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TW201309671A - 作為ｊａｋ抑制劑之吡啶－２（１ｈ）－酮衍生物 - Google Patents

作為ｊａｋ抑制劑之吡啶－２（１ｈ）－酮衍生物 Download PDF

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TW201309671A
TW201309671A TW101126227A TW101126227A TW201309671A TW 201309671 A TW201309671 A TW 201309671A TW 101126227 A TW101126227 A TW 101126227A TW 101126227 A TW101126227 A TW 101126227A TW 201309671 A TW201309671 A TW 201309671A
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TW
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branched
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haloalkyl
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TW101126227A
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English (en)
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Paul Robert Eastwood
Tana Jordi Bach
Santacana Lluis Miquel Pages
Original Assignee
Almirall Sa
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Abstract

□本發明揭露具有式(I)化學結構之新穎吡啶-2(1H)-酮衍生物；以及其製備方法，包括其之醫藥組合物以及其作為傑納斯激酶(Janus Kinase，JAK)之抑制劑用於療法中的用途。

Description

作為JAK抑制劑之吡啶-2(1H)-酮衍生物
本發明係關於一種作為JAK抑制劑之吡啶-2(1H)-酮衍生物以及其製備方法，包括其之醫藥組合物以及其作為傑納斯激酶(Janus Kinase，JAK)之抑制劑用於療法中的用途。
細胞激素在調節免疫性及發炎之許多態樣中具有關鍵功能，範圍為免疫細胞之發育及分化至免疫反應之抑制。I型及II型細胞激素受體缺乏能夠介導信號轉導之固有酶活性，且因此需要與酪胺酸激酶締合以用於此目的。JAK家族之激酶包括四個不同成員，亦即JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，其結合於I型以及II型細胞激素受體以控制信號轉導(Murray PJ,(2007).The JAK-STAT signalling pathway：input and output integration.J Immunol,178：2623)。JAK激酶各對於某些細胞激素之受體具有選擇性。就此而言，JAK缺陷細胞株以及小鼠已證實各JAK蛋白在受體信號傳導中之基本作用：JAK1在II型細胞激素受體(IFN以及IL-10家族)中，彼等受體共有gp130鏈(IL-6家族)以及常見γ鏈(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21)(Rodig等人(1998).Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biological response.Cell,93：373； Guschin等人(1995).A major role for the protein tyrosine kinase JAK1 in the JAK/STAT signal transduction pathway in response to interleukin-6.EMBO J.14：1421；Briscoe等人(1996).Kinase-negative mutants of JAK1 can sustain intereferon-gamma-inducible gene expression but not an antiviral state.EMBO J.15：799)；JAK2在造血因子(Epo、Tpo、GM-CSF、IL-3、IL-5)及II型IFN中(Parganas等人，(1998).JAK2 is essential for signalling through a variety of cytokine receptors.Cell,93：385)；JAK3在共有常見γ鏈之受體(IL-2家族)中(Park等人，(1995).Developmental defects of lymphoid cells in JAK3 kinase-deficient mice.Immunity,3：771；Thomis等人，(1995).Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3.Science,270：794；Russell等人，(1995).Mutation of JAK3 in a partient with SCID：Essential role of JAK3 in lymphoid development.Science,270：797)；以及Tyk2在IL-12、IL-23、IL-13以及I型IFN之受體中(Karaghiosoff等人，(2000).Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice.Immunity,13：549；Shimoda等人，(2000).Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling,although it is required for IL-12-mediated T cell function.Immunity,13：561；Minegishi等人，(2006).Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity,25：745)。
受體刺激依序導致由磷酸化引起之JAK活化、受體磷酸化、STAT蛋白募集以及STAT活化與二聚化。接著STAT二聚物起轉錄因子之作用，從而移位至細胞核且活化多種反應基因之轉錄。存在七種鑑別出之STAT蛋白：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b以及STAT6。各特定細胞激素受體優先與特定STAT蛋白締合。一些締合與細胞類型無關(例如：IFNg-STAT1)，而其他締合可具有細胞類型依賴性(Murray PJ,(2007).The JAK-STAT signaling pathway：input and output integration.J Immunol,178：2623)。
缺陷小鼠之表型已對各JAK以及經由其之細胞激素受體信號傳導的功能提供瞭解。JAK3專門與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21細胞激素受體之常見γ鏈締合。由於此專門締合，JAK3剔除小鼠以及常見γ鏈缺陷小鼠具有相同表型(Thomis等人，(1995).Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3.Science,270：794；DiSanto等人，(1995).Lymphoid development in mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptor gamma chain.PNAS,92：377)。此外，此表型在很大程度上與保留常見γ鏈或JAK3基因中之突變/缺陷的SCID患者共有(O'Shea等人，(2004).JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency.Mol Immunol,41：727)。JAK3缺陷小鼠可存活，但呈現異 常淋巴細胞形成，此導致胸腺尺寸減小(是野生型之1/100-1/10)。JAK3缺陷外周T細胞無反應且具有活化/記憶細胞表型(Baird等人，(1998).T cell development and activation in JAK3-deficient mice.J.Leuk.Biol.63：669)。此等小鼠之胸腺缺陷與IL-7以及IL-7受體基因剔除小鼠中所見非常類似，從而表明IL-7信號傳導之不存在可說明JAK3-/-小鼠具有此缺陷(von Freeden-Jeffry等人，(1995).Lymphopenia in Interleukin(IL)-7 Gene-deleted Mice Identifies IL-7 as a non-redundant Cytokine.J Exp Med,181：1519；Peschon等人，(1994).Early lymphocyte expansion is severely impaired in interleukin 7 receptor-deficient mice.J Exp Med,180：1955)。類似SCID人類，此等小鼠無NK細胞，此可能歸因於不存在IL-15信號傳導(此等細胞之存活因子)。不同於SCID患者，JAK3基因剔除小鼠顯示缺陷B細胞淋巴細胞形成，而在人類患者中，B細胞存在於循環中，但無反應，從而導致低球蛋白血症(O'Shea等人，(2004).JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency.Mol Immunol,41：727)。對於此之解釋是IL-7在小鼠以及人類之B以及T細胞發育中之功能的物種特異性差異。另一方面，Grossman等人(1999.Dysregulated myelopoiesis in mice lacking JAK3.Blood,94：932：939)已顯示T細胞區室中損失JAK3促使骨髓系之擴增，從而導致失調的骨髓形成。
JAK2缺陷小鼠由於不存在定向型紅血球生成而在胚 胎時致命。骨髓祖細胞無法對Epo、Tpo、IL-3或GM-CSF有反應，而G-CSF以及IL-6信號傳導不受影響。JAK2並非淋巴祖細胞之產生、擴增或功能分化所需的(Parganas 等人，(1998).JAK2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors.Cell,93：385)。
JAK1缺陷小鼠由於哺乳缺陷而在圍產期死亡。JAK1專門結合於IL-6細胞激素家族(亦即LIF、CNTF、OSM、CT-1)共有之gp130鏈且藉由結合於非共有受體次單元而與JAK3同為共有常見γ鏈之受體的基本組分。就此而言，JAK1缺陷小鼠顯示與JAK3缺陷小鼠類似之血細胞生成缺陷。另外，其顯示對神經營養因子以及所有干擾素(II型細胞激素受體)之缺陷反應(Rodig等人，(1998).Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and non-redundant roles of the JAKs in cytokine-induced biological response.Cell,93：373)。
最後，Tyk2缺陷小鼠顯示對IL-12以及IL-23之反應減弱且對IFN-α之反應僅部分減弱(Karaghiosoff等人，(2000).Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice.Immunity,13：549；Shimoda等人，(2000).Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling,although it is required for IL-12-mediated T cell function.Immunity,13：561)。然而，人類Tyk2缺陷證明Tyk2與來自IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12以及IL-23之信號傳導有關(Minegishi等人，(2006).Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity.Immunity,25：745)。
JAK激酶在轉導無數細胞激素的信號中之作用使其成為用於治療細胞激素具有病原性作用之疾病的潛在標靶，所述疾病諸如發炎性疾病，包含(但不限於)過敏以及哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)、牛皮癬、自體免疫疾病(諸如類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、肌肉萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)以及多發性硬化症(multiple sclerosis))、葡萄膜炎、移植排斥反應，以及實體與血液學惡性疾病(諸如脊髓增生性病症(myeloproliferative disorder)、白血病以及淋巴瘤)。
對JAK激酶(尤其JAK1以及JAK3)之抑制可產生有效免疫抑制，其可治療性地用於預防移植排斥反應。就此而言，JAK抑制劑CP-690,550(托法替尼(tofacitinib)，先前稱為塔索替尼(tasocitinib))已藉由延長移植物之平均存活時間而顯示在數種動物移植模型(小鼠之heretopic心臟移植、植入小鼠耳中之心臟同種異體移植物、獼猴之腎異體移植、大鼠之主動脈以及氣管移植)中之功效(West K(2009).CP-690,550,a JAK3 inhibitor as an immunosuppressant for the treatment of rheumatoid arthritis,transplant rejection,psoriasis and other immune-mediated disorders.Curr.Op.Invest.Drugs 10：491)。
在類風濕性關節中，促炎性與消炎性細胞激素活性之間的不平衡促使誘導自體免疫，隨後誘導慢性炎症以及組織破壞。就此而言，IL-6在類風濕性關節炎(RA)中之病原性作用已藉由使用抗IL-6R抗體妥利株單抗(tocilizumab)而在臨床上得以證實。IL-6經由使用結合於gp130受體鏈之JAK1而活化轉錄因子STAT3(Heinrich等人，(2003).Principles of interleukin(IL)-6-type cytokine signaling and its regulation.Biochem J.374：1)。組成性STAT3介導RA滑膜細胞之異常生長以及存活性質(Ivashkiv以及Hu(2003).The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis：pathogenic or protective？Arth & Rheum.48：2092)。與關節炎發病機制有關之其他細胞激素包含IL-12以及IL-23，其分別與Th1以及Th17細胞增殖有關；IL-15以及GM-CSF(McInnes及Schett,(2007).Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.Nature Rew Immunol.7：429.)。此等細胞激素之受體亦使用JAK蛋白進行信號轉導，使得JAK抑制劑成為此病理學中之潛在多效性藥物。因此，已顯示在鼠類膠原蛋白誘導之關節炎以及大鼠佐劑誘導之關節炎的動物模型中投與數種JAK抑制劑減少發炎以及組織破壞(Milici等人，(2008).Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis.Arth.Res.10：R14)。
發炎性腸病(inflammatory bowel disease；IBD)包括兩種主要形式之腸炎：潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis) 以及克羅恩氏病(Crohn's disease)。愈來愈多的證據已顯示多種細胞激素(包含介白素以及干擾素)與IBD發病機制有關(Strober等人，(2002).The immunology of mucosal models of inflammation.Annu Rev Immunol.20：495)。已顯示固有層(lamina propia)T細胞中之IL-6/STAT3級聯反應的活化誘導病原性T細胞之長時間存活(Atreya等人，(2000).Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation：Evidence in Crohn's disease and experimental colitis in vivo.Nature Med.6：583)。具體而言，已顯示STAT3在克羅恩氏病患者之腸道T細胞中具有組成性活性且已顯示JAK抑制劑阻斷此等細胞中之STAT3的組成性活化(Lovato等人，(2003).Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients with Crohn's disease.J Biol Chem.278：16777)。此等觀察結果指示JAK-STAT路徑在IBD中起病原性作用且JAK抑制劑可在此環境中具有治療性。
多發性硬化症是一種自體免疫脫髓鞘疾病，其特徵為白質中形成斑塊。早就已知細胞激素在產生多發性硬化症中之作用。潛在療法包含阻斷IFN-g、IL-12以及IL-23(Steinman L.(2008).Nuanced roles of cytokines in three major human brain disorders.J Clin Invest.118：3557)，其為經由JAK-STAT路徑進行信號傳導之細胞激素。已顯示酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)(JAK抑制劑)之用途為 抑制IL-12誘導之STAT3磷酸化，以及降低主動以及被動實驗性自體免疫性腦炎(EAE)之發病率與嚴重性(Bright等人，(1999)Tyrphostin B42 inhibits IL-12-induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase-2 and prevents experimental allergic encephalomyelitis.J Immunol.162：6255)。已顯示另一多激酶抑制劑即CEP701減少TNF-α、IL-6以及IL-23之分泌，以及降低患有EAE之小鼠的外周DC中磷酸化STAT1、STAT3以及STAT5之含量，從而明顯改善小鼠之EAE的臨床發病病程(Skarica等人，(2009).Signal transduction inhibition of APCs diminishes Th17 and Th1 responses in experimental autoimmune encephalomyelitis.J.Immunol.182：4192.)。
牛皮癬是一種皮膚發炎性疾病，其涉及以上皮重塑(epithelial remodeling)終結之免疫細胞滲透以及活化之過程。牛皮癬病因背後之當前理論聲明存在控制免疫與上皮細胞之間的相互作用之細胞激素網(Nickoloff BJ.(2007).Cracking the cytokine code in psoriasis,Nat Med,13：2420)。就此而言，在牛皮癬性皮膚中發現由樹突狀細胞產生之IL-23與IL-12一起增加。IL-23誘導形成Th17細胞，其轉而又產生IL-17以及IL-22，後者負責表皮變厚。IL-23以及IL-22誘導STAT-3之磷酸化，其大量地存在於牛皮癬性皮膚中。因此，JAK抑制劑可在此環境中具有治療性。因此，已發現在牛皮癬之自發性T細胞依賴性小鼠模型中，JAK1/3抑制劑即R348減少牛皮癬狀皮膚發炎 (Chang等人，(2009).JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation on CD18 mutant PL/J mice.J Immunol.183：2183)。
Th2細胞激素引起之疾病(諸如過敏以及哮喘)亦可為JAK抑制劑之標靶。IL-4促進Th2分化，調節B細胞功能以及免疫球蛋白類別轉換，調節嗜酸性粒細胞趨化因子(eotaxin)產生，誘導IgE受體以及MHC II在B細胞上之表現，以及刺激肥大細胞。其他Th2細胞激素(如IL-5以及IL-13)亦可有助於在支氣管肺泡灌洗術中藉由刺激嗜酸性粒細胞趨化因子產生而募集嗜伊紅血球。已顯示JAK之藥理學抑制可減少由B細胞上之IL-4刺激誘導之IgE受體以及MHCII的表現(Kudlacz等人，(2008).The JAK3 inhibitor CP-690,550is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia.European J.Pharm.582：154)。此外，與野生型小鼠相比，JAK3缺陷小鼠在OVA激發後呈現弱的嗜伊紅血球募集以及黏液向氣管腔分泌(Malaviya等人，(2000).Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3-dependent leukotriene synthesis in mast cells with 4-(3',5'-dibromo-4'-hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxyquinazoline(WHI-P97).JPET 295：912.)。就此而言，已顯示在肺部嗜伊紅血球增多之鼠類模型中，CP-690,550 JAK抑制劑在小鼠中之全身投藥減少BAL中嗜伊紅血球計數以及降低嗜酸性粒細胞趨化因子與IL13之含量(Kudlacz等人，(2008). The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia.European J.Pharm.582：154)。
愈來愈多的證據證明細胞激素在眼部發炎性疾病(諸如葡萄膜炎或乾眼症候群)中起致病作用。與實驗性自體免疫葡萄膜炎有關之一些細胞激素(諸如IL-2、IL-6、IL-12以及IFNg)將受JAK抑制影響(Vallochi等人，(2007).The role of cytokines in the regulation of ocular autoimmune inflammation.Cytok Growth Factors Rev.18：135)。就此而言，干擾IL-2信號傳導之藥物或生物製品(諸如環孢黴素(cyclosporine)或抗IL-2受體抗體(達利珠單抗(daclizumab))已分別顯示在乾燥性角膜結膜炎以及難治性葡萄膜炎治療中的功效(Lim等人，(2006).Biologic therapies for inflammatory eye disease.Clin Exp Opht 34：365)。類似地，過敏性結膜炎(一種常見過敏性眼病，特徵為結膜充血、肥大細胞活化以及嗜伊紅血球浸潤)可受益於JAK抑制。顯示TH2介導之免疫反應(其通常由IL-4引發)降低的STAT6缺陷小鼠不產生典型早期以及晚期反應，從而表明經由JAK抑制取消IL-4路徑可在此環境中具有治療性(Ozaki等人，(2005).The control of allergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling(SOCS)3 and SOCS5 in a murine model.J Immunol,175：5489)。
愈來愈多的證據證明STAT3活性在腫瘤形成所涉及之過程(如細胞週期失調、促進不受控制生長、誘導存活 因子以及抑制細胞凋亡)中之關鍵作用(Siddiquee等人，(2008).STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and haematological tumors.Cell Res.18：254)。已顯示藉助於顯性-陰性突變體或反義寡核苷酸拮抗STAT3可促進癌細胞凋亡、血管生成抑制以及宿主免疫能力調升。藉助於JAK抑制劑抑制人類腫瘤中之組成性活性STAT3可提供治療此疾病之治療性選擇。就此而言，已顯示JAK抑制劑酪胺酸磷酸化抑制劑之用途為活體外以及活體內誘導惡性細胞凋亡以及抑制細胞增殖(Meydan等人，(1996).Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK-2 inhibitor.Nature,379：645)。
JAK-STAT路徑失調之血液學惡性疾病可受益於JAK抑制。最新研究已暗示在骨髓增生性疾病範圍(IhIe以及Gililand,2007)(包含真性多血症(polycythemia vera)、骨髓纖維化(myelofibrosis)以及原發性血小板增多症(essential thrombocythemia))中藉由假性激酶域中之染色體易位以及突變(諸如JAK2V617F突變)使JAK2激酶活性失調。就此而言，已提出有效處理JAK2之數種JAK抑制劑，諸如TG-101209(Pardanani等人，(2007).TG101209,a small molecular JAK2-selective inhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mutations Leukemia.21：1658-68)、TG101348(Wernig等人，(2008).Efficacy of TG101348,a selective JAK2 inhibitor,in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera.Cancer Cell,13：311)、CEP701(Hexner等人，(2008).Lestaurtinib(CEP701)is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5 signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders.Blood,111：5663)、CP-690,550(Manshouri等人，(2008).The JAK kinase inhibitor CP-690,550 suppresses the growth of human polycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation.Cancer Sci,99：1265)以及CYT387(Pardanani等人，(2009).CYT387,a selective JAK1/JAK2 inhibitor：invitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients.Leukemia,23：1441)用於基於其對帶有JAK2V617F突變之細胞的抗增殖活性來治療骨髓增生性疾病。類似地，由人類T細胞白血病病毒(HTLV-1)轉型引起之T細胞白血病與JAK3以及STAT5組成性活化相關(Migone等人，(1995).Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformed with HTLV-I.Science,269：79)且JAK抑制劑可在此環境中具有治療性(Tomita等人，(2006).Inhibition of constitutively active JAK-STAT pathway suppresses cell growth of human T-cell leukemia virus type I-infected T cell lines and primary adult T-cell leukemia cells.Retrovirology,3：22)。JAK1活化突變亦已在因T細胞引起之成人急性淋巴母細胞白血病中鑑別(Flex等人，(2008).Somatically acquired JAK1 mutations in adult acute lymphoblastic leukemia.J.Exp.Med.205：751-8)，表明此激酶可作為開發新穎抗白血病藥物之標靶。
預期靶向JAK路徑或調節JAK激酶(尤其JAK1、JAK2以及JAK3激酶)在治療上適用於治療或預防疾病之病狀包含：贅生性疾病(例如白血病、淋巴瘤、實體腫瘤)；移植排斥反應，骨髓移植應用(例如移植物抗宿主疾病)；自體免疫疾病(例如糖尿病、多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸病)；呼吸道發炎性疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病)、發炎相關眼病或過敏性眼病(例如乾眼、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病性視網膜病(diabetic retinopathy)、過敏性結膜炎或年齡相關黃斑變性(age-related macular degeneration))以及皮膚發炎性疾病(例如異位性皮膚炎(atopic dermatitis)或牛皮癬)。
鑒於預期許多病狀受益於涉及調節JAK路徑或JAK激酶之治療，立即顯而易見，調節JAK路徑之新穎化合物以及此等化合物之用途應向各種患者提供實質治療性益處。
本文提供新穎吡啶-2(1H)-酮衍生物，其用於治療靶向JAK路徑或抑制JAK激酶可在治療上有用之病狀。
本發明中所述之化合物同時為有效的JAK1、JAK2以及JAK3抑制劑，亦即泛JAK抑制劑。此性質使其適用於治療或預防病理學病狀或疾病，諸如脊髓增生性病症(諸如真性多血症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)、白血 病、淋巴瘤以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，包含類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病(諸如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病)、發炎相關眼病或過敏性眼病(諸如乾眼、葡萄膜炎或過敏性結膜炎)、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)以及皮膚發炎性疾病(諸如異位性皮膚炎或牛皮癬)。
現已發現某些吡啶-2(1H)-酮衍生物為新穎且有效的JAK抑制劑並因此可用於治療或預防此等疾病。
因此，本發明是針對式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構體或氘化衍生物：
其中，m為0、1、2或3； A以及B各自獨立地表示氮原子或-CR7基團，其中A以及B中之至少一者表示-CR7基團；D表示氮原子或-CR5基團，其中當A以及B中之一者表示氮原子時，D表示-CR5基團；W表示選自-NR8-基團、-(CR9R10)-基團、-O-或-S-之連接基團；R1表示氫原子；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C1-C4烷氧基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；或含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷基磺醯基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R2以及R7各自獨立地表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基，或為單環C6-C9芳基或5至9員雜芳基與5至9員環烷基或雜環基稠合的雙環基，所述雜芳基或雜環基含有至少一個選自O、S以及N之雜原子， 其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基，以及所述為單環C6-C9芳基或5至9員雜芳基與5至9員環烷基或雜環基稠合的雙環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-(CH2)n'-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nR11基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n'以及n為0、1或2；所述單環或雙環C6-C14芳基未經取代或經一或多個羧基進一步取代；R3以及R4各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R5以及R6各自獨立地表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳 基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-S(O)2(CH2)nR11基團；-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0、1或2；R8、R9以及R10各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至9員雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4羥烷基；或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基； 其中所述式(I)化合物不為：a)3-[[5-氯-2-[[2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]吡啶-2(1H)-酮；以及b)2-[7-[[5-氯-4-[(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]嘧啶-2-基]胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫苯并[d]氮雜卓-3-基]-N,N-二甲基乙醯胺。
本發明另外提供本文所述之合成方法以及中間物，其適用於製備所述化合物。
本發明亦關於本文所述之本發明化合物，其用於藉由療法治療人體或動物體。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包括本發明化合物以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
本發明亦關於本文所述之本發明化合物，其用於治療易藉由抑制傑納斯激酶(Janus Kinase，JAK)來改善之病理學病狀或疾病，詳言之其中病理學病狀或疾病是選自脊髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病；更詳言之其中病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬。
本發明亦關於一種本文所述之本發明化合物之用途，其用於製造用以治療易藉由抑制傑納斯激酶(JAK)來改善之病理學病狀或疾病的藥物，詳言之其中病理學病 狀或疾病是選自脊髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病；更詳言之其中病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬。
本發明亦提供一種治療易藉由抑制傑納斯激酶(JAK)來改善之病理學病狀或疾病之方法，詳言之其中病理學病狀或疾病是選自脊髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，更詳言之其中病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬；所述方法包括向需要所述治療之個體投與治療有效量之本發明化合物或本發明醫藥組合物。
本發明亦提供組合產品，其包括(i)本文所述之本發明化合物；以及(ii)一或多種其他活性物質，其已知適用於治療脊髓增生性病症(諸如真性多血症，原發性血小板增多症或骨髓纖維化)、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，更詳言之其中病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病(諸如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病)、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過 敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬。
如本文中所使用，術語C1-C6烷基涵蓋具有1至6個碳原子，較佳1至4個碳原子之直鏈或分支鏈基團。實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基以及異己基。
如本文中所使用，術語C1-C4鹵烷基為鍵結於一或多個，較佳1、2或3個鹵素原子之烷基，例如C1-C4或C1-C2烷基。所述鹵烷基較佳是選自-CCl3、-CHF2以及-CF3。
如本文中所使用，術語C1-C4羥烷基涵蓋具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其中任一者可經一或多個，較佳1或2個，更佳1個羥基取代。所述基團之實例包含羥甲基、羥乙基、羥丙基以及羥丁基。
如本文中所使用，術語C1-C4烷氧基(或烷基氧基)涵蓋直鏈或分支鏈含有氧基之基團，其各自具有1至4個碳原子之烷基部分。C1-C4烷氧基之實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基。
如本文中所使用，術語C1-C4烷基磺醯基涵蓋含有以下之基團：具有1至4個碳原子且連接至二價-SO2-基團的 視情況經取代之直鏈或分支鏈烷基。
如本文中所使用，術語C3-C10環烷基涵蓋具有3至10個碳原子，較佳3至7個碳原子的飽和單環或多環碳環基。視情況經取代之C3-C10環烷基通常未經取代或經1、2或3個可相同或不同之取代基取代。當C3-C10環烷基具有2個或2個以上取代基時，取代基可相同或不同。通常，C3-C10環烷基上之取代基自身未經取代。多環環烷基含有兩個或兩個以上稠合環烷基，較佳兩個環烷基。通常，多環環烷基是選自十氫萘基(decahydronaphthyl)(十氫萘基(decalyl))、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基、樟腦基或冰片基。
單環環烷基之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基以及環癸基。
如本文中所使用，術語C3-C10環烯基涵蓋具有3至10個碳原子，較佳3至7個碳原子的部分不飽和碳環基。C3-C10環烯基通常未經取代或經1、2或3個可相同或不同之取代基取代。當C3-C10環烯基具有2個或2個以上取代基時，取代基可相同或不同。通常，環烯基上之取代基自身未經取代。
實例包含環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基以及環癸烯基。
如本文中所使用，術語C6-C14芳基通常涵蓋C6-C14，較佳C6-C10單環或雙環芳基，諸如苯基、萘基、蒽基以及菲基。苯基較佳。所述視情況經取代之C6-C14芳基通常未經取代或經1、2或3個可相同或不同之取代基取代。當 C6-C14芳基具有2個或2個以上取代基時，取代基可相同或不同。除非另外說明，否則C6-C14芳基上之取代基通常自身未經取代。
如本文中所使用，術語5至14員雜芳基通常涵蓋5至14員環系統、較佳5至10員環系統、更佳5至6員環系統，其包括至少一個雜芳環且含有至少一個選自O、S以及N之雜原子。5至14員雜芳基可為單環或兩個或兩個以上稠環，其中至少一個環含有雜原子。
所述視情況經取代之5至14員雜芳基通常未經取代或經1、2或3個可相同或不同之取代基取代。當5至14員雜芳基帶有2個或2個以上取代基時，所述取代基可相同或不同。除非另外規定，否則5至14員雜芳基上之取代基通常自身未經取代。
實例包含吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、呔嗪基、 啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、喹嗪基、 啉基、三唑基、吲嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異吲哚基、咪唑啶基、喋啶基、噻嗯基、吡唑基、2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基以及多種吡咯并吡啶基。
如本文中所使用，術語5至14員雜環基通常涵蓋非芳族飽和或不飽和C5-C14碳環系統、較佳C5-C10碳環系 統、更佳C5-C6碳環系統，其中一或多個(例如1、2、3或4個碳原子)、較佳1或2個碳原子經選自N、O以及S之雜原子置換。雜環基可為單環或兩個或兩個以上稠環，其中至少一個環含有雜原子。當5至14員雜環基帶有2個或2個以上取代基時，所述取代基可相同或不同。
所述視情況經取代之5至14員雜環基通常未經取代或經1、2或3個可相同或不同之取代基取代。5至14員雜環基上之取代基通常自身未經取代。
5至14員雜環基之實例包含哌啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑啶基(pirazolidinyl)、 啶基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑啶基、咪唑基、氧 基、硫 基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、硫烷基、氮雜環丁烷基、4,5-二氫-噁唑基、2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1,3-二氧雜環戊烯-2-酮、四氫呋喃基、3-氮雜-四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、1,4-氮雜噻烷基、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、硫雜環庚烷基(thiephanyl)、氮雜環庚烷基(azepanyl)、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧雜硫雜環庚烷基(1,4-oxathiepanyl)、1,4-氧雜氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫雜氮雜環庚烷基(1,4-thiezepanyl)、1,4-二氮雜環庚烷基、莨菪烷基(tropanyl)、(1S,5R)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己基、3,4-二氫-2H-哌喃基、5,6-二氫-2H-哌喃基、2H-哌喃基、2,3-氫苯并呋喃基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、異吲哚啉基以及吲哚啉基。
當5至14員雜環基帶有2個或2個以上取代基時，所述取代基可相同或不同。
如本文中所使用，術語為單環C6-C9芳基或5至9員雜芳基與5至9員環烷基或雜環基稠合的雙環基通常是指在單環C6-C9芳基或5至9員雜芳基與5至9員環烷基或雜環基之間含有共有鍵的部分，其中所述雜芳基或雜環基含有至少一個選自O、S以及N之雜原子。通常，所述雙環基為苯基或5或6員雜芳基與5或6員環烷基或雜環基，較佳6員環烷基或雜環基稠合。通常，所述雜芳基或雜環基含有1、2或3個，較佳1或2個，例如1個選自O、S以及N，較佳N的雜原子。實例包含 烷基或1,2,3,4-四氫萘基。1,2,3,4-四氫萘基較佳。
如本文中所使用，本發明之通用結構中存在的一些原子、基團、部分、鏈以及環「視情況經取代」。此意謂此等原子、基團、部分、鏈以及環可未經取代或在任何位置經一或多個(例如1、2、3或4個)取代基取代，藉此鍵結於未經取代之原子、基團、部分、鏈以及環的氫原子經化學上可接受之原子、基團、部分、鏈以及環置換。當存在兩個或兩個以上取代基時，各取代基可相同或不同。所述取代基通常自身未經取代。
如本文中所使用，術語鹵素原子涵蓋氯、氟、溴以及碘原子。鹵素原子通常為氟、氯或溴原子，最佳為氯或氟。術語鹵基在用作字首時具有相同含義。
含有一或多個對掌中心之化合物可以對映異構或非 對映異構純形式、以外消旋混合物形式以及以一或多種立體異構體經增濃之混合物的形式使用。如所述及所主張之本發明範疇涵蓋化合物之外消旋形式以及個別對映異構體、非對映異構體，以及立體異構體增濃之混合物。
製備/分離個別對映異構體之習知技術包含自適合之光學純前驅體對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)來解析外消旋體。或者，可使外消旋體(或外消旋前驅體)與適合之光學活性化合物(例如醇，或在化合物含有酸性或鹼性部分之情況下為酸或鹼，諸如酒石酸或1-苯乙胺)反應。所得非對映異構混合物可藉由層析及/或分步結晶來分離，且一或兩種非對映異構體藉由熟習此項技術者所熟知之方法轉化為相應的純對映異構體。本發明之對掌性化合物(及其對掌性前驅體)可使用不對稱樹脂層析(通常為HPLC)以對映異構性增濃形式獲得，所述不對稱樹脂具有由含有0%至50%(通常2%至20%)異丙醇及0%至5%烷基胺(通常為0.1%二乙胺)之烴(通常為庚烷或己烷)組成之移動相。濃縮溶離液得到增濃之混合物。立體異構體聚結物可藉由熟習此項技術者已知之習知技術分離。參看例如「Stereochemistry of Organic Compounds」,Ernest L.ElieI(Wiley,New York,1994)。
如本文中所使用，術語醫藥學上可接受之鹽是指對於投與患者(諸如哺乳動物)為可接受之自鹼或酸製備的鹽。所述鹽可衍生自醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼及醫藥學上可接受之無機酸或有機酸。
醫藥學上可接受之酸包含無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、氫碘酸以及硝酸；與有機酸，例如檸檬酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、黏液酸、抗壞血酸、乙二酸、泛酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、辛那酸(xinafoic)(1-羥基-2-萘甲酸)、萘二磺酸(napadisilic)(1,5-萘二磺酸)及其類似物。衍生自反丁烯二酸、氫溴酸、鹽酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、辛那酸以及酒石酸之鹽為尤其較佳。
衍生自醫藥學上可接受之無機鹼的鹽包含鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅鹽及其類似物。銨、鈣、鎂、鉀以及鈉鹽為尤其較佳。
衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包含以下鹽：一級胺、二級胺以及三級胺，包含烷基胺、芳烷基胺、雜環基胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。
本發明之其他較佳鹽為四級銨化合物，其中1當量陰離子(X-)與N原子之正電荷締合。X-可為各種無機酸之 陰離子，例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有機酸之陰離子，例如乙酸根、順丁烯二酸根、反丁烯二酸根、檸檬酸根、乙二酸根、丁二酸根、酒石酸根、蘋果酸根、杏仁酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根以及對甲苯磺酸根。X-較佳為選自以下之陰離子：氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、順丁烯二酸根、乙二酸根、丁二酸根或三氟乙酸根。X-更佳為氯離子、溴離子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
如本文中所使用，N-氧化物是使用習知氧化劑，由分子中存在之三級鹼性胺或亞胺形成。
本發明化合物可以非溶劑合物形式與溶劑合物形式存在。術語溶劑合物在本文中用以描述包括本發明化合物以及一定量之一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子的分子複合物。當所述溶劑為水時採用術語水合物。溶劑合物形式之實例包含(但不限於)與水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物締合之本發明化合物。在本發明中尤其涵蓋一個溶劑分子可與一個本發明化合物分子締合，諸如水合物。
此外，在本發明中尤其涵蓋一個以上溶劑分子可與一個本發明化合物分子締合，諸如二水合物。另外，在本發明中尤其涵蓋小於一個溶劑分子可與一個本發明化合物分子締合，諸如半水合物。此外，涵蓋本發明之溶劑合物作為保留化合物之非溶劑合物形式之生物有效性的本發明化 合物之溶劑合物。
本發明亦包含同位素標記之本發明化合物，其中一或多個原子經具有相同原子序，但原子質量或質量數不同於自然界中常見原子質量或質量數之原子置換。適用於包含於本發明化合物中之同位素的實例包含以下之同位素：氫，諸如2H以及3H；碳，諸如11C、13C以及14C；氯，諸如36Cl；氟，諸如18F；碘，諸如123I以及125I；氮，諸如13N以及15N；氧，諸如15O、17O以及18O；磷，諸如32P；以及硫，諸如35S。某些同位素標記之本發明化合物(諸如併有放射性同位素之本發明化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(3H)以及碳14(14C)鑒於易於併入且偵測方法簡便故尤其適用於此目的。用諸如氘(2H)之較重同位素取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量要求降低，因此在一些情況下可為較佳。用正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O以及13N)取代可適用於正電子發射斷層掃描(Positron Emission Topography；PET)研究以便檢驗受質受體佔有率。
同位素標記之本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用適當同位素標記試劑替代另外採用之未標記試劑來製備。
較佳同位素標記化合物包含本發明化合物之氘化衍生物。如本文中所使用，如本文中所使用，術語氘化衍生物涵蓋特定位置之至少一個氫原子經氘置換的本發明化合 物。氘(D或2H)為氫之穩定同位素，其以0.015莫耳%之天然豐度存在。
氫氘交換(氘併入)為共價鍵結之氫原子經氘原子置換之化學反應。所述交換(併入)反應可為完全或部分的。
通常，本發明之化合物的氘化衍生物對於稱為化合物上之氘化潛在位點的位點存在之各氘具有同位素增濃因素(同位素豐度與所述同位素之天然豐度之間的比率，亦即氘併入分子特定位置以替代氫之百分比)，所述因素為至少3500(52.5%氘併入)。
在一個較佳實施例中，同位素增濃因素為至少5000(75%氘)。在一個更佳實施例中，同位素增濃因素為至少6333.3(95%氘併入)。在一個最佳實施例中，同位素增濃因素為至少6633.3(99.5%氘併入)。應瞭解稱為氘化位點之位點存在的各氘之同位素增濃因素與其他氘化位點無關。
同位素增濃因素可使用一般技術者亦已知之習知分析方法來測定，包含質譜法(mass spectrometry；MS)以及核磁共振(nuclear magnetic resonance；NMR)。
本文所述之化合物的前藥亦在本發明之範疇內。因此，本發明化合物之某些衍生物(所述衍生物自身可具有極小藥理學活性或無藥理學活性)當投與身體之中或之上時可例如藉由水解裂解轉化為具有所需活性之本發明化合物。將所述衍生物稱作「前藥」。關於使用前藥之其他資訊可見於Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi以及W.Stella)以及Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(E.B.Roche編，American Pharmaceutical Association)。
本發明之前藥可例如藉由以熟習此項技術者已知作為「原部分(pro-moiety)」(例如描述於Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier,1985)中)之某些部分置換本發明化合物中存在之適當官能基來製得。
在化合物為固體之情況下，熟習此項技術者應瞭解，本發明之化合物以及鹽可以不同晶體或多晶形式，或以非晶形存在，其所有均意欲屬於本發明之範疇內。
通常，在式(I)化合物中，m、X、Y、W、A、B、D以及R1至R13如上文所定義；且其中當D表示氮原子時，A以及B表示-CR7基團，m為0，R2不為經取代之2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜卓基或經哌啶基取代之苯基。
在一特定實施例中，式(I)化合物為具有式(I')者
其中， m為0或1至3之整數；X以及Y各自獨立地表示氮原子或-CR6基團，其中X以及Y中之至少一者表示-CR6基團；A以及B各自獨立地表示氮原子或-CR7基團，其中A以及B中之至少一者表示-CR7基團；W表示選自-NR8-基團、-(CR9R10)-基團、-O-或-S-之連接基團；R1表示氫原子；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C1-C4烷氧基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；或含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷基磺醯基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R2以及R7各自獨立地表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基，或為單環C6-C9芳基或5至9員雜芳基與5至9員環烷基或雜環基稠合的雙環基，所述雜芳基或雜環基含 有至少一個選自O、S以及N之雜原子，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基，以及所述為單環C6-C9芳基或5至9員雜芳基與5至9員環烷基或雜環基稠合的雙環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-S(O)2(CH2)nR11基團；-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；所述單環或雙環C6-C14芳基未經取代或經一或多個羧基進一步取代；R3以及R4各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R5以及R6各自獨立地表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳 基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-S(O)2(CH2)nR11基團；-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0、1或2；R8、R9以及R10各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基。
通常，在式(I)或式(I')化合物中，X以及Y各自獨立地表示氮原子或-CR6基團，其中X以及Y中之至少一者表示-CR6基團。
在一個實施例中，在式(I)或式(I')化合物中，X 表示氮原子且Y表示-CR6基團。
在另一實施例中，在式(I)或式(I')化合物中，Y表示氮原子且X表示-CR6基團。
在另一實施例中，在式(I)或式(I')化合物中，X以及Y皆表示-CR6基團。
為了避免疑問，當存在兩個-CR6基團時，其可相同或不同。
在式(I)或式(I')化合物中，X以及Y較佳皆表示-CR6基團。
在一個實施例中，在式(I)或式(I')化合物中，A表示氮原子且B表示-CR7基團。
在另一實施例中，在式(I)或式(I')化合物中，B表示氮原子且A表示-CR7基團。
在另一實施例中，在式(I)或式(I')化合物中，A以及B獨立地表示-CR7基團。
為了避免疑問，當存在兩個-CR7基團時，其可相同或不同。
較佳地，在式(I)或式(I')化合物中，A表示氮原子且B表示-CR7基團。
通常，在式(I)化合物中，D表示氮原子或-CR5基團，其中當A以及B中之一者表示氮原子時，D表示-CR5基團。
在一個實施例中，在式(I)化合物中，當A以及B獨立地表示-CR7基團時，D表示氮原子。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，當A表示氮原子且B表示-CR7基團時，D表示-CR5基團。
在另一實施例中，在式(I)化合物中，當A表示-CR7基團且B表示氮原子時，D表示-CR5基團。
通常，在式(I)或式(I')化合物中，R1表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基。
在式(I)或式(I')化合物中，R1較佳表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基或吡啶基。
在式(I)或式(I')化合物中，R1更佳表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基或C1-C3羥烷基。R1最佳表示氫原子。
通常，在式(I)化合物中，R2表示直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，
其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基； -(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-(CH2)n'-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nR11基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n'以及n為0、1或2；且其中R11、R12以及R13如上文所定義且所述單環或雙環C6-C14芳基未經取代或經一或多個羧基進一步取代。
在式(I)化合物中，R2較佳表示直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基或哌啶基；
其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基或哌啶基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；苯基；經羧基取代之苯基；吡啶基；三唑基；噻唑基；嘧啶基；哌啶基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-(CH2)n'-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nR11基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n'以及n為0、 1或2；且其中R11、R12以及R13如上文所定義。
在式(I)化合物中，R2更佳表示C3-C7環烷基、苯基、吡啶基或哌啶基，其中所述環烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、三唑基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)nOR11基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團或-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nR11；其中各n'以及n為0、1或2；且其中R11以及R12各自獨立地表示氫原子、甲基或經羥基取代之哌啶基。
在式(I)化合物中，R2可表示之環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基尤其較佳未經取代或經1、2或3個，較佳1或2個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；三唑基；-(CH2)1-3CN基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；或-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nR11；其中n'為0、1或2且R11表示經羥基取代之哌啶基。
R2更佳表示環己基、吡啶基或哌啶基，其中所述環己基、吡啶基以及哌啶基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、三唑基、-(CH2)1-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團或-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nR11；其中n'為0、1或2且R11表示經羥基取代之哌啶基。
較佳地，在式(I)化合物中，當R2為C3-C7環烷基時，其為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，所述基團未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代： 鹵素原子(較佳氟原子或氯原子)、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、-(CH2)1-3CN基團、羥基或-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nR11；其中n'為0、1或2且R11表示經羥基取代之哌啶基。更佳地，當R2為C3-C7環烷基時，其較佳為未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代的環己基：直鏈或分支鏈C1-C3烷基(較佳甲基)、-(CH2)1-3CN基團、羥基或-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nR11；其中n'為0、1或2且R11表示經羥基取代之哌啶基。
較佳地，在式(I)化合物中，當R2為C3-C7環烷基時，m為0。換言之，當R2為C3-C7環烷基時，其與-N-R1基團之氮原子直接鍵結。
較佳地，在式(I)化合物中，當R2為吡啶基時，所述基團經環碳原子連接於分子之其餘部分，換言之，其經環碳原子連接於與-N-R1基團之氮原子鍵結的基團-(R3-C-R4)m-。吡啶基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子(較佳氟原子或氯原子)；氰基；直鏈或分支鏈C1-C3烷基；C1-C4鹵烷基(較佳-CHF2基團或-CF3基團)；C3-C7環烷基；苯基；吡啶基；嘧啶基；哌啶基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-(CH2)n'-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nR11基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基 團；其中各n'以及n為0、1或2；且其中R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。吡啶基更佳經1或2個鹵素原子取代。
較佳地，在式(I)化合物中，當R2為哌啶基時，其經環碳原子連接於分子之其餘部分。在此情形中，m為0。換言之，當R2為哌啶基時，其與-N-R1基團之氮原子直接鍵結。
較佳地，在式(I)化合物中，當R2為哌啶基時，其未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子(較佳氟原子或氯原子)；氰基；直鏈或分支鏈C1-C3烷基；C1-C4鹵烷基(較佳-CHF2基團或-CF3基團)；C3-C7環烷基；苯基；吡啶基；嘧啶基；哌啶基；三唑基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-(CH2)n'-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nR11基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n'以及n為0、1或2；且其中R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。較佳地，當R2為哌啶基時，其經1或2個選自以下之取代基取代：鹵素原子、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團或三唑基。
通常，在式(I')化合物中，R2表示直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或 雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-S(O)2(CH2)nR11基團；-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；且其中R11、R12以及R13如上文所定義且所述單環或雙環C6-C14芳基未經取代或經一或多個羧基進一步取代。
在式(I')化合物中，R2較佳表示直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基或哌啶基；其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基或哌啶基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；苯基； 經羧基取代之苯基；吡啶基；三唑基；噻唑基；嘧啶基；哌啶基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-S(O)2(CH2)nR11基團；-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2且其中R11、R12以及R13如上文所定義。
在式(I')化合物中，R2更佳表示C3-C7環烷基、苯基、吡啶基或哌啶基，其中所述環烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、三唑基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)nOR11基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中各n為0、1或2；且其中R11以及R12各自獨立地表示氫原子或甲基。
在式(I')化合物中，R2可表示之環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基尤其較佳未經取代或經1、2或3個，較佳1或2個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；三唑基；-(CH2)1-3CN基團；以及-C(O)-(CH2)1-3-CN基團。
R2更佳表示環己基、吡啶基或哌啶基，其中所述環己基、吡啶基以及哌啶基未經取代或經1、2或3個選自以下 之取代基取代：鹵素原子、三唑基、-(CH2)1-3CN基團或-C(O)-(CH2)1-3-CN基團。
較佳地，當R2為C3-C7環烷基時，其為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，所述基團未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子(較佳氟原子或氯原子)、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、-(CH2)1-3CN基團或羥基。更佳地，當R2為C3-C7環烷基時，其較佳為未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代的環己基：直鏈或分支鏈C1-C3烷基(較佳甲基)、-(CH2)1-3CN基團或羥基。
較佳地，在式(I')化合物中，當R2為C3-C7環烷基時，m為0。換言之，當R2為C3-C7環烷基時，其與-N-R1基團之氮原子直接鍵結。
較佳地，在式(I')化合物中，當R2為吡啶基時，所述基團經環碳原子連接於分子之其餘部分，換言之，其經環碳原子連接於與-N-R1基團之氮原子鍵結的基團-(R3-C-R4)m-。吡啶基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子(較佳氟原子或氯原子)；氰基；直鏈或分支鏈C1-C3烷基；C1-C4鹵烷基(較佳-CHF2基團或-CF3基團)；C3-C7環烷基；苯基；吡啶基；嘧啶基；哌啶基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-S(O)2(CH2)nR11基團； -S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；且其中R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。吡啶基更佳經1或2個鹵素原子取代。
較佳地，在式(I')化合物中，當R2為哌啶基時，其經環碳原子連接於分子之其餘部分。在此情形中，m為0。換言之，當R2為哌啶基時，其與-N-R1基團之氮原子直接鍵結。
較佳地，在式(I')化合物中，當R2為哌啶基時，其未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子(較佳氟原子或氯原子)；氰基；直鏈或分支鏈C1-C3烷基；C1-C4鹵烷基(較佳-CHF2基團或-CF3基團)；C3-C7環烷基；苯基；吡啶基；嘧啶基；哌啶基；三唑基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-S(O)2(CH2)nR11基團；-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；且其中R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。較佳地，當R2為哌啶基時，其經1或2個選自以下之取代基取代：鹵素原子、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團或三唑基。
通常，在式(I)或式(I')化合物中，R3以及R4各 自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代。較佳地，R3以及R4各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
更佳地，R3以及R4各自獨立地表示氫原子或甲基。
通常，在式(I)或式(I')化合物中，R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；且其中R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
在式(I)或式(I')化合物中，R5較佳表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0、1或2；且其中R11以及R12各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
在式(I)或式(I')化合物中，R5更佳表示氫原子、鹵素原子(較佳氟原子或氯原子)、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0或1；且其中R11以及R12各自獨立地表示氫原子或甲基。
R5更佳表示氫原子、鹵素原子(較佳氟原子或氯原 子)、直鏈或分支鏈C1-C3烷基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0或1；且其中R11以及R12獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
通常，在式(I)或式(I')化合物中，R6表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；或含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0、1或2；且其中R11以及R12各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
在式(I)或式(I')化合物中，R6較佳表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基；其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基。
在式(I)或式(I')化合物中，R6更佳表示氫原子、鹵素原子(較佳氟原子或氯原子)、氰基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或嗎啉基。
R6更佳表示氫原子或鹵素原子(較佳氟原子或氯原子)。
較佳地，當R6為吡啶基時，其經環碳原子連接於分子之其餘部分。換言之，當R6為吡啶基時，其經吡啶基之環碳原子鍵結於吡啶-2(1H)-酮環。
較佳地，當R6為嘧啶基或嗎啉基時，其經環氮原子連接於分子之其餘部分。換言之，當R6為嘧啶基或嗎啉基時，其經嘧啶基或嗎啉基之環氮原子鍵結於吡啶-2(1H)-酮環。
通常，在式(I)或式(I')化合物中，R7表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；或含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、經羧基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12 基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；且其中R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
在式(I)或式(I')化合物中，R7較佳表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基；
其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、經羧基取代之苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R12基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR12基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0或1；且其中R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子或甲基。
R7可表示之環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基尤其較 佳未經取代或經1、2或3個，較佳1或2個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、苯基、經羧基取代之苯基，以及-(CH2)nOR11基團，其中n為0、1或2且其中R11表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
R7最佳表示氫原子、哌啶基、噻唑基或嗎啉基；其中所述哌啶基、噻唑基以及嗎啉基未經取代或經1或2個選自羥基或苯甲酸之取代基取代。
較佳地，當R7為吡啶基、嘧啶基、三唑基或噻唑基時，其經環碳原子連接於分子之其餘部分。換言之，當R7為吡啶基、嘧啶基、三唑基或噻唑基時，其經吡啶基、嘧啶基、三唑基或噻唑基之環碳原子鍵結於式(I)或式(I')化合物之中心環。
較佳地，當R7為嘧啶基或嗎啉基時，其經環氮原子連接於分子之其餘部分。換言之，當R7為嘧啶基或嗎啉基時，其經嘧啶基或嗎啉基之環氮原子鍵結於式(I)化合物之中心環。
通常，在式(I)或式(I')化合物中，m為0、1或2；較佳0或1。
通常，在式(I)或式(I')化合物中，n表示0、1或2。
通常，在式(I)化合物中，n'表示0、1或2。
通常，在式(I)或式(I')化合物中，R8表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代。R8較佳表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷 基。R8更佳表示氫原子。
通常，在式(I)或式(I')化合物中，R9以及R10各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C6烷基。較佳地，R9以及R10各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。R9以及R10更佳各自表示氫原子。
通常，在式(I)化合物中，R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子；直鏈或分支鏈C1-C3烷基；或含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，所述雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4羥烷基。較佳地，在式(I)化合物中，R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
通常，在式(I')化合物中，R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
通常，在式(I)或式(I')化合物中，W表示選自-NR8-基團、-(CR9R10)-基團、-O-或-S-之連接基團，其中R8、R9以及R10如上文所定義。在式(I)或式(I')化合物中，W較佳表示選自-NR8-基團或-(CR9R10)-基團之連接基團，其中R8、R9以及R10如上文所定義。W更佳表示-NR8-基團，其中R8如上文所定義。W甚至更佳表示-NR8-基團，其中R8為氫原子或C1-C3烷基。W最佳表示-NR8-基團，其中R8為氫原子或甲基。W甚至更佳表示-NH-基團。
當R2、R5、R6以及R7可表示之環烷基、環烯基、芳 基、雜芳基以及雜環基經一或多個-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團或一或多個-C(O)-(CH2)n-R11基團取代，且n為0時，則R11或R12較佳不表示氫原子。
在一尤其較佳實施例中，在式(I)化合物中m為0、1或2；X為氮原子且Y為-CR6基團；或Y為氮原子且X為-CR6基團；或X與Y皆為-CR6基團；A為氮原子，B為-CR7基團且D為-CR5基團；或B為氮原子，A為-CR7基團且D為-CR5基團；或A以及B皆為-CR7基團且D為氮原子或-CR5基團；W表示選自-NR8-基團或-(CR9R10)-基團之連接基團；較佳-NR8-基團；R1表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R2表示直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至 少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-(CH2)n'-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nR11基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n'以及n為0、1或2且所述單環或雙環C6-C14芳基未經取代或經一或多個羧基進一步取代，R3以及R4各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，其中烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R6表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以 及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0、1或2
R7表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、經羧基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R8表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代； R9以及R10各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子；直鏈或分支鏈C1-C3烷基；或含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，所述雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4羥烷基。
在另一尤其較佳實施例中，在式(I)化合物中：m為0、1或2；X以及Y皆表示-CR6基團；A為氮原子，B為-CR7基團且D為-CR5基團；或B為氮原子，A為-CR7基團且D為-CR5基團；或A以及B皆為-CR7基團且D為氮原子或-CR5基團；W表示選自-NR8-基團或-(CR9R10)-基團之連接基團；較佳-NR8-基團；R1表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R2表示直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基 未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-(CH2)n'-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nR11基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n'以及n為0、1或2且所述單環或雙環C6-C14芳基未經取代或經一或多個羧基進一步取代，R3以及R4各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R6表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C4 烷基；C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0、1或2R7表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、經羧基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基 團；其中各n為0、1或2；R8表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R9以及R10各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子；直鏈或分支鏈C1-C3烷基；或含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，所述雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4羥烷基。
在另一尤其較佳實施例中，在式(I)化合物中：m為0或1；X以及Y皆表示-CR6基團；A為氮原子，B為-CR7基團且D為-CR5基團；或B為氮原子，A為-CR7基團且D為-CR5基團；或A以及B皆為-CR7基團且D為氮原子或-CR5基團；W表示選自-NR8-基團或-(CR9R10)-基團之連接基團；較佳-NR8-基團；R1表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基或C1-C3羥烷基；R2表示直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基或哌啶基；其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、 噻唑基、吡咯啶基或哌啶基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；苯基；經羧基取代之苯基；吡啶基；三唑基；噻唑基；嘧啶基；哌啶基；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-(CH2)n'-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nR11基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n'以及n為0、1或2；R3以及R4各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R6表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃 基或嗎啉基；R7表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基；其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、經羧基取代之苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R12基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR12基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R8表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R9以及R10各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；或含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，所述雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4羥烷基。
在另一尤其較佳實施例中，在式(I)化合物中：m為0或1；X以及Y皆表示-CR6基團；A為氮原子，B為-CR7基團且D為-CR5基團；或B為氮原子，A為-CR7基團且D為-CR5基團；或A以及B皆為-CR7基團且D為氮原子或-CR5基團；W表示-NH-基團或-CH2-基團；較佳-NH-基團；R1表示氫原子、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R2表示C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或嗎啉基，其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或嗎啉基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、三唑基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)0-2OR11基團或-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；R3以及R4各自獨立地表示氫原子或甲基；R5表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C3-C7環烷基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0或1；R6表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或嗎啉基，其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或 嗎啉基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、三唑基、-(CH2)1-3CN基團或-(CH2)0-2OR11基團；R7表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或嗎啉基，其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或嗎啉基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、苯基、經羧基取代之苯基、三唑基、-(CH2)1-3CN基團或-(CH2)0-2OR11基團；R8、R9以及R10各自獨立地表示氫原子或甲基；R11以及R12各自獨立地表示氫原子或甲基。
在另一尤其較佳實施例中，在式(I)化合物中：m為0或1；X以及Y皆表示-CR6基團；A為氮原子，B為-CR7基團且D為-CR5基團；或B為氮原子，A為-CR7基團且D為-CR5基團；或A以及B皆為-CR7基團且D為氮原子或-CR5基團；W表示-NH-基團或-CH2-基團；較佳-NH-基團；R1表示氫原子；R2表示環己基、吡啶基或哌啶基，其中所述環己基、吡啶基以及哌啶基等基團未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、三唑 基、-(CH2)1-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團或-(CH2)-S(O)2-嘧啶基，所述嘧啶基未經取代或經1、2或3個羥基取代；R3以及R4各自獨立地表示氫原子或甲基；R5表示氫原子、鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、-OCH3基團或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0或1；且其中R11以及R12獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R6表示氫原子、鹵素原子或吡唑基；R7表示氫原子、哌啶基、噻唑基或嗎啉基；其中所述哌啶基、噻唑基以及嗎啉基未經取代或經1或2個選自羥基或苯甲酸之取代基取代。
在一尤其較佳實施例中，在式(I')化合物中m為0、1或2；X為氮原子且Y為-CR6基團；或Y為氮原子且X為-CR6基團；或X與Y皆為-CR6基團；A為氮原子且B為-CR7基團；或B為氮原子且A為-CR7基團；或A與B皆為-CR7基團；W表示選自-NR8-基團或-(CR9R10)-基團之連接基團；R1表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R2表示直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、 2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-S(O)2(CH2)nR11基團；-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；且所述單環或雙環C6-C14芳基未經取代或經一或多個羧基進一步取代，R3以及R4各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、 -S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R6表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0、1或2
R7表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、經羧基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、 -NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R8表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R9以及R10各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
在另一尤其較佳實施例中，在式(I')化合物中：m為0或1；X以及Y各自獨立地為-CR6基團；A為氮原子且B為-CR7基團；或B為氮原子且A為-CR7基團；或A與B皆為-CR7基團；W表示選自-NR8-基團或-(CR9R10)-基團之連接基團；R1表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基或C1-C3羥烷基；R2表示直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基或哌啶基；其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基或哌啶基未經取代或經1、2或3個選自 以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；苯基；經羧基取代之苯基；吡啶基；三唑基；噻唑基；嘧啶基；哌啶基；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-S(O)2(CH2)nR11基團；-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R3以及R4各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R6表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基；R7表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C3 烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基；其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、經羧基取代之苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R12基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR12基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R8表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R9以及R10各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
在另一尤其較佳實施例中，在式(I')化合物中：m為0或1；X以及Y皆表示-CR6基團；A為氮原子且B為-CR7基團；或B為氮原子且A為-CR7基團；或A與B皆為-CR7基團； W表示選自-NR8-基團或-(CR9R10)-基團之連接基團；R1表示氫原子、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R2表示C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或嗎啉基，其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或嗎啉基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、三唑基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)0-2OR11基團或-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；R3以及R4各自獨立地表示氫原子或甲基；R5表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C3-C7環烷基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0或1；R6表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或嗎啉基，其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或嗎啉基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、三唑基、-(CH2)1-3CN基團或-(CH2)0-2OR11基團；R7表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或嗎啉基， 其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或嗎啉基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、苯基、經羧基取代之苯基、三唑基、-(CH2)1-3CN基團或-(CH2)0-2OR11基團；R8、R9以及R10各自獨立地表示氫原子或甲基；R11以及R12各自獨立地表示氫原子或甲基。
在另一尤其較佳實施例中，在式(I')化合物中：m為0或1；X以及Y皆表示-CR6基團；A為氮原子且B為-CR7基團；或B為氮原子且A為-CR7基團；或A與B皆為-CR7基團；W表示-NH-基團或-CH2-基團；R1表示氫原子；R2表示環己基、吡啶基或哌啶基，其中所述環己基、吡啶基以及哌啶基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、三唑基、-(CH2)1-3CN基團或-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；R3以及R4各自獨立地表示氫原子或甲基；R5表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0或1；且其中R11以及R12獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R6表示氫原子或鹵素原子；R7表示氫原子、哌啶基、噻唑基或嗎啉基； 其中所述哌啶基、噻唑基以及嗎啉基未經取代或經1或2個選自羥基或苯甲酸之取代基取代。
特定個別本發明化合物包含：(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(5-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-5-甲氧基嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-5-羥基嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-5-甲醯胺；(S)-5-氯-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-6-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(5-氟-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)吡嗪-2-基胺基)吡 啶-2(1H)-酮；(S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)吡啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；2-((1r,4r)-4-(5-甲基-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)環己基)乙腈；3-(4-((1r,4r)-4-((3-羥基哌啶-1-基磺醯基)甲基)環己胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(R)-3-側氧基-3-(3-(2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙腈；(R)-3-(3-(5-甲基-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-(5-氟-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(4-(1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(R)-3-(3-(2-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-(5-氟-6-(N-嗎啉基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-(5-甲基-6-(N-嗎啉基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-(5-甲基-4-(N-嗎啉基)-6-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-(4-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺 基)-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-(5-氯-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；3-[(4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(5-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)噻唑-2-基)苯甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構體或氘化衍生物。在一實施例中，特定個別本發明化合物包含：(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-5-氯-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-5-甲醯胺；(R)-3-側氧基-3-(3-(2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙腈；(R)-3-(3-(5-甲基-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-(5-氟-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧 啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(4-(1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(R)-3-(3-(2-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)吡嗪-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；2-((1r,4r)-4-(5-甲基-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)環己基)乙腈；(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-6-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；3-[(5-氯-4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-((4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)嘧啶-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-((5-氟-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮；3-[(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}吡啶-2-基)胺基]吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(5-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)噻唑-2-基)苯甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構體或氘化衍生物。
根據本發明之一個實施例，通式(I)化合物可如流程 1中所說明由式(II)化合物製備。
當所定義之R基團在上文所述方法之條件下易於發生化學反應或與所述方法不相容時，可根據標準實踐使用習知保護基，例如參看T.W.Greene以及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，John Wiley & Sons(1999)。脫除保護基可能將形成合成式(I)化合物中的最後一個步驟。
術語胺基保護基是指適於防止胺基氮發生非所要反應之保護基。代表性胺基保護基包含(但不限於)甲醯基；乙醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基；烷氧羰基，諸如第三丁氧羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，諸如苯甲氧羰基(Cbz)以及9-茀基甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，諸如苄基(Bn)、三苄基(Tr)以及1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；矽烷基，諸如三甲基矽烷基(TMS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBS)；三甲基矽烷氧基乙氧基甲基(SEM)以及其類似基團。
術語羥基保護基是指適於防止羥基發生非所要反應 之保護基。代表性羥基保護基包含(但不限於)烷基，諸如甲基、乙基以及第三丁基；醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基；芳基甲基，諸如苄基(Bn)、對甲氧基苄基(PMB)、9-茀基甲基(Fm)以及二苯基甲基(二苄基，DPM)；四氫哌喃醚(THP醚)，諸如甲氧基-THP或乙氧基-THP；矽烷基，諸如三甲基矽烷基(TMS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBS)；三甲基矽烷氧基乙氧基甲基(SEM)以及其類似基團。
在諸如乙腈之溶劑中，在環境溫度至回流範圍內之溫度下，以諸如三甲基矽烷基氯與碘化鈉之混合物的適合試劑，或在100℃下以溴化氫水溶液處理式(II)化合物，獲得式(I)化合物。
在W=NH之式(II)的特定情形中，子式(II-a)之化合物可藉由如流程2中所示之合成方法製備：
在諸如N,N-二異丙基乙胺或三乙胺之鹼存在下，在諸如四氫呋喃、乙腈、乙醇、正丁醇、1-甲基吡咯啶-2-酮或N,N'-二甲基甲醯胺之溶劑中，在環境溫度至180℃範圍內 之溫度下，使式(III)化合物與式(IV)之胺反應，獲得式(V)化合物。
在適合催化劑(諸如由(參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)以及9，9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)產生之催化物質)以及鹼(諸如碳酸銫)存在下，在諸如1,4-二噁烷之溶劑中，在80-120℃範圍內之溫度下，以式(VI)之胺處理式(V)化合物，獲得式(II-a)化合物。
在A=N且B表示-CR7基團(R7如申請專利範圍部分中所定義)且D表示-CR5基團之式(V)化合物的特定情形中，子式(V-a)化合物可藉由流程3中所示之合成方法製備：
可在諸如N,N-二異丙基乙胺之鹼存在下，在諸如乙醇之溶劑中，在環境溫度至回流範圍內之溫度下，使式(VII)之嘧啶與式(IV)之胺反應，獲得式(VIII)化合物。
當在諸如碳酸銫之鹼存在下，在諸如N,N'-二甲基甲醯胺之溶劑中，在環境溫度至130℃範圍內之溫度下，以適當式(IX)之親核試劑(諸如4-(第三丁基-二甲基矽烷氧基)哌啶)處理式(VIII)化合物時，獲得式(V-a)化合物。
在另一合成路徑中，在諸如乙醇之溶劑中，在-78℃至 環境溫度範圍內之溫度下，使式(VII)之嘧啶與適當式(IX)之親核試劑(諸如嗎啉)反應，獲得式(X)化合物。
可藉由在諸如N,N'-二異丙基乙胺之鹼存在下，在諸如乙醇或正丁醇之溶劑中，在環境溫度至130℃範圍內之溫度下，以式(IV)之胺處理，將式(X)化合物轉化為式(V-a)化合物。
殘基-(R3-C-R4)m-R2、R5或R7(在B=CR7且D=CR5之特定情形中)含有「經保護」雜原子(諸如氮或氧)之式(I)、(II)或(V)化合物可藉由移除保護基來「脫除保護基」以獲得殘基-(R3-C-R4)m-R2、R5或R7含有「脫除保護基之」雜原子的式(I)、(II)或(V)化合物。雜原子(諸如氮以及氧)之保護基的典型實例以及其移除(脫除保護基)可見於若干教科書中，例如：Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,ISBN：0471697540。此外，所述「脫除保護基之」雜原子可藉由例如在標準反應條件下烷基化、醯胺化、磺醯胺化或芳基化進一步官能化。
殘基-(R3-C-R4)m-R2、R5或R7(在B=CR7且D=CR5之特定情形中)含有以諸如乙酯之適當保護基官能化之羧酸部分的式(I)、(II)或(V)化合物可在標準條件下在羧酸部分處脫除保護基(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,ISBN：0471697540)。相應羧酸接著可在標準條件下進一步官能化獲得相應醯胺。
起始化合物市面上有售或可遵照此項技術中已知的習知合成方法獲得。
實例
藉由以下實例(1-26)(包含製備實例(製備1-28))說明本發明化合物之合成以及其中所用中間物之合成，且給出所述合成以向熟習此項技術者提供足夠清楚且完整的對本發明之解釋，但不應視為限制如本說明書之前述部分中所闡述的其主題之基本態樣。
製備
製備1
(S)-N 4 -(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N 2 -(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
a)(S)-2-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-胺
在環境溫度下，向2,4-二氯嘧啶(250毫克，1.68毫莫耳)於四氫呋喃(2毫升)中之經攪拌溶液中添加(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(如WO2006/123113中所述製備，235毫克，1.68毫莫耳)於四氫呋喃(2毫升)中之溶液。接著逐滴添加三乙胺(0.23毫升，1.68毫莫耳)於四氫呋喃(2毫升)中之溶液，且在55℃下加熱反應混合物隔夜。冷卻至環境溫度後，反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取兩次。將經合併之有機層以水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由逆相層析法(來自Waters©之C-18二氧化矽，水/乙腈/甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]，0%至100%)純化殘餘物，獲得呈油狀物 之標題化合物(43毫克，10%)。
LRMS(m/z)：253(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.54(d,3H),5.16(br s,1H),6.16-6.35(m,2H),7.29(dd,1H),7.39(t,1H),7.97(d,1H),8.40(d,1H)。
b)(S)-N 4 -(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N 2 -(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
向烘乾之可再密封施蘭克管(Schlenk tube)中裝入(S)-2-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-胺(製備1a，43毫克，0.17毫莫耳)、2-甲氧基吡啶-3-胺(23毫克，0.19毫莫耳)、碳酸銫(111毫克，0.34毫莫耳)以及1,4-二噁烷(3毫升)。使所述施蘭克管經受三次排空-用氬氣回填之循環，接著添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(16毫克，0.02毫莫耳)以及9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)(10毫克，0.02毫莫耳)。再進行三次排空-用氬氣回填之循環後，對施蘭克管加蓋，接著攪拌且加熱至100℃。24小時後，使混合物冷卻至環境溫度且在減壓下蒸發溶劑。添加乙酸乙酯且有機溶液以水(×3)以及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，且減壓蒸發溶劑。藉由逆相層析法(來自Waters©之C-18二氧化矽，水/乙腈/甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]，0%至100%)純化殘餘物，獲得呈固體狀之標題化合物(11毫克，19%)。
LRMS(m/z)：341(M+1)+。
製備2
(S)-N 4 -(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N 2 -(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺
a)(S)-2-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-4-胺
攪拌(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺二鹽酸鹽(如WO2006/123113中所述製備，560毫克，2.63毫莫耳)、2,4-二氯-5-甲基嘧啶(620毫克，2.63毫莫耳)以及二異丙基乙胺(1.4毫升，7.9毫莫耳)於正丁醇(1毫升)中之混合物，且在110℃下在微波烘箱中加熱45分鐘。將反應混合物冷卻至環境溫度且以乙酸乙酯稀釋。有機溶液以水以及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且減壓蒸發溶劑。藉由急驟層析法(2：1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(427毫克，61%)。
LRMS(m/z)：267(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.56(d,3H),1.65(s,3H),5.43(t,1H),6.37(br s,1H),7.28-7.37(m,1H),7.38-7.50(m,1H),7.83(s,1H),8.43(d,1H)。
b)(S)-N 4 -(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N 2 -(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺
遵照如製備1b中所述之實驗程序，自(S)-2-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-4-胺(製備2a)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得黃色油狀物(69%)。
LRMS(m/z)：355(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.60(d,3H),1.65(s,3H),4.02(s, 3H),5.40(q,1H),5.77(d,1H),6.86(dd,1H),7.35(ddd,2H),7.70(dd,1H),7.77(s,1H),8.45(d,1H),8.59(dd,1H)。
製備3
(S)-5-氯-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
a)(S)-2,5-二氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-胺
遵照如製備2a中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(含0-100%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物，自2,4,5-三氯嘧啶以及(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺二鹽酸鹽(如WO2006/123113中所述製備)獲得無色油狀物(57%)。
LRMS(m/z)：287(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.55(d,3H),5.33-5.42(m,1H),7.06(br s,1H),7.31(dd,1H),7.40-7.46(m,1H),8.03(s,1H),8.44(d,1H)。
b)(S)-5-氯-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
遵照如製備1b中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(含0-100%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物，自(S)-2,5-二氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-胺(製備3a)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得無色油狀物(50%)。
LRMS(m/z)：375(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.61(d,3H),4.02(s,3H),5.30-5.39(m,1H),6.42(br s,1H),6.86(dd,1H),7.28-7.42(m,3H),7.74(dd,1H),7.95(s,1H),8.41-8.56(m,1H)。
製備4
(S)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲氧基-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
a)(S)-2-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺
遵照如製備2a中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(含0-100%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物，自2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶以及(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺二鹽酸鹽(如WO2006/123113中所述製備)獲得白色固體(91%)。
LRMS(m/z)：283(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.57(d,3H),3.84(s,3H),5.31-5.43(m,1H),6.84(d,1H),7.32-7.47(m,2H),7.52(s,1H),8.43(d,1H)。
b)(S)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲氧基-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
遵照如製備1b中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(含0-100%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物，自(S)-2-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺(製備4a)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得黃色固體(79%)。
LRMS(m/z)：371(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.59(d,3H),3.85(s,3H),4.01(s,3H),5.25-5.42(m,1H),6.20(d,1H),6.83(dd,1H),7.20(s,1H),7.26-7.34(m,1H),7.54(s,1H),7.67(dd,1H),8.45(d,1H),8.53(dd,1H)。
製備5
(S)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-5-甲醯胺
a)(S)-2-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
在環境溫度下攪拌2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(如WO2009/131687中所述製備，0.29公克，1.31毫莫耳)、(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(如WO2006/123113中所述製備，0.28公克，1.59毫莫耳)以及二異丙基乙胺(0.69毫升，3.96毫莫耳)於乙腈(3毫升)中之溶液隔夜。接著添加水，且反應混合物以乙醚萃取。有機相以水以及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且減壓蒸發溶劑，獲得呈油狀物之標題化合物(0.49公克，85%)。
LRMS(m/z)：325(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.41(t,3H),1.58(d,3H),4.39(q,2H),5.42-5.55(m,1H),7.31(dd,1H),7.39(dd,1H),8.49(d,1H),8.69(s,1H),9.37(d,1H)。
b)(S)-2-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲酸
向(S)-2-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(製備5a，490毫克，1.51毫莫耳)於甲醇(6毫升)與四氫呋喃(2毫升)之混合物中的溶液中添加單水合氫氧化鋰(633毫克，15.09毫莫耳)於水(6毫升)中之溶液，且反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。減壓蒸發溶劑且向所得殘餘物中添加水。接著使用2M鹽酸水溶液將 pH調整至約6，且以乙醚(×3)萃取水性懸浮液。有機相以水以及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且減壓蒸發溶劑，獲得呈半固體狀之標題化合物(0.21公克，41%)。
LRMS(m/z)：297(M+1)+。
c)(S)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲醯胺
向(S)-2-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲酸(製備5b，210毫克，0.62毫莫耳)於N,N'-二甲基甲醯胺(5毫升)中之溶液中添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(177毫克，0.92毫莫耳)以及1-羥基苯并三唑(125毫克，0.93毫莫耳)，且在環境溫度下攪拌混合物30分鐘。接著添加含0.5M氨水溶液之1,4-二噁烷(3毫升)，且在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。蒸發溶劑且將所得殘餘物溶解於乙醚中。有機溶液以水以及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且減壓蒸發溶劑。藉由逆相層析法(來自Waters©之C-18二氧化矽，水/乙腈/甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]，0%至100%)純化殘餘物，獲得呈固體狀之標題化合物(30毫克，12%)。
LRMS(m/z)：395(M+1)+。
d)(S)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-5-甲醯胺
在120℃下加熱(S)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)嘧啶-5-甲醯胺(製備5c，30毫克，0.08毫莫耳)、2-甲氧基吡啶-3-胺(14毫克，0.11 毫莫耳)以及水合對甲苯磺酸(15毫克，0.08毫莫耳)於1,4-二噁烷(3毫升)中之溶液4小時。減壓蒸發溶劑，且藉由逆相層析法(來自Waters©之C-18二氧化矽，水/乙腈/甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]，0%至100%)純化所得殘餘物，獲得呈固體狀之標題化合物(21毫克，72%)。
LRMS(m/z)：384(M+1)+。
製備6
5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺
a)5-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶
向2,5-二氯-3-硝基吡啶(1.00公克，5.2毫莫耳)於甲醇(10毫升)中之溶液中逐滴添加甲醇鈉(0.84公克，16.6毫莫耳)於甲醇(4毫升)中之溶液，且攪拌混合物，且加熱至回流。7小時後，使混合物冷卻，且以水稀釋，且過濾沈澱物，以水洗滌，且乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.95公克，97%)。
1H NMR δ(CDCl3)：4.11(s,3H),8.23(s,1H),8.32(s,1H)。
b)5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺
向5-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(製備6a，1.13公克，5.99毫莫耳)於乙酸乙酯(20毫升)中之溶液中添加溴化鋅(0.27公克，1.2毫莫耳)以及10%鉑/碳(0.58公克，2.97毫莫耳)，且所得混合物在10 psi下在帕爾設備(Parr apparatus)中氫化2小時。混合物接著經矽藻土(Celite®) 過濾，且濾餅以乙酸乙酯洗滌。濃縮合併之濾液與洗滌液，獲得呈油狀物之標題化合物(0.95公克，100%)，其未經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：159(M+1)+。
1H NMR δ(CDCl3)：3.97(s,3H),6.98(s,1H),7.50(s,1H)。
製備7
(S)-N 2 -(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N 4 -(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺
遵照如製備1b中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(2：1己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，自(S)-2-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-4-胺(製備2a)以及5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(製備6b)獲得黃色固體(62%)。
LRMS(m/z)：389(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.62(d,3H),2.06(br s,3H),4.01(s,3H),5.44(t,2H),6.03(d,2H),7.30-7.47(m,2H),7.65(d,1H),7.78(s,1H),8.44(d,1H),8.88(d,1H)。
製備8
5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-胺
a)5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶
向烘乾之可再密封施蘭克管中裝入5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(3.58公克，15.36毫莫耳)、1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑(5.23公克，18.43 毫莫耳)、碳酸鉀(4.24公克，30.72毫莫耳)、1,4-二噁烷(50毫升)以及水(5毫升)。使所述施蘭克管經受三次排空-用氬氣回填之循環，且添加肆(三苯膦)鈀(0)(1.77公克，1.53毫莫耳)。再進行三次排空-用氬氣回填之循環後，密封施蘭克管且攪拌混合物，且在油浴中加熱至100℃。3天後，冷卻混合物，經矽藻土(Celite®)過濾，且以二氯甲烷(300毫升)洗滌濾餅。真空濃縮經合併之濾液與洗滌液，且藉由急驟層析法(含20-50%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(3.70公克，84%)。
1H-NMR δ(CDCl3)：4.11(s,3H),5.36(s,2H),7.33(m,5H),7.64(d,1H),7.81(d,1H),8.30(d,1H),8.49(d,1H)。
b)5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-胺
向鋅(3.67公克，56.25公克)於乙酸(50毫升)中之經冷卻(10℃)懸浮液中添加5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶(製備8a，3.5公克，11.28毫莫耳)於乙酸(50毫升)中之懸浮液，且所得混合物在環境溫度下攪拌1.5小時。過濾混合物，且以二氯甲烷(50毫升)洗滌固體。蒸發經合併之濾液與洗滌液，且藉由急驟層析法(含20-40%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，獲得褐色油狀物，其以己烷/乙醚(40毫升)之1：1混合物處理。過濾所得固體，以己烷洗滌且乾燥，獲得呈米色固體狀之標題化合物(2.33公克，74%)。
1H-NMR δ(CDCl3)：3.79(br s,2H),3.98(s,3H),5.32 (s,2H),6.95(d,1H),7.22-7.40(m,5H),7.52(d,1H),7.68(d,1H),7.72(d,1H)。
製備9
(S)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺
a)(S)-N2-(5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺
遵照製備1b中所述之實驗程序，自(S)-2-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-4-胺(製備2a)以及5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-胺(製備8b)獲得白色發泡體(69%)。
LRMS(m/z)：511(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.54(d,3H),2.05(s,3H),4.03(s,3H),5.37(s,2H),5.39-5.52(m,1H),5.97(d,1H),7.18(dd,1H),7.24(d,1H),7.28-7.37(m,5H),7.69(s,1H),7.77(d,1H),7.82(d,1H),7.85(d,1H),8.38(d,1H),8.91(d,1H)。
b)(S)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺
向(S)-N2-(5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺(製備9a，0.214公克，0.42毫莫耳)於甲醇/四氫呋喃之1：1混合物(4毫升)中之溶液中添加5N鹽酸水溶液(0.126毫升，0.63毫莫耳)以及20%氫氧化鈀/碳(0.07公克，0.50毫莫耳)，且在氫氣氛圍下在50℃下攪拌反應混合物隔 夜。接著又添加5N鹽酸水溶液(0.126毫升，0.63毫莫耳)以及鈀催化劑(0.07公克)，且混合物在氫氣氛圍下攪拌隔夜。混合物接著經矽藻土(Celite®)過濾，且濾餅以甲醇洗滌。蒸發經合併之濾液與洗滌液，且向殘餘物中添加甲醇/四氫呋喃之1：1混合物(4毫升)。接著向所得溶液中添加5N鹽酸水溶液(0.126毫升，0.63毫莫耳)以及20%氫氧化鈀/碳(0.07公克，0.50毫莫耳)，且在氫氣氛圍下在50℃下攪拌反應混合物隔夜。接著經Celite®過濾混合物，且以甲醇洗滌濾餅。蒸發經合併之濾液與洗滌液，獲得呈白色發泡體狀之標題化合物(0.166公克，70%)，其未經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：421(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.49(d,3H),2.15(s,3H),4.02(s,3H),5.25-5.28(m,1H),7.07(dd,1H),7.32-7.34(m,1H),7.59(d,1H),7.82(s,2H),8.08(d,1H),8.36(d,1H),8.41(d,1H)。
製備10
3-[(4-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}哌啶-1-基)-6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2(1H)-酮
a)2,6-二氯-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]嘧啶-4-胺
向2,4,6-三氯嘧啶(0.75公克，4.09毫莫耳)於乙醇(15毫升)中之溶液中添加(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(如WO2006/123113中所述製備，1.05公克，4.91毫莫 耳)以及N,N'-二異丙基乙胺(2.80毫升，16.36毫莫耳)，且攪拌所得混合物且在密封試管中加熱至80℃後持續1小時。冷卻至環境溫度後，添加水且所得混合物以乙酸乙酯(×3)萃取。經合併之有機層以水以及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且減壓蒸發溶劑。藉由急驟層析法(己烷至1：1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.66公克，57%)。
1H-NMR δ(DMSO-d 6)：1.45(d,3H),5.18-5.27(m,1H),6.63(s,1H),7.46(dd,1H),7.70(td,1H),8.53(d,1H),8.70(d,1H)。
b)6-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}哌啶-1-基)-2-氯-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]嘧啶-4-胺
攪拌2,6-二氯-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]嘧啶-4-胺(製備10a，0.66公克，2.31毫莫耳)、4-(第三丁基-二甲基矽烷氧基)哌啶(如WO2004/006926中所述製備，0.60公克，2.77毫莫耳)以及碳酸銫(1.13公克，3.46毫莫耳)於N,N'-二甲基甲醯胺(15毫升)中之混合物且在密封試管中加熱至130℃後持續2小時。冷卻至環境溫度後，添加水且所得混合物以乙酸乙酯(×3)萃取。經合併之有機萃取物以水以及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且減壓蒸發溶劑。藉由急驟層析法(己烷至6：4己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.53公克，50%)。
1H-NMR δ(DMSO-d 6)：0.04(s,6H),0.85(s,9H), 1.02-1.36(m,2H),1.40(d,3H),1.48-1.65(m,2H),3.11-3.29(m,2H),3.74-3.94(m,3H),5.03(m,1H),5.84(s,1H),7.37(dd,1H),7.64(td,1H),7.79(d,1H),8.47(d,1H)。
c)6-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}哌啶-1-基)-N 4 -[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N 2 -(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
遵照如製備1b中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(10-40%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，自6-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}哌啶-1-基)-2-氯-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]嘧啶-4-胺(製備10b)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得白色固體(59%)。
1H-NMR δ(CDCl3)：0.09(s,6H),0.91(s,9H),1.52(d,3H),1.67-1.84(m,2H),3.45(m,2H),3.92(m,1H),3.98(s,3H),3.96-4.14(m,2H),4.90(m,1H),5.01(s,1H),5.16(d,1H),6.60(s,1H),6.82(dd,1H),7.34(dd,2H),7.70(dd,1H),8.27(dd,1H),8.40(s,1H)。
d)3-[(4-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}哌啶-1-基)-6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2(1H)-酮
向6-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}哌啶-1-基)-N 4-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N 2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺(製備10c，415毫克，0.75毫莫耳)於乙腈(5毫升)中之經攪拌溶液中添加三甲基矽烷基氯(0.285毫升，2.25毫莫耳)以及碘化鈉(337毫克，2.25 毫莫耳)，且將反應混合物加熱至80℃持續4.5小時。冷卻至環境溫度後，添加水且以乙酸乙酯(×3)萃取混合物。接著使用2M氫氧化鈉水溶液將pH調整至約6，且以乙酸乙酯(×3)萃取水相。經合併之有機萃取物以水以及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且減壓蒸發溶劑，獲得呈褐色油狀物之標題化合物(0.52公克，100%)，其未經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：539(M+1)+。
製備11
(S)-5-氟-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-2,4-二胺
a)4-(2,6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)嗎啉
向2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(3.00公克，14.93毫莫耳)於乙醇(150毫升)中之經冷卻(-20℃)溶液中添加嗎啉(1.5毫升，17.05毫莫耳)於乙醇(25毫升)中之溶液，且所得混合物在-20℃下攪拌30分鐘，且在環境溫度下攪拌3小時。減壓蒸發溶劑且將殘餘物分配於水與二氯甲烷之間。分離有機層，乾燥且減壓蒸發溶劑。所得白色固體以乙醇濕磨，接著過濾且乾燥，獲得標題化合物(2.0公克，53%)。
LRMS(m/z)：252/254(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：3.77-3.80(m,4H),3.82-3.85(m,4H)。
b)(S)-2-氯-5-氟-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-6-(N-嗎啉 基)嘧啶-4-胺
在130℃下加熱4-(2,6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)嗎啉(製備11a，1.18公克，4.68毫莫耳)、(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(如WO2006/123113中所述製備，1.00公克，4.69毫莫耳)以及N,N'-二異丙基乙胺(3.27毫升，18.77毫莫耳)於正丁醇(20毫升)中之混合物2天。減壓蒸發溶劑，且藉由急驟層析法(含0-5%乙酸乙酯之己烷至5：94：1乙酸乙酯/己烷/三乙胺)純化殘餘物，獲得呈一種主要區位異構物形式之標題化合物(0.700公克，42%)。藉由NMR實驗(gHSQCAD以及gHMBCAD)確認兩種區位異構物之化學結構。
LRMS(m/z)：356/358(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.54(3H,dd),3.60-3.75(8H,m),5.17-5.37(1H,m),6.07(1H,br d),7.24-7.32(1H,m),7.36-7.42(1H,m),8.42(1H,t)。
c)(S)-5-氟-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-2,4-二胺
遵照如製備1b中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(含0-20%甲醇之二氯甲烷)純化粗產物，自(S)-2-氯-5-氟-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-胺(製備11b)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得(69%)。
LRMS(m/z)：444(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.58(3H,s),3.63(4H,m)3.77(4H,m),4.02(3H,s),5.30(1H,m),5.65(1H,br d)6.83(1H,dd), 7.10(1H,s),7.33(2H,m),7.68(1H,dd),8.42(1H,dd)。
製備12
N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N'-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2,6-二胺
a)6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]吡嗪-2-胺
向2,6-二氯吡嗪(525毫克，3.52毫莫耳)以及(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(如WO2006/123113中所述製備，750毫克，3.52毫莫耳)於1-甲基吡咯啶-2-酮(4毫升)中之溶液中逐滴添加N,N'-二異丙基乙胺(2.50毫升，14.35毫莫耳)，且攪拌所得混合物且在微波烘箱中在180℃下加熱6小時。冷卻至環境溫度後，減壓蒸發溶劑且藉由急驟層析法(7：3己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得呈褐色油狀物之標題化合物(520公克，57%)。
LRMS(m/z)：253(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.54(d,3H),5.14(m,1H),5.97(d,1H),7.29-7.42(m,2H),7.78(d,2H),8.42(d,1H)。
b)N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N'-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2,6-二胺
遵照如製備1b中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(95：5氯仿/甲醇)純化粗產物，自6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]吡嗪-2-胺(製備12a)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得黃色固體(64%)。
LRMS(m/z)：341(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.59(d,3H),4.03(s,3H),5.05(m, 1H),5.35(d,1H),6.85(m,1H)7.34(m,3H),7.39(s,1H),7.48(s,1H),7.73(m,2H)。
製備13
(S)-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N6-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2,6-二胺
a)(S)-6-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)吡啶-2-胺
向2,6-二氯吡啶(0.203公克，1.38毫莫耳)於N,N'-二異丙基乙胺(1.2毫升，6.89毫莫耳)中之溶液中添加(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(如WO2006/123113中所述製備，0.291公克，1.37毫莫耳)，且攪拌所得混合物，且加熱至回流後持續2天。減壓蒸發溶劑，且藉由急驟層析法(含0-10%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(127毫克，36%)。
LRMS(m/z)：252(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.53(d,3H),4.87-5.04(m,1H),5.55(d,1H),6.18(d,1H),6.56(d,1H),7.27(dd,1H),7.32-7.45(m,2H),8.34-8.43(m,1H)。
b)(S)-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N6-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2,6-二胺
遵照如製備1b中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(含0-100%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物，自(S)-6-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)吡啶-2-胺(製備13a)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得橙色油狀物(90%)。
LRMS(m/z)：340(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.57(d,3H),4.01(s,3H),4.93-5.06(m,1H),5.06(d,1H),5.84(d,1H),6.01-6.13(m,1H),6.74(s,1H),6.83(dd,1H),7.19-7.27(m,1H),7.28-7.43(m,2H),7.68(dd,1H),8.38(dd,1H),8.40-8.44(m,1H)。
製備14
2-((1r,4r)-4-胺基環己基)乙腈
a)(1r,4r)-4-(羥甲基)環己胺基甲酸第三丁酯
向((1r,4r)-4-胺基環己基)甲醇(1.50公克，11.6毫莫耳)於四氫呋喃(20毫升)中之經攪拌溶液中添加二碳酸二第三丁酯(3.04公克，13.9毫莫耳)。在環境溫度下攪拌隔夜後，蒸發混合物且分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，以水以及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且蒸發。以己烷處理殘餘物，且過濾懸浮液，獲得呈白色固體狀之標題化合物(2.11公克，79%)。
LRMS(m/z)：228(M-H)+。
1H NMR δ(DMSO-d 6)：0.84-0.95(m,2H),1.05-1.18(m,2H),1.20-1.29(m,2H),1.40(s,9H),1.71-1.80(m,3H),3.14(m,1H),3.21(t,2H),4.41(t,1H),6.73(d,1H)。
b)4-甲基苯磺酸((1r,4r)-4-(第三丁氧羰基胺基)環己基)甲酯
向(1r,4r)-4-(羥甲基)環己胺基甲酸第三丁酯(製備14a，2.11公克，9.2毫莫耳)以及三乙胺(1.59毫升，11.4毫莫耳)於二氯甲烷(50毫升)中之溶液中添加4-甲基苯 -1-磺醯氯(2.28公克，11.96毫莫耳)於二氯甲烷中之溶液，且在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜。混合物以1M氫氧化鈉水溶液洗滌，且乾燥(MgSO4)有機層，蒸發溶劑且藉由急驟層析法(乙醚/己烷)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(2.91公克，83%)。
LRMS(m/z)：382(M-H)+。
1H NMR δ(CDCl3)：0.90-1.12(m,4H),1.43(s,3H),1.78(dd,2H),1.99(d,2H),3.34(m,1H),3.46(t,1H),3.81(d,2H),4.37(m,1H),7.34(d,2H),7.77(d,2H)。
c)(1r,4r)-4-(氰基甲基)環己胺基甲酸第三丁酯
向4-甲基苯磺酸((1r,4r)-4-(第三丁氧基羰基胺基)環己基)甲酯(製備14b，1.00公克，2.6毫莫耳)於二甲亞碸(10毫升)中之溶液中添加氰化鈉(0.38公克，7.8毫莫耳)，且攪拌混合物，且加熱至55℃。攪拌20小時後，以乙酸乙酯稀釋混合物，且以碳酸鉀飽和水溶液、水以及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且蒸發。藉由急驟層析法(100%二氯甲烷至95：5二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.450公克，72%)。
LRMS(m/z)：239(M+H)+。
1H NMR δ(CDCl3)：1.06-1.25(m,4H),1.44(s,9H),1.65(m,1H),1.90(d,2H),2.06(d,2H),2.25(d,2H),3.39(m,1H),4.38(m,1H)。
d)2-((1r,4r)-4-胺基環己基)乙腈鹽酸鹽
在環境溫度下攪拌(1r,4r)-4-(氰基甲基)環己胺基甲酸 第三丁酯(製備14c，0.348公克，1.46毫莫耳)與4M氯化氫之1,4-二噁烷溶液(3.65毫升)之混合物隔夜。真空蒸發溶劑，且以乙醚處理殘餘物。過濾所得懸浮液，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.226公克，89%)。
LRMS(m/z)：139(M+H)+。
1H NMR δ(DMSO-d 6)：1.14(ddd,2H),1.37(ddd,2H),1.60(m,1H),1.83(d,2H),1.99(d,2H),2.50(d,2H),2.94(m,1H),8.08(br s,2H)。
製備15
2-((1r,4r)-4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)環己基)乙腈
a)2-((1r,4r)-4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)環己基)乙腈
向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(187毫克，1.15毫莫耳)以及2-((1r,4r)-4-胺基環己基)乙腈鹽酸鹽(製備14d，200毫克，1.15毫莫耳)於N,N'-二甲基甲醯胺(1.5毫升)中之經攪拌溶液中逐滴添加N,N'-二異丙基乙胺(0.72毫升，4.13毫莫耳)，且攪拌所得混合物，且在90℃下加熱3小時。冷卻至環境溫度後，添加水且所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以水以及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且減壓蒸發溶劑。藉由急驟層析法(2：1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得呈固體狀之標題化合物(140公克，46%)。
LRMS(m/z)：265(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.15-1.40(m,4H),1.72(m,1H), 1.97(m,5H),2.19(m,2H),2.31(d,2H),4.05(m,1H),4.46(bd,1H),7.81(s,1H)。
b)2-((1r,4r)-4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)環己基)乙腈
遵照製備1b中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(己烷/乙醚)純化粗產物，自2-((1r,4r)-4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)環己基)乙腈(製備15a)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得白色固體(48%)。
LRMS(m/z)：353(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.20-1.45(m,4H),1.76(m,1H),1.99(m,5H),2.27(d,2H),2.35(d,2H),4.03(m,4H),4.34(bd,1H),6.87(dd,1H),7.71(dd,1H),7.74(d,1H),8.70(dd,1H)。
製備16
((1r,4r)-4-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)環己基)甲磺醯氯
a)(1r,4r)-4-胺基環己烷甲酸乙酯鹽酸鹽
向(1r,4r)-4-胺基環己烷甲酸(6.32公克，35.2毫莫耳)於乙醇(100毫升)中之懸浮液中添加濃鹽酸水溶液(7毫升)，且攪拌混合物，且加熱至60℃。20小時後，真空蒸發混合物，且殘餘物與另一份乙醇共蒸發，接著與甲苯共蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物(7.20公克，99%)。
1H NMR δ(DMSO-d 6)：1.17(t,3H),1.26-1.46(m,4H), 1.87-1.98(m,4H),2.23(m,1H),2.95(m,1H),4.04(q,2H),8.06(br s,3H)。
b)((1r,4r)-4-胺基環己基)甲醇
向1M氫化鋰鋁於四氫呋喃中之經冷卻(冰浴)經攪拌溶液(69毫升，69.0毫莫耳)中分批添加(1r,4r)-4-胺基環己烷甲酸乙酯鹽酸鹽(製備16a，7.20公克，34.7毫莫耳)於四氫呋喃(200毫升)中之懸浮液。1小時後，移除冰浴，且在環境溫度下攪拌混合物1小時，接著靜置隔夜。在冰浴中冷卻經攪拌混合物，且謹慎地依序逐滴添加水(6.9毫升)、15%氫氧化鈉水溶液(21毫升)以及水(21毫升)。在環境溫度下再攪拌30分鐘後，經Celite®塞過濾混合物，且以四氫呋喃洗滌濾餅。蒸發經合併之濾液以及洗滌液，獲得呈白色固體狀之標題化合物(4.50公克，100%)。
1H NMR δ(DMSO-d 6)：0.78-1.01(m,4H),1.23(m,1H),1.65-1.75(m,4H),2.41(m,1H),3.18(d,2H),4.36(br s,1H)。
c)2-((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)異吲哚啉-1,3-二酮
向((1r,4r)-4-胺基環己基)甲醇(製備16b，1.00公克，7.74毫莫耳)以及異苯并呋喃-1,3-二酮(1.15公克，7.76毫莫耳)於甲苯(50毫升)中之懸浮液中添加三乙胺(4.46毫升，32.0毫莫耳)，且攪拌混合物，且加熱至50℃。20小時後，蒸發混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且以2M氫氧化鈉水溶液、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4) 且蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.68公克，84%)。
LRMS(m/z)：260(M+1)+。
1H NMR δ(CDCl3)：1.15(dq,1H),1.31(t,1H),1.64(m,1H),1.81(m,2H),1.96(m,2H),2.30(dq,1H),3.52(t,2H),4.13(tt,1H),7.70(m,2H),7.82(m,2H)。
d)甲磺酸((1r,4r)-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環己基)甲酯
向2-((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)異吲哚啉-1,3-二酮(製備16c，1.00公克，3.86毫莫耳)以及三乙胺(0.59毫升，4.23毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)中之經攪拌冷卻(冰浴)溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(0.31毫升，4.01毫莫耳)。20小時後，真空濃縮混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，以碳酸氫鈉飽和水溶液以及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.25公克，96%)。
LRMS(m/z)：338(M+1)+。
1H NMR δ(CDCl3)：1.24(m,2H),1.80-2.02(m,5H),2.32(dq,2H),3.04(s,3H),4.08-4.18(m,3H),7.71(m,2H),7.83(m,2H)。
e)硫乙酸S-((1r,4r)-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環己基)甲酯
攪拌甲磺酸((1r,4r)-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環己基)甲酯(製備16d，1.25公克，3.70毫莫耳)以及硫乙 酸鉀(1.27公克，11.1毫莫耳)於N,N'-二甲基甲醯胺(15毫升)中之混合物，且加熱至50℃。4小時後，以水稀釋混合物，且以乙酸乙酯萃取。有機層以水以及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.13公克，96%)。
LRMS(m/z)：318(M+1)+。
1H NMR δ(CDCl3)：1.15(dq,2H),1.64(m,1H),1.76(m,2H),1.96(m,2H),2.27(dq,2H),2.36(s,3H),2.85(d,2H),4.11(tt,1H),7.70(m,2H),7.81(m,2H)。
f)((1r,4r)-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環己基)甲磺酸
經7分鐘，向硫乙酸S-((1r,4r)-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環己基)甲酯(製備16e，0.50公克，1.6毫莫耳)於甲酸(4毫升)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加30%過氧化氫水溶液(0.88毫升，8.6毫莫耳)。高度放熱反應確保形成溶液，所述溶液接著快速沈積出固體。1小時後，真空濃縮混合物，且以乙醚濕磨殘餘物，獲得固體，將其過濾且乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.46公克，90%)。
LRMS(m/z)：322(M-1)+。
1H NMR δ(DMSO-d 6)：1.03(m,2H),1.68(m,3H),2.08(m,4H),2.38(d,2H),3.94(m,1H),7.80-7.86(m,4H)。
g)((1r,4r)-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環己基)甲烷磺醯氯
向((1r,4r)-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環己基)甲磺酸(製備16f，0.333公克，1.03毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)以及N,N'-二甲基甲醯胺(0.1毫升)中之混合物中添加亞硫醯二氯(0.27毫升，3.63毫莫耳)，且攪拌混合物，且在施蘭克管中加熱至40℃。4小時後，冷卻且蒸發混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。有機萃取物以碳酸氫鈉飽和水溶液以及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.294公克，84%)。
1H NMR δ(DMSO-d 6)：1.04(m,2H),1.68(m,3H),2.08(m,4H),2.41(d,2H),3.94(m,1H),7.79-7.86(m,4H)。
h)((1r,4r)-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環己基)甲烷磺醯氯(替代製備)
向硫乙酸S-((1r,4r)-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環己基)甲酯(製備16e，2.05公克，6.5毫莫耳)於乙腈(18毫升)之經冷卻(冰浴)攪拌懸浮液中添加2M鹽酸水溶液(3.3毫升)。向上述混合物中分批添加N-氯丁二醯亞胺(3.45公克，25.8毫莫耳)，此後移除冰浴。接著發生放熱反應，且藉由在冰-水浴中週期性冷卻將溫度保持為<20℃。形成均勻溶液，繼之以沈澱出白色固體。20分鐘後，以水稀釋濃稠混合物，且以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以碳酸氫鈉飽和水溶液以及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物(2.53公克，藉由1H NMR為約85%)，其足夠純以原樣用於隨後反應中。
製備17
1-(((1r,4r)-4-胺基環己基)甲基磺醯基)哌啶-3-醇
a)2-((1r,4r)-4-((3-羥基哌啶-1-基磺醯基)甲基)環己基)異吲哚啉-1,3-二酮
向((1r,4r)-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環己基)甲烷磺醯氯(製備16g，1.00公克，2.49毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)中之經攪拌溶液中添加哌啶-3-醇(0.89公克，8.80毫莫耳)。1小時後，真空濃縮混合物，且將所得殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.98公克，97%)。
LRMS(m/z)：407(M+1)+。
1H NMR δ(CDCl3)：1.24(dq,2H),1.55-1.69(m,3H),1.75-1-95(m,4H),2.08-2.20(m,2H),2.35(dq,2H),2.83(m,2H),3.07(dd,1H),3.17(m,1H),3.32(m,1H),3.50(dd,1H),3.89(m,1H),4.12(tt,1H),7.71(m,2H),7.83(m,2H)。
b)1-(((1r,4r)-4-胺基環己基)甲基磺醯基)哌啶-3-醇鹽酸鹽
向2-((1r,4r)-4-((3-羥基哌啶-1-基磺醯基)甲基)環己基)異吲哚啉-1,3-二酮(製備17a，0.98公克，2.4毫莫耳)於乙醇(45毫升)中之經攪拌懸浮液中添加肼(0.44毫升，9.0毫莫耳)，且將混合物加熱至60℃。6小時後，冷卻且蒸發混合物。以2M鹽酸水溶液(20毫升)處理固體殘餘物且過濾。凍乾濾液，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.74公克，98%)。
LRMS(m/z)：277(M+1)+。
1H NMR δ(DMSO-d 6)：1.06-1.45(m,6H),1.65-2.00(m,6H),2.57(m,1H),2.76(m,1H),2.90(m,2H),3.30(m,1H),3.47(m,2H),8.02(br s,3H)(其餘2個質子藏在殘餘溶劑峰下)。
製備18
1-(((1r,4r)-4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)環己基)甲基磺醯基)哌啶-3-醇
a)1-(((1r,4r)-4-(2-氯嘧啶-4-基胺基)環己基)甲基磺醯基)哌啶-3-醇
向慶波瓶(Kimble vial)中的1-(((1r,4r)-4-胺基環己基)甲基磺醯基)哌啶-3-醇鹽酸鹽(製備17b，0.408公克，1.48毫莫耳)於N,N'-二甲基甲醯胺(5毫升)中之懸浮液中添加N,N'-二異丙基乙胺(0.51毫升，2.95毫莫耳)以及2,4-二氯嘧啶(0.200公克，1.34毫莫耳)。密封小瓶，且振盪懸浮液，且加熱至90℃後隔夜。冷卻至環境溫度後，反應混合物以水稀釋且以二氯甲烷萃取。有機層以水以及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，且減壓蒸發溶劑。藉由急驟層析法(含0-5%甲醇之二氯甲烷)純化粗產物，獲得呈油狀物之標題化合物(0.118公克，21%)。
1H NMR δ(CDCl3)：1.30(m,4H)1.61(m,2H)1.80-2.20(m,8H),2.81(m,2H),3.02(dd,1H),3.11(m,1H),3.30(m,1H),3.50(dd,1H),3.91(m,1H),5.02(s,1H),6.21(d,1H),8.04(m,1H)。
b)1-(((1r,4r)-4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)環己基)甲基磺醯基)哌啶-3-醇
遵照如製備1b中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(含0-5%甲醇之二氯甲烷)純化粗產物，自1-(((1r,4r)-4-(2-氯嘧啶-4-基胺基)環己基)甲基磺醯基)哌啶-3-醇(製備18a)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得固體(56%)。
1H NMR δ(CDCl3)：1.24-1.30(m,4H),1.55-1.62(m,2H),1.84-2.25(m,8H),2.82(m,2H),3.03(dd,1H),3.11(m,1H),3.30(m,1H),3.51(dd,1H),3.88(m,1H),4.02(s,3H),4.73(s,1H),5.84(d,1H),6.84(dd,1H),7.37(s,1H),7.73(d,1H),7.92(d,1H),8.70(d,1H)。
製備19
(R)-3-(4-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
a)(R)-3-(2-氯嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
攪拌2,4-二氯嘧啶(2.0公克，13.4毫莫耳)、(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.7公克，13.5毫莫耳)以及N,N'-二異丙基乙胺(2.3毫升，13.4毫莫耳)於N,N'-二甲基甲醯胺(15毫升)中之溶液，且在90℃下加熱隔夜。冷卻至環境溫度後，添加水且所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以水以及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且減壓蒸發溶劑。藉由急驟層析法(2：1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(2.87公克，68%)。
LRMS(m/z)：313(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.45(s,9H),1.54-1.81(m,4H),1.94(br s,1H),3.05-3.59(m,3H),3.72(br s,1H),5.13-5.31(m,1H),6.28(br s,1H),8.04(br s,1H)。
b)(R)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
遵照如製備1b中所述之實驗程序，繼之以藉由逆相層析法(來自Waters©之C-18二氧化矽，水/乙腈/甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化粗產物，自(R)-3-(2-氯嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備19a)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得白色固體(43%)。
LRMS(m/z)：401(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.44(s,9H),1.54-1.81(m,2H),1.86-2.03(m,1H),2.95(m,2H),3.16-3.39(m,2H),3.50(m,1H),3.82(d,1H),4.02(s,3H),5.03(m,1H),5.91(d,1H),6.87(dd,1H),7.77(dd,1H),7.93(d,1H),8.23(s,1H),8.57(d,1H)。
c)(R)-3-(4-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
攪拌(R)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備19b，340毫克，0.85毫莫耳)於48%溴化氫水溶液(2.9毫升，25.46毫莫耳)中之懸浮液且在100℃下加熱4小時。冷卻至環境溫度後，過濾所形成之固體且乾燥，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物的氫溴酸鹽(243毫克，100%)。
LRMS(m/z)：287(M+1)+。
1H-NMR δ(DMSO-d 6)：1.58(d,1H),1.75-1.97(m,2H),2.07(dd,1H),2.86-3.10(m,2H),3.24(d,1H),3.31-3.50(m,1H),4.33(dd,1H),6.34(d,1H),6.45(t,1H),7.25(br s,1H),8.00(d,1H),8.20(d,1H),8.78-8.92(m,1H),8.94-9.08(m,1H),9.32(d,1H),9.76(s,1H),12.19(br s,1H)。
製備20
(R)-3-(5-甲基-4-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
a)(R)-3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
遵照如製備19a中所述之實驗程序，自2,4-二氯-5-甲基嘧啶以及(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯獲得油狀物(100%)。
LRMS(m/z)：327(M+1)+。
b)(R)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
遵照如製備1b中所述之實驗程序，繼之以藉由逆相層析法(來自Waters©之C-18二氧化矽，水/乙腈/甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化粗產物，自(R)-3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備20a)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得固體(36%)。
LRMS(m/z)：415(M+1)+。
c)(R)-3-(5-甲基-4-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
遵照如製備19c中所述之實驗程序，自(R)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備20b)獲得氫溴酸鹽(63%)。
LRMS(m/z)：381(M+1)+。
製備21
2,4-二氯-5-氟嘧啶
向5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3.0公克，23毫莫耳)與五氯化磷(14.41公克，69毫莫耳)之經攪拌混合物中添加氧氯化磷(12.6毫升，130毫莫耳)。攪拌反應混合物，且加熱至回流持續5小時，接著冷卻至環境溫度且攪拌隔夜。小心地將混合物倒至冰/水(600毫升)上，接著攪拌1小時。添加氯化鈉，且將產物萃取至二氯甲烷中。乾燥(MgSO4)合併之有機層，過濾且蒸發，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(84%)。
LRMS(m/z)：167(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：8.49(s,1H)。
製備22
(R)-3-(5-氟-4-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
a)(R)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
遵照如製備19a中所述之實驗程序，自2,4-二氯-5-氟 嘧啶(製備21)以及(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯獲得油狀物(100%)。
LRMS(m/z)：331(M+1)+。
b)(R)-3-(5-氟-2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
遵照如製備1b中所述之實驗程序，繼之以藉由逆相層析法(來自Waters©之C-18二氧化矽，水/乙腈/甲醇作為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化粗產物，自(R)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備22a)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得固體(32%)。
LRMS(m/z)：419(M+1)+。
c)(R)-3-(5-氟-4-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
遵照如製備19c中所述之實驗程序，自(R)-3-(5-氟-2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備22b)獲得氫溴酸鹽(94%)。
LRMS(m/z)：385(M+1)+。
製備23
(R)-5-氯-3-(5-甲基-4-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
a)(R)-3-(2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
遵照如製備1b中所述之實驗程序，繼之以藉由逆相層析法(來自Waters©之C-18二氧化矽，水/乙腈/甲醇作 為溶離劑[經0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化粗產物，自(R)-3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備20a)以及5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(製備6b)獲得固體(14%)。
LRMS(m/z)：449(M+1)+。
b)(R)-5-氯-3-(5-甲基-4-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
遵照如製備19c中所述之實驗程序，自(R)-3-(2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備23a)獲得氫溴酸鹽(73%)。
LRMS(m/z)：335(M+1)+。
製備24
(R)-3-(5-氟-4-(N-嗎啉基)-6-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
a)(R)-3-(2-氯-5-氟-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-(2,6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)嗎啉(製備11a，1.01公克，4.00毫莫耳)於乙醇(48毫升)中之溶液中添加(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.60公克，7.99毫莫耳)，且攪拌所得混合物，且加熱至回流後持續3天。冷卻至環境溫度後，減壓蒸發溶劑且將殘餘物分配於水與二氯甲烷之間。分離有機層，以水洗滌，乾燥(MgSO4)且減壓蒸發溶劑。藉由急驟層析法(含0-100%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，獲得呈白色發泡體狀之標題化合物(0.810公克， 47%)。
LRMS(m/z)：416(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.44(s,9H),1.62-1.70(m,2H),1.85-1.90(m,1H),3.40-3.41(m,3H),3.63-3.66(m,4H),3.74-3.77(m,4H),4.08-4.13(m,2H),4.86(br s,1H)。
b)(R)-3-(5-氟-2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
遵照如製備1b中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(含0-100%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物，自(R)-3-(2-氯-5-氟-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備24a)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得白色發泡體(87%)。
LRMS(m/z)：504(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.43(s,9H),1.63-1.79(m,3H),1.93-2.01(m,1H),3.22-3.34(m,3H),3.49-3.55(m,1H),3.61-3.64(m,4H),3.77-3.81(m,4H),4.70(br s,1H),6.86(dd,1H),7.15(s,1H),7.69(dd,1H),8.57(dd,1H)。
c)(R)-3-(5-氟-4-(N-嗎啉基)-6-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
在環境溫度下攪拌(R)-3-(5-氟-2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備24b，0.099公克，0.30毫莫耳)與氯化氫於1,4-二噁烷中之4N溶液(70毫升)之混合物持續3小時。減壓蒸發溶劑，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水 溶液之間。分離有機層，且水相以乙酸乙酯(×2)洗滌。乾燥(Na2SO4)經合併之有機萃取物，且減壓蒸發溶劑，獲得呈黃色發泡體狀之標題化合物(0.088公克，93%)，其未經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：390(M+1)+。
製備25
(R)-3-(2-氯-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯以及(R)-3-(4-氯-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
a)4-(2,6-二氯-5-甲基嘧啶-4-基)嗎啉
遵照如製備11a中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(含0-100%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物，自2,4,6-三氯-5-甲基嘧啶以及嗎啉獲得主要異構體(白色固體，47%)。
LRMS(m/z)：249(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：2.22(s,3H),3.43-3.52(m,4H),3.73-3.83(m,4H)。
b)(R)-3-(2-氯-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯以及(R)-3-(4-氯-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
遵照如製備24a中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(含0-100%乙酸乙酯之己烷)純化，自4-(2,6-二氯-5-甲基嘧啶-4-基)嗎啉(製備25a)以及(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯獲得。基於NMR nOe研究指定兩種區位異 構物之化學結構：獲得作為次要異構體之(R)-3-(2-氯-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(25%，橙色發泡體)且獲得作為主要異構體之(R)-3-(4-氯-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(59%，無色油狀物)。
(R)-3-(2-氯-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(次要異構體)：LRMS(m/z)：413(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.43(s,9H),1.59-1.71(m,4H),1.89(m,3H),3.21(m,4H),3.30-3.64(m,4H),3.78(m,4H),4.16(br s,1H)。
(R)-3-(4-氯-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(主要異構體)：LRMS(m/z)：413(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.41(s,9H),1.55(m,2H),1.73(m,1H),1.90(m,1H),2.10(s,2H),2.16(s,3H),3.33(m,4H),3.86(m,4H),4.89(br s,1H)。
製備26
(R)-3-(5-甲基-4-(N-嗎啉基)-6-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
a)(R)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
遵照如製備1b中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(含0-100%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物，自 (R)-3-(2-氯-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備25b)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得橙色發泡體(79%)。
LRMS(m/z)：500(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.23-1.28(m,1H),1.58(s,3H),1.73(m,3H),1.90(s,3H),3.20(t,4H),3.43(m,4H),3.83(t,4H),4.03(s,3H),4.13(br s,1H),6.87(dd,1H),7.21(br s,1H),7.68(dd,1H),8.73(dd,1H)。
b)(R)-3-(5-甲基-4-(N-嗎啉基)-6-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
在環境溫度下，向密封試管中的(R)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備26a，0.212公克，0.42毫莫耳)與氯化氫於1,4-二噁烷中之4N溶液(4毫升)的經攪拌混合物中添加甲醇，直至形成澄清溶液。再攪拌3小時後，又添加氯化氫於1,4-二噁烷中之4N溶液(3毫升)，且攪拌所得混合物，且在40℃下加熱隔夜。減壓蒸發溶劑，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。分離有機層，且水相以乙酸乙酯(×2)洗滌。乾燥(Na2SO4)經合併之有機萃取物，且減壓蒸發溶劑，獲得呈橙色發泡體狀之標題化合物(0.082公克，37%)，其未經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：386(M+1)+。
製備27
(R)-3-(5-甲基-6-(N-嗎啉基)-2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
a)(R)-3-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
遵照如製備1b中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(含0-100%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物，自(R)-3-(2-氯-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備25b)以及4-甲氧基吡啶-3-胺獲得黃色油狀物(60%)。
LRMS(m/z)：500(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.40(9H,br s),1.52-1.80(4H,m),2.05(3H,s),3.22(6H,s),3.60(2H,m),3.78-3.95(5H,m),4.05(3H,s),4.70(1H,br d),6.88(2H,m),7.73(1H,dd),8.73(1H,dd)。
b)(R)-3-(5-甲基-6-(N-嗎啉基)-2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
在環境溫度下攪拌(R)-3-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備27a，0.523公克，1.05毫莫耳)以及氯化氫於1,4-二噁烷中之4N溶液(10毫升)中之混合物持續3天。蒸發溶劑且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。向水相中添加固體碳酸鉀直至達到鹼性pH，且水溶液以二氯甲烷(×3)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機萃取物，且減壓蒸發溶劑，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(0.110公 克，23%)，其未經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：386(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.50-1.83(4H,m),2.08(3H,s),2.57-2.75(2H,m),2.87-2.95(2H,m),3.17-3.30(4H,m),3.71(1H,s),3.75-3.84(4H,m),4.85(1H,br d),6.34(1H,t),6.91(1H,dd),8.64(1H,dd)。
製備28
(R)-5-氯-3-(5-甲基-6-(N-嗎啉基)-2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
a)(R)-3-(4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
遵照如製備1b中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(含0-100%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物，自(R)-3-(4-氯-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備25b)以及5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(製備6b)獲得黃色發泡體(83%)。
LRMS(m/z)：534/536(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.39(9H,br s),1.60-1.80(4H,m),2.05(3H,s),3.20(4H,s),3.20-3.35(2H,m),3.50-3.60(2H,m),3.80(4H,m),3.92(1H,br s),4.05(3H,s),6.85(1H,s),7.65(1H,d),8.88(1H,br s)。
b)(R)-5-氯-3-(5-甲基-6-(N-嗎啉基)-2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
在環境溫度下，向(R)-3-(4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基胺 基)-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備28a，0.332公克，0.62毫莫耳)與氯化氫於1,4-二噁烷中之4N溶液(6毫升)之混合物中添加甲醇直至形成澄清溶液。3天後，蒸發溶劑且將殘餘物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。分離有機層，且水相以乙酸乙酯(×2)洗滌。乾燥(Na2SO4)經合併之有機萃取物，且減壓蒸發溶劑，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(0.175公克，63%)，其未經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：420/422(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.57(2H,m),1.80(2H,m),2.07(3H,s),2.60-2.80(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.17-3.33(4H,m),3.76-3.84(4H,m),3.90(1H,m),4.90(1H,br d),6.95(1H,d),7.68(1H,s),8.71(1H,s)。
實例
實例1
(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
攪拌(S)-N 4 -(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N 2 -(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺(製備1b，11毫克，0.03毫莫耳)於48%溴化氫水溶液(2毫升)中之懸浮液，且加熱至100℃後持續5小時。冷卻至環境溫度後，反應混合物以水稀釋且以二氯甲烷萃取。接著使用2M氫氧化鈉水溶液將水相之pH調整至約8，且以二氯甲烷萃取(×3)。經合併之有機萃取物以水以及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且減 壓蒸發溶劑，獲得呈固體狀之標題化合物(4毫克，38%)。
LRMS(m/z)：327(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.57(d,3H),5.19(br s,1H),5.79(d,1H),5.91(d,1H),6.32(d,1H),6.93(dd,1H),7.29-7.47(m,3H),7.96(d,2H),8.43(d,2H),11.76(br s,1H)。
實例2
(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
向(S)-N 4 -(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N 2 -(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺(製備2b，185毫克，0.52毫莫耳)於乙腈(5毫升)中之經攪拌溶液中添加三甲基矽烷基氯(0.20毫升，1.58毫莫耳)以及碘化鈉(235毫克，1.57毫莫耳)，且攪拌混合物，且加熱至80℃持續45分鐘。冷卻至環境溫度後，濃縮混合物且以硫代硫酸鈉飽和水溶液處理。攪拌10分鐘後，過濾沈澱物，以水以及乙醚洗滌，且乾燥，獲得呈固體狀之標題化合物(179毫克，100%)。
LRMS(m/z)：341(M+1)+。
1H-NMR δ(DMSO-d 6)：1.63(d,3H),2.14(s,3H),5.22-5.47(m,1H),6.17-6.31(m,1H),7.06(br s,1H),7.55(dd,1H),7.71(br s,1H),7.87(s,2H),7.96(d,2H),8.60(br s,1H),11.98(br s,1H)。
實例3
3-[(5-氯-4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2(1H)-酮
將(S)-5-氯-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺(製備3b，0.184公克，0.49毫莫耳)與48%溴化氫水溶液(1.6毫升)之混合物加熱至100℃後持續3小時。減壓蒸發溶劑，且以碳酸鉀飽和水溶液處理殘餘物，接著以乙酸乙酯(×3)萃取。乾燥(Na.2SO4)經合併之有機萃取物，且蒸發溶劑，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.154公克，91%)。
LRMS(m/z)：361(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.60(d,3H),5.33-5.37(m,1H),6.28-6.33(m,1H),6.43(d,1H),6.92(d,1H),7.31-7.45(m,2H),7.98(s,1H),8.02(s,1H),8.35(dd,1H),8.46(d,1H),11.07(br s,1H)。
實例4
3-[(4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}-5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2(1H)-酮
遵照如實例3中所述之實驗程序，自(S)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲氧基-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-嘧啶-2,4-二胺(製備4b)獲得白色固體(33%)。
LRMS(m/z)：357(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.58(d,3H),3.85(s,3H),5.42-5.26(m,1H),6.21(d,1H),6.29(dd,1H),6.90(dd,1H),7.56(s,1H),7.41-7.29(m,2H),7.85(br s,1H),8.38(dd,1H),8.45(d,1H),12.03(s,1H)。
實例5
3-[(4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}-5-羥基嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2(1H)-酮
攪拌(S)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲氧基-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺(製備4b，0.200公克，0.54毫莫耳)與48%溴化氫水溶液(1.8毫升)之混合物，且加熱至100℃後隔夜。減壓蒸發溶劑，且以碳酸鉀飽和水溶液處理殘餘物，接著以乙酸乙酯(×3)萃取。接著向水溶液中添加濃氯化氫水溶液直至達到酸性pH，且過濾所形成之白色固體，且乾燥，獲得標題化合物(0.047公克，25%)。
LRMS(m/z)：343(M+1)+。
1H-NMR δ(CD3OD)：1.68(d,3H),5.37-5.44(m,1H),6.34-6.49(m,1H),7.15(d,1H),7.35(s,1H),7.43-7.67(m,2H),8.05(d,1H),8.48(d,1H)。
實例6
(S)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-5-甲醯胺
遵照如實例2中所述之實驗程序，自(S)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-5-甲醯胺(製備5d)獲得白色固體(60%)。
LRMS(m/z)：370(M+1)+。
實例7
(S)-5-氯-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
遵照如實例2中所述之實驗程序，自(S)-N 2 -(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N 4 -(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺(製備7)獲得微褐色固體(98%)。
LRMS(m/z)：375(M+1)+。
1H-NMR δ(DMSO-d 6)：1.70(d,3H),2.17(s,3H),5.47(t,1H),7.40(d,2H),7.59(dd,2H),7.78(td,1H),7.98(s,1H),8.08(d,1H),8.57(d,1H),8.67-8.81(m,1H),9.48(br s,1H)。
實例8
3-[(4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}-5-甲基嘧啶-2-基)胺基]-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
遵照如實例3中所述之實驗程序，繼之以藉由逆相層析法(來自Waters©之C-18二氧化矽，水/乙腈/甲醇作為溶離劑[0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化粗產物，自(S)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺(製備9b)獲得白色固體(7%)。
LRMS(m/z)：407(M+1)+。
1H-NMR δ(CD3OD)：1.63(d,3H),2.10(s,3H),4.63(s,1H),5.47-5.67(m,1H),7.18(d,1H),7.40(dd,1H),7.44-7.54(m,1H),7.74(s,1H),7.96(s,2H),8.33(s,1H),8.66(d,1H)。
實例9
3-{[4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}-6-(4-羥基 哌啶-1-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-2(1H)-酮
向3-[(4-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}哌啶-1-基)-6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2(1H)-酮(製備10d，520毫克，0.96毫莫耳)於四氫呋喃(5毫升)中之懸浮液中添加氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液，4.82毫升，4.82毫莫耳)，且攪拌混合物，且加熱至70℃後持續4小時。冷卻至環境溫度後，將混合物分配於水與乙酸乙酯之間。以乙酸乙酯(×3)洗滌水層，且經合併之有機萃取物以水洗滌，乾燥(Na2SO4)且減壓蒸發溶劑。殘餘物以乙醚處理，且過濾所形成之固體，以乙醚洗滌且藉由逆相層析法(來自Waters©之C-18二氧化矽，水/乙腈/甲醇作為溶離劑[0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(19毫克，5%)。
LRMS(m/z)：426(M+1)+。
1H-NMR δ(DMSO-d 6)：1.15-1.36(m,2H),1.46(d,3H),1.66(m,2H),3.63(m,1H),4.07(m,2H),4.99(m,1H),5.45(s,1H),6.17(t,1H),6.63(m,1H),6.86(d,1H),7.42(dd,1H),7.54-7.62(m,2H),7.96(dd,1H),8.44(d,1H)。
實例10
3-[(5-氟-4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2(1H)-酮
向(S)-5-氟-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-2,4-二胺(製備11c，172毫 克，0.39毫莫耳)於乙腈(3毫升)中之經攪拌溶液中添加三甲基矽烷基氯(0.147毫升，1.16毫莫耳)以及碘化鈉(174毫克，1.16毫莫耳)，且攪拌混合物，且在80℃下加熱1小時。冷卻至環境溫度後，濃縮混合物且以水處理。攪拌10分鐘後，過濾沈澱物，以水洗滌且乾燥，獲得0.065公克褐色固體。向水相中添加濃氫氧化鈉水溶液直至達到鹼性pH，接著以二氯甲烷(×3)萃取鹼性水溶液。乾燥(MgSO4)經合併之有機萃取物，且減壓蒸發溶劑，獲得額外量之固體材料(0.096公克)。將經合併之固體溶解於二氯甲烷中，且以碳酸鉀飽和水溶液洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO4)且減壓蒸發溶劑，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(0.134公克，77%)。
LRMS(m/z)：430(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.57(3H,d),3.64(4H,m),3.78(4H,m),5.29(1H,m),5.63(1H,br d),6.89(1H,dd),7.32-7.37(2H,m),7.76(1H,s),8.18(1H,dd),8.44(1H,d),11.39(1H,br s)。
實例11
3-[(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}吡嗪-2-基)胺基]吡啶-2(1H)-酮
攪拌N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N'-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2,6-二胺(製備12b，100毫克，0.29毫莫耳)於48%溴化氫水溶液(1毫升)中之懸浮液，且在100℃下加熱3小時。冷卻至環境溫度後，減壓蒸發溶劑。以乙 腈處理殘餘物，且過濾所形成之固體，且乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物的氫溴酸鹽(98毫克，68%)。
LRMS(m/z)：327(M+1)+。
1H-NMR δ(DMSO-d 6)：1.52(d,3H),5.04(m,1H),6.13(m,1H),7.01(d,1H),7.40(s,1H),7.49(m,1H),7.70(m,1H),7.78(s,1H),7.93(d,1H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),11.92(br s,1H)。
實例12
3-[(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}吡啶-2-基)胺基]吡啶-2(1H)-酮
遵照如實例3中所述之實驗程序，自(S)-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N6-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2,6-二胺(製備13b)獲得褐色發泡體(96%)。
LRMS(m/z)：326(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.58(d,3H),4.93-5.04(m,1H),5.08(d,1H),5.85(d,1H),6.09(d,1H),6.23-6.30(m,1H),6.85(dd,1H),7.27-7.42(m,2H),7.53(s,1H),8.30(dd,1H),8.44(d,1H),11.17(br s,1H)。
實例13
2-((1r,4r)-4-(5-甲基-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)環己基)乙腈
向2-((1r,4r)-4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基胺基)環己基)乙腈(製備15b，90毫克，0.26毫莫耳)於乙腈(15毫升)中之溶液中添加三甲基矽烷基氯(97 微升，0.77毫莫耳)以及碘化鈉(115毫克，0.77毫莫耳)，且攪拌混合物，且在80℃下加熱1小時。冷卻至環境溫度後，添加水，且在環境溫度下攪拌所得懸浮液20分鐘。過濾所形成之固體，以乙腈洗滌且乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物(45毫克，52%)。
LRMS(m/z)：339(M+1)+。
1H-NMR δ(DMSO-d 6)：1.21(dd,4H),1.50(dd,4H),1.67(m,1H),1.80-2.20(m,5H),3.93(m,1H),6.30(m,1H),7.82(s,1H),8.21(m,1H),9.45(s,1H),12.15(bd,1H)。
實例14
3-({4-[(反-4-{[(3-羥基哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環己基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)吡啶-2(1H)-酮
遵照如實例2中所述之實驗程序，繼之以藉由逆相層析法(來自Waters©之C-18二氧化矽，水/乙腈/甲醇作為溶離劑[0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化粗產物，自1-(((1r,4r)-4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)環己基)甲基磺醯基)哌啶-3-醇(製備18b)獲得固體(47%)。
1H-NMR δ(DMSO-d 6)：1.21-1.50(m,6H),1.70-2.10(m,8H),2.45-3.50(m,6H),3.73(m,1H),5.01(d,1H),5.97(d,1H),6.23(m,1H),6.94(d,1H),7.29(s,1H),7.69(s,1H),7.79(m,1H),8.36(d,1H)。
實例15
(R)-3-側氧基-3-(3-(2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺 基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙腈
向(R)-3-(4-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮(製備19c，67毫克，0.23毫莫耳)於二氯甲烷(3毫升)中之溶液中添加三乙胺(33 μL，0.24毫莫耳)以及3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈(如BE875054(A1)中所述製備，51毫克，0.28毫莫耳)。反應混合物在環境溫度下攪拌24小時，且蒸發溶劑。添加水，且以二氯甲烷萃取混合物。乾燥(MgSO4)有機層，減壓蒸發且藉由逆相層析法(來自Waters©之C-18二氧化矽，水/乙腈/甲醇作為溶離劑[0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化殘餘物，獲得呈固體狀之標題化合物(11毫克，12%)。
LRMS(m/z)：354(M+1)+。
1H-NMR δ(DMSO-d 6)：1.55(d,1H),1.74(m,1H),1.95(m,1H),2.13-2.34(m,1H),3.08(m,2H),3.48-3.80(m,1H),3.86(m,1H),4.05(d,1H),4.27(m,1H),6.03(d,1H),6.07-6.17(m,1H),6.17-6.30(m,1H),6.93(br s,1H),7.22-7.47(m,1H),7.73(s,1H),7.83-7.95(m,1H),8.32(br s,1H),11.84(br s,1H)。
實例16
(R)-3-(3-(5-甲基-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
遵照如實例5中所述之實驗程序，自(R)-3-(5-甲基-4-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮(製備 20c)獲得固體(15%)。
LRMS(m/z)：368(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.14-1.40(m,1H),1.57-1.78(m,2H),1.99(br s,3H),2.59(m,2H),3.10-3.33(m,1H),3.42-3.69(m,2H),3.76-4.35(m,2H),4.55-5.01(m,1H),6.11-6.41(m,1H),6.75-7.01(m,1H),7.70-7.92(m,1H),8.08(m,2H),8.30-8.53(m,1H),11.18(br s,1H)。
實例17
(R)-3-(3-(5-氟-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
遵照如實例15中所述之實驗程序，自(R)-3-(5-氟-4-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮(製備22c)獲得固體(45%)。
LRMS(m/z)：372(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.59-1.98(m,2H),3.17-3.33(m,1H),3.33-3.42(m,1H),3.46-3.63(m,2H),3.90(d,1H),4.04(d,1H),4.13-4.22(m,1H),4.27(d,1H),4.91(m,1H),6.31-6.47(m,1H),6.98(dd,1H),7.86(d,1H),7.91(d,1H),8.00(s,1H),8.11(s,1H),8.50(d,1H)。
實例18
(R)-3-(4-(1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮
攪拌(R)-3-(5-氟-4-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮(製備22c，50毫克，0.16毫莫耳)與3-溴 -4H-1,2,4-三唑(如J.Med.Chem.2004,47(19),4645中所述製備，12.2毫克，0.08毫莫耳)之混合物，且在150℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至環境溫度且以甲醇稀釋。接著添加乙醚，且過濾所形成之沈澱物。減壓濃縮濾液，且將所得半固體懸浮於乙醚中且過濾，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(12毫克，40%)。
LRMS(m/z)：372(M+1)+。
1H-NMR δ(DMSO-d 6)：1.61(m,2H),1.73-1.86(m,1H),1.88-2.06(m,2H),2.83(m,4H),3.09(m,1H),3.23(m,1H),3.80(m,2H),4.07(br s,3H),4.30(br s,1H),6.07(t,2H),6.27(t,1H),6.85-7.05(m,2H),7.36-7.68(m,3H),7.73-7.89(m,2H),8.03(d,1H),8.10-8.35(m,3H),8.78(br s,1H),11.87(br s,2H),12.57(br s,1H),13.05(br s,1H)。
實例19
(R)-3-(3-(2-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
遵照如實例15中所述之實驗程序，自(R)-5-氯-3-(5-甲基-4-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮(製備23b)獲得固體(8%)。
LRMS(m/z)：402(M+1)+。
1H-NMR δ(DMSO-d 6)：1.67(t,2H),1.78-1.90(m,1H),2.02(s,3H),2.63-2.78(m,1H),3.04(dd,1H),3.68-3.85(m,1H),3.95-4.20(m,2H),4.32(d,1H),4.50(d,1H),6.71(dd,1H),7.19(d,1H),7.77(s,1H),7.87(d,1H),8.23(s,1H), 8.38(d,1H),12.21(br s,1H)。
實例20
3-[(3R)-3-({5-氟-6-嗎啉-4-基-2-[(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
遵照如實例15中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(含0-100%乙酸乙酯之己烷，接著含0-20%甲醇之乙酸乙酯)純化粗產物，自(R)-3-(5-氟-4-(N-嗎啉基)-6-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮(製備24c)獲得褐色固體(34%)。
LRMS(m/z)：457(M+1)+。
1H-NMR δ(CD3OD)：1.25-1.29(m,1H),1.64-1.71(m,2H),1,87(m,1H),2.09-2.16(m,2H),2.75-2.82(m,1H)；2.91-2.99(m,1H),3.05-3.20(m,1H),3.59-3.61(m,4H),3.77(m,4H),3.84-3.92(m,1H),4.21(d,1H),4.62(s,2H),6.37-6.46(m,1H),6.92-6.98(m,1H),8.37-8.43(m,1H)。
實例21
3-[(3R)-3-({5-甲基-6-嗎啉-4-基-2-[(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈甲酸鹽
遵照如實例15中所述之實驗程序，繼之以藉由逆相層析法(來自Waters©之C-18二氧化矽，水/乙腈/甲醇作為溶離劑[0.1%體積/體積甲酸緩衝]0%至100%)純化粗產物，自(R)-3-(5-甲基-4-(N-嗎啉基)-6-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)-吡啶-2(1H)-酮(製備26b)獲得黃色固體 (17%)。
LRMS(m/z)：453(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.60-1.68(m,1H),1.74-1.81(m,1H),1.86(s,3H),1.97-2.06(m,1H),3.13(m,1H)3.18(t,4H),3.42(s,1H),3.48(s,1H),3.78(t,4H),3.97(m,1H),4.03(m,1H),4.18(d,1H),6.25-6.31(m,1H),6.92(dd,1H),7.78(s,1H),8.39(dd,1H)。
實例22
3-[(3R)-3-({5-甲基-4-嗎啉-4-基-6-[(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
遵照如實例15中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(含0-20%甲醇之二氯甲烷)純化粗產物，自(R)-3-(5-甲基-6-(N-嗎啉基)-2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)吡啶-2(1H)-酮(製備27b)獲得綠色固體(70%)。
LRMS(m/z)：453(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.55-1.85(4H,m),2.11(3H,s),3.15-3.25(4H,m),3.35(2H,d),3.55(2H,m),3.80-3.95(6H,m),4.67(1H,br d),6.38(1H,dt),6.95(1H,m),7.73(1H,s),8.53(1H,br dd),10.88(1H,br s)。
實例23
3-[(3R)-3-({4-[(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]-5-甲基-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
遵照如實例15中所述之實驗程序，自(R)-5-氯-3-(5- 甲基-6-(N-嗎啉基)-2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)吡啶-2(1H)-酮(製備28b)獲得白色固體(54%)。
LRMS(m/z)：487/489(M+1)+。
1H-NMR δ(DMSO-d 6)：1.53(2H,m),1.77(2H,m),1.97(3H,s),2.42-2.54(4H,m),3.05-3.17(4H,m),3.60-3.77(6H,m),4.04(1H,m),6.75(1H,br dd),7.15(1H,br dd),7.75(1H,s),8.53(1H,br s),12.25(1H,br s)。
遵照與上文所述類似之程序，獲得以下化合物：
實例24
3-[(3R)-3-({5-氯-2-[(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈
實例25
3-[(4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮
實例26
3-(5-{6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}-2-[(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]嘧啶-4-基}-1,3-噻唑-2-基)苯甲酸
藥理活性
活體外JAK激酶檢定
使用如下文所指示之檢定，針對化合物抑制JAK1、JAK2以及JAK3之能力來篩選化合物。
使用桿狀病毒表現系統，使人類JAK1(aa 850-1154)、JAK2(aa 826-1132)、JAK3(aa 795-1124)以及Tyk2(aa 871-1187)之催化域表現為N端GST-融合蛋白且購自Carna Biosciences。
使用生物素標記肽聚(GT)-生物素(CisBio)作為受質來檢定酶活性。反應中之肽濃度對於JAK1為60 nM、對於JAK2為20 nM、對於JAK3為140 nM且對於Tyk2為50 nM。藉由時差式螢光能量轉移(time-resolved fluorescence energy transfer；TR-FRET)偵測磷酸化程度。
對於含有酶、ATP以及肽於8 mM MOPS(pH 7.0)、10 mM毫克Cl2、0.05% β-巰基乙醇、0.45毫克/毫升BSA中之反應混合物中的各激酶量測化合物之IC50。反應中之ATP濃度對於JAK1為3 μM、對於JAK2為0.2 μM、對於JAK3為0.6 μM以及對於Tyk2為1.8 μM。酶反應在室溫下進行30分鐘。接著用20微升含有0.115微克/毫升抗酪胺酸磷酸化(phosphoTyr)(PT66)-穴狀化合物(CisBio)以及可變濃度之SA-XL665(CisBio)之淬滅偵測緩衝液(50 mM HEPES、0.5 M KF、EDTA 0.25 M、0.1%(w/v)BSA，pH 7.5)停止反應以保持SA-B比率恆定。培育3小時且在設定為讀取螢光共振能量傳遞之Victor 2V光譜螢光計(PerkinElmer)上讀取。
以上所用之一些簡稱具有以下含義：AA：胺基酸
GST：麩胱甘肽-S-轉移酶
MOPS：3-(N-嗎啉基)丙磺酸
BSA：牛血清白蛋白
ATP：腺苷三磷酸
EDTA：乙二胺四乙酸
HEPES：4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸
SA-XL665：抗生蛋白鏈菌素(自阿維丁鏈黴菌(Streptomyces avidinii)分離之生物素結合四聚體蛋白)XL665
表1描述本發明中所述之某些例示性化合物的IC50值。在表1中，「A」表示IC50值小於0.1 μM(100 nM)，「B」表示IC50值在0.1 μM(100 nM)至1 μM(1000 nM)之範圍內，且C表示IC50值高於1 μM(1000 nM)。
自表1可見，式(I)化合物為JAK1、JAK2以及JAK3激酶之有效抑制劑。本發明之較佳吡啶-2(1H)-酮衍生物抑制JAK1、JAK2以及JAK3激酶之IC50值(如上文定義來 測定)小於1 μM(1000 nM)，對於各傑納斯激酶較佳小於0.5 μM(500 nM)，更佳小於0.2 μM(200 nM)。
本發明亦關於一種如本文所述之本發明化合物，其適用於藉由療法來治療人體或動物體。意欲用於醫藥用途之本發明化合物可以晶體或非晶產物或其混合物形式投與。其可例如藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥之方法以固體塞(solid plug)、散劑或膜形式獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的。
組合
本文所定義之吡啶-2(1H)-酮衍生物亦可與治療易藉由抑制傑納斯激酶來改善之病理學病狀或疾病的其他活性化合物組合。
本發明之組合可視情況包括一或多種已知適用於治療以下疾病之其他活性物質：脊髓增生性病症(諸如真性多血症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，更特定言之，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬，所述活性物質諸如為：(a)二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲胺喋呤(Methotrexate)或CH-1504；(b)二氫乳清酸去氫酶(DHODH)抑制劑，諸如來氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)或國際專利申請 案第WO2008/077639號以及第WO2009/021696號中所述之化合物；(c)免疫調節劑，諸如乙酸格拉替美(Glatiramer acetate)(克帕松(Copaxone))、拉喹莫德(Laquinimod)或咪喹莫特(Imiquimod)；(d)DNA合成以及修復抑制劑，諸如米托蒽醌(Mitoxantrone)或克拉屈濱(Cladribine)；(e)免疫抑制劑，諸如移護寧(Imuran)(硫唑嘌呤(azathioprine))或巰嘌呤(Purinethol)(6-巰基嘌呤或6-MP)；(f)抗α4整合素抗體，諸如那他珠單抗(Natalizumab)(Tysabri)；(g)α4整合素拮抗劑，諸如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特(Firategrast)或TMC-2003；(h)類皮質激素(corticoid)以及糖皮質激素(glucocorticoid)，諸如潑尼松(prednisone)或甲潑尼龍(methylprednisolone)、氟替卡松(fluticasone)、莫美他松(mometasone)、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)或貝他每松(beta-metasone)；(i)反丁烯二酸酯，諸如BG-12；(j)抗腫瘤壞死因子-α(抗TNF-α)，諸如英利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)或賽妥珠單抗(Certolizumab pegol)；(k)可溶性腫瘤壞死因子-α(TNF-α)受體，諸如依那西普(Etanercept)；(l)抗CD20(淋巴細胞蛋白)單株抗體，諸如利妥昔單抗(Rituximab)、奧克珠單抗(Ocrelizumab)奧伐木單抗(Ofatumumab)或TRU-015；(m)抗CD52(淋巴細胞蛋白)單株抗體，諸如阿來組單抗(alemtuzumab)；(n)抗CD25(淋巴細胞蛋白)，諸如達利珠單抗 (daclizumab)；(o)抗CD88(淋巴細胞蛋白)，諸如艾庫珠單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexilizumab)；(p)抗介白素6受體(IL-6R)，諸如托西珠單抗(tocilizumab)；(q)抗介白素12受體(IL-12R)/介白素23受體(IL-23R)，諸如優特克單抗(ustekinumab)；(r)鈣調神經磷酸酶(Calcineurin)抑制劑，諸如環孢黴素A(cyclosporine A)或他克莫司(tacrolimus)；(s)單磷酸肌苷去氫酶(IMPDH)抑制劑，諸如黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mophetyl)、病毒唑(ribavirin)、咪唑立賓(mizoribine)或黴酚酸(mycophenolic acid)；(t)類大麻酚受體促效劑，諸如沙替菲克(Sativex)；(u)趨化因子CCR1拮抗劑，諸如MLN-3897或PS-031291；(v)趨化因子CCR2拮抗劑，諸如INCB-8696；(w)壞死因子-κB(NF-κB或NFKB)活化抑制劑，諸如柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、艾拉莫德(Iguratimod)或MLN-0415；(x)腺苷A2A促效劑，諸如ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、瑞加德松(Regadenoson)或UK-432,097；(y)神經鞘胺醇-1(S1P)磷酸鹽受體促效劑，諸如芬戈莫德(fingolimod)、BAF-312或ACT128800；(z)神經鞘胺醇-1(S1P)解離酶(liase)抑制劑，諸如LX2931；(aa)脾臟酪胺酸激酶(Syk)抑制劑，諸如R-112；(bb)蛋白激酶抑制劑(PKC)抑制劑，諸如NVP-AEB071；(cc)抗膽鹼激導劑，諸如噻托銨(tiotropium)或阿地銨(aclidinium)；(dd)β腎上腺素激導性促效劑，諸如福莫特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol)或阿 貝特羅(abediterol)(LAS100977))；(ee)具有雙功能性蕈毒鹼拮抗劑-β2促效劑活性(MABA)之化合物；(ff)組織胺1(H1)受體拮抗劑，諸如氮拉斯汀(azelastine)或依巴斯汀(ebastine)；(gg)表現於TH2細胞上之化學引誘劑受體同源分子(CRTH2)抑制劑，諸如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；(hh)維生素D衍生物，如卡泊三醇(calcipotriol)(達力士(Daivonex))；(ii)消炎劑，諸如非類固醇消炎藥物(NSAID)或選擇性環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，諸如醋氯芬酸(aceclofenac)、雙氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿比昔布(apricoxib)、塞內昔布(celecoxib)、西米昔布(cimicoxib)、地拉考昔布(deracoxib)、依託昔布(etoricoxib)、魯米昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布鈉(parecoxib sodium)、羅非昔布(rofecoxib)、斯諾昔布-1(selenocoxib-1)或伐地昔布(valdecoxib)；(jj)抗過敏劑；(kk)抗病毒劑；(ll)磷酸二酯酶(PDE)III抑制劑；(mm)磷酸二酯酶(PDE)IV抑制劑，諸如羅氟司特(roflumilast)或GRC-4039；(nn)雙重磷酸二酯酶(PDE)III/IV抑制劑；(oo)黃嘌呤衍生物，諸如茶鹼(theophylline)或可可豆鹼(theobromine)；(pp)p38致裂物質活化蛋白激酶(p38 MAPK)抑制劑，諸如ARRY-797；(qq)致裂物質活化細胞外信號調節激酶激酶(MEK)抑制劑，諸如ARRY-142886或ARRY-438162；(rr)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑；(ss)干擾素，包括干擾素β 1a，諸如來 自Biogen Idec之阿福奈(Avonex)、來自CinnaGen之西努克斯(CinnoVex)以及來自EMD Serono之利比(Rebif)，以及干擾素β 1b，諸如來自Schering之貝他費隆(Betaferon)以及來自Berlex之倍泰龍(Betaseron)；以及(tt)干擾素α，諸如Sumiferon MP。
可與本發明之JAK抑制劑組合之適合類皮質激素以及糖皮質激素的特定實例為潑尼龍(prednisolone)、甲潑尼龍、地塞米松(dexamethasone)、dexamethasone cipecilate、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、乙酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、布地奈德、二丙酸氯地米松(beclomethasone dipropionate)、氫皮質酮(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氟西奈德(fluocinolone acetonide)、醋酸氟輕松(fluocinonide)、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、醋丙甲潑尼龍(methylprednisolone aceponate)、棕櫚酸地塞米松(dexamethasone palmitoate)、替潑尼旦(tipredane)、醋丙氫皮質酮(hydrocortisone aceponate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿克美他松(alclometasone dipropionate)、鹵米松(halometasone)、磺庚甲潑尼龍(methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫米他松(mometasone furoate)、利美索龍(rimexolone)、法呢酸潑尼松龍(prednisolone farnesylate)、環索奈德、丙酸布替可特(butixocort propionate)、RPR-106541、丙酸迪普羅酮(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、丙酸鹵貝他索(halobetasol propionate)、氯替潑諾(loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松(flunisolide)、潑尼松、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龍(triamcinolone)、戊酸倍他米松(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、乙酸氫皮質酮(hydrocortisone acetate)、氫皮質酮丁二酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、潑尼龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)以及丙丁氫皮質酮(hydrocortisone probutate)。
可與本發明之JAK抑制劑組合之適合Syk激酶抑制劑的特定實例為福法馬替尼(fosfamatinib)(來自Rigel)、R-348(來自Rigel)、R-343(來自Rigel)、R-112(來自Rigel)、白皮杉醇(piceatannol)、2-(2-胺基乙胺基)-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]嘧啶-5-甲醯胺、R-091(來自Rigel)、6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯胺基)嘧啶-4-基胺基]-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮苯磺酸酯(R-406，來自Rigel)、1-(2,4,6-三羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮、N-[4-[6-(環丁胺基)-9H-嘌呤-2-基胺基]苯基]-N-甲基乙醯胺(QAB-205，來自Novartis)、2-[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基胺基]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽(BAY-61-3606，來自Bayer)以及AVE-0950(來 自Sanofi-Aventis)。
可與本發明之JAK抑制劑組合之適合M3拮抗劑(抗膽鹼劑)的特定實例為噻托銨(tiotropium)鹽、氧托銨(oxitropium)鹽、氟托銨(flutropium)鹽、異丙托銨(ipratropium)鹽、格隆銨(glycopyrronium)鹽、曲司銨(trospium)鹽、紮非那新(zamifenacin)、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、達羅溴銨(darotropium bromide)、CI-923、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽(尤其為阿地銨(aclidinium)鹽，更佳為阿地溴銨(aclidinium bromide))、1-(2-苯乙基)-3-(9H- -9-基羰氧基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-3-甲酸內-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基酯鹽(DAU-5884)、3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-環丁烷基-1-羥基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-胺基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-環戊基]-2-羥基-2-苯基乙醯胺(J-104135)、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙醯胺(J-106366)、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙醯胺(J-104129)、1-[4-(2-胺基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟環戊-1(R)-基]-2-羥基-2-苯基乙-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(環己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]胺甲醯基]乙基]胺甲醯基甲基]-3,3,3-三苯基丙醯胺(Banyu CPTP)、2(R)-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸 4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranbaxy 364057)、碘化3(R)-[4,4-雙(4-氟苯基)-2-側氧基咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-[2-側氧基-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯啶鎓、三氟乙酸N-[1-(3-羥基苄基)-1-甲基哌啶鎓-3(S)-基]-N-[N-[4-(異丙氧基羰基)苯基]胺甲醯基]-L-酪胺醯胺、UCB-101333、馬克氏(Merck's)OrM3、7-內-(2-羥基-2,2-二苯基乙醯氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.0(2,4)]壬烷鹽、碘化3(R)-[4,4-雙(4-氟苯基)-2-側氧基咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-(2-苯乙基)吡咯啶鎓、來自Novartis之溴化反-4-[2-[羥基-2,2-(二噻吩-2-基)乙醯氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鎓(412682)、7-(2,2-二苯基丙醯基氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.0*2,4*]壬烷鹽、7-羥基-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-茀-9-甲酸酯鹽，其全部均視情況呈其外消旋體、其對映異構體、其非對映異構體以及其混合物之形式，且視情況呈其藥理相容性酸加成鹽之形式。在所述鹽中，氯化物、溴化物、碘化物以及甲磺酸鹽為較佳。
可與本發明之JAK抑制劑組合之適合β腎上腺素激導性促效劑(β2-促效劑)的特定實例為硫酸特布他林(terbutaline sulphate)、反丁烯二酸依福莫特羅(eformoterol fumarate)、反丁烯二酸福莫特羅(formoterol fumarate)、班布特羅(bambuterol)、異丁特羅(ibuterol)、鹽酸異丙腎上腺素(isoprenaline hydrochloride)、多培沙明 (dopexamine)、間羥異丙腎上腺素(metaprotenerol)、妥洛特羅(tulobuterol)、鹽酸丙卡特羅(procaterol hydrochloride)、鹽酸西貝奈迪(sibenadet hydrochloride)、鹽酸馬布特羅(mabuterol hydrochloride)、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulphate)、硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulphate)、沙甲胺醇(salmefamol)、羥萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)、鹽酸卡莫特羅(carmoterol hydrochloride)、鹽酸(R)-沙丁胺醇((R)-albuterol hydrochloride)、鹽酸左旋沙丁胺醇(Levalbuterol hydrochloride/Levosalbutamol hydrochloride)、鹽酸(-)-沙丁胺醇((-)-Salbutamol hydrochloride)、福莫特羅、酒石酸(R,R)-福莫特羅((R,R)-Formoterol tartrate)、酒石酸福莫特羅(Arformoterol tartrate)、磺醯特羅(sulfonterol)、硫酸貝多拉君(Bedoradrine sulphate)、茚達特羅、鹽酸川丁特羅(Trantinterol hydrochloride)、鹽酸米維特羅(Milveterol hydrochloride)、奧達特羅(Olodaterol)、氫溴酸非諾特羅(fenoterol hydrobromide)、氫溴酸利米特羅(rimoterol hydrobromide)、鹽酸利普特羅(riproterol hydrochloride)、維蘭特羅(Vilanterol)、溴沙特羅(broxaterol)、鹽酸吡布特羅(pirbuterol hydrochloride)、甲磺酸比托特羅(bitolterol mesylate)、鹽酸克侖特羅(clenbuterol hydrochloride)、AZD-3199、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、GSK-961081、4-[2-[3-(1H-苯并咪唑-1-基)-1,1-二甲基丙胺基]-1-羥乙基]-2-(4-甲氧基苄基胺基)苯酚、1-[2H-5-羥基-3- 側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲胺基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-二甲氧基苯基(domethoxyphenyl))-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、KUL-1248、HOKU-81、SM-110444、RP-58802B、阿貝特羅(abediterol)(LAS 100977)以及PCT專利申請案第WO 2007/124898號、第WO 2006/122788A1號、第WO 2008/046598號、第WO 2008095720號、第WO 2009/068177號以及第WO 2010/072354號中所述之化合物。
可與本發明之JAK抑制劑組合之適合磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制劑的特定實例為二順丁烯二酸苯芬群(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶鹼(de-nbufylline)、咯利普蘭(rolipram)、西潘茶鹼(cipamfylline)、紮達維林(zardaverine)、阿羅茶鹼(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰魯司特(tipelukast)、托非司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普蘭(mesopram)、鹽酸屈他維林(drotaverine hydrochloride)、利瑞司特(lirimilast)、羅氟司特、西洛司特(cilomilast)、奧格司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、非明司特、(R)-(+)-4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羥基 -1H-吲哚-3-基]-2-側氧基乙醯胺(GSK-842470)、9-(2-氟苄基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲醯胺(D-4418)、3-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙胺基)-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽(V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基胺甲醯基)苯基磺醯基]-4-(3-甲氧基苯胺基)-8-甲基喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽(GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3'-[3-(N-環丙基胺甲醯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8- 啶-1-基]-3-氟聯苯-4-基]環丙烷甲酸、MK-0873、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-醇、5(S)-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J 2003、22(增刊45)：Abst 2557)以及PCT專利申請案第WO 03/097613號、第WO 2004/058729號、第WO 2005/049581號、第WO 2005/123693號、第WO 2005/123692號以及第WO 2010/069504號中所主張之化合物。
可與本發明之JAK抑制劑組合之適合磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑的實例為2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(3-喹啉基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(BEZ-235，來自Novartis)、CAL-101(來自Calistoga Pharmaceuticals)以及N-乙基-N'-[3-(3,4,5-三甲氧基苯胺基) 吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]硫脲(AEZS-126，來自Aeterna Zentaris)。
本發明之式(I)化合物以及組合可用於治療脊髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，其中預期使用JAK抑制劑具有有益作用，例如類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病(諸如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病)、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬。
組合產品中之活性化合物可在同一醫藥組合物中共同投與或在欲用於藉由相同或不同途徑分開、同時、伴隨或依序投與之不同組合物中投與。
預期所有活性劑將同時或時間上極接近地投與。或者，一或兩種活性劑可在上午投與而其他活性劑在一天中稍晚的時候投與。或在另一方案中，一或兩種活性劑可每日投與兩次而其他活性劑每日投與一次，其與每日兩次給藥中之一次同時進行，或分開進行。較佳至少兩種且更佳所有活性劑將同時投與。較佳至少兩種且更佳所有活性劑將以混合物形式投與。
本發明亦關於一種本發明之化合物與一或多種其他治療劑之組合產品，其用於治療易藉由抑制傑納斯激酶(JAK)來改善之病理學病狀或疾病，詳言之，其中所述病理學病狀或疾病是選自脊髓增生性病症、白血病、淋巴惡 性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，更特定言之，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬。
本發明亦涵蓋本發明之化合物與一或多種其他治療劑之組合的用途，其用於製造供治療此等疾病之調配物或藥劑。
本發明亦提供一種治療易藉由抑制傑納斯激酶(JAK)來改善之病理學病狀或疾病的方法，詳言之，其中所述病理學病狀或疾病是選自脊髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，更特定言之，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬；所述方法包括投與治療有效量之本發明化合物與一或多種其他治療劑的組合。
視待治療之病症性質而定，本發明之組合中的活性化合物可藉由任何適合之途徑來投與，例如經口(以糖漿、錠劑、膠囊、口含錠、控制釋放製劑、快速溶解製劑等形式)；局部(以乳膏、軟膏、洗劑、鼻用噴霧或氣溶膠等形式)；藉由注射(皮下、皮內、肌肉內、靜脈內等)或藉由 吸入(以乾粉、溶液、分散液等形式)。
組合中之活性化合物(亦即本發明之吡啶-2(1H)-酮衍生物)以及其他視情況存在之活性化合物可在同一醫藥組合物中共同投與或在欲用於藉由相同或不同途徑分開、同時、伴隨或依序投與之不同組合物中投與。
本發明之一個實施例由一種分裝部分之套組組成，其包括本發明之吡啶-2(1H)-酮衍生物以及關於與另一種活性化合物同時、同步、分開或依序組合使用之說明書，所述活性化合物適用於治療脊髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，更特定言之，適用於治療類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬。
本發明之另一實施例由一種包裝組成，其包括本發明之吡啶-2(1H)-酮衍生物以及另一種活性化合物，所述活性化合物適用於治療脊髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，更特定言之，適用於治療類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬。
醫藥組合物
本發明之醫藥組合物包括本發明之化合物以及醫藥 學上可接受之稀釋劑或載劑。
如本文中所使用，術語醫藥組合物是指以下之混合物：一或多種本文所述之化合物，或其生理學上/醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、立體異構體、氘化衍生物或其前藥，與其他化學組分，諸如生理學上/醫藥學上可接受之載劑以及賦形劑。醫藥組合物之目的在於有助於將化合物投與生物體。
如本文中所使用，生理學上/醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑是指不會對生物體產生顯著刺激且不會消除所投與化合物之生物活性以及性質的載劑或稀釋劑。
本發明進一步提供包括本發明之化合物以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑以及一或多種其他治療劑的醫藥組合物，其用於治療易藉由抑制傑納斯激酶(JAK)來改善之病理學病狀或疾病，諸如先前所述之疾病。
本發明亦關於用於治療易藉由抑制傑納斯激酶(JAK)來改善之病理學病狀或疾病的本發明醫藥組合物，詳言之，其中所述病理學病狀或疾病是選自脊髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，更特定言之，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬。本發明亦涵蓋本發明之醫藥組合物用於製造供治療此等疾病之藥劑的用途。
本發明亦提供一種治療易藉由抑制傑納斯激酶(JAK)來改善之病理學病狀或疾病的方法，詳言之，其中所述病理學病狀或疾病是選自脊髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，更特定言之，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬，所述方法包括投與治療有效量之本發明醫藥組合物。
本發明亦提供醫藥組合物，其包括至少式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分以及醫藥學上可接受之賦形劑(諸如載劑或稀釋劑)。所述活性成分可佔所述組合物之0.001重量%至99重量%、較佳0.01重量%至90重量%，此視調配物之性質以及在施用之前是否作進一步稀釋而定。組合物之構成形式較佳適於經口、吸入、局部、經鼻、直腸、經皮或可注射投與。
適用於傳遞本發明化合物之醫藥組合物以及其製備方法將對熟習此項技術者顯而易知。所述組合物以及其製備方法可見於例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001。
與活性化合物或所述化合物之鹽混合形成本發明之組合物的醫藥學上可接受之賦形劑自身為熟知的且實際所用之賦形劑尤其視投與組合物之預定方法而定。賦形劑實 例包含(不限於)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖以及各類型澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油以及聚乙二醇。
適用於調配本發明化合物之其他載劑可見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001。
i)經口投與
本發明化合物可經口投與(administered orally)(經口投與(peroral administration)；經口(per os，拉丁文))。經口投與包括吞咽，以使化合物自腸吸收且經由門靜脈循環傳遞至肝臟(肝首次代謝)，且最終進入腸胃(GI)道。
用於經口投與之組合物可採用錠劑、延遲型錠劑、舌下錠劑、膠囊、吸入型氣溶膠、吸入型溶液、乾粉吸入劑或液體製劑(諸如混合物、溶液、酏劑、糖漿或懸浮液)之形式，所有形式均含有本發明之化合物；所述製劑可藉由此項技術中熟知之方法來製備。活性成分亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式呈現。
當組合物呈錠劑之形式時，可使用通常用於製備固體調配物之任何醫藥載劑。所述載劑之實例包含硬脂酸鎂、滑石、明膠、阿拉伯膠(acacia)、硬脂酸、澱粉、乳糖以及蔗糖。
錠劑可藉由視情況與一或多種輔助成分一起壓縮或模製來製備。壓製錠劑可藉由在適合之機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合之呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)的活性 成分來製備。
模製錠劑可藉由在適合之機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物的混合物來製備。所述錠劑視情況可包覆包衣或經刻痕且可進行調配以提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。
對於錠劑形式，視劑量而定，藥物可由1重量%至80重量%劑型製成，更通常由5重量%至60重量%劑型製成。除藥物外，錠劑一般亦含有崩解劑。崩解劑之實例包含羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低碳烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉以及海藻酸鈉。崩解劑一般將構成劑型之1重量%至25重量%、較佳5重量%至20重量%。
黏合劑一般用以賦予錠劑調配物以黏著品質。適合黏合劑包含微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然膠以及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素以及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥單水合物、無水物及其類似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉以及二水合磷酸氫鈣。錠劑亦可視情況包含表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉以及聚山梨醇酯80，以及滑動劑，諸如二氧化矽以及滑石。當存在時，表面活性劑之量通常為錠劑之0.2重量%至5重量%，且滑動劑通常為錠劑之0.2重量%至1重量%。
錠劑亦一般含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉，以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑之存在量一般為錠劑之0.25重量%至10重量%，較佳為錠劑之0.5重量%至3重量%。其他習知成分包含抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑以及掩味劑。
例示性錠劑含有至多約80重量%藥物、約10重量%至約90重量%黏合劑、約0重量%至約85重量%稀釋劑、約2重量%至約10重量%崩解劑，以及約0.25重量%至約10重量%潤滑劑。錠劑摻合物可經直接壓縮或藉由軋輥來壓縮形成錠劑。錠劑摻合物或摻合物之部分或者可在製錠之前經濕式成粒、乾式成粒或熔融成粒、熔融凝結或擠壓。最終調配物可包含一或多層且可包覆包衣或未包覆包衣；或囊封。
錠劑之調配物詳細討論於「Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷」，H.Lieberman以及L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,1980中。
當組合物呈膠囊形式時，任何常規囊封均適合，例如在硬明膠膠囊中使用上述載劑。當組合物呈軟明膠膠囊形式時，可考慮通常用於製備分散液或懸浮液之任何醫藥載劑，例如水性膠(aqueous gum)、纖維素、矽酸鹽或油類，且將其併入軟明膠膠囊中。
用於經口投與之固體調配物可調配為即刻釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包含延遲釋放、持續釋放、 脈動釋放、控制釋放、靶向釋放以及經規劃釋放。
適合之經修飾釋放調配物描述於美國專利第6,106,864號中。其他適合釋放技術(諸如高能分散以及滲透以及包覆包衣之粒子)之細節可見於Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中。WO 00/35298中描述使用口嚼錠來達成控制釋放。此等參考文獻之揭露內容以全文引用的方式併入本文中。
液體調配物包含懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。所述調配物可用作軟膠囊或硬膠囊中之填充劑且通常包含載劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合之油，以及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。溶液可為活性化合物之可溶鹽或其他衍生物與例如蔗糖締合形成糖漿之水溶液。懸浮液可包括本發明之不可溶活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽與水締合，以及懸浮劑或調味劑。液體調配物亦可藉由例如自藥囊復原固體來製備。
ii)經口腔黏膜投與
本發明化合物亦可經由口腔黏膜投與。在口腔黏膜空腔內，藥物傳遞分為三類：(a)舌下傳遞，其經由為口腔底面加襯之黏膜來全身傳遞藥物，(b)頰內傳遞，其經由為頰部加襯之黏膜(頰黏膜)投與藥物，以及(c)局部傳遞，其將藥物傳遞至口腔中。
經由口腔黏膜投與之藥品可使用以下來設計：黏膜黏著劑(mucoadhesive)、快速溶解錠劑以及固體口含錠調配物，其用以下調配：一或多種黏膜黏著性(生物黏著性) 聚合物(諸如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚異丁烯或聚異戊二烯)；以及口腔黏膜滲透增強劑(諸如丁醇、丁酸、普萘洛爾(propranolol)、月桂基硫酸鈉以及其他)。
iii)吸入投與
本發明化合物亦可吸入投與，通常呈來自乾粉吸入器之乾粉的形式(單獨；呈混合物形式，例如呈與乳糖之乾燥摻合物的形式；或呈混合組分粒子形式，例如與諸如磷脂醯膽鹼之磷脂混合)，或呈來自加壓容器、泵、噴灑器(spray)、霧化器(atomizer)(較佳為使用電流體動力學來產生細霧之霧化器)或噴霧器(nebulizer)(使用或未使用適合推進劑，諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)之氣溶膠噴霧的形式。對於鼻內使用，散劑可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。
用於藉由吸入表面傳遞至肺之乾粉組合物可例如以例如明膠之膠囊以及藥筒(cartridge)或例如層壓鋁箔之發泡藥(blister)形式提供，以用於吸入器或吹入器中。調配物一般含有用於吸入本發明之化合物以及合適之粉末基質(載劑物質)(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。較佳使用乳糖。每一膠囊或藥筒一般可含有介於0.001-50毫克之間、更佳0.01-5毫克活性成分或等量之其醫藥學上可接受之鹽。或者，活性成分可在無賦形劑之情況下提供。
調配物之包裝可適合於單位劑量或多劑量傳遞。在多 劑量傳遞之情況下，調配物可預先計量或在使用時計量。因此，乾粉吸入器分為三組：(a)單次劑量、(b)多單位劑量以及(c)多劑量裝置。
對於第一類型之吸入器，單次劑量已由製造商稱量至小容器中，其主要是硬明膠膠囊。膠囊必須自獨立盒子或容器取得且插入吸入器之接收區中。接著，膠囊必須用針或切刀(cutting blade)打開或穿孔以允許在吸入期間一部分吸入空氣流穿過膠囊以帶走粉末或藉助於離心力經由此等開孔自膠囊排出粉末。吸入後，空膠囊必須再次自吸入器移除。插入以及移除膠囊通常需要拆開吸入器，此操作對於一些患者可能是困難及麻煩的。
與使用硬明膠膠囊來吸入粉末有關之其他缺點是(a)防止自周圍空氣吸收水分之能力弱、(b)關於在膠囊預先暴露於極端相對濕度(此會引起斷裂或凹痕(indenture))後打開或穿孔之問題以及(c)可能吸入膠囊碎片。此外，對於多種膠囊吸入器，已報導不完全排出(例如Nielsen等人，1997)。
如WO 92/03175中所述，一些膠囊吸入器具有倉匣(magazine)，可自所述倉匣將個別膠囊轉移至接收室，在所述接收室中進行穿孔以及排空。其他膠囊吸入器具有的旋轉倉匣帶有可與空氣導管成一直線以排出劑量之膠囊室(例如WO91/02558以及GB 2242134)。其包括多單位劑量吸入器以及發泡藥吸入器之類型，其在盤狀物或帶狀物上供應有限量之單位劑量。
與膠囊吸入器相比，發泡藥吸入器提供對藥劑之較好防潮保護。藉由在覆蓋物以及發泡箔上穿孔或藉由剝開覆蓋箔來獲得粉末。當使用發泡條狀物替代盤狀物時，可增加劑量數目，但患者更換空條狀物是不方便的。因此，具有所併有之劑量系統的所述裝置通常是拋棄式的，其包含用於傳送條狀物且打開發泡袋之技術。
多劑量吸入器不含有預先量測數量之粉末調配物。其由相對大的容器以及必須由患者操作之劑量量測元件(dose measuring principle)組成。所述容器帶有藉由體積排量(volumetric displacement)個別地與粉末塊分離之多個劑量。存在多種劑量量測元件，包含可旋轉膜(例如EP0069715)或盤狀物(例如GB 2041763；EP 0424790；DE 4239402以及EP 0674533)、可旋轉圓柱體(例如EP 0166294；GB 2165159以及WO 92/09322)以及可旋轉錐台(例如WO 92/00771)，全部均具有必須填滿來自容器之粉末的空腔。其他多劑量裝置具有量測滑塊(例如US 5201308以及WO 97/00703)或量測活塞，其具有局部或圓周凹槽以將一定體積之粉末自容器移動至傳遞室或空氣導管中(例如EP 0505321、WO 92/04068以及WO 92/04928)；或量測滑塊，諸如Genuair®(以前稱為Novolizer SD2FL)，其在以下專利申請案中有描述：第WO97/000703號、第WO03/000325號以及第WO2006/008027號。
可再現劑量量測是多劑量吸入器裝置之主要關注事 項之一。
粉末調配物必須展現良好且穩定的流動性質，因為劑量量測杯或空腔之填充主要受地心引力之影響。
對於再裝載型單次劑量以及多單位劑量吸入器，劑量量測精確度以及再現性可由製造商確保。另一方面，多劑量吸入器可含有較高數目之劑量，然而一般可減少裝填劑量之處理次數。
因為多劑量裝置中之吸入空氣流通常徑直穿過劑量量測空腔，且因為多劑量吸入器之大塊且剛性的劑量量測系統不能由此吸入空氣流攪動，所以容易自空腔帶走粉末塊且在排出期間獲得極少去聚結。
因此，獨立崩解構件是必需的。然而，實際上，其不總是吸入器設計之一部分。由於多劑量裝置中高數目之劑量，故必須使空氣導管之內壁以及去聚結構件上的粉末黏著力最小且/或必須可能地定期清潔此等部件，而不影響裝置中之剩餘劑量。一些多劑量吸入器具有拋棄式藥物容器，其可在已服用規定數目劑量後進行更換(例如WO 97/000703)。對於具有拋棄式藥物容器之所述半永久性多劑量吸入器，對防止藥物積累之要求甚至更嚴格。
除了經由乾粉吸入器施用，本發明之組合物可以氣溶膠形式投與，其經由氣體推進劑或藉助於所謂噴霧器來操作，藉此可在高壓下噴射藥理活性物質之溶液以致產生可吸入粒子之薄霧。此等噴霧器之優點在於可完全免去使用氣體推進劑。所述噴霧器為Respimat®，其例如描述於PCT 專利申請案第WO 91/14468以及WO 97/12687號中，本文參考其內容。
用於藉由吸入局部傳遞至肺之噴霧組合物可例如調配為水性溶液或懸浮液或藉助於合適之液化推進劑自加壓包裝(諸如定劑量吸入器)傳遞之氣溶膠。適合於吸入之氣溶膠組合物可為懸浮液或溶液且一般含有活性成分以及合適之推進劑，諸如氟碳化物或含氫之氯氟碳化物或其混合物，尤其為氫氟烷，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其為1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷或其混合物。二氧化碳或其他合適之氣體亦可用作推進劑。
氣溶膠組合物可無賦形劑或可視情況含有此項技術中熟知之其他調配物賦形劑，諸如界面活性劑(例如油酸或卵磷脂)以及共溶劑(例如乙醇)。加壓調配物一般將保存在用閥門(例如計量閥)封閉且與具備吸口之致動器配合的罐(例如鋁罐)中。
用於藉由吸入投與之藥劑宜具有受控粒徑。用於吸入支氣管系統中之最佳粒徑通常為1-10微米，較佳為2-5微米。當吸入到達小氣管時，尺寸大於20微米之粒子一般過大。為達成此等粒徑，可藉由習知方法(例如藉由)來減)來減小所產生之活性成分之粒子尺寸。所需部分可藉由空氣分級或過篩來分離出。所述粒子較佳將為結晶形式。
由於微粉化粉末之不良流動性以及極端聚結趨勢而難以達成其高劑量再現性。為改良乾粉組合物之效率，粒 子在吸入器中時應較大，但在排出至呼吸道中時應較小。因此，一般使用諸如乳糖或葡萄糖之賦形劑。在本發明中，賦形劑之粒徑通常將比吸入之藥劑大得多。當賦形劑為乳糖時，其通常將以經研磨之乳糖(較佳為結晶α單水合乳糖)形式提供。
加壓氣溶膠組合物一般將填充至裝備有閥門(尤其為計量閥)之罐中。罐可視情況塗有塑膠材料，例如如WO96/32150中所述之氟碳聚合物。將罐與適合於頰內傳遞之致動器配合。
iv)經鼻黏膜投與
本發明化合物亦可經由鼻黏膜投與。
經鼻黏膜投與之典型組合物通常藉由計量、霧化噴霧泵來施用，且呈視情況與習知賦形劑(諸如緩衝劑、抗微生物劑、張力調節劑以及黏度調節劑)組合之惰性媒劑(諸如水)中之溶液或懸浮液的形式。
v)非經腸投與
本發明化合物亦可直接投與血流、肌肉或內臟中。適用於非經腸投藥之方法包含靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內以及皮下。適用於非經腸投藥之裝置包含針(包含微針)注射器、無針注射器以及輸注技術。
非經腸調配物通常為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物以及緩衝劑(較佳至3至9之pH值)，但對於某些應用，其可經較適當地調配為無菌非水性溶液或 調配為乾燥形式以與適合媒劑(諸如無菌無熱原質水)結合使用。
在無菌條件下例如藉由凍乾來製備非經腸調配物可使用熟習此項技術者所熟知之標準醫藥技術來輕易實現。製備非經腸溶液中所用之本發明化合物之溶解度可藉由使用適當調配技術(諸如併有溶解度增強劑)來提高。
用於非經腸投與之調配物可調配為即刻釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包含延遲釋放、持續釋放、脈動釋放、控制釋放、靶向釋放以及經規劃釋放。因此，可將本發明化合物調配為固體、半固體或搖變液體以便以植入儲槽之形式投與，從而提供活性化合物經修飾之釋放。所述調配物之實例包含藥物塗佈之血管內支架以及PGLA微球體。
vi)表面投與
本發明化合物亦可表面投與皮膚或黏膜，亦即經真皮或經皮投與。用於此目的之典型調配物包含凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏劑、軟膏、敷粉、敷料、泡沫、膜、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、綁帶以及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包含醇、水、礦物油、液體礦脂、白石蠟脂、丙三醇、聚乙二醇以及丙二醇。可併有穿透增強劑；參看例如J Pharm Sci,88(10),955-958,Finnin以及Morgan(1999年10月)。表面投與之其他方法包含藉由電穿孔、離子導入法、音波電透法、超音波導入法以及微針或無針注射來傳遞。
用於表面投與之調配物可調配為即刻釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包含延遲釋放、持續釋放、脈動釋放、控制釋放、靶向釋放以及經規劃釋放。
vii)經直腸/陰道內投與
本發明化合物可經直腸或經陰道，例如以栓劑、子宮托或灌腸劑形式投與。可可脂為傳統栓劑基劑，但適當時可使用各種替代物。用於經直腸/經陰道投與之調配物可調配為即刻釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包含延遲釋放、持續釋放、脈動釋放、控制釋放、靶向釋放以及經規劃釋放。
viii)經眼投與
本發明化合物亦可直接投與眼睛或耳朵，通常以等張、pH值經調節、無菌生理鹽水中之微米尺寸化懸浮液或溶液滴劑的形式投與。適用於經眼以及經耳投與之其他調配物包含軟膏、生物可降解(例如可吸收凝膠海棉、膠原蛋白)以及不可生物降解(例如聚矽氧)植入物、糯米紙囊劑、透鏡以及微粒或小泡系統，諸如囊泡(niosome)或脂質體。可併有聚合物，諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)，或異元多醣聚合物(例如結冷膠)，以及防腐劑(諸如氯化苯甲烴銨)。所述調配物亦可藉由離子導入法傳遞。
用於經眼/經耳投與之調配物可調配為即刻釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包含延遲釋放、持續釋放、 脈動釋放、控制釋放、靶向釋放或經規劃釋放。
ix)其他技術
本發明化合物可與可溶性大分子實體(諸如環糊精以及其適合衍生物或含聚乙二醇之聚合物)組合以改良其溶解度、溶解速率、掩味性、生物可用性及/或穩定性以便用於任何上述投藥模式。
活性化合物之投與量將視所治療之個體、病症或病狀之嚴重度、投藥速率、化合物處置以及指定醫師之判斷而定。然而，有效劑量通常在以下範圍內：每日0.01-3000毫克、更佳0.5-1000活性成分或等量之其醫藥學上可接受之鹽。日劑量可在每日一或多次治療、較佳1至4次治療中投與。
較佳地，本發明之醫藥組合物以適用於經口、吸入或表面投與(經口或吸入投與為尤其較佳)之形式構成。
醫藥調配物宜可以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。
組合物較佳呈單位劑型，例如錠劑、膠囊或計量式氣溶膠劑量，以使患者可投與單次劑量。
當然，達成治療效果所需之各活性劑的量將隨特定活性劑、投藥途徑、所治療之個體以及所治療之特定病症或疾病而變化。
引用以下製劑形式作為調配物實例：
調配物實施例
調配物實例1(口服懸浮液)
調配物實例2(用於經口投與之硬明膠膠囊)
調配物實例3(用於吸入之明膠藥筒)
調配物實例4(用於使用乾粉吸入器(DPI)吸入之調配物)
調配物實例5(用於MDI之調配物)
不影響、變更、改變或修飾所述化合物、組合或醫藥組合物之基本態樣的修改包含在本發明之範疇內。

Claims (29)

  1. 一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構體或氘化衍生物： 其中，m為0、1、2或3；X以及Y各自獨立地表示氮原子或-CR6基團，其中X以及Y中之至少一者表示-CR6基團；A以及B各自獨立地表示氮原子或-CR7基團，其中A以及B中之至少一者表示-CR7基團；D表示氮原子或-CR5基團，其中當A以及B中之一者表示氮原子時，D表示-CR5基團；W表示選自-NR8-基團、-(CR9R10)-基團、-O-或-S-之連接基團；R1表示氫原子；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C1-C4烷氧基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；或含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基， 其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷基磺醯基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R2以及R7各自獨立地表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基，或為單環C6-C9芳基或5至9員雜芳基與5至9員環烷基或雜環基稠合的雙環基，所述雜芳基或雜環基含有至少一個選自O、S以及N之雜原子，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基，以及所述為單環C6-C9芳基或5至9員雜芳基與5至9員環烷基或雜環基稠合的雙環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-(CH2)n'-C(O)-(CH2)n-NR11R12基 團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nR11基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n'以及n為0、1或2；所述單環或雙環C6-C14芳基未經取代或經一或多個羧基進一步取代；R3以及R4各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R5以及R6各自獨立地表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-S(O)2(CH2)nR11基團；-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或 -C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0、1或2；R8、R9以及R10各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至9員雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4羥烷基；或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；其中所述式(I)化合物不為：a)3-[[5-氯-2-[[2,5-二甲基-4-(哌啶-4-基)苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]吡啶-2(1H)-酮；以及b)2-[7-[[5-氯-4-[(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]嘧啶-2-基]胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫苯并[d]氮雜卓-3-基]-N,N-二甲基乙醯胺。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中m、X、Y、W、A、B、D以及R1至R13如申請專利範圍第1項中所定義；且其中當D表示氮原子時，A以及B表示-CR7基團，m為0，R2不為經取代之2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜卓基或經哌啶基取代之苯基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其具有式(I')： 其中，m為0或1至3之整數；X以及Y各自獨立地表示氮原子或-CR6基團，其中X以及Y中之至少一者表示-CR6基團；A以及B各自獨立地表示氮原子或-CR7基團，其中A以及B中之至少一者表示-CR7基團；W表示選自-NR8-基團、-(CR9R10)-基團、-O-或-S-之連接基團；R1表示氫原子；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C1-C4烷氧基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；或含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4 羥烷基、C1-C4烷基磺醯基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R2以及R7各自獨立地表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基，或為單環C6-C9芳基或5至9員雜芳基與5至9員環烷基或雜環基稠合的雙環基，所述雜芳基或雜環基含有至少一個選自O、S以及N之雜原子，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基，以及所述為單環C6-C9芳基或5至9員雜芳基與5至9員環烷基或雜環基稠合的雙環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-S(O)2(CH2)nR11基團；-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；所述單環或雙環C6-C14芳基未 經取代或經一或多個羧基進一步取代；R3以及R4各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R5以及R6各自獨立地表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-S(O)2(CH2)nR11基團；-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0、1或2；R8、R9以及R10各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧 基、氰基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基。
  4. 如前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中W表示選自-NR8-基團或-(CR9R10)-基團之連接基團，其中R8、R9以及R10如申請專利範圍第1項中所定義；且其中W較佳表示-NR8-基團，其中R8如申請專利範圍第1項中所定義。
  5. 如前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中R1表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；且其中R1較佳表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基或吡啶基；且其中R1更佳表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基或C1-C3羥烷基；且其中R1最佳表示氫原子。
  6. 如申請專利範圍第1項、第2項、第4項以及第5項中任一項所述之化合物，其中R2表示直鏈或分支鏈 C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-(CH2)n'-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nR11基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n'以及n為0、1或2；且其中R11、R12以及R13如申請專利範圍第1項所定義且所述單環或雙環C6-C14芳基未經取代或經一或多個羧基進一步取代。
  7. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中R2表示直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基， 其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-S(O)2(CH2)nR11基團；-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；且其中R11、R12以及R13如申請專利範圍第1項所定義且所述單環或雙環C6-C14芳基未經取代或經一或多個羧基進一步取代。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中R3以及R4各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；且其中R3以及R4較佳各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；且其中R3以及R4更佳各自獨立地表示氫原子或甲基。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中 R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；且其中R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
  10. 如前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中R6表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；或含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0、1或2；且其中R11以及R12各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
  11. 如前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中R7表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C4 烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、經羧基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；且其中R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
  12. 如前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中R8表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；且其中R8較佳表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；且其中R8更佳表示氫原子。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中： m為0、1或2；X為氮原子且Y為-CR6基團；或Y為氮原子且X為-CR6基團；或X與Y皆為-CR6基團；A為氮原子，B為-CR7基團且D為-CR5基團；或B為氮原子，A為-CR7基團且D為-CR5基團；或A以及B皆為-CR7基團且D為氮原子或-CR5基團；W表示選自-NR8-基團或-(CR9R10)-基團之連接基團；較佳為-NR8-基團；R1表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R2表示直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基 團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-(CH2)n'-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nR11基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n'以及n為0、1或2且所述單環或雙環C6-C14芳基未經取代或經一或多個羧基進一步取代，R3以及R4各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R6表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、 C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0、1或2R7表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、經羧基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R8表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R9以及R10各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子；直鏈或分支鏈C1-C3烷基；或含有1、2或3個選自O、S以及N之 雜原子的5至7員雜環基，所述雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4羥烷基。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中：m為0、1或2；X以及Y皆表示-CR6基團；A為氮原子，B為-CR7基團且D為-CR5基團；或B為氮原子，A為-CR7基團且D為-CR5基團；或A以及B皆為-CR7基團且D為氮原子或-CR5基團；W表示選自-NR8-基團或-(CR9R10)-基團之連接基團；較佳-NR8-基團；R1表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R2表示直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含 有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-(CH2)n'-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nR11基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n'以及n為0、1或2且所述單環或雙環C6-C14芳基未經取代或經一或多個羧基進一步取代，R3以及R4各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R6表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基， 其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0、1或2 R7表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、經羧基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R8表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R9以及R10各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈 C1-C3烷基；R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子；直鏈或分支鏈C1-C3烷基；或含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，所述雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4羥烷基。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中：m為0或1；X以及Y皆表示-CR6基團；A為氮原子，B為-CR7基團且D為-CR5基團；或B為氮原子，A為-CR7基團且D為-CR5基團；或A以及B皆為-CR7基團且D為氮原子或-CR5基團；W表示選自-NR8-基團或-(CR9R10)-基團之連接基團；較佳-NR8-基團；R1表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基或C1-C3羥烷基；R2表示直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基或哌啶基；其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基或哌啶基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；苯基；經羧基取代之苯基；吡啶基；三唑基；噻唑基；嘧啶基； 哌啶基；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-(CH2)n'-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nR11基團；-(CH2)n'-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n'以及n為0、1或2；R3以及R4各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R6表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基；R7表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基、哌啶基、 四氫哌喃基或嗎啉基；其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、經羧基取代之苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R12基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR12基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R8表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R9以及R10各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；或含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，所述雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4羥烷基。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中：m為0或1；X以及Y皆表示-CR6基團；A為氮原子，B為-CR7基團且D為-CR5基團；或B 為氮原子，A為-CR7基團且D為-CR5基團；或A以及B皆為-CR7基團且D為氮原子或-CR5基團；W表示-NH-基團或-CH2-基團；較佳-NH-基團；R1表示氫原子；R2表示環己基、吡啶基或哌啶基，其中所述環己基、吡啶基以及哌啶基等基團未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、三唑基、-(CH2)1-3CN基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團或-(CH2)-S(O)2-嘧啶基，所述嘧啶基未經取代或經1、2或3個羥基取代；R3以及R4各自獨立地表示氫原子或甲基；R5表示氫原子、鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、-OCH3基團或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0或1；且其中R11以及R12獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R6表示氫原子、鹵素原子或吡唑基；R7表示氫原子、哌啶基、噻唑基或嗎啉基；其中所述哌啶基、噻唑基以及嗎啉基未經取代或經1或2個選自羥基或苯甲酸之取代基取代。
  17. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中：m為0、1或2；X為氮原子且Y為-CR6基團；或Y為氮原子且X為-CR6基團；或X與Y皆為-CR6基團；A為氮原子且B為-CR7基團；或B為氮原子且A為 -CR7基團；或A與B皆為-CR7基團；W表示選自-NR8-基團或-(CR9R10)-基團之連接基團；R1表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R2表示直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基；其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自O、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CH2)1-3CN基團；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-S(O)2(CH2)nR11基團；-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；且所述單環或雙環C6-C14芳基未經取代或經一或多個羧基進一步取代； R3以及R4各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，其中烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R6表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0、1或2；R7表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；單環或雙環C6-C10芳基；含有1、2或3個選自O、S以及N之雜原子的5至7員雜芳基；含有1、2或3個選自O、S以 及N之雜原子的5至7員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、經羧基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R8表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，所述烷基未經取代或經C1-C2烷氧基取代；R9以及R10各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之化合物，其中：m為0或1；X以及Y皆表示-CR6基團；A為氮原子且B為-CR7基團；或B為氮原子且A為-CR7基團；或A與B皆為-CR7基團；W表示選自-NR8-基團或-(CR9R10)-基團之連接基團； R1表示氫原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基或C1-C3羥烷基；R2表示直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基或哌啶基；其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基或哌啶基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈C1-C6烷基；C1-C4鹵烷基；C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；苯基；經羧基取代之苯基；吡啶基；三唑基；噻唑基；嘧啶基；哌啶基；-(CH2)nOR11基團；-NR11R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團；-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團；-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；-C(O)-(CH2)n-R11基團；-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；-S(O)2(CH2)nR11基團；-S(O)2(CH2)nNR11R12基團；-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R3以及R4各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)1-3CN基團、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R11基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR11基團、 -S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R6表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基；R7表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈C1-C3烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基；其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、經羧基取代之苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2)nOR11基團、-NR11R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-R12基團、-NR11C(O)-(CH2)n-NR12R13基團、-C(O)-(CH2)1-3-CN基團、-C(O)-(CH2)n-R12基團、-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團、-S(O)2(CH2)nR12基團、-S(O)2(CH2)nNR11R12基團、-NR11S(O)2(CH2)nR12基團或-NR11S(O)2(CH2)nNR12R13基團；其中各n為0、1或2；R8表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R9以及R10各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基； R11、R12以及R13各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基。
  19. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中：m為0或1；X以及Y皆表示-CR6基團；A為氮原子且B為-CR7基團；或B為氮原子且A為-CR7基團；或A與B皆為-CR7基團；W表示-NH-基團或-CH2-基團；R1表示氫原子；R2表示環己基、吡啶基或哌啶基，其中所述環己基、吡啶基以及哌啶基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、三唑基、-(CH2)1-3CN基團或-C(O)-(CH2)1-3-CN基團；R3以及R4各自獨立地表示氫原子或甲基；R5表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈C1-C3烷基或-C(O)-(CH2)n-NR11R12基團；其中n為0或1；且其中R11以及R12獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C3烷基；R6表示氫原子或鹵素原子；R7表示氫原子、哌啶基、噻唑基或嗎啉基；其中所述哌啶基、噻唑基以及嗎啉基未經取代或經1或2個選自羥基或苯甲酸之取代基取代。
  20. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為以下化合物之一：(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)嘧啶-2-基胺基)吡 啶-2(1H)-酮；(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(5-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-5-甲氧基嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-5-羥基嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-5-甲醯胺；(S)-5-氯-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-6-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(5-氟-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)吡嗪-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)吡啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；2-((1r,4r)-4-(5-甲基-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺 基)嘧啶-4-基胺基)環己基)乙腈；3-(4-((1r,4r)-4-((3-羥基哌啶-1-基磺醯基)甲基)環己胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(R)-3-側氧基-3-(3-(2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙腈；(R)-3-(3-(5-甲基-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-(5-氟-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(4-(1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)吡啶-2(1H)-酮；(R)-3-(3-(2-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-(5-氟-6-(N-嗎啉基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-(5-甲基-6-(N-嗎啉基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-(5-甲基-4-(N-嗎啉基)-6-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-(4-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)-5-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈；(R)-3-(3-(5-氯-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈； 3-[(4-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮；(S)-3-(5-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)噻唑-2-基)苯甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構體或氘化衍生物。
  21. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述之化合物，其用於藉由療法治療人體或動物體。
  22. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述之化合物，其用於治療易藉由抑制傑納斯激酶(Janus Kinase)來改善之病理學病狀或疾病。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之供使用之化合物，其中所述病理學病狀或疾病是選自脊髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病。
  24. 如申請專利範圍第22項或第23項所述之供使用之化合物，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬。
  25. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述之化合物以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  26. 一種如申請專利範圍第1項至第20項中任一項所 述之化合物之用途，其用於製造用以治療如申請專利範圍第22項至第24項中任一項所定義之病理學病狀或疾病的藥物。
  27. 一種治療罹患如申請專利範圍第22項至第24項中任一項所定義之病理學病狀或疾病之個體的方法，其包含向所述個體投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第25項所述之醫藥組合物。
  28. 一種組合產品，其包括：(i)如申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述之化合物；以及(ii)另一選自以下之化合物：a)二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲胺喋呤(Methotrexate)或CH-1504；b)二氫乳清酸去氫酶(DHODH)抑制劑，諸如來氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)或國際專利申請案第WO2008/077639號以及第WO2009/021696號中所述之化合物；c)免疫調節劑，諸如乙酸格拉替美(Glatiramer acetate)(克帕松(Copaxone))、拉喹莫德(Laquinimod)或咪喹莫特(Imiquimod)；d)DNA合成以及修復抑制劑，諸如米托蒽醌(Mitoxantrone)或克拉屈濱(Cladribine)；e)免疫抑制劑，諸如移護寧(Imuran)(硫唑嘌呤(azathioprine))或巰嘌呤(Purinethol)(6-巰基嘌呤或 6-MP)；f)抗-α4整合素抗體，諸如那他珠單抗(Natalizumab)(Tysabri)；g)α4整合素拮抗劑，諸如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特(Firategrast)或TMC-2003；h)類皮質激素(corticoid)以及糖皮質激素(glucocorticoid)，諸如潑尼松(prednisone)或甲潑尼龍(methylprednisolone)、氟替卡松(fluticasone)、莫美他松(mometasone)、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)或貝他每松(beta-metasone)；i)反丁烯二酸酯，諸如BG-12；j)抗腫瘤壞死因子α(抗TNF-α)，諸如英利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)或賽妥珠單抗(Certolizumab pegol)；k)可溶性腫瘤壞死因子α(TNF α)受體，諸如依那西普(Etanercept)；l)抗CD20(淋巴細胞蛋白)單株抗體，諸如利妥昔單抗(Rituximab)、奧克珠單抗(Ocrelizumab)、奧伐木單抗(Ofatumumab)或TRU-015；m)抗CD52(淋巴細胞蛋白)單株抗體，諸如阿來組單抗(alemtuzumab)；n)抗CD25(淋巴細胞蛋白)，諸如達利珠單抗(daclizumab)；o)抗CD88(淋巴細胞蛋白)，諸如艾庫珠單抗 (eculizumab)或培克珠單抗(pexilizumab)；p)抗介白素6受體(IL-6R)，諸如托西珠單抗(tocilizumab)；q)抗介白素12受體(IL-12R)/介白素23受體(IL-23R)，諸如優特克單抗(ustekinumab)；r)鈣調神經磷酸酶(Calcineurin)抑制劑，諸如環孢黴素A(cyclosporine A)或他克莫司(tacrolimus)；s)肌酐-單磷酸去氫酶(IMPDH)抑制劑，諸如黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mophetyl)、病毒唑(ribavirin)、咪唑立賓(mizoribine)或黴酚酸(mycophenolic acid)；t)類大麻酚受體促效劑，諸如沙替菲克(Sativex)；u)趨化因子CCR1拮抗劑，諸如MLN-3897或PS-031291；v)趨化因子CCR2拮抗劑，諸如INCB-8696；w)壞死因子-κB(NF-κB或NFKB)活化抑制劑，諸如柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、艾拉莫德(Iguratimod)或MLN-0415；x)腺苷A2A促效劑，諸如ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、瑞加德松(Regadenoson)或UK-432,097；y)神經鞘胺醇-1(S1P)磷酸鹽受體促效劑，諸如芬戈莫德(fingolimod)、BAF-312或ACT128800；z)神經鞘胺醇-1(S1P)解離酶(liase)抑制劑，諸如LX2931； aa)脾臟酪胺酸激酶(Syk)抑制劑，諸如R-112；bb)蛋白激酶抑制劑(PKC)抑制劑，諸如NVP-AEB071；cc)抗膽鹼激導劑，諸如噻托銨(tiotropium)或阿地銨(aclidinium)；dd)β腎上腺素激導性促效劑，諸如福莫特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol)或阿貝特羅(abediterol)(LAS100977)；ee)具有雙功能蕈毒鹼拮抗劑-β2促效劑活性(MABA)之化合物；ff)組織胺1(H1)受體拮抗劑，諸如氮拉斯汀(azelastine)或依巴斯汀(ebastine)；gg)表現於TH2細胞上之化學引誘劑受體同源分子(CRTH2)抑制劑，諸如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；hh)維生素D衍生物，如卡泊三醇(calcipotriol)(達力士(Daivonex))；ii)消炎劑，諸如非類固醇消炎藥物(NSAID)或選擇性環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，諸如醋氯芬酸(aceclofenac)、雙氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿普昔布(apricoxib)、塞內昔布(celecoxib)、西米昔布(cimicoxib)、地拉考昔布(deracoxib)、依託昔布(etoricoxib)、魯米昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布鈉(parecoxib sodium)、羅非昔 布(rofecoxib)、斯諾昔布-1(selenocoxib-1)或伐地昔布(valdecoxib)；jj)抗過敏劑；kk)抗病毒劑；ll)磷酸二酯酶(PDE)III抑制劑；mm)磷酸二酯酶(PDE)IV抑制劑，諸如羅氟司特(roflumilast)或GRC-4039；nn)雙重磷酸二酯酶(PDE)III/IV抑制劑；oo)黃嘌呤衍生物，諸如茶鹼(theophylline)或可可豆鹼(theobromine)；pp)p38致裂物質活化蛋白激酶(p38 MAPK)抑制劑，諸如ARRY-797；qq)致裂物質活化胞外信號調節激酶(MEK)抑制劑，諸如ARRY-142886或ARRY-438162；rr)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑；ss)干擾素，包括干擾素β 1a，諸如來自Biogen Idec之阿福奈(Avonex)、來自CinnaGen之西努克斯(CinnoVex)以及來自Merck Serono之利比(Rebif)，以及干擾素β 1b，諸如來自Schering之貝他費隆(Betaferon)以及來自Berlex之倍泰龍(Betaseron)；以及tt)干擾素α，諸如Sumiferon MP。
  29. 如申請專利範圍第28項所述之組合，其用於在治療人體或動物體時同時、分開或依序使用。
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TW101126227A TW201309671A (zh) 2011-08-01 2012-07-20 作為ｊａｋ抑制劑之吡啶－２（１ｈ）－酮衍生物

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