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TW201116532A - Metabotropic glutamate receptor modulators - Google Patents

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Publication number
TW201116532A
TW201116532A TW099125612A TW99125612A TW201116532A TW 201116532 A TW201116532 A TW 201116532A TW 099125612 A TW099125612 A TW 099125612A TW 99125612 A TW99125612 A TW 99125612A TW 201116532 A TW201116532 A TW 201116532A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenylethynyl
pyridine
group
disease
fluoro
Prior art date
Application number
TW099125612A
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Henrich
Tanja Weil
Mirko Hechenberger
Sibylle Mueller
Valerjans Kauss
Ronalds Zemribo
Elina Erdmane
Gints Smits
Original Assignee
Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa filed Critical Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Publication of TW201116532A publication Critical patent/TW201116532A/zh

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201116532 六、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎雜環衍生物（其可作爲促代謝型麩 胺酸受體（mGluR)調節劑）、其合成方法及藉由投予此類衍 生物以治療和/或預防各種疾病和病症（包括神經性病症）。 【先前技術】 神經元刺激係藉由中樞神經系統（CNS)透過神經元所 釋出之神經傳遞質的交互作用而傳遞，該神經傳遞質對另 一神經元的神經受體有專一性作用。L-麩胺酸被視爲是哺 乳動物的C N S中的主要刺激性之神經傳遞質，因此在眾 多的生理過程中扮演中關鍵角色。麩胺酸依賴型刺激受體 被分成2個主要群組。第一個群組包括配體控制型離子通 道’然而另一群組包括促代謝型麩胺酸受體（mGluR)。促 代謝型麩胺酸受體爲G蛋白偶合受體（GPCR)的亞家族。 有增加的證據顯示CNS外部的離子通道型（ionotropic)和 促代謝型麩胺酸受體兩者例如在慢性疼痛狀態扮演著次要 角色。 目前，已知這些mGluRs有8個不同成員。基於結構 參數如序列相似性、這些受體所利用的次級傳訊系統、和 其對低分子量化合物的不同親和力，這8個受體可被分成 3個群組。M G1 u R 1和m G1 u R 5屬於群組I，其正效性偶合 至磷脂酶C且其活化作用導致細胞內鈣離子之移動。 MGluR2 和 mGluR3 屬於群組 II，而 mGluR4' mGluR6、 201116532 m G1 u R 7和m G1 u R 8屬於群組IΠ，該兩者皆負效性偶合至 腺嘌呤核苷酸環酶，即’其活化作用造成次級傳訊cAMP 的減少而因此抑制神經元活性。 已顯示mGluR5調節劑調節突觸前釋出的神經傳遞質 麩胺酸通過突觸後機制（受體）之效果。此外，當這些調節 劑可爲正效性和/或負效性mGluR5調節劑時，此類調節 劑可增加或抑制透過這些促代謝型麩胺酸受體所媒介之效 果。 爲負效性mGluR5調節劑之調節劑減少透過促代謝型 麩胺酸受體所媒介之效果。因爲影響C N S之各種疾病生 理過程和疾病狀態被認爲與異常的麩胺酸神經傳遞有關， 且顯示m G1 u R 5受體在C N S和P N S (末稍神經系統）的許 多區域內表現，這些受體的調節劑在涉及CNS和PNS之 疾病的治療上可能是有療效的。 因此’可投予m G 1 u R 5正效性或負效性調節劑以提供 下面急性或慢性病理病況之神經保護作用和/或疾病減緩 或提供下面病況之徵狀效應：阿茲海默症、庫傑二氏徵候 群 / 病（CreutzfeId-Jakob,s syndrome/disease)、牛海綿 狀腦 病（BSE)、與病原性蛋白顆粒有關的感染、涉及粒線體功 能失常的疾病、涉及β -類殺粉和/或τ蛋白病的疾病、唐 氏症、肝性腦部病變、亨丁頓氏症、運動神經元疾病、肌 萎縮性側索硬化（ALS)、橄欖體小腦腦橋萎縮、手術後認 知不足（PO CD)、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、修 格連氏症候群（Sjogren’s syndrome)、神經元蠟樣脂褐質儲 -6- 201116532 積症（Neuronal Ceroid Lipofuscinosis)、神經退化性小腦 性運動失調症（neurodegenerative cerebellar ataxias)、帕 金森氏症、帕金森氏癡呆症、輕度認知損傷、各種形式的 輕度認知損傷的認知不足、各種形式的癡呆的認知不足' 拳擊員癡呆、血管和額葉性癡呆、認知損傷、學習障礙、 眼傷、眼疾、眼睛病變、青光眼、視網膜病變、黃斑部退 化、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓創傷、創傷、低血 糖症、低氧症、出生前後的低氧症、局部缺血、心跳停止 或中風或繞道手術或移殖所產生的局部缺血、痙攣、癲癇 症的痙攣、癲癇症、顳葉癲癇症、肌躍症的癲癇症、內耳 損傷、耳鳴性內耳損傷、耳鳴、聲音-或藥物所引起的內 耳損傷、聲音-或藥物所引起的耳鳴、聽覺過敏、左多巴 所引起的異動症、帕金森氏症治療上左多巴所引起的異動 症、異動症、亨丁頓氏症方面的異動症、藥物所引起的異 動症、精神抑制劑所引起的異動症、哈泊度所引起的異動 症（haloperidol-induced dyskinesias)、多巴胺模擬物所引 起的異動症、舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈病、趾徐動症、肌張 力不全症、刻板症、跳躍症、遲發性運動障礙、精神抑制 劑所引起的異動症、抽動障礙、痙攣性斜頸、瞼痙攣、局 部和全身性肌張力不全症、眼球震顫症、遺傳性小腦共濟 失調、皮質基底核退化症、顫抖、原發性顫抖、濫用、成 癮、尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉 錠劑成癮、鴉錠劑濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、安非 他命成癮、和安非他命濫用、焦慮症、驚懼症、焦慮和驚 201116532 懼症、社交焦慮症（SAD) '注意力不足過動症（ADHD)、注 意力不足徵候群（ADS)、腿不寧症候群（RLS)、小孩的過動 症、自閉症、癡呆症、阿茲海默症的癡呆症、柯薩可夫精 神症（Korsakoff syndrome)的療呆症、柯薩可夫精神症、 血管性癡呆症、與HIV感染有關的癡呆症、HIV-1腦病 變、AIDS腦病變、AIDS癡呆複合症、與AIDS有關的癡 呆症、重度憂鬱症（major depressive disorder, major depression)、憂鬱症、因博爾納（Borna)病毒感染所引起 的憂鬱症、因博爾納（Borna)病毒感染所引起的重度憂鬱 症、躁戀症（bipolar manic-depressive disorder)、耐樂 性、對類鴉片的耐藥性、運動障礙、X染色體脆折症 (fragile-X syndrome)、剌激性腸症候群（irritative bowel syndrome (IBS))、偏頭痛、多發性硬化症（MS)、肌肉疲 攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經病性疼 痛、糖尿病的神經病性疼痛（DNP)、與風濕性關節炎有 關的疼痛、觸感痛、痛覺過敏 '感覺接受性疼痛 (η 〇 c i c e p t i v e 疼痛）、癌症性疼痛、創傷後壓力症候群 (PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的正性或認知或負性症 狀、痙攣、妥瑞氏症、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢 病、睡眠障礙（sleep disorder)、排尿障礙、下泌尿道的神 經肌肉性失常、胃食管反流病（GERD)、胃腸功能障礙、 下食道括約肌（LES)疾病、功能性胃腸道疾病、消化不 良、反胃、呼吸道感染、神經性貪食症、慢性喉炎、氣 喘、與反流有關的氣喘、肺病、飲食異常、肥胖症、與肥 -8 - 201116532 胖症有關的病症、肥胖型虐待、食物成癮、暴食症、懼空 曠症、泛焦慮症、強迫症、驚懼症、創傷後壓力症候群、 社交恐懼症 '畏懼症病症'物質所引起的焦慮障礙、妄想 症、情感性精神分裂病、類精神分裂症、物質所引起的精 神性失常、或譫妄、糖尿病、高氨血症和肝衰竭和睡眠不 安（sleep disturbance) ° 亦可投予MGUR5負效性或正效性調節劑以抑制末稍 組織、末稍神經系統和CN S內的腫瘤細胞生長、轉移、 侵入、黏著和毒性。可投予MGUR5調節劑以對下列提供 治療性介入（therapeutic intervention):腫瘤形成、過度增 生、發育不良、癌症、惡性腫瘤（carcinoma)'肉瘤、口腔 癌、鱗狀上皮細胞癌（SCC)、口腔鱗狀上皮細胞癌（SCC)、 肺癌、肺腺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、 結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦瘤、神經組織的腫瘤、膠質 瘤、惡性膠質瘤、星狀膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞 瘤、膠質母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色 素瘤、惡性黑色素瘤、上皮細胞癌、淋巴瘤、骨髓瘤、霍 奇金氏病（Hodgkin’s disease)、巴克斯淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma)、白血病、胸腺瘤、和其他腫瘤。 亦可投予MGluR5正效性或負效性調節劑以提供疾病 減緩和/或提供下面病況之徵狀效應：糖尿病、高氨血症 和肝衰竭。 mGluR5負效性或正效性調節劑的其他徵兆包括於該 等徵兆中之特殊病況非必定存在但特殊生理參數可透過本 -9 - 201116532 發明化合物之投予而改善之該等徵兆，例如，認知增強、 學習障礙和/或神經保護作用。 正效性調節劑對精神分裂症的陽性和陰性徵狀和各種 形式的癡呆症的認知不足和輕度認知損傷的治療可能特別 有用（Kinney et al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2 0 0 5, 3 1 3: 1 99-206)。 此外，當mGluR調節劑與其他經由不同機制而展現 神經效果之物質組合投予時，其可具有活性。 動物模式中亦已顯示同時投予群組I mGluR調節劑和 N M D A受體拮抗劑可提供神經保護作用（216111丨1131^61&1· Acta N eurobiol. Exp. , 2 0 0 6, 6 6, 3 0 1 -3 09; Zieminska et a 1. Neurochemistry International, 2 0 0 3, 4 3, 48 1 -492; and
Zieminska et al. Neurochemistry International, 2006, 48, 491-497)° 同時投予群組I mGluR調節劑和如L-DOPA、多巴胺 模擬物、和/或精神抑制劑之化合物可用於治療各種病 況，包括藥物所引起的異動症、精神抑制劑所引起的異動 症、哈泊度所引起的異動症、多巴胺模擬物所引起的異動 症 再者，亦已假設：對多靶標有活性之藥物可用於治療 神經退化性疾病，包括阿茲海默症、帕金森氏症和其相關 的徵狀（Cavalli，et al.，J. Merf. CAem.，2008, 5/, 347-3 72 and Morphy, et al., J. Med. C hem. , 2005, 48, 6523 -6543 卜 -10- 201116532 已揭示具有單胺氧化酶B (MAO-B)抑制活性之化合物 係用於治療神經退化性疾病如阿兹海默症和帕金森氏症 (Santana, et al., J. Med. e w · , 2 0 0 8 , 5 / , 6 7 4 0 - 6 7 5 1 )。已 報導：初步數據建議：當針對阿茲海默症設計定向多靶標 配體（MTDLs)時，考慮到MAO抑制作用可代表一令人感 興趣之性質。此外，針對帕金森氏症的MTDLs係基於 MAO抑制作用與第二活性組合（Cavalll et al.，/. Mec/. C/zew·，2 008，57，3 47-3 72)。 因此，亦具有MAO-B抑制活性之mGluR調節劑可特 別用於治療神經退化性疾病如阿茲海默症和帕金森氏症和 其相關的徵狀。 先前已描述mGluR5之調節劑。Iso，et al. (J. Merf. Chem., 2006，49, 1080-1100)揭示可用於治療藥物成癮之 MTEP類似物和其作爲mGluR5掊抗劑之活性。 【發明內容】 現在已發現：某些雜環衍生物爲有效的mGluR5調節 劑。另外，這些雜環衍生物亦可展現MAO-B抑制活性。 因此，這些物質對下列之病況的治療可能有療效：涉及異 常的麩胺酸神經傳遞之病況或mGluR5受體的調節導致有 療效之病況和/或Μ AO-B扮演一角色之病況。這些物質可 以醫藥組成物形式投予，其中這些物質係與一或多種藥學 上可接受之稀釋劑、載劑、或賦型劑一起存在。 本發明的目的係提供作爲mGluR5調節劑之新穎的藥 -11 - 201116532 物和其醫藥組成物。本發明的另一目的係提供 新穎治療、消除、減輕、緩和、減緩、或改善 異常的麩胺酸神經傳遞之非所欲的c N S病$ MAO-B之CNS病變’和/或提供徵兆效果，係 發明之化合物或含有彼之醫藥組成物。 本發明的額外目的係提供製備雜環衍生物 發明槪述 因此我們相信本發明所包括者特別可以下 槪述： 一種選自式I者之化合物 下列病變的 方法：涉及 I和/或涉及 藉由利用本 的方法。 面文字予以
其中 L表示鍵或CH2 ; T表示鍵或CH ; u和V表示c或N; W表示N、〇、或s ; X 表 CH 或 N ; 烷基； 變數a和b I接點； Y表示CH' N、或N-R5，其中R5表示Cl 要理解的是：遵守該等原子的原子價，且 ———匕一R1 分別表示對 部分和R2取代基的ΐ -12- 201116532 R1表示芳基、雜芳基、環C3-12烷基、環（：3-12烯 基、或雜環基； R2表示氫、Ci_6烷基、c"烷氧基羰基、環c3_12烷 氧基羰基、芳基、雜芳基、Cb6烷氧基、_NR3R4、 或-C(0)NR3R4 ’其中R3和R4可爲相同或不同且各自獨立 地表示氫、烷基、或環C3_12烷基，或R3和R4與其 所連接之氮原子一起表示可爲飽和或不飽和之5-、6-、或 7 -員環’其中該環除了該氮原子之外可包括選自硫、氧和 氮之額外雜原子和/或可隨意地稠合至苯環，且其中該環 可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：C ! _6烷基、 鹵素、二氟甲基、Cij院氧基、經基、氰基、酮基、和苯 基； 其中術語”芳基”意指苯基或萘基，其中苯基或萘基隨 意地經一或多個可爲相同或不同且獨立地選自下列之取代 基取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、<^-6烷基、羥基 Ci-6垸基、匚2.6嫌基、Ci-6院氣基、Ci-6院氧基Ci.6院 基、胺基、羥基、硝基、氰基、甲醯基、氰基甲基、 烷氧基羰基、Cu烷基羰基氧基、C,_6烷基羰基氧基Ch 烷基、Cm烷基胺基、二- (Cm烷基）胺基、Cy烷基羰基 胺基、苯基羰基胺基、胺基羰基、N-C^e烷基胺基羰基、 二-Ν,Ν-C, _6烷基胺基羰基、吡咯啶基、哌啶基、味啉基、 哌哄基、環C3_12烷基和隨意的Cls伸烷基二氧基； 術語"雜芳基"意指含有1至4個選自氧、硫和氮之雜 原子的芳香族5-6員環、或含有與苯環稠合或與含有1至 -13- 201116532 4個選自氧、硫和氮之雜原子的5-6員環稠合之具1至4 個選自氧、硫和氮之雜原子的5-6員環的雙環基團，其中 雜芳基可隨意地經一或多個可爲相同或不同且獨立地選自 下列之取代基取代··鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C , _6 烷基、羥基C!_6烷基、C2_6烯基、Cm烷氧基、胺基、羥 基、硝基、氨基、Ci-6院氧基羯基、Ci-6院氧基羯基氧 基、C ! . 6烷基胺基、二-(C ! _ 6烷基）胺基、C , _ 6烷基羰基胺 基、胺基羰基、N-Cu烷基胺基羰基、二-HCu烷基 胺基羰基、吡咯啶基、哌啶基、味啉基、環 C 3 _ ! 2烷基、 c 1 - 6伸院基•氧基和方基， 及其光學異構物、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、 溶劑化物、和多形體； 要理解的是： 若T表示CH，則W和X各自表示N; 若T表示鍵，則U或X中之至少一者表示N; 若T表示鍵且W、U和X皆表示N，則R1不可表示 環C 3 _ i 2烷基或飽和雜環基； R 1不可表示喹唑琳； 且 式I化合物不可表示 6-[2-(3-氟苯基乙炔基）]-[1，2,4]三唑並[1,5-a]吡啶， 6-[2-(3-硝基苯基乙炔基）]-[1，2,4]三唑並[1,5-a]耻 α定， 6-[2-(3-甲基苯基乙炔基）]-[1，2,4]三唑並[l,5-a]吡 -14- 201116532 D定， 6-[2-(4-氯苯基乙炔基）]-[1，2,4]三唑並[1，51]吡啶， 6-[2-(4-氟苯基乙炔基）]-[ 1,2,4]三唑並[l，5-a]吡啶， 6-[2-(4-甲基苯基乙炔基）]-[1，2,4]三唑並[1,5-a]吡 口定， 6-[2-(3,4-二氟苯基乙炔基）]-[1，2,4]三唑並[l，5-a]吡 D定， 6-[2-(2-氯苯基乙炔基）]-[1,2,4]三唑並[l，5-a]毗啶， 6-[2-(3-氯苯基乙炔基）]-[1，2,4]三唑並[1,5-a]吡啶， 6-[2-(4-甲基-2·噻唑基）乙炔基]-[1，2,4]三唑並[1,5-a] 耻D定，或 6-[2-(6-甲基-2-吡啶基）乙炔基]-[1,2,4]三唑並[l，5-a] 口比U 定。 該式I化合物，其中由下式所示之環
該式I化合物，其中R5表示甲基。 該式I化合物，其中由下式所示之環
-15- 201116532 該式I化合物，其中R1表示芳基、雜芳基、環c3_12 烯基、或雜環基。 該式I化合物，其中R1表示隨意地經一或多個選自 鹵素、c,_6烷基、羥基、和三氟甲基之取代基取代的苯 基；隨意地經一或多個Ci_6烷基取代的噻吩基；環己烯 基；二氫噻喃；可隨意地經一或多個Cb6烷氧基羰基取 代的二氫吡啶；二氫哌喃；可隨意地經一或多個選自胺基 和C ^ 6烷基胺基之取代基取代的吡啶；或可隨意地經一 或多個C 6烷基胺基取代的嘧啶。 該式I化合物，其中R2表示氫、芳基、雜芳基、Ch 烷氧基、或-nr3r4、或-c(o)nr3r4，其中R3和R4與其所 連接之氮原子一起表示可爲飽和或不飽和之5-、6-、或 7-員環，其中該環除了該氮原子之外可包括選自硫、氧和 氮之額外雜原子和/或可隨意地稠合至苯環，且其中該環 可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：C , _6烷基、 羥基、酮基、和苯基。 該式I化合物’其中R2表示氫、隨意地經一或多個 鹵素原子取代的苯基、N-哌啶基、甲氧基、呋喃基、 或-C(〇)NR3R4，其中R3和r4與其所連接之氮原子一起表 示選自下列之環：味啉、哌啶、吡咯啶、氮呼、和1 ,3 -二 氫-異吲哚，其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取 代基取代：甲基、羥基、酮基、和苯基。 本發明的其他方面係關於式I化合物，其係選自式 IA ： -16- 201116532
其中R1、R2、T、U、V、X、Y、和W爲如上面針對 式I所定義者。 本發明的其他方面係關於式I化合物，其係選自式 IB ：
其中R1、R2、T、U、V、X、Y、和W爲如上面針對 式I所定義者。 本發明的其他方面係關於式I化合物，其係選自式 1C ：
其中 L表示鍵或CH2 ; T表示鍵或CH ; U和V表示C或N; W表示N、Ο、或S ; -17- 201116532 X和Y表示CH或N; 要理解的是：遵守該等原子的原子價，且變數a和b — 匕_r1 分別表示對 _ 部分和r2取代基的連接點； R1表示芳基、雜芳基、環C3·,2烷基、環C3-12烯 基、或雜環基； R2表示氫、Cu烷基、Cl-6烷氧基羰基、環（：3_12烷 氧基羰基、芳基、雜芳基、或- C(0)Nr3r4’其中R3和R4 可爲相同或不同且各自獨立地表示氫、C〗-6烷基、或環 C3-12烷基’或R3和R4與其所連接之氮原子一起表示可 爲飽和或不飽和之5-、6-、或7-員環’其中該環除了該 氮原子之外可包括選自硫、氧和氮之額外雜原子和/或可 隨意地稠合至苯環，且其中該環可隨意地經一或多個選自 下列之取代基取代：C ! -6烷基、鹵素、三氟甲基、C , _6烷 氧基、羥基、氰基、酮基、和苯基： 其中術語”芳基，，意指苯基或萘基’其中苯基或萘基隨 意地經一或多個可爲相同或不同且獨立地選自下列之取代 基取代：齒素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羥基 Ci-6烷基' c2.6烯基、Cu烷氧基、Ci-6烷氧基Cu烷 基、胺基、羥基、硝基、氰基、甲醯基、氰基甲基、 院氣基羯基、Ci_6院基羯基氧基、Cl-6丨兀基幾基氧基Ci_6 院基、Ci-6焼基胺基、二- (Cl-6院基）胺基、Ci_6院基羯基 胺基、苯基羰基胺基、胺基鑛基、N-Ci-6院基胺基羯基' 二-Ν,Ν-Cm烷基胺基羰基、吡咯啶基、哌啶基、味啉基、 哌哄基、環C3_12烷基和隨意的Ci-6伸烷基二氧基； -18- 201116532 術語”雜芳基”意指含有1至4個選自氧、硫和氮之雜 原子的芳香族5-6員環、或含有與苯環稠合或與含有1至 4個選自氧、硫和氮之雜原子的5-6員環稠合之具1至4 個選自氧、硫和氮之雜原子的5-6員環的雙環基團，其中 雜芳基可隨意地經一或多個可爲相同或不同且獨立地選自 下列之取代基取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C! _6 烷基、羥基C! _6烷基、C2.6烯基、C i 烷氧基、胺基、羥 基、硝基、氨基、Ci_6院氧基凝基、Ci_6院氧基羯基氧 基、烷基胺基、和二-((^6烷基）胺基、烷基羰基 胺基、胺基羰基、N-C^烷基胺基羰基、二-Ν,Ν-ί：^烷 基胺基羰基、吡咯啶基、哌啶基、味啉基、環C3_12烷 基、Ci_6伸院基—氧基和芳基； 及其光學異構物、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、 溶劑化物、和多形體； 要理解的是： 若T表示CH，則W和X各自表示N: 若T表示鍵，則U或X中之至少一者表示N; 若T表示鍵且W、U和X皆表示N，則R1不可表示 環C 3 _ ! 2 j：完基或飽和雜環基； R1不可表示喹唑啉； 且 式I化合物不可表示 6-[2-(3-氟苯基乙炔基）]-[1，2,4]三唑並[l，5-a]吡啶， 6-[2-(3 -硝基苯基乙炔基）]-[1，2,4]三唑並[1,5-a]吡 19- 201116532 D定， 6-[2-(3-甲基苯基乙炔基）]-[l,2,4]三唑並[1,5-a]吡 啶， 6-[2-(4-氯苯基乙炔基）]-[1，2,4]三唑並[1,5-&]吡啶， 6-[2-(4-氟苯基乙炔基）]-[1，2,4]三唑並[1，5-&]吡啶， 6-[2-(4-甲基苯基乙炔基）]-[1,2,4]三唑並[l，5-a]吡 D定， 6-[2-(3,4-二氟苯基乙炔基）]-[ 1,2,4]三唑並[1,5-a]吡 D定， 6 - [ 2 - ( 2 -氯苯基乙炔基）]-[1 , 2，4 ]三唑並[1 , 5 - a ]吡啶， 6-[2-(3-氯苯基乙炔基）]-[ 1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶， 6-[2-(4 -甲基-2-噻唑基）乙炔基]-[1,2,4]三唑並[1,5-3] 吡啶，或 6 - [ 2 - ( 6 -甲基-2 -吡啶基）乙炔基]-[1 , 2,4 ]三唑並[1，5 - a ] 吡啶。
-20- 201116532 該式ic化合物’其中R1表示芳基、雜芳基、環 c3-12烯基、或雜環基。 該式1C化合物，其中R1表示隨意地經一或多個選自 鹵素和Ci_6烷基之取代基取代的苯基；隨意地經一或多 個選自C!.6烷基取代的噻吩基；環己烯基；二氫噻喃； 或可隨意地經一或多個Ci-6烷氧基羰基取代的二氫吡 口定。 該式1C化合物，其中 R2表示氫、芳基、 或-c(o)nr3r4’其中R3和R4與其所連接之氮原子一起表 示可爲飽和或不飽和之5-、6-、或7 -員環，其中該環除 了該氮原子之外可包括選自硫、氧和氮之額外雜原子和/ 或可隨意地稠合至苯環，且其中該環可隨意地經一或多個 選自下列之取代基取代：C j _ 6烷基、羥基、酮基、和苯 基。 該式1C化合物，其中R2表示氫、隨意地經一或多個 鹵素原子取代的苯基、或-C(0)NR3R4，其中R3和R4與其 所連接之氮原子一起表示選自下列之環：味啉、哌啶、吡 略啶、氮呼、和1，3 -二氫-異吲哚，其中該環可隨意地經 一或多個選自下列之取代基取代：甲基、羥基、酮基、和 苯基。 在本發明範圍內特定的式I化合物包括但不限於下面 化合物： 6-苯基乙炔基-吡唑並[1,5-a]嘧啶， 6-(3,5-二氯-苯基乙炔基）·吡唑並[i，5-a]嘧啶， -21 - 201116532 6-(3-氟-苯基乙炔基）-吡唑並[l，5_a]嘧啶， 6-(4-氟-苯基乙炔基）-吡唑並[l，5-a]嘧啶， 6-(2-氟-苯基乙炔基）-吡唑並[1,5-a]嘧啶， 6 -噻吩-3 -基乙炔基-吡唑並[1 , 5 - a]嘧啶， 6-(3-甲基-噻吩-2-基乙炔基）-吡唑並[1,5-a]嘧啶， 6-環己-1-烯基乙炔基-吡唑並[1,5-a]嘧啶， 6-對-甲苯基乙炔基-吡唑並[1,5-a]嘧啶， 6-(3,6-二氫- 2H-噻喃-4-基乙炔基）-吡唑並[1，5-a]嘧 H定， 6 - ( 3 , 5 -二氟·苯基乙炔基）-吡唑並[1 , 5 - a ]嘧啶， 4-吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基乙炔基- 3,6-二氫- 2H-吡啶- 1-羧酸三級丁酯， 6 -噻吩-2 -基乙炔基-吡唑並[1，5 - a ]嘧啶， 6 - ( 3 -苯基-丙-1 -炔基）-吡唑並[1 , 5 - a ]嘧啶， 味啉-4-基- (6-苯基乙炔基-吡唑並[1，5-a]嘧啶-2-基）-甲 酮， (6 ·苯基乙炔基-吡唑並[1 , 5 - a]嘧啶-2 -基）-哌啶-1 -基· 甲酮， 氮咩（Azepan)-l-基-(6-苯基乙炔基-卩比哩並[1,5-a]嚼 啶-2 -基）-甲酮， (6-苯基乙炔基-吡唑並[1，5-a]嘧啶-2-基）-(4-苯基-哌 D疋-1-基）-甲酬’ (6 -苯基乙炔基-吡唑並[1，5 - a]嘧啶-2 -基）-吡咯啶-1 -基-甲酮， -22 - 201116532 (1,3-二氫-異吲哚-2-基）-(6-苯基乙炔基-吡唑並[1,5-a] 嘧啶-2 -基）-甲酮， 1- (6-苯基乙炔基-吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-羰基）-哌啶- 4- 酮， 4-[2-(哌啶-1-羰基）_吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯， (4 -羥基-4 -甲基-哌啶-1 -基）-(6 -苯基乙炔基-吡唑並 [l，5-a]嘧啶-2-基）-甲酮， (4-羥基-哌啶-1-基）-(6-苯基乙炔基-毗唑並[1,5-a]嘧 啶-2 -基）-甲酮， (1-甲基- 3,4 - —•氣-1H-異唾琳-2-基）-(6 -本基乙诀基-卩比 唑並[1 ,5-a]嘧啶-2-基）-甲酮， 6-苯基乙炔基-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羧酸環己基醯 胺， 6-苯基乙炔基-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羧酸環戊基醯 胺， 2- (4-氟-苯基）-6-苯基乙炔基-吡唑並[1，5-a]嘧啶， 6 -苯基乙炔基-吡唑並[1 , 5 - a]吡啶， 6-環己-1-烯基乙炔基-吡唑並[l，5-a]吡啶， 6-對-甲苯基乙炔基-吡唑並[1,5-a]吡啶， (6-苯基乙炔基-吡唑並[l，5-a]吡啶-2-基）-哌啶-1-基-甲酮， 6-苯基乙炔基-[I，2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶， 6-噻吩-2-基乙炔基-[1,2,4]三唑並[1，5-a]嘧啶， -23- 201116532 6-對-甲苯基乙炔基-[1,2,4]三唑並[l，5_a]嘧啶， (6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑並[l，5-a]嘧啶-2-基）-哌啶-1 -基-甲酮， 6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑並[l，5_a]吡啶， 6 -苯基乙炔基-噻唑並[4,5 - b ]吡啶， 7 -苯基乙炔基-吡啶並[2，3 - b ]吡哄， 7 -環己-1 -烯基乙炔基-吡啶並[2,3 -b ]吡哄， 3-苯基乙炔基-[1，5]α奈啶， 6 -苯基乙炔基-噚唑並[4,5 - b ]吡啶， (6 -苯基乙炔基-噚唑並[4,5 - b ]吡啶-2 -基）-哌啶-1 -基- 甲酮， 6 - ( 3 -氟-苯基乙炔基）-噻唑並[4，5 - b ]吡啶， 6 - ( 2 -氟-苯基乙炔基）-噻唑並[4,5 -b ]吡啶， 6-(4-氟-苯基乙炔基）-噻唑並[4,5-b]吡啶， 6-(3_氟-苯基乙炔基）-[1，2,4]三唑並[l,5_a]嘧啶， 6-(2-氟-苯基乙炔基）-[1，2,4]三唑並[l，5-a]嘧啶， 6-(4-氟-苯基乙炔基）-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶， [6-(3-氟-苯基乙炔基）-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-2-基]-峨D定-1-基-甲嗣， [6-(2-氟-苯基乙炔基）-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-2-基]-脈D疋-1-基-甲嗣’ [6-(4-氟-苯基乙炔基）-[1，2,4]三唑並[l，5-a]嘧啶-2- 基]-哌啶-1 -基-甲酮， 6-(3-氟-苯基乙炔基）-[1，2,4]三唑並[l,5_a]吡啶， -24- 201116532 6-(2-氟·苯基乙炔基）-[1,2,4]三唑並[l，5-a]吡啶， 6- (4-氟-苯基乙炔基）-[1,2,4]三唑並[l,5-a]吡啶， [6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1 -基-甲酮， [6-(3-氟-苯基乙炔基）-[1，2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-2-基]-峨卩定-1-基-甲嗣’ [6-(2-氟-苯基乙炔基）-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1 -基-甲酮， [6-(4-氟-苯基乙炔基）-[1，2,4]三唑並[1,5-&]吡啶-2-基]-哌啶-1 -基-甲酮， 7- (3-氟-苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄， 7-(2-氟-苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄， 7-(4-氟-苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄， [7 -苯基乙炔基-吡啶並[2，3 -b ]吡哄-3 -基]-哌啶-1 -基-甲酮， [7-(3-氟-苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄-3-基]-哌啶-1 -基-甲酮， [7-(2-氟-苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄-3-基]-哌啶-1 -基-甲嗣， [7-(4-氟-苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄-3-基]-哌啶-1 -基-甲酮， 3-(3-氟-苯基乙炔基）·Π,5]α奈啶， 3-(2-氟-苯基乙炔基）-[1,5μ奈啶， 3-(4-氟-苯基乙炔基）-[1,5]α奈啶， -25- 201116532 6-(4-氟-苯基乙炔基）-鸣唑並[4,5-b]吡啶， 6 -環己-1 -烯基乙炔基-噚唑並[4,5 -b ]吡啶， (6-環己-1-烯基乙炔基-噚唑並[4,5-b]吡啶-2-基）-哌 啶-1-基-甲酮， 6-(間-甲苯基乙炔基）噻唑並[4,5-b]吡啶， 6 -(對-甲苯基乙炔基）噻唑並[4,5 -b ]吡啶， 6- (鄰-甲苯基乙炔基）噻唑並[4,5-b]吡啶， 6 -(吡啶-4 -基乙炔基）噻唑並[4，5 -b ]吡啶， 6 -(耻啶-3 -基乙炔基）噻唑並[4,5 -b ]吡啶， 6 - (( 2，6 -二氟苯基）乙炔基）噻唑並[4,5 - b ]吡啶， 6 - (( 2，4 -二氟苯基）乙炔基）噻唑並[4，5 - b ]吡啶， 6 - (( 3，5 -二氟苯基）乙炔基）噻唑並[4,5 - b ]吡啶， 6 -苯基乙炔基-2 -哌啶-1 -基-噻唑並[4,5 -b ]吡啶， 6 -(對-甲苯基乙炔基）-[1,2，4 ]三唑並[1 , 5 - a]吡啶， 6 -(鄰-甲苯基乙炔基）-[1 , 2,4 ]三唑並[1 , 5 - a]吡啶， 2-呋喃-2-基-6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡 D定， 7 -(對-甲苯基乙炔基）-吡啶並[2，3 -b ]吡哄， 7- (間-甲苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄， 7-(鄰-甲苯基乙炔基）-毗啶並[2,3-b]吡哄， 7-(吡啶-4-基乙炔基）吡啶並[2,3-b]吡哄， 7-(吡啶-3-基乙炔基）吡啶並[2,3-b]吡哄， 4 -(吡啶並[2，3 - b ]吡哄-7 -基乙炔基）酚， 7 - (( 3,6 -二氫-2 Η -哌喃-4 -基）乙炔基）吡啶並[2，3 - b ]吡 -26- 201116532 哄， 2 -甲氧基-7 -(苯基乙炔基）批a定並[2，3 - b ]啦哄， 3-(對_甲苯基乙炔基）-[1,5]13奈啶， 3-(鄰-甲苯基乙炔基）_[1，5]α奈卩定， 3 -(間-甲苯基乙炔基）-[1, 5 ] υ奈啶， 3-(2,4-二氟-苯基乙炔基）-[ι，5]υ奈啶， 3-(3,5-二氟-苯基乙炔基）-[1，5]11奈啶， 3-((4-(三氟甲基）苯基）乙炔基）-l，5_n奈啶， 3-((3-(三氟甲基）苯基）乙炔基）-1,5_1]奈啶， 3_(吡啶_4·基乙炔基）4,53奈啶， 3-(吡啶-3-基乙炔基）-1,5-d奈啶， 5-((1,5-ϋ奈啶-3-基）乙炔基）-N-甲基吡啶-2-胺， 5- ((1,5-α奈啶-3-基）乙炔基）-N-甲基嘧啶-2-胺， 3 -甲基-6 -苯基乙炔基-3 Η -咪唑並[4，5 - b ]吡啶， 6- (3-氟-苯基乙炔基）-3-甲基- 3H-咪唑並[4,5-b]吡陡， 6-(4-氟-苯基乙块基）-3-甲基- 3H-咪唑並[4,5-b]吡η定， 及 其光學異構物、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合 物 '溶劑化物、和多形體。 此外，本發明係關於用於治療和/或預防與異常的麩 胺酸神經傳遞有關之病況或疾病的如上所定義之式I化合 物或其光學異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化 物或多形體，該有關的病況或疾病包括藉由調節tnGluR5 受體而受影響或促進之病況或疾病，包括選自前面說明書 -27- 201116532 所述者之病況或疾病。 本發明的其他方面係關於用於治療和/或預防下列之 病況的如上所定義之式I化合物或其光學異構物、藥學上 可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多形體：該病況係與異 常的麩胺酸神經傳遞有關之病況，或調節m G 1 u R 5受體導 致有療效之病況’和/或ΜAO-B扮演一角色之病況。可治 療之病況已在前面描述。此類病況和徵兆包括： a) 針對mGluR5調節劑：慢性疼痛、神經病性疼 痛、糖尿病的神經病性疼痛 （DNP)、癌症性疼 痛、與風濕性關節炎有關的疼痛、炎性疼痛、左 多巴所引起的異動症、多巴胺模擬物所引起的異 動症、帕金森氏症治療上左多巴所引起的異動 症、帕金森氏症治療上多巴胺模擬物所引起的異 動症、遲發性運動障礙、帕金森氏症、焦慮症、 驚懼症、焦慮和驚懼症、社交焦慮症（SAD)、泛 焦慮症、物質所引起的焦慮症、飲食異常、肥胖 症、暴食症、亨丁頓氏舞蹈病、癲癎、阿茲海默 症、精神分裂症的陽性和陰性徵候群、認知損 傷、胃腸功能障礙、胃食管反流病（GERD)、偏 頭痛、剌激性腸症候群（IBS)、或針對認知增強 和/或神經保護作用。 b) mGUR5的負效性調節可特別用於：慢性疼痛、 神經病性疼痛、糖尿病的神經病性疼痛 (D N P )、癌症性疼痛、與風濕性關節炎有關的疼 -28- 201116532 痛、炎性疼痛、左多巴所引起的異動症、多巴胺 模擬物所引起的異動症、帕金森氏症治療上左多 巴所引起的異動症、帕金森氏症治療上多巴胺模 擬物所引起的異動症、遲發性運動障礙、帕金森 氏症、焦慮症、驚懼症、焦慮和驚懼症、社交焦 慮症（SAD)、泛焦慮症、物質所引起的焦慮症、 飮食異常、肥胖症、暴食症、偏頭痛、剌激性腸 症候群（IBS)、胃腸功能障礙、胃食管反流病 (GERD)、亨丁頓氏舞蹈病和/或癲癎。 c) mGluR5的正效性調節可特別用於：阿茲海默 症、精神分裂症的陽性和/或陰性徵候群、認知 損傷，或用於認知增強和/或神經保護作用。 d) MAO-B的抑制作用可特別用於神經退化性疾 病，包括阿茲海默症和帕金森氏症。MAO-B的 抑制作用亦可用於戒煙 '憂鬱症和/或情緒穩 疋° 本發明的其他方面係關於用於治療暴食症的如上所定 義之式I化合物或其光學異構物、藥學上可接受之鹽、水 合物' 溶劑化物或多形體。 另外’本發明係關於如上所定義之式I化合物或其光 學異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多形 體之用途’其係用於製備供治療或預防與異常的麩胺酸神 經傳遞有關之病況或疾病用之藥物。此用途包括此化合物 用於製備供預防和/或治療動物（包括人類）之病況或疾病用 -29- 201116532 之藥物的用途’該病況或疾病係藉由調節mGluR5受體而 受影響或促進。 此外’本發明係關於治療或預防與異常的麩胺酸神經 傳遞有關之病況或有關之疾病的方法，包括藉由調節 mGluR5受體而受影響或促進之病況或疾病，包括選自前 面說明書所述者之病況或疾病。 於其他的具體例中，本發明係關於用於治療或預防異 常之麩胺酸神經傳遞的如文中所述之式I化合物。此用途 可用於治療或預防如文中所述之病況或疾病。 另外’本發明係關於醫藥組成物，其包括作爲活性成 分之至少一種如上所定義之式I化合物或其光學異構物、 藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多形體，和一或 多種藥學上可接受之賦型劑。 此外，預期當如上所述之mGluR調節劑與其他經由 不同機制而展現神經效果之物質組合投予時，其具有高活 性。 本發明的其他方面係關於醫藥組成物，其包括至少二 種不同活性成分和一或多種藥學上可接受之賦型劑，該活 性成分係選自至少一種如上所述之式I化合物，和另外地 至少一種N M D A -拮抗劑。這些組成物可用於治療與C N S 有關的疾病、認知增強和用於神經保護。本發明因此另外 地提供用於治療文中所指之任何病況（包括與CNS有關的 疾病、認知增強和用於神經保護）之組成物’其包括至少 二種不同活性成分，該活性成分係選自至少一種如上所述 -30 - 201116532 之式I化合物，和另外地至少一種N M D A -拮抗劑。 本發明亦關於醫藥組成物，其包括如上所述之式I化 合物和NMDA受體拮抗劑的組合物，包括其中NMDA受 體拮抗劑係選自美金剛胺（Memantine)和奈美胺 (Neramexane)(或其組合物）和其藥學上可接受之鹽類、多 形體、水合物和溶劑化物之組成物。 本發明亦關於醫藥組成物，其包括至少二種不同活性 成分，該活性成分係選自至少一種如上所述之式I化合 物，和另外地至少一種選自下列之活性成分：L-DOPA、 其他多巴胺模擬物（例如，抗帕金森氏症的多巴胺模擬 物，包括溴隱亭（bromocriptine)、cabergolin，羅匹尼羅 (ropinirole)、普拉克索（pramiperole)、培高利特 (pergolide)、羅替高汀（rotigotine))、和精神抑制劑（例 如，傳統精神抑制劑，包括哈泊度（haloperidol)、奮乃靜 (perphenazin)、氯丙嗪（chlorpromazine)、美多普胺 (m e t 〇 c 1 〇 p r a m i d e)) ° 本發明亦關於對活的動物（包括人類）提供神經保護作 用的方法，其包括對活的動物（包括人類）投予治療有效量 之如上所述之組成物。 於另外具體例中，本發明係關於用於提供神經保護作 用之如文中所述之式I化合物。此用途可爲用於提供如文 中所述之神經保護作用的方法。 再者，本發明係關於如上所述之組成物之用途，其係 用於製備對動物（包括人類）提供神經保護作用之藥物。 -31 - 201116532 本發明亦關於用於治療或預防其中MAO_B扮演一角 色之病況或疾病（選自前面說明書所述者之病況或疾病）的 方法。 再者’本發明係關於用於抑制M A Ο - B之如文中所述 之式I化合物。此用途可爲治療或預防如文中所述之病況 或疾病。 本發明亦關於合成或製備式IA化合物之方法，
其中R1、R2、T、U、V ' X、γ、和w爲上面針對式〗所 定義者’其中式II化合物
在適當的觸媒（例如’ PdCh(PPh3)2)存在下用式m之芳基 乙炔處理 R1~~= in, ’產生式ΙΑ化合物’其可被轉換成前藥、藥學上可接受 之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。 本發明亦關於合成或製備式ΙΑ化合物之方法， -32- 201116532
其中Ri、R2、τ、u、v、χ、γ、和w爲上面針對式f所 定義者’其中式Η化合物
用三甲基乙炔處理，在適當條件下移除TMS基團之後 產生式IV化合物，
其在適當的觸媒（例如，PdCl2(PPh3)2)存在下與式V化合 物反應 R1~~Hal v, 產生式ΙΑ化合物’其可被轉換成前藥、藥學上可接受 之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。 本發明亦關於合成或製備式ΙΒ化合物之方法，
-33- 201116532 其中111、112、丁、11、¥、\、丫'和\¥爲上面針對式1所 定義者，其中式II化合物
用三甲基乙炔處理，在適當條件下移除TM S基團之後， 產生式IV化合物，
其與式VI化合物反應 R1—CH2ZnBr VI， 產生式IB化合物，其可被轉換成前藥、藥學上可接受之 鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。 發明詳述 爲了本發明之目的，於式I化合物中，各種含烴之部 分的碳原子數量係以指明該部分中碳原子的最小和最大數 目之前綴予以表示，即，前綴Ci-j指明包含整數"i"至整 數"j"個碳原子的部分。因此，例如’（Ci-3)烷基意指包含 1至3個碳原子（即，1、2或3個碳原子）之直鏈和支鏈形 式的烷基（即，甲基、乙基、丙基、和異丙基）’例如（Ci-6) 意指1至6個碳原子（即，1、2、3、4、5或6個碳原子） 之基團。 -34- 201116532 如文中所使用，除非另有描述否則，下面定義可適 用’術語"C,-6烷基"表示直鏈或支鏈烷基，其可隨意地經 一或多個（例如，1、2、3、4、或5)選自下列之取代基取 代：鹵素、三氟甲基、Cm烷氧基、胺基、羥基、Cl_6烷 基胺基、和二-(C^6烷基）胺基。此類烷基的範例包括甲 基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、三級丁基' -CF3、 -C2F5、-CBr3 和—CC13。 術語”(^_6伸烷基”意指二價之如上所定義的”C]_6烷基 "基團。此類伸烷基的範例包括伸甲基、伸乙基、伸丙 基、伸丁基，該等基團可爲直鏈或支鏈。 術語"C2_6烯基"表示直鏈或支鏈的烯基基團。 術語"Cu烷氧基"表示直鏈或支鏈-O-Cm烷基，其可 隨意地經一或多個（例如，1、2、3、4、或5)選自下列之 取代基取代：鹵素、三氟甲基、胺基、羥基、C^6烷基胺 基和二烷基）胺基。此類烷氧基的範例包括甲氧基、 乙氧基、正丙氧基 '異丙氧基、-OCF3和- OC2F5。 術語"環C3_12烷基"表示單環或雙環、或三環烷基， 包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.1]庚基 和金剛院基，其可隨意地經一或多個（例如，1、2、3、 4、或5)可爲相同或不同地且獨立地選自下列之取代基取 代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C〗-6烷基、C2-6烯 基、C!_6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰基甲基、 C^6烷氧基羰基、Cl_6烷基胺基、和二_(Cl_6烷基）胺基、 Cl·6院基每基胺基、和Ci.6伸院基一氧基。 -35- 201116532 術語”環Γ 孩Μ-丨2烯基”表示單環或雙環、或二 包括環戊饶宜工 孩2一1我烯基， 如，丨、2 和環己烯基，其可隨意地經一或多個（例 4、或5)可爲相同或不同地且獨立地選自 卜夕丨」Z取代其而 土取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、Cl-6 屍基、C2_fi後甘 、C ! _ 6院氧基、胺基、羥基、硝基、氰 基、氰基甲甚、^ 6烷氧基羰基' Cl-6烷基胺基、和二- (Cm院基）胺基、 I-6屍基為基妝基、和Ci6伸烷基二氧 基。 術語”雑環基”件·牟_ -fc* Λ _ts. 垂代表曰有1或2個選自氧、硫和氮之雜 原子的飽和或不飽和47 和4·7貝雑環’其可隨意地經一或多個 (例如1 1 3、4、或5)可爲相同或不同地且獨立地選 自下列之取代基取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、 C,-6烷基、Cm烯基、Ci 6烷氧基、胺基、羥基、硝基、 氰基、氰基甲基、Cl-6烷氧基羰基、C"烷基胺基、和 二-(c^烷基）胺基、Cl_6烷基羰基胺基、和c^伸烷基二 氧基，此類雜環基的範例包括氮咀基（azetidinyl)、吡咯啶 基、哌啶基、氮晔基（azepanyl)、四氫呋喃基噻唑啶 哌哄基、二氫Π比陡基、和一氣 基、味啉基、硫味代D林基 噻喃基。 術語"芳基"表示苯基或萘基，其中苯基或萘基隨意地 經一或多個（例如，1、2、3 ' 4 '或5)可爲相同或不同地 且獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、三氟甲基、三氟 甲氧基、Cm烷基、羥基Ci_6烷基、CM烯基、山-6烷氧 基、Cm烷氧基CV6烷基、胺基、羥基、硝基、氰基、甲 -36- 201116532 醯基、氰基甲基、Ci—6烷氧基羰基、d-6烷基羰基氧基、 Ci-6院基羯基氧基C^.6院基、Ci.6院基胺基、二_(Ci-6院 基）胺基、Ci-6院基幾基胺基、苯基羰基胺基、胺基幾 基、N-C丨―6烷基胺基羰基、二-Ν,Ν-C丨_6烷基胺基羰基' 吡咯啶基、哌啶基、味啉基、哌畊基、環C 3 _ i 2烷基和C ! . 6 伸烷基二氧基。 術語”雜芳基”表示含有1至4個選自氧、硫和氮之雜 原子的芳香族5-6員環、或含有與苯環稠合或含有1至4 個選自氧、硫和氮之雜原子的5-6員環稠合之具1至4個 選自氧、硫和氮之雜原子的5_6員環的雙環基團系統，其 中雜芳基可隨意地經一或多個（例如，1、2、3、4、或5) 可爲相同或不同地且獨立地選自下列之取代基取代：圈 素、三氟甲基、三氟甲氧基、C,-6烷基、羥基Cu院基、 〇2-6稀基、Ci-6院氧基、胺基、經基、硝基、氰基、ο, I兀氧基^基、Ci_6院氣基鑛基氧基、Ci-6院基胺基、一 — _ _ (Cm烷基）胺基、Cl_6烷基羰基胺基、胺基羰基、N_e] 6 烷基胺基羰基、二-N’N-Cm烷基胺基羰基、吡咯唆基、 哌啶基、味啉基、環Cm烷基、C,—6伸烷基二氧基和芳: 基。代表性的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡略基、g @ 基、異噚唑基 '異噻唑基、噚二唑基、吡唑基、三D坐基、 噻二唑基、噻唑基、咪唑基、噚二唑基、四唑基、啦陡 基、嘧啶基、嗒哄基、吡畊基、三阱基、嘌呤基、耻哩 基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、吲Π巾基、異D引哄 基、吲哚啉基、吲唑基、苯並咪唑基 '苯並噚唑基、苯並 -37- 201116532 噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹噚啉基、卩辛啉基、B奈啶 基、異嗤啉基、喹呻基、吹哄基、喋陡基。 術s吾齒素表不氣、氧、漠和确。 本發明化合物通常依據I u P A C或C A S命名系統予以 命名。可使用熟習該領域者所周知的縮寫（例如，”Ph"表 不苯基，"M e "表不甲基，” E t ”表示乙基，” h ”表示小時， 和"rt"表示室溫）。 美金剛胺亦稱爲1 -胺基-3，5 -二甲基金剛烷且揭示於 U.S.專利案號 4，122，193; 4,273,774;和 5,061，703，該等 專利的內容倂入本文作爲參考。 奈美胺亦稱爲1-胺基-1,3,3,5,5-五甲基環己烷且詳細 揭示於U_S_專利案號6,034，134和6,071，966，該等專利 的內容倂入本文作爲參考。 美金剛胺和奈美胺爲全身性活性非競爭性的NMDA 受體拮抗劑，其對受體具有中度的親和力。其展現出強的 電壓依存特性和快速的阻斷/未阻斷動力學（參見，例如 Gortelmeyer e t al.， Arzneim-Forsch/Drug Res., 1992, 42:904-9 1 3 ; Winblad et al.，Int. J. Geriat. Psychiatry, 1 999， 14:135-146 ； Rogawski， Amino Acids， 2000, 1 9: 1 33-49 ; Danysz et al·，Curr. Pharm. Des.? 2002, 8:83 5-4 3 ； J irgensons et. a 1. Eur. J. Med. Chem.，2000，3 5: 5 5 5 -565 ) ° 文中所使用之術語”類似物"或"衍生物”於傳統藥學常 識上係意指一分子，其結構上類似於參考分子但已以標靶 -38- 201116532 和控制方式予以修飾致使用其他取代基（alternate substituent)置換參考分子的一或多個特定取代基，藉此產 生結構上類似於參考分子之分子。爲了確認已知化合物的 稍微修飾變體，該變體可具有經改良或偏向（biased)特性 (例如，在特定標靶受體類型上有較高效力和/或選擇性、 穿透血腦障壁的能力更好、較少副作用等等），類似物的 合成和篩選（例如，使用結構和/或生化分析）是藥物化學上 已知的藥物設計方法。 此外，使用熟習該領域者已知之方法，可以產生本發 明化合物之類似物和衍生物，其具有改善的醫療功效， 即，在特定標靶受體類型上有較高效力和/或選擇性、穿 透哺乳動物血腦障壁的較大或較小能力（例如，較高或較 低的血腦障壁滲透速率）、較少副作用等等。 文中所使用之術語"前藥”於傳統藥學常識上係意指於 活體內歷經轉換（例如，酶催化或化學轉換）以釋出活性母 藥物之分子。本發明式I化合物之前藥可藉由化學修飾存 在於式Ϊ化合物之官能基而予以製備，使得經化學修飾之 化合物可於活體內歷經轉換（例如，酶催化水解），以提供 式I化合物。存在於式I化合物之官能基的範例（其可經 修飾以產生前藥）包括羧基、羥基、胺基、和硫醇基 (thio)。本發明式I化合物之前藥可依據該技藝已描述之 慣用技術予以製備（參見，例如，Stella V.、et al.、 Prodrugs:Challenges and Rewards、AAPS Press/Springer 、New York ' 2007)。 -39- 201116532 術語”藥學上可接受”，如本發明之組成物所使用，意 指生理上可忍受且當投予至哺乳動物（例如，人類）時通常 不會產生不適宜反應之此類組成物的分子整體和其他成 分。術語"藥學上可接受"亦可意指用於哺乳動物且更特別 是用於人類之聯邦或州政府之管理機構所核准者或U.S. Pharmacopeia或其他一般已確認之藥典所列示者。 本發明化合物可爲藥學上可接受之鹽類的形式。"藥 學上可接受之鹽類”意指該等具有母化合物的生物有效性 和性質且不爲生物上或其他方面所不欲之鹽類。鹽的本質 並不嚴格要求，但前提是其爲無毒性和實質上不會干擾所 欲之藥理活性。 將爲熟習該領域者理解的是，具有掌性中心之本發明 化合物可以光學活性和消旋形式存在和單離。一些化合物 可展現多型態。要瞭解的是，本發明包含本發明化合物之 任何消旋、光學活性、多形體、互變異構物、或立體異構 物形式、或其混合物，其擁有文中所述之有用性質。 下面流程圖描述本發明化合物之製備。流程圖1描 述本發明式I化合物之製備，而流程圖 2-9描述用於製 備式I化合物之起始物和中間體之製法。所有起始物可藉 由這些流程圖所述之程序、熟習有機化學者已知的程序予 以製備，或可以商業購得。本發明的所有最終化合物可藉 由這些流程圖所述之程序或類似其之程序予以製備’該等 程序將爲有機化學通識者所知道的。流程圖1 - 9中所使 用的所有各種變數爲如下或申請專利範圍中所定義。含有 -40 - 201116532 一或多個掌性中心之化合物可以消旋物或各種立體異構物 之混合物形式予以製備，接著予以分離。然而’其亦可藉 由特定的鏡像選擇性合成予以製備。針對數種掌性化合 物，鏡像異構物的藥理活性是不同的。 流程圖1-關於式I化合物的一般程序
溴-雜環化合物2與芳基乙炔3在適當觸媒（例如’ Pd(PPh3)2Cl2)存在下的Sonogashira偶合’提供式IA之經 芳基乙炔基取代的衍生物。或者，溴-雜環化合物2可與 三甲基矽基乙炔（4)反應，在切斷TMS基團之後’得到經 乙炔基取代的化合物5。化合物5經由與芳基鹵化物7之 Sonogashira反應而被轉換成式IA之經芳基乙炔基取代的 衍生物。化合物5亦可先被碘化且接著與苄基有機鋅試劑 8反應，產生式IB之經芳基炔丙基取代的衍生物。 製備溴-雜環化合物（2)之方法顯示於流程圖2_9 ° -41 - 201116532 流程圖2 - 6-溴-吡唑並[1 ,5-a]嘧啶的合成
或ΟΟ^Μθ 6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶（10)係藉由商業購得之2Η_Φ： 唑-3-基胺9與溴丙二醛的縮合而製得，如示於流程圖2° 若使用 5-胺基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯（R = C02Me)，貝(I化合 物10中的酯基團可被水解成酸且隨後使用標準程序而被 轉換成不同的醯胺。 流程圖 3 - 6-溴-[I,2,4]三唑並[l,5-a]嘧啶的合成
AcOH
6-溴-Π，2,4]三唑並Π，5·3]嘧啶12係藉由商業購得之 2 Η _ 11，2，4 ]三唑-3 -基胺11與溴丙二酸之縮合而製得’如 示於流程圖3。若使用5_胺基JH-t1,2,4]三哩·3-竣酸甲醋 iK = e〇2Me) ’則化合物12中的酯基團可被水解成酸且隨 後使用標準程序而被轉換成不同的醯胺。 -42- 201116532 流程圖4 - 6-溴-吡唑並[1,5-a]吡啶的合成
13 h2noso3h K2C〇3； h2o
R-二 C02Me (1β) DMF; «2〇03 R=H 或 C02Me
合成6-溴-耻哩並[l,5-a]B比陡19，如示於流程圓4。 3-溴吡啶（13)在碳酸鉀的存在下用羥基胺-〇-磺酸處理形成 中間體N-亞胺基吡啶鑰物質（14)，其在加入氫碘酸之後完 全提供碘化1-胺基-吡啶鐵（15)。此胺基吡啶鑰鹽與乙炔 二羧酸二甲酯或丙炔酸甲酯的1，3·雙極化環加成係以無位 置選擇性方式進行，提供約1:1的吡唑並[l，5-a]吡啶-3-羧 酸甲酯（17和18)混合物。這些異構化合物係藉由快閃管 柱層析術而輕易地予以分離。經分離之所欲的異構物在硫 酸水溶液中加熱，導致酯水解和同時脫羧酸，得到6-溴 D比哩並[1，5 - a ]卩比U定（R = Η)或6 -漠卩比哩並[1，5 - a ]耻D定-2 -殘酸 (R = C02H) (19)。羧酸衍生物可使用慣用方法而被轉換成 各種衍生物，例如，酯類和醯胺類。 -43- 201116532 流程圖 5 - 6-溴- Π，2,4]三唑並H，5-a]吡啶的合成
未經取代的6-溴-[1，2,4]三哩並[l，5_a]吡啶係商業購 得（Combi-Blocks, Apollo Scientific)。6-溴-[1，2,4]三嗖並 [l，5-a]吡啶-2-羧酸乙酯22(流程圖5)係依據以公開的程序 從2 -胺基-6-溴卩比B定2〇予以合成（G6mez，E ·, Avendano, C., McKillop, A. Tetrahedron, 1986, 42 ( 1 0), 2625- 263 4)。酯22可以被水解成酸且隨後使用標準程序而被轉 換成各種醯胺。 流程圖 6-6-溴-噻唑並[4,5-15]吡啶的合成
1) NBS 2) HC02H 或 Ac20
合成6-溴-噻唑並[4,5-b]吡啶25’如示於流程圖6。 2 -胺基吡啶（2 3 )用N B S溴化’接著得到的2 -胺基-3,6 -二 漠卩比D定被甲醯基或乙酶化’提供甲驢基（R = H)或乙酸基 (R = Me)中間體24，其於HMPA中在高溫用Lawesson氏試 劑處理，產生對應的6 _溴-噻哩並[4,5 -b ]吡啶2 5。化合物 25中的甲基基團可被氧化成羧酸（ΚΜη04或1. Se02, 2. -44- 201116532
NaCI 〇2) ’其隨後可使用標準程序而被轉換成各種醯胺 流程圖7-6-溴-噚唑並[4,5-13]吡啶的合成
R=H 或 C02Et 6-溴-噚唑並[4,5-b]吡啶27係從2-胺基-5-溴-3-羥基 吡啶（26)予以製備，該（26)藉由已知合成而得的 (Guillaumet, G. et.al. H et ero cycles, 1995, 41 ( 1 2) 2799-2 8 09)，如示於流程圖7。化合物26用原甲酸三乙酯處 理，產生未經取代的6-溴-噚唑並[4,5-b]吡啶27，然而化 合物26與乙氧基-乙酸乙酯的反應，提供酯27，其可被 水解成酸且隨後使用已知方法而被轉換成不同的醯胺類。 流程圖 8 - 7 -溴-吡啶並[2，3 -b ]吡畊的合成
1. POCI3 2. KCN 3. aq. H2S04 1. POCI3 2. KCN 3. aq. H2S04
未經取代的 7 -溴-吡啶並[2,3-b]吡哄係商業購得 -45- 201116532 (Apollo Scientific, Boron Molecular)。合成 7 -溴-耻 H定並 [2,3-b]吡哄-2-羧酸32與7-溴-吡啶並[2,3-b]吡哄-3-羧酸 3 1，如示於流程圖8。2,3 -二胺基-5 -溴吡啶2 8與乙醛酸 乙酯的縮合，產生內醯胺2 9和3 0的混合物。混合物用 POCl3處理’得至[]對應的氯衍生物，其被分離出來。在每 一異構物中’氯用氰基基團取代，接著氰基基團的酸性水 解作用提供羧酸3 1和3 2，其可使用標準程序而被轉換成 各種醯胺。 流程圖 9 - 6-溴-3-烷基- 3H-咪唑並[4,5-b]吡啶
合成6 _溴-3 -烷基-3 Η -咪唑並[4,5 - b ]吡啶3 5，如示於 流程圖9。5_溴-2-氯_3-硝基-吡啶33用甲基胺還原，接著 硝基基團用氯化錫（Π)還原，提供中間體5-溴-N*2-烷基-吡啶-2,3-二胺34。化合物34在高溫用原甲酸三烷酯（例 如，原甲酸三甲酯）處理，提供化合物35。 將理解的是，在上面轉換中，可能需要或想要保護所 討論之化合物分子內之任何敏感基團，以避免非所欲之負 反應。 本發明化合物和中間體的純淨立體異構物形式（包括 光學異構物）可藉由應用技藝已知的程序而得到。非鏡像 異構物可藉由物理分離方法，例如選擇性結晶作用和層析 -46- 201116532 技術如使用掌性靜相之液相層析術，而分離出來。鏡像異 構物可藉由以光學活性酸類使其非鏡性異構物的鹽類選擇 性結晶而彼此分離。鏡像異構物（光學活性異構物）可藉由 其非鏡像異構物鹽類與光學活性酸類的選擇性結晶而彼此 分離。或者，鏡像異構物使用掌性靜相之層析技術而分離 出來。 純淨立體異構物形式亦可衍生自適當起始物的對應純 淨立體異構物形式，但前提是反應以立體選擇性方式發 生。式I的立體異構物形式被包括在本發明範圍內。 可使用該領域已知之程序得到已用放射性活性原子標 記的式I化合物。典型的化合物包括該等其中一或多個氫 被氚取代，一或多個C12被C14取代，一或多個氟原子被 F18或其同位素取代者。這些可用於治療疾病（例如，癌 症）’亦用於診斷目的。分子內所交換的放射性原子常常 是碳、氫、鹵素、硫或磷的同位素。已用放射性活性原子 標記的式I化合物被包括在本發明範圍內。 加成鹽類 關於醫藥用途，式I化合物之鹽類爲該等其中相對離 子爲藥學上可接受者。然而，酸類和鹼類的鹽類（其爲非 藥學上可接受的）亦可發現用途，例如，用於藥學上可接 受之化合物的製備和純化。不論是否爲藥學上可接受之所 有鹽類皆被包括在本發明範圍內。如上述之藥學上可接受 之鹽類意指包括治療上活性且無毒性之鹽形式，其爲式I 化合物所能形成的。後者可藉由用適當的酸類處理鹼形式 -47- 201116532 而方便地得到，該適當的酸類爲無機酸，例如，氫鹵酸如 氫氯酸、氫溴酸等等；硫酸；硝酸；磷酸等等；或有機酸 如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2 -羥基丙酸、酮基丙酸、草 酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果 酸、酒石酸、2-羥基-1，2,3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺 酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環己烷磺酸、2_羥基苯甲 酸、4_胺基-2-羥基苯甲酸等等。相反地，鹽可藉由用鹼 處理而被轉換成自由鹼形式。 醫藥組成物 本發明化合物的活性成分和一或多種賦型劑如佐劑、 載劑、或稀釋劑可一起置於醫藥組成物、單位劑量或劑形 中。醫藥組成物可以固體劑型（例如，粉末、顆粒、九、 經塗覆或未經塗覆的錠劑或經塡充的膠囊）、或液體劑型 (例如，溶液、懸浮液、乳液、或塡充彼之膠囊）、或半固 體劑型（例如凝膠、霜、油膏）使用。醫藥劑型的活性成分 溶解和釋出量效關係的變化可從數秒至數月。 醫藥組成物被設計以用於動物和人類，且可經由所有 施用途徑而被施用。較佳的施用途徑將爲口服途徑、皮膚 途徑、肺途徑、鼻途徑、直腸途徑、腸胃外途徑。此醫藥 組成物和其單位劑型可包括慣用或特殊比例之慣用或新穎 成分’不論有無額外活性化合物或成分（principle)，且此 單位劑型可包括任何適當有效量的活性成分，其與待使用 之所欲每日劑量範圍同量。含有1至1 〇〇毫克的活性成分 之錠劑’或更寬廣地’ 0.5至5 00毫克/錠劑，因此爲適當 -48- 201116532 的代表性單位劑型。 應用至本發明醫藥組成物之術語”載劑”意指稀釋劑、 賦型劑、或媒液，本發明化合物以此投予。此藥學上之載 劑可爲無菌液體，例如水、食鹽水溶液、右旋糖水溶液、 甘油水溶液、和油類，包括該等石油、動物、植物或合成 來源者，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等等。 A. R. Gennaro 於 20th Edition "Remington : The Science and Practice of Pharmacy”中描述適合的藥學載劑。 治療方法 由於其高活性和其低毒性而一起呈現最有利的治療指 數’本發明的活性成分（active principle)可以有效量投予 至需要其之受試者，例如，活的動物（包括人類）體，以治 療、減輕、或改善、緩和、或消除易受其影響之徵兆或病 況、或本案其他處所述之徵兆或病況之代表者，較佳地與 一或多種藥學上可接受之賦型劑、載劑、或稀釋劑同時並 存地（concurrently)、同時（simultaneously)、或一起且較 佳地以其醫藥組成物形式，不論經由口、直腸、或腸胃外 (包括靜脈內和皮下）’或於一些情況中，甚至局部途徑投 予。適當的劑量範圍爲每日1-1000毫克，隨意地每日10_ 5 0 0毫克，和隨意地每日5 0 - 5 0 0毫克，照例取決於投予 的確切模式、投予的形式、有關投予的指示說明、所涉及 的受試者和所涉及的受試者的體重、和負責的醫師或獸醫 的偏好和經驗。 術語"治療"於文中係用於意指緩解或減輕受試者疾病 -49 - 201116532 的至少一種徵狀。於本發明意義內’術語“治療，，亦表示制 止、延遲發病（onset)(即’在疾病之臨床病況之前的期間） 和/或減低疾病發展或惡化的風險。 術語"組合物"於文中係用於定義單一個醫藥組成物 (調合物），在該領域已知的調合物中，其包括本發明化合 物和第二種活性成分（例如，NMDA受體拮抗劑、]^-D Ο P A、多巴胺模擬物、或精神抑制劑），或兩個個別醫藥 組成物（調合物），在該領域已知的調合物中，一者包括本 發明化合物，如上所調製，且一者包括第二種活性成分 (例如，N M D A受體拮抗劑、L - D Ο P A、多巴胺模擬物、或 精神抑制劑），其係共同地（conjointly)投予。 在本發明之意義內，術語”共同投予（conjoint a d m i n i s t r a t i ο η)"係用於意指本發明化合物和第二種活性成 分（例如，N M D Α受體拮抗劑、L - D Ο P A、和多巴胺模擬 物、或精神抑制劑）在一個組成物中的投予，或在不同組 成物中同時（simultaneously)或相繼地（sequentially)投予。 關於相繼投予被視爲”共同”，不過，本發明化合物和 N M D A受體拮抗劑必須藉由時間間隔而分開地投予，該時 間間隔在哺乳動物上仍然容許得到有利的效果。例如，本 發明化合物和NMDA受體拮抗劑必須在同一天投予（例 如，每一者-每天一次或二次），包括彼此在一小時 內，和包括同時。 適用於劑量或含量之術語"治療有效”意指當投予至需 要其之活的動物體時足以獲得所欲活性之化合物或醫藥組 -50 - 201116532 成物的數量。 本發明化合物可以含有慣用非毒性之藥學上可接受之 載劑的劑量單位調合物形式經由口服、局部、腸胃外、或 黏膜（例如，頰、經由吸入、或直腸）投予。通常想要使用 口服途徑。活性劑可以膠囊、錠劑等等形式經由口服投予 (參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy、 20th Edition)。口服投予的醫藥組成物可以時間控制釋出 媒液形式投予，包括擴散控制系統、滲透裝置、溶解控制 基質、和易侵蝕/可降解的基質。 關於錠劑或膠囊形式的口服投予，式I的活性成分可 與無毒性的藥學上可接受之賦型劑組合，例如黏著劑（例 如，預凝膠化的玉米澱粉、聚乙烯基砒咯啶酮或羥基丙基 甲基纖維素）；塡充劑（例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露 醇、山梨醇及其他還原和非還原糖、微晶型纖維素、硫酸 鈣、或磷酸氫鈣）；潤滑劑（例如，硬脂酸鎂、滑石、或矽 石、硬脂酸、反丁烯二酸硬脂酯鈉' 二十二烷酸甘油酯、 硬脂酸鈣等等）；崩解劑（例如，馬鈴薯澱粉或甘醇酸澱粉 酯鈉（s 〇 d i u m s t a r c h g 1 y c ο 1 a t e));和/或潤濕劑（例如，硫酸 月桂酯鈉）、著色劑和調味劑、明膠、甜味劑、天然和合 成膠（例如’阿拉伯膠、龍膠或藻酸鹽）、緩衝鹽類、羧基 甲基纖維素 '聚乙二醇' 蠟等等。關於以液體形式之口服 投予，藥劑成分可與下列組合：無毒性之藥學上可接受之 惰性載劑（例如，乙醇、甘油、水）、懸浮劑（例如，山梨 醇糖漿、纖維素衍生物或氫化的食用脂肪）、乳化劑（例 -51 - 201116532 如，卵磷脂或阿拉伯膠）、無水的媒液（例如，杏仁油、油 的酯類、乙醇或分餾的植物性油類）、防腐劑（例如，對-經基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸）等等。亦可加入安定 劑如抗氧化劑（BHA、BHT、五倍子酸丙酯、抗壞血酸 鈉、檸檬酸）以安定劑型。 錠劑可藉由該領域已知的方法予以塗覆。含有式I化 合物作爲活性化合物之本發明組成物亦可被引入至例如由 聚羥基乙酸/乳酸（PGLA)製造的小珠、微球體或微膠囊 內。口服投予之液體製劑可爲例如溶液、糖漿、乳液或懸 浮液形式，或其可在使用之前以水或其他適當的媒液還原 之乾產品形式呈現。用於口服投予之製劑可被適當地調 製，以控制或延緩活性化合物的釋出。 本發明化合物亦可以脂質體輸送系統如小單層微脂粒 (small unilamellar vesicle)、大單層微脂粒和多層微脂粒 形式予以投予。脂質體可以由各種磷脂如膽固醇、十八烷 基胺或磷脂醯膽鹼予以形成，其爲已知。 本發明化合物亦可藉由使用單株抗體作爲偶合化合物 分子之個別載劑而予以輸送。活性藥劑亦可與作爲標的藥 劑載劑之可溶解的聚合物偶合。此類聚合物包括聚乙烯 基-吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥基-丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥基-乙基-天冬醯胺-酚、或聚環氧乙烷-經棕櫚醯 基殘基取代的聚離胺酸。再者，活性藥劑可偶合至一類用 於達到控制藥劑釋出之生物可降解之聚合物，例如聚乳 酸、聚羥基乙酸、聚乳酸和聚羥基乙酸的共聚物、聚ε_己 -52- 201116532 內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚氫哌喃、聚氰 基丙烯酸酯、和水凝膠的交聯或兩親媒性嵌段共聚物。 關於經由吸入投予，含有式I化合物作爲活性化合物 之本發明治療劑可由使用適當的推進劑如二氯二氟甲烷、 三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他適當的氣 體之加壓包裝或噴霧器而以氣溶膠噴霧呈現之形式予以方 便地輸送。於加壓的氣溶膠的情況中，劑量單位可藉由提 供用於輸送計量的閥而予以測定。用於吸入器或吹藥器之 例如明膠的膠囊和匣可以被調製，其包含化合物和適當的 粉末基質如乳糖或澱粉之粉末混合物。 含有本發明化合物之調合物可腸胃外輸送，即，藉由 靜脈內（i_v.)、顱腔內注射（i.c.v·)、皮下（S.C·)、腹膜內 (i.P·)、肌內（i.m·)、皮下（s.d_)、或皮內（i.d.)投予，藉由 經由例如高劑量注射（bolus inject ion)或連續注入之直接 注射。用於注射之調合物可以以單位劑量形式呈現，例如 以安瓿或以多次劑量容器，有加入防腐劑。組成物可以採 用油性或水性媒液之賦型劑、懸浮液、溶液、或乳液形 式，且可以包括調配劑（formulatory agent)，例如懸浮 劑、安定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以爲在使用 前用適當的媒液如無菌無熱之水還原之粉末形式。 本發明化合物亦可被調製成例如栓劑或灌腸劑（例 如’包括慣用之栓劑基質如可可豆油或其他甘油酯）以供 直腸投予。 含有式I化合物之組成物若想要可以包裹或分配器裝 -53- 201116532 置呈現，其可包括含有活性成分之一或多種單位劑型，和 /或可包括不同劑量，以有助於劑量滴定。包裹可例如包 括金屬或塑膠箔，例如罩板包裝（blister pack)。包裹或分 配器裝置可伴有供投予之指示說明。相容的藥學上載劑中 所調配之本發明組成物亦可被製備、置於適當的容器中、 和貼用於治療之徵狀病況的標籤說明。 如文中所揭示，決定本發明組成物中成分的劑量，以 保證連續或間歇投予之劑量將不會超過在考量試驗動物的 結果和病患的個別狀況之後所決定的數量。具體劑量當然 依據劑量程序、病患或受試動物的狀況如年紀、體重、性 別、敏感性、食物、劑量期間、組合物中所使用之藥劑、 疾病的嚴重性而變化。在某些條件下的適當劑量和服藥次 數可以藉由基於上述指標之試驗而決定，但可依據醫生的 判斷和每一病患的情況（年紀、通常病況、徵狀的嚴重 性、性別等等）和標準臨床技術而再精確且最終地決定。 本發明組成物的毒性和醫療功效可以藉由實驗動物的 標準醫藥程序而予以決定，例如，藉由測定LD5G(50%全 體的致死劑量）和E D 5 〇 ( 5 0 %全體的治療有效劑量）°醫療 效果和毒性作用之間的劑量比是治療指數’且其可以比 LD5Q/ED5〇表示。展現出大的醫療指數之組成物是較佳 的。 【實施方式】 實驗部分 -54- 201116532 參考下面實例將更瞭解本發明化合物和其製備，該實 例欲用於說明而非用於限制本發明之範圍。 下文’ "DMF"定義爲n，N-二甲基甲醯胺，”thF"定義 爲四氫呋喃’ "HC1"定義爲鹽酸，"NaOH"定義爲氫氧化 鈉’ "MeOH"定義爲甲醇’ "DMS0"定義爲二甲基亞颯和 "丁8丁11"定義爲四氟硼酸〇_(苯並三卩坐-1_基）_]^，1^,：^，，;^1_四 甲基鑼。 一般程序 1 -溴-雜環化合物與經取代的乙炔的 Sonogashira 偶合 在氬的強氣流下，將 PdCl2(PPh3)2 (0,018 mmol， 0,018 g )、Cul (〇,〇18 mmol，0,003 g )和 6-溴-雜環化合 物（0,3 6 mmol)置於玻璃瓶內。接著加入經取代之乙炔 (0.20 mmol)的2 mL DMF溶液。混合物用氬氣徹底地沖 洗，且透過隔膜加入 Et3N (0.7105 mmol, 0.0718 g，0.097 mL)，反應混合物立即轉成透明。混合物在60-65 °C攪拌 1 6小時。反應混合物接著被分配在h20和EtOAc之間。 有機層用食鹽水（3 X 25 mL)清洗、用Na2S04乾燥、過 濾、蒸發和用矽膠快閃管柱層析術純化（洗滌液：己烷-EtOAc)，得到標題化合物。 製備例1 6-溴-吡唑並[l，5-a]嘧啶 在室溫，將3-胺基-1H-吡唑（120 mmol, 10g)的50ml -55- 201116532 1 8 · 9 g)的 5 0 無水乙酸溶液逐滴加到溴丙二醒（丨2 0 mL無水乙酸懸浮液中。得到的棕色溶液在室溫攪拌3小 B寸，在減壓下蒸發乙酸，和將氯仿加到殘留物中。有機相 用NaHCCh的飽和溶液、食鹽水清洗，且用硫酸鈉乾燥。 產物用快閃管柱層析術純化（CH2C12 : Et3N 100 : 0.5作爲 洗滌液，Rf=〇.3)，得到標題化合物（5 g，42%)。 製備例2 6-溴-吡唑並[l，S-a]吡啶 將3-溴吡啶（6.9 mL，70.7 mmol)加到羥基胺-〇-磺酸 (8 g，70.7 mmol)在5 0 mL冰水中的新鮮製備溶液。混合物 在90°C受熱30分鐘，接著冷卻至室溫，和加入k2C03 (9.7 g，70.7 mmol)。蒸發水（浴溫3〇_4(rc)，且粗製產物 用EtOH ( 1 00 tnL)處理。過濾沈澱物，且濃縮濾液至小量 (20mL)，和加入HI (5.4 mL)。接著在真空中蒸發反應混 合物至乾。殘留物溶於乾燥的D M F (5 0 m L)中，且加入無 水K2C〇3 (11.7 g，84.8 mmol)。接著逐滴加入丙炔酸甲酯 (7 m 1，8 4 · 8 m m ο 1)。混合物在有開口的燒瓶中攪拌2 4小 時’接著用水（50 mL)稀釋，和用 EtOAc (2x150 mL)萃 取。有機層被結合，用食鹽水（2x100ml)清洗，用Na2S04 乾燥。殘留物用管柱層析術純化（己烷：EtOAc 8:1)，得 到約1 : 1比之6 -溴-吡唑並[1 , 5 - a ]吡啶-3 -羧酸甲酯和4 -溴-吡唑並[1 , 5 - a]吡啶-3 -羧酸甲酯。 6 -溴-吡唑並[1 , 5 - a ]吡啶-3 -羧酸甲酯於 4 0 % H 2 S Ο 4 -56- 201116532 (〜60 mL)中在110°C受熱3小時。將反應混合物冷卻至 〇°C，用NaHC03的飽和溶液中和，及用二氯甲院萃取。 有機層被結合，用食鹽水清洗和乾燥。蒸發溶劑，且殘留 物用管柱層析術純化（己烷：乙酸乙酯）和在己烷中再結 晶，得到標題化合物。 製備例 3 6_溴-[1，2,4]三唑並[l，5-a】嘧啶
在室溫，將3-胺基-1H-三卩坐（6 mmol, 0.5 g)的5 mL 無水乙酸溶液逐滴加到溴丙二醛（6 mmol, 0.9 g)的5 mL 無水乙酸懸浮液中。得到的混合物受熱至8 0 °C達7小時， 之後在減壓下蒸發乙酸，和將DCM加到殘留物中。有機 相用NaHC03的飽和溶液、食鹽水清洗，用硫酸鈉乾燥和 蒸發至乾，得到9 1 8 m g (7 8 %)的具有足夠純度之標題化合 物。 製備例4 6-溴-噻唑並[4,5-b】吡啶 3,5 -二溴-2-N -甲醯基胺基吡啶（470 mg，us mmol)溶 於 HMPA (3 ml)中，加入 Lawesson 氏試劑（34〇 mg, 168 mmol)，且混合物受熱至100°C達2小時。混合物被冷 卻，用DCM稀釋和用水清洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥 且蒸發至乾。用快閃管柱層析術純化殘留物得到5 0 m g的 標題化合物和經回收的起始物。 -57- 201116532 製備例5 6_溴-噚唑並[4,5_b]吡啶 2-胺基-5-溴-3-羥基吡啶（200 mg，1.06 mmol)溶於 3 ml原甲酸三乙酯，且加入催化量的對甲苯磺酸。混合物 受熱迴流5小時，之後冷卻，用DCM稀釋，和用飽和的 碳酸氫鈉溶液清洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥且蒸發至 乾。殘留物用快閃管柱層析術純化，得到212 mg (60%)標 題化合物。 製備例6 3-溴-[1，5]α奈啶 [1,5 ]α奈啶（2 00 mg, 1.53 mmol)溶於 2 mL 乙酸，加入 乙酸鈉（3 00 mg, 3.07 mmol)，混合物受熱至85°C，和逐滴 加入溴（〇_〇87 mL，270 mg, 1.69 mmoi)的 〇_3 mL 乙酸溶 液。混合物受熱3小時，冷卻且蒸發至乾。殘留物用快閃 管柱層析術純化，得到65 mg的標題化合物和二溴化的產 物。 一般程序 2-用胺類偶合雜環羧酸
0.12 mmol 雜環竣酸、0.13 mmol 胺、〇12 mmol EDC 和〇 . 1 2 m m ο 1 Η Ο B t的2 m L D M F溶液在室温攪拌2 4小 時。在真空中濃縮混合物’且固體殘留物被分配在二氯甲 烷（3 m 1)和飽和的碳酸氫鈉水溶液（3 m 1)中。有機層被分 -58- 201116532 離，用水和食鹽水清洗，和在真空中濃縮。用快閃管柱層 析術純化殘留物（氯仿：甲醇或己烷：EtO Ac)得到標題化合 物。 製備例 7 6-溴-吡唑並丨1,5-a]嘧啶-2-羧酸 5-硝基-3-吡唑-羧酸甲酯（22.3 5 g, 130.61 mmol)溶於 160 mL THF和160 mL冰醋酸中。之後，加入Pd-C (10〇/〇, 4.3 6 g)，且反應於氫氛圍下在室溫攪拌6天。之後，混合 物在矽藻土上過濾，且在真空下移除溶劑。粗製物質溶於 二氯甲烷（800 mL)，和加入碳酸氫鈉（200 g)，過濾且再次 於真空下移除溶劑。重複此程序直到聞不出乙酸味道。5-胺基-3-吡唑-羧酸甲酯以高產率方式分離出來（16.91 g， 9 1.7%)。 5- 胺基-3-吡唑羧酸甲酯（16.91 g，119.8 mmol)溶於乙 醇（2.4 L)中，且加入鹽酸（37%，12.5 mL，150 mmol)。之 後，在室溫以逐滴方式快速加入2-溴-丙二醛（18.9 g, 125.2 mmol)的乙醇（1.4 L)溶液。30分鐘之後，觀察到沈 澱；6小時之後，沈澱物被過濾且依序用50mL乙醇和5〇 tn L二乙醚清洗，得到4.1 9 g的6 -溴-吡唑並[1, 5 a ]嘧啶-2 -羧酸甲酯。在蒸發濾液和結晶之後’得到另外的1.4 3 g 產物。總共 5 · 6 2 g ( 1 8.3 %)。 6- 溴吡唑並[1,5a]嘧啶-2-羧酸甲酯（3.76 g，14.68 mmol)在600 mL水中受熱，經由蒸餾從反應混合物中移 -59- 201116532 除1 90 mL硫酸（3 0%)和50 mL甲醇/水混合物。冷卻下來 之後，加入50 mL水，再次加熱混合物，和移除50 mL 的醇-水混合物。重複此整個程序6次，反應混合物冷卻 至RT且在玻璃過濾器上過濾。粗製物質用水（100 mL)、 丙酮（20 mL)和醚（20 mL)清洗且在真空下乾燥，得到6-溴-吡唑並[1 ,5 a]嘧啶-2-羧酸 （2.61 g, 73.5%)。 製備例8 6-溴-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸 將0 · 1 m ο 1 3 -溴吡啶加到1 1 . 3 g (0 . 1 m ο 1)羥基胺-Ο -磺酸在6 0 m L冷水中的新鮮製備溶液中。混合物在9 0 °C 受熱20分鐘，接著冷卻至室溫，和加入碳酸鉀（13.8 g， 0.1 mol)，接著在真空中藉由蒸發移除水。殘留物用120 mL乙醇處理，且藉由過濾移除不溶的硫酸鉀沈澱物。濾 液用14 mL的5 7%鹽酸處理且在-2 0°C儲存。藉由過濾收 集分離出來的固體，得到碘化1-胺基-3-溴吡啶鐺，其無 需進一步純化即可使用。 在室溫，將乙炔二羧酸二甲酯（3.50 g, 24.6 mmol)逐 滴加到碘化1 -胺基-3 -溴啦Π定鐵（2 3 . 5 m m ο 1)和碳酸鉀（4 · 7 0 g, 47.5 mmol)的40 mL DMF攪拌懸浮液中。攪拌混合物2 小時，同時在液體水平下引入空氣流。過濾和接著在真空 中蒸發溶劑之後，殘留物用水（1 00 mL)處理和用二乙醚 (3 X 1 0 0 m L)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥、過濾和在真 空中蒸發。用快閃管柱層析術純化殘留物（己烷-EtOAc -60- 201116532 1:1)得到6-溴-吡唑並[l，5-a]吡啶-2,3-二羧酸二甲酯，其 爲結晶固體。 NMR (CDC13, TMS) δ: 3.93 (3Η, s) ； 4.03 (3H, s) ； 7.52 (1H, dd) ； 8.08 (1 H, dd) ； 8.66 (1H, dd)。 6-溴-吡唑並[1，5-a]吡啶- 2,3-二羧酸二甲酯（2.4 mmol) 在50%硫酸水溶液中（20 mL)的溶液在80°C受熱3小時。 經冷卻的混合物用5N NaOH溶液處理’接著用2N HC1水 溶液酸化直到pH 2-3。藉由過濾收集所形成之沈澱物，得 到具有足夠純度之標題化合物，其爲白色固體。 'H NMR: (DMSO-d6, TMS) δ: 7.11 (1Η, s) ； 7.35 (1H, dd) ； 7.82 (lH,d) ； 9.09 (1H, s)。 製備例 9 6-溴-[1,2,4]三唑並[l，5-a】嘧啶-2-羧酸 將溴丙二醛（0 _ 4 6 g, 3 · 0 9 m m ο 1)加到5 -胺基-1，2，4 -三 唑-3 -羧酸（0.4 2 g，3 · 0 9 m m ο 1)的5 m L冰醋酸溶液中。混 合物受熱至達3小時，之後蒸發至乾，得到具有足夠 純度之標題化合物。 製備例 10 6-溴-噚唑並[4,5-b】吡啶-2_羧酸 2-胺基-5-溴-3-羥基吡啶（200 mg, 1.06 mmol)溶於3 mL二腭P山中，加入三乙氧基乙酸乙酯（0.5 mL)和催化量的 對甲苯磺酸。混合物受熱迴流5小時’接著冷卻’用 -61 - 201116532 DCM稀釋和用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗。有機相用無水 硫酸鈉乾燥且蒸發至乾。殘留物用快閃管柱層析術純化， 得到6-溴-噚唑並[4,5-b]吡啶-2-羧酸乙酯，其溶於THF (2 mL)和水（〇.5 mL)的混合物中。加入氫氧化鋰（25 mg, 1 mmol) ’且混合物在室溫攪拌1 5分鐘，接著用稀釋的鹽酸 中和直到pH 7。混合物用EtOAc萃取，有機相用無水硫 酸鈉乾燥和蒸發至乾，得到具有足夠純度之標題化合物。 製備例 11 6-溴-3-甲基- 3H-咪唑並[4,5-b】吡啶 5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶（lg，4.21 mmol)溶於 THF (5 mL)中，且加入甲基胺（5 mL，4.2 1 mmol)水溶液。混合物 在室溫攪拌12小時。混合物接著被分配在NaHC03的飽 和水溶液及二氯甲烷中。有機相被分離，用無水Na2S04 乾燥，和蒸發至乾，得到具有足夠純度之（5-溴-3-硝基-吡 啶-2-基）-甲基-胺。 將 SnCl2*2H20 (4.7 1 g，20_9 mmol)加到（5-溴-3-硝 基-吡啶-2-基）-甲基-胺（0_97 g，4.2 mmol)的 EtOAc溶液 中，且混合物受熱迴流3 .5小時。混合物接著被冷卻，用 NaHC03的飽和水溶液稀釋，和用EtOAc萃取。有機相用 無水Na2S04乾燥，和蒸發至乾，得到具有足夠純度之5-溴-^1*2:甲基-吡啶-2,3-二胺。 5-溴-N*2:甲基-吡啶- 2,3-二胺（0.85 g, 4.55 mmol)溶 於原甲酸三甲酯（1 2 m L)，且溶液受熱迴流3小時，接著 -62- 201116532 被冷卻，和蒸發至乾。固體殘留物用快閃管柱層析術純 化，得到標題化合物，其爲黃色油狀物。 實例1 6-苯基乙炔基-吡唑並[l，5-a】嘧啶 依據一般程序1，使6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶與苯基 乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (CDCL3), δ: 6.74 (d, 1H), 7.37-7.41 (m, 3H), 7.54- 7.5 9 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.83 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 220 實例2 6-(3,5-二氯-苯基乙炔基）-吡唑並[1,5-a]嘧啶 依據一般程序1，使6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶與3,5-二氯苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDCL3), δ: 6.76 (d, 1 Η), 7 · 3 6 - 7.4 5 (m，3 Η), 8.19 (d, 1Η)，8.54 (d，1Η)，8.84 (d，1Η)。 LC/MS (M + H)+ = 289 實例3 6-(3-氟-苯基乙炔基）-吡唑並[l，5-a]嘧啶 依據一般程序1，使6-溴-吡唑並[1 ,5-a]嘧啶與3-氟 苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 -63- 201116532 Ή NMR (CDCL3), δ: 6.75 (d, 1Η), 7.0 5 - 7.3 8 (m, 4H), 8.18 (d, 1H)，8.56 (d, 1H), 8_84 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 238 實例4 6-(4-氟-苯基乙炔基）-吡唑並[1,5-a]嘧啶 依據一般程序1，使6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶與4-氟 苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 NMR (CDCL3), δ: 6.73 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 8.17 (d, 1H)，8.55 (d, 1H), 8_82 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 238 實例5 6-(2-氟-苯基乙炔基）-吡唑並[1,5-a】嘧啶 依據一般程序1，使6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶與2-氟 苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (CDCL3), δ: 6.75 (d, 1H), 7.10-7.59 (m, 4H), 8.18 (d，1H), 8.59 (d, 1H), 8_87 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 238 實例6 6-噻吩-3-基乙炔基-吡唑並[1,5-a】嘧啶 依據一般程序1，使6-溴-吡唑並[l，5-a]嘧啶與3-乙 炔基噻吩反應，得到良好產率之標題化合物。 -64- 201116532 H NMR (CDCL3), δ: 6.73 (d, 1Η), 7.21 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.60 (t, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.81 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 226 實例7 6-(3 -甲基-噻吩-2-基乙块基）-耻哩並【l，5-a]喃陡 依據一般程序1，使6 -溴-吡唑並[1，5 - a ]嘧啶與2 -乙 炔基-3 -甲基噻吩反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDCL3), δ: 2.40 (s, 3H), 6.73 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.82 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 239 實例8 6 -環己-1-稀基乙快基-卩比哩並[1,5-a]喃陡 依據一般程序1，使6-溴-吡唑並[l，5-a]嘧啶與1-乙 炔基環己烯反應，得到良好產率之標題化合物。 JH NMR (CDCL3), δ: 1.56- 1.78 (m, 4H), 2.15-2.30 (m, 4H), 6.28 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.45 (d, 1H)，8.70 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 224 實例9 -65- 201116532 6-對-甲苯基乙炔基-吡唑並[l，5-a]嘧啶 依據一般程序1，使6 -溴-吡唑並[1，5 - a ]嘧啶與對-甲 苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (CDCL3), δ: 2.38 (s, 3H), 6.73 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.81 (d, 1 H)。 LC/MS (M + H)+ = 234 實例10 6-(3,6-二氫-211-噻喃-4-基乙炔基）-吡唑並[1,5-3]嘧啶 依據一般程序1，使6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶與4-乙 炔基-3,6-二氫-2H-噻喃反應，得到良好產率之標題化合 物。 *H NMR (CDCL3), δ: 2.5 2 -2.56 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ 二 242 實例11 6-(3,5-二氟-苯基乙炔基）-耻唑並[1,5-a]嘧啶 依據一般程序1，使6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶與3,5-二氟苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDCL3), δ: 6.74 (d, 1 Η), 6.87 (m, 1 Η), 7.06-7.10 (m, 2Η), 8.19 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.84 (d, -66 - 201116532 1 Η)。 LC/MS (M + H)+ = 256 實例12 4-吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基乙炔基- 3,6-二氫- 2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯 依據一般程序1，使6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶與4-乙 炔基-3,6-二氫-2H-吡啶-卜羧酸三級丁酯反應，得到良好 產率之標題化合物。 1 Η N M R (C D C L 3 )，δ : 1 · 4 8 ( s，9 Η)，2 · 3 5 (m，2 Η), 3 · 5 6 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 6.19 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.72 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 325 實例13 6-噻吩-2-基乙炔基-毗唑並[l，5-a]嘧啶 依據一般程序1，使6-溴·吡唑並[1,5-a]嘧啶與2-乙 炔基噻吩反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDCL3), δ: 6.73 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.36 (m，2H)，8.16 (d, 1H), 8.54 (d，1H), 8_81 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 226 實例14 6_(3·苯基-丙-1-炔基）-吡唑並[l，5-a】嘧啶 -67- 201116532 依據一般程序1，使6 -溴-吡唑並[1，5 - a ]嘧啶與丙-2 -炔基苯反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDCL3), δ: 3 . 8 6 (s , 2 Η)， 6 · 6 9 (d , 1 Η), 7.25 -7.40 (m, 5Η), 8.12 (d, 1Η), 8.47 (d, 1H), 8.73 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 234 實例15 味啉-4-基- (6-苯基乙炔基-吡唑並[l，5-a】嘧啶-2-基）-甲 酮 依據一般程序2，使6-溴-吡唑並[l，5-a]嘧啶_2_羧酸 與味啉反應，得到醯胺，依據一般程序1，使其與苯基乙 块反應，得到良好總產率之標題化合物。 *H NMR (CDCL3), δ: 3.73 -3.97 (m, 8H), 7.07 (s, 1H), 7.25-7.42 (m, 3H), 7.5 3 -7.5 7 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.77 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 332 實例16 (6-苯基乙炔基-吡唑並[l,5-a]嘧啶-2-基）-哌啶-1-基- 甲酮 依據一般程序2，使6 -溴-吡唑並[1 , 5 - a ]嘧U定-2 -竣酸 與哌啶反應，得到醯胺，依據一般程序1 ’使其與苯基乙 -68- 201116532 炔反應’得到良好總產率之標題化合物。 'H NMR (CDCL3), δ: 1.61-1.70 (m, 6H), 3.71-3.77 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 7.3 8-7.42 (m, 3H), 7.56-7.59 (m, 2H), 8.60 (d，1H), 8.79 (d，1 H)。 LC/MS (M + H)+ = 3 3 1 實例17 氮晔-1-基- (6-苯基乙炔基·吡唑並[l，5-a】嘧啶-2-基）- 甲酮 依據一般程序2，使6_溴-吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-羧酸 與氮畔反應，得到醯胺，依據一般程序1，使其與苯基乙 炔反應，得到良好總產率之標題化合物。 !H NMR (CDCL3), δ: 1.5 6- 1.87 (m, 8H), 3.71-3.75 (m, 4H), 7.00 (S, 1H), 7.3 8-7.42 (m, 3H), 7.54-7.5 9 (m, 2H), 8.60 (d，1H), 8.79 (d，1H)。 LC/MS (M + H)+ = 345 實例18 (6-苯基乙炔基-吡唑並[l,5_a】嘧啶_2_基）_(4_苯基-哌 啶-1-基）_甲酮 依據一般程序2，使6-溴-吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-羧酸 與4_苯基哌啶反應，得到醯胺，依據一般程序1，使其與 苯基乙炔反應，得到良好總產率之標題化合物。 4 NMR (CDCL3), δ: 1.74-2.05 (m, 4H)，2.78-2.97 (m， -69- 201116532 2H), 3.24 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.24-7.42 (m, 8H), 7.5 5 -7.5 8 (m, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.80 (d, 1 H)。 LC/MS (M + H)+ = 407 實例19 (6-苯基乙炔基-吡唑並[l，5-a]嘧啶-2_基）-吡咯啶-1-基-甲酮 依據一般程序2，使6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羧酸 與吡咯啶反應，得到醯胺，依據一般程序1，使其與苯基 乙炔反應，得到良好總產率之標題化合物。 *H NMR (CDCL3), δ: 1.92-2.02 (m, 4H), 3.72 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.3 8 -7.42 (m, 3H), 7.54-7.59 (m, 2H), 8.60 (d, 1 H), 8.78 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 3 1 7 實例20 (1,3-二氫-異吲哚-2-基）-(6-苯基乙炔基-吡唑並[1,5-a] 嘧啶-2-基）-甲酮 依據一般程序2，使6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羧酸 與2,3-二氫-1H-異吲哚反應，得到醯胺，依據一般程序 1，使其與苯基乙炔反應，得到良好總產率之標題化合 物。 !H NMR (CDCL3), δ: 5.08 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.21 -70- 201116532 (s, 1H), 7.3 8 -7.42 (m, 3H), 7.5 5-7.5 9 (m, 2H), 8.64 (d, 1 H), 8 · 8 7 (d，1 H)。 LC/MS (M + H)+ = 365 實例21 1-(6-苯基乙炔基-吡唑並[1，5-a】嘧啶-2-羰基）-哌啶-4_ 酮 依據一般程序2，使6-溴-吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-羧酸 與哌啶-4-酮反應，得到醯胺，依據一般程序1，使其與苯 基乙炔反應，得到良好總產率之標題化合物。 :H NMR (CDCL3), δ: 2.5 7-2.64 (m, 4H), 4.10 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.3 9-7.42 (m, 3H), 7.56-7.59 (m，2H)，8.64 (d，1H), 8.80 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 345 實例22 4-丨2-(哌啶-1-羰基）-耻唑並[1,5-3]嘧啶-6-基乙炔基]- 3,6-二氫-211-吡啶-1-羧酸三級丁酯 依據一般程序2，使6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羧酸 與哌啶反應，得到醯胺，依據一般程序1，使其與4-乙炔 基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯反應，得到良好總 產率之標題化合物。 !H NMR (CDCL3), δ: 1.47 (s, 9H), 1.5 7- 1.1.69 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.6 5-3.7 5 (m, 4H), 4.04 -71 - 201116532 (q, 2H), 6.20 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.68 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 436 實例23 (4 -經基_4_甲基-峨陡-1-基）-(6-苯基乙块基-耻哩並 [1,5-a]嘧啶-2-基）-甲酮 依據一般程序2，使6-溴-吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-羧酸 與4-羥基-4-甲基哌啶反應，得到醯胺，依據一般程序 i，使其與苯基乙炔反應，得到良好總產率之標題化合 物。 NMR (CDCL3), δ: 1.32 (s，3H)，1.5 7- 1.74 (m，4H)， 3.38 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.3 9- 7.42 (m, 3H), 7.5 6- 7.5 9 (m, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.80 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 361 實例24 (4_羥基-哌啶-1-基）-(6-苯基乙炔基-吡唑並[l,5_a]嘧 陡-2-基）-甲嗣 依據一般程序2，使6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羧酸 與4-羥基哌啶反應，得到醯胺，依據一般程序1，使其與 苯基乙炔反應，得到良好總產率之標題化合物。 'H NMR (CDCL3), δ: 1.5 7- 1.70 (m, 2H), 1.85-2.10 (m, -72- 201116532 2H)，3.42-3.5 8 (m，2H)，4.03 (m，iH)，4.13-4.28 (m，2H)， 7.01 (s, 1H), 7.39-7.42 (m, 3H), 7.5 6-7.59 (m, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.79 (d，1H)。 LC/MS (M + H)+ = 347 實例25 (1-甲基- 3,4_二氫-1H-異唾啉_2_基）_(6•苯基乙炔基-吡 唑並[l,5-a]嘧啶_2_基）-甲酮 依據一般程序2 ’使6-溴-吡唑並tl，5— a]嘧啶_2_羧酸 與1 -甲基-1，2，3，4 -四氫-異喹啉反應，得到醯胺，依據一 般程序1 ’使其與苯基乙炔反應，得到良好總產率之標題 化合物。 1 Η N M R ( C D C L 3 )，δ : 1 · 6 1 -1 · 6 9 ( m , 3 Η), 2 · 8 3 ( m，1 Η )， 3.05 -3.40 (m，1Η)，3.57 (m，iH), 4.48 and 4.84 (both dd， 1H together), 5.58 and 5.82 (both q, 1H together), 7.02 (s, 1H), 7.06-7.21 (m, 3H), 7.3 9-7.42 (m, 4H), 7.55-7.5 8 (m, 2H), 8.62 (d，1H), 8.82 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 393 實例26 苯基乙炔基-吡唑並丨15 a]嘧啶-2羧酸環己基醯胺 依據一般程序2 ’使6-溴-吡唑並[u — a]嘧啶羧酸 與環己基胺反應，得到醯胺，依據一般程序丨，使其與苯 基乙块反應’得到良好總產率之標題化合物。 -73- 201116532 NMR (CDCL3), δ: 1.15-1.39 (m, 5Η), 1.5 7- 1.72 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.3 2-7.3 4 (m, 3H), 7.48 -7.5 0 (m, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.65 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 345 實例27 6-苯基乙炔基-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羧酸環戊基醯胺 依據一般程序2，使6-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羧酸 與環戊基胺反應，得到醯胺，依據一般程序1，使其與苯 基乙炔反應，得到良好總產率之標題化合物。 *H NMR (CDCL3), δ: 1.5 5 - 1.7 7 (m, 6H), 2.09 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.3 8 - 7.40 (m, 3H), 7.54-7.5 7 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.70 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 33 1 實例28 2-(4-氟-苯基）-6-苯基乙炔基-吡唑並[1,5-a】嘧啶 依據一般程序1，使6-溴-2-(4-氟-苯基）-吡唑並[1,δα] 嘧啶與 苯基乙 炔反應 ，得 到良好 產率之 標題化 合物。 *H NMR (CDCL3), δ: 6.96 (s, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 3H), 7.5 5 - 7.5 8 (m, 2H), 7.93 -8.00 (m, 2H), 8.56 (d, 1 H), 8_79 (d, 1 H)。 LC/MS (M + H)+ = 3 1 4 -74- 201116532 實例29 6-苯基乙炔基-吡唑並丨l，5-a】吡啶 依據一般程序1，使6-溴-吡唑並[l,5_a]吡啶與苯基 乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (CDCL3), δ: 6.54 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.3 5 -7.3 8 (m, 3H), 7.53 -7.5 8 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 8.68 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 219 實例30 6-環己-1-烯基乙炔基-吡唑並[1,5-a]吡啶 依據一般程序1，使6 -溴-啦哩並[1，5 - a ]卩Ji卩定與1 -乙 炔基環己烯反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDCL3), δ: 1.60- 1.74 (m, 4H)，2.14-2.23 (m, 4H), 6.24 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H)，7.95 (d，1H)，8.55 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 223 實例31 6-對-甲苯基乙炔基-吡唑並[l，5-a]吡啶 依據一般程序1，使6 -溴-吡唑並[1，5 - a]吡啶與對-甲 苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDCL3), δ: 2.38 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 7.17 -75- 201116532 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.68 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 233 實例32 (6 -苯基乙炔基-吡唑並[l，5_a]吡啶-2_基）-哌啶-1-基- 甲酮 依據一般程序2，使6-溴-吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸 與哌啶反應，得到醯胺，依據一般程序1，使其與苯基乙 炔反應，得到良好總產率之標題化合物。 *H NMR (CDCL3), δ: 1.5 7- 1.69 (m, 6H), 3.77 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.3 5 - 7.3 8 (m, 3H), 7.50-7.57 (m，3 H )，8 · 6 2 ( d，1 H )。 LC/MS (M + H)+ - 330 實例33 6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑並[1,5-31嘧啶 依據一般程序1，使6-溴-[1,2,4]三唑並[l，5-a]嘧啶 與苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 !H NMR (CDCL3), δ: 7.40- 7.43 (m, 3H), 7.5 6-7.6 0 (m, 2H)，8.55 (s, 1H), 8_93 (d，1H), 8.99 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 221 實例34 -76- 201116532 6_噻吩-2_基乙炔基-[1,2,4】三唑並[l,5-a]嘧啶 依據一般程序1，使6-溴-[1,2,4]三唑並[1,5-3]嘧啶 與2-乙炔基噻吩反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDCL3), δ: 7.07 (dd, 1 Η), 7.4 1 (m, 2H), 8.55 (s，1H), 8.91 (d，1H)，8.98 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 227 實例35 6-對-甲苯基乙炔基-[1,2,4 ]三唑並[1,5-a]嘧啶 依據一般程序1，使6-溴-[1,2,4]三唑並[1，5-3]嘧啶 與對-甲苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDCL3), δ: 2.40 (s, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.46 (d，2H), 8.54 (s, 1H), 8.91 (d，1H), 8.97 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 235 實例36 (6-苯基乙炔基-[l,2,4]三唑並[l,5-a】嘧啶-2-基）-哌啶- 1- 基-甲酮 依據一般程序2，使6-溴-[1，2,4]三唑並[l,5-a]嘧啶- 2- 羧酸與哌啶反應，得到醯胺，依據一般程序1，使其與 苯基乙炔反應，得到良好總產率之標題化合物。 'H NMR (CDCL3), δ: 1.63 - 1.70 (m, 6H), 3.67-3.7 9 (m, 4H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.58-7.61 (m, 2H), 8.97 (m, 2H)。 -77- 201116532 LC/MS (M + H)+ = 332 實例37 6-苯基乙炔基-丨l，2,4]三唑並【1,5-a]吡啶 依據一般程序1’使6-溴-[1,2,4]三唑並[1，51]耻[]定 與苯基乙炔反應’得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDCL3 ), 5: 7.3 7-7.40 (m, 3H), 7.54-7.61 (m 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.79 (s 1 H)。 LC/MS (M + H)+ = 220 實例38 6-苯基乙炔基-噻唑並[4,5_b]吡啶 依據一般程序1，使6 -溴-噻唑並[4，5 - b ]吡陡與苯基 乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDCL3), δ: 7.3 8 -7.40 (m, 3H), 7.55-7.61 (m 2H), 8.46 (d，1H), 8.93 (d, 1H), 9_32 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 237 實例39 苯基乙炔基·吡啶並丨2,3-b]吡哄 依據一般程序1，使7-溴-吡啶並[2,3-b]吡哄與苯基乙 炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDCL3), δ: 7.40-7.46 (m, 3H), 7.60- 7.6 5 (m -78- 201116532 2H), 8.56 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.04 (d, 1H), 9.26 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 232 實例40 環己-1-烯基乙炔基-吡啶並[2,3-b]吡畊 依據一般程序1，使7-溴-吡啶並[2,3-b]吡畊與1-乙 炔基環己烯反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (CDCL3), δ: 1.60- 1.76 (m, 4H), 2.16-2.29 (m, 4H), 6.38 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.00 (d, 1H)，9.1 4 (d, 1 H)。 LC/MS (M + H)+ = 236 實例41 3-苯基乙炔基-[1，5]嘹啶 依據一般程序1，使3 -溴-[1，5 ]嘌啶與苯基乙炔反 應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDCL3), δ: 7.39-7.41 (m, 3H), 7.61-7.64 (m, 3H), 8.39 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.00 (dd, 1H), 9.05 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 23 1 實例42 6-苯基乙炔基-噚唑並[4,5-b】吡啶 -79- 201116532 依據一般程序1，使6-溴-噚唑並[4,5-b]吡啶與苯基乙 炔反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (CDC13), δ: 7.3 8-7.40 (m, 3H), 7.56-7.5 9 (m 2H)，8.03 (d，1H), 8.36 (s, 1H)，8.79 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ - 221 實例43 (6 -苯基乙炔基-噚唑並[4,5-b]吡啶-2-基）-哌啶-卜基_ 甲酮 依據一般程序2，使6-溴-噚唑並[4,5-b]吡啶-2-羧酸 與哌啶反應，得到醯胺，依據一般程序1，使其與苯基乙 炔反應，得到良好總產率之標題化合物。 ]H NMR (CDCI3), δ: 1.74 (m, 6H), 3.80 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 3H), 7.56-7.61 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8_8 1 (d，1H)。 LC/MS (M + H)+ : 332 實例44 6-(3-氟-苯基乙炔基）-噻唑並[4,5-b】吡啶 依據一般程序1，使6_溴噻唑並[4,5-b]吡啶與3_氣苯 基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (DMSO-d6), δ: 7.3 2-7.3 7 (m, 1H), 7.47.7 55 (m，3H), 8_90 (s, 1H)，8_94 (s，1H), 9.80 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 255 -80 - 201116532 實例45 6-(2_氟-苯基乙炔基）-噻唑並[4，5-b]吡啶 依據一般程序1，使6-溴噻唑並[4,5-b]吡啶與2_氟苯 基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (DMSO-d6), δ: 7.30-7.42 (m, 2H), 7.52-7.74 (m, 2H)，8.86 (d, 1H), 8.98 (d，1H), 9.81 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 255 實例46 6-(4·氟-苯基乙炔基）-噻唑並[4,5-b】吡啶 依據一般程序1，使6-溴噻唑並[4,5-b]吡啶與4_氟苯 基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDC13), δ: 7.09 (t, 2H), 7.56 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.34 (s，1H)。 LC/MS (M + H)+ = 255 實例47 6-(3-氟-苯基乙炔基）-[1，2,4]三唑並[1，5^]嘧啶 依據一般程序1，使6-溴-[1,2,4]三唑並[1，5-3]嘧11定 與3-氟苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (DMSO-d6), δ: 7.3 5 -7.3 9 (m, 1Η), 7.47-7.57 (m，3H), 8.78 (s, 1H)，9.06 (s，1H), 9.85 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 239 -81 - 201116532 實例48 6-(2_氟-苯基乙炔基）-[1，2,4】三唑並[l，5_a]嘧啶 依據一般程序1，使6 -溴-[1,2，4 ]三唑並[1，5 - a ]嘧啶 與2 -氟苯基乙炔反應’得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (DMSO-d6), δ: 7.31-7.43 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.88 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 239 實例49 6-(4-氟-苯基乙炔基卜丨丨，2,4]三唑並【l，5-a]嘧啶 依據一般程序1 ’使6 -溴-[1,2,4]三唑並[l，5-a]嘧啶 與4-氟苯基乙炔反應’得到良好產率之標題化合物。 ]H NMR (DMSO-d6), δ: 7.35 (t, 2Η), 7.70 (m, 2H). 8.77 (s, 1H)，9.05 (s, 1H), 9.82 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 239 實例50 [6-(3-氟-苯基乙炔基）_[i，2,4】三嗤並丨l，5-a]赌陡_2. 基】-峨陡-1-基-甲嗣 依據一般程序1 ’使[6 -溴-[1，2，4 ]三卩坐並[1，5 - a ]嚼' u定. 2 -基]-哌啶-1 -基-甲酮與3 -氟苯基乙炔反應，得到良好產 率之標題化合物。 -82- 201116532 *H NMR (CDC13), δ: 1.66- 1.72 (m, 6H), 3.70 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.27 -7.3 0 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 8.96 (d, 1H), 9_00 (d，1H)。 LC/MS (M + H)+ = 350 實例51 [6-(2-氟-苯基乙炔基）-[1，2,4】三唑並[l，5-a]嘧啶- 2-基]-峨陡-1-基-甲嗣 依據一般程序1，使[6-溴-[1,2,4]三唑並[1，5-3]嘧啶- 2-基]-哌啶-1-基-甲酮與2-氟苯基乙炔反應，得到良好產 率之標題化合物。 'H NMR (CDC13), δ: 1.62- 1.74 (m, 6H), 3.70 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.57 (m, 1H)，8.98 (d，1H), 9.01 (d，1H)。 LC/MS (M + H)+ = 350 實例52 [6-(4-氟-苯基乙炔基）-[1，2,4]三唑並[1,5-3]嘧啶-2-基]-哌啶·1_基-甲酮 依據一般程序1，使[6-溴-[1,2,4]三唑並[1，5-3]嘧啶- 2-基]-哌啶-1-基-曱酮與4-氟苯基乙炔反應，得到良好產 率之標題化合物。 ]H NMR (CDCI3), δ: 1.66- 1.73 (m, 6H), 3.71 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 7.12 (t, 2H), 7.58 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), -83- 201116532 8.98 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 350 實例53 6-(3-氟-苯基乙炔基）-[l,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶 依據一般程序1，使6-溴-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶 與3 -氟苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (DMSO-d6), δ: 7.3 2-7.3 7 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.39 (s, 1 H)。 LC/MS (M + H)+ = 238 實例54 6-(2-氟·苯基乙炔基）-[l,2,4】三唑並[l,5-a]吡啶 依據一般程序1，使6-溴-[1,2,4]三唑並[1，5-a]吡啶 與2-氟苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (DMSO-d6), δ: 7.32 (t, 1 Η) , 7 · 3 9 (t，1 Η)， 7.53 (m, 1Η), 7.69 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8_63 (s, 1H), 9.41 (s，1H)。 LC/MS (M + H)+ = 238 實例55 6-(4 -氟-苯基乙炔基）-[l,2,4]三唑並[l,5_a】吡啶 依據一般程序1，使 6-溴-[1，2,4]三唑並[l,5_a]吡啶 -84- 201116532 與4-氟苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (DMSO-d6), δ: 7.33 (t, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.60 (s，1H), 9.36 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 238 實例56 [6-苯基乙炔基-[l,2,4】三唑並[l,5_a]吡啶_2_基]-哌啶- 1 -基-甲酮 依據一般程序1，使[6-溴-[1,2,4]三唑並[1，5-3]毗啶- 2 -基]-哌啶-1-基-甲酮與苯基乙炔反應，得到良好產率之 標題化合物。 'H NMR (CDC13), δ: 1.66- 1.70 (m, 6H), 3.66 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 7.29-7.3 9 (m, 3H), 7.54- 7.5 8 (m, 2H), 7.65(d 1H), 7.74 (d, 1H), 8.76 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 3 3 1 實例57 [6-(3-氟-苯基乙炔基）-[1，2,4]三唑並【1,5-3]吡啶-2-基]-脈陡-1-基-甲嗣 依據一般程序1，使[6-溴-[1,2,4]三唑並[l,5-a]吡啶-2-基]-哌啶-；!-基-甲酮與3-氟苯基乙炔反應，得到良好產 率之標題化合物。 'H NMR (DMSO-d6), δ: 1.5 8 - 1.65 (m, 6H), 3.42 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.46-7.5 6 (m, 3H), 7.86 -85- 201116532 (d，1 H)，7.96 (d，1 H), 9_41 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 348 實例58 [6-(2-氟-苯基乙炔基）-[l ,2,4]三唑並[1,5-: 基]-峨陡-1-基-甲嗣 依據一般程序1，使[6-溴-[1,2,4]三唑並[1， 2-基]-哌啶-1-基-甲酮與2-氟苯基乙炔反應，得 率之標題化合物。 'H NMR (DMSO-d6), δ: 1.49- 1.65 (m, 6H), 2H), 3.66 (m, 2H), 7.3 0-7.42 (m, 2H), 7.54 (m, (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 9.43 (s, 1H) LC/MS (M + H)+ = 348 實例59 [6-(4-氟-苯基乙炔基）_[1，2,4】三唑並[l,5_a 基】-峨陡-1-基-甲嗣 依據一般程序1，使[6-溴-[1,2,4]三唑並[1, 2-基]-哌啶-1-基-甲酮與4-氟苯基乙炔反應，得 率之標題化合物。 'H NMR (DMSO-de), δ: 1.49- 1.65 (m, 6H), 2H), 3.65 (m, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.69 (m, 2H), 1 H), 7_95 (d, 1 H), 9.39 (s, 1 H)。 LC/MS (M + H)+ = 348 Ί吡啶-2- 5 - a ]吡啶- 到良好產 3.42 (m, 1 Η), 7.70 吡啶-2- 5 - a ]啦 II定- 到良好產 3.42 (m, 7.85 (d, -86- 201116532 實例60 7-(3 -氣-苯基乙炔基）-啦陡並[2,3-b】啦哄 依據一般程序1，使7 -溴·批陡並[2，3 - b ]卩比哄與3 -戴 苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (DMSO-dg), δ: 7.36-7.41 (m, 1H), 7.54-7.59 (m，3H), 8.79 (s，1H), 9_15 (d, 2H)，9.31 (s，iH)。 LC/MS (M + H)+ = 250 實例61 7-(2·氣-苯基乙诀基）-啦陡並丨2,3_b】卩比哄 依據一般程序1 ’使7 -溴-啦Π定並[2,3 - b ]卩比哄與2 -氟 苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 !H NMR (CDC13), δ: 7.16-7.23 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.07 (s, 1H)，9.29 (s，1H)。 LC/MS (M + H)+ = 250 實例62 7-(4-氟-苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄 依據一般程序〗，使7 -溴-啦U定並[2，3 - b ]卩比哄與4 -氟 苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDC13), δ: 7.12 (t, 2H), 7.62 (m, 2H), 8.56 (s, 1H)，8.98 (s, 1H)，9.06 (s, 1H)，9.26 (s，1H)。 -87- 201116532 LC/MS (M + H)+ = 250 實例63 [7-苯基乙块基-耻陡並丨2,3-b]耻哄-3-基]-哌陡- l- 基- 甲酮 依據一般程序1，使[7 -溴-吡聢並[2,3 - b ]吡畊-3 -基]- 哌啶-1 -基-甲酮與苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化 合物。 LC/MS (M + H)+ = 343 實例64 [7-(3-氟-苯基乙炔基）-吡啶並【2,3-b]吡畊-3-基]-哌啶-1 -基-甲3¾ 依據一般程序1，使[7 -溴-吡啶並[2，3 · b ]吡畊-3 -基]-哌啶-1-基-甲酮與3-氟苯基乙炔反應，得到良好產率之標 題化合物。 LC/MS (M + H)+ - 361 實例65 [7-(2_氟-苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡畊_3-基】-哌啶-1-基-甲酮 依據一般程序1，使[7-溴·吡啶並[2,3-b]吡哄-3-基]_ 哌啶-1 -基-甲酮與2 -氟苯基乙炔反應，得到良好產率之標 題化合物。 -88- 201116532 LC/MS (M + H)+ = 361 實例66 1-基 哌啶 題化 反應 3H)， 9.07 反應 [7-(4-氟-苯基乙炔基）-吡啶並丨2,3-b]吡畊-3-基卜哌陡_ -甲酮 依據一般程序1，使[7 -溴-啦D定並[2，3 - b ]耻哄-3 -基]_ -1 -基-甲酮與4 -氟苯基乙炔反應’得到良好產率之標 合物。 LC/MS (M + H)+ = 361 實例67 3-(3-氟-苯基乙炔基）-[1，5]嘌啶 依據一般程序1，使3-溴-[1,5]嘌啶與3_氟苯基乙炔 ，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDC13), δ: 7.10-7.15 (m, 1H), 7.31-7.42 (m, 7.66 (t, 1H), 8.41 (d，1H), 8.53 (s, ih), 9.03 (d, 1H), (s，1H)。 LC/MS (M + H)+ = 249 實例68 3_(2-氟-苯基乙炔基）-[1，5】!1奈啶 依據一般程序1，使3-溴-[1,5]α奈啶與2_氟苯基乙炔 ，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (CDC13), δ: 7.32-7.42 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, -89 - 201116532 3H), 7.77 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.08 (d, 1H)，9.13 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 249 實例69 3-(4-氟-苯基乙炔基）-[1，5]嗦啶 依據一般程序1，使3-溴-[1,5]α奈啶與4-氟苯基乙炔 反應，得到良好產率之標題化合物。 'Η NMR (CDC13), δ: 7.11 (t, 2H), 7.5 9-7.67 (m, 3H), 8_41 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9_02 (d, 1H), 9.05 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 249 實例70 6-(4-氟-苯基乙炔基）-噚唑並[4,5-b]吡啶 依據一般程序1，使6-溴-鸣唑並[4,5-b]吡啶與4-氟 苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDC13)，δ: 7.04-7.13 (m，2H)，7.52- 7.59 (m， 2H), 8_01 (d, 1H)，8.37 (s, 1H), 8.78 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 239 實例71 6-環己-1-烯基乙炔基-噚唑並[4，5-b]吡啶 依據一般程序1，使6-溴-鸣唑並[4,5-b]吡啶與卜乙 炔基環己烯反應，得到良好產率之標題化合物。 -90 - 201116532 'H NMR (CDC13), δ: 1.64- 1.69 (m, 4Η), 2.17-2.24 (m, 4H), 6.29 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 225 實例72 (6-環己-1_烯基乙炔基-噚唑並[4,5-b】吡啶-2·基）-哌 啶-1-基-甲酮 依據一般程序2，使6-溴·噚唑並[4,5-b]吡啶-2-羧酸 與哌啶反應，得到醯胺，依據一般程序1，使其與1 -乙炔 基環己烯反應，得到良好總產率之標題化合物。 *H NMR (CDCI3), δ: 1.5 0- 1.73 (m, 10H), 2.16-2.24 (m, 4H), 3.78 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 6.32 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.68 (d, 1H) 〇 LC/MS (M + H)+ = 336 實例73 6-(間-甲苯基乙炔基）噻唑並[4,5-b]吡啶 依據一般程序1，使6-溴噻唑並[4,5-b]吡啶與間-甲 苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (CDCI3), δ: 2.38 (s, 3H), 7.20-7.3 0 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.33 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 25 1 -91 - 201116532 實例74 6-(對-甲苯基乙炔基）噻唑並[4,5-b】吡啶 依據一般程序1，使6-溴噻唑並[4,5-b]吡啶與對-甲 苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDC13), δ: 2.40 (s, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.47 (d，2H), 8.44 (s, 1H)，8.92 (s，1H)，9.32 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 25 1 實例75 6-(鄰-甲苯基乙炔基）噻唑並[4,5-b]吡啶 依據一般程序1，使6-溴噻唑並[4,5-b]吡啶與鄰-甲 苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDC13), δ: 2.55 (s, 3H), 7.19-7.30 (m, 3H), 7·54 (d，1H), 8.46 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.33 (s，1H)。 LC/MS (M + H)+ = 25 1 實例76 6-(吡啶-4-基乙炔基）噻唑並[4,5-b]吡啶 依據一般程序1，使6-溴噻唑並[4,5-b]吡啶與4_乙块 基吡啶反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (DMSO-d6), δ: 7.60 (d, 2H), 8.68 (d, 2H) 8_95 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.82 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 238 -92- 基吡 8.65 9.8 1 氟苯 1H)， 氟苯 8.49 201116532 實例77 6-(吡啶-3-基乙炔基）噻唑並[4,5-b]吡啶 依據一般程序1，使6 -溴噻唑並[4，5 - b ]吡啶與3 -啶反應，得到良好產率之標題化合物。 NMR (DMSO-de), δ: 7.52 (m, 1H), 8.06 (m, (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.97 (s, (s，1H)。 LC/MS (M + H)+ = 238 實例78 6-((2,6-二氟苯基）乙炔基）噻唑並[4,5-b】吡啶 依據一般程序1，使6 -溴噻哩並[4,5-b]卩比陡與2, 基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (DMSO-d6), δ: 7.32 (m, 2Η), 7.56-7.64 8.91 (s, 1Η), 9.00 (s, 1Η), 9.82 (s，1Η)。 LC/MS (M + H)+ = 273 實例79 6-((2,4_二氟苯基）乙炔基）噻唑並[4,5-1>]吡啶 依據一般程序1，使6-溴噻唑並[4,5-b]吡啶與2, 基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDC13), 5: 6.8 9-6.95 (m, 2H), 7.55 (m, (s，1H), 8.94 (s, 1H)，9.35 (s, 1H)。 乙炔 1H), 1H), 6-二 (m, 4-二 1H), -93- 201116532 LC/MS (M + H)+ = 273 實例80 6-((3,5-二氟苯基）乙炔基）噻唑並[4,5_b]吡啶 依據一般程序1 ’使6-溴噻唑並[4,5-b]吡啶與3,5-二 氣苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (CDC13), δ: 6.84-6.90 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H)，8.48 (s, 1H), 8_93 (s，1H)，9_37 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 273 實例81 6-苯基乙炔基-2_哌啶-1-基-噻唑並[4,5-b]吡啶 依據一般程序1 ’使6 -溴-2 -哌啶-1 -基-噻唑並[4，5 - b ] ttt啶與苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (DMSO-d6), δ: 1.71 (br.m, 6Η), 3.68 (br. m, 4H)，7.32-7.3 6 (m, 3H), 7.49-7.5 4 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8 55 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 320 實例82 6-(對-甲苯基乙炔基）-丨1,2,4】三唑並[l，5-a]吡啶 依據一般程序1，使6 -溴-[1,2,4 ]三唑並[1，5 - a ]吡啶 與對-甲苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDCI3), δ: 2.29 (s, 3H), 7.19 (d, 2H), 7.45 -94 - 201116532 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.77 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 234 實例83 6-(鄰-甲苯基乙炔基）-[l，2,4]三唑並[l，5-a】吡啶 依據一般程序1，使6-溴-[1,2,4]三唑並[1，5-&]吡啶 與鄰-甲苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDC13), δ: 2.53 (s, 3H), 7.19-7.32 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.79 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 234 實例84 2-呋喃-2-基-6-苯基乙炔基-[1,2,4】三唑並[1,5-a]吡啶 依據一般程序1，使6-溴-2-呋喃-2-基-[1,2,4]三唑並 [1 , 5 - a]毗啶與苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合 物。 NMR (CDC13), δ: 6.5 8 (m, 1 Η), 7.20 (d, 1 Η), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.54-7.71 (m，5H)，8.73 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 286 實例85 7-(對-甲苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄 -95 - 201116532 依據一般程序1，使7 -溴-卩比Π疋並[2，3 - b ]耻哄與對-甲 苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 NMR (CDC13), δ: 2.41 (s, 3H), 7.23 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.04 (s, lH), 9.26 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 246 實例86 7-(間-甲苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄 依據一般程序1 ’使7-溴-吡啶並[2,3-b]吡哄與間-甲 苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 ]Η NMR (CDC13), δ: 2.40 (s, 3H), 7.23 -7.3 3 (m, 2H), 7.43 -7.46 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.26 (s，1H)。 LC/MS (M + H)+ = 246 實例87 7-(鄰-甲苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄 依據一般程序1，使7-溴-吡啶並[2,3-b]吡哄與鄰-甲 苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (CDCI3), δ: 2.59 (s, 3H), 7.22-7.3 5 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.27 (s, 1 H)。 246 LC/MS (M+H) -96- 201116532 實例88 7-(吡啶-4-基乙炔基）吡啶並[2,3-b】吡哄 依據一般程序1，使7-溴-吡啶並[2,3-b]吡哄與4-乙 炔基吡啶反應，得到良好產率之標題化合物。 NMR (DMSO-d6), δ: 7.66 (d, 2H), 8.72 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 9.15 (s，1H), 9.19 (s, 1H), 9.35 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 233 實例89 7-(吡啶-3-基乙炔基）吡啶並[2,3-b]吡哄 依據一般程序1，使7 -溴-耻H定並[2,3 - b ]卩比哄與3 -乙 炔基吡啶反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDC13), δ: 7.37 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.08 (s, 1H)，9.29 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 233 實例90 4-(吡啶並[2,3-b]吡哄-7-基乙炔基）酚 依據一般程序1，使7-溴-吡啶並[2,3-b]吡畊與對-乙 炔基酚反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (DMSO-d6), δ: 6.86 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), -97- 201116532 10.14 (s，1H)。 LC/MS (M + H)+ = 247 實例91 7-((3,6-二氫_211-哌喃-4-基）乙炔基）吡啶並[2,3_1)】吡 哄 依據一般程序1 ’使7 -溴-H比陡並[2，3 - b ]批哄與（3，6 -一氫-2 Η -嚒喃-4 -基）乙炔反應’得到良好產率之標題化合 物。 'Η NMR (CDC13), δ: 2.42 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.30 (d, 2H), 6.36 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.04 (s, 1 H)，9.1 7 (s，1 H)。 LC/MS (M + H)+ = 23 8 實例92 2_甲氧基- 7- (苯基乙炔基）卩比陡並[2,3_b]卩比哄 依據一般程序1 ’使7-溴-吡啶並[2,3_b]耻哄與對-乙 炔基酚反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (DMSO-d6), δ: 4.08 (s, 3H), 7.4 8-7.50 (m, 3H), 7.65-7.68 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.79 (s, 1H) 9 0 2 (s 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 262 實例93 -98- 201116532 3-(對-甲苯基乙炔基）-[I，5】嗦啶 依據一般程序1，使3-溴-[1，5]α奈啶與對-甲苯基乙炔 反應，得到良好產率之標題化合物。 'Η NMR (CDC13), δ: 2.41 (s, 3H), 7.19 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.64 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.01 (d 1H), 9_06 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 245 實例94 3-(鄰-甲苯基乙炔基）-[l，5]嘌啶 依據一般程序1，使3-溴-[1，5 ]α奈啶與鄰-甲苯基乙炔 反應，得到良好產率之標題化合物。 'Η NMR (CDC13), δ: 2.58 (s, 3H), 7.21-7.36 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.00 (d, 1 H)，9.07 (s，1 H)。 LC/MS (M + H)+ = 245 實例95 3-(間-甲苯基乙炔基）-[l,5]n奈啶 依據一般程序1，使3-溴-[1 ,5]嘌啶與間-甲苯基乙炔 反應，得到良好產率之標題化合物。 !H NMR (CDC13), δ: 2.40 (s, 3H), 7.22-7.3 2 (m, 2H), 7.43 -7.46 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.01 (d, 1H)，9.06 (s，1H)。 -99- 201116532 LC/MS (M + H)+ = 245 實例96 3-(2,4-二氟-苯基乙炔基）-[l，5】嘌啶 依據一般程序1，使3-溴-[1，5]α奈啶與2,4-二氟苯基 乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 】H NMR (CDC13)，δ: 6.91-6.97 (m，2Η), 7.5 7- 7.63 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.02 (d, 1 H), 9.07 (s，1 H)。 LC/MS (M + H)+ = 267 實例97 3-(3,5-二氟-苯基乙炔基）-[1,5] n奈啶 依據一般程序1，使3-溴-[1,5]α奈啶與3,5-二氟苯基 乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'Η NMR (CDC13), δ: 6.86-6.91 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 9.06 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 267 實例98 3-((4-(三氟甲基）苯基）乙炔基）-l,5_嘌啶 依據一般程序1，使3-溴-[1,5]嘌啶與4-(三氟甲基）苯 基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 -100- 201116532 !H NMR (CDC13), δ: 7.65 -7.73 (m, 5H), 8.40 (d, 1H), 8·54 (s, 1H)，9.02 (d，1H), 9.07 (s，1H)。 LC/MS (M + H)+ = 299 實例9 9 3-((3-(三氟甲基）苯基）乙炔基）-1，5-嗦啶 依據一般程序1，使3-溴-[1，5]琮啶與3-(三氟甲基）苯 基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (CDCI3), δ: 7.51-7.55 (m, 1H), 7.64-7.7.67 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.53 (s, 1 H)，9.02 (d，1 H)，9.07 (s, 1 H)。 LC/MS (M + H)+ = 299 實例1 0 0 3-(吡啶-4-基乙炔基）-1,5-榇啶 依據一般程序1，使3-溴-[1,5]α奈啶與4-乙炔基吡啶 反應，得到良好產率之標題化合物。 ^ NMR (CDC13), δ: 7.48 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.68 (d, 2H), 9.04 (d, 1H), 9.08 (s, 1 H)。 LC/MS (M + H)+ = 232 實例1 〇 1 3-(吡啶-3-基乙炔基）-1,5-α奈啶 -101 - 201116532 依據一般程序1，使3-溴-[1,5]嘌啶與3-乙炔基吡啶 反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (CDC13), δ: 7.36 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 9.03 (d, 1H), 9.08 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 232 實例1 0 2 5-((1,5-嘌啶-3-基）乙炔基）-心甲基吡啶-2-胺 依據一般程序1，使3-溴-[1,5]嘌啶與5-乙炔基-N-甲 基吡啶-2-胺反應，得到良好產率之標題化合物。 'Η NMR (CDC13), δ: 2.98 (d, 3H), 4.84 (br.s, 1H), 6.41 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H), 8.39 (m, 2H), 8.46 (s, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 9_03 (s, 1 H)。 LC/MS (M + H)+ = 26 1 實例1 0 3 5-(( 1,5-嘌啶-3-基）乙炔基）-N-甲基嘧啶-2-胺 依據一般程序1，使3-溴-[1,5]α奈啶與5-乙炔基-N-甲 基嘧啶-2-胺反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (DMSO-d6), δ: 3.35 (s, 3Η), 7.76-7.8 3 (m, 2H), 8.46 (d, 1H), 8.5 3 - 8.8.6 2 (m, 3H), 9.05 (d, 1H), 9.03 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 262 -102- 201116532 實例1 0 4 3_甲基-6-苯基乙块基- 3Η -味哩並[4,5-b]卩比陡 依據一般程序1，使6-溴-3-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡 啶與苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。1 Η NMR (CDC13), δ: 3.93 (s, 3H), 7.3 5-7.3 8 (m, 3H), 7.55-7.60 (m，2H)，8.07 (s，1H)，8.21 (d，1H), 8.60 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 234 實例105 6-(3_氟-苯基乙炔基）-3-甲基-3 H-咪唑並[4，5-b]吡啶 依據一般程序1，使6-溴-3-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡 啶與3 -氟苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDC13), δ: 3.93 (s, 3H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.24-7.3 6 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.59 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 252 實例 106 (MRZ-13820) 6-(4-氟-苯基乙炔基）-3-甲基-3 H-咪唑並[4,5-b]吡啶 依據一般程序1，使6-溴-3-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡 啶與3 -氟苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDC13), δ: 3.93 (s, 3H), 7.06 (t, 2H), 7.51-7.58 (m，2H), 8.09 (s，1H), 8.20 (d, 1H)，8.57 (d，1H)。 -103- 201116532 LC/MS (Μ + Η)+ = 252 實例107 7-((2,6-二氟苯基）乙炔基）吡啶並[2,3-1)]吡哄 贏苯 1H), 1 Η) < 氟苯 2Η), 1 Η) 氟苯 依據一般程序1，使7·溴-吡啶並[2,3-b]吡哄與2,6-二 基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'Η NMR (CDCL3), δ: 6.99-7.04 (m, 2H), 7.3 5 -7.42 (m, 8.64 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 9.07 (d, 1H), 9.30 (d, LC/MS (M + H)+ = 268 實例108 7-((3,5-二氟苯基）乙炔基）吡啶並[2,3-b]吡哄 依據一般程序1，使7-溴-吡啶並[2,3-b]吡哄與3, 5-二 基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (CDCL3), δ: 6.8 8 -6.94 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 8.60 (d, 1H), 9.00 (d, 1H), 9.08 (d, 1H), 9.26 (d, LC/MS (M + H)+ = 268 實例1 0 9 7-((2,4-二氟苯基）乙炔基）吡啶並[2,3-b]吡哄 依據一般程序1，使7 -溴-吡啶並[2，3 · b ]吡哄與2,4 -基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 -104- 201116532 Ή NMR (CDCL3), δ: 6.94-6.97 (m, 2Η), 7.5 8 -7.63 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 9.07 (d, 1H), 9.27 (d, 1H) LC/MS (M + H)+ = 268 實例11 〇 7-((2_氟甲基苯基）乙炔基）耻陡並丨2,3-b】U比讲 依據一般程序1，使7 -溴-卩|± D定並[2,3 - b ]卩比讲與2 -氟-4-甲基苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDCL3), δ: 2.41 (s, 3H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.06 (d, 1H), 9.28 (d, 1H) LC/MS (M + H)+ = 264 實例1 1 1 7-((3-氯苯基）乙炔基）吡啶並[2,3-b]吡哄 依據一般程序1，使7-溴-吡啶並[2,3-b]吡哄與3-氯 苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 NMR (CDCL3), δ: 7.3 4- 7.43 (m，2H), 7.51 (m, 1H)， 7.62，（s，1H)，8.58 (d，1H)，8.99 (d，1H)，9.07 (d，1H)， 9.27 (d, 1H) LC/MS (M + H)+ = 266 實例11 2 7·((4-氯苯基）乙炔基）吡啶並[2,3-b】吡哄 -105- 201116532 依據一般程序1，使7-溴-吡啶並[2,3-b]吡哄與4-氯 苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 NMR (CDCL3)，5: 7.40 (d，2H)，7_56 (d, 1H)，8.57 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.06 (d, 1H), 9.26 (d, 1H) LC/MS (M + H)+ = 266 實例113 7_((4·氟_3_甲基苯基）乙炔基）吡啶並[2,3_b]吡畊 依據一般程序1，使7-溴-吡啶並[2,3-b]吡哄與4_氟-3 -甲基苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (CDCL3), 6: 2.32 (s, 3H), 7.05 (m, 1 Η), 7.42-7.49 (m, 2H), 8.55 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.05 (d, 1H), 9.25 (d, 1H) LC/MS (M + H)+ = 264 實例114 3-((2,6-二氟苯基）乙炔基）-[1,5] d奈啶 依據一般程序1’使3-溴-[1,5]嘌啶與2,6_二氟苯基 乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDC13), δ: 6.97-7.03 (m, 2H), 7.3 3 -7.40 (m, 1H), 7.65 -7.69 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.02 (d, 1 H), 9.10 (d, 1 H)。 LC/MS (M + H)+ = 267 -106 - 201116532 實例11 5 3-((2-氟_4·甲基苯基）乙炔基）-[1，5]嘌啶 依據一般程序1，使3-溴-[1,5]α奈啶與2-氟-4-甲基苯 基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 !H NMR (CDC13), δ: 2.41 (s, 3H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.46-7.5 3 (m, 1H), 7.63 -7.67 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.53 (d，1H), 9.02 (d, 1H), 9.07 (d，1H)。 LC/MS (M + H)+ = 263 實例116 3_((4_氟_3_甲基苯基）乙炔基）-[l,5]榇啶 依據一般程序1，使3-溴-[1,5]α奈啶與4-氟-3-甲基苯 基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'Η NMR (CDC13), δ: 2.31 (s, 3H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.63 -7.6 7 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.49 (d, 1H)，9.00 (d, 1H), 9.04 (d，1H)。 LC/MS (M + H)+ = 263 實例11 7 3-((4-氯苯基）乙炔基）-丨1,5]11奈啶 依據一般程序1，使3-溴-[1,5]α奈啶與4-氯苯基乙炔 反應，得到良好產率之標題化合物。 *H NMR (CDC13), δ: 7.38 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.64-7.68 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.00 (d, 1H), -107- 201116532 9.05 (d, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 265 實例11 8 3-((3-氯苯基）乙炔基）-[1,5]嘌啶 依據一般程序1，使3-溴-[1，5]嘌啶與3-氯苯基乙炔 反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDC13), δ: 7.3 2-7.40 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.62 -7.6 8 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.02 (d, 1 H), 9.06 (d, 1 H)。 LC/MS (M + H)+ = 265 實例11 9 5-((l,5-»奈啶_3_基）乙炔基）吡啶_2_胺 依據一般程序1，使3-溴-[1,5]嘌啶與5-乙炔基吡啶-2 -胺反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (DMSO-d6), δ: 7.06 (d, 1H), 7.8 7-7.7.90 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.64 (d, 1 H), 9. 1 1 (br.s, 1 H), 9.1 4 (d, 1 H)。 LC/MS (M + H)+ = 247 實例1 2 0 6-((4_氯苯基）乙炔基）噻唑並[4,5_b]吡啶 依據一般程序1，使6-溴-噻唑並[4,5-b]吡啶與4-氯 -108- 201116532 苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 lH NMR (DMSO-d6), δ: 7.55 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.92 (d, 2H)，9.80 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 271 實例12 1 6-((4-氟-3-甲基苯基）乙炔基）噻唑並[4,5-b]吡啶 依據一般程序1，使6-溴-噻唑並[4,5-b]吡啶與4-氟-3 -甲基苯基乙炔反應，得到良好產率之標題化合物。 'H NMR (CDC13), δ: 7.02 (m, 1H), 7.3 6-7.43 (m, 2H), 8_44 (d, 1H)，8.90 (d, 1H), 9.33 (s, 1H)。 LC/MS (M + H)+ = 269 表 1
實例編號 R1 R2 L T U V W X Y 1 Ph H 鍵 鍵 N C N N CH 2 Cl Cl H 鍵 鍵 N C N N CH 3 F H 鍵 鍵 N C N N CH 4 F~〇"" H 鍵 鍵 N C N N CH 5 H 鍵 鍵 N C N N CH -109- 201116532
6 H 鍵 鍵 N C N N CH 7 H 鍵 鍵 N C N N CH 8 ο- H 鍵 鍵 N C N N CH 9 ~Όγ. H 鍵 鍵 N C N N CH 10 d}'" H 鍵 鍵 N C N N CH 11 F H 鍵 鍵 N C N N CH 12 Υ H 鍵 鍵 N C N N CH 13 cr H 鍵 鍵 N C N N CH 14 Ph H ch2 鍵 N C N N CH 15 Ph Vn^o Γ v-y 鍵 鍵 N C N N CH 16 Ph 鍵 鍵 N C N N CH 17 Ph λΟ 鍵 鍵 N C N N CH 18 Ph 〇^NOph 鍵 鍵 N C N N CH 19 Ph 〇^o 鍵 鍵 N C N N CH 20 Ph yo〇 鍵 鍵 N C N N CH 21 Ph 。:h〇=〇 鍵 鍵 N C N N CH 22 Y 鍵 鍵 N C N N CH 23 Ph 鍵 鍵 N C N N CH -110 - 201116532
24 Ph 〇：h〇-〇H 鍵 鍵 N C N N CH 25 Ph 鍵 鍵 N C N N CH 26 Ph 鍵 鍵 N C N N CH 27 Ph 鍵 鍵 N C N N CH 28 Ph "^〇h_F 鍵 鍵 N C N N CH 29 Ph H 鍵 鍵 N C N CH CH 30 o-·. H 鍵 鍵 N C N CH CH 31 ~〇"*· H 鍵 鍵 N C N CH CH 32 Ph /-〇 鍵 鍵 N C N CH CH 33 Ph H 鍵 鍵 N C N N N 34 cr H 鍵 鍵 N C N N N 35 H 鍵 鍵 N C N N N 36 Ph 鍵 鍵 N C N N N 37 Ph H 鍵 鍵 N C N CH N 38 Ph H 鍵 鍵 C C S N N 39 Ph H 鍵 CH C C N N N 40 o- H 鍵 CH C C N N N 41 Ph H 鍵 CH C C N N CH 42 Ph H 鍵 鍵 C C 〇 N N 43 Ph VO 鍵 鍵 C C 0 N N 44 b- H 鍵 鍵 C C S N N 45 ύτ： H 鍵 鍵 C C S N N -111 - 201116532 46 Η 鍵 鍵 C C S Ν Ν 47 Η 鍵 鍵 Ν C Ν Ν Ν 48 ότ Η 鍵 鍵 Ν C Ν Ν Ν 49 令. Η 鍵 鍵 Ν C Ν Ν Ν 50 'Kjt 鍵 鍵 Ν C Ν Ν Ν 51 ύτ" 鍵 鍵 Ν C Ν Ν Ν 52 f^O"" λΟ 鍵 鍵 Ν C Ν Ν Ν 53 Η 鍵 鍵 Ν C Ν C Ν 54 ύτ Η 鍵 鍵 Ν C Ν C Ν 55 F^〇·-. Η 鍵 鍵 Ν C Ν C Ν 56 Ph 〇 Ν—1 鍵 鍵 Ν C Ν C Ν 57 '-rN〇 〇 Ν~/ 鍵 鍵 Ν C Ν C Ν 58 ύτ >-〇 鍵 鍵 Ν C Ν C Ν 59 f^O"" r〇 鍵 鍵 Ν C Ν C Ν 60 Η 鍵 CH C C Ν Ν Ν 61 ύτ- Η 鍵 CH C C Ν Ν Ν 62 ρ^Ο"" Η 鍵 CH C C Ν Ν Ν 63 Ph Ά 〇 Ν~f 鍵 CH C C Ν Ν Ν 64 '^〇 0 、~/ 鍵 CH C C Ν Ν Ν -112 - 201116532
65 ύτ 〇^o 鍵 CH C C N N N 66 f^O"" >-〇 鍵 CH C C N N N 67 H 鍵 CH C C N N CH 68 ότ. H 鍵 CH C C N N CH 69 心--. H 鍵 CH C C N N CH 70 心--. H 鍵 鍵 C C 0 N N 71 H 鍵 鍵 C C 〇 N N 72 Ο"· o-O 鍵 鍵 C C 0 N N 73 Me H 鍵 鍵 C C S N N 74 /==\ ι^·— H 鍵 鍵 C C S N N 75 Me H 鍵 鍵 C C S N N 76 \jT" H 鍵 鍵 C C S N N 77 o. H 鍵 鍵 C C S N N 78 F H 鍵 鍵 C C S N N 79 fhC^··" F H 鍵 鍵 C C S N N 80 0^**· F H 鍵 鍵 C C S N N 81 Ph -〇 鍵 鍵 C C S N N 82 /=\ Me\\ n~— H 鍵 鍵 N C N CH N 83 Me 0""' H 鍵 鍵 N C N CH N -113- 201116532
84 Ph 鍵 鍵 Ν C Ν CH Ν 85 /=V Me—\\ n---- Η 鍵 CH C C Ν Ν Ν 86 Me Η 鍵 CH C C Ν Ν Ν 87 Me 0"" Η 鍵 CH C C Ν Ν Ν 88 Η 鍵 CH C C Ν Ν Ν 89 O-·. Η 鍵 CH C C Ν Ν Ν 90 Η 鍵 CH C C Ν Ν Ν 91 Η 鍵 CH C C Ν Ν Ν 92 Ph OMe 鍵 CH C C Ν Ν Ν 93 /=\ Me—π~ Η 鍵 CH C C Ν Ν CH 94 Me ύτ. Η 鍵 CH C C Ν Ν CH 95 Me Η 鍵 CH C C Ν Ν CH 96 F Η 鍵 CH C C Ν Ν CH 97 0^"" F Η 鍵 CH C C Ν Ν CH 98 cf3-〇- Η 鍵 CH C C Ν Ν CH 99 CFb- Η 鍵 CH C C Ν Ν CH 100 Η 鍵 CH C C Ν Ν CH 101 〇 Η 鍵 CH C C Ν Ν CH 102 Me N=\ \~\Jr. Η 鍵 CH C C Ν Ν CH 103 Me N=^ Η 鍵 CH C C Ν Ν CH -114- 201116532
104 Ph H 鍵 鍵 C C N N N-Me 105 'Ky： H 鍵 鍵 C C N N N-Me 106 F_〇·"' H 鍵 鍵 C C N N N-Me 107 F H 鍵 CH C C N N N 108 F H 鍵 CH C C N N N 109 F H 鍵 CH C C N N N 110 /=\ Me~-\\ F H 鍵 CH C C N N N 111 p- Cl H 鍵 CH C C N N N 112 ci-〇···· H 鍵 CH C C N N N 113 Me H 鍵 CH C C N N N 114 F H 鍵 CH C C N N CH 115 Me~^ F H 鍵 CH C C N N CH 116 F~^y- Me H 鍵 CH C C N N CH 117 a~G"" H 鍵 CH C C N N CH 118 Cl H 鍵 CH C C N N CH 119 N=\ H 鍵 CH C C N N CH 120 α_Η0"· H 鍵 鍵 C C S N N 121 Me H 鍵 鍵 C C S N N -115- 201116532 代表性醫藥組成物的實例 有一般所使用之溶劑、賦型劑、助劑和載劑的幫助， 本發明化合物可以被加工成錠劑、經塗覆的錠劑、膠囊、 點滴溶液、栓劑、注射和灌注製劑等等，且可以藉由口 服、直腸、腸胃外、和額外的途徑而予以醫療上的應用。 下面是依據本發明之代表性醫藥組成物： (a) 適合口服投予之含有活性成分之錠劑可藉由慣用 的錠劑技術予以製備。 (b) 關於栓劑，爲了藉由一般步驟而將活性成分倂入 栓劑內，可使用在正常室溫時爲固體但在或約在體溫時則 融化之任何普通栓劑基質，例如聚乙二醇。 (c) 關於腸胃外（包括靜脈內和皮下）無菌溶液，活性 成分與一般含量之慣用成分一起使用，例如氯化鈉和適量 之依據慣用程序如過濾的二次蒸餾水，無菌地塡充至安瓿 或IV-點滴瓶，和高壓蒸氣處理，以達無菌。 其他的適合醫藥組成物對熟習該領域者將立即顯而易 見的。 調合物實例 再次提供下面實例，僅用於說明而非用於限制。 實例1 錠劑調合物 用於錠劑之含有10毫克活性成分之適合的調合物爲 如下： 116- 201116532 mg 活性成分 10 乳糖 6 1 微晶型纖維素 25 滑石 2 硬脂酸鎂 1 膠狀的二氧化矽 1 實例2 錠劑調合物 用於錠劑之含有1 〇〇毫克活性成分之另一適合的調合 物爲如下= mg 活性成分 100 聚乙烯基吡咯啶酮，交聯 10 馬鈴薯澱粉 20 聚乙烯基吡咯啶酮 19 硬脂酸鎂 1 微晶型纖維素 50 經塗覆和著色之膜。 塗覆膜之材料係由下列組成： 羥丙甲纖維素 10 微晶型纖維素 5 滑石 5 聚乙二醇 2 顏料 5 實例3 膠囊調合物 用於膠囊之含有5 0毫克活性成分之適合的調合物爲 -117- 201116532 如下： mg 活性成分 5 0 玉米丨殿粉 26 磷酸氫鈣 50 滑石 2 膠狀的二氧化矽 2 塡充在明膠膠囊中。 實例4 用於注射之溶液 用於可注射溶液之適合的調合物爲如下： 活性成分 mg 10 氯化鈉 mg 適量 用於注射的水 m L 加至1 . 0 實例5 液體口服調合物 用於1升口服溶液之適合的調合物在1毫升的混合物 中含有2毫克活性成分且爲如下： -118- 201116532
mg 活性成分 2 蔗糖 250 葡萄糖 300 山梨醇 150 柳橙調味劑 10 著色劑 適量 經純化的水 力口至 1 000 mL 實例6 液體口服調合物 用於1升液體混合物之另 一適合的調合物在1 混合物中含有2 0毫克活性成分且爲如下： G
20.00 7.00 50.00 400.00 0.50 0.05 10.00 0.02 加至1 0 0 0 m L 活性成分 龍膠 甘油 蔗糖 對羥基苯甲酸甲酯 對羥基苯甲酸丙酯 黑醋栗-調味劑 可溶解的紅色著色劑 經純化的水__ 實例7 液體口服調合物 用於1升液體混合物之另一適合的調合物在1毫 混合物中含有2毫克活性成分且爲如下： -119- 201116532
G 活性成分 2 蔗糖 400 苦味橙皮酊 20 甜味橙皮酊 15 經純化的水 力口至 1 0 0 0 m L 實例8 氣溶膠調合物 1 8 0 g氣溶膠溶液包括
G 活 性 成 分 10 油 酸 5 乙 醇 8 1 經 純 化 的水 9 四 氟 乙 烷 75 1 5 mL溶液被塡充至鋁氣溶膠容器中，以劑量閥加 蓋、以3.0 bar排淨。 實例9 TDS調合物 1 0 0 g溶液包括： -120 - 201116532
____G 活性成分 10.0 乙醇 57.5 丙二醇 7.5 二甲基亞颯 5.0 羥基乙基織維素 0.4 經純化的水 19.6 1.8 mL溶液置於黏著性背襯箔覆蓋的纖維網（fleece) 上。系統由保護襯密封，該保護襯將在使用前予以移除。 實例10 奈米粒調合物 10 g聚氰基丙烯酸丁酯奈米粒包括： G 活性成分 1.00 泊洛沙姆（P 〇 1 〇 X a m e r) 0.10 氰基丙烯酸丁酯 8.75 甘露醇 0.10 氯化鈉 0.05 聚氰基丙嫌酸丁酯奈米粒係藉由在作爲聚合反應介質 之水/0.1 N HC1/乙醇混合物中乳液聚合而予以製備。懸浮 液中之奈米粒最後在真空下凍乾。 -121 - 201116532 實例11 懸浮液調合物 1.0 g懸浮液包括下列： g 活性成分 0.10 羥丙甲纖維素 0.01 經純化的水 加至1 . 〇 g 用高速率混合器/摻混器將羥丙甲纖維素均勻地分散 在水中。在羥丙甲纖維素約1小時的水合時間之後，活性 成分均句地摻混進入羥丙甲纖維素溶液中。可藉由羥丙甲 纖維素的數量調整懸浮液的黏度，獲得非常穩定的懸浮 液，其對粒子沈降和粒子黏聚具有非常緩慢的傾向。 實例12 注射溶液 1 . 0 m L溶液包括： 活性成分 甘露醇
DMSO 注射用的水 g 0.05 適量 0.10 加至1 . 0 m 1 -122- 201116532 藉由攪拌和加熱使活性成分溶於D M S 0 (溶液1)。甘 露醇溶於W FI (溶液2)。冷卻至室溫之後’藉由連續攪拌 使溶液1與溶液2混合。溶液藉由過濾和筒壓蒸氣滅菌法 而無菌。 藥理學 本發明之活性成分和含有彼之醫藥組成物和使用彼之 治療方法係以獨特和有利的性質爲特徵。化合物和其醫藥 組成物在標準可接受之可信賴的試驗程序中展現出下面有 價値的性質和特色。 方法 鑑定mGluR5拮抗劑性質的結合試驗 [3H】MPEP (2 -甲基- 6- (苯基乙炔基）吡陡）結合至皮層 膜內mGluR5受體的跨膜異位調節位置 大鼠皮層膜的製備： 將雄性Sprague-Dawley大鼠（200-250 g)斬首’且將 其腦部快速地移除。皮層被切開，且使用玻璃-Teflon均 質器在20倍量的冰冷0.32 Μ蔗糖中予以均質化。均質 物在1 0 0 0 X g離心1 0分鐘。顆粒物被丟棄，且上澄液在 2 0,000 X g離心20分鐘。得到的顆粒物再次懸浮於2〇倍 量蒸餾水中且在8 0 0 0 X g離心2 0分鐘。上澄液和膚色血 球層之後在50 mM Tris-HCl，pH 8.0存在下以48,000 X g 離心達20分鐘。顆粒物之後再次懸浮且在50 mM Tris-HC1，pH 8.0存在下以48,000 x g離心達20分鐘（2至3或 -123- 201116532 更多次）。所有的離心步驟皆在4 °C進行。再次懸浮於5倚 量的50 mM Tris-HCl，PH 8.0中，之後，膜懸浮液在_8〇 °C快速冷凍。 在試驗當天’膜懸浮液被解凍和藉由再次懸浮於5 〇 mM Tris-HCl，pH 8_0中且在48,000 X g離心20分鐘而清 洗4次，最後再次懸浮於50 mM Tris-HCl，pH 7.4中。墙 終膜製劑的蛋白質含量係依據Lowry方法（Lowry Ο. H. et al. 1951. J. Biol· Chem. 193，256-275)予以測定。 [3HJMPEP 試驗 將[3H]-MPEP (50.2 Ci/mmol，5 nM, Tocris，GB)加到 有1 2 5 -2 5 0 pg蛋白質（總體積0.25 ml)和各種濃度之試劑 的玻璃瓶中開始培養。或者，以[3 Η ] - Μ Μ P E P ( 2 - (3 -甲氧 基苯基乙炔基）-6-甲基吡啶鹽酸鹽）作爲放射性配體進行試 驗。培養在室溫持續60分鐘（在所使用的條件下達到平 衡）。加入未標號的ΜΡΕΡ (1 0 um)定義非專一性的結合。 使用Millipore過濾器系統終止培養。樣品在恆定的真空 下於玻璃纖維過濾、器上（Schleicher & Schuell，Germany)用 4 mL冰冷的試驗緩衝液沖洗2次。在分離和清洗之後， 將過濾器置入至閃爍液體（5 mL Ultima Gold, Perkin Elmer, Germany)中，且用傳統的液體問爍計數器 (Canberra Packard, Germany)測定留在過濾器上之放射性 活性。 特性描述 專一性結合極高，即，通常 > 8 5 %，且實質上與緩 -124- 201116532 衝液（丁1^或}1丑？£3’均爲50«11^)和？11(6.8-8.9)無關。 有明顯的飽和蛋白質依存性，且針對後續試驗所使用之所 選擇蛋白質的濃度（5 00-7 00 pg/ml)在此依存性的線性部分 範圍內。冷的MPEP取代ic50爲11·2 ± 0.64 ΠΜ的熱配 體。13.6 ηΜ之[3Η]-ΜΡΕΡ的Kd係藉由Scatchard分析予 以測定，且依據Cheng pruss0ff關係用於計算置換劑的親 和力以作爲Kd値（冷的MPEP的IC5◦等於8.2 nM之Ki)。 B m a X 爲 〇. 5 6 p m / m g 蛋白質。 MGLUR5受體的官能性試驗 用安定經轉染細胞硏究細胞內鈣 安定地轉染以誘導人類促代謝型麩胺酸受體mGluR5 表現的中國倉鼠卵巢細胞（C Η Ο - K 1細胞）係以密度爲 3 5.0 00細胞/井方式被播種在黑色透明底部之96井盤內。 所使用之標準生長培養基（Dulbecco氏改良的 Eagle Medium，有L-脯胺酸之DMEM)包括適當的誘導物異丙 基- β- D-硫代半乳糖苷（thiogalactopyranosid) (IPTG)以獲 得最理想的受體表現。在播種之後的第一天，生長培養基 用還原之 Ca-Kit (Molecular Devices, USA)交換且培養 1 小時。Ca-Kit在含有下述組成之試驗緩衝液中還原：20 mM HEPES pH 7.4、麩胺酸丙酮酸轉胺酶、磷酸吡哆醛和 丙酮酸鈉於Hank氏平衡鹽溶液（HBBS)中。對受體有激動 性的化合物引起細胞內鈣的增加，其可以使用螢光成像板 閱讀器（Molecular Devices)偵測螢光訊號的增加而予以測 定。爲了分析其對負效性調節Ca-回應的效力，試驗化合 -125- 201116532 物被溶於最終濃度爲0 · 5 %之D M S 0中，且以連線方式加 入受體，5分鐘之後加入激動劑（得到最大訊號的~80 %之 濃度的L-使君子氨酸（quisqualic acid))。類似地，針對正 效性異位調節劑的特性描述，將經一系列稀釋的測試化合 物以連線方式加到含有前述裝載染料之細胞的3 84井盤中 且在預培養5分鐘之後用基礎細胞濃度的激動劑L-麩胺 酸刺激，得到約最大訊號的2 0 %。 星狀細胞培養 如 Booher 和 Sensenbrenner (1972， Neurobiology 2(3 ):97- 1 05)所述，從新生大鼠的皮層製備初代星狀細胞 培養。簡單地說，將Sprague-Dawley大鼠初生兒（2 - 4天 大）斬首，且新皮質被切開、以尼龍過濾器（孔徑80 μm)碎 裂和小心地碾磨。細胞懸浮液塗覆在預塗覆聚-D -離胺酸 之燒瓶（Costar，Netherlands)上，且在有補充1〇%胎牛血 清（FCS，Sigma, Germany)、4 mM 麩醯胺酸和 50 pg/ml 健 他黴素（gentamycin)(均爲 Biochrom, Germany)之 Dulbecco 氏改良的 Eagle 氏培養基（DMEM, Invitrogen， Germany)中於37°C和5% C02 / 95%空氣的濕潤氛圍中培 養7天，在第2天和第6天有換培養基。 在試管內7天（DIV)之後’細胞在25〇 rpm搖晃整夜 以移除貧樹突質神經細胞和小神經膠質。次一天的星狀細 胞用 CMF-PBS (無磷酸鈣和磷酸鎂的緩衝食鹽水， Biochrom，Germany)清洗2次、胰蛋白酶化和以密度爲 40,000細胞/井之方式再塗覆在預塗覆聚-D-離胺酸之96- -126- 201116532 井盤（Greiner, Germany)上，在建立第2次培養後24小 時，星狀細胞用 PBS + + (磷酸鹽緩衝食鹽水，Biochrom, Germany)清洗且餵入由下述所組成之星狀細胞所定義的培 養基（ADM):含有 lx G5-補充物之 DMEM (Invitrogen， Germany)、0.5 pg/ml硫酸乙酿肝素、和1.5 pg/ml纖連蛋 白（均爲81呂!113，〇61"111311丫）（]^116犷6131.，（ 1 993)8131111168· 618(1):175-8)。3天以後，培養基被換掉，且細胞被培養 另一 2-3天，使得實驗結束時星狀細胞爲14-15 DIV。 免疫細胞化學法 進行免疫染色以確認星狀細胞標號子的存在，例如， 膠細胞纖維酸性蛋白（GFAP)，及監控mGluR5受體的表 現。 以星狀細胞硏究細胞內鈣 在用mGUR5激動劑L-使君子氨酸刺激後細胞內鈣的 增加係使用螢光成像板閱讀器（FLIPR)和 Ca-Kit (均爲 Molecular Devices)予以測量。在加入激動劑或捨抗劑之 前，吸出培養基，且細胞在室溫用150 pL裝載緩衝液裝 載2小時，該緩衝液係由在下述組成下還原之Ca·敏感性 染料：氯化鈉（123 mM)、氯化鉀（5.4 mM)、氯化鎂（0.8 mM)、氯化釣（1.8 mM)、D -葡萄糖（15 mM)、和 HEPES (20 mM)，pH 7.3。隨後，板被轉移至FLIPR以偵測再加入L-使君子氨酸之後鈣的增加，所測得者作爲相對螢光單位 (RFU)。若測試拮抗劑，則這些化合物先在室溫預培養1 0 分鐘，之後再加入各自的激動劑。 -127- 201116532 針對正效性調節劑，使君子氨酸的濃度-回應曲線係 在有和無1 0 uM調節劑存在下進行，以測定增強效果/激 動劑效力增加的程度。之後，正效性調節劑的濃度-回應 曲線係在固定濃度的使君子氨酸存在下進行，顯示出最大 增強效果之前景（通常1 0 -3 Ο η Μ)。 數據分析 在加入激動劑之後螢光訊號增加反應細胞內鈣的增 加。細胞數量/井的不一致係藉由使用F LIP R操作軟體 (Screenworks)的空間均勻度校正而予以正規化。複製的時 間數據（n = 3-5)的平均値被計算且用於圖形表示。關於藥 理評估，使用最大値減去最小値（M a X M i η)計算方式測定耗 對不同濃度之激動劑或拮抗劑的回應之變化。 所有的回應（RFU-値）係以控制百分比（=最大回應）測 定。EC5◦和IC5Q値係依據邏輯方程式使用 Prism 4.0 (GraphPad Software，USA)予以計算。本發明化合物的效 力（EC5C)在約〇.5nM至約100uM的範圍內。 本發明代表性化合物的結果顯示於表A 1和A 2。 表 A 1 (以安定經轉染之細胞硏究細胞內金丐） 化雜 化學名稱 EC50 [uMl 實例1 6-苯基乙炔基-D比唑並[1,5-a]嘧啶 0.038 實例2 6-(3,5-二氯-苯基乙炔基)-吡唑並[i，5-a]嘧啶 0.52 實例3 6-(3-氟-苯基乙炔基)-P比唑並[1，5-a]嘧啶 0.021 實例4 6-(4-氟-苯基乙炔基)-批唑並[1，5-a]嘧啶 0.12 實例8 6-環己-1-烯基乙炔基-吡唑並[1,5-a]嘧啶 0.023 實例9 6-對-甲苯基乙炔基-耻唑並[i,5-al嘧啶 0.077 實例10 6-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基乙炔基)-吡唑並 [l，5-a]嚼啶 0.11 -128- 201116532 實例11 6-(3,5-二氟-苯基乙炔基)-啦唑並[l，5-a]嘧啶 0.20 實例12 4-吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基-3,6-二氫- 2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯 1.3 實例14 6-(3-苯基-丙-1·炔基)-批哩並[1,5-a]嘧啶 0.12 實例Π 氮咩-1-基-(6-苯基乙炔基-吡唑並[l，5-a]嘧 啶冬基)-甲酮 0.26 實例18 (6-苯基乙炔基.唑並[l，5-a]嘧啶-2-基)-(4- 本基-峨卩疋-1 -基)-甲嗣 0.34 實例19 (6-苯基乙炔基-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)·吡 咯啶-1-基-甲酮 0.61 實例28 2-(4-氟-苯基)-6-苯基乙炔基-D比唑並[1,5-a]嘧 D定 0.093 實例29 6-苯基乙炔基-啦唑並[1，5-a]吡啶 0.078 實例30 6-環己-1 -烯基乙炔基-卩比唑並[1，5-a]吡啶 0.029 實例32 (6-苯基乙炔基-吡唑並[l，5-a]吡啶-2-基)-哌 U疋-1-基-甲嗣 0.25 實例33 6-苯基乙炔基-[1,2,4]三哩並[1,5-a]嘧啶 0.13 實例36 (6-苯基乙炔基-[1，2,4]三唑並[l，5-a]嘧啶-2-基)-脈陡-1 -基-甲嗣 0.94 實例37 6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶 0.11 實例38 6-苯基乙炔基-噻哗並[4,5-b]吡啶 0.010 實例39 7-苯基乙炔基-吡啶並[2,3-b]吡哄 0.035 實例40 7-環己-1-'丨希基乙炔基-吡啶並[2,3-b]吡哄 0.12 實例42 6-苯基乙炔基-噚唑並[4,5-b]吡啶 0.47 實例43 (6-苯基乙炔基-哼唑並[4,5-b]Dj±啶-2-基)-哌 陡-1-基-甲酮 0.15 實例44 6-(3-氟-苯基乙炔基)-噻哩並[4,5-b]_定 0.023 實例45 6-(2-氟-苯基乙炔基)-噻哔樹4,5-b]啦啶 0.065 實例46 6-(4-氟-苯基乙炔基)-噻唑並[4,5-b]吡啶 0.058 實例47 6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2,4]三唑並[l，5-a]嘧 D定 1.3 實例48 6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧 H定 1.0 實例49 6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧 D定 1.8 -129- 201116532 實例53 6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2,4]三唑並[l，5-a]吡 啶 0.43 實例54 6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡 口定 0.74 實例55 6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡 啶 0.64 實例57 [6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡 D疋-2-基]-P廊疋-1 -基-甲酬 1.2 實例59 [6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，2,4]三唑並[1,5-a]吡 Π疋-2-基]-暖卩疋-1 -基-甲醒 6.9 實例60 7-(3-氟-苯基乙炔基)-耻啶並[2,3-b]吡哄 0.1 實例61 7-(2-氟-苯基乙炔基)-_定並[2,3-b]吡哄 0.3 實例62 7-(4-截-苯基乙炔基)-耻啶並[2,3-b]吡哄 0.55 實例67 3-(3-氟-苯基乙炔基)-[1,5]α奈陡 0.0068 實例68 3-(2-氟-苯基乙炔基)-[1,5]α奈陡 0.019 實例69 3-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，5]α奈0定 0.0098 實例70 6-(4-氟-苯基乙炔基)-嗜唑並[4,5-b]吡啶 1.4 實例71 6-環己-1-稀基乙炔基-啤唑並[4,5-b]吡啶 0.0063 實例72 (6-環己-1-烯基乙炔基-Df唑並[4,5-b]耻D定-2-基)-_定-1-基-甲酮 0.33 實例73 6-(間-甲苯基乙炔基)噻唑並[4,5-b]吡啶 0.02 實例75 6-(鄰-甲苯基乙炔基)噻唑並[4,5-b]卩比啶 2.3 實例78 6-((2,6-二氟苯基)乙炔基)噻唑並[4,5-b]吡啶 1.7 實例79 6-((2,4-二氟苯基)乙炔基)噻唑並[4,5-b]吡啶 0.31 實例80 6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)噻唑並[4,5-b]吡啶 0.66 實例81 6-苯基乙炔基-2-嘁啶-1-基-噻唑並[4,5-b]吡 啶 0.091 實例84 2-呋喃-2-基-6-苯基乙炔基-[1，2,4]三唑並 [1,5-a]耻 D定 0.41 實例87 7-(鄰-甲苯基乙炔基)-吡啶並[2,3-b]吡哄 1.1 實例92 2-甲氧基-7-(苯基乙炔基)吡啶並[2,3-b]吡哄 0.28 實例93 3-(對-甲苯基乙炔基)-[1,5]α奈啶 0.036 實例94 3-(鄰-甲苯基乙炔基)-[1,5]α奈啶 0.41 實例95 3-僴-甲苯基乙炔基)-[1,5]α奈1淀 0.0055 實例1〇〇 3-( 口比啶-4-基乙炔基)-1，5-α奈症 0.23 -130- 201116532 實例101 3-(吡啶-3-基乙炔基奈陡 0.47 實例104 3-甲基-6-苯基乙炔基-3H-咪唑並[4,5-b]_定 0.014 實例105 6-(3-氟-苯基乙块基)-3-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]批啶 0.021 實例106 6-(4-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]毗啶 0.057 實例107 7-((2,6-二氟苯基)乙炔基)吡啶並[2,3-b]吡哄 3.7 實例108 7-((3,5-二氟苯基)乙炔基)啦啶並[2,3-b]毗哄 4.1 實例109 7-((2,4-二氟苯基)乙炔基)啦啶並[2,3-b]啦哄 3.5 實例111 7-((3-氯苯基)乙炔基)_定並[2,3-b]吡哄 0.12 實例115 3-((2-氟-4-甲基苯基)乙炔基)-1，5-α奈啶 0.69 表A2 (以經培養的大鼠星狀細胞硏究細胞內鈣） 化雜 化學名稱 EC50 fuMl 實例1 6-苯基乙炔基-卩比唑並[1，5-a]嘧啶 0.089 實例3 6-(3-氣-苯基乙炔基)-卩比唑並[1,5-a]嘧啶 0.076 實例4 6-(4-氟-苯基乙炔基)-卩比唑並[1,5-a]嘧啶 0.063 實例8 6-環己-1-烯基乙炔基-吡哩並[l，5-a]嘧啶 0.070 實例1〇 6-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基乙炔基)-吡唑並 [l，5-a]嘧啶 0.050 實例32 (6-苯基乙炔基-啦唑並[1,5-a]毗啶-2-基)-哌 口疋-1-基-甲嗣 0.48 實例33 6·苯基乙炔基-[1，2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶 0.23 實例37 6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑並[l，5-a]吡啶 0.11 實例38 6-苯基乙炔基-噻唑並[4,5-b]吡啶 0.073 實例39 7-苯基乙炔基-吡啶並[2,3-b]吡哄 0.10 實例40 7-環己-1-烯基乙炔基-卩比啶並[2,3-b]吡哄 0.65 實例41 3-苯基乙炔基-[1,5]α奈(定 0.005 實例43 (6-苯基乙块基-嘴唑並[4,5-b]吡啶-2-基)-哌 啶-1-基-甲酮 0.060 實例44 6-(3-氟-苯基乙炔基)-噻唑並[4,5-b]吡啶 0.037 實例45 6-(2-氟-苯基乙炔基)-噻唑並[4,5-b]吡啶 0.056 實例46 6-(4-氟-苯基乙炔基)-噻哩並[4,5-b]妣啶 0.091 實例47 6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑並[l，5-a]嘧 β定 1.5 -131 - 201116532 實例54 6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑並[l，5-a]吡 Π定 0.47 實例55 6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，2,4]三唑並[l，5-a]吡 D定 0.40 實例58 [6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡 te-2-基]-脈U疋-1 -基-甲酬 1.1 實例60 7-(3-氟-苯基乙炔基)-卩比啶並[2,3-b]吡哄 0.054 實例61 7-(2-氟-苯基乙炔基)-_定並[2,3-b]吡哄 0.19 實例62 7-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶並[2,3-b]吡哄 0.73 實例67 3-(3-氟-苯基乙炔基)-[1,5]α奈陡 0.0086 實例68 3-(2-氟-苯基乙炔基)-[1,5]α奈D定 0.024 實例69 3-(4-氟-苯基乙炔基)-[1,5]〇奈D定 0.012 實例72 (6-環己-1-烯基乙炔基-噚唑並[4,5-b]吡啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮 0.32 實例73 6-(間-甲苯基乙炔基)噻唑並[4,5-b]吡啶 0.014 實例75 6-(鄰-甲苯基乙炔基)噻唑並[4,5-b]吡啶 0.53 實例79 6-((2,4-二氟苯基)乙炔基)噻唑並[4,5-b]吡啶 0.22 實例80 6-((3,5-二氟苯基)乙炔基)噻唑並[4,5-b]吡啶 0.44 實例90 4-(口比啶並[2,3-b]吡畊-7-基乙炔基)酚 1.0 實例93 3-(對-甲苯基乙炔基)-[1,5]。奈D定 0.077 實例94 3-(鄰-甲苯基乙炔基)-[1，5]α奈陡 0.21 實例95 3-(間-甲苯基乙炔_-[1,5]α奈Π定 0.0023 實例1〇〇 3_(_定-4-基乙炔基)-l,5-a奈1淀 0.31 單胺氧化酶mao-b的抑制作用 酵素單胺氧化酶Μ Α Ο - B的抑制作用係用來自重組來 源（r e c 〇 m b i n a n t s 〇 u r c e)之酵素予以測試，即，昆蟲H i 5細 胞內所表現之人類酵素。在37 t於培養緩衝液（1 00 mM 磷酸鉀，pH 7.4)中用酵素預培養試驗化合物達15分鐘之 後，與50 uM犬尿胺的酶催化反應進行60分鐘。反應產 物4-羥基喹啉用光譜螢光測定法定量。此試驗所使用之 -132 - 201116532 混合媒液爲1 % D M S 0。 本發明化合物的效力（IC5Q)在約〇·5 ηΜ至約100 uM 範圍內。 本發明代表性化合物的結果顯示於表A3。 表A3 (ΜAO-B試驗） 化飾 化學名稱 IC50 [uMl 實例46 6-(4·氟-苯基乙炔基)-噻«[4,5-b]吡啶 0.54 實例60 7-(3-親-苯基乙炔基)-吡啶並[2,3-b]吡哄 0.089 實例61 7-(2-贏-苯基乙炔基)-姐啶並[2,3-b]吡哄 0.037 實例81 6-苯基乙炔基-2-哌啶-1-基-噻哩並[4,5-b]吡啶 0.52 總之’由前述，明顯可知：本發明提供本發明化合物 的新穎且有價値的應用和用途，該化合物包括依據本發明 之活性成分，及其新穎醫藥組成物和其製備方法和用彼之 治療方法。 本發明活性劑和其醫藥組成物的高度活性，如所報導 的試驗證明，基於其在人類和低等動物之有價値活性而顯 示利用性。尙未完成人類的臨床評估。將清楚地瞭解：用 於人類且落在本發明範圍內之任何化合物或組成物的分佈 和市場當然將必須基於政府機關預先核准，該政府機關負 責且授權通過此類問題的判斷。 本發明的式I化合物表示一新穎類別的mGluR5調節 劑。鑑於其效力，其將用於治療寬廣範圍的病症，特別是 CNS病症’其涉及過量的麩胺酸鹽所引起的興奮。 這些化合物據此發現治療活的動物體（特別是人類）之 -133- 201116532 如前面說明書所例示之病症的應用。 這些化合物亦發現治療活的動物體（特別是人類）之徵 狀的應用，其中特殊病況不一定存在’但其中特殊生理參 數可透過投予本發明化合物而改善，包括認知增強。 神經保護作用及認知增強亦可藉由本發明化合物和 NMDA受體拮抗劑（像，美金剛胺和奈美胺）之組合投予而 達到。 用本發明化合物治療活的動物體的方法’用於抑制文 中所選擇之病痛發展或緩解文中所選擇之病痛’爲如前面 任何一般所接受之藥學途徑所述，使用所選擇之劑量’該 劑量對欲待緩解之特殊病痛的緩解是有效的。本發明化合 物在製造供治療活的動物以抑制所選擇之病痛或病況（特 別是易受用族I mGluR調節劑治療影響之病痛或病況）的 發展或緩解所選擇之病痛或病況（特別是易受用族I mGluR調節劑治療影響之病痛或病況）用之藥物的用途係 以通常方式進行，其包括使有效量之本發明化合物與藥學 上可接受之稀釋劑、賦型劑、或載劑摻混之步驟’和本發 明化合物之治療方法、本發明化合物之醫藥組成物、和本 發明化合物在製造藥物之用途。 由摻混活性成分與適當的藥學上可接受之賦型劑、稀 釋劑、或載劑所製備的代表性醫藥組成物包括錠劑、膠 囊、注射溶液、液體口服調合物、氣溶膠調合物、TDS調 合物、和奈米粒調合物，因此亦依據前面以製造用於口 服、注射、或皮膚使用之藥物。 -134- 201116532 本發明並不限於文中所述之特定具體例的範圍內。當 然本發明除了文中所述者之外的各種改良對熟習該領域者 而言基於前面描述而將變成顯而易見的。 文中所引用之所有專利案、申請案、公開案、試驗方 法 '文獻和其他資料在此以引用方式此併入本文。
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Claims (1)

  1. 201116532 七、申請專利範圍 1. 一種選自式I之化合物，
    其中 L表示鍵或CH2 ; T表示鍵或CH ; U和V表示C或N; W表示N、Ο、或S ; X表示C Η或N ; Υ表示CH、Ν、或N-R5，其中R5表示C,. *完基； 要理解的是：遵守該等原子的原子價，且 _ 部分和R2取代基的連接I占. 雜芳基、環C3-12院基、環c ， 4 數”口 b 分別表不對 R1表示芳基 基、或雜環基； R2表不氨、Ci_6院基、Ci-6院氣基幾基、環C, to ^ 3 1 2 Ϊ% 氧基羰基、芳基、雜芳基、C!.6烷氧基、-NR3r4、 或-C(0)NR3R4，其中R3和R4可爲相同或不同且各自獨立 地表示氫、烷基、或環C3.12烷基，或R3和R4與其 所連接之氮原子一起表示可爲飽和或不飽和之5_、6_、或 7-員環，其中該環除了該氮原子之外可包括選自硫、氧和 氮之額外雜原子和/或可隨意地稠合至苯環’且其中該環 -136- 201116532 可 隨 意 地 經 —* 或 多 個 ^ee m 白 下 列 之 取 代 基 取 代：C 鹵 素 、 三 氟 甲 基 Ci -6 院 氧 基 、 羥 基 Λ 氰 基、, 基 > 其 中 術 語 "芳基" 意 指 苯 基 或 萘 基 ) 其 中該苯 隨 -tV. 地 經 —- 或 多 個 可 爲 相 同 或 不 同 且 獨 立 地選自 代 基 取 代 鹵 素 、 二 氟 甲 基 、 二 氟 甲 氧 基 c I . 6 基 C 1 - 6 院 基 > C 2-6 烯 基 C, -6 院 氧 基 - -6烷氧 基 、 胺 基 羥 基 % 硝 基 、 氰 基 、 甲 驢 基 :、 氰基弓 烷 氧 基 拔 基 、 C! -6 烷 基 Ψϋκ 基 氧 基 \ C! -6 烷 基羰基 院 基 、 Cl -6 院 基 胺 基 、 二 -(C,- 6 ： 院基）胺 基 、c 1 - 6 胺 基 、 苯 基 fm 基 胺 基 、 胺 基 m. 基 N- Ci -6 院基胺 二-N，N - C ! -6院基胺基羯基、卩比略D定基、哌η定基， 哌哄基、環C3 ^ 2烷基和隨意地c ^6伸烷基二氧3 術語”雜芳基"意指含有1至4個選自氧、硫 原子的芳香族5-6員環、或含有與苯環稠合或與 4個選自氧、硫和氮之雜原子的5-6員環稠合之 個選自氧、硫和氮之雜原子的5-6員環的雙環基 該雜芳基可隨意地經一或多個可爲相同或不同且 自下列之取代基取代··鹵素、三氟甲基、三氟 烷基、羥基c,_6烷基、C2-6烯基、Cu烷 基、羥基、硝基、氰基、Cl.6烷氧基羰基、CU6 基氧基、CN6烷基胺基、和二烷基）胺基、 羰基胺基、胺基羰基、N_Cl-6烷基胺基羰基、二 烷基胺基羰基、吡咯啶基、哌啶基、味啉基、環 1-6烷基、 ί基、和苯 :基或萘基 下列之取 烷基、羥 基Cm烷 3 基、C 1 - 6 氧基Cu 烷基羰基 基羰基、 、味琳基、 和氮之雜 含有1至 具1至4 團，其中 獨立地選 甲氧基、 氧基、胺 烷氧基羰 Ci.6烷基 -N,N-Ci .6 C 3 - 1 2 院 -137- 201116532 基、伸烷基二氧基和芳基； 及其光學異構物、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、 溶劑化物、和多形體； 要理解的是： 若T表示CH，則W和X各自表示N; 若T表示鍵，則U或X中之至少一者表示N; 若T表示鍵且W、U和X皆表示N，則R1不可表示 環C3_12烷基或飽和的雜環基； R 1不可表示喹唑啉； 且 式I化合物不可表示 6 - [ 2 - ( 3 -氟苯基乙炔基）]-[1，2,4 ]三唑並[1 , 5 - a ]吡啶， 6 - [ 2 - ( 3 -硝基苯基乙炔基）]-[1 , 2，4 ]三唑並[1，5 - a]吡 α定， 6-[2-(3-甲基苯基乙炔基）]-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡 D定， 6-[2-(4-氯苯基乙炔基）]-[ 1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶， 6-[2-(4-氟苯基乙炔基）]-[1，2,4]三唑並[1,5-&]吡啶， 6-[2-(4-甲基苯基乙炔基）]-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡 Π定， 6-[2-(3,4-二氟苯基乙炔基）]-[ 1,2,4]三唑並[1,5-a]吡 U定， 6 - [ 2 - ( 2 -氯苯基乙炔基）]-[1 , 2，4 ]三唑並[1 , 5 - a ]吡啶， 6 - [ 2 - ( 3 -氯苯基乙炔基）]-[1 , 2，4 ]三唑並[1 , 5 - a]吡啶， -138- 201116532 6-[2-(4-甲基-2-噻唑基）乙炔基]-[1，2,4]三唑並[l，5-a] 口比Π定，或 6-[2-(6-甲基-2-吡啶基）乙炔基]-[1,2,4]三唑並[l，5-a] 吡啶。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自式 IA ：
    IA R1 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自式 IB ：
    4.. 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中由下式所 示之環
    5.如申請專利範圍第4項之化合物，其中R5表示甲 -139- 201116532
    6 .如申請專利範圍第 示之環 項之化合物’其中由下式所
    7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中r1表示芳 基、雜芳基 '環C^2烧基、或雜環基。 8. 如申請專利範圍第7項$化合物，冑巾r1表示隨 思地經一或多個選自下列之取代基取代的苯基：_素、 c i _6烷基、羥基、和二氟甲基；隨意地經一或多個c 】· 6院 基取代的唾吩基；環己燦基；二氫噻喃基；可隨意地經〜 或多個c6烷氧基羰基取代之二氫吡啶；二氫哌喃:口 隨意地經一或多個選自胺基和c 烷基胺基之 Μ代棊取 代之啦症；或可隨意地經〜或多個c, 6烷基胺基 取代的 嘧啶。 9 · 如申5靑專利朝圍弟 1 項之化合物，甘中 R 2 氫、芳基、雜芳基、烷氧基、或_Nr3R4、 C(0)NR3R4 ’其中R3和R4與其所連接之氮原子—起表示 可爲飽和或不飽和之5-、6-、或7 -員環，其中該壞除了 該氮原子之外可包括選自硫、氧和氮之額外雜原子和/ 可隨意地稠合至苯環，且其中該環可隨意地經一或多個_ 自下列之取代基取代：C, _6烷基、羥基、酮基、和苯基。 10.如申請專利範圍第9項之化合物，其中R2表$ 氫、隨意地經一或多個鹵素原子取代的苯基、N -哌啶基、 -140- 201116532 甲氧基、呋喃基、或- C(0)NR3R4，其中R3和R4與其所連 接之氮原子一起表示選自下列之環：味啉、哌啶、吡略 啶、氮呼、和1 , 3 -二氫-異吲哚，其中該環可隨意地經一 或多個選自下列之取代基取代：甲基、羥基、酮基、和苯 基。 11.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 6 -苯基乙炔基-吡唑並[1 , 5 - a ]嘧啶， 6-(3,5-二氯·苯基乙炔基）-吡唑並[1,5-a]嘧啶， 6-(3-氟-苯基乙炔基）-吡唑並[l,5-a]嘧啶， 6-(4-氟-苯基乙炔基）-吡唑並[l，5-a]嘧啶， 6-(2-氟-苯基乙炔基）-吡唑並[1,5-a]嘧啶， 6 -噻吩-3 -基乙炔基-吡唑並[1 , 5 · a]嘧啶， 6 - ( 3 -甲基-噻吩-2 -基乙炔基）-吡唑並[1，5 - a ]嘧啶， 6 -環己-1 -烯基乙炔基-啦Π坐並[1，5 - a ]嚼D定， 6 -對-甲苯基乙炔基-吡唑並[1 , 5 - a]嘧啶， 6-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基乙炔基）-吡唑並[1，5-a]嘧 D定， 6-(3,5-二氟-苯基乙炔基）-吡唑並[1,5-a]嘧啶， 4 -吡唑並[1，5 - a]嘧啶-6 -基乙炔基· 3，6 -二氫-2 Η -吡啶- 1-羧酸三級丁酯， 6 -噻吩-2 -基乙炔基-吡唑並[1,5 - a]嘧啶， 6-(3-苯基-丙-1-炔基）-吡唑並[1,5-a]嘧啶， 味啉-4 -基-(6 -苯基乙炔基-吡唑並[1 , 5 - a ]嘧啶-2 -基）-甲 -141 - 201116532 (6-苯基乙炔基-吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-基）-哌啶-1-基- 甲酮， 氮咩-1-基- (6-苯基乙炔基-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基）- 甲酮， (6-苯基乙炔基-吡唑並[l,5-a]嘧啶_2_基）-(4-苯基-哌 啶-1 -基）-甲酮， (6 -苯基乙炔基-吡唑並[1，5 - a]嘧啶-2 -基）-吡咯啶-1 - 基-甲酮1， (1,3-二氫-異吲哚-2-基）-(6-苯基乙炔基-吡唑並[l，5-a] 嘧啶-2 -基）-甲酮， 1-(6-苯基乙炔基-吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-羰基）-哌啶-4- 酮， 4 - [ 2 -(哌啶-1 -羰基）-吡唑並[1 , 5 - a]嘧啶-6 -基乙炔基]-3，6 -二氫-2 Η -吡啶-1 -羧酸三級丁酯， (4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基）-(6-苯基乙炔基-吡唑並 [1,5-a]嘧啶-2-基）-甲酮， (4 -羥基-哌啶-1 -基）-(6 -苯基乙炔基-吡唑並[1 , 5 - a ]嘧 啶-2 -基）-甲酮， (1-甲基- 3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-(6-苯基乙炔基-吡 唑並[1 , 5 - a ]嘧啶-2 -基）-甲酮， 6-苯基乙炔基-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-羧酸環己基醯 胺， 6 -苯基乙炔基-吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-2 -羧酸環戊基醯 胺， -142 - 201116532 2- (4-氟-苯基）-6-苯基乙炔基-吡唑並[1，5-a]嘧啶， 6 -苯基乙炔基-吡唑並[1 , 5 - a ]吡啶， 6-環己-1-烯基乙炔基-吡唑並[l，5-a]吡啶， 6 -對-甲苯基乙炔基-吡唑並[1，5 - a]吡啶， (6-苯基乙炔基-吡唑並[l，5-a]吡啶-2-基）-哌啶-1-基-甲酮， 6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶， 6 -噻吩-2 -基乙炔基-[1 , 2,4 ]三唑並[1 , 5 - a]嘧啶， 6 -對-甲苯基乙炔基-[1 , 2,4 ]三唑並[1 , 5 - a]嘧啶， (6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑並[l，5-a]嘧啶-2-基）-哌啶-1 -基-甲酮， 6 -苯基乙炔基-[1,2，4 ]三唑並[1 , 5 - a ]吡啶， 6 -苯基乙炔基-噻唑並[4，5 - b ]吡啶， 7 -苯基乙炔基-吡啶並[2，3 - b ]吡哄， 7 -環己-1 -烯基乙炔基-吡啶並[2，3 -b ]吡哄， 3- 苯基乙炔基-[1，5]α奈啶， 6 -苯基乙炔基-噚唑並[4,5 - b ]吡啶， (6-苯基乙炔基-噚唑並[4,5-b]吡啶-2-基）-哌啶-1-基- 甲酮， 6-(3-氟-苯基乙炔基）-噻唑並[4,5-b]吡啶， 6-(2-氟-苯基乙炔基）-噻唑並[4,5-b]吡啶， 6-(4·氟-苯基乙炔基）-噻唑並[4,5-b]吡啶， 6-(3-氟-苯基乙炔基）-[1，2,4]三唑並[l，5-a]嘧啶， 6-(2-氟-苯基乙炔基）-[1，2,4]三唑並[1,5-叫嘧啶， -143- 201116532 6-(4-氟-苯基乙炔基）-[1，2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶， [6-(3-氟-苯基乙炔基）-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-2-基]-哌啶-1 -基-甲酮， [6-(2-氟-苯基乙炔基）-[1,2,4]三唑並[l，5-a]嘧啶- 2- 基]-哌啶-1 -基-甲酮， [6-(4-氟-苯基乙炔基）-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶- 2-基]-哌啶-1 -基-甲嗣， 6- (3-氟-苯基乙炔基）-[1，2,4]三唑並[l，5-a]吡啶， 6 - ( 2 -氟-苯基乙炔基）-[1 , 2，4 ]三唑並[1 , 5 - a ]吡啶， 6 - ( 4 -氟-苯基乙炔基）-[1 , 2，4 ]三唑並[1，5 - a ]吡啶， [6-苯基乙炔基-[I，2,4]三唑並[l，5-a]吡啶_2_基]-哌啶-1 -基-甲酮， [6 - ( 3 -氟-苯基乙炔基）-[1 , 2，4 ]三唑並[1 , 5 - a]吡啶-2 - 基]-哌啶-1 -基-甲酮， [6-(2-氟-苯基乙炔基）-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1 -基-甲酮， [6-(4_氟-苯基乙炔基）-[1 ,2,4]三唑並[1 ,5_a]吡啶_2-基]-暧H疋-1-基-甲嗣’ 7- (3-氟-苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄， 7-(2-氟-苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄， 7-(4-氟-苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄， [7-苯基乙炔基-吡啶並[2,3-b]耻哄-3-基]-哌啶-1-基-甲酮， [7 - ( 3 -氟-苯基乙炔基）-吡啶並[2，3 - b ]吡哄-3 -基]-峨啶- -144- 201116532 1 -基-甲_， [7-(2-氟-苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄-3-基]-哌啶-1 -基-甲酮， [7-(4-氟-苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄-3-基]-哌啶-1-基-甲酮， 3-(3-氟-苯基乙炔基）-[1，5]α奈啶， 3-(2-氟-苯基乙炔基）-[1，5]α奈啶， 3-(4-氟-苯基乙炔基）-[1,5]α奈啶， 6-(4-氟-苯基乙炔基）-噚唑並[4,5-b]吡啶， 6-環己-1-烯基乙炔基-噚唑並[4,5-b]吡啶， (6-環己-1-烯基乙炔基-噚唑並[4,5-b]吡啶-2-基）-哌 口定-1 -基-甲酮， 6 -(間-甲苯基乙炔基）噻唑並[4，5 -b ]吡啶， 6-(對-甲苯基乙炔基）噻唑並[4,5-b]吡啶， 6-(鄰-甲苯基乙炔基）噻唑並[4,5-b]吡啶， 6-(吡啶-4-基乙炔基）噻唑並[4,5-b]吡啶， 6-(吡啶-3-基乙炔基）噻唑並[4,5-b]吡啶， 6-((2,6-二氟苯基）乙炔基）噻唑並[4，5-b]吡啶， 6-((2,4-二氟苯基）乙炔基）噻唑並[4,5-b]吡啶， 6_((3,5_二氟苯基）乙炔基）噻唑並[4,5-b]毗啶， 6 -苯基乙炔基-2 -哌啶-1 -基-噻唑並[4，5 - b ]吡啶， 6-(對-甲苯基乙炔基）-[1，2,4]三唑並[1,5-a]吡啶， 6-(鄰-甲苯基乙炔基）-^,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶， 2-呋喃-2-基-6-苯基乙炔基-[1，2,4]三唑並[1,5-a]吡 -145 - 201116532 D定， 7-(對-甲苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄， 7-(間-甲苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄， 7-(鄰-甲苯基乙炔基）-吡啶並[2,3-b]吡哄， 7-(吡啶-4-基乙炔基）吡啶並[2,3-b]吡哄， 7 -(吡啶-3 -基乙炔基）吡啶並[2,3 -b ]吡哄， 4- (吡啶並[2,3-b]吡哄-7-基乙炔基）酚， 7-((3,6-二氫- 2H-哌喃-4-基）乙炔基）吡啶並[2,3-b]吡 哄， 2 -甲氧基-7 -(苯基乙炔基）吡啶並[2，3 - b ]吡哄， 3-(對-甲苯基乙炔基）-[1，5]嘌啶， 3-(鄰-甲苯基乙炔基）-[l，5]a奈啶， 3 -(間-甲苯基乙炔基）-[1 , 5 ]嘌啶， 3-(2,4-二氟-苯基乙炔基）-[1，5]b奈啶， 3 - ( 3 , 5 -二氟-苯基乙炔基）-[1 , 5 ] η奈啶， 3-((4-(三氟甲基）苯基）乙炔基）-1,5-α奈啶， 3-((3-(三氟甲基）苯基）乙炔基）-1,5-嘌啶， 3-(吡啶-4-基乙炔基）-1，5-α奈啶， 3-(吡啶-3-基乙炔基）-1,5-11奈啶， 5- ((1，5-α奈啶-3-基）乙炔基）-Ν-甲基吡啶-2-胺， 5- ((l，5-t>奈啶-3_基）乙炔基）-Ν-甲基嘧啶-2_胺， 3 -甲基-6 -苯基乙炔基-3 Η -咪唑並[4,5 - b ]吡啶， 6 - ( 3 -氟-苯基乙炔基）-3 -甲基-3 Η -咪唑並[4,5 - b ]吡啶， 6- (4-氟-苯基乙炔基）-3 -甲基- 3H-咪唑並[4，5-b]吡啶， -146 - 201116532 及 其光學異構物、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶 劑化物、和多形體。 1 2 · —種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1至 第11項中任一項之化合物，和一或多種藥學上可接受之 賦型劑。 1 3.如申請專利範圍第1至1 1項中任一項之化合 物，其係用於治療或預防異常的麩胺酸神經傳遞。 14 ·如申請專利範圍第1至1 1項中任一項之化合 物，其係用於預防和/或治療選自下列之病況或疾病：阿 兹海默症、庫傑二氏徵候群/病（Creutzfeld-Jakob、 syndrome/disease)、牛海綿狀腦病（BSE)、與病原性蛋白 顆粒有關的感染、涉及粒線體功能失常的疾病、涉及β-類 澱粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏症、肝性腦部病變、亨 丁頓氏症、運動神經元疾病、肌萎縮性側索硬化（ALS)、 橄欖體小腦腦橋萎縮、手術後認知不足（Ρ〇 CD)、全身性 紅斑性狼瘡、全身性硬化症（s y s t e m i c c 1 e r 〇 s i s)、修格連氏 症候群（Sjogren’s syndrome)、神經元繼樣脂褐質儲積症 (N e u r ο n a 1 C e r 〇 i d L i p o f u s c i η 〇 s i s)、神經退化性小腦性運 動失調症、帕金森氏症、帕金森氏癡呆症、輕度認知損 傷、各種形式的輕度認知損傷的認知不足、各種形式的癡 呆的認知不足、拳擊員癡呆、血管和額葉性癡呆、認知損 傷、學習障礙、眼傷、眼疾、眼睛病變、青光眼、視網膜 病變、黃斑部退化、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓創 -147- 201116532 傷、創傷、低血糖症'低氧症、出生前後的低氧症、局部 缺血'心跳停止或中風或繞道手術或移殖所產生的局部缺 血、痙攣、癲癇症的痙攣、癲癇症、顳葉癲癇症、肌躍症 的癲癇症、內耳損傷 '耳鳴性內耳損傷、耳鳴、聲音-或 藥物所引起的內耳損傷、聲音—或藥物所引起的耳鳴、左 多巴所引起的異動症、帕金森氏症治療上左多巴所引起的 異動症'異動症、亨丁頓氏症方面的異動症、藥物所引起 的異動症、精神抑制劑所引起的異動症、哈泊度所引起的 異動症（haloperidol-induced dyskinesias)、多巴胺模擬物 所引起的異動症、舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈病、趾徐動症、 肌張力不全症、刻板症、跳躍症、遲發性運動障礙、抽動 障礙、痙攣性斜頸、瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全 症、眼球震顫症、遺傳性小腦共濟失調、皮質基底核退化 症、顫抖、原發性顫抖、濫用 '成癮、尼古丁成癮、尼古 丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉錠劑成癮、鴉錠劑濫 用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、安非他命成癮、安非他命 濫用、焦慮症、驚懼症、焦慮和驚懼症、社交焦慮症 (SAD)、注意力不足過動症（ADHD)、注意力不足徵候群 (ADS)、腿不寧症候群（RLS)、小孩的過動症、自閉症、癡 呆症、阿茲海默症的癡呆症、柯薩可夫精神症的癡呆症、 柯薩可夫精神症、血管性癡呆症、與ΗIV感染有關的癡 呆症、HIV-1腦病變、AIDS腦病變' AIDS癡呆複合症、 與 AIDS有關的癡呆症、重度憂鬱症（major depressive disorder, major depression)、憂鬱症、因博爾納（Borna)病 -148- 201116532 毒感染所引起的憂鬱症、因博爾納（Borna)病毒感染所引 起的重度憂鬱症、躁鬱症（bipolar manic-depressive disorder)、耐藥性、對類鴉片的耐藥性、運動障礙、χ染 色體脆折症（fragile-X syndrome)、剌激性腸症候群 (irritative bowel syndrome (IBS))、偏頭痛、多發性硬化 症（M S )、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼 痛、神經病性疼痛、糖尿病的神經病性疼痛 （D Ν Ρ )、與 風濕性關節炎有關的疼痛、觸感痛、痛覺過敏、感覺接受 性疼痛、癌症性疼痛、創傷後壓力症候群（p T S D)、精神分 裂症、精神分裂症的正性或認知或負性症狀、痙攣、妥瑞 氏症、尿失禁、嘔吐、搔癢病況' 搔癢病、睡眠障礙 (sleep disorder)、排尿障礙、下泌尿道的神經肌肉性失 常、胃食管反流病（GERD)、胃腸功能障礙、下食道括約 肌（LES)疾病、功能性胃腸道疾病、消化不良、反胃、呼 吸道感染、神經性貪食症、慢性喉炎、氣喘、與反流有關 的氣喘 '肺病 '飲食異常、肥胖症、與肥胖症有關的病 症、肥胖型虐待、食物成癮、暴食症、懼空曠症、泛焦慮 症、強迫症、驚懼症、創傷後壓力症候群、社交恐懼症、 畏懼症病症、物質所引起的焦慮障礙、妄想症、情感性精 神分裂病、類精神分裂症、物質所引起的精神性失常、或 譫妄；抑制末稍組織、末稍神經系統和CN S的腫瘤細胞 生長、轉移、侵入、黏著和毒性；腫瘤形成、過度增生、 發育不良、癌症、惡性腫瘤、肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細 胞癌（SCC)、口腔鱗狀上皮細胞癌（Scc)、肺癌、肺腺癌、 -149- 201116532 乳癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、橫 紋肌肉瘤、腦瘤、神經組織的腫瘤、膠質瘤、惡性膠質 瘤、星狀膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、膠質母細 胞瘤、神經管胚細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色素瘤、惡性黑 色素瘤、上皮細胞癌、淋巴瘤、骨髓瘤 '霍奇金氏病、巴 克斯淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、腫瘤、糖尿病、高氨血症 和肝衰竭和睡眠不安（sleep disturbance)。 1 5 . —種如申請專利範圍第1至1 1項中任一項之化 合物的用途，其係用於製造供治療或預防選自下列之病況 或疾病用之藥物：阿茲海默症、庫傑二氏徵候群/病 (Creutzfeld-Jakob、syndrome/disease)、牛海綿狀腦病 (BSE)、與病原性蛋白顆粒有關的感染、涉及粒線體功能 失常的疾病、涉及β-類澱粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏 症、肝性腦部病變、亨丁頓氏症、運動神經元疾病、肌萎 縮性側索硬化（ALS)、橄欖體小腦腦橋萎縮、手術後認知 不足（P0CD)、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、修格 連氏症候群（S j 〇 g r e η ’ s s y n d r 〇 m e)、神經元躐樣脂褐質儲積 症（N e u r ο n a 1 C e r o i d L i p o f u s c i η o s i s )、神經退化性小腦性 運動失調症、帕金森氏症、帕金森氏癡呆症、輕度認知損 傷、各種形式的輕度認知損傷的認知不足、各種形式的癡 呆的認知不足、拳擊員癡呆、血管和額葉性癡呆、認知損 傷、學習障礙、眼傷、眼疾、眼睛病變、青光眼、視網膜 病變、黃斑部退化、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓創 傷、創傷、低血糖症、低氧症、出生前後的低氧症 '局部 -150- 201116532 缺血、心跳停止或中風或繞道手術或移殖所產生的局部缺 血、痙攣、癲癇症的痙攣、癲癇症、顳葉癲癇症、肌躍症 的癲癇症、內耳損傷、耳鳴性內耳損傷、耳鳴、聲音-或 藥物所引起的內耳損傷、聲音_或藥物所引起的耳鳴、左 多巴所引起的異動症、帕金森氏症治療上左多巴所引起的 異動症、異動症、亨丁頓氏症方面的異動症、藥物所引起 的異動症、精神抑制劑所引起的異動症、哈泊度所引起的 異動症 '多巴胺模擬物所引起的異動症、舞蹈病、亨丁頓 氏舞蹈病、趾徐動症、肌張力不全症、刻板症、跳躍症、 遲發性運動障礙、抽動障礙、痙攣性斜頸、瞼痙攣、局部 和全身性肌張力不全症、眼球震顫症、遺傳性小腦共濟失 調、皮質基底核退化症、顫抖、原發性顫抖、濫用、成 癮、尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉 錠劑成癮、鴉錠劑濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、安非 他命成癮、和安非他命濫用、焦慮症、驚懼症、焦慮和驚 懼症、社交焦慮症（SAD)、注意力不足過動症（ADHD)、注 意力不足徵候群（ADS)、腿不寧症候群（RLS)、小孩的過動 症、自閉症、癡呆症、阿茲海默症的癡呆症、柯薩可夫精 神症的癡呆症、柯薩可夫精神症、血管性癡呆症、與HIV 感染有關的癡呆症、HIV-1腦病變、AIDS腦病變、AIDS 癡呆複合症、與AIDS有關的癡呆症、重度憂鬱症（maj〇r depressive disorder, major depression)、憂鬱症、因博爾 納（Borna)病毒感染所引起的憂鬱症、因博爾納（B〇rna)病 毒感染所引起的重度憂鬱症、躁鬱症（bip〇lar maniC_ -151 - 201116532 depressive disorder)、耐藥性、對類腸片的耐藥性、運動 障礙、X染色體脆折症（fragile-X syndrome)、剌激性腸症 候群（IBS)、偏頭痛、多發性硬化症（MS)、肌肉痙攣、疼 痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經病性疼痛、糖 尿病的神經病性疼痛（DNP)、與風濕性關節炎有關的疼 痛、觸感痛、痛覺過敏、感覺接受性疼痛、癌症性疼痛、 創傷後壓力症候群（PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的正 性或認知或負性症狀、痙攣、妥瑞氏症、尿失禁、嘔吐、 搔癢病況、搔癢病、睡眠障礙、排尿障礙、下泌尿道的神 經肌肉性失常、胃食管反流病（GERD)、胃腸功能障礙、 下食道括約肌（LES)疾病、功能性胃腸道疾病、消化不 良、反胃、呼吸道感染、神經性貪食症、慢性喉炎、氣 喘、與反流有關的氣喘、肺病、飲食異常、肥胖症、與肥 胖症有關的病症、肥胖型虐待、食物成癮、暴食症、懼空 曠症、泛焦慮症、強迫症、驚懼症' 創傷後壓力症候群、 社交恐懼症、畏懼症病症、物質所引起的焦慮障礙、妄想 症、情感性精神分裂病、類精神分裂症、物質所引起的精 神性失常、或譫妄·’抑制末稍組織、末稍神經系統和CN S 的腫瘤細胞生長、轉移、侵入、黏著和毒性；腫瘤形成、 過度增生、發育不良、癌症、惡性腫瘤、肉瘤、口腔癌、 鱗狀上皮細胞癌（see) ' 口腔鱗狀上皮細胞癌（scc)、肺 癌、肺腺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結 腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦瘤、神經組織的腫瘤、膠質 瘤、惡性膠質瘤、星狀膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞 -152 - 201116532 瘤、膠質母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色 素瘤、惡性黑色素瘤、上皮細胞癌、淋巴瘤、骨髓瘤、霍 奇金氏病' 巴克斯淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、腫瘤、糖尿 病、高氨血症和肝衰竭和睡眠不安。 16· ~ ® _藥組成物，其包括至少一種如申請專利範 圍第1至1 1項中任一項之化合物和至少一種NMDA受體 捨抗劑的組合與—或多種藥學上可接受之賦型劑。 -153- 201116532 四 指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表囷之元件符號簡單說明：無 201116532 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I
    -4-
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