TW201141536A - Oral care compositions and methods - Google Patents

Description

201141536 六、發明說明： 相關申請案之交互參照 本申請案係主張2009年12月 ' 利申請案第61/288, 359號之優弁避j日申請之美國臨時專 併入本文中。 1,5亥專利係以引用的方式 【發明所屬之技術領域】 本文係描述包括MMP-13 法。 抑制劑之組成物及其使用方 【先前技術】 稱為MMP之基質金屬蛋白酶， 物中發現之天然㈣和辞依賴㈣’二在大多數的哺乳動 表現和活滅MMP和MMP 。MMP之過度 徵為胞外基質或結締組織破壞之疾病辛被認為是特 牙周膜（牙齦、牙骨質、牙周章刀帶及牙槽骨)之主 份為有機基質。基質金屬蛋白酶(MMp)涉及了牙 之再 ^型。破壞性MMO在生理和病理條件下降解了各種胞外基 質之組份。祕性ΜMP之病態性生產過度導致基質不適冬 ^過度降解。破壞性ΜΜΡ之生產過度#由第—次降解類^ 質(jt礦化及新合成的骨基質)促進骨質再吸收，及然後降解 基質，造成牙周炎之臨床表徵，包括牙齦萎縮、囊袋形成、 附連喪失、牙齒鬆動及牙齒掉落。 201141536 MMP-13為參與胞外基質降解之主要破壞性mmP之 一。MMP-13之表現量與牙周炎臨床指標相關。在生病的牙 周組織及齦溝液中偵測到MMP_13 ;然而在健康的口腔黏膜 中卻;又有4貞測到]VIMP-13。Uitto等人，j/Tier/c⑽/⑽广⑽/ 〇»/ 尸扣幻;，152(6)，1489 (1998)。 基質金屬蛋白酶-13在類風濕性關節炎和骨性關節炎中 已知為造成骨質再吸收和軟骨破壞之酵素。在慢性牙周炎病 患的齦溝液中已知亦有升高的MMP_13量存在。此外，已知 MMM3造成了牙周病患者之骨絡和結締組織破壞 T. #乂，Ora/ /)，·卿⑽，12, 573 (2006)。 最近，已將抗微生物劑、非類固醇抗發炎藥劑(ns細）、 雙膦酸賴及四環素_於治療牙職。這 提供適當的症狀賴且咸信“改„變疾㈣自^進程:再 者’已發現大部分所有的這些治療皆具強力的副作用。因 此’這些病症非常需要安全暨有效的治療。 雖然對牙周病各方面有許多治療，但仍f要開發一種改 良的口腔組成物’其中該組成物係包含以促進骨質再吸收和 導致組織破壞的破壞性MMP為目標之活性成份。特言之， 需要開發以造成骨質再吸收和結缔組織破壞之mmim3為 目標的改良口腔組成物。 【發明内容】 在第-方面，抑制基質金屬蛋㈣MM]M3之方法包括 投予-對象m療量之基質金屬蛋㈣ΜΜρ·ΐ3抑制 4 201141536 劑，其中該基質金屬蛋白酶MMP-13抑制劑係由下列組成之 群中選出：蔓越莓萃取物NDM、乙醯基酮基β_乳香酸、白 藜蘆醇、2-異丙基-5-曱基環己基2-羥苯基胺曱酸酯、4-乙醯 胺基苯基2-異丙基-5-甲基環己基碳酸酯及其組合物。 此方法提供有效抑制基質金屬蛋白酶ΜΜΡ-13之新機 制及因而治療或預防由ΜΜΡ-13表現所造成的症狀。本發明 人等意外地發現蔓越莓萃取物NDM、乙醯基酮基β_乳香酸 (ΑΚΒΒΑ)、白藜蘆醇、2-異丙基-5-甲基環己基2-羥苯基胺曱 酸醋、4-乙醯胺基本基2-異丙基-5-甲基環己基碳酸g旨及其組 合物，有效地抑制基質金屬蛋白酶MMP-13。 在第一方面，口腔保健組成物，此組成物包含口腔可接 丈載劑及由下列組成之群中選出之化合物：蔓越莓萃取物非 可透析物質、乙醯基酮基β_乳香酸、白藜蘆醇、2_異丙基_5_ 甲基環己基2-羥苯基胺曱酸酯、4_乙醯胺基苯基2_異丙基_5_ 曱基壤己基碳酸S旨及其組合物，其巾此組成物仙有效抑制 MMP-13之量存在。 在第三方面，口腔保健組成物，其包含由下列組成之群 中選出之化合物：蔓越莓萃取物非可透析物質、乙酿基嗣基 2香酸、白t蘆醇、2·異丙基_5•甲基環己基2_經苯基胺甲 ^曰、4_乙目_基苯基2_異丙基_5_甲基環己基碳動旨及其組 5物’係祕絲或預防由ΜΜρ·13表賴造成的症狀。 =，治療胞外基質降解、附連喪失、牙齒掉落、牙齒鬆 動、囊袋形成及骨質流失之方法。 201141536 【實施方式】 如全文所用，範圍係用作速記供描述各個和每個在此範 圍内之值。任何此範圍内的値叮選作此範圍的終端値。此 外，所有文中所引述的參考文獻其全文係以引用的方式併入 本文中。就本揭示文定義和弓I述的參考文獻之定義有衝突的 情況下，係以本揭示文為主。 除非另有說明否則文中和說明書之其他地方所表示的 所有百分比和量，應了解係指重量百分比。所給予的量係以 物質之有效重量為基準。 如文中所用「調味劑」係指任何增進組成物口味之物質 或其混合物。 ' 組成物 在某些實施例中，組成物包含一治療上有效量之 MMP-13抑制劑及口腔可接受載劑。在某些實施例中， MMP-13抑㈣係由下列組狀群巾選出：蔓越莓萃取物 可透=物質、乙酿基g同基β·乳香酸、㈣產醇、異丙基_ 2:: ^ 2潫苯基胺甲酸酯、4'乙醯胺基苯基2-異丙基_ 甲基哀己基碳酸酯及其二或多種組合物。 選出在例中，隱13抑制劑係由下列組成之群 白繼上析物質、乙酿基叫乳香酸 酿按基笨基h;基經苯基胺甲酸n 合物。 甲基娘已基碳酸酯及其二或多種: 6 201141536 在某些實施例中’組成物進一步包括抗菌斑劑、增白 劑、抗細菌劑、清潔劑、調味劑、甜味劑、黏著劑、介面活 性劑、泡沫調節劑、研磨劑、pH調整劑、保濕劑、口感劑、 色劑、酒石控制(抗結石）劑、氟化物離子來源、唾液刺激劑、 營養素或其二或多種組合物。 某些實施例係進一步包括甜味劑、醇、甘油、山梨醇、 丙二醇、聚乙二醇、聚合物、烷基多糖苷(APG)、聚山梨醇 酯、蓖麻油或薄荷腦。 在某些實施例中’此甜味劑為糖精或糖精鈉。在某些實 施例中，此醇為乙醇。在某些實施例中，此聚合物為泊洛沙 姆聚合物如 P〇LOXOMER®407 或 PLURONIC® F108(二者 皆可購自BASF公司）。在某些實施例中，此聚乙二醇為 PEG40。 up 仕坷口腔可接受的天然或合成的調味劑皆可使用 調味油、風味賴、g旨類、醇類、類似物質和其組合物。 =包括香草、鼠尾草、馬郁蘭、荷蘭芽油、綠薄荷油、肉 =、*青油(柳酸甲醋)、椒薄荷油、丁香油、月桂 :香:由:桉樹油、柑橘油、包括該等衍生自檸檬、柳撥4 二IS;:桃、香*、葡萄、頻果、草每、櫻二^ 可可、可毕、花:由杏和核果衍生的調味劑，例如咖啡、 提-4二；=膠，劑及其混合物。 薄荷顆、乳酸薄荷=中二等成=括薄荷腦、乙酸 知树油、桉樹醇、茴香腦、丁 201141536 香酚、桂皮、4-(對羥基苯基)_2_丁酮(oxanone)、α-紫羅蘭鲷 ([alpha]_irison)、丙烯基乙基愈創木酚(propenyl guaiethol)、 瑞香草酚、芫荽油醇(linalool)、苯曱醛、肉桂醛、N-乙基· 對-薄荷烷-3-羧胺、n，2,3-三曱基-2-異丙基丁醯胺、3-1-薄荷 氧基丙-1,2-二醇、肉桂搭甘油縮酸：(CGA)、薄荷_甘油縮駿 (MGA)及其混合物。一或多種調味劑係視需要以從約〇.〇1% 至約5%之總量存在，視需要在不同的實施例中係從約0 〇5 至約2%，從約〇_1%至約2.5%，及從約0.1至約0.5%。 在可用於本文之甜味劑中，包括葡萄糖、聚葡萄糖、蔗 糖、麥芽糖、糊精、乾燥轉化糖、甘露糖、木糖、核糖、果 糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖漿、部分水解澱粉、氫化澱粉 水解物、山梨醇、甘露醇、木糖醇、異麥牙酮糖醇、阿斯巴 甜、紐甜(neotame)、糖精和其鹽類、蔗糖素(sucralose)、二 肽化強力甜味劑、赛克拉美（CyClamate)、二氫查耳酉同 (dihydrochalcone)及其混合物。 口感劑包括在使用組成物期間，給予所欲的質地或其他 感覺之物質。這些可包括設計以攪動來破壞之黏聚矽石顆 粒，例如賓州佛吉谷PQ公司市售之SORBOSIL® BFG系列 (例如 BFG 10、BFG 50、BFG 100 等）、CBT60S、CBT70 或 AC33/43 矽石。 在可用於本文之色劑中，包括色素、染劑、沉澱色料和 給予特別的色澤或反射率之試劑例如珠光劑。在各種實施例 中，色劑為可用來在牙齒表面提供白色或淺色膜，作為牙齒 表面位置已有效地與組成物接觸之指示劑，或修飾外觀，特 8 201141536 別是組成物的顏色及/或不透明度，以增進對消費者的吸引 力。任何口腔可接受的色劑皆可使用，包括FD&C染劑及色 素、滑石、雲母、碳酸鎂、碳酸鈣、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、石夕 石、二氡化鈦、氧化鋅、紅色、黃色、棕色和黑色氧化鐵、 亞鐵氰化鐵銨、猛紫、群青（ultramarine)、雲母欽、氣氧化 絲及其混合物。一或多種色劑視需要係以約〇〇1%至約 20% ’例如約〇 〇1%至約1〇%或約〇 1%至約5%之總量存在。 在特定的實施例中，組成物可進一步係包含一視需要 (例如）可作為拋光劑之研磨劑。任何口腔可接受的研磨劑皆 可使用’但研磨劑之種類、精細度(顆粒大小）和用量應經選 擇、，使組成物於正常使用下牙齒琺螂質不會過度磨損。適合 的視鵷要之研磨劑包括石夕石，例如沉殿石夕石形式或如與紹石 混合、不ί容性碟酸鹽、碳酸約及其混合物。可用作研磨劑的 磷酸有正磷酸鹽、聚偏磷酸鹽和焦磷酸鹽。說明性的 磷酸氫約二水合物、焦磷賴、磷酸三㉟、钱械妈及不 溶性的聚偏磷酸鈉。 在特疋的只_中、一优第要包含酒石控制(抗結 石）劑。可用於本文之酒石控制劑中包括任何這些試劑之趟 類，例如其驗金屬和錢鹽：_請和聚 鹽聚胺基丙俩(AMPS)、聚烯㈣酸鹽、聚^粦酸2 一私酸)、N-甲基氮雜環戊烷_2,3_二膦酸 二麟酸(EH間及乙燒切基_u二膊酸鹽、麟二二 用的無_酸鹽和聚魏鹽包括嶙酸二錢、磷酸氫納和磷 2〇1141536 酉欠―鋼、二聚填酸鈉、四聚磷酸納、焦鱗酸納、焦填酸二鈉、 焦磷酸二鈉及焦磷酸四鈉、三偏磷酸鈉、六偏磷酸鈉及其混 合物。 在特定的實施例中，組成物視需要包含一氟離子來源並 可=作（例如）抗齲蝕劑。任何口腔可接受的微粒化氟化物離 子白可使用，包括氟化鉀、氟化鈉和氟化銨以及單氟磷酸 鹽、氟化亞錫、氟化銦、胺氟化物例如口樂氟(〇laflurXN，_ 2八基二伸曱基二胺小以’^^叁^-乙醇卜二氫氟酸鹽丨及其混 σ物。一或多種氟化物離子來源係視需要以提供口腔用組成 物一臨床上有效量之可溶性氟化物離子之量存在。 在特定的貫施例中，組成物視需要包含一可用於(例如） =善口乾之唾液刺激劑。任何口腔可接受的唾液刺激劑皆可 {用包括（不限於)食品酸類例如檸檬酸、乳酸、蘋果酸、 丄珀s文、抗壞血酸、己二酸、延胡索酸和酒石酸及其混合物。 一或多種麵躲義視需要以麵織有狀總量存在。 f特定的實施例中，組成物視需要包含—營養素。適合 ^養素包括維生素、礦物質、胺基酸及其混合物。維生素 二，生素C和D、硫胺素、核黄素、泛酸妈、於驗酸、葉 ^於驗醯胺、t多醇、氛銘素、對_胺基苯甲酸、生物類 只酮及其混合物。營養補充物包括胺基酸(例如L-色胺酸、 L-離胺酸、甲硫胺酸、蘇胺酸、左旋肉驗⑼電_㈣及l_ ::)、促脂物(例如膽鹼、肌酸醇、甜菜鹼和 及其混合物。 201141536 在各種實施例中，並不希雙μμ η 停留在口腔中-段足以進行 ^成物被輕，而是 式的實施例中（例如π含旋、薄=途的時間。在其他可攜 調配供式霧化溥®片、經 攜式液滴生成瓶經口施予之液體予體、經调配供小型可 組成物係希望被㈣，視需要係式可^㈣），口腔 所希望用途之時間後。 、 σ腔中—&足以進行 式。較佳地係為潔牙劑之形 深度條紋、表面餘、多層次、牙’細°牙膏（包括 珠粒劑；漱口劑：漱口水；口含膠）；牙粉； 在牙齒表面之靜牙膠；牙周膠；適合塗 或條帶；薄/.㊅巾戈可溶、部分可溶或不可溶的膜 經調配供植入物；泡珠、喉錠；牙線; 配供小型（噴霧瓶)經口施予之液體、經調 成二=:=:可安全辑㈣ 劑中所用術語「°腔可接受媒劑」或「口腔可接受載 腔i拣：可用於調配任何上述潔牙劑之任何媒劑。適合的口 保渴1,文媒劑包括’例如一或多種下列各物：溶劑、驗試劑、 〜·、、、月、增稠劑、介面活性劑、研磨劑、抗結石劑、色劑、 201141536 調味劑、染劑、含鉀鹽類、抗細菌劑、去敏劑、減染劑及其 混合物。 某些實施例亦提供由下列組成之群選出之組成物：口含 旋、薄荷糠、珠粒劑、薄圓片、於經調配供經口施予作為噴 霧的液體中包含該組成物之小型可攜式霧化器、於經調配供 經口施予作為液滴的液體中包含該組成物之可攜式小瓶，及 軟式可彎曲錠劑。 蔓越莓萃取物非可透析物質(NDM)係衍生自蔓越莓濃 縮汁。蔓越莓汁含有抑制細菌黏附於宿主細胞以及許多口腔 細菌聚集之高分子量物質(NDM)。蔓越莓萃取物NDM係根 據 Weiss E ; Lev-Dor，R.; Kashmamn，Y.; Goldhar，J.; Sharon， N. ; Ofek，Itzhak，咐.129, i7i9 (1998)所述之 方法來製備。 乙醯基酮基β-乳香酸(akbba)係從乳香樹分離出，具有 抗細菌、抗發炎和抗氧化活性之有用的活性化合物。乳香樹 為一種產生具有抗發炎性精華之樹，包括乳香酸化合物。例 如薩克拉乳香(Boswellia sacra)、印度乳香（B. frereana);鋸緣 乳香(B. serrata);和乳香木(B. papyrifera)及其產生適合精華 之亞種。 白蘇蘆醇(3,5,4’-三羥基二苯乙烯），包括糖苷和聚合物 分子家族之母化合物，如1998年5月5日申請的法國專利 申請案第9805673號所述，為一強力的AhR拮抗劑。其為 一種由藤類、花生和松樹所產生之抗真菌劑或植物防禦素， 為最佳的防腐劑（Soleas等人，1997，C/z·«价 201141536 30:91-113)。作為AhR拮抗劑，白藜蘆醇，化學名稱3 三羥基二苯乙烯，一般可用於預防AhR配體（包括冉’5’4’~ 化和多環系芳基烴類、聚芳香烴類及聚氣化聯笨)之自 露的毒性效應。此外，白藜蘆醇已驗證可防止由Ah^二暴 引發的前發炎細胞介素IL_1(3(Casper等人，1999,杨 尸六armaco/og；；，56:784-790)。 使用方法 某些貫施例係提供治療與異常的MMP-13表現有關之 症狀之方法，其包括投予一有其需要的動物一治療上有效量 之MMP-13抑制劑。在某些實施例中，此組成物係適合投予 或施予動物的口腔。 在某些實施例中，係提供MMP -13抑制劑於製造醫藥品 供治療與異常MMP-13表現有關的症狀之用途。 在其他的實施例中，MMP-13抑制劑係由下列組成之群 中選出：蔓越莓萃取物NDM、乙醯基酮基β_乳香酸、白藜 蘆醇、2-異丙基-5-曱基環己基2-經苯基胺曱酸酯、4_乙醯胺 基苯基2_異丙基-5-甲基環己基碳酸酯及其二或多種組合 物。在某些實施例中，與MMP-13表現有關之症狀係選自牙 周病、胞外基質降解、牙齒鬆動、牙齒蛀蝕、附連喪失、牙 齒掉落、囊袋形成或骨質流失。 實例 副甲狀腺素(PTH)刺激了 MMP-13之轉錄《此實驗方法 係在由大鼠成骨細胞株衍生之UMR 106-01細胞中，利用 PTH刺激MMP-13轉錄。此UMR 106-01係提供了在活體外 13 201141536 研究PTH對成骨細胞之效應的有效模型系統。參見，例如 Qin，h.專尺，Journal of Biological Chemistry, 2Ί%22\ \9Ί23> (2003)。 材料物質 副曱狀腺素（大鼠PTH 1-34)係購自Sigma公司。 細胞培養 將 UMR 106-01 細胞置於添加 25mMHepespH7.4、1% 非必須胺基酸、100單位/毫升青黴素、1〇〇 pg/ml鏈酶素和 5%胎牛血清之伊格爾基本培養基(EMEM)中培養。

即時定量RT-PCR 將UMR 106-01細胞植入12-孔盤並於細胞培養基中培 養2-3天。當細胞長滿，將細胞培養基換成1%胎牛血清（非 5%胎牛血清）讓細胞飢餓至隔夜。將細胞以活性成份預培養 I5分鐘及然後以PTH(10_8 M)培養4小時。 以TRIzol試劑將有或無經pth刺激之UMR 106-01細 胞的總RNA分離。以Invitrogen公司的Superscript套組， 根據製造商的說明書將總RNA(O.lpg)逆轉錄至cdNA。PCR 係於cDNA上使用引子來進行，所使用的序列係列於下。所 有皆藉由添加2.5 μΐ的cDNA至含各引子(〇.2 μΜ)之PCR混 合物（22·5 μΐ)及 12.5 μΐ 的 Platinum SYBR Green qPCR SuperMix UDG (Invitrogen)來增幅。將反應於5〇。(：預培養2 分鐘，以便將含dU的DNA之UDG污染去除，然後於95〇C 培養2分鐘以便使UDG不活化及活化Taq。於95°C進行15 秒，將PCR作業持續49個變性循環，於60。(：使引子回溫及 201141536 伸長30秒。使用2-δδΟΤ法測定基因表現之相對定量，其中 係將基因表現倍數改變與對照的樣本相比較。所有的樣本皆 依β-肌動蛋白標準化。 201141536 引子序列 大鼠MMP-13基因 5，-GCCCTATCCCTTGATGCCATT-3’（同義） 5 基因-ACAGTTCAGGCTCAACCTGCTG-3,(反義) 大鼠β-肌動蛋白 5’-AGCCATGTACGTAGCCATCC-3’（同義） 5’-ACCCTCATAGATGGGCACAG-3’(反義） 實例1 試驗蔓越莓萃取物非可透析物質（蔓越莓萃取物 對PTH刺激的MMP-13表現之抑制效應。 根據 Weiss，事乂，j. 129(12)，1719 (1998)所述之方法製備蔓越料取物ndm。經由高分子量截 ^透析錢析蔓轉汁得到蔓越料取物ndm。^在袋内 …、法透析出之物質即為非可透析物質(ndm)。 液Πρρπι 4 ppm及1 ppm蔓越苺萃取物ndm之樣本溶 抑m相對於對照樣本之祕基因 表現的倍性變化係如表丨所示。 土 u

-^越每 lOppm _^越每4ppm 羞越每lppm 表1 平均 標準差 0.35 〜72.88 2.01 ______〇.78 0.32 __1.22 0.15 1.41 201141536 PTH+蔓越莓i〇ppm 33.03 11.04 PTH+蔓越苺4ppm 46.72 9.27 PTH+蔓越每ippm 54.49 5.86 表1所示之結果驗證了蔓越莓萃取物NDM降低了 PTH 刺激之MMP-13基因表現。此顯示蔓越莓萃取物NDM藉由 降低MMP-13表現防止了基質降解。 實例2 試驗AKBBA對PTH刺激的MMP-13表現之抑制效應。 AKBBA係購自Sabinsa公司。 表2中10 ppm AKBBA之樣本溶液顯現MMP-13抑制 活性。相對於對照樣本之Μ Μ P -13基因表現的倍性變化係如 表2所示。 表2 平均 標準差 陰性對照 0.89 0.25 PTH 406.05 122.16 lOppm 1.45 0.62 PTH + AKBBA 10 PPm 59.77 18.33 表2所示之結果驗證了 AKBBA降低ρτη刺激之 MMP-13基因表現。此顯示AKBBA藉由降低MMp_i3表 防止了基質降解。 實例3 17 201141536 白藜蘆醇(3,5,4，-三羥基二苯乙烯)為在葡萄 在葡萄皮和葡萄子中所發制-種多紛化合物 :j疋 購自Sabinsa公司。 白藜蘆醇係 1〇〇 ppm、50 ppm、10 ppm、i ppm 及 〇 ^ 之樣本溶液顯現MMP-I3抑制活矣,坩白藜蘆醇 之MMP-13基因表現的倍性變化係如表3所二對於對照樣本 fJH +今藜蘆醇5〇ppm 藜盧醇 lppm 鱼藜蘆醇0.1pp】

對照

PTH lOQppm 蘇蘆醇50ppm 3蔡產醇lOppm 士黎產醇lppm 力黎產O.lppm 蘇蘆醇 lOOppm 黎麓醇 lOppm MMP表 133其所1之結果驗姐了白_醇降低了 PTH刺激上 防止。此顯示白·蘆醇藉由降低歷叫表, 防止了基質降解。 衣夫 實例4 201141536 化合物A(2-異丙基-5-甲基環己基2-羥基苯基胺甲酸酯） 具有化合物A之代表性結構，為：

7 ppm化合物A之樣本溶液顯現MMP-13抑制活性（表 4)。相對於對照樣本之MMP-13基因表現的倍性變化係如表 4所示。 表4 平均 標準差 陰性對照 1.19 0.16 PTH 445.18 111.95 7 ppm化合物A 7.41 2.65 PTH + 7 ppm化合物 A 14.674 3.68 表4所示之結果驗證了化合物A降低了 PTH刺激之 MMP-13基因表現。此顯示化合物A藉由降低MMP-13表現 防止了基質降解。 實例5 化合物B(4-乙醯胺基苯基2-異丙基-5-曱基環己基碳酸 酯）具有化合物B之代表性結構，為：

19 201141536 10 ppm化合物B之樣本溶液顯現MMP-13抑制活性(表 5)。相對於對照樣本之MMP-13基因表現的倍性變化係如表 5所示。 表5 平均 標準差 陰性對照 1.24 0.24 PTH 257.03 20.82 10 ppm化合物B 5.78 1.94 PTH + 10 ppm化合物 B 49.86 25.03 表5所示之結果驗證了化合物B降低了 PTH刺激之 MMP-13基因表現。因為MMP-13之量係與牙周臨床指標有 關，所以此顯示化合物B藉由降低經副曱狀腺素刺激(PTH) 的MMP-13表現而防止了基質降解。 20

Claims (1)

1. 201141536 七、申清專利範圍： 1.=轉與異常的MMIM3表現有關之症狀之方法，其 ^杈予一對象一治療上有致量之蔓越莓萃取物 、乙醢基酮基β_乳香酸、白藜蘆醇、2_異丙基_5_曱 二=基2-羥苯基胺曱酸酯、扣乙醯胺基苯基2_異丙基 5-甲基環己基碳酸醋及其二或多種組合物。 .=μ專利⑬圍第1項之方法，其巾該與異常的ΜΜρ_13 ，現有關之症狀係由下列組成之群中選出：胞外基質降 或多顆牙_連喪失、牙齒掉落、牙齒鬆動、囊 鈦形成、骨質流失及其二或多種組合。 種、、且成物，其包含治療有效量之ΜΜρ_13抑制劑及口 腔可接受載劑。 4. 如申請專利範圍第4項之組成物，其中該ΜΜΡ-13抑制 j係由下列組成之群巾選出··蔓越莓萃取物非I透析物 貝、乙醯基酮基β_乳香酸、白藜蘆醇、2_異丙基曱基 環己基2-經苯基胺甲酸酯、4-乙醯胺基苯基2_異兩基-5_ 甲基環己基碳酸酯及其組合物。 5. 如申請專利範圍第4項之組成物，其中該ΜΜΡ-13抑制 劑係包括蔓越莓萃取物非可透析物質。 6. 如申請專利範圍第4項之組成物，其中該ΜΜΡ-13抑制 劑係包括蔓乙醯基酮基β-乳香酸。 7. 如申請專利範圍第4項之組成物，其中該ΜΜΡ-13抑制 劑係包括白藜蘆醇。 8. 如申請專利範圍第4項之組成物，其中該ΜΜΡ-13抑制 21 201141536 9. 劑係包括2-異丙基_5_甲基環己基2_經苯基胺甲酸酯。 如申請專利範圍第4項之組成物，其中該MMIM3抑制 劑係包括4_乙醯胺基苯基2_異丙基μ基環己基碳酸 10.如申請專利範圍第4至9項中任_ 項之組成物，其中該 組成物為一潔牙劑 11.=專，第η項之組成物，其中該潔牙劑係由下 ί二：選出：牙膏;深度條紋牙膏;表面條紋牙 I二t 周圍包覆凝膠之牙膏；牙粉；珠粒劑； 音鈉’漱口水，口含錠；牙膠；牙周膠；適合 或條帶;薄片；擦4濕二:Γ溶或不可溶的膜 線；經調配供小型可權式 霧=”；牙 軟式可料鍵劑；或口施予之液體或 22 201141536 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：. 無