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TW201343614A - 水楊酸苯胺衍生小分子之醫藥組合物及其製備與醫藥用途 - Google Patents

水楊酸苯胺衍生小分子之醫藥組合物及其製備與醫藥用途 Download PDF

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TW201343614A
TW201343614A TW101113754A TW101113754A TW201343614A TW 201343614 A TW201343614 A TW 201343614A TW 101113754 A TW101113754 A TW 101113754A TW 101113754 A TW101113754 A TW 101113754A TW 201343614 A TW201343614 A TW 201343614A
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pharmaceutical composition
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Deh-Ming Chang
Hsu-Shan Huang
Chun-Liang Chen
Chia-Chung Lee
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Nat Defense Medical Ct
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Abstract

本發明提供一種水楊酸苯胺衍生小分子之醫藥組合物，包含如：(a)一化合物，其結構係選自式I或式II所示之結構：□(b)一前述化合物之藥學上可接受之鹽及載劑。本發明亦提供前述醫藥組合物之製備方法，以及該醫藥組合物之應用。

Description

水楊酸苯胺衍生小分子之醫藥組合物及其製備與醫藥用途
本發明係關於一種水楊酸苯胺衍生小分子之醫藥組合物，其合成方法以及其應用，特別關於其用於抗骨質疏鬆、抗骨關節炎或抗發炎。
在現今的研究中，已有許多的小分子化合物，具有抑制NF-κB活性能力，例如水楊酸與阿斯匹靈，此類機轉對於抑制蝕骨細胞分化有很大的影響。在其他天然物中，如芍藥(Paeonia lactiflora Pallas)中的芍藥醇(Paeonol)，朝鮮淫羊藿(Epimedium koreanum)中的Ikarisoside A，破故紙(Psoralea corylifolia)中的破故紙酮(Bavachalcone)等，對於抑制蝕骨細胞分化有一定的能力。而Indeno[1,2-c]quinoline衍生物、Benzopyranyl Tetracycles與3-Amino-2-hydroxypropoxyisoflavone衍生物等合成化合物亦有發現此抑制能力，但機制與效力仍不明確，因此有依據的合成更多的化合物，並用於抑制蝕骨細胞分化的篩選，對於抑制骨質疏鬆藥物的開發有很大幫助。
在骨質汰舊換新的過程中，當骨頭重塑(bone remodeling)的平衡遭到破壞，蝕骨細胞(osteoclasts)的骨溶蝕作用大於造骨母細胞(osteoblasts)的骨形成作用時，將會使得骨再塑(bone remodeling)呈現不平衡的狀態而導致骨細胞減少、骨質的流失或是骨密度的下降，進而造成許多骨頭疾病，例如骨質疏鬆症(osteoporosis)、牙周炎(periodontitis)或發炎性之關節疾病(osteoarthritis)。
造骨細胞源自間葉幹細胞(mesenchymal cells)，負責骨生成作用。藉由造骨細胞特有轉錄因子如Runx2/cbfal(runt-related transcription factor-2)以及osterix，可調控間葉幹細胞分化成前驅造骨細胞，並先後誘導第一型膠原質(type I collagen)、鹼性磷酸酶(alkaline phophatase,ALP)及骨涎細胞(bone sialoprotein)的生成。至於較晚期出現的骨鈣素(osteocalcin,OCN)和osteopontin則可促使前驅造骨細胞進一步分化並進行礦化作用(mineralization)形成星狀的骨細胞(osteocytes)，進而埋入骨基質中形成骨質。另外，前驅造骨細胞也可分化為扁平且少胞器的襯裏細胞(lining cells)而覆蓋於骨骼表面，且可以媒介調節骨再塑。
蝕骨細胞則源自於造血幹細胞(hematopoietic precursor cells)。進一步來說，藉由造骨細胞分泌的巨噬細胞群落刺激因子(Macrophage-Colony Stimulating Factor,M-CSF)與細胞核因子Kappa B配位體的接受器活化素(Receptor Activator of Nuclear factor Kappa B Lignad,RANKL)，分別與前驅蝕骨細胞膜上的c-Fms和RANK結合，促進分泌抗酒石酸性磷酸鹽酶(tartrate-resistant acid phosphatase,TRAP)、表現integrin β3、以及形成actin ring等，這些蛋白質活性及細胞型態的改變有助於蝕骨細胞移動及附著在骨頭的表面。另一方面則是表現cathepsin K、matrix metalloproteinase-9(MMP-9)、dendritic cell-specific transmembrane protein(DC-STAMP)、ATPase、H+ transporting lysosomal V0 subunit D2(ATP6V0D2)等參與細胞融合以及骨質蝕損的酵素，最終誘導前驅蝕骨細胞分化為巨大成熟(直徑為20到100 mm)的多核細胞(含4到20個細胞核)，並具有骨蝕損的功能。造骨細胞除了會分泌M-CSF及RANKL來促進蝕骨細胞生長及分化外，也會分泌蝕骨細胞抑制因子(osteoprotegerin,OPG)。OPG會與RANKL結合，使RANKL無法與RANK結合，導致蝕骨細胞的生成被阻斷，抑制蝕骨細胞之生合成，進而降低骨質蝕損作用；OPG也參與蝕骨細胞的凋亡(apoptosis)。
有鑑於此，本發明之目的即在於提供一系列包含水楊酸苯胺衍生小分子的醫藥組合物，該些醫學組合物可有效地抗發炎，以及預防骨質疏鬆症、骨關節炎的發生。
本發明提供一種水楊酸苯胺衍生小分子，其結構係選自式I或式II所示之結構：
本發明提供一種水楊酸苯胺衍生小分子之醫藥組合物，包含如：
(a)　一化合物，其結構係選自式I或式II所示之結構：
(b)　該前述化合物之藥學上可接受之一鹽及一載劑。
較佳地，前述式I或式II之R係選自由H及OCxHy所組成之群組，其中前述之OCxHy中的x或y可為任何正整數；R’可選自由鹵素所組成之群組，其中前述之鹵素可為F、Cl、Br、I或At；R”係選自由H、OCxHy及2,4-difluorobenzyl所組成之群組，其中前述之OCxHy中的x或y可為任何正整數。
較佳地，該載劑為賦形劑、稀釋劑、增稠劑、填充劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、油脂或非油脂的基劑、介面活性劑、懸浮劑、膠凝劑、輔助劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定劑、著色劑或香料。
較佳地，該可接受之鹽係為無機酸、無機鹼、有機酸或有機鹼之生理上可接受之鹽。
較佳地，前述醫藥組合物係為粉末、顆粒、液體、膠體或膏體。
較佳地，前述醫藥組合物係透過口服、經皮吸收、注射或吸入之方式進行傳輸。
本發明又提供一種水楊酸苯胺衍生小分子之醫藥組合物之製備方法，其係取式III化合物進行式I化合物之合成：
較佳地，前述式I、式II或式III之R係選自由H或OCxHy所組成之群組，其中前述之OCxHy中的x或y可為任何正整數；R’可選自由鹵素所組成之群組，其中前述之鹵素可為F、Cl、Br、I或At；R”係選自由H、OCxHy及2,4-difluorobenzyl所組成之群組，其中前述之OCxHy中的x或y可為任何正整數。
本發明再提供一種水楊酸苯胺衍生小分子之醫藥組合物之製備方法，其係取式I化合物進行式II化合物之合成：
較佳地，其中前述式I或式II之R係選自由H及OCxHy所組成之群組，其中前述之OCxHy中的x或y可為任何正整數；R’可選自由由鹵素所組成之群組，其中前述之鹵素可為F、Cl、Br、I或At；R”可為H。
較佳地，前述式I化合物之製備方法係取式III化合物(式III化合物可為水楊酸)與四氫氟喃(tetrahydrofuran)和亞硫醯氯(thionyl chloride)合成中間化合物，再取前述中間化合物與胺類化合物(amine)及四氫氟喃(tetrahydrofuran)合成式I化合物。
較佳地，其中前述胺類化合物可為4-氯-2-氟苯胺類(4-chloro-2-fluorobenzenamine)或2,4-二氟苯胺(2,4-difluoroaniline)。
較佳地，前述式II化合物之製備方法係取前述式I化合物與無水吡啶(pyridine)及氯蟻酸甲酯(methyl chloroformate)合成式II化合物。
較佳地，前述之水楊酸苯胺衍生小分子的醫藥組合物，可應用於抗骨質疏鬆或抗骨關節炎或抗發炎。
本發明提供一系列包含水楊酸苯胺衍生小分子的醫藥組合物，可用以抑制蝕骨細胞生長，進而降低骨質蝕損的作用以有效預防骨質疏鬆症的發生。
本發明之醫藥組合物，包含，但不限於：
(a)一化合物，其結構係選自式I或式II所示之結構：
(b)該化合物之藥學上可接受之一鹽及一載劑。
於較佳實施例中，前述式I或式II之R係選自由H或OCxHy所組成之群組，其中前述之OCxHy中的x或y可為任何正整數；R’可選自由鹵素所組成之群組，其中前述之鹵素可為F、Cl、Br、I或At；R”係選自由H、OCxHy及2,4-difluorobenzyl所組成之群組，其中前述之OCxHy中的x或y可為任何正整數。
本發明提供一種式I化合物之製備方法，其係取式III化合物進行式I化合物之合成：
於較佳實施例中，前述一種式I化合物之製備方法，其中式III化合物可為水楊酸，且式III化合物可與四氫氟喃(tetrahydrofuran)和亞硫醯氯(thionyl chloride)合成中間化合物，再取前述中間化合物與胺類化合物(amine)及四氫氟喃(tetrahydrofuran)合成式I化合物，其中胺類化合物則可為4-氯-2-氟苯胺類(4-chloro-2-fluorobenzenamine)或2,4-二氟苯胺(2,4-difluoroaniline)。
本發明再提供一種式II化合物之製備方法，其係取式I化合物進行式II化合物之合成：
於較佳實施例中，前述式II化合物之製備方法係取前述式I化合物與無水吡啶(pyridine)及氯蟻酸甲酯(methyl chloroformate)合成式II化合物。
於較佳實施例中，本發明提供之抗骨質疏鬆、抗骨關節炎或抗發炎的方法係利用前述水楊酸苯胺衍生小分子之醫藥組合物。
本發明所述之載劑為賦形劑、稀釋劑、增稠劑、填充劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、油脂或非油脂的基劑、介面活性劑、懸浮劑、膠凝劑、輔助劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定劑、著色劑或香料。
本發明所述之賦形劑包含但不限於稀釋劑、填充劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等。其中該賦形劑包含但不限於微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)、玉米澱粉、修飾澱粉(modified starches)羧甲澱粉鈉(sodium starch glycolate)、樹脂、糊化澱粉(gelatinized starches)、糖類、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、羥丙纖維素(hydroxypropyl cellulose)、甲基纖維素(methylcellulose)、氫氧甲基纖維素(hydroxymethyl cellulose)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)等。
本發明所述之醫藥組合物所包含的藥學上可接受之鹽係為無機酸、無機鹼、有機酸或有機鹼之生理上可接受之鹽。另外，本發明所提供之醫藥組合物可為粉末、顆粒、液體、膠體或膏體的形式投予病患。再者，投予藥物的方式也可選擇透過口服、經皮吸收、注射或吸入之方式。
承上所揭示之各種取代基，將於下述表一為本發明之系列水楊酸苯胺衍生小分子。
表一、本發明化合物之R,R’,R”的取代基列表
在現今的研究中，已有許多的小分子化合物，具有抑制NF-κB活性能力，例如水楊酸與阿斯匹靈，此類機轉對於抑制osteoclast differentiation有很大的影響。在其他天然物中，如芍藥(Paeonia lactiflora Pallas)中的Paeonol，朝鮮淫羊藿(Epimedium koreanum)中的Ikarisoside A，破故紙(Psoralea corylifolia)中的Bavachalcon等，對於抑制osteoclast differentiation有一定的能力。而Indeno[1,2-c]quinoline derivatives、Benzopyranyl Tetracycles與3-Amino-2-hydroxypropoxyisoflavone derivatives等合成化合物亦有發現此抑制能力，但機制與效力仍不完全明確，因此有依據的合成更多的化合物，並用於抑制蝕骨細胞分化篩選，對於抑制骨質疏鬆藥物的開發有很大幫助。
目前已篩選出具有最佳抑制蝕骨細胞分化的化合物NDMC101，並發現此化合物具有抑制NFAT-c1的表現及抑制RANKL-induced的ERK、JNK、P38磷酸化，並能藉由降低RANKL-induced之IκB磷酸化的現象，進而抑制NF-κBp65。在現象方面，不僅能減少RANKL-induced的蝕骨細胞數目，亦能降低蝕骨細胞之蝕骨能力。由此NDMC101，也將由我們實驗室持續的修飾其結構，期望能看到更好的結果。首先，將羥基(hydroxyl group)改變為甲氧基(methoxy group)或接上2,4-difluorobenzyl這兩種親酯性基團，可以藉此看出此結構中羥基(hydroxyl group)對於蝕骨細胞分化有何種影響(b與c系列)。將N-(4-chloro-2-fluorophenyl)benzamide環化，研究此雙環主體結構的藥理活性差異(d系列)。另外、改變起始物，在四號位置增加甲氧基(methoxy group)，此結構與芍藥醇(Paeonol)同樣在四號位置亦有甲氧基(methoxy group)，由此主體合成b、c、d系列。再者，改變起始物4-chloro-2-fluoroaniline改為2,4-difluoroaniline，研究氯基團與氟基團差異，同樣合成b、c、d系列。
以下實施例1~16為本發明化合物之具體合成方法：
實施例1
N -(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-hydroxybenzamide(1a,NDMC101)
取水楊酸(1.38 g,10 mmole)溶於四氫氟喃(THF)(40 mL)中加入亞硫醯氯(thionyl chloride)(2.5 mL,35 mmole)加熱迴流三小時。將混合物使用Dean-Stark儀器方法蒸出副產物(110℃)。將剩餘物加入四氫氟喃(THF)(40 mL)與4-氯-2-氟苯胺類(4-chloro-2-fluorobenzenamine)(1.1 mL,10 mmole)反應14小時。將生成物減壓濃縮，用乙酸乙酯(EA)萃取、硫酸鎂(MgSO4)除水、以二氯甲烷(CH2Cl2)純化再結晶。得到純化合物，其係為白色粉末(產率46%). Mp 184-185℃. 1H NMR(300 MHz,CDCl3): ppm 6.92-6.98(m,1H),7.05(dd,J=8.4,1.2 Hz,1H),7.18-7.23(m,2H),7.45-7.50(m,1H),7.52(dd,J=8.1,1.5 Hz,1H),8.27-8.33(m,1H),8.13(br,1H),11.66(s,1H). HRMS(EI) m/z calcd for C13H9ClFNO2 +[M]+: 265.0306. Found: 265.0305.
實施例2
N -(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methoxybenzamide(1b)
取1a(0.53 g,2 mmole)溶於無水丙酮(10 mL)中加入碳酸鉀(potassium carbonate)(0.69 g,5 mmole)與碘代甲烷(iodomethane)(0.28 mL,4.4 mmole)加熱迴流八小時。待冷卻至室溫，過濾雜質並減壓濃縮產物。將產物以乙酸乙酯(EA)萃取、硫酸鎂(MgSO4)除水、以甲醇(methanol)純化再結晶。得到純化合物，其係為白色粉末(產率81%). Mp 111-112℃. 1H NMR(300 MHz,CDCl3): ppm 4.07(s,3H),7.05(d,J=8.4 Hz,1H),7.02-7.18(m,3H),7.49-7.55(m,1H),8.29(dd,J=7.8,1.8 Hz,1H),8.55-8.61(m,1H),10.35(br,1H). HRMS(EI) m/z calcd for C14H11ClFNO2 +[M]+: 279.0462. Found: 279.0458.
實施例3
N -(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-((2,4-difluorobenzyl)oxy)benzamide(1c)
取1a(0.53 g,2 mmole)溶於無水丙酮(10 mL)中加入碳酸鉀(potassium carbonate)(0.69 g,5 mmole)與2,4-difluorobenzyl bromide(0.56 mL,4.4 mmole)加熱迴流八小時。待冷卻至室溫，過濾雜質並減壓濃縮產物。將產物以乙酸乙酯(EA)萃取、硫酸鎂(MgSO4)除水、以甲醇(methanol)純化再結晶。得到純化合物，其係為白色粉末(產率75%). Mp 121-122℃. 1H NMR(300 MHz,CDCl3): ppm 5.29(s,2H),6.87-6.96(m,2H),7.03(dd,J=7.8,2.4 Hz,1H),7.10-7.20(m,3H),7.42-7.56(m,2H),8.30(dd,J=7.8,1.8 Hz,1H),8.53(t,J=8.7 Hz,1H),10.04(br,1H). HRMS(ESI) m/z calcd for C20H14ClF3NO2 +[M+H]+: 392.0655.Found: 392.0673.
實施例4
3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2 H -benzo[ e ][1,3]oxazine-2,4(3 H )-dione(1d)
取1a(0.266 g,1 mmole)溶於無水吡啶(pyridine)(8 mL)在冰浴中加入氯蟻酸甲酯(methyl chloroformate)(0.1 mL,1.2 mmole)。將混合物加熱迴流兩小時後，再反應十六小時。將此混合物加入1 M HCl(aq)調整至pH=6，過濾出產物以熱酒精清洗。得到純化合物，其係為白色粉末(產率52%). Mp 178-179℃. 1H NMR(300 MHz,CDCl3): ppm 7.30-7.34(m,3H),7.36-7.39(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.75-7.81(m,1H),8.13(dd,J=7.8,1.5 Hz,1H). HRMS(ESI) m/z calcd for C14H8Cl FNO3 +[M+H]+: 292.0177. Found: 292.0181.
實施例5
N -(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methoxybenzamide(2a)
取2-hydroxy-4-methoxybenzoic acid(1.68 g,10 mmole)溶於四氫氟喃(THF)(40 mL)中加入亞硫醯氯(thionyl chloride)(2.5 mL,35 mmole)加熱迴流三小時。將混合物使用Dean-Stark儀器方法蒸出副產物(110℃)。將剩餘物加入四氫氟喃(THF)(40 mL)與4-chloro-2-fluorobenzenamine(1.1 mL,10 mmole)反應14小時。將生成物減壓濃縮，用乙酸乙酯(EA)萃取、硫酸鎂(MgSO4)除水、以CH2Cl2純化再結晶。得到純化合物，其係為白色粉末(產率41%). Mp 186-187℃. 1H NMR(300 MHz,CDCl3): ppm 3.85(s,3H),6.48-6.52(m,2H),7.16-7.21(m,2H),7.41(dd,J=7.2,2.1 Hz,1H),7.93(br,1H),8.25-8.31(m,1H),12.07(s,1H). HRMS(ESI) m/z calcd for C14H12Cl FNO3 +[M+H]+: 296.0490.Found: 296.0491.
實施例6
N -(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,4-dimethoxybenzamide(2b)
取2a(0.59 g,2 mmole)溶於無水丙酮(10 mL)中加入碳酸鉀(potassium carbonate)(0.69 g,5 mmole)與碘代甲烷(iodomethane)(0.28 mL,4.4 mmole)加熱迴流入小時。待冷卻至室溫，過濾雜質並減壓濃縮產物。將產物以乙酸乙酯(EA)萃取、硫酸鎂(MgSO4)除水、以甲醇(methanol)純化再結晶。得到純化合物，其係為白色粉末(產率83%). Mp 155-156℃. 1H NMR(300 MHz,CDCl3): ppm 3.87(s,3H),4.03(s,3H),6.52(d,J=2.4 Hz,1H),6.64(dd,J=8.7,2.4 Hz,1H),7.10-7.15(m,2H),8.23(d,J=8.7 Hz,1H),8.54-8.60(m,1H),10.18(br,1H). HRMS(ESI) m/z calcd for C15H14ClFNO3 +[M+H]+: 310.0646. Found: 310.0655.
實施例7
N -(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-((2,4-difluorobenzyl)oxy)-4-methoxybenzami de(2c)
取2a(0.59 g,2 mmole)溶於無水丙酮(10 mL)中加入碳酸鉀(potassium carbonate)(0.69 g,5 mmole)與2,4-difluorobenzyl bromide(0.56 mL,4.4 mmol)加熱迴流八小時。待冷卻至室溫，過濾雜質並減壓濃縮產物。將產物以乙酸乙酯(EA)萃取、硫酸鎂(MgSO4)除水、以甲醇(methanol)純化再結晶。得到純化合物，其係為白色粉末(產率66%). Mp 134-135℃. 1H NMR(300 MHz,CDCl3): ppm 3.87(s,3H),5.25(s,2H),6.64(d,J=2.1,1H),6.68(dd,J=8.7,2.1,1H),6.86-6.97(m,2H),7.01(dd,J=10.8,2.4 Hz,1H),7.10(dd,J=9.0,2.1 Hz,1H),7.42-7.49(m,1H),8.25(d,J=8.7 Hz,1H),8.53(t,J=8.7 Hz,1H),9.91(br,1H). HRMS(ESI) m/z calcd for C21H16ClF3NO3 +[M+H]+: 422.0771. Found: 422.0778.
實施例8
3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-7-methoxy-2 H -benzo[ e ][1,3]oxazine-2,4(3 H )-di one(2d)
取2a(0.295 g,1 mmole)溶於無水吡啶(pyridine)(8 mL)在冰浴中加入氯蟻酸甲酯(methyl chloroformate)(0.1 mL,1.2 mmole)。將混合物加熱迴流兩小時後，再反應十六小時。將此混合物加入1 M HCl(aq)調整至pH=6，過濾出產物以熱酒精清洗。待冷卻至室溫，過濾雜質並減壓濃縮產物。將產物以EA萃取、MgSO4除水、以甲醇(methanol)純化再結晶。得到純化合物，其係為白色粉末(產率41%). Mp 203-204℃. 1H NMR(300 MHz,CDCl3): ppm 3.94(s,3H),6.97(d,J=2.1 Hz,1H),6.95(dd,J=9.0,2.1 Hz,1H),7.29-7.32(m,3H),8.02(d,J=9.0 Hz,1H). HRMS(ESI) m/z calcd for C15H10ClFNO4 +[M+H]+: 322.0282. Found: 322.0295.
實施例9
N -(2,4-difluorophenyl)-2-hydroxybenzamide(3a)
取水楊酸(salicylic acid)(1.38 g,10 mmole)溶於四氫氟喃(THF)(40 mL)中加入亞硫醯氯(thionyl chloride)(2.5 mL,35 mmole)加熱迴流三小時。將混合物使用Dean-Stark儀器方法蒸出副產物(110℃)。將剩餘物加入四氫氟喃(THF)(40 mL)與2,4-difluorobenzenamine(1 mL,10 mmole)反應14小時。將生成物減壓濃縮，用乙酸乙酯(EA)萃取、硫酸鎂(MgSO4)除水、以CH2Cl2純化再結晶。The pure compound was obtained as white powder(yield 40%). Mp 186-187℃. 1H NMR(300 MHz,CDCl3): ppm 6.91-6.99(m,3H),7.05(dd,J=8.4,0.9 Hz,1H),7.45-7.51(m,1H),7.53(dd,J=8.1,1.5 Hz,1H),8.05(br,1H),8.21-8.29(m,1H),11.72(s,1H). HRMS(ESI) m/z calcd for C13H10F2NO2 +[M+H]+: 250.0680. Found: 250.0666.
實施例10
N -(2,4-difluorophenyl)-2-methoxybenzamide(3b)
取3a(0.50 g,2 mmole)溶於無水丙酮(10 mL)中加入碳酸鉀(potassium carbonate)(0.69 g,5 mmole)與與碘代甲烷(iodomethane)(0.28 mL,4.4 mmole)加熱迴流八小時。待冷卻至室溫，過濾雜質並減壓濃縮產物。將產物以EA萃取、MgSO4除水、以甲醇(methanol)純化再結晶。得到純化合物，其係為黃色粉末(產率48%). Mp 86-87℃. 1H NMR(300 MHz,CDCl3): ppm 4.07(s,3H),6.85-6.94(m,2H),7.04(d,J=1.8 Hz,1H),7.12-7.17(m,1H),7.49-7.54(m,1H),8.29(dd,J=7.8,1.8 Hz,1H),8.52-8.60(m,1H),10.24(br,1H). HRMS(ESI) m/z calcd for C14H12F2NO2 +[M+H]+: 264.0836. Found: 264.0827
實施例11
2-((2,4-difluorobenzyl)oxy)- N -(2,4-difluorophenyl)benzamide(3c)
取3a(0.50 g,2 mmole)溶於無水丙酮(10 mL)中加入碳酸鉀(potassium carbonate)(0.69 g,5 mmole)與2,4-difluorobenzyl bromide(0.56 mL,4.4 mmole)加熱迴流八小時。待冷卻至室溫，過濾雜質並減壓濃縮產物。將產物以乙酸乙酯(EA)萃取、硫酸鎂(MgSO4)除水、以甲醇(methanol)純化再結晶。得到純化合物，其係為白色粉末(產率34%). Mp 135-136℃. 1H NMR(300 MHz,CDCl3): ppm 5.28(s,2H),6.74-6.83(m,1H),6.84-6.96(m,3H),7.12-7.20(m,2H),7.42-7.54(m,2H),8.30(dd,J=7.8,1.8 Hz,1H),8.47-8.55(m,1H),9.95(br,1H). HRMS(ESI) m/z calcd for C20H14F4NO3 +[M+H]+: 376.0961.Found: 376.0955.
實施例12
3-(2,4-difluorophenyl)-2 H -benzo[ e ][1,3]oxazine-2,4(3 H )-dione(3d)
取3a(0.50 g,2 mmole)溶於無水吡啶(pyridine)(8 mL)在冰浴中加入氯蟻酸甲酯(methyl chloroformate)(0.1 mL,1.2 mmole)。將混合物加熱迴流兩小時後，再反應十六小時。將此混合物加入1 M HCl(aq)調整至pH=6，過濾出產物以熱酒精清洗。得到純化合物，其係為白色粉末(產率38%). Mp 182-183℃. 1H NMR(300 MHz,CDCl3): ppm 7.00-7.06(m,2H),7.31-7.39(m,2H),7.40-7.45(m,1H),7.75-7.81(m,1H),8.13(dd,J=7.8,1.8 Hz,1H).HRMS(ESI) m/z calcd for C14H8F2NO3 +[M+H]+: 276.0472. Found: 276.0454.
實施例13
N -(2,4-difluorophenyl)-2-hydroxy-4-methoxybenzamide(4a)
取2-hydroxy-4-methoxybenzoic acid(1.68 g,10 mmole)溶於四氫氟喃(THF)(40 mL)中加入亞硫醯氯(thionyl chloride)(2.5 mL,35 mmole)加熱迴流三小時。將混合物使用Dean-Stark儀器方法蒸出副產物(110℃)。將剩餘物加入四氫氟喃(THF)(40 mL)與2,4-difluorobenzenamine(1 mL,10 mmole)反應14小時。將生成物減壓濃縮，用乙酸乙酯(EA)萃取、硫酸鎂(MgSO4)除水、以二氯甲烷(CH2Cl2)純化再結晶。得到純化合物，其係為白色粉末(產率45%). Mp 180-181℃. 1H NMR(300 MHz,CDCl3): ppm 3.85(s,3H),6.48-6.51(m,2H),6.91-6.97(m,2H),7.41-7.44(m,2H),7.85(br,1H),8.18-8.26(m,1H),12.14(s,1H). HRMS(ESI) m/z calcd for C14H12F2NO3 +[M+H]+: 280.0785. Found: 280.0773.
實施例14
N -(2,4-difluorophenyl)-2,4-dimethoxybenzamide(4b)
取4a(0.56 g,2 mmole)溶於無水丙酮(10 mL)中加入碳酸鉀(potassium carbonate)(0.69 g,5 mmole)與碘代甲烷(iodomethane)(0.28 mL,4.4 mmole)加熱迴流八小時。待冷卻至室溫，過濾雜質並減壓濃縮產物。將產物以乙酸乙酯(EA)萃取、硫酸鎂(MgSO4)除水、以甲醇(methanol)純化再結晶。得到純化合物，其係為白色粉末(產率41%). Mp 138-139℃. 1H NMR(300 MHz,CDCl3): ppm 3.88(s,3H),4.03(s,3H),6.54(d,J=2.1 Hz,1H),6.65(dd,J=9,2.1 Hz,1H),6.84-6.91(m,2H),8.24(d,J=8.7 Hz,1H),8.46-8.58(m,1H),10.09(br,1H). HRMS(ESI) m/z calcd for C15H14F2NO3 +[M+H]+: 294.0942. Found: 294.0938.
實施例15
2-((2,4-difluorobenzyl)oxy)- N -(2,4-difluorophenyl)-4-methoxybenzamide (4c)
取4a(0.56 g,2 mmole)溶於無水丙酮(10 mL)中加入碳酸鉀(potassium carbonate)(0.69 g,5 mmole)與2,4-difluorobenzyl bromide(0.56 mL,4.4 mmol)加熱迴流八小時。待冷卻至室溫，過濾雜質並減壓濃縮產物。將產物以乙酸乙酯(EA)萃取、硫酸鎂(MgSO4)除水、以甲醇(methanol)純化再結晶。得到純化合物，其係為白色粉末(產率36%). Mp 131-132℃. 1H NMR(300 MHz,CDCl3): ppm 3.88(s,3H),5.26(s,2H),6.64-6.96(m,6H),7.42-7.50(m,1H),8.26(d,J=8.7 Hz,1H),8.46-8.54(m,1H),9.84(br,1H). HRMS(ESI) m/z calcd for C21H16F4NO3 +[M+H]+: 406.1066. Found: 406.1067.
實施例16
3-(2,4-difluorophenyl)-7-methoxy-2 H -benzo[ e ][1,3]oxazine-2,4(3 H )-dione (4d)
取4a(0.28 g,1 mmole)溶於無水吡啶(pyridine)(8 mL)在冰浴中加入氯蟻酸甲酯(methyl chloroformate)(0.1 mL,1.2 mmole)。將混合物加熱迴流兩小時後，再反應十六小時。將此混合物加入1 M HCl(aq)調整至pH=6，過濾出產物以熱酒精清洗。得到純化合物，其係為白色粉末(產率34%). Mp 138-139℃. 1H NMR(300 MHz,CDCl3): ppm 3.93(s,3H),6.79(d,J=2.4 Hz,1H),6.94(dd,J=8.7,2.4 Hz,1H),6.99-7.05(m,2H),7.30-7.36(m,1H),8.02(d,J=8.7 Hz,1H). HRMS(ESI) m/z calcd for C15H10F2NO4 +[M+H]+: 306.0578. Found: 306.0560.
以下實施例係取前述實施例1~16所製備之化合物作為活性試驗：
實施例17.　藥理活性試驗方法與結果
利用MTT assay觀察24小時RAW 264.7細胞在10μM藥物下的細胞存活率(Cell viability)，同時也找出每個藥物的CC50(cytotoxicity 50%，各藥物造成百分之五十細胞存活的藥物濃度)。其結果如下表一所示。RAW 264.7細胞在10 μM的1a下有93.0±3.1%的存活率(CC50=21.3±3.4 μM)，能證明並非毒殺細胞才造成抑制分化的效果，但CC50為21.3±3.4 μM，代表在21.3 μM細胞存活率只有一半，仍有改善空間。而我們新合成的藥物，經由化學修飾後都明顯降低了細胞毒性，其中最有效化合物1d(CC50>40 μM)、2a(CC50=32.3±4.9 μM)、2d(CC50>40 μM)、4a(CC50>40 μM)，細胞存活率都有顯著的提升，能證明並非毒殺細胞才造成抑制分化的效果。
表一、藥物對RAW 264.7細胞存活率影響與蝕骨細胞分化數目量化
表一亦計算蝕骨細胞分化數目，確認合成化合物抑制效果，使用Tartrate-resistant acid phosphatase(TRAP)染色及活性分析，小鼠RAW 264.7細胞(小鼠白血病單核球/巨噬細胞)，此為一種蝕骨前趨細胞。RAW 264.7細胞以DMEM(Gibco BRL)、10%去活化FBS、盤尼西林(100U/L)、鏈黴素(100U/L)、5%CO2、37℃培養。為誘導小鼠RAW 264.7細胞分化，以α-MEM、10% FBS、2mM L-glutamate、盤尼西林(100U/L)、鏈黴素(100U/L)培養，並於96孔盤每孔培植104個細胞，加入或不加入100ng/mL RANKL培養5天，同時加入或不加入測試藥物，並於3天後更換新鮮的培養液。再利用Tartrate-resistant acid phosphatase(TRAP)染色及活性分析，將細胞以PBS清洗，並以3.7%甲醛固定30分鐘，再以PBS清洗，以Leukocyte Acid Phosphatase Assay kit(Cat. 387,Sigma)在37℃避光下反應1小時，再以去離子水清洗三次後於顯微鏡下計數多核細胞數量。
本發明分別加入RANKL與10μM濃度的一系列藥物，計算具有蝕骨細胞標記的蝕骨細胞數目比例(TRAP+ MNCS%，以加入RANKL但未加入藥物為分母，加入RANKL並加入藥物抑制為分子，做百分比)，可以看到起始物水楊酸(salicylic acid)及2-hydroxy-4-methoxy-benzoic acid無明顯抑制效果，經由修飾過後化合物1a在10 μM下，可見到49.4±5.4%的蝕骨細胞數目比例，然而，藉由更進一步化學修飾，發現化合物1d(3.4±2.1%)、2a(23.8±3.4%)、2d(36.0±1.8%)、4a(41.3±8.6%)在10 μM下，都展現更佳的抑制能力。
使用上述提及之Tartrate-resistant acid phosphatase(TRAP)染色及活性分析，可得到數據如第一圖，A為不加入RANKL，故不刺激分化；B為加入RANKL後，可見到分化後的蝕骨細胞呈多核的融合狀態；C、D和E為加入RANKL且加入試驗藥物10μM的1d、2a、2d，皆可見到明顯的抑制分化效果。
使用凹洞形成分析法(Pit formation)，首先將RAW 264.7細胞以DMEM(Gibco BRL)、10%去活化FBS、盤尼西林(100U/L)、鏈黴素(100U/L)、5%CO2、37℃培養。為誘導小鼠RAW 264.7細胞分化，以α-MEM、10% FBS、2mM L-glutamate、盤尼西林(100U/L)、鏈黴素(100U/L)培養，並於鑲嵌骨片的24孔盤中，每孔培植104個細胞，加入或不加入100ng/mL RANKL培養5天，同時加入或不加入測試藥物，並於3天後更換新鮮的培養液。最後將24孔盤以PBS清洗，並加入氨水0.5mL/well室溫靜置10分鐘破壞細胞，再以0.1% Toluidine Blue0.5mL/well染色，再以去離子水清洗三次後於顯微鏡下照相。
可得到數據如第二圖，A為不加入RANKL，故不刺激分化無蝕骨細胞侵蝕；B為加入RANKL，可見到分化後的蝕骨細胞侵蝕之痕跡如箭頭所示；C和D為加入RANKL且加入試驗藥物10μM的1d、2a，可見到侵蝕痕跡範圍明顯縮小並且侵蝕孔洞也減少如箭頭所示，證明藥物不僅降低蝕骨細胞分化能力，也能明顯有效降低侵蝕骨片的功能。
第一圖A係為為正常不處理RANKL小鼠RAW 264.7細胞的情形示意圖；
第一圖B係為於裝載有RANKL的培養皿觀察小鼠RAW 264.7細胞的情形示意圖；
第一圖C、D和E係為於不同化合物10μM下於小鼠RAW 264.7細胞對蝕骨細胞生成數量的示意圖；
第二圖A係為正常不處理RANKL小鼠RAW 264.7細胞後，骨片侵蝕情形示意圖；
第二圖B係為於裝載有RANKL的培養皿觀察小鼠RAW 264.7細胞後，骨片侵蝕情形示意圖；
第二圖C和D係為於不同化合物10μM下於小鼠RAW 264.7細胞對蝕骨細胞生成後，骨片侵蝕情形示意圖。

Claims (16)

  1. 一種水楊酸苯胺衍生小分子，其結構係選自式I或式II所示之結構：
  2. 如申請專利範圍第1項所述之水楊酸苯胺衍生小分子，其中前述式I或式II之R係選自由H及OCxHy所組成之群組，其中前述之OCxHy中的x或y可為任何正整數；R’可選自由鹵素所組成之群組，其中前述之鹵素可為F、Cl、Br、I或At；R”係選自由H、OCxHy及2,4-difluorobenzyl所組成之群組，其中前述之OCxHy中的x或y可為任何正整數。
  3. 一種水楊酸苯胺衍生小分子之醫藥組合物，包含如：(a)一化合物，其結構係選自式I或式II所示之結構： (b)該化合物之藥學上可接受之一鹽及一載劑。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之醫藥組合物，其中前述式I或式II之R係選自由H及OCxHy所組成之群組，其中前述之OCxHy中的x或y可為任何正整數；R’可選自由鹵素所組成之群組，其中前述之鹵素可為F、Cl、Br、I或At；R”係選自由H、OCxHy及2,4-difluorobenzyl所組成之群組，其中前述之OCxHy中的x或y可為任何正整數。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之醫藥組合物，其中該載劑為賦形劑、稀釋劑、增稠劑、填充劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、油脂或非油脂的基劑、介面活性劑、懸浮劑、膠凝劑、輔助劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定劑、著色劑或香料。
  6. 如申請專利範圍第3項所述之醫藥組合物，其中該鹽係為無機酸、無機鹼、有機酸或有機鹼之生理上可接受之鹽。
  7. 如申請專利範圍第3項所述之醫藥組合物，係為粉末、顆粒、液體、膠體或膏體。
  8. 如申請專利範圍第3項所述之醫藥組合物，係透過口服、經皮吸收、注射或吸入之方式進行傳輸。
  9. 一種水楊酸苯胺衍生小分子之醫藥組合物之製備方法，其係取式III化合物進行式I化合物之合成：
  10. 如申請專利範圍第9項所述之製備方法，其中前述式I或式III之R係選自由H及OCxHy所組成之群組，其中前述之OCxHy中的x或y可為任何正整數；R’可選自由由鹵素所組成之群組，其中前述之鹵素可為F、Cl、Br、I或At；R”係選自由H、OCxHy及2,4-difluorobenzyl所組成之群組，其中前述之OCxHy中的x或y可為任何正整數。
  11. 一種水楊酸苯胺衍生小分子之醫藥組合物之製備方法，其係取式I化合物進行式II化合物之合成：
  12. 如申請專利範圍第11項所述之製備方法，其中前述式I或式II之R係選自由H及OCxHy所組成之群組，其中前述之OCxHy中的x或y可為任何正整數；R’可選自由由鹵素所組成之群組，其中前述之鹵素可為F、Cl、Br、I或At；R”可為H。
  13. 如申請專利範圍第9項所述之製備方法，其中前述式III化合物可為水楊酸，且式III化合物可與四氫氟喃(tetrahydrofuran)和亞硫醯氯(thionyl chloride)合成中間化合物，再取前述中間化合物與胺類化合物(amine)及四氫氟喃(tetrahydrofuran)合成式I化合物。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之製備方法，其中前述胺類化合物可為4-氯-2-氟苯胺類(4-chloro-2-fluorobenzenamine)或2,4-二氟苯胺(2,4-difluoroaniline)。
  15. 如申請專利範圍第11項所述之製備方法，其係取前述式I化合物與無水吡啶(pyridine)及氯蟻酸甲酯(methyl chloroformate)合成式II化合物。
  16. 如申請專利範圍第3項所述之醫藥組合物可應用於抗骨質疏鬆、抗骨關節炎或抗發炎。
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