[go: up one dir, main page]

TW201309647A - 鎵錯合物、藥學組成物及使用方法 - Google Patents

鎵錯合物、藥學組成物及使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201309647A
TW201309647A TW101110105A TW101110105A TW201309647A TW 201309647 A TW201309647 A TW 201309647A TW 101110105 A TW101110105 A TW 101110105A TW 101110105 A TW101110105 A TW 101110105A TW 201309647 A TW201309647 A TW 201309647A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
gallium
complex
compound
acid
ligand
Prior art date
Application number
TW101110105A
Other languages
English (en)
Inventor
John K Thottathil
Jr Raymond P Warrell
Original Assignee
Genta Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genta Inc filed Critical Genta Inc
Publication of TW201309647A publication Critical patent/TW201309647A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/50—Mandelic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供了鎵和配位基之錯合物、製造該等錯合物的方法、使用該等錯合物的方法以及含有該等錯合物之藥學鎵組成物，尤其是適合用於治療性口服投藥的該等組成物。

Description

鎵錯合物、藥學組成物及使用方法 發明領域
本發明一般而言係有關於鎵和配位基之錯合物以及包含該等錯合物之藥學鎵組成物，尤其是適合用於治療性口服投藥的該等組成物。
發明背景
鎵已經展示出供用於治療許多人類的和動物的障礙之藥學價值，包括高鈣血症、癌症、轉移型骨疾病，以及特別某些分佈廣的退化性或是代謝性骨疾病，例如骨質疏鬆症和柏哲氏病(Paget’s disease)、關節炎和自體免疫疾病。舉例而言，許多的臨床研究已經顯示鎵具有抗惡性腫瘤的活性，以及降低柏哲氏病中反常地高的骨更新能力(於Bernstein,Therapeutic Gallium Compounds,in Metallotherapeutic Drugs and Meta-Based Diagnostic Agents：The Use of Metals in Medicine 259-277(Gielen and Tiekink eds.,2005)內回顧)。根據共同發明人的其中一者之初始的發現，鎵現在於美國認可供使用作為一種靜脈內輸液(Ganite®)之硝酸鎵的(Ga(NO3)3．2O)溶液來治療惡性高鈣血症(Warrell RP Jr.等人，Gallium nitrate inhibits calcium resorption from bone and is effective treatment for cancer-related hypercalcemia.J.Clin.Invest.73：1487-1490,1984)。
在更近期鎵已經研究用於治療細胞內細菌的感染，例如結核病以及由綠膿桿菌所引起之慢性的肺感染，舉例而言如同說明於U.S.專利案號6203822和5997912內。現在有興趣發展鎵供用於治療對常見的抗生素有抵抗性之細菌的感染，該等抗生素係屬於含括但不限於生物膜破裂之機制。共同發明人的其中一者已經報告靜脈內的鎵對於具有囊腫纖維化和嚴重感染性肺炎之病人之第一種人類的用途，其展示出高度有利的藥物動力學結果以及於感染的痰內之高濃度(Novick S,Dupont LJ,Baert Y,Warrell RP,Jr.Systemic gallium nitrate therapy results in sustained sputum concentrations that may be therapeutic for biofilm-associated pulmonary bacterial infections.In：Proceedings of the 101st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research；2010 Apr 17-21；Washington,DC.Philadelphia(PA)：AACR；2010.Abstract)。
儘管其之已確立的效用，然而，鎵於治療此等疾病之用途被鎵之簡單形式，例如鎵鹽類，在口服地遞送時缺少高的生物可利用性之事實所阻礙。此等鎵形式之低的口服生物可利用性需要不切實際的大劑量口部遞送待投藥之鎵至病人或是待投藥之鎵經由非口服的方法(舉例而言，靜脈內的、肌肉內的或是皮下的遞送)。目前，經由此等鎵鹽類，尤其是氯化物(鹵素)、硝酸鹽、硫酸鹽，等等鹽類，之口服途徑的重複投藥或是慢性投藥，於慢性的病況，例如骨質疏鬆症、轉移型骨疾病、關節炎、自體免疫疾病、各種各 樣的感染性疾病，以及柏哲氏病，據信由於其等之低生物可利用性、缺少藥學可接受性或是兩者而為不實際的。鎵鹽類之低的口服生物可利用性由於需要吸收大劑量的鎵(用於治療慢性的疾病差不多25-50mg/天)來所達成治療有效性的而為不切實際的。
已經努力來增加口服地投藥的鎵之生物可利用性，特別為透過化學的錯合。已經鑑別出展現增加的口服生物可利用性之數個鎵錯合物，包括，舉例而言，麥芽酸鎵(gallium maltolate)(見，舉例而言，Bernstein等人，Metal-Based Drugs 7：33-47(2000)；U.S.專利案號5,258,376；5,574,027；5,883,088；5,968,922；5,998,397；6,004,951；6,048,851；6,087,354))以及8-羥基喹啉鎵(見，舉例而言，Collery等人，Anticancer Res.16：687-692(1996)；U.S.專利案號5,525,598；歐洲專利案號EP 0 599 881；國際申請案號PCT/EP92/01687)。其他的治療性鎵錯合物係說明於，舉例而言，Arion等人，J.Inorg.Biochem.91：298-305(2002)；Chitambar等人，Clin.Cancer Res.2：1009-1015(1996)；Stojilkovic等人，Mol.Microbiol.31：429-442(1999)；U.S.專利案號5,196,412；5,281,578；以及國際申請案號PCT/US91/03599之內。
就這一點而言，硝酸鎵的錠劑配方之近來的第I期研究結果顯示在口服投藥於人類主體內以後之有限制的吸收。然而，硝酸鹽不是喜好的，因為細菌於口腔和消化道內可以將硝酸鹽還原成亞硝酸鹽，亞硝酸鹽已經牽連至某些病 痛，包括癌症。此外，硝酸鹽可以誘導血壓嚴重的下降(亦即，低血壓)，特別是組合以某些藥物(舉例而言，西地那非(sildenafil))。
因此，對於發展新的鎵錯合物和藥學組成物有持續的需求，特別為具有提高的口服生物可利用性以及於具有低分子量的錯合物內之高比率的鎵對配位基之該等。此外，於錯合物和組成物內具有降低位準的潛在有毒的相對離子，例如硝酸鹽，來降低毒性為令人滿意的。相對離子在沒有顯著毒性考量的情況下，例如氯化物、氧化物、氫氧化物、碘化物、溴化物、硫酸鹽、檸檬酸鹽或是混合鹽於錯合物內可能為可以接受的。
發明概要
於一或更多個具體例中，本發明係有關於離子鎵鹽類和配位基之錯合物，其中該等錯合物當與鎵鹽類之口服生物可利用性相比較下展示出增加的口服生物可利用性。已實施相當多的實驗調查，然而，儘管已經小心地合成、定特徵化，以及分析各個錯合物的活體外和活體內兩者的性質，已發現到不可能預測此等錯合物之生物可利用性或是生物活性。此等具體例內之配位基係選自於以下所構成的群組：天然和非天然存在胺基酸以及其等之衍生物；單和多羧酸及其等之衍生物；哌啶酸(piperidinic acid)和N-醯基哌啶酸；硫基化合物；芳族、脂肪族和雜環α-羥酸；α-羥基哌喃酮(α-hydroxypyrones)；酚和酚酸，以及；酮酸。
於鎵-配位基錯合物之一個特定具體例中，配位基為一種胺基酸。胺基酸配位基可以為一種α胺基酸或是β胺基酸，其包括α和β胺基酸之天然存在類似物和非天然存在類似物。舉例而言，鎵-配位基錯合物內之胺基酸配位基可以為組胺酸、肌肽或是甲硫胺酸。
於鎵-配位基錯合物之另一個特定具體例中，配位基為一種羧酸或是一種羧酸衍生物，其包括單和多、脂肪族、芳族與雜環羧酸，包括吡啶化合物，例如2-吡啶甲酸(C6H5NO2，吡啶-2-羧酸)。
於鎵-配位基錯合物之另一個特定具體例中，配位基為一種芳族、脂肪族或雜環α-羥酸，其包括杏仁酸(C6H5CH(OH)CO2H，2-羥基-2-苯基醋酸)。
於鎵-配位基錯合物之另一個特定具體例中，配位基為一種α-羥基哌喃酮，其包括麴酸(C6H6O4；5-羥基-2-(羥甲基)-4-哌喃酮)、經羥甲基保護的麴酸以及異麥芽醇。
於一個另外的特定具體例中，鎵-配位基錯合物之配位基係選自於以下所構成的群組：組胺酸、甲硫胺酸、2-吡啶甲酸、杏仁酸、麴酸、經羥甲基保護的麴酸、異麥芽醇以及肌肽。
於另一個具體例中，本發明係有關於藥學組成物，其包含前述離子鎵和配位基之之錯合物和至少一個藥學上可接受的賦形劑。於一個特定具體例中，藥學組成物可以予以調配供用於口服的投藥至一哺乳動物的主體內，特別為投藥至需要可用鎵來治療的疾病或病況之治療的人類病 人。藥學組成物可以調配以口服的劑量形式，例如膠囊、錠劑、橢圓膠囊形藥錠(caplets)及類似物。藥學組成物之鎵-配位基錯合物可以在經選擇的劑量形式的配方之前製備，或是可以允許鎵錯合物在分開投藥鎵鹽類和配位基至配方基質之後，在配方方法的整個期間於原位形成。
於再另一個具體例中，本發明係有關於前述的鎵-配位基錯合物作為藥物的用途以及有關於治療可用鎵來治療之疾病或病況的方法，其包含投藥該鎵-配位基錯合物至一哺乳動物的主體內，例如一人類病人或是哺乳動物。可用鎵來治療之疾病或病況的一實例為過度的骨再吸收，例如發生於骨質疏鬆症、柏哲氏病以及某些癌症。於一個特定具體例中，該藥物的用途係用於治療細菌感染或是使用的方法係用於治療細菌的感染，不論是單獨或是進一步包括投藥一種抗生素。
於還有另外的具體例中，本發明係有關於製造離子鎵和一配位基的錯合物之方法，其中該配位基係選自於以下所構成的群組：2-吡啶甲酸、杏仁酸(包括R(-)和S(+)的形式兩者)、麴酸、經羥甲基保護的麴酸、異麥芽醇、組胺酸、甲硫胺酸以及肌肽。此等方法包含提供配於水、醇或是其他適合的有機溶劑，例如甲醇、氯仿、DMF及類似物與最小量的水，內之配位基溶液在適合的溫度(大約-20℃至100℃)下，一部分一部分地添加固體鎵鹽類或是配於水或是其他適合的溶劑內之鎵鹽類的溶液至配位基溶液，允許介於離子鎵和該配位基之間的反應發生以致形成錯合物，以及 單離該等錯合物。此等反應可以或是可以不於鹼性試劑，例如鹼金屬與鹼土金屬之碳酸鹽、碳酸氫鹽，和氫氧化物，存在下實施。有時該反應可能需要鹼性試劑，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉，等等供該反應繼續進行來完成。選擇性地，經單離的錯合物可以用水來清洗以除去殘餘的游離鎵和鎵相對離子及/或用適合的有機溶劑來萃取以及用水來清洗接著溶劑蒸發。鎵錯合物可以進一步藉由從適合的溶劑，例如水、醇及/或其等之混合物，予以結晶而純化。
本發明的鎵有機化合物係以有機配位基：鎵為大概3：1比率。其等可以為鹽類、配位錯合物或是鹽和配位錯合物的組合。其等典型地為中性的化合物，但是也已經製造離子化合物以及含括於本發明內。
圖式簡單說明
第1圖闡釋製備鎵錯合物之通用的圖解；第2圖闡釋較佳的鎵錯合物之狗體內的口服生物可利用性，表達為血液(血漿)內隨著時間之鎵的濃度；第3圖闡釋製備麴酸鎵(gallium kojate)的錯合物之2個任擇的途徑，其中麴酸的羥甲基基團係以R基團所衍生的。
較佳實施例之詳細說明
在說明本發明之數個例示性的具體例之前，要了解到本發明不受限於下列說明提出的建構或是方法步驟之細節。本發明有其他具體例的能力以及以各種各樣的方式被實施或是被進行。
“人”括人類及哺乳動物二者。
當使用於本文中，術語“療(treating)”或“治療(treatment)”一狀態、障礙、疾病或病況意指：(1)預防或延遲狀態、障礙、疾病或病況之臨床徵狀的出現，該狀態、障礙、疾病或病況為於可能受到一狀態、障礙、疾病或病況的折磨或是易受該狀態、障礙、疾病或病況的感染，但是尚未經歷或顯露出該狀態、障礙或病況的臨床或次臨床徵狀，的一哺乳動物體內所發展出的，(2)抑制該狀態、障礙、疾病或病況，亦即，阻止或降低該疾病的發展或是其之至少一臨床或次臨床徵狀的發展，或是(3)減輕該疾病，亦即，造成該狀態、障礙或病況或是其之臨床或次臨床徵狀之至少一者的退行。對於待治療的主體之利益對病人及/或對醫師為統計上顯著的或是至少可察覺的。
“有效量”和“治療有效量”意謂著一種化合物的量，當投藥至一哺乳動物用於治療一狀態、障礙、疾病或病況時，對產生此治療為足夠的。有效量或治療有效量會依據化合物、疾病與其之嚴重性，以及要治療的個體之年齡、重量、生理狀況及回應性變化。
“遞送”和“投藥(administering)”意謂著提供治療有效量的一活性成分至宿主體內特定的位置(location)或是位置(locations)造成在特定的位置(location)或是位置(locations)該活性成分之治療有效的血液濃度。此可以藉由該活性成分的全身性投藥至宿主來完成，或是藉由達成高的局部濃度來完成(舉例而言，藉由安裝至特定的體腔內，藉由局部 外部的施用)，其可以避免高的全身性暴露之必要條件。
“藥學上可接受的”意謂著的該等活性劑、鹽類和酯類，以及賦形劑，賦形劑為在合理的醫學判斷範疇之內，適合供使用於接觸人類和較低的動物之組織而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應及類似物，相稱於合理的利益/風險比率，以及對於其等之預期的用途為有效的。
“胺基酸”係以其之最廣泛意義上使用於本文內要意謂著含有一胺基團、一羧酸基團以及一側鏈之類別的化學品。此類別包括天然胺基酸(亦即，天然併入至多肽內的該等)和不標準的胺基酸(亦即，蛋白質內不會發現或是不會由細胞機構所產生的該等)兩者。
於一或更多個具體例中，本發明係有關於離子鎵鹽類和配位基之錯合物，其中該等錯合物與鎵鹽類相比之下展示出增加的口服生物可利用性。於一或更多個特定的具體例中，該配位基為天然存在或是非天然存在胺基酸或胺基酸衍生物、羧酸或是羧酸衍生物、哌啶酸或是N-醯基哌啶酸、硫基化合物、芳族、脂肪族或雜環α-羥酸、α-羥基哌喃酮、酚或是酚酸，或是酮酸，包括在上面鑑別之此等化合物之特定的具體例。該鎵-配位基錯合物係經由以配位基對鎵為大概3：1分子比來理想地定特徵化，指出一種雙牙團配位錯合物鹽的形成。
此外，最適合用於的藥學用途之鎵-配位基錯合物實質上不含有殘餘不受歡迎的使用來製備錯合物的鎵鹽類之相對離子，例如硝酸鹽。於某些具體例中，鎵-配位基錯合物 製劑內之殘餘的相對離子(舉例而言，當硝酸鎵為使用的鹽時為硝酸鹽)不多於大約5%，大約0.3至5%，大約0.3至2%或大約0.3至1%。然而，要了解到當使用鎵-配位基錯合物作為治療劑而相對離子具有相對低的毒性的狀況下，更高量的鎵相對離子為可以接受的。鎵-配位基錯合物較佳亦具有低位準的來自使用的任何鹼性試劑之殘餘的相對離子。於此狀況下，相對離子(例如鈉)可以以低於大約10%，或是介於0.1和2%之間的量存在於鎵-配位基錯合物的製劑內。
於本發明的錯合物之第一特定實例中，鎵-配位基錯合物為一種具有離子鎵和2-吡啶甲酸之錯合物(C18H12GaN3O6)。提出之此錯合物的結構可以由結構式(I)來表示：
2-吡啶甲酸鎵(gallium picolinate)錯合物為一種具有436的分子量之中性的錯合物，其支持3：1錯合物形成的結論。2-吡啶甲酸鎵錯合物含有大約10-20%以重量計的鎵，大約12-18%鎵或大約16%鎵，導致與該錯合物的分子量相比為特別高比例的鎵。
於本發明的錯合物之第二特定實例中，鎵-配位基錯合 物為一種離子鎵和麴酸(C18H15GaO12)之錯合物。提出之此錯合物的結構可以由結構式(II)來表示：
麴酸鎵錯合物為一種具有493.02的分子量之中性的錯合物，其支持3：1錯合物形成的結論。麴酸鎵錯合物含有大約10-18%鎵，大約12-16%鎵或大約15%鎵，導致與該錯合物的分子量相比為高比例的鎵。
於本發明的錯合物之第三特定實例中，鎵-配位基錯合物為一種離子鎵和(S)-(+)杏仁酸(mandelic acid)之錯合物(C24H21GaO9)。提出之此錯合物的結構可以由結構式(III)來表示：
(S)-(+)杏仁酸鎵(gallium(S)-(+)mandalate)錯合物為一種具有523的分子量之中性的錯合物，其支持3：1錯合物形成的結論。(S)-(+)杏仁酸鎵的錯合物含有大約6-16%鎵，大 約7-14%鎵，大約10%鎵或大約8%鎵，導致與該錯合物的分子量相比為高比例的鎵。
於本發明的錯合物之第四特定實例中，鎵-配位基錯合物為一種離子鎵和(R)-(-)杏仁酸之錯合物(C24H21GaO9)。提出之此錯合物的結構可以由結構式(IV)來表示：
(R)-(-)杏仁酸鎵錯合物為一種具有523的分子量之中性的錯合物，其支持3：1錯合物形成的結論。(R)-(-)杏仁酸鎵錯合物含有大約6-16%鎵，大約7-14%鎵，大約10%鎵或大約8%鎵，導致與該錯合物的分子量相比為高比例的鎵。
於本發明的錯合物之第五特定實例中，鎵-配位基錯合物為一種離子鎵和組胺酸之中性的錯合物。提出之此錯合物的結構可以由結構式(V)來表示：
鎵和組胺酸之中性的錯合物具有532的分子量，其支持 3：1錯合物形成的結論
於本發明的錯合物之第六特定實例中，鎵-配位基錯合物為一種離子鎵和組胺酸之離子錯合物。舉例而言，設若使用硝酸鎵來製備錯合物，此具體例的錯合物可以由式C18H27GaN9O6((NO3)3)來表示，一種硝酸鹽。以相似的方式，會得到不同的鹽類，例如C15H24GaN3O6(X3)；其中X為Cl、I，或是硫酸鹽，端視製劑使用之鎵鹽。提出之此錯合物的結構可以由結構式(VI)來表示：
或是，任擇地，由結構式來表示(VIa)
鎵和組胺酸的離子錯合物以其之非鹽形式具有535的分子量，其支持3：1錯合物形成的結論。
於本發明的錯合物之第七特定實例中，鎵-配位基錯合物為一種離子鎵和肌肽之錯合物。提出之此錯合物的結構可以由結構式(VII)來表示或是，任擇地，由結構式(VIIa) 來表示：
具有肌肽的鎵錯合物為一種具有745的分子量之中性的錯合物，其支持3：1錯合物形成的結論。該錯合物的鎵含量為大約9.35%。
於本發明的錯合物之第八特定實例中，鎵-配位基錯合物可以為一種離子鎵和麴酸之錯合物(C18H15GaO12)，其中麴酸的羥甲基基團為被保護的或是衍生的。於某些具體例中，羥甲基基團可以為由醚保護的或是藉由酸之酯化作用，例如醋酸、一種胺基酸或是羥酸。提出之此錯合物的結構可以由結構式(VIII)來表示：
其中R為一種羥基保護基團，舉例而言一種胺基酸醯基基團(舉例而言，甘胺醯基)，一種羥酸醯基基團，一種GRAS(普遍視為安全的)試劑，一種羥基保護基團，例如酯或醚，或是一種載體試劑(亦即，當錯合物被投藥至身體時促進該錯合物的遞送之一種試劑，舉例而言藉由改善吸光度或是提供定標功能)。麴酸的羥甲基基團之衍生化預期會提供錯合物之增加的水溶性、增加的口服吸收以及增加的生物可利用性。由結構式(XV)來表示的錯合物之製備係闡釋於第3圖內。錯合物可以以兩種方式之一種來形成：1).用標準化學來使麴酸的羥甲基側鏈之羥基基團衍生化(舉例而言，酯化作用)接著鎵錯合作用，或是2).使最初形成的鎵麴酸錯合物於該錯合物的羥甲基基團之羥基位置使用標準化學用GRAS試劑來使衍生化，例如酯形成。
具有經羥甲基保護的麴酸之鎵錯合物為一種中性的錯合物，其具有3：1錯合物之預測的分子式。
於本發明的錯合物之第九特定實例中，鎵-配位基錯合物可以為一種離子鎵和異麥芽醇之錯合物(C6H6O3)。提出之此錯合物的結構可以由結構式(IX)來表示：
具有異麥芽醇之鎵錯合物為一種中性的錯合物，其具有3：1錯合物之預測的分子式以及3：1錯合物之預測的分子量。
於本發明的錯合物之第十特定實例中，鎵-配位基錯合物可以為一種離子鎵和甲硫胺酸之中性的錯合物。提出之此錯合物的結構可以由結構式(X)來表示：
鎵和甲硫胺酸之中性錯合物就C15H30GaN3O6S3而言具有514的分子量，其支持3：1錯合物形成的結論。該結構由其之質譜碎斷進一步支持為2：1比率的片段且就C10H20GaN2O4S2而言具有366的分子量。
於另一個態樣中，本發明提供了藥學組成物，其包含以上所說明的鎵-配位基錯合物和至少一個藥學上可接受的賦形劑，以及製造此等藥學組成物的方法。更特別地，本發明的具體例提供含有鎵-配位基錯合物之新穎的藥學 組成物，其以適合用於口服投藥的劑量形式予以調配。供用於口服投藥的形式之藥學組成物包括錠劑、膠囊、橢圓膠囊形藥錠，等等。選擇來製造此等藥學組成物和口服的劑量形式，以及組成物之其他的遞送形式之特定的藥學賦形劑至少在某種程度上會取決於所欲的投藥途徑。各種各樣的組成物之藥學上可接受的賦形劑之實例和製造的方法，以及劑量或是遞送形式為本技藝所熟知的以及可以於，舉例而言，Remington’s Pharmaceutical Sciences,(Gennaro ed.,20th ed.2000)中找到。
舉例而言，當使用於口服的投藥時本文所說明之鎵-配位基錯合物和藥學組成物典型地會調配為一種併入一或更多種固體賦形劑之固體錠劑、膠囊或是橢圓膠囊形藥錠，固體賦形劑為例如，舉例而言，澱粉、乳糖、葡聚糖、硬脂酸鎂、微晶型纖維素、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素(Croscarmellose)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、羥乙酸澱粉鈉、二氧化矽、羥基丙基甲基纖維素、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、碳酸鈣、環糊精，等等。就這一點而言，本文內所揭示的鎵-配位基錯合物一般而言會以粉末或是濕泥餅的形式來產生，其可以混合以所欲的賦形劑以及使成粒狀或是直接壓縮成錠劑。
一種包含本發明的鎵-配位基錯合物之錠劑化藥學組成物較佳會具有相似於IV投藥等量的鎵之口服的生物可利用性剖面圖之口服的生物可利用性剖面圖(舉例而言，高峰 [Ga]血漿；時間對高峰[Ga]血漿；等等)。一種含有30mg的鎵之鎵-配位基錠劑可以提供大約0.1和10μg/mL之間的高峰[Ga]血漿或是於大約30和60分鐘之間的時間可以提供大約1,000和3,000ng/mL之間的的高峰[Ga]血漿。錠劑亦可以含有低於大約30mg鎵，高至大約150mg鎵或是高至大約300mg鎵。此等錠劑於大約15和120分鐘之間的時間可以提供大約0.2和3μg/mL之間的高峰[Ga]血漿。
包含有鎵-配位基錯合物之藥學組成物亦可以為併入液體賦形劑的溶液、懸浮液或是乳劑之形式，液體賦形劑為例如，舉例而言，水、丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、蔗糖或是藥學上可接受的緩衝劑，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽或是碳酸緩衝劑。此等藥學組成物可以適合全身性投藥或是局部性投藥。
於再另一個態樣中，本發明提供使用以上所說明的該鎵-配位基錯合物以及藥學組成物用於預防或是治療病況和疾病的方法，例如癌症、高鈣血症、骨質疏鬆症、骨量稀少、骨折、柏哲氏病(亦即，任何由蝕骨細胞和成骨細胞或是腫瘤細胞的作用所媒介的骨障礙)、關節炎、舟骨疾病(舉例而言，於馬)自體免疫疾病、局部的或是全身性的發炎性疾病，以及細菌的感染。該等方法包含投藥治療有效量之包含本發明的鎵-配位基錯合物之藥學組成物至罹患疾病的主體，該疾病為可由鎵預防治療的。就細菌感染之治療來說，該鎵-配位基錯合物、藥學組成物以及劑量形式可以選擇性地組合以常見的抗菌劑和抗生素來投藥。劑量為 經選擇的來提供對於該疾病或病況之治療藥學上活性的血漿鎵濃度，就骨的鈣之過度的再吸收(舉例而言，由癌症、高鈣血症、骨質疏鬆症、骨量稀少、柏哲氏病，等等產生的)來說劑量已確立為大約0.1-20.0μg/ml，較佳為大約0.5-2.0μg/ml。此等的血液位準可以藉由每日投藥大約0.1-2.0克的鎵來達成。在各種各樣形式的癌症之治療方面，包括癌症-相關的高鈣血症，鎵典型地以由大約0.25mg/kg/天至大約10mg/kg/天的範圍，較佳為由大約0.5mg/kg/天至大約5mg/kg/天的範圍予以投藥，本發明的鎵-配位基錯合物之投藥可以由此外推出。此等劑量可以以單一的單元劑量或是以一些更小的劑量予以投藥。
鎵之其他的劑量攝生法為熟悉此藝者所知道的(見，舉例而言，Physician’s Desk Reference,58th ed.(2004))。劑量可以取決於病人的需要以及待治療的病況嚴重性而變化。投藥的量和頻率會根據主治的臨床醫生之判斷、考慮到此等因子如病人的年齡、病況和尺寸以及待治療的徵狀之嚴重性而予以調控。
本發明之另外的態樣提供了該鎵-配位基錯合物之任一者，以及含有其等作為藥物之藥學組成物和劑量形式之用途。於特定的態樣內該鎵-配位基錯合物，以及含有其等之藥學組成物和劑量形式係使用於治療如以上所說明之癌症、高鈣血症、骨質疏鬆症、骨量稀少、柏哲氏病、任何特徵在於骨之再吸收之骨障礙(其係任何由蝕骨細胞和成骨細胞或是腫瘤細胞的作用所媒介的)，或是細菌的感染。
本發明之一個另外的具體例係有關於製備本文所說明的鎵-配位基錯合物之方法。使用來形成具配位基的錯合物之鎵鹽可以為任何的鎵鹽，包括，但不限於，碘化鎵、氧化鎵，以及硫酸鎵和硝酸鎵。選擇用於與鎵鹽貢獻的離子鎵錯合之配位基可以為下列之任一者：一種胺基酸或是胺基酸衍生物，包括α和β胺基酸之天然存在或是非天然存在類似物，包括組胺酸、肌肽以及甲硫胺酸；一種單或是多羧酸或是羧酸衍生物，包括脂肪族、芳族與雜環羧酸，以及吡啶化合物例如2-吡啶甲酸(C6H5NO2，吡啶-2-羧酸)；一種芳族、脂肪族或雜環α-羥酸，包括杏仁酸(C6H5CH(OH)CO2H，2-羥基-2-苯基醋酸)；或是一種α-羥基哌喃酮，包括麴酸(C6H6O4；5-羥基-2-(羥甲基)-4-哌喃酮)、經羥甲基保護的麴酸以及異麥芽醇。
於製備鎵-配位基錯合物之特定的具體例中，用於與鎵鹽貢獻的離子鎵錯合之配位基可以選自於以下所構成的群組：組胺酸、甲硫胺酸、2-吡啶甲酸、杏仁酸、麴酸、經羥甲基保護的麴酸、異麥芽醇、肌肽，以及2,3-二氫-3,5-二羥-6-甲基-4h-哌喃-4-酮。
作為例子，3類通用的程序可以使用來製造鎵-配位基錯合物，如同第1圖內闡釋的。如同第1圖內顯示的，RX-L-OH為一種能夠與鎵形成環狀、鹽/配位錯合物之多牙團(舉例而言，雙牙團、三牙團或是四牙團)分子。R、X， 和L為配位基的部分，以及L為配位基分子之非RX或是OH的部分。OH可以為1個羥基、酚，或是羧酸的部分。X為任何能夠配位電子之原子，包括元素，例如O、N、S，等等。R可以為氫、烷基、芳基以及醯基。Y為鎵上之相對離子(舉例而言，氯化物、硝酸鹽、硫酸鹽，等等)。
方法-1涉及加熱無機鎵鹽GaY3(舉例而言，Y=溴化物、氯化物，或是硝酸鹽)與配於醇、水或其之混合物的溶液內之有機酸性配位基(RX-L-OH)歷時幾小時以及單離形成的鎵-有機配位基錯合物。設若有機配位基含有鹼性氮，產物通常形成為一種鹽3HY(HNO3、HCl、HBr等等)。終產物係藉由一種適合的方法來單離，例如結晶、冷凍乾燥、蒸發、萃取等。產物可具有環狀或是非環狀結構。
方法-2涉及於鹼存在下，例如碳酸鈉、碳酸氫鹽等等，加熱無機鎵鹽GaY3(舉例而言，Y=溴化物、氯化物，或是硝酸鹽)與配於醇、水或其之混合物的溶液內之有機酸性配位基RX-L-OH歷時幾小時以及單離形成的鎵-有機配位基錯合物。於此狀況下，產物通常單離為中性的錯合物。產物可具有環狀或是非環狀結構。終產物係藉由一種適合的方法來單離，例如結晶、冷凍乾燥、蒸發、萃取等。
方法-3涉及預先製造有機酸性配位基RX-L-OH的無機鹽，其係使用一種鹼，例如碳酸鈉、碳酸氫鹽等等，接著加熱以配於醇、水或其之混合物的溶液內之無機鎵鹽GaY3(舉例而言，Y=溴化物、氯化物，或是硝酸鹽)在有額外的鹼或是在沒有額外的鹼的情況下，例如碳酸鈉、碳酸 氫鹽等等，歷時幾小時以及單離形成的鎵-有機配位基錯合物。於此狀況下，產物通常單離為中性的錯合物。產物可具有環狀或是非環狀結構。終產物係藉由一種適合的方法來單離，例如結晶、冷凍乾燥、蒸發、萃取等。
作為另外的實例，鎵-配位基錯合物係使用U.S.專利案號7,119,217之內所揭示的程序之修飾來製備。於此方法中經選擇的羧酸鈉配位基溶液係於50-100℃使用最小體積的水製備於醇內，舉例而言乙醇。將經選擇的鎵鹽，舉例而言Ga(NO3)3，一部分一部分地添加至陰離子溶液。允許反應繼續進行歷時足夠所欲的鎵-配位基錯合物形成的時間期間。取決於要製備的錯合物，鎵-配位基錯合物可以自發地由醇/水溶液沈澱。其他的錯合物可能需要於真空下除去醇以及過濾來回收錯合物。收集的固體一般而言係用水來清洗以除去由鎵鹽及羧酸所貢獻之殘餘的相對離子接著用有機溶劑來清洗以除去任何游離的配位基。
任擇地，本發明的離子鎵-配位基錯合物可以經由根據如依Oki,H.Bulletin of the Chemical Society of Japan.1977.50(3),680-684所說明之製備硝酸鉻錯合物的方法予以製備。此程序預期會最有用於製備鎵鹽的相對離子為藥學上可接受的，舉例而言使用GaCl3，的狀況之離子錯合物。
實施例 1.中性的鎵錯合物之製備(以2-吡啶甲酸錯合物來舉例說明)
2-吡啶甲酸(6.18g，50.20mmol，3.07eq)係懸浮於乙醇(絕對，125mL)之內。混合物係加熱至70℃以提供均質的溶 液。將水(1mL)繼而Na2CO3(2.66g，25.10mmol，1.54eq)一部分一部分地(CO2釋放)添加至加熱的溶液。混合物係於70℃加熱歷時1h。當羧酸鈉形成溶液變成黏性的混合物。在1h的加熱後，添加水(5mL)來提供均質的溶液。在添加水之後，將Ga(NO3)3(4.18 g，16.35mmol,1.0eq)一部分一部分地添加至加熱的混合物。均質的溶液加熱歷時2h繼而除去熱(當混合物冷卻時固體變得明顯)。該混合物係於環境溫度下攪拌歷時12h。異質的混合物繼而予以過濾，收集的固體係用水(25mL×2)來清洗。固體繼而於真空乾燥烘箱內乾燥(50C)歷時16h。此提供了3.5g的鎵錯合物。
2-吡啶甲酸的錯合物係予以特徵化如下：
a. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：8.74-8.63(m，1H)8.45(m，3H)，8.00-7.61(m2 H)
b. FTIR：3526，3449，3079，1683，1668，1607，1569，1472，1452，1363，1333，1290，1240，1162，1099，1049，1029，918，856，833，766，712，693，652，540。
c. MS數據(M+H)：436.0
d.鎵分析：14.51%
e. C，H，N分析：發現值：C 48.20%，H 2.70%，N 9.33%
f.卡耳費雪(Karl Fischer)(H2O wt%)：1.69%
g.硝酸鹽分析：發現值：0.36%
2-吡啶甲酸錯合物的分析數據緊密地匹配1：3(Ga：配位基錯合物)計算的/預測的特徵。殘留的硝酸鈉污染為最小的(0.36%硝酸鹽)以及於該錯合物內的鎵之比例與該錯合物的分子量相較而言為特別高的(15.99%在沒有溶劑的情況下)。
2.額外的中性鎵-配位基錯合物之製備
鎵和N-醯基哌啶酸、(+)-杏仁酸、(-)杏仁酸、麴酸以及色胺酸之錯合物係實質如同說明於上文(1)內來製備以及予以特徵化如下：N-乙醯哌啶酸(piperidinic acid)錯合物的特徵化：
a. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：4.93(m，1H)，4.24(m，1H)，3.63(d，1 H)3.25(t，1H)，2.59(t，1H)，2.15(dd，1H)，1.99(s，3H)，1.90(s，3H)，1.60-1.22(m，9H)
b. FTIR：2934，2861，1716，1616，1425，1260，1220，1167，1143，1035，996，967，935，914，866，814，780，719
c. MS數據(M+H)：580.2
d.鎵分析：7.79%
e. C，H，N分析：發現值：C 44.37，H 5.68%，N 6.33%
f.卡耳費雪(H2O wt%)：1.10%
乙醯哌啶(acetyl piperidinate)錯合物之分析數據緊密地匹配1：3(Ga：配位基錯合物)計算的/預測的特徵。於該 錯合物內的鎵之比例與該錯合物的分子量相較而言為高的(12.01%在沒有溶劑的情況下)。
(+)-杏仁酸錯合物的特徵化：
a. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：7.40(m，2H)，7.31(m，2H)，7.26(m，1H)，7.15-7.06(m 2H)，7.00(m，3H)，4.90(s，1H)，4.39(s，2H)
b. FTIR：3034，1739，1694，1644，1496，1455，1331，1185，1094，1075，1020，934，817，726，694，619，605.
c. MS數據(M+Na)：545.0
d.鎵分析：8.02%
e. C，H，N分析：發現值：C 53.55，H 4.21%
f.卡耳費雪(H2O wt%)：2.93%
g.硝酸鹽分析：發現值：0.72%
(+)-杏仁酸錯合物的分析數據緊密地匹配1：3(Ga：配位基錯合物)計算的/預測的特徵。殘留的硝酸鈉污染為最小的(0.72%硝酸鹽)以及於該錯合物內的鎵之比例與該錯合物的分子量相較而言為高的(13.33%在沒有溶劑的情況下)。
(-)-杏仁酸錯合物的特徵化：
a. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：7.40(m，2H)，7.31(m，2H)，7.26(m，1H)，7.15-7.06(m 2H)，7.00(m，3H)，4.90(s，1H)，4.39(s，2H)
b. FTIR：3034，1739，1693，1644，1496，1455，1333，1185，1094，1075，1022，945，817，727，619，605.
c. MS數據(M+Na)：545.0
d.鎵分析：8.02%
e. C，H，N分析：發現值：C 53.43，H 3.82%
f.卡耳費雪(H2O wt%)：3.10%
g.硝酸鹽分析：發現值：0.52%
(-)-杏仁酸錯合物的分析數據緊密地匹配1：3(Ga：配位基錯合物)計算的/預測的特徵。殘留的硝酸鈉污染為最小的(0.52%硝酸鹽)以及於該錯合物內的鎵之比例與該錯合物的分子量相較而言為高的(13.33%在沒有溶劑的情況下)。
麴酸錯合物的特徵化：
a. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：8.15(s，1H)，6.76(m，1H)，4.43(s，4H)，1.71(s，1H)
b. FTIR：3321，1615，1559，1515，1464，1274，1251，1203，1185，1152，1079，1038，981，945，921，871，816，795，760，635，607，568，539
c. MS數據(M+Na)：515.8
d.鎵分析：11.13%
e. C，H，N分析：發現值：C 37.09，H 2.42%
f.卡耳費雪(H2Owt%)：0.26%
g.硝酸鹽分析：發現值：4.72%
麴酸(kojate)錯合物的分析數據緊密地匹配1：3(Ga：配位基錯合物)計算的/預測的特徵。殘留的硝酸鈉污染為最小的(4.72%硝酸鹽)以及於該錯合物內的鎵之比例與該錯合物的分子量相較而言為高的(14.14%在沒有溶劑的情況下)。
中性的脯胺酸錯合物的特徵化：
a. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：3.60-3.00(m，5H)1.95(m，1H)，1.66(m，1H)
b. FTIR：3208，2980，2875，1656，1456，1355，1324，1296，1267，1191，1171，1103，1072，1048，987，966，933，920，887，847，811，787，705，620，574
c. MS數據(M+)：412
d.鎵分析：8.97%
e. C，H，N分析：發現值：C 26.12%，H 3.00%，N 11.64%
f.卡耳費雪(H2O wt%)：0.19%
g.硝酸鹽分析發現值：28.43%
中性的脯胺酸錯合物的分析數據緊密地匹配1：3(Ga：配位基)計算的/預測的特徵。殘留的硝酸鈉污染比其他的錯 合物更高，但並非不能接受的(28.43%硝酸鹽)以及於該錯合物內的鎵之比例與該錯合物的分子量相較而言為特別高的(16.92%在沒有溶劑的情況下)。
色胺酸錯合物的特徵化：
a. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：：10.97-10.86(m，1H)，7.54-7.39(m，2H)，7.36-6.97(m，3H)，5.04-4.18(m，1H)，3.70-3.20(m，3H)，3.10-2.71(m，1H)
b. FTIR：3210，2981，2871，1647，1450，1355，1322，1291，1264，1181，1157，1103，1072，1048，987，968，916，881，847，811，787，705，
c. MS數據(M+)：679.4
d.鎵分析：7.86%
e. C，H，N分析：發現值：C 54.25%，H 4.4%，N 11.73%
f.卡耳費雪(H2O wt%)：4.09%
g.硝酸鹽分析發現值：1.42%
色胺酸錯合物的分析數據緊密地匹配1：3(Ga：配位基錯合物)計算的/預測的特徵。殘留的硝酸鈉污染為最小的(1.42%硝酸鹽)以及於該錯合物內的鎵之比例與該錯合物的有效分子量相較而言為高的(10.26%在沒有溶劑的情況下)。
3.離子鎵錯合物之製備(以脯胺酸錯合物來舉例說明)
Ga(NO3)3(500mg，1.96mmol，1.0eq)和L-脯胺酸(676mg，5.87mmol，3.0eq))係於水(5mL)內組合。加熱混合物，伴隨攪拌，歷時18h。繼而將均質的混合物冷凍乾燥以提供Ga(L-脯胺酸)-(HNO3)3(1.13g)。
離子脯胺酸錯合物的特徵化：
a. 1H NMR(400 MHz，D2O)：：4.17(m，1 H)3.42-3.28(m，2H)，2.33(m，1H)，2.09-1.92(m 3H)
b. FTIR：2984，1733，1622，1302，1090，1037，988，937，857，825，666，574，542
c. MS數據(M+H)：415
d.鎵分析：7.66%
e. C，H，N分析：發現值：C 34.02%，H 5.48%，N 12.70%
f.卡耳費雪(H2O wt%)：5.89%
g.硝酸鹽分析發現值：23.35%
離子脯胺酸錯合物的分析數據緊密地匹配1：3(Ga：配位基錯合物)計算的/預測的特徵。殘留的硝酸鹽離子係以23.35%硝酸鹽的位準存在為硝酸鹽以及於該錯合物內的鎵之比例與該錯合物的有效分子量相較而言為高的(11.6%在沒有溶劑的情況下)。
4.鎵錯合物之口服的生物可利用性
根據本發明的鎵-配位基錯合物之藥物動力學、口服的生物可利用性以及生體相等性(bioequivalency)係在以2.5 mg/kg狗的體重單一的口服強飼投藥如配於水內之懸浮液/溶液之化合物於禁食的雄性米格魯獵犬以後或是在投藥膠囊配方(僅僅就組胺酸和肌肽而言)內30 mg之單一的總劑量之後於狗體內判定。選擇下列的錯合物用於測試：2-吡啶甲酸鎵、麴酸鎵、(+)-杏仁酸鎵、(-)-杏仁酸鎵、色胺酸鎵、乙醯哌啶鎵(gallium acetyl piperidinate)、中性和離子性兩者之脯胺酸鎵；以及由組胺酸和肌肽製備的膠囊。各個化合物係於3隻禁食的動物的組內研究。9個連續的血液樣本係經由頸靜脈穿刺於下列的劑量後時間點而由各個動物收集：0(劑量前)、劑量後0.25、0.5、0.75、1、2、4、8，以及16小時。將血液樣本收集至含有肝素作為抗凝血劑之冷凍的管子內。來自此等血液樣本之血漿係藉由ICP-MS來分析鎵濃度來展示出比得上鎵之靜脈內投藥之口服的生物可利用性和藥物動力學。測試鎵錯合物的結果與麥芽酸鎵(正對照)之口服的生物可利用性相比較。
測試鎵錯合物之口服的生物可利用性係於各測試組內的3隻動物之各個體內評估。麥芽酸鎵正對照於組內的全部3隻狗均到達>1,000ng/ml的血液位準。硝酸鎵的口服負對照沒有達到血液(1隻動物)內大於700ng/ml的鎵。因而，測試鎵錯合物的可接受性之標準為該測試組內的至少2隻動物體內該錯合物為至少大概1,000ng/ml之鎵的高峰血液濃度。
在評估的鎵測試錯合物之中，2-吡啶甲酸鎵、麴酸鎵、(+)-杏仁酸鎵、(-)杏仁酸鎵，以及由組胺酸和肌肽製備的膠囊於該測試組內3隻動物的2隻到達至少大約1,000 ng/ml的 血液位準。結果顯示於第2圖內，第2圖為消除離群值的數據(亦即，沒有達到至少大約1,000 ng/ml的第3隻動物)之後，此等測試組之各者內的鎵平均血液濃度的圖。此等錯合物因而鑑別為比得上麥芽酸鎵之有希望的生物可利用的鎵之口部遞送錯合物。
對比之下，使用脯胺酸鎵硝酸鹽所達成之最大血液濃度為大約200ng/ml，使用脯胺酸鎵中性的錯合物所達成之最大血液濃度為大約300ng/ml，使用色胺酸鎵錯合物所達成之最大血液濃度為大約500ng/ml，以及使用乙醯哌啶鎵錯合物所達成之最大血液濃度為大約200ng/ml，其等被認對實際用於口服的投藥為太低的。
此等結果為未預期的由於展示出高的口服生物可利用性之錯合物以及展示出無法接受地低的口服生物可利用性之該等之間的實質相似性。也就是，脯胺酸、色胺酸以及N-乙醯哌啶酸與高度生物可利用的錯合物之配位基(組胺酸、麴酸、肌肽、杏仁酸以及2-吡啶甲酸)有顯著的結構相似性，顯示與鎵形成相同的3：1的錯合物，且還含有與該錯合物的分子量相比為高比例的鎵。為了闡釋此點，以下討論色胺酸、脯胺酸鹽和乙醯哌啶鎵錯合物。
離子鎵與色胺酸的錯合物(C33H33GaN6O6)具有可以由如下表示之提出的結構：
鎵-色胺酸錯合物為一種具有679之計算的有效分子量之中性錯合物，其支持3：1錯合物形成的結論，以及含有與該錯合物的分子量相比為高比例的鎵。
離子鎵與脯胺酸之錯合物係形成如同一種硝酸鹽(C15H24GaN3O6((NO3)3)以及具有可以由如下表示之提出的結構：
或是，任擇地，
離子鎵脯胺酸(ionic gallium prolinate)錯合物於其之非 鹽形式有412的分子量，其支持3：1錯合物形成的結論，以及含有與該錯合物的分子量相比為高比例的鎵。
離子鎵與N-乙醯哌啶酸的錯合物(C24H36GaN3O9)具有可以由如下表示之提出的結構：
乙醯哌啶鎵錯合物為一種具有580的分子量之中性錯合物，其支持3：1錯合物形成的結論，以及含有與該錯合物的分子量相比為高比例的鎵。
根據此等實驗結果，結論為配位基內的氧及/或氮部份之可用性，以及與鎵形成3：1的錯合物的能力，不能預測鎵的口部遞送或是鎵口服生物可利用性之效用。
此說明書各處提及“一個具體例(one embodiment)”、“某些具體例”、“一或更多個具體例”或是“個具體例(an embodiment)”謂著與該具體例有關所說明的特定的特性、結構、材料，或是特徵係包括於本發明的至少一個具體例內。因此，在此說明書各處各種各樣的地方出現片語，例如“於一或更多個具體例中”、“於某些具體例中”、“於一個(one)具體例中”或是“於一個(an)具體例中”不一定是提及本發明相同的具體例。再者，特定的特性、結構、材料，或 是特徵可以於一或更多個具體例中以任何適合的方式組合。
雖然本文內之本發明已經參照特定的具體例來說明，但要了解到此等具體例僅僅為本發明的原理和應用之例證。可以做出本發明的方法和裝置之各種各樣的修飾和變化而不背離本發明的精神和範疇，對於熟悉此藝者為明顯的。因此，本發明包括在附隨的申請專利範圍和其等之均等物的範疇之內的修飾和變化為預期的。
第1圖闡釋製備鎵錯合物之通用的圖解；第2圖闡釋較佳的鎵錯合物之狗體內的口服生物可利用性，表達為血液(血漿)內隨著時間之鎵的濃度；第3圖闡釋製備麴酸鎵(gallium kojate)的錯合物之2個任擇的途徑，其中麴酸的羥甲基基團係以R基團所衍生的。

Claims (15)

  1. 一種化合物，其包含離子鎵於一錯合物內及選自於以下所構成的群組之配位基：組胺酸、肌肽、麴酸、2-吡啶甲酸(picolinic acid)杏仁酸(mandelic acid)、經羥甲基保護的麴酸、異麥芽醇、甲硫胺酸及2,3-二氫-3,5-二羥-6-甲基-4h-哌喃-4-酮，且其中該錯合物內的配位基對離子鎵之比率為3：1。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為2-吡啶甲酸鎵(gallium picolinate)、麴酸鎵(gallium kojate)、(+)-杏仁酸鎵、(-)-杏仁酸鎵、組胺酸鎵或是肌肽鎵。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其為中性的錯合物。
  4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其為組胺酸離子鎵(ionic gallium histidinate)、(-)-杏仁酸鎵、(+)-杏仁酸鎵或是肌肽鎵。
  5. 如申請專利範圍第1-4項中任一項之化合物，其進一步包含選自於以下所構成的群組之相對離子：硝酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物，以及硫酸鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為經羥甲基保護的麴酸，其中該羥甲基基團係由胺基酸醯基基團、羥酸醯基基團、GRAS試劑，或是羥基保護基團，例如酯或醚，所保護。
  7. 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物和至少一個藥學上可接受的賦形劑。
  8. 如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其係調配供用於口服投藥。
  9. 如申請專利範圍第7項或第8項之藥學組成物，其係以錠劑、膠囊或是橢圓膠囊形藥錠(caplet)、粉末、溶液或是懸浮液的形式。
  10. 如申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物，供用作為藥物。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，供用於治療細菌感染、癌症、高鈣血症、骨質疏鬆症、骨量稀少、關節炎、自體免疫疾病，或是柏哲氏病(Paget’s disease)。
  12. 如申請專利範圍第10或11項之化合物，其係與一抗生素或是抗菌劑化合物組合以供用於治療細菌感染。
  13. 一種製造如申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物的方法，包含於20-100℃使用最小體積的水製備配於醇內之該配位基的鈉鹽溶液，將鎵鹽一部分一部分地添加至該溶液以及回收該化合物。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該鎵鹽係以固體添加。
  15. 如申請專利範圍第13項或第14項之方法，其中該鎵鹽為氯化物、硝酸鹽、溴化物、碘化物或是硫酸鹽且該醇為乙醇或甲醇。
TW101110105A 2011-03-24 2012-03-23 鎵錯合物、藥學組成物及使用方法 TW201309647A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161467170P 2011-03-24 2011-03-24
US201161515462P 2011-08-05 2011-08-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201309647A true TW201309647A (zh) 2013-03-01

Family

ID=46877850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101110105A TW201309647A (zh) 2011-03-24 2012-03-23 鎵錯合物、藥學組成物及使用方法

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20120245135A1 (zh)
EP (1) EP2688563B1 (zh)
JP (1) JP2014516348A (zh)
KR (1) KR20140053874A (zh)
CN (1) CN103732221A (zh)
AU (1) AU2012230834A1 (zh)
BR (1) BR112013024196A2 (zh)
EA (1) EA201391384A1 (zh)
ES (1) ES2628464T3 (zh)
IL (1) IL228439A0 (zh)
MX (1) MX2013010947A (zh)
SG (1) SG193495A1 (zh)
TW (1) TW201309647A (zh)
WO (1) WO2012129473A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI735652B (zh) * 2016-09-29 2021-08-11 心悅生醫股份有限公司 麴酸之共晶和/或共熔結晶、包含其之組合物與用途
US10537661B2 (en) 2017-03-28 2020-01-21 DePuy Synthes Products, Inc. Orthopedic implant having a crystalline calcium phosphate coating and methods for making the same
US10537658B2 (en) 2017-03-28 2020-01-21 DePuy Synthes Products, Inc. Orthopedic implant having a crystalline gallium-containing hydroxyapatite coating and methods for making the same
WO2024043867A1 (en) * 2022-08-20 2024-02-29 Sinapu Llc C60 histidine carnosine fumarates and use

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4315927A (en) * 1980-08-08 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Dietary supplementation with essential metal picolinates
US5258376A (en) 1989-11-22 1993-11-02 Bernstein Lawrence R Pharmaceutical compositions of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones
US6004951A (en) 1989-11-22 1999-12-21 Bernstein; Lawrence Richard Administration of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones to provide physiologically active gallium levels in a mammalian individual
US5574027A (en) 1989-11-22 1996-11-12 Bernstein; Lawrence R. Pharmaceutical compositions of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones
US5196412A (en) 1991-03-06 1993-03-23 Johnson Matthey, Inc. Gallium compounds
GB9111689D0 (en) 1991-05-31 1991-07-24 Johnson Matthey Plc Gallium compounds
EP0599881B1 (en) 1991-07-25 1998-05-13 Philippe Collery Gallium (iii) complexes, process for their obtention and pharmaceutical compositions containing them
US6203822B1 (en) 1996-09-03 2001-03-20 University Of Iowa Research Foundation Gallium-containing compounds for the treatment of infections caused by intracellular pathogens and pathogens causing chronic pulmonary infection
US6582722B1 (en) * 1999-09-13 2003-06-24 Mac Farms, Inc. Amino acid chelate for the effective supplementation of calcium, magnesium and potassium in the human diet
WO2004026267A2 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Genta Inc. Tri(alkylcarboxylato) gallium (iii) products and pharmaceutical compositions containing them
US7547454B2 (en) * 2002-11-07 2009-06-16 Shyam K Gupta Hydroxy acid complexes for antiaging and skin renovation
WO2004071425A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Bioresponse, Llc The combined use of cruciferous indoles and chelators for the treatment of papillomavirus-related conditions
EA200801261A1 (ru) * 2005-11-04 2008-08-29 Джента Инкорпорейтед Фармацевтические композиции на основе галлия и способы
US9103599B2 (en) 2012-08-30 2015-08-11 Wei-Ching Lee Flake and method for reducing temperature of waste heat discharged from air conditioner

Also Published As

Publication number Publication date
IL228439A0 (en) 2013-12-31
AU2012230834A1 (en) 2013-11-07
MX2013010947A (es) 2014-03-12
SG193495A1 (en) 2013-10-30
US20120245135A1 (en) 2012-09-27
CN103732221A (zh) 2014-04-16
KR20140053874A (ko) 2014-05-08
EP2688563A1 (en) 2014-01-29
BR112013024196A2 (pt) 2016-12-13
US20150175631A1 (en) 2015-06-25
ES2628464T3 (es) 2017-08-02
WO2012129473A1 (en) 2012-09-27
EA201391384A1 (ru) 2014-02-28
EP2688563B1 (en) 2017-03-15
JP2014516348A (ja) 2014-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2652121C2 (ru) Многокомпонентная кристаллическая система, содержащая нилотиниб и выбранные сокристаллообразователи
JP5944077B1 (ja) β酸化水酸化鉄を実質的に含まないクエン酸第二鉄
US7456215B2 (en) Pharmaceutical gallium compositions and methods
US20160362386A1 (en) Cystine diamide analogs for the prevention of cystine stone formation in cystinuria
TW201309647A (zh) 鎵錯合物、藥學組成物及使用方法
JP6678711B2 (ja) マルトール第二鉄の結晶形態
JP2021508338A (ja) セスキテルペン誘導体の結晶形、およびその調製方法と用途
JP2515556B2 (ja) ヒドロキシブテノライド誘導体およびその製造法
US20090275654A1 (en) Pharmaceutical Gallium Compositions and Methods
US11155529B2 (en) Methods for producing ferric maltol compositions from elemental iron
JP3348849B2 (ja) ３−ヒドロキシ−４−ピロンのガリウム錯体の医薬組成物
JP2011519859A (ja) 医薬品ガリウム組成物および方法
JP5147825B2 (ja) アンペロプシンの不飽和ナトリウム塩の製剤及びその応用
CN102079715A (zh) 一种二元酯酸的赖氨酸盐化合物,其制备方法和药物应用
JP2023513712A (ja) エラフィブラノールの多形体
US7001886B2 (en) Hot melt method for preparing diphenhydramine tannate
Thawabta Synthesis, Characterization and in vitro kinetics of 6-Aminocaproic Acid Prodrugs
US8183405B2 (en) Obovatol derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer containing the same as an active ingredient
CN114364386A (zh) 一种抗肿瘤药物组合物以及提高化合物的溶解度的方法
WO2019070698A1 (en) NEW FORMS OF IBRUTINIB
EP2266948A1 (en) Salts of tramadol and diflunisal and their crystal form in the treatment of pain