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CN102781439B - 口腔护理组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述包含MMP-13抑制剂的组合物，及其使用方法。

Description

口腔护理组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年12月21日提交的美国临时专利申请号61/288,359的优先权，其通过引用结合到本文中。
背景
基质金属蛋白酶，称为MMP，是存在于大多数哺乳动物中的天然存在的钙-和锌-依赖性内肽酶家族。MMP的过度表达和活化或者MMP与MMP抑制剂之间失衡已被提出作为以细胞外基质或结缔组织分解为特征的疾病的发病因素。
牙周组织(牙龈，牙骨质，牙周韧带和牙槽骨)的主要组分是有机基质。基质金属蛋白酶(MMP)参与牙周基质的重塑。在生理和病理两种状态下破坏性MMP降解细胞外基质的各种组分。破坏性MMP的病理性过度产生导致基质的不适当和过度降解。破坏性MMP的过度产生通过首先降解类骨质(非矿化和新近合成的骨基质)然后降解基质促使骨再吸收，导致牙周炎的临床表现，包括牙龈退缩、牙周袋形成、附着丧失、牙齿移动和牙齿丧失。
MMP-13是在细胞外基质的降解中发挥作用的主要破坏性MMP之一。MMP-13表达水平与牙周炎临床指数相关。在病变的牙周组织和龈沟液中检测到MMP-13；但是，在健康口腔黏膜中未检测到MMP-13。Uitto等American Journal of Pathophysiology, 152(6), 1489 (1998)。
已知基质金属蛋白酶-13在类风湿性关节炎和骨关节炎中是负责骨再吸收和软骨破坏的酶。也已知在慢性牙周炎患者的龈沟液中存在提高水平的MMP-13。此外，已知MMP-13在牙周疾病患者中促使骨和结缔组织两者破坏。Ilgenli, T.等Oral Diseases, 12, 573 (2006)。
目前，抗微生物剂、非甾体抗炎剂(NSAID)、二膦酸盐和四环素用于治疗牙周疾病。这些药剂经常不足以缓解症状，据信不改变疾病的自然进程。而且，几乎全部这些疗法都存在强的副作用。因此，对于这些病症非常需要安全和有效的疗法。
虽然有许多治疗用于牙周疾病的各方面，但仍然需要开发改良的口腔组合物，其包含靶向促进骨再吸收和引起组织分解的破坏性MMP的活性成分。具体来讲，有需要开发靶向促使骨再吸收和结缔组织破坏两者的MMP-13的改良口腔组合物。
概述
第一方面，用于抑制基质金属蛋白酶MMP-13的方法包括给予受试者有效治疗量的基质金属蛋白酶MMP-13抑制剂，其中所述基质金属蛋白酶MMP-13抑制剂选自酸果蔓提取物NDM，乙酰基酮基β-乳香酸，白藜芦醇，2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯，4-乙酰氨基苯基2-异丙基-5-甲基环己基碳酸酯，及其组合。
所述方法提供有效抑制基质金属蛋白酶MMP-13的新机制，从而治疗或预防因MMP-13表达导致的病况。本发明人意想不到地发现酸果蔓提取物NDM，乙酰基酮基β-乳香酸(AKBBA)，白藜芦醇，2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯，4-乙酰氨基苯基2-异丙基-5-甲基环己基碳酸酯，及其组合，有效地抑制基质金属蛋白酶MMP-13。
第二方面，一种口腔护理组合物，所述组合物包含口腔可接受的载体和选自下列的化合物：酸果蔓提取物不可透析的材料，乙酰基酮基β-乳香酸，白藜芦醇，2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯，4-乙酰氨基苯基2-异丙基-5-甲基环己基碳酸酯，及其组合，其中所述化合物以有效抑制MMP-13的量存在。
第三方面，一种口腔护理组合物，其包含选自下列的化合物：酸果蔓提取物不可透析的材料，乙酰基酮基β-乳香酸，白藜芦醇，2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯，4-乙酰氨基苯基2-异丙基-5-甲基环己基碳酸酯，及其组合，用于治疗或预防因MMP-13表达导致的病况。
还有，治疗细胞外基质降解、附着丧失、牙齿丧失、牙齿移动、牙周袋(pocket)形成和骨丧失的方法。
详述
如用于各处，将范围用作描述该范围内各个和每个数值的简写。在范围内的任何数值都可选择作为范围的终点。此外，本文引用的所有参考文献在此通过引用以其整体结合到本文中。在本公开定义与引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。
除非另外指定，本文和说明书其它地方表达的所有百分数和量应理解为指重量百分数。给定的量基于材料的活性重量。
本文所用“食用香料(flavorant)”指增强组合物味道的任何材料或材料的混合物。
组合物
在一些实施方案中，组合物包含治疗有效量的MMP-13抑制剂和口腔可接受的载体。在一些实施方案中，MMP-13抑制剂选自酸果蔓提取物不可透析的材料，乙酰基酮基β-乳香酸，白藜芦醇，2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯，4-乙酰氨基苯基2-异丙基-5-甲基环己基碳酸酯，及其两种或多种的组合。
在一些实施方案中，MMP-13抑制剂选自酸果蔓提取物不可透析的材料，乙酰基酮基β-乳香酸，白藜芦醇，2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯，4-乙酰氨基苯基2-异丙基-5-甲基环己基碳酸酯，及其两种或多种的组合。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含抗菌斑剂，增白剂，抗细菌剂，清洁剂，调味剂，甜味剂，粘附剂，表面活性剂，泡沫调节剂，研磨剂，pH调节剂，保湿剂，口感剂，着色剂，牙垢控制(防牙石)剂，氟离子源，唾液刺激剂，营养素，或其两种或多种的组合。
一些实施方案进一步包含甜味剂，醇，甘油，山梨醇，丙二醇，聚乙二醇，聚合物，烷基多糖苷(APG)，聚山梨酯，蓖麻油，或薄荷醇。
在一些实施方案中，所述甜味剂是糖精或糖精钠。在一些实施方案中，所述醇是乙醇。在一些实施方案中，所述聚合物是POLOXAMER® 407或PLURONIC® F108 (均得自BASF Corporation)。在一些实施方案中，所述聚乙二醇是PEG40。
可使用任何口腔可接受的天然或合成食用香料，比如调味油，调味醛，酯，醇，类似材料，及其组合。食用香料包括香草醛、鼠尾草、马郁兰、欧芹油、留兰香油、肉桂油、冬青油(水杨酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、柑橘油、果油和精油(包括得自柠檬、橙子、酸橙、葡萄柚、杏、香蕉、葡萄、苹果、草莓、樱桃、菠萝等的那些)，得自豆类和坚果的香料(例如咖啡、可可、可乐果、花生、杏仁等)，吸附的食用香料和包封的食用香料，及其混合物。亦包括在本文食用香料内的是在口中提供香味和/或其它感官效果(包括凉爽或温暖效果)的成分。这样的成分包括薄荷醇、乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、樟脑、桉树油、桉树脑、茴香脑、丁香酚、肉桂(cassia)、覆盆子酮(oxanone)、α-紫罗兰酮、丙烯基愈创木酚(propenyl guaiethol)、麝香草酚、芳樟醇、苯甲醛、肉桂醛、N-乙基-对-薄荷烷-3-羧胺(carboxamine)、N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、3-(1-薄荷氧基)-丙烷-1,2-二醇、肉桂醛甘油缩醛(CGA)、薄荷酮甘油缩醛(MGA)，及其混合物。一种或多种食用香料任选存在的总量为约0.01%-约5%，在各种实施方案中任选为约0.05-约2%，约0.1%-约2.5%，和约0.1-约0.5%。
可用于本文的甜味剂包括右旋糖，聚右旋糖，蔗糖，麦芽糖，糊精，干燥转化糖，甘露糖，木糖，核糖，果糖，左旋糖，半乳糖，玉米糖浆，部分水解的淀粉，氢化淀粉水解产物，山梨醇，甘露醇，木糖醇，麦芽糖醇，异麦芽糖醇，阿司帕坦，纽甜(neotame)，糖精及其盐，三氯蔗糖(sucralose)，基于二肽的强烈甜味剂，环己氨磺酸盐，二氢查耳酮，及其混合物。
口感剂包括在组合物使用期间赋予期望的质地或其它感觉的材料。这些可包括经设计在搅拌下分解的附聚二氧化硅颗粒，比如SORBOSIL® BFG系列，(例如BFG 10, BFG 50, BFG 100等)，CBT60S，CBT70或AC33/43二氧化硅，购自PQ Corporation, Valley Forge, Pennsylvania。
可用于本文的着色剂包括颜料、染料、色淀和赋予特定色泽或反射率的剂比如珠光剂。在各种实施方案中，可对着色剂进行操作以在牙齿表面上提供白色或淡色涂层，充当牙齿表面上已有效接触组合物的位置指示剂，和/或调节组合物的外观，特别是颜色和/或不透明性，以提高对消费者的吸引力。可使用任何口腔可接受的着色剂，包括FD&C染料和颜料，滑石粉，云母，碳酸镁，碳酸钙，硅酸镁，硅酸镁铝，二氧化硅，二氧化钛，氧化锌，红色、黄色、褐色和黑色氧化铁，亚铁氰化铁铵，锰紫，群青，钛云母，氯氧化铋，及其混合物。一种或多种着色剂任选存在的总量为约0.001%-约20%，例如约0.01%-约10%或者约0.1%-约5%。
在某些实施方案中，所述组合物可进一步包含任选研磨剂，例如可用作抛光剂。可使用任何口腔可接受的研磨剂，但应当这样选择研磨剂的类型、细度、(粒度)和量以便在正常使用组合物时不过度磨损牙釉质。合适的任选研磨剂包括二氧化硅，例如采用沉淀二氧化硅或与氧化铝、不溶性磷酸盐、碳酸钙混合的形式，及其混合物。可用作研磨剂的不溶性磷酸盐是正磷酸盐、聚偏磷酸盐和焦磷酸盐。例示性实例是正磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙和不溶性聚偏磷酸钠。
在某些实施方案中，所述组合物任选包含牙垢控制(防牙石)剂。可用于本文的牙垢控制剂包括任何这些剂的盐，例如它们的碱金属和铵盐：磷酸盐和聚磷酸盐(例如焦磷酸盐)，聚氨基丙磺酸(AMPS)，聚烯烃磺酸盐，聚烯烃磷酸盐，二膦酸盐比如氮杂环烷烃-2,2-二磷酸盐(例如氮杂环庚烷-2,2-二膦酸)，N-甲基氮杂环戊烷-2,3-二膦酸，乙烷-1-羟基-1,1-二膦酸(EHDP)和乙烷-1-氨基-1,1-二膦酸盐和膦烷烃(phosphonoalkane)羧酸。有用的无机磷酸盐和聚磷酸盐包括单碱价、二碱价和三碱价磷酸钠，三聚磷酸钠，四聚磷酸钠，单-、二-、三-和四钠焦磷酸盐，三偏磷酸钠，六偏磷酸钠，及其混合物。
在某些实施方案中，所述组合物任选包含氟离子源，可用作例如防龋剂。可使用任何口腔可接受的微粒氟离子源，包括钾、钠和铵氟化物和单氟磷酸盐，氟化亚锡，氟化铟，胺氟化物比如奥拉氟(olafur) (N'-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)，及其混合物。一种或多种氟离子源任选以将临床有效量的可溶性氟化物离子提供至口腔组合物的量存在。
在某些实施方案中，所述组合物任选包含唾液刺激剂，可用于例如改善口干。可使用任何口腔可接受的唾液刺激剂，包括但不限于食品酸比如柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、富马酸和酒石酸，及其混合物。一种或多种唾液刺激剂任选以有效刺激唾液的总量存在。
在某些实施方案中，所述组合物任选包含营养素。合适的营养素包括维生素，矿物质，氨基酸，及其混合物。维生素包括维生素C和D，硫胺素，核黄素，泛酸钙，烟酸，叶酸，烟酰胺，吡哆醇，氰钴铵，对氨基苯甲酸，生物类黄酮，及其混合物。营养补充剂包括氨基酸(比如L-色氨酸，L-赖氨酸，蛋氨酸、苏氨酸，左卡尼汀和L-卡尼汀)，抗脂肪肝剂(比如胆碱，肌醇，甜菜碱和亚油酸)，及其混合物。
在各种实施方案中，将相应的口腔组合物有意不吞咽，而是在口腔保持一段足以发挥预期效用的时间。在其它便携式实施方案(比如锭剂，薄荷糖，珠，糯米纸囊剂，配制用小型便携式雾化器施予口腔的液体，配制用小型便携式液滴产生瓶施予口腔的液体，或者柔软的易弯曲片剂)中，将口腔组合物有意吞咽，任选在口腔保持一段足以发挥预期效用的时间之后。
各种实施方案的口腔护理组合物优选采用洁齿剂形式。术语“洁齿剂”用于本说明书各处，表示膏剂、凝胶剂或液体制剂。洁齿剂可采用任何期望的形式，比如牙膏；(包括深条纹，表面条纹，多层，具有凝胶剂围绕膏剂)；粉剂；珠；漱口剂；口腔清洗剂；锭剂；牙凝胶剂；牙周凝胶剂；适合涂布牙齿表面的液体；口香糖；可溶解、部分可溶解或不可溶解的膜或条；糯米纸囊剂；擦拭物(wipe)或小毛巾；植入物；泡沫；药片；牙线，配制用小型便携式雾化器(喷雾瓶)中施予口腔的液体，配制用小型便携式液滴产生瓶施予口腔的液体，柔软的易弯曲片剂("chewie")，或其任何组合。如用于本文，“口腔可接受的载体”指安全用于组合物，与合理的效益/风险比相称的材料或材料的组合。
如用于本文术语“口腔可接受的溶媒”或“口腔可接受的载体”指可用于配制上述任何洁齿剂的任何溶媒。合适的口腔可接受的溶媒包括，例如下列一种或多种：溶剂，碱剂，保湿剂，增稠剂，表面活性剂，研磨剂，防牙石剂，着色剂，调味剂，染料，含钾盐，抗细菌剂，脱敏剂，色素减少剂，及其混合物。
一些实施方案还提供选自下列的组合物：锭剂；薄荷糖；珠；糯米纸囊剂；小型便携式雾化器，其含有所述在液体中配制用于作为喷雾剂施予口腔的混合物；小型便携瓶，其含有所述在液体中配制用于作为液滴施予口腔的混合物；和柔软的易弯曲片剂。
酸果蔓提取物不可透析的材料(NDM)源自酸果蔓汁浓缩物。酸果蔓汁含有抑制细菌粘附于宿主细胞以及许多口腔细菌共聚集的高分子量材料(NDM)。酸果蔓提取物NDM的制备方法描述于Weiss E; Lev-Dor, R.; Kashmamn, Y.; Goldhar, J.; Sharon, N.; Ofek, Itzhak, J. Am. Dent. Assoc. 129, 1719 (1998)。
乙酰基酮基β-乳香酸(AKBBA)是从乳香属(Boswellia)植物分离的有用的活性化合物，它表现抗细菌、抗炎和抗氧化剂活性。乳香属是一类产生具有抗炎性质提取物(包括乳香酸化合物)的树。例如，乳香木(Boswellia sacra)、索马里乳香(B.frereana)、齿叶乳香(Boswellia serrata)、B.papyrifera及其亚种产生合适的提取物。
白藜芦醇(3,5,4’-三羟基均二苯代乙烯)，包括糖苷和聚合物的分子家族的母体化合物，是有效的AhR拮抗剂，如描述于1998年5月5日提交的法国专利申请号9805673。它是由分类为种子植物的植物产生的抗真菌剂或植物抗毒素，其中葡萄树、花生和松树是主要代表(Soleas等, 1997, Clin Biochemistry, 30:91-113)。作为AhR拮抗剂，白藜芦醇，其化学名是3,5,4'-三羟基均二苯代乙烯，一般用于防止环境暴露于AhR配体，包括例如卤化和多环芳烃、聚芳烃和多氯联苯的毒性效应。此外，已证明白藜芦醇可防止由AhR配体诱导促炎症细胞因子、IL-1 β(Casper等1999, Molecular Pharmacology, 56:784-790)。
使用方法
一些实施方案提供用于治疗与MMP-13异常表达相关的病况的方法，其包括给予有需要的动物治疗有效量的MMP-13抑制剂。在一些实施方案中，所述组合物适合给予或施予动物的口腔。
在一些实施方案中，提供了MMP-13抑制剂在制备用于治疗与MMP-13异常表达相关的病况的药物中的用途。
在其它实施方案中，MMP-13抑制剂选自酸果蔓提取物NDM，乙酰基酮基β-乳香酸，白藜芦醇，2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯和4-乙酰氨基苯基2-异丙基-5-甲基环己基碳酸酯，或其两种或多种的组合。在一些实施方案中，与MMP-13表达相关的病况选自牙周疾病，细胞外基质的降解，牙齿移动，蛀牙，附着丧失，牙齿丧失，牙周袋形成或骨丧失。
实施例
甲状旁腺素(PTH)刺激MMP-13的转录。实验方法利用PTH在UMR 106-01细胞中刺激MMP-13转录，所述细胞为来源于大鼠成骨细胞系的细胞。UMR 106-01细胞系提供有用的模型系统用于研究PTH对成骨细胞的体外作用。参见例如Qin, L.等Journal of Biological Chemistry, 278(22), 19723 (2003)。
材料
甲状旁腺素(大鼠PTH 1-34)购自Sigma。
细胞培养
将UMR 106-01细胞培养在补充有25 mM Hepes pH 7.4，1%非必需氨基酸，100单位/ml青霉素，100 µg/ml链霉素和5%胎牛血清的Eagle’s最小必需培养基(EMEM)中。
实时定量RT-PCR
将UMR 106-01细胞接种在12孔板中，在细胞培养基中培养2-3天。当细胞汇合时，将细胞培养基更换为1%胎牛血清(非5%胎牛血清)使细胞饥饿过夜。将细胞与活性成分预孵育15分钟，然后与PTH (10-8 M)孵育4小时。
将用或不用PTH刺激的UMR 106-01细胞的总RNA用TRIzol试剂分离。将总RNA (0.1µg)用Invitrogen Superscript试剂盒根据制造商说明书反转录为cDNA。用引物对cDNA进行PCR，所用序列在下文列出。通过将2.5 µl cDNA加入含有各引物(0.2 µM)和12.5 µl Platinum SYBR Green qPCR SuperMix UDG (Invitrogen)的PCR混合物(22.5 µl)中扩增全部。将反应物在50℃预孵育2分钟以通过UDG净化含有dU的DNA，然后在95℃预孵育2分钟以使UDG失活并活化Taq。PCR程序持续49个循环，在95℃变性15秒，在60℃使引物退火和延伸30秒。通过使用2-ΔΔCT法测定基因表达的相对定量，其中基因表达的倍数变化相对于对照样品。所有样品都标准化为β-肌动蛋白。
引物序列
大鼠MMP-13基因
5’-GCCCTATCCCTTGATGCCATT-3’ (正义)
5’-ACAGTTCAGGCTCAACCTGCTG-3’ (反义)
大鼠β-肌动蛋白
5’-AGCCATGTACGTAGCCATCC-3’ (正义)
5’-ACCCTCATAGATGGGCACAG-3’ (反义)
实施例1
测试酸果蔓提取物不可透析的材料(酸果蔓提取物NDM)对PTH刺激MMP-13表达的抑制作用。
酸果蔓提取物NDM根据描述于Weiss,等J. Am. Dent. Assoc. 129(12), 1719 (1998)的方法制备。通过将酸果蔓汁穿过高分子量截留(cut-off)透析袋来透析，获得酸果蔓提取物NDM。不透析出而留在袋中的物质是不可透析的材料(NDM)。
以10 ppm、4 ppm 和1 ppm在单纯溶液中的酸果蔓提取物NDM显示MMP-13抑制活性。与对照样品相比MMP-13基因表达的倍数变化示于表1。
表1
均值 标准差
阴性对照 1.07 0.35
PTH 72.88 2.01
酸果蔓10ppm 0.78 0.32
酸果蔓4ppm 1.22 0.15
酸果蔓1ppm 2.57 1.41
PTH +酸果蔓10ppm 33.03 11.04
PTH +酸果蔓4ppm 46.72 9.27
PTH +酸果蔓1ppm 54.49 5.86
表1显示的结果证实酸果蔓提取物NDM降低PTH刺激的MMP-13基因表达的表达。这提示酸果蔓提取物NDM通过减少MMP-13的表达防止基质降解。
实施例2
测试AKBBA对PTH刺激的MMP-13表达的抑制作用。AKBBA购自Sabinsa Corporation。
以10 ppm在单纯溶液中的AKBBA显示表2的MMP-13抑制活性。与对照样品相比MMP-13基因表达的倍数变化显示于表2。
表2
均值 标准差
阴性对照 0.89 0.25
PTH 406.05 122.16
AKBBA 10ppm 1.45 0.62
PTH+AKBBA 10ppm 59.77 18.33
表2显示的结果证明AKBBA降低PTH刺激的MMP-13基因表达的表达。这提示AKBBA通过减少MMP-13的表达防止基质降解。
实施例3
白藜芦醇(3,5,4’-三氢均二苯代乙烯)是存在于葡萄，尤其是葡萄皮和籽的多酚化合物。白藜芦醇购自Sabinsa Corporation。
以100 ppm、50 ppm、10 ppm、1 ppm和0.1 ppm在单纯溶液中的白藜芦醇显示MMP-13抑制活性(表3)。与对照样品相比MMP-13基因表达的倍数变化显示于表3。
表3
均值 标准差
阴性对照 0.68 0.28
PTH 54.64 6.03
白藜芦醇100ppm 1.09 0.04
白藜芦醇50ppm 0.38 0.22
白藜芦醇10ppm 0.65 0.09
白藜芦醇1ppm 0.71 0.06
白藜芦醇0.1ppm 1.07 0.24
PTH +白藜芦醇100ppm 0.65 0.24
PTH +白藜芦醇50ppm 0.91 0.79
PTH +白藜芦醇10ppm 1.86 0.69
PTH +白藜芦醇1ppm 19.97 1.81
PTH +白藜芦醇0.1ppm 46.02 5.78
表3显示的结果证明白藜芦醇降低PTH刺激的MMP-13基因表达的表达。这提示白藜芦醇通过减少MMP-13的表达防止基质降解。
实施例4
化合物A (2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯)具有化合物A的代表性结构，为：
以7 ppm在单纯溶液中的化合物A显示MMP-13抑制活性(表4)。与对照样品相比MMP-13基因表达的倍数变化显示于表4。
表4
均值 标准差
阴性对照 1.19 0.16
PTH 445.18 111.95
以7ppm的化合物A 7.41 2.65
PTH +以7ppm的化合物 14.674 3.68
表4显示的结果证明化合物A降低PTH刺激的MMP-13基因表达的表达。这提示化合物A通过减少MMP-13的表达防止基质降解。
实施例5
化合物B (4-乙酰氨基苯基2-异丙基-5-甲基环己基碳酸酯)具有化合物B的代表性结构，为：
以10 ppm在单纯溶液中的化合物B显示MMP-13抑制活性(表5)。与对照样品相比MMP-13基因表达的倍数变化显示于表5。
表5
均值 标准差
阴性对照 1.24 0.24
PTH 257.03 20.82
以10 ppm的化合物B 5.78 1.94
PTH +以10 ppm的化合物B 49.86 25.03
表5显示的结果证明化合物B降低PTH刺激的MMP-13基因表达的表达。因为MMP-13水平与牙周临床指数相关，这提示化合物B通过减少甲状旁腺素(PTH)刺激的MMP-13来防止基质降解。

Claims (19)

1.MMP-13抑制剂在制备用于治疗受试者中与MMP-13异常表达相关的病况的药物中的用途，
其中所述MMP-13抑制剂选自4-乙酰氨基苯基2-异丙基-5-甲基环己基碳酸酯或2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯，并且
其中所述与MMP-13异常表达相关的病况选自一个或多个牙齿附着的丧失，牙齿丧失，牙齿移动，牙周袋形成，骨丧失，及其两种或多种的组合。
2.权利要求1的用途，其中所述MMP-13抑制剂为4-乙酰氨基苯基2-异丙基-5-甲基环己基碳酸酯。
3.权利要求1的用途，其中所述MMP-13抑制剂为2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯。
4.4-乙酰氨基苯基2-异丙基-5-甲基环己基碳酸酯和选自酸果蔓提取物不可透析的材料、乙酰基酮基β-乳香酸、白藜芦醇和2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯的一种或多种的另外的MMP-13抑制剂在制备用于治疗受试者中与MMP-13异常表达相关的病况的药物中的用途，
其中所述与MMP-13异常表达相关的病况选自一个或多个牙齿附着的丧失，牙齿丧失，牙齿移动，牙周袋形成，骨丧失，及其两种或多种的组合。
5.权利要求4的用途，其中所述另外的MMP-13抑制剂为酸果蔓提取物不可透析的材料。
6.权利要求4的用途，其中所述另外的MMP-13抑制剂为乙酰基酮基β-乳香酸。
7.权利要求4的用途，其中所述另外的MMP-13抑制剂为白藜芦醇。
8.权利要求4的用途，其中所述另外的MMP-13抑制剂为2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯。
9.2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯和选自酸果蔓提取物不可透析的材料、乙酰基酮基β-乳香酸、白藜芦醇和4-乙酰氨基苯基2-异丙基-5-甲基环己基碳酸酯的一种或多种的另外的MMP-13抑制剂在制备用于治疗受试者中与MMP-13异常表达相关的病况的药物中的用途，
其中所述与MMP-13异常表达相关的病况选自一个或多个牙齿附着的丧失，牙齿丧失，牙齿移动，牙周袋形成，骨丧失，及其两种或多种的组合。
10.包含治疗有效量的MMP-13抑制剂和口腔可接受的载体的组合物，其中所述MMP-13抑制剂是4-乙酰氨基苯基2-异丙基-5-甲基环己基碳酸酯。
11.权利要求10的组合物，其中所述组合物进一步包含选自以下的MMP-13抑制剂：酸果蔓提取物不可透析的材料，乙酰基酮基β-乳香酸，白藜芦醇，和2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯，及其组合。
12.权利要求11的组合物，其中所述MMP-13抑制剂包含酸果蔓提取物不可透析的材料。
13.权利要求11的组合物，其中所述MMP-13抑制剂包含乙酰基酮基β-乳香酸。
14.权利要求11的组合物，其中所述MMP-13抑制剂包含白藜芦醇。
15.权利要求11的组合物，其中所述MMP-13抑制剂包含2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯。
16.权利要求10-15中任一项的组合物，其中所述组合物是洁齿剂。
17.权利要求16的组合物，其中所述洁齿剂选自：牙膏；围绕牙膏的凝胶剂；粉剂；珠；口腔清洗剂；锭剂；牙凝胶剂；牙周凝胶剂；适合涂布牙齿表面的液体；口香糖；可溶解、部分可溶解或不可溶解的膜或条；糯米纸囊剂；擦拭物或小毛巾；植入物；泡沫；药片；或牙线。
18.权利要求16的组合物，其中所述洁齿剂选自：深条纹牙膏；表面条纹牙膏；多层牙膏；配制在小型便携瓶中施予口腔的液体；或柔软的易弯曲片剂。
19.权利要求16的组合物，其中所述洁齿剂为漱口剂。
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