TW201103525A - Process to form an orally disintegrating tablet for human use - Google Patents

Description

201103525 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於製備供投與人 解錠劑的方法，治療該人類對象疾病之含 【先前技術】 口服崩解錠劑（ODT’s，也稱爲熔於 口溶的、速熔的、可口內分散的或快溶的 取水分即可在人類口腔中快速崩解的固態 服例如吞嚥問題（特別是對於老年及兒科 改良病患之遵囑性。當ODT置於口中時， 解（經常是在6 〇秒內，較佳地在3 0秒內且 )，且將該劑型分散以致該唾液含有該藥 吞嚥唾液-物質混合物以使該混合物到達 (若是非全部）的藥物在該藥物到達胃部 、咽頭、食道被吸收，因此防止該藥物之 且在此加強彼之生體可利用性。 可以使用多種藥物及/或其組合以作 成分，例如止痛及消炎藥、制酸劑、驅蟲 劑、抗菌劑、抗凝血劑、抗抑鬱劑、治糖 、治癲癇劑、抗黴菌劑、抗痛風劑、抗組 壓劑、抗瘧劑、抗偏頭痛劑、抗覃毒鹼劑 疫抑制劑 '抗精神病劑、抗原蟲劑、抗風 劑、抗病毒劑、抗焦慮劑、鎭靜劑、安眠 類對象之口服崩 藥物的該錠劑。 口的、快熔的、 錠劑）是無須攝 劑型。彼因此克 病患），且可以 唾液使其快速崩 更佳地在1 0秒內 物。該病患或是 胃部，或大部分 之前，透過口部 首次通過代謝， 爲0DT中之活性 藥、抗心率不整 尿病劑、止瀉劑 織胺劑、抗高血 、抗腫瘤劑及免 濕劑、抗甲狀腺 劑及神經緩解劑 201103525 、/5阻斷劑、影響心肌收縮劑、類皮質脂酮、止咳劑、胞 毒劑、消腫劑、利尿劑、酶、抗巴金森藥、胃腸藥、組織 胺受體拮抗劑、脂質調節劑、局部麻醉劑、神經肌肉劑、 硝酸鹽類及抗咽峽炎劑、鴉片類止痛藥、蛋白質類、肽類 、重組體藥物、性荷爾蒙類、避孕藥、殺精子藥、興奮劑 特別地，由讓渡給Farmalyoc之US 5,3 84,1 24得知 ODT’s (在本申請案中也指稱爲"崩解銳劑"）的製備方法 。在該已知的方法中，形成包含一或多種藥物之膏狀物， 藉由將該膏狀物分佈在具有預定形狀及尺寸的空穴中，將 該膏狀物機械性地分成具有良好限定之形狀及體積的單位 劑量，該等空穴存在於聚氯乙烯載體元件中。在分佈該膏 狀物之後，載體元件放置於凍乾機中且將該膏狀物凍乾。 以此方式，將每一單位劑量形成爲錠劑。凍乾法之優點是 不僅使該藥物呈極安定形式，也獲得在與液體接觸時崩解 的固態劑型。特別地，若該膏狀物原初是以作爲載持溶劑 之水爲底質（"溶劑"一詞包括任何液態介質，其可以作爲 其他物質用之載體），此種錠劑一般在與水或以水爲底質 之流體諸如唾液接觸時崩解。 該已知方法正被廣泛地用在生命科學工業中（參見例 如"Orally disintegrating tablets: an overview of m e 11 - mouth tablet technologies and techniques" by Deepak Kaushik, Harish Dureja and T.R. Saini， Maharishi Dayanand University and S hr i G. S. Institute of -6 - 201103525

Technology and Science, as published in "Tablets and Capsules", 30 July 2004 )。特別地，諸如 Zydis ( Catalent Pharma Solutions, Somerset, NJ，USA)及 Lyoc ( L a boratoires Farmalyoc, Maisons-Alfort，France)之技術 使用此已知方法。典型地，起始之膏狀物或流體調和物被 製備且分劑置入預先形成之泡罩包中。然後該包（亦即在 該包中所存在之材料）被凍結且凍乾以移除水分。所得之 結構原是極具多孔性的且當與唾液接觸時快速崩解。事實 上，該已知方法是極有利的，因爲可以製成極快速崩解之 錠劑，且當與參考用之口服固態調合物相比時，該等錠劑 顯出適合的藥物動力特性、較佳之病患遵囑性、較高之生 體可利用性、及副作用降低（參見"Fast-Melting Tablets : Developments and Technologies" by Luca Dobetti, in

Pharmaceutical Technology Drug Delivery, 200 1, pp44-50 )。已知的缺點是：該等錠劑具有相對差的機械安定性及 高的製造成本。然而這些缺點據相信是由於所用之凍乾方 法所固有的：凍乾需要昂貴的設備且固有地獲得機械性較 不安定的錠劑，當與例如傳統之壓縮技術比較時。由於此 事實，藉由使用最終錠劑包裝物（亦即該泡罩包裝物）作 爲經過整個方法的載體，進行該已知方法。此固有地意指 :每一製造步驟必須被調節以使該方法可與該特別包裝聯 合使用。此在多種製造步驟中限制了操作自由度且因此甚 至更增加成本價。然而，若有作爲崩解錠劑之凍乾產品的 優點，則該製造方法之該固有的高成本價被製造者所接受 201103525 據註明：由先前技藝獲知得到快速崩解錠劑之其他方 法。例如，WO 93/12770 及 US 2006/0057207 (二者皆讓渡 給Pfizer Inc.)描述一種方法，其中藉由在密閉之模子中 壓縮該凍結的九粒，將該等錠劑在實質遍及其整個表面上 被主動形塑。此種已知方法因此延緩錠劑形狀之被動獲得 ，例如藉由使用經由重力及表面張力之單純作用者。以此 方式，可以容易地在受控制之方式下獲得預定形狀。然而 此方法是不利的，因爲需要相當複雜的印模及衝壓機組合 件，此組合件容易有液態調和物由空穴（亦即密閉之模子 )洩漏。並且，由於使用壓縮力，凍結之九粒易於黏至該 印模或衝壓機。優點事實上是：藉由壓縮該凍結的九粒獲 得良好機械性而使該凍結九粒完整地由該空穴取出。 由US 5,3 82,43 7及EP 0 450 14 1得知其他方法，其中 該流體調和物被帶入在室溫下之固態元件之開放空穴中， 在此之後此元件被放入冷凍庫中30-60分鐘。此舉顯然是 有利的，因爲亦即該流體調和物會充分地塡充該空穴，因 此導致尺寸及形狀確實與該空穴之尺寸及形狀相符的凍結 的九粒，且因此導致可預測之九粒形式》然而缺點是：使 用此方法必須進行冷卻一加熱循環且整個方法也相對緩慢 。並且，在用該（低黏度）流體調和物塡充空穴時，有由 該空穴流失流體的危險。 【發明內容】 -8- 201103525 本發明之目的是要達成一種使用凍乾作爲基本技術以 獲得供投與人類對象之快速崩解錠劑的方法，該方法具有 明顯降低之每錠劑成本價’同時具有優越之崩解性及合適 的機械安定性。就此而論’已設想一種依照前言之方法， 其包含以下步驟：提供包含該藥物之流體調和物；提供具 有至少一空穴形成於內部之固態元件；冷卻該固態元件至 低於該調和物之凍結溫度的溫度；以該流體調和物塡充該 空穴；在該調和物存在於該空穴時藉由傳導，經由空穴壁 ，從該調和物提取熱量而使該調和物固化，以形成包含該 藥物之固態九劑，卻不主動形塑該九粒之全部表面：由該 空穴取出該九粒；及在真空中乾燥該九粒而獲得該錠劑。 申請人意外地發現：藉由下述方式可以獲得ODT之合 適的崩解及機械性，同時明顯地增加該製造方法之自由度 ，且因此開啓明顯降低每錠劑之成本價的可能性：首先以 包含該藥物之流體調和物（此也涵蓋以二或多種分開的半 調和物塡充該空穴，該等半調和物合在一起形成含該藥物 之該流體調和物）塡充開放空穴，然後藉由簡單地將該流 體調和物留在預先冷卻之空穴中且不應用任何主動形成工 具以致最終獲得具有僅由重力及表面張力（新月形）所形 成之形狀（在該空穴之開放端）的未壓縮的凍結九粒，而 在該空穴中將該流體調和物凍結以形成固態九粒，從該空 穴取出該凍結的九粒’在此之後乾燥該九粒（例如在凍乾 裝置中）。也發現：在塡充該空穴時，使該固態元件在低 於該調和物之凍結溫度的溫度下是特別有利的。在第一眼 9- 201103525 時，這似乎是不利的：亦即該流體調和物會在接觸該空穴 壁時立即開始固化，理論上導致尺寸及形狀與該空穴之尺 寸及形狀不相符的凍結九粒，因此導致不受控之凍結方法 及因此無法預測之九粒形式。然而，申請人發現：對於低 於該流體調和物之凍結溫度的溫度而言，可以發現塡充速 度足夠快而抵銷該流體之立即凝固，僅因爲在流體調和物 之流中所存在的熱量可以簡單地抵銷由該冷的固態元件所 提取之熱或抵銷至少部分之所提取的熱。整體而言，該新 的方法更容易控制：固態元件之溫度可以保持在相同程度 下，但先前技藝之方法必須進行冷卻一加熱循環。再者， 該方法是更快的。在塡充該空穴時熱已被提取出。並且， 較沒有從該空穴損失流體的危險，因爲該流體在進入該空 穴之後極快速地冷卻且因此會立即地顯出經增加的黏度。 此新方法在與由Farmalyoc得知之最相關的先前技藝 有關方面具有數項優點。首先在此新方法中，最終之錠劑 包裝物不需要被牽涉在任何該方法步驟中。因此，不僅可 以使用標準的便宜包裝物，並且可以利用對其工作最佳化 的工具進行每一製造步驟。若使用先前技藝之方法（例如 其中使用泡罩包裝物以作爲在凍乾機中錠劑用之載體）， 則必須調節乾燥環境以致相對低之熱量可以傳送透過該（ 塑膠）包裝物。這可以在乾燥步驟期間明顯地增加在每一 錠劑上之熱負荷（例如高的局部溫度）且也可以明顯地增 加所需之處理時間。申請人也發現：藉由傳導，透過空穴 壁，從該調和物提取熱（意即至少主要部分，亦即多於 -10- 201103525 50%，較佳地多於80%至100%之待提取以將該調和物凍結 之熱係透過該空穴壁藉由傳導被提取）具有明顯正面之影 容。此不僅克服或至少減輕先前技藝之在該九粒上的熱負 荷問題，也可以改良最終ODT之機械強度。在該已知方法 中，幾乎所有的熱係藉由對流提取，特別是使用環繞該流 體調和物流動之氮氣提取熱，直至該調和物被固化且已轉 變成凍結的九粒。雖然可以合適地使用對流以凍結該流體 調和物，申請人發現：當使用傳導時，該冷卻程序可以提 供具有有利的機械安定性（例如合適之機械強度及/或低 的易碎性）的九粒，同時將其快速崩解性維持在高水準上 。此之理由並不清楚，但可能是因爲以下事實：藉由傳導 之熱提取提供一種更有效率且因此明顯更快之冷卻程序， 而導致在該九粒中構呈分子之不同的排列。據註明：在先 前技藝之方法中，少量之熱可以透過該泡罩壁由該流體調 和物提取。然而此在本發明之意義中並無資格稱爲藉由傳 導之熱提取，因爲該泡罩包裝物是典型具有0.1至0.2 W/mK之熱傳係數的塑膠，此含示主要的熱是藉由傳導以 外之其他方式被提取（亦即利用冷的氮氣流的對流）。 本發明之另一主要優點是：在最終包裝產品中之該錠 劑不存在於已將該錠劑形成於其內部之模子中。若使用先 前技藝方法，則九粒形成在該作爲模子之泡罩包裝物中。 然而在整個方法中九粒留在其模子中直至將彼轉變成存在 於其最終包裝中的錠劑。因此，有高度危險使錠劑或多或 少黏至該泡罩壁上且僅可以藉由施加相當大的機械力而移 -11 - 201103525 除。此危險與凍乾錠劑固有不太安定（當與典型的壓縮錠 劑相比時）的事實結合常導致錠劑即使在彼可被投服之前 即破碎。這可以導致錠劑不能被使用或太少活性成分投予 病患。 本發明之另一重要優點是：該凍結步驟不需要在凍乾 機本體中進行。在由US 5,384,124得知的方法中，凍結步 驟在凍乾機中進行，因爲該膏狀物無論如何係存在於泡罩 包裝物中。然而，在已知方法中，要花費相當長時間以由 該膏狀物提取熱而將其凍結。在本方法中，藉由以下方式 ，起初之凍結可以明顯更有效率地完成：在分開的步驟中 ，於所佔用之空穴中固化該流體調和物，且之後將該凍結 之九粒由該空穴中取出，且使之在另一步驟中受到凍乾作 用。 然而本發明之另一重要優點是：獲得該固態凍結的九 粒的步驟與可得之乾燥容量無關》因爲該凍結九粒之提供 與該乾燥步驟完全無關，該九粒可以分開地製造且例如被 儲存直至可獲得乾燥容量。特別是在該藥物源自生物時， 重要的是：一批含此種物質之流體調和物可以完全地加工 成凍結的九粒而與現今可得之乾燥容量無關。並且利用本 發明，可能製造在三個維度上具有無任何平面之球形、扁 圓形、類似"蛋"或橢圓型之錠劑。如已知的，接近球形之 形狀在機械上原是強的，同時該形狀不會明顯地影響該等 單元之快速崩解性。 關於由先前技藝得知之印模及衝壓機方法’本方法具 -12- 201103525 有以下重要優點：該方法沒有從該空穴滲漏該流體調 的困擾。因爲該流體調和物僅簡單地留在該開放的空 以待凍結，而無藉由施加例如壓縮力或其他形成該九 面的主動模製技術主動形成該九粒之整個表面，故無 體調和物壓出該空穴的危險。並且，明顯地降低該九 至任何用於主動形成該九粒之部分的危險。令人驚訝 藉由簡單地留置該流體調和物以待凍結而不施加任何 力，該九粒仍可以具有足夠之機械強度以待由該空穴 供進一步處理，諸如凍乾。 據註明：本發明可與任何藥物及/或其組合一同 «此種物質之典型實例可在EP 1 1 65 0 5 3 B1中發現， 於第5頁第37行（開始於"Analgesics and inflammatory agents.")且結束於第7頁第25行（結 "..fenfluramine, mazindol, pemoline.")。其他實例 激素類型化合物（諸如代唆捷斯萃（desogestrel )、 諾捷斯萃 （etonogestrel )、樂浮諾捷斯5 levonorgestrel)、諾捷斯特美（norgestimate)、諾 斯撤明（norelgestromin)、捷斯妥得（gestodene) 美捷斯撤乙酸醋（nomegestrol acetate)、代諾捷 dienogest) ' 酢思培瑞（drosperinone)、或任何其 有孕激素活性之類固醇或非類固醇化合物），雌激素 合物（諸如雌二醇、雌三醇、美思全醇、乙缺基雌二 任何其他具有雌激素活性的類固醇或非類固醇化合物 及在中樞神經系統領域中之化合物（諸如阿思納 和物 穴中 粒表 將流 粒黏 地， 壓縮 取出 使用 開始 anti - 束於 是孕 依託 客（ 瑞捷 、諾 斯（ 他具 型化 醇或 )， 平（ -13- 201103525 asenapine)、末他沙平（mirtazapine)、艾斯末他沙平（ esmirtazapine)或其他具有CNS活性之化合物）。 本發明是基於數項認知，第一是：最終之凍乾產品在 機械上可以是不太安定的，但中間的凍結產物令人意外地 沒有此項缺點，雖有該凍結產物不被壓縮之事實。這開啓 中間九粒之另外機械處置的可能性。然而，在該已知之 Farmalyoc方法中的此種處置並無意義，因爲該凍結的九 粒已存在於冷凍乾燥機內的最終泡罩包裝物中。然而申請 人談到第二項認知，亦即在此已知方法中的乾燥步驟是極 不具效率的，這主要是因爲當使用該最終錠劑包裝物作爲 在該凍乾機中之載體時，該乾燥空間未恰當地被使用的事 實（每一錠劑佔據相當大的空間，因爲該等錠劑在包裝物 中不能相互靠近）。在該已知方法中該凍乾機之無效率使 用是固有的，但可以藉由使用與乾燥步驟中所用之載體不 同的凍結步驟用載體以將凍結及乾燥步驟分開而克服。第 三項認知是：在該已知方法中，因爲該相對慢的凍結步驟 ，該原初的液態調和物在平衡條件下幾乎被凍結。此典型 地當被乾燥時，導致普遍已知之極易碎的終產物。申請人 認定：明顯更快之冷卻程序可以導致一種提供更類似非結 晶性終產物的固化程序，以致獲得較不易受損之終產物。 此可以錠劑之較高的破碎強度或較低之易碎性表示（如在 U.S.Pharmacopeia 24/NF1 9, 1 999, p. 2 1 48 ·2 1 49 中所定義 的）。 據註明：本發明也關於一種供投與人類對象之口服崩 -14- 201103525 解錠劑，其中該錠劑具有彎曲表面’較佳地具有在1及1 · 2 之間之相對彎曲度K。依本發明之方法的重要優點是：彼 可以獲得具有比依現有技術所製之錠劑更高之機械強度的 錠劑。這減輕先前技藝之缺點，諸如需要個別包含每一錠 劑於剝離型泡罩包裝物中。利用本發明，可以製成經鬆散 包裝或包裝在一般的推透型泡罩包裝物中的錠劑。 本發明也關於一種含有供投與人類對象之口服崩解錠 劑的包裝物，該錠劑含有治療該人類對象之疾病的藥物， 其中該錠劑較佳但非必須地被個別地包裝在容器中且係使 用依本發明之方法形成在空穴中，該空穴與內部塡充該錠 劑之該容器（如泡罩或泡罩包裝物）不同。如以上所述， 本發明之主要優點是：在最終包裝產品中的錠劑不存在於 已將彼形成於內部之模子，此優點幾乎消除在最終包裝物 中之錠劑黏至其容器，例如在最終包裝物中之泡罩包裝物 之泡罩上的機會。此種幾乎消除改良醫生、DVM、病患或 相關人士處置該錠劑的方便性》 [定義] 錠劑是一種固態劑型，其例如供直接口服、直腸投服 或非經腸投服或供間接投服，如在與載體材料，特別是液 體混合後以溶解或分散形式投服。錠劑可與粉末或細顆粒 區分，因爲錠劑可以個別地經人工處置。錠劑之最小長度 是1毫米，較佳是2毫米，更佳是4毫米且典型是（但不必 須是）在4至20毫米之間。 -15- 201103525 口服崩解錠劑是凍乾之錠劑，其在與唾液（例如在口 腔中）接觸60秒內，較佳在30秒內，更佳在10秒內崩解。 凍乾或冷凍乾燥作用是一種在製造物質之安定製劑時 所用之方法，其係藉由凍結含該物質之流體調和物且在真 空下實質移除該經凍結之液體。 真空是在低壓（低於大氣壓）下之空氣或其他氣體。 崩解是失去整體性且變成碎片。"崩解"一詞涵蓋解離 (具有分子程度之碎片）。 快速崩解亦即在與液體（特別是3 7 °C之水）接觸時開 始崩解且在6 0秒內，較佳在3 0秒內，更佳在1 〇秒內完成。 藥物是可用於治療疾病或病症的任何物質，亦即有助 於預防、緩和或治癒該疾病或病症的任何物質。此種物質 可以是例如化學或生物化合物，諸如天然或合成之肽或蛋 白質、（多）醣或任何其他有機或無機分子、死或活的微 生物、死或活的寄生蟲等。 流體調和物之凍結溫度是該調和物之堅度由液體轉變 成固體（亦即耐受外力卻不改變形狀的堅度）的溫度。 導熱材料是具有至少1 W/mK (瓦特/公尺· °κ )的熱 傳係數的材料。 抗黏性亦即抵抗黏合之能力。 結晶材料是在平衡狀況下固化時能形成晶體的材料。 膠凝劑是一種作用劑，其在流體內能形成分子網絡以 將凝膠堅度，亦即具有至少一些自身支持的能力（並非在 所有環境下是自由流動的液體）提供給該流體。"膠凝劑，， -16- 201103525 詞也涵盍包含二$多種纟自能在流it內形成分子網絡的 不同化口物或材料的作用劑。 凝® &成材料是下述材料：在流體調和物（特別是水 )中4% ( w/w )濃度下，在流體調和物被用於調劑目的的 溫度下（在用於塡充空穴之本情況中係在室溫2〇〇c下）， 當置於靜止狀態下24小時時，其在該流體調和物中形成凝 膠。 非凝膠形成材料是下述材料：在流體調和物（特別是 水）中4% ( w/w )濃度下，在流體調和物被用於調劑目的 的溫度下（在用於塡充空穴之本情況中係在室溫2(rc下） ’當置於靜止狀態下24小時時，其在該流體調和物中不形 成凝膠。 【實施方式】 ODT理想上符合多項要求，例如供人工處置之充分之 機械強度（以使錠劑溶液從包裝物中移除且使該錠劑能放 入病患口中）’任意地擁有黏液黏著性（例如使錠劑在口 中崩解且不到達胃部），同時是非膠黏的，爲要不妨礙該 錠劑之處置，具有可接受之味道，且提供極快速之崩解作 用（以致例如可獲得該藥物之高的血液濃度）。用於製造 該等錠劑之液態調和物可以任意地含有添佳劑例如表面活 性劑或可被使用以獲得對該錠劑之特定用途有用之最終的 錠劑性質的其他物質。此種物質可以是例如色素、增甜劑 或其他味道改善或掩蓋劑、防腐劑、螯合劑、抗氧化劑、 -17- 201103525 界面活性劑、著色劑、P Η改良劑或任何其他與該錠劑之 其餘成分相容及視需要對預期之病患爲醫藥上可接受的物 質。 在本發明之一具體實例中，該空穴之體積是小於該九 粒之體積。在該先前技藝之方法中，空穴（或模子）經選 擇以確實地對應於待形成之錠劑的尺寸及形狀。然而令人 驚訝地，申請人發現：可以使用具有比待形成之錠劑體積 更小的體積的空穴。在此具體實例中，該九粒由該元件之 表面突出至該空穴之外部。這是可能的，特別是因爲該流 體調和物藉由與該冷的元件傳導性的接觸而快速冷卻。這 有助於確保：均勻伸出於該空穴之九粒可被形成。此特別 具體實例之優點是：該九粒可以相對容易地從該空穴移除 ，因爲當與完全被該空穴包封或沉於該空穴中的九粒相比 ，在該九粒與空穴之間的接觸表面是小的。此具體實例之 另一優點是：在該錠劑的物理外觀方面，可以提供不連續 性，其對應於該空穴與該空穴上之開放空間之間的過渡位 址。因爲待形成之九粒突出該空穴，在該空穴入口處在該 九粒之形狀方面可以提供不連續性。此種不連續性可以用 來區分該錠劑與其他錠劑（因此是例如公司商標、肯像或 顔色之代替方式），或可用來提供有利的機械性。 在一較佳具體實例中，該空穴之體積小於該九粒體積 之5 0%。在此具體實例中，多於一半的九粒突出具有該空 穴形成於內部之元件。這使該九粒之移除極容易。爲確保 從該流體調和物實際合適的熱提取，最小的體積是約1 5% -18- 201103525 ，較佳約2 Ο %。 在依本發明之方法的特別具體實例中，該調和物包含 在室溫下爲固態之結晶載體材料及膠凝劑。結晶載體材料 具有之優點是：彼可以容易地調製成流體調和物，且彼將 良好之機械性提供給該錠劑。膠凝劑被合倂以甚至進一步 改良該錠劑之機械性。適合之載體材料之實例是糖類，諸 如甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、海藻糖；及環狀糖 類，諸如環糊精；無機鹽類，諸如磷酸鈉、氯化鈉及矽酸 鋁類；典型具有2至12個碳原子之胺基酸，諸如甘胺酸、 L-丙胺酸、L-天冬胺酸、L-穀胺酸、L-羥基脯胺酸、L-異 白胺酸' L-白胺酸及L-苯基丙胺酸。膠凝劑可以是任何能 在流體內形成分子網絡以將凝膠堅度提供給該流體的作用 劑。此種作用劑可以包含高分子量蛋白質或其他聚合物， 但也可以是以小分子爲底質，該等小分子可經由該等小分 子再組合成爲長鏈而形成網絡（如特別由U S 6，4 7 1,7 5 8得 知的）。膠凝劑具有之優點是：大的分子將另外之機械安 定性提供給最終之錠劑。膠凝劑之典型的實例是明膠類； 糊精類；及大豆、小麥及洋車前子之種子蛋白質類；樹膠類 諸如加爾膠（guar )、瓊脂、阿拉伯膠、黃原膠及角叉膠 ;多醣類；藻酸酯類；羧甲基纖維素類；果膠類；聚乙烯基吡咯 院酮等。 在另一具體實例中，該調和物包含3或更多重量％之 結晶材料及約4重量％之膠凝劑。典型地，爲要獲得ODT， 在調和物中結晶載體材料的量保持在3重量％以下。對於 -19- 201103525 該膠凝劑而言，較佳地使用約4重量％之量。申請人發現 :當使用3或更多重量％之結晶載體且同時使用約4重量％ 之膠凝劑時，令人意外地導致最終錠劑之高機械強度與極 良好之崩解性。 在一具體實例中，該膠凝劑包含非凝膠形成材料，較 佳是膠原衍生之材料，諸如明膠。雖然該膠凝劑原則上能 在液體中形成凝膠，我們發現：有利地，選擇一種在塡充 該空穴時在該液態調和物中不會或至少不會完全形成凝膠 的膠凝劑（這可以藉由選擇一種在該溫度下溶解於該流體 調和物中而非形成膠凝劑分子網絡於該流體中的膠凝劑而 達成）。這簡化該流體調和物之調劑，若該流體調和物有 較不高的黏度及/或較不具非牛頓行爲。在分劑之後，在 降低溫度時，該膠凝劑會形成凝膠》在一較佳具體實例中 ，膠原衍生之材料是具有2xl O4 g/mol之重量平均分子量 的明膠（因此具有在1 5.000及25.000 g/mol之間的真實平 均分子量）。申請人發現：使用此種膠凝劑可以獲得較不 黏的錠劑且也獲得具有極良好崩解性且同時保持合適機械 強度的錠劑，雖然膠凝劑有相對低的分子量。Gel ati Sol P (得自Gelita，Eberbach Germany)是此種膠凝劑之良好 實例。據註明：膠凝劑強度在傳統上稱爲布盧姆（Bloom )。該布盧姆是利用具有直徑0.5英吋之標準活塞使凝膠 表面凹陷4毫米所需之力。對於明膠類而言，該膠凝劑係 以6.67%之濃度被使用且該凝膠在測試前應保持在10°C下 17小時。布盧姆與該凝膠之機械彈性相關且特別是用來將 -20- 201103525 明膠形是分類。彼通常是在l〇至300布盧姆 Gelati Sol P具有約15-25之布盧姆。 在另一具體實例中，在當塡充該空穴時所用 壓力下，該九粒之體積大於該流體調和物之自由 大體積。在此具體實例中，該九粒之體積大於該 物之單一自由液滴。此具體實例在獲得具有容易 之尺寸的錠劑方面是有利的，基於該具體實例之 物，單一自由液滴會僅是例如5 0从1大。例如， 調和物是以作爲溶劑（載體流體）之水爲底質， 之溫度及在1大氣壓之壓力下的單一自由液滴是,2 在凍結及乾燥此種液滴後，直徑是約2.3毫米。 處置而言這是相當小的。製造較大之錠劑是較佳 前技藝中，這是藉由將該流體調和物轉變成一種 大達1毫升之液滴的調和物而達成。然而對此而 所有種類之添加劑以使該流體調和物有類似凝膠 這些添加劑不僅使製造方法更爲複雜，並且當評 病患之適合性時彼也必須列入考慮。雖然凍結單 有有利的處理方式，申請人之功勞在於發現：由 一液滴之體積對應之體積所構成之九粒導致對該 物之構成成分較不嚴苛之條件，這僅是因爲需要 物存在於該調和物中。 在另一具體實例中，以該流體調和物塡充該 度係經選擇，以使得將該九粒由該空穴取出之前 在該空穴中的部分的表面本質上是該空穴之該表 之範圍。 之溫度及 液滴的最 流體調和 人工處置 流體調和 若該流體 則在20°C 句 5 0 # 1。 對於人工 的。在先 可獲得最 言，需要 之堅度。 估與受測 一液滴具 與多個單 流體調和 較少化合 空穴的速 ，該九粒 面的反印 -21 - 201103525 (negative print)。據發現：可以選擇塡充速度以使該九 粒之表面（至少與該空穴接鄰之部分）本質上是該空穴之 該表面的反印（本質上意指至少就裸視之人類眼睛可見到 的）。當該塡充速度低於此速度時，會形成不均勻之九粒 表面，因爲進入該空穴之流體會在彼可以完全將該空穴表 面潤濕之前固化。據發現：完全潤濕不僅特別適合形成良 好且平滑之九粒及因此之錠劑，並且也給予機會以在該錠 劑中形成商標或任何其他辨識用標記（例如使該錠劑上市 之商業當事人的商標或任何其他印記）。對此而言，在該 空穴壁中需要具有該印記之鏡面影像（若爲正像，則施加 在該壁頂部；或爲負像，則在該壁中被形成鋸齒狀）。 九粒在該空穴中之部分的橫截面可以小於該空穴入口 處之橫截面。在此具體實例中，該九粒可以容易地從該空 穴中移除，例如藉由使用機械力、空氣壓力、重力等簡單 地將該九粒推出或拉出該空穴》 在一具體實例中，採取一種措施以幫助該九粒從該空 穴壁自動脫附。自動脫附（亦即無任何種類的機械千預） 明顯地降低九粒在從其對應之空穴中移除時被破壞的機率 。在該空穴形成於固態元件中的具體實例中，藉由將該固 態元件之溫度合適地保持於該流體調和物之凍結溫度之下 ，幫助該自動脫附。已發現：對於每一流體調和物而言， 可以發現那樣低的溫度產生該九粒之收縮速度，其足以引 起該九粒從該空穴壁自動脫附。對於以水爲底質之流體調 和物而言，該溫度應是比該調和物之凍結溫度低至少8(ΓΚ -22- 201103525 ，亦即約-8 0 °C。較佳地，該差異是約1 0 0 -1 2 0°，甚至達 1 96°。所需之差異依照該調和物之構成而定，但可以藉由 從〇開始增加該差異直至提供自動脫附而簡單地被發現。 此種脫附可以容易地被辨識，因爲在自動脫附時，可以僅 使用重力（轉動該元件使之上下顛倒）將該九粒簡單地 從該空穴移除。在另一具體實例中，藉由化學及/或物理 方式將抗黏表面提供給該空穴壁而幫助自動脫附。獲得抗 黏表面之一般已知的化學方式是例如具有高氟含量（例如 Teflon® )或高聚矽氧含量的塗層。物理方式是例如類似 蓮花葉之結構或一般已知之奈米釘狀物（nanopins )。抗 黏表面具有另外優點，就是該九粒可以在極淺之空穴中形 成。然而，缺點是：該表面之完全潤濕以形成該空穴壁之 反印本質上是難以達成。 藉由將推力施予該九粒，而將該九粒由該空穴取出》 已發現：雖然有機械性破壞該經凍結之九粒的固有危險， 在從該空穴移除九粒同時保持其形狀完整方面，施加推力 提供優越結果。在例如正吹動之氣體流上的推力的優點是 ••可以利用清潔之機械元件進行推動，但空氣流具有固有 的無菌問題。在一較佳具體實例中’使用正切導向的力將 該九粒從該空穴推出。據發現：雖然較不直接，但正切力 具有以下優點：對該九粒有較少之機械衝擊，同時甚至改 良該移除程序。藉由施加正切力’該九粒可以開始扭動且 在其空穴中轉動而導致容易且可靠之移除且不破壞該九粒 -23- 201103525

East 多個九粒在該等九粒於真空乾燥之前，被放置於塡充 床中。在此具體實例中，該等九粒在排列成單一層時不被 乾燥，而是塡充成多層床之部分。以此方式，可在凍乾機 中進行之乾燥步驟是在明顯更高之效率下操作。然而，因 爲該乾燥程序特別是依照透過該床之熱傳而定，層之數目 會限於2或3。因此在另一具體實例中，將九粒排列於具有 底壁及側壁之熱傳導容器中，且將熱源提供在該經塡充之 丸粒的頂層上方，該熱源具有導向該床之頂層的表面，該 表面具有至少〇. 4之發射係數，.在此之後，對該等九粒施 以真空處理，同時加熱至少該容器之底部及該表面以將熱 提供給該等粒子以幫助該等九粒之乾燥。在此具體實例中 ，在該床中之層數目可以增加超過3»然而，當施加單層 九粒時，可以有利地使用另外的熱源以例如提供更快之乾 燥程序，但更加地提供較佳之乾燥結果。在此方面之發射 係數（經常標示爲ε )是由該表面所輻射之能量對由相同 溫度之全黑物體所輻射之能量的比率。此比率是吸收及輻 射能量的能力的量度。全黑物體會具有ε=1 ’同時任何真 實表面或物體會具有ε<1。發射率是一數値且無單位。藉 由具有至少〇. 4之發射係數’經加熱之表面輻射出比該等 粒子相對高之熱量。就本發明之意義而論’發射率是在該 表面之四個不同溫度（亦即55、60、65及70 °C )下所建立 之平均發射率。藉由使用商業上可得之發射率測量專用的 裝置，諸如 Model 205 WB of Advanced Fuel Research Inc., Hutf¢^d，CTϋSA.可以測量發射率°然而此種裝置是 -24- 201103525 極昂貴的。或者如一般已知的，測量發射率之極簡單之方 式是將該表面及具有已知發射率之表面加熱至如熱偶所測 得之相同溫度。然後，利用標準之紅外高溫計讀取二表面 之溫度。該二個紅外溫度量度的差異起因於該等表面之發 射率的差異（也參見 Applied Optics，V〇i. 13，N〇 9, September 1 9 7 4 ) 〇 就最終錬劑而論，在一具體實例中，該旋劑包含如上 述之在室溫下爲固態之結晶載體材料及膠凝劑。並且，該 鍊劑可以由包含3或更多重量％之該結晶材料及約4重量％ 之膠凝劑的流體調和物形成。較佳地，該錠劑包含膠凝劑 ，該膠凝劑包含至少2重量％凝膠形成材料，例如（較佳 地）膠原衍生之材料，諸如明膠。另外較佳地添加非凝膠 形成材料，例如（較佳地）膠原衍生之材料，諸如明膠， 以改良崩解性。此非凝膠形成之明膠可以是具有2 X 1 04 g/mol。 [發明之特定實例] 本發明將使用以下非限定性實例更詳細說明。 實例1獲得具有活疫苗成份的ODT’s 實例2獲得含有化學藥物之ODT’s 實例3確定ODT’s之機械安定性 實例4確定ODT之機械安定性的替代方式

-25- 201103525 圖1 A槪略地顯不在獲得經凍結之九粒的方法中所用 的空穴盤100及對應之冷卻元件105。空穴盤1〇〇是具有6毫 米厚度之固態鋼板（由3 1 6等級之不鏽鋼製成）。在此板 中形成3行（102、103及104)空穴101。圖1B給予第一型 空穴之實例。所示之空穴101具有半徑r爲2.9毫米且深度d 爲2.1毫米之球形。在此種空穴中，可以形成具有約1〇0 y 1體積的球形九粒30(具有約2.9毫米之半徑）。可用於較 大旋劑之另一實例顯示於圖1B中。此空穴1〇1，也是球形的 ，具有4.9毫米之半徑r及4.0毫米之深度。在此種空穴中， 可以形成具有約500 μ 1體積的球形九粒30’（具有約4.9毫 米之半徑）。事實上也可以提供其他尺寸（例如在50 μΐ 及1 000 // 1之間）及形狀，以例如獲得扁圓形（亦已知爲 ” Μ & Μ -"或"S m a r t i e -"形）的九粒、蛋形九粒、橢圓形（齊 柏林飛船形）九粒等。特別地，藉由分劑成約3 0 0 // 1的體 積，可以在具有6.0毫米之長度及寬度和3.3毫米深度的扁 圓形空穴中形成扁圓形九粒。 盤1〇〇在重力下停置在冷卻元件105上（在替代之具體 實例中，該盤可被夾持於冷卻7C件105)。此元件是中空 的不鏽鋼盒，具有約6公分之高度。該盒105具有入口 1〇6 及出口 107。經由該入口 106，可以在約-196 °C溫度下供應 液態氮（由箭頭A指明）。氮（液體及氣體之混合物）在 該出口 107處離開該盒105 (由箭頭B指明）。以此方式， 當流體調和物被分配於一（或多個）空穴101中，該盤100 可被合適地冷卻以獲得極快速之固化程序。特別依照該流 •26- 201103525 體調和物之溫度、周圍空氣之溫度、氮流及固態九粒被製 造時之速度，在所示之安排中對於盤1 00而言可以獲得在-8 5 °c及-1 4 5 t之間的平衡溫度。 圖2 圖2槪略地顯示獲得經凍結之九粒的裝置的基本部分 。可以見到如圖1中所描繪者相同之盤1 〇〇及冷卻元件1 〇5 。在前方（該盤100之下游）顯示黑色塑膠容器15，該容 器具有供人工握持該容器之把手16。此容器15直接對著冷 卻元件105放置。藉由使用液態氮冷卻其支撐物（未顯示 )，此容器被冷卻至約-45 °C之溫度。在該盤1〇〇之另一側 (上游側），顯示收集元件1 2〇，該元件分成三格1 2 1 ' 122及123。此元件在方向C上行過盤100 (在元件120與盤 1〇〇之表面之間具有約0.2毫米之空間）之表面且將經凍結 之九粒由其空穴推出。然後這些九粒被收集在每一格121 、122及123中且最終被帶入容器15中。分配單元130經由 托架131連結至收集元件120。此單元包含三個分別對應於 空穴行102、103及104之注射針132、133及134。使用該等 注射針以將該流體調和物分配在每一空穴中。分別經由管 15:2、153及154將該流體調和物供應至每一注射針。 當操作該裝置時，使用乾氮氣將週遭空氣冷卻至約15 °C之溫度。因爲週遭空氣之相對高的溫度，以水爲底質之 流體調和物可以在該裝置之中及周圍被處置，卻無該調和 物在管152' 153、154或注射針132、133及134中凍結的危 -27- 201103525 險。使用乾氮氣以防止水在保持於〇°c以下之多個部分上 變爲冰的結晶作用。在此方案中，該盤1 〇 〇會具有約-1 2 5 °C之平衡溫度。收集元件120具有約-35°C之溫度，且該容 器15會具有約-45t之溫度。 該方法開始於在方向C上移動該元件12〇，直至該等注 射針與該第一（上游）空穴重疊。然後，元件120之移動 暫時停止，且前三個空穴以流體調和物塡充。當完成時， 元件120向前移動直至該等注射針與其下之三空穴重疊。 然後，這些空穴以流體調和物塡充。持續此方法直至所有 空穴皆塡充該流體調和物。然後，該元件120稍微被上舉 (約25毫米）且帶回至在該盤1〇〇之上游部分的其原初位 置上。然後該元件120再次在所示之方向C上向前行進。在 此次’該元件會橫越過在每一空穴中之經凍結的九粒。該 等九粒由其空穴推出且分別收集於該等格子121、122及 123中。在此方法中，每一九粒可以在其空穴中留置20至 9 0秒（從塡充至推出，依照該九粒之尺寸而定：九粒愈大 ，固化程序耗時愈久）。同時，在元件1 20之上游，經排 空之空穴如上文所述地再次被塡充。持續此方法直至容器 1 5合適地塡充該經凍結之九粒》 圖3 圖3是如圖2中所描繪之裝置的部分的槪略頂面視圖。 在此槪略視圖中，顯示收集元件1 2 0之內部設置。每一格 子121、122及123分別包含內部斜壁141、142及143。每一 -28- 201103525 這些壁相對於移動方向c傾斜10·之角度。該等壁碰撞該等 經凍結的九粒且將彼由其空穴推出。因爲每一壁是傾斜的 ，該等九粒以正切導向之力推出。此舉優點是：該等九粒 多少有點被扭向其空穴外。已顯出：此明顯地降低九粒遭 破壞之危險。當彼被推出時，該等九粒被收集在該等格子 後面，在此情況中，分別是環繞體1 6 1、1 6 2及1 6 3。在該 元件120之下游位置上（鄰近容器15)，該等九粒自動地 落入容器15中。 圖4 圖4槪略地描繪塡充用注射針連同對應之空穴。該注 射針132具有尖端232。設置此尖端232以垂直於盤1〇〇之表 面，以致該尖端與待形成於空穴101中之該九粒30的最上 方部分重疊。由此位置，該空穴以該流體調和物塡充。可 以調節塡充速度以獲得任何想要之塡充程序。例如，當選 擇極低速度時，會形成相當不規則形狀的九粒，尤其是因 爲該流體將不能完全潤濕該空穴壁。當選擇足夠高之速度 時，可以達成完全潤濕。此速度特別是依照該流體在塡充 該空穴時之真實溫度，該空穴壁溫度，該流體之黏度等而 定。對每一調和物而言，藉由進行常規的實驗可以發現此 速度。在塡充所需量之流體調和物之後，該注射針再行進 至其下之空穴。然而，在所有調和物已被分配之時刻與該 注射針開始再次行進之時刻之間，較佳使用例如約0.1秒 之等待時間。此可以防止機械性地干擾經分劑之九粒。要 -29 - 201103525 注意：在此特別實例中，描繪球形九粒3 0。然而，也可以 形成其他形狀。無論如何，該尖端之最佳位置是在待形成 之九粒的正上方部分上》 圖5 在圖5中，槪略地描繪凍乾機（凍乾裝置）。此種凍 乾機可以是例如得自Salm en Kipp，Breukelen，The Netherlands 之 Christ Epsilon 2-12D。該凍乾機 1 包含殼體 2 及多個擱板3。Epsilon 2-12D包含4 + 1個擱板，爲方便之 故，這些擱板中的三個（亦即擱板3a、3b及3c )顯示於圖 1中。這些擱板分別配備加熱元件5 (分別參考數字5 a、5b 及5c )以均勻加熱該等擱板3。藉由使用處理單元1 0控制 加熱。該殼體連接至泵單元11以在該殼體2內提供合適之 低壓。藉由使用冷卻單元12，特別是含有冷凝器者（事實 上就是該冷凝器保持在約-60 °C下而作爲使經昇華之冰冷 凝的驅動力），該殻體之內部可被冷卻至如-60 °C之低溫 。擱板3a及3b備有固定在其底部之黑色PTFE板8及8’。這 些板之發射係數是〇·78。藉由這些黑色板與該等擱板之間 的緊密接觸，這些板可以被實際地加溫至與該等擱板本身 相同之溫度。以此方式，該等板8可視爲該等擱板3本身以 外之熱源。 容器15及15’置於該等擱板上。這些容器由熱傳導材 料製成，在此情況中爲塡充碳黑之聚對苯二甲酸乙二酯。 該等容器與彼所停置之該等擱板有熱傳導接觸。在所示之 -30- 201103525 設置中，該等容器塡充經凍結之九粒30，因此形成經塡充 九粒之床29於每一容器中。藉由加熱該等擱板，粒子可以 經由經加熱之容器底部及側壁且藉由分別來自經加熱之板 8及8’的輻射而接收熱。據註明：每一容器15具有約20至 30公分之長度及寬度及約4公分之高度。在塡充該容器後 之塡充床的高度典型是1.5至3公分。這獲得在20/3 = 7至約 3 0/1.5 = 20之間的床的典型縱橫比値。然而，也可以使用 九粒之單層配置。 圖6 圖6槪略地顯示用於確定錠劑之壓碎強度之抗張測試 機。此圖是爲要測試錠劑3 0之壓碎強度之具有.+負荷室400 之 LR5K Plus 抗張測試機（可由 Lloyd Instruments, UK 獲 得）的槪略側視圖。爲此，當錠劑停在支撐物3 00上，利 用棒狀物401使該錠劑30受到負荷力。 圖7 在圖7中，槪略地顯示含有依本發明之錠劑的包裝物 500。包裝物500包含長方形之基底及多個含有錠劑30於其 內部的泡罩5 0 1。該泡罩包裝物可以是屬於剝除型，其中 固定至該長方形基底的層（未顯示）可被剝除以將每一泡 罩打開而將個別的錠劑取出。並且，特別是當錠劑之機械 安定性是足夠時，該層可以有更普遍之形式（常是鋁箔） ，其中將每一錠劑推動透過該層。 -31 - 201103525 圖8 圖8槪略地顯示確定ODT之機械安定性的替代的裝置 。使用此裝置，在被壓透過箔片之後經凍乾之錠劑仍傾向 於保持完整。印模3001及3002是含有13直徑之柱狀孔的單 元。厚度爲5微米之鋁箔片3 005安置於該等印模之間且用 橡膠環3003覆蓋以防止箔片移動。經凍乾之錠劑30安置於 該箔片上，且藉由人工施力於玻璃棒狀物4001，以使用該 棒狀物，將錠劑30壓透過該箔片。在將錠劑壓透過箔片之 後，完整的錠劑或錠劑碎片可收集在印模3 002下方。 圖9 圖9顯示在進行測試後錠劑或錠劑碎片的實例，以測 量被壓透過箔片後仍保持完整的傾向。圖9a顯示當被壓透 過5微米箔片時仍保持完整之錠劑30。圖9b顯示當進行相 同測試時被破碎之錠劑3 0 " » 實例1 爲要獲得含疫苗成分之錠劑，由蛋中收集活的人類感 染性流感病毒。含有該病毒之尿囊素流體與安定劑混合。 該安定劑由W02006/094974 A2得知，且特別描述於該專 利申請案之表5中（具有160克/升之甘胺酸含量）。添 加該安定劑之方法也描述於該專利申請案中，亦即在第24 頁之”實例"段落的介紹部分的一般提綱中。 -32- 201103525 使用具有三行依照圖1B之空穴的板。在這些空穴之每 —者中，在約0.3秒內分配約100微升之流體調和物。在接 觸該空穴壁時調和物會立即開始凍結。然而，在該九粒大 體上被凍結以致彼可機械地被處置之前耗時約1 5秒。在此 之後，該等九粒（其具有約5.7毫米之直徑）被推出該等 空穴（如連同圖2及3所說明的），且傳送至凍乾容器15中 〇 將經凍結之九粒（具有約-45 °C之溫度）排在具有約 I5縱橫比之塡充床形式的容器I5中。然後將多個容器放置 於該凍乾機中（參見圖5 )，該凍乾機已預先冷卻至約-3 5 °C之溫度。該凍乾機進行以下凍乾循環（表1 )。 表 1 過程 時間[h : m ] 溫度[°C ] 真空[mbar] 凍結 00 ： 30 -35 1000 製備 00 20 -35 1000 起初昇華 00 10 -35 0.370 昇華1 03 00 40 0.370 昇華2 16 00 40 0.370 關閉步驟 00 0 1 4 0.02 1 如表1中可見的，在該等擱板負荷該等經塡充之容器 之後’擱板首先保持在-35 ec之溫度下30分鐘（"凍結，，過 程）。藉此，該凍結之九粒冷卻至-3 5。(：之溫度。壓力保 持在大氣壓下。然後，該等擱板之溫度在2 0分鐘之期間內 保持安定於-35°C，壓力仍是大氣壓（"製備"）。然後， -33- 201103525 壓力在10分鐘之時間內降至0.370毫巴，該等擱板之溫度 保持在-3 5 °C ("起初昇華’，）。在這些條件下，該經凍結 之液體已昇華且藉由二個熱源分別經由傳導及輻射將熱供 應至該等九粒。然而，在這些條件下之昇華速度是相當低 的。爲增加昇華速度，該等擱板在3小時之時間內加熱至 4〇 °C之溫度（"昇華1")，且保持在該溫度下16小時（"昇 華2”）。壓力保持在0.3 70毫巴之低値下。在此之後，壓 力進一步降低至0.021毫巴，同時擱板溫度降至4°C。此後 項步驟耗時1分鐘（"關閉步驟”）。在此之後，完成昇華 程序且約9 8 %之該凍結的液體已離開該九粒，藉此轉變成 快速崩解錠劑。然後，溫度約20°C之乾燥的氮氣導入該凍 乾機中直至壓力約爲大氣壓。此耗時約2分鐘。然後，可 以打開該門以取出該等錠劑。當使用本方法時，可以見到 :可以獲得均勻的凍乾結果，其可目視爲經凍乾錠劑之均 勻床。在打開該凍乾機之後，該等錠劑較佳不處於潮濕環 境，以試圖防止水冷凝在該等錠劑上。特別地，該等錠劑 塡充於充滿乾燥空氣或氮氣之橱櫃內之容器中。在塡充該 等容器之後，容器被密閉且儲存於涼的地方（4-8 °C )直 至進一步使用。 以此方式，可以獲得經凍乾之球形錠劑’其具有約5 h毫米之平均直徑且其中具有活疫苗成分。 可以使用該等錠劑以提供醫藥包。此包係由含有—或 多個錠劑之容器（玻璃或塑膠小瓶）及任意地其他構件組 成。藉由將一錠劑置於病患舌下而使該錠劑熔化’可將在 -34- 201103525 該等錠劑中之疫苗成分投予人類對象。活的流感病毒將經 由黏膜進入病患體組織中。 實例2 爲要獲得含有化學藥物之錠劑，可以使用具有三行依 照圖1C之空穴的板。在約2秒之內將約500微升之流體調和 物分配於這些空穴之每一者中。在此分劑速度下，空穴壁 完全被潤濕且因此該九粒在該空穴中（在該九粒由該空穴 取出前）之部分的表面是該空穴之該表面的反印（ negative print)，在此情況中，是不具有凹陷或敏折之平 滑表面。若商標（正或反印）要存在於該空穴中，該商標 會在該九粒表面上見到。下文給予可用於製造凍結九粒之 流體調和物的實例。 流體調和物1: 2重量％之阿施那平（asenapine，（ 3aS，12bS ) -5-氯-2,3, 3a，12b -四氫-2 -甲基-1H-二苯並[2,3 :6,7]噁批諾（oxepino ) [4,5-c]吡咯順丁烯二酸酯（1 : 1 );ORG 5222 ) ，4重量％經水解之明膠（得自Croda，

Yorkshire, England) ，3重量 ％甘露糖醇（PEARLITOL® ，C160型，得自 Roquette，Lestrem，France)，及水 QS( quantum sufficiat ’亦即添加至達成100%之總重量）。 流體調和物2: 16重量％2SCH 5 3 03 48凝血酶重硫酸 鹽接受體拮抗劑（TRA;參見US 7,23 5,567 ) ，3_5重量％經 -35- 201103525 水解之明膠，3重量％甘露糖醇，3.73重量％檸檬酸鈉二水 合物，1 · 4 1重量°/。檸檬酸單水合物及水Q S。 流體調和物3 : 8重量％之TRA ’ 8重量％明膠（So丨p， 得自 Gelita，Eberbach，Germany ) ，9 重量 ％甘露糖醇， 3.73重量％檸檬酸鈉二水合物，1.41重量％檸檬酸單水合物 及水QS。 流體調和物4 : 8重量％TRA，8重量％明膠（Sol P，得 自 Gelita，Eberbach，Germany ) ，9重量 ％甘露糖醇，及水 QS。 在與空穴壁接觸時該調和物立即開始凍結。然而，在 該九粒基本上被凍結以致彼可被機械地處置之前耗時約45 秒。在此之後，該等九粒（其具有約9.8毫米之直徑）由 該等空穴推出（如連同圖2及3所說明的）且帶入凍乾容器 15。 該等經凍結之九粒（具有約-45 °C之溫度）以稠密塡 充單層形式被排在該容器15中。然後多個容器放置於該凍 乾機中（參見圖5)，後者已預先冷卻至約-35 °C之溫度。 該凍乾機進行以下凍乾循環（表2 )。 -36- 201103525 表 2 過程 時間[h : m] 溫度[°c ] 真空[mbar] 凍結 00 30 -35 1000 製備 00 30 -35 1000 第1部分之起初昇華 00 10 -35 0.3 10 第2部分之起初昇華 05 00 -1 5 0.3 10 昇華1 07 00 10 0.3 10 昇華2 24 00 35 0.3 10 關閉步驟 00 ： 01 35 0.3 10 如以上描述的，在該"關閉步驟"之後，完成昇華程序 且約98%之該經凍結液體已離開該九粒，以轉變成快速崩 解錠劑。然後，溫度約20°C之乾燥氮氣被導入該凍乾機中 直至壓力約爲大氣壓。此耗時約2分鐘。然後，可以打開 該門以取出該等錠劑。該等錠劑塡充於在充滿乾空氣或氮 氣之橱櫃內的容器中。在塡充該等容器之後，彼被密閉且 儲存於涼爽地方（4-8 t)直至進一步使用。藉由將錠劑 放入塡充3 7 °C溫度之水的燒杯中且測量該錠劑大體上完全 崩解（沒有人類肉眼可見到大碎片）所花費的時間，可以 測試所得錠劑之崩解作用。以流體調和物1、2、3及4所製 成之所有錠劑顯然在5 -1 0秒內崩解。 實例3 在此實例中描述多種方法以評估錠劑之機械安定性。 第一測試是錠劑之易碎性測試，其普遍用來測試錠劑對機 械處置之易損性。清楚評估此種易損性的裝置及方法是可 得自 DeltaLab, Moirans of France 的 A4113 Tablet -37- 201103525

Friability and Abrasion Tester。其他之裝置及方法在商業 上也是可得的》 一種評估其他可被使用以將錠劑之機械安定性特徵化 的性質的方法是確定錠劑之壓碎強度。此測試方法之原則 是：對該錠劑施加張力且測量所得之力直至該錠劑完全被 壓碎。爲此可以使用 Llyod Instruments ( Fareham, Hants, UK)之LR5K Plus抗張測試機。在本實例中，使用XLC 50N負荷室（參見圖6 )。衝壓機位移（也稱爲”延伸”）速 度是1 〇毫米/分鐘。力位移變化圖放大三倍被偵測且利用 已與測試機一同供應之Nexygen軟體測定破裂圖形。其註 明：可以利用Pharmatest PTB 300/301 ( 可得自

Pharmatest，Hainburg，Germany)測量壓碎強度以作爲替 代方式。 在第一實驗中，一系列之250微升的球形安慰錠劑（ 不含藥物）已利用上述方法製成（實例2)，然而其在空 穴尺寸方面不同：半徑是3.9毫米且深度是3.0毫米。使用 多種流體調和物，其分別包含不同量之膠凝劑Gelita Sol P ( Gelita，Eberbach，Germany )及結晶性載體甘露糖醇（ PEARLITOL®，C160型，得自 R〇quette，Lestrem，France) ，以獲得多種不同錠劑。除了這些化合物，流體調和物包 含水。在表5中，顯示多種組成物。 -38- 201103525 表 5 批號 明膠 (重量％) 甘露糖醇 (重量％ ) 水 QS Sol P1 4 3 93 Sol P2 4 6 90 Sol P3 4 9 87 Sol P4 8 3 89 Sol P5 8 6 86 Sol P6 8 9 83 Sol P7 12 3 85 Sol P8 12 6 82 Sol P9 12 9 79 當利用L1 y o d I n s t r u m e n t s L R 5 K抗張測試機評估旋劑 之壓碎強度時，首先負荷隨著延伸度增加。在一段時間之 後，當錠劑不合格（亦即破裂）時，負荷增加停止或甚至 減少。在破碎時之最大負荷稱爲壓碎強度。錠劑壓碎強度 之測量結果於表6中說明。 表 6 調和物 平均壓碎強度（N ) Sol P1 0.7 1 Sol P2 1.81 Sol P3 2.3 9 Sol P4 4.11 Sol P5 2.68 Sol P6 4.39 Sol P7 5.89 Sol P8 4.45 Sol P9 4.19 -39- 201103525 可見到的是：對這些鏡劑（其皆以包含3或更多重量 %之結晶性載體及4或更多重量％的膠凝劑的流體調和物爲 底質）而言，平均壓碎強度是相當高的。 在第二實驗中’已利用如上述之方法（實例2 )製造 任意含有T R A (如在實例2下所述的）作爲藥物的一系列 500微升的扁圓形錠劑，然而其空穴之尺寸方面是不同的 :半徑是12.0毫米且深度是3.0毫米。使用多種流體調和 物，其分別包含不同量之膠凝劑Gelita Sol P(Gelita， Eberbach，Germany )及結晶性載體（其係由不同量之甘 露糖醇（PEARLITOL®，C 1 6 0 型，得自 R 〇 q u e 11 e，L e s tr em， France)及鹿糖（a -D -吡喃葡糖基-冷-D -呋喃果糖苷）所 組成）。除了這些化合物，流體調和物包含水QS。在表7 中，顯示多種組成物。 表 7 批號 明膠 (重量％ ) 甘露糖醇 (重量％ ) 蔗糖 (重量％ ) TRA (重量％ ) K 8 9 2 . L 8 9 4 - Μ 8 12 2 - Ν 8 12 4 - 0 8 9 2 8 Ρ 8 12 2 8 每一錠劑之壓碎強度顯然是相同的，亦即約5N。此 含示··在此實驗中，另外的蔗糖或藥物對錠劑之強度皆無 明顯的影響。在此第—實驗中發現：8重量％的明膠及超 -40- 201103525 過9重量％之甘露糖醇給予極良好之壓碎強度，顯然對錠 劑（特別是對基本上需要具有高的機械安定性之錠劑）是 極適合的。 實例4 使用連同圖8所述之裝置，已測定在加壓透過箔片後 錠劑仍保持完整的傾向。此測試在此實例中稱爲"推透測 試"。 製造不同組成之錠劑。改變二種不同形式之明膠的量 及比例以獲得膠凝劑，其與Chandrasekhar，R.，Hassan， Z., AIHusban, F, Smith, A.M. and Mohammed, A.R. Eur. J. Pharm. Biopharm 72 ( 2009) 119-129所出版之數據符合。 使用二種形式之明膠：S ο 1 P (—種非凝膠形成之明膠） 及B S 1 00 (—種凝膠形成之明膠）。後項明膠可得自 Gelita，Eberbach Germany» 甘露糖醇（PEARLITOL®，160 型）的量保持在二個濃度下》所有錠劑含有2% ( m/v )之 藥物，在此情況下爲阿施那平（參見實例2)。具有2 5 0微 升體積之扁圓形、球形及扁平的錠劑被製造且在推透測試 中被測試。爲供比較，也測試商業上可得之250微升的錠 劑（"T ab 1 et")。此錠劑含有2 %之藥物，4 %之未知的膠凝 劑及3 %之甘露糖醇。在測試之後，錠劑是完整的或是破 裂成無數個碎片，此是由圖9中之槪略圖所說明的。表8摘 述結果且呈現當每一組成及特定形狀和體積的10個錠劑被 測試時完整之錠劑的百分比。據註明：ODT’s通常是如此 -41 - 201103525 地易碎，以致一般了解：在所選之構造中，錠劑將不能保 持完整。然而令人驚訝地，據發現：使用本發明可以製作 在加壓透過5/zm厚鋁箔時仍保持完整的錠劑》 在表8中的結果也暗示錠劑的形狀對於通過該推透測 試的影響。扁圓形及球形通常似乎比扁平形優越的。此可 能是表現與單元直徑相對之上方或下方的表面的表面彎曲 度。依本發明之方法的分劑原則與所分劑之液體具有某一 表面張力的事實暗示：錠劑之表面在球形錠劑的情況下可 被描述成二個半球形且在扁圓形情況下可被描述成二個相 連之球形頂端。因爲九粒在凍乾期間或儲存期間或二期間 收縮之事實，分劑的體積並非該錠劑之未來尺寸的合適預 測。可能計算該頂端之彎曲度的半徑，且使用廣泛可得之 使頂端尺寸與其體積相關的資料，使彼與使用該錠劑之尺 寸所得之該錠劑的直徑相關。例如，該錠劑之相對彎曲度 K由該頂端之彎曲度（R)的半徑及該錠劑直徑（D )的一 半所定義：

K = 2R/D 較高之相對彎曲度的値與愈扁平的表面有關。在此測 試中所用之球狀物具有約1.0之相對彎曲度K。扁圓形具有 約1 .2之相對彎曲度κ，且”錠劑”具有無限大之相對彎曲度 K。結論可以是：介於1及1 .2之間K的値是最佳的。 -42- 201103525 表 8 樣品 1 __m 膠 Sol P _ (%w/v) BS 100 (%w/v) 甘露糖醇 (% w / v) 形狀 完整百 分比 8 0 9 扁圓形 0 8 0 9 球形 0 2 —8 0 0 錠劑 0 0 4 3 扁圓形 100 0 4 3 球形 100 0 4 3 錠劑 0 3 3 1 3 扁圓形 0 4 2 2 3 扁圓形 10 2 2 3 球形 40 _ 2 2 3 ^錠劑 0 5 _ 2 2 8 扁圓形 40 2 2 8 球形 100 2 2 8 1錠劑 0 6 1 3 3 扁圓形 1 00 1 3 3 ^球形 80 1 3 3 錠劑 0 7 4 0 3 扁圓形 0 "錠劑" 4 * 3 錠劑 0 *明膠形式未知 通常，當加壓透過鋁箔時，具有約4 %膠凝劑之錠劑 對抗破裂似乎具有良好抗性。也發現：至少2重量％凝膠 形成之明膠（諸如BS 100)的存在可以獲致在推透試驗中 具有極良好分數的錠劑。這可以是因爲在這些錠劑中之較 高的"網絡"度。然而具有非凝膠形成之明膠（諸如Sol P )作爲在膠凝劑中另外的化合物的錠劑是較佳的，因有更 •43- 201103525 佳的崩解性。 【圖式簡單說明】 圖1槪略地顯示在獲得經凍結之九粒的方法中所用的 空穴盤及對應之冷卻元件》 圖2槪略地顯示獲得經凍結之九粒的裝置的基本部分 〇 圖3是如圖2中所描繪之裝置的諸部分的頂面視圖。 圖4槪略地描繪塡充用注射針連同對應之空穴。 圖5槪略地顯示用於本方法及系統中之乾燥室。 圖6槪略地顯示用於確定錠劑之壓碎強度的抗張測試 機。 圖7槪略地顯示含有依本發明之錠劑的包裝物。 圖8槪略地顯示當錠劑被加壓透過箔片時測量錠劑安 定性的裝置。 圖9槪略地顯示被加壓透過箔片的錠劑的實例》 【主要元件符號說明】 1 :凍乾機 2 :殻體 3a，3b，3c :擱板 5a，5b，5c :加熱元件 8,8s ：黑色PTFE板 1 0 :處理單元 -44- 201103525 1 1 :泵單元 1 2 :冷卻單元 15，15’ ：容器 1 6 :把手 29,29,：床 3 0,3 0 ’ ：九粒 1 00,1 00’ ：空穴盤 101,101’ ：空穴 102,103,104 ：行 105 :冷卻元件 106 :入口 1 07 :出口 1 2 0 :收集元件 121,122,123 :格子 1 3 0 :分配單元 131 :托架 1 3 2，1 3 3 ,1 3 4 :注射針 1 4 1，1 4 2,1 4 3 :內部斜壁 152，153，1 54 :管 1 6 1，1 6 2,1 6 3 :環繞體 23 2 :尖端 3 〇 〇 :支撐物 400 :負荷室 401 :棒狀物 -45 201103525 5 0 0 :包裝物 5 0 1 :泡罩 3 00 1,3 002 ：印模 3 003 :橡膠環 3 005 :鋁箔片 4 0 0 1:玻璃棒狀物 A :可供應液態氮 B :氮離開盒子1 0 5 r :半徑 d :深度 -46-

Claims (1)

1. 201103525 七、申請專利範圍： 1. 一種用於製備供投與人類對象之口服崩解鍊劑的方 法，該錠劑含有治療該人類對象之疾病的藥物’該方法包 含以下步驟： -提供包含該藥物之流體調和物’ -提供具有至少一個空穴形成於內部之固態元件’ -冷卻該固態元素至該調和物之凍結溫度以下的溫度 > -以該流體調和物塡充該空穴， -在該調和物存在於該空穴時，藉由傳導，經由空穴 壁，從該調和物提取熱量而使該調和物固化，以形成包含 該藥物之固態九劑，卻不主動形塑該九劑之全部表面， -由該空穴取出該九劑，及 -在真空中乾燥該九劑以獲得該錠劑。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該空穴之體積 小於該九劑之體積。 3·如申請專利範圍第2項之方法，其中該空穴之體積 小於50%之該九劑體積。 4·如申請專利範圍第1項之方法，其中該調和物包含 在室溫下爲固態之結晶性載體材料及膠凝劑（gelat〇r)。 5 .如申S靑專利範圍第4項之方法，其中該調和物包含3 重量％或更多之該結晶性材料及約4重量％之該膠凝劑。 6 ·如申請專利範圍第4或5項之方法，其中該膠凝劑包 含非凝膠形成材料，較佳是膠原衍生之材料。 -47- 201103525 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該膠原衍生之 材料是具有2xl04g/mol之重量平均分子量的明膠。 8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該九劑之體積 大於在塡充該空穴時所用之溫度及壓力下的該流體調和物 的自由液滴的最大體積。 9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中選擇該流體調 和物塡充該空穴之速度，使該九劑由該空穴取出之前該九 劑在該空穴中的部分的表面基本上是該空穴之該表面的反 印。 10. 如申請專利範圍第1項之方法，其中採取一種措施 以幫助該九劑從該空穴壁自動脫附。 U.如申請專利範圍第10項之方法，其中該空穴形成 在固態元件中，其中藉由保持該固態元件之溫度適當地低 於該流體調和物之凍結溫度，以幫助該自動脫附。 12.如申請專利範圍第1項之方法，其中該九劑被安置 在具有底壁及側壁之熱傳導容器中，且其中在該經包裝之 九劑的上層上方提供熱源，該熱源具有導向該床上層的表 面，該表面具有至少0.4之發射係數，在此之後，使該九 劑處於該真空，同時加熱至少該容器之底部及該表面以將 熱提供給粒子以幫助乾燥該九劑。 1 3 . —種供投與人類對象之口服崩解錠劑，該錠劑含 有治療該人類對象之疾病的藥物，其中經由如申請專利範 圍第1-12項之任一項的方法可獲得該錠劑，其特徵在於該 錠劑具有彎曲表面。 •48- 201103525 I4·如申請專利範圍第u項之口服崩解錠劑，其中該 銳劑具有在1及1 · 2之間的相對曲度κ。 15. 如申請專利範圍第13及14項之任一項的銳劑，其 中該錠劑包含膠凝劑’該膠凝劑包含至少2重廒％之凝膠形 成材料，較佳是膠原衍生之材料。 16. 如申請專利範圍第13或14項之錠劑，其中該膠凝 劑包含非凝膠形成材料，較佳是膠原衍生之材料。 17. —種含有供投與人類對象之口服崩解錠劑的包裝 物’該錠劑含有治療該人類對象之疾病的藥物，其中該錠 劑分別地包裝在容器中，其特徵在於使用如申請專利範圍 第1至I2項之任一項的方法將該錠劑形成在空穴中，該空 穴異於包裝該錠劑於內部之容器。 -49-