),2.62-2.59(m,1H),2.59-2.53(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.51(qd,J=12.3,3.9Hz,2H)。
以類似方式合成以下化合物：7-氯-3-(4-哌啶-4-基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A78」)
米色固體；HPLC/MS 1.43min(A),[M+H]328；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.63(s,1H),7.61-7.54(m,3H),7.35-7.28(m,2H),6.92(d,J=1.6Hz,1H),3.03(dt,J=12.0,3.0Hz,2H),2.66-2.54(m,3H),1.74-1.65(m,2H),1.52(qd,J=12.3Hz,3.9,2H)。
實例25
合成3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A79」)
將3-(4-哌啶-4-基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(50.0mg；0.17mmol)溶解於乙腈(1.5mL)中，添加35%甲醛水溶液(67.0μl；0.84mmol)，且將反應混合物攪拌5分鐘。以小份形式添加氰基硼氫化鈉(21.2mg；0.34mmol)，且攪拌反應物2小時。反應混合物用水稀釋，用NaHCO3飽和溶液處理且用乙酸乙酯萃取(3次)。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。粗產物藉由製備型HPLC純化。在真空中濃縮合併之溶離份，用NaHCO3飽和溶液使水性殘餘物成為鹼性，用NaCl(固體)處理且用乙酸乙酯萃取(4次)。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，藉由抽氣濾出且蒸發至乾燥，得到呈米色固體狀之3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 1.28min(A),[M+H]308；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.69(s,1H),7.68(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.45-7.43(m,1H),7.34-7.30(m,2H),6.91-6.88(m,1H),6.56(dd,J=3.9Hz,2.5,1H),2.90-2.84(m,2H),2.53-2.45(m,1H),2.20(s,3H),1.97(td,J=11.6Hz,2.7,2H),1.79-1.62(m,4H)。
以類似方式製備以下化合物：3-[4-(1-甲基-吡咯啶-3-基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A80」)
灰白色固體；HPLC/MS 1.21min(A),[M+H]294；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.77(s,1H),7.79-7.73(m,1H),7.69-7.61(m,2H),7.51(dd,J=2.6,1.5Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),6.96(ddd,J=3.9,1.6,0.7Hz,1H),6.62(dd,J=4.0,2.5Hz,1H),3.42(dq,J=9.7,7.0Hz,1H),2.90(dd,J=9.0,7.8Hz,1H),2.77-2.62(m,2H),2.50(dd,J=9.0,6.7Hz,1H),2.40-2.26(m,4H),1.82(ddt,J=12.9,8.4,6.6Hz,1H)。
7-氟-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A81」)
白色固體；HPLC/MS 1.39min(A),[M+H]326；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.96(s,1H),7.62-7.53(m,3H),7.46(dd,J=3.4,1.9Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),6.74(d,J=1.8Hz,1H),2.91-2.82(m,2H),2.55-2.44(m,1H),2.19(s,3H),2.02-1.91(m,2H),1.79-1.59(m,4H)。
7-氯-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A82」)
白色固體；HPLC/MS 1.46min(A),[M+H]342；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.96(s,1H),7.62(s,1H),7.60-7.54(m,3H),7.37-7.30(m,2H),6.92(d,J=1.7Hz,1H),2.87(dt,J=11.9,3.1Hz,2H),2.55-2.45(m,1H),2.20(s,3H),1.97(td,J=11.7,2.8Hz,2H),1.78-1.61(m,4H)。
實例26
合成6,7-二氟-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A83」)
將4-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.57g，10.0mmol)溶解於乙腈(10 ml)中，添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯)(SelectfluorTM，3.54g，10.0mmol)，且將混合物在70℃下在Biotage Initiator微波合成器中輻射5分鐘。使反應混合物冷卻至室溫且分配於水與二氯甲烷之間。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。殘餘物在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得到呈白色固體狀之4,5-二氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；HPLC/MS 1.78(C),[M+H]176；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.93(s,1H),6.67(d,J=4.5Hz,1H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。
類似地製備5-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；HPLC/MS 1.68(C),[M+H]158；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.58(s,1H),6.69(dd,J=4.9,4.0Hz,1H),5.69(t,J=4.0Hz,1H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
類似於實例14，進行以下步驟。自4,5-二氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯獲得呈米色粉末狀之6,7-二氟-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 1.70(C),[M+H]305；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.04(s,1H),7.69-7.61(m,2H),7.57-7.51(m,2H),7.50(s,1H),6.90(d,J=4.7Hz,1H),5.09(s,1H),1.44(s,6H)。
6-氟-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A84」)
類似地自呈米色粉末狀之5-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯製備； HPLC/MS1.63(C),[M+H]287；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.78(s,1H),7.69-7.61(m,2H),7.58-7.49(m,2H),7.44(s,1H),6.86(dd,J=5.1,4.3Hz,1H),6.25(t,J=4.1Hz,1H),5.08(s,1H),1.45(s,6H)。
實例27
合成7-氟-3-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A85」)
用氮氣沖洗25ml圓底燒瓶，且饋入6.9ml無水THF、134mg(5.50mmol)鎂刨花及49mg(0.20mmol)氯化鈰(III)。在攪拌下，將懸浮液冷卻至0℃。接著，添加378μl(3.20mmol)1,4-二溴丁烷，使懸浮液達至室溫，在此溫度下攪拌30分鐘且再次冷卻至0℃。接著，逐滴添加286mg(1.00mmol)4-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-苯甲酸甲酯於2.3ml THF中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌1小時。用氯化銨飽和溶液淬滅反應混合物。向5.73g(20.0mmol)4-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-苯甲酸甲酯於85ml THF中之懸浮液中添加5.42g(22.0mmol)，且在氮氣下在環境溫度下攪拌混合物1小時。接著，逐滴添加30.5ml(84.0mmol)20%氯化甲基鎂之THF溶液，且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。殘餘物在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑層析，得 到呈淡橙色粉末狀之7-氟-3-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；HPLC/MS 2.37(B),[M+H]313；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.99(s,1H),7.62(s,1H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.48(dd,J=3.4,1.9Hz,1H),6.75(d,J=1.8Hz,1H),4.85(s,1H),1.92-1.80(m,6H),1.80-1.69(m,2H)。
實例28
合成3-[4-(3-羥基-氮雜環丁烷-3-基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮鹽酸鹽(「A86」)
HPLC/MS 1.13(A),[M+H]282；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.83(s,1H),9.24(s,2H),7.82(s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.70-7.62(m,2H),7.48(dd,J=2.5,1.5Hz,1H),6.93(dd,J=3.9,1.3Hz,1H),6.78(s,1H),6.59(dd,J=3.9,2.5Hz,1H),4.34(d,J==11.7Hz,2H),4.11(d,J=11.7Hz,2H)。
實例29
合成3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]-6-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A87」)
反應根據Y. Fujiwara等人，J.Am.Chem.Soc.2012,134,1494-1497進行。
實例30
合成7-氯-3-[4-(1,3-二羥基-1-甲基-丙基)苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(「A88」)
以類似方式，製備以下化合物：
藥理學資料
IC50：<0.3μM=A；0.3μM至3μM=B；3μM至50μM=C
IC50：<0.3μM=A；0.3μM至3μM=B；3μM至50μM=C
表1中展示之化合物為本發明之尤其較佳化合物。
以下實例係關於藥物：
實例A：注射小瓶
使用2N鹽酸將100g式I之活性成分及5g磷酸氫二鈉於3l雙蒸水中之溶液調整至pH 6.5，無菌過濾，轉移至注射小瓶中，在無菌條件下凍乾且在無菌條件下密封。各注射小瓶含有5mg活性成分。
實例B：栓劑
將20g式I之活性成分與100g大豆磷脂及1400g可可脂之混合物熔融，傾入模具中且使其冷卻。各栓劑含有20mg活性成分。
實例C：溶液
由1g式I之活性成分、9.38g NaH2PO4．2 H2O、28.48g Na2HPO4．12 H2O及0.1g氯化苯甲烴銨在940ml雙蒸水中製備溶液。將pH值調整至6.8，且將溶液補足至1 l且藉由輻射滅菌。此溶液可以滴眼劑之形式使用。
實例D：軟膏
在無菌條件下，將500mg式I之活性成分與99.5g凡士林(Vaseline)混合。
實例E：錠劑
以習知方式壓製1kg式I之活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯澱 粉、0.2kg滑石及0.1kg硬脂酸鎂之混合物，得到錠劑以使得各錠劑含有10mg活性成分。
實例F：糖衣錠
以類似於實例E之方式壓製錠劑，且隨後以習知方式用由蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石、黃蓍膠及染料製成之包衣將其塗佈。
實例G：膠囊
以習知方式將2kg式I之活性成分引入硬明膠膠囊中以使得各膠囊含有20mg活性成分。
實例H：安瓿
將1kg式I之活性成分於60l雙蒸水中之溶液無菌過濾，轉移至安瓿中，在無菌條件下凍乾且在無菌條件下密封。各安瓿含有10mg活性成分。

Claims (15)

  1. 一種式I化合物 其中R1表示H、F、Cl、CN、CH3、CH2OH、CH2Cl、CH2Br、CF3、CHF2或CH2F，R2表示H或A，R3表示H、F、Cl、CH3、CF3或CHF2，X表示CR3或N，Y表示Ar1、Carb、Het1或Cyc，Ar1表示苯基或萘基，其未經取代或經以下單取代、雙取代或三取代：Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet2、NHCOOA、NHCON(R2)2、Cyc、CHO及/或COA，Ar2表示苯基，其未經取代或經以下單取代或雙取代：Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet3、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR、[C(R2)2]pN(R2)2、N(R2)2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pHet3、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO及/或COA，Het1表示吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡唑基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪 基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基(dioxolanyl)、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，各未經取代或經以下單取代或雙取代：Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、[C(R2)2]pAr2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet2、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO、COA、=S、=NR及/或=O，Carb表示茚滿基或四氫萘基，各可未經取代或經A單取代、雙取代、三取代或四取代，Cyc表示具有3、4、5、6或7個C原子之環狀烷基，其可未經取代或經A、OH、Hal、CN或Ar2或Het2單取代，Het2表示吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡唑基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，各未經取代或經以下單取代或雙取代：Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet3、[C(R2)2]pOHet3、[C(R2)2]pAr2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、 NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet3、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO、COA、=S、=NR及/或=O，Het3表示二氫吡咯基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫咪唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、四氫哌喃基或哌嗪基，各未經取代或經以下單取代或雙取代：Hal、CN、OR2、COOR2、CON(R2)2、S(O)nA、S(O)nAr、COA、A及/或=O，A表示具有1至10個C原子之未分支或分支鏈烷基，其中兩個鄰接CH-及/或CH2-基團可形成雙鍵，且其中一個或兩個非鄰接CH-及/或CH2-基團可經N、O及/或S原子置換，且其中1至7個H原子可經F或Cl置換，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1或2，m表示1、2或3，p表示0、1、2、3或4，限制條件為若R1為CH2OH，則Ar1不為2,4-二氯苯基，及其醫藥學上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中Ar1表示苯基，其未經取代或經以下單取代、雙取代或三取代：Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、NO2、Cyc、[C(R2)2]pCOOR2、O[C(R2)2]pAr2及/或O[C(R2)2]pHet2，及其醫藥學上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異 構體，包括其所有比率之混合物。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中Ar2表示苯基，其未經取代或經[C(R2)2]pOR2單取代，及其醫藥學上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Het1表示吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡唑基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，各未經取代或經以下單取代或雙取代：A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pHet2及/或[C(R2)2]pAr2，及其醫藥學上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Het2表示吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡唑基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，各未經取代或經以下單取代或雙取代：A、 [C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pHet3及/或[C(R2)2]pOHet3，及其醫藥學上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Het3表示二氫吡咯基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫咪唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、四氫哌喃基或哌嗪基，及其醫藥學上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中其中R1表示H、F、Cl、CN、CH3、CH2OH、CH2Cl、CH2Br、CF3、CHF2或CH2F，R2表示H或A，R3表示H、F、Cl、CH3、CF3或CHF2，X表示CR3或N，Y表示Ar1、Carb、Het1或Cyc，Ar1表示苯基，其未經取代或經以下單取代、雙取代或三取代：Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、NO2、Cyc、[C(R2)2]pCOOR2、O[C(R2)2]pAr2及/或O[C(R2)2]pHet2，Ar2表示苯基，其未經取代或經[C(R2)2]pOR2單取代，Het1表示吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡唑基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、 吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，各未經取代或經以下單取代或雙取代：A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pHet2及/或[C(R2)2]pAr2，Carb表示茚滿基或四氫萘基，各可未經取代或經A單取代、雙取代、三取代或四取代，Cyc表示具有3、4、5、6或7個C原子之環狀烷基，其可未經取代或經A、OH、Hal、CN或Ar2或Het2單取代，Het2表示吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡唑基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，各未經取代或經以下單取代或雙取代：A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pHet3及/或[C(R2)2]pOHet3，Het3表示二氫吡咯基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫咪唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧戊環基、四氫哌喃基或哌嗪基，A表示具有1至10個C原子之未分支或分支鏈烷基，其中兩個鄰接CH-及/或CH2-基團可形成雙鍵，且其中一個或兩個非鄰接CH-及/或CH2-基團可經N、O及/或S原子置換，且其中1至7個H原子 可經F或Cl置換，Hal表示F、Cl、Br或I，p表示0、1、2、3或4，限制條件為若R1為CH2OH，則Ar1不為2,4-二氯苯基，及其醫藥學上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中其中R1表示H、F、Cl、CN、CH3、CH2OH、CH2Cl、CH2Br、CF3、CHF2或CH2F，R2表示H或A，R3表示H、F、Cl、CH3、CF3或CHF2，X表示CR3或N，Y表示Ar1、Carb、Het1或Cyc，Ar1表示苯基，其未經取代或經以下單取代、雙取代或三取代：Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、NO2、Cyc、[C(R2)2]pCOOR2、O[C(R2)2]pAr2及/或O[C(R2)2]pHet2，Ar2表示苯基，其未經取代或經[C(R2)2]pOR2單取代，Het1表示吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或1,3-苯并間二氧雜環戊烯基，各未經取代或經以下單取代或雙取代：A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pHet2及/或[C(R2)2]pAr2，Carb表示茚滿基或四氫萘基，各可未經取代或經A單取代、雙取代、三取代或四取代，Cyc表示具有3、4、5、6或7個C原子之環狀烷基，其可未經取代或經A、OH、Hal、CN或Ar2或Het2單取代， Het2表示吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基或噁二唑基，各未經取代或經以下單取代或雙取代：A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pHet3及/或[C(R2)2]pOHet3，Het3表示吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或四氫哌喃基，A表示具有1至10個C原子之未分支或分支鏈烷基，其中兩個鄰接CH-及/或CH2-基團可形成雙鍵，且其中一個或兩個非鄰接CH-及/或CH2-基團可經O原子置換，且其中1至7個H原子可經F或Cl置換，Hal表示F、Cl、Br或I，p表示0、1、2、3或4，限制條件為若R1為CH2OH，則Ar1不為2,4-二氯苯基，及其醫藥學上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  9. 如請求項1之化合物，其選自以下之群： 及其醫藥學上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  10. 一種製備如請求項1至9中任一項之式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體之方法，其特徵在於：a)使式II化合物 其中R1、X及Y具有如請求項1中指示之意義，且A'表示具有1、2、3或4個C原子之未分支或分支鏈烷基，與NH3、NH4OAc或(NH4)2CO3反應，或b)使式III化合物 其中R1、X及Y具有如請求項1中指示之意義，與H2O2在鹼性條件下環化，或c)使基團R1及/或Y轉化為另一基團R1及/或Y，藉由：i)將COOH或CHO轉化成H，ii)將酯基轉化成醇基，iii)在鈴木偶合(Suzuki coupling)中將鹵化苯環轉化成芳化苯環，iv)將鹵化烷基轉化成烷基，或d)藉由溶劑分解或氫解劑處理而使其自官能衍生物之一釋放，及/或使式I之鹼或酸轉化為其鹽之一。
  11. 一種藥物，其包含至少一種如請求項1至9中任一項之式I化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物，及視情況醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。
  12. 一種如請求項1至9中任一項之式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體、包括其所有比率之混合物之用途，其用於製造供治療及/或預防癌症、多發性硬化症、心血管疾病、中樞神經系統損傷及不同形式發炎之藥物。
  13. 如請求項12之用途，其中該藥物用於治療及/或預防選自以下之 之疾病：頭癌、頸癌、眼癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、支氣管癌、喉癌、咽癌、胸癌、骨癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸癌或其他生殖器官癌症、皮膚癌、甲狀腺癌、血癌、淋巴結癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、中樞神經系統癌症、實體腫瘤及血源性(blood-borne)腫瘤。
  14. 一種藥物，其包含至少一種如請求項1至9中任一項之式I化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及立體異構體，包括其所有比率之混合物，及至少一種其他藥物活性成分。
  15. 一種套件(套組)，其由以下各別封裝組成：(a)有效量之如請求項1至9中任一項之式I化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽及立體異構體，包括其所有比率之混合物，及(b)有效量之其他藥物活性成分。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI637956B (zh) * 2013-12-23 2018-10-11 德商馬克專利公司 咪唑并吡酮衍生物

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9193689B2 (en) 2012-03-07 2015-11-24 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
RS54997B1 (sr) 2012-03-28 2016-11-30 Merck Patent Gmbh Biciklični pirazinon derivati
BR112014032053A2 (pt) * 2012-06-20 2017-06-27 Hoffmann La Roche composto, composição farmacêutica, utilização de um composto, método para o tratamento de câncer e invenção
CN105722835B (zh) 2013-09-11 2018-07-31 癌症研究协会:皇家癌症医院 3-芳基-5-取代的-异喹啉-1-酮化合物及它们的疗法应用
KR101739003B1 (ko) 2014-07-11 2017-05-23 에스티팜 주식회사 신규한 트리아졸로피리미디논 또는 트리아졸로피리디논 유도체, 및 이들의 용도
KR20160007347A (ko) 2014-07-11 2016-01-20 에스티팜 주식회사 신규한 이미다조트리아지논 또는 이미다조피라지논 유도체, 및 이들의 용도
WO2016006975A2 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 St Pharm Co., Ltd. Novel imidazotriazinone or imidazopyrazinone derivatives, and use thereof
WO2016006974A2 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 St Pharm Co., Ltd. Novel triazolopyrimidinone or triazolopyridinone derivatives, and use thereof
ES2865483T3 (es) 2014-12-05 2021-10-15 Celgene Corp Pirazolo[1,5-a]pirazinas sustituidas en 4,6 como inhibidores de Janus cinasa
BR112018002465A2 (pt) 2015-08-17 2018-09-18 Lupin Ltd derivados de heteroarila como inibidores de parp
WO2017144995A1 (en) 2016-02-24 2017-08-31 Pfizer Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl derivatives as jak-inhibitors
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
EP3668858A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Pfizer Inc Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl and related derivatives
JP2021523910A (ja) 2018-05-17 2021-09-09 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 置換されたジヒドロピラゾロピラジンカルボキサミド誘導体
GB2632307A (en) * 2023-08-02 2025-02-05 Duke Street Bio Ltd PARP1 inhibitor compounds
GB2632441A (en) * 2023-08-08 2025-02-12 Duke Street Bio Ltd Deuterated PARP1 inhibitor compounds

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
ATE237596T1 (de) 1996-02-13 2003-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate und deren verwendung als vegf hemmer
PT885198E (pt) 1996-03-05 2002-06-28 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
SE9702706D0 (sv) 1997-07-11 1997-07-11 Pharmacia & Upjohn Ab Prostaglandin derivatives devoid of side-effects for the treatment of glaucoma
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
AU2001258628A1 (en) 2000-05-31 2001-12-11 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
CN1255391C (zh) 2000-07-07 2006-05-10 安吉奥金尼药品有限公司 作为血管破坏剂的colchinol衍生物
RU2003103603A (ru) 2000-07-07 2004-08-20 Энджиоджен Фармасьютикалз Лимитед (Gb) Производные колхинола в качестве ингибиторов ангиогенеза
WO2007138355A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2h)-one and pyrrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-1(2h)-one derivatives as inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase(parp)
JP5496680B2 (ja) * 2006-12-28 2014-05-21 アッヴィ・インコーポレイテッド ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼの阻害剤
CA2678248C (en) 2007-03-08 2016-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
DE102007032349A1 (de) 2007-07-11 2009-01-15 Bayer Healthcare Ag Imidazo-, Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine und ihre Verwendung
WO2009130231A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Glaxo Group Limited Pyrrolo [1, 2-a] pyrazine derivatives as vasopressin vib receptor antagonists
WO2009130232A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Glaxo Group Limited Pyrazolo [1, 5 -a] pyrazine derivatives as antagonists of v1b receptors
WO2010043676A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetra-aza-heterocycles as phosphatidylinositol-3-kinases (pi3-kinases) inhibitor
EP2526102B1 (en) 2010-01-22 2017-03-08 Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III Inhibitors of PI3 kinase
US8450320B2 (en) * 2010-04-16 2013-05-28 Abbvie Inc. Pyrrolopyrazinone inhibitors of kinases
CN102229611B (zh) * 2011-04-26 2012-12-12 山东大学 2,6-二芳基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物及其应用
RS54997B1 (sr) 2012-03-28 2016-11-30 Merck Patent Gmbh Biciklični pirazinon derivati
BR112014032053A2 (pt) * 2012-06-20 2017-06-27 Hoffmann La Roche composto, composição farmacêutica, utilização de um composto, método para o tratamento de câncer e invenção

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI637956B (zh) * 2013-12-23 2018-10-11 德商馬克專利公司 咪唑并吡酮衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
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