TW201130508A

TW201130508A - Anti-HER2 antibodies and their uses

Info

Publication number: TW201130508A
Application number: TW099144395A
Authority: TW
Inventors: Fiona A Harding; Yoshiko Akamatsu; Robert B Dubridge; David B Powers
Original assignee: Abbott Biotherapeutics Corp
Priority date: 2009-12-16
Filing date: 2010-12-16
Publication date: 2011-09-16
Also published as: EP2513148B1; ES2594893T3; US20110177095A1; US8937159B2; EP2513148A1; WO2011084496A1

Description

201130508 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於抗HER2抗體，包含抗HER2抗體之醫藥組合物，及該等抗體之治療用途。相關申請案之交叉引用本申請案依據35 U.S.C.§ 119(e)主張2009年12月16日申請之美國臨時申請案第61/287，155號之權益，此案内容以全文引用的方式併入本文中。序列表本申請案含有序列表，該序列表已經由EFS-WEB以 ASCII形式提交且以全文引用的方式併入本文中。該於 2010年12月13曰創建之ASCII複本命名為38 1493US.txt且大小為394,853位元組。【先前技術】單株抗體療法提供一個使用經工程改造以針對腫瘤特異 φ 性抗原之抗體靶向及破壞腫瘤之機會。通常，單株抗體療法藉由阻斷或抑制特異性細胞受體來刺激患者之免疫系統攻擊惡性腫瘤細胞或阻止腫瘤生長。用於癌症療法之單株抗體通常以細胞表面分子上之腫瘤特異性抗原為標靶。臨床試驗中作為標靶之代表性細胞表面分子包括起源於各種淋巴瘤/白血病（諸如T細胞及/或B細胞淋巴瘤/白血病）及實體腫瘤（諸如乳房、結腸及肺之上皮種瘤）之細胞表面分子。用人類化單株抗體進行之乳癌治療中，尤其以HER2 152755.doc 201130508 (neu/ErbB2)受體為標靶之治療中已報導有希望之結果。 HER2為跨膜表面結合受體酪胺酸激酶且通常與引起細胞生長及分化之信讒轉導路徑有關。HER2亦稱’為表皮'生長因子受體2,其屬於表皮生長因子受體（EGFR)家族，該家族包括 HERl(ErbBl)、HER3(ErbB3)及 HER4(ErbB4) (Hudis， 2007, N Engl J Med 35 7(1):3 9-51) 。 ErbB 受體在酉己位體結合後二聚。儘管HER2不具有已知之配位體，但其為ErbB家族之其他成員之優先二聚搭配物（Hudis，2007，N Engl J Med 3 57(1):39-5 1)。HER2之過度表現會誘發血管生成（其為癌症生長之組分）且喚起抗腫瘤T細胞反應（M6nard 等人，2003，Oncogene 22:6570-6578)。約四分之一的乳癌患者中 HER2 過度表現（Bange 等人，2001，Nature Medicine 7:548-552) ° 以發現HER2在乳癌中之作用為基礎的單株抗體療法之發展首先涉及基於鼠類之抗體之發展。研究人員發現，鼠類單株抗體4D5特異性地針對HER2過度表現癌細胞具有顯著及劑量依賴性功效，而對表現生理量之HER2之細胞無作用。然而，鼠類抗體在人類患者中會引起免疫原性反應。可藉由鑑別鼠類抗體之互補決定區（CDR)中抗原特異性及抗原結合親和力所需的最小集合之胺基酸殘基且用此等區域取代共同人類IgG構架之CDR，將鼠類單株抗體人類化（藉此降低鼠類誘發之免疫反應）。構架區為抗體可變鏈中之非CDR區域。因此，鼠類（4D5)單株抗體經人類化，產生針對HER2之重組人類化單株抗體。此藥物以 152755.doc 201130508

Herceptin®(曲妥珠單抗（trastuzumab))之名市售，其在1998 年底獲FDA市售認可。已知Herceptin®以高親和力結合於HER2蛋白質之細胞外域，藉此抑制過度表現HER2之人類腫瘤細胞之增殖。 Herceptin®亦為具有抗體依賴性細胞毒性（ADCC)之介體，已顯示相比於不過度表現HER2之癌細胞，其優先作用於 HER2過度表現癌細胞。 φ Herceptin®在投與人類時可引起免疫反應◊此類免疫反應會引起抗體或片段經免疫複合體介導自循環中清除，且使得重複投與對療法不適用，從而降低患者之治療效益且限制抗體之再投與。此外，Herceptin®在預先存在心臟病之患者中禁用。在2-7%病例中，Herceptin®與心臟功能障礙相關（Borghesi等人，2006, Immunol Res 36(1-3):27-32)。並且’儘官至多70°/。之HER2陽性乳癌顯示對以Herceptin® 為基礎之療法之反應，但在初始反應的1年内幾乎不可避免地a會出現抗性。最終’其他與諸如Herceptin®之腫瘤特異性或腫瘤選擇性單株抗體作為治療劑有關之問題包括腫瘤之抗原變異、結合單株抗體後殺死細胞之效率低、抗體滲透入Μ瘤塊之效率低及可溶性標乾抗原清除抗體。因此’需要提供克服一或多個此等問題之干擾HER2受體之經改良單株抗體，例如藉由產生可以減少之劑量投與之親和力高於Herceptin®的變異體，或與Herceptin⑧相比免疫原性及其他副作用減少之變異體。此外，需要提供在異源宿主中表現增加、溶解度增加、由糖基化引起之異質 152755.doc 201130508 性降低及/或穩定性（例如相對於氧化、脫醯胺及/或胺基酸之環化）增加的變異體。第4部分或本申請案之任何其他部分中引證或確定之任何參考文獻不應視為認可該參考文獻可作為本揭示案之先前技術》【發明内容】本發明係關於在序列上與抗HER2抗體曲妥珠單抗相關之經改良抗HER2抗體。在某些態樣中，本發明係關於曲妥珠單抗或曲妥珠單抗結合片段之變異體，其相對於曲妥珠單抗，免疫原性降低及/或結合親和力獲改良。曲妥珠單抗為由融合瘤4D5產生之抗體之人類化型式。本發明提供具有與曲妥珠單抗之重鏈及/或輕鏈Cdr相比具有至少一個胺基酸取代之重鏈及輕鏈Cdr的抗HER2 抗體。本發明亦提供與曲妥珠單抗之重鏈及/或輕鏈構架區相比具有至少一個胺基酸取代之抗HER2抗體。因此，本發明提供具有以下之抗HER2抗體：（1)與曲妥珠單抗之輕鏈CDR相比具有至少一個胺基酸取代之輕鏈 CDR ;及/或（2)與曲妥珠單抗之重鏈cdr相比具有至少一個胺基酸取代之重鏈CDR ; (3)與曲妥珠單抗之構架區相比具有至少一個胺基酸取代之輕鏈構架區；及/或（句與曲妥珠單抗之構架區相比具有至少一個胺基酸取代之重鏈構架區0 曲妥珠單抗包含具有對應於SEQ ID N〇:1之序列的重鏈及具有對應於SEQ ID ΝΟ··2之序列的輕鏈，且具有三個本 152755.doc 201130508 文中稱為（以胺基至羧基末端次序）CDR-Hl、CDR-H2及 CDR-H3之重鏈CDR ’及三個本文中稱為（以胺基至叛基末端次序）CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之輕鏈CDR。曲妥珠單抗CDR之序列展示於圖1A及1B中，且其編號闡述於表1 (重鏈CDR)及表2(輕鏈CDR)中。儘管本發明係關於相對於曲妥珠單抗，免疫原性降低及/ 或親和力改良之抗體或抗體片段，但意欲涵蓋相比以下各 φ 者’免疫原性降低及/或親和力改良之抗HER2抗體或抗 HER2結合片段.⑴曲妥珠單抗；⑴）分別包含seq id ΝΟ:1及SEQ ID NO:2之VH區及VL區的抗體；或（⑴）具有包含對應於SEQ ID ΝΟ:1之位置1至117之胺基酸序列的vH及包含對應於SEQ ID NO:2之位置1至1〇3之胺基酸序列的vL 之抗體。如上所述，本發明提供免疫原性比曲妥珠單抗低之曲妥珠單抗之變異體或曲妥珠单抗結合片段之變異體。為方便 • 起見，本文中有時將該等變異體稱為「去免疫」。曲妥珠單抗之去免疫變異體在構架區及/或Cdr區中具有一或多個取代。可進行一或多個取代，從而產生相對於曲妥珠單抗免疫原性降低之曲妥珠單抗變異體的例示性位置包括重鏈位置R83及W95以及輕鏈位置Q27、D28及 A34。可在刖述位置進行，從而產生曲妥珠單抗之去免疫變異體之例不性取代包括一或多種以下重鏈取代：R83K或 W95F。輕鏈中產生曲妥珠單抗之去免疫變異體之例示性 152755.doc 201130508 取代包括一或多種以下取代：Q27S、Q27L、Q27F、 D28L、D28N、A34D及A34V。亦可進行一或多種去免疫 VL鏈取代與一或多種去免疫VH鏈取代·之組合，包括例如以下 VL 組合：D28N+A34D、Q27S+A34D、Q27L+A34V、 D28L+A34D或 Q27F+A34D。在一態樣中，本發明之抗HER2抗體或抗體之抗HER2結合片段的 CDR與具有 SEQ ID N0:3(CDR-H1)、SEQ ID NO:4(CDR-H2) ' SEQ ID NO:5(CDR-H3) ' SEQ ID NO:104 及/或 SEQ ID N0:6(CDR-L1)、SEQ ID NO:7(CDR-L2)及 SEQ ID NO:8(CDR_L3)之胺基酸序列之CDR具有總共至少 80%序列一致性，其中抗HER2抗體或抗HER2結合片段與具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID NO:2之VL的抗體相比免疫原性降低。抗HER2抗體或抗體之抗HER2結合片段亦可包含胺基酸序列分別與曲妥珠單抗之VH區及VL區具有至少80%序列一致性之VH區及區。在一些態樣中，抗HER2抗體或抗體之抗HER2結合片段與抗體曲妥珠單抗相比視情況包含一或多種選自表3、4、 5、6、7、8 ' 9、10、11、12、13、14、15、16、17、 18、19、20、21、22及23以及視情況表24之一或多者之其他突變或突變組合。去免疫取代亦提供於圖8中。除去免疫取代外，亦可進行一或多種有益或中性取代，包括一或多種選自表3、4、 5 ' 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、 152755.doc 201130508 18、19、20、21、22、23及/或24之一或多者之取代。在其他態樣中，與抗體曲妥珠單抗之CDR序列相比，6個 CDR總共可具有至多13個胺基酸取代。在另一態樣中，本發明之抗HER2抗體或抗體之抗HER2 結合片段的 CDR與具有 SEQ ID N0:3(CDR-H1)、SEQ ID NO:4(CDR-H2)、SEQ ID NO:5(CDR-H3)、SEQ ID NO:104 及/或 SEQ ID N0:6(CDR_L1)、SEQ ID NO:7(CDR-L2)及 SEQ ID NO:8(CDR-L3)之胺基酸序列之CDR具有總共至少 80%序列一致性，其中該抗HER2抗體或抗HER2結合片段與具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID NO:2之VL的抗體相比對HER2之親和力增加。本發明之抗HER2抗體及抗HER2結合片段與抗體曲妥珠單抗相比可視情況包含一或多種選自表3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23及視情況表24之一或多者之其他突變或突變組合。在特定態樣中，與抗體曲妥珠單抗之CDR序列相比’ 6個CDR總共具有至多13個胺基酸取代。在其他態樣中，本發明之抗HER2抗體或抗體之抗HER2 結合片段與具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID NO:2之VL的抗體相比對HER2之親和力增加，如由BIAcore、FACS(例如一點FACS或用KS-BR3細胞株進行之FACS競爭）及/或 AlphaLISA量測。在特定態樣中，抗體或結合片段對HER-2之親和力為曲妥珠單抗對HER-2之親和力的1.1倍或1 · 1倍以上》例示性 152755.doc •9· 201130508 抗體或結合片段包括具有以下之抗HER2抗體或抗HER2結合片段： ⑴與SEQ ID NO:2之VL相比’至少一個選自T22G及 A34V之vl取代； (ii) 與SEQ ID NO:2之VL相比’至少一個選自T22G、 T22S、C23A、R24H、R24C、R24V、A25C、A25G、 A25P、Q27V、D28A、V29A、V29S、A34D、 A34G、A51S、S52W、S52M、S52Q、S52H、S52G、 S52R、L54I、L54G、L54V、S56A、S56P、S56G、 S56H、S56Y ' S56F、S56N、S56M、R66K、Y92M、 T93L、T93M、T93V 及 P96G 之 VL 取代，及/或與 SEQ ID Ν〇: 1之Vh相比，至少一個選自D3 1H、Y52K、 T53R、K64S、A88E、V89Y、S93D、D98L、D98M及 D98V之Vh取代； (iii) 與SEQ ID NO:2之VL相比’至少一個選自T22G、L54I 及S56Y之VL取代，及/或與SEQ ID ΝΟ:1相比，至少一個選自 D31H、D31T、Y52K、D98M及 D98W之 VH取代； (iv) 與SEQ ID NO:2之VL相比，至少一個選自T22G、L54I 及S56Y之VL取代，及/或與SEQ ID ΝΟ:1相比，至少一個選自 D31H、D31T、Y52K及 D98M之 VH取代； (v) 與SEQ ID NO:2之VL相比，至少一個選自T22G、 T22S、C23A、R24H、R24C、R24V、A25C、A25G、 A25P ' Q27V、D28A、V29A、V29S、A34D、 -10- 152755.doc 201130508 A34G、A51S、S52W、S52M、S52Q、S52H、S52G ' S52R、L54I、L54G、L54V、S56A、S56P、S56G、 S56H、S56Y、S56F、S56N、S56M、R66K、Y92M ' T93L、T93M、T93V及 P96G之 VL取代，及/或與 SEQ ID ΝΟ:1之VH相比，至少一個選自D31H、Y52K、 T53R、K64S、A88E、V89Y、S93D、D98L及 D98V之 VH取代。在另一特定態樣中，抗體或結合片段對HER-2之親和力為曲妥珠單抗對HER-2之親和力的1_2倍或1.2倍以上。例示性抗體或結合片段包括具有以下之抗HER2抗體或抗 HER2結合片段： (i) 與 SEQ ID NO:2 之 VL相比，VL 取代 A34V ; (ii) 與SEQ ID NO:2之VL相比，至少一個選自T22G、 T22S、R24H、R24C、A25G、D28A、V29A、V29S、 A34D、A51S、S52W、S52M、S52H、S52G、S52R、 L54I、L54G、L54V、S56A、S56P、S56G ' S56H ' S56Y、S56F、S56N、T93L、T93M、T93V及 P96G之取代，及/或與SEQ ID ΝΟ:1之VH相比’至少一個選自D31H、T53R及D98V之VH取代； (iii) 與SEQ ID NO:2之VL相比，至少一個選自T22G、L541 及S56Y之VL取代，及/或與SEQ ID NO:1相比，至少一個選自 D31T、Y52K、D98M及D98W(vh取代；或 (iv) 與SEQ ID NO:2之VL相比，至少一個選自T22G、L541 及S56Y之VL取代，及/或與SEQ ID N〇:1相比’至少 152755.doc 201130508 一個選自D31T及Y52K之VH取代。在其他態樣中，抗體或結合片段對HER·2之親和力為曲妥珠單抗對HER-2之親和力的1.3倍或1.3倍以上。例示性抗體或結合片段包括具有以下之抗HER2抗體或抗HER2結合片段： (i) 與SEQ ID NO:2之VL相比，至少VL取代A34V ; (ii) 與SEQ ID NO:2之VL相比’至少一個選自T22G、 D28A、V29S、A34D、A51S、S52G、S52R、L54G、 L54V、S56A、S56P、S56Y、S56F、S56N、T93M、 T93V及P96G之VL取代，及/或與SEQ ID ΝΟ:1之VL相比，VH取代D98M ;或 (iii) 與SEQ ID NO:2之VL相比，至少一個選自T22G及 S56Y之VL取代；及/或與SEQ ID ΝΟ:1相比，至少一個選自D31T及D98M之VH取代。在另一態樣中，抗體或結合片段對HER-2之親和力為曲妥珠單抗對HER-2之親和力的1.4倍或1.4倍以上。例示性抗體或結合片段包括具有以下之抗HER2抗體或抗HER2結合片段： ⑴與SEQ ID NO:2之VL相比，至少VL取代A34V ; (ii) 與SEQ ID ΝΟ··2之VL相比，至少一個選自T22G、 A34D、A51S、S52R、L54V及 S56Y之 VL取代’及/或與SEQIDNO:l之VL相比，至少VH取代D98M;或 (iii) 與SEQ ID NO:2之VL相比’至少VL取代T22G。本發明之抗HER2抗體或結合片段亦可含有圖2、3或9之 152755.doc -12· 201130508 任一或多者之一或多種突變。在其他態樣中，具有增加之親和力的抗體或結合片段與曲妥珠單抗之相應殘基相比具有至少一個以下取代組合：與SEQ ID NO:2之VL相比之A34V及與SEQ ID ΝΟ:1之VH相比之 R83K ;與 SEQ ID NO:2 之 VL相比，Q27L 及 A34V ;與 SEQ ID NO:2之VL相比之T22G及與SEQ ID ΝΟ:1之VH相比之 D31T;與 SEQ ID NO:2 之 VL 相比之 T22G 及與 SEQ ID ΝΟ:1 之 VH相比之 D31H ;與 SEQ ID NO:2之 VL相比，D28L 及 A34D ;與 SEQ ID NO:2 之 VL相比，D28N及 A34D ;與 SEQ ID NO:2之 VL相比之 Q27L ;與 SEQ ID NO:2之 VL相比之 A34V 及與 SEQ ID NO:l 之 VH 相比之 R83K;與 SEQ ID NO:2之VL相比之Q27L;與SEQ ID NO:2之VL相比之A34V 及與 SEQ ID NO:l 之 VH 相比之 W95F ;與 SEQ ID NO:2 之 VL 相比之D28N;與SEQ ID NO:2之VL相比之A34D及與SEQ ID NO:l之VH相比之R83K ;或與SEQ ID NO:2之VL相比之 D28N ;與 SEQ ID NO:2 之 VL 相比之 A34D 及與 SEQ ID NO:l 之VH相比之W95F。在某些態樣中，本發明抗體之VH及VL序列與曲妥珠單抗之VH及VL序列具有至少80%序列一致性（且在某些實施例中，至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少 99%序列一致性），且與曲妥珠單抗相比，包括至少一個 CDR中之至少一個胺基酸取代。在其他態樣中，本發明抗體之VHAVL序列與曲妥珠單抗之VH及VL序列具有至少 80%序列一致性（且在某些實施例中，至少85%、至少 152755.doc -13- 201130508 90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性），且與曲妥珠單抗相比，包括至少一個構架區中之至少一個胺基酸取代《在特定實施例中，與曲妥珠單抗之Vh及％序列相比之重鏈及輕鏈之序列一致性百分比係獨立地選自至少 80%、至少85%、至少90%、至少95。/。序列一致性或至少 99%序列一致性。在某些態樣中，本發明抗體之^^及/或 Vl序列與曲妥珠單抗之VH及/或VL序列具有至少95¾、至少98%或至少99%序列一致性。在其他態樣中，本發明抗體之CDR區與曲妥珠單抗之 CDR序列具有總共至少80%序列一致性（且在某些實施例中，總共至少85。/。、至少90%、至少95。/。、至少98。/。或至少 99%序列一致性）。在特定實施例中，與曲妥珠單抗之cDR 序列相比之CDR序列一致性百分比係獨立地選自至少 70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少 95%序列一致性或總共至少99%序列一致性。在某些態樣中，本發明抗體之CDR序列與曲妥珠單抗之CDR序列具有總共至少95°/。、至少98%或至少99%序列一致性。與曲妥珠單抗相比，本發明之抗體可在其CDR中具有至多1 7個胺基酸取代。在一些態樣中，與曲妥珠單抗相比，本發明之抗體在其CDR中具有至多13個胺基酸取代。在特定實施例中，與曲妥珠單抗相比，本發明抗體在其Cdr中具有至多2個、至多3個、至多4個、至多5個、至多6個、至多7個、至多8個、至多9個、至多1〇個、至多丨丨個、至多12個、至多13個、至多14個、至多15個、至多16個或至 152755.doc •14· 201130508 多17個胺基酸取代。與曲妥珠單抗相比，本發明之抗體可在其構架區中具有至多10個胺基酸取代。在特定實施例中，與曲妥珠單抗相比，本發明之抗體在其CDR中具有至多1個、至多2個、至多3個、至多4個、至多5個、至多6個、至多7個、至多8 個、至多9個或至多1 〇個胺基酸取代。在一或多個實施例中，本發明之抗體或結合片段不包含籲表 15、16、17、18、19、20、21、22、23及 /或 24 中所揭示之一或多種變異體及/或不由其組成。在一些實施例中’與曲妥珠單抗相比，本發明之抗HER2抗體或結合片段包含VH取代D98W。在其他實施例中’與曲妥珠單抗相比，本發明之抗HER2抗體或結合片段不包括VH取代 D98W。雖然本發明之抗HER2抗體與曲妥珠單抗之序列不同且某些特徵亦可不同（例如穩定性、表現或產生之簡易度）， φ 但本發明之抗HER2抗體保留與曲妥珠單抗類似之功能特徵（例如結合於HER2)，從而適用作「生物類似」或「生物等效」蛋白質。與曲妥珠單抗相比對HER2之親和力改良之曲妥珠單抗變異體可包括曲妥珠單抗之構架區及/或CDR區中的一或多個取代。例示性輕鏈CDR取代揭示於表4、6、8及14 中。例示性重鏈CDR取代揭示於表3、5及7中》例示性構架區取代揭示於表9、1〇、11、12及13中。表13描述包含構架突變及CDR突變之重鏈組合突變。 152755.doc -15- 201130508 . 在一些態樣中，本發明之抗HER2抗體及結合片段具有： ' •與曲妥珠單抗相，在至少一個重鍵CDR中具有至少一個胺基酸取代的重鏈CDR;及/或 •與曲妥珠單抗相比，在至少一個輕鏈cdr中具有至少一個胺基酸取代的輕鏈CDR;及/或 •與曲妥珠單抗相比，在vHg之至少一個構架區中具有至少一個胺基酸取代的構架區；及/或 •與曲妥珠單抗相比，在&區之至少一個構架區中具有至少一個胺基酸取代的構架區。下文列舉本發明之其他例示性實施例。在某些態樣中’與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體在 CDR-H1(SEQ ID NO:3)中包括至少一個選自D31L、 D31R、D31V、T32K、T32R及I34D之取代。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、8、9、10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表15、16、17、18、 19、20、21、22、23及視情況表24中所描述之突變。在某些態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體在 CDR-H2(SEQ ID NO:4)中包括至少一個選自T53L、 T53R、K64R及K64S之取代。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、8、9、10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表5、6、15、16、17、18、19、 152755.doc • 16 - 201130508 20、21、22、23及視情況表24中所描述之突變。在各種態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體在 CDR-H1(SEQ ID NO:3)中包括至少一個選自G26C、 N28G、K30R、K30V、D31H、D31Q、D31T 及 T32V 之取代。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於 HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、8、9、 10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表 5、6、15、16、17、18、19、20、21、22、23及視情況表 24中所描述之突變。在其他態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體在 CDR-H2(SEQ ID NO:4)中包括至少一個選自Y52K、 Y52Q、T57G、T57Y、A60K、D61S、D61E、S62E、 S62G、S62A、V63A、K64A、G65V、G65E 及 G65I 之取代。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於 HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、8、9、 10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表 5、6、15、16、17、18、19、20、21、22、23及視情況表 24中所描述之突變。在其他態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體在 CDR-H3(SEQ ID ΝΟ··5)中包括至少一個選自D98V、 D98M、D101L及Y102R之取代。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、8、9、10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表5、6、15、16、17、18、19、 152755.doc -17- 201130508 20、21、22、23及視情況表24中所描述之突變。在一些態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體在 CDR-H1(SEQ ID NO:3)中包括至少一個選自N28S、 N28W、K30W、D31W、D31G 及 D31S之取代，其中 HER2 抗體中之CDR-H1不由表17或表20中所闡述之CDR-H1序列組成。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、8 ' 9、 10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表 5、6、15、16、18、19、21、22、23及視情況表 24中所描述之突變。在其他實施例中，抗HER2抗體在CDR-H2(SEQ ID NO:4)中包括至少一個選自 Y52R、Y52S、T53S、T53K、 T53G、N54S、T57S、S62R 及 K64Q之取代，其中 HER2 抗體中之CDR-H2不由表17或表20中所闡述之CDR-H2序列組成。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於 HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、8、9、 10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表 5、6、15、16、18、19、21、22、23及視情況表 24 中所描述之突變。在其他實施例中，抗HER2抗體在CDR-H3(SEQ ID NO:5)中包括至少一個選自 W95Y、W95F、G97R、G97T、 D98G、D98T、D98R、D98Q、D98E、D98S、D98Y、 D98F、D98L、D98P、D98H、AlOObV、AlOObS、 AlOObE、MIOOcF、Y102G、Y102S、Y102K 及 Y102H 之取 152755.doc -18 · 201130508 代，其中HER2抗體中之CDR-H3不由表15、17或20中所闡述之CDR-H3序列組成。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、8、9、10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表5、6、16、18、19、21、22、23及視情況表24中所描述之突變。在某些態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體在 CDR-L1(SEQ ID NO:6)中包括至少一個選自Q27L、 Q27V、Q27I、Q27Y、D28L、D28A、D28M、D28W、 A34V、A34G、A34D、A34S及A34E之取代。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、8、9、10、11、13及14 中所描述之突變，或已知之突變，諸如表5、6、15、16、 17、18、19、20、21、22、23及視情況表24中所描述之突變〇在其他態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體在 CDR-L1(SEQ ID NO:6)中包括至少一個選自R24H、 R24E、R24C、R24V、A25C、A25G、A25P、V29A 及 V29S之取代。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、 8、9、10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表5、6、15、16、17、18、19、20、21、22、23及視情況表24中所描述之突變。在其他態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體在 152755.doc -19- 201130508 CDR-L2(SEQ ID NO:7)中包括至少一個選自A51S、 S52W、S52M、S52Q、S52H、S52G、S52R、L54I、 L54G 、 L54V 、 S56A 、 S56P 、 S56G 、 S56H 、 S56Y 、 S56F、S56N及S561V[之取代。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、8、9、10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表5、6、15、16、17、18、19、 20、21、22、23及視情況表24中所描述之突變。在某些態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體在 CDR-L3(SEQ ID NO:8)中包括至少一個選自Y92M、 T93L、T93M、T93G、T93V、P96G 及 T97D之取代。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、8、9、10、11、 13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表5、6、 15、16、17、18、19、20、21、22、23及視情況表24中所描述之突變。在各種態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體在 CDR-L1(SEQ ID NO:6)中包括至少一個選自A25S、 Q27R、Q27S、Q27F、D28G、D28N、D28R、D28P、 D28S、V29I、T31S及A34N之取代，其中HER2抗體中之 CDR-L1不由表18、19或21中所闡述之CDR-L1組成。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4'7、8、9、10、11、 13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表5、6、 152755.doc •20- 201130508 15、16、17、20、22、23及視情況表24中所描述之突變。在其他態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體在 CDR-L2(SEQ ID NO:7)中包括至少一個選自A51G、 F53W、F53Y、L54S、Y55L 及 Y55A 之取代，其中 HER2 抗體中之CDR-L2不由表16、18、19或21中所闡述之CDR-L2 序列組成。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、 ^ 8、9、10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表5、6、15、17、20、22、23及視情況表24中所描述之突變。在其他態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體在 CDR-L3(SEQ ID NO:8)中包括至少一個選自H91W、 H91Y、T93S、T94S及P96S之取代，其中HER2抗體中之 CDR-L3不由表16、18、19或21中所闡述之CDR-L3序歹ij組成。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於 φ HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、8、9、 10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表 5、6、15、17、20、22、23及視情況表24中所描述之突變。在某些態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體在重鏈之構架區3(FR-H3)(SEQ ID NO:79)中包括至少一個選自 A88Q、A88W、A88E、V89R、V89Y、S93N、S93Y、 S93P及S93D之取代。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表 152755.doc -21 - 201130508 3、4、7、8、9、10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表5、6、15、16、17、18、19、20、21、 22、23及視情況表24中所描述之突變。在各種態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體在FR-H3(SEQ ID NO:79)中包括至少一個選自 A78C、A78W、 A78Q、S82bV、S82bL、L82cV、L82cA、L82cE、 L82cG、R83V、R83L、R83G、R83K、A84M、A84W、 A84K、A84G、A84Q、A84R、E85L、E85G、E85A、 E85S、E85N、E85H、D86S、D86G、T87W、T87E、 T87L、T87F、T87H、T87D、A88G、A88R、A88K、 A88V、V89K、V89S、V89W、V89G、Y90V、Y90L、 Y90I、Y91L、Y91W及C92G之取代。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、8、9、10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表5、6、15、16、17、18、 19、20、21、22、23及視情況表24中所描述之突變。在各種態樣中，與曲妥珠单抗相比’抗HER2抗體在FR-L1(SEQ ID NO:81)中包括至少一個選自 T22G、T22S、 C23 A及C23N之取代。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變’包括但不限於表 3、4、7、8、9、10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表5、6、15、16、17、18、19、20、21、 22、23及視情況表24中所描述之突變。在其他態樣中，與曲妥珠單抗相比’抗HER2抗體在FR_ 152755.doc •22· 201130508 L·2(SEQIDNO:82)中包括至少一個選自W35H及W35F之取代。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於 HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、8、9、 10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表 5、6、15、16、17、18、19、20、21、22、23及視情況表 24中所描述之突變。在其他態樣中，抗HER2抗體在FR-L3(SEQ ID NO:83)中包括取代R66K。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表3、 4、7、8、9、10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表5、6、15、16、17、18、19、20、21、22、 23及視情況表24中所描述之突變。在一些態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體在FR-H3(SEQ ID NO:79)中包括至少一個選自 A78V、Y91F、 S93V、S93L、S93Q及S93T之取代，其中HER2抗體中之 FR-H3不由表22中所闡述之FR-H3序列組成。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、8、9、10、11、13及14 中所描述之突變，或已知之突變，諸如表5、6、15、16、 17、18、19、20、21、23及視情況表24中所描述之突變。在一些態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體包括選自以下之取代組合：FR-H3(SEQ ID NO:79)中之S93N及 CDR-H3(SEQ ID NO:5)中之 W95Y ; FR-H3 中之 S93D 及 CDR-H3 中之 W95Y ; FR-H3 中之 S93A 及 CDR-H3 中之 152755.doc -23- 201130508 W95 Υ ; FR-H3 中之 S93L及 CDR-H3 中之 W95Y ; FR-H3 中之 S93N及 CDR-H3 中之 W95F ; FR-H3 中之 S93D及 CDR-H3 中之W95F ;以及FR-H3中之S93L及CDR-H3中之W95F。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、8、9、10、11、 13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表5、6、 15、16、17、18、19、20、21、22、23及視情況表24中所描述之突變。在其他態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體包括選自以下之取代組合：FR-H3(SEQ ID ΝΟ:79)中之S93V及 CDR-H3(SEQ ID NO:5)中之 W95Y ; FR-H3 中之 S93A 及 CDR-H3中之W95F ;以及FR-H3中之S93V及CDR-H3中之 W95F，其中該等HER2抗體之FR-H3中之位置94不為絲胺酸或蘇胺酸。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、 8、9、10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表5、6、15、16、17、18、19、20、21、22、23及視情況表24中所描述之突變。在其他態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體在 CDR-L1(SEQ ID NO:6)中包括選自以下之取代組合：Q27K 及 A34G ; Q27V及 A34G ; Q27L及 A34G ; Q27F及 A34G ; Q27I 及 A34G ; Q27Y 及 A34G ; Q27R 及 A34G ; Q27S 及 A34D ; Q27K 及 A34D ; Q27V 及 A34D ; Q27L 及 A34D ; Q27F 及 A34D ; Q27I 及 A34D ; Q27Y 及 A34D ; Q27R 及 152755.doc -24- 201130508 A34D ； Q27S 及 A34V ； Q27K 及 A34V ; Q27V 及 A34V ; Q27L 及 A34V ; Q27F 及 A34V ; Q27I 及 A34V ; Q27Y 及 A34V ; Q27R 及 A34V ; D28A 及 A34G ; D28N 及 A34G ; D28L 及 A34G ; D28G 及 A34D ; D28A 及 A34D ; D28N 及 A34D ; D28L 及 A34D ; D28G 及 A34V ; D28A 及 A34V ; D28N及A34V;以及D28L及A34V。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、8、9、10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變’諸如表5、6、15、16、17、18、 19、20、21、22、23及視情況表24中所描述之突變。在其他態樣中，與曲妥珠單抗相比，抗HER2抗體包括選自以下之取代組合：CDR-L1中之Q27S及CDR-L1(SEQ ID NO:6)中之 A34G;以及 CDR-L1 中之 D28G 及 CDR-L1 中之A34G，其中該等抗HER2抗體之CDR-L1中之位置9不為絲胺酸。其他可併入變異抗體中之突變可為不破壞抗體結合於HER2之能力的突變，包括但不限於表3、4、7、8、 9、10、11、13及14中所描述之突變，或已知之突變，諸如表 5、6、15、16、17、18、19、20、21、22、23及視情況表24中所描述之突變。在某些態樣中，本發明提供所產生之應變性免疫反應大於曲妥珠單抗之抗HER2抗體。因此，本發明提供與曲妥珠單抗之CDR及/或構架區相比在CDR及/或構架區中具有單一或多個胺基酸取代之抗HER2抗體，其中至少一個取代引起由抗體誘發之與曲妥珠單抗相比增強之應變性免疫 152755.doc •25· 201130508 反應。本發明提供包含經修飾之抗HER2抗體的醫藥組合物。本文中提供包含編碼本發明之抗HER2抗體之核苷酸序列的核酸’以及包含核酸之載體。另外，本文中提供經包含編碼抗HER2抗體之核苷酸序列之載體轉型的原核及真核宿主細胞’以及經工程改造以表現該等核苷酸序列之真核（諸如哺乳動物）宿主細胞。亦提供藉由培養宿主細胞來產生抗HER2抗體之方法。本發明之抗HER2抗體適用於治療癌症（例如乳癌、卵巢癌、月腫瘤、結腸癌、非小細胞肺癌、口腔癌、子宮頸癌、月肉瘤 '胰臟癌、誕腺癌、前列腺癌、子宮内膜癌及膀胱癌）以及乳房及乳房外佩吉特氏病（Paget，s disease)。應注意，除非上下文另外明確指示，否則如專利申請案中所通用，本申請案中所用之不定冠詞「一」及定冠詞「該」意謂一或多個。此外，如專利申請案中所通用，本申請案中所用之術語「或」意謂反意性「或」或連接性「及」° 本說明書中所提及之所有公開案均以引用的方式併入本文中。本說明書中所包括之文獻、動作、材料、裝置、物件或其類似者之任何論述僅出於提供纟發明t背景之目的。不應認為此係認可任何或所有此等物質因在本申請案之優先曰期前存在於任何地方而形成先前技術基礎之一部分或為與本發明有關之領域中之通f—般知識。本發明之㈣及優料自本發日讀施例之以下詳細描述 152755.doc 201130508 而變得更加顯而易見。【實施方式】 1.抗HER2抗體本發明提供抗HER2抗體。除非另有說明，否則術語「抗體」（Ab)係指特異性結合於特定抗原或與敎抗原起免疫反應之免疫球蛋白分子’且包括多株抗體、單株抗體、經遺傳工程改造之抗體及經其他方式修飾之抗體形式，包括但不限於嵌合抗體'人類化抗體、異結合抗體 (例如雙特異性抗體、雙功能抗體、三功能抗體及四功能抗體）以及抗體之抗原結合片段，包括例如Fab|、F(ab,)2、 Fab、Fv、rlgG及SCFv片段。此外，除非另有說明，否則術語「單株抗體」（mAb)意謂包括能夠與蛋白質特異性結合之完整分子以及抗體片段（諸如Fab及F(ab,)2片段）。Fab 及F(ab')2片段缺少完整抗體之卜片段，自動物循環中更迅速地清除且非特異性組織結合性比完整抗體低（WaM等人， 1983, J. Nucl. Med. 24:316)。術語「scFv」係指單鏈1^抗體，其中來自傳統抗體之重鏈及輕鏈之可變域結合形成一條鏈。對「Vh」之提及係指抗體之免疫球蛋白重鏈之可變區，包括Fv、scFv或Fab之重鏈。對「Vl」之提及係指免疫球蛋白輕鏈之可變區’包括Fv、scFv、dsFv或Fab之輕鏈。抗體（Ab)及免疫球蛋白（Ig)為具有相同結構特徵之醣蛋白。抗體展現對特定標靶之結合特異性，而免疫球蛋白包括抗體與缺乏標靶特異性之其他類抗體分子兩者。天然抗 152755.doc •27· 201130508 體及免疫球蛋白通常為由兩個相同輕（L)鏈及兩個相同重 (H)鏈構成之約150,000道爾頓（dalton)之異四聚體醣蛋白。各重鏈在胺基末端具有可變域（VH)，接著為大量恆定域。各輕鏈在胺基末端具有可變域（VL)且在羧基末端具有恆定域。本發明之抗HER2抗體結合於人類HER2且抑制其在細胞中之活性。本發明之抗HER2抗體含有在序列方面與抗體曲妥珠單抗（亦稱為Herceptin®)之互補決定區（CDR)相關之CDR。亦已知CDR為輕鏈可變域與重鏈可變域中之高變區。可變域之較高保守部分稱為構架（FR)。如此項技術中所知，界定抗體之高變區的胺基酸位置/邊界可視情形及此項技術中已知之各種定義而變化。可變域内之一些位置可視為雜高變位置，因為此等位置在一組準則下可視為位於高變區内，而在不同組準則下可視為位於高變區外。亦可在擴展之高變區中發現此等位置中之一或多者。本發明提供在此等雜高變位置中包含修飾之抗體。天然重鏈及輕鏈之可變域各自包含四個主要採用β片構型且由三個CDR連接之 FR區，三個CDR形成連接β片結構且在某些情況下構成β片結構之一部分的環。各鏈中之CDR由FR區以緊密接近之方式按 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4 之次序連接在一起，且與另一鏈之CDR—起來形成抗體之標靶結合位點 (參見 Kabat 等人，Sequences of Proteins of Immunological

Interest (National Institute of Health, Bethesda, Md. 152755.doc -28- 201130508 1987))。除非另有說明，否則如本文中所用，根據Kabat等人之免疫球蛋白胺基酸殘基編號系統對免疫球蛋白胺基酸殘基進行編號。曲妥珠單抗之重鏈可變區及輕鏈可變區之序列分別由 SEQ ID ΝΟ:1及SEQ ID NO:2表示。重鏈可變區及輕鍵可變區之序列亦描繪於圖1A中。曲妥珠單抗之CDR之序列及其相應鑑別符呈現於圖1B中。任何編碼SEQ ID NO: 1或 SEQ ID NO:2之核苷酸序列均可用於本發明之組合物及方法中。本發明另外提供包含與曲妥珠單抗之CDR序列相關之 CDR序列的抗HER2抗體片段。術語「抗體片段」係指全長抗體之一部分’通常指標靶結合區或可變區。抗體片段之實例包括Fab、Fab，、F(ab，）2及Fv片段。「Fv」片段為含有完整標靶識別及結合位點之最小抗體片段。此區由一重鏈可變域及一輕鏈可變域以緊密非共價締合而形成之二聚體（VH-VL二聚體）組成。正是在該構型中，各可變域之三個CDR相互作用’從而在Vh_Vl二聚體之表面上界定標靶結合位點。通常’ 6個CDR向抗體提供標靶結合特異性。然而’在一些實例中’甚至單個可變域（或對標靶具有特異性之僅包含三個CDR的一半Fv)亦具有識別及結合標靶之能力。「單鏈Fv」或「scFv」抗體片段包含單一多肽鏈中抗體2VH域及VL域。通常，Fv多肽另外包含在VH域與 Vl域之間的多肽連接子’該多肽連接子使scFv能夠形成標乾結合所需之結構》「單域抗體」包含單一 vH域或Vl域， 152755.doc •29· 201130508 其呈現對標乾之足夠親和力。在特定實施例中，單域抗體為路駝抗體（參見例如Riechmann，1999，J〇urnai 〇f Immunological Methods 231:25-38) 〇

Fab片段含有輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域（CHi)。 Fab片段與Fab片段之不同之處在於在重鏈域之叛基末端添加數個殘基，包括一或多個來自抗體鉸鏈區之半胱胺酸。藉由使F(ab’）2胃蛋白酶消化產物之鉸鏈半胱胺酸處的二硫鍵裂解來產生F(ab’）片段。抗體片段之其他化學偶合為一般技術者所知。在某些實施例中，本發明之抗HER2抗體為單株抗體。如本文中所使用之術語「單株抗體」不限於經由融合瘤技術產生之抗體。術#「單株抗體」係指由包括任何真核生物、原核生物或噬菌體純系之單一純系而非由產生其之方法獲得之抗體。可使用此項技術中已知之多種技術製備適用於本發明之單株抗體，包括使用融合瘤、重組及噬菌體呈現技術或其組合。本發明之抗HER2抗體包括嵌合抗體、靈長類動物化抗體（primatized antibody)、人類化抗體或人類抗體。本發明之抗HER2抗體可為嵌合抗體。如本文所用之術語「嵌合」抗體係指具有來源於非人類免疫球蛋白（諸如大鼠或小鼠抗體）之可變序列及通常選自人類免疫球蛋白模板之人類免疫球蛋白恆定區的抗體。用於產生嵌合抗體之方法為此項技術中所知。參見例如M〇rrison，1985，

Science 229(4719): 1202-7; Oi等人，1986，BioTechniques 152755.doc ·30· 201130508 4:214-221 ; Gillies 等人，1985，j. Immunol. Methods 125:191-202 ;美國專利第 5,807,715 號、第 4,816,567 號及第4,816397號’均以全文引用的方式併入本文中。本發明之抗HER2抗體可為人類化抗體^非人類（例如鼠類）抗體之「人類化」形式為含有來源於非人類免疫球蛋白之最小序列之嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段 (諸如Fv、Fab、Fab，、F(ab')2或抗體之其他標靶結合子域）。通常，人類化抗體包含實質上所有的至少一個且通常兩個可變域，其中所有或實質上所有CDR區對應於非人類免疫球蛋白之CDR區且所有或實質上所有FR區為人類免疫球蛋白序列之FR區。Λ類化抗體亦可包含免疫球蛋白恆定區（Fc)之至少一部分，通常為人免疫球蛋白共同序列之一部分。此項技術中已知抗體人類化之方法。參見例如

Riechmann等人，1988，Nature 332:323-7; Queen等人之美國專利第 5,530，101號、第 5,585,089號、第 5,693,761 號、第 5,693,762號及第6，180,3 70號；£卩23 9400;?€：丁公開案 WO 91/09967 ;美國專利第 5,225,539 號；EP592106 ; EP519596 ； Padlan, 1991, Mol. Immunol., 28:489-498 ； Studnicka等人，1994, Prot. Eng. 7:805-814; Roguska等人， 1994，Proc. Natl. Acad. Sci. 91:969-973;及美國專利第 5，5 65,332號，均以全文引用的方式併入本文中。本發明之抗HER2抗體可為人類抗體。人類患者之治療性處理期望完全「人類」抗HER2抗體。如本文中使用，「人類抗體」包括具有人類免疫球蛋白之胺基酸序列之抗 152755.doc -31- 201130508 體且包括自人類免疫球蛋白文庫或自關於一或多個人類免疫球蛋白進行基因轉殖之動物分離且不表現性内源免疫球蛋白之抗體。人類抗體可藉由此項技術中已知之多種方法產生，包括使用源自人類免疫球蛋白序列之抗體文庫之噬菌體呈現方法。參見例如美國專利第4,444,887號及第 4,716，111號；及 PCT公開案 WO 98/46645、WO 98/50433、 WO 98/24893 、WO 98/16654、WO 96/34096、WO 96/33735及WO 91/10741 ;各以全文引用的方式併入本文。亦可使用不能表現功能内源性免疫球蛋白但可表現人類免疫球蛋白基因之轉殖基因小鼠來產生人類抗體。參見例如 PCT 公開案 WO 98/24893、WO 92/01047、WO 96/34096、WO 96/33735 ;美國專利第 5,413,923 號、第 5,625，126 號、第 5,633,425 號、第 5,569,825 號、第 5,661，016 號、第 5,545,806 號、第 5,814,318 號、第 5,885,793號、第5,916,771號及第5,939,598號，均以全文引用的方式併入本文中。此外，諸如Medarex(Princeton， NJ)、Astellas Pharma(Deerfield, IL) ' Amgen(Thousand Oaks, CA)及 Regeneron(Tarrytown，NY)之公司可使用與上述類似之技術提供針對所選抗原之人類抗體。可使用稱為「導向選擇」之技術來產生識別所選抗原決定基之完全人類抗體。在此方法中，使用所選非人類单株抗體（例如小鼠抗體）來引導識別相同抗原決定基之完全人類抗體之選擇（Jespers等人，1988，Biotechnology 12:899-903)。本發明之抗HER2抗體可為靈長類動物化抗體。術語 152755.doc -32- 201130508 「靈長類動物化抗體」係指包含猴類可變區及人類恆定區之^體。用於產生靈長類動物化抗體之方法為此項技術中所知。參見例如美國專利第5,658,570號、第5,681，722號及第5,693,780號，均以全文引用的方式併入本文中。本發明之抗HER2抗體可為雙特異性抗體。雙特異性抗體為對至少兩種不同抗原具有結合特異性之單株抗體，通常為人類抗體或人類化抗體。在本發明中，一個結合特異 φ 性可針對HER2，另一個可針對任何其他抗原，例如針對細胞表面蛋白質、受體、受體次單元、組織特異性抗原、病毒來源之蛋白質、病毒編碼之包膜蛋白質、細菌來源之蛋白質或細菌表面蛋白質等。本發明之抗HER2抗體包括衍生化抗體。舉例而言但非限制性地，通常藉由糖基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、由已知保護基/封端基團進行之衍生化、蛋白質裂解、與細胞配位體或其他蛋白質之連接（關於抗體 Φ 結合物之論述參見部分7.9)等來修飾衍生化抗體。可藉由已知之技術進行多種化學修飾中之任一種，該等技術包括 (但不限於）特異性化學裂解、乙醯化、曱醯化、衣黴素 (tunicamycin)之代謝性合成等。此外，衍生物可含有一或多種非天然胺基酸’例如使用ambrx技術（參見例如

Wolfson，2006，Chem· Biol. 13(10): ion-2) 〇在本發明之又一實施例中，抗hER2抗體或其片段可為序列相對於相應野生型序列經修飾以改變至少一種值定區所介導之生物效應功能的抗體或抗體片段。 152755.doc -33- 201130508 舉例而言，在一些實施例中，本發明之抗HER2抗體可經修飾以相對於未經修飾之抗體降低至少一種恆定區所介導之生物效應功能，例如降低與Fc受體（FcyR)之結合。可藉由在FcyR相互作用所必需的特定區域使抗體之免疫球蛋白恆定區段突變來降低FcYR結合（參見例如Canfield及 Morrison，1991，J. Exp. Med. 173:1483-1491 ;及Lund等人， 1991，J. Immunol. 147:2657-2662)。抗體之FcyR結合能力之降低亦可降低依賴FcyR相互作用之其他效應功能，諸如調理作用、噬菌作用及抗原依賴性細胞毒性 (「ADCC」）。在其他實施例中，本發明之抗HER2抗體可經修飾以相對於未經修飾之抗體獲得或改良至少一種恆定區所介導之生物效應功能，例如增強FcyR相互作用（參見例如US 2006/0134709)。舉例而言，本發明之抗HER2抗體可具有與相應野生型恆定區相比以更大親和力結合FqRllA、 FcyRIIB及/或FcyRIIIA的恆定區。因此，本發明抗體可具有引起調理作用、噬菌作用或 ADCC增加或降低之生物活性改變。該等改變為此項技術中所知。舉例而言，降低ADCC活性之抗體修飾描述於美國專利第5,834,597號中。例示性ADCC降低變異體對應於美國專利第5,834,597號之圖4中所展示之「突變體3」，其中殘基236缺失且殘基234、235及237(使用EU編號）經丙胺酸取代。在一些實施例中’本發明之抗HER2抗體具有低含量海 152755.doc -34- 201130508 藻糖或不含海藻糖。不含海藻糖之抗體與增強之ADCC活性有關，尤其在低劑量抗體情況下。參見Shields等人， 2002, J. Biol. Chem. 277:26733-26740 ； Shinkawa 等人， 2003, J. Biol. Chem. 278:3466-73 〇製備海藻糖含量低之抗體之方法包括在大鼠骨髓瘤ΥΒ2/0細胞（ATCC CRL 1662)中生長。ΥΒ2/0細胞表現低含量FUT8 mRNA，FUT8 mRNA 編碼α-1,6-海藻糖基轉移酶，此酶為多肽之海藻糖基化所必需之酶。在又一態樣中，抗HER2抗體或其片段可為經修飾以提高或降低其對胚胎Fc受體FcRn之結合親和力的抗體或抗體片段，例如藉由在FcRn相互作用所涉及之特定區域使免疫球蛋白恆定區段突變（參見例如WO 2005/123780)。在特定實施例中，IgG類別之抗HER2抗體經突變，使得重鏈恆定區之胺基酸殘基250、3 14及428中之至少一者單獨經取代或其任何組合經取代，諸如在位置250及428，或在位置 250及314，或在位置314及428，或在位置250、314及 428，其中位置250及428為特定組合。對於位置250，取代胺基酸殘基可為除蘇胺酸以外之任何胺基酸殘基，包括 (但不限於）丙胺酸、半胱胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯丙胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、離胺酸、白胺酸、曱硫胺酸、天冬醯胺、脯胺酸、麩醯胺酸、精胺酸、絲胺酸、纈胺酸、色胺酸或酪胺酸。對於位置3 14，取代胺基酸殘基可為除白胺酸以外之任何胺基酸殘基，包括（但不限於）丙胺酸、半胱胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯丙胺 152755.doc -35- 201130508 酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、天冬酿胺、脯胺酸、麵醯胺酸、精胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、绳胺酸、色胺酸或酷胺酸。對於位置428，取代胺基酸殘基可為除甲硫胺酸以外之任何胺基酸殘基，包括（但不限於）丙胺酸、半胱胺酸、天冬胺酸、麵胺酸、苯丙胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、離胺酸、白胺酸、天冬醯胺、脯胺酸、麩醯胺酸、精胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、纈胺酸、色胺酸或赂胺酸。適合胺基酸取代之特定組合見於美國專利第7,217,797號之表1中，該表以全部引用的方式併入本文中。該等突變提高抗體與FcRn之結合，從而保護抗體免於降解且延長其半衰期。在其他態樣中，抗HE R2抗體具有一或多個插入其一或多個高變區中之胺基酸，例如S. Jung及A. Pltickthun (1997) Improving in vivo folding and stability of a singlechain Fv antibody fragment by loop grafting. Protein Engineering 10:9， 959-966 ; Yazaki 等人，（2004)

Humanization of the anti-CEA T84.66 antibody based on crystal structure data. Protein Eng Des Sel. 17(5):481-9. Epub 2004年8月17曰中所描述。在各種實施例中，抗HER2抗體或其片段可為經修飾以在異源宿主中表現增加之抗體或抗體片段。在某些實施例中，抗HER2抗體或其片段可為經修飾以在異源宿主細胞中表現增加及/或使異源宿主細胞分泌增加之抗體或抗體片段。在一些實施例中’抗HER2抗體或其片段經修飾以 152755.doc • 36· 201130508 在諸如大腸桿菌之細菌中表現增加。在其他實施例中，抗 HER2抗體或其片段經修飾以在酵母中表現增加（Kieke等人，1999，Proc. Nat'l Acad. Sci· USA 96:5651-5656)。在其他實施例中，抗HER2抗體或其片段經修飾以在昆蟲細胞中表現增加。在其他實施例中，抗HER2抗體或其片段經修飾以在諸如CHO細胞之哺乳動物細胞中表現增加。在某些實施例中，抗HER2抗體或其片段可為經修飾以增加產生期間抗體之穩定性的抗體或抗體片段。在一些實施例中，抗體或其片段可經修飾以用不脫酿胺之胺基酸置換一或多個易於在無酶催化下脫醯胺之胺基酸，諸如天冬醢胺或麵醯胺酸（Huang等人，2005，Anal. Chem. 77:1432-1439)。在其他實施例中，抗體或其片段可經修飾以用不易氡化之胺基酸置換一或多個易於氧化之胺基酸，諸如甲硫胺酸、半胱胺酸或色胺酸。在其他實施例中，抗體或其片段可經修飾以用不易環化之胺基酸置換一或多個易於環化之胺基酸，諸如天冬醯胺或麩胺酸。 2.核酸及表現系統本發明涵蓋編碼本發明之抗HER2抗體之核酸分子及宿主細胞。本發明之抗體可藉由免疫球蛋白輕鏈及重鏈基因在宿主細胞中之重組表現來製備。為重組表現抗體，以攜有編碼抗體免疫球蛋白輕鏈及重鏈之DNA片段的一或多種重組表現載體轉染宿主細胞，使得輕鏈及重鍵在宿主細胞中表現且視情況分泌至培養宿主細胞之培養基中，可自該培養基 152755.doc -37- 201130508 中回收抗體。使用標準重組DNA方法來獲得抗體重鏈及輕鏈基因，將此等基因併入重組表現載體中且將載體引入宿主細胞中’諸如描述於以下文獻中之方法：M〇iecular Cloning ； A Laboratory Manual,第二版(Sambrook，

Fritsch及 Maniatis (編），Cold Spring Harbor，N. Y., 1989); Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel，F.M.等人編，Greene Publishing Associates，1989)及美國專利第 4,816,397 號。在一實施例中，抗HER2抗體與曲妥珠單抗類似，但在一或多個CDR中具有變化（本文中稱為具有「曲妥珠單抗相關」序列）。在另一實施例中，抗HER2抗體與曲妥珠單抗類似’但在一或多個構架區中具有變化。在又一實施例中，抗HER2抗體與曲妥珠單抗類似，但在一或多個cdr 及一或多個構架區中具有變化。為產生編碼該等抗HER2 抗體之核酸，首先獲得編碼輕鏈及重鍵可變區之DNA片段。此等DNA可例如使用聚合酶鏈反應（PCR)，藉由擴增及修飾編碼輕鏈及重鍵可變序列之生殖系DNA或cDNA來獲得。此項技術中已知人類重鏈及輕鏈可變區基因之生殖系DNA序列（參見例如「VBASE」人類生殖系序列資料庫；亦參見Kabat，E. A.等人，1991，Sequences of Proteins of Immunological Interest,第五版，U.S. Department of Health and Human Services，NIH出版物第 91-3242 號； Tomlinson等人，1992，J. Mol. Biol. 22T: 116-198;及 Cox 等人，1994，Eur· J. Immunol. 24:827-836，各自内容以引用 152755.doc -38 - 201130508 的方式併入本文中）。可合成編石馬曲妥珠單抗之重鍵或輕鍵可變區之腿片段且用作突變誘發模板以使用常規突變誘發技術產生如本文所述之變異體；或者，可直接合成編碼變異體之DNA片段。一旦獲得編碼曲妥珠單抗或曲妥珠單抗相關％及火區段之DNA片段，該等DNA片段即可藉由標準重組dna技術進行進一步操作，例如以使該等可變區基因轉化為全長抗 φ 體鏈基因，轉化為Fab片段基因或scFv基因。在此等操作中，編碼VL或VH之DNA片段可操作地連接於編碼另一蛋白質之另一 DNA片段，諸如抗體恆定區或可撓性連接子。此上下文中所使用之術語「可操作地連接」意欲意謂兩個 DNA片段經接合’使得由該兩個DNA片段編碼之胺基酸序列保持同框。可藉由將編碼VH之DNA可操作地連接於編碼重鍵恆定區 (CH丨、CH2、CH3及視情況存在之CH4)之另一 DNA分子， • 將經分離之編碼VH區之DNA轉化為全長重鏈基因。人類重鏈‘丨亙定區基因序列為此項技術中所知（參見例如Kabat，E.A. 等人，1991，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，U.S_ Department of Health and Human

Services, NIH出版物第91-3242號），且涵蓋該等區域之 DNA片段可藉由標準PCR擴增來獲得。重鏈恆定區可為 IgG,、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或 IgD怪定區，但在某些實施例中為IgGi怪定區。對於Fab片段重鏈基因，可將編碼VH之DNA可操作地連接於僅編碼重鏈CHJl 152755.doc -39- 201130508

I 定區之另一DNA分子。可藉由將編碼VL之DNA可操作地連接於編碼輕鏈恆定區 CL之另一DNA分子’將經分離之編碼vL區之DNA轉化為全長輕鏈基因（以及Fab輕鏈基因）。人類輕鏈恆定區基因之序列為此項技術中所知（參見例如Kabat，Ε· A.等人 1991

Sequences of Proteins of Immunological Interest 第五版 (U.S. Department of Health and Human Services, NIH出版物第91-3242號）），且涵蓋該等區域之A片段可藉由標準 PCR擴增獲得。輕鏈恆定區可為 <或λ恆定區，但在某些實施例中為κ恆定區。為產生scFv基因，將編碼Vh2DNA片段及編碼VL之DNA片段可操作地連接於編碼可撓性連接子 (例如編碼胺基酸序列（Ob〜Ser)3)之另一片段，使得％序列及\^序列可表現為相鄰單键蛋白質，其中區與vH區藉由可撓性連接子接合（參見例如Bird等人，1988, Science 242:423-426 ； Huston # Λ , 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 ; McCafferty 等人，1990，Nature 348:552-554) » 為表現本發明之抗HER2抗體，將如上所述獲得之編碼部分或全長輕鏈及重鏈之DNA插入表現載體中，使得該等基因可操作地連接於轉錄及轉譯控制序列。在此情形下，術語「可操作地連接」意欲意謂抗體基因接合至載體中，使得該載體内之轉錄及轉譯控制序列發揮其調節抗體基因之轉錄及轉譯的預期功能。表現載體及表現控制序列經選擇，以與所用表現宿主細胞相容。可將抗體輕鏈基因及抗 152755.doc •40- 201130508 體重鏈基因插入各別載體中，或通常將兩種基因插入同一表現載體中。抗體基因藉由標準方法（例如抗體基因片段及載體上互補限制性位點之接合，或若不存在限制性位點則進行純端接合）插入表現載體中。在插入曲妥珠單抗或曲妥珠單抗相關輕鏈或重鏈序列之前，表現載體可已载有抗體恆定區序列。舉例而言，一種將曲妥珠單抗或曲妥珠單抗相關Vh φ 及乂序列轉化為全長抗體基因之方法為將其分別插入已編碼重鏈恆定區及輕鏈恆定區的表現載體中，使得Vh區段可操作地連接於載體内之以區段，且Vl區段可操作地連接於載體内之CL區段。或者或另外，重組表現載體可編碼促進抗體鏈自宿主細胞分泌之信號肽，抗體鏈基因可選殖至載體中，使得信號肽與抗體鍵基因之胺基末端同框連接。信 5虎狀可為免疫球蛋白信號肽或異源信號肽（亦即來自非免疫球蛋白之信號肽）。鲁除抗體鏈基因外，本發明之重組表現載體亦載有控制抗體鏈基因在宿主細胞中之表現的調節序列。術語「調節序列」思欲包括啟動子、強化子及控制抗體鏈基因之轉錄或轉#之其他表現控制元件（例如聚腺苷酸化信號）。該等調節序歹j 描述於例如 Goeddel，Gene Expression Technology:

Methods in Enzymology 185 (Academic Press, San Diego, CA’ 1990)中。熟習此項技術者應瞭解，表現載體之設計 (包括調節序列之選擇）可視諸如待轉型宿主細胞之選擇、所需蛋白質之表現量等之因素而定。哺乳動物宿主細胞表 152755.doc -41- 201130508 現之適合調節序列包括指導哺乳動物細胞中高蛋白質表現量之病毒元件，諸如源自巨細胞病毒諸如CMV啟動子’強化子）、猿病毒40(SV40)(諸如SV40啟動子/強化子）、腺病毒（例如腺病毒主要晚期啟動子（AdMLP))及多瘤病毒之啟動子及/或強化子。關於病毒調控元件及其序列之進一步描述，參見例如Stinski之美國專利第5，168,〇62 號、Bell等人之美國專利第4,510,245號及Schaffner等人之美國專利第4,968,615號。除抗體鍵基因及調節序列外’本發明之重組表現載體亦可載有其他序列，諸如調節載體在宿主細胞中之複製之序列（例如複製起點）及可選擇性標記基因《可選擇性標記基因促進引入載體之宿主細胞之選擇（參見例如均為Axei等人之美國專利第4,399,216號、第4,634,665號及第 5，179,017號）。舉例而言，通常可選擇性標記基因賦予引入載體之宿主細胞以對藥物（諸如G418、嗓吟黴素 (puromycin)、殺稻瘟菌素（blasticidin)、潮黴素 (hygromycin)或甲胺喋呤（methotrexate))之抗性。適合可選擇性標記基因包括二氫葉酸還原酶（DHFR)基因（用於 DHFR·宿主細胞中之甲胺喋呤選擇/擴增）及neo基因（用於 G418選擇）。對於輕鏈及重鏈之表現’藉由標準技術將編碼重鏈及輕鏈之表現載體轉染至宿主細胞中。術語「轉染」之各種形式意欲涵蓋常用於將外源性DNA引入原核或真核宿主細胞中之多種技術，例如電穿孔、脂質體轉染、磷酸鈣沈澱、DEAE-聚葡萄糖轉染及其類似技術。 152755.doc -42· 201130508 可在原核或真核宿主細胞中表現本發明之抗體°在某些實施例中，在真核細胞（例如哺乳動物宿主細胞）中表現抗體，以最理想地分泌經適當摺疊且具有免疫活性之抗體° 用於表現本發明之重組抗體之例示性哺乳動物宿主細胞包括中國倉鼠卵巢（CHO細胞）（包括DHFR· CHO細胞，描述於 Urlaub及 Chasin，1980 Proc· Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220中，其與DHFR可選擇性標記物一起使用，例如

Kaufman 及 Sharp，1982 Mol. Biol. 159:601-621 中所述）、 NS0骨髓瘤細胞、COS細胞、293細胞及SP2/0細胞。當將編碼抗體基因之重組表現載體引入哺乳動物宿主細胞中時’該等抗體係藉由將宿主細胞培養一段足以允許抗體在宿主細胞中表現或抗體分泌至宿主細胞進行生長之培養基中的時間來製備。可使用標準蛋白質純化方法自培養基中回收抗體。宿主細胞亦可用於產生完整抗體之部分，諸如 Fab片段或scFv分子。應瞭解以上程序之變體屬於本發明之範嘴。舉例而言’可能需要用編碼本發明之抗HER2抗體之輕鏈或重鏈（但非兩者）之DNA轉染宿主細胞。重組DNA技術亦可用於移除一些或全部編碼對於結合 HER2非必需之輕鏈及重鏈中之任一者或二者的DNA。本發明之抗體亦涵蓋該等截短之DNA分子所表現之分子。此外，可藉由以標準化學交聯方法使本發明抗體與第二抗體交聯來產生—條重鏈及—條輕鏈為本發明之抗體且另 :條重鏈及輕鏈對除臟2以外之抗原具有特異性的雙功月b抗體。亦可藉由表現經工程改造以編碼雙功能抗體之核 152755.doc •43- 201130508 酸來產生雙功能抗體。在某些實施例中，可藉由使輕鏈及/或重鏈Cdr中之胺基酸殘基突變來產生雙重特異性抗體，亦即使用同一結合位點結合HER2及非相關抗原之抗體。在各種實施例令，可藉由使抗原結合位點周邊之胺基酸殘基突變來產生結合兩種抗原（諸如HER2及VEGF)之雙重特異性抗體（B〇str〇m 等人，2009, Science 323:1610-1614)。可藉由表現經工程改造以編碼雙重特異性抗體之核酸來產生雙重功能抗體。對於本發明之抗HER2抗體之重組表現，可用兩種本發明之表現載體（編碼重鍵衍生之多肽的第一載體及編碼輕鍵衍生之多肽的第二載體）對宿主細胞進行共轉染。通常，兩載體各自含有各別可選擇性標記物。或者，可使用編碼重鏈多肽與輕鏈多肽之單一載體。產生編碼曲妥珠單抗或CDR序列與曲妥珠單抗之CDR序列相關之抗HER2抗體的一或多個部分之核酸後，可將其他改變或突變引入編碼序列中，例如以產生編碼具有不同 CDR序列之抗體、對Fc受體之親和力降低之抗體或不同子類之抗體的核酸。亦可藉由化學合成產生本發明之抗HER2抗體（例如藉由

Solid Phase Peptide Synthesis，第二版，1984 The Pierce

Chemical Co_，Rockford，111.中描述之方法）。亦可使用無細胞平台產生變異抗體（參見例如Chu等人，Biochemia第2 期，2001 (Roche Molecular Biologicals)) 〇藉由.重組表現產生本發明之抗HER2抗體後，可藉由此 152755.doc -44 - 201130508 項技術中已知之用於免疫球蛋白分子純化的任何方法對其進行純化’該等方法例如為層析（例如離子交換層析、親和性層析（尤其蛋白質A或蛋白質G選擇後HER2之親和性層析）及尺寸排阻管柱層析（sizing column chromatography))、離心、差異溶解度或用於蛋白質純化之任何其他標準技術。此外，本發明之抗HER2抗體或其片段可如本文中所描述或以其他方式與異源多肽序列融合以促進純化。經分離後，抗HER2抗體可在需要時，例如藉由高效液相層析（參見例如 Fisher, Laboratory Techniques In Biochemistry And Molecular Biology (Work 及 Burdon 編， Elsevier，1980))或藉由以 SuperdexTM 75 管柱（Pharmacia Biotech AB，Uppsala，Sweden)進行之凝膠過濾層析進一步純化。 3.抗HER2抗體之生物活性在某些實施例中，本發明之抗HER2抗體具有某些生物活性，諸如與曲妥珠單抗競爭結合HER2或中和HER2活性。因此’在某些實施例中，本發明之抗HER2抗體與曲妥珠單抗競爭結合HER2。可使用競爭檢定測試競爭結合 HER2之能力。本發明之抗HER2抗體可在PBS-BSA中進行滴定’且測試其阻斷特定濃度之生物素標記之曲妥珠單抗 (例如40 nM)結合固定於微量滴定板上之HER2細胞外域 (「HER2-ECD」）（例如藉由在4°C下在50 mM碳酸氫銨（pH 9·3)中培育5μg/mlHER2-ECD)的能力。在與抗體一起培育 152755.doc -45- 201130508 1小時後，用PBS-Tween洗蘇板，且經30分鐘添加抗生蛋白鏈菌素/HRP結合物（抗生蛋白鏈菌素-POD，Roche Molecular Biochemicals)。再用 PBS-Tween洗條板，且使用 ABTS/H2O2 受質（Kirkegaard & Perry Laboratories)檢定結合之HRP，且監測405 nm下之吸光度。描繪405 nm下之吸光度相對於最初添加至孔中之抗HER2抗體之濃度的關係曲線。藉由非線性回歸分析，將S形曲線擬合為四參數方程（Marquardt，J. Soc. Indust. Appl. Math. 11:431-441 (1963));可由曲線計算出檢定中提供半最大信號所需之抗 HER2抗體之濃度（IC5〇)。亦可使用此競爭檢定之變體來測試本發明之抗HER2抗體與曲妥珠單抗之間的競爭。舉例而言，在某些態樣中，使用抗HER2抗體作為參考抗體且使用曲妥珠單抗作為測試抗體。此外，替代可溶性HER2，可使用在培養之細胞（例如哺乳動物細胞）表面上表現之膜結合HER2。此項技術中已知其他競爭檢定形式且可用之，諸如增強發光近接性均質檢定（「Alpha」），例如AlphaLISA檢定。

AlphaLISA為與ELISA類似之篩選方法，其包含捕捉抗體附著於固相支撐物，接著將含有抗原之樣品添加入經改適以最低程度地附著於固相之基質或緩衝液中。 AlphaLISA中，藉由結合於經抗生蛋白鏈菌素塗佈之供體珠粒之生物素標記抗體及結合於AlphaLISA受體珠粒之第二抗體捕捉分析物。兩抗體與分析物之結合使供體與受體珠粒接近。680 nm下對供體珠粒之雷射輻射產生單態氧 152755.doc •46- 201130508 流，觸發鄰近受體珠粒中之化學事件級聯，從而引起61 5 nm下之化學發光發射。在競爭型AlphaLISA免疫檢定中，結合於抗生蛋白鏈菌素供體珠粒之生物素標記分析物與結合於AlphaLISA受體珠粒之抗體一起使用。亦可使用 AlphaLISA測定個別變異體（例如本發明之抗HER2抗體或抗體結合片段）對HER2之結合親和力。參見例如Ullman等人，Clinical Chemistry 42,第 9期：1 5 1 8-1 526, 1996。在其他態樣中，本發明之抗HER2抗體在許多活體外檢定中抑制（或中和）HER2活性，諸如細胞增殖、酪胺酸磷酸化、海瑞古林（heregulin)結合之抑制及細胞凋亡。舉例而言，在一實施例中，檢定抗HER2抗體抑制SK_BR-3人類乳癌腫瘤細胞生長之能力（參見美國專利第6,577,171號）。詳言之，SK-BR-3細胞在補充有1 0%胎牛血清、楚醯胺酸及青黴素鏈黴素（penicillin streptomycin)之 F12與 DMEM介質之1:1混合物中生長。SK-BR-3細胞以20,000個細胞塗於35 mm細胞培養皿中（2毫升/35毫米培養皿）且每個培養皿添加 0.5至30 pg/ml抗HER2抗體。六天後，使用電子 COUUTER™計數器對孔中細胞數進行計數且與未經處理之孔中的細胞數進行比較。可選擇抑制SK-BR-3細胞生長約 20-100%且較佳約50-100%的抗體作為生長抑制抗體。在各種實施例中，當本發明之抗HER2抗體以0.08 pg/ml、0.4 pg/ml、2 pg/ml、10 pg/ml、50 pg/ml、100 pg/ml之濃度或介於任何前述值之間的濃度（例如2 pg/ml至 10 pg/ml範圍内之濃度）使用時，抗HER2抗體使經標記之 152755.doc •47- 201130508 曲妥珠單抗之結合降低至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少99%或介於任何前述值之間的百分比（例如本發明之抗 HER2抗體使經標記之曲妥珠單抗之結合降低50%至 70%) ° 在某些實施例中，所檢定活性為HER2受體酪胺酸激酶之填酸化。在特定實施例中，檢定針對MCF7細胞中ρ 1 80 酪胺酸磷酸化之海瑞古林刺激之抑制對抗HER2抗體進行篩選。特定地，將MCF7細胞塗於24孔板中且向各孔中添加待測試抗體且與細胞一起在室溫下培育30分鐘。培育步驟後，向各孔中添加rHRGp 1 177-244 直至0.2 nM之最終濃度且繼續培育8分鐘。接著，自各孔吸出培養基且藉由添加 100 μΐ SDS樣品緩衝液（5% SDS、25 mM DTT及 25 mM Tris-HCl，pH 6.8)終止反應。接著用4-12%梯度凝膠 (Novex)對各樣品進行電泳，接著電泳轉移至聚偏二氟乙烯薄膜。使抗磷酸酪胺酸（1 pg/ml)免疫墨點顯影且藉由反射密度測定法定量Mr約180,000之主要反應性色帶之強度。在各種實施例中，藉由海瑞古林與MCF7乳房腫瘤細胞之結合之抑制來檢定抗HER2抗體活性。在24孔板中培養 MCF7細胞，接著放於冰上。向各孔中添加抗HER2抗體且培育30分鐘。接著添加經1251標記之rHRGpl丨77-224(25 pm) 且繼續培育4至1 6小時。制定劑量反應曲線且計算抗HER2 抗體之IC5〇值。在某些實施例中，阻斷EGF受體之配位體 152755.doc •48· 201130508 活化的抗體在該檢定中抑制海瑞古林與MCF7細胞之結合的ICw為約1〇〇 nM或更低，諸如約75 nM或更低，諸如約 50 nM或更低，諸如約25 nM或更低，諸如約10 nM或更低或諸如約1 nM或更低。在其他實施例中，藉由誘發細胞凋亡來檢定抗HER2抗體活性。在某些實施例中，使用BT474細胞進行之碘化丙旋吸收檢定用於鑑別誘發細胞凋亡之抗體。在補充有丨〇0/〇熱滅活FBS(Hyclone)及2 mM L-麩醯胺酸之杜貝克改良伊格爾培養基（Dulbecco's Modified Eagle Medium):漢氏 F12(Ham’s F12)(50:50)中培養BT474細胞（得自美國菌種保藏中心（American Type Culture Collection，Rockville,

Md·))。在l〇〇x20 mm培養皿中以每個培養jjn_3xi〇6個之密度接種BT474細胞且使其附著隔夜。接著移除培養基且用單獨新鮮培養基或含有1〇 pg/ml抗體之培養基置換。培育3 天後’用PBS洗滌單層且藉由胰蛋白酶處理分離。在4。〇下以1200 rpm離心細胞5分鐘，且將離心塊再懸浮於3 mi冰冷

Ca2+結合緩衝液（1〇 mM Hepes(pH 7.4)、140 mM NaCl、 2.5 mM CaCl2)中且等分至35 mm過濾器封蓋之12x75試管中（每試管1 ml，每處理組3個試管）以移除細胞凝塊，接著’試管接收10 pg/ml碘化丙錠且藉由流動式細胞測量術分析樣品。如破化丙錠吸收所測定，相對於對照，誘發統計顯著量之細胞死亡之抗體為細胞凋亡誘發抗體。或者，使用BT474細胞進行之填脂結合蛋白結合檢定用於鑑別細胞凋亡誘發抗體。此檢定中，細胞如先前段落中 152755.doc -49- 201130508 所詳述來生長及處理。接著試管接收經標記之磷脂結合蛋白（例如磷脂結合蛋白v-FTIC)(1 μ§/Γη1)，接著藉由流動式細胞測量術進行檢定。在其他實施例中，使用BT474細胞進行之DNA染色檢定用於鐘別誘發細胞凋亡之抗HER2抗體。如先前段落中所詳述來生長及處理之BT474細胞與9 pg/ml HOECHST 33342TM一起在37^下培育2小時，接著藉由流動式細胞測量術進行分析。與未經處理之細胞相比’誘發細胞凋亡細胞百分比變化2倍以上的抗體為細胞凋亡誘發抗體》此項技術中已知其他HER2中和檢定形式且可用之。在各種實施例中’當本發明之抗HER2抗體以2 ng/ml、5 ng/ml、10 ng/ml、20 ng/ml、G_1 pg/ml、0.2 pg/ml、1 pg/ml、2 pg/ml、5 pg/ml、10 pg/ml、20 pg/ml之濃度或介於任何刖述值之間的濃度（例如1 pg/ml至5 pg/ml範圍内之濃度）使用時，抗HER2抗體中和HER2至少30%、至少 40%、至少50%、至少60°/。、至少70%、至少80°/。、至少 90%或介於任何前述值之間的百分比（例如本發明之抗 HER2抗體中和HER2活性50%至70%)。在一些實施例中，本發明之抗HER2抗體中和HER2之效力為曲妥珠單抗的至少0.7倍、0.8倍、至少〇.9倍、至少1 倍、至少1.1倍、至少1.25倍、至少1.5倍、至少2倍、至少 5倍、至少1〇倍、至少2〇倍、至少50倍、至少1〇〇倍、至少 200倍、至少500倍、至少1〇〇〇倍，或相對於曲妥珠單抗，中和HER2之效力介於任何兩個前述值之間的範圍内（例如 152755.doc -50- 201130508 中和HER2之效力為曲妥珠單抗的〇 9倍至5倍或效力為曲妥珠單抗的2倍至50倍）。 4.抗HER2抗體之動力學性質在某些實施例中，本發明之抗HER2抗體對HER2具有高結合親和力。在特定實施例中，本發明之抗HER2抗體具有特定締合速率常數（ken或]^值）、解離速率常數（k。^或kd 值）、親合力常數（1(：八值）、解離常數（kd值）及/或ic5Q值《在 φ 各種實施例中’可根據Karlsson等人（1991) J. Immunol. Methods 145:229-240中所揭示之方法，使用表面電漿共振測定抗HER2抗體與HER2受體細胞外域（p185her2-ecD)之相互作用的結合常數》在某些態樣中，該等值係選自以下實施例。在一些實施例中’本發明之抗HER2抗體以至少1〇8 、至少 4xl08 M·1、至少 ΙΟ9 Μ-ι、至少 4χ1〇9 Μ-ι、至少 1〇1〇 M·1、至少 4X 1011 1、至少 1 〇11 μ-1、至少 4 X 1012 ΝΓ1、至 • 少 1〇12 M·1、至少 4xl〇u μ·1、至少 1〇13 M-1、至少 4xl〇14 Μ·1、至少 ΙΟ14 Μ]、至少 4xl〇15 Μ·〗、至少 10丨5 Μ·1 之 ΚΑ (kon/koff)或介於任何兩個前述值之間的κΑ(例如4χ108 Μ'1至 4χ10η Μ·1 或 4χ1012 Μ·ι 至 4xl〇15 Μ·1)結合於 HER2。在某些實施例中’本發明之抗HER2抗體以5χ1(Γ8 Μ或更低、10·8 Μ或更低、5xl〇·9 Μ或更低、ΙΟ·9 Μ或更低、 5xl0OQ Μ或更低、ΙΟ]。Μ或更低、5x10·" Μ或更低、10·η Μ 或更低、4χ10·12 Μ或更低、ι〇-ΐ2 μ或更低、5χ10·13 Μ或更低、1(Τ13 Μ或更低、5χ10·14 Μ或更低、10·丨4 ]V[或更 152755.doc •51- 201130508 低、5χ10·15 Μ或更低、ι〇-15 M或更低之尺〇或介於任何兩個前述值之間的KD(例如5x1ο·11 Μ至5χ10·η M4 5xl〇-丨2 M 至ΙΟ·15 Μ)結合於HER2。在特定實施例.中，藉由此項技術中所熟知之檢定測定 KoAff/kon)值，例如ELISA、等溫滴定熱量測定（itc)、螢光偏振檢定或任何其他生物感測器，諸如BIAcore。在一些實施例中’本發明之抗HER2抗體以小於3 nM、小於2 nM、小於1 nM、小於〇·5 nM、小於〇·2 nM、小於 0.1 nM、小於0_05 nM、小於0.02 nM、小於0.01 nM、小於 0.005 nM、小於0.002 nM、小於0.001 nM、小於5xl〇-4 nM、小於 2><1(Τ4 nM、小於 lxl〇·4 nM、小於 5xl0·5 nM、小於 2xl〇-5 nM、小於 1 x 1 Ο·4 nM、小於 5 x 1 〇·6 nM、小於 2 χ 10_6 nM、小於 1χ10_6ηΜ、小於5χ10·7ηΜ、小於2χ10·7ηΜ、小於1χ1〇-7ηΜ 之IC5〇或以介於任何兩個前述值之間的IC5Q(例如0.02 ηΜ至 2xl0·5 nM 或 5xl0·5 nM 至 1χ1〇·7 nM)結合於 HER2 且抑制細胞生長。可根據此項技術中所熟知之方法（例如ELISA)量測 1C50。在某些實施例中，本發明之抗HER2抗體以小於10 nM、小於9 nM、小於8 nM、小於7 nM、小於6 nM、小於5 nM、小於4 nM、小於3 nM、小於2 nM、小於1 nM、小於0.5 nM、小於〇.2 nM、小於0.1 nM、小於0.05 nM、小於0.02 nM、小於〇·〇1 nM、小於0.005 nM、小於0_002 nM、小於 0.001 nM、小於5xl0-4 nM、小於 2χ10-4 nM、小於 nM、小於5xl0·5 nM、小於2χ10·5 nM、小於 1 xlO·5 nM、小 152755.doc -52- 201130508 於5χ1〇6 nM、小於2χ10·6 nM、小於ΙχΙΟ·6、小於5χ1〇·7 ηΜ、小於2xl〇·7 ηΜ、小於1χ1〇·7 ηΜ之最低有效濃度 (EC5〇)或介於任何兩個前述值之間的EC5〇(例如5 ηΜ至 5χ1〇2 ηΜ 或 lxio·4 ηΜ 至 lxlO·7 ηΜ)結合於 HER2。可根據此項技術中所熟知之方法（例如FACS競爭結合檢定）量測 EC50 〇在某些實施例中，在類似檢定中本發明抗體之動力學性質可與曲妥珠單抗相比較或相對於曲妥珠單抗獲改良。舉例而言’在某些實施例中’本發明之抗HER2抗體以曲妥珠單抗kon之約〇.5倍至1000倍範圍内之k〇n速率，例如曲妥珠單抗kon2〇.75之k：on、曲妥珠單抗kon2i倍之kon、曲妥珠早抗让⑽之^丨倍之k〇n、曲妥珠單抗2倍之k。"、曲妥珠單抗kon之ι·3倍之kon、曲妥珠單抗k〇ni i 4倍之k。。、曲 Λ珠單抗1.5倍之、曲妥珠單抗kQn之1 6倍之k〇n、曲文珠單抗‘之丨6倍之In、曲妥珠單抗之1 7倍之 k。。、曲妥珠單抗k〇n之L8倍之U、曲妥珠單抗^之丨9倍 °"曲妥珠單抗k〇n之2倍之kt5n、曲妥珠單抗1^之2.25倍之k°n、曲妥珠單抗k。"之2·5倍之k〇n、曲妥珠單抗1之2.75 倍之k〇n、曲妥珠單抗k〇n之3倍之k〇n、曲妥珠單抗^之4倍之^、曲妥珠單抗k。"之5倍之k。"、曲妥珠單抗1之6倍之 k。"、曲妥珠單抗U之7倍之k〇n、曲妥珠單抗^之8倍之 k。"、曲妥珠單抗k〇n之9倍之k〇n、曲妥珠單抗、之1〇倍之 k。"、曲妥珠單抗1^之15倍之k〇n、曲妥珠單抗^之2〇倍之曲t珠單抗]^之5〇倍之k〇n、曲妥珠單抗I之乃倍之 152755.doc -53· 201130508 u、曲妥珠單抗u之⑽倍^、曲妥珠單抗k。。之i5〇倍之k〇n、曲妥珠單抗k〇n之2〇〇倍之^或介於任何兩個前述值，間的kQn’例如曲妥珠單抗u2倍·75倍之、、曲妥珠單抗kj5倍-loo倍之k〇n、曲妥珠單抗^之〇〇5倍_!咖倍之kon、曲妥珠單抗匕之〇75倍_25〇倍之匕等結合二 HER2。 ' 在各種實施例中，本發明之抗HER2抗體以曲妥珠單抗 U之約0.001倍至約3倍範圍内之k〇ff速率，例如曲妥珠^ 抗1^之0.002倍之k〇ff、#妥珠單抗]^。汀之〇〇〇3倍之曲妥珠單抗kd 〇._倍之k〇ff、曲妥珠單抗^之〇〇〇5倍之 koff、曲妥珠單抗^之〇〇〇6倍之k〇ff、曲妥珠單抗。之 0.0075倍之koff、曲妥珠單抗^之〇〇1倍之k。抒曲妥珠單抗1^之〇.025倍之kc>ff、曲妥珠單抗^之〇〇5倍之曲妥珠早抗1^„之〇_075倍之k()ff、曲妥珠單抗k价之〇丨倍之 k〇ff、曲妥珠單抗k。打之0·25倍之k〇ff、曲妥珠單抗k〇ffi〇.5 倍之k〇ff、曲妥珠單抗之〇·75倍之k〇ff、曲妥珠單抗k〇ff 之1倍之k°ff、曲妥珠單抗k。汀之1.25倍之koff、曲妥珠單抗 <汀之1.5倍之1^〖、曲妥珠單抗1"之175倍之1^〖、曲妥珠單杬让。打之2倍之koff、曲妥珠單抗k〇ffi2 25倍之k。"、曲妥珠單抗kDff22.5倍之、曲妥珠單抗k()ff23倍之k<)ff或介 :任何兩個前述值之間的k〇ff，例如曲妥珠單抗Κοκ之〇〇 1 倍至1.25倍之koff、曲妥珠單抗k〇ff2〇〇5倍至2 5倍之让价或曲妥珠單抗kQff之0.006倍至0.1倍之k〇ff^結合於HER2。在其他實施例中，本發明之抗HER2抗體以曲妥珠單抗 152755.doc -54 - 201130508 ΚΑ之約0.25倍至約looo倍範圍内之KA(k〇n/k〇ff)，例如曲妥珠單抗KA之0.5倍之ΚΑ、曲妥珠單抗{^之0.75倍之Ka、曲妥珠單抗KA之1倍之KA、曲妥珠單抗KAi2倍之KA、曲妥珠單抗KA2 3倍之KA、曲妥珠單抗κΑ2 4倍之KA、曲妥珠單抗KA2 5倍之KA'曲妥珠單抗κΑ'1〇倍之κΑ、曲妥珠單抗ΚΑ2 15倍之ΚΑ、曲妥珠單抗κΑ2 20倍之ΚΑ、曲妥珠單抗KAi30倍之ΚΑ、曲妥珠單抗κΑ2 40倍之ΚΑ、曲妥珠單 φ 抗ΚΑ之50倍之ΚΑ、曲妥珠單抗κΑ2 75倍之ΚΑ、曲妥珠單抗ΚΑ之1〇〇倍之ΚΑ、曲妥珠單抗ΚΑ之200倍2ΚΑ、曲妥珠單抗ΚΑ之250倍之ΚΑ、曲妥珠單抗ΚΑ之300倍之κΑ、曲妥珠單抗ΚΑ2 350倍之ΚΑ、曲妥珠單抗κΑ2 400倍之Κα、曲妥珠單抗ΚΑ之500倍之ΚΑ、曲妥珠單抗κΑ2 750倍之κ 、曲妥珠單抗ΚΑ之1000倍之κΑ或介於任何兩個前述值之間的ΚΑ，例如曲妥珠單抗Κα2〇.75倍至1〇〇倍之κΑ、曲妥珠單抗KAil〇倍至50倍之ΚΑ或曲妥珠單抗κΑ25倍至50倍之 • ΚΑ等結合於HER2。在其他實施例中’本發明之抗Her2抗體以曲妥珠單抗κ〇之約0.001倍至10倍範圍内之KD(koff/kon)，例如曲妥珠單抗 KD之0.001倍之kd、曲妥珠單抗KD之0.002倍之KD、曲妥珠單抗尺〇之〇.〇〇3倍之KD、曲妥珠單抗KD之0.004倍之kd、曲妥珠單抗KD之0.005倍之KD、曲妥珠單抗KD之0.0075倍之 KD、曲妥珠單抗kd之0.01倍之KD、曲妥珠單抗Kd2〇〇25 倍之KD、曲妥珠單抗KD之0.05倍之KD、曲妥珠單抗κ〇之 0.075倍之KD、曲妥珠單抗KD之0.1倍之KD、曲妥珠單抗κ〇 152755.doc -55· 201130508 之0.2倍之kd、曲妥珠單抗Kd之〇3倍之Kd、曲妥珠單抗之0.4倍之kd、曲妥珠單抗{^之〇5倍之Kd、曲妥珠單抗之〇.75倍之Kd、曲妥珠單抗尺0之1倍之Kd、曲妥珠單抗之1.5倍之Kd、曲妥珠單抗〖〇之2倍之Kd、曲妥珠單抗h 之3倍之KD、曲妥珠單抗Kd之4倍之Kd、曲妥珠單抗尺〇之5 倍之kd、曲妥珠單抗〖〇之7 5倍之κ〇、曲妥珠單抗、之⑺ 倍之介於任何兩個前述值之間的κ〇，例如曲妥珠單抗KD之0.001倍至0.5倍之Kd、曲妥珠單抗〖〇之〇 1倍至4倍之Kd、曲妥珠單抗1^之0.05倍至丨倍之Kd#結合於HER2f 在某些實施例中，本發明之抗HER2抗體以曲妥珠單抗 ICw之約0.001倍至1〇倍範圍内之ICs〇值，例如曲妥珠單抗 1〇50之〇_〇1倍之IC5〇值、曲妥珠單抗1(：5。之〇〇5倍之Km、曲妥珠單抗iCm之o.i倍之IC5〇、曲妥珠單抗1(^〇之〇2倍之 1C5。、曲妥珠單抗IC5。之〇3倍之ICs〇、曲妥珠單抗ic5〇之倍之％〇、曲妥珠單抗IC5。之〇·5倍之〜、曲妥珠單抗 1C5❶之0.6倍之1(：5〇、曲妥珠單抗1(：5〇之〇7倍之1(^〇、曲妥珠單抗ICm之0.8倍之IC5〇、曲妥珠單抗1(：5〇之〇9倍之 π”、曲妥珠單抗^^之丨倍之1(：5〇、曲妥珠單抗冗“之^ $ 倍之ic5Q、肖妥珠單抗1(：5。之2倍之#妥珠單抗〜之3倍之仏、曲妥珠單抗心之々倍之仏、曲妥珠單抗冗5〇之5倍之IC5〇、曲妥珠單抗ICs〇之7·5倍之1(：5〇、曲妥珠單抗心之1 〇倍之IC5〇或介於任何兩個前述值之間的％〇，例如曲妥珠單抗〜之⑽倍至〇·2倍之〜、曲妥珠單抗 ICRCM倍至1>5倍之IC5〇、曲妥珠單抗％。之〇.2倍至2倍 152755.doc -56- 201130508 之ICw等結合於HER2且抑制細胞生長或中和hER2之活性。在某些實施例中，單一CDR取代可引起前述與曲妥珠單抗相比之IC5〇差異’而與曲妥珠單抗相比，本發明之抗 HER2抗體可包含該取代與至多16個其他CDR取代。 5.抗HER2抗鱧之表現改良在某些態樣中，本發明提供與曲妥珠單抗相比表現改良之抗HER2抗體。因此’本發明提供與曲妥珠單抗之cdr φ 及/或構架區相比在CDR及/或構架區中具有單個或多個胺基酸取代之抗HER2抗體，其中與曲妥珠單抗相比，至少一個取代改良抗體之表現。在某些實施例中，表現改良為整體表現量增加。在其他實施例中，表現改良產生在分子量、糖基化或分子之其他性質方面更均質之抗體群體。不受任何理論約束，表現量之改良可由與曲妥珠單抗相比，摺疊改良、糖基化減少（例如由消除糖基化位點而引起）及/ 或蛋白質水解減少（例如由消除蛋白酶識別基元而引起）引鲁起。在某些實施例中，在如以上部分7.2中所述之任何既定原核生物或真核生物（例如酵母、昆蟲或哺乳動物）宿主細胞中，本發明之抗HER2抗體之表現可比曲妥珠單抗之表現多至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少 50/。、至少75%、至少i〇〇y。、至少^5%、至少150%或至少200%。在某些實施例中’在任何既定原核生物或真核生物（例如酵母、昆蟲或哺乳動物）宿主細胞中，與曲妥珠單抗相比，本發明之抗HER2抗體之表現可增加介於任何 152755.doc •57- 201130508 前述值之間的值，例如增加20%_75%、增加5〇%_ι〇〇%、增加30。/。-125%或其類似者。在各種特定實施例中宿主細胞為大腸桿菌、Sf9、釀酒酵母（s cereviseae)或CH〇細胞。在其他實施例中，本發明之抗HER2抗體在既定原核生物或真核生物（例如酵母、昆蟲或哺乳動物）宿主細胞（如以上部分7.2中所描述）中表現且視情況分離及/或純化（例如藉由用親和管柱進行繼代）後之均質性可比曲妥珠單抗在相同既定宿主細胞中表現且接受相同處理（例如分離及/或純化）後之均質性大至少10%、至少2〇%、至少3〇%、至少 40%、至少50%、至少60%、至少70。/〇、至少80%、至少 90%、至少1〇〇%、至少125%、至少15〇%或至少2〇〇%。在某些實施例令，與曲妥珠單抗相比，本發明之抗HER2抗體之均質性可增加介於任何前述值之間的值，例如增加 20%-80%、增加 50°/。-100%、增加 3〇%-125% 或其類似者。在各種特定實施例中’宿主細胞為大腸桿菌、Sf9、釀酒酵母或CHO’且在抗HER2抗體經純化使得組合物中之各種抗HER2抗體物質佔組合物中蛋白質之至少7〇%、至少 80%、至少90%或至少95%後檢定組合物中之均質性。本發明另外提供針對與曲妥珠單抗相比表現改良來篩選抗HER2抗體之方法。在特定實施例中，該等方法包含以下步驟：（a)測定宿主細胞中表現之抗HER2抗體或抗HER2 抗體結合片段之量；及（b)比較宿主細胞中產生之抗HER2 抗體或抗HER2結合片段之量與宿主細胞中產生之曲妥珠 152755.doc •58· 201130508 单抗之量。檢定改良之抗體表現之方法為此項技術中所知。在某些實施例中，根據以上部分7_ 1中提及之方法測試抗體表現之改良。 6·抗HER2抗鱧之增加之應變性免疫反應如部分4所描述’已表明抗HER2抗體療法誘導HER-2表現腫瘤之腫瘤消退。由抗HER2療法引起之腫瘤消退之機制包括誘發應變性免疫反應，亦即對HER-2腫瘤細胞之先天性免疫反應增強。參見Park等人，2010，Cancer Cell 18:160-170 。在某些態樣中，本發明提供產生大於曲妥珠單抗之應變性免疫反應的抗HER2抗體。因此，本發明提供與曲妥珠單抗之CDR及/或構架區相比在CDR及/或構架區中具有單個或多個胺基酸取代之抗HER2抗體，其中至少一個取代引起由抗體誘發之與曲妥珠單抗相比增強之應變性免疫反應。在某些實施例中，本發明之抗HER2抗體誘發之應變性免疫反應比曲妥珠單抗誘發之應變性免疫反應大至少 100/。、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少 75%、至少100%、至少125%、至少150%或至少200%。在某些實施例中，本發明之抗HER2抗體誘發之應變性免疫反應比曲妥珠單抗誘發之應變性免疫反應大介於任何前述值之間的量’例如大20%-75%、大50%_100%、大30%-125%或其類似者。 152755.doc -59· 201130508 7.抗HER2抗體之增加之穩定性在某些態樣中，本發明提供與曲妥珠單抗相比蛋白f穩定性增加之抗HER2抗體。因此，本發明提供與曲妥珠單抗之CDR及/或構架區相比在CDR及/或構架區中具有單個或多個胺基酸取代之抗HER2抗體，其中至少一個取代引起與曲妥珠單抗相比增加之抗體穩定性。在某些實施例中’增加之穩定性係在抗體之儲存後。在其他實施例中，增加之穩定性係由對蛋白酶及其類似者引起之降解之抗性引起。在某些實施例中，本發明之抗HER2抗體之穩定性可比曲安珠單抗之穩定性大至少1 〇%、至少20%、至少％%、至少40%、至少50%、至少75%、至少100%、至少125%、至少150%或至少200%。在某些實施例中，與曲妥珠單抗相比，本發明之抗HER2抗體之穩定性可增加介於任何前述值之間的值，例如增加2〇%_75%、增加5〇%-1〇〇%、增加30%-125〇/。或其類似者。在某些態樣中，樣品中本發明之抗HER2抗體之穩定性大於樣品中曲妥珠單抗之穩定性，其中樣品為實質上相同的（例如均處於含有相同成份之醫藥組合物中)及/或經實質上相同之方式處理或處置(例如在相同溫度及濕度條件下儲存相同時段）。在某些態樣中，本發明之抗HER2抗體之增加穩定性為存放期增加。存放期增加可由胺基酸氧化之減少引起（例如因為與曲妥珠單抗相比’ CDR或FR中易於氧化之胺基酸殘基（諸如甲硫胺酸、半胱胺酸或色胺酸）已取代存放期 152755.doc 201130508 增加亦可由胺基酸環化之減少引起（例如因為與曲妥珠單抗相比’CDR或FR中易於環化之胺基酸殘基(諸如天冬醯胺或麩胺酸)已取代)。存放期增加亦可由可能以殘餘量存在於抗體純化物中之蛋白酶所識別之胺基酸基元的消除引起。與曲妥珠單抗相比，存放期之增加或氧化、環化或蛋白質水解量之減少可為至少1〇%、至少2〇%、至少浙〇、至少40%、至少50%、至少75%、至少1〇〇%、至少⑽、至中’與曲妥珠單抗相比’存放期之增加或氧化、環化或蛋白質水解量之減少介於任何前述值之間’例如勝75%、5q%_贈。、娜· 12 5 %或其類似者。本發明另外提供針對與曲妥料抗相比穩枝增加來筛選抗腿2抗體之方法。在特定實施例中，該等方法包含以下步驟：⑷測定第-樣品中全長抗咖2抗體或抗酿2 結合片段之量；及⑻比較第一樣品中全長抗舰2抗體或抗Η E R 2結合片段之量與第二樣品中全長曲妥珠單抗之量。檢定抗體穩定性之方法為此項技術中所知。在某些實施例中’根據以上部分7.1中所描述之方法測試抗體穩定性之增加。 8.抗HER2抗體之免疫原性降低在某些態樣中，本發明提供與曲妥珠單抗相比免疫原性降低之抗HER2抗體。因此，本發明提供與曲妥珠單抗之 ⑽及，或構架區相比在CDR及/或構架區中具有單個或多 152755.doc •61· 201130508 個胺基酸取代之抗HER2抗體’其中與曲妥珠單抗相比，至少一個取代降低抗體之免疫原性。在某些實施例中，降低之免疫原性由引起一或多個T細胞抗原決定基消除或減少之一或多個胺基酸取代引起。在某些態樣中’免疫原性降低之本發明之抗HER2抗體具有與曲妥珠單抗相比可比較或改良之生物活性，例如對 HER2之親和力或HER2活性之中和。可例如藉由以上部分 7_3中所描述之方法測試該等性質。在某些實施例中，與曲妥珠單抗相比，本發明之抗 HER2抗體之免疫原性降低。在對應於seq id NO:16、 27、31、49及/或69之區域中，該等抗體通常具有相對於重鏈及/或輕鏈可變區之變異序列。抗體通常在對應於SEq ID NO: 16、27、31、49及/或69之一或多個序列中具有一個、兩個或三個胺基酸取代’但本文中涵蓋一或多個區域中至多四個或五個取代。如本發明所用，「免疫原性降低」之變異體係指在對應於SEQ ID NO: 16、27、31、49或69之區域中具有變異序列之抗HER2抗體’且其中與SEQ ID NO:16、27、31、49或 69之肽相比，具有與8叫ID n〇:16、27、31、49或69相比 -災異之序列的肽分別引起周邊血單核細胞中增殖反應減少°可用於評估增殖反應之例示性增殖檢定閣述於以下部分9中。減少之增殖反應可由反應物百分比、刺激指數或兩者來反映。在其他實施例中，與具有SEQ ID NO: 16、27 ' 31、49或 152755.doc •62· 201130508 69之序列的肽相比，變異序列引起反應物減少至少25。/〇、反應物減少至少30%、反應物減少至少35%、反應物減少至少40%、反應物減少至少45%、反應物減少至少50%、反應物減少至少60%、反應物減少至少65%、反應物減少至少70°/。、反應物減少至少75°/◦、反應物減少至少80%、反應物減少至少85%、反應物減少至少90%、反應物減少至少95%、反應物減少至少100%或反應物減少介於任何前述值之間，例如反應物減少25%-75%、反應物減少5〇%_ 90°/。、反應物減少60%-100%、反應物減少70%-90%或其類似者。

在其他實施例中，變異序列引起之刺激指數比SEQ ID NO: 16、27、31、49或69之肽分別引起之刺激指數小至少 5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少 30°/〇、至少35%或至少40%，或引起之刺激與SEQ ID NO: 1 6、27、3 1、49或69之肽相比減少介於任何前述值之間，例如減少5%-20%、減少10%-30%、減少30%-40%或其類似者。與曲妥珠單抗相比免疫原性降低之抗HER2抗體之例示性實施例包含表4、6、8、9、10、11、12、13及14中所閣述之一或多個CDR及/或構架取代或取代組合。與曲妥珠單抗相比免疫原性降低之抗HER2抗體視情況包含一或多個其他取代，諸如表3、5及7之任一者中之單獨或組合 CDR突變。 9.抗體結合物 152755.doc •63· 201130508 本發明之抗HER2抗體包括由例如任何類型分子與抗體共價連接’使共價連接不干擾與HER2之結合而修飾之抗體結合物。在某些態樣中，本發明之抗HER2抗體可與效應部分或標記結合。如本文中使用之術語「效應部分」包括例如抗贅生性藥劑、藥物、毒素、生物活性蛋白質（例如酶）、其他抗體或抗體片段、合成或天然存在之聚合物、核酸（例士 DNA及RNA)、放射性核種（尤其放射性蛾）、放射性同位素、螯合金屬、奈米粒子及報導基團（rep〇rter gr〇up)(諸如營光化合物或可由NMR或ESR光譜法偵測之化合物）。在一貫例中，抗HER2抗體可與效應部分（諸如細胞毒性劑、放射性核種或藥物部分）結合以調節既定生物反應。效應部分可為蛋白質或多肽，諸如但不限於毒素（諸如相。子素萬麻毒素A、綠膿桿菌外毒素（pseud〇in〇nas exotoxin)或白喉毒素（Diphtheria toxin))、信號傳導分子 (諸如心干擾素、β_干擾素、神經生長因子、血小板衍生生長因子或組織纖維蛋白溶酶原活化因子）、血栓形成劑或抗血管生成劑（例如血管抑制素或内皮抑制素）或生物反應調節劑（諸如細胞激素或生長因子（例如介白素_丨（jL — j)、介白素-2(IL-2)、介白素_6(iL-6)、粒細胞巨噬細胞群落刺激因子（GM-CSF)、粒細胞群落刺激因子（G_CSF)或神經生長因子（NGF))。在另一實例中，效應部分可為細胞毒素或細胞毒性劑。細胞毒素或細胞毒性劑之實例包括紫杉醇（tax〇1)、細胞鬆 152755.doc • 64 - 201130508

弛素 B(cytochalasin B)、短桿菌肽 D(gramicidin D)、漠化乙錠、吐根素（emetine)、絲裂黴素（mitomycin)、依託泊苦 (etoposide)、特諾波赛（tenoposide)、長春新驗 (vincristine)、長春驗（vinblastine)、秋水仙驗（colchicin)、多柔比星（doxorubicin)、道諾比星（daunorabicin)、二經基炭疽菌素二酮（dihydroxy anthracin dione)、米托蒽酉昆 (mitoxantrone)、光神黴素（mithramycin)、放線菌素 D(actinomycin D)、1-去氫睾酮、糖皮質激素、普魯卡因 (procaine)、丁卡因（tetracaine)、利多卡因（lidocaine)、普萘洛爾（propranolol)及嘌吟黴素（puromycin)及其類似物或同系物。效應部分亦包括（但不限於）抗代謝物（例如甲胺喋呤、6_ 疏基嗓呤（6-mercaptopurine) 、 6-硫鳥 °票吟（6- thioguanine)、阿糖胞苦（cytarabine)、5-氣尿响咬氮稀味胺 (5-fluorouracil decarbazine))、烧基化劑（例如二氣曱基二乙胺（mechlorethamine)、硫替派苯丁酸氮芥（thioepa chlorambucil)、美法余（melphalan)、卡莫司江 (carmustine，BSNU)及洛莫司汀（lomustine，CCNU)、環硫填酿胺（cyclothosphamide)、白消安（busulfan)、二溴甘露糖醇、鏈尿黴素（streptozotocin)、絲裂黴素C5及順二氣二胺鉑（II)(DDP ，順鉑（cisplatin))、蒽環黴素 (anthracycline)(例如道諾比星（daunorubicin)(以前為道諾黴素（daunomycin))及多柔比星）、抗生素（例如放線菌素 D(dactinomycin)(以前為放線菌素（actinomycin))、博萊黴 152755.doc -65- 201130508 素（bleomycin)、光神黴素、胺茴黴素 (anthramycin)(AMC)、卡奇黴素（caiicheamicin)或倍癌黴素 (duocarmycin))及抗有絲分裂劑（例如長春新鹼及長春鹼）。其他效應部分可包括放射性核種，諸如但不限於111 In及 9〇Y、LU177、鉍2丨3、鋅252、銥丨92及鎢…/銖188，以及藥物，諸如但不限於烷基磷酸膽鹼、拓撲異構酶〗抑制劑、紫杉毒素（taxoid)及蘇拉明（suramin)。用於使該等效應部分與抗體結合之技術為此項技術中所熟知（參見例如 Hellstrom 專人，Controlled Drug Delivery, 第二版，第 623-653 頁（Robinson等人編，1987); Thorpe 等人，1982，Immunol. Rev. 62:1 19-58 及 Dubowchik 等人， 1999, Pharmacology and Therapeutics 83:67-123)。在一實例中’抗HER2抗體或其片段經由共價鍵（例如肽鍵）’經抗體之N末端或C末端或内部與另一蛋白質之胺基酸序列（或其一部分，例如蛋白質之含至少1〇個、2〇個或 50個胺基酸之部分）融合。抗體或其片段可在抗體之恆定域之N末端連接於其他蛋白質。可使用重組dna程序產生該等融合物，例如WO 86/01533及EP03 92745中所描述。在另一實例中’效應分子可增加活體内半衰期及/或增強抗體穿過上皮障壁傳遞至免疫系統。此類型之適合效應分子之實例包括聚合物、白蛋白、白蛋白結合蛋白或白蛋白結合化合物’諸如WO 2005/117984中所描述之效應分子。在某些態樣中’抗HER2抗體結合於小分子毒素。在某些例示性實施例中，本發明之抗HER2抗體結合於多拉斯 152755.doc -66 - 201130508 達㈣olastatin)或多拉斯達斤狀類似物或衍生物，例如奥瑞斯達汀（auristatin)(美國專利第5,635,483號及第 5,780,588號）。多拉斯達、;丁或奥瑞斯達;丁藥物部分可經其 N(胺基）末端、C(敌基）末端或内部連接於抗體（w〇〇2/〇88172)。例示性奥瑞斯達汀實施例包括經N末端連接之單甲基奥瑞斯達汀藥物部分DE& DF，如美國專利第 7,498,298號中所揭示’此專利以全文引用的方式併入本文 φ 中（揭示例如連接子及諸如MMAE及MMAF之結合於連接子之單曱基纈胺酸化合物之製備方法）。在其他例示性實施例中，小分子毒素包括（但不限於）卡奇黴素（calicheamicin)、美登素（maytansine ;美國專利第 5,208’020號）、新月毒素（trich〇thene)及CC1065。在本發明之一實施例中，抗體結合於一或多個美登素分子（例如每個抗體分子約1個至約10個美登素分子）。美登素可例如轉化為May-SS-Me，其可還原為May_SH3且與抗體反應鲁（Chari等人，1992，Cancer Research 52: 127-13 1)以產生類美登素-抗體或類美登素-Fc融合結合物。亦可使用之卡奇黴素之結構類似物包括（但不限於）γ〗1、γ/、γ/、N_乙醯基-γι ' PSAG&e^Hinman 等人，1993，Cancer Research 53:3336-3342 ; Lode等人，1998，Cancer Research 58:2925-2928 ;美國專利第5,714,586號；美國專利第5,712,374號；美國專利第5,264,586號；美國專利第5,773,001號）。本發明之抗體亦可結合於脂質體以靶向傳遞（參見例如 Park 等人，1997，Adv. Pharmacol. 40:399-435 ; Marty 及 152755.doc -67- 201130508

Schwendener, 2004, Methods in Molecular Medicine 109:389-401)。在一實例中，本發明之抗體可連接於聚（乙二醇）(PEG) 部分。在一特定實例中，抗體為抗體片段且PEG部分可經位於抗體片段中之任何可用之胺基酸側鏈或末端胺基酸官能基（例如任何游離胺基、亞胺基、硫醇、羥基或羧基）連接。該等胺基酸可天然存在於抗體片段中，或可使用重組 DNA方法經工程改造至片段中。參見例如美國專利第 5，2 19,996號。可使用多個位點以連接兩個或兩個以上PEG 分子。PEG部分可經位於抗體片段中之至少一個半胱胺酸殘基之硫醇基共價連接。當使用硫醇基作為連接點時，可使用經適當活化之效應部分，例如硫醇選擇性衍生物，諸如順丁烯二醯亞胺及半胱胺酸衍生物。在特定實例中，抗HER2抗體結合物為經修飾之Fab’片段，其根據例如EP0948544中所揭示之方法經聚乙二醇化，亦即具有共價連接之PEG(聚（乙二醇））。亦參見Poly (ethyleneglycol) Chemistry, Biotechnical and Biomedical Applications, (J. Milton Harris (編），Plenum Press, New York, 1992) ; Poly (ethylene glycol) Chemistry and

Biological Applications, (J. Milton Harris及 S. Zalipsky編， American Chemical Society，Washington D.C., 1997);及 Bioconjugation Protein Coupling Techniques for the Biomedical Sciences, (M. Aslam 及 A. Dent 編，Grove Publishers，New York, 1998);及 Chapman，2002，Advanced 152755.doc -68- 201130508

Drug Delivery Reviews 54:531-545。PEG可連接於絞鏈區中之半胱胺酸。在一實例中，經PEG修飾之Fab，片段具有共價連接於經修飾絞鏈區中之單一硫醇基的順丁烯二醯亞胺基。離胺酸殘基可共價連接於順丁烯二醯亞胺基且離胺酸殘基上之每一胺基可連接有分子量為約2〇,〇〇〇 Da之曱氧基聚（乙二醇）聚合物。因此，連接於Fab，片段之pEG之總分子量可為約40,000 Da。當於本文中使用時，詞語「標記」係指可直接或間接結合於本發明之抗HER2抗體之可偵測化合物或組合物。標記可為本身可偵測的（例如放射性同位素標記或螢光標記）’或在酶標記情況下可催化可偵測之受質化合物或組合物之化學變化。適用螢光部分包括（但不限於）螢光素、異硫氰酸螢光素、若丹明（rhc)damine)、5_二曱基胺小蔡績酿氣、藻紅素（PhyCOerythrin)及其類㈣。適㈣標記包括(但不限於)鹼性磷酸酶、辣根過氡化酶、葡萄糖氧化酶及其類似物。尤其適用於診斷目的之其他抗HER2抗體結合物描述於以下部分7.10甲。 10.抗HER2抗體之診斷用途本發明之抗HER2抗體，包括經例如生物素標記、辣根過氧化酶或任何其他可福測部分（包括部分Μ中所描述之物質）修飾之抗體，可有利地用於診斷目的。詳言之，抗HER2抗體可用^v在丨，髖J用於例如但不限於純化或偵測 HER2，包括活體外與活體内 /斷方法。舉例而言，該等 152755.doc •69· 201130508 抗體可用於定性及定量量測生物樣品中HER2之含量的免疫檢疋中參見例如Harlow等人，Antibodies: A Laboratory Manual，第二版（Cold Spring Harbor Laboratory Press， 1988)其以全文引用的方式併入本文中。在一特定實施例中’抗HER2抗體可用於偵測及定量血清中hER2之含量’亦即自細胞表面脫落之HER2細胞外域之含量。本發明另外涵蓋與診斷劑結合之抗體或其片段。抗體可用於^斷上，例如以偵測特定細胞、組織或血清中相關標靶之表現’·或作為臨床測試程序之一部分，監測免疫反應之發展或進展，以例如測定既定治療方案之功效。可藉由使抗體與可偵測物質偶合來促進偵測。可偵測物質之實例包括各種酶、輔基、螢光物質、發光物質、生物發光物質、放射性物質、使用各種正電子發射斷層攝影術之正電子發射金屬及非放射性順磁性金屬離子。可使用此項技術中已知之技術，使可偵測物質直接或經由中間物（諸如此項技術中已知之連接子）間接地與抗體（或其片段）偶合或結合。酶標記之實例包括螢光素酶（例如螢火蟲螢光素酶及細菌螢光素酶；美國專利第4,737,456號）、螢蟲素、2,3-二氫酞嗪二酮、蘋果酸脫氫酶、尿素酶、過氧化酶（諸如辣根過氧化酶（HRPO))、鹼性磷酸酶、β_半乳糖苷酶、乙醯膽鹼酯酶、葡糖澱粉酶、溶菌酶、醣氧化酶（例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶及葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）、雜環氧化酶（諸如尿酸酶及黃嘌呤氧化酶）、乳過氧化酶、微過氧化酶及其類似物。適合輔基複合物之實例包括抗生蛋白鏈 152755.doc 201130508 菌素/生物素及抗生物素蛋白/生物素；適合勞光物質之實例包括傘酮、螢光素、異硫氰酸螢光素、若丹明、二氣三嗪基胺螢光素、丹磺醯氯或藻紅素；發光物質之一實例包括魯米諾（luminol);生物發光物質之實例包括榮光素酶、螢蟲素及水母素；且適合放射性物質之實例包括us工、 13 丨I、lnIn 或 99Tc。、本發明提供對HER2之表現之偵測，其包含使用一或多 • 種本發明之抗HE R 2抗體（視情況與可偵測部分結合）接觸生物樣品（個體之細胞、組織或體液），及偵測樣品對HER2表現是否呈陽性，或樣品與對照樣品相比是否具有改變（例如降低或增加）之表現。可藉由承規臨床實驗室測試測定HER2之過度表現，通常為免疫組織化學（IHC)及銀、顯色或螢光原位雜交 (SISH/CISH/FISH)。FISH測試視為用於鑑別將受益於 Herceptin®治療之患者的黃金標準技術，但其使用受其成 • 本限制。其他技術包括福馬林固定之石蠟包埋腫瘤之虛擬核型分析。可使用本發明之方法進行診斷之疾病包括（但不限於）本文中所述之疾病。在某些實施例中，組織或體液為周邊血、周邊血白血球、生檢組織（諸如乳房或淋巴結生檢）及組織。 11·使用抗HER2抗體之治療方法 11.1.臨床效益本發明之抗HER2抗體可用於治療各種贅瘤。 152755.doc •71 · 201130508 本發明之抗體適用於治療腫瘤，包括癌症及良性腫瘤。本文中待治療之癌症之實例包括（但不限於）癌瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤及白血病。該等癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌、肺癌（包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺部腺癌及肺部鱗狀癌）、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（包括胃腸癌）、腺臟癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝腫瘤、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜或子宮癌瘤、唾液腺癌瘤、腎癌、肝癌、前列腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌及各種類型頭頸癌，以及Β 細胞淋巴瘤（包括低度/濾泡性非霍奇金淋巴瘤（η〇η_

Hodgkin’s lymphoma; NHL);小淋巴細胞性（SL)NHL;中度/濾泡性NHL ;中度彌漫性NHL ;高度免疫胚細胞性 NHL ;高度淋巴母細胞性NHL ;高度小不裂解細胞性 NHL ;巨大腫塊性NHL ;套細胞淋巴瘤；AIDS相關淋巴瘤，及瓦爾登斯特儉巨球蛋白血症（Waldenstrom's Macroglobulinemia);慢性淋巴球性白血病（CLL);急性淋巴母細胞性白血病（ALL);毛細胞白血病；慢性骨髓母細胞性白血病；及移植後淋巴組織增生病症（PTLD)，以及與母斑病、水腫（諸如與腦腫瘤相關之水腫）及梅格斯氏症候群（Meigs’ syndrome)相關之異常血管增生。更特定言之’可由本發明之抗體治療之癌症包括過度表現HER2之癌症。在某些實施例中，可由本文中所揭示之抗體治療之癌症包括乳癌、卵巢癌、胃癌、結腸癌、非小細胞肺癌、口腔癌、子宮頸癌、骨肉瘤、胰臟癌、唾液腺 152755.doc -72· 201130508 癌、前列腺癌、子宮内膜癌及膀胱癌。在一些實施例中， 2用本發明之抗HER2抗體治療人類患者之乳癌。在其他貫施例中，使用本發明之抗HER2抗體治療乳房及乳房外佩吉特氏病。 ^某些實施例中’本發明涵蓋抗血管生成療法，該療法為旨在抑制提供養分以支援腫瘤生長所需之腫瘤企管之發育的癌症治療策略1為血管生成與原發腫瘤生長及轉移有關，所以本發明所提供之抗血管生成治療能夠抑制原發位點處腫瘤之贅生性生長以及預防繼發位點處腫瘤之轉移。

因此’本發明提供治療有需要之患者之任何前述疾病的方法，其包含向該患者投與本發明之抗HER2抗體。與視情況在例如一天、兩天、三天、五天、一週、兩週、二週、一個月、五週、六週、七週、八週、兩個月或三個月後重複進行。重複投與可用相同劑量或不同劑量進行。，與可重複一次、兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更彡。舉例而言，根據某些給藥方案，患者長時間（例如6個月、丨年或丨年以上）接受抗 =跋2療法。在某些實施例中，投與患者之抗her2抗體之量為治療有效量。如本文中❹，「治療有效」量之臟2 抗體可呈單次劑量或經治療方案之過程投與，例如經一週兩週、二週、一個月、三個月、六個月、一年或一年以上之過程。例示性治療方案描述於以下部分7.14中。在某些態樣中，在向患者投與本發明之抗舰2抗體之 152755.doc -73- 201130508 步驟前’該等方法包括偵測HER2過度表現之步驟。可藉由此項技術中已知之任何方法完成該偵測步驟，包括（但不限於）量測HER2蛋白含量之免疫組織化學檢定（諸如

HercepTest™或Pathway®)及量測HER2基因擴增之螢光原位雜交（FISH)檢定（諸如pathVysion®及pharmDx™)。在某些實施例中’可使用本發明之標記抗體（諸如以上部分7 9 中所描述之抗體）進行免疫組織化學檢定。根據本發明’疾病之治療涵蓋治療已診斷為罹患任何臨床階段或表現之任何形式疾病之患者；延緩疾病之症狀或徵象之發作或進展或加重或惡化；及/或預防疾病及/或減輕疾病之嚴重性。投與本發明抗HER2抗體之「個體」或「患者」較佳為哺乳動物，諸如非靈長類動物（例如牛、豬、馬、猫、狗、大鼠等）或靈長類動物（例如猴或人類）^在某些實施例中’個體或患者為人類。在某些態樣中，人類為成年患者。在其他態樣中，人類為兒科患者。 12.醫藥組合物及投藥途徑本文提供包含本發明之抗HER2抗體及視情況選用之一或多種其他治療劑（諸如以下部分7· 1 3中所描述之組合治療劑）的組合物。組合物通常以通常包括醫藥學上可接受之載劑的無菌醫藥組合物之一部分的形式提供。此組合物可呈任何適合形式（視將其投與患者之所需方法而定）。可藉由多種途徑將本發明之抗HER2抗體投與患者，諸如經口、經皮、皮下、鼻内、靜脈内、肌肉内、眼内、局 152755.doc -74· 201130508 二將腦室内投與。任何既定情況下最適合之投藥途之身體條件而定。及疾病之性質及嚴重性以及個體對:治療本文中所描述之適應症，本發明之抗酿2抗 =二效劑量可在每單次（例如快速）投藥、多次投藥或連一 g g範圍内，或每單次（例如快速）投 ^多次投藥或連續投藥達成〇抓5〇〇〇 _mi血清濃度之 ^濃度，或其中任何有效範圍或值，視所治療病狀、投樂途徑以及個體之年齡、體重及狀況而定。在某些實施例令，例如對於治療癌症，各劑量可在每公斤體重約〇2呵至約50 mg，例如每公斤體重約〇 5叫至約2〇邮之範圍内。抗體可調配為水溶液且藉由皮下注射投與。醫樂組合物宜以每劑量含有預定量之本發明抗臟2抗體之單位劑型提供。此類單位可含有例如但不限於〇ι吨至5 g，例如1叫至！ g ’或1〇至5〇 mg。本發明所用之醫藥學上可接受之載劑可採用多種形式，視例如待治療病狀或投藥途徑而定。可藉由混合具有所需純度之抗體與視情況選用之此項技術中常用的醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑（本文中均稱為「載劑」，亦即緩衝劑、穩定劑、防腐劑、等張劑、非離子型清潔劑、抗氧化劑及其他混雜添加劑），將本發明之抗HER2抗體之治療調配物製備為凍乾調配物或水溶液以供儲存。參見Remingtonis pharmaceutical

Sciences，第16版（Osol編，1980)。該等添加劑在所用劑量 152755.doc •75· 201130508 及濃度下須對接受者無毒。緩衝劑有助於將pH值維持在接近生理條件之範圍内。其可以約2 mM至約50 mM範圍内之濃度存在。可用於本發明之適合緩衝劑包括有機酸與無機酸及其鹽，諸如檸檬酸鹽緩衝液（例如檸檬酸單鈉·檸檬酸二納混合物、摔檬酸-轉檬酸三鈉混合物、檸檬酸-檸檬酸單鈉混合物等）、丁二酸鹽緩衝液（例如丁二酸-丁二酸單鈉混合物、丁二酸-氫氧化鈉混合物、丁二酸-丁二酸二鈉混合物等）、酒石酸鹽緩衝液 (例如酒石酸-酒石酸鈉混合物、酒石酸_酒石酸鉀混合物、酒石酸-氫氧化鈉混合物等）、反丁烯二酸鹽緩衝液（例如反丁彿一反丁烯二酸單納混合物、反丁烯二酸-反丁稀二酸二鈉混合物、反丁烯二酸單鈉-反丁烯二酸二鈉混合物等）、葡糖酸鹽緩衝液（例如葡糖酸_葡糖酸鈉混合物、葡糖酸-氫氧化鈉混合物、葡糖酸-葡糖酸鉀混合物等）、草酸鹽緩衝液（例如草酸·草酸鈉混合物、草酸_氫氧化鈉混合物、草酸-草酸鉀混合物等）、乳酸鹽緩衝液（例如乳酸_乳酸鈉混合物、乳酸·氫氧化鈉混合物、乳酸_乳酸鉀混合物等）及乙酸鹽緩衝液（例如乙酸_乙酸鈉混合物、乙酸_氫氧化鈉混合物等）。此外，可使用磷酸鹽緩衝液、組胺酸緩衝液及二甲胺鹽，諸如Tris。可添加防腐劑以阻止微生物生長，且可以〇2%_1%(w/v) 範圍内之量添加。適用於本發明之適合防腐劑包括苯酚、苯甲醇、間甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙 6曰、氣化十八基二甲基笨曱基銨、函化苯甲烴銨 152755.doc -76 - 201130508 (benzalconium halide)(例如氯化物、溴化物及碘化物）、氯化六羥季銨（hexamethonium chloride)及對羥基苯甲酸烷酯 (諸如對羥基苯曱酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯）、兒茶酚、間苯二盼、環己醇及3-戊醇。可添加等張劑（有時稱為「穩定劑」）以確保本發明之液體組合物之等張性，且其包括多元糖醇’例如三元或更多元糖醇，諸如甘油、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇及甘露糖醇。穩定劑係指廣泛類別之賦形劑，在功能上可在增積劑至使治療劑溶解或有助於防止變性或黏於容器壁之添加劑的範圍内。典型穩疋劑可為多元糖醇（上文所列舉）；胺基酸，諸如精胺酸、離胺酸、甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、丙胺酸、鳥胺酸、L-白胺酸、2-苯丙胺酸、麩胺酸、蘇胺酸等；有機糖或糖醇，諸如乳糖、海澡糖、水蘇糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、核糖醇 '肌醇（myQinisit〇i)、半乳糖醇、甘油及其類似物，包括環多元醇，諸如纖維醇 (-sit〇1);聚乙二醇；胺基酸聚合物；含硫還原劑，諸如尿素、麵胱甘肽、硫辛酸、氫硫乙酸鈉、硫甘油、&單硫甘油及硫代硫酸鈉；低分子量多肽(例如具有ι〇個或⑼固以下殘基之肽白質’諸如人類血清白蛋白 '牛血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙稀 °比洛咬酮；單醣，諸如木糖、 ^ 貫鉻糖果糖、葡萄糖；雙醣，諸如乳糖、麥芽糖、蔗糖；夕紙叹一驟，诸如棉子糖；及夕，諸如聚葡萄糖。穩定劑可在 n r ^ J在母重置份活性蛋白質 0·1至10,0〇〇重量之範圍内存在。 152755.doc 77· 201130508 可添加非離子型界面活性劑或清潔劑（亦稱為「濕潤劑」）以幫助治療劑溶解且避免治療蛋白質在攪動下凝聚其亦允許調配物暴露於承受應力之剪切表面而不引起蛋白質變性。適合非離子型界面活性劑包括聚山梨醇酯 (20、80等）、泊洛沙姆（p〇ly〇xamer)(184、188等）、氧化異丙烯多元醇類（Pluronic p〇ly〇l)、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單醚（TWEEN®-20、TWEEN®-80等卜非離子型界面活性劑可在約0.05 mg/ml至約1.0 mg/nu，例如約〇〇7 約0.2 mg/ml之範圍内存在。其他混雜賦形劑包括增積劑（例如澱粉）、螯合劑（例如 EDTA)、抗氧化劑（例如抗壞血酸、甲硫胺酸、維生素e)及共溶劑。除本發明之抗HER2抗體外，本文中調配物亦可含有組合治療劑。適會組合治療劑之實例提供於以下部分713 中。皮下投藥之給藥時程可在每六個月—次至每日一次之範圍内，視許多臨床因素而定，包括疾病類型、疾病嚴重性及患者對抗HER2抗體之敏感性。待投與之本發明抗HER2抗體之劑量將根據特定抗體、癌症類型、個體及疾病嚴重性、個體之身體條件、治療療法（例如是否使用組合治療劑）及所選投藥途徑而變化；熟習此項技術者易於確定適當劑量。熟習此項技術者咸了解’本發明抗HER2抗體之個別劑量之最佳量及間隔將根據所治療病狀之性質及嚴重性、投 152755.doc •78· 201130508 藥形式、途徑及位點、及所確定，且醫師將最終確定所時頻繁重複。若出現副作用變或降低給藥量及/或頻率。 13.組合療法治療特定個體之年齡及狀況來用適當劑量。此給藥可在適當，則可根據正常臨床操作法改以下描述可利用本發明之抗HER2抗體之組合方法。本發明之組合方法涉及向患者投與至少兩種藥劑，第一種為 φ 發月之抗HER2抗體'第二種為組合治療劑。抗HER2抗體與組合治療劑可同時、依序或各別投與。本發明之組合治療方法可產生大於累加效應之效應，從而提供以單獨治療有效量投與之抗HER2抗體或組合治療劑均無法實現之治療效益。在本發明之方法中，本發明之抗11£112抗體與組合治療劑可並行（同時或連續）投與。如本文中使用，本發明之抗 HER2抗體與組合治療劑若在同一日，例如在同一次患者 • 看診期間投與患者，則稱其為連續投與◊連續投與可間隔 1、2、3、4、5、0、7或8小時進行。反之，本發明之抗 HER2抗體與組合治療劑若在不同曰期投與患者，例如本發明之抗HER2抗體與組合治療劑可間隔丨天、2天或3天、 1週、2週或1個月投與，則稱其為各別投與。在本發明之方法中’本發明之抗HER2抗體可在投與組合治療劑之前或之後投與。作為非限制性實例，本發明之抗HER2抗體與組合治療劑可並行投與一段時間，接著在第二段時間改交替投與本 152755.doc •79_ 201130508 發明之抗HER2抗體與組合治療劑。因為投與本發明之抗HER2抗體與組合治療劑會產生潛在協同效應’所以該等藥劑之投藥量可為單獨投與該一種或兩種藥劑時之非治療有效量。在某些態樣中，組合治療劑為化學治療劑、抗灰管生成劑、消炎劑、放射線治療劑、免疫抑制劑或細胞毒性藥。預期當用於治療各種疾病時，本發明之抗HER2抗體可與適於治療相同或類似疾病之其他治療劑組合。當用於治療癌症時，本發明之抗體可與習知癌症療法（諸如手術、放射線療法、化學療法或其組合）組合使用。在一些其他態樣中’適合與本發明抗體一起用於組合腫瘤療法之其他治療劑包括與腫瘤生長相關之其他因子（諸如EGFR、HER3、HER4、VEGF或α5β1整合素）之括抗劑，例如抗體。有時，對於治療癌症，投與患者一或多種細胞激素亦可為有益的。在一較佳實施例中’ HER2抗體與生長抑制劑共同投與。生長抑制劑之適合劑量為當前使用之劑量且可因生長抑制劑與抗HER2抗體之組合作用（協同作用）而降低。對於治療癌症’消炎劑可適合與本發明之抗HER2抗體、组合使用。消炎劑包括（但不限於）乙醯胺苯酚 (cetaminophen)、笨海拉明（diphenhydramine)、0底替咬 (meperidine)、地塞米松（dexamethasone)、頗得斯安 (Pentasa)、美沙拉嗪（mesalazine)、亞沙可（asacol)、磷酸 152755.doc 201130508 可待因（codeine phosphate)、撲炎痛（benoryiate)、芬布芬 (fenbufen)、萘普生（naprosyn)、雙氣芬酸⑷以“印扣）、依託度酸（etodolac)及吲哚美辛（indomethacin)、阿斯匹林 (aspirin)及布洛芬（ibuprofen)。

對於治療癌症’化學治療劑可適合與本發明之抗HER2 抗體組合使用。化學治療劑包括（但不限於）放射性分子；毒素’亦稱為細胞毒素或細胞毒性劑，其包括任何對細胞活力有害之藥劑；含有化學治療化合物之藥劑及脂質體或其他微脂粒。適合化學治療劑之實例包括（但不限於）1 _去氫睾固酮、5 -氟尿嘧啶氮烯咪胺、6-巯基嘌呤、6·硫鳥嗓吟、放線菌素D、阿德力黴素（adriamycin)、阿地白介素 (aldesleukin)、抗α5β1整合素抗體、烧基化劑、安樂普利諾納（allopurinol sodium)、六曱蜜胺（altretamine)、阿米福汀（amifostine)、安那0坐（anastrozole)、蒽黴素（AMC)、抗有絲分裂劑、順二氣二胺鉑（II)(DDP，順鉑）、二胺基二氣鉑、蒽環黴素、抗生素、抗代謝劑、天冬醯胺酶、活 BCG(膀胱内）、倍他米松填酸鈉（betamethasone sodium phosphate)及醋酸倍他米松（betamethasone acetate)、比卡魯胺（bicalutamide)、硫酸博來黴素（bleomycin sulfate)、白消安、曱醯四氫葉酸辦（calcium leucouorin)、卡奇黴素、卡培他濱（capecitabine)、卡韵（carboplatin)、洛莫司、;丁 (CCNU)、卡莫司汀（BSNU)、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱（Cladribine)、秋水仙驗、結合雌激素、環填酿胺 (Cyclophosphamide)、環硫墙醯胺、阿糖胞發 152755.doc -81 - 201130508 (Cytarabine)、細胞遲緩素B、環妥胺（Cytoxan)、達卡巴嗓 (Dacarbazine)、放線菌素D、放線菌素D(以前為放線菌素）、鹽酸柔红黴素（daunirubicin HCL)、檸檬酸道諾努黴素（daunorucbicin citrate)、地尼白介素迪夫托斯 (denileukin diftitox)、右雷佐生（Dexrazoxane)、二溴甘露醇、二羥基炭疽菌素二酮、多西他賽（Docetaxel)、甲磺酸多拉司壤（dolasetron mesylate)、鹽酸多柔比星 (doxorubicin HCL)、屈大麻紛（dronabinol)、大腸桿菌 L-天冬醯胺酶、伏洛昔單抗（eolociximab)、吐根素、艾伯汀-a(epoetin-a)、伊文氏桿菌屬L-門冬醯胺酶（Erwinia Lasparaginase)、S旨化雌激素、雌二醇、雌莫司汀構酸納 (estramustine phosphate sodium)、漠化乙鍵：、炔雌醇 (ethinyl estradiol)、依替膦酸鹽（etidronate)、依託泊苷嗜撥菌因子（etoposide citrororum factor)、鱗酸依託泊苦 (etoposide phosphate)、非格司亭（filgrastim)、IL 尿脊 (floxuridine)、敗康 °坐（fluconazole)、填酸氟達拉濱 (fludarabine phosphate)、敗尿定、IL 他胺（flutamide)、酸葉酸、鹽酸吉西他濱（gemcitabine HCL)、糖皮質激素、醋酸戈舍瑞林（goserelin acetate)、短桿菌肽D、鹽酸格拉司璦（granisetron HCL)、經基脲（hydroxyurea)、鹽酸艾達黴素（idarubicin HCL)、異環構醯胺（ifosfamide)、干擾素α-2b、鹽酸伊立替康（irinotecan HCL)、來曲。坐（letrozole)、曱醯四氫葉酸#5、醋酸亮丙瑞林（leuprolide acetate)、鹽酸左旋咪唑（levamisole HCL)、利多卡因、洛莫司汀、類美 152755.doc -82· 201130508

登素、鹽酸氮芬（mechlorethamine HCL)、醋酸甲經助孕 _、醋酸甲地孕酮、鹽酸美法侖（melphalan HCL)、硫醇0票吟（mercaptipurine)、酼乙續酸鈉（mesna)、曱胺喋呤、甲基睾固酮 '光神黴素、絲裂黴素C、米托坦（mitotane)、米托蒽酿、尼魯米特（nilutamide)、醋酸奥曲肽（octreotide acetate)、鹽酸昂丹司瓊（ondansetron HCL)、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、帕米膦酸二鈉（pamidronate disodium)、喷司他汀（pentostatin)、鹽酸毛果芸香素（pilocarpine HCL)、口比利黴素（plimycin)、具有卡莫司汀植入物之聚苯丙生 20(polifeprosan 20)、0卜吩姆鈉（porfimer sodium)、普魯卡因、鹽酸丙卡巴肼（procarbazine HCL)、普萘洛爾、利妥昔單抗（rituximab)、沙格司亭（sargramostim)、鏈佐黴素 (streptozotocin)、他莫昔芬（tamoxifen)、紫杉醇、替尼泊普（teniposide)、特諾波赛、睾内醋（testolactone)、丁卡因、硫替派苯丁酸氮芥、硫鳥嘌呤、噻替派（thiotepa)、鹽酸拓撲替康（topotecan HCL)、棒檬酸托瑞米酌 (toremifene citrate)、維甲酸（tretinoin)、瓦爾黴素（valrubicin)、硫酸長春驗、硫酸長春新驗及酒石酸長春瑞濱（vinorelbine tartrate) ° 任何抗血管生成劑均可與本發明之抗HER2抗體結合使用，包括由 Carmeliet 及 Jain, 2000，Nature 407:249-257所列舉之抗血管生成劑。在某些實施例中，抗血管生成劑為 VEGF拮抗劑或VEGF受體拮抗劑，諸如VEGF變異體、可溶性VEGF受體片段、能夠阻斷VEGF或VEGFR之適體、中 I52755.doc -83- 201130508 和型抗VEGFR抗體、VEGFR酪胺酸激酶之低分子量抑制劑及其任何組合。或者或另外，可共投與患者抗VEGF抗體。在某些實施例中，激素療法可與本發明之抗HER2抗體結合使用。在一些實施例中，激素療法包括抑制雌激素及/ 或孕酮促進癌細胞生長之一或多種藥劑，例如選擇性雌激素受體調節劑（諸如他莫昔芬）、芳香酶抑制劑（諸如安那唑 (Arimidex®)或來曲°坐（Femara))、芳香酶去活劑（諸如西美斯坦（exemestane ; Aromasin®))或抑制雌激素產生之藥劑 (諸如戈舍瑞林（Zoladex))。在其他實施例中，激素療法為抑制激素自卵巢產生之一或多種藥劑。在一些態樣中，抗HER2抗體可與小分子蛋白質酪胺酸激酶（PTK)抑制劑結合使用。在一些實施例中，PTK抑制劑對HER3酪胺酸激酶具有特異性。在其他實施例中，PTK 抑制劑結合於酪胺酸激酶之HER家族中之一個以上成員 (例如EGFR、HER3及/或HER4)。在其他實施例中，PTK抑制劑結合於且抑制與一或多個HER家族成員相互作用或由一或多個HER家族成員調節之一或多種蛋白質（例如與由一或多個HER家族成員發起之一或多個信號傳導級聯相關之蛋白質）的酪胺酸激酶。在其他實施例中，適用於本發明之組合物及方法之蛋白質酪胺酸激酶抑制劑包括不選擇性結合於受體酪胺酸激酶之HER家族，而亦結合於其他蛋白質家族（諸如VEGFR、PDGFR及/或Raf)之酪胺酸激酶域的PTK抑制劑。 152755.doc • 84 · 201130508 在一些實施例中，酪胺酸激酶為受體酪胺酸激酶，亦即為具有細胞外配位體結合域且由一或多個配位體之結合活化的較大蛋白質之細胞内域。在某些實施例中，蛋白質酪胺酸激酶為非受體酪胺酸激酶。適用於本發明之方法之 PTK抑制劑包括（但不限於）吉非替尼（gefitinib ; ZD-1839， Iressa®)、埃羅替尼（erlotinib ; OSI-1774，Tarceva™)、卡紐替尼（canertinib ; CI-1033)、範德替尼（vandetanib ; ZD6474 « Zactima®)、泰福斯汀 AG-825(CAS-149092-50-2)、拉帕替尼（lapatinib ; GW-572016)、索拉非尼 (sorafenib ； BAY43-9006)、AG-494(CAS 133550-35-3) ' RG-13022(CAS 149286-90-8)' RG-14620(CAS 136831-49-7)、BIBW 2992(Tovok)、泰福斯汀 9(CAS 136831-49-7)、泰福斯汀 23(CAS 118409-57-7)、泰福斯汀 25(CAS 118409-5 8-8)、泰福斯汀 46(CAS 122520-85-8)、泰福斯汀 47(CAS 122520-86-9)、泰福斯汀 53(CAS 122520-90-5)、紫鉚因 (butein)(l-(2,4·二羥苯基）-3-(3,4-二羥苯基）-2-丙-1-酮 2',3,4,4’-四羥基查爾酮；CAS 487-52-5)、薑黃素 (curcumin)((E，E)-l，7-雙（4-羥基-3-甲氧基苯基）-1,6-庚二烯-3,5-二酮；CAS 458-37-7)、N4-(l-苯甲基-1H-吲唑-5-基）-N6，N6-二曱基-吡啶幷[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺（202272-68-2)、AG-1478、AG-879、環丙烷曱酸-(3-(6-(3-三氟曱基-笨基胺基）-嘧啶-4-基胺基）-苯基）-醯胺（CAS 879127-07-8)、 N8-(3-氯-4-氟苯基）-Ν2-(1 -曱基哌啶-4-基）-嘧啶幷[5,4-d] 嘧啶-2,8-二胺、2HC1(CAS 196612-93-8)、4-(4-本甲氧基 152755.doc • 85 · 201130508 苯胺基）-6,7-二曱氧基喹唑啉（CAS 179248-61-4)、N-(4-((3 -氣-4-氟本基）胺基）°比σ定幷[3,4-d]嘴咬-6-基）2 -丁快醢胺 (CAS 881001-19-0)、EKB-569、HKI-272及 HKI-357。在一特定實施例中’本發明之抗HER2抗體用作由多柔比星、環鱗醯胺及太平洋紫杉醇或多西他賽組成之治療療法之一部分。此組合尤其適用於罹患過度表現HER2之淋巴結陽性或淋巴結陰性乳癌之患者的輔助治療。在另一特定實施例中’本發明之抗HER2抗體與多西他赛及卡翻組合使用。此組合尤其適用於罹患過度表現 HER2之淋巴結陽性或淋巴結陰性乳癌之患者的輔助治療。在又一特定實施例中，本發明之抗HER2抗體用作基於蒽環黴素之多模態療法後的單一藥劑。此組合尤其適用於罹患過度表現HER2之淋巴結陽性或淋巴結陰性乳癌之患者的輔助治療。在另一特定實施例中’本發明之抗HER2抗體與太平洋紫杉醇組合使用。此組合尤其適用於過度表現HER2之轉移性乳癌之第一線治療。在另一特定實施例中’本發明之抗HER2抗體用作治療已接受一或多種針對轉移性疾病之化學治療療法之患者的過度表現HER2之乳癌之單一藥劑。 W·治療方案本發明提供關於投與本發明之抗HER2抗體之治療方案。治療方案將視患者之年齡、體重及疾病狀況而變化。 152755.doc 201130508 冶療方案可持續2週至無限湘 . 播喂期。在特定實施例中，治療方案持續2週至6個月、3個月至$玍〔t 月至5年、6個月至1或2年、8個月至18個月或其類似者。治療系了為非可變劑篁方案或吝變劑量方案。對於以下描述之例示性給藥方案，抗腿2抗體可呈用於皮下投藥之無防腐劑之無菌溶液形式投盥。對於在使用太平洋料彡醇、多西他賽❹西他赛與卡翻籲之組合治療期間或治療之後進行之輔助乳癌治療，以" 至l〇mg/kg之初始劑量靜脈内投與本發明之抗her2抗體。在特定實施例中，初始劑量為〇 2_8 mg/kg、〇 5 8 mg/kg、 ^mg/kg、U-5 mg/kg、2_5 mg/kg或卜4 5 。初始給藥後，經第一個12週化學療法（用太平洋紫杉醇或多西他賽治療）或第一個18週化學療法（用多西他赛與卡鉑之組合治療）’以0.05至10 mg/kg之劑量（諸如〇 11〇 mg/kg，諸如〇·3-8 mg/kg，諸如 0.5-6 mg/kg，諸如 0.8-6.5 mg/kg，諸鲁如1-5 mg/kg，諸如1_5-3.5 mg/kg)靜脈内投與本發明之抗 HER2抗體。在最後一次每週一次投與本發明之抗her2抗體一週後，以0.1-12 mg/kg之劑量每三週靜脈内投與本發明之抗HER2抗體一次。在特定實施例中，劑量為〇no mg/kg、0.5-8 mg/kg、1-6.5 mg/kg、15_6 mg/kg、2 6 mg/kg、0.1-5.5 mg/kg或 1-4 mg/kg。對於在基於蒽環黴素之多模態化學治療療法結束後三週内進行之輔助乳癌治療，以0.1至15 mg/kg之初始劑量靜脈内投與呈單一藥劑形式之本發明抗HER2抗體。在特定實 152755.doc •87· 201130508 施例中，初始劑量為0.2-12.5 mg/kg、〇.5_12 mg/kg、卜 10·5 mg/lcg、2-10 mg/kg、3-9 mg/kg 或 4-8.5 mg/kg。本發明之抗HER2抗體之後續劑量每三週投與一次且為〇1_12 mg/kg。在特定實施例中’各後續劑量為〇1_l〇 mg/kg、 0.5-8 mg/kg、1-6.5 mg/kg、1.5-6 mg/kg、2-6 mg/kg、0.1- 5.5 mg/kg或 1-4 mg/kg。對於轉移性乳癌治療之治療，本發明之抗HER2抗體以 0.1至10 mg/kg之初始劑量’單獨或與太平洋紫杉醇組合靜脈内投與。在特定實施例中’初始劑量為〇 2_8 mg/kg、 0.5-8 mg/kg、1-6 mg/kg、1.5-5 mg/kg、2-5 mg/kg或 1-4.5 mg/kg。初始給藥後’以0.05至mg/kg，諸如〇·ι_ι〇 mg/kg，諸如 0.3-8 mg/kg，諸如0.5-6 mg/kg，諸如0.8-6.5 mg/kg，諸如1-5 mg/kg，諸如1.5-3.5 mg/kg之劑量每週靜脈内投與本發明之抗HER2抗體一次。 15·診斷及醫藥套組本發明涵蓋含有本發明之抗HER2抗體（包括抗體結合物）之醫藥套組。該醫藥套組為包含本發明之抗HER2抗體（例如呈凍乾形式或水溶液形式）及以下一或多者之包裝： •組合治療劑’例如以上部分7.13中所描述； •用於投與抗HER抗體之裝置，例如筆式注射器（pen)、針及/或注射器；及 •在抗體呈凍乾形式之情況下用於使抗體再懸浮之醫藥級水或緩衝液。在某些態樣中’抗HER2抗體之各單位劑量各別包裝， 152755.doc • 88. 201130508 且套組可含有-或多個單位劑量(例如兩個單位劑量、三個單位劑量、四個單位劑量、五個單位劑量、人個單位劑量:十個單位劑量或更多）H定實施财，一或多個單位劑量各自包裝於注射器或筆式注射器中。

本文中亦涵蓋含有本發明之抗HER2抗體（包括抗體結合物）之診斷套、组。診斷套組為包含本發明之抗刪2抗體（例如^東乾形式或水溶液形式）及—或多種適用於執行診斷檢疋之試劑的包裝。當抗臟2抗體經酶標記時，套組可包括酶所需之受質及輔因子（例如提供可偵測發色圈或榮 :團之受質前驅體)。此外’可包括其他添加劑，諸如穩定劑、緩衝液（例如阻斷緩衝液或溶解緩衝液）及其類似物。在某些實施例中，診斷套組中所包括之抗職2抗體固定於固體表面上，或套組中包括上面可固定抗體之固體表面^]如載片）。各種試劑之相對量可廣泛變化以提供溶液中實質上最優化檢定靈敏度之試劑之濃度。在―特定實 =例中’抗體及-或多種試劑可提供（個別或組合）為乾燥粉末，通常;東乾粉末，包括在溶解後將提供具有適當濃度之試劑溶液的賦形劑。實例1:鐘別對HER2具有親和力之曲妥珠單抗之變異體對曲妥珠單抗進行全面突變分析以鑑別與野生型曲妥珠單抗相比對HER2具有親和力之突變體。藉&FACS分析突變體以邊實其與曲妥珠單抗相比對HER2具有結合親和力0 1·材料與方法 I52755.doc •89· 201130508 為測定個別變異體與HER2之結合，將細胞表面呈現之曲妥珠單抗免疫球蛋白變異體與可溶性HER2 —起在亞飽和條件下（低於KD)培育，且藉由FACS定量結合度。在哺乳動物細胞表面呈現載體中構築個別曲妥珠單抗變異體 (Akamatsu等人，2007, J. Immunol. Methods 327(1-2):40-52)，且轉染至人類細胞株中。將含400 ng質體DNA之50 μΐ融合瘤-無血清培養基（SFM)與含1 μΐ脂染胺2000 (Lipofectamine 2000)之50 μΐ融合瘤-SFM混合且在室溫下培育20分鐘。接著將此混合物添加至24孔板中之一個孔中，該板24小時前經0.5 ml補充有10%胎牛血清及0.25 mg/ml G418之DME培養基中2χ105個人類胎腎衍生細胞株 293cl8細胞預先接種。48小時後，收集細胞且準備用於 FACS染色。對於FACS染色，將約5xl05個細胞與1 ηΜ ΗΕΙ12-(：λ-AF647(與CX融合且與Alexa Fluor 647染料直接結合之 HER2細胞外域）及山羊抗人類K-PE(Southern Biotech #2060-09)之1/500稀釋物一起在1 ml磷酸鹽緩衝鹽水（PBS) 加0.5%牛血清白蛋白（BSA)中培育，且在室溫下培育1小時。用1 ml冷PBS + 0.5% BSA洗滌細胞3次，再懸浮於200 μΐ PBS + 1%曱醛中且用BD FACS Calibur進行分析。對細胞進行篩選以僅包括IgG表現群體，且測定結合（Alexa Fluor 647)通道之平均螢光強度（MFI)。針對各樣品組，將各變異體結合之MFI與野生型曲妥珠單抗比較，以校正實驗之間的變化性。 152755.doc -90- 201130508 2.結果圖2A-2D展示與野生型曲妥珠單抗（結合親和力=1〇〇)相比’曲妥珠單抗變異體對經標記之HER2細胞外域之結合親和力的例示性資料。藉由FACS競爭結合檢定確定野生型曲妥珠單抗之EC5〇為2.638 pg/ml(圖3) »發現所有變異體均具有可與野生型曲妥珠單抗之結合親和力比較之對 HER2細胞外域之結合親和力。 | 實例2:曲妥珠單抗中CD4+T細胞抗原決定基區域之測試 9.1.方法根據美國專利第6,838,269號進行以下詳細描述之T細胞抗原決定基測試。肽.藉由 Mimotopes(Adelaide，Australia)使用多針格式合成肽。曲妥珠單抗輕鏈及重鏈可變區之序列合成為與總共68個肽之12個胺基酸重疊之15聚體肽（圖4A及4B ; SEQ ID NO: 9-76)。使肽凍乾且以約1-2 mg/mL再懸浮於 φ DMS0(sigma-Aldrich)中。在-20°C下保持原料肽冷凍。周邊血單核細胞.自 Stanford Blood Center(Palo Alto, CA)購買社區供體白血球層產品。用不含鈣或鎂之dpbs以 1:1 v:v稀釋白血球層物質。將經稀釋之白血球層物質（25_ 35 ml)置放於具有 12.5 ml FicollPaque-PLUS(GE Healthcare)之 50 ml錐形離心管（Sarsted 或 Costar)底部。在室溫下以900 g離心樣品30分鐘。自界面收集周邊血單核細胞（PBMC)。添加DPBS以使最終體積達到5 0 ml且以3 5 0 g離心細胞5分鐘。使粒狀細胞再懸浮於DPBS中且進行計 152755.doc •91- 201130508 數。樹突狀細胞•對於樹突狀細胞之分離，用總體積為3 〇 ml之AIM V培養基（Invitrogen)中108個剛剛分離之PBMC接種T75培養瓶（Costar)。過量PBMCa 5xl〇7個細胞/毫升冷凍於-80°C下90%胎牛血清（FCS)、10% DMSO中。在5% C〇2中37°C下培育T75瓶2小時。移除未附著細胞且用DpBS 洗滌附著單層。為使樹突狀細胞自單核細胞分化，添加含有800單位/毫升GM-CSF(R and D Systems)及500單位/毫升 IL-4(R and D Systems)之30 ml AIM V培養基。培育培養瓶 5天。第 5天，分別添加 50 pg/ml IL-la(Endogen)及 0.2 ng/ml TNFa(Endogen)。再培育瓶2天。第7天，藉由添加3 ml 含有 0.5 至 1.0 mg 絲裂黴素 C 之 100 mM EDTA(Sigma-Aldrich)至10 mM EDTA及16.5至33 pg/ml絲裂黴素C之最終濃度來收集樹突狀細胞。在37°C及5% C02下再培育瓶1小時。收集樹突狀細胞且在AIM V培養基中洗滌2-3次。細胞培養物.第7天，在37t水浴中使預先冷凍之自體 PBMC快速解凍。立即在DPBS或AIM V培養基中稀釋細胞且以350g離心5分鐘。使用磁性珠粒（Easy-Sep CD4+套組， Stem Cell Technologies)，藉由負向選擇使CD4+細胞富集。自體CD4+ T細胞及樹突狀細胞以每孔2χ1〇5個CD4+ T 細胞/2x1 04個樹突狀細胞共培養於96孔圓底板（Costar 9077)卡。以約5 gg/ml添加肽。對照孔僅含有0.25% v:v DMSO(Sigma)媒劑。陽性對照孔含有0.25% DMSO及1 pg/ml 破傷風類毒素（tetanus toxoid，List Biologicals 或 I52755.doc -92- 201130508

CalBioChem)。培育培養物5天》第5天，以每孔0.25 μ(：ί添加氚化胸苷（Amersham或GE Healthcare)»第6天，使用

Packard Filtermate細胞收集器將培養物收集入濾網式乾燥器（filtermat)中。使用 Wallac MicroBeta 1450 閃爍計數器 (Perkin Elmer)進行閃爍計數。資料分析·藉由獲得6至12次複製之個別結果之平均值來計算平均背景CPM值。獲得四個陽性對照孔之平均CpM φ 值。獲得各肽之複製或一式三份孔之平均值《藉由將平均貫驗CPM值除以平均對照值來計算陽性對照孔及肽孔之刺激指數值。為包括於資料集中，需要破傷風類毒素陽性對照孔中大於3.0之刺激指數。記下對任何引起2 95或2 %以上刺激指數之肽的反應。使用來自一組1〇〇個供體之周邊血樣品測試肽。彙編對所有肽之反應。對於測試各肽，計异在2·95或2.95以上刺激指數下反應之供體組之百分比。此外’計算所有供體之平均刺激指數。 φ 2.結果鑑別曲妥珠單抗VH區及vL區中CD4+ Τ細胞抗原決定基. 藉由該組10 0個供體内對肽之反應百分比之分析來鑑別 CD4 T細胞抗原決定基肽。計算所有描述曲妥珠單抗重鏈及輕鏈可變區之測試肽的平均反應百分比及標準差。大於或等於平均背景反應加三個標準偏差之反應率視為潛在 CD4 T細胞抗原決定基。對於曲妥珠單抗輕鏈可變區，測試32個肽（圖4A)，其引起2 63±2 67%之平均背景反應百分比。背景以上三個標準偏差確定為1〇 6%。位置8之一個輕 152755.doc •93- 201130508 鍵肽（Τ22· Y36 ; SEQ ID N〇: i 6)顯示曲妥珠單抗輕鍵狀資料集中之此反應程度，其中反應率為15 〇%(圖5a)。對於曲妥珠單抗重鏈可變區，測試36個狀（圓4B)。平均背景反應百分=為3.28土2.14%。背景以上三個標準偏差為97%。曲妥珠單抗重鏈資料集内無肽達到抗原決定基之情形（圖 5B)。然而，重鍵資料集t位置29之肽（s85w99;卿⑴ N0.69)達成9.G%之反應率，i由於刺激指數增加而視為抗原決定基（參見下文）。計算資料集中所有肽之平均刺激指數(輕鏈及重鏈刺激指數分別闡述於圖5C及5〇中）。位置8之輕鏈肽（卿id N0.16)具有1.73之高平均刺激指數。位置29之重鏈狀⑽^ ID NO州回到2.51之平均刺激指數。由於升高之平均刺激 ‘數及冋於平均之反應率，當測定此抗體可變區之^^4+ τ 細胞抗原決定基含量時包括位置29之重鏈肽。所有此等刺激指數值均顯著高於兩個資料集中所有狀之平均刺激指數 (對於所有68個重鏈及輕鏈肽為117±〇〇3)。曲妥珠單抗可變區中存在兩個CD4+·胞抗原決定基區域。VL區域中，一個抗原決定基發現於位置8之肽中，其涵蓋CDR1及構架1及2之部分。在圖以中，cdr衍生之胺基酸呈黑體強調形式。重鏈中，一抗原決定基肽區域鑑別於位置29之肽中，其涵蓋％構架3及(：〇113之3個胺基酸。此抗原決定基肽亦涵蓋在人類化期間併入之Μ?之回復突變。選擇一系列變異肽用於基於曲妥珠單抗CDR區域之ρχρ 152755.doc •94- 201130508 分析的其他測試（圖6A、6B及6C)。確認選擇併入變異肽中之特異性胺基酸變化對抗原結合之親和力無影響。變異肽經設計以具有單個胺基酸修飾或具有兩個胺基酸取代。所有肽均經由針合成來合成，且藉由上文詳述之方法測試其誘發人類CD4+ T細胞中增殖反應之能力。實例3 : HER2蛋白質之產生及純化 HER2蛋白質表現為單體分泌融合蛋白。HER2之細胞外域（ECD)與含有Cys至Ser突變之人類λ恆定區（(：λ)融合以分裂分子間二硫鍵（Akamatsu 等人，2007，J. Immunol· Methods 327:40)。HER2 ECD-Cl融合蛋白在293S穩定轉染物之培養物上清液中表現。用Herceptin®連接於壤脂糠凝膠珠粒之親和管柱純化融合蛋白。在中性pH下結合後’用 20mM乙酸鈉（pH2.5)溶離蛋白質。在PBS(pH7.4)中透析經溶離之蛋白質。實例4:曲妥珠單抗及其變異體之產生及純化為產生可溶性曲妥珠單抗及其變異體，用脂染胺 2000(Invitrogen)轉染於含有2%極低Ig FBS之DME培養基中的293cl 8。7天後，收集含有可溶性抗體之培養物上清液。使用蛋白質 G(GE Healthcare，Uppsala, Sweden)純化短暫表現之抗體變異體。用20 mM檸檬酸鈉（pH 2.5)溶離抗體，用1 M Tris(pH 8.0)中和且藉由離心過濾器（Vivaspin 50kDa MWCO，GE Healthcare)緩衝液更換入PBS(pH 7.4) 中。藉由SDS-PAGE評估純度。實例5:曲妥珠單抗變異體與經純化之HER2蛋白質之結合 152755.doc •95· 201130508 與Ck標籤融合之HER2 ECD結合於與山羊抗人類cx抗體結合之AlphaLISA®受體珠粒’且生物素標記之Herceptin® 結合於經AlphaS ere en®抗生蛋白鏈菌素塗佈之供體珠粒 (Perkin Elmer, Waltham, MA)。使用標準方法用績基 _NHS-生物素對Herceptin®進行生物素標記且在PBS中透析。根據製造者之說明（「AlphaLISA® Assay Development

Guide」，Perkin Elmer)執行AlphaLISA®受體珠粒之結合。在 96 孔 AlphaPlate(Perkin Elmer)中於檢定緩衝液（含〇 5〇/〇 BSA、0.01% Tween20之PBS(pH 7·1))中執行結合檢定。各鲁孔含有1.25 ηΜ生物素標記之Herceptin®、以2〇〇 ηΜ開始經1:4連續稀釋之未經標記之曲妥珠單抗變異蛋白質、1.25 pg/mL HER2 ECD-CX及5 pg/ml山羊抗人類結合之受體珠粒。在室溫下在黑暗中培育板1小時。接著向各孔中以5 pg/mL添加抗生蛋白鍵菌素供體珠粒。再在室溫下在黑暗中培育板30分鐘，隨後用EnVision讀數器（Perkin Elmer)進行讀取。藉由軟體 GRAPHPAD PRISM(GraphPad, San ^ Diego, CA)使用非線性回歸擬合資料。實例6:曲妥珠單抗變異體與表現於細胞上之HER2之 FACS競爭使用FACS，藉由競爭檢定測定Herceptin®及曲妥珠單抗對表現於乳癌細胞株上之天然HER2之相對結合親和力。用含有0.5% FBS於PBS中之FACS緩衝液洗滌KS-BR3細胞。將稀釋至1.0 pg/mL最終濃度之生物素標記Herceptin® 與以50 pg/ml開始經1:3連續稀釋（在最終濃度下）之競爭抗 152755.doc •96- 201130508 體混合’且將混合物轉移至每孔含有lxl〇5個細胞之96孔板中。在4°C下培育板1小時，接著用FACS緩衝液洗條2 次。向孔中添加100 pL含稀釋至2.5 pg/mL之抗生蛋白鏈菌素-RPE結合物（Invitrogen，Carlsbad，CA)之 FACS緩衝液，且再在4°C下在黑暗中培育板30分鐘。用FACS緩衝液洗務細胞2次且用200 μί固定緩衝液（含1%三聚甲醛之PBS)再賤浮。用 FACS Calibur(BD，Franklin Lakes，NJ)分析樣品。實例7 :曲妥珠單抗變異體與經純化HER2蛋白質之結合動力學使用 BIAcore T100 系統（GE Healthcare Life Sciences

Piscataway，NJ)量測曲妥珠單抗變異體之結合動力學。根據製造者之說明，在CM5晶片上固定約5000 RU多株山羊抗人類Fc抗體（Thermo Fisher Scientific，Rockford, IL)。在室溫下，以50 pL/min之流動速率進行用於研究曲妥珠單抗與HER2之結合的結合檢定。在捕捉曲妥珠單抗及其變異體之表面上注射6.25-100 nM之間的5種不同濃度HER2 ECD-CX，進行5分鐘締合期，接著15分鐘解離期。由 BIAevaluation T100軟體使結合資料擬合1:1朗繆爾模型 (Langmuir model)以獲取結合常數。實例8:去免疫（DEIMMUNIZATION)研究選擇一系列變異肽用於基於曲妥珠單抗CDR區域之PxP 分析的其他測試。參看圖6A至6C。選擇對抗原結合影響最小的併入變異肽中之特定胺基酸變化。變異肽經設計以具有單個胺基酸修飾或具有兩個胺基酸取代。所有肽均經 152755.doc -97- 201130508 由針合成來合成，且測試誘發CD4+ T細胞增殖反應之能力。使用來自83個社區供體之細胞測試總共76個肽，包括各親本肽之兩個複製品。結果展示於圖7中。在供體之此複製品中測試在曲妥珠單抗VH中所鑑別之抗原決定基肽 (肽#29)2次（圖7A，空心三角形）且反應百分比為10.8%及 4.8%。第一值與在初始篩選中見到之反應率（9.0%)相同且第二值較低。在2 1個VH抗原決定基變異肽之組内，存在兩個反應率為1.20%之變異體（圖7)。此等肽中之一者（SEQ ID NO:1405)含有構架區内之胺基酸修飾》亦在供體之此複製品中測試在曲妥珠單抗VL中所鑑別之抗原決定基肽 (肽#8)2次（圖7B，空心三角形），且反應百分比為8.4%及 6.0°/。。此等結果與初始篩選相比較差，其中15%測試供體對肽反應。然而，在5 1個變異肽之此資料集内，兩個變異體在任何測試供體中均不誘發反應且5個肽在1 2%供體中誘發增殖反應（圖8)。圖8中展示選擇用於進一步表徵之變異肽。特定實施例、參考文獻之引用本申請案中所引用之所有公開案、專利、專利申請案及其他文獻均以全文引用的方式併入本文中以達成所有目的，引用程度如同各個別公開案、專利、專利申請案或其他文獻個別地指示為以引用的方式併入本文中以達成所有目一般。儘管已說明及描述各種特定實施例，但應瞭解可在不偏離本發明之精神及範疇情況下作出各種變化。 152755.doc •98· 201130508

SEQ ID NO: 抗體鏈 CDR編號殘基 CDR中之位置 RABAT編號 3 • 重鏈 1 G 1 26 F 2 27 N 3 28 I 4 29 K 5 30 D 6 31 T 7 32 Y 8 33 I 9 34 Η 10 35 4 重鍵 2 R 1 50 I 2 51 Υ 3 52 Ρ 4 52a Τ 5 53 Ν 6 54 G 7 55 Υ 8 56 Τ 9 57 R 10 58 Υ 11 59 A 12 60 D 13 61 S 14 62 V 15 63 K 16 64 G 17 65 5 重鍵 3 W 1 95 G 2 96 G 3 97 D 4 98 G 5 99 F 6 100 Y 7 100a A δ 100b M 9 100c D 10 101 Y 11 102 表1 152755.doc -99- 201130508 SEQ ID NO: 抗體鏈 CDR編號殘基 CDR中之位置 KABAT編號 6 輕鍵 1 R 1 24 A 2 25 S 3 26 0 4 27 D 5 28 V 6 29 N 7 30 T 8 31 A 9 32 V 10 33 A 11 34 7 輕鏈 2 S 1 50 A 2 51 S 3 52 F 4 53 L 5 54 Y 6 55 S 7 56 8 輕鏈 3 0 1 89 0 2 90 H 3 91 Y 4 92 T 5 93 T 6 94 P 7 95 P 8 96 T 9 97 表2 野生型 KABAT編號/CDR中之位置重鏈取代 SEQ ID NO: CDR-H1 D 31/6 L、R、V 86-88 T 32/7 K、R 89-90 I 34/9 D 91 CDR-H2 T 53/5 L、R 92-93 K 64/16 R、S 94-95 表3 152755.doc 100· 201130508 野生型 RABAT編號/CDR中之位置 ‘輕鏈取代 SEQ ID NO: CDR-L1 Q 27/4 L、V、I、Y 96-99 D 28/5 L、A、Μ、W 100-103 A 34/11 V、G、Ό、S、Ε 104-108 表4

野生型 RABAT編號/CDR中之位置重鏈取代 SEQ ID NO: CDR-H1 N 28/3 s > w 109-110 K 30/5 W、A 111-112 D 31/6 W、A、G、S 113-116 CDR-H2 Y 52/3 R、S 117-118 T 53/5 S、K、G 119-121 N 54/6 S 122 T 57/9 s 123 s 62/14 R 124 K 64/16 0 125 CDR-H3 w 95/1 Y、F 126-127 G 97/3 R、T 128-129 D 98/4 G、T、A、R、Q、E、S、 Y、F、L、P、H 130-141 A 100b/8 V、S、E 142-144 M 100c/9 F 145 Y 102/11 G、S、K、H 146-149 表5 152755.doc -101 · 201130508 野生型 KAB AT編號/CDR中之位置輕鍵取代 SEQ ID NO: CDR-L1 R 24/3 K 150 A 25/4 s 151 Q 27/6 R、S、F、Κ 152-155 D 28/7 G、N、R、P、S 156-160 V 29/8 I 161 T 31/10 S 162 A 34/13 N 163 CDR-L2 A 51/2 G 164 F 53/4 W > Y 165-166 L 54/5 S 167 Y 55/6 L、A 168-169 CDR-L3 H 91/3 W、Y 170-171 T 93/5 S、A 172-173 T 94/6 S 174 P 96/8 S 175 表6 野生型 KABAT編號/CDR中之位置重鏈取代 SEQ ID NO: CDR-H1 G 26/1 C 176 N 28/3 G 177 K 30/5 R、V 178-179 D 31/6 H、Q、T 180-182 T 32/7 V 183 CDR-H2 Y 52/3 K、Q 184-185 T 57/9 G、V 186-187 A 60/12 K 188 D 61/13 S、E 189-190 S 62/14 E、G、A 191-193 V 63/15 A 194 K 64/16 A 195 G 65/17 V、E、I 196-198 CDR-H3 D 98/4 V ' M 199-200 D 101/10 L 201 Y 102/11 R 202 表7 •102- 152755.doc 201130508

野生型 RABAT編號/CDR中之位置輕鍵取代 SEQ ED NO: CDR-L1 R 24/3 Η、E、C、V 203-206 A 25/4 C、G、P 207-209 V 29/8 A、S 210-211 CDR-L2 A 51/2 S 212 S 52/3 W、M、Q、H、G、R 213-218 L 54/5 I、G、V 219-221 S 56/7 A、P、G、H、Y、F、N、M 222-229 CDR-L3 Y 92/4 M 230 T 93/5 L、M、G、V 231-234 P 96/8 G 235 T 97/9 D 236 表8 野生型 KABAT編號重鏈突變 SEQ ID NO: 構架3 A 88 0、W、E 237-239 V 89 R、Y 240-241 S 93 N、P、Y、D 242-245 表9 野生型 KABAT編號重鏈突變 SEQ ID NO: > 構架3 A 78 C、W、Q 246-248 S 82b V、L 249-250 L 82c V、A、E、G 251-254 R 83 V、L、G、K 255-258 A 84 M、W、K、G、Q、R 259-264 E 85 L、G、A、S、N、H 265-270 D 86 S、G 271-272 T 87 W、E、L、F、H、D 273-278 A 88 G'R'K'V 279-282 V 89 K、S、W、G 283-286 Y 90 V、L、I 287-289 Y 91 L、W 290-291 c 92 G 292 表10 152755.doc 103· 201130508 野生型 KABAT編號輕鏈突變 SEQ ID NO: 構架1 T 22 G、S 293-294 C 23 A、N 295-296 構架2 W 35 Η、F 297-298 構架3 R 66 Κ 299 表11 野生型 KABAT編號重鏈突變 SEQ ID NO: 構架3 A 78 V 300 A 88 C 301 Y 91 F 302 S 93 V、A、L、Q、T 303-307 表12 重鏈組合突變 SEQ ID NO: S93N + W95Y 308及126 S93D + W95Y 309及126 S93A+W95Y 310及126 S93V + W95 Y 311及126 S93L+W95Y 312及126 S93N + W95F 313及127 S93D + W95F 314及127 S93A+W95F 315及127 S93V + W95F 316及127 S93L + W95F 317及127 表13 152755.doc •104- 201130508 輕鏈組合突變 SEQ ID NO: Q27S+A34G 318 Q27K + A34G 319 Q27V+A34G 320 Q27L + A34G 321 Q27F + A34G 322 Q27I+A34G 323 Q27Y + A34G 324 Q27R + A34G 325 Q27S+A34D 326 Q27K + A34D 327 Q27V + A34D 328 Q27L + A34D 329 Q27F+A34D 330 Q27I+A34D 331 Q27Y + A34D 332 Q27R + A34D 333 Q27S+A34V 334 Q27K + A34V 335 Q27V + A34V 336 Q27L + A34V 337 Q27F+A34V 338 Q27I+A34V 339 Q27Y + A34V 340 Q27R + A34V 341 D28G + A34G 342 D28A + A34G 343 D28N + A34G 344 D28L + A34G 345 D28G + A34D 346 D28A + A34D 347 D28N + A34D 348 D28L + A34D 349 D28G + A34V 350 D28A + A34V 351 D28N + A34V 352 D28L + A34V 353

表14 152755.doc -105- 201130508 152755.doc Ι3Λ-Η8 m ο 〇\ 00 — 卜 ?? H Q ΙΛ 29b I 1 — 29a 1 Tf ON <S 00 <s z <s \〇 n ϋ SEQ ID NO: fO m m ro ro m -106·

201130508 l<sBA-H8 •Λ v〇 a 1 Q S σ a un > (Xl z, <S ΛΟ GO · s 〇 cu CL, Q Q 〇\ 〇 00 ΙΛ P< Os H 00 v〇 tn 卜 tn ΙΛ 〇 in z 53b 1 53a 1 ΙΛ H \52^\ 垂丨 52b | 1 Tf |52aJ PO *T) n ΙΛ o SEQID NO: rf 寸寸 i 354 1 1 355 1 寸 152755.doc •107· 201130508 ?Η8 珈权絮制w^ltjl rH s > Ο ▼H Q | lOOd | 1 c\ | 100c | § 00 100b | 卜 I 100a I o PLh CL, σ\ 1 Xi 〇\ 〇\ 1 ON ON 1 ΙΛ ON OS ϋ 00 On Q a\ o <s VC a\ yn 〇\ 爹 SEQ ID NO: IT) VO m cn in oo m m ON cn rsi啭 152755.doc •108· 201130508

已知之輕鏈突變 ! , ' 〇 > a\ <s ro .< 00 H o 1 占 fo 1 1 fo 1 卜笑 Q c/} ¢/5 t/D VO CN fS > ΙΛ 00 fS Q Λ Q U <s 1 <s 1 ς> 1 r<l 1 義 σ ro <s (/5 <s ΙΛ ri < SEQ ID NO: o VO m Co m (N m v〇 v〇 VO m m v〇 CO VO m 寸 VO m 寸 m 寸 v〇 cn v〇 m v〇 ΓΛ 152755.doc -109- 201130508 152755.doc ε"Λ-Η8___ΖΗΛ-Η8 1 SEQ ID NO: 00 00 00 00 00 οο Ο Ρ; cs Ρ； οο rn m 00 〇〇 00 00 οο 00 cn as H hJ 00 \〇 On PM 卜 <T) On PL, H σ\ 1 CS σ\ 1 in ro 〇\ H <s 〇\ < m w < ζΛ (JLh fS 袞 a C\ 00 σ 卜 \〇 ΙΛ (Λ Η Η VO ΙΛ PQ in 这 οί 〇d rr ΓΟ ΙΛ <S ΙΛ C/5 fS \n (Λ SEQ Π) NO: 卜卜卜 VO m ν〇 ν〇 m 卜卜 r- m 卜卜卜 00 v〇 ΓΛ 卜 00 ν〇 m ON VO m 卜 -110· Ζ.9Ι< • · 201130508

_ CDR-Vh2 1曰g 寸 CN οο m CN οο cn (N oo m (N OO CN 00 cn CN OO m 00 m (N 00 cn ΓΛ OO m m oo m <N OO m CN 00 cn m 00 m m oo m (N 00 m CN OO m CN OO m (N 00 m CN 00 ΓΛ 卜 fH \〇 ϋ 3 rn vo > 3 fs V〇 CZ3 5 Q § < 〇\ 卜 o 00 ΙΛ Ρί ί) Η 00 v〇 \n 卜 in Ο \〇 in C/3 m C/3 1/3 m oo xrx CO 00 oo CO ΚΠ t/3 C/3 CO ζΛ oo 00 Xfl 53b 1 53a 1 ΙΛ Η > 卜卜 > in C/D Xfl > GO 卜卜 > V ΙΛ t 52b 1 52a PL, m >"· <s ίη ΗΗ rH C/D m Xfl Xfl m C/D m ¢/} C/D xn t/3 00 C/D 00 m C/D C/D m >· ά P u 〇 κ OS 00 卜卜 Η C/3 C/D Xfl m in C/D Xfl C/D CO (Z) Xfl C/3 in C/D C/D m m m VO Q 00 xn > 05 > Kfl cn > in CO m 00 ΙΛ cn m m in Xfl > Xfl m > m >* xn cn cn 29b I 29a ( σ\ Μ ΗΗ en 00 <s 卜 m in C/l Xfl XTk Xfl m zn C/D C/D K/l C/3 Xfl <s 卜 fS Ρη — \〇 Μ Ο |sg JO m jn m 376 377 376 oo m I 377 1 376 I 3791 I 379 I oo m | 377 | I 380 I 〇 OO m 376 I 377 I oo m 376 376 γι丨卜ΐ 152755.doc -Ill - 201130508 _£:gA-H8_ ㈡ s > ο Q 100m 1 1001 1 100k 1 100J 1 lOOi 1 lOOh 1 b£ O 1 lOOf 1 100e 1 lOOd 1 a\ 100c 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 00 100b < 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 卜 100a 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 隹 1 1 1 1 1 v〇 100 1 1 99b 1 99a 1 IT) 〇\ a\ ο < < < < < < < < < < < < C 00 ON Q > m XfX m in C/3 Kfl Xfl C/} 〇} CO m 00 m in C/3 ON ο Xfl m in C/D C/D (/} Ο) ζΛ 00 00 ¢/3 C/D m 00 X/l <s 〇> ο > > > 耷窆 IT) a\ > > > — SEQID NO: 1 384 1 1 385 1 yr\ 00 m 1 385 1 1 386 1 | 387 | | 388 | 丨 389 1 390 〇\ m 390 | 392 1 | 393 | m Os m 丨 394 1 m ro ΓΛ ON m 394 ri丨卜一< 152755.doc -112- 201130508

152755.doc ΖΚΛΗαυΙΒΛ_Ηαυ SEQ ID NO: 寸 V〇 o 406 [406 406 407 ^07j ^〇lJ 408 409 409 ^l〇J 寸 1—^ 412 m 寸 1—Η 414 <Τί 寸 416 417 418 419 in o in ro \〇 > 3 <s sc m Q rj < ON in O 00 tn Pi m c/} in 00 00 00 in ¢/1 Xfl 〇\ H 00 v〇 ID 参赛爹爹 ΧΠ m 窆 ΧΠ m 卜 ΙΛ tn ϋ tn 〇0 OO C/D C/5 (/3 oo C/D in oo X/l 00 00 00 C/) m C/3 窆 00 53b 1 53a 1 in in H C/D GO 00 00 00 in zn 00 ζΛ t/D m m ζΛ 00 00 <s V) 1 52b 1 'rf 52a Ah in m m in m C/D m m 00 m ¢/) m <S ΙΛ HH Ό Pi C/D t/} in 00 C/D m m > zn Xfl 00 m xn X/l αι C/D X/l 窆窆窆 o tn K ON Ά 00 r^i >h m ζΛ Xfl m 赛衾爹窆爹爹窆 Ο) m m CO 卜 <s H OO c/o 00 00 in Xfl m m X/l cn 00 xn cn C/D OO 00 ΧΠ 05 CO xn (Λ Q 〇0 xn > > > CZ) CTi CO oo 00 Xfl C/D in Ni in m CO xn m X/l m 爹 C/D CO Xfl 29b 1 29a 1 σ\ fS HH m 00 C/D > C/D m xn m m Xfl xn in Xfl C/D ΧΤϊ (Λ κη Xfl (Λ xn <s <s Plh \〇 <s o SEQ ID NO: CO <Ti Os cn On m 397 oo On CO 399 [399 399 400 o 寸寸 ^-H 寸 s 寸 ο s 寸 Ύ-^ 寸 r-H 寸 T"H 寸 404 404 s 寸棚 404 -113- rz丨卜κ 201130508 Ι^Λ-Ηαιυ ^钬领5^^^泡挪锣<t>垅S3H s rH Ο — Q 100m 1 1001 1 100k 1 100J 1 lOOi 1 lOOh 1 bD o tH 1 -Ϊ 100f 1 o lOOe 1 lOOd 1 HH o .-1 HH 〇\ 100c s 1 1 1 1 < < ttH > 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 < < < < < 00 100b c 1 1 1 1 tin (Xl (Xi > 1 1 1 1 1 1 1 1 t 1 00 00 00 卜 100a 1 1 1 1 XTk ⑺ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ζΠ t/3 xn 00 〇 s hJ m xn CO > HH s h-1 爹耷窆窆 ς> Os P\ 1 99b 1 99a 1 IT) 〇\ o < < < Xfl 00 (/) > C < < < < < < < in xn C/D C/D xn Tf 00 〇\ Q K/l Xfl xn C/D in ΚΠ Uh m OQ C/3 ΚΠ Xfl xn m C/5 C/3 窆 C/D 00 xn xn m 〇\ o Kfl xn xn xn IJh IXi Ph 00 m ¢/) xn m C/D X/l Xfl xn C/D CO 窆窆 m 窆赛 η a\ o m Xfl xn (X) >H xn 窆 X/l m CZD ⑺ Xfl O) — in ON 窆 [Xi Uh Uh m ζΛ m Xfl SEQ ID NO: 420 422 422 m 丨 424 I 1 425 I 1 426 1 1 427 1 1 428 1 1 428] 1 429 1 1 422 1 1 430 | 1 422 1 rn (N m 寸 m 1 434 | 1 434 | 1 435 | 1 436 | Γ437 1 τ.ζ—Ll^ 152755.doc • 114· 201130508

_钬领ww-δ-铟堋销♦珑S3H <s >s Λ SEQ ID NO: 寸 jn 457, 00 寸 oo JO 00 寸 OO 寸 OO jn LJ58J OS jr> 〇寸 A6? m 寸 464 | yn 妄 v〇等 v〇 v〇寸 v〇等 'O Ό 妄 5〇寸卜 1/5 ϋ. ΙΛ v〇 > 00 Q rj s < Os IT) 〇 00 IT) in m 03 C/D C/3 ζΛ 00 C/D m 00 oo GO Xfl OS fn Η 00 V〇卜 m ζΠ Κ Q υ 卜 ΙΛ ΙΛ Ο ΙΛ C/5 ¢/3 00 ζΠ xn C/D xn m in m CO Kfl CO t>0 in 00 m 00 GO 53b 1 53a 1 tn *n Η ⑺ (Λ > > > 卜 > m in m m > xn n ID 1. 1 52b 1 "Tt n in CL, K C/) Xfl <s ►—I τΗ' 0< tyD C/D xn ΟΙ ΚΠ E/3 xn m > in xn > m in C/} C/D m m K/l CDR-VhI o K: σ\ HH 00 t/5 > > x/l m Xfl C/3 xn CO 卜 H zn — xn CZ3 IT! m C/D Xfl Xfl xn m Xfl m ¢/5 m ζΛ m Xfl Xfl \〇 Q O) m > K/l m in Xfl cn > Xfl > > Xfl > m > CZ) CO in 窆 > 00 C/D 00 > Kfl m >-· > 00 tzi m 29b t 29a 1 TT OS η HH 00 fS C/l xn 卜 > > CO m ϋ0 in > Xfl n pL, — VC η ϋ SEQ ID NO: CO 438 439 440 寸 442 442 443 444 445 446 447 447 448 449 450 452 453 454 454 455 -115- Γε丨卜l< 152755.doc 201130508 _ε"Λ_Η8_ s τΗ > hJ HH hJ Ο Ο ο < ϋ 〇 100m 1 1001 1 100k 1 |X| o* 1 [Χι < lOOi 1 < lOOh 1 l〇〇g 1 I lOOf 1 < H jlOOe 1 < Xfl m 100d 1_ 1 m in χη pei σ\ 100c < 1 1 1 1 1 1 1 m xn in o 1 1 1 1 1 1 1 00 100b C C/l 1 1 1 1 1 1 1 > xn > m 1 cu 1 1 1 1 1 隹卜 100a X/l 咖 1 1 1 1 1 1 00 1 o 1 1 1 1 1 1 〇一爹 > 00 C/D in H-l Os Os 1 99b 1 Λ σ\ σ\ 1 ΙΛ 〇\ σ\ ϋ < < < < < < < > — m VD < τΤ 00 σ\ Q m > C/3 > 00 m 00 t/} a m — C/D o ο 矣 C/D C/D t/3 (/) m (/} κη xn xn <s ν〇 ΟΝ ο 00 > > m > > > > τΗ χη σ\ 窆 x/l > > ΚΠ > > ϋ o PQ > SEQ ID NO: iTi \ 468 1 | 469 | 1 470 1 1 470 1 1 471 1 1 472 I 1 473 | 1 474 I 1 475 1 丨 476 1 1 477 1 1 478 1 1 479 | I 480 | I 482 1 1 483 1 | 484 1 1 485 I 1 486 I LiSTj • ·Γε_ 卜 ϊ 152755.doc -116- 201130508

撖软絮in?鹅g销Φ垅saH ΖΒΛΗ8 lgA—H8 SEQ ID NO: 寸 496 496 L497J 寸 oo On 499 500 ^Ti ^〇2l 寸 L504J IT) in 沄 s »〇 VO 沄 im |507j uv V〇 b v〇 55 f〇 > 3 «S CO ― Q 芝! < ㈡卜 o 00 j ΙΛ Pi xn 00 (Λ ζΠ 卜 00 xn CZ5 m in m 00 ζΠ m a\ in H 00 ΙΛ m x/l zn m in in 卜 ΙΛ in 〇 \〇 xn cn ¢/) Xfl m x/l > > > > > > > >-· 53b 1 53a 1 tn fn V) H xn 00 卜 t/D > C/3 > > ¢/) o fS ΙΛ 1 52b 1 Tf 52a PU m in fS v5 »-H 泛 pd 00 xn ζΛ m ΧΤϊ xn Kfl m m m m ΚΠ m on xn in ζΛ C/D o in ro ffi Os 茨 HH 00 m (Λ m m 00 X/l 00 C/l xn xn xn :n 00 Kfl 卜 rs H VD oo 00 ίΛ m C/) m > m irx > xn xn xrx C/D c/o Xfl VO fO P VD 卜 >* X/l m xn xn in Kfl m cn xn 00 CO ΙΛ % i— 29b ! 1 〇\ rs 1 OS <s 00 rs ΚΠ 〇〇 (Ζ3 C/l m xn > xn xn > 00 m xn C/5 C/D fS o SEQ ID NO: m 488 488 489 490 ON 492 493 494 493 495 494 493 495 Os 寸 494 493 493 493 493 1一_ 卜 i 152755.doc -117- 201130508 152755.doc _£gA-H8_ 制钬埭侧》-6-|_^|額堋销Φ垅23Η τΗ g Ο tH Q 100m 1 卜001 1 100k 1 O — 1 1 lOOh 1 l〇〇g 1 lOOf 1 lOOe 1 lOOd 1 〇\ 100c s 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 00 100b c 1 1 1 1 hJ s Ph s S HH HH s >-) 卜 100a Η-Ϊ o < ϋ o o o o o ϋ ϋ o o ϋ o o VC o l-H < < c < >H pxi Pi Pi 卜 oi O Os σ\ 1 99b 1 a as 1 1/) O\ On o iH >< m 03 Xfl C/D 00 〇\ Q Pi t/3 o o >-· > 卜 fo ON o C/D in Pi 03 X/l pi <s VC OS o C/D Pi oi Xfl C/5 C/D xn C/} ζΠ ζΛ Pi — IT) ON 窆 >-· > 00 Xfl xn 〇 ϋ 〇〇 o o 〇〇〇 1曰ϊ 00 L5〇9l L51〇J yn (N m 5—14j yr\ L516J 卜 <n OO L519I 52〇l ^T) <N <N in m 04 寸 <N m (N VO (N yn -118· Z.p — Ll^ 201130508

ZSA—H8 _lgA-H8 SEQ ID NO: 寸 m cn m m yr\ VO CO »〇 $ »〇 oo cn crs CO 〇 r—( CO in 寸寸 »〇 yr\ *rj vo 〇 Ό > xn ί2 Q s < ㈡ Os o 00 ΙΛ (/5 > 00 OQ 00 CO C/D C/3 χη C/3 C/D ΚΠ os H 00 ^O. ΙΛ C/3 m in C/D 卜 ΙΛ IT) ϋ > Kfl > oo C/5 κη CO CO (Λ ζΛ m K/l C/D t/D xn 00 CO ΙΛ 1 03 tn %fi 1 1/) ΙΛ H 00 Xfl >H 00 ΟΪ C/) C/l OO 00 00 ¢/) C/3 m 00 U n ΙΛ 1 pfi <s ifi 1 铒， <s tn Oh tn in ζΛ ζΛ co Ol cn v5 HH tH 泛 Pi 05 in x/l > C/l C/3 in t/} ζΛ m C/5 in m 卜 C/D 卜卜 m 〇 in w a\ h-H 00 ro 卜 C/D in m CO (Λ ¢/3 Xfl CO CZ) m CZ5 xn C/l (Λ C/3 GO 卜 «s H cn C/5 03 ζΛ t/D O) m m C/D m C/3 C/D C/) CO Q cn C/D Kfl 卜 m C/3 C/l Xfl X/l m X/l 00 Xfl GO C/D m X/l in Os fS 1 Λ Os <s 1 ON HH tn 0G <s Xfl C/D ΚΠ ζΠ m xn > 卜 Xfl 卜 C/D C/D >* ¢/} C/3 rs PH (S 〇 I曰ϊ m m 00 CN 00 (N in ON fN 〇〇 cs »n 00 CN in 00 (N i〇 o m m 00 (N (N r^i yn 00 (N yn ΚΠ 00 (N yr\ r- (N 00 (N 00 CN rs丨卜i 152755.doc -119- 201130508 _egA-H8_ s — Ο o P 100m 1 1001 1 100k a o tH 1 lOOi 1 lOOh 1 l〇〇g 1 lOOf 1 HH Ph HH HH lOOe 1 < o 〇〇〇 o 〇 o < o < < < lOOd 1 o 卜 ΚΠ a\ 100c 1 1 1 Ο o < o o o o o o ϋ o 〇 ϋ ϋ ϋ ϋ 00 100b < HH HH HH 卜 C/D CO in C/D >- C/3 xn C/3 00 C/D C/3 卜 100a o o Ο χη xn v〇〇 — IX. Pi Ο > > C\ 〇\ 1 99b 1 99a 1 IT) 〇\ 〇\ o > ζΠ C/D m CO C/3 C/D ζΛ ζΛ C/3 00 On Q > ¢/5 C/D > a > o (/1 > 卜 in >- <s v〇 Q\ o > Q Q fH in On 爹〇 ο α m Ρί (/} 00 C/D x/l xn o 〇 o o o o SEQ ID NO: ^491 550 550 yn Ι552Π m tn |55S 556 |557j 5581 〇\ yr\ 560 VO \n |562j m VO ir> |564| vo VO v〇 l〇 rs丨卜ϊ •120· 152755.doc 201130508

CDR-Vh2 f白Ϊ 寸 (N ro 574 —5—74」 VO <n P- κη 00 579 o oo vn CN yr\ m r^ yr\ rr\ <n 577 00 yr\ 卜 IT) VC o — vS urj fO v〇 > 3 (S m 2 Q <s < T-^ 〇\ in C/l C/D > Ol m in m xn C/3 m C/D O) in > 〇 — 00 & 〇\ H c/) m C/D 00 VO ITi — 卜 IT5 ΙΛ 〇 CO C/3 xn m t/) CO C/D > in c/) in m 00 C/D Xfl xn 00 m 5ζ 53b 1 53a 1 00 00 00 GO C/D oo 00 in C/D in m m in Xfl C/D m H 52c 1 52b 1 52a Ph C/5 VD xn X/l <s ΙΛ HH C/D oo 03 00 〇〇 >H m in m 00 zn 卜 m > t-H oi CDR-VhI 〇 •x 〇\ iHH ζΠ C/3 Xfl 00 ζΛ in O) m m m VD GO 〇} m CZl m 00 卜 00 > — m C/} m in m m 00 00 m Xfl ¢/1 卜 H 00 CO m in X/l C/) C/l xn Xfl xn C/) 〇} C/3 xn ζΠ CO m VO p in 29b f 29a ( <s H-( 卜 Xfl > xn > C/D > xjy in 卜 > 00 fS z rs 卜 <s tlH — V〇 Γ4 o SEQ ID NO: CD 00 VO 〇\ vo 1 570 | 〇\ v〇 L 567I ^H 567 567 VO 567 yr\ 00 VO 567 567 567 567 Γ9_ 卜 152755.doc -121 - 201130508 _£gA-H8_ ㈡ S ο — O Q 100m 1 1001 1 100k 1 o9 tH 1 lOOi 1 lOOh 1 l〇〇g 1 llOOf i 1 s HH HH Ph HH HH 100e 1 1 ϋ o 〇 a 〇 o a 〇 o 〇〇 ϋ ϋ o < < o < ϋ lOOd 1 C/D >· X/l CO m Os 1 |100c o a ϋ 〇 o ϋ o o o o o o o o o o a ϋ ϋ 00 100b < ¢/3 xn 〇 o o o o o o o a O) ζΛ >- 卜 1 100a L_____ v〇 o rH Ph > 卜 >-* >- 卜卜 > 〇\ 〇\ 1 99b 1 99a 1 in 〇\ a\ o m c/} c/} κη C/5 Xfl C/D m (/} in C/) in xn xn X/l TT 00 a\ Q > > > > > > > > Os o > > > > > > <s as ϋ > xn CO 00 VD 03 rH •T) σ\ 爹 o a ϋ ϋ ϋ 〇〇 ϋ 〇 o 〇〇 ϋ 〇〇〇〇〇 o lag <N 00 cn 00 m s yr\ 00 ss OO 00 in |589l |59〇J |594j Os ON \r\ 卜 On 00 os KTi Qs Os 1 600 r9_ 卜 ϊ< 152755.doc -122- 201130508

CDR-Vh2 SEQ ID NO: 寸 ν〇 00 S g Ό ο CN m S L614J 00 § 寸 609 iTi v〇 VO s 卜 VO a\ s m S 〇 o s 卜 vH. ΙΛ v〇 o VO 这 ΙΛ > 3 <S v〇 C/5 rn VO Q S < tH - tn o 00 ΙΛ ； Pi ζ/5 00 αι C/5 ιη C/3 C/5 xn O) CO Ol in CO GO m 00 CO ON %Ti H 00 KO ΙΛ t/D in t/D 00 00 c/} 卜 ΪΛ ΙΛ o v〇 in χη C/3 m 03 ΧΤϊ E/D (/) m m m c/} CO m oo C/3 ⑺ 53b 1 53a 1 ifi Η CZ) C/1 00 C/D 00 > m 卜 m on xn in 00 卜 C/3 OO 52c 1 52b 1 ΙΛ α. es 1/) 00 Ο) 00 m uy C/D m GO t/5 fS ΙΛ Ι-Η 泛 οί ζ/3 τη οο 卜 ζΠ m w m C/3 m m C/D >- ιΗ Λ o ΙΛ f^5 κ C\ ΗΗ 00 t^i > ζΛ C/D χη CO in X/l C/D τη X/l m ⑺ C/D 卜 fS f<5 Η 00 0Q > ίΛ > > > (/5 Xfl C/D Xfl m Ol 00 C/D VO Q 〇〇 ί/} 〇0 ιη 卜 χη m m 03 Xfl m m 〇〇 K/l m tn 29b 1 K Q U 29a 〇\ iS >—I 00 <s χη > > > > > > m 03 > <s Ρη — fS ϋ SEQ ID NO: m y-^ ν〇 602 S ν〇 § 604 603 603 t-H v〇 r-H v〇 603 s VO 603 s v〇 s v〇 605 606 602 603 r卜—卜ΐ -123- 152755.doc 201130508 _εΒΛάαιυ_ 1-H s — Ο ιΗ Q B 〇 « o o 1 o 1 0s 1 ·« o t-H 1 ja o 1 hJ HH bt o ▼H 1 (Χι S H-l !) ϋ 〇 < < ϋ ϋ 〇 1 hJ < Ο Ο Ο ϋ < Ο 〇 < — 00 ο ο o — 1 o ϋ Ο Ο χη C/3 κη m 卜 o ϋ ϋ 卜 o 1 ΚΠ 卜 Ο ϋ Ο ϋ Ο Ο xn m C/D o 〇 κη CN o o ϋ Ο ο 卜 Ο ϋ 00 χη > Pi 卜 >H > >Η 00 o < K/l ο ϋ οί CO ΕΛ >* 卜占 o Ο m C/D CO 00 ιη o tH [X| > ϋ cn 〇0 CO ιη Ο C/D m ΰ > σ\ a\ 1 袞 ON 1 A ON Os 1 ΙΛ P\ a\ o C/D ζΛ > > 00 σν Q > Χ/1 C/D cn χ/ι >- — ιη o 〇〇 C/D C/D Χ/1 o > >* > > ζΠ > 00 00 fS v〇 σ\ o in C/) Ρί > Ο) 0i Pti Ρί τΗ in 〇\ 窆 O ϋ Ο Ο > 卜 > > in Pi Pi >- SEQ ID NO: 〇〇 VO ο (Ν \〇 (Ν Ό (Ν CN m (Ν ν〇寸 s CN ν〇 (Ν 〇 (Ν ν〇 00 cs VO ON (N v〇 O m (Ν 2 cn S 寸 m m 'Ο ν〇 2 Z.L_Li 152755.doc •124· 201130508

翱钬埭制ν·δ-_ψ<饀涸锣4垅S3H > (k 〇 υ SEQ ID NO: 寸 s v〇 VO 00 00 s a\ s 〇 i〇 v〇 in CN v〇 (N Ό m i〇 v〇 5 Os v〇 yr\ \T\ VO ν〇 yr\ VD 的 V〇 its v〇〇 SO 3 m Ό > 2 <S V〇 C/) 2 s Q < tH 〇\ ΙΛ 〇 00 ΙΛ Pi C/D in Xfl C/D 00 C/D C/D C/3 卜 C/D Xfl CO 卜 CO ON H 00 IT) 卜 in 00 00 (/) ζ/) 卜 tn in ϋ vs C/D CO C/D ζΛ > 卜 ζΛ ζΛ cn 卜 ⑺ ΙΛ 1 A fO »Λ 1 ΙΛ m ΙΛ H 00 >H 00 t/1 > GO C/3 CO 00 > Kfl <s 秦 *〇 n ΙΛ 1 令 Λ <S IT) P-t f^5 <s v> in oo xn in ¢/3 CO xn K/l cn m fS — tH Pi m > Xfl 00 m > m oo C/3 C/D C/D C/D 〇 ffi ON 荛 HH 00 m C/l Xfl m xn in Ol cn xn C/D m Xfl C/} m C/D 卜 rs rn H C/D in Xfl in m m 03 CO K/l oo C/) C/) > ΚΠ c/} > C/D ΚΠ OO VO Q CO C/D 卜 > m m C/D Kfl 00 c/3 cn m > in % 〕dr-vh] 1 Cl σ\ n 1 Os <S HH 00 <s ^； > C/D 00 xn > > Xfl X/l m tLi C/D > m m fS P-t Ό <s 〇 fag p； v〇 00 m 00 m Os CO v〇 o % 00 ΓΛ P； 00 m VO P； v〇 Ρ; v〇 v〇 o VO VO 〇 ON r〇 VO Os m ί·8-卜 I< 152755.doc • 125- 201130508 εκΛ-Η8 激钬领¥4-6-|_^|饀挪锣Φ垅ml τΗ s Ο ο Q 100m i_ 1 1001 1 < 100k 1 ο9 Η 1 — 100i 1 — 100h 1 Ρη hJ h-ϊ ΗΗ Ο l〇〇g 1 < 〇 ϋ C Ο ϋ ϋ Ο ϋ < ϋ lOOf 1 oo 卜 (Λ Q0 C/5 ζη χη m Ρί 1 o o ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο (/} C/3 oi lOOd 1 00 C/3 ο ο ϋ m ϋ ¢/) 卜〇\ 100c > >-* >"· Ο 1 1 1 1 1 1 1 00 100b < >H > >- 卜 1 1 l-H P-l 卜 100a C/D ζΛ ζΠ C/D 〇〇 χη Ο χη m C/D C/1 oi 1 Uh o ϋ o o ϋ 〇 tH > > > > >Η m s < ffi ffi ς» a\ a\ 1 99b 1 ee Os a\ 1 ΙΛ 〇\ a\ o > > > > > zn (Λ 00 ON Q > > m > > ζΛ >-* C/D c/) > ΓΟ o > >"· > > m > Χ/1 C/3 X VD 00 C/l C/) <s VC a\ o C/) (Λ Χ/1 Ο) Χ/1 Xfl CZ3 Χ/1 Ο) > xjy ΚΠ C/D Xfl < τΗ tn a\ > > Χ/1 Ρί t/) Pi > a o o o ϋ 1曰ϊ 658 16591 660 ^Η ν〇 VO (Ν ν〇 ν〇 CO ν〇 VO ο yn νο Ό 666 L667J 668 669 |67〇J 1—^ VO 1672^ VO L674J VO |6Z6j ζ·8·卜ϊ 152755.doc -126- 201130508 ΖΧΛ-ΗαυISA_H8 SEQ ID NO: 寸 (N oo m 00 VO Ό s 寸寸寸 685 寸寸寸寸寸寸 vr> oo 686 686 卜 in 〇 v〇 3 ΙΛ .. > <S xn s: Q 芝 C σ\ V) 卜 o 00 ： %n Pi X/l O) C/D HH a\ H 00 in c/} < < 卜 »Λ »rj 〇 \〇 ΙΛ — 00 C/D m 53b t 53a 1 ΙΛ ΙΛ H ΚΠ C/7 CO <S tn 1 52b 1 寸 52a 1 a. fO <s En H-( Pi m C/3 ΧΠ C/3 Ol 〇 X Ov HH 00 > C/3 00 卜 H 03 C/3 m xn v〇 Q 卜 > > ΙΛ 29b 1 29a 1 〇\ fS HH 00 <s m ΚΠ > <s ri Ph — v〇 o SEQ ID NO: m 卜 oo v〇 679 680 00 cn cn m m m m m cn m m m Γ6丨卜i -127-

152755.doc 201130508

rn > ,1， S > >H — ο g Η Q 100m 1_ 1 1001 1 CLh 100k 1 o *^*ί τΗ 1 o ϋ 100i 1 ϋ u, 1 100h 1 〇 < H l〇〇g 1 H lOOf 1 H C< 卜 Ο υ 100e i 1 xjy 00 K/l 100d 1 Pi 卜卜〇\ 100c 1 1 卜 C/D ζΠ 00 100b s Oh > ο 卜 100a 卜 o o ϋ o C/3 IX| [X, ν〇〇 tH (X. ffi 卜 Pi > O Os as 1 99b 1 99a 1 1 ΙΛ 〇\ a\ o ζΛ 00 Os Q ο cn 爹 ON o ζΛ oi > 窆 «S VO 〇\ o s > Ol ΙΛ 〇\ 窆 ϋ 〇 ω X/l tQ lag ss v〇 OO oo Os 00 VO o Os v〇 ON Ο CN ON m OS in V〇 v〇 v〇寸 VO Ζ.6丨卜一< 152755.doc -128- 201130508

CSA.HS *'钬絮钿4 +蜓堋^'S3H s >- >- >- >- > >- >- ο D -j I 100m | 1001 • | 100k 1 s 1 I 1001 1 | 100H t (§ o • I loof 1 | lOOe t | lOOd < C\ | 100c | 00 | 100b < 卜 | 100a > \〇 o b. z. u. 1 99c 1 2 >- < X >- a. CU CL a. | 99b 1 I 99a 1 \fi 〇\ 9\ ϋ ” 00 C\ D Vi CO -j m o X < Qi < 00 H X <s ve 〇\ o — *n Os 彡 SEQID NO: «Λ u-> 〇\ V〇 I 695 w*> 〇\ v〇 V*i ON SO m Os 'C »Ti 〇\ Ό >n w~> v> »n wj »n »n w*> «Τί NO 〇\ On OO Os \〇 I 699 I o o o <N 〇 m 〇 »Λ> V) S 〇 «r> u-s SO o r- 〇 Γ-* o 卜 0Ϊ丨卜ΐ 152755.doc -129- 201130508

cgA-HCO

珈钬激制vwwegg锣Φ龙saH — s >- X < C/2 c/i H a o < > o — P 100m | 1 1001 | 1 100k | 1 o' — 1 lOOi | 1 100H | t o 1 lOOf 1 1 lOOe I 1 lOOd I t σ\ 100c I 2 00 100b I < 卜 100a I s〇〇 u. 3： cu CU Cu a. U cd CU Cu o ON 1 99b 1 99a t IT) ON 〇\ a 对 00 〇\ D o Os o f··* in ON 多 SEQID NO: W"> »n I 709 | o 卜卜 (N 卜 m 卜寸卜 m 卜 *r> i__m__i W-J V*» »r> ^T) 1ZllI w-> »〇 1__Z18__I 1718_1 «〇 00 卜 Os F： V) 1 720 I (N 1__722_I i〇 m P l〇 1 724 i II丨卜 •130· 152755.doc 201130508

152755.doc £ΪΛ-Η8 S H·! > hJ Ο 〇 Q 100m « 1001 1 100k 1 59 1 lOOi 1 lOOh 1 lOOg 1 lOOf 1 lOOe 1 lOOd 1 Os 100c s 00 100b < 卜 100a Ph \p 100 1¾ PL, Ph hJ CLh CU CL, (Xl eu ON 〇\ 1 99b 塞 99a 1 if) OS Os o Tf OO 〇\ Q r^i ϋ <s ON o V5 ON i曰！ in in 725 MD 727 726 728 729 730 rn oo CN 732 733 726 Z”卜κ ~~¥袭碳矣痪，琢钬鈸W 韜畹^εΗΛ1τ^ι·δ-ι^ι<ι^ι^ικ-ι(ΝΙΗΛ^ιχιΛΉαυι* -131 - 201130508 HER2結合噬菌體文庫中之輕鍵突變 CDR-Vl3 SEQID NO: 00 734 734 | 1 735 1 1 734 1 | 734 I 736 [— 735 I 丨…735 I 734 1 734 1 1 735 1 736 1 735 1 | 737 1 734 oo Os rn 736 734 各中對應VL2/3變異體之點突變、添加或缺失 Os Sn H 00 〇\ PU oo Xfl Xfl Xfl i/D C/D X/l c/} C/D m O) m m C/) 00 00 卜 P-i H c/} m > C/D C/D > C/D C/D C/} xn >H m C/3 93b 1 93a 1 in 〇\ H 卜 > > >- > >-· > > 卜 Tf n a\ S xn 00 C/3 00 — m C/3 O) 00 ζΠ C/D C/D xn > Xfl fS 茇 a rH σ\ 00 a CDR-Vl2 卜 ID t/5 v〇 in m in ΙΛ rs %n ¢/) es in tH ¢/} ，·_ Pi Q U * SEQID NO: 卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜务〇〇 152755.doc -132- 201130508

瘌钬絮«Ν·δ-«ι:ψ<雔挪锣♦垅 ΖΗ3Η CDR-Vl3 SEQID NO: 00 740 742 寸 1 744 I 寸 1 744 I (N 746 747 747 00 ON 卜 S\ H 00 OS m C/) C/5 ζ/3 GO ΧΠ X/1 m m ΧΠ in 〇〇 C/D 卜 VO H GO 窆 ζΛ C/D > >< in ΧΠ C/) Ο) C/D m 93b 1 93a 1 %n m H m 00 xn > 卜 in > X/1 ΧΠ >* Tf <s a\ in GO in 00 CO in fn « m ΧΠ m ζΛ m m C/1 ΚΠ CO rs o' 〇\ 00 σ CDR-Vl2 卜 V© ITi XfX in ΙΛ >H tn ΙΛ Tf ΙΛ (S in C/l <N in t/5 SEQID NO: 卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜 ¥茏嘁者-¾梅，粼钬 iswll琳粼ε/(ΝΊΛ1Μ$-5-^<^>κ-ΡΛΉα3* <s_8i 152755.doc -133· 201130508 珈钬贺瑯W-6-请W雔挪钢φ垅23Η CDR-Vl3 SEQID NO: 00 JO (N JO m i〇 1 752 1 m JO i 754 | 1 755 1 1 756 | 1 757 1 00 oo jn 1 759 1 1 758 1 760 1 757 1 1 758 1 1 757 1 1 757 1 .不含此表格中對應VL2/3變異體之點突變、添加或缺失〇\ ON H 00 Os PL, C/3 Xfl 00 C/D (Λ >- X >h ΧΠ C/) 卜 IT) On Ph 5： H > CO m m X m 93b 1 1 A r^) a\ 1 in r^i σ\ H > > > — X > fS Os ΪΗ m m X κη m 00 00 ΚΠ Ο) 00 m « m m 00 Kfl xn xn tzi X 00 <s a 〇\ 00 CDR-V^2 t- VO ΙΛ ¢/3 v〇 in in ui «Λ *CDRVl] ΙΛ fO n IT) c/i <s ir> ζΛ SEQID NO: 卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜 x> 卜卜卜卜卜卜 * ε_8Ι<

152755.doc -134- 201130508

跏钬絮廨w-fr-^w鋇堀锣Φ垅S3H | CDR-Vl3 SEQID NO: 00 卜 v〇 v〇卜 (N v〇 1 762 1 卜卜 V〇卜 1 764 I v〇 764 1 766 | 767 768 769 t> V〇 770 oo V〇豐之點突變、添加或缺失〇\ H 00 Ah >- C/} 00 ΧΠ x/l OO … ζ/} C/3 卜 Ph H xn > 03 00 C/D 卜 93b 1 1 93a 1 ON H 卜卜 xn xn m in C/l C/) C/D Π ON tn ζΛ in C/D m 00 in m m oo Ph Ρμ K 00 m xn xn ITi in 00 00 C/5 瀚 rn CN > t tT <s 袞 o a\ 00 o CDR-Vl2 Ό m ¢/) \〇 IT) ΙΛ ♦1 r-H Pi ΙΛ In h-3 ΙΛ 由 Q U 并 r^i fS C/5 <s 53 ¢/3 SEQID NO: 卜卜 ϊ> 卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜 *

对-8K 152755.doc -135- 201130508 谢钬谢廉w-s-^w絮堋销伞垅δ3Η R-Vl3 SEQID NO: 00 772 | (N r- m 卜 i 774 1 1 772 I 1 775 1 1--Z76_| | 777 | 1 775 1 | 778 | | 772 1 | 777 | OO 卜 | 779 | o OO 卜 [之點突變 '添加或缺失〇\ a\ H 00 Os CLi C/l m C/D >< Xfl C/D C/D CO 卜卜 ID On PL, H C/3 C/D C/5 m oo in oo C/) > C/3 m m 93b 1 8 σ\ 1 in Os H ζΛ t/) XU m C/D C/D C/) ζΛ C/D (/5 m x/l ¢/3 xn Xfl pLn m <s 〇\ C/D O) ΚΠ in m t/3 ⑺ Ol m xn » t/D ΚΠ m cn C/3 C/D CO Xfl m (/5 xn m xjy 00 xn m rn > -6- -Ο ι-H ^3 (γ{ <s σ rH 〇\ 00 σ CDR-Vl2 卜 VC V) (Λ \〇 tn tn >H ΙΛ ΙΛ ΙΛ Q U 并 r^i <S »T) i/} n tn (Λ SEQID NO: 卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜 s_8l< 152755.doc •136- 201130508

| CDR-Vl3 SEQID NO: 00 oo CN OO o CO 00 784 784 L 785—」 L 786 I I 787 I m 00 00 oo 789 o On 卜 (N ON m Os On oo 寸 ON On m On RVL1不含此表格中對應VL2/3變異體之點突變、添加或缺失 H 00 Pn 卜 C/D x/l (/3 Xfl 00 Xfl Xfl m — 卜 Pn Ό H > Xfl xn in C/D X/l Xfl 05 > C/D > > m 卜 Xfl 93b 1 93a 1 IT) f〇 Os H cc m X/l CO t/1 X/l 00 m 00 m C/D P-H >* 00 Xfl Tf <s ON, zn Xfl CO tin in m Xfl CO t/3 in r^i a xn zn oo t>0 xn C/l C/) 00 00 00 xn C/D OQ ΚΠ C/D C/3 n σ a\ 00 σ CDR-Vl2 卜 C/) Ό in •Λ IT) h-) Tt ΙΛ Q U * fS ΙΛ C/3 fS in t/3 SEQID NO: o 卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜 *

9-8K 152755.doc -137- 201130508 CDR-Vl3 SEQID NO: 00 \〇 ν〇 Os 797 οο σ\ Os σ\ 1 796 1 1 796 1 796 1 796 1 | 799 1 o g 1 796 1 796 o § 卜 ON Ο οο g 802 s 00 匕表格中對應VL2/3變異體之點突變、添加或缺失 ON ON Η 00 v〇 Os Ρη χη ζΛ C/D 卜 K/l 卜 ΙΛ C\ Cm v〇 Η <η C0 00 > C/3 GO ΟΟ 〇} oo C/D oo 00 00 ¢/) 00 93b C3 a\ 1 ΙΛ On Η > ζΠ χη >< t/3 C/D C/D 00 卜 <s ON m ζΠ cn ΧΠ m C/D X/l OD (/} C/D C/3 C/3 m » ζΠ ζΠ χη CZ) t/1 m (/D C/D CO m C/D m ΟΟ (S 茇 σ Os 00 σ CDR-Vl2 I t- VC 1/) ί/3 ΙΛ in ♦1 Pi Q U 箐 ΙΛ Tf ro IT) (S »Λ Xfl fS ίη < SEQID NO: Χ> 卜卜卜卜卜卜 ο 卜卜卜卜 t> 卜卜卜卜卜卜卜卜 _8I<

152755.doc •138· 201130508

谢钬絮遒 Ν·θ-_ψ<饀Μ^ιφ垅轉㈡ < 〇 fO > 〇\ < 00 30d t 30c 1 30b 1 30a 1 卜 xn a\ n > > (Ϋ{ m 00 <s Q 〇 ϋ 27e 1 27d 1 27c 1 | 27b 1 | 27a i 1 5 o <s fS ΙΛ fS < — Pi SEQ ID NO: \〇 VO VO 804 804 s oo s oo s oo s oo oo Ι.8-8Ϊ^ s 152755.doc -139· 201130508 > (k SEQID NO: 00 g οο 808 808 § 〇〇〇〇 808 810 00 1 812 1 1 813 1 1 814 1 丨 814 1 〇〇 00 00 00 ΟΟ 00 00 Os s； H 00 \〇 ON Ph in 00 C/5 卜 1/) Os Ph VC H > 00 on ¢/3 Xfl 00 93b 1 Q U 93a 1 IT) 〇\ H 00 C/3 m 寸 (S Os C/) CZ) ΚΠ C/) C/D ΧΠ in m to a m pt-ι (X( n 〇> 〇\ 00 σ CDR-Vl2 卜 ¢/} ΙΛ in *n ΙΛ Tf 1/) in XIX <s in < ▼H ζΛ Pd οί Q< SEQID NO: 卜卜卜卜卜卜 x> 卜卜卜卜卜卜〇〇 00 807 807 卜卜 807 Ζ·8-8Ι^

152755.doc •140· 201130508

跏钬壤糜w-fr-^^韜獮^φ珑 ίΗΉΗ 口 < ο > ΡίΗ σ\ (S m < 00 r^i H O fn 1 ' 沄 1 fn 1. 占 ffi 1 卜笑 00 ζη C/D C/D in οο C/3 Xfl a\ fS > Γ^Ι tn 00 fS Q A u <s 1 fS 1 <s 1 fS 1 <N 1 σ \〇 fS (Λ <s ΙΛ fS SEQ ID NO: VO ss Ό 00 οο οο 00 yn 〇〇〇 S Γ ΟΟ 00 00 00 00 00 00 οο 00 οο 00 00 οο 00 00 00 00 00 00 Ι·6-8ΐ 152755.doc -141 - 201130508 ?Ηαιυ_一_Ι^Λ-Ηαιυ珈钬絮廨W夺_ψ<鋇Μ锣命垅δ3Η SEQID NO: 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 o (N oo 820 820 820 <N 00 820 (N (N 〇〇 ΓΛ (N 00 824 Os On H 00 VO 0\ Pm 卜 ΙΛ ON PL) H 93b 1 93a 1 ID fO 〇\ H iS a\ 爹 Ph 〇 fO s Ph pu, [Χι Ph fS o- tH 〇\ 00 σ 卜 \〇 %n in Ό tn ΙΛ > in ΙΛ ΙΛ <S ΙΛ ¢/3 <s ί?5 c i/5 Pi oi Pi a Oi oi SEQID NO: 卜卜 819 819 〇\ 00 | 819 I 819 | 819 I 卜 1 819 J | 819 1 卜卜卜卜卜卜卜卜卜 Ζ·6·8Ϊ 152755.doc -142- 201130508

谢钬絮-iiw-B-^^韜堋_φ垅 ΖΗΉΗ ㈡ < ο > α\ fS < 00 fO H o m 1 > 1 二 1 l> 卜 in Xfl xn ν〇 ON (S > CDR-Vl1 ur 00 <s © <s 1 JD fS 1 rs 1 二 1 <S 1 τΤ σ fO iS Xfl η tn (S < SEQ ID NO: yr\ (N 00 in (N 00 i〇 (N 00 v〇 v〇 VO 〇 Ό v〇 VO Ϊ·0Ϊ-8Ι< 152755.doc -143 - 201130508

SEQ ID NO: 00 OO OO OO OO OO OO OO OO 00 OO OO OO OO OO OO 00 OO C/3 OO 〇\ ON H 00 家 Ck 卜 V) ON PL| s: H 1 CDR-Vl3 93b 1 93a 1 ΙΛ m σ\ H <s ON w <s 宝 o- ov 00 σ CDR-Vl2 卜 \〇 »rv c/) V) in > [X( > ΙΛ ΙΛ iri H X > > c< cy H <s V) Xfl <S In < tH xn SEQ ID NO: 卜 OO | 837 00 ro OO | 839 | o z OO 1 843 1 | 844 1 JO OO 丨 837 1 OO 1 837 1 | 837 | ON m OO 840 1 837 1 847 痪，劍钬鈸ΝΙΙ^^ε/^Λ1ί^-0-^<^<«>κ-ΡΛΉαυ* ίϊ-8Ι^ 152755.doc -145- 201130508 152755.doc ^ΙΛ—Ηαυι^ιΛΗαυι SEQID NO: 00 00 οο οο ΟΟ οο ΟΟ οο 00 ΟΟ ΟΟ 00 〇〇 00 00 00 οο 00 丨變異體之點突變、添加或缺失 as Η 00 OS 卜 5； Η 93b | 1 es fO as 1 in m Η 对 (S ON to 5： W η 袞 Ό CN > •B- < Jj ON 00 σ 卜 V〇 ΙΛ (Λ VC ΙΛ m > C/D < < (¾ ο 伞 Pi Q u * tn ΙΛ ro V) Μ < Ρύ > Pi m fS ΙΛ C/) <s ilo C/5 SEQID NO: t> 00 ζ ΟΝ 850 00 j 852 1 Ρ； 00 卜 1 837 1 卜 2 | 837 | | 837 | | 848 | | 837 | cn 00 ΓΛ 00 寸 U^i οο yn 00 •146· 2_8I<

201130508

m Ο fn > 〇 9\ fS CO ϋ ϋ 〇 CO U 00 Η o < CO 00 00 ΚΠ o < < 30d 1 30c 1 30b 1 | 30a 1 m 卜 z zn i/1 m (Λ xn ¢/3 OO so 〇\ <s > a in 00 <s a a a cx 〇 o P(i 〇 Ph (Λ κ a υ 27e 1 27d 1 27c 1 I 27b 1 | 27a 1 o 00 Pi < C/) [Jh <s xn fS ΙΛ <S < τΗ 3 Oi SEQ ID NO: VO 856 857 00 oo 859 860 1—H VO oo 862 cn v〇 oo 864 865 866 VO v〇 Ό OO 'O v〇 VO VO \〇 ι·ει_8ϊ< 152755.doc -147- 201130508 Ι^Λ-Η8_I_ι^Λ-HQiu豳钬絮liw-a-ini饀挪销Φ垅δ3Η SEQID NO: 00 00 ν〇 00 οο VO 00 OS VO 00 870 | 868 868 868 | 872 1 m 00 〇〇 00 00 00 00 00 丨 874 1 S； 00 〇〇 00 Cs σ\ Η 00 Pm 卜 Ρη 5： Η C/5 93b 1 93a | 1 tfi 〇\ Η Tf fS 〇\ Ah α m κ Uh PL. η 家 σ τΗ Os 00 α t- VO ΙΛ (Λ IT) in >Η in 7> h-3 Tf m in fo <s tn ¢/) *Λ < — C/5 SEQID NO: 卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜卜〇卜卜 | 837 | 837 卜卜卜卜卜 m 00 837 Γει-8Κ 152755.doc •148- 201130508

m Μ -6- I·*.! ΐΐν*ι 雔 m 锣闰 ffi ¥ > ά Q U ON Si H 00 VC Os Oh. 卜 tn Os CU VO H 93b 1 93a 1 IT) η 〇\ H ” s 一 ro M IS σ 9\ 00 o CS >r ο u 卜 v〇 VO in ΙΛ *n V) W3 > ro in ίΛ <s «Λ < α a a a a Ο W3 < 彡彡 •n — >J ά o u — < o wm r> > ON rs < χη ΕΛ 00 00 οο on 00 in on 00 on 00 00 00 00 H α α Ο α Ο ο Ο a a a a a a a a Ο 30d 1 30c 1 30b 1 30a 1 ο ζΠ < α α < a X < a s X < 卜 S e< oi < < < < a a o a so 〇\ M > ΗΗ — ►-H mm IT) 00 o 对 o cs ζΠ cs ΙΛ CS < X SEQID NO： |6、7及8 876 、 893 及8 877、894 及8 878、894 及8 879 、 894 及8 00 00 00 00 881 ' 894 及8 882 、 895 及8 \〇 Q\ 00 00 00 00 884、896 及8 885 、 896 及8 886、897 及8 887 、 897 及8 888 、 897 及8 v〇 Os 00 00 00 00 890、896 及8 89 卜 897 及8 892 、 897 及8 152755.doc -149- 201130508 * B- m 钥规 n X > ώ Q U Os 〇\ H 00 〇\ Εμ 卜 in Os PU ν〇 H im\ 1 L?3aJ 1 VI s H ΤΤ s fO s S <s 袞 — 〇 <s ά ο υ 卜 ΪΛ \〇 *n «Λ TT m >- κ C« <s 〇 α Ο ο α ϋ Ο Ο α 〇〇 α 〇 α 〇〇 α 〇〇 — 泛 c/> 彡耷彡彡彡 < 彡 « < o > hJ On C ζΛ 00 00 ίΛ C/3 (/) tn C/3 00 C/D 0T) 0Λ 00 (/) on 00 tn H Ο ϋ α Ο Ο Ο Ο α Ο α α 〇〇〇〇〇 ϋ 〇 α 〇 |30d 1 u 1 30b 1 30a 1 ο Ν-« Η 00 S ο Η > S 0^ > VD α tu S 0^ c/o CO ού ο υ 卜 z hJ Η-1 S α 0^ Pi C/3 (/) > < < < < < < v〇〇\ n > *Μ — mm kM NM V) oe <s Q 对 rj & m v〇 C/l <N jq < _ SEQ ID NO: 1 6、7及8 I 1898、897及81 1899、897及81 |900、897及81 |901、897及81 |902、897及8| |903、897及81 |904、897及81 |905、896及8| |906、897及8」 1 卯7、897及8| |908、897及81 |909、897及81 1910、897及8| |91 卜 897及8| 1912、919及8| |913、920及8| |914、897及8| |915、921 及8| |916、922及8| |9Π、923及8| 918、924及8|

Z_6K

152755.doc -150· 201130508

m -δ- Λ*Λ 联 m <n u > 〇 υ ON Os H 00 ON 卜 H 93b 1 ON 1 in 〇\ H ” fS Os f〇 s ri o 00 o <s. ά Q U 卜 IT) C/3 \〇 in •Λ h4 Tf K b >> s Η Η U >- Kfl 5? C/3 <s In < a a a Ο a Ο a a Ο 〇 a a a a a a 〇〇 s (/} 彡耷彡〇 u ym 〇 s > 〇\ s 00 ⑺ 00 ⑺ ⑺ (/D οι in 00 CD ΚΠ C/3 m 00 ?3 H a ο a a Ο Ο 〇 a a Ο a a a a a a a a 30d 1 CJ 1 30b 1 30a 1 ζΛ a < ζΠ > C/3 pc^ ⑺ H ω a 卜 z a μ a a a c< Oj > P·^ ΗΗ HH ΝΗ μ HH ΝΉ — in 00 a Tt o- n rs fS V) < SEQID NO: 1 6'7及 8 925 、 943 及8 m 艺00 927 ' 943 及8 ： 928、944 及8 929'945 及8 930'946 及8 931 、 947 及8 cn 艺00 933、947 及8 934、943 及8 935 > 948 及8 936、949 及8 937 、 943 及8 938 ' 943 及8 939 、 944 及8 940 、 943 及8 941 、 943 及8 942 、 943 及8 ε_6κ 152755.doc -151 - 201130508

热: 堆 m 钥 s s ϊ ά ο υ > ά ο υ σν H 00 s〇 9\ PM 卜 *n ON &H H 93b 1 93a 1 ΙΤϊ H s ?H ro 5； K <s o o 卜 V) SO ϊ! ΙΛ ΙΛ nJ Tt Κ 00 < > Z C/3 >- >· > m κ ίΛ η ίϊ3 c a a a a a a a a a a a a a a 〇〇 a a ㈣ (Λ 彡 a 彡 * nJ ά ο υ ㈣㈣ < 〇 > hJ 〇\ fn < in CO C/3 C/3 ⑺ ⑺ C/3 ⑺ C/D zn Kfl 00 H a a a a 〇 ο a 〇 ο a a a o a a 〇 a Ο 30d 1 m 1 30b 1 30a 1 s on oo C/3 > (Λ s s H a H 00 t- z od c4 Ρά c< C/D H > < < cd, OS n > — MH μ-« k-H H·* HH V) 00 Q o 对 a ro 器 xn η ΙΛ fS < oi SEQID NO: 1 6、7及8 1 950、963 及8 951 、 964 及8 s c^oo 二 e s ^oo On 952 、 966 及8 a 00 (N ^ in ON 952、968 及8 952 > 963 及8 953、964 及8 954、964 及8 955 、 969 及8 956、964 及8 3 〇«, 958、964 及8 959、970 及 972 960、964 及8 s ^oo 二私 962、971 及8 1 I ON

152755.doc •152· 201130508 雙特異性HER2結合噬菌體文庫中之輕鏈突變 fO > ά Q u σ\ H *CDR位置27a-27e不含突變且未展示 00 Pu 卜 Cl, ve H < α 93b Γ 93a 1 οί »Τϊ m On H (/> tLi 一 Uh Ο ro X C/3 ζη co fS 茇 o Os 00 a iS > Ο u 卜 'O ΙΛ in tn ?N \n X m Tf f〇 in > on > <s in <S 175 〇 ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο α α — t/)- 耷彡 > 耷耷耷 •ie >J Q υ 产艺 < O' — PO fO > 〇\ <s < C/D C/D ίΠ (Λ α X Q κη X Ο 00 H 〇 Ο Ο α Ο α 乂 α Ο ο V! Ο 30d 1 ίΛ (/5 1 ΗΗ 30b 1 C/D ο ⑺ α 30a 1 Η < < (/1 2 卜 z C< αί > CU U, c/: cu Ο c< in οί v〇 > ΝΗ Ν-Η — HH V) oo Ο % σ m 泻 (Λ n jq < — Οί SEQ ID NO: 6、7及8 973 、 964 及8 974、964 及990 ^ 00 ΟΝ 976 、 964 及8 977、964 及8 978 、 986 及8 979、987 及991 980 、 988 及992 981 ' 964 及8 982 、 989 及8 983 、 964 及8 984 、 964 及993 985、7及 8 in

I

OS -153 - 152755.doc 201130508 數射已知之重鏈突變 > SEQ ID NO: 1_ 寸寸寸寸 00 On ON 〇s | 1000 | o o \ 1002 1 寸寸寸寸寸寸 in v〇〇这 > iS ¢/) Q 芝 as 1/5 >- 00 ΙΛ H ΙΛ < K Q U tn tn 〇 ΙΛ Z < ΙΛ 1 fO IT) 1 ΓΟ tn H < <s ΙΛ 1 n 1 a IT) CLi es «η < 57) 泛 Pi < CDR-VhI 1/) ΓΟ ffl 袭 ΓΟ to < n H < — Q < < pfi 〇\ fS 1 成 a\ <s 1 ON fS H 00 fS Ό 〇 SEQ DD NO: f^i ON ON a\ ν〇 Os ON s； On m cn m m m m m m m m m 152755.doc -154- Ι·Ι-οζ^

201130508 εΗΛ-Η8 s >H > — 〇 lOOd 1 100c | 100b < 100a c P-, 100 < Os ON 1 | 99b 1 | 99a 1 〇\ a\ o < 00 a\ o < S\. o \p 〇\ o in P\ < 6 Q s 寸〇 s g 〇 o o o o o o ω ίΛ ri_ois< 152755.doc -155- 201130508 已知之重鏈突變 CDR-Vh2 SEQ ID NO: 1 1029 1030 1031 1032 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040 1041 1042 1043 ^044 1045 1046 1047 1048 ΙΛ o m (Λ «Ο α H m ν〇 > Uh [Xt Ρη (X. <s ¢/1 CL, Q αί Q Ο. H Ο 〇Η < α Ρη > cn Z Ζ Ζ Ζ Ζ 〇\ tn >H 00 IT) Μ < Q H Q Q Q οι W Η ΗΗ H C/D C/3 〇Η C/D v〇 in ω ω c H Q Q Η ω Ο Ζ %n in o 艺 ω Q C/3 Q Q Q 卜 < 1 Ο Η (/3 I 53b 1 Μ fn IT) 1 < IT) Η < < ffi ζΛ ffi Q ϋ ϋ Ζ m u 1 〇Η CL, 52b 1 Λ K Z 00 Q Η 卜 K Q Q οί Pi C/D C/D Q C < H m < ζ Ζ ΪΛ > σ σ 窆 > > > > > > hJ > (Χι Q X > W ζ z Ζ Q Η Η > C/D < < < o ϋ Q Ο Ζ ϋ Η Η C/D cn K/l C/D cn GO CO — 卜卜 tlH 卜卜 ο ω < o 〇 ϋ in 2 % ¥ m C/3 〇 Q < o < H Η o ϋ < Η Η Η Η Η ϋ 29b 1 χη Μη Q U 29a 1 cn ON <s Μ PL, IXt h-3 tLi Ρη tlH > 00 ζ Η H H H H H (Λ Η Η Η Η C/D >Η ϋ \〇 iS α §*〇 6 ^ ^ ^ <<5 1010 1010 U〇liJ 1012 1013 1014 h〇i5j 1016 1017 1018 1019 1020 1021 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028 -156- I52755.doc 201130508 > > §〇 < < < ζ § I 100c Μ < < {Χ| IX. Ph |X( pfi 〇〇 W (¾ 100a Υ Q Q ϋ Ο < tUt 〇 Ο (Λ 1 1 Ph Q Η Η 之 Η Η 00 Q Q < κ x/l 1 3Κ ^ 狄ΓΟ ω 2>：Ι' 啊这 W 〇 _〇 Ο 03 -¾ υ ' C/D η3 ^ ^ 1 α\ Ο > > 1 1 Η Η < 卜 < I 1 1 S 〇 1 1 Xfl PQ ϋ Η in ω ϋ Ο Η &H H S;〇 1 1 窆 < < 爹 > χη < < Η X ffi > SO 卜 ζΠ Pi < Η Oh Di Ph C/D Η (/} C < ιη ω Z Q SEQ ID NO: 5 1049 On 沄 1051 (N … m 00 ^τ\ CTn S S ν〇 tn VO V〇〇〇 o Ο ο ο ο Ο ο Ο ο ο ο ο ο 〇 o o 152755.doc -157- 201130508

m ά q u < X X Pi Pi X X > hJ hJ hJ hJ ►j j hJ hJ hJ ?? < > < CL, X o bn pH >- >- Ο H < Q o o 〇 a a a 2； 30d J 1 εΛ > > 30c I 1 a a 30b I 1 C/2 o Urn I 30a I 1 hJ C/D — — % < 彡〇< a a Q Q a 1 o CO > N-4 M·^ a a 00 <s Q Z ：2 C/3 t/3 o a (/3 (/) ：z 27e I 1 ⑺ ⑺ 27d | 1 X X 27c | 1 > > 27b | 1 hJ j 27a | 1 (Λ o C/3 笤 i/1 5Q < C/D Ά Pi o 6 z a O SO VO I 1067 | 1 1068 | I 1069 | v〇 VO VO v〇 Ό v〇 VO v〇 VO 1 1070 | I 1071 | I 1072 | I 1073 | I 1074 | 1 1075 I I 1076 | 1 1077 I 1 1078 I 1 1079 I I 1080 | I 1081 | I 1082 | I 1083 | I 1084 | 1 1085 1 1 1086 1 1 1087 I Γικ

152755.doc •158· 201130508 fn, $ ώ e § Q 〇 ίΛ 00 00 00 00 00 00 00 00 00 ο »—· «•Μ cn 2 v〇 00 00 00 卜 00 〇\ 00 1120 1 1122 1 3 1124 | 1125 1 1126 1 1127 1 〇〇 CN 1129 I H < On CM >- 卜 >- hJ in 〇\ IX H < < Ο Q Q > > > >- >〇 s 1 Χ/1 Ο 〇\ 1 1—Η > tu, s H < ΚΛ κη (Λ W ω X X ίΛ C/ί X s < α Ο Η Η Η 〇 s K < U. 〇〇 > C/3 卜 Η C/3 t/3 彡 > >- Pu g o X 实 o- m > u (Λ Η Η Η PJ ω ω tL· Cl, η* < Ο ω >Λ nJ Qi C/D K C/3 >- 之 ω XXI K C/) < ：ζ In c 〇 α 〇 α Ο > > Η Η Η < < ΕΛ < 0. ω α οί < Un ο 6 z S o &d ίΛ 卜 I 1088 卜卜卜卜 1 1089 1 1090 ο ϊ> 卜卜卜卜卜 1 1092 | 1 1093 | 1 1094 1 ! 1095 | 1096 1 1097 1 1098 1 1099 1 1100 ι ο 1102 1 1103 | 1104 1 1105 1 1106 1 1107 1 1108 1 1109 1 152755.doc -159- 201130508 包括構架之重鏈突變 Pi Ρί CO H-l > H H m OS Xfl < < < C/3 < < < H 〇 a m fS σ\ U > 茇 Os 00 > H 00 00 < u 00 H VO 00 Q tn 00 oo < 00 rs 00 hJ |82b i/5 H 82a z. rs 00 % 00 o 英 1-) ON 00 < hJ H-l hJ H Z jn (Λ H Z Q Q H Q <s O tH < Pi Pd < < c4 SEQID NO: 1130 1131 1132 1133 1134 1135 I 1136 | 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1—l-s<

152755.doc -160- 201130508

Μ 钬 « ηβη W m 獎 S： X 〇〇 Oh Η Η Η 00 < GO ίΛ cn Ο Η < m a\ C/l Η Ο t/D > Ο 00 S Η Ο ϋ ο Pi C/D 〇 <N Os U X/l 茇 QS 00 > 00 00 < S5 H V〇 00 P «Λ 00 H <c 00 (¾ 82c 82b ΙΛ 82a n 00 •ττ 00 妄 Os > 00 < r- Η so 卜 c/i ro Η rs Q SEQID NO: 1 1130 1 1148 1 1 1149 1 1150 1 丨Π51 1 1152 1 1153 1 1 Π54 1 1155 1 1156 1 1157 1 1158 1 1 Π59 ι 1 1160 1 1 Π61 ι 1 1162 1 | 1163 | 1164 τ_ττ^ 152755.doc -161 - 201130508 包括構架之重鏈突變 1 σ\ οί in H H H Oh H H H C/D < H H H ON C/5 c4 H H 〇 o Od H HH 〇 Pi o > H a rs C\ u a\ > IXi z > 0< > a o ON >H 〇\ 00 > 00 00 < 卜 00 H VO 00 Q V) 00 00 < m 00 a 82b C/3 82a z (N 00 s 00 o o 00 a\ 卜 00 卜 < 卜卜 H 卜 ϋε in 卜卜 ζΛ 卜 H 卜 Q 卜 C SEQ ID NO: 1130 1165 1166 1167 1168 1169 1170 1171 1172 1173 1174 1175 1176 1177 1178 1179 1180 1181 ε_ζζ^

152755.doc -162- 201130508

m X < ¢/3 H H H C/D H H H H H < H 卜 ON (Λ 〇i! 00 > o ai Pi pi C/5 ϋ Pi HH Pi Ρί pi H rs 〇\ ϋ pci a (Xi ΚΠ ffi Xfl Ph 〇\ 00 > 00 00 < 90 H 9G Q ΙΛ 00 oi r^i 00 ς> <s 00 一 82b in w W\ V 联 82a Z, (S 00 s *r>r 00 σ 妄 h3 On 00 <3 P* H VO Z C/3 H fS O jH 〇 Z, 臼 a aj 1130 1182 1183 1184 1185 1186 1187 1188 1189 1190 1191 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 152755.doc -163- 201130508 包括構架之重鏈突變 H H > H Pi C H O) H 〇\ A KTk < > Pi 〇 Pi 00 < υ 5ί > >* tlH 00 ffi a 茇 Os 00 > 00 00 < 00 H \〇 00 Q ΙΛ 00 < C/D m 00 H PL, H η 00 82b ¢/5 ce 00 Z ζΛ Pi rs 00 > 00 a ω 妄 On QO -J > r- H HH a C/5 Xfl C/5 H rn H Z Pi 〇 Q jH pi > SEQ ID NO: 1130 1199 1200 1201 1202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210 1211 1212 1213 1214 1215

152755.doc -164· 201130508

m «ΙηιιΙ m Pi r^i as C/3 < <s 〇\ u — 〇\ 00 > 00 00 < 00 H V〇 00 Q m 00 < 00 L82c| 82b Xfl 82a <s 00 00 ο- 英〇\ 00 < μ·) > Η ζ/5 Η 0< Pi Οί 〇(ί pti Pi rj ο jH < > > > > > > > > δ a a ζΛ 1130 1216 1217 1218 1219 1220 1221 1222 1223 1224 152755.doc •165- 201130508 # < 寸 o Ο cu On m 00 cn a Γ όη σ VO m m 寸 cn < < Μ 枨 # m m > <N m < Ο < Ο Ο < < < < < υ *rr m Η C/D Η < 00 (Λ C/D κη α < 〇〇 00 沄 Χ/1 00 ζΠ ζΛ χη C/D Χ/1 2 C/) Ρ On (N > 00 (N Q α α α Ο Ο Ρί Ο PL, a CN α ζΠ Ρί < σ Ο Ο σ χη PU, VO CN C/D (N <: 艺 Ρί m (N υ (N (N Η 6 a O w ΚΛ 1225 1226 1225 1227 1228 1229 1230 1231 1232 1233 1234 1235 1236 1225 1237 1225 1225 1238 1239 1225

152755.doc -166- 201130508 \〇 p^ ϋ Pi Ρ£ί Pi < Pi H 00 > 〇 o o o Vi 00 s o cn m <N tUi VO § CO ov v-> PL, 00 ^T) > 卜 o Ό *Ti m H ω ω 〇 $ h-J m [Xi <N in m Z < H in < Os > l-H jn 芬 Ah 6 a O w C/3 1240 1240 1241 1242 1243 1244 1245 1246 1247 1248 1249 1250 1251 1252 1253 1254 1255 1256 1240 1257 ζ·ϊ-εζ< 152755.doc -167- 201130508

罅 < X/l U W 寸 ϋ 〇 Ph 〇\ ΓΟ 〇〇 m 〇/ Γ- γο a ν〇 > in m < m cn > <N m < i-H m H o o C/D C/D m in t/} CO 〇\ <N > 00 ΓΝ Q z a VO CN CO <N < Pi cn CN U <N CN H SEQIDNO: CN 00 to cs ON ir> CN (N V〇 <N S (N VO CN S cs Co cs CN (N (N (N T-^ yr\ (N (N yr\ CS (N m CN (N iT) (N (N yn (N (N (N (N tri-s^ 152755.doc -168- 201130508

m 鹚 Pd v〇 X/l s Ο m C/3 CN Pu, S αι ON Pk oo U-i > 卜 ϋ m Η Ο hJ ΤΓ •S3 m ζ > E-Lh [X| > [Jh CN xn ζ in < Η CZ3 卜 H-l Ph OO ΚΗ 一: yn 寸 PLh d Q α ω αι 〇 CN <Ν νο <Ν Ο (Ν Ο Ο Ο ο ο (Ν Ο (Ν Ο s CN CN ^T) v〇 VO <N (N OO Ό CN σ\ v〇 CN 〇 (N 152755.doc -169- 201130508 m 寸 < 11 Η o 〇 PLh m 00 a σ VO m cn 芝 < m 枨 # m m > (N m < •5) t-H m Η 沄 ON <N > 00 <N Q CN Ο VO <N (N < 艺 Pi m CM u <N (S Η § 0 〇 w ΧΛ 1225 1225 1225 1225 1225 1225 1225 1225 1225 1225 1225 1225 1225 1225 1225 1225 1225 1225 1225 Ι·ε_εζ<

152755.doc •170· 201130508 \〇 Ό Ρί v〇 xn S 〇 m Ό Xfl <N v〇 lit VO pci § m ON PLh 00 to > 〇 VO i〇 m m 雏 > (X) hJ 芝 hJ w^i (¾ [Xl > Η Ρη Κ > > Pi σ Η Uh <N CO i—H < m > > > |X( hJ Q > tLi > < > Q !>· HH h-J 寸 Ph 6 z Q a ω CO 1240 1271 1272 _1 1273 1274 1275 1276 1277 1278 1279 1280 1281 1282 1283 1284 1285 1286 1287 1288 ζ·ε_εζ_ 152755.doc • 171 - 201130508 # < m m ffi a 〇〇 Ph 〇\ m Pci 00 m a 卜 m a vo cn 卜 ό ro c 躲 m m > CN m < 〇〇 -G) H KH h-4 〇 m z 00 C/3 <N > 00 (N Q a v〇 (N CC (N < 艺 Pi cn <N u CN (N H d Q a PQ ΚΠ 1225 1225 1225 1225 1225 1225 1225 1225 1225 1289 1289 1289 1289 1289 1290 1225 1291 1292 ITi_s<

152755.doc •172· 201130508 •· 廨 py VO VO Pi Ο Ο Ό Xfl 5 〇 cn VO m Η Η CN Ό PtH § t/5 Ρ Q a\ pL, 00 w-> > o Ό m Η Η Η ^Ti >H > > τη X ffi ffi W -RK Ρ< m iTi Ph < Μ > < cu Ο Ο CN yn ¢/3 C/5 On tlH ω Cxi Η Ρύ Η > ζ/} >- (¾ > hJ HH hJ hJ 寸 Oh § Q o ω CZ3 1240 1293 1294 1295 1296 1297 1298 1299 1300 1301 1302 1303 1304 1305 1306 1307 1308 1309 152755.doc 173· 201130508

LiVL SEQ ID NO: 00 00 00 oo 1313 1314 fO i H ΟΝ ON 〇\ 00 Pm irj 卜 H 茗 \〇 H ΙΛ z <s 〇\ a fO σ 窆 n K o u σ Ό\ 00 nJ < 芝 — > m tn o < rs ON Η 00 z 袞卜 > OS ΓΊ Ό ο 00 n ΙΛ 0-, σ rs TT ίΖ) VO ΙΛ <S fS K P u SEQ ID NO: ν〇 1310 1311 1312 o \D

LiVH 9 a in <Ti 1323 1324 1325 1326 CDR-H3 S Q 〇 Ο 100c ON < 100b 00 100a 卜〇 ν〇 o ON OS 的 Q 00 Tf H Μ o Cs m a V〇 ON <s 爹〇\ CDR-H2 o uo VO vo > V〇 Ϊ2 C/5 <s v〇 Q 2 <3 〇\ IT3 rH Ρύ 00 o H — H in 〇\ v〇 ΙΛ 00 HH 〇 tn tn 卜 ΙΛ v〇 H cu H fn ΙΛ 1/) &-I IT) ro fH IT5 fs pei SEQ ID NO: 1315 1316 1317 1318 1319 1320 1321 1322 寸寸寸寸 152755.doc •174· 201130508 【圖式簡單說明】表1展示曲妥珠單抗之重鏈CDR中胺基酸之編號。表2展示曲妥珠單抗之輕鏈CDR中胺基酸之編號。表3展示曲妥珠單抗重鏈CDR中實質上不會負面影響 HER2結合，亦即產生相對於曲妥珠單抗可比較或改良之親和力，且可併入本發明抗體中之突變。表4展示曲妥珠單抗輕鏈CDR中實質上不會負面影響 HER2結合，亦即產生相對於曲妥珠單抗可比較或改良之親和力，且可併入本發明抗體中之突變。表5展示曲妥珠單抗重鏈CDR中可併入本發明抗體中之已知突變。表6展示曲妥珠單抗輕鏈CDR中可併入本發明抗體中之已知突變。表7展示曲妥珠單抗重鏈CDR中其他實質上不會負面影響HER2結合，亦即產生相對於曲妥珠單抗可比較或改良之親和力，且可併入本發明抗體中之突變。表8展示曲妥珠單抗輕鏈CDR中其他實質上不會負面影響HER2結合，亦即產生相對於曲妥珠單抗可比較或改良之親和力，且可併入本發明抗體中之突變。表9展示曲妥珠單抗重鏈構架區中實質上不會負面影響 HER2結合，亦即產生相對於曲妥珠單抗可比較或改良之親和力，且可併入本發明抗體中之突變。表10展示曲妥珠單抗重鏈構架區中其他實質上不會負面影響HER2結合，亦即產生相對於曲妥珠單抗可比較或改 152755.doc -175- 201130508 良之親和力’且可併入本發明抗體中之突變。表11展示曲妥珠單抗輕鏈構架區中其他實質上不會負面影響HER2結合，亦即產生相對於曲妥珠單抗可比較或改良之親和力，且可併入本發明抗體中之突變。表12展示曲妥珠單抗重鏈構架區中可併入本發明抗體中之已知突變。表13展示實質上不會負面影響hER2結合，亦即產生相對於曲妥珠單抗可比較或改良之親和力，且可併入本發明抗體中之突變之組合。表14展示實質上不會負面影響HER2結合，亦即產生相對於曲妥珠單抗可比較或改良之親和力，且可併入本發明抗體中之突變之組合。表15(15.1至15.3)展示曲妥珠單抗重鏈CDR中可併入本發明抗體中之已知突變。表16(16.1至16.2)展示曲妥珠單抗輕鏈CDR中可併入本發明抗體中之已知突變。表17(17-1.1至17-12)展示曲妥珠單抗重鏈CDR中在噬菌體結合文庫中發現且可併入本發明抗體中之已知突變。表18(18-1至18-13.2)展示曲妥珠單抗輕鏈CDR中在噬菌體結合文庫中發現且可併入本發明抗體中之已知突變。表19(19-1至19-5)展示曲妥珠單抗輕鏈CDR中在雙特異性抗體噬菌體結合文庫中發現且可併入本發明抗體中之已知突變。表20(20-1.1至20-2.2)展示曲妥珠單抗重鏈CDR中可併入 152755.doc •176, 201130508 本發明抗體中之已知突變。表21(21.1至21.2)展示曲妥珠單抗輕鏈CDR中可併入本發明抗體中之已知突變。表22(22-1至22_6)展示曲妥珠單抗重鏈之構架區中可併入本發明抗體中之已知突變。表23(23-1.1至23-4.2)展示曲妥珠單抗輕鏈之構架區及 CDR區中可併入本發明抗體中之已知突變。籲表 24(24-1 及 24-2)展示 Li 等人，2009，Journal of

Biological Chemistry 285(6):3865-3871 中所揭示之突變。圖 1A-1C.圖 1A展示分別為 SEQ ID ΝΟ:1 及 SEQ ID NO:2 之曲妥珠單抗重鏈可變區及輕鏈可變區的胺基酸序列及編號，其中CDR區為陰影部分。圖1B展示曲妥珠單抗之CDR 序列及相應序列鑑別符。圖1C展示曲妥珠單抗之構架序列及相應序列鑑別符。圖2A-2G展示相對於曲妥珠單抗（結合親和力=100)，曲 φ 妥珠單抗變異體對HER2之結合親和力，如用經標記之 HER2 ECD-CX進行之FACS結合檢定中所量測。重複實驗 2-3次且相對於親本曲妥珠單抗之平均值展示為重鏈及輕鏈變異體之表格（圖2A及2B)及柱狀圖（圖2C-2G)。圖3展示KS-BR3(—種衍生自表現高含量HER2之乳房癌之激素非依賴性細胞株）上之FACS競爭（Koyama等人， Neoplasia 9: 1021-1029 (2007))。293cl8 中所產生之曲妥珠單抗與Herceptin®競爭，而不相關IgGl未顯示競爭（圖 3A)。所選有益突變、去免疫突變及組合突變之間結合之 152755.doc -177- 201130508 比較分別展示於圖3B、3C及3D中。有益突變、去免疫突變及組合突變之柱狀圖示分別展示於圖3E、3F及3G中。圓4A-4B分別展示作為潛在CD4+抗原決定基而測試之曲妥珠單抗之所有VL及VH肽的各自胺基酸序列。圖5A-5D展示曲妥珠單抗VL及VH肽反應。圏SA及圓5B 分別展示刺激指數為2.95或2.95以上之情況下各VL及VH肽之供體反應百分比。N= 100個供體。圖5C及圖5D分別展示所有1 00個供體對各VL及VH肽之平均刺激指數加或減標準誤差。圓6A-6C展示一系列以所鑑別之CD4+ T細胞抗原決定基區域為基礎之變異肽，即涵蓋VH構架3及CDR3之3個胺基酸之位置29處之肽以及涵蓋Vl CDR1及構架1及2之部分的位置8處之肽。圖6A展示VH構架3及CDR3中之特定胺基酸變化（陰影部分胺基酸）。圖6B及6C展示VL CDR2及構架1 及2之部分中之特定胺基酸變化（陰影部分胺基酸）。已證實所展示之特定胺基酸變化對抗原結合親和力無影響。藉由實例1中所詳述之方法，測試所有肽誘發人類CD4+ τ細胞中增殖反應之能力。囷7展示83個供體樣品對曲妥珠單抗變異肽之活體外 CD4+ T細胞增殖反應。圖7八為％抗原決定基肽變異體。困7B*Vl抗原&定基變異體（空心菱形：親本狀。實心菱形.根據圖6A-6C之變異肽。空心圓形：所選去免疫變異體）。囷8展不例示性曲妥珠單抗乂9及、抗原決定基變異肽， 152755.doc -178· 201130508 其中「SI」為所有83個測試供體之平均刺激指數且「反應者百分比」為SI>2.95之供體百分比。圖9展示如競爭型AlphaLISA®所量測，曲妥珠單抗變異體與HER2之結合。結合競爭之代表性結果展示於圖9A(有益單一突變）、9B(去免疫突變）及9C(組合突變）中。展示與曲妥珠單抗同等之結合之變異體的相對結合活性展示於圖 9D(單鏈變異體）及9E(重鏈及輕鏈變異體之組合）中。將三個獨立實驗組之資料用由野生型曲妥珠單抗獲得之IC50值來校正。在檢定板中重複稀釋曲線之各資料點。圖10展示如BIAcore所量測，曲妥珠單抗變異體之結合動力學。在BIAcore中使用表面電漿共振測定曲妥珠單抗針對HER2 ECD之結合的締合（A:on)及解離（A:off)速率常數。由算出解離常數（尺D)。

152755.doc -179- 201130508 序列表 <11〇>美商亞培生物醫療股份有限公司 <120>抗-HER2抗體及其用途 <130> 381493-236US (104690) <140> 099144395 <141> 2010-12-16 <150〉 61/287,155 <151> 2009-12-16 〈160〉 1414

<170> Patentln version 3. 5 <210〉 1 <211> 120 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 1

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn lie Lys Asp Thr 20 25 30

Tyr lie His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 152755-序列表.doc 201130508

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210〉 2 <211〉 107 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 2

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 152755·序列表.doc 201130508

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 <210> 3 <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉

<223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 3

Gly Phe Asn lie Lys Asp Thr Tyr lie His 1 5 10 <210> 4 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽

<400> 4

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 5 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 152755-序列表.doc 201130508 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 5

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 6 <211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 φ <400> 6

Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 7 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉

·4· <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 7

Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 8 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 152755-序列表.doc 201130508 <400> 8

Gin Gin His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 9 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 9

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 15 10 15 <210〉 10 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 10

Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg 15 10 15 <210〉 11 <211〉 15 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 11

Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr lie 15 10 15 152755·序列表.doc 201130508 <210〉 12 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 12

Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg 15 10 15 <210〉 13 <211〉 15 · <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 13

Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin 15

1 5 10 <210〉 14 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 14

Gly Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn 15 10 15

<210> 15 <211〉 15 <212〉 PRT -6- 152755·序列表.doc 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 15

Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val 15 10 15

<210> 16 <211> 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 16

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 15 10 15 <210> 17 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 17

Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gin Gin Lys 1 5 10 15 <210> 18 <211> 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 18

Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys 15 10 15 <210〉 19 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 19

Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys 15 10 15 <210〉 20 <211> 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 20

Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 15 10 15 <210〉 21 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 21

Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He Tyr Ser Ala 152755-序列表.doc 201130508 15 10 15 <210〉 22 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 22

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ser Ala Ser Phe Leu

<210〉 23 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 23

Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly 15 10 15

<210〉 24 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 24

Leu Leu lie Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser 15 10 15 <210〉 25 -9· 152755-序列表.doc 201130508 <211> 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 25

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 15

1 5 10 〈210〉 26 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 26

Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 15 10 15

<210〉 27 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列鲁 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 27

Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr 15 10 15 <210〉 28 <211> 15 〈212〉 PRT <213〉人工序列 152755·序列表.doc -10- 201130508 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 28

Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr 15 10 15 <210〉 29 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 29

Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie 1 5 10 15 <210〉 30 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 ^ <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 30

Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu 15 10 15 <210〉 31 <211〉 15 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -11 - 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 31

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu 15 10 15 〈210〉 32 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 32

Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala 15 10 15 <210〉 33 <211〉 15 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 33

Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 15 10 15 <210〉 34 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 34

Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin 15 10 15 -12·

152755-序列表.doc 201130508 <210〉 35 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 35

Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin His Tyr Thr 15 10 15

<210> 36 〈211〉 15 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 36

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin His Tyr Thr Thr Pro Pro 15 10 15 <210> 37 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 37

Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly 15 10 15

〈210〉 38 <211〉 15 〈212〉 PRT •13· 152755·序列表.doc 201130508 <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 38

Cys Gin Gin His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr 15 10 15 <210〉 39 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 39

His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu 1 δ 10 15 <210〉 40 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 40

Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 15 10 15 <210〉 41 <211> 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 14-

152755·序列表.doc 201130508 <400〉 41

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly 15 10 15 <210〉 42 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 42

Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu 15 10 15 〈210〉 43 <211> 15 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 43

Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 15 10 15 〈210〉 44 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 44

Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala •15· 152755-序列表.doc 201130508 15 10 15 <210〉 45 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 45

Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 1 5 . 10 15 <210> 46 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 46

Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn lie Lys 15 10 15 <210> 47 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 47

Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn He Lys Asp Thr Tyr 15 10 15 <210〉 48 152755·序列表.doc - 16- 201130508 <211> 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 48

Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn lie Lys Asp Thr Tyr lie His Trp 15 10 15 <210〉 49 •<211> 15 <212> PRT 〈213>人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 49

Ser Gly Phe Asn He Lys Asp Thr Tyr lie His Trp Val Arg Gin 15 10 15

<210〉 50 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 50

Asn lie Lys Asp Thr Tyr lie His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly 1 5 10 15 <210〉 51 〈211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 • 17· 152755-序列表,doc 201130508 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 51

Asp Thr Tyr lie His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 15 10 15 <210〉 52 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 52 lie His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 15 10 15 <210〉 53 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 53

Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg lie 15 10 15 <210> 54 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 -18 - 152755-序列表.doc 201130508 <400> 54

Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg lie Tyr Pro Thr 15 10 15 <210〉 55 <211> 15 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 55

Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr 15 10 15 <210> 56 <211> 15 <212> PRT 〈213>人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 56

Glu Trp Val Ala Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr 15 10 15 <210〉 57 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 57

Ala Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser 15 10 15 -19- 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 58 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 58 Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Va.l Lys Gly 1 5 10 15 <210> 59 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 59 Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr 1 5 10 15 <210> 60 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 60 Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Ala 15 10 15

<210〉 61 〈211〉 15 <212〉 PRT 152755·序列表.doc •20- 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 61

Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser 15 10 15 <210〉 62 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列

<220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 62

Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr 15 10 15 <210〉 63 <211> 15 <212> PRT 〈213〉人工序列鲁 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 63

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 15 10 15 <210〉 64 <211> 15 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -21 - 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 64 lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn 15 10 15 <210〉 65 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 65

Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15 <210〉 66 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 66

Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 15 10 15 φ <210〉 67 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 67

Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val -22- 152755-序列表.doc 201130508 15 10 15 <210〉 68 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 68

Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

<210〉 69 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 69

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp 15 10 15

<210〉 70 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 70

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp Gly Gly Asp 15 10 15 <210〉 71 •23· 152755-序列表.doc 201130508 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 71

Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr 15

1 5 10 <210〉 72 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 72

Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp 15

1 5 10 <210> 73 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 73

Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly 15 10 15 <210〉 74 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 152755·序列表.doc ·24· 201130508 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 74

Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 15 10 15 <210〉 75 <211> 15 〈212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 75

Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr 15 10 15 <210〉 76 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 76

Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 15 10 15 <210〉 77 <211〉 25 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -25- 152755·序列表.doc 201130508 <400> 77

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210〉 78 <211〉 14 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 78

Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 1 5 10 <210〉 79 <211> 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 79

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 〈210〉 80 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 -26- 152755-序列表.doc 201130508 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 80

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210〉 81 <211> 23 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 81

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys 20 <210> 82 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 82

Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr 15 10 15 <210〉 83 <211> 32 <212> PRT <213〉人工序列 152755-序列表.doc -27- 201130508 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 83

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr 15 10 15

Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30

<210〉 84 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 84

Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 1 5 10

<210〉 85 〈211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 85

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 15 10 15 <210〉 86 <211> 10 <212〉 PRT 〈213>人工序列 152755·序列表.doc -28- 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 86

Gly Phe Asn He Lys Leu Thr Tyr lie His 1 5 10 〈210〉 87 <211〉 10 <212> PRT 〈213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 87

Gly Phe Asn lie Lys Arg Thr Tyr lie His 1 5 10 〈210〉 88 <211> 10 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 88

Gly Phe Asn lie Lys Val Thr Tyr lie His 1 5 10 <210〉 89 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述··合成肽 •29 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 89

Gly Phe Asn lie Lys Asp Lys Tyr lie His 1 5 10 <210〉 90 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 90

Gly Phe Asn lie Lys Asp Arg Tyr He His 1 5 10 <210〉 91 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 91

Gly Phe Asn lie Lys Asp Thr Tyr Asp His 1 5 10 <210〉 92 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 92

Arg lie Tyr Pro Leu Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15 -30-

152755·序列表.doc 201130508

Gly <210> 93 <211> 17 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 93

Arg lie Tyr Pro Arg Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 94 <211〉 17 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 94

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Arg 15 10 15

Gly <210〉 95 <211〉 17 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列 -31 · 152755-序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 95

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Ser 1 5 10

Gly <210〉 96 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 96

Arg Ala Ser Leu Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 97 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 97

Arg Ala Ser Val Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 98 <211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 152755-序列表.doc -32- 15

201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 98

Arg Ala Ser lie Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 99 <211〉 11 <212〉 PRT 〈213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 99

Arg Ala Ser Tyr Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 100 <211> 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 100

Arg Ala Ser Gin Leu Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 101 〈211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -33- 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 101

Arg Ala Ser Gin Ala Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 102 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 102

Arg Ala Ser Gin Met Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 103 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 103

Arg Ala Ser Gin Trp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 104 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 104

Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Val 1 5 10 -34-

152755-序列表.doc 201130508 <210〉 105 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> . <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 105

Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Gly 1 5 10

<210> 106 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 106

Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Asp 1 5 10 <210> 107 <211> 11 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 107

Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ser 1 5 10

<210〉 108 <211〉 11 <212〉 PRT 35- 152755·序列表.doc 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 108

Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala· Val Glu 1 5 10 <210〉 109 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 109

Gly Phe Ser lie Lys Asp Thr Tyr lie His 1 5 10 <210〉 110 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 110

Gly Phe Trp He Lys Asp Thr Tyr He His 1 5 10 <210> 111 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 152755-序列表.doc 36·

201130508 <400〉 111

Gly Phe Asn lie Trp Asp Thr Tyr lie His 1 5 10 <210> 112 <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽

<400> 112

Gly Phe Asn lie Ala Asp Thr Tyr lie His 1 5 10 <210〉 113 <211> 10 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 113

Gly Phe Asn lie Lys Trp Thr Tyr lie His 1 5 10 <210〉 114 <211〉 10 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 114

Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Tyr lie His •37· 152755·序列表.doc 201130508 1 5 10 <210〉 115 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 115

Gly Phe Asn lie Lys Gly Thr Tyr He His 1 5 10

<210〉 116 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 116

Gly Phe Asn lie Lys Ser Thr Tyr He His 1 5 10

<210〉 117 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 117

Arg lie Arg Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly 152755·序列表.doc -38- 201130508 <210〉 118 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 118

Arg lie Ser Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

<210> 119 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 119

Arg lie Tyr Pro Ser Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys

Gly <210〉 120 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 -39- 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 120

Arg lie Tyr Pro Lys Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 121 <211> 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 121

Arg lie Tyr Pro Gly Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 122 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 122

Arg lie Tyr Pro Thr Ser Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly -40-

152755·序列表.doc 201130508 <210> 123 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 123

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Ser Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

<210〉 124 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 124

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Arg Val Lys

Gly <210〉 125 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> ' <223〉人工序列之描述：合成肽 • 41 · 152755-序列表,doc 201130508 <400〉 125

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Gin 15 10 15

Gly <210〉 126 <211> 11 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 φ <400〉 126

Tyr Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 127 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220>

<223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 127

Phe Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 128 <211> 11 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 •42· 152755·序列表.doc 201130508 <400> 128

Trp Gly Arg Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 〈210〉 129 <211> 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 129

Trp Gly Thr Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 130 <211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 130

Trp Gly Gly Gly Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 131 <211> 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 131

Trp Gly Gly Thr Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 •43 · 152755·序列表.doc 201130508 <210〉 132 <211〉 11 <212> PRT 〈213>人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 132

Trp Gly Gly Ala Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 133 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 133

Trp Gly Gly Arg Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 134 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 134

Trp Gly Gly Gin Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10

<210> 135 <211〉 11 <212〉 PRT •44· 152755·序列表.doc 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223>人工序列之描述：合成肽 <400> 135

Trp Gly Gly Glu Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 136 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 136

Trp Gly Gly Ser Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 137 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列鲁 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 137

Trp Gly Gly Tyr Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 138 〈211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 -45- 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 138

Trp Gly Gly Phe Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 139 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 139

Trp Gly Gly Leu Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 140 <211> 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 140

Trp Gly Gly Pro Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 141 〈211〉 11 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 141

Trp Gly Gly His Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr • 46·

152755·序列表.doc 201130508 1 5 10 <210〉 142 <211〉 11 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 142

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Val Met Asp Tyr 1 5 10

<210〉 143 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 143

Trp Gly Gl)r Asp Gly Phe Tyr Ser Met Asp Tyr 1 5 10

<210〉 144 <211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 144

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Glu Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 145 152755-序列表.doc -47- 201130508 <211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 145

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Phe Asp Tyr 1 5 10

<210〉 146 <211〉 11 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 146

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Gly 1 5 10

<210〉 147 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 147

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Ser 1 5 10 <210> 148 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 152755-序列表.doc -48- 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 148

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Lys 1 5 10 <210〉 149 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉

<223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 149

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp His 1 5 10 <210〉 150 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 150

Lys Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 151 <211〉 11 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉〈223〉人工序列之描述：合成肽 • 49· 152755·序列表.doc 201130508 <400> 151

Arg Ser Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 152 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 152

Arg Ala Ser Arg Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 〈210〉 153 <211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 153

Arg Ala Ser Ser Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 154 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 154

Arg Ala Ser Phe Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 -50-

152755·序列表.doc 201130508 <210> 155 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 155

Arg Ala Ser Lys Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 156 9 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 156

Arg Ala Ser Gin Gly Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10

<210> 157 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 157

Arg Ala Ser Gin Asn Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10

<210〉 158 <211〉 11 <212> PRT 152755·序列表.doc -51 - 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 158

Arg Ala Ser Gin Arg Val Asn Thr Ala Va.1 Ala 1 5 10 <210〉 159 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 159

Arg Ala Ser Gin Pro Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 160 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 160

Arg Ala Ser Gin Ser Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 161 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 52·

152755·序列表.doc 201130508 <400〉 161

Arg Ala Ser Gin Asp lie Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 162 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 162

Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Ser Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 163 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 163

Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Asn 1 5 10 <210〉 164 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 164

Ser Gly Ser Phe Leu Tyr Ser -53- 152755-序列表.doc 201130508 <210> 165 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 165

Ser Ala Ser Trp Leu Tyr Ser 1 5

〈210〉 166 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 166

Ser Ala Ser Tyr Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 167 <211〉 7 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 167

Ser Ala Ser Phe Ser Tyr Ser 1 5 <210〉 168 -54-

152755·序列表.doc 201130508 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 168

Ser Ala Ser Phe Leu Leu Ser 1 5

<210> 169 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 169

Ser Ala Ser Phe Leu Ala Ser 1 5 <210〉 170 <211〉 9 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 170

Gin Gin Trp Tyr Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 〈210〉 171 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 -55- 152755-序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 171

Gin Gin Tyr Tyr Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210〉 172 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 172

Gin Gin His Tyr Ser Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 173 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 173

Gin Gin His Tyr Ala Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 174 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •56·

152755·序列表.doc 201130508 <400〉 174

Gin Gin His Tyr Thr Ser Pro Pro Thr 1 5 <210〉 175 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 175

Gin Gin His Tyr Thr Thr Pro Ser Thr 1 5 <210〉 176 <211> 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 176

Cys Phe Asn lie Lys Asp Thr Tyr lie His 1 5 10 <210〉 177 <211> 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 177

Gly Phe Gly lie Lys Asp Thr Tyr lie His 1 5 10 •57 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 178 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 178

Gly Phe Asn lie Arg Asp Thr Tyr lie His 1 5 10 <210〉 179 <211> 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 179

Gly Phe Asn lie Val Asp Thr Tyr lie His 1 5 10 〈210〉 180 〈211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 180

Gly Phe Asn lie Lys His Thr Tyr lie His 1 5 10

<210〉 181 <211> 10 <212> PRT -58 152755·序列表.doc 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 181

Gly Phe Asn He Lys Gin Thr Tyr lie His 1 5 10 <210> 182 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 182

Gly Phe Asn lie Lys Thr Thr Tyr He His 1 5 10 <210〉 183 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 ^ <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 183

Gly Phe Asn lie Lys Asp Val Tyr lie His 1 5 10 <210〉 184 <211> 17 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 -59- 152755,序列表.doc 201130508 <400> 184

Arg lie Lys Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 185 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 185

Arg lie Gin Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 186 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 186

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Gly Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly -60- 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 187 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 187

Arg He Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Val Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

<210〉 188 <211> 17 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 188

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Lys Asp Ser Val Lys

Gly <210〉 189 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •61 · 152755-序列表.doc 201130508 <400> 189

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Ser Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 190 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 190

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Glu Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 191 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 191

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Glu Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 192 •62-

152755·序列表.doc 201130508 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 192

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Gly Val Lys 15 10 15

Gly

<210〉 193 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 193

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val Lys 15 10 15

Gly <210> 194 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 194

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Ala Lys -63- 152755·序列表.doc 201130508 15 10 15

Gly <210> 195 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 195

Arg He Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Ala 15 10 15

Gly <210〉 196 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 196

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Val

<210〉 197 <211〉 17 <212〉 PRT • 64·

152755-序列表.doc 201130508 <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 197

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Glu

<210〉 198 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 198

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

<210> 199 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 199

Trp Gly Gly Val Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 •65· 152755-序列表.doc 201130508 <210> 200 <211> 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 200

Trp Gly Gly Met Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 201 <211〉 11 ^ <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 201

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Leu Tyr 1 5 10

<210〉 202 〈211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 202

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Arg 1 5 10 <210> 203 <211〉 11 <212> PRT 152755-序列表.doc -66- 201130508 <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 203

His Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10

<210〉 204 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 204

Glu Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 205 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 205

Cys Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 206 <211> 11 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 •67· 152755·序列表.doc 201130508 <400> 206

Val Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 207 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 207

Arg Cys Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 208 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 208

Arg Gly Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 209 〈211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 209

Arg Pro Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala -68 -

152755-序列表.doc 201130508 1 5 10 <210> 210 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 210

Arg Ala Ser Gin Asp Ala Asn Thr Ala Val Ala 1 5 . 10 <210〉 211 <211> 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 211

Arg Ala Ser Gin Asp Ser Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10

<210〉 212 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 212

Ser Ser Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 213 •69- 152755-序列表.doc 201130508 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 213

Ser Ala Trp Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 214 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 214

Ser Ala Met Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 215 〈211〉 7 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 215

Ser Ala Gin Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 216 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 70-

152755·序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 216

Ser Ala His Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 217 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 217

Ser Ala Gly Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 218 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 218

Ser Ala Arg Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 219 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 •71 152755-序列表.doc 201130508 <400> 219

Ser Ala Ser Phe lie Tyr Ser 1 5 <210〉 220 <211〉 7 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 220

Ser Ala Ser Phe Gly Tyr Ser 1 5 <210> 221 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 221

Ser Ala Ser Phe Val Tyr Ser 1 5 <210〉 222 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 222

Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ala 1 5 •72-

152755-序列表.doc 201130508 <210〉 223 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 223

Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Pro 1 5

<210> 224 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 224

Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Gly 1 5 <210〉 225 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 225

Ser Ala Ser Phe Leu Tyr His 1 5 <210〉 226 <211〉 7 <212〉 PRT •73· 152755-序列表.doc 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 226

Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Tyr 1 5 <210〉 227 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 227

Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Phe 1 5 <210〉 228 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述·合成肽 <400> 228

Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Asn 1 5 〈210〉 229 〈211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 -74·

152755·序列表.doc 201130508 <400〉 229

Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Met 1 5 <210〉 230 <211> 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 230

Gin Gin His Met Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210〉 231 <211> 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 231

Gin Gin His Tyr Leu Thr Pro Pro Thr 1 5 <210〉 232 <211> 9 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 232

Gin Gin His Tyr Met Thr Pro Pro Thr -75- 152755·序列表.doc 201130508 1 5 <210〉 233 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 233

Gin Gin His Tyr Gly Thr Pro Pro Thr 1 5 <210〉 234 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 234

Gin Gin His Tyr Val Thr Pro Pro Thr 1 5 <210〉 235 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 235

Gin Gin His Tyr Thr Thr Pro Gly Thr 1 5 <210〉 236 -76 152755·序列表.doc 201130508 <211> 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 236

Gin Gin His Tyr Thr Thr Pro Pro Asp 1 5

<210〉 237 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 237

Arg Phe Thr He Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gin Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30

<210〉 238 <211> 32 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 238

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Trp Val Tyr Tyr Cys Ser Arg •77· 152755·序列表.doc 201130508 20 25 30 <210> 239 <211> 32 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 239

Arg Phe Thr He Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Glu Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 240 <211〉 32 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 240

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 241 <211〉 32 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 78-

152755-序列表.doc 201130508 <400〉 241

Arg Phe Thr He Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Tyr Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210> 242 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 242

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Arg 20 25 30 <210> 243 <211> 32 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 243

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Pro Arg 20 25 30 •79· 152755-序列表.doc 201130508 <210> 244 <211〉 32 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 244

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr Arg 20 25 30 <210〉 245 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 245

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asp Arg 20 25 30 <210〉 246 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 -80-

152755·序列表.doc 201130508 <400> 246

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Cys Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 247 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 擊<223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 247

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Trp Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30

<210> 248 <211〉 32 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 248

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Gin Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210> 249 •81- 152755·序列表.doc 201130508 <211> 32 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 249

Arg Phe Thr He Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Val Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30

<210〉 250 <211〉 32 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 250

Arg Phe Thr He Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Leu Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 251 <211〉 32 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 251

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin •82·

152755·序列表.doc 201130508 15 10

Met Asn Ser Val Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210> 252 <211> 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽

<400〉 252

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Ala Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210> 253 <211〉 32 <212> PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述··合成多肽 <400〉 253

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Glu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30

<210〉 254 <211〉 32 <212> PRT -83 - 152755-序列表.doc 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 254

Arg Phe Thr He Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 1 5 10 15

Met Asn Ser Gly Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210> 255 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 255

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Val Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210> 256 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 256

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 1 5 10 15 • 84·

152755-序列表.doc 201130508

Met Asn Ser Leu Leu Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 257 <211〉 32 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 257

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Gly Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 258 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽

<400〉 258

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 259 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 -85- 152755-序列表.doc 201130508 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 259

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser.Leu Arg Met Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210> 260 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 260

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Trp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 〈210〉 261 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 261

Arg Phe Thr He Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Lys Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg .86 - 152755·序列表.doc 201130508 20 25 30 <210〉 262 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 262

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin

Met Asn Ser Leu Arg Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210> 263 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽

<400〉 263

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Gin Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 264 <211〉 32 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 87- 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 264

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Arg Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210> 265 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 265

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Leu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210> 266 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 266

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 88 · 152755·序列表-doc 201130508 <210> 267 <211> 32 <212> PRT <213〉人工序列〈220〉 <223>人工序列之描述：合成多肽 <400> 267

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 268 <211〉 32 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 268

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin

Met Asn Ser Leu Arg Ala Ser Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 269 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 -89· 152755·序列表.doc 201130508 <400> 269

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Asn Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210> 270 <211〉 32 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 270

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala His Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 271 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 271

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Ser Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 272 •90·

152755·序列表.doc 201130508 <211> 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 272

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Gly Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210> 273 <211> 32 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 273

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Trp Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210> 274 <211〉 32 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 274

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin -91 · 152755-序列表.doc 201130508 15 10

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 275 〈211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 275

Arg Phe Thr He Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 276 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 276

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30

<210〉 277 <211> 32 <212> PRT •92· 152755-序列表.doc 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 277

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp His Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30

〈210〉 278 <211〉 32 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 278

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Asp Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 279 <211〉 32 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 279

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15 •93 · 152755·序列表.doc 201130508

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210> 280 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 280

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Arg Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 281 <211〉 32 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 281

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Lys Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210> 282 <211〉 32 〈212〉 PRT <213〉人工序列 -94- 152755·序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 282

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 283 <211〉 32

• <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 283

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Lys Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30

<210> 284 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 284

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ser Tyr Tyr Cys Ser Arg -95- 152755-序列表.doc 201130508 20 25 30 <210〉 285 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 285

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Tlir Ser Lys Asn Tlir Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Trp Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210> 286 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 286 9

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Gly Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210> 287 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 96· 152755·序列表.doc 201130508 <400> 287

Arg Phe Thr He Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Val Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 〈210〉 288 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 288

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Leu Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 289 <211〉 32 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223>人工序列之描述：合成多肽 <400> 289

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val lie Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 -97- 152755·序列表.doc 201130508 <210> 290 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 290

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Leu Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 291 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 291

Arg Phe Thr He Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 292 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 -98·

152755-序列表.doc 201130508 <400〉 292

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Gly Ser Arg 20 25 30 <210〉 293 〈211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 9 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 293

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr He Gly Cys 20

<210〉 294 <211〉 23 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 294

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr He Ser Cys 20 <210> 295 99- 152755-序列表.doc 201130508 <211> 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 295

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Ala 20 <210> 296 <211〉 23 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 296

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Asn 20 <210〉 297 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 297

His Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr •100· 152755-序列表.doc 201130508 15 10 15 <210〉 298 <211> 1δ <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 298

Phe Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr 15 10 15

<210〉 299 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400> 299

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Asp Phe Thr 15 10 15

Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210〉 300 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 300

Arg Phe Thr He Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gin -101 - 152755·序列表.doc 201130508 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 301 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 301

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Cys Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 30 <210〉 302 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 302

Arg Phe Thr He Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ser Arg 20 25 30

<210〉 303 <211> 32 <212〉 PRT •102- 152755·序列表.doc 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 303

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 20 25 30

<210> 304 <211> 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 304

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 305 <211> 32 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 305

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15 -103· 152755-序列表.doc 201130508

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Arg 20 25 30 <210〉 306 <211> 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 306

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Arg 20 25 30 <210〉 307 〈211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽

<400〉 307

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg 20 25 30 <210> 308 <211> 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 •104· 152755·序列表.doc 201130508 <220〉〈223〉人工序列之描述：合成多狀 <400〉 308

Arg Phe Thr He Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Arg 20 25 30 <210> 309 <211> 32

I <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 309

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asp Arg 20 25 30

<210〉 310 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多狀 <400〉 310

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg •105· 152755-序列表.doc 201130508 20 25 30 <210〉 311 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400〉 311

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 20 25 30 <210〉 312 <211〉 32 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 312

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Arg 20 25 30 <210〉 313 〈211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 106-

152755-序列表.doc 201130508 <400〉 313

Arg Phe Thr He Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Arg 2〇 25 30 <210〉 314 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 314

Arg Phe Thr He Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asp Arg 20 25 30 <210> 315 〈211〉 32

^ <212> PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成多肽 <400〉 315

Arg Phe Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 l〇 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 •107- 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 316 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 316

Arg Phe Thr He Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg

<210〉 317 <211> 32 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成多肽 <400> 317

Arg Phe Thr He Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin 15 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Arg 20 25 30 <210〉 318 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 -108-

152755·序列表.doc 201130508 <400〉 318

Arg Ala Ser Ser Asp Val Asn Thr Ala Val Gly 1 5 10 <210> 319 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 319

Arg Ala Ser Lys Asp Val Asn Thr Ala Val Gly 1 5 10 <210〉 320 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 320

Arg Ala Ser Val Asp Val Asn Thr Ala Val Gly 1 5 10 <210> 321 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 321

Arg Ala Ser Leu Asp Val Asn Thr Ala Val Gly 1 5 10 -109- 152755-序列表.doc 201130508 <210> 322 <211> 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 322

Arg Ala Ser Phe Asp Val Asn Thr Ala Val Gly 1 5 10 <210> 323 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 323

Arg Ala Ser He Asp Val Asn Thr Ala Val Gly 1 5 10 <210> 324 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 324

Arg Ala Ser Tyr Asp Val Asn Thr Ala Val Gly 1 5 10

<210> 325 <211> 11 <212> PRT 152755·序列表.doc - 110- 201130508 <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 325

Arg Ala Ser Arg Asp Val Asn Thr Ala Val Gly 1 5 10

<210> 326 <211> 11 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 326

Arg Ala Ser Ser Asp Val Asn Thr Ala Val Asp 1 5 10 <210〉 327 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 327

Arg Ala Ser Lys Asp Val Asn Thr Ala Val Asp 1 5 10 <210〉 328 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 -Ill - 152755-序列表.doc 201130508 <400> 328

Arg Ala Ser Val Asp Val Asn Thr Ala Val Asp 1 5 10 <210〉 329 <211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 329

Arg Ala Ser Leu Asp Val Asn Thr Ala Val Asp 1 5 10 <210〉 330 <211> 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 330

Arg Ala Ser Phe Asp Val Asn Thr Ala Val Asp 1 5 10 <210> 331 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 331

Arg Ala Ser lie 'Asp Val Asn Thr Ala Val Asp •112-

152755-序列表.doc 201130508 1 5 10 <210〉 332 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 332

Arg Ala Ser Tyr Asp Val Asn Thr Ala Val Asp 1 5 10 <210〉 333 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 333

Arg Ala Ser Arg Asp Val Asn Thr Ala Val Asp 1 5 10

<210〉 334 <211> 11 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 334

Arg Ala Ser Ser Asp Val Asn Thr Ala Val Val 1 5 10 <210〉 335 152755-序列表.doc -113- 201130508 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 335

Arg Ala Ser Lys Asp Val Asn Thr Ala Val Va.1 1 5 10

<210〉 336 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 336

Arg Ala Ser Val Asp Val Asn Thr Ala Val Val 1 5 10

<210〉 337 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 337

Arg Ala Ser Leu Asp Val Asn Thr Ala Val Val 1 5 10 <210> 338 <211〉 11 〈212〉 PRT <213〉人工序列 152755·序列表.doc -114- 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 338

Arg Ala Ser Phe Asp Val Asn Thr Ala Val Val 1 5 10 〈210〉 339 <211> 11 <212> PRT <213〉人工序列 •<220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 339

Arg Ala Ser lie Asp Val Asn Thr Ala Val Val 1 5 10 <210> 340 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 φ <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 340

Arg Ala Ser Tyr Asp Val Asn Thr Ala Val Val 1 5 10 <210> 341 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 •115- 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 341

Arg Ala Ser Arg Asp Val Asn Thr Ala Val Val 1 5 10 <210> 342 <211〉 11 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 342

Arg Ala Ser Gin Gly Val Asn Thr Ala Val Gly 1 5 10 〈210〉 343 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 343

Arg Ala Ser Gin Ala Val Asn Thr Ala Val Gly 1 5 10 <210> 344 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 344

Arg Ala Ser Gin Asn Val Asn Thr Ala Val Gly 1 5 10 -116-

152755·序列表.doc 201130508 <210> 345 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 345

Arg Ala Ser Gin Leu Val Asn Thr Ala Val Gly 1 5 10

<210> 346 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 346

Arg Ala Ser Gin Gly Val Asn Thr Ala Val Asp 1 5 10 <210> 347 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 347

Arg Ala Ser Gin Ala Val Asn Thr Ala Val Asp 1 5 10

<210〉 348 <211〉 11 <212〉 PRT 152755·序列表.doc -117- 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 348

Arg Ala Ser Gin Asn Val Asn Thr Ala Val Asp 1 5 10 <210> 349 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 349

Arg Ala Ser Gin Leu Val Asn Thr Ala Val Asp 1 5 10 <210〉 350 <211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 350

Arg Ala Ser Gin Gly Val Asn Thr Ala Val Val 1 5 10 <210〉 351 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 118·

152755-序列表.doc 201130508 <400> 351

Arg Ala Ser Gin Ala Val Asn Thr Ala Val Val 1 5 10 〈210〉 352 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 352

Arg Ala Ser Gin Asn Val Asn Thr Ala Val Val 1 5 10 <210〉 353 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 353

Arg Ala Ser Gin Leu Val Asn Thr Ala Val Val 1 5 10 <210〉 354 <211〉 16 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 354

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Asp Pro Lys Phe Gin -119· 152755-序列表.doc 201130508 15 10 15 <210> 355 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 355

Arg He Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Asp Pro Lys Phe Gin 15 10 15

Asp <210〉 356 <211> 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 356

Trp Gly Gly Lys Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 357 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 357

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Val -120·

152755·序列表.doc 201130508 1 5 10 <210〉 358 <211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 358

Trp Gly Gly Asp Gly Pro Tyr Ala Met Asp Lys 1 5 10

<210〉 359 <211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 359

Trp Gly Gly Asp Gly Pro Tyr Ala Met Asp Leu 1 5 10

<210〉 360 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 360

Arg Ala Ser Gin Asp Val Asp Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 361 152755-序列表.doc - 121 - 201130508 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 361

Arg Ala Ser Lys Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10

<210〉 362 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 362

Arg Ala Ser Gin Lys Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10

<210> 363 〈211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 363

Arg Ala Ser Gin Asp Val Ser Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 364 〈211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 152755-序列表.doc -122- 201130508 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 364

Lys Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 365 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 365

Ser Ala Lys Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210> 366 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 366

Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Lys 1 5 <210〉 367 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 -123· 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 367

Ser Ala Ser Phe Leu Glu Ser 1 5 <210〉 368 <211〉 7 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 368

Ser Ala Ser Phe Arg Tyr Thr 1 5 〈210〉 369 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 369

Ser Ala Ser Trp Leu Trp Ser 1 5 <210〉 370 <211〉 9 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 370

Gin Gin Ala Tyr Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 -124-

152755·序列表.doc 201130508 <210〉 371 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 371

Gin Gin His Ala Thr Thr Pro Pro Thr 1 5

<210> 372 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述··合成肽 <400〉 372

Gin Gin Ser Tyr Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210〉 373 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 373

Gin Gin Tyr Tyr Thr Thr Pro Pro Leu 1 5 <210〉 374 〈211〉 9 <212〉 PRT •125- 152755-序列表.doc 201130508 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 374

Gin Gin Phe Trp Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 〈210〉 375 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 375

Gly Phe Tyr lie Ser Ser Ser Tyr He His 1 5 10 <210> 376 <211〉 10 <212〉PRT. <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 376

Gly Phe Ser lie Ser Ser Ser Tyr lie His 1 5 10 <210> 377 〈211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 126-

152755-序列表.doc 201130508 <400〉 377

Gly Phe Ser lie Ser Tyr Ser Tyr lie His 1 5 10 <210> 378 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 378

Gly Phe Ser lie Tyr Ser Ser Tyr He His 1 5 10 <210〉 379 <211> 10 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 379

Gly Phe Ser lie Tyr Tyr Ser Tyr lie His 1 5 10 <210〉 380 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 380

Gly Phe Ser lie Tyr Tyr Ser Tyr lie His •127· 152755-序列表.doc 201130508 1 5 10 <210〉 381 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 381

Gly Phe Tyr lie Tyr Ser Ser Tyr lie His 1 5 10

<210〉 382 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 382

Ser lie Tyr Pro Tyr Ser Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 383 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 383

Ser lie Tyr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys •128·

152755·序列表.doc 201130508 15 10 15

Gly <210〉 384 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 384

Tyr Tyr Ser Tyr Ala Phe Asp Tyr 1 5 <210〉 385 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 • <400〉 385

Tyr Tyr Ser Ser Gly Phe Asp Tyr 1 5 <210〉 386 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 386

Tyr Tyr Ser Tyr Ala Leu Asp Tyr •129· 152755-序列表.doc 201130508 1 5 <210〉 387 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 387

Trp Trp Ser Ser Ala Phe Asp Tyr 1 5 <210〉 388 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 388

Trp Trp Ser Ser Ala Met Asp Tyr 1 5 <210> 389 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 389

Trp Trp Ser Trp Gly Phe Asp Tyr 1 5 〈210〉 390 130 152755-序列表.doc 201130508 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 390

Trp Trp Ser Ser Ala Phe Asp Tyr 1 5 <210> 391 •<211> 8 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 391

Trp Trp Ser Ser Gly Phe Asp Tyr 1 5

<210> 392 〈211〉 8 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 392

Trp Trp Ser Trp Ala Phe Asp Tyr 1 5 <210> 393 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 -131 - 152755-序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 393

Trp Trp Ser Ser Ala Phe Asp Tyr 1 5 <210〉 394 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 394

Trp Trp Ser Ser Ala Leu Asp Tyr 1 5 <210> 395 <211> 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 395

Gly Phe Ser lie Tyr Ser Ser Tyr lie His 1 5 10 <210> 396 <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -132 152755-序列表.doc 201130508 <400> 396

Gly Phe Ser lie Ser Ser Ser Tyr lie His 1 5 10 <210> 397 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 397

Gly Phe Tyr lie Ser Tyr Ser Tyr lie His 1 5 10 <210〉 398 <211> 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 398

Gly Phe Ser lie Ser Tyr Ser Tyr lie His 1 5 10 <210〉 399 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 399

Gly Phe Ser lie Ser Tyr Ser Ser lie His 1 5 10 -133 - 152755-序列表.doc 201130508 <210> 400 <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 400

Gly Phe Ser He Ser Ser Ser Ser lie His 1 5 10 <210〉 401 <211> 10 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 401

Gly Phe Ser He Trp Trp Ser Trp He His 1 5 10 <210〉 402 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 402

Gly Phe Ser lie Trp Ser Ser Trp lie His 1 5 10 <210〉 403 <211〉 10 <212〉 PRT 152755-序列表.doc - 134· 201130508 <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 403

Gly Phe Ser lie Ser Trp Ser Trp lie His 1 5 10 <210> 404 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 404

Gly Phe Trp lie Trp Ser Ser Ser lie His 1 5 10 <210> 405 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 _ <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 405

Gly Phe Ser He Ser Ser Ser Trp lie His 1 5 10 <210〉 406 〈211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -135- 152755-序列表.doc 201130508 <400> 406

Ser He Tyr Pro Tyr Ser Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 407 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 407

Ser lie Tyr Pro Tyr Tyr Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 408 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 408

Tyr lie Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly -136- 152755·序列表.doc 201130508 <210〉 409 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 409

Ser lie Ser Pro Ser Ser Gly Trp Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly

<210> 410 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 410

Ser lie Tyr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys

Gly <210〉 411 〈211〉 17 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 -137- 152755-序列表.doc 201130508 <400> 411

Ser He Ser Pro Ser Ser Gly Trp Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 412 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 412

Ser lie Trp Pro Ser Ser Gly Trp Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 413 <211> 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 413

Ser He Ser Pro Ser Ser Gly Trp Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 414 -138-

152755-序列表.doc 201130508 <211> 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 414

Trp lie Ser Pro Ser Ser Gly Trp Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly

<210〉 415 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 415

Trp lie Ser Pro Ser Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 416 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 416

Trp lie Ser Pro Ser Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val Lys -139- 152755·序列表 _doc 201130508 15 10 15

Gly <210> 417 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 417

Trp lie Trp Pro Ser Ser Gly Trp Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 418 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 418

Trp lie Ser Pro Ser Trp Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly

〈210〉 419 <211> 17 <212〉 PRT •140-

152755-序列表.doc 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 419

Trp lie Ser Pro Ser Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly • <210〉 420 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 420

Trp Ser Ser Ser Gly Phe Asp Tyr 1 5 <210> 421 0 <211> 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 421

Trp Trp Ser Ser Ala Met Asp Tyr 1 5 <210> 422 <211> 8 <212〉 PRT 141 · 152755-序列表.doc 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 422

Trp Trp Ser Ser Ala Leu Asp Tyr 1 5 <210〉 423 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 423

Phe Ser Phe Ser Ser Ser Ser Phe Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 424 <211〉 12 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 424

Phe Ser Phe Ser Ser Ser Ser Phe Ala lie Asp Tyr 1 5 10 <210〉 425 <211〉 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 142-

152755·序列表.doc 201130508 <400〉 425

Phe Phe Phe Phe Ser Ser Ser Phe Phe Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210〉 426 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 426

Tyr Tyr Ser Ser Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Phe Gly Leu Asp Tyr 15 10 15 <210〉 427 <211〉 8 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 427

Trp Trp Ser Ser Ala lie Asp Tyr 1 5 <210〉 428 <211> 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 428

Trp Trp Ser Ser Ala Leu Asp Tyr •143· 152755-序列表.doc 201130508 1 5 <210> 429 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 429

Trp Trp Ser Ser Gly Met Asp Tyr 1 δ <210> 430 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 430

Trp Trp Ser Ser Ala Phe Asp Tyr 1 δ 〈210〉 431 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 431

Trp Ser Ser Ser Ala Phe Asp Tyr <210> 432 144 152755-序列表.doc 201130508 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 432

Trp Trp Ser Ser Ala Met Asp Tyr 1 5

<210> 433 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 433

Trp Ser Ser Trp Gly Leu Asp Tyr 1 5 <210> 434 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 434

Ser Ser Trp Ser Ser Trp Ser Ser Ala Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 435 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 152755-序列表.doc -145- 201130508 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 435

Ser Ser Ser Ser Ser Trp Trp Ser Ala lie Asp Tyr 1 5 10 <210〉 436 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 φ <400〉 436

Ser Ser Trp Ser Ser Trp Ser Trp Ala Leu Asp Tyr 1 5 10 <210〉 437 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉

<223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 437

Ser Ser Trp Ser Ser Trp Ser Ser Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 438 〈211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •146· 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 438

Gly Phe Ser lie Trp Ser Ser Ser lie His 1 5 10 <210〉 439 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 439

Gly Phe Ser lie Tyr Ser Tyr Tyr lie His 1 5 10 <210〉 440 <211> 10 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 440

Gly Phe Tyr lie Ser Tyr Ser Tyr lie His 1 5 10 <210〉 441 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 441

Gly Phe Tyr lie Ser Ser Ser Tyr lie His 1 5 10 •147- 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 442 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 442

Gly Phe Ser lie Ser Ser Ser Tyr lie His 1 5 10 <210> 443 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 443

Gly Phe Ser lie Tyr Ser Ser Tyr lie His 1 5 10 <210> 444 〈211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 444

Gly Phe Tyr He Ser Ser Ser Tyr lie His 1 5 10

<210〉 445 <211〉 10 <212〉 PRT 152755·序列表.doc -148 201130508 <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 445

Gly Phe Tyr lie Ser Tyr Ser Ser lie His 1 5 10 <210> 446 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 446

Gly Phe Tyr lie Ser Ser Ser Ser lie His 1 5 10 <210> 447 <211> 10 <212> PRT <213〉人工序列 • <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 447

Gly Phe Ser lie Tyr Tyr Ser Ser lie His 1 5 10 <210〉 448 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •149· 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 448

Gly Phe Tyr lie Ser Ser Ser Ser lie His 1 5 10 <210> 449 <211> 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 449

Gly Phe Ser He Ser Tyr Ser Ser lie His 1 5 10 <210> 450 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 450

Gly Phe Ser lie Ser Tyr Ser Tyr He His 1 5 10 <210> 451 <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 451

Gly Phe Ser lie Lys Ser Ser Tyr lie His -150 152755·序列表.doc 201130508 1 5 10 <210〉 452 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 452

Gly Phe Ser lie Lys Tyr Ser Tyr He His 1 5 10

<210> 453 <211> 10 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 453

Gly Phe Ser He Lys Ser Ser Tyr lie His 1 5 10

<210> 454 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 454

Gly Phe Tyr lie Lys Ser Ser Tyr lie His 1 5 10 <210> 455 152755-序列表.doc -151 - 201130508 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 455

Gly Phe Ser He Lys Ser Ser Tyr He His 1 5 10

<210〉 456 <211> 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 456

Ser lie Ser Pro Ser Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly

<210> 457 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 457

Ser He Tyr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly 152755-序列表.doc -152- 201130508 <210〉 458 <211> 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 458

Ser lie Tyr Pro Tyr Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

<210〉 459 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 459

Ser lie Ser Pro Tyr Ser Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

Gly <210> 460 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -153- 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 460

Tyr lie Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 461 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 461

Ser lie Tyr Pro Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 462 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 462

Ser lie Tyr Pro Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly -154-

152755-序列表.doc 201130508 <210> 463 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 463

Tyr lie Tyr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

<210〉 464 <211〉 17 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 464

Ser lie Tyr Pro Tyr Tyr Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys

Gly <210〉 465 <211> 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 -155- 152755·序列表.doc 201130508 <400> 465

Ser lie Tyr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 466 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 466

Ser lie Tyr Pro Tyr Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 467 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 467

Ser lie Tyr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 468 •156·

152755-序列表.doc 201130508 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 468

Ser Ser Trp Ser Ser Trp Ser Ser Ala Met Asp Tyr 1 5 10

<210〉 469 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 469

Tyr Tyr Ser Tyr Ala Leu Asp Tyr 1 5 <210〉 470 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 470

Tyr Tyr Ser Tyr Ala Phe Asp Tyr 1 5 <210> 471 <211〉 8 <212〉 PRT 〈213>人工序列 157- 152755-序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 471

Tyr Tyr Ser Ser Ala Phe Asp Tyr 1 5 <210〉 472 〈211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 472

Tyr Tyr Ser Tyr Ala Leu Asp Tyr 1 5 <210〉 473 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 473

Tyr Tyr Ser Tyr Ala Phe Asp Tyr 1 5 〈210〉 474 <211〉 8 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •158·

152755-序列表.doc 201130508 <400> 474

Tyr Tyr Ser Tyr Ala Leu Asp Tyr 1 5 <210> 475 <211〉 14 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽

<400> 475

Ser Ser Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Ala Leu Asp Tyr 1 5 10 <210〉 476 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 476

Tyr Tyr Ser Ser Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Tyr Ala Leu Asp Tyr 15 10 15 <210> 477 <211> 18 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 477

Tyr Tyr Ser Ser Tyr Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Phe 15 10 15 -159- 152755-序列表.doc 201130508

Asp Tyr <210〉 478 <211〉 19 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 478

Tyr Tyr Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ser Ser Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ala 15 10 15 φ

Phe Asp Tyr <210〉 479 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 479

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Tyr Ala Leu 1 5 10 <210〉 480 <211> 8 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -160· 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 480

Gly Gly Gly Tyr Gly Tyr Gly lie 1 5 <210> 481 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 481

Glu Tyr Tyr Gin Gly Tyr Gly Pro Tyr Arg Ser Thr Tyr Gly Leu 15 10 15 <210> 482 <211〉 8 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 482

Tyr Tyr Ser Ser Gly Phe Asp Tyr 1 5 <210> 483 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 483

Tyr Tyr Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 -161 - 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 484 <211> 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 484

Tyr Tyr Gly Tyr Gly Leu Asp Tyr 1 5 <210〉 485 <211〉 8 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 485

Tyr Tyr Gly Tyr Gly Phe Asp Tyr 1 5 <210〉 486 <211> 8 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 486

Tyr Tyr Gly Ser Gly Phe Asp Tyr 1 5 <210> 487 <211〉 8 <212〉 PRT 162 152755-序列表.doc 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 487

Tyr Tyr Gly Gly Ala Phe Asp Tyr 1 5

<210〉 488 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 488

Gly Phe Ser lie Lys Tyr Ser Tyr lie His 1 5 10 <210> 489 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 489

Gly Phe Ser lie Lys Ser Ser Tyr lie His 1 5 10 <210〉 490 <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •163 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 490

Gly Phe Ser He Lys Tyr Ser Tyr lie His 1 5 10 <210〉 491 <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 491

Gly Phe Ser lie Lys Tyr Ser Ser He His 1 5 10 <210〉 492 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 492

Gly Phe Ser lie Lys Ser Tyr Ser lie His 1 5 10 <210〉 493 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 493

Gly Phe Ser lie Lys Ser Ser Ser lie His -164

152755·序列表.doc 201130508 1 5 10 <210> 494 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 494

Gly Phe Tyr lie Lys Ser Ser Ser lie His 1 5 10

<210> 495 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 495

Gly Phe Tyr lie Lys Ser Tyr Ser lie His 1 5 10

<210> 496 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 496

Ser lie Tyr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly 152755·序列表.doc -165- 201130508 <210> 497 <211> 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 497

Ser lie Tyr Pro Tyr Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15

1 5 10

Gly <210> 498 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 498

Ser lie Tyr Pro Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 499 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •166- 152755·序列表.doc 201130508 <400> 499

Ser lie Tyr Pro Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 500 <211〉 17 〈212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 500

Ser lie Tyr Pro Tyr Tyr Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly

<210〉 501 <211> 17 ^ <212> PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 501

Ser He Tyr Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly -167- 152755·序列表.doc 201130508 <210〉 502 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 502

Ser lie Tyr Pro Tyr Tyr Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 1 5 10

Gly

<210> 503 <211> 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽〈400> 503

Ser lie Tyr Pro Ser Tyr Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 Gly 15

<210> 504 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 -168- 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 504

Ser lie Tyr Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 505 <211> 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 505

Ser lie Tyr Pro Tyr Tyr Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 506 <211> 17 <212〉 PRT 馨<213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 506

Ser lie Tyr Pro Ser Tyr Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 507 -169- 152755·序列表.doc 201130508 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 507

Ser lie Tyr Pro Tyr Tyr Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly

<210〉 508 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 508

Tyr Tyr Gly Arg Gly Ala Met Asp Tyr 1 5

<210> 509 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 509

Tyr Ser Tyr Ser Gly Ala Leu Asp Tyr 1 5 <210〉 510 •170· 152755-序列表.doc 201130508 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 510

Tyr Arg Tyr Tyr Gly Ala Leu Asp Tyr 1 5 <210> 511 <211> 9

φ <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 511

Tyr Arg Tyr Gly Gly Ala Met Asp Tyr 1 5

<210> 512 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 512

Tyr Tyr Gly Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 513 〈211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 152755-序列表.doc - 171 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 513

Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 514 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 514

Ser Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 515 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 515

Ser Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 〈210〉 516 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 • 172·

152755-序列表.doc 201130508 <400〉 516

Ser Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Tyr 1 5 10 <210〉 517 <211〉 10 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述··合成肽 <400> 517

Ser Gly Gly Tyr Ser Arg Gly lie Asp Tyr 1 5 10 <210〉 518 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 518

Gly Tyr Ser Tyr Ser Arg Gly lie Asp Tyr 1 5 10 <210〉 519 <211〉 10 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 519

Gly Tyr Ser Tyr Ser Arg Gly Met Asp Tyr 1 5 10 •173· 152755·序列表.doc 201130508 <210〉 520 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 520

Gly Ser Ser Tyr Ser Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 521 <211〉 10 · <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 521

Gly Ser Gly Tyr Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10

<210〉 522 〈211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 522

Gly Ser Gly Tyr Gly Tyr Gly He Asp Tyr 1 5 10 <210> 523 <211〉 10 <212〉 PRT 152755-序列表.doc - 174- 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 523

Gly Arg Arg Tyr Ser Arg Gly He Asp Tyr 1 5 10

<210> 524 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 524

Gly Gly Ser Tyr Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 525 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 525

Gly Gly Ser Tyr Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 526 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -175 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 526

Gly Gly Arg Tyr Gly Tyr Gly Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 527 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 527

Gly Phe Tyr lie Lys Ser Ser Ser lie His 1 5 10 <210〉 528 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 528

Gly Phe Ser lie Lys Ser Ser Ser lie His 1 5 10 <210〉 529 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 529

Gly Phe Ser lie Lys Tyr Ser Ser lie His •176

152755-序列表.doc 201130508 1 5 10 <210> 530 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 530

Gly Phe Ser lie Lys Ser Tyr Ser lie His 1 5 10

<210〉 531 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 531

Gly Phe Tyr lie Lys Ser Ser Tyr lie His 1 5 10

<210> 532 <211> 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 532

Gly Phe Tyr lie Lys Ser Tyr Ser lie His 1 5 10 <210〉 533 -177- 152755·序列表.doc 201130508 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 533

Ser lie Tyr Pro Tyr T)rr Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly

<210〉 534 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 534

Ser lie Tyr Pro Tyr Tyr Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 535 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 535

Ser He Tyr Pro Ser T)rr Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys •178-

152755·序列表.doc 201130508 15 10 15

Gly <210〉 536 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列〈220> <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 536

Tyr lie Tyr Pro Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 537 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 φ <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 537

Ser lie Ser Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly 〈210〉 538 <211〉 17 <212> PRT -179- 152755·序列表.doc 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 538

Ser lie Ser Pro Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 539 〈211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 539

Ser lie Ser Pro Tyr Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15

1 5 10

Gly <210〉 540 〈211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 540

Tyr lie Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15 -180-

152755-序列表.doc 201130508

Gly <210〉 541 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 541

Ser lie Tyr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys φ 1 5 10 15

Gly <210〉 542 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 542

Ser lie Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 543 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 • 181 · 152755-序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 543

Ser He Tyr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly

<210> 544 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 544

Ser lie Tyr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly

<210> 545 〈211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 545

Tyr He Tyr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly 152755-序列表.doc -182· 201130508 <210〉 546 <211> 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 546

Tyr lie Tyr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

<210〉 547 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 547

Tyr lie Ser Pro Tyr Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys

Gly 〈210〉 548 〈211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •183- 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 548

Ser lie Tyr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 549 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 549

Gly Gly Arg Tyr Gly Arg Gly He Asp Tyr 1 5 10 <210〉 550 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 550

Gly Gly Gly Tyr Gly Tyr Gly He Asp Tyr 1 5 10 〈210〉 551 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 • 184·

152755-序列表.doc 201130508 <400> 551

Tyr Tyr Tyr Ser Gly Gly Ser Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 552 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 552

Ser Tyr Ser Ser Tyr Tyr Ser Ser Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 553 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 553

Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Ser Ala Phe Asp Tyr 1 5 10 <210〉 554 <211〉 14 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 554

Tyr Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Gly Ala lie Asp Tyr •185- 152755-序列表.doc 201130508 1 5 10 <210〉 555 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 555

Ser Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10

<210> 556 <211> 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 556

Ser Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Tyr Gly Leu Asp Tyr 1 5 10 〈210〉 557 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 557

Ser Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 558 -186·

152755·序列表.doc 201130508 <211〉 14 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 558

Ser Tyr Tyr Gly Ser Tyr Tyr Tyr Gly Tyr Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 559 <211> 14

9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 559

Ser Asp Tyr Tyr Gly Tyr Tyr Ser Gly Tyr Gly lie Asp Tyr 1 5 10

<210〉 560 <211> 14 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 560

Ser Asp Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Tyr Gly Leu Asp Tyr 1 5 10 <210〉 561 <211> 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 152755·序列表.doc - 187- 201130508 〈220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 561

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 562 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 562

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 563 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 563

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 564 <211〉 14 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 • 188· 152755-序列表.doc 201130508 <400> 564

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Tyr Ala Leu Asp Tyr 1 5 10 <210〉 565 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 565

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Tyr Ala lie Asp Tyr 1 5 10 <210〉 566 <211> 14 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 566

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 567 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 567

Gly Phe Asn Tyr Lys Asp Ser Ser Ser His 1 5 10 •189· 152755-序列表.doc 201130508 <210> 568 <211〉 10 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 568

Gly Phe Asn Tyr Lys Asp Ser Tyr Ser His 1 5 10 <210> 569 <211〉 10 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 569

Gly Phe Asn Ser Lys Asp Ser Tyr Ser His 1 5 10 <210〉 570 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 570

Gly Phe Asn Tyr Lys Asp Ser Tyr lie His 1 5 10

〈210〉 571 <211〉 10 <212〉 PRT 152755·序列表.doc -190 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 571

Gly Phe Asn Ser Lys Asp Ser Ser Ser His 1 5 10

<210〉 572 <211〉 18 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 572

Arg Ser Tyr Pro Thr Ser Asn Ser Tyr Ser Arg Ser Ala Asp Ser Val 15 10 15

Lys Gly • 〈210〉 573 <211〉 18 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 573

Arg Tyr Tyr Ser Thr Ser Asn Ser Tyr Thr Arg Ser Ala Asp Ser Val 15 10 15

Lys Gly -191 - 152755·序列表.doc 201130508 <210> 574 <211〉 18 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 574

Arg Ser Tyr Pro Thr Ser Asn Ser Tyr Thr Arg Ser Ala Asp Ser Val 15 10 15

Lys Gly

<210〉 575 <211〉 18 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 575

Arg Ser Tyr Ser Thr Ser Asn Ser Tyr Thr Arg Ser Ala Asp Ser Val 15 10 15

Lys Gly <210〉 576 〈211〉 18 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 152755-序列表.doc •192-

201130508 <400〉 576

Arg Ser Tyr Pro Thr Ser Asa Ser Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 1 5 10 15

Lys Gly <210〉 577 <211> 18 <212> PRT <213〉人工序列 <220>

<223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 577

Arg Tyr Tyr Pro Thr Ser Asn Ser Tyr Thr Arg Ser Ala Asp Ser Val 15 10 15

Lys Gly <210> 578 <211> 18 <212> PRT ^ <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 578

Arg Ser Tyr Pro Thr Ser Asn Tyr Tyr Thr Arg Ser Ala Asp Ser Val 15 10 15

Lys Gly <210> 579 -193- 152*755-序列表.doc 201130508 <211〉 18 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 579

Arg Tyr Tyr Pro Thr Ser Asn Ser Tyr Ser Arg Ser Ala Asp Ser Val 15 1 5 10

Lys Gly

<210> 580 <211〉 18 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 580

Arg Ser Tyr Pro Thr Ser Asn Ser Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 15 10 15

Lys Gly <210〉 581 <211〉 18 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 581

Arg Tyr Tyr Pro Thr Ser Asn Ser Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val -194-

152755·序列表.doc 10 201130508

Lys Gly <210> 582 <211〉 14 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽

<400〉 582

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Tyr Gly lie Asp Tyr 1 5 10 <210> 583 <211〉 14 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 583

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Tyr Gly Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 584 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 584

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Tyr Gly Met Asp Tyr •195· 152755·序列表.doc 201130508 1 5 10 <210〉 585 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 585

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Gly Ser Gly Leu Asp Tyr 1 5 10

<210> 586 <211〉 14 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 586

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 587 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 587

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Gly Tyr Gly lie Asp Tyr 1 5 10 <210〉 588 -196-

152755·序列表.doc 201130508 <211〉 14 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 588

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10

<210〉 589 〈211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 589

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 590 <211〉 14 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 590

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 591 <211〉 14 <212> PRT <213〉人工序列 152755-序列表.doc · 197· 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 591

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Gly Tyr Gly Leu Asp Tyr 1 5 10 <210〉 592 <211> 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 592

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 593 <211〉 14 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 593

Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 594 <211〉 14 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •198·

152755·序列表.doc 201130508 <400〉 594

Gly Tyr Tyr Tyr Gly Tyr Tyr Ser Gly Tyr Gly lie Asp Tyr 1 5 10 <210〉 595 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽

<400〉 595

Gly Ser Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 596 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 596

Gly Ser Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Tyr Ala lie Asp Tyr 1 5 10 <210> 597 <211> 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 597

Gly Ser Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Tyr Ala Phe Asp Tyr 1 5 10 -199- 152755-序列表.doc 201130508 <210> 598 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 598

Gly Ser Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Ser Gly lie Asp Tyr 1 5 10 <210> 599 <211〉 14 φ <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 599

Gly Ser Tyr Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ala lie Asp Tyr 1 5 10

<210> 600 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 600

Gly Ser Tyr Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 601 <211> 10 <212> PRT 152755-序列表.doc -200- 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 601

Gly Phe Tyr lie Lys Ser Tyr Ser lie His 1 5 10

<210〉 602 <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 602

Gly Phe Tyr lie Lys Ser Ser Tyr lie His 1 5 10 <210〉 603 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列鲁 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 603

Gly Phe Tyr He Lys Ser Ser Ser lie His 1 5 10 <210〉 604 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 -201 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 604

Gly Phe Ser lie Lys Tyr Ser Ser lie His 1 5 10 <210〉 605 <211〉 10 * 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 605

Gly Phe Ser lie Lys Ser Ser Ser lie His 1 5 10 <210〉 606 〈211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 606

Gly Phe Ser lie Lys Tyr Ser Ser lie His 1 5 10 <210> 607 <211〉 17 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 607

Ser lie Tyr Pro Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys -202 · 152755·序列表.doc 201130508 15 10 15

Gly <210〉 608 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 608

Ser lie Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly <210> 609 <211> 17 <212> PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 609

Ser lie Tyr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 610 <211〉 17 <212〉 PRT -203- 152755·序列表.doc 201130508 <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 610

Tyr lie Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly

<210〉 611 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 611

Ser lie Ser Pro Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 Gly 15

<210〉 612 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 612

Tyr He Tyr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 152755·序列表.doc -204- 201130508

Gly <210> 613 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 613

Ser lie Tyr Pro Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly <210〉 614 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 614

Ser lie Ser Pro Tyr Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 615 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 -205- 152755-序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 615

Ser He Tyr Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 616 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 616

Tyr lie Tyr Pro Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 617 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 617

Tyr lie Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly •206·

152755-序列表.doc 201130508 <210〉 618 <211〉 14 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 618

Gly Ser Tyr Tyr Gly Tyr Tyr Ser Gly Ser Gly Met Asp Tyr 1 5 10

<210〉 619 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 619

Gly Ser Gly Tyr Ser Tyr Tyr Gly Gly Tyr Gly Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 620 <211> 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 620

Gly Ser Tyr Ser Gly Tyr Tyr Tyr Gly Tyr Gly Leu Asp Tyr 15 10 <210> 621 152755·序列表.doc -207- 201130508 <211> 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 621

Gly Arg Tyr Ser Gly Tyr Tyr Gly Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 622 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 622

Tyr Tyr Tyr Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Phe Asp Tyr 15 10 15 <210〉 623 <211〉 15 <212〉 PRT <213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 623

Tyr Ser Tyr Ser Tyr Tyr Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly Met Asp Tyr 15 10 15 <210> 624 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 152755·序列表.doc -208- 201130508 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 624

Tyr Arg Ser Tyr Tyr Ser Tyr Arg Tyr Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 15 10 15 <210> 625 <211> 15 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> 鲁 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 625

Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Gly Ser Gly Leu Asp Tyr 15 10 15 <210> 626 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉

<223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 626

Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Gly Ser Gly Leu Asp Tyr 15 10 15 <210〉 627 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •209- 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 627

Tyr Gly Tyr Ser Tyr Ser Tyr Ser Ser Gly Ser Ala Leu Asp Tyr 15 10 15 <210> 628 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 628

Ser Tyr Tyr Tyr Gly Gly Tyr Tyr Ser Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 15 10 15 <210> 629 〈211〉 15 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 629

Arg Arg Ser Tyr Tyr Ser Tyr Arg Tyr Ser Tyr Gly Leu Asp Tyr 15 10 15 φ 〈210〉 630 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 630

Arg Arg Ser Tyr Tyr Ser Tyr Ser Arg Ser Tyr Ala Met Asp Tyr 15 10 15 • 210- 152755·序列表.doc 201130508 <210〉 631 <211> 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 631

Tyr Tyr Tyr Gly Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Tyr Gly Leu Asp Tyr 15 10 15

<210〉 632 <211> 16 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 632

Tyr Tyr Tyr Gly Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Gly Ser Gly Leu Asp Tyr 15 10 15 <210〉 633 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 633

Tyr Tyr Tyr Gly Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Gly Ser Ala Met Asp Tyr 15 10 15

<210〉 634 <211〉 16 <212> PRT 152755-序列表.doc -211 - 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 634

Tyr Tyr Tyr Ser Gly Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210〉 635 <211> 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 635

Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Tyr Gly Gly lie Asp Tyr 15 10 15 <210> 636 <211> 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 636

Tyr Tyr Ser Ser Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Gly Met Asp Tyr 15 10 15 <210〉 637 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •212·

152755-序列表.doc 201130508 <400〉 637

Gly Phe Tyr lie Lys Ser Ser Ser lie His 1 5 10 <210〉 638 <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 638

Gly Phe Ser lie Lys Ser Ser Ser lie His 1 5 10 <210> 639 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 639

Gly Phe Ser lie Lys Tyr Ser Ser lie His 1 5 10 <210> 640 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 640

Gly Phe Tyr lie Lys Tyr Ser Ser lie His •213· 152755-序列表.doc 201130508 1 5 10 <210> 641 <211> 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 641

Gly Phe Ser lie Lys Ser Ser Tyr He His 1 5 10

<210〉 642 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 642

Gly Phe Phe lie Lys Tyr Tyr Tyr lie His 1 5 10

<210〉 643 <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 643

Gly Phe Ser lie Lys Ser Ser Tyr lie His 1 5 10 <210> 644 152755-序列表.doc -214- 201130508 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 644

Gly Phe Tyr lie Lys Ser Tyr Ser He His 1 5 10

<210> 645 <211> 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 645

Ser lie Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly

<210> 646 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 646

Tyr lie Ser Pro Tyr Ser Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly 152755-序列表.doc -215- 201130508 <210〉 647 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 647

Tyr lie Tyr Pro Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly

<210〉 648 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 648

Ser lie Ser Pro Ser Tyr Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys

Gly <210〉 649 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 •216- 152755·序列表.doc 201130508 <400> 649

Ser He Tyr Pro Tyr Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 650 <211> 17 <212> PRT <213〉人工序列

<220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 650

Ser lie Ser Pro Tyr Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 651 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 651

Tyr He Tyr Pro Tyr Ser Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly •217- 152755-序列表.doc 201130508 <210> 652 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 652

Tyr lie Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly

<210〉 653 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 653

Tyr He Ser Pro Ser Tyr Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 Gly 15

<210〉 654 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 -218 - 152755·序列表.doc 201130508 <400> 654

Ser lie Tyr Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 655 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉

<223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 655

Ser He Tyr Pro Tyr Tyr Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 656 〈211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 656

Ser He Tyr Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 657 -219· 152755-序列表.doc 201130508 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 657

Ser lie Tyr Pro Ser Tyr Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly

<210〉 658 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 658

Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ala Met Asp Tyr 15 10 15 <210〉 659 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 659

Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Asp Tyr 15 10 15 <210〉 660 •220-

152755-序列表.doc 201130508 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 660

Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Asp Tyr 15 10 15

<210> 661 <211> 16 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 661

Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Gly Ser Ala Phe Asp Tyr 15 10 15 <210> 662 <211〉 16 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 662

Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Gly Ser Gly Met Asp Tyr 15 10 15 <210〉 663 <211〉 16 <212> PRT <213〉人工序列 152755-序列表.doc -221 - 201130508 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 663

Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Gly Ser Gly Leu Asp Tyr 15 10 15 <210> 664 <211〉 16 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 664

Tyr Ser Tyr Ser Tyr Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Leu Asp Tyr 15 10 15 <210> 665 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 665

Tyr Ser Ser Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Ser Gly Leu Asp Tyr 15 10 15 <210〉 666 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •222· 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 666

Ser Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly Gly Ser Gly lie Asp Tyr 15 10 15 <210〉 667 〈211〉 16 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 667

Arg Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Ser Arg Ala Met Asp Tyr 15 10 15 <210〉 668 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 668

Ser Tyr Ser Ser Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Ser Tyr Gly Gly Met Asp 15 10 15

Tyr <210> 669 <211> 21 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -223 - 152755-序列表.doc 201130508 <400> 669

Tyr Arg Tyr Tyr Tyr Ser Arg Tyr Gly Tyr Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr 15 10 15

Arg Ala Leu Asp Tyr 20 <210〉 670 <211〉 8 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 670

Arg Tyr Ser Ser Gly Met Asp Tyr 1 5 <210〉 671 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 671

Tyr Ser His Ser Gly Ala Phe Asp Tyr 1 5 <210〉 672 <211> 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 152755-序列表.doc • 224 ·

201130508 <400〉 672

Gly Tyr Ser Tyr Gly His Gly lie Asp Tyr 1 5 10 <210〉 673 〈211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 673

Gly Ser Ser Phe Gly Arg Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210〉 674 <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 674

Gly Ser Ser Tyr Ser Trp Gly Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 675 〈211〉 10 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 675

Gly Ser Arg Tyr Ser His Gly Met Asp Tyr 1 5 10 -225 - 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 676 <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 676

Gly Ala Ser Tyr Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10

<210〉 677 <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 677

Gly Phe Tyr lie Lys Tyr Ser Ser lie His 1 5 10 <210〉 678 〈211〉 10 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 678

Gly Phe Ser lie Lys Tyr Ser Ser lie His 1 5 10 <210〉 679 〈211〉 10 <212> PRT 152755-序列表.doc -226· 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 679

Gly Phe Ser lie Lys Tyr Ser Tyr lie His 1 5 10 <210> 680 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 680

Gly Phe Ser lie Lys Tyr Ser Tyr He His 1 5 10 <210〉 681 <211> 10 <212> PRT <213〉人工序列鲁 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 681

Gly Phe Tyr lie Lys Tyr Ser Tyr lie His 1 5 · 10 <210> 682 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -227 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 682

Ser lie Tyr Pro Tyr Tyr Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 683 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 683

Ser lie Tyr Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 684 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 684

Ser He Tyr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly •228-

152755·序列表.doc 201130508 <210> 685 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 685

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Ala Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 686 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 686

Arg He Tyr Pro Thr Asn Gly Trp Thr lie Tyr Ala Asp Ser Val Lys

Gly <210〉 687 〈211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -229- 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 687

Gly Met Ser Tyr Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 688 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 688

Gly Gly Arg Tyr Asn His Gly Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 689 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 689

Glu Tyr Tyr Gin Gly Tyr Gly Pro Tyr Arg Ser Thr Tyr Gly Leu Asp 15 10 15

Tyr <210〉 690 <211〉 19 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 -230-

152755-序列表.doc 201130508 <400〉 690

Ser Ser Trp Ser Ser Arg Gly Val Ser Tyr Ser Arg Thr Ala Gly Gly 15 10 15

Met Asp Tyr <210> 691 <211> 20 <212> PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 691

Glu Gly Tyr Tyr Ser Val Ser Gly Ser Tyr Ser Tyr Ser Thr Arg Gly 15 10 15

Gly Pro Asp Tyr 20 <210> 692 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 692

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Phe Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 693 〈211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 152755·序列表.doc -231 - 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 693

Trp Gly Gly Trp Gly Phe Phe Ala Met Asp Val 1 5 10 <210〉 694 <211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 φ <400〉 694

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 695 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉

<223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 695

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 696 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -232· 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 696

Trp Gly His Asp Gly Met Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 697 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 697

Trp Gly Ala Asp Gly Asn Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 698 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 698

Trp Gly Arg Ser Gly Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 699 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 699

Trp Gly Ala Ser Gly Leu Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 -233 · 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 700 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 700

Trp Gly Arg Asp Gly Leu Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 . <210〉 701 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 701

Trp Gly Ser Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 702 <211〉 12 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 702

Trp Gly Thr Asp Gly Ala Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 703 <211〉 11 〈212〉 PRT 234· 152755-序列表.doc 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 703

Trp Gly Lys Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 704 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 704

Trp Gly Leu Asp Gly His Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 705 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 φ <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 705

Trp Gly His Leu Gly Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 706 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 235 - 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 706

Trp Gly Gly Asp Gly Pro Phe Tyr Ala Met Lys Tyr 1 5 10 <210> 707 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 707

Trp Gly Gly Asp Gly Pro Phe Tyr Ala Met Leu Tyr 1 5 10 <210〉 708 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 708

Trp Gly Gly Asp Gly Pro Phe Tyr Ala Met Trp Tyr 1 5 10 <210〉 709 <211> 11 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 709

Trp Gly Gly Asp Gly Trp Tyr Ala Met Asp Met -236-

152755·序列表.doc 201130508 1 5 10 <210> 710 <211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 710

Trp Gly Gly Asp Gly Trp Tyr Ala Met Asp Leu 1 5 10

<210> 711 <211> 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 711

Trp Gly Gly Asp Gly His Tyr Ala Met Asp Leu 1 5 10

<210〉 712 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 712

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Trp 1 5 10 <210> 713 152755-序列表.doc -237- 201130508 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 713

Trp Gly Gly Asp Gly Pro Tyr Ala Met Asp His 1 5 10

<210> 714 <211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 714

Trp Gly Gly Asp Gly Pro Tyr Ala Met Asp Lys 1 5 10

<210〉 715 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 715

Trp Gly Gly Asp Gly Pro Tyr Ala Met Asp Leu 1 5 10 <210〉 716 <211> 11 <212> PRT <213〉人工序列 152755·序列表.doc -238- 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 716

Trp Gly Gly Asp Gly Pro Tyr Ala Met Asp Lys 1 5 10 <210> 717 <211〉 11 〈212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 717

Trp Gly Gly Asp Gly Met Tyr Ala Met Asp Ala 1 5 10 〈210〉 718 <211〉 11 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 718

Trp Gly Gly Asp Gly Leu Tyr Ala Met Asp Ser 1 5 10 <210〉 719 <211〉 11 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •239- 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 719

Trp Gly Gly Asp Gly Leu Tyr Ala Met Asp Thr 1 5 10 <210〉 720 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 720

Trp Gly Gly Asp Gly Arg Tyr Ala Met Asp Gly 1 5 10 <210〉 721 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 721

Trp Gly Gly Asp Gly Met Tyr Ala Met Asp Gly 1 5 10 <210〉 722 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 722

Trp Gly Gly Asp Gly Arg Tyr Ala Met Asp Leu 1 5 10 •240-

152755-序列表.doc 201130508 <210〉 723 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 723

Trp Gly Gly Asp Gly Pro Tyr Ala Met Asp Ala 1 5 10

<210〉 724 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 724

Trp Gly Gly Asp Gly Pro Tyr Ala Met Asp Val 1 5 10 <210〉 725 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 725

Trp Gly Gly Asp Gly Pro Tyr Ala Met Asp Lys 1 5 10

<210〉 726 <211〉 11 <212〉 PRT 152755-序列表.doc -241 - 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 726

Trp Gly Gly Asp Gly Pro Tyr Ala Met Asp Leu 1 5 10 <210〉 727 <211> 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 727

Trp Gly Gly Asp Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 728 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 728

Trp Gly Gly Trp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 729 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 242- 152755·序列表.doc 201130508 <400> 729

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Phe Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 730 <211〉 11 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 730

Trp Gly Gly Trp Gly Pro Tyr Ala Met Asp Lys 1 5 10 <210〉 731 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 731

Trp Gly Gly Trp Gly Pro Tyr Ala Met Asp Leu 1 5 10 <210> 732 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 732

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Val •243 · 152755·序列表.doc 201130508 1 5 10 <210〉 733 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 733

Trp Gly Gly Asp Gly Pro Tyr Ala Met Asp Lys 1 5 10

<210〉 734 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 734

Gin Gin Ser Tyr Tyr Ser Pro Ser Thr 1 5 <210〉 735 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 735

Gin Gin Ser Tyr Tyr Tyr Pro Ser Thr 1 5 <210〉 736 152755·序列表.doc •244·

201130508 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 736

Gin Gin Tyr Tyr Tyr Ser Pro Ser Thr 1 5

<210〉 737 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 737

Gin Gin Tyr Tyr Tyr Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210〉 738 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 738

Gin Gin Tyr Tyr Tyr Tyr Pro Ser Thr 1 5 <210〉 739 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 -245- 152755-序列表.doc 201130508 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 739

Gin Gin Ser Tyr Tyr Tyr Pro Ser Thr 1 5 <210〉 740 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 740

Gin Gin Trp Ser Ser Ser Pro Ser Thr 1 5 <210〉 741 <211> 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 741

Gin Gin Trp Ser Ser Trp Pro Ser Thr 1 5 <210〉 742 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 -246-

152755-序列表.doc 201130508 <400〉 742

Gin Gin Ser Tyr Tyr Ser Pro Ser Thr 1 5 <210〉 743 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 743

Gin Gin Tyr Tyr Tyr Ser Pro Ser Thr 1 5 <210> 744 <211> 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 744

Gin Gin Ser Tyr Tyr Tyr Pro Ser Thr 1 5 <210> 745 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 745

Gin Gin Ser Ser Ser Ser Pro Ser Thr 1 5 •247 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 746 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 746

Gin Gin Ser Tyr Tyr Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 747 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 747

Gin Gin Tyr Tyr Tyr Ser Pro Tyr Thr 1 5 <210> 748 〈211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 748

Gin Gin Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Thr 1 5 <210〉 749 <211〉 9 <212> PRT 248 152755·序列表.doc 201130508 <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 749

Gin Gin Tyr Ser Tyr Tyr Pro Tyr Thr 1 5

<210〉 750 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 750

Gin Gin Tyr Ser Ser Ser Pro Ser Thr 1 5 <210〉 751 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述··合成肽 <400〉 751

Gin Gin Ser Ser Tyr Tyr Pro Ser Thr 1 5 <210〉 752 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -249 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 752

Gin Gin Ser Tyr Tyr Ser Pro Ser Thr 1 5 <210〉 753 <211〉 9 <212> PRT 〈213>人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 753

Gin Gin Ser Tyr Tyr Tyr Pro Ser Thr 1 5 <210〉 754 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 754

Gin Gin His Tyr Tyr Tyr Pro Tyr Thr 1 5 〈210〉 755 <211> 9 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 755

Gin Gin His Tyr Tyr Ser Pro Ser Thr •250·

152755·序列表.doc 201130508 1 5 <210〉 756 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 756

Gin Gin Ser Tyr Tyr Tyr Pro Tyr Thr 1 5

<210〉 757 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <220〉 <221〉 M0D—RES <222〉（3)·· (6) ^ <223〉任何胺基酸 <220〉 <221> M0D_RES <222〉（8)·· (8) <223〉任何胺基酸 <400> 757

Gin Gin Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr 1 5 <210〉 758 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 •251 152755-序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 758

Gin Gin His Ser Tyr Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210〉 759 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 759

Gin Gin His Ser Tyr Tyr Pro Ser Thr 1 5 <210〉 760 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 760

Gin Gin Ser Ser Tyr Ser Pro Ser Thr 1 5 <210〉 761 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •252 ·

152755-序列表.doc 201130508 <400> 761

Gin Gin His Ser Tyr Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 762 <211〉 9 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 762

Gin Gin His Ser Tyr Tyr Pro Ser Thr 1 5 <210〉 763 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 763

Gin Gin Ser Ser Tyr Ser Pro Ser Thr 1 5 <210〉 764 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 764

Gin Gin Ser Ser Tyr Tyr Pro Tyr Thr 1 5 •253 152755·序列表.doc 201130508 <210〉 765 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 765

Gin Gin Ser Tyr Tyr Tyr Pro Ser Thr 1 5 <210〉 766 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 766

Gin Gin Ser Phe Ser Ser Pro Tyr Thr 1 5 <210〉 767 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 767

Gin Gin Ser Tyr Ser Ser Pro Tyr Thr 1 5 <210> 768 <211〉 9 •254 152755-序列表.doc 201130508 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 768

Gin Gin Ser Tyr Ser Tyr Pro Ser Thr 1 5 <210〉 769 <211> 9 <212> PRT ^ <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 769

Gin Gin Ser Phe Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 770 <211> 9 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 770

Gin Gin Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Thr 1 5 <210> 771 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> •255 152755-序列表.doc 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 771

Gin Gin Ser Tyr Ser Ser Pro Tyr Thr 1 5 <210> 772 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 772

Gin Gin Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Thr 1 5 <210〉 773 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 773

Gin Gin Ser Phe Ser Ser Pro Ser Thr 1 5 <210> 774 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 774 152755-序列表.doc - 256- 201130508

Gin Gin Ser Ser Ser Ser Pro Tyr Thr 1 5 <210> 775 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 775

Gin Gin Ser Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr • i <210〉 776 <211> 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 776

Gin Gin Ser Tyr Ser Tyr Pro Ser Thr

<210> 777 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 777

Gin Gin Ser Ser Ser Ser Pro Tyr Thr 1 5 -257 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 778 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 778

Gin Gin Ser Ser Ser Tyr Pro Ser Thr 1 5 <210〉 779 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 779

Gin Gin Ser Ser Tyr Tyr Pro Ser Thr 1 5 <210〉 780 〈211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 780

Gin Gin Ser Ser Phe Ser Pro Tyr Thr 1 5 <210〉 781 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 152755·序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 781

Gin Gin Ser Ser Ser Tyr Pro Ser Thr 1 5 <210〉 782 <211〉 9 〈212〉 PRT 〈213>人工序列

<220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 782

Gin Gin Ser Ser Ser Ser Pro Tyr Thr 1 5 <210〉 783 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 783

Gin Gin Ser Tyr Ser Ser Pro Tyr Thr 1 5 <210> 784 <211〉 9 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 •259 152755-序列表.doc 201130508 <400> 784

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Gin Gin Ser Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 786 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 786

Gin Gin Ser Phe Ser Ser Pro Tyr Thr 1 5 <210> 787 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 787

Gin Gin Ser Tyr Ser Tyr Pro Ser Thr 1 5 -260 152755·序列表.doc 201130508 <210〉 788 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 788

Gin Gin His Tyr Ser Ser Pro Tyr Thr 1 5

<210〉 789 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 789

Gin Gin Ser Ser Ser Tyr Pro Ser Thr 1 5 <210> 790 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 790

Gin Gin His Tyr Ser Ser Pro Ser Thr 1 5 <210〉 791 〈211〉 9 -261 152755-序列表 _doc 201130508 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 791

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Gin Gin Ser Ser Phe Tyr Pro Ser Thr 1 5 <210〉 793 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 793

Gin Gin Ser Ser Tyr Ser Pro Tyr Thr 1 5 <210> 794 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 -262 ·

152755·序列表.doc 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 794

Gin Gin Ser Ser Ser Ser Pro Ser Thr 1 5 <210〉 795 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 795

Gin Gin His Tyr Tyr Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 796 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 796

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Gin Gin His Tyr Ser Ser Pro Tyr Thr 1 5 <210> 798 <211〉 9 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 798

Gin Gin His Tyr Ser Tyr Pro Ser Thr 1 5 <210> 799 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 799

Gin Gin Ser Ser Tyr Tyr Pro Ser Thr 1 5 <210〉 800 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 800

Gin Gin Ser Ser Ser Ser Pro Tyr Thr 1 5 -264-

152755-序列表.doc 201130508 <210> 801 <211> 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 801

Gin Gin Ser Ser Tyr Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210〉 802 • <211> 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 802

Gin Gin Ser Tyr Tyr Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210〉 803 <211〉 9

I <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 803

Gin Gin His Tyr Tyr Ser Pro Ser Thr 1 5 <210〉 804 <211> 11 <212> PRT <213〉人工序列 265· 1527 55-序列表.doc 201130508 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 804

Arg Ala Ser Gin Asp Val Ser Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 805 〈211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 φ <400> 805

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<223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 806

Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Trp Ala 1 5 10 <210〉 807 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •266· 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 807

Arg Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 808 〈211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 808

Gin Gin His Ser Tyr Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210〉 809 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 809

Gin Gin Ser Ser Tyr Tyr Pro Tyr Thr 1 5 〈210〉 810 <211〉 9 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 810

Gin Gin His Ser Tyr Tyr Pro Ser Thr 1 5 •267- 152755-序列表.doc 201130508 <210> 811 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 811

Gin Gin His Ser Ser Ser Pro Ser Thr 1 5 <210〉 812 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 812

Gin Gin His Ser Ser Ser Pro Tyr Thr 1 5 <210〉 813 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 813

Gin Gin Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Thr 1 5 <210> 814 <211〉 9 268 152755·序列表.doc 201130508 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 814

Gin Gin Phe Trp Thr Ser Pro Pro Thr 1 5

<210> 815 <211〉 11 <212〉 PRT ^ <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 815

Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Tyr Ala 1 5 10 <210〉 816 <211> 11 <212> PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 816

Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Trp Ala 1 5 10 <210〉 817 <211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 152755·序列表.doc -269- 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 817

Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Phe Ala 1 5 10 <210〉 818 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 818

Arg Ala Ser Gin Asp Val Ser Thr Ala Val Ala 1 5 10 〈210〉 819 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 819

Arg Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 820 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 820 152755·序列表.doc -270-

201130508

Gin Gin Phe Trp Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 〈210〉 821 <211> 9 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 821

Gin Gin Tyr Trp Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 822 <211〉 9 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 822

Gin Gin His Trp Thr Thr Pro Pro Thr

<210〉 823 〈211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 823

Gin Gin Phe Phe Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 •271 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 824 <211> 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 824

Gin Gin Phe Gly Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 825 <211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 825

Arg Ala Ser Gin Asp Val Ser Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 826 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 826

Ser Ala Ser Val Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 827 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 152755·序列表.doc 272-

201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 827

Ser Ala Ser Trp Leu Tyr Ser 1 5 <210> 828 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列

<220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 828

Ser Ala Ser Leu Leu Tyr Ser 1 5 <210> 829 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 829

Ser Ala Ser Trp Leu Trp Ser 1 5 <210〉 830 <211〉 9 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 -273 · 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 830

Gin Gin Phe Gly Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210〉 831 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 831

Gin Gin He Trp Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210〉 832 〈211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 832

Gin Gin Phe Trp Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 〈210〉 833 <211> 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 833

Gin Gin Tyr Tyr Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 •274·

152755·序列表.doc 201130508 <210〉 834 <211〉 9 <212> PRT 〈213>人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 834

Gin Gin Phe Tyr Thr Thr Pro Pro Thr 1 5

<210> 835 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 835

Gin Gin Thr Tyr Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210〉 836 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 836

Gin Gin Trp Tyr Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 837 <211〉 7 -275 - 152755-序列表.doc 201130508 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 837

Ser Ala Ser Trp Leu Trp Ser 1 5 <210> 838 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 838

Ser Ala Ser Thr Leu Trp Ser 1 5 <210〉 839 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 839

Ser Ala Ser Phe Leu Trp Ser 1 5 <210> 840 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 276 152755·序列表.doc 201130508 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 840

Ser Ala Ser His Leu Trp Ser 1 5 <210〉 841 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉

<223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 841

Ser Ala Ser Val Leu Trp Ser 1 5 <210> 842 <211〉 7 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 842

Ser Ala Ser Val Leu Leu Ser 1 5 <210> 843 <211〉 7 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 843 -277 152755-序列表.doc 201130508

Ser Ala Ser Arg Leu Trp Ser 1 5 <210〉 844 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 844

Ser Ala Ser Gin Leu Phe Ser 1 5 <210> 845 〈211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 845

Ser Ala Ser Trp Leu Leu Ser 1 5 <210〉 846 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 846

Ser Ala Ser Thr Leu Tyr Ser 1 5 •278·

152755·序列表.doc 201130508 <210〉 847 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 847

Ser Ala Ser Trp Leu Val Ser 1 5 <210> 848 • <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 848

Ser Ala Ser Lys Leu Trp Ser 1 5 <210> 849 <211〉 7

^ <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 849

Ser Ala Ser Ala Leu Trp Ser 1 5 <210> 850 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 279 152755·序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 850

Ser Ala Ser Arg Leu Val Ser 1 5 <210〉 851 〈211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 851

Ser Ala Ser Lys Leu Ser Ser 1 5 <210〉 852 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 852

Ser Ala Ser Val Leu Trp Ser 1 5 〈210〉 853 <211〉 7 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -280·

152755-序列表.doc 201130508 <400〉 853

Ser Ala Ser Arg Leu Ala Ser 1 5 <210> 854 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 854

Ser Ala Ser Leu Leu Pro Ser 1 5 <210> 855 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 855

Ser Ala Ser Met Leu Gly Ser 1 5 〈210〉 856 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 856

Arg Ala Ser Gin Ser Asp Gin Asn Ser Thr Ser Gly Ala 1 5 10 •281 · 152755·序列表.doc 201130508 <210> 857 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 857

Arg Ala Ser Ser Gin Val Ser Gly Gly Val Ala 1 5 10 <210〉 858 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 858

Arg Ala Ser Arg Gin Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 859 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 859

Arg Ala Ser Ala Gin Val Ser Ala Gly Val Ala 1 5 10 <210> 860 <211〉 11 -282-

152755-序列表.doc 201130508 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 860

Arg Ala Ser Gin Gly Val Ser Ser Gly Val Ala 1 5 10

<210> 861 <211〉 11 <212> PRT ^ <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 861

Arg Ala Ser Gin Gly Val Ser Ser Ala Val Ala 1 5 10 <210> 862 <211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列

<220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 862

Arg Ala Ser Gin Arg Val Asn Ser Ala Val Ala 1 5 10 <210> 863 <211〉 11 <212〉 PRT <213>人工序列 <220〉 152755_序列表.doc -283 - 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 863

Arg Ala Ser Gin Gly Val Ser Ser Ala Val Ala 1 5 10 <210> 864 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 864

Arg Ala Ser Asn Pro Val Ser Gin Ala Val Ala 1 5 10 <210> 865 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 865

Arg Ala Ser Ser Ser Val Lys Ala Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 866 <211> 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 866 •284· 152755·序列表.doc 201130508

Arg Ala Ser Phe Asp Val Asn Ala Cys Val Ala 1 5 10 <210〉 867 〈211〉 11 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 867

Arg Ala Ser Gin Asp Val Ser Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 868 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 868

Gin Gin His Trp Thr Thr Pro Pro Thr

<210> 869 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 869

Gin Gin Phe Phe Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 •285· 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 870 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 870

Gin Gin Tyr Trp Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210〉 871 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 871

Gin Gin His Phe Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 872 <211> 9 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 872

Gin Gin Leu Pro Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210〉 873 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 286 152755-序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 873

Gin Gin His Gin Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210〉 874 <211> 9 <212> PRT 〈213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 874

Gin Gin Phe Tyr Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210〉 875 <211〉 9 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 φ 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉. 875

Gin Gin His Tyr Thr Ser Pro Pro Thr 1 5 <210〉 876 <211> 11 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •287 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 876

Arg Ala Ser Gin Asp Val Trp Lys Trp Val Ala 1 5 10 <210〉 877 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 877

Arg Ala Ser Gin Asp lie Lys Asn Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 878 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 878

Arg Ala Ser Gin Asp He Leu Gly Gly Ser Val Ala 1 5 10 φ <210〉 879 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 879

Arg Ala Ser Gin Asp lie Met Ser Gly Ser Val Ala 1 5 10 •288· 152755-序列表.doc 201130508 <210> 880 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 880

Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Ala Gly Ser Val Ala 1 5 10

<210〉 881 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 881

Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Gly Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 882 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 882

Arg Ala Ser Gin Asp Val Arg Gin Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 883 <211> 12 -289· 152755·序列表.doc 201130508 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 883

Arg Ala Ser Gin Asp He Ala Ala Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 884 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 884

Arg Ala Ser Gin Asp lie Ala Gly Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 885 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 885

Arg Ala Ser Gin Asp lie Ala His Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 886 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 -290-

152755·序列表.doc 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 886

Arg Ala Ser Gin Asp lie Ala Lys Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 887 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉

<223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 887

Arg Ala Ser Gin Asp lie Gly Ala Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 888 <211〉 12 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 888

Arg Ala Ser Gin Asp lie Gly Gly Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 889 〈211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成狀 <400> 889 -291 - 152755-序列表.doc 201130508

Arg Ala Ser Gin Asp lie Gly Leu Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 890 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 890

Arg Ala Ser Gin Asp lie Gly Met Gly Ser Val Ala

<210〉 891 <211〉 12 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 891

Arg Ala Ser Gin Asp lie Lys His Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 892 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 892

Arg Ala Ser Gin Asp lie Leu Ala Gly Ser Val Ala 1 5 10 •292·

152755-序列表.doc 201130508 <210〉 893 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 893

Ala Ala Ser Ser Leu Tyr Ser 1 5

<210> 894 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 894

Trp Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210> 895 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 895

Trp Gly Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210> 896 <211〉 7 <212〉 PRT 〈213>人工序列 -293 152755-序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 896

Trp Ala Ser Tyr Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 897 〈211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 897

Trp Gly Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 898 <211〉 12 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 898

Arg Ala Ser Gin Asp He Leu Gly Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 899 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -294-

152755·序列表.doc 201130508 <400> 899

Arg Ala Ser Gin Asp lie Leu lie Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 900 <211〉 12 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 900

Arg Ala Ser Gin Asp lie Leu Thr Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 901 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 901

Arg Ala Ser Gin Asp lie Met Leu Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 902 〈211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 902

Arg Ala Ser Gin Asp lie Gin Ser Gly Ser Val Ala 1 5 10 •295 · 152755-序列表.doc 201130508 <210> 903 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 903

Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg lie Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 904 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 904

Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Met Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 905 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 905

Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Gin Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 906 <211〉 12 -296-

152755·序列表.doc 201130508 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 906

Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Thr Gly Ser Val Ala 1 5 10

<210> 907 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 907

Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Val Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 908 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 908

Arg Ala Ser Gin Asp lie Ser Met Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 909 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 152755-序列表.doc -297- 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 909

Arg Ala Ser Gin Asp lie Ser Arg Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 910 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 910

Arg Ala Ser Gin Asp lie Ser Val Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 911 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 911

Arg Ala Ser Gin Asp lie Val Ser Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 912 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 912 -298-

152755-序列表.doc 201130508

Arg Ala Ser Gin Asp lie Trp His Trp Val Ala 1 5 10 <210> 913 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之楛述：合成肽 <400> 913

Arg Ala Ser Gin Asn lie Ala Gin Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 914 <211〉 12 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 914

Arg Ala Ser Gin Asp lie Ala Phe Gly Ser Leu Ala

<210〉 915 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 915

Arg Ala Ser Gin Asp He Ala Met Gly Ser Val Ala 1 5 10 •299- 152755-序列表.doc 201130508 <210> 916 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 916

Arg Ala Ser Gin Asp lie Ala Arg Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 917 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 917

Arg Ala Ser Gin Asp lie Ala Ser Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 918 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 918

Arg Ala Ser Gin Asp He Ala Ser Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 919 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 152755-序列表.doc -300- 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 919

Ala Gly Ser Ser Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 920 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 920

Trp Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 921 <211> 7 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 921

Trp Gly Ser Tyr Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 922 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •301 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 922

Trp Gly Ser Met Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 923 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 923

Trp Gly Ser Leu Leu Tyr Ser 1 5 <210> 924 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 924

Trp Gly Ser Ser Leu Tyr Ser 1 5 <210> 925 <211〉 12 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 925

Arg Ala Ser Gin Asp lie Gly Ser Gly Ser Val Ala 1 5 10 -302·

152755·序列表.doc 201130508 <210> 926 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 926

Arg Ala Ser Gin Asp lie lie Gly Gly Ser Val Ala 1 5 10

<210> 927 〈211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 927

Arg Ala Ser Gin Asp lie Lys Ala Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 928 • <211> 12 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 928

Arg Ala Ser Gin Asp lie Lys Phe Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 929 〈211〉 12 152755-序列表.doc -303 - 201130508 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 929

Arg Ala Ser Gin Asp lie Lys Leu Gly Ser Val Ala 1 5 10

<210〉 930 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 930

Arg Ala Ser Gin Asp lie Lys Leu Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 931 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 931

Arg Ala Ser Gin Asp lie Lys Ser Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 932 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 152755-序列表 _doc -304- 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 932

Arg Ala Ser Gin Asp lie Lys Val Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 933 〈211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 933

Arg Ala Ser Gin Asp lie Lys Trp Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 934 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 934

Arg Ala Ser Gin Asp lie Leu Lys Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 935 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 935 •305 - 152755-序列表.doc 201130508

Arg Ala Ser Gin Asp lie Leu Ser Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 936 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 936

Arg Ala Ser Gin Asp lie Gin Arg Gly Ser Val Ala 1 5 10 φ <210〉 937 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 937

Arg Ala Ser Gin Asp lie Gin Ser Gly Ser Val Ala

<210> 938 <211〉 12 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 938

Arg Ala Ser Gin Asp lie Gin Thr Gly Ser Val Ala 1 5 10 •306- 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 939 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 939

Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Glu Gly Ser Val Ala 1 5 10

<210〉 940 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 940

Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Phe Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 941 <211〉 12

• <212> PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 941

Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Gly Gly Ser Val Ala 1 5 10 〈210〉 942 〈211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 152755·序列表.doc -307- 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 942

Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Leu Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 943 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 943

Trp Gly Ser Tyr Leu Tyr Ser 1 5 <210> 944 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 944

Trp Gly Ser Ser Leu Tyr Ser 1 5 <210> 945 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 152755·序列表.doc •308·

201130508 <400〉 945

Trp Gly Ser Leu Leu Tyr Ser 1 5 <210> 946 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 946

Trp Gly Ser Met Leu Tyr Ser 1 5 <210> 947 <211〉 7 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 947

Trp Gly Ser Thr Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 948 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 948

Trp Gly Ser Trp Leu Tyr Ser 1 5 -309 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 949 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 949

Trp Gly Ser Cys Leu Tyr Ser 1 5 <210> 950 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 950

Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Met Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 951 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 951

Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Arg Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 952 <211〉 12 310-

152755-序列表.doc 201130508 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽〈400> 952

Arg Ala Ser Gin Asp He Arg Ser Gly Ser Val Ala 1 5 10

<210> 953 <211> 12 <212> PRT ^ <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 953

Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Val Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 954 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 954

Arg Ala Ser Gin Asp He Ser Ser Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 955 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 152755·序列表.doc -311 - 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 955

Arg Ala Ser Gin Asp lie Thr Met Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 956 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 956

Arg Ala Ser Gin Asp He Tyr Met Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 957 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 957

Arg Ala Ser Gin Asp lie Ala Thr Gly Ser Leu Ala 1 5 10 <210〉 958 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 958 •312·

152755·序列表.doc 201130508

Arg Ala Ser Gin Asp lie Lys Ser Gly Ser Leu Ala 1 5 10 <210> 959 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 959

Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Gly Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210> 960 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 960

Arg Ala Ser Gin Gly lie Arg Thr Gly Ser Val Ala

<210〉 961 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 961

Arg Ala Ser Gin Asn lie Ala Met Gly Ser Val Ala 1 5 10 •313· 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 962 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 962

Arg Ala Ser Gin Asn He Arg Ser Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 963 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 963

Trp Gly Ser Ser Leu Tyr Ser 1 5 <210> 964 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 964

Trp Gly Ser Tyr Leu Tyr Ser 1 5 <210> 965 〈211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 152755-序列表.doc 314-

201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 965

Trp Gly Ser Ala Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 966 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 966

Trp Gly Ser Thr Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 967 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 967

Trp Gly Ser Asn Leu Tyr Ser 1 5 <210> 968 〈211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 -315 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 968

Trp Gly Ser Glu Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 969 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 969

Trp Gly Ser Leu Leu Tyr Ser 1 5 <210> 970 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 970

Gly Gly Ser Tyr Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 971 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 971

Trp Gly Ser Val Leu Tyr Ser 1 5 •316· 152755·序列表.doc 201130508 <210〉 972 <211> 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 972

Gin Gin Tyr Tyr Thr Thr Pro Pro Thr 1 5

<210〉 973 〈211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 973

Arg Ala Ser Gin Asn lie Arg Thr Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 974 <211〉 12 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 974

Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Ala Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 975 <211> 12 •317· 152755-序列表.doc 201130508 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 975

Arg Ala Ser Gin Asn lie Tyr Ala Gly Ser Leu Ala 1 5 10 <210> 976 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 976

Arg Ala Ser Gin Asn He Tyr Ser Gly Ser Leu Ala 1 5 10 <210〉 977 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 977

Arg Ala Ser Gin Asp He Pro Arg Ser He Ser Gly Tyr Val Ala 15 10 15 <210〉 978 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 •318·

152755-序列表.doc 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 978

Arg Ala Ser Gin Asn lie Arg Asn Gly Gly Gly Leu Ala 1 5 10 <210〉 979 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉

<223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 979

Arg Ala Ser Gin Asn Val Ser Lys His Val Ala 1 5 10 <210〉 980 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽

<400> 980

Arg Ala Ser Gin Gin Val Ser Lys Tyr Asp Val Ala 1 5 10 <210> 981 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 981 -319· 152755-序列表.doc 201130508

Arg Ala Ser Gin Asp lie Pro Arg Ser He Ser Gly Tyr Val Ala 15 10 15 <210> 982 〈211〉 12 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 982

Arg Ala Ser Gin Asp lie Gly Leu Gly Ser Val Ala 1 5 10 φ 〈210〉 983 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 983

Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Ser Gly Ser Val Ala

<210〉 984 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 984

Arg Ala Ser Gin Asn Val Ser Lys His Val Ala 1 5 10 •320· 152755·序列表.doc 201130508 <210〉 985 <211〉 13 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 985

Arg Ala Ser Gin Asn lie Arg Asn Gly Gly Gly Val Ala 1 5 10

<210〉 986 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 986

Ser Ala Ser Phe His Tyr Ser 1 5 <210〉 987 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 987

Trp Gly Ser Tyr Ser Tyr Ser 1 5 <210> 988 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 321 · 152755-序列表.doc 201130508 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 988

Trp Gly Ser Ser Ser Tyr Ser 1 5 <210> 989 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 φ <400〉 989

Trp Ala Ser Tyr Leu Tyr Ser 1 5 <210> 990 〈211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉

-322· <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 990

Gin Gin His Phe Asn Ala Pro Pro Thr 1 5 <210〉 991 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 991

Gin Gin Ser Tyr Ser Gly Pro Pro Thr 1 5 <210〉 992 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 992

Gin Gin Ser Gly Phe Arg Ser Pro Pro Thr 1 5 10 <210〉 993 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 993

Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 994 <211〉 10 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 994

Gly Phe Asn lie Ala Asp Thr Tyr lie His 1 5 10 -323 - 152755·序列表.doc 201130508 <210> 995 <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 995

Gly Phe Asn He Lys Ala Thr Tyr He His 1 5 10

<210〉 996 <211〉 10 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 996

Gly Phe Asn lie Lys Asp Ala Tyr lie His 1 5 10

<210〉 997 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 997

Gly Phe Asn lie Lys Asp Thr Ala lie His 1 5 10 <210> 998 〈211〉 17 152755-序列表.doc -324 - 201130508 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述··合成肽 <400〉 998

Ala lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly

<210〉 999 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 999

Arg lie Ala Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 1000 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 1000

Arg lie Tyr Pro Ala Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15 •325 · 152755·序列表.doc 201130508

Gly <210〉 1001 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1001

Arg lie Tyr Pro Thr Ala Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys

Gly <210〉 1002 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1002

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Ala Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 1003 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 •326- 152755·序列表 _doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1003

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Val 1 5 10 <210〉 1004 <211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1004

Ala Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 1005 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 ^ <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1005

Trp Gly Gly Ala Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 1006 <211> 11 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 -327- 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 1006

Trp Gly Gly Asp Ala Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 1007 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1007

Trp Gly Gly Asp Gly Ala Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 1008 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1008

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Ala Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 1009 <211〉 11 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1009

Trp Gly Gly Asp Gly Phe Phe Ala Met Asp Tyr 1 5 10 •328-

152755-序列表.doc 201130508 <210〉 1010 <211〉 10 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1010

Gly Phe Asn lie Lys Asp Thr Tyr Met His 1 5 10 <210〉 1011 φ <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1011

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Met Asn 1 5 10

<210〉 1012 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1012

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Met Asn 1 5 10 〈210〉 1013 〈211〉 10 152755-序列表.doc -329· 201130508 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1013

Gly Phe Asn lie Gly Lys Ser Ser He His 1 5 10 <210〉 1014 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1014

Gly Phe Asn lie Asp Asn Thr Ala He His 1 5 10 <210> 1015 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1015

Gly Phe Asn He Ala Asp Ser Ala He His 1 5 10 <210〉 1016 <211〉 10 .<212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 152755-序列表.doc -330 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1016

Gly Phe Thr lie Gly Asn Ser Trp lie His 1 5 10 <210〉 1017 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1017

Gly Phe Asn lie Ala Asp Ser Ala lie His 1 5 10 <210> 1018 <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1018

Gly Phe Thr He Thr Glu Ser Gly lie His 1 5 10 <210〉 1019 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1019 331 152755-序列表.doc 201130508

Gly Phe Asn lie Thr Ala Tyr Gly lie His 1 5 10 <210> 1020 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1020

Gly Phe Thr He Gly Gly Ser Trp He His

<210> 1021 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 1021

Gly Phe Thr He Gly Gly Ser Trp He His 1 5 10 <210〉 1022 <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1022

Gly Phe Ser lie Ala Gly Tyr Asp lie His 1 5 10 - 332 -

152755-序列表.doc 201130508 <210> 1023 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 1023

Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His 1 5 10 <210〉 1024 • <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1024

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His 1 5 10

<210〉 1025 <211〉 10 φ <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1025

Gly Phe Thr Phe Thr Asp Phe Tyr Met Asn 1 5 10 <210> 1026 <211〉 10 <212> PRT <213〉人工序列 152755·序列表.doc -333 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1026

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly Met Asn 1 5 10 <210> 1027 <211> 10 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1027

Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Thr Met Asp 1 5 10 <210〉 1028 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1028

Gly Gly Ser Val Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr Trp Thr 1 5 10 <210〉 1029 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -334-

152755-序列表.doc 201130508 <400> 1029

Arg lie Asp Pro Ala Asn Gly Asn Ser Lys Tyr Val Pro Lys Phe Gin 1 5 10 15

Gly <210> 1030 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列

<220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1030

Arg lie Asp Pro Ala Asn Gly Asn Ser Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 1031 <211〉 19 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 1031

Gin lie Arg Asn Lys Pro Tyr Asn Tyr Glu Thr Tyr Tyr Ser Asp Ser 15 10 15

Val Lys Gly -335 · 152755-序列表.doc 201130508 <210> 1032 <211> 19 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1032

Gin lie Arg Asn Lys Pro Tyr Asn Tyr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 15 10 15

Val Lys Gly

<210> 1033 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1033

Trp lie Ser Pro Tyr Glu Gly Ala Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 1034 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1034 -336- 152755·序列表.doc 201130508

Val lie Ser Pro His Asp Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 1035 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉

<223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1035

Leu lie Asp Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 1036 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1036

Val lie Ala Pro Thr Tyr Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 1037 <211> 17 -337· 152755·序列表.doc 201130508 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1037

Tyr lie Ala Pro Tyr Asp Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 1038 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1038

Val He Tyr Pro His Asp Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 1039 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1039

Val lie Thr Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15 -338 ·

152755·序列表.doc 201130508

Gly <210〉 1040 <211> 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 1040

Val lie Ser Pro Asp Tyr Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210> 1041 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 1041

Val lie Tyr Pro Thr Tyr Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 1042 <211> 17 <212> PRT <213〉人工序列 152755-序列表.doc ·339- 201130508 <220> <223〉人工序列之描述··合成肽 <400〉 1042

Leu He Ala Pro Tyr Ala Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 1043 〈211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1043

Val lie Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser 15

1 5 10 <210> 1044 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1044

Ala lie Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gin Lys Phe Lys 15 10 15

Gly •340·

152755-序列表.doc 201130508 <210> 1045 <211〉 19 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1045

Phe lie Arg Asp Lys Ala Lys Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Asn Pro Ser 15 10 15

Val Lys Gly <210> 1046 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1046

Trp lie Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe Lys 15 10 15

Arg <210〉 1047 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1047 -341 - 152755·序列表.doc 201130508

Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser lie Tyr Asn Gin Arg Phe Lys 15 10 15

Gly <210〉 1048 <211> 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1048

His lie Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 15 10 15 <210〉 1049 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1049

Phe Gly Tyr Tyr Val Ser Asp Tyr Ala Met Ala Tyr 1 5 10 <210〉 1050 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1050 •342-

152755-序列表.doc 201130508

Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 <210〉 1051 〈211〉 11 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1051

Thr Ser Trp Ser Lys Pro Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 1052 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1052

Trp Gly Trp Glu Thr Asp Gly Ala Met Asp Tyr

<210〉 1053 〈211〉 11 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1053

Ser Arg Ala Gly Tyr Thr Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 • 343- 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 1054 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1054

Trp Gly Ala Lys Gly Thr Trp Ala Met Asp Tyr 1 5 10

<210> 1055 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1055

Trp Gly Trp Thr Thr Asn Gly Ala Met Asp Tyr 1 5 10

<210〉 1056 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1056

Trp Trp Tyr Ser Trp Asn Trp Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 1057 <211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 152755·序列表.doc -344 - 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1057

Trp Gly Trp Glu Ala Asn Trp Ala Met Asp Tyr 1 5 10 〈210〉 1058 <211〉 11 〈212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1058

Trp Gly Ser Gly Tyr Thr Trp Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 1059 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1059

Trp Gly Ala Gly Gly Thr Trp Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 1060 <211〉 11 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -345 · 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 1060

Ala Ala Ala Trp Ala Ser Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 1061 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1061

Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr 1 5 10 <210〉 1062 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1062

Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val 1 5 10 <210〉 1063 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1063

Glu Gly His Thr Ala Ala Pro Phe Asp Tyr 1 5 10 •346·

152755-序列表.doc 201130508 <210> 1064 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1064

Tyr Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210〉 1065 9 <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1065

Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10

<210〉 1066 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1066

Asp Arg Val Thr Gly Ala Phe Asp lie 1 5 <210> 1067 <211〉 11 -347- 152755-序列表.doc 201130508 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1067

Arg Ala Ser Gin Asn Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 1068 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1068

Arg Ala Ser Gin Asp Val Ala Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 1069 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1069

Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Ala Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 1070 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 -348-

152755·序列表.doc 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1070

Arg Ala Ser Gin Asn Val Trp Asp Trp Val Ala 1 5 10 <210> 1071 〈211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽

<400> 1071

Arg Ala Ser Gin Asp lie Pro Arg Ser He Ser Gly Tyr Val Ala 15 10 15 <210〉 1072 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 1072

Arg Ala Ser Gin Asp He Gly Leu Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 1073 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1073 •349. 152755·序列表.doc 201130508

Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Ser Gly Ser Val Ala 1 5 10 <210〉 1074 〈211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1074

Arg Ala Ser Gin Asp lie Trp Asn Arg Arg Ala Leu Ala <210> 1075 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1075

Arg Ala Ser Gin Asn Val Gly Arg Pro Val Ala 1 5 10 <210〉 1076 〈211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1076

Arg Ala Ser Gin Asn Val Ser Lys His Val Ala 1 5 10 -350-

152755-序列表.doc 201130508 <210> 1077 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1077

Arg Ala Ser Gin Asn lie Arg Asn Gly Gly Gly Leu Ala 1 5 10 <210〉 1078 W <211> 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1078

Arg Ala Ser Gin Ser Val Asp He Phe Gly Val Gly Phe Leu His 15 10 15

<210> 1079 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1079

Arg Ala Ser Gin Ser Val Asp lie Phe Gly Val Gly Phe Leu His 1 5 10 15 <210〉 1080 <211〉 16 <212> PRT <213〉人工序列 •351 - 152755-序列表.doc 201130508 〈220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1080

Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val His Ser Gin Gly Asn Thr Tyr Leu Arg 15 10 15 <210〉 1081 <211> 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1081

Arg Ala Ser Gin Ser Leu Val His Ser Gin Gly Asn Thr Tyr Leu Arg 1 5 10 <210> 1082 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1082

Arg Ala Ser Gin Ser lie Gly Thr Asn lie His 1 5 10 <210> 1083 <211> 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 152755-序列表.doc 15

•352·

201130508 <400> 1083

Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr lie His 1 5 10 〈210〉 1084 <211〉 11 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 1084

Lys Ala Ser Gin Asn He Asp Lys Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1085 <211〉 11 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1085

Ser Ala Ser Gin Asp lie Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1086 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1086

Lys Ala Ser Gin Asp Val Ser lie Gly Val Ala 1 5 10 • 353 · 152755·序列表.doc 201130508 <210> 1087 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1087

Gin Ala Ser Gin Asp lie Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 . <210〉 1088 <211> 7 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1088

Ser Ala Ser Phe Leu Glu Ser 1 5 <210> 1089 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1089

Ala Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 1090 <211〉 7 152755·序列表.doc 354·

201130508 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1090

Ser Ala Ala Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210> 1091 <211> 7 <212> PRT 鲁 <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1091

Ser Ala Ser Asn Leu Tyr Ser 1 5

<210〉 1092 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1092

Pro Ala Ser Ser Leu Tyr Ser 1 5 <210> 1093 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 355 - 152755-序列表.doc 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1093

Trp Gly Ser Tyr Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 1094 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 1094

Trp Ala Ser Tyr Leu Tyr Ser 1 5 <210> 1095 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1095

Trp Gly Ser Tyr Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 1096 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1096 •356-

152755-序列表.doc 201130508

Glu Gly Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210〉 1097 〈211〉 7 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1097

Gly Gly Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 〈210〉 1098 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1098

Ser Gly Ser Tyr Leu Tyr Ser

<210〉 1099 〈211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1099

Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 •357- 152755·序列表.doc 201130508 <210〉 1100 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1100

Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210〉 1101 <211〉 7 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1101

Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 〈210〉 1102 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1102

Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210〉 1103 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 152755·序列表.doc 201130508 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 1103

Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210〉 1104 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 1104

Tyr Ala Ser Glu Ser lie Ser 1 5 <210> 1105 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1105

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210〉 1106 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 •359 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 1106

Asn Thr Asn Asn Leu Gin Thr 1 5 <210> 1107 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1107

Phe Thr Ser Ser Leu His Ser 1 5 <210〉 1108 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1108

Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr 1 5 〈210〉 1109 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1109

Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 -360·

152755-序列表.doc 201130508 <210〉 1110 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1110

Gin Gin Ala Tyr Thr Thr Pro Pro Thr 1 5

<210> 1111 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1111

Gin Gin Phe Tyr Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210〉 1112 <211> 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述··合成肽 <400> 1112

Gin Gin His Ala Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 1113 <211〉 9 -361 152755·序列表.doc 201130508 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1113

Gin Gin His Phe Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 1114 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1114

Gin Gin His Tyr Ala Thr Pro Pro Thr 1 5 <210〉 1115 <211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1115

Gin Gin His Tyr Thr Ala Pro Pro Thr 1 5 <210> 1116 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 -362-

152755·序列表.doc 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1116

Gin Gin Gly Trp T)rr lie Ala Pro Pro Thr 1 5 10 <210> 1117 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1117

Gin Gin Gly Gly Ser Tyr Ser Ser Pro Pro Thr 1 5 10 <210〉 1118 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1118

Gin Gin Tyr Gly Ser Phe Gly Thr Pro Pro Thr 1 5 10 <210〉 1119 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1119 •363 - 152755·序列表.doc 201130508

Gin Gin Ser Tyr Ser Gly Pro Pro Thr 1 5 <210> 1120 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1120

Gin Gin Thr Asn Glu Asp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1121 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1121

Gin Gin Thr Asn Glu Asp Pro Tyr Thr 1 5 <210〉 1122 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1122

Ser Gin Ser Thr His Val Pro Trp Thr 1 5 •364·

152755·序列表.doc 201130508 <210> 1123 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1123

Gin Gin Ser Thr His Val Pro Trp Thr 1 5

<210〉 1124 〈211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1124

Gin Gin Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr 1 5 <210> 1125 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述··合成肽 <400> 1125

Gin Gin Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr 1 5 <210〉 1126 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 •365 152755-序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1126

Leu Gin His lie Ser Arg Pro Arg Thr 1 5 〈210〉 1127 〈211〉 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1127

Gin Gin Tyr Ser Thr Val Pro Trp Thr 1 5 <210〉 1128 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1128

Gin Gin Tyr Tyr lie Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210〉 1129 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •366·

152755·序列表.doc 201130508 <400〉 1129

Gin His Phe Asp His Leu Pro Leu Ala 1 5 <210〉 1130 〈211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 1130

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 <210〉 1131 <211> 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 φ <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1131

Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 〈210〉 1132 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 - 367· 152755·序列表.doc 15

201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1132

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Thr Leu Arg 1 5 10

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 <210〉 1133 <211〉 27 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1133

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 1 5 10

Ala Glu Asp Thr Cys Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 15

<210> 1134 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1134

Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 1 5 10 15 -368 152755_序列表.doc 201130508

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 <210> 1135 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1135

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 <210〉 1136 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1136

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 <210〉 1137 <211> 27 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> 152755·序列表.doc -369- 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1137

Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 <210〉 1138 <211> 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1138

Ala Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 <210〉 1139 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1139

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 -370-

152755-序列表.doc 201130508 <210> 1140 <211> 27 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 1140

Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 <210〉 1141 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1141

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 20 25 <210> 1142 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -371 · 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 1142

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15

1 5 10

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 <210〉 1143 <211〉 27 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1143

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ser 20 25

<210〉 1144 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 1144

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Leu 20 25 •372- 152755·序列表.doc 201130508 <210〉 1145 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1145

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Val

<210〉 1146 <211> 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1146

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

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Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Thr 20 25 <210> 1148 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1148

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152755-序列表.doc 201130508 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1150

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Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Thr 20 25

<210> 1151 〈211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1151

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Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Thr 20 25 <210〉 1152 <211> 27 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1152

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Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Ser 20 25 <210〉 1154 <211〉 27 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1154

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Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Ala 20 25 <210〉 1155 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 •376· 152755-序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1155

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Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Met Lys 20 25

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Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ser 20 25

<210〉 1157 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1157

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Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys lie Arg 20 25 <210> 1159 <211> 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述··合成肽 <400〉 1159

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152755-序列表.doc 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1160

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Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gly 20 25

<210〉 1161 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1161

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Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Phe 20 25 <210〉 1162 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1162

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Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Thr 20 25 -379- 152755-序列表.doc 201130508 <210> 1163 <211〉 27 〈212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1163

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Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ser Cys Gly Ala 20 25 <210〉 1165 〈211〉 27 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •380· 152755-序列表.doc 201130508 <400> 1165

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<223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1166

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Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr Thr 20 25 <210> 1167 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1167

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Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Met

<210〉 1169 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1169

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<223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1171

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Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Thr 20 25 <210〉 1172 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1172

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr 20 25 <210〉 1173 <211> 27 -383 - 152755·序列表.doc 201130508 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1173

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Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Met 20 25 <210〉 1174 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉Π74

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 1 5 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Arg Cys lie Thr 20 25 <210> 1175 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1175

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15 •384-

152755·序列表.doc 201130508

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ser 20 25 <210> 1176 〈211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1176

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Arg Ala 20 25 <210〉 1177 <211> 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1177

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 1 5 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Met 20 25 <210〉 1178 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 -385 - 152755·序列表.doc 201130508 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1178

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys Val Thr 20 25 <210> 1179 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1179

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg 20 25 <210〉 1180 <211〉 27 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1180

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15 • 386 152755·序列表.doc 201130508

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Thr 20 25 <210〉 1181 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1181

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 1 5 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Thr 20 25 <210〉 1182 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1182

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Ala 20 25 <210〉 1183 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 •387- 152755-序列表.doc 201130508 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 1183

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 1 5 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Met 20 25 <210〉 1184 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1184

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Ser 20 25 <210〉 1185 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1185

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Arg Cys Gly Met 20 25 -388 · 152755-序列表-doc 201130508 <210〉 1186 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉〈223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1186

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Lys Cys Arg Thr 20 25 <210〉 1187 <211> 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1187

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Thr 20 25 <210〉 1188 <211> 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -389- 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 1188

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 1 5 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Thr 20 25 <210〉 1189 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1189

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 1 5 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Ser 20 25 <210〉 1190 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1190

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 1 5 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ser Thr 20 25 -390·

152755·序列表.doc 201130508 <210> 1191 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1191

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Thr

<210〉 1192 <211〉 27 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1192

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Thr 20 25 <210> 1193 <211> 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1193 391 - 152755·序列表.doc 201130508

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ser Cys Arg Thr 20 25 <210〉 1194 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1194

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys lie Thr 20 25 <210> 1195 <211> 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1195

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Ala 20 25 〈210〉 1196 <211〉 27 -392-

152755·序列表.doc 201130508 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1196

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ser Cys Arg Met 20 25

<210> 1197 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1197

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Arg Thr 20 25 <210〉 1198 <211〉 27 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1198

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu .^rg 15 10 15 -393 · 152755-序列表.doc 201130508

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr 20 25 〈210〉 1199 <211> 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1199

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser lie 20 25 <210〉 1200 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1200

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr 20 25 <210> 1201 〈211〉 27 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 •394· 152755·序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1201

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Thr 20 25

<210〉 1202 <211〉 27 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述··合成肽 <400〉 1202

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Val 20 25

<210〉 1203 <211〉 27 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1203

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15 -395 152755-序列表.doc 201130508

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Thr 20 25 <210> 1204 〈211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1204

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Arg 20 25 <210> 1205 <211> 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉

<223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1205

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Arg Ala 20 25 <210〉 1206 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 152755·序列表.doc -396- 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1206

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Met 20 25

<210> 1207 <211〉 27 <212> PRT ^ <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1207

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ser Cys Lys Thr 20 25 ^ <210> 1208 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1208

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ser Cys Arg Ser 20 25 152755·序列表.doc -397- 201130508 <210> 1209 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1209

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys Arg lie

<210〉 1210 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1210

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Gin Cys Ser Thr 20 25 <210〉 1211 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -398-

152755-序列表.doc 201130508 <400> 1211

Ala Asp Asn Thr Gin Asn Met Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 <210〉 1212 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1212

Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Val Ser Arg Leu Thr 15 10 15

Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 〈210〉 1213 <211〉 27 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 1213

Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 -399· 152755-序列表.doc 201130508 <210> 1214 <211> 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1214

Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Pro 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg

<210> 1215 <211> 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1215

Val Asp Arg Ser Ser Arg lie Val Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr 15 10 15

Phe Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 <210〉 1216 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1216 • 400· 152755-序列表.doc 201130508

Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 <210〉 1217 <211> 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉

<223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1217

Val Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 <210> 1218 <211〉 27 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1218

Ala Asp Arg Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 <210〉 1219 <211〉 27 •401 · 152755·序列表.doc 201130508 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1219

Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 <210〉 1220 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1220

Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 <210〉 1221 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1221

Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15 -402-

152755·序列表.doc 201130508

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 <210〉 1222 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1222

Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 〈210〉 1223 <211〉 27 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1223

Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25 <210> 1224 <211〉 27 <212〉 PRT <213〉人工序列 •403 · 152755·序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1224

Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 15 10 15

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 20 25

<210〉 1225 <211〉 22 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1225

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Lys Pro Gly Lys Ala 20

<210〉 1226 <211〉 22 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1226

Asn Cys Lys Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15 • 404· 152755·序列表.doc 201130508

Gin Lys Pro Gly Lys Ala 20 <210〉 1227 <211〉 22 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1227

Thr Cys Arg Ala Ser Ser Gin Val Ser Ser Gly Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Lys Pro Gly Lys Ala 20 <210〉 1228 <211〉 22 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1228

Thr Cys Arg Ala Ser Arg Gin Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Lys Pro Gly Lys Ala 20 <210〉 1229 <211〉 22 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 405 - 152755-序列表.doc 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1229

Thr Cys Arg Ala Ser Ala Gin Val Ser Ala Gly Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Lys Pro Gly Lys Ala 20 <210> 1230 <211> 22 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1230

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Val Ser Ser Gly Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Lys Pro Gly Lys Ala 20 <210〉 1231 <211> 22 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1231

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Lys Pro Gly Lys Ala 20 • 406-

152755-序列表.doc 201130508 <210〉 1232 <211〉 22 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1232

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Arg Val Asn Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Lys Pro Gly Lys Ala 20 <210〉 1233 〈211〉 22 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1233

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gin

Gin Lys Pro Gly Lys Ala 20 <210〉 1234 <211〉 22 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 -407- 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 1234

Thr Cys Arg Ala Ser Asn Pro Val Ser Gin Ala Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Lys Pro Gly Lys Ala 20 <210〉 1235 <211〉 22 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述··合成肽 φ <400〉 1235

Thr Cys Arg Ala Ser Ser Gin Val Ser Lys Ala Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Lys Pro Gly Lys Ala 20

<210〉 1236 <211> 22 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1236

Thr Cys Arg Ala Ser Phe Asp Val Asn Ala Cys Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Lys Pro Gly Lys Ala 20 •408· 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 1237 <211〉 22 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1237

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Lys Pro Gly Lys Ala <210〉 1238 〈211〉 22 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1238

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin

Gin Lys Pro Gly Lys Ala 20 <210〉 1239 <211〉 22 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1239 •409· 152755-序列表.doc 201130508

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asn Val Asp Lys Tyr Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Lys Pro Gly Lys Ala 20 〈210〉 1240 <211〉 23 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 1240

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro 1 5 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1241 <211〉 23 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1241

Pro Lys Leu Leu He Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 20 <210〉 1242 <211> 23 •410-

152755-序列表 _doc 201130508 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1242

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20

<210> 1243 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1243

Pro Lys Leu Leu He Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210> 1244 <211〉 23 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 1244

Pro Lys Leu Leu He Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15 •411 - 152755-序列表.doc 201130508

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1245 〈211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1245

Pro Lys Leu Leu He Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala 20 <210> 1246 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 1246

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Asn 20 <210〉 1247 <211〉 23 <212> PRT 〈213>人工序列 412- 152755-序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1247

Pro Lys Leu Leu He Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20

<210〉 1248 <211〉 23 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1248

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Met 20

<210〉 1249 <211〉 23 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1249

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15 •413- 152755-序列表.doc 201130508

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Thr 20 <210〉 1250 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1250

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ser 20 <210〉 1251 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1251

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Val 20 <210〉 1252 <211〉 23 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 414-

152755-序列表.doc 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1252

Pro Lys Leu Leu He Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 20

<210〉 1253 <211〉 23 <212> PRT 鲁<213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1253

Pro Lys Leu Leu He Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 20

<210> 1254 <211> 23 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述··合成肽 <400> 1254

Pro L}rs Leu Leu lie Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Glu Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 20 -415- 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 1255 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1255

Pro Lys Leu Leu He Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Glu Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg <210> 1256 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1256

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 20 <210〉 1257 <211〉 23 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 -416-

152755·序列表.doc 201130508 <400〉 1257

Pro Lys Leu Leu He Tyr Asn Thr Asn Asn Leu Gin Thr Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1258 〈211〉 22 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1258

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asn Val Asp Lys Tyr Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Lys Pro Gly Lys Ala 20 <210> 1259 <211〉 22 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 1259

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Lys Leu Gly Glu Ser 20 • 417- 152755·序列表.doc 201130508 <210〉 1260 <211> 22 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1260

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Lys Pro Gly Lys Cys

<210〉 1261 <211〉 22 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1261

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Ser Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Lys Pro Gly Lys Ala 20 <210〉 1262 <211> 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1262 •418· 152755·序列表.doc 201130508

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Asn Thr Asn Asn Ser Gin Thr Gly Val Pro 1 5 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210> 1263 <211> 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉

<223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1263

Pro Lys Leu Leu He Trp Ser Ala Ser Val Ser Ala Ser Gly Val Pro 1 5 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210> 1264 <211〉 23 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1264

Pro Lys Leu Leu lie Trp Ser Ala Ser Phe Ser Ala Ser Gly Val Pro 1 5 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1265 <211〉 23 419- 152755-序列表.doc 201130508 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1265

Pro Lys Leu Leu lie Leu Ser Ala Ser Phe Ser Ala Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20

<210〉 1266 <211〉 23 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1266

Pro Lys Leu Leu He Phe Ser Ala Ser Phe Ser Ala Ser Gly Val Pro 1 5 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1267 <211> 23 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1267

Pro Lys Leu Leu lie Trp Ser Ala Ser Val Ser Ala Ser Gly Val Pro 15 10 15 • 420·

152755-序列表 *doc 201130508

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1268 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1268

Pro Lys Leu Leu lie Ser Ser Ala Ser Trp Ser Ala Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1269 <211〉 23 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1269

Pro Lys Leu Leu He Lys Ser Ala Ser Phe Ser Ala Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210> 1270 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 421 - 152755-序列表 _doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1270

Pro Lys Leu Leu He Tyr Ser Ala Ser Phe Ser Ala Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1271 <211> 23 <212〉 PRT · <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1271

Pro Lys Leu Leu lie Val Ser Ala Ser Trp Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20

<210> 1272 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1272

Pro Lys Leu Leu He Val Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15 •422· 152755·序列表.doc 201130508

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1273 <211〉 23 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1273

Pro Lys Leu Leu lie Phe Ser Ala Ser Trp Leu Tyr Ser Gly Val Pro W 1 5 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1274 <211> 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1274

Pro L)rs Leu Leu lie Leu Ser Ala Ser Val Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1275 <211〉 23 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 423 - 152755-序列表.doc 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1275

Pro Lys Leu Leu He Leu Ser Ala Ser Leu Leu Tyr Ser Gly Val Pro 1 5 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1276 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述··合成肽 <400〉 1276

Pro Lys Leu Le» lie Trp Ser Ala Ser Trp Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 〈210〉 1277 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1277

Pro Lys Leu Leu He Asp Ser Ala Ser Trp Leu Trp Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 •424-

152755·序列表.doc 201130508 <210> 1278 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1278

Pro Lys Leu Leu He Val Ser Ala Ser Thr Leu Trp Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1279 <211〉 23 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 1279

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Trp Ser Gly Val Pro

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 〈210〉 1280 <211〉 23 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 •425 - 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 1280

Pro Lys Leu Leu He Phe Ser Ala Ser His Leu Trp Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210> 1281 〈211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1281

Pro Lys Leu Leu lie Val Ser Ala Ser Val Leu Trp Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1282 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1282

Pro Lys Leu Leu He Ala Ser Ala Ser Val Leu Leu Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 -426-

152755·序列表.doc 201130508 <210> 1283 <211> 23 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 1283

Pro Lys Leu Leu lie Trp Ser Ala Ser Arg Leu Trp Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 〈210〉 1284 <211〉 23 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1284

Pro Lys Leu Leu lie Trp Ser Ala Ser Gin Leu Phe Ser Gly Val Pro

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1285 <211〉 23 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1285 152755·序列表.doc -427· 201130508

Pro Lys Leu Leu He Val Ser Ala Ser Trp Leu Leu Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210> 1286 <211> 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 1286

Pro Lys Leu Leu He Trp Ser Ala Ser Thr Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1287 <211> 23 <212> PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1287

Pro Lys Leu Leu He Asp Ser Ala Ser Trp Leu Trp Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210> 1288 <211〉 23 152755·序列表.doc -428· 201130508 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1288

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Trp Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20

<210> 1289 <211〉 22 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1289

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Lys Pro Gly Lys Ala 20 <210〉 1290 〈211〉 22 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1290

Thr Cys Lys Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gin 1 5 10 15 -429- 152755·序列表.doc 201130508

Gin Lys Pro Gly His Ser 20 <210> 1291 <211〉 22 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1291

Thr Cys Lys Ala Ser Gin Asp Val Ser lie Gly Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Arg Pro Gly Gin Ser 20 <210> 1292 〈211〉 22 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1292

Thr Cys Lys Ala Ser Gin Asp Val Ser lie Gly Val Ala Trp Tyr Gin 15 10 15

Gin Arg Pro Gly Lys Ala 20 <210> 1293 <211〉 23 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 430· 152755-序列表.doc 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1293

Pro Lys Leu Leu lie Phe Ser Ala Ser Met Leu Trp Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20

<210〉 1294 <211〉 23 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1294

Pro Lys Leu Leu lie Glu Ser Ala Ser Trp Leu Trp Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20

<210〉 1295 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1295

Pro Lys Leu Leu lie Arg Ser Ala Ser Trp Leu Val Ser Gly Val Pro 15 10 15 •431 - 152755-序列表.doc 201130508

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1296 <211> 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1296

Pro Lys Leu Leu He Thr Ser Ala Ser Lys Leu Trp Ser Gly Val Pro

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1297 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1297

Pro Lys Leu Leu lie Arg Ser Ala Ser Ala Leu Trp Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210> 1298 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 • 432- 152755·序列表.doc 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1298

Pro Lys Leu Leu He Thr Ser Ala Ser Arg Leu Val Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20

<210〉 1299 <211> 23 <212> PRT 鲁<213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1299

Pro Lys Leu Leu lie Val Ser Ala Ser Lys Leu Ser Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20

<210〉 1300 <211> 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1300

Pro Lys Leu Leu lie Ser Ser Ala Ser Val Leu Trp Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 152755-序列表 _doc -433 - 201130508 〈210> 1301 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 1301

Pro Lys Leu Leu He Tyr Ser Ala Ser Trp Leu Trp Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg

<210〉 1302 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 1302

Pro Lys Leu Leu lie Phe Ser Ala Ser Trp Leu Trp Ser Gly Val Pro

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1303 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 •434· 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 1303

Pro Lys Leu Leu lie Val Ser Ala Ser Ala Leu His Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210> 1304 <211> 23 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1304

Pro Lys Leu Leu lie Trp Ser Ala Ser Pro Leu His Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1305 <211〉 23 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1305

Pro Lys Leu Leu He Leu Ser Ala Ser Gly Leu His Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 •435- 152755-序列表.doc 201130508 <210> 1306 <211〉 23 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1306

Pro Lys Leu Leu He Tyr Ser Ala Ser Phe Arg Glu Thr Gly Val Pro 15 10 15

Asp Arg Phe Thr Gly Asn Arg <210> 1307 <211> 23 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1307

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Trp Ala Ser Gly Leu Tyr Ser Gly Val Pro 15 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg 20 <210〉 1308 <211〉 23 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1308 •436-

152755·序列表.doc 201130508

Pro Lys Leu Leu He Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro 15 10 15

Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly 20 <210〉 1309 <211〉 23 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉

<223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1309

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro 1 5 10 15

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 20 〈210〉 1310 <211〉 11 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1310

Arg Ala Ser Gin Pro Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 1311 〈211〉 11 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 152755-序列表.doc -437- 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1311

Arg Ala Ser Gin Met Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 1312 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 1312

Arg Ala Ser Gin Arg Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210〉 1313 <211> 9 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述··合成肽

<400〉 1313

Gin Gin His Tyr Asn Thr Pro Pro Thr 1 5 <210〉 1314 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1314 -438- 152755-序列表.doc 201130508

Gin Gin His Tyr Tyr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 1315 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1315

Arg He Tyr Pro Thr Thr Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys

Gly <210> 1316 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1316

Arg lie Tyr Pro Thr Lys Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 1317 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 •439- 152755-序列表.doc 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1317

Arg lie Tyr Pro Thr Pro Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly

<210> 1318 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1318

Arg He Tyr Pro Thr Met Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly

<210〉 1319 <211〉 17 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1319

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly lie Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly 152755-序列表.doc -440- 201130508 <210> 1320 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1320

Arg He Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

<210〉 1321 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1321

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys

Gly <210〉 1322 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 • 441 · 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 1322

Arg lie Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr lie Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210〉 1323 <211> 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1323

Trp Gly Gly Thr Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 1324 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1324

Trp Gly Gly Tyr Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 1325 <211〉 11 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 -442· 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 1325

Trp Gly Gly Met Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 1326 <211〉 11 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽

<400〉 1326

Trp Gly Gly Lys Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210〉 1327 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1327

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp 15 10 15 <210〉 1328 <211〉 15 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述··合成肽 <400〉 1328

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Arg Trp 15 10 15 • 443- 152755·序列表.doc 201130508 <210〉 1329 <211> 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1329 Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asp Arg Trp 1 5 10 15 <210> 1330 <211〉 15 <212〉 PRT 〈213>人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1330 Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp 1 5 10 15 <210〉 1331 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1331 Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Trp 15 10 15 <210〉 1332 〈211〉 15 152755·序列表.doc • 444 - 201130508 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1332

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Arg Trp 1 5 10 15 <210> 1333 <211〉 15 <212> PRT 鲁<213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1333

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Tyr 1 5 10 15

<210> 1334 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1334

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Arg Tyr 1 5 10 15 <210〉 1335 〈211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 •445- 152755-序列表.doc 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1335

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asp Arg Tyr 15 10 15 <210〉 1336 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽

<400〉 1336

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 15 10 15 <210〉 1337 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1337

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr 15 10 15 <210> 1338 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1338 -446 -

152755-序列表.doc 201130508

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Arg Tyr 15 10 15 〈210〉 1339 <211> 15 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1339

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Phe 15 10 15 <210〉 1340 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1340

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Arg Phe

<210> 1341 <211> 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 1341

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asp Arg Phe 15 10 15 •447- 152755-序列表.doc 201130508 <210〉 1342 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1342

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Phe 15 10 15

<210> 1343 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1343

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Phe 15 10 15

<210〉 1344 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1344

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Arg Phe 15 10 15 <210〉 1345 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 152755-序列表.doc -448· 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1345

Ser Gly Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp 15 10 15 <210〉 1346 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1346

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Arg Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp 15 10 15 <210〉 1347 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1347

Val Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp 15 10 15 <210〉 1348 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -449· 152755-序列表.doc 201130508 <400〉 1348

Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp 15 10 15 <210> 1349 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 1349

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp 15 10 15 <210〉 1350 <211〉 15 <212> PRT 〈213>人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1350

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr

15 10 15 W <210> 1351 <211〉 15 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1351

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 15 10 15 -450- 152755-序列表.doc 201130508 <210> 1352 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1352

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ala Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 15 10 15

<210〉 1353 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1353

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asn Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1354 • <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述··合成肽 <400〉 1354

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Leu Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1355 <211〉 15 -451 · 152755-序列表.doc 201130508 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 1355

Thr Cys Arg Ala Ser Ser Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1356 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1356

Thr Cys Arg Ala Ser Lys Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1357 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1357

Thr Cys Arg Ala Ser Val Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1358 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 -452 - 152755·序列表.doc 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1358

Thr Cys Arg Ala Ser Leu Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 15 10 15 <210> 1359 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400> 1359

Thr Cys Arg Ala Ser Phe Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 15 10 15 <210> 1360 〈211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1360

Thr Cys Arg Ala Ser lie Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1361 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1361 152755·序列表.doc -453 - 201130508

Thr Cys Arg Ala Ser Tyr Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1362 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1362

Thr Cys Arg Ala Ser Arg Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 〈210〉 1363 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1363

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Gly Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1364 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1364

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Val Asn Thr Ala Val Gly Trp Tyr 15 10 15 •454·

152755-序列表.doc 201130508 <210> 1365 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1365

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ala Val Asn Thr Ala Val Gly Trp Tyr 15 10 15 <210> 1366 • <211> 15 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1366

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asn Val Asn Thr Ala Val Gly Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1367 <211〉 15

I <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1367

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Leu Val Asn Thr Ala Val Gly Trp Tyr 1 5 10 15 <210〉 1368 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 •455 · 152755-序列表.doc 201130508 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 1368

Thr Cys Arg Ala Ser Ser Asp Val Asn Thr Ala Val Gly Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1369 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1369

Thr Cys Arg Ala Ser Lys Asp Val Asn Thr Ala Val Gly Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1370 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1370

Thr Cys Arg Ala Ser Val Asp Val Asn Thr Ala Val Gly Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1371 〈211〉 15 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 -456-

152755-序列表.doc 201130508 <400> 1371

Thr Cys Arg Ala Ser Leu Asp Val Asn Thr Ala Val Gly Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1372 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1372

Thr Cys Arg Ala Ser Phe Asp Val Asn Thr Ala Val Gly Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1373 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1373

Thr Cys Arg Ala Ser He Asp Val Asn Thr Ala Val Gly Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1374 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉〈223>人工序列之描述：合成肽 <400> 1374

Thr Cys Arg Ala Ser Tyr Asp Val Asn Thr Ala Val Gly Trp Tyr 15 10 15 -457- 152755·序列表.doc 201130508 <210〉 1375 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1375

Thr Cys Arg Ala Ser Arg Asp Val Asn Thr Ala Val Gly Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1376 <211〉 15 · <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1376

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 15 10 15

<210〉 1377 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1377

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1378 <211〉 15 -458- 152755-序列表.doc 201130508 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1378

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Asp Trp Tyr 15 10 15

<210> 1379 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 1379

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Val Asn Thr Ala Val Asp Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1380 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1380

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ala Val Asn Thr Ala Val Asp Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1381 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 •459- 152755·序列表.doc 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1381

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asn Val Asn Thr Ala Val Asp Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1382 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1382

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Leu Val Asn Thr Ala Val Asp Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1383 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1383

Thr Cys Arg Ala Ser Ser Asp Val Asn Thr Ala Val Asp Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1384 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1384 460-

152755·序列表.doc 201130508

Thr Cys Arg Ala Ser Lys Asp Val Asn Thr Ala Val Asp Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1385 <211〉 15 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1385

Thr Cys Arg Ala Ser Val Asp Val Asn Thr Ala Val Asp Trp Tyr 15 10 15 <210> 1386 <211> 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1386

Thr Cys Arg Ala Ser Leu Asp Val Asn Thr Ala Val Asp Trp Tyr

<210〉 1387 <211〉 15 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1387

Thr Cys Arg Ala Ser Phe Asp Val Asn Thr Ala Val Asp Trp Tyr 1 5 10 15 •461 - 152755·序列表.doc 201130508 <210〉 1388 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1388

Thr Cys Arg Ala Ser lie Asp Val Asn Thr Ala Val Asp Trp Tyr 15 10 15

<210〉 1389 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1389

Thr Cys Arg Ala Ser Tyr Asp Val Asn Thr Ala Val Asp Trp Tyr 15 10 15

<210〉 1390 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1390

Thr Cys Arg Ala Ser Arg Asp Val Asn Thr Ala Val Asp Trp Tyr 15 10 15 <210> 1391 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 152755-序列表.doc -462- 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1391

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Val Trp Tyr 1 5 10 15 <210〉 1392 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1392

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Val Asn Thr Ala Val Val Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1393 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1393

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ala Val Asn Thr Ala Val Val Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1394 〈211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 -463 · 152755·序列表.doc 201130508 <400〉 1394

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asn Val Asn Thr Ala Val Val Trp Tyr 15 10 15 <210> 1395 <211> 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1395

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Leu Val Asn Thr Ala Val Val Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1396 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1396

Thr Cys Arg Ala Ser Ser Asp Val Asn Thr Ala Val Val Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1397 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1397

Thr Cys Arg Ala Ser Lys Asp Val Asn Thr Ala Val Val Trp Tyr 15 10 15 -464 ·

152755·序列表.doc 201130508 <210〉 1398 <211> 15 〈212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1398

Thr Cys Arg Ala Ser Val Asp Val Asn Thr Ala Val Val Trp Tyr 15 10 15 • <210〉 1399 〈211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 〈223>人工序列之描述：合成肽 <400〉 1399

Thr Cys Arg Ala Ser Leu Asp Val Asn Thr Ala Val Val Trp Tyr 15 10 15

<210〉 1400 <211> 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1400

Thr Cys Arg Ala Ser Phe Asp Val Asn Thr Ala Val Val Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1401 <211〉 15 •465· 152755-序列表.doc 201130508 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1401

Thr Cys Arg Ala Ser He Asp Val Asn Thr Ala Val Val Trp Tyr 15 10 15

<210> 1402 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1402

Thr Cys Arg Ala Ser Tyr Asp Val Asn Thr Ala Val Val Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1403 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1403

Thr Cys Arg Ala Ser Arg Asp Val Asn Thr Ala Val Val Trp Tyr 15 10 15 <210> 1404 <211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 152*755-序列表.doc -466- 201130508 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1404

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 1 5 10 15 <210> 1405 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1405

Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp 15 10 15 <210〉 1406 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽

<400〉 1406

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Phe 15 10 15 <210〉 1407 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1407 •467- 152755-序列表.doc 201130508

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 15 10 15 <210> 1408 〈211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1408

Thr Cys Arg Ala Ser Ser Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr

<210> 1409 〈211〉 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1409

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asn Val Asn Thr Ala Val Asp Trp Tyr

<210> 1410 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1410

Thr Cys Arg Ala Ser Ser Asp Val Asn Thr Ala Val Asp Trp Tyr 15 10 15 -468 - 152755·序列表.doc 201130508 <210〉 1411 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1411

Thr Cys Arg Ala Ser Leu Asp Val Asn Thr Ala Val Val Trp Tyr 15 10 15 <210〉 1412 I <211> 15 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>人工序列之描述··合成肽 <400〉 1412

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Leu Val Asn Thr Ala Val Asp Trp Tyr 15 10 15

<210〉 1413 <211> 15 ^ <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400> 1413

Thr Cys Arg Ala Ser Phe Asp Val Asn Thr Ala Val Asp Trp Tyr 15 10 15 <210> 1414 <211> 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 152755-序列表.doc -469- 201130508 <220〉 <223〉人工序列之描述：合成肽 <400〉 1414

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Val Asn Thr Ala Val Val Trp Tyr 15 10 15

470- 152755·序列表.doc

Claims

201130508 七、申請專利範圍： 1. 一種抗HER2抗體或抗體之抗HER2結合片段，其包含與具有 SEQ ID N0:3(CDR-H1)、SEQ ID NO:4(CDR-H2)、 SEQ ID NO:5(CDR-H3)、SEQ ID NO:104(CDR-L1)、 SEQ ID NO:7(CDR-L2)及 SEQ ID NO:8(CDR-L3)之胺基酸序列的CDR具有總共至少80%序列一致性的CDR ’其中該抗HER2抗體或抗HER2結合片段之免疫原性比具有包含對應於SEQ ID ΝΟ:1之位置1至117之胺基酸序列的 ® VH及包含對應於SEQ ID NO:2之位置1至103之胺基酸序列的Vl的抗體降低。 2. 如請求項1之抗HER2抗體或抗體之抗HER2結合片段’其中該等 CDR 與具有 SEQ ID N0:3(CDR-H1)、SEQ ID NO:4(CDR-H2)、SEQ ID NO:5(CDR-H3)、SEQ ID N0:6(CDR-L1)、SEQ ID NO:7(CDR-L2)及 SEQ ID NO:8(CDR-L3)之胺基酸序列的CDR具有總共至少80%序 ^ 列一致性。 3. 如請求項1或請求項2之抗HER2抗體或抗體之抗HER2結合片段，其包含胺基酸序列分別與包含對應於SEQ ID ΝΟ:1之位置1至117之胺基酸序列的VH及包含對應於SEQ ID NO:2之位置1至103之胺基酸序列的VL具有至少80%序列一致性之VH區及VL區。 4. 如請求項1至3中任一項之抗HER2抗體或抗體之抗HER2 結合片段，其中該抗體與具有包含對應於SEQ ID NO: 1 之位置1至117之胺基酸序列的Vh及包含對應於SEQ ID 152755.doc 201130508 NO:2之位置1至i〇3之胺基酸序列的&之抗體相比，視情況包含一或多個選自表3、4、5、6、7、8、9、10、 11 、 12 、 13 、 14 、 15 、 16 、 17 、 18 、 19 、 20 、 21 、 22 、 23及24之一或多者的其他突變或突變組合。 5·如請求項1至4中任一項之抗HER2抗體或抗體之抗HER2 、结合片段’其中該抗體與具有包含對應於SEq ID NO: 1 之位置1至117之胺基酸序列的vH及包含對應於SEQ ID NO:2之位置1至i〇3之胺基酸序列的vL之抗體相比，視情況包含一或多個選自表3、4、5、6、7、8、9、10、 11 、 12 、 13 、 14 、 15 、 16 、 17 、 18 、 19 、 20 、 21 、 22及 23之一或多者的其他突變或突變組合。 6. 如請求項1至5中任一項之抗HER2抗體或抗體之抗HER2 結合片段，其中該VH鏈之第三構架（FR-H3)與SEQ ID ΝΟ:1之VH相比，包括R83處之至少一個突變。 7. 如請求項6之抗HER2抗體或抗體之抗HER2結合片段，其中FR-H3與SEQIDN0:1之VH相比，包括取代R83K。 8. 如請求項1至7中任一項之抗HER2抗體或抗體之抗HER2 結合片段，其中CDR-H3與SEQ ID ΝΟ:1之VH之CDR-H3 相比’包括W95處之至少一個突變。 9. 如請求項8之抗HER2抗體或抗體之抗HER2結合片段，其中CDR-H3與SEQ ID ΝΟ:1之VH之CDR-H3相比，包括取代 W95F » 10. 如請求項1至9中任一項之抗HER2抗體或抗體之抗HER2 結合片段，其中CDR-L1與SEQ ID NO:2之VL之CDR-L1 152755.doc 201130508 相比，包括Q27處之至少一個突變。 11. 如請求項10之抗HER2抗體或抗體之抗HER2結合片段，其中CDR-L1與SEQ ID NO:2之Vl之CDR-L1相比，包括取代Q27S。 12. 如請求項1至11中任一項之抗HER2抗體或抗體之抗HER2 結合片段，其中CDR-L1與SEQ ID NO:2之Vl之CDR-L1 相比，包括A34處之至少一個突變。 13. 如請求項12之抗HER2抗體或抗體之抗HER2結合片段，其中CDR-L1與SEQ ID NO:2之Vl之CDR-L1相比，包括取代A34V。 14. 如請求項1至10中任一項之抗HER2抗體或抗體之抗HER2 結合片段，其中CDR-L1與SEQ ID NO:2之VL之CDR-L1 相比，包括D28及A34之每一處之至少一個突變。 15. 如請求項14之抗HER2抗體或抗體之抗HER2結合片段，其中CDR-L1與SEQ ID NO:2之Vl之CDR-L1相比，包括至少一個選自D28N+A34D及D28L+A34D之取代組合。 1 6.如請求項1至1 0中任一項之抗HER2抗體或抗體之抗HER2 結合片段，其中CDR-L1與SEQ ID NO:2之VL之CDR-L1 相比，包括Q27及A34處之至少一個突變。 17. 如請求項16之抗HER2抗體或抗體之抗HER2結合片段，其中CDR-L1與SEQ ID NO:2之VL之CDR-L1相比，包括突變 Q27S、Q27L 或 Q27F及突變 A34D 或 A34V。 18. 如請求項16之抗HER2抗體或抗體之抗HER2結合片段，其中CDR-L1與SEQ ID NO:2之Vl之CDR-L1相比，包括 152755.doc 201130508 至少一個選自 Q27S+A34D、Q27L+A34V 及 Q27F+A34D 之取代組合。 19. 如請求項1至18中任一項之抗HER2抗體或抗體之抗HER2 結合片段，其對HER2之親和力比具有包含對應於SEQ ID NO·· 1之位置1至117之胺基酸序列的VH及包含對應於 SEQ ID NO:2之位置1至103之胺基酸序列的VL之抗體增加。 20. 如請求項19之抗HER2抗體或抗體之抗HER2結合片段，其對HER-2之親和力為具有包含對應於SEQ ID ΝΟ:1之位置1至117之胺基酸序列的VH及包含對應於SEQ ID NO:2 之位置1至103之胺基酸序列的VL之抗體的至少1.1倍，如 BIAcore、AlphaLISA或 FACS所檢定。 21. 如請求項20之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其與 SEQ ID NO:2之Vl相比，具有至少一個選自T22G及A34V 之VL取代。 22. 如請求項20之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其與 SEQ ID NO:2之VL相比，具有至少一個選自T22G、 T22S、C23A、R24H、R24C、R24V、A25C、A25G、 A25P 、Q27V、D28A、V29A、V29S、A34D、A34G、 A51S、S52W、S52M、S52Q、S52H、S52G、S52R、 L54I、L54G、L54V、S56A、S56P、S56G、S56H、 S56Y、S56F、S56N、S56M、R66K、Y92M、T93L、 T93M、T93V及P96G之 VL取代，及/或與 SEQ ID NO: 1 之 VH相比，具有至少一個選自D31H、Y52K、T53R、 152755.doc 201130508 K64S、A88E、V89Y、S93D、D98L、D98M及D98V之 VH 取代。 23.如請求項20之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其與 SEQ ID NO:2之VL相比，具有至少一個選自T22G、L54I 及S56Y2VL取代；及/或與SEQ ID ΝΟ··1相比，具有至少一個選自 D31H、D31T、Υ52Κ、D98M及 D98W 之 VH 取代。 | 24.如請求項20之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其與 SEQ ID NO:2之VL相比，具有至少一個選自T22G、L54I 及S56Y之VL取代；及/或與SEQ ID ΝΟ:1相比，具有至少一個選自 D31H、D31T、Y52K及 D98M之 VH取代。 25. 如請求項20之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其與 SEQ ID NO:2之VL相比，具有至少一個選自T22G、 T22S ' C23A、R24H、R24C、R24V、A25C、A25G、 A25P、Q27V、D28A、V29A、V29S、A34D、A34G、 • A51S、S52W、S52M、S52Q、S52H、S52G、S52R、 L54I、L54G、L54V、S56A、S56P、S56G、S56H、 S56Y、S56F ' S56N、S56M、R66K、Y92M、T93L、 T93M、T93V 及 P96G 之 VL 取代，及/或與 SEQ ID ΝΟ:1 之 VH相比，具有至少一個選自D31H、Y52K、T53R、 K64S、A88E、V89Y、S93D、D98L 及 D98V 之 Vh 取代。 26. 如請求項19之抗HER2抗體或抗HER2結合片段’其對 HER-2之親和力為具有包含對應於SEQ ID N〇:l之位置1 至117之胺基酸序列的VH及包含對應於SEQ ID NO:2之位 152755.doc 201130508 置1至103之胺基酸序列的VL之抗體的至少1.2倍，如 BIAcore、AlphaLISA或 FACS所檢定。 27. 如請求項26之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其與 SEQIDNO:2之VL相比，具有該VL取代A34V。 28. 如請求項26之抗HER2抗體或抗HER2結合片段’其與 SEQ ID NO:2之Vjg比，具有至少一個選自T22G、 T22S、R24H、R24C、A25G、D28A、V29A、V29S、 A34D、A51S、S52W、S52M、S52H、S52G、S52R、 L54I、L54G、L54V、S56A、S56P、S56G、S56H、 S56Y、S56F、S56N、T93L、T93M、T93V及 P96G之 VL 取代，及/或與SEQ ID ΝΟ:1之VH相比’具有至少一個選自 D31H、T53R及D98V之Vh取代。 29. 如請求項26之抗HER2抗體或抗HER2結合片段’其與 SEQ ID NO:2之VL相比’具有至少一個選自T22G、L541 及S56Y之VL取代；及/或與SEQ ID N〇:1相比，具有至少一個選自 D31T、Y52K、D98M及D98W之VH取代。 30. 如請求項26之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其與 SEQ ID NO:2 2VL相比，具有至少一個選自T22G、L541 及S56Y2VL取代；及/或與SEQ ID N〇:l相比，具有至少一個選自D31T及Y52K之Vh取代。 31. 如請求項19之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其親和力為具有包含對應於SEQ ID ΝΟ:1之位置1至1丨7之胺基酸序列的VH及包含對應於SEQ ID N0..2之位置1至1〇3之胺基酸序列的VL之抗體的至少I·3倍，如BIAcore、 152755.doc 201130508 AlphaLISA或 FACS所檢定。 32. 如請求項31之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其與 SEQIDNO:2之VL相比，具有至少該Vl取代A34V。 33. 如請求項31之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其與 SEQ ID NO:2之VL相比，具有至少一個選自T22G、 D28A、V29S、A34D、A51S、S52G、S52R、L54G、 L54V、S56A、S56P、S56Y、S56F、S56N、T93M、 T93V及P96G之VL取代，及/或與SEQ ID ΝΟ:1之VH相比，具有至少該VH取代D98M。 34. 如請求項31之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其與 SEQ ID NO:2之VL相比，具有至少一個選自T22G及S56Y 之VL取代；及/或與SEQ ID ΝΟ:1相比，具有至少一個選自D31T及D98M之VH取代。 35. 如請求項19之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其親和力為具有包含對應於SEQ ID ΝΟ:1之位置1至117之胺基酸序列的VH及包含對應於SEQ ID NO:2之位置1至103之胺基酸序列的VL之抗體的至少1.4倍，如BIAcore、 AlphaLISA 或 FACS所檢定。 36. 如請求項35之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其與 SEQIDNO:2之VL相比，具有至少該VL取代A34V。 37. 如請求項35之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其與 SEQ ID NO:2之VL相比，具有至少一個選自T22G、 A34D、A51S、S52R、L54V 及 S56Y 之 VL 取代；及/或與 SEQIDNO:l之VL相比，具有至少該VH取代D98M。 152755.doc 201130508 38. 如請求項35之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其與 SEQIDNO:2之VL相比，具有至少該Vl取代T22G。 39. 如請求項1至19中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其具有至少一種以下取代組合： a. 與 SEQ ID NO:2iVL 相比之 A34V 及與 SEQ ID ΝΟ:1 之 VH相比之R83K ; b. 與 SEQ ID NO:2之 VL相比之 Q27L及 A34V ; c. 與 SEQ ID NO:2 之 VL 相比之 T22G 及與 SEQ ID ΝΟ:1 之 VH相比之D31T ; d. 與 SEQ ID NO:2iVL 相比之 T22G 及與 SEQ ID ΝΟ:1 之 VH相比之D31H ; e. 與 SEQ ID NO:2之 VL相比之D28L及 A34D ; f·與 SEQ ID NO:2 之 VL 相比之 D28N 及 A34D ; g. 與 SEQ ID NO:2 之 VL 相比之 Q27L、與 SEQ ID NO:2 之 VL相比之A34V及與SEQ ID NO:l之VH相比之R83K ; h. 與 SEQ ID 相比之 Q27L、與 SEQ ID NO:2 之 VL相比之A34V及與SEQ ID NO:l之VH相比之W95F ; i·與 SEQ ID NO:2 之 VL 相比之 D28N、與 SEQ ID NO:2 之 VL相比之A34D及與SEQ ID NO:l之VH相比之R83K ; j.與 SEQ ID NO:2 之 VL 相比之 D28N、與 SEQ ID NO:2 之 VL相比之A34D及與SEQ ID NO:l之VH相比之W95F。 40. —種抗HER2抗體或抗體之抗HER2結合片段，其包含與具有 SEQ ID N0:3(CDR-H1)、SEQ ID NO:4(CDR-H2)、 SEQ ID NO:5(CDR-H3)、SEQ ID NO:104(CDR-L1)、 152755.doc 201130508 SEQ ID NO:7(CDR-L2)及 SEQ ID NO:8(CDR-L3)之胺基酸序列的CDR具有總共至少80%序列一致性的CDR，其中該抗HER2抗體或抗HER2結合片段對HER2之親和力比具有包含對應於SEQ ID ΝΟ:1之位置1至117之胺基酸序列的VH及包含對應於SEQ ID NO:2之位置1至103之胺基酸序列的VL之抗體增加。 41. 如請求項40之抗HER2抗體或抗體之抗HER2結合片段，其中該等 CDR與具有 SEQ ID NO:3(CDR-Hl)、SEQ ID NO:4(CDR-H2)、SEQ ID NO:5(CDR-H3)、SEQ ID N0:6(CDR-L1)、SEQ ID NO:7(CDR-L2)及 SEQ ID NO:8(CDR-L3)之胺基酸序列的CDR具有總共至少80%序列一致性。 42. 如請求項40或請求項41之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其與具有包含對應於SEQ ID NO: 1之位置1至11 7之胺基酸序列的VH及包含對應於SEQ ID NO:2之位置1至 103之胺基酸序列的VL之抗體相比，包含一或多個選自表3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23 及 24 之一或多者的其他突變或突變組合。 43. 如請求項42之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其與具有包含對應於SEQ ID ΝΟ:1之位置1至117之胺基酸序列的VH及包含對應於SEQ ID NO:2之位置1至103之胺基酸序列的VL之抗體相比，包含一或多個選自表3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 152755.doc 201130508 19、20、21、22及23之一或多者的其他突變或突變組合。 44.如請求項40至43中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其具有： a. 與SEQ ID NO:2之相比之至少一個選自由T22G及 A34V組成之群的VL取代； b. 與SEQ ID NO:2之VL相比之至少一個選自由Q27V、 D28A、A34D、A34G、Y92M、T93L、T93M、T93V 及P96G組成之群的VL取代； c. 與SEQ ID ΝΟ:1之VH相比之至少一個選自由D31H、 Y52K、T53R、K64S、A88E、V89Y、S93D、D98L、 D98M及D98V組成之群的VH取代； d. 與SEQ ID ΝΟ:1之VH相比之至少一個選自由D31H、 Y52K、T53R、K64S、A88E、V89Y、S93D、D98L及 D98V組成之群的VH取代； e. 與SEQ ID NO:2之VL相比之Vl取代A34V ; f. 與SEQ ID NO:2之Vl相比之至少一個選自由D28A、 A34D、T93L、T93M、T93V及P96G組成之群的 VL取代； g. 與SEQ ID ΝΟ:1之VH相比之至少一個選自由D31H、 T53R及D98V組成之群的VH取代； h. 與SEQ ID NO:2之VL相比之至少一個選自由D28A、 A34D、T93M、T93V及P96G組成之群的VL取代； i. 與SEQIDNO:2之Vl相比之Vl取代A34D; 152755.doc • 10· 201130508 j. 與SEQ ID NO:2之VL相比之VL取代A34V及與SEQ ID NO:l之VH相比之VH取代R83K ; k. 與SEQ ID NO:2之VL相比之VL取代Q27L及A34V ; l. 與SEQ ID NO:2之VL相比之VL取代T22G及與SEQ ID NO:l之VH相比之VH取代D31T ; m. 與SEQ ID NO:2之VL相比之VL取代T22G及與SEQ ID NO:l之VH相比之VH取代D31H ; n. 與SEQ ID NO:2之VL相比之VL取代D28L及與SEQ ID NO:l之VH相比之VH取代A34D ; o. 與SEQ ID NO:2之VL相比之VL取代D28N及A34D ; p. 與SEQ ID NO:2之VL相比之VL取代Q27L及A34V以及與SEQ ID NO:l之VH相比之VH取代R83K ; q·與SEQ ID NO:2之VL相比之VL取代Q27L及A34V以及與SEQ ID NO:l之VH相比之VH取代W95F ; r. 與SEQ ID NO:2之VL相比之VL取代D28N及A34D以及與8£()10^[〇:1之¥1^目比之¥14取代1183〖；及/或 s. 與SEQ ID NO:2之VL相比之VL取代D28N及A34D以及與SEQ ID ΝΟ:1之VH相比之VH取代W95F。 45. 如請求項1至44中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其中該6個CDR與具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID NO:2之VL的抗體之CDR序列相比總共具有至多13個、至多12個、至多11個、至多10個、至多9個、至多8個、至多7個、至多6個、至多5個或至多4個胺基酸取代。 46. 如請求項45之抗HER抗體或抗HER2結合片段，其中任何 152755.doc 201130508 個別 CDR 與具有 SEQ ID ΝΟ:1 之 VH 及 SEQ ID NO:2iVL 的抗體之相應CDR序列相比，具有不超過3個胺基酸取代。 47. 如請求項46之抗HER抗體或抗HER2結合片段，其中任何個別 CDR與具有 SEQ ID ΝΟ:1 之 VH及 SEQ ID NO:2之 VL 的抗體之相應CDR序列相比，具有不超過2個胺基酸取代。 48. 如請求項1至47中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其中任何個別構架區與具有SEQ ID NO: 1之VH及 SEQ ID NO:2之VL的抗體之相應構架序列相比，具有不超過5個胺基酸取代。 49. 如請求項48之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其中任何個別構架區與具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID ΝΟ··2之 Vl的抗體之相應構架序列相比，具有不超過4個胺基酸取代。 50. 如請求項49之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其中任何個別構架區與具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID NO:2之 VL的抗體之相應構架序列相比，具有不超過3個胺基酸取代。 51. 如請求項50之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其中任何個別構架區與具有SEQ ID ΝΟ··1之VH及SEQ ID NO:2之 VL的抗體之相應構架序列相比，具有不超過2個胺基酸取代。 52. 如請求項51之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其中任 152755.doc 12 201130508 何個別構架區與具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID NO:2之 VL的抗體之相應構架序列相比，具有不超過1個胺基酸取代。 53·如請求項1至52中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其分別為單株抗體或單株抗體之抗HER2結合片段。 54. 如請求項1至53中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其分別為人類抗體或人類化抗體、或人類抗體或人類化抗體之抗HER2結合片段。 55. 如請求項1至54中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其為IgG。 56. 如請求項55之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其為 IgGi。 57. 如請求項55之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其為 IgG2。 5 8.如請求項55之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其為 IgG4。 59. 如請求項1至58中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其包括一或多個增加ADCC活性之Fc區突變。 60. 如請求項1至59中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其未經海藻糖基化。 61. 如請求項1至60中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其包括一或多個提高與FcyR之結合性的Fc區突變。 62. 如請求項1至61中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其包括一或多個降低與FcyR之結合性的Fc區突變。 152755.doc -13· 201130508 63. 如請求項1至62中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其包括一或多個提高與FcRn之結合性的Fc區突變。 64. 如請求項1至63中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其包括一或多個降低ADCC活性之Fc區突變。 65. 如請求項1至64中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其除該一或多個突變以外，亦具有對應於SEQ ID ΝΟ:1之VH序列及對應於SEQ ID NO:2之VL序列。 66. 如請求項1至65中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其經純化。 67. 如請求項66之抗HER2抗體或抗HER2結合片段，其經純化，達至少85%、至少90°/〇、至少95%或至少98%均質性。 68. —種抗體-藥物結合物，其包含如請求項1至67中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段。 69. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至67中任一項之抗 HER2抗體或抗HER2結合片段或如請求項68之抗體-藥物結合物，以及醫藥學上可接受之載劑。 70. —種核酸，其包含編碼如請求項1至67中任一項之抗 HER2抗體或抗HER2結合片段的核苷酸序列。 7 1 · —種載體，其包含如請求項70之核酸。 72. —種原核生物宿主細胞，其經如請求項71之載體轉型。 73. —種真核生物宿主細胞，其經如請求項71之載體轉型。 74. —種真核生物宿主細胞，其經工程改造以表現如請求項 70之核苷酸序列。 152755.doc -14- 201130508 75. 如請求項73之真核生物宿主細胞，其為哺乳動物宿主細胞。 76. —種產生抗HER2抗體或抗HER2結合片段之方法，其包括（a)培養如請求項73或請求項74之真核生物宿主細胞，及（b)回收該抗HER2抗體或抗體之抗HER2結合片段。 77. —種如請求項1至67中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段、如請求項68之抗體-藥物結合物或如請求項69之 | 醫藥組合物的用途，其係用於製造供治療癌症之藥劑。 78. 如請求項77之用途，其中該癌症為乳癌。 79. —種如請求項1至67中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段、如請求項68之抗體-藥物結合物或如請求項69之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療乳房或乳房外佩吉特氏病（Paget's disease)之藥劑。 80. 如請求項77至79中任一項之用途，其中在該癌症或疾病中偵測到HER2過度表現後投與該藥劑。 φ 81. —種確定宿主細胞中如請求項1至67中任一項之抗HER2 抗體或抗HER2結合片段的產量是否高於具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID NO:2之VL的抗體的方法，其包括以下步驟：（a)測定第一細胞之該抗HER2抗體或抗HER2抗體結合片段之產量，其中該第一細胞為經工程改造以表現該抗HER2抗體或抗HER2抗體結合片段之該宿主細胞；及（b)比較該第一細胞之抗HER2抗體或抗HER2結合片段之產量與第二細胞的具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID NO:2之VL的抗體之產量，其中該第二細胞為經工程 152755.doc 15 201130508 改造以表現具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID NO:2iVL 的該宿主細胞，因此若該第一細胞的該抗HER2抗體或抗 HER2抗體結合片段產量高於該第二細胞的具有SEQ ID NChl之VH及SEQ ID NO:2之VL的抗體之產量時，則表示該宿主細胞的該抗HER2抗體或抗HER2結合片段產量高於具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID NO:2之乂1的抗體，藉此確定該宿主細胞之該抗HER2抗體或抗HER2結合片段產量是否高於具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID NO:2之、!^的抗體。 82. 如請求項8 1之方法，其在步驟（b)之前另外包括測定該第二細胞中具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID NO:2之VL的抗體之產量的步驟。 83. 如請求項81之方法，其在步驟（a)之前另外包括分離該抗 HER2抗體或抗HER2結合片段之步驟。 84. 如請求項82之方法，其在該分離步驟之後及步驟（a)之前另外包括純化該抗HER2抗體或抗HER2結合片段之步驟。 85·如請求項81至84中任一項之方法，其中該宿主細胞為原核細胞。 86. 如請求項81至84中任一項之方法，其中該宿主細胞為真核細胞。 87. 如請求項85之方法，其中該宿主細胞為大腸桿菌。 88. 如請求項86之方法，其中該宿主細胞係選自Sf9、釀酒酵母（51. cerevbeae)及 CHO 〇 152755.doc -16- 201130508 89. 如請求項8 1至88中任一項之方法，其中該宿主細胞中該抗HER2抗體或抗HER2結合片段之產量比具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID NO:2之VL的抗體產量高至少20%。 90. 如請求項89之方法，其中該宿主細胞中該抗HER2抗體或抗HER2結合片段之產量比該具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及 SEQ ID NO:2之VL的抗體之產量高至少50%。 91. 如請求項90之方法，其中該宿主細胞中該抗HER2抗體或抗HER2結合片段之產量比該具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及 SEQ ID NO :2之VL之抗體之產量高至少100%。 92. —種鑑別宿主細胞中產量高於具有SEQ ID NO: 1之VH及 SEQ ID NO:2之Vl的抗體產量之抗HER2抗體或抗HER2 結合片段的方法，其包含：（a)測定複數個宿主細胞之抗 HER2抗體或抗HER2結合片段之產量，該複數個宿主細胞各自經工程改造以表現不同的如請求項1至67中任一項之抗HER2抗體或抗HER2結合片段；及（b)鑑別其中抗 HHER2抗體或·抗HER2結合片段之產量高於經工程改造以表現具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID NO:2之VL的抗體之對照宿主細中具有SEQ ID NO: 1之VH及SEQ ID NO:2之 VL的抗體產量的宿主細胞，其中步驟（b)中所鑑別之宿主細胞中抗HER2抗體或抗HER2結合片段之產量高於具有 SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID ΝΟ··2之Vl的抗體，藉此鑑別由該宿主細胞以高於具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID NO: 2之的抗體之量產生之抗HER2抗體或抗HER2結合片段。 152755.doc -17- 201130508 93. 如請求項92之方法，其中該複數個宿主細胞為至少5個宿主細胞、至少10個宿主細胞或至少20個宿主細胞。 94. 如請求項92或93之方法，其中該宿主細胞為大腸桿菌、 Sf9、釀酒酵母或CHO。 95. 如請求項92至94中任一項之方法，其中步驟（b)中所鑑別宿主細胞中抗HER2抗體或抗HER2結合片段之產量比經工程改造以表現具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID NO:2之 VL的抗體之宿主細胞中具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID NO:2之Vl的抗體之產量高至少20%、至少50%或至少 100%。 96. 如請求項92至95中任一項之方法，其中同時或依序測定步驟（a)中複數個宿主細胞之抗HER2抗體或抗HER2結合片段之產量。 97. —種測定如請求項1至67中任一項之抗HER2抗體或抗 HER2結合片段與具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及SEQ ID NO:2 之VL之抗體相比是否呈現較大穩定性的方法，其包含以下步驟：測定第一樣品中抗HER2抗體或抗HER2結合片段之穩定性；及比較該第一樣品中全長抗HER2抗體或抗 HER2結合片段之量與第二樣品中具有SEQ ID ΝΟ:1之VH 及SEQ ID NO._2之VL的全長抗體之量，其中該第二樣品接受與該第一樣品實質上相同之條件，藉此確定抗HER2 抗體或抗HER2抗體結合片段與具有SEQ ID ΝΟ:1之VH及 SEQ ID NO:2之Vl的抗體相比是否呈現較大穩定性。 98. 如請求項97之方法，其在步驟（b)之前另外包括測定該第 152755.doc -18- 201130508 二樣品中具有SEQ ID NChl之VH及SEQ ID NO:2之VL的抗體之穩定性的步驟。如凊求項97或請求項98之方法，其中在步驟（a)中測定存放期。 loo.如請求項97或請求項98之方法，其中在步驟⑷中測定胺基酸之氧化。其中在步驟⑷中測定胺其中在步騍⑷中測定胺

101. 如請求項97或請求項98之方法基酸之環化。 102. 如請求項97或請求項％之方法基酸之脫醯胺。

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