TW200944528A

TW200944528A - Fused heterocyclic compound

Info

Publication number: TW200944528A
Application number: TW098107816A
Authority: TW
Inventors: Tomoyasu Ishikawa; Youichi Kawakita
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2008-03-12
Filing date: 2009-03-11
Publication date: 2009-11-01
Also published as: JPWO2009113560A1; PE20091580A1; US20090233937A1; WO2009113560A1; UY31704A; EP2253633A4; AR070874A1; EP2253633A1

Description

200944528 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於具有生長因子受體酪胺酸激酶抑制活性之稠合嘧啶化合物，該化合物係適用於預防或治療癌症；其製造方法；及其用途。【先前技術】細胞生長因子及生長因子受體的基因係稱為原致癌基因（protooncoge.ne)且在人類腫瘤病理學上扮演關鍵的角色。上皮細胞生長因子受體家族（打⑽）包括j；GFR、 HER2、HER3及HER4，其為第I型受體型酪胺酸激酶。此等 erbB家族表現在各種細胞類群中，且深度涉及細胞生長及分化的調控與細胞死亡遏制（細胞祠亡遏制）的調控。舉例而言，根據經驗，EGFR及HER2的高度表現、以及受體的恆定活化已知將使細胞轉形。再者’已知在各種癌症病患中，此等受體各者的高度表現及同時表現為不良預後因子。此等受體係與多種胜肽配位體（如EGF、TGFa等）結合’配位體的結合係促進受體的同源二聚化或異源二聚化。此作用經由受體的自我磷酸化或轉磷酸化而引發激酶 '舌性的增加，並透過與特定磷酸化酪胺酸殘基結合的蛋白質而引起下游訊息路徑（MAPK，Akt)的活化。此為上述細胞增生、分化、細胞死亡遏制等的受體活性的機制，其被認 f是造成癌症中受體高度表現以及因配位體濃度的局部增巧所引起的癌症惡性退化的原因。 321035 200944528 • 許多癌症係與EGFR或HER2的高度表現相關。舉例而言’可述及乳癌（2〇至30%)、卵巢癌（20至40%)、非小細胞肺癌（30至60%)、結腸直腸癌（40至80%)、前列腺癌（1〇至60%)、膀胱癌（3〇至60%)、腎癌（2〇至4〇%)。再者，受體表現與預後係相互關聯的，受體表現為乳癌、非小細跑肺癌等的不良預後因子。近年來，人源化抗-HER2抗體（妥珠單抗 (Trastuzunrnb))對抗HER2高度表現型乳癌的臨床使用、抗 ❺-EGFR抗體的臨床試驗及數種低分子量受體酵素抑制劑的臨床試驗已證實此等抗HER2或EGFR的藥物用作癌症治療藥物的潛能。此等藥物在臨床及非臨床試驗中顯現出腫瘤生長抑制作用，同時已知該等藥物會引發對受體酵素活性的抑制以及對下游訊息路徑的遏制。因此’抑制EGFR或 HER2激St、或抑制egfR或HER2激酶活化的化合物係有效於作為癌症治療藥物。 ❹ 至於抑制由HER2/EGFR激酶所表示的受體型路胺酸激酶之化合物’已知有稠合雜環化合物（例如，專利參考文獻 1 (W097/13771)、專利參考文獻 2 (W098/02437)、及專利參考文獻3 (WOOO/44728))、噎嗤琳衍生物（例如，專利參考文獻 4 (W002/02552)、專利參考文獻 5 (WO01/98277)、專利參考文獻6 (W003/049740)及專利參考文獻7 (W〇G3/0501()8))、噻吩并嘧啶衍生物（例如，專利參考文獻 (WO03/053446))、芳香族。坐衍生物（例如，專利參考文獻9 (WO98/03648)、專利參考文獻1〇 (w〇〇i/771〇7)及專利參 5 321035 200944528 考文獻11 (W003/031442))、縮合嘧啶衍生物（例如，專利參考文獻 12 (WO2005/118588))等。至於吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物，已知下列化合物為具有細胞增生抑制活性的化合物（非專利參考文獻1 (Khim.-Farm. Zh.，1982，16，1338-1343);非專利參考文獻 2(Collect. Czech. Chem. Commun·，2003，68， 779-791))。

❹ 至於具有受體型酿胺酸激酶抑制活性的化合物，已知有下列吡咯并[3, 2-d]嘧啶衍生物（專利參考文獻13 (WO96/40142)及專利參考文獻 14 (W098/23613))。

❹ [專利參考文獻1] W097/13771 [專利參考文獻2] WO98/02437 [專利參考文獻3] WOOO/44728 [專利參考文獻4] W002/02552 [專利參考文獻5] W001/98277 [專利參考文獻6] W003/049740 6 321035 200944528 - [專利參考文獻7] W003/050108 [專利參考文獻8] W003/053446 [專利參考文獻9] WO98/03648 [專利參考文獻1〇] W001/77107 [專利參考文獻11] W003/031442 [專利參考文獻12] W02005/118588 [專利參考文獻13] W096/40142 [專利參考文獻14] W098/23613 ® [非專利參考文獻 1] Khim. -Farm. Zh.，1982，16， 1338-1343 [非專利參考文獻 2] Collect. Czech. Chem. Commun.， 2003， 68， 779-791 【發明内容】本發明所欲解決的問題本發明之目的係提供具有優異的酪胺酸激酶抑制作 φ 用的化合物’其係具高度安全性且足以充分作為醫藥產品。解決問顳的丰段本發明人已進行深入研究以試圖解決前述問題，並發現下式（I)所示之化合物及其鹽（後文中有時簡稱為化合物 (0) 具有優異的酪胺酸激酶抑制作用。經過進一步研究而完成本發明。因此，本發明係關於： [1] 一種化合物，其係由下式所示者： 7 321035 200944528

環A為視需要經取代之苯環；環B為視需要經取代之苯并異噻唑環； ^為氫原子，㈣子，缝由销子、氮原子或氧原子鍵、、·。之視需要經取代之基團； Ρ為氫原子，或㈣碳原子或硫料鍵結之視需要經取代 R為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基；或 r ^ r ’或r m視需要彼此鍵結以形成視需要經取代之環結構；或 R3係視需錢結至環A上之碳好以形成視需要環結構；或其鹽； [2] 上述[1]之化合物，其中，Rl為氫原子或鹵原子； [3] 上述[1]之化合物，其巾，氫料或視需要經取代之烷基； [4] 上述[1]之化合物，其中，R3為氫原子； [5] 上述[1]之化合物，其中，環a為苯環，其視需要經^ 或2個選自下列各者所成群組之取代基取代：（ι)函原子 321035 200944528 . (2)視需要具有1至3個鹵原子之Ch烷基及（3) Ch烷氧基； [6] 上述[1]之化合物，其中，環B為苯并異噻唑環，其視需要具有一個Cl-6烧基； [7] 上述[1]之化合物，其中，R1為氫原子或氯原子； ¥為G-6烷基，其視需要具有一個選自下列各者之取代基： (1) 經基， (2) Ch烷基-羰基胺基，其視需要具有1至3個選自下列 © 各者之取代基：（Γ )鹵原子，（2’）胺基，（3’）Ch烷基胺基，（4’）羥基及（5’）Ch烷基績醯基， (3) C3-6環烷基-羰基胺基，其視需要具有一個選自下列各者之取代基：（Γ )氰基，（2’）胺基及（3’）羥基， (4) C2-6快基-幾基胺基’ (5) 雜環基-羰基胺基， (6) Cl-6院基-胺基羰基-胺基， Q (7) Cw烷基-羰基氧基，其視需要具有一個羧基，及 [8] Cl-6烧基確酿基， R3為氫原子；環A為苯環，其視需要經1或2個選自下列各者所成群組之取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、曱基、三氟曱基及甲氧基；以及環B為視需要具有一個甲基之苯并異噻唑環，其係於4-位或6-位鍵結至氧原子； [8]—種化合物，其係2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧 9 321035 200944528 基）-3-氯笨基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基）乙醇，或其鹽； · [9]一種化合物，其係N-[2_(4_{[4_(1，2_笨并異噻唑一4— 基氧基）-3-氣苯基]胺基卜5H-吼咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基）

乙基]乙醯胺或其鹽； A

[ίο]—種化合物，其係N_[2_(4_{[4_(1，2_笨并異噻唑一4_ 基氧基）-3-氯苯基]胺基}—5Η-π咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基）乙基]吡咯啶-3-甲醯胺或其鹽；基氧基）-3-甲基苯基]胺基}-5Η-π比咯并[3, 2__d]嘧啶_5-基）乙基]-2,2-二甲基丙醯胺或其鹽；土 [12] -種化合物，其係N-[2-(4_U4_(1，2_笨并異料_4_ 基氧基）-3-氯苯基]胺基}-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_5_基）乙基]-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺或其鹽； [13] -種化合物’其係卜[2-(4-{[4-(1，2-笨并異嗟唾一4_ 基氧基）-3-氯苯基]胺基卜咯并[3,2_d]嘧啶_5_基）乙基]-3-乙基脲或其鹽；〇 [14] 一種化合物，其係1-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑一4_ 基氧基）-3-氯苯基]胺基}-511-哎咯并[3, 2-d]嘧啶—5-基）乙基]-3-甲基脲或其鹽； [15] —種化合物，其係Ν-[2-(4-{[4-(ΐ，2-笨并異噻唑_4_ 基氧基）-3-氯苯基]胺基}-5H-°比咯并[3, 2-d]哺咬-5-基）乙基]-2-甲基丙胺醯胺或其鹽； [16] —種化合物，其係N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑_4一 323035 10 200944528 =基^氯苯基]胺基}普轉并[3,叫密咬—5-基）乙基]-N-第三丁基甘胺醯胺或其鹽； Π7] —種上述[1]之化合物的前藥； =]-種醫藥劑’其包含上述⑴之化合物或其鹽、或其育樂， [19]上述[18]之醫藥劑，其係酪胺酸激酶抑制劑； []上述[18]之^藥劑’其係癌症之預防劑或治療劑； ❹ [21] 上述[18]之醫藥劑，其係乳癌、即巢癌、結腸直腸癌、小腸癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、胰臟癌或腎癌之預防劑或治療劑；前藥 [22] —種預防或治療哺乳動物的癌症之方法，其包含對該 =動物投予治療有效量的上述⑴之化合物或其鹽、或其 [23] —種上述[丨]之化合物或其鹽、或其前藥的用途，係用於製造癌症之預防劑或治療劑； ❹等。主登明之功钕根據本發明，係提供具有優異的路胺酸激酶抑制作用的稠合嘧啶化合物，其係具低毒性且足以充分作為醫藥產品；其製造方法及其用途。【實施方式】 R1為氫原子，鹵原子，或經由碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團。 R之“鹵原子’，的實例包括氟原子、氯原子、溴原子 11 321035 200944528 及蛾原子。 mr R1之“經由碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團”之中，“經由碳原子鍵結之視需要經取代之基團”的實例包括氰基、視需要經取代之C!-8烷基、視需要經取代之C2-8烯基、視需要經取代之C2-8炔基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之Ch烷基-羰基、視需要經取代之C3-8環烷基、視需要經取代之C6-18芳基、視需要經取代之〇6-18芳基-(]1-4统基、視需要經取代之〇6-18芳基-羰基、視需要經取代之c6-18芳基-Ch烷基-羰基、視需要經 Ο 取代之雜環基、視需要經取代之雜環基-Ch烷基、視需要經取代之雜環基-羰基及視需要經取代之雜環基-C!-4烷基-幾基。上述“視需要經取代之Ch烷基”之“Ch烷基”的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戍基、異戍基、新戍基、I -乙基丙基、己基、異己基、1,1-二曱基丁基、2, 2-二曱基丁基、3, 3- ^ 二曱基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基等。上述“視需要經取代之〇-8烷基”之“G-8烷基”在可取代之位置處可具有一個或多個（較佳為1至5個，更佳為 1至3個）取代基。該等取代基係選自下列各者所成群組： (a) 鹵原子， (b) 側氧基， (c) 視需要經i化之Cm烷基（例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）， 12 321035 200944528 - (c〇 C3-8環烷基（例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己& 環庚基、環辛基等）， & ' (e) -(CH2)m-Q 基， (f) -(CHA-Z^Ch烷基（例如，甲基、乙基、丙基、異基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基），其視需要麵壤自下列各者之取代基取代：經基、鹵原子、氰基、C1M境氣基、胺基及二-Ch烷基胺基）， ❹ © (g) 環烧基（例如，環丙基、環丁美、基、環己基、環庚基、環辛基等），其視需要經選自下珂2 者之取代基取代：羥基及氰基），各 (h) -⑽vzqc㈣芳基（例如，苯基等），其視需要

烷基取代，該Ch烷基視需要經鹵原子取代）， W (i) -(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q 基， (j) -(CH2)m-Z2-(CH2)n-ZLCl_4燒基（例如基、異丙基、丁基、異丁基土乙基、巧 (k) -(CH2)»-Z2-(CmC3 产 μ 第二丁基）， ^ ^ 8衣烷基（例如，環丙基基、環戊基、锿己基、環麻# 長丁 Γ、目+環辛基等）， (l) -(CH2)B-Z-(視需要經選代基取代之雜環基（較佳為5 1-4、元基、羥基及胺基之取 3個選自氮原子、氧原子、至8'員雜環基，其具有1至子））， ^需要經氧化之硫原子之雜原 (m) -(CH2)»-Z2-(CH2)n〜（视需 (較佳為5-至8-員雜環基，其夏里01-4烷基取代之雜環基氧原子及視需要經氧化之访有1至3個選自氮原子、 "L原子之雜原子））， 321035 13 200944528 ^儒-Π烧氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧氧氧基)，丁乳基、第二丁氧基、第三丁 (〇WCH〇^-(CH〇n-Z，(CH〇n^ 狀胺基’其視需要經選自一氧 (夕後文中㈣稱為取代基群纟間。#取代基數夕時，個別取代基可相同或相異。 …或更於上式中， ffl為〇至4之整數； n為1至4之整數； Q為經基、縣、氰基、硝基' _NRllRl2、 'S〇2NRnR12 ; κ β 或 ~S〇2 -N(C0R13)- . -N(C〇2R14)- x -N(S〇2R14 2 為-0 CO C(0H)R13---C(=N-0R13)-、〇n ύ 、—SO—、 O-C0- > -C0~NRI3_ . _NRl3_c〇_ ^ _NRl3_c〇2. ^ .NRI3 !~_0' ' 〜2仲丨3—S〇2_或〜服13-C(=NH)-NH-;以及 Z2 為 _〇-、~C0—、-C(0H)R13-、-C(=N-〇、各 —S〇2-、_NR13、、_N(c〇Rl3)_、—N(㈣14)—、K卿—、 C〇~〇 0-C0- ^ -C0-NR13---NR13-C0---NR13^c〇娜3—C〇—NH〜NR13-C_)-NH-、-NR13-SI或I邮3_ 此外，上式中_(d(CH2)n_係視需要經例如， 321035 14

200944528 個或多個（較佳為丨至5個，更佳為丨至3個）選自下列各者之取代基取代：_素、視需要經鹵化之Ci 4烷基及羥基。當Π1或n不小於2時，-(CH2%KCH〇n_之子集_CH2CH2_ 可以-CH=CH-或-CeC-置換。於上式中，R11及r12為相同或相異且各為氫原子或& 4 烷基（例如’甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基），或RlRl2可與氮原子共同鍵結以形成環。此外’於上式中，R〗3為氫原子或Ci a烷基（例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）’且R14為Ch烷基（例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）。當R及R12與氮原子共同鍵結以形成環時，含氮雜環土的只例包括3-至8-員（較佳為5-或6一員）飽和或不飽和 (較〜佳為姊）脂職雜環，如氮雜環丁奶灿仙小吨咯啶、哌《定、高哌咬（h〇m〇piperidi (一編一)、嗎琳、硫嗎琳、_ = 啡（homopiperazine)等。上述視需要經取代之Gw烯基”之“C2-8烯基，，的· 例包括乙烯基、卜丙稀基、2_丙絲、基+丙稀基只卜丁烯基、2-丁浠基、3_丁稀基、3_甲基_2—丁稀基、卜 =基、2-戊烯基、烯基、4_戊縣、卜甲基基、1-己稀基、3-己嫌其 , 邱基等。己减、5—己烯基、1-庚烯基、】-辛婦 321035 15 200944528 上述“視需要經取代之c2-8烯基”之“c2-8烯基”在可取代之位置處可具有一個或多個（較佳為1至5個，更佳為 1至3個）取代基。該等取代基的實例包括選自取代基群組 X之取代基。當取代基之數目不小於2個時，個別取代基可相同或相異。上述“視需要經取代之Ch炔基”之“Ch炔基”的實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。上述“視需要經取代之Ch炔基”之“C2-8炔基”在可取代之位置處可具有一個或多個（較佳為1至5個，更佳為 1至3個）取代基。該等取代基的實例包括選自取代基群組 X之取代基。當取代基之數目不小於2時，個別取代基可相同或相異。上述“視需要經取代之胺曱醯基”之“胺甲醯基” 在可取代之位置處可具有1或2個取代基。該等取代基的實例包括選自取代基群組X之取代基。當取代基之數目不小於2時，個別取代基可相同或相異。上述“視需要經取代之Cl-8烧基-幾基之 Cl-8烧基-羰基”的實例包括乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、第三丁基獄基、戊基裁基、異戊基裁基、新戊基魏基、1-乙基丙基羰基、己基羰基、異己基羰基、1，1-二曱基丁基羰基、2, 2- 16 321035 200944528 . 二曱基丁基羰基、3, 3-二甲基丁基羰基、2-乙基丁基羰基、庚基羰基、辛基羰基等。上述“视需要經取代之一烧基—戴基，，之“Cw燒基_ 羰基在可取代之位置處可具有一個或多個（較佳為1至5 個，更佳為1至3個）取代基。該等取代基的實例包括選自取代基群組X之取代基。當取代基之數目不小於2個時，個別取代基可相同或相異。上述“視需要經取代之C3_8環烷基，’之“C3-8環烷基’’ 的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。上述“視需要經取代之C3-8環烷基，’之“C3-8環烷基” 在可取代之位置處可具有一個或多個（較佳為1至5個，更佳為1至3個）取代基。該等取代基的實例包括選自下述取代基群組V之取代基。當取代基之數目不小於2時，個別取代基可相同或相異。 ❹ 上述“視需要經取代之（V!8芳基，，之“Cm芳基，，的貫例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基（acenaph让yl)、聯苯基等。上述“視需要經取代之C^8芳基”之“C6-18芳基，，在可取代之位置處可具有一個或多個（較佳為1至5個，更佳為1至3個）取代基。該等取代基的貫例包括選自下述取代基群組V之取代基。當取代基之數目不小於2時，個別取代基可相同或相異。上述“視需要經取代之C6-!8芳基-Ch烷基”之“C618 321035 17 200944528 =基-Ch烷基的實例包括苯甲基、笨乙基、苯基丙基、萘基甲基、聯笨基曱基等。朴上述視需要經取代之Ce-18芳基-Ch烷基，，之“C6-18 方基C!-4烷基在可取代之位置處可具有一個或多個（較 1至5個，更佳為丨至3個）取代基。該等取代基的實 ^括選自下述取代基群組v之取代基。當取代基之數目 J於2時，個别取代基可相同或相異。美上述“視需要經取代之Gw芳基_羰基，，之“Cew芳 ^幾基的貫例包括笨基羰基、萘基羰基、蒽基羰基、菲土1基、苊基羰基、聯笨基羰基等。上述視需要經取代之C6-I8芳基-羰基，，之‘‘(：6-18芳土在可取代之位置處可具有一個或多個（較佳為1 王b個，湯選自，更佳為1至3個)取代基。該等取代基的實例包括 2、护下述取代基群組7之取代基。當取代基之數目不小於、個別取代基可相同或相異。 “匕上迷“視需要經取代之芳基_Ci 4烷基_羰基，，之基羰18方基~Cl_4烷基-羰基，’的實例包括苯甲基羰基、苯乙等。土、笨基丙基羰基、萘基曱基羰基、聯苯基曱基羰基上述“視需要經取代之α-u芳基-Cw炫《基，基，，之個戈夕芳基—Cl_4烷基—羰基”在可取代之位置處可具有一等^夕個（較佳為1至5個，更佳為1至3個）取代基。該 ^基的實例包括選自下述取代基群組v之取代基。: 4數目不小於2時，個別取代基可相同或相異。田 321035 18 200944528 、上述“視需要經取代之雜環基”之“雜環基”的實例包括芳香族雜環基及非芳香族雜環基。 “芳香族雜環基”的實例包括除了碳原子以外，含有1 至4個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子作為環組成原子之4-至7-員（較佳為5-或6-員）單環狀芳香族雜環基，及稠合芳香族雜環基。稠合芳香族雜環基的實例包括衍生自稠合環之基團，其中，對應於該等4-至7-員單環狀芳香族雜環基之環係與選自含有1或2個氮原子之5-或6-® 員芳香族雜環、含有一個硫原子之5-員芳香族雜環、及苯環等1或2個環稠合，等。芳香族雜環基的較佳實例包括：單環狀芳香族雜環基，如 π夫喃基（例如’ 2-σ夫喃基、3-咬喃基）、嗟吩基（例如，2-σ塞吩基、3-σ塞吩基）、D比α定基（例如，2-°比°定基、3-°比°定基、定基）、°密°定基（例如，2-β密11定基、4-°密σ定基、5-^c定 ^ 基、6-11密咬基）、°荅啡基（例如，3-塔啡基、4·~塔哄基）、^比畊基（例如，2-吡畊基）、吡咯基（例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-σ比σ各基）、咪σ坐基（例如，l-w米峻基、2-ϋ米°坐基、4-11米11坐基、σ坐基）、β比°坐基（例如，1 -π比°坐基、3-π比°坐基、 4-ϋ比σ坐基）、嗟0坐基（例如，2-嗟tr坐基、4-^β坐基、5-°塞°坐基）、異噻唑基（例如，3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻 w坐基）、曙β坐基（例如，2-曙°坐基、4-曙°坐基、5-噚σ坐基）、異噚唑基（例如，3-異噚唑基、4-異噚唑基、5-異噚唑基）、噚二唑基（例如，1, 2, 4-噚二唑-5-基、1，3, 4-噚二唑-2- 19 321035 200944528 基)、:塞二唑基(例如H4—噻二唑_2_基)、三唑基(例如，，，:，:坐:1—基、U，4-三嗤-3-基、二—生一2—基、2, 3—三唾一4一基）、四唾基（例如，四 1° 2 4_-ιΓ唾—卜基）、謂基（例如，l2,4—三哄+基、 1’2’4 二π井-3-基）等；稠合芳香族雜環基，如例如ϋ琳基、3_噎啭基、4㈣基Ή琳基）、其、 '"例如，3—異喹啉基）、喹唑啉基（例如，2-喹唑啉二糞-包琳基）、喧嗜琳基（quin〇xaiyi)(例如，2一鳄土 6圭％啉基）、苯并呋喃基（例如，2一 3-苯并#基）、笨并嗟吩基（例如，2—苯并=基夫南= 基）、苯鹤唾基（例如，2~苯并㈣基）、苯并昱嗜 ^ (列如，7-苯并異噚唑基）、苯并噻唑苯^ ^ =并咪哇基(例如，苯并咪唾]均咪哇：。？基（例如，吲哚基、吲啐苴2, ^ :3-基、，“-基)，基(例如，弁叫基(例如，1H，[2，基、1H，各·， ':开弁吡啶基（例如1Η企，」密疋—6~基）、咪唑 U，5-c]2美1 f4’ 5一b]终2~基、1Η十坐并并爾基（例如Η Γ [1，2♦咬'3'基）、㈣汁丞（例如，lfl—咪唑并[4,5外]吡欠基（例如，1H—料并[4，土）、料开吼 • 基）、吡咯并噻吩基 321035 20 200944528 ' (例如，，嘻并[3,4-b]噻吩I基)、, 如，吡咯并[5，l-c]u ) b各开三11 井基（例等。」U’2,4]二阱-3-基）等；人有ϊ 香㈣縣，，的實例紐除了麵子以外含有1至4個選自氧眉及屌于以外，環組成原子之4_至/、、瓜原子及氮原子之雜原子作為分至貝（較佳為5_或6_昌、萤與山族雜環基，以及稠合非芳香族I 早衣狀非芳香一 ο 基的實例包括衍生自稿人产 '才、辰基。稠合非芳香族雜環氮原子:5::r雜r環4之環係與選自含有]或2個及苯環等！或2個環二，等。—個硫原子之5-員雜環、 …非特麵環基之較佳實例包括：單環狀非芳香族雜環基，如口琴0旦基（例如，2_噚咀美吡咯啶美9卜—土 3咀基）、吡咯啶基（例如，1- ❹ 啶基、3土-略1心定基）、錢基（例如，卜㈣基、2一旅琳美H 4 Π底°疋基）、嗎琳基（例如，4_嗎琳基）、 .瓜馬琳基（例如’ 4_硫嗎琳基）、㈣基（例如，卜哌哄基、3-哌阱基）、氮雜環庚院基 (he細ethyleniminyl)(例如，氮雜環庚烧+基）、嗜唾啶基（例如骨坐W 一基）、嗟唾咬基（例如令坐咬-2一基）、味錢基（例如，_錢_2_基、啤錢令基）、·琳例如％唾琳-2-基）、嗟峻琳基（例如，嗟啥琳—2_基）、味唑 :基（例如，味麵_2-基、咪终3_基）、二氧雜環戍稀土例如，1，3-一氧雜環戊稀_4_基）、1氧雜環戊燒基（例 321035 21 200944528 二氨-，！ 2—Λ雜環格4rn顿例如，4,5-㈣基（对如^一唾令基）、2~硫嗣基-]，3哥终5一基、硫痕)、四氣土硫二四二SI、硫艰喘基(例如，4— 氫硫”基+四氫硫㈣y如^四氫硫料基、3-四 C例如，1-氧離子其〜土）子基四氫硫派喘基氫硫㈣基(例如::二:=子 © 氫料基（例如，時夫/3離子基南+基）、四啶基（例如，呢。坐0定J 土四氫咬靖-2-基）、吡唑吼哇琳基）吻㈣基（例如，铸1基）、四氫鳴絲（例如，三峻基（例如，2,3_二氨鲁:丄疋--幻、二氳基(例如，“Ο-四氫* 稠合非芳香族雜環基、如 1基）專，〇如，一-〖-笨并咬二：基^ 基（例如，2,3-二氫——風本开二氧雜環己烯二氧雜環庚賴例如，3,4_二：=己龍)、二氫苯并庚烯基）、四氫苯并呋％Αί & 、5_本开二氧雜環二氣t琳基（例如 —虱異喹啉-4-基）、四_ s a，， v ^2~ 、土啉基（例如，1，2,3,4-四氫異 321035 22 200944528 . 喹啉-4-基）、二氫呔畊基（例如，1，4-二氫呔畊-4-基）等；等。上述“視需要經取代之雜環基”之“雜環基”在可取代之位置處可具有一個或多個（較佳為1至5個，更佳為 1至3個）取代基。該等取代基的實例包括選自下述取代基群組V之取代基。當取代基之數目不小於2個時，個別取代基可相同或相異。上述“視需要經取代之雜環基-Ch烷基”的實例包括 ^ 其中，Cl-4烧基（例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）係經上述“視需要經取代之雜環基”取代之基團。上述“視需要經取代之雜環基-羰基”的實例包括其中，上述“視需要經取代之雜環基”係鍵結至羰基的基團。上述“視需要經取代之雜環基-Ch烷基-羰基”的實例包括其中，上述“視需要經取代之雜環基-G-4烷基”係 ❽ 鍵結至幾基的基團。 R1之“經由碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團”之中，“經由氮原子鍵結之視需要經取代之基團”的實例包括： (i) 胺基， (ii) 經上述“經由碳原子鍵結之視需要經取代之基團”單取代之胺基，及 (iii) 經上述“經由碳原子鍵結之視需要經取代之基團” 及Ch烷基（例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 23 321035 200944528 丁基、第二丁基、第三丁基，戊基，丙基等）二取代之胺基。 . R1之“經由碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團”之中，“經由氧原子鍵結之視需要經取代之基團”的實例包括視需要經上述“經由碳原子鍵結之視需要經取代之基團”取代之羥基。至於R1，較佳者為氫原子或鹵原子，特別佳者為氫原子或氣原子。 R2為氩原子，或經由碳原子或硫原子鍵結之視需要經取代之基團。 ❹ R2之“經由碳原子鍵結之視需要經取代之基團或硫原子”之中，“經由竣原子鍵結之視需要經取代之基團”的實例包括彼等類似於R1之“經由碳原子鍵結之視需要經取代之基團”者。 R2之“經由礙原子鍵結之視需要經取代之基團或硫原子”之中，“經由硫原子鍵結之視需要經取代之基團”的實例包括視需要經上述“經由碳原子鍵結之視需要經取代 q 之基團”取代之Μ基，其中，硫原子可經氧化。至於R2，較佳者為氫原子或視需要經取代之烷基。此等之中，較佳者為烷基（例如，甲基、乙基），其視需要具有一個選自下列各者之取代基： (1) 羥基， (2) C!-6烷基-羰基胺基（例如，乙醯基胺基、1-甲基乙基羰基胺基、1，I-二曱基乙基幾基胺基、2-甲基丙基叛基胺基、第三丁基羰基胺基），其視需要具有1至3個選自下列各者 24 321035 200944528 - 之取代基：（Γ )鹵原子（例如，氟原子），（2,）胺基，（3,）C!-6 烷基胺基（例如，第三丁基胺基），（4,）羥基及（5,）Cu烷基續醯基（例如，甲基確酿基）， (3) G-6環统基-羰基胺基（例如，環丙基幾基胺基），其視需要具有一個選自下列各者之取代基：（1，）氰基，（2,）胺基及（3’）羥基， (4) C2—6快基-裁基胺基（例如，1-丙诀基叛基胺基）， (5) 雜環基-羰基胺基（例如’ 2-吡咯啶基羰基胺基、3-吡嘻 ® 啶基羰基胺基）， (6) Ci-e烷基-胺基羰基-胺基（例如，曱基胺基羰基胺基、乙基胺基羰基胺基、異丙基胺基羰基胺基）， (Ό Cm烷基-羰基氧基（例如，乙醯氧基、乙基羰基氧基），其視需要具有一個叛基，及 (8) Cm烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基）。 3 R為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基。 ❹ ” R之“視需要經取代之脂肪族烴基”之“脂肪族烴基、的實例包括彼等類似於例示為R1之“經由碳原子鍵結視而要、纟殊代之基團”的“視需要經取代之G-8燒基、視需要經取代之C2-8烯基，’、“視需要經取代之 C2-8块基及“視需要經取代之環烧基，，者。至於W，較佳者為氫原子。 ¥A為視需要經取代之苯環。 „ %A之“视需要經取代之苯環，，之“苯環，，係視需要 ’呈1至5個選自下列各者所成群組之取代基取代： 321035 25 200944528 (1) Cw。環烷基（例如，環丙基、環己基），其視需要經1 至3個選自下列各者所成群組之取代基取代： (a) 鹵素； (b) 經基； (c) 叛基； (d) 磺酸基； (e) 氰基； (f) 疊氮基； (g) 硝基； (h) 亞硝基； (i) 視需要經4化之Ch烷基（例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）； (j) 視需要經鹵化之Cm烯基（例如，乙烯基、卜丙烯’ 基、2—丙烯基、2-甲基—1_丙烯基、1-丁烯基、2—丁烯基、3-丁烯基）； (k) 視需要經齒化之Cz_4炔基（例如，乙炔基、丨_丙炔基、2-丙炔基、1-丁块基、2_丁块基、3_丁块基）； ⑴C3-7環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基）； (m) C6-14芳基（例如，苯基、萘基、葱基、菲基、危基、聯苯基）； (n) C7-16芳炫基（例如，笨甲基、苯乙基、苯基丙基、萘基甲基、聯苯基曱基）； (〇)甲醯基； 321035 .26 200944528 - (p)視需要經鹵化之Ch烷基-羰基（例如，乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基 .羰基、第二丁基羰基、第三丁基羰基）； (q) 視需要經鹵化之Cm烷氧基-羰基（例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基）； (r) 視需要經鹵化之(^-6烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基 ® 磺醯基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基）； (s) 胺甲醯基； α)單-或二-取代之胺曱醯基，其係經視需要經鹵化之Cl-6烷基（例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）取代； (U)單-或二-C6-H芳基-胺曱醯基（例如，苯基胺曱醯 @ 基、萘基胺甲醯基、蒽基胺甲醯基、菲基胺曱醯基、苊基胺曱醯基、聯苯基胺甲醯基）； (v) 視需要經單-或二-取代之胺（硫曱醯）基，其係經視需要經鹵化之Ci-6烷基（例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）取代； (w) 視需要經單-或二-取代之腺基，其係經視需要經鹵化之Cl-6院基（例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）取代； .(X)单-或二-C6-14芳基-腺基（例如，苯基服基、蔡基脈 27 321035 200944528 基、蒽基脲基、菲基脲基、苊基脲基、聯苯基脲基）； (y)視需要經單-或二-取代之胺磺醯基，其係經視需要經鹵化之Cl-6烧基（例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）取代； (Z)視需要經鹵化之Cl-6烧氧基（例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基）； (aa)視需要經鹵化之C2-6稀基氧基（例如，乙稀基氧基、1-丙稀基氧基、2-丙稀基氧基、2-曱基-1·丙烤基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基）； (bb) C3-lc»環烷基氧基（例如，環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基）； (CC) C?-13芳烧基氧基（例如*笨甲基氧基、苯乙基氧基、苯基丙基氧基、萘基曱基氧基、聯苯基曱基氧基）; (dd) C6-u芳基氧基（例如，苯基氧基、萘基氧基、蒽基氧基、菲基氧基、苊基氧基、聯苯基氧基）； (ee) Ci-6炫基-幾基氧基（例如’乙酿基氧基、乙基幾基氧基、丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、丁基羰基氧基、異丁基羰基氧基、第二丁基羰基氧基、第三丁基羰基氧基）； (ff) C3-lt)環烷基（例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基）-Cm烷基氧基（例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧 28 321035 200944528 . 基、己氧基）； (gg)G-6烷基磺醯基氧基（例如，甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基、丙基磺醯基氧基、異丙基磺醯基氧基、丁基確酿基氧基、異丁基績酿基氧基、第二丁基磺醯基氧基、第三丁基磺醯基氧基）； (hh)巯基； (ii)視需要經鹵化之Ch烷基硫基（例如，甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、異丁 ® 基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基）； (jj) 〇-13芳烷基硫基（例如，苯曱基硫基、苯乙基硫基、苯基丙基硫基、萘基曱基硫基、聯苯基曱基硫基）； (kk) C6-14芳基硫基（例如，苯基硫基、萘基硫基、蒽基硫基、菲基硫基、苊基硫基、聯苯基硫基）； (11) C!-6烷基亞磺醯基（例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、丁基亞磺 ϋ 醯基、異丁基亞磺醯基、第二丁基亞磺醯基、第三丁基亞磺醯基）； (mm)側氧基； (nn) C卜3伸烧二氧基（例如，亞曱二氧基、伸乙二氧基、伸丙二氧基）；及 (〇〇)羥基亞胺基，其係視需要經Cw烷基（例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）取代；（後文中有時稱為取代基群組A)， (2) C6-u芳基（例如，苯基、萘基），其視需要經1至3個 29 321035 200944528 選自取代基群組A之取代基取代； . (3) 雜環基（該雜環基係類似於例示為R1之“經由碳原子鍵結之視需要經取代之基團”的“視需要經取代之雜環基” 之“雜環基”者），其視需要經1至3個選自取代基群組A 之取代基取代； (4) 胺基，其視需要經1或2個選自下列各者所成群組之取代基取代： (&)0-6烷基（例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基），其視需要經選自下 © 列各者所成群組之取代基取代：鹵素、羥基、C3-7環烷基（例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基hCt-6烷基磺醯基（例如，曱基磺醯基、乙基磺醯基、

丙基磺醯基、異丙基磺醢基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基）及Cl-6烷氧基（例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基）； Q (b) 視需要經鹵化之C2-4烯基（例如，乙烯基、卜丙烯基、2 -丙稀基、2 -曱基-1-丙稀基、1_丁稀基、2-丁婦基、3 -丁稀基） (c) 視需要經鹵化之Ch炔基（例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基）； (d) Ch環烷基（例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基）； (e ) C6-14芳基（例如，苯基、萘基、基、菲基、荒基、 30 321035 200944528 聯苯基）； (Ο 〇-16芳烷基（例如，苯曱基、苯乙基、苯基丙基、萘基曱基、聯苯基曱基）； (g) 4-至7-員（較佳為5-或6-員）雜環基（例如，非芳香族雜環基，如嗎啉基等），其除了碳原子以外，復含有1至4個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子作為環組成原子； (h) 曱醯基； (i) Cl-6燒基-獄基（例如’曱基幾基、乙基幾基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、第三丁基羰基），其視需要經選自下列各者所成群組之取代基取代：鹵素、羥基、C3-7環烷基（例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基）、 Cl-6烧基石黃醢基（例如，曱基續醯基、乙基績醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基）及C!-6烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基）； (j) 匕-6烷氧基-羰基（例如，曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基）； (k) C6-14芳基-幾基（例如，苯.甲酸基）； (l) Cm芳烷基-羰基（例如，苯曱基羰基、苯乙基羰基）； 31 321035 200944528 (m) C3-7環烷基-羰基（例如，環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基、環庚基羰基）； (cOCh烷基-胺甲醯基（例如，甲基胺曱醯基、乙基胺曱醯基）； (ρ) 芳基-胺曱醯基（例如，苯基胺曱醯基、1-萘基胺甲醯基、2-萘基胺曱醯基）； (q) C?-n芳烷基-胺曱醯基（例如，苯曱基胺曱醯基）； (r) Ch烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基、異丙基罐酿基）； (S) Ce-Η芳基續醯基（例如，苯續醯基、甲苯磧醯基、 1-萘磺醯基、2-萘磺醯基）；及 (t) C?-13芳梡基磺醯基（例如，苯曱基磺醯基）（後文中有時稱為取代基群組B); (5) 曱胨基； (6) 視需要經甲醯基化或經鹵化之C】-6烷基-羰基（例如，甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、第三丁基羰基）； (7) 視需要經鹵化之Ch烷氧基-羰基（例如，曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基）； (8) 視需要經鹵化之G-6烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基）； (9) 胺甲醯基，其視需要經1或2個選自取代基群組B之取代基取代； (10) 胺（硫甲醯）基，其視需要經以視需要經處化之Ch烷 32 321035 200944528 , 基（例如，甲其甘一 « |、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第土第二丁基）單-或二-取代； (11) 脲基，Λ 、·/、視需要經1或2個選自取代基群組Β之取代基取代，其視需要經1或2個選自取代基群組B之 (12) 胺續酿基取代基取代； (13) 羧基； (14) 經基； ❹ =5) 一⑹基(例如’甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧土 J氣基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基），其視需要經盆至個選自下列各者所成群組之取代基取代：齒素、緩二二，氧基（例⑹’ f氧基、乙氧基、丙氧基二 =、第三丁氧基、戊氧基'己氧基一二暴C例如，甲盞萁刊签丙氧軋基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異内乳巷％基、丁轰其、 ❹ 己氧基幾基)；基、第三丁氧基羰基、戊氧基幾基、 (16)視需要經虚# ⑼“環貌基氧基如錢基（例如，乙稀基氧基）； ηδ、Γ 遞〔例如，環己基氧基）； :芳貌基氧基（例如，苯f基氧基）； 20 _例如，乙酿基氧基、第三丁基幾 (21) 巯基； (22) 視需要經鹵化之Cl_6燒访 -暴硫基（例如，甲基硫基、乙基 32J035 33 200944528 硫基）， (23) Cm芳烧基硫基（例如，苯曱基硫基）； (24) (Vu芳基硫基（例如，笨基硫基、萘基硫基）； (25) 磺酸基； (26) 氣基； (27) 疊氮基； (2 8)确基； (29) 亞硝基； (30) 鹵原子； (31) Ci-e院基亞確醯基（例如，甲基亞績酿基）； (32) 側氧基； (33) 〇3-1。$衣烧基-(^-6烧基氧基（例如，環丙基曱基氧基）， (34) Ci-3伸烷二氧基（例如，亞甲二氧基、伸乙二氧基）； (35) 羥基亞胺基’其視需要經Cl_6烷基取代； (36) Ch。烷基（例如，曱基、乙.基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基），其視需要經1至3個選自上述（1)至（35)之取代基取代； (37) GV1Q烯基（例如，乙烯基、卜丙烯基），其視需要經1 至3個選自上述（1)至（35)之取代基取代，及 (38) Ο-η芳烷基（例如，苯甲基）’其視需要經1至3個選自上述（1)至（35)之取代基取代 (後文中有時稱為取代基群組V)C1當取代基之數目不小於2 時，個別取代基可相同或相異。至於環A，較佳為笨環，其^見需要經丨或2個選自下 321035 34 200944528 列各者所成群組之取代有1至3個函原子土 ·⑴齒原子、⑵視需要具為笨環，复視烷基及（3) CH烷氧基。特別佳者令么丹現需要經1 代基取代：氟$ / 選自下列各者所成群組之取甲氧基。虱原子1原子、曱基、三氟甲基及㈣為視需要經取代之苯并㈣唾環。 Φ ^之“視需要經取代之苯并異嗟嗤環，，之“苯并異嗟唾％ 4可取代之位置處視需要具有一個或多個（較佳為1至4個更佳為1至g個）取代基。取代基的實例包括彼等選自取代基群組V者。至於環B，較佳者為視需要具有一個Cl_6烷基（例如，甲基）之苯并異噻唑環，特別佳者為視需要具有一個Ci 6 燒基（例如，甲基）之苯并異咳σ坐環，其係於位或6_位鍵結至氧原子。尤佳者為於4__位鍵結至氧原子的苯并異噻唑。 © R及R係視需要彼此鍵結以形成視需要經取代之環結構。“環結構”的實例包括飽和或不飽和（較佳為飽和）之 4-至8-員（較佳為5-至7-員）雜環。由R及β彼此鍵結所形成之“視需要經取代之環結構”之環結構”的實例包括：

35 321035 200944528 式中，各代號係如上所定義，等。 R2及R3係視需要彼此鍵結以形成視需要經取代之環結構。“環結構”的實例包括飽和或不飽和（較佳為飽和）之 4-至8-員（較佳為5-至7-員）雜環。由R2及R3彼此鍵結所形成之“視需要經取代之環結構”之“環結構”的實例包括：

式中，各代號係如上所定義，等。由R1及R2、或R2及R3所形成的“視需要經取代之環結構”之“環結構”在任何可取代之位置處視需要具有1 至5個（較佳為1至3個，更佳為1或2個）相同或相異的取代基。取代基的實例包括選自取代基群組V之取代基（例如，Ch烷基（例如，甲基））。當取代基之數目不小於2時，個別取代基可相同或相異。由R3鍵結至相鄰苯環（環A)上之碳原子所形成的“視 36 321035 200944528 需要經取代之環結構，，之“環結構，，的實例包括飽和（較佳為飽和）之4_至8-員（較佳或不環。 ^卜貝）含氮雜具體而言’下列部分基團

該“環結構”在任何町取代之位置處視需要具有玉 5個（較佳為1至3個，更佳為1或2個）相同或相異的取代基。取代基的實例包括選自取代基群組V之取代基。春 ❹取代基之數目不小於2時，個別取代基可相同或相異。田化合物（I)之較佳化合物係如下列者。 [化合物A] . 化合物（I)，其中，為氳原子或齒原子； R為氫原子或視需要經取代之烷基； R3為氫原子，· % A為苯環，其視需要經〗或2個選自下列各者所成鮮組之取代基取代：（1)鹵原子、（2)視需要具有〗至3個南原 37 32J035 200944528 子之Cl-4烧基及（3) Cl-4烧氧基，環B為苯并異噻唑環，其視需要具有一個Cw烷基。 [化合物B ] 化合物（I)，其中， R1為氫原子或氯原子； R2為Ch烷基（例如，曱基、乙基），其視需要具有一個選自下列各者之取代基： (1) 羥基， (2) Ch烷基-羰基胺基（例如，乙醯基胺基、1-曱基乙基羰基胺基、1，1-二甲基乙基羰基胺基、2-甲基丙基羰基胺基、第三丁基羰基胺基），其視需要具有1至3個選自下列各者之取代基：（Γ )鹵原子（例如，氟原子），（2’）胺基，（3’）Ch 烷基胺基（例如，第三丁基胺基），（4’）羥基及（5’ ICh烷基石黃醯基（例如，甲基石黃酿基）， (3) C3-6環烷基-羰基胺基，其視需要具有一個選自下列各者之取代基：（Γ )氰基，（2’）胺基及（3’）羥基（例如，環丙基獄基胺基）， (4) C2-6快基-戴基胺基（例如’ 1-丙快基幾基胺基）’ (5) 雜環基-羰基胺基（例如，2-吡咯啶基羰基胺基、3-吡咯啶基羰基胺基）， (6) Cl-6烧基-胺基幾基-胺基（例如’曱基胺基幾基胺基、乙基胺基羰基胺基、異丙基胺基羰基胺基、第三丁基胺基幾基胺基）5 (7) G-6烷基-羰基氧基（例如，乙醯氧基、乙基羰基氧基）， 38 321035 200944528 其視需要具有一個羧基，及 (8) Cm烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基广 R3為氫原子； =;代細要經1或2個選自下列各者所成_ =代r子、氯原子、—基、三㈣每 B為視需要具有一個甲其夕# # w & ^ p ’ 1UT基之本并異噻唑環，其係於4-位 ❹ 或6-位鍵結至氧原子。 [化合物C] 2-(4-{[4-(1，2-苯并異嗟峻基氧基）_3_氯苯基] 胺基卜5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶基）乙醇（實施例3); N [2 (4-{[4-(1，2-苯并異噻唑_4_基氧基）_3_氯苯基]胺基}-5H-鱗并[3,2-d>密唆_5_基）乙基]乙醯胺（實施例4); N-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑_4_基氧基）_3_氯苯 ❿基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧咬-5-基）乙基]吡洛啶一3-甲醯胺（實施例33); Ν-[2-(4-{[4-(1，2-笨并異噻唑-4-基氧基）-3-甲基苯基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2, 2-二甲基丙醯胺C實施例38); Ν-[2_(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基卜5Ή—比洛并[3, 2-d>密咬-5-基）乙基]-3-羥基 -2, 2-二曱基丙醯胺（實施例41); 1-[2-(4-{ [4-(1，2-苯并異嗟唾—4-基氧基）-3-氯苯 39 321035 200944528 基]胺基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5_基）乙基]—3_乙基脲 ’ (實施例51) ; * 1-[2-(4-{[4-(1，2-笨并異噻唑_4_基氧基）_3_氣笨基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]—3-甲基脲 (實施例56); Ν-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑_4_基氧基）_3_氣苯基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基丙胺酿胺（實施例6 0); Ν-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑_4_基氧基）_3_氯苯 ❹ 基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-N2-第三丁基甘胺醯胺（實施例61); 或其鹽。化合物（I)之鹽的實例包括金屬鹽、銨鹽、有機鹼鹽、無機酸鹽、有機酸鹽，驗性胺基酸鹽或酸性胺基酸鹽等。金屬鹽之較佳實例包括驗金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽’如鈣鹽、鎂鹽，鋇鹽等；鋁鹽等。有機鹼鹽之較佳實例包括三甲基胺、三乙基胺、吡咬、曱基°比咬、2, 6-二曱基0比咬、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三木曱胺[參（羥基甲基）甲基胺;| (tromethamine[tris(hydroxyinethyl)me1;hylamine])、第三丁基胺、環己基胺、二環己基胺、Ν,Ν，~二苯曱基伸乙基一胺等之鹽。無機酸鹽之較佳實例包含鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。 40 321035 200944528 . 有機酸鹽之較佳實例包含曱酸、乙酸、三氟乙酸、酞· 酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。鹼性胺基酸鹽之較佳實例包含精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽。酸性胺基酸鹽之較佳實例包含天冬胺酸、麩胺酸等之鹽。該等鹽之中，較佳者為醫藥上可接受之鹽。舉例而 ® 言，當化合物含有酸性官能基，可述及：無機鹽，如鹼金屬鹽（例如鈉鹽、鉀鹽等）、鹼土金屬鹽（例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等）等；銨鹽等。當化合物含有鹼性官能基時，可述及：無機酸（如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等）之鹽，以及有機酸（如乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸等）之鹽。 ^ 化合物（I)之製造方法係敘述如下。製造中間產物包括鹽，而作為該等鹽，可使用例如彼等類似於化合物（I)之鹽者等。各步驟中獲得之化合物可以反應混合物或粗產物之形式用於下一個反應中。此外，該化合物可根據習知方法自反應混合物單離，並可藉由分離手段（例如，再結晶、蒸德、層析等）而輕易地純化。概要反應式係顯示如下，其中，化合物中的各代號係如上所定義。 41 321035 200944528 化合物（I)可藉由’例如，使下式所示之化合物（後文中有時簡稱為化合物（II))或其鹽：

式中，L為離去基，且其他代號係如上所定義]與下式所不之化合物（後文中有時簡稱為化合物（III))或其鹽反應而製造：

(III) [式中’ G為氫原子或金屬原子’且其他代號係如上所定義]。 G主要為氫原子，但亦可為鹼金屬，如鋰、鈉、鉀、絶等’或鹼土金屬，如鎂、鈣等。 θ較佳地’相對於化合物（H)，化合物（III)或其鹽之 =量為1至5當量’較佳為當量，且反應較佳係於岭韌中進行。此外，鹼或銨鹽之用量可為約〇. 01至1〇去量’較佳0· 1至2當量。田、、於別述式中，作為L之離去基，可使用鹵原子，如氯、 f、、姨等，下式所示之基® :巧⑼心其中，k為整數〇、或2 ’及Rz為低碳數（例如，ο *)烷基，如甲基、乙基、兩基等芳基’如苯基及甲苯基H芳院基，1 323035 42 200944528 > 苯甲基等，等，或下式所示之基團：-0RZ，其中，Rz係如上所定義。至於前述反應中之溶劑，可使用例如，鹵化烴類，如二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氣乙烷等；芳香族烴類，如苯、曱苯、二甲苯等；醇類，如曱醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；驗類，如乙醚（diethyl ether)、四氫呋喃、二噚烷等；丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二曱基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞砜、 ® 六曱基填醯胺（hexamethylphosphoramide)、水或其混合溶劑等。至於前述反應中之鹼，可使用無機鹼、有機鹼等。具體而言’可使用例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙基胺、N_乙基二異丙基胺、0比咬、N，N- —甲基胺基°比咬、甲醇納、乙醇納、第三丁醇鉀、氫化鈉、胺化鈉、二氮雜雙環十一烯（DBU)等。 ❹ 至於刖述反應中之銨鹽，可使用吡啶鹽酸鹽、吡啶氫漠酸鹽、吼咬鏽對甲苯續酸鹽、啥琳鹽酸鹽、異喧琳鹽酸鹽”密咬鹽酸璧"比哄鹽酸鹽、三哄鹽酸鹽、三甲基胺鹽酸鹽、三乙基胺鹽酸鹽、卜乙基二異丙基胺鹽酸鹽等。前述反應可於冷卻下、於室溫或於加熱下(約4〇至 2〇〇°C ’較佳約4〇至16〇°C)進行，反應時間-般係約i至 3〇小時，較佳約1至20小時，更佳約U10小時。本發明範柄之化合物亦可藉由將本質上已知的手段施用至獲得之化合物⑴以導入取代基及轉化官能基而 321035 43 200944528 製造。可使用習知方法來轉化取代基。舉例而言，可述及· . 藉由水解酯而轉化成叛基、藉由醯胺化緩基而轉化成晦甲 * 醯基、藉由還原羧基而轉化成羥基曱基、藉由還原或燒^匕羰基、還原性胺化羰基、肟化羰基、醯化胺基、烧化胺義、經由胺取代及胺化活性齒素、烧化羥基、取代及胺化^基等而轉化成醇化合物。當在導入取代基及轉化官能基的二間存在有引起非目標反應的反應性取代基時，必要時係藉由本質上已知的手段事先將保護基導入至反應性取代基中，且該保護基係在目標反應之後藉由本質上已知的手段 ❹ 移除，藉此亦可製造本發明範疇内之化合物。化合物（I)，其為反應之產物，可製造成單一化合物形式或混合物形式。可對由此獲得之化合物（I)施以本質上已知的手段，例如溶劑萃取、濃縮、中和、過渡、結晶、再結晶、管柱層析、高效液相層析等，藉此可從反應混合物中以高純度單離及純化目標化合物。 ^ 此製造方法之起始化合物（III)為市售可得者，或可藉由本質上已知的手段製造。此製造方法之起始化合物（II)可藉由例如，下列反應圖所示之方法製造。此處，化合物（Ila)、（nb)、（lie) 及（lid)皆涵括於化合物（II)中。 44 321035 200944528

® 其中，L1及L2為鹵原子，t為整數1或2，且其他代號係如上所定義。至於方法A，化合物（Ila)可藉由使化合物（IV)與鹵化劑反應而製造。至於方法B，化合物（IV)係與硫化劑反應，而得化合物（V)，其接著在驗的存在下與RZL2所示之化合物反應，而得化合物（lib)，其進一步進行氧化反應，而得化合物（lie)。至於方法C，化合物（lid)可藉由在驗的存在 φ 下使化合物（Ila)與Rz0H所示之化合物反應而製造。至於方法A中之鹵化劑，可使用例如，約1至100當量之氧氯化磷、五氯化磷、三氯化磷、亞硫醯氯、硫醯氯、三溴化磷等。在此情況中，反應可在鹼（如二乙基苯胺、二甲基苯胺、吡啶等）的存在下進行。儘管可不利用溶劑而進行反應，但作為反應溶劑，可使用例如，鹵化烴類，如二氯曱烧、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙院等；芳香族烴類，如苯、曱苯、二曱苯等；醚類，如乙醚、四氫呋喃、二噚烷等；乙腈、乙酸乙酯等。反應係於冷卻下、於室溫或於 45 321035 200944528 加熱下進行，反應時間一般係約1至20小時，較佳約1 至10小時。至於方法B中用於自化合物（IV)至化合物（V)的製造步驟中的硫化劑，可使用例如，約1至5當量之勞森試劑 (Lawesson’ s reagent)、五硫化磷等。至於反應溶劑，可使用例如，鹵化烴類，如二氣甲烷、氯仿、四氯化碳、丨，2一一氣乙烷等；芳香族烴類，如苯、甲苯、二曱苯等；醚類，如乙醚、四氫呋喃、二噚烷等；等。反應係於室溫或於加熱下進行，反應時間一般係約i至2〇小時，較佳約i至 10小時。至於方法B自化合物（V)至化合物（IIb)的製造步驟中的RZL2 ’可使用例如，約i至5當量之甲基埃、氣曱苯、漠甲苯等，而至於驗’可使關如，氫氧化納、氫氧化钟、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙基胺、N一乙基二異丙基胺、t定、N，N_:f基胺基料、甲醇納、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鋼、胺化納、二氮雜雙環十 (_等。至於反應溶劑，可使用例如，_化煙類，如二氯 =、氯=、四氣化碳、U—二氯乙燒等；芳香族煙類， :甲：—甲本等’醇類’如曱醇、乙醇醇、第二丁醇等；賴，如乙鍵、四氮七南、二嗜燒等醇乙腈、乙酸乙醋、M-二甲基甲醒胺、N \;酮、卜曱基-2-吡咯啶酮、二甲亞砜、丄土 I胺、 T亞颯、，、甲基磷醯胺、 5溶劑等。反應係於冷卻下、於室溫或於加埶下進、應時間一般係約1至如小時’較佳約！至’反 321035 46 200944528 ' J於方法B自化合物⑴b)至化合物⑴姻造步驟中的氧化劑，可使用例如，間氣過笨甲酸、過氧化氫、過乙酸、第三丁基氲過氧化物、過氣资酸斜、過猛酸卸、過喊納、過破酸納、次氯酸納、4素等。當製造化合物⑴c) (其中’ t=i)時’相對於化合物（IIb)，氧化劑之用量為約 1至1.5當量，而當製造化合物（IIc)(其中，ΐ=2)時，相對於化合物（lib)，氧化劑之用量為約2至3當量。反應溶劑沒有特別的限制，只要其不會與氧化劑反應即可，且可 ©使用例如，鹵化烴類，如二氣甲烷、氯仿、四氯化碳、H 二氯乙烷等；芳香族烴類，如笨、甲苯、二甲苯等；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、第二丁醇等；鱗類，如乙鱗、四風α夫喃、—％烧等；緩酸類如乙酸、三氟乙酸等；乙猜.、乙酸乙酯、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、Ν，Ν-二甲基乙醯胺、卜甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞颯、水或其混合溶劑等。反應係於冷卻下、於室溫或於加熱下進行，反應時間一般係約1至 0 20小時，較佳約1至10小時。至於方法C自化合物（Ila)至化合物（nd)的製造步驟中的RzOH ’可使用例如，約1至1〇當量之甲醇、乙醇、酴等’而至於鹼，可使用例如’氫氧化鈉、氫氧化卸、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙基胺、乙某二異丙基胺、吡啶、N，N-二甲基胺基吡啶、甲醇納、乙醇納、第三丁醇鉀、氫化鈉、胺化鈉、二氮雜雙環十—稀（⑽们等。至於反應溶劑，可使用例如，鹵化烴類，如二氯甲尸氯仿、四氯化碳、1，2-二氣乙烷等；芳香族烴類，如笨、 321035 47 200944528 曱笨、二曱苯等’醚類’如乙醚、四氫呋喃、二噚烷等. 丙酮、乙腈、乙酸乙醋ϋ二曱基甲酿胺、N，N_二甲美乙醯胺小曱基_2_吡咯啶：曱亞硬、六曱基磷醯胺土水或其混合溶劑等。反應係於冷卻下、於室溫或於加熱下進行，反應時間-般係約1至20小時，較佳約i至1〇、時。小再者’化合物（IV)可藉由例如，下式所示之方法製造

其中，R為Ci_4炫基，且其他代號係如上所定義。亦即，化合物（VI)係與約！至4當量之甲脉或其鹽反應’而得化合物（IV)。至於反應溶劑，可使用例如，醇；如曱醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；鹵化烴類，如二氯曱：、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳香族烴類，如笨、曱苯、二甲苯等；醚類，如乙謎、四氣咬喊、二口四烧等；丙綱、乙腈、乙酸乙醋、„_二曱基甲酸胺、一甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮、二曱亞磾、六曱基醯胺、水或其混合溶劑等。反應係於冷卻下、、土 ^ 士為τΑ至溫或於 σ…、下進行，反應時間一般係約1至2〇小時至10小時。化合物（I I)亦可藉由例如，下式所示之方法製造· 321035 48 200944528

其中，L3為鹵原子，且其他代號係如上所定義。對於此方法中自化合物（VII)至化合物（VIII)之製造步驟’可進行一般稱為sonogashira反應或其類似反應之反應，且一般而言，化合物（^丨”可在鹼的存在下藉由使化合物（VII)與約1至3當量之下式所示之化合物、約〇〇1 至1當量之鈀催化劑及碘化亞鋼反應而製造： R1—= 。至於鹼，可使用例如，三乙基胺、N_乙基二異丙基胺、一異丙基胺、°比唆、N，N-二甲基胺基吼唆、二氮雜雙環十一烯（DBU)、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。至於鈀催化劑，可使用例如，二氯雙（三苯基膦）鈀（π)、鈀 ❿碳、二乙酸鈀（Π)、雙（苯曱腈）二氣鈀（II)等。此反應可在作為配位體的二級鱗化合物.（如三苯基膦、三.丁基膦等）的共同存在下反應。至於反應溶劑，可使用例如，齒化烴類，如一氯曱烧、乳仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烧等；芳香族烴類，如苯、曱笨、二曱苯等；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；_類，如乙醚、四氫吱^、二曙烧、 1，2-二甲氧基乙炫等；丙酮、乙腈、乙酸乙酉旨、ν，Ν-二甲基曱1&胺、N，N-—甲基乙感胺、1-曱基匕洛α定酮、二曱亞颯、六甲基碟感胺、水或其混合溶劑等。此反應係於室 321035 49 200944528 溫或於加熱下進行，反應時間一般係約1至5〇小猗，糝隹約1至20小時。對於此方法中自化合物（VIII)至化合物（ιι)厶製邊步驟’一般係在約1至3當量之鹼或約〇. 〇1至1當|厶硪化亞銅存在下進行環化反應，而得化合物。多於鹼’ 可使用例如，第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁酹鉻、心醇鈉、氫化鉀、氫化鈉、氫氧化铯、氫氧化鈉、氫氧彳b鉀礙酸納、碳酸钟、碳酸氫鈉、礙酸氫軒、三乙果膜、t心基二異丙基胺、二異丙基胺、吡啶、Ν，Ν_二甲基胺基岫啶，二氮雜雙環十一烯（D別）等。至於反應溶劑，可像殉捌妒，鹵化烴類，如二氣曱烷、氯仿、四氯化碳、氧心燐等；芳香族烴類，如笨、甲苯、二甲苯等；醇類，妒f滹乙醇、異丙醇、第三丁醇等；醚類，如乙_、四氣吠嘀、二噚烷、1,2-二甲氧基乙烷等；丙酮、乙膦、乙酸心酿， N，N-二甲基甲醯胺、N，N_二曱基乙醯胺、j、甲美一2^比咯唭酮、二曱亞颯、六曱基磷醯胺、水或其混合溶劑等。反應係於低/BIL、於室溫或於加熱下進行，反應時間一據德約1 至50小時，較佳約1至20小時。取決於起始化合物（II)之取代基種類，具有不詞取作基的起始化合物（Π)可自經由上述製造方法所製造的化舍物作為起始材料，藉由取代基轉化法來製造。可使用習知方法來進行取代基轉化。舉例而言，可述及：藉由水解及醯胺化酯而轉化成胺甲醯基、藉由還原致基而轉化成經基曱基、藉由還原或烷化羰基、還原性胺化羰基、肟化羰基、 5〇 321035 200944528 醯化胺基、烧化胺基、經由胺取代及胺化活性齒素、烷化羥基、取代及胺化羥基等而轉化成醇化合物。當在導入取代基及轉化官能基的期間存在有引起非目標反應的反應性取代基¥ ’必要時係藉*本質上已知的手段事先將保護基 f祕取餘巾，且該減基餘目標反應由本質^已知的手段移除，藉此亦可製造起始化合物^ ❹ 此外’起始材料Μ物（⑴可藉化合物（II，）之方法製造。…’下式中使用

其中’各代唬係如上所定義。般係==:=:01，)至化合物⑴)之製造步驟，

G 陰離子與呈有。物（11)拉引質子而得陰離子，i 如，正丁基鍾、ί陽離子反應而完成。至於驗，可使月二異丙基胺鋰等。[丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁醇趣對曱苯麵氯、笨生陽離子狀試®，可使用例: 一奸、，本石頁醯溴、對甲苯磺醯氰、蠢田 ^开塞吩麵三氟甲續酸鹽N_ 等< 反應溶劑，可使用I Aτ驗胺專四氯化碳、i ^ 鹵化烴類，如二氯甲院、氣. 二嗜燒、1 2^-—乳乙院等；賴，如乙鍵、四氫貪可於冷卻下（奸^基以等，其齡_等。前述. 孕乂仏約不向於-2 0。〔：）進行，反應時間 321035 51 200944528 15分鐘至50小時，較佳約3〇分鐘至4小時。由此獲得之化合物（I)可藉由本質上已知的分離手段單離及純化，該等手段係例如濃縮、於減壓下濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、層析等。虽獲得呈游離形式之化合物（I)時，其可藉由本質上已知的方法或其修飾方法轉化成所欲的鹽；相反地，當獲传呈鹽形式之化合物⑴時’其可藉由本質上已知的方法或其修飾方法轉化成游離形式或其他所欲的鹽。

當化合物（I)具有異構物（如光學異構物、立體異構物、位置異構物、轉動異構物等）時，任何異構物及混合物皆涵括於化合物（I)中。例如，當化合物（1)具有光學異構物時，分離自消旋物之光學異構物亦涵括於化合物（1)/中。此等異構物可藉由本質上已知的合成手段或分離手段（濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶等）而獲得單—產物。化合物（I)可為晶體’且單一晶體及晶體混合物皆涵 ❹ 括於化合物⑴中。晶體可根據本質上已知的結晶方法藉由結晶化而製造。化合物（I)可為溶劑合物（例如，水合物等）或非溶劑合物，上述一者皆涵括於化合物（J)中。經同位素（例如，2h、3h、"c、35s、125i等）標定之化合物亦涵括於化合物（I)中。化合物⑴或其鹽（後文中稱為化合物⑴）之前藥係指-種化合物，其於讀之生縣件下經㈣素、胃所引起之反應而轉化成化合物⑴，亦即，經由酵素之氧化 321035 52 200944528 - 作用、還原作用、水解作用等而轉化成化合物（i)之化合物；及經由胃酸引起之水解作用等而轉化成化合物之化合物等。化合物（I)之前藥可為下述各者：藉由使化合物G) 之胺基經醯化、烷化或磷酸化而獲得之化合物（例如，藉由使化合物（I)之胺基經二十烷醯基化、丙胺醯基化、戍基胺基羰基化、（5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯_4_基）曱氧基幾基化、四氫0夫喃基化、π比嘻唆基甲基化、三甲美乙醯氧基甲基化及第三丁基化等而獲得之化合物）；藉由使 ❹ 化合物（I)之羥基經醯化、烷化、磷酸化或硼化（boration) 而獲得之化合物（例如’藉由使化合物（I)之經基經乙酿基化、掠搁酿基化、丙酿基化、^甲基乙酿基化、玻拍醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基幾基化等而獲得之化合物）；藉由使化合物（I)之欵基經醋化或醯胺化而獲得之化合物（例如’藉由使化合物（I)之叛基經乙基酯化、苯基酯化、叛甲基酯化、二曱基胺基曱基酯化、 ❹三曱基乙醯氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基S旨化、（5-曱基-2-侧氧基-1.，3-二氧雜環戊烯-4-基）曱基酯化、環己基氧基羰基乙基酯化及曱基醯胺化等而獲得之化合物）；等。此等化合物之任一者可經由本質上已知的方法自化合物（I)製造。化合物（I)之前藥亦可為於生理條件下轉化成化合物 (I)之化合物，例如 IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, pp. 163-198，HIROKAWA SHOTEN 出版（1990)中所述者。 53· 321035 200944528 本發明之化合物（i)、或其鹽或1前藥發明化合物）具有㈣酸激酶抑制活性，而可用於預療哺乳動物之㈣酸激酶依賴性疾病。絡賊激= 徵為因異常的酿胺酸激酶酵素活性::

特定而言，本發明化合物抑制HER2激酶及/戋肋邝激酶’因而亦適用於作為遏制表現HER2及/或阢卯激酶的癌症之生長的治療劑。本發明化合物亦適用於作為預防激素依賴性癌症及預防激素依賴性癌症轉移成非激素依賴性癌症之預防劑。由於本發明化合物抑制HER4激酶，其適用於作為由HER4所引起之疾病的預防或治療劑。此外，本發明化合物適用於作為醫藥劑，因為其顯現出低毒性（例如，急性秦性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物交互作用、致癌性等）、高度水溶性，且安定性、藥物動力學特性（吸收、分佈、代謝、排泄等）及功效表現優異。〇因此’本發明化合物可用作由於異常的細胞增生所引起的疾病之安全的預防或治療劑，該等疾病係例如：各種癌症（特定而言，乳癌（例如，侵襲性腺管癌、原位腺管癌、發炎性乳癌等）、前列腺癌（例如，激素依賴性前列腺癌、非激素依賴性前列腺癌等）、騰臟癌（例如，騰腺導管癌等）、胃癌（例如’乳突狀腺癌、黏液性腺癌、腺鱗狀癌等）、肺癌（例如’非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮癌等）、結腸直腸癌（例如，家族性結腸直腸癌、遺傳非息肉性結腸直腸癌、胃腸道基質瘤等）、小腸癌、結腸癌（例如，胃腸 321035 54 200944528 . 道基質瘤等）、直腸癌（例如，胃腸道基質瘤等）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例如，鼻咽癌、咽頭上癌 (orocancer of pharynx)、咽頭下癌（hypocancer of pharynx)等）、唾液腺癌、腦瘤（例如，松果腺星狀細胞瘤、毛细胞型星狀细胞瘤、瀰漫性星狀細胞瘤、退行性星狀細胞瘤等）、神經鞘瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌（例如，原發性肝癌、肝外膽管癌等）、腎癌（例如，腎細胞癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌等）、膽道癌、子宮内膜癌、子 ® 宮内膜癌腫、子宮頸癌、卵巢癌（例如，卵巢上皮癌、性腺外生殖細胞瘤、卵巢生殖细胞細胞瘤、卵巢低度惡性潛能腫瘤等）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例如，眼黑色素瘤、 Merkel細胞癌等）、血管瘤、淋巴癌、惡性黑色素瘤、甲狀腺癌（例如，甲狀腺髓質癌等）、副甲狀腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨瘤（例如，骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、子宫肉瘤、軟組織肉瘤等）、血管纖維瘤、視網膜母細胞瘤、陰莖癌、 ❹ 孩童實體癌、卡波西氏肉瘤（Kaposi’ s sarcoma)、衍生自 AIDS之卡波西氏肉瘤、頜骨腫瘤、纖維組織細胞瘤、子宮肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、白血病（例如，急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞白血病等）等）、動脈粥狀硬化、血管新生（例如，與實體癌及肉瘤生長相關之血管新生、與腫瘤轉移相關之血管新生、與糖尿病視網膜病變相關之血管新生等）、病毒性疾病（HIV感染等）等。酪胺酸激酶依賴性疾病復包括與異常的酪胺酸激酶酵素活性相關之心血管疾病。因此，本發明化合物可用作 55 321035 200944528 心血管疾病（如再狹窄）之預防或治療劑。 . 本發明化合物適用於作為預防或治療癌症（尤其是乳癌、卵巢癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、胰臟癌等）的抗癌劑。本發明化合物顯現低毒性，故其本身或其與習知醫藥上可接受之載劑等摻混之醫藥組成物可用作哺乳動物（例如，人類、馬、牛、犬、貓、大鼠、小鼠、兔、豬、猴等）的醫藥劑。除了本發明化合物，該醫藥組成物復可含有其他活性 ◎ 成分，例如，下述激素治療劑、抗癌劑（例如，化學治療劑、免疫治療劑，或抑制細胞生長因子或細胞生長因子受體之作用的醫藥劑等）等。作為哺乳動物（如人類）用之醫藥劑，舉例而言，本發明化合物一般可呈下列形式口服投予：錠劑、膠囊（包括軟膠囊及微膠囊）、粉末、顆粒等，或可呈下列形式非經腸投予··注射劑、栓劑、丸劑等。“非經腸投予途徑”的實例 Q 包括經靜脈内、肌肉内、皮下、組織内、鼻内、皮内、滴注、腦内、直腸内、陰道内、腹膜内、瘤内、投予至腫瘤的鄰近位置等，或直接投予至病灶處。本發明化合物之劑量視投予途徑、症狀等而異。舉例而言，當將本發明化合物作為抗癌劑口服投予至患有乳癌或前列腺癌之病患（體重40至80 kg)時，其劑量為，例如，每日0. 5至100 mg/kg體重，較佳為每日1至50 mg/kg 體重，更佳為每日1至25 mg/kg體重。此用量可每日投予 56 321035 200944528 一次或分成2至3份投予。本發明化合物可呈單一藥劑形式、或根據習知方法 (例如’描述於日本藥典（japanese pharmac〇p〇eia)的方法等）之含有藥理上可接受之載劑的醫藥組成物形式，如錠劑 (包括糖衣錠、膜衣錠）、粉末、顆粒、膠囊、液體、乳液、懸洋液、注射劑、栓劑、持續釋放製劑、敷貼劑等，安全 ❹ ❹ 地口服投予或非經腸投予（例如，局部投予、直腸投、德脈内投予等）。下列之組合可更有效地預防及/或治療癌症：（1)投予治療有效量的本發明化合物以及⑵選自下列各者所成群 :之1至3種：（1)投予治療有效量的其他抗癌劑、（u) ，予治療有效量的激素治療劑及（iii)非藥物療法。至於非藥物療法’可列舉如外科手術、放射性療法、基因療法、熱療法、冷凍療法、雷射療法等，且可將二籀等療法加政合。更夕種此舉例而5，本發明化合物可與下列各者組合使用：其 : = 劑(例如，化學治療劑、免疫治療劑(包 )、抗體、基因治療藥物、抑制細胞生長因子及其成 i作用之醫藥劑、抑制血管新生之醫藥劑）等（後文中、^ 冉為伴隨藥物(c〇nC〇niitant drug))。 ' 化合物在以單―藥劑形式使用時5卩展現广的抗癌作用，但其藥效可藉由組合使用迷伴隨藥物（多種藥劑之共同投予）而予以強化。5夕至於該“激素治療劑”之實例，可述及磷雌紛 321035 57 200944528 (fosfestrol)、己烯雌酚（diethylstylbestrol)、氯烯雌醚（chlorotrianisene)、醋酸曱經孕網 (medroxyprogesterone acetate)、醋酸甲地孕酮 (megestrol acetate)、氣地孕酮（chlormadinone acetate)、環丙氣地孕酮（cyproterone acetate)、達那〇坐 (danazol)、地諾孕素（dienogest)、亞索比寧 (asoprisnil)、烯丙雌醇（allylestrenol)、孕三烯酮 (gestrinone)、諾美孕酮（nomegestrol)、太得恩 (tadenan)、甲帕黴素（mepartricin)、雷諾芬 (raloxifene)、奥美昔芬（ormeloxifene)、左美洛昔芬 (levormeloxifene)、抗雌激素（例如，他莫西芬檸檬酸鹽 (tamoxifen citrate)、崔莫西芬檸檬酸鹽（tremifene citrate)等）、ER向下調節劑（如氟維司群（fuivestrant) 等）、人類更年期性腺激素（human menopausal gonadotrophin)、促卵泡激素、口服避孕藥製劑、美雄烧 (mepitiostane)、太司重内酯（testrolactone)、胺苯〇辰_ (aminoglutethimide)、LH-RH 衍生物（例如，LH-RH 促效劑 (例如，諾雷得醋酸鹽（goserelin acetate)、布舍瑞林 (buserelin)、柳菩林（leuprorelin)等）、LH-RH 拮抗劑）、屈洛昔芬（drol〇xifene)、環硫雄醇（epiti〇stanol)、炔雌醇硫酸鹽（ethinylestradiol sulfonate)、芳香酶抑制劑 (例如’鹽酸法偏η坐（fadrozole hydrochloride)、阿那曲唑（anastrozole)、來曲唑（retrozole)、依西美坦 (exemestane)、伏氯峻（vor〇zo 1 e)、福美斯坦（formestane) 58 321035 200944528 ‘ 等）、抗雄性素（例如，氟他胺（flutamide)、比卡魯胺 (bicartamide)、裏奴内胺（nilutamide)等）、5α -還原酶抑制劑（例如，非那甾胺（finasteride)、度他雄胺 (dutasteride)、依立雄胺（epristeride)等）、腎上腺皮質激素藥物（例如，地塞米松（dexamethasone)、波尼松龍 (predonisolone)、貝他美沙松（betamethasone)、去炎松 (triamcinolone)等）、雄性素合成抑制劑(例如，阿比特龍 (abiraterone)等）、類視色素與可延緩類視色素代謝之藥 ϋ 、

^ 物（例如’利阿唑（liarozole)等）等，而較佳者為LH-RH 促效劑（例如，諾雷得醋酸鹽(goserelin acetate)、布舍瑞林（buserelin)、柳菩林（leuprorelin))。至於該“化學治療劑”之實例，可述及烷化劑、抗代謝藥物、抗癌抗生素、衍生自植物之抗癌劑、及其他化學治療劑。至於“烧化劑”之實例，可述及氮芥（nitrogen ❹ mustard)、鹽酸氮齐 N-氧化物（nitrogen mustard N-oxide hydrochloride)、氮芥苯丁酸（chlorambucil)、環磷醯胺 (cyclophosphamide)、依弗醯胺（ifosfamide)、沙奥特帕 (thiotepa)、卡波醒（carboquone)、英丙舒凡甲苯確酸鹽 (improsulfan tosylate)、補素芬（busulfan)、鹽酸尼莫司>'丁（nimustine hydrochloride)、二溴甘露醇 (mitobronitol)、苯丙胺酸氮芬（melphalan)、達卡巴唤 (dacarbazine)、雷莫司汀（ranimustine)、雌氮芬磷酸納 (sodium estramustine phosphate)、三伸乙基三聚氰胺 59 321035 200944528 (triethylenemelamine)、卡氮芥（carmustine)、環己亞硝 . 脲（lomustine)、鏈脲佐菌素（streptozocin)、雙漠丙酿0底嗪（pipobroman)、依托格魯（etoglucid)、碳鉑 (carboplatin)、順始（cisplatin)、米帕（miboplatin)、奈達麵（nedaplatin)、奥沙利I白（〇xal iplatin)、六甲蜜胺 (altretamine)、氨莫司 ί丁（ambamustine)、鹽酸二漠螺敍 (dibrospidium hydrochloride)、福莫司汀 (fotemustine)、潑尼莫司汀（prednimustine)、嗓嘴替派 (pumitepa)、鹽酸苯達莫司^(ribomustin)、替莫β坐胺 ® (temozolomide)、曲奥舒凡（treosulphan)、氯乙環填醢胺 (trophosphamide)、#3#T(zinostatinstimalamer)、阿多來新（adozelesin)、西司馬>’丁（cystemustine)、比折來新（bizelesin)等。至於“抗代謝藥物”之實例，可述及毓嘌呤 (mercaptopurine)、6-巯嘌呤核糖苷（6-mercaptopurine riboside)、硫代肌皆（thioinosine)、曱氨蝶吟 q (methotrexate)、依諾他濱（enocitabine)、阿糖胞苷 (cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉（cytarabine ocfosfate)、鹽酸安西他濱（ancitabine hydrochloride)、5-FU藥物（例如，氟化脲 (fluorouracil)、替加氟（tegafur)、UFT、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、卡莫氟（carmofur)、加絡他濱 (gallocitabine)、艾咪特氟（emitefur)等）、胺基喋呤 (aminopterin) ' 菊白葉酸妈（leucovorin calcium)、硫鳥 60 321035 200944528 • 嗓呤（tabloid)、嗓投新（butocine)、葉酸與（folinaiie calcium)、左亞葉酸#5(levofolinate calcium)、克拉屈濱（cladribine)、乙嘧替氟（emitefur)、氟拉達濱 (fludarabine)、吉西他>、丁（gemcitabine)、經基脲 (hydroxycarbamide)、喷司他丁（pentostatin)、哌利特森 (piritrexim)、破苷〇(1〇又111^(11116)、米托胍腙 (mitoguazone)、噻嗤呋林（thiazophrine)、氨莫司汁 (ambamustine)、培美曲塞納水合物（pemetrexed sodium ® hydrate)(Alimta (商標））等。至於“抗癌抗生素”之實例，可述及放線菌素D (actinomycin-D)、放線菌素 C (actinomycin-C)、絲裂黴素 C (mitomycin-C)、色黴素 A3 (chromomycin-A3)、鹽酸博萊黴素（bleomycin hydrochloride)、硫酸博萊黴素 (bleomycin sulfate)、硫酸培洛黴素（peplomycin sulfate)、鹽酸唐黴素（daunorubicin hydrochloride)、〇鹽酸多柔比星（doxorubicin hydrochloride)、鹽酸阿克拉魯比辛（aclarubicin hydrochloride)、鹽酸啦柔比星 (pirarubicin hydrochloride)、鹽酸泛艾黴素 (epirubicin hydrochloride)、新制癌菌素 (neocarzinostatin)、光神黴素（mithramycin)、肉瘤黴素 (sarcomycin)、嗜癌素（carzinophilin)、米托坦 (mitotane)、鹽酸佐柔比星（zorubicin hydrochloride)、鹽酸米托蒽酿^(mitoxantrone hydrochloride)、鹽酸依達比星（idarubicin hydrochloride)等。 61 321035 200944528 至於“衍生自植物之抗癌劑，，之實例，可述及依托泊苷（etoposide)、磷酸依托泊苷（et0p0Side phosphate)、硫酸長春質鹼（vinblastine sulfate)、維克思丁硫酸鹽 (vincristine sulfate)、維丹辛硫酸鹽（vindesine sulfate)、替尼泊戒（tenip0Side)、紫杉醇（paclitaxel) (Taxol (商標））、多烯紫衫醇（d〇cetaxel)、溫諾平 (vinorelbine)、伊立替康（irin〇tecan)、拓撲替康 (topotecan)等。至於“其他化學治療劑”，可使用索布左生 ❹ (sobuzoxane)等。至於該“免疫治療劑（BRM)，’之實例，可述及必醫你舒（picibanil)、雲芝多醣體（krestin)、裂褶多醣體 (sizofiran)、香菇多醣體（ientinan)、烏苯美司 (ubenimex)、干擾素（interferon)、介白素 (interleukin)、巨噬細胞群落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor)、顆粒球細胞群落刺激因子 ^ (granulocyte colony-stimulating factor)、紅血球生成素（erythropoietin)、淋巴毒素（lymphotoxin)、短小棒狀桿菌（Coiy/ie6acteriuffl parwiffl)、左旋咪唑衍生物 (levamisole)、多醣體〖（polysaccharide K)、丙考達唾 (procodazole)等。此外，至於疫苗，可使用BCG疫苗、 PR0VENGE、Onyvax-P、PR0STVAC-VF、GVAX、 DCVax-Prostate 、 SAP0IMMUNE 、 VPM-4-001 等。至於“抗體”，可使用抗EpiCAM之抗體、抗PSCA之 62 321035 200944528 • 抗體、抗PSMA之抗體等。至於該抑制細胞生長因子或細胞生長因子受體的作用之醫藥劑’’之“細胞生長因子，，的實例，可述及任何可促細胞增生之物質，該物質通常為分子量不超過2〇, 〇〇〇之胜肽’其能夠於低濃度結合至受體而展現其活性，該物質包含：（1) EGF(表皮生長因子）或具有實質上與EGF相同的活性之物質[例如，EGF、神經調節素-1 (heregu 1 iη)、TGF- α、ΗΒ-EGF等];(2)胰島素或具有實質上與胰島素相同的

A 活性之物質[例如，胰島素、IGF(類胰島素生長因子）-1、 IGF-2等];(3) FGF(纖維母細胞生長因子）或具有實質上與FGF相同的活性之物質[例如，酸性FGF、鹼性FGF、KGF (角質細胞生長因子，keratinocyte growth factor)、 FGF-10等]，（4)其他細胞增生因子[例如，CSF(群落刺激因子）、EP0(紅血球生成素）、IL-2 (介白素-2)、NGF(神經生長因子）、PDGF(血小板衍生性生長因子）、TGF β (轉形生 φ 長因子Θ)、HGF (肝細胞生長因子）、VEGF (血管内皮細胞生長因子）等]等。至於該“細胞生長因子受體”之實例，可述及任何能夠結合至前述細胞生長因子之受體，包括EGF受體與 HER2、HER3及HER4(其為屬於同一家族之受體）、胰島素受體、IGF受體、FGF受體-1、FGF受體-2等。至於該“抑制細胞生長因子的作用之醫藥劑，，之實例，可述及妥珠單抗(商標）； HER2抗體））、曱磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate)、 321035 63 200944528 ZD1839 或 EGFR 抗體（西妥昔單抗（cetuxifflab)(Erbitux (商標））等）、抗VEGF之抗體（例如，貝伐珠單抗 (bevacizumab)CAvastin(商標）））、VEGFR 抗體、VEGFR 抑制劑及EGFR抑制劑（吉非替尼（gef丨t丨n丨b)(丨ressa(商標））、埃洛替尼（erlotinib)(Tarceva (商標））等）。除了前述藥物之外，亦可使用L-天門冬醯胺酶 (L-asparaginase)、醋葡酸内醋（acegiat〇ne)、鹽酸甲基苄肼（procarbazine hydrochloride)、原紫質-銘複合鹽 (protoporphyrin-cobalt complex salt)、汞化血紫質納 (mercuric hematoporphyrin-sodium)、拓撲異構酶 I 抑制劑（例如’愛萊諾迪月（irinotecan)、拓撲替康（topotecan) 等）、拓撲異構酶II抑制劑（例如，索布佐生（sobuzoxane) 等）、分化誘發劑（例如’類視色素（retinoid)、維生素D 等）、血管新生抑制劑（例如，沙利竇邁（thandomide)、 SU11248等）、α-阻斷劑（ a-blocker)(例如，鹽酸坦索羅辛（tamsulosin hydrochloride)、萘哌地爾 (naftopidi 1)、烏拉地爾（urapidi 1)、阿吱峻嗪 (alfuzosiη)、特拉嗤嗪（terazosin)、旅吐11 秦（prazosin)、赛洛多辛（silodosin)等）、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、内皮素受體拮抗劑（例如，阿曲生坦（atrasentan)等）、蛋白水解酶複合體抑制劑（例如，保特佐米（bortezomib)等）、 Hsp 90抑制劑（例如，17-AAG等）、螺内酯 (spironolactone)、米諾地爾（minoxidi 1)、11 α ~經孕 _ (11 a -hydroxyprogesterone)、骨質再吸收抑制劑/轉移抑 200944528 . 制劑（bone resorption inhibiting/metastasis suppressing agent)(例如，°坐來膦酸（zoledronic acid)、阿倫膦酸（alendronic acid)、帕米膦酸（pamidronic acid)、羥基亞乙基二膦酸（etidronic acid)、伊班膦酸 (ibandronic acid)、氯膦酸（clodronic acid)等）等。上述彼等之中，作為伴隨藥物’較佳者為LH-RH促效劑（例如’諾雷得醋酸鹽（goserelin acetate)、布舍瑞林 ❹（buserelin)、柳菩林（leuprorelin)等）、HER2 抗體（妥珠單抗（trastuzumab)(Herceptin (商標）））、EGFR 抗體（西妥昔單抗（cetuximab)(Erbitux (商標））等）、EGFR抑制劑 (埃洛替尼（erlotinib)(Tarceva (商標））、吉非替尼 (gefitinib)(Iressa(商標））等）、VEGFR抑制劑或化學治療劑（紫杉醇（pac 1 i taxe 1) (Taxo 1 (商標））等）。特別佳者為妥珠單抗（trastuzumab) (Herceptin (商標））、西妥昔單抗（cetuximab)(Erbitux (商標））、埃洛替 ❿尼（erl〇tinib)(Tarceva (商標））、吉非替尼（gefitinib) (Iressa(商標））、紫杉醇（paclitaxel)(Tax〇i(商標））等。在本發明化合物及伴隨藥物的組合中，本發明化合物及伴隨藥物的投予時間沒有限制，且本發明化合物及^ 藥物可同時投予至投予對象，或可在不同時間投予。藥物的劑量可根據臨床使用的劑量決定，且可視投予對象、投予途徑、疾病、組合等而適當地選擇。本發明化合物及伴隨藥物的投予模式沒有特別限制’在投予時將本發明化合物及伴隨藥物予以組合便足 321035 65 200944528 夠。該等投予模式的實例包拍下列方法： ⑴投予同時製造本發明化合物與伴隨藥物所得之單一製 =⑵經由㈣投予途徑，㈣投予分開製造本發明化人物與伴隨藥物所得之兩種㈣卜⑶經由相同投予途後^ 種；2 I,、予刀開製造本發明化合物與伴隨藥物所得之兩 =與伴隨藥物所得之兩_。⑸經明 ❹ ί之兩分開製造本發明化合物與伴隨藥物所投予，或=;序::)發明化合物接著刪實施例予以詳細說明，藉由參照實施例、調_及試驗例實施例丨 4不幾對本發明構成侷限。

❹ [4(1’2~笨并異嘍唑坎各并「土軋基）_3_氯苯基]-5-曱基井[3,2州]嘧啶胺夕制 G 2'(笨甲基π其、R知之製造於〇。〇 +基）'6'甲氣基苯甲酸之製造液中承—醇鈉（3.47g)於四氫呋喃（5〇mL)之懸將2、氣曱二醇(4. 24 mL)，並將混合物攪拌30分鐘。土笨曱醛（4.64 g)於四氫呋喃（1〇 mL)之溶 321035 66 200944528 . 液滴加至反應溶液，並將混合物於室溫攪拌1小時。將水 (150 mL)添加至反應溶液，並藉由過據收集沉殿的晶體，以水及乙醚洗滌，並乾燥，而得呈淡黃色晶體之標題化合物（7.08 g)。 ° ^-NMR (CDCh) δ ： 3. 91 (3Η, s), 4. 15 (2H, s), 6. 72 (1H d, 1 = 8.3 Hz), 6.95(1H, J = 8. 3 Hz), 7. 25 - 7. 43 (6h! m), 10.59 (1H, s). ’ (ii) 4-甲氧基-1,2-苯并異嗟唾之製造 ❹ 將2-(苯曱基硫基）-6-曱氧基苯甲醛（18. 8 g)及大茴香硫醚（18 g)溶解於乙腈（175 mL)及水（175 mL)之混合溶劑中，並將混合物於室溫攪拌30分鐘。添加羥基胺_〇一磺酸（12.4 g) ’並將混合物於室溫攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液（400 mL)添加至反應溶液，並將混合物以乙酸乙醋（500 mL)萃取。將有機層以水（250 mL)洗滌並以硫酸鎮乾燥。蒸發溶劑’並將獲得之殘質藉由矽膠層析（洗提 ❹ 液，己烷/乙酸乙酯=100 : 0->30/70)純化。將獲得之分液於減壓下濃縮，並藉由過濾收集沉澱的晶體，而得呈白色晶體之標題化合物（10.2 g)。 'H-NMR (CDCh) δ ： 4.00 (3Η, s), 6. 75 (1Η, dd, J = 7. 4 Hz, 〇. 9 Hz), 7. 35 - 7. 62 (2H, m), 9. 02 (1H, d, J = 〇. g Hz). (iii) 1,2-苯并異噻唑-4-醇之製造將4-甲氧基-1，2-苯并異嗔坐（22. 0 g)及u比π定鹽酸鹽 (140 g)以固體狀態混合，並將混合物於195°C攪拌2小 67 321035 200944528 時。冷部至室溫後’添加水（1 L)、1N鹽酸（12㈤及乙酸乙酯（1 L)並攪拌混合物。將有機層以水（5〇〇mL)及飽和鹽水（200 mL)洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除無水硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。將獲得之殘質藉由矽膠層析（洗提液，己烷/乙酸乙酯=1〇〇 : 0—0 : 1〇〇)純化。將獲得之分液於減壓下濃縮，並藉由過濾收集沉澱的晶體，而得呈白色晶體之標題化合物（15. 7 g)。 H-NMR (CDCh) δ ： 6. 08 (1Η, s), 6. 74 (1H, dd, J = 8. 0 Hz, 0.6 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.51 (1H, dt, ❹ J = 8.0 Hz, 0.9 Hz), 9.06 (1H, d, J = 0. 9 Hz). (iv) 4-(2-氯-4-硝基苯氧基）-丨，2-苯并異噻唑之製造在2-氯-1-氟-4-硝基苯（4· 7 g)及1，2-苯并異噻唑-4-醇（5.4 g)於N，N-二曱基曱醯胺（5〇 mL)之溶液中添加碳酸鉀（9.4 g)，並將混合物於室溫攪拌24小時。將水（1〇〇 mL) 添加至反應混合物’並將混合物以乙酸乙g旨（15 .〇 mL)萃取。將有機層以水（250 mL)及飽和鹽水（1〇〇 mL)洗滌，並〇以無水硫酸鎂乾燥。濾除無水硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。由己烧及乙醚結晶’而得呈淡黃色晶體之標題化合物（9. 6 g)。 ^-NMR (CDCh) δ ： 6. 89 (1Η, dd, J = 8. 0, 0. 6 Hz), 7. 04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 9. 1,2.6

Hz), 8.46 (1H, d, J = 2. 6 Hz), 8.95 (1H, d, J = 0. 9

Hz). 68 321035 200944528 (V) 4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯笨胺之製造將4-(2-氯-4-硝基苯氧基）-1，2-苯并異噻唑（9. 6 g) 懸浮於乙醇（150 mL)中，添加還原鐵（20 g)，並將混合物於80°C加熱。添加1N鹽酸（5 mL)，並將混合物回流加熱5 小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加1N氫氧化鈉水溶液 (15 mL)，並將反應混合物通過矽藻土過濾。將濾液於減壓下濃縮。將殘質以乙酸乙酯（400 mL)稀釋，以水（2〇〇社）、

❹ 飽和碳酸氫納水溶液（200 mL)、iN氫氧化鈉水溶液（1⑽此) 及餘和鹽水（100 mL)洗蘇’並以無水硫酸鎂乾燥。遽除無水硫酸鎂’並將滤液於減壓下濃縮。將獲得之殘質由^己燒'/ 異丙越結晶’而得呈淡紫色晶體之標題化合物（8 5 g) !H-NMR (CDCh) δ： 3. 74 (2Η, br s), 6. 49 (1H, dd 6，2. 6 Hz), 6. 83 (1H， =8. 6 Hz), 7. 35 C1H, =8.0, 0.8 Hz), 9.15 8. 0, 0.6 Hz)，6·62 (1H，dd，J = 8. d，J = 2. 6 Hz)，7. 01 (1H，d，j t，J = 8. 0 Hz), 7· 57 (1H，dt，j OH, d, J = 0. 9 Hz). (vi) N-[4-(l，2-苯并異料基氧基)_3_氣笨基]_5_甲基~5H-e比哈并[3, 2-d]贵咬-4-胺之製造將4-氯-5-甲基-5H-吨洛并[3,2_d]n^(6〇呢）、 4-（1’ 2-苯并異嗟嗤-4-基氧基氯苯胺（1〇〇呢）及異丙醇（5⑹之混合齡齡齡隔夜。將碳酸氫納水溶液添加至反應混合物’並將混合物以乙酸乙醋萃取。將有機層以飽和鹽水祕，並以無水硫_乾燥。將溶#]於減^ 蒸發，並使獲得之殘質進行矽膠管桎層析（洗提液，甲醇· 321035 69 200944528 乙酸乙酯: 100—10 ·· 90)。將目標分液於減壓下濃縮，並將殘質由乙酸乙酯/異丙醚結晶，而得呈白色粉末之標題化合物（72 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 4. 21 (3Η, s), 6. 53 (1H, d, J = 3. 〇

Hz), 6·62 (1H，d’ J = 8. 0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.6

Hz), 7. 55 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7. 69-7. 76 (2H, m), 7. 94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 8.46 (1H, s), 9.04 (1H, br s), 9.24 (1H, d, J = 0. 9 Hz).

熔點：229至231°C 實施例2

N-[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）一 3_氯苯基]_6_氣_5一甲基-5H-吼洛并[3, 2-d]嘧咬-4-胺鹽酸鹽之製造藉由實施例l(vi)相同方式，使用4,6_二氯—5_甲基 -5Η-β比咯并[3, 2-d]嘧啶（68 mg)、4_(丨，2_苯并異噻唑_4一基氧基）-3-氯苯胺（93 mg)及異丙醇（5 mL)，並以4N鹽酸/ 乙酸乙S曰（1 mL)處理，獲得呈白色粉末之標題化合物（ο mg) ° !H-NMR (DMSO-de) δ ： 4. 17 (3Η, s), 6. 66 (1H, d, J = 7. 3 Hz), 6.90(1H, s), 7. 45(1H, d, J = 8. 8 Hz), 7. 57(1H, t, J = 8. 0 Hz), 7. 68 (1H, dd, J = 2. 5, 8. 8 Hz), 7. 90- 70 321035 200944528 9 Hz), 8. 01 (2H, m), 8. 69 (1H, s), 9. 22 (1H, d, J = 0. 9.90 (1H, br s). 實施例3

N 2-(4-{ [4-(1, 2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺 ❹ 基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇之製造將苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙酯（100 mg)、4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯胺（92 mg)及異丙醇（7 mL)之混合物於80°C攪拌隔夜。將碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，並使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗 0 提液，乙酸乙酯：己烷=50 : 50->100 : 0->曱醇：乙酸乙酯 =15 : 85)。將目標分液於減壓下濃縮。將曱醇（5 mL)、1N 氫氧化鈉水溶液（1.0 mL)添加至殘質，並將混合物於室溫攪拌隔夜。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下濃縮，並使獲得之殘質進行矽膠管柱層析 (洗提液，甲醇：乙酸乙酯=0 : 100410 : 90)。將目標分液於減壓下濃縮，並將殘質由乙酸乙酯/異丙醚結晶，而得呈白色粉末之標題化合物（97 mg)。 71 321035 200944528 W-NMR (DMS0-d6) δ: 3·89 (2H，br s)，4.56 (2H，t，j = 4.5 Hz), 6.34 (1H, br s), 6.48-6.63 (2H, m), 7 42 (1H，d’ J = 8. 8 Hz), 7. 53 (1H, t，J = 8. 0 Hz)，7. 6Ο-7. 76 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.38 (1H, s), 9.25 (1H, s), 9.99 (1H, s). 熔點：218 至 220°C · 實施例4

N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑_4_基氧基）_3_氯苯基]胺基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]乙醯胺之製造 (1) 5-(2-胺基乙基）-n-[4-(i，2-苯并異噻唑—4-基氧

基）-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_4_胺二鹽酸鹽之製造 I 將[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_5_基）乙基]胺甲酸第二丁醋(2. 9 g)、4-(1，2-苯并異嗟嗤-4-基氧基）_3_ 氯苯胺（2.7 g)及異丙醇（5〇 ‘）之混合物於8〇它攪拌隔夜。將礙酸油水溶液添加至反應混合物，並將混合物以乙酸以旨萃取。將有機層㈣和鹽水絲，並以無水硫酸鎮乾燥。於減MT蒸發溶劑，使獲得之殘f進行臂管柱層析（洗提液，甲醇··乙酸乙酯=〇 : 1〇〇—1〇 ·· 9〇)。將目標分液於減壓下濃縮。將4N鹽酸/乙酸乙酯〇5虬）及乙醇 321035 • 72 200944528 ♦ mL)添加至殘質’並將混合物於8(TC攪拌4小時。將乙酸乙酯添加至反應混合物，並藉由過濾收集沉殿物，而得呈褐色粉末之標題化合物（4.0 g)。 JH-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 27-3. 37 (2Η, m), 4. 97-5. 10 (2Η, m), 6. 67 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 6. 75 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 7. 44 (1H, d, J = 8. 9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7. 7 Hz), 7.63-7.74 (1H, m), 7.88-8.03 (2H, m), 8.06 (1H, d, J =3.0 Hz), 8.29 (3H, br s), 8.74 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.10 (1H, br s). (ii) N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]乙醯胺之製造將5-(2-胺基乙基）-N-[4_(l，2-苯并異嗟《坐-4-基氧基）-3-氯苯基]-5Η-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (560 mg)、乙酸（94 mg)、三乙基胺（1. 5 mL)、1-經基苯并 Ο 三嗤（200 mg)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（1. 0 g)及N，N-二甲基曱醯胺（50 mL)之混合物於室溫攪拌隔夜。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙 S旨萃取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎮乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，並使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗提液，甲醇：乙酸乙酯=0 : 100—10 : 90)。將目標分液於減壓下濃縮，並將殘質由乙酸乙酯/異丙趟結晶’而得呈白色粉末之標題化合物（450 mg)。顏R (DMS0-d6) δ : 1.80 (3H，s)，3. 35-3.43 (2H，m)， 73 321035 200944528 4.52 (2H, br s), 6.52 (1H, d, J = 2. 3 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (in, d, J = 8. 7 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2. 3 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 2. 3 > 8. 7 Hz), 7. 92 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 8. 10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1H, br s), 8.36 (1H, s), 8. 84 (1H, s)，9· 25 (1H, s). 熔點：222至224°C 實施例5

1^[2-(4-{[4-(1，2-笨并異噻唑_4_基氧基）_3_氣苯基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]_2, 2-二氟乙醯胺之製造使用5-(2-胺基乙基）-Ν-[4-(ι，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氣苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (200 mg)、二氟乙酸（240 mg)、N，N_二甲基曱醯胺（2〇汕）、三乙基胺（2.0 mL)、1-羥基笨并三唑（2〇 mg)及卜乙基 -3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（45〇呢），藉由實施例4(ii)相同方式的反應，而獲得呈白色粉末之標題化合物（143 mg)。 -NMR (DMSO-d〇 δ : 3. 44-3. 56 (2H, m) 4 {)，6.12 (1H，t’ J = 53.6 HZ)，6.52 (1ίι m), 6. 12 (1H, t, 4. 56-4. 73 (2H， 1H, d, J = 2.1 321035 74 200944528 flz)，6.61 (1H，d， =8. 0 Hz), 7.40 (1H, d,

Hz), 7.47-7.64 (2H, m), 7. 67-7. 77 (1H, m), 7. 86-8. 06 (2H, m)，8.38 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.91 (1H, br s)， 9.25 (1H，s). 實施例6

1^[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑_4_基氧基）〜3_氯苯基]胺基}-511-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）乙基]_2,2_二氟乙醯胺基甲磺酸鹽之製造將Ν-[2-(4-{[4-(1，2-笨并異噻唑-4-基氧基）_3_氯苯基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2, 2-二 ❹氟乙酿胺（150mg)溶解於乙酸乙酯（i〇mL)中，並添加曱確酸（29 mg)。添加乙醚（1 mL)，並藉由過濾收集沉澱的粉末，而得呈白色粉末之標題化合物（155 mg)。麵（DMS0-d6) δ : 2. 32 (3H，s)，3. 53-3. 60 (2H，m)， 4. 77 (2H, br s), 6. 14 (1H, t, J = 54. 0 Hz), 6. 63-6. 71 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7. 50-7.75 (2H, m), 7. 9卜8. 03 (3H，m), 8. 83-8. 99 (1H，m), 9· 15-9· 26 (1H， m)，9.77 (1H，br s). 實施例7 321035 75 200944528

-I-OH N - [2-(4-{[4-(l，2-笨并異噻唑_4_基氧基）—3_氯苯基]胺基卜5Η-β比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]乙醯胺甲磺酸鹽之製造將N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑_4—基氧基）_3_氯苯基]胺基卜5H-轉并[3,2_d]e密啶+基）乙基]乙酿胺 (50呃）溶解於乙酸乙酯（5„11〇中，並添加曱磺酸（1()呢）。添加乙醚（1 mL)，並藉由過濾收集沉澱的粉末，而得呈白色粉末之標題化合物（52 mg)。 MR (DMSO-ds) δ： 1.81 (3Η, s), 2. 29 (3H, s), 3.40-3.48 (2H, m), 4.47-4.70 (2H, m), 6.60-6.72 (2H, m), 7·44 (1H，d，J = 8. 7 Hz), 7. 58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.67-7. 75 (1H, m), 7.88-8.06 (3H, m)，8.37 (ih, s), 8.68 (1H, s), 9. 23 (1H, d，J = 〇 9 jjz)，9 gg (ih，br s). 實施例8

N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異°塞唾-4-基氧基）_3_氣苯基]胺 321035 76 200944528 • 基卜5H_吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）乙基]-卜羥基環丙烷羧醯胺之製造使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異β塞唾_4-基氧基）-3-氣苯基]-5Η-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (100 mg)、1-經基環丙燒叛酸（50 mg)、N，N-二甲基甲醯胺 (10 mL)、三乙基胺（0.8 mL)、1-經基苯并三唾（i〇mg)及 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（3〇〇mg)，藉由實施例4(ii)相同方式的反應，而獲得呈白色粉末之 ® 標題化合物（61 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 0. 78-0. 90 (2Η, m), 〇. 95-1. 04 (2Ή, m), 3.45-3.60 (2H, in), 4. 56 (2H, br s), 6.28 (1H, br s), 6. 51 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 6. 60 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7. 38 (1H, d, J = 8. 9 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2. 5, 8.9

Hz), 7.92 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 8. 06 (1H, d, J = 2. 5 q Hz), 8.35 (2H, br s), 8.85 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 0. 8 Hz). 實施例9

N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基}-511-吡略并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-羥基-2-甲基 77 321035 200944528 丙醯胺曱磺酸鹽之製造使用k(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-笨并異噻唑一4一基氧基）-3-氣苯基]-5H_吡咯并[3,2_d]嘧啶_4_胺二鹽酸鹽 (100 mg)、2-經基-2-甲基丙酸（5〇 mg)、n，n-二曱基曱醯胺（10 mL)、三乙基胺（〇· 5 mL)、卜羥基苯并三唑呢）及1乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（3〇〇 mg) ’進行實施例4(π)相同方式之反應。然後，藉由實施例7相同方式，並以曱磺酸（2〇 mg)處理，而獲得呈白色粉末之標題化合物（55 mg)。 H-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 12 (6Η, s), 2.31 (3H, s), 3.47- 3.58 (2H, m), 4.59-4.77 (2H, m), 6.61-6.77 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 71 (1H, dd, J = 2. 5, 8. 9 Hz), 7. 89-8. 14 (4Ή, m), 8. 76 OH, s), 9.22 (1H, d, J = 〇. 9 Hz), 10. 00 (1H, s). 實施例10

HO

4-{[4-(1, 2-苯并異噻唑-4—基氧基）-3-氯笨基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-3-羥基·~2, 2-二曱基丙酿胺之製造使用5-(2-胺基乙基）_N_[4_(1，2-苯并異噻唾_4_基氧基）-3-氣苯基]-5H-咣咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 78 . 321035 200944528 • (1 OOnig)、3 經基-2，2-一曱基丙酸（50mg)、N, 二甲基曱醯胺（lOmL)、三乙基胺（〇. 8mL)、卜羥基苯并三唑（1〇mg) 及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (200mg)，藉由實施例4(ii)相同方式的反應，而獲得呈淡黃色粉末之標題化合物（55 mg)。 3.53 (2H, m), 4.53 (2H, br s), 4.85 (1H, br s), 6.50 (1H，br s), 6.61 (1H，d, J = 7.7 Hz), 7. 39 (1H, d, J ❹=8. 9 Hz), 7· 44-7. 70 (2H, m)，7. 81-8. 02 (3H，m), 8. 16 (1H, br s), 8.36 (1H, s), 8. 96 (1H, br s), 9.25 (1H, d, J = 0. 9 Hz). 實施例11

N - [2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）_3_氟苯基]胺基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-3-羥基-2, 2-二甲基丙醯胺之製造 (i) 4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氟苯胺之製造在1’ —氟硝基苯（1.5 g)及1，2-苯并異售嗤-4-醇（1.5 g)於N，N-二甲基甲酿胺（5〇 mL)之溶液中添加石炭酸鉀（1. 5 g) ’並將混合物於室溫攪拌12小時。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽 79 321035 200944528 和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯 = 19: 1->4:1)分離及純化。將獲得之殘質溶解於乙醇（7〇 mL) 中，添加還原鐵（4. 0 g)及IN鹽酸（5. 0 mL)，並將混合物於80 C回流加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加 1N虱氧化鈉水溶液（8 mL) ’並將反應混合物通過;ε夕藻土過濾。將獲得之濾液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和鹽水洗條，並以硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=49 : 1->1 : 1) 分離及純化，而得呈淡紫色粉末之標題化合物（2.丨g)。 !H-NMR (DMSO-de) δ： 5.45 (2Η, s), 6.37-6.60 (3H, m), 6. 99-7. 16 (1H, m), 7. 48 (1H, t, J = 7. 9 Hz), 7. 84 (1H, d, J = 8. 1 Hz), 9.21 (1H, d, J = 0. 9 Hz). (ii) 5-(2-胺基乙基）-N-[4-(1, 2-苯并異嗟*坐-4-基氧基）-3-氟苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽之製造使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺甲酸第二丁醋（300 mg)、4-（1，2-苯并異嘆唾基氧基）-3-氟苯胺（265 mg)、異丙醇（20 mL)、乙醇（4〇 mL)及 4N鹽酸/乙酸乙酯（i〇mL)，藉由實施例4(i)相同方式的反應’而獲得呈黃色粉末之標題化合物（380 mg)。 INMR (DMS0-d6) δ: 3.23-3. 35 (2H，m)，5.02 (2H t J = 6. 3 Hz), 6. 69-6. 80 (2H, m), 7. 47 (1H, t, J = 8 9

Hz), 7. 52-7. 60 (1H，m)，7. 58 (1H，t’ J = 8. 〇 Hz), 7. 82 321035 80 200944528 . (1H, dd, J = 1.9 Hz, 12.3 Hz), T. 98 (1H, d, J = 8> 〇

Hz), 8.06 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 8.27 (3H, br s), 8. 75 (1H, s)，9. 25 (1H，d, J = 〇· 8 Hz), 10. 12 (1H, br s) (i i i) N-[2-(4-{ [4-(1, 2-苯并異嗔峻-4-基氧基）_3_氣苯基]胺基}-5Η-πΛ嘻并[3, 2-ci]n密咬-5-基）乙基]-3-經基 -2, 2-二甲基丙醯胺之製造使用5-(2-胺基乙基），2-苯并異售唾_4_基氧基）-3-氟苯基]-5Η-Π比洛并[3, 2-(1]°密咬-4-胺二鹽酸鹽 ❹（100 mg)、3-幾基-2, 2-二曱基丙酸（50 mg)、N，N-二甲基甲醯胺（20 mL)、三乙基胺（0· 8mL)、1-羥基苯并三峻（10 mg) 及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（250 mg)，藉由實施例4(ii)相同方式的反應’而獲得呈淡黃色粉末之標題化合物（70 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 0. 97 (6Η, s), 3.32 (2H, s), 3.41 (2H, q, J = 6. 6 Hz), 4. 52 (2H, t, J = 6. 6 Hz), 4.84 ❹(1H, t, J = 5.4 Hz), 6. 50 (1H, d, J ~· 3. 2 Hz), 6. 70 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 7.40 C1H, t, J = 9. 1 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7. 7 Hz)，7. 62 (1H, d，J = 3. 2 Hz)，7. 66_7. 79 (1H, m), 7.81-8.06 (3H, m), 8.37 (1H, s), 8. 95 (1H, s), 9. 27 (1H, d, J = 0. 9 Hz). 實施例12 81 321035 200944528

N-[2-( 4-{[4-(2，1-苯并異售β坐-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基}-5H-nH：洛并[3, 2-d]鳴咬-5-基）乙基]乙醯胺之製造 (i) 4-(2，1_苯并異嗟β坐-4_基氧基）_3-氣苯胺之製造在2-氣_1_氟-4-石肖基苯（500 mg)及2，I-笨并_異嚷唾 -4-醇（300 rag)於N，N-二甲基曱醯胺（20 mL)之溶液中添加碳酸鉀（420 mg)，並將混合物於室溫攪拌12小時。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙醋萃取。將有機声以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烧：乙酸乙酯=19 : 1->4 : 1)分離及純化，並將獲得之殘質溶解於乙醇（25 mL)中。添加還原鐵（1· 5 g)及in鹽酸（2. 〇 mL)，並將混合物於80°C回流加熱1小時。將反應混合物冷卻至室温，添加1N氫氧化鈉水溶液（4 mL)，並將反應混合物通過矽藻土過濾。將獲得之濾液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=49: 1 — 1:1)分離及純化，而得呈淡紫色粉末之標題化合物（26〇 mg) 〇 W-NMR (CDC13) δ: 3.70 (2H，br s)，619 (1H，d，j = 7. 2 Hz)，6. 62 (1H, dd’ J = 2. 7 Hz，8. 7 Hz)，6. 83 (1H， 321035 82 200944528 、 d, J = 2. T Hz), 7.01 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 9.48 (1H, d, J = 0.9 Hz). (ii) N-[2-(4-{[4-(2, 1-苯并異嘆峻-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]乙醯胺之製造使用[2-(4-氯-5H-°比洛并[3, 密咬-5-基）乙基]胺甲酸第三丁基酯（1〇〇 mg)、4-(2,1-苯并異噻唑-4-基氧

® 基）-3-氯笨胺（90 mg)、異丙醇（7 mL)、乙醇（5 mL)及4N 鹽酸（3 mL)，藉由實施例4(i)相同方式的反應，以及使用獲得之淡黃色粉末、乙酸（34 mg)、Ν,Ν-二曱基曱醯胺（5 mL)、二乙基胺（〇. 5 mL)、1-經基苯并三唑（2 mg)及1-乙基3-(3-—曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（1〇〇 fflg)，藉由實施例4(11)相同方式的反應，而獲得呈白色粉末之標題化合物（16 mg)。 ❿（MS〇'd6) δ: 1.81 (3H，s)，3 32_3·45 C2H，n〇, 4.51 (2H, br s), 6. 51 (1H, d, J = 2. 7 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7 42 (1H, d, J = 8> 7 Hz)j 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58-7.67 (1H, ffi)5 7. 8〇_8. 29 (4H, m), 8.34 (1H’ br s)，8.85 (1H, s), 9.23 (1H，br s). 實施例13 83 321035 200944528

4-[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]-5, 6-二氫 -4H-。比咯并[3, 2, Ι-de]喋啶之製造

將4-氣-5-(2-氣乙基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（50 mg)、4-(1,2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯胺（70 mg)及異丙醇（5 mL)之混合物於80°C攪拌2小時。將1-曱基-2-°比°各唆酮（5 mL)及碳酸舒（50 mg)添加至反應混合物，並將混合物於100°C攪拌2小時。將碳酸氳鈉水溶液添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗提液，己烷：乙酸乙酯 =50 : 5〇4〇 : 100)，並將目標分液於減壓下濃縮，而得呈黃色粉末之標題化合物（37 mg)。 Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 4. 25-4. 35 (2Η, m), 4. 36-4. 53 (2H, m), 6.42-6.54 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40-7.71 (4H, m), 7.87-7.98 (2H, m), 8.31 (1H, s), 9.24 (1H, s). 實施例14 84 321035 200944528

2-（4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氟苯基]胺基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇之製造使用苯甲酸2-(4-氯-5H-0比略并[3, 2-d]〇密咬-5-基） * 乙酯（100 mg)、4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氟苯胺 ❹ （86 mg)、異丙醇（1〇 mL)及1N氫氡化鈉水溶液（5. 〇 mL)，藉由實施例3相同方式的反應，而獲得呈白色粉末之標題化合物（100 mg)。】H-NMR (DMSO-de) δ : 3. 89 (2H, t，J = 4. 3 Hz), 4. 46-4. 64 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 3. 2 Hz), 6. 67 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 7. 38-7. 46 (2H, m), 7. 53 (1H, t, J = 7. 7 Hz), 7. 67 (1H, d, J = 3. 2 Hz), 7. 82-8. 03 (2H, in), 8. 36 (1H, Q s), 9.27 (1H, s), 9.97 (1H, br s). 實施例15

N-[2-(4-{[4-(l, 2-苯并異嗔唑-4-基氧基）-3-氟苯基]胺基}-511-0比洛并[3, 2-d>密咬-5-基）乙基]乙酿胺之製造使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(1, 2-苯并異噻唑-4-基 321035 85 200944528 氧基）-3-氟苯基]-5Η-σ比略并[3, 2-d]°密咬-4-胺二鹽酸鹽 (100 mg)、乙酸（0.4 mL)、Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1〇 mL)、三乙基胺（0. 5 mL)、1-羥基笨并三唑（1〇 mg)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）礙二亞胺鹽酸鹽（2〇〇 mg)，藉由實施例 4(ii)相同方式的反應，而獲得呈淡黃色粉末之標題化合物 (71 mg)。 ’MMR (DMSO-de) δ: 1.81 (3H，s)，3.36-3.43 (2H, m)， 4.52 (2H, t, J = 6. 9 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2. 6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 9. 1 Hz), 7. 55 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7. 66 (2H, br s), 7. 88-8. 03 (2H, m), 8. 22-8. 45 (2H, m), 8. 86(1H, br s), 9.27(1H, s). 實施例16 4-[4-(1’ 2-苯并異噻唑-4—基氧基氯苯基]_5_甲基 -4Η-β比哈并[3, 2, Ι-de]嗓咬之製造將1-(4-氯-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_5_基）丙酮（2〇〇 mg)及4-(1，2-苯并異嗟唾+基氧基）_3_氣苯胺（264呢）之混合物溶解於異丙醇（1〇 mL)中，並將混合物於航攪拌8小時。將飽和碳酸氫納水溶液添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酉旨萃取。將有機層以飽和鹽水洗務，以 321035 86 200944528 無水硫酸鎂乾燥’並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析（己炫.乙酸乙靡=5〇 : 50 — 0 : 1 〇〇)分離及純化，而得呈淡育色粉末之標題化合物（Μ邮）。 lH_NMR (DMS0'd〇 δ : 1· 66 (3H，S)，6. 28 (1H，d，J = 2. 8

Hz)，6.74-6.85 (2H，m)，7. 36-7.65 (4H，m)，7. 79-7. 91 (2H，m)，8. 02 (ih，d，J = 7.7 Hz)，9.20 〇H，s). 實施例Π

乙酸2-(4-{[4~(i，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基] 胺基}-5H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶基）乙酯鹽酸鹽之製造在2_(4-{[4、（1，2-苯并異嘍唑-4—基氧基）-3-氯苯基] 胺基嘻并[3, 2~d]嘴唆-5_基）乙醇（1〇〇 mg)於四氫 ❹呋喃（5 mL)之溶液中添加乙酸酐（〇.2 mL)及三乙基胺u.6 mL) ’並將混合物攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將殘質溶解於二乙基胺（1 mL)中，並將混合物擾拌1小時。使二乙基胺瘵發，殘質藉由石夕膠管柱層析（己烧：乙酸乙酯 =50 . 50~>0 · 100)分離及純化，將殘質以仙鹽酸/乙酸乙酯（1 mL)處理，而得呈淡黃色粉末之標題化合物（81 mg)。 j-NMR (DMSO-dO δ: 1.88 (3H，s)，4. 30-4. 39 (2H, m)， 321035 87 200944528 4.91-5.03 (2H, m), 6.61-6 77 (9Ή 、 ^.92-8.13 (3H m) 8 6λ 8；，7·41_7·73(3Η' s), ,85 L 8·67'8·81 (1H' ^ 9-22〇H, 實施例18

2-(4-{[4-(1，2-苯并異嗟唾+基氧基）_ 一嘻并[3,2-齡5_基)乙醇對= 將2 (4丨[4~(丨，2-苯并異料_4_基氧基）_3_氯苯基] 胺基}普料⑩，2_d]^_5—基）乙醇⑽_溶解於乙醇（10 mL)中，並添加對τ苯磺酸單水合物（31〇 mg)。添加乙酸乙酯（5 mL) ’並藉由過濾收集沉殿的晶體，而得呈白色粉末之標題化合物（892 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 28 (3Η, s), 3. 92 (2H, t, J = 4. 4

Hz), 4. 61-4. 82 (2H, m), 6. 65 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 6. 72 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 7. 11 (2H, d, J = 7. 9 Hz), 7. 38-7. 73 (5H, m), 7.92-8.07 (3H, m), 8.81 (1H, s), 9.23 (1H, d, J = 0. 8 Hz), 10. 88 (1H, s). 實施例19 88 321035. 200944528

4-|；LU^U-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]—4-侧氧基丁酸之製造在2-(4-{ [4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基] 胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇（1〇〇 mg)於卜甲基-2-吡咯啶酮（5 mL)之溶液中添加二氫呋喃_2, 5_二酮 (25 mg)及三乙基胺（〇. 6 mL)，並將混合物於6〇。〇攪拌工小時。將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析（乙酸 ❿ 乙醋.曱醇=100· 〇—>90 : 10)分離及純化，而得呈淡黃色粉末之標題化合物（40 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 2.32 (4Η, br s), 4.31 (2H, br s) 4.79 (2H, br s), 6.53 (1H, d, J = 2. 5 Hz), 6.60 (1H d, J = 7· 9 Ήζ)，7. 38 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7. 53 (ijj t，J = 7. 9 Hz)，7. 70 (2H, br s)，7. 92 (1H，d，J : 8 7

Hz), 7. 99 (1H, d, J = 2. 5 Hz), 8. 37 (1H, s), 8 69 (1H br s), 9.25 (1H, d, J = 0. 8 Hz). ’ 實施例20 321035 89 200944528

Cl

，2-(4-( [4-(1，2-苯并異噻唑-6-基氧基）~3_氯苯基]胺基}-5Η-π比咯并[3, 2-d]嘴唆-5-基）乙醇之製造 (i) 6-曱氧基-1，2-苯并異噻唑之製造將2-氟-4-曱氧基苯甲醒^(5. 0 g)、硫（1. 〇4 g)、28% 氨水溶液（25 mL)及2-曱氧基乙醇（25 mL)之混合物於密封管中加熱至160°C，並將混合物攪拌4小時。冷卻至室溫後’將反應混合物倒入水中’並將混合物以乙酸乙酯萃取。將萃取物以無水硫酸鎮乾燥並於減壓下濃縮。殘質藉由石夕膠管柱層析（己院·乙酸乙醋=9 7 : 3 -> 8 0 : 2 0)分離及純化，而得呈黃色油之標題化合物（1.0 g)。 ^-NMR (CDCh) δ： 3.92 (3Η, s), 7.05 (1Η, dd, J= 2.1 Hz, 8.7 Hz), 7.34 (1H, m), 7.92 (1H, d, J= 8.7 Hz), 8.77 (1H, m). (ii) 1，2-苯并異噻唑-6-醇之製造將6-甲氧基-1，2-苯并異嗟嗤（990 mg)及47%氫溴酸（1〇 S)之混合物加熱至l〇〇°C，並將混合物擾拌4小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將萃取物以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=97 : 3—80 : 20)分離及純化，而得呈無色固體之標題化合物（204 mg)。 90 321035 200944528 . ^-NMR (CDCh) δ： 5.41 (1H, br s), 6.99 (1H, dd, J= 2. 4 Hz, 8. 7 Hz), 7. 33 (1H, m), 7. 93 (1H, d, J= 8. 7 Hz), 8.77 (1H, m). (iii) 4-(l，2-苯并異嗟嗤-6-基氧基）-氯苯胺之製造將1，2-苯并異噻唑-6-醇（203 mg)、N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)、碳酸鉀（185 mg)及2-氯-卜氟確基苯（236 mg) 之混合物於室溫攪拌隔夜。將反應混合物甸入水中，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將萃取物以碳酸氫鋼水溶液洗 ® 滌，以無水硫酸鎂乾燥’並於減壓下濃縮。將還原鐵（420 mg)、1N鹽酸（1.2 mL)及乙醇（15 mL)添加至殘質，並將混合物加熱至80°C並授拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫’通過石夕蒸土過滤，並將梦藻土以乙醇洗條。將遽液於減壓下濃縮，並將乙酸乙酯、水及少量的甲醇添加至殘質以使其分溶。將有機層以無水硫酸鎮乾燥並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙g旨=95 : 5—〇 : ❹100)分離及純化，而得呈黃色油之標題化合物（294 mg)。 !H-NMR (CDC1s)5 ： 3. 74 (2H, br s), 6. 62 (1H, dd, J= 2. 4 Hz, 8. 4 Hz), 6.82 (lH, d, J= 2. 4 Hz), 6. 98 (lfl, d, J= 8.4 Hz), 7.12-7.20 (2H, m), 7.97 (1H, d, J= 8. 4 Hz), 8. 79 (1H, d, 〇. 9 Hz). (iv) 2-(4-{[4-(l’ 2-苯并異噻唑基氧基3_氯苯基] 胺基卜511-吼哈并[3, 2-d]鳴咬-5-基）乙醇之製造將苯甲酸2-(4-氯-5H-咄咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙酯（151 mg)、4-(1’2-苯并異噻唑-6-基氧基）_3_氣苯胺 321035 91 200944528 (139 mg)、異丙醇（5 mL)及吡啶鹽酸鹽（5呵）之混合物加熱至80 C，並將混合物攪拌隔夜。將反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將萃取物以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析 (己烷：乙酸乙酯=95 : 5—0 : 1〇〇)分離及純化，而得偶合化合物。將四氫呋喃（llnL)、甲醇（lmL)&1N氫氧化鈉水溶液（l mL)添加至獲得之偶合化合物，並將混合物攪拌3〇为鐘。將反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將萃取物以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，並由乙酸乙酯結晶，而得呈白色晶體之標題化合物 (130 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 86-3. 90 (2Η, m), 4. 53-4. 56 (2H, m), 6. 33 C1H, br s), 6. 52 (1H, d, J= 3. 3 Hz), 7. 23 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7. 63-7. 68 (3H, m), 8. 02 (1H, d, J= 2. 4 Hz), 8. 20 (1H, d, J= 8. 7 Hz), 8.35 (1H, s), 9.03 (1H, s), 9. 94 (1H, br s). 實施例21

N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑_6_基氧基）_3_氯笨基]胺基}-511-吡咯并[3,2_d]嘧啶_5_基）乙基]_3_羥基_2,2_二 92 321035 200944528 t- . 甲基丙醯胺曱磺酸鹽之製造將[2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺甲酸第三丁酯（168 mg)、4-(1,2-苯并異噻唑-6-基氧基）-3-氯苯胺（156 mg)、異丙醇（5 mL)&n比咬鹽酸鹽（5 mg)之混合物於80°C攪拌隔夜。將反應混合物於減壓下濃縮，將曱醇（2 mL)及4N鹽酸/乙酸乙酯溶液（2 mL)添加至殘質，並將混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮，添加乙醇/乙酸乙酯，並藉由過濾收集沉澱物（156 ® mg)。將沉澱物、三乙基胺（95/zL)及N，N-二甲基曱醯胺（5 mL)之混合物於室溫攪拌5分鐘。依序添加3-羥基-2, 2-二甲基丙酸（43 mg)、1-經基苯并三唾（50 mg)及1-乙基 -3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（70 mg)，並將混合物於室溫攪拌5小時。將反應混合物倒入碳酸氳鈉水溶液中，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將萃取物以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析（乙酸乙 0 酯：曱醇=100 : 0—80 : 20)分離及純化，而得經純化之化合物（113 mg)。將獲得之經純化之化合物溶解於乙醇（3 mL) 中，並添加甲磺酸（14 eL)。於減壓下濃縮後，將殘質由乙醇/乙酸乙酯結晶，而得呈白色固體之標題化合物（118 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 0. 96 (6Η, s), 2.30 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.45-3.51 (2H, m), 4.61-4.67 (2H, m), 6.67 (1H, d, ]= 3. 0 Hz), 7. 26 (1H, dd, J= 2. 1 Hz, 8. 4 Hz), 7. 39 (1H, d, J= 8. 7 Hz), 7. 74-8. 03 (5H, m), 8. 24 (1H, 93 321035 200944528 d，J= 9.0 Hz), 8.75 (1H, s), 9.06 (1H, d, J= 1.2 Hz), l〇. 11 (1H, br S). 實施例22

HO

苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氣苯基]胺基} 5H比洛并[3,2-d]°密0定-5-基）乙基]-3-經基-3-甲基丁酿·fee曱石黃酸鹽之製造 (1) [2-(4-{[4~(1，2_苯并異噻唑_4_基氧基）_3_氯苯基] 胺基}-5H~吡咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基）乙基]胺甲酸第三丁酯之製造將[2 (4-氯-5Η-»比洛并[3, 2-d]鳴淀-5-基）乙基]胺甲酸第三丁酯（634 mg)、4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3- 氯苯胺（626 mg)及異丙醇（8 mL)之混合物於8〇c>c攪拌14 小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯/四氫呋喃=1/1之混合物萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析（洗提液，己烷：乙酸乙酯=2 : j — 乙酸乙酯）分離及純化，而得呈淡黃色粉末之標題化合物 (956 mg)。 Ή-NMR (CDCh) δ： 1.50 (9Η, s), 3.43-3. 58 (2H, m), 321035 94 200944528 * 4. 42-4. 56 (2H，m)，5. 09 (1H，t，J = 5· 8 Hz), 6. 58-6 70 (2H, m), 7. 12-7. 23 (2H, m), 7. 39 (1H, t, J = 8. 〇 Hz) 7. 62 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7. 96 (1H, dd, J = 2 6 Hz 9. 0 Hz), 8. 08 (1H, d, J = 2. 6 Hz), 8. 53 (1H, s), 8 65 (1H, s), 9. 17 (1H, d, J = 0. 9 Hz). (11)5-(2-胺基乙基）-1^-[4-(1，2-苯并異嗔唾_4_基氧基）-3-氯苯基]-5H-n比哈并[3, 2-d]喷咬-4-胺二鹽酸鹽之製造〇將[2_(4-{[4-(1，2-苯并異嗟唾-4-基氧基）_3_氯笨基] 胺基}-5Η-π比咯并[3, 2-d]嘧咬-5-基）乙基]胺曱酸第三丁酯（952 mg)溶解於乙醇（10 mL)及四氫呋喃（5 mL)中，添加 6N鹽酸（1. 5 mL) ’並將混合物於50°C攪拌14小時。將反應混合物於減壓下濃縮，並將殘質溶解於乙醇中。將所得〉谷液於減壓下》辰& ’並藉由過遽收集沉殺物，而得呈白色粉末之標題化合物（869 mg)。 ❾1H-腫（DMSO-de) δ: 3.23-3.39 (2H，m)，5.07 t， J = 6. 2 Hz), 6. 67 (1H, dd, J = 〇. 4 Hz, 7. 7 Hz), 6. 76 (1H, d, J = 3. 2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8. 9 Hz), 7. 58 (1H, t, J - 7. 9 Hz), 7. 71 (1H, dd, J = 2. 5 Hz, 8. 9 Hz), 7. 92-8. 04 (2H, m), 8. 09 (1H, d, J = 3. 2 Hz), 8. 37 (3H, br s)，8· 75 (1H，s), 9. 22 (1U, d，J = 0. 9 Hz)，10. 24 (1H, br s). (iii) N-[2-(4-{ [4-(1,2-笨并異噻唑-4_基氧基）〜3_氯苯基]胺基}-5H-n比咯并[3, 2-d]嘧啶-5—基）乙基]-3-羥基-3- 95 321035 200944528 曱基丁醯胺曱磺酸鹽之製造將5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]-5H-®比11各并[3, 2-d]e密咬-4-胺二鹽酸鹽 (88. 4 mg)、3-羥基-3-曱基丁酸（31. 2 mg)、卜羥基苯并三 *坐（41.5 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（51.4 mg)、三乙基胺（0· 25 mL)、四氫吱喃（〇. 5 mL) 及N，N-二甲基曱醯胺（0· 5 mL)之混合物於室溫擾拌14小時。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓 ❹ 下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析（洗提液，己烷：乙酸乙醋 =1 : 4->乙酸乙酯->乙酸乙酯：曱醇=9 : 1)分離及純化，而得N-[2-(4-{[4-(1，2-笨并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基] 胺基丨-5Η-σ比洛并[3, 2-d]n密咬-5-基）乙基]-3-經基-3-曱基丁醯胺。將獲得之化合物溶解於乙醇（2 mL)中，添加甲磺酸（15/zL) ’並將混合物於室溫攪拌3〇分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮並由乙酸乙酯/乙醇結晶，而得呈白色晶體之標題化合物（56. 8 mg)。 Θ !H-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 13 (6Η, s), 2.21 (2H, s), 2 30 (3H, s), 3.43-3.56 (2H, m), 4.64 (2H, t, J = 7. 2 Hz) 6. 61-6. 71 (2H, m), 7. 45 (1H, d, J = 8. 9 Hz), 7. 57 (ih t, J - 7. 9 Hz), 7. 75 (1H, dd, J = 2. 5 Hz, 8. 9 Hz)

7. 92-8. 06 (3H, m), 8. 36 (1H, t, J = 5. 5 Hz), 8. 74 (1H s), 9.22 (1H, d, J = 0. 8 Hz), 10.18 (1H, br s). 實施例23 321035 96 200944528

N-[2-(4-{[4-( 1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）—3-氯苯基]胺基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基-2-(甲基確醯基）丙醯胺之製造〇將5-(2-胺基乙基）-n-[4-(i，2-苯并異嗓唑-4-基氧基）-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (90. 6 mg)、2-甲基-2-(曱基磺醯基）丙酸（44. 5 mg)、1-羥基苯并三唑（35. 0 mg)、卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（49. 9 mg)、三乙基胺（〇. 25 mL)、四氫呋喃（0.5 mL)及N，N-二曱基曱醯胺（〇.5 mL)之混合物於室溫攪拌14小時。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸 ❹ 乙醋萃取。將有機層以無水硫酸鎮乾燥並於減壓下濃縮。殘質藉由梦膠管柱層析(洗提液，己烧：乙酸乙酯=1 : 乙酸乙醋-> 乙酸乙酯··甲醇=9 : 1)分離及純化’由異丙醚/ 乙酸乙S旨結晶’而付呈白色晶體之標題化合物（7〇. 8 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ： 1.41 (6Η, s), 2.96 (3H, s), 3. 41-3. 56 (2H, m), 4. 59 (2H, t, J = 6. 6 Hz), 6. 50 (1H, d, J = 2. 6 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9. 0 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2. 6 Hz), 7. 81 (1H, dd, J = 2. 0 Hz, 9. 0 Hz), 7. 92 97 321035 200944528 UH, d, J = 8. 0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2. 0 Hz), 8.22 (1H, t, J = 5. 9 Hz), 8.36 (1H, s), 8. 74 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 0. 8 Hz). 實施例24

^^^[[[^(^-苯并異噻唑-^基氧基卜^氣苯基^胺基}-511-吡咯并[3,2_d]嘧啶_5一基）乙基]_2一（甲基磺醢基）乙醯胺甲磺酸鹽之製造使用5-(2-胺基乙基）—n-[4-(i，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (89. 9 mg)、曱石黃醯基乙酸（38· 5 mg)、1-經基苯并三唑（36. 1 mg)、卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（51. 5 mg)、三乙基胺（〇. 25 mL)、四氫呋喃（〇. 5 mL)、N，N-二曱基甲醯胺（0.5 mL)、甲磺酸（5.6"L)、乙酸乙酯（1 mL)及乙醇（0.5 mL)，藉由實施例22(iii)相同方式的反應，而獲得呈白色晶體之標題化合物（36. 0 mg)。 H-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 30 (3Η, s), 3. 07 (3H, s) 3 51-3. 62 (2H, m), 4. 06 (2H, s), 4. 69 (21, t, J = 6. 5 Hz), 6. 62-6. 72 (2H, m), 7. 46 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 7. 58 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 2. 6 Hz, 8.8 Hz), 321035 98 200944528 • 7. 89一8. 05 (3H，m)，8. 71 (1H，t，J = 6. 0 Hz)，8. 75 (1H， s)’ 9·22 (1H，d，J = 0.9 Hz), 9.85 (1H，br s). 實施例25 *

❹ 2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基卜5H_吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）乙基]-1-氰基環丙烷羧醢胺之製造使用5〜（2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）3氣苯基]-5H-°比洛并[3,2-d]哺咬-4-胺二鹽酸鹽 (90. 2呢）、1-氰基環丙烷殽酸（31. 1 mg)、1-羥基苯并三唑（36. 7 mg)、卜乙基_3_(3_二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽 ❹酸鹽（6〇. 5 mg)、三乙基胺（0.25 mL)、四氳呋喃（0.5 mL) 及N，N-—甲基甲醯胺（〇. 5 mL)，藉由實施例23相同方式的反應，而獲得呈白色晶體之標題化合物（6〇. 1 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ : 1. 24-1. 34 (2H，m), 1. 41-1. 51 (2H， m), 3. 44 (2H, q, J = 5. 5 Hz), 4. 60 (2H, t, J = 5. 5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8. 0 Hz)s 7.39 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.59 (1H，d, J = 3.0 Hz)，7. 77 (1H，dd, J = 2.2 HZ， 8.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 8. 03 (1H, d, j = 99 321035 200944528 2· 2 Ηζ)’ 8· 28 (1H’ t，J = 5. 5 Ηζ)，8· 36 (1H, s)，8· 63 (1H，s)，9·25 (1H, d, J = 〇 9 Hz) 實施例26

N-[4-(l’2-苯并異麵+基氧基)_3_氣苯基]_5普（甲基續醯基）乙基]-5H—比嘻并[3,2_d>密咬+胺曱賴鹽之製造 (i) 4-氯-5-[2-(甲基嘩醯基）乙基]_5Η_π比咯并[3, 2_d]嘧啶之製造將4 一氣_5Η_Π比咯并[3,2-d]嘧啶（497 mg)、甲基乙烯基颯（0. 43 mL)、碳酸铯（I 63 g)及n，n一二甲基甲醯胺（1〇 mL)之混合物於至溫搜拌2天。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析（洗提液，己烷：乙酸乙酯=2 : 1—1 : 4)分離及純化’而得呈淡黃色粉末之標題化合物（185 mg)。 ^-NMR (CDCh) δ： 2.79 (3Η, s), 3.60 (2H, t, J = 6-5

Hz), 5.02 (2H, t, J = 6. 5 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3. 2

Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.75 (1H, s). (ii) N_[4_(l, 2_苯并異嗓ϋ坐_4_基乳基）-3_氣本 321035 100 200944528 . 基]-5_[2-(甲基磺醯基）乙基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4- 胺甲磺酸鹽之製造將甲基石黃酿基）乙基]_5Η-β比洛并[3 2-d] 嘧啶（58.9 1^)、4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）—3_氯苯胺 (68. 8 mg)及異丙醇（1. 5 mL)之混合物於80。(：攪拌17小時。將碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析（洗提液，己烷：乙酸乙酯=1 : 1 —乙酸乙酯）分離及純化，而得Ν_[4-(ι，2-苯并異噻唑 4-基氧基）-3-氣苯基]-5-[2-(甲基續醯基）乙基]-5H-°比洛并[3, 2-d]嘧啶-4-胺。將獲得之化合物溶解於乙酸乙酯 (3 mL)中’添加甲磺酸U5 μυ，並將混合物於室溫攪拌1 小時。將反應混合物於減壓下濃縮並由乙酸乙酯/乙醇結_ 晶，而得呈淡黃色晶體之標題化合物（53. 3 mg)。 W-NMR (DMS0-d〇 δ: 2.30 (3H，s)，2.97 (3H，s)，3.75 ❿(2Η, t, J = 6. 5 Hz), 5.14 (2H, t, J = 6. 5 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 3. 2 Hz), 7.46 OH, d, J = 8. 7 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.65 OH, dd, J = 2. 3Hz, 8. 7 Hz), 7. 93-8. 07 (3H, m), 8.75 (1H, s), 9. 22 (1H, d, J = 0. 8 Hz), 9. 74 (1H, br s). 實施例27 101 321035 200944528

N-[2-(4-{ [4-(1，2-笨并異噻唑-4-基氧基）-3-氟苯基]胺基}-511-°比嘻并[3, 2-d]°f咬-5-基）乙基]-2-(甲基確醯基）乙醯胺之製造 (i) [2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氟苯基] 胺基洛并[3, 2-d]°f咬-5-基）乙基]胺曱酸第三丁酯之製造使用[2-(4-氯_5H-t各并[3, 2-d>密咬-5-基）乙基]胺甲酸第三丁酯（115 mg)、4-(1，2-笨并異噻唑一 4一基氧基）-3-乱本胺（105 mg)及異丙醇（2.5 mL)，藉由實施例 22(i)相同方式的反應，而獲得呈白色晶體之標題化合物 (85· 5 mg)。丨H-臓（CDCW δ: 1.49 (9H，s)，3.44_3.57 (2H，m)， 4. 44-4. 56 (2H，m), 5. 08 (1H，t，J = 5. 8 Hz)，6. 62 (1H d，J = 3.0 Hz)，6.71 (1H，d，J = 8.0 Hz), 7.14-7.24 (2H，m)，7. 39 (1H，t，J = 8· 0 Hz), 7. 58-7. 64 (lH，m) 7. 75 (1H, ddd，J - 1. 4 Hz，2. 5 Hz，9. 0 Hz), 7. 93 (ijj dd，J = 2. 5 Hz, 12. 9 Hz), 8. 54 (1H，s), 8. 60 (ih br s), 9.17 (1H, d, J = 0.9 Hz). (ii) 5-(2-胺基乙基）-[[4-(l，2-苯并異噻唑基氧基）-3-氟苯基比洛并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽峻鹽之 3^1〇35 102 200944528 . 製造使用[2-(4-{[4_(l，2-苯并異嗟唑〜4_基氧基）_3—氣苯基]胺基}-5H-吼咯并[3,2-d]喷啶基）乙基]胺甲酸第三丁醋（85.0 mg)、6N鹽酸（0.1 inL)、乙醇（1 mL)及四氫咬喃（lmL)，藉由實施例22(ii)相同方式的反應，而獲得呈白色固體之標題化合物（64. 6 mg)。 W-NMR (DMSO-de) δ: 3.23-3.35 (2H，m)，5 02 (2H t J = 6.3 Hz), 6.69-6.80 (2H，m)，7. 47 (π t J = 8 9

Hz), 7. 52~7. 60 (1H, m), 7. 58 (1H, t, J = 8. 〇 Hz) 7 82 (1H，dd，J = 1.9 Hz，12.3 Hz), 7. 98 (1H，d，J = 8. 0

Hz), 8.06 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 8.27 (3H, br s), 8.75 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 0. 8 Hz), 10.12 (1H, br s). (iii) N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑_4_基氧基）_3_氟苯基]胺基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）乙基]_2_(曱基磺醯基）乙醯胺之製造 ❹ 使用5一（2_胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異嗟嗤-4-基氧基）3-乱本基]_5Η_α比嘻并[3, .2-d]β密咬-.4-胺二鹽酸鹽 (61.3 mg)、曱基磺醯基乙酸（26·7 mg)、卜羥基苯并三唑 (33.4 mg)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（46. 7 mg)、三乙基胺（I75y L)、四氫呋喃（〇. 3 mL)及 N，N-二曱基甲醯胺（〇. 3 mL)，藉由實施例23相同方式的反應而獲付呈白色晶體之標題化合物（32. 9 mg)。 ^-NMR (DMS0-d〇 δ ： 3. 10 (3Η, s), 3.41-3.54 (2H, m), 4.04 (2H, s), 4.58 (2H, t, J = 6. 4 Hz), 6.52 (1H, d, 103 321035 200944528 J = 2. 8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7.40 (1H, t, J = 9. 1 Hz), 7. 54 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7. 58-7. 68 (2H, in), 7.84-7.96 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.68 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.76 (1H, s), 9.27 (1H, d, J = 0.8 Hz). 實施例28

N-[2-(4-{[4-(1, 2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-氟-2-甲基丙醯胺之製造使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異噻唑一4-基氧基）-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (100 mg)、2-氟-2-甲基丙酸（42 mg)、N，N-二曱基曱醯胺 (10 mL)、二乙基胺（〇·4 mL)、1-羥基笨并三唾（1〇 mg)及 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（75 mg)，藉由實施例4(ii)相同方式的反應，而獲得呈標題化合物（63 mgh ” 4-歷（DMSO-d6) δ: 1.27 (3H，s)，1.34 (3H，s)， 3. 73-3.81 (2Η，m)，4.49-4. 68 (2Η，m)，6·48 (1Η，山 j -2.5 Hz)，6.60 (in, d，J = 7. 7 Hz)，7. 37 (1H，d，j =8.7 Hz)，7.46-7.60 (2H，m)，7.72 (1H，dd，J = 2. 5, 321035 104 200944528 * 8.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2· 5 Hz), 8. 19 (1H，br s)，8. 32 (1H, s)，8. 71 (1H，s)， 9. 22 (1H, d, J = 0. 9 Hz). 實施例29

N-[2-(4-{[4-( 1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基}-511-°比洛并[3, 2-d]嘧唆-5-基）乙基]-2, 2-二甲基丙醢胺之製造將5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異售唾-4-基氧基）“3-氯苯基]-5Η-β比嘻并[3, 2-d]喊唆-4-胺二鹽酸鹽 (100 mg)、2, 2-二曱基丙酸酐（55 mg)、三乙基胺（〇. 3 mL) ❹及N，N-二甲基曱醯胺（10 mL)之混合物於室溫授拌2小時。將水添加至反應混合物’並將混合物以乙酸乙醋萃取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑’使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗提液，甲醇：乙酸乙酯=0 : 1〇〇->10 : 90)並將目標分液於減壓下濃縮。將殘質由乙酸乙醋/異丙醚結晶，而得呈白色粉末之標題化合物（87 mg)。 !H-NMR CDMSO-de) δ： 1.01 (9Η, s), 3.64-3.74 (2H, m) 4.51 (2H, t, J = 7. 6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3. 2 Hz), 321035 105 200944528 6.60 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 7.37 (1H, d, J=8. 9 Hz), 7.46-7.63 (2H, m), 7.75-7.94 (3H, m), 8.10 (1H, =2.5 Hz), 8.33 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.22 (1H d J = 〇. 9 Hz). ’ 實施例30

卜[2-(谷{[4-(l，2-笨并異噻唑-4_基氧基）_3_氯笨基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基）乙基]丁_2_炔醯胺之製造使用5~(2-胺基乙基）-n-[4_(1,2-苯并異噻唑_4_基氧基）-3-氯笨基]_5Η-β比洛并[3, 2-d]p密唆-4-胺二鹽酸鹽 (100 mg)、丁-2-炔酸（50 mg)' N，N-二甲基甲醯胺（15 mL)、三乙基胺（1.2 mL)、1_羥基苯并三唑（1〇 mg)及卜乙基 -3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（32〇mg)，藉由實施例4(ii)相同方式的反應，而獲得呈淡黃色粉末之標題化合物（60 mg)。 ]H-NMR (DMSO-de) δ： 1.90 (3Η, s), 3.36-3.45 (2H, m), 4.55 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8. 1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8. 9 Hz), 7. 45-7. 63 (2H, m)，7. 70 (1H，dd，J = 2. 3，8. 9 Hz), 7. 90 106 . 321035 200944528 . (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2. 3 Hz), 8.33 (1H, s), 8.59-8.80 (2H, m), 9. 23 (1H, d, J = 0. 9 Hz). 實施例31 ,

® 2-(4-{[4-（1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-甲基苯基]胺基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇之製造 (i) 4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-甲基苯胺之製造在1-氟_2-甲基-4-石肖基苯（1.5 g)及1,2-苯并異嗟唾 -4-醇（1. 5 g)於N，N-二甲基甲醯胺（50 mL)之溶液中添加碳酸鉀（3. 1 g)，並將混合物於60°C攪拌3小時。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層 Q 以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=100 : 0—0 : 100)分離及純化。將獲得之殘質（1.4 g) 溶解於乙醇（20 mL)中，添加還原鐵（10. 0 g)及IN鹽酸（3 mL)，並將混合物回流加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加1N氫氧化納水溶液（10 mL)，並將反應混合物通過矽藻土過濾。將獲得之濾液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯 107 321035 200944528 二49 : 1->1 : 1)分離及純化，而得呈淡紫色粉末之標題化合物（470 mg) 〇 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 99 (3Η, s), 5.06 (2H, s), 6.38-6.60 (3H, m), 6.84 (1H, d, J = 8. 5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 9.20 (1H, d, J = 0. 9 Hz). (ii) 2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑-4—基氧基）_3-曱基苯基] 胺基}-5Η-β比洛并[3, 2-(1]°密咬-5-基）乙醇之製造使用笨甲酸2-(4-氣-5Η-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基） ❹ 乙酯（120 mg)、4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3~甲基苯胺（130 mg)、異丙醇（1〇 mL)、乙醇（15 mL)及π氫氧化鈉水;谷液（5. 0 mL)，藉由實施例3相同方式的反應，而獲得呈白色粉本之標題化合物（122 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 15 (3Η, s), 3. 88 (2H, t, J = 4. 5 Hz), 4.52 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.40-6.62 (2H, ffi),

7.06-7.18 (1H，m)，7.39-7.68 (4H，m)，7. 84 (1H, d，J -8. 1 Hz), 8. 28 (1H, s), 9. 22 (1H, d, J = 0. 8 Hz), 9. 73 ❹ (1H, s). 熔點：229至231°C 實施例32 321035 108 200944528

Ν-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氣苯基]胺基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]脯胺醯胺二鹽酸鹽之製造 @ 使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異嗟0坐-4-基氧基）-3-氯苯基]-5Η-Π比洛并[3, 2-d]^^-4-胺二鹽酸鹽 (150mg)、1-(第三丁氧基羰基）脯胺酸（72mg)、N，N-二曱基甲醯胺（15 mL)、三乙基胺（1. 2 mL)、卜羥基苯并三唑（20 mg)及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (320 mg) ’藉由實施例4(π)相同方式的反應，而獲得化合物’將該化合物溶解於乙醇（5 mL)中。添加4Ν鹽酸/乙 Ο 酸乙酯（5 mL)，並將混合物於80°C授拌2小時。冷卻至室溫後，藉由過濾收集沉澱的固體，而得呈白色粉末之標題化合物（72 mg) 〇 Η-臓（DMSO-d〇 δ : 1. 54-1. 93 (3H，m)，2· 06-2. 25 (1H, m), 2.68-3.74 (4H, m), 3.96-4.10 (ifl, m), 4.58-4.90 (2H, in), 6. 57-6. 74 (2H, m), 7. 43 (1H, d, J = 8. 9 Hz), 7. 51-7. 75 (2H, m), 7. 84-8. 01 (3H, m), 8. 43 (1H, br s), 8. 69 C1H, s), 8. 80 (1H, t, J = 5. 8 Hz), 9. 19 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.54 (1H, br s), 9.95 (1H, br s). 109 321035 200944528 實施例33 ΗΝΆ

Ν ^[2-(4-{[4-(1，2-苯并異嗟唾-4_基氧基）_3_氣苯基]胺基丨-5Η-πΛ略并[3, 2-d]°密。定-5-基）乙基]„比„各嘴_3_曱醯胺二鹽酸鹽之製造使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-笨并異噻唑—4-基乳基）-3 -氣本基]_5Η-σ比略弁[3，2-d]。密°定-4-胺二鹽酸趟 (150 mg)、1-(第三丁氧基羰基）吡略咬-3-竣酸（4〇 mg)、 N，N-一曱基甲酿胺（15mL)、二乙基胺（1.2 mL)、’ 1 -經基苯并三唑（16 mg)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（220 mg)，以實施例4(ii)相同方式的反應，而獲得化合物，將該化合物溶解於乙醇（5 mL)中。添加4N鹽酸 /乙酸乙酯（5 mL)，並將混合物於80°C攪拌2小時。冷卻至室温後，藉由過濾收集沉澱的固體，而得呈白色粉末之標題化合物（51 mg)。 ]H-NMR (DMSO-de) δ： 1.63-2.15 (2Η, m), 2.74 (1H, d J = 4. 7 Hz), 2.89-3.73 (6H, m), 4.68 (2H, br s), 6. 55-6. 75 (2H, m), 7. 43 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7. 5〇~7 ^ (2H, m), 7.82-8.02 (3H, m), 8.49 (1H, s), 8.67 (ih s), 8. 89 (2H, br s), 9. 19 (1H, d, J = 0. 9 Hz), 9 3^ 321035 110 200944528 . (1H, br s). 熔點：147至149°C 實施例34

F

2-(4-{ [4-(1, 2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-(三氟曱基）苯基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇之製造 (i) 4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-(三氟曱基）苯胺之製造；在卜氟-4-石肖基-2-(三氟甲基）苯（3. 0 g)及1, 2-苯并異噻唑一4-醇（3.0 g)於Ν,Ν-二曱基曱醯胺（60 mL)之溶液 φ 中添加碳酸鉀（6. 2 g)，並將混合物於室溫攪拌5小時。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯= 100 : : 100)分離及純化，並將獲得之殘質溶解於乙醇（50 mL)中。添加還原鐵（20. 0 g)及1N鹽酸（5 mL)，並將混合物回流加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加1N氳氧化納水溶液（15 mL )，並將反應混合物通過矽藻土過濾。將獲得之濾液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽 111 321035 200944528 和鹽水洗蘇，並以硫酸鎮乾燥。遽除硫酸鎮，並將遽液於減壓下/農縮獲得之殘質藉由石夕膠層析（己院：乙酸乙酯 =49 : 1~>1 : 1)分離純化，而得呈淡綠色粉末之標題化合物 (3.7 g)。腿（DMS0-d〇 δ : 5. 60 (2H，s)，6. 59 (1H，d，J = 8. 0

Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.5, 8.7 Hz), 6.99 (1H, d, J

=2.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7.50 (1H, t, J

=8.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 9.10 (1H, d, J =0.9 Hz). (11) 2-(4-{[4-（1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-(三氟甲基）笨基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇之製造使用苯甲酸2-(4-氯-5H-0比洛并[3, 2-d]°密咬-5-基）乙酯（100 mg)、4-(1, 2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-(三氟甲基）苯胺（120 mg)、異丙醇（1〇乱）、乙醇（15 mL)及1N氫氧化鈉水溶液（3.0 mL) ’藉由實施例3相同方式的反應’ 而獲得呈白色粉末之標題化合物（7〇 mg；)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 84-3. 92 (2Η, m), 4. 45-4. 61 (2Η, 6.35 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 6.78

(1H, d, J = 7. 9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9. 1 Hz), 7. 5T (1]l· t，J = 7. 9 Hz)，7. 64-7. 79 (1H，m), 7. 87-8. 00 (2H, m)’ & 13 (1H，d，J = 3. 0 Hz)，8. 32 (1H，s)，9. 10 (1H， d，J = 0.8 Hz), 9. 98 (1H，s). 熔點：212至2140C 實施例35 112 321035 200944528

2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基卜511一°比嘻并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2, 2-二曱基丙醯胺甲續酸鹽之製造將N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2, 2-二甲基丙醯胺（1.5 g)溶解於乙酸乙酯（1〇〇 mL)中’並添加曱項酸（300 mg)。添加乙醚（5 mL)，並藉由過濾收集沉澱的粉末，而得呈白色粉末之標題化合物（13 g)。 ^-NMR (DMSO-de) δ： 1.02 (9Η, s), 2.32 (3H, s), 3.43-3.52 (2H, m), 4.62-4. 69 (2H, m), 6.68 (2H, dd, J = ❹ 2. 2 ’ 5. 4 Hz)，7. 47 (1H，d, J = 8. 9 Hz)，7. 58 (1H，t， J = 7. 9 Hz), 7. 73-8. 10 (5H, m), 8. 77 (1H, s), 9. 22 (1H, d, J = 0. 8 Hz), 10. 13 (1H, br s). 實施例36

2-[4-({3-氯-4-[ (3-甲基-1，2-苯并異噻唑-4~基）氧基]苯 323035 113 200944528 基丨胺基）-5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙醇對曱苯磺酸鹽之製造 (i) 1-[2-(苯甲基硫基）-6-甲氧基苯基]乙酮之製造將苯曱硫醇（1.7 g)溶解於四氫呋喃（50 mL)中，添加六曱基二矽胺鋰（12 mL)，並將混合物攪拌30分鐘。添加 1-(2-氟-6-曱氧基苯基）乙酮（2. 0 g)，並將混合物攪拌5 小時。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=100 : 0->50 : 50)分離及純化，而得呈淡綠色粉末之標題化合物（2.6 g)。 ^-NMR (CDCh) δ ： 2. 39 (3Η, s), 3. 81 (3Η, s), 4. 04 (2H, s), 6. 80 (1H, d, J = 8. 5 Hz), 6. 93 (1H, d, J = 7. 9 Hz), 7. 17-7. 32 (6H, m). (ii) 4-甲氧基-3-甲基-1，2-苯并異噻唑之製造將1-[2-(苯甲基硫基）-6-曱氧基苯基]乙酮（2. 5 g)及大茴香硫醚（2.5 g)溶解於乙腈（15 mL)/水（15 mL)中，添加羥基胺-0-磺酸（1.8 g)，並將混合物攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=100: 0->50: 50)分離及純化，而得呈白色粉末之標題化合物（220 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 78 (3Η, s), 3.96 (3H, s), 6.94 114 321035 200944528 • (1H, d, J = 8. 1 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8. 1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8. 1 Hz). (iii) 3-氣-4-[(3-甲基-1，2-苯并異噻唑-4-基）氧基]苯胺之製造將4-甲氧基-3-甲基_1，2-苯并異嗟嗤及u比咬鹽酸鹽之混合物於200°C攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加水及乙酸乙酯，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗蘇並以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並 ® 將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙醋=50 : 50->·0 : 100)分離及純化。使用獲得之殘質（64 mg)、2-氯-1-氟-4-石肖基苯（70 mg)、N，N-二甲基甲酿胺（5 mL)、碳酸鉀（80 mg)、乙醇（5 mL)、還原鐵（2〇〇 mg)及in 鹽酸（0.5 niL)，藉由實施例31 (i)相同方式的反應，而獲仔呈淡紫色粉末之標題化合物（65 mg)。 !H-NMR (CDCh) δ： 2.79 (3Η, s), 3.73 (2Η, br s), 6.44 ❹（1H，d，J = 7. 9 Hz), 6. 63 (1H，dd，J = 2. 7，8. 7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2. 7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 7. 9 Hz). (iv) 2-[4-({3-氯-4-[(3~曱基-1，2-苯并異噻唑_4_基）氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_5_基]乙醇對甲苯磺酸鹽之製造使用苯曱酸2-(4-氯〜5H_吡咯并[3, 2一幻嘧啶_5—基） ^酯（52 mg)、3-氯-4-[(3、甲基_u_苯并異嗟嗤_4_基）氧基]苯胺（50 mg)、異丙醇（5乩）、乙醇（2汕）及1N氫氧 115 321035 200944528 化鈉水溶液（2.0 mL)，藉由實施例3相同方式的反應，並將獲得之殘質溶解於甲醇（5 mL)中。將溶液以對甲苯續酸單水合物（15mg)處理’並藉由過濾收集沉澱的粉末，而得呈白色粉末之標題化合物（46 mg)。】H-NMR (DMS0-d6) δ: 2·28 (3H，s)，2.87 (3H，s)，3. 91 (2Η, t, J = 4. 4 Hz), 4. 64 (2H, br s), 6. 37 (1H, br s) 6. 52-6. 73 (2H, m), 7. 10 (2H, d, J =： 7. 9 Hz), 7. 32-7. 55 (3H, m), 7. 64 (1H，dd，J = 2. 5，8. 8 Hz), 7. 78-7. 94 (211 m), 8. 00 (1H, d, J = 2. 5 Hz), 8. 63 (1H, d, J = 5. 3 Hz), 10. 51 (1H, br s). 實施例37

N-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-甲基苯基] 胺基卜5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]乙醯胺之製造 (i) 5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-甲基笨基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽之製造將[2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺甲酸第三丁酯（1. 1 g)、4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3~ 甲基苯胺（1.0 g)及異丙醇（25 mL)之混合物於80X：攪拌3 小時。將碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物’並將混合物 116 321035 · 200944528 a . 以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫駿鎮乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，並使獲得之殘質進行石夕膠管柱層析（洗提液，甲醇：乙酸乙酯=0 : 100—10 : 90)。將目標分液於減壓下濃縮。將鹽酸/乙酸乙酯（1〇 mL) 及乙醇（15 mL)添加至殘質，並將混合物於8〇°c擾拌4小時。將乙酸乙酯添加至反應混合物，並藉由過濾收集沉澱物’而得呈褐色粉末之標題化合物（丨.2 g)。卞-騰（DMSO-d6) δ: 2.24 (3H，s)，3.25-3.34 (2H，m)， 5.04 (2H, t, J = 6. 1 Hz), 6. 63 (1H, d, J = 7. 5 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3. 2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8. 5 Hz), 7· 41-7. 64 (3H, m)，7. 93 (1H，d, j = 8. 5 Hz), 8· 08 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.37 (3H, br s), 8.71 (1H, s), 9.21 (1H，d，J = 〇· 9 Hz), i〇. 〇4 oh，s).

Cii) N42-（4_U4-(1，2-苯并異噻唑_4_基氧基）-3一曱基苯基]胺基}-5H-吼洛并[3, 2_d]嘧啶_5_基）乙基]乙醯胺之 φ 製造將5-(2-胺基乙基2_苯并異噻唾_4_基氧基）-3-甲基苯基]-5Ηι洛并[3, 2_d]射_4_胺二鹽酸鹽 (25一0 mg)、乙酸（〇. 7虬）、三乙基胺〇. 5虹）、p經基苯并二唾（20 mg)、1-乙基、3_(3_二曱基胺基丙基）碳二亞胺二UUGG mg)及二甲基甲醯胺（25 mL)之混合物於至服授拌隔仪。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙醋萃取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶剩於減壓下蒸發，並使獲得之殘質進 117 321035 200944528 行矽膠管柱層析（洗提液，甲醇：乙酸乙酯=〇 : lOO — iO : 9〇) °將目標分液於減壓下濃縮，並將殘質由乙酸乙酯/異两喊結晶，而得呈白色粉末之標題化合物（197 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ： 1.81 (3Η, s), 2.18 (3H, s), 3.39 (2H，t，J = 6.3 Hz), 4. 52 (2H, t，J = 6.8 Hz)，6.48 (1H，d，J = 3.0 Hz)，6.52-6.62 (1H，m)，7.12 (1H，d， J = 8. 7 Hz), 7.42-7.65 (3H, m), 7.70 (1H, d, J = 2. 3

Hz), 7.87 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 8.23 (1H, t, J = 6. 8

Hz), 8. 29 (1H, s), 8. 63 (1H, s), 9. 24 (1H, d, J = 0. 8 Hz). 實施例38

卜[2_(4-{[4-(1，2-笨并異噻唑—4-基氧基）-3-曱基苯基] 胺基卜5Η-»比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2, 2-二甲基丙醯胺之製造將5-(2-胺基乙基）-n-[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-甲基苯基]-5Η-β比嘻并[3, 2-d]嘧唆-4-胺二鹽酸鹽 (350 mg)、2, 2-二曱基丙酸酐（〇, 75 mL)、三乙基胺（1. 5 mL) 及N, N-二曱基甲醯胺（25 mL)之混合物於室溫攪拌2小 %。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。 118 321035 200944528 - 將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌’並以無水硫酸鎮乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗提液，甲醇：乙酸乙酉旨=0 : 100—10 : 90)，並將目標分液於減壓下濃縮。將殘質由乙酸乙醋/異丙鱗結晶，而得呈白色粉末之標題化合物（250 mg)。 ]H-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 04 (9Η, s), 2. 18 (3H, s), 3. 37-3.48 (2H, m), 4.53 (2H, t, J = 6. 5 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 6. 57 (1H, d? J = 7. 7 Hz), 7. 00-7. 18 (1H, 0 m), 7.43-7.60 (2H, m), 7.66-7.93 (4H, m), 8.30 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.24 (1H, d, J = 0.8 Hz). 熔點：189至191°C 實施例39

N-[2-(4-{[4-(l,2-苯并異噻唑-4-基氧基)-3-甲基苯基;I 胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]_3~羥基_2, 2-二曱基丙醯胺之製造使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-曱基苯基]-5H-°比p各并[3, 2-d]11密11 定胺二鹽酸鹽（150 mg)、3-羥基-2, 2-二甲基丙酸（70 mg)、n，N-二甲基甲醯胺（15 mL)、三乙基胺（〇. 9 mL)、1一羥基苯并三唑（20 119 321035 200944528 mg)及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (300 mg) ’藉由實施例4(ii)相同方式的反應，而獲得呈淡黃色粉末之標題化合物（105 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ · 0. 99 (6Η, s), 2 18 (3Η, s) 3 32 (2H, s), 3.38-3.48 (2H, m), 4.52 (2H, t, J = 6. 7 Hz), 4. 83 (1H, s), 6. 46 (1H, d, J = 3. 〇 Hz), 6. 54-6. 61 (1H, in), 7.12 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.42-7.61 (2H, m), 7.67-7.93 (4H, m), 8.30 (1H, s), 8.71 (1H, s), 9.24 (1H, d, J = 0. 9 Hz). 實施例40

N-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氟笨基]胺基}-51!-吡咯并[3,2-(1]嘧啶-5-基）乙基]-2,2-二甲基丙醯胺之製造將5-（2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異嗟哇-4-基氧基）-3-氟苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (300 mg)、2, 2-二甲基丙酸針（0.6 mL)、三乙基胺（〇. 9 mL) 及N，N-二甲基曱醯胺（20 mL)之混合物於室溫攪拌2小時。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙醋萃取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌’並以無水硫酸鎂乾 120 321035 200944528 - 燥。將溶劑於減壓下蒸發，並使獲得之殘質進行發膠&柱層析（洗提液，曱醇：乙酸乙酯=0 : 100->l〇 : on、 yu)。將目標分液於減壓下濃縮，並將殘質由乙酸乙酯/異兩鱗於曰得呈白色粉末之標題化合物（230 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ： 1.03 (9Η, s), 3.34-3 47 、 'm), 4. 49-4· 60 (2H，m)，6. 50 (1H, d, J = 3. 0 HZ)，6. 69 (1H d，J = 7.9 Hz)，7.40 (1H，t，J = 9.1 Hz)，7.49__7 64 (2H，m)，7.71 (1H，s)，7.84 (1H，br s)，7. 92 (1H d ❹ J = 7. 9 Hz)，7. 99 (1H，dd，J = 2. 4 ’ 13· 5 Hz)，8· 37 (1H’ s)，8. 89 (1H，s)，9.26 (1H，d，J = 0.8 Hz). ’ 實施例41

HO

N-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異嗟峻-4-基氧基）-3-氯笨基]胺基}-5Η-α比洛并[3, 2-dh密咬-5-基）乙基]-3-經基-2, 2-二曱基丙醯胺甲磺酸鹽之製造使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]-5Η-β比洛并[3, 2-d]fl密咬-4-胺二鹽酸鹽 (150 mg)、3-經基-2, 2-二甲基丙酸（70 mg)、N，N-二甲基甲醯胺（25 mL)、三乙基胺（〇· 9 mL)、1-羥基苯并三唑（20 mg) 及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（320 121 321035 200944528 mg) ’藉由貫施例4(ii)相同方式的反應，而獲得化合物，將該化合物以甲績酸（45 mg)處理並進行類似於實施例7 之操作，而得呈白色粉末之標題化合物（75 mg)。 H-NMR (DMSO-de) δ : 97 (6H (2Η, s), 3.41-3.52 (2H, m), l

Itt Mifrv … C6H, s), 2.30 (3H, s), 3.30 m), 4. 56-4. 69 (2H, m), 6. 59- 6.73 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7. 9 Hz), 7. 73-8. 00 (3H, m), 7. 74-7. 82 (1H, m), 8. 05 OH, d, J = 2. 5 Hz), 8.74 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 〇. 8 Hz), 10. 08 (1H, br s). 熔點：219至221°C 實施例42

N-[2-(4-{[4-(1, 2-笨并異噻唑-4-基氧基）-3-氟苯基]胺基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-3-羥基-2, 2-二曱基丙醯胺曱磺酸鹽之製造使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異°塞唾-4-基氧基）-3-氟苯基]-5H-吡洛并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (200 mg)、3-羥基-2, 2-二曱基丙酸（70 mg)、N，N-二曱基曱釀胺（20 mL)、三乙基胺（1. 0 mL)、1-¾基苯并三。全（20 mg) 及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（360 122 321035 200944528 * rag)，藉由實施例4(ii)相同方式的反應，而獲得化合物，將該化合物以f磺酸（47 rag)處理並進行類似於實施例7 之操作’而得呈白色粉末之標題化合物（95 mg)。 ^-NMR (DMSO-da) δ ：〇. 96 (6Η, s), 2. 30 (3H, s), 3. 30 (2H, s), 3. 43-3. 54 (2H, m), 4. 55-4. 73 (2H, m), 6. 67 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 6. 76 (1H, d, J = 7. 9 Hz), 7. 42-7. 68 (3H, m), 7.80-8.04 (4H, m), 8.76 (1H, s), 9.25 (1H, ^ J = 0.9 Hz), l〇. η (ih, br s). ❹實施例43

〇 2_(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-甲基苯基]胺 ❹基卜5H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基）乙醇甲磺酸鹽之製造將2-(4-{[4-(1，2-苯并異嘍唑-4-基氧基）_3一曱基苯基]胺基}-5H-吡咯并[3,2一d]嘧啶-5—基）乙醇（2〇〇 mg)溶解於乙酸乙酯（5此）/乙醇（5 mL)中，並添加曱磺酸（5〇 mg)。藉由過濾收集沉澱的晶體，而得呈白色粉末之標題化合物（220 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 2.22 (3Η, s), 2.35 (3H, s), 3.89- 3. 95 (2H, m)，4. 66 (2H，t，J = 4· 3 Hz), 6. 59 (1H, d, J = 7. 6 Hz)，6.68 (1H，d，J = 3.2 Hz)，7.19 (ih，d， 321035 123 200944528 J = 8. 3 Hz), 7.47-7.61 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = g

Hz)，7. 96 (1H，d, J = 3. 2 Hz), 8. 69 (1H, s), 9. 19 (m d, J = 0. 9 Hz), 10. 78 (1H, br s). 實施例44

2-(4-{[4_(l，2-苯并異射-4-基氧基)—3—甲氧基苯基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇之製造 (i) 4-(1，2-苯并異嗟嗤-4-基氧基）_3_甲氧基笨胺之製造在1-溴-2_曱氧基-4-硝基苯（2· 2 g)及j 2-笑其里邊唑-4-醇（1.5 g)於N，N-二甲基甲醯胺（2〇 ‘)’之溶液中、添加碳酸鉀（1.5 g)，並將混合物於室溫授拌12小時。將水添加至反應混合物’並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，i 將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烧：乙酸乙醋=100 : 0-^0 : 100)分離及純化，而得粗晶體（72〇 mg)。將獲得之粗晶體（300 mg)溶解於乙醇（2〇 mL)中，添加還原鐵（1· 5 g)及1N鹽酸（1. 0 mL)，並將混合物於8〇〇c 回流加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加IN氫氧化納水溶液（5 mL)，將反應混合物通過梦藻土過濾、，並將獲得之濾液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和鹽水洗滌，以硫 321035 124 200944528 • 酸鎂乾燥。慮除硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由石夕膠層析（已烷：乙酸乙酯=49 : ：丨）分離及純化，而得呈淡紫色粉末之標題化合物〈27〇 mg)。 'H-NMR (DMS0-d6) δ : 3. 62 (3Η, s), 5.17 (2H, s), 6.20 (1H, dd, J = 2. 5, 8. 3 Hz), 6. 38-6. 46 (2H, m), 6. 88 (1H, d, J - 8. 3 Hz), 7. 43 (1H, t, J = 7. 9 Hz), 7. 75 (1H, d, J = 8. 3 Hz), 9. 17 (1H> d, J = 0. 9 Hz). ❹ Gi) 2-（4-{[4-(1，2、苯并異噻唑_4一基氧基）_3-曱氧基苯基]胺基}-5H-n比洛并[3,2_d]嘧啶_5_基）乙醇之製造將苯曱酸2一（4~氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醋（110 mg)、4-(1，2〜苯并異噻唑-4-基氧基）-3-曱氧基苯胺（100 mg)及異丙醇mL)之混合物於8(TC攪拌隔夜。將碳酸氯納水溶液添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙醋萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗 ❹提液’乙酸乙酯：己烷=50 : 50~>100 : 0>曱醇：乙酸乙酯一15 · 85) ’並將目標分液於減壓下濃縮。將甲醇（5mL)及 1N氣氧化納水溶液（〗.〇添加至殘質，並將混合物於室 μ擾摔隔仗。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸曰萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥將/合劑於減壓下濃縮，並使獲得之殘質進行石夕膠管柱層析（洗提液’甲醇：乙酸乙酯=0 ·· 100—10 : 90)。將目標刀液於減壓下濃縮’並將殘質由乙酸乙酯/異丙醚結晶，而得呈白色粉末之標題化合物（56 ffig)。 125 321035 200944528 Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 74 (3H, s), 3. 90 (2H, t, J = 4 6

Hz), 4. 54 (2H, t, J = 4. 6 Hz), 6. 32 (1H, br s), 6. 47- 6. 54 (2H, m), 7. 16-7. 34 (2H, m), 7. 47 (1H, t, J = 8 〇

Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3 2

Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8·32 (1H, s), 9.23 (1H d, J = 0.8 Hz), 9.80 (1H, br s). ’ 實施例45

2-(4-{ [4-(1, 2-苯并異噻唑-4-基氧基）_3_溴笨基]胺基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇對曱笨磺酸鹽之製造 π (i) 4-(1，2-苯并異《塞《坐-4-基氧基）-3-溴苯胺之製造在2-溴-1-氟-4-硝基苯（1. 8 g)及1，2-苯并異噻唑_4_ 醇（1.4 g)於N，N-二甲基甲醯胺（25 mL)之溶液中添加碳酸鉀（1.7 g) ’並將混合物於室溫攪拌12小時。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙g旨萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並將濾液於減壓下漢縮。獲得之殘質藉由梦膠層析（己燒：乙酸乙醋 =100 : : 100)分離及純化’而得粗晶體（880 mg)。將獲得之粗晶體（500 mg)溶解於乙醇（30mL)中，添加還原鐵 (2. 0 g)及1N鹽酸（2. 0 mL) ’並將混合物於8〇。(：回流加熱 126 321035 200944528 .“、時。將反應混合物冷卻至室溫，添加1N氫氧化鈉水溶液（8 mL)，並將反應混合物通過矽藻土過據。將獲得之' 液以乙酸乙酯稀釋’以水及飽和鹽水洗滁，並以硫酸鎮3 燥。濾除硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質^ 由石夕膠層析（己炫：乙酸乙醋=100: 0—50: 50)分離及純而得呈淡紫色粉末之標題化合物（320 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 5. 43 (2Η, s), 6.44 (1Η, d J = 8 〇

Hz)，6. 65 (1H，dd, J = 2· 6，8. 7 HZ)，6. 93 (’1H，山· 了 =2.6 Hz)，7.07 (1H，d，J = 8.7 HZ)，7 47 (1H，’ t’ ；

=8.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 9. 20 (lH! d J =0.9 Hz). ’ ’ (ii) 2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）_3_演苯基] 胺基}-5H-°比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇對甲苯磺酸睡之製造孤將本曱酸2-(4-氯-5H-0比洛并[3, 2-d]喷咬-5-基）乙 ❹酯（94mg)、4-(i，2-苯并異噻唑-4-基氧基）_3_溴苯胺（1〇〇 mg)及異丙醇（10 mL)之混合物於80°C攪拌4小時。將碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取將有機層以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎮乾燥。將 a劑於減壓下濃縮，並使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗提液’乙酸乙酯：己烷=50 : 50-^00 : 0—甲醇：乙酸乙醋 :15 · 85)。將目標分液於減壓下濃縮。將乙醇（51^)及8N 氣氧化麵水溶液（3.0 mL)添加至殘質，並將混合物於宮溫小日守。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸 321035 127 200944528 乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，並使獲得之殘質進行石夕膠管柱層析（洗提液，甲醇：乙酸乙酯=〇 : 100^0 : 9〇)。將目_ 分液於減壓下濃縮，並將殘質溶解於乙酸乙酯中。添加對甲苯磺酸單水合物（8 mg)，並藉由過濾收集沉澱的晶體，而得呈白色粉末之標題化合物（2〇 mg)。卞-臓 CDMS0-d〇 δ: 2· 28 (3H，s)，3.86-4.00 (2H，m) 4. 55-4. 70 (2Η，m)，6.37 (1Η，s)，6.49-6.65 (3Η，m)，’ 7. 04-7.14(2H，m)，7. 38-7. 60 (4H，m)，7. 66-7. ?7(1h m), 7. 84-7. 99 (2H, m), 8. 13 (1H, s), 8. 61 (1H, br s) 9. 23 (1H, d, J = 0. 9 Hz). 實施例46

1-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氣苯基]胺基}-511-吼咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）乙基]-3-第三丁基腺曱石黃酸鹽之製造將5-(2-胺基乙基）-1^-[4-(1，2-苯并異隹唾-4-基氧基）-3-氯苯基]-5Η-β比洛并[3, 2-d]°密咬-4-胺二鹽酸鹽 (100 mg)、2-異氰酸基-2-曱基丙烧（〇. 4 mL)、三乙基胺（〇 9 mL)及N，N-二曱基曱醯胺（5 mL)之混合物於室溫擾拌1小時。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。 321035 200944528 . 將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸_乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，並使獲得之殘質進行梦膠管挺層析（洗提液’甲醇：乙酸乙酯=0 : l〇〇4l〇: 90)。將目找分液於減壓下濃縮，並將殘質溶解於乙酸乙醋中。添加甲磺酸（25 mg)，並藉由過濾收集沉澱的粉末，而得呈白色粉末之標題化合物（76 mg)。乃 *H-NMR (DMSO-de) δ ： 1.21 (9Η, s), 2.30 (3Η, s), 3 33- 3.45 (2H, m), 4.44-4.62 (2H, m), 6. 17 (1H, s), 6.24- 6. 34 (1H, m), 6. 64 (2H, m), 7. 44 (1H, d, J = 8. 9 Hz) 7.52-7.63 (1H, m), 7.80-7.87 (1H, m), 7.96 (2H, s), 8.06 (1H, s), 8.73 (1H, s), 9.22 (1H, s), 10.69 (m, br s). 實施例47

2-苯并異$ 基卜5H_°比咯并[3,2-d]嘴咬胺甲磺酸鹽之製造苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氟苯基]胺一d]°密啶-5-基）乙基]-2, 2-二甲基丙醯 u4~U，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氟各并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2, 2-二 129 321035 200944528 甲基丙醯胺（100 mg)溶解於乙酸乙酯（5 mL)/乙醇（4社）中，並添加甲磺酸（45 mg)。藉由過濾收集沉澱的粉末，而得呈白色粉末之標題化合物（41 mg)。 *H-NMR (DMSO-de) δ： 0.94-1.07 (9Η, m), 2.29 (3Η, s) 3. 47 (2H, d, J = 6. 0 Hz), 4. 56-4. 76 (2H, m), 6. 55 (1H s), 6.62-6.83 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz) 7. 41-7. 67 (2H, m), 7. 80-8.06 (2H，m)，8.78 (1H，s) 9.25 (1H, s), 10.14 (1H, s). 實施例48

HO

N-[2-(4-{ [4-(l，2-笨并異噻唑-4_基氧基）_3_溴苯基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-3-羥基-2, 2-二甲基丙醯胺之製造 (i) 5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-溴本基]-5H-α比p各并[3, 2-d]鳴咬-4-胺二鹽酸鹽之製造將[2_(4-氣-5H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶—5_基)乙基]胺曱酸第三丁酯（343 mg)、4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-溴苯胺（370 mg)及異丙醇（1〇 mL)之混合物於80。(：攪拌3 小時。將碳酸氫納水溶液添加至反應混合物，並將混合物 130 321035 200944528 . 以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，並使獲得之殘質進行石夕膠管柱層析（洗提液，曱醇：乙酸乙酯=0 : 100->1〇 : 9〇)。將目標分液於減壓下濃縮。將4N鹽酸/乙酸乙酯（4 mL)及乙醇（4 mL)添加至殘質，並將混合物於80。(：攪拌4小時。將乙酸乙酯添加至反應混合物’並藉由過滤收集沉澱物，而得呈褐色粉末之標題化合物（410 mg)。 JH-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 27-3. 39 (2Η, m), 4. 96-5. 12 (2Η, id), 6. 54 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 6. 74-6. 79 (1H, m), 7 (1H, s), 7. 42-8. 16 (6H, m), 8. 30 (3H, br s), 8. 78 (1H, s), 9. 18 (1H, d, J = 0. 8 Hz). (11) N-[2-(4-{[4-(1, 2-苯并異噻唾-4-基氧基）_3_溴苯基]胺基比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-3_經基 -2, 2-二甲基丙醯胺之製造使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異嘆n坐-4-基 ❿氧基）-3_溴苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (100 mg)、3-羥基-2, 2-二甲基丙酸（49 mg)、N，N_二甲基曱醯胺（10 mL)、二乙基胺（〇. 9瓜L)、1-羥基苯并三0坐（1〇 mg) 及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（24〇 mg)，藉由貝施例4(i i)相同方式的反應，而獲得呈淡黃色粉末之標題化舍物（32 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 0. 99 (6Η, s), 2.09 (2H, s), 3.40-3.46 (2H, m), 4.39-4.59 (2H, m), 4.78-4.89 (1H, m), 6. 46-6. 64 (2H, m), 7. 37 (1H, d, J = 8. 9 Hz), 7. 49-7. 66 321035 · 131 200944528 in), 8.28 (1H, d, J = 2. 5 Hz) s), 9. 25 (1H, d, J = 0. 8 Hz) (2H，m)，7. 80-8. 07 (3H， 8. 35 (1H，s)，8. 95 (1H，實施例49

製造 2-(4-{[4-(1，2-苯并異嗟唾_4_基氧基）_3_氣_5_說苯基] 胺基卜5H_°叫并[3,2~d]M-5-基）乙醇對甲苯續酸鹽之 (1) 4-(l，2-苯并異噻唑基氧基）_3_氯_5_氟苯胺之製在1-氯-2, 3-一氟-5-硝基苯（1· 〇 g)及1，2-苯并異嗟唑-4-醇（780 mg)於N，N-二曱基曱醯胺（10 mL)之溶液中添加碳酸鉀（1. 4 g)，並將混合物於室溫攪拌丨2小時。將水添加至反應混合物，並藉由過濾收集沉澱的固體。將獲得之固體（1.3 g)溶解於乙醇（30 mL)中，添加還原鐵（3.〇 g) 及IN鹽酸（3. 0 mL) ’並將混合物於80°C回流加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加1N氫氧化鈉水溶液（8 mL)，並將反應混合物通過矽藻土過濾。將獲得之濾液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥。渡除硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己院：乙酸乙醋=49 : 1-»1 : 1)分離及純化，而得呈 132 321035 200944528 • 淡紫色粉末之標題化合物（850 rag)。腫（DMS0-d6) δ : 5. 78 (2H，s)，6 48一6.67 (3H， 7.49 (1H，t，J = 8. 〇 Hz)，7.88 (1Ή，d，J = 8.0 Hz) 9.27 (1H, d, J = 0.8 Hz)> ’ (li) 2-(4-彳[4-(1，2-笨并異噻唑_4_基氧基）_3_氯_5_氟苯基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基）乙醇對甲苯磺酸鹽之製造 ~ 將苯甲酸2~(4~氯、5Η-»比洛并[3, 2-d]«密啶-5-基）乙酯（205 mg)、4-(1’2-苯并異噻唑_4_基氧基）_3_氯_5_氟苯胺（200 mg)及異丙醇（5 mL)之混合物於80°C攪拌5小時。將石厌酸氫鈉水洛液添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙醋萃取。將有機層以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎮乾燥。將洛劑於減壓下蒸發，使獲得之殘質進行石夕膠管柱層析（洗提液’乙酸乙酯：己烷=5〇 : : 甲醇：乙酸乙酯=15 . 85)，並將目標分液於減壓下濃縮。將曱醇（2〇 ❾mL)及8N氫氧化鈉水溶液（3. 〇 mL)添加至殘質，並將混合物於室溫擾拌5小時。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙醋萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水琉酸鎮乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，使獲得之殘質進行矽膠官柱層析（洗提液’曱醇：乙酸乙酯=〇 : 1〇〇4丨〇 : 9〇)，並將目標分液於減壓下濃縮。將殘質溶解於乙酸乙酯中，添加對曱苯確酸單水合物（47 mg)，並藉由過慮收集沉澱的粉末，而得呈白色粉末之標題化合物（45 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ： 2.29 (3Η, s), 3.85-3.94 (2H, m), 133 321035 · 200944528 4. 50-4.59 (2H’ m)，6·54 (1H，d，J=3.0 Hz)，6.61 (1H， 8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8. 0 Hz), 7.48-7.51 (2H, m), 7.52 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.64-7.77 C2H, m), 7.85-7.96 (2H, m), 8.39 (1H, s), 9.31 (1H, s), l〇. n (1H, br s). 實施例50

N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑_4_基氧基）_3_溴苯基]胺基卜5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶基）乙基]乙醯胺之製造將5 (2-胺基乙基）-n-[4-(i，2-苯并異嗟唑-4-基氧基.)-3-溴苯基]-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_4_胺二鹽酸鹽 (150 mg)、乙酸（45 mg)、三乙基胺（〇. 9 mL)、卜羥基苯并二唑（10 mg)、1-乙基_3_(3_二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（300 mg)及N，N_二曱基曱醯胺（1〇瓜七）之混合物於室 /置授拌隔夜。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙醋萃取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，使獲得之殘質進行矽耀'管柱層析（洗提液，曱醇：乙酸乙酯=0 : 100410 : 90)，並將目標分液於減壓下濃縮。將殘質由乙酸乙酯/異丙醚結晶’而得呈白色粉末之標題化合物（125 mg)。 134 321035 200944528 - Ή-NMR (DMSO-de) δ： 1.80 (3H, s), 3.34-3.44 (2H, m), 4. 52 (2H, t, J = 6. 9 Hz), 6. 43-6. 65 (2H, m), 7. 37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 C1H, t, J = 7. 9 Hz), 7.65 (1H, s), 7.79-7.98 (2H, m), 8.17-8.29 (2H, m), 8.35 (1H, s), 8.82 (1H, s), 9.24 (1H, d, J = 0.8 Hz). 熔點：132至135°C 實施例51

1-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基}^!!-11比洛并[3, 2-(1]嘧°定-5-基）乙基]-3-乙基脲曱項酸鹽之製造 Ο 將5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異嗟β坐-4-基氧基）-3-氯苯基]-5Η-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (200 mg)、異氰酸乙酯（〇· 7 mL)、三乙基胺（1. 5 mL)及N，N- 二甲基曱酸胺（20 mL)之混合物於室溫攪拌2小時。將水添加至反應混合物’並將混合物以乙酸乙醋萃取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗提液，甲醇：乙酸乙醋=0 ·· 100—10 : 90) ’並將目標分液於減壓下濃縮。將殘質溶解於乙酸乙酯中，添加甲磺酸（6〇mg)， 321035 135 200944528 並藉由過遽收集沉澱的粉末，而得呈白色粉末之標題化合物（150 mg)。 Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 0. 97 (3Η, t, J = 6. 9 Hz), 2. 31 C3H, s)，3. 00 (2H, dd, J = 5· 6 ’ 6. 9 Hz), 3. 40-3. 54 (2H, m), 4.50-4.67 (2H, m), 6.32 (1H, s), 6.46 (1H, br s), 6. 60-6. 75 (2H, m), 7. 44 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7. 58 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 2. 5, 8.7 Hz), 7.98 (2H, dd，J = 2. 5，5. 7 Hz), 8. 07 (1H，d, J = 2. 5 Hz), 8. 73 (1H, s), 9. 22 (1H, d, J = 〇. 9 Hz), 10. 52 (1H, br s).

熔點：204至206°C 實施例52 Ho

N~[2-(4-U4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯-5-氟苯基]胺基卜5Η-σ比嘻并[3, 2-(1]嘧咬-5-基）乙基]-3-經基 -2, 2-二甲基丙醯胺之製造

將[2-(4-氯-5H-0比嘻并[3, 2-d]嘧咬-5-基）乙基]胺甲酸第三丁酯（340 mg)、4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯-5-氟苯胺（360 mg)及異丙醇（10 mL)之混合物於80oC 授拌3小時。將碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，並將 321035 136 200944528 - 混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎮乾燥。將溶劑於減壓下濃縮，使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗提液，曱醇：乙酸乙酯=〇 : ΙΟΟ—Μ : 90)，並將目標分液於減壓下濃縮。將4N鹽酸/乙酸乙酯 mL)及乙醇（4 mL)添加至殘質，並將混合物於8〇°c攪拌4 小時。將乙酸乙酯添加至反應混合物，並藉由過濾收集沉殿物。使用獲得之固體（150 mg)、3-經基-2, 2-二曱基丙酸 Ί (80mg)、N，N-二甲基甲醯胺（2〇mL)、三乙基胺（1.2虬）、 ❹丨―羥基苯并三唑（10mg)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（320 mg)，藉由實施例4(ii)相同方式的反應’而獲得呈淡黃色粉末之標題化合物（80 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ： 1.01 (6Η, s), 2.50 (2Η, s), 3.22-3.36 (2H, m), 4.48-4.58 (2H, m), 4.89 (1H, s), 6.54 〇H, d, J = 3.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7. 9 Hz), 7.53 〇H, t, J = 7. 9 Hz), 7. 68 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 7. 88-8. 01 ❹（2H，m)，8. 05-8.22 (2H，m)，8.44 (1H，s)，9. 18 (1H， s)， 9.34 (1H，s). 熔點：175至177°C 實施例53

321035 137 200944528 N [2 (4 {[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）_3_氣笨基]胺 ’ 基卜5H—°比洛并[3’2-d]㈣-5—基）乙基]-2-甲基丙胺賴二甲磺酸鹽之製造使用5-(2-胺基乙基）_N_[4_(1，2_苯并異噻唑—4_基氧基）-3-氣笨基]-5Η-β比咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (150 mg)、N-(第三丁氧基羰基）_2—甲基丙胺酸（5Q呢）、 N，N-二曱基曱醯胺（10mL)、三乙基胺（〇 5乩）、卜羥基苯并三唑（10 mg)及1-乙基-3_(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（300 mg)，藉由實施例4(ii)相同方式的反應，將 ❹ 獲付之殘質溶解於乙醇（4 mL)中。添加4N鹽酸/乙酸乙g旨 (4 mL) ’並將混合物於攪拌1小時。將8N氫氧化鈉水溶液（10 mL)添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎮乾燥。將溶劑於減壓下蒸發’使獲得之殘質進行;5夕膠管柱層析（洗提液，曱醇：乙酸乙酯=0 : 100->40 : 60)，並將目標分液於減壓下濃縮。將獲得之殘質以水及乙醚洗滌，〇並於減壓下濃縮乾燥。將獲得之化合物溶解於乙酸乙酯中’添加甲磺酸（25 mg)，並藉由過濾收集沉澱的固體，而得呈白色粉末之標題化合物（103 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 1.31 (6Η, s), 2.34 (6H, s), 3.56-3·67 (2H, m), 4.71-4.86 (2H, m), 6.61-6.80 (2H, m), 7. 47 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7. 52-7. 73 (2H，m)，7. 84-8. 09 C5H, m), 8.36 (1H, s), 8.78 (1H, s), 9.22 (1H, d, J =°- 9 Hz), 9. 89 (1H, br s). 138 321035 200944528 實施例54

1-[2-(4-{ [4-(1，2-笨并異嗟嗤-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基}-5Η-π比嘻并[3, 2-d]°密咬-5-基）乙基]-3-(1-甲基乙基） ® 脲甲磺酸鹽之製造將5-(2-胺基乙基）-N-[4-（1，2-苯并異售。坐-4-基氧基）-3-氯苯基]-5Η-β比嘻并[3, 2-d]鳴咬-4-胺二鹽酸鹽 (200 mg)、2-異氰酸丙酯（〇. 9 mL)、三乙基胺（1. 5 mL)及 N，N-二甲基甲醯胺（20 mL)之混合物於室溫攪拌2小時。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。將 ❹溶劑於減壓下蒸發，使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗提液，曱醇：乙酸乙酯=〇 : 1〇0—10 : 9〇)，並將目標分液於減壓下濃縮。將殘質溶解於乙酸乙酯中，添加甲磺酸（6〇 mg)’並藉由過濾收集沉澱的粉末，而得呈白色粉末之標題化合物（165 mg)。 ]MMR (DMSO-d6) δ : 1. 02 ⑽，d，J = 6. 4 Ηζ)，2· 31 ⑽， s), 3.38-3.43 (2H, m), 3.57-3.74 (1H, m), 4.49-4.65 (2H, m), 6. 22 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 6. 28-6. 36 C1H, m), 6. 6卜6· 74 (2H，m), 7. 44 (1H，d，卜 Hz), 7. 57 (1H， 321035 139 200944528 t, J = 8. 0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7. 90-8. 02 (2H, m), 8. 07 (ih, d, J = 2. 5 Hz), 8. 73 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.52 (1H, br s). 熔點：189至190°C 實施例55

Ν-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑_4_基氧基）_3_氣苯基]胺 &}-5H-b比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基丙胺醯胺二對甲苯磺酸鹽之製造將依照實施例53相同方式製備的n-[2-(4-{[4-(1，2-笨并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基卜5H-°比咯并 [3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-曱基丙胺醯胺（1〇〇 mg)溶解於乙醇（lmL)中’並添加對甲苯磺酸單水合物（6〇mg)。添加乙酸乙酯（2 mL)，並藉由過濾收集沉澱的粉末，而得呈白色粉末之標題化合物（61 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 1.30 (6Η, s), 2.28 (6Η, s), 3. 54_ 3.67 (2H, m), 4.65-4.78 (2H, m), 6.57-6.73 (2H, m) 11 (4H, d, J = 7. 9 Hz), 7. 34-7. 51 (4H, m), 7. 52-7. 69 (2H, m), 7.74-8.13 (6H, m), 8.31 (1H, s), 8.74 (1H s), 9.21 (1H, d, J - 0. 9 Hz), 9.74 (1H, br s). 321035 140 200944528 * . 實施例56

Ο ❹ 卜[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3_氯苯基]胺基}-5Η-°比17各并[3, 2-d]e密咬-5-基）乙基]-3-曱基脲之製造將5-(2-胺基乙基）-^-[4-(1，2-苯并異嗟唾-4-基氧基）-3-氣苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (110呢）、異氰酸甲酯（200呢）、三乙基胺（151111^及^ 二甲基曱醯胺（20 mL)之混合物於室溫攪拌2小時。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機芦依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗提液\ 甲醇：乙酸乙醋=0 : 100—20 : 80)，並將目標分液於減壓下漠縮。將殘質由乙酸乙醋/異丙_結晶，而得呈白色於末之標題化合物（76 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 58 (3Η, d, J = 4. 5 Hz), 3. 31-3 4〇 (2H, m), 4.48 (2H, t, J = 7. 4 Hz), 6. 14 (1H d J = 3. 0 Hz), 8. 9 Hz), 3. 0 Hz), 8. 35 (1H, 4.5 Hz), 6.44 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J = 6-60 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 7.38 (1H, d, J = ^.53 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7. 86-8. 02 (2H, m), 8. 20 (1H, d, J = 2. 6 Hz), 321035 141 200944528 s), 9.15 (1H, s), 9.26 (1H, d, J = 0.8 Hz). 熔點：241至243°C 實施例57

1-胺基-Ν-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基}-511-°比洛并[3, 2-d]°密唉-5-基）乙基]環丙烧緩醯胺二鹽酸鹽之製造使用5-(2-胺基乙基）-Ν_[4-(1, 2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]-5Η-β比洛并[3, 2-d]嘧°定-4-胺二鹽酸鹽 (100 mg)、1-[(第三丁氧基羰基）胺基]環丙烷羧酸 mg)、N，N-二甲基曱醯胺（1〇 mL)、三乙基胺（〇. 9 mL)、卜羥基苯并三唑（10 mg)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳一亞胺鹽酸鹽（220 mg)，藉由實施例4(ii)相同方式的反應，將獲得之殘質溶解於甲醇（10 mL)中。添加4N鹽酸/ 乙酸乙酯（5 mL)，並將混合物回流加熱2小時。將反應混合物冷部至室溫，並藉由過濾收集沉澱的固體，而得呈白色粉末之標題化合物（75 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 06-1. 3〇 (4Η, m), 3. 46-3. 60 (2H, m), 4.67-4.88 (2H, m), 6.61-6.74 (2H, m), 7.44 (1H, d, J - 8. 7 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7. 9 Hz), 7.65-7.76 321035 142 4 200944528 . (1H, m), 7.88 (1H, s), 7.95-8.01 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.54 (3H, br s), 8.71 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 〇. 8 Hz), 9.89 (1H, br s). 實施例58

N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氟苯基]胺基卜5Η-π比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基丙胺醯胺二甲磺酸鹽之製造使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l,2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氟苯基]-5Η-β比洛并[3, 2-d]°密·°定-4-胺二鹽酸鹽 (150 mg)、(第三丁氧基羰基）-2-甲基丙胺酸（100 mg)、 ❹ N，N-二曱基甲醯胺（2〇mL)、三乙基胺（〇. 9mL)、1-羥基苯并二峻（20 mg)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（320 mg)，藉由實施例4(ii)相同方式的反應，而獲得殘質。將殘質溶解於乙醇（5 mL)中，添加4N鹽酸/乙酸乙酗（2 mL) ’並將混合物於5〇它擾拌小時。將in氫氧化鈉水洛液（10 mL)添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，並將獲得之殘質溶解於乙醇（2mL)中。添加甲磺酸（23 mg)於乙酸乙酯之溶液（5 321035 143 200944528 mL)，並藉由過濾收隼，粟版的固體’而付呈白色粉末之標題化合物（112 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) s · i 〇i ^au \ 〇〇i ;6 · 1.31 (6H, s), 2.31 (6H, s), 3.55- 3.65 (2H, m), 4.64-4.83 (2H, m), 6.67 (lH, d j = 3. 0

Hz)，6.76 (1H’ d’ j = 7 7 Hz), 7 4卜7 65 ⑽心， 7· 74-7. 89 (2H，m)，7.94-8.07 (3H，m)，8.35 (1H，s)， 8.74 (1H, s), 9.24 (lH, d, J = 0. 9 Hz), 9. 78 (1H, br s). 實施例59

l-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）_3_氟苯基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]_3_(1_曱基乙基）脲甲磺酸鹽之製造 & ^ 將5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-笨并異噻唑_4_基氧基）-3-氟苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (100 mg)、2-異氰酸丙酯（40 mg)、三乙基胺（〇, 2此）及 N，N-二曱基甲醯胺（15 mL)之混合物於室溫攪拌1小時。將水添加至反應混合物’並將混合物以乙酸乙醋萃取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗務’並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下蒸發’使獲得之殘質進行矽膠管柱層析'(洗提 321035 144 200944528 -液，甲醇：乙酸乙醋=0:10〇_^〇:9〇)，並將目標分液於減麗下濃縮。將殘質溶解於乙酸乙醋中，添加甲績酸（23 mg)，並藉由過渡收集職的粉末，而得呈白色粉末之標題化合物（118 mg)。 1Η· d〇 δ : L 01 ⑽，d，J = 6. 4 Hz)，2. 30 ⑽， s), 3.34-3.48 (2H, m), 3.52-3.70 (1H, m), 4.59 (2H, t, J = 7.5Hz), 6.22 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 6.33 (1H, br s), 6.68 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 6. 73 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 7.41-7.61 (2H, m), 7. 63-7. 72 (1H, m), 7.90 (1H, dd’ J = 2, 5’ 12. 7 Hz), 7. 98 (2H，dd，J = 2· 5 ’ 5. 7 Hz)， 8.74 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 0. 9 Hz), 10.53 (1H, br s). 實施例60

1^[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑_4_基氧基）__3_氯苯基]胺基}-511-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基丙胺醯胺之製造使用5-(2-胺基乙基）_N_[4_(1，2_苯并異噻唑_4_基氧基）-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (2. 0 g)、N-(第二丁氧基幾基）_2一曱基丙胺酸（j. 〇 g)、N，n_ 321035 145 200944528 二曱基甲醯胺（200 mL)、三乙基胺（4. 5 mL)、1-羥基苯并三。坐（400 mg)及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（3. 2 g)，藉由實施例4(ii)相同方式的反應，而獲

得殘質。將獲得之殘質溶解於乙醇（100 mL)中，添加4N 鹽酸/乙酸乙酯（50 mL)，並將混合物於701搜拌1〇小時。將1N氫氧化鈉水溶液（400 mL)添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙S旨卒取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗務，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下蒸發並使獲得之殘質進行鹼性矽膠管柱層析（洗提液，甲醇：乙酸乙酯 =0 : 100—10 : 90) ’並將目標分液於減壓下濃縮。將獲得之殘質由乙酸乙m㈣晶，而得呈白色粉末之標題化合物（1. 3 g)。 lH_臟（_—d6) δ : 1. 12 (6H，s)，1. 85 (2H，br s)，3. 44 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6. 6 Hz), 6.50 OH, d, J = 3.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 7. 39 OH, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8. 〇 Hz), 7.61 (1H, d, J - 3. 〇 Hz), 7.84-7.91 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (1H, br s), 8.22 (1H, br s), 8.35

(1H, s), 8.90 (1H, br s), 9.26 (1H, d, J = 〇. 8 Hz). 熔點：198°C 實施例61 321035 146 200944528

N [2 U {[4~(ι，2-苯并異噻唑—4-基氧基）__3_氯苯基]胺基卜5H__并[3, 2-仆密咬-5-基）乙基]|第三丁基甘 ^ 胺醯胺之製造使用5-(2-胺基乙基）-N_[4_(1，2_苯并異噻唑—4_基氧基）-3-氯苯基]_5H_吡咯并[3, 2_d]嘧啶〜4—胺二鹽酸鹽 (200 mg)、N-第三丁基甘胺酸（220 mg)、N N-二甲美甲醯胺（25 mL)、三乙基胺（1.2 mL)、卜羥基笨并三唑（ι〇呢）及1乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（π。 mg)，藉由實施例4(i i)相同方式的反應，而獲得 1呈白 ❾ 末之標題化合物（120 mg)。私 ^-NMR (DMSO-d6) δ : 0. 95 (9H，s)，1. 99 (1H，br s) (2H，s)，3·48 (2H，br s)，4.55 (2H，brs’)，6S52 j.01 d，J = 8.9 Hz)，6. 60 (1H，d，j = 8. 0 Hz)，7. 39 (1H’ d, J = 8. 9 Hz), 7. 54 (in, t，J = 8. 0 Hz)，7 63 ( br s), 7. 83 (1H, br s), 7. 92 (1H, d, J = 8. 〇 Hz) ^

(2H, br s), 8.35 (1H, s), 8.82 (1H, br s), 9 25 ('U d, J = 0.8 Hz). · 1H’

熔點：178至180°C 321035 147 200944528 實施例62

3-胺基-Ν-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3 一氯苯基]胺基丨-5Η-β比略并[3, 2-d]11密咬-5-基）乙基]-3-曱基丁醯胺之製造〇使用5-(2-胺基乙基）-!'1-[4-(1，2-苯并異嗟哇-4-基氧基）~3~氯苯基]- 5H-吼洛并[3，2-d]°密唆-4-胺二鹽酸鹽 (150 mg)、3-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-甲基丁酸（100 mg)、N，N-二甲基甲醯胺（1〇此）、三乙基胺（1.7 niL)、1-羥基笨并三唑（20 mg)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（260 mg)，藉由實施例4(ii)相同方式的反應，而獲得殘質。將獲得之殘質溶解於乙醇（1() mL)中，添加4N鹽酸/乙酸乙酯（5 mL)，並將混合物於7〇〇c攪拌1〇小時。將1N氫氧化鈉水溶液（2Q mL)添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，使獲知之殘質進行鹼性矽膠管柱層析（洗提液，甲醇：乙酸乙醋m10:90)，並將目標分液於減壓下濃縮。將獲付之殘質由乙酸乙醋/異丙喊結晶’而得呈白色粉末之標題化合物（70 mg)。 148 321035 200944528 * 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 〇4 (6H, s), 1. 81 (2H, br s), 2. 12 (2H, s), 3. 37-3.50 (2H, m), 4.45-4.62 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 6.58-6.63 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8. 9 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.66 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7. 83-7. 91 (1H, m), 7. 90-7. 96 (1H, m), 8. 11 (1H, br s), 8. 35(1H, s), 8.59 C1H, br s), 8. 96 (1H, br s), 9. 25 (1H, d, J = 0. 9 Hz). 實施例6 3

Ν-[2-(4-{[4-(1，2-笨并異噻唑-4-基氧基）-3-氣苯基]胺基}-511-«比咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基）乙基]_2_甲基丙胺醯胺 ❿之製造 (i) (2-{[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺基}-1，1-二曱基-2-侧氧基乙基）胺曱酸第三丁酯之製造於冰冷卻下，在5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異嗟唾-4-基氧基）-3-氯苯基]-5H-°比嘻并[3, 2-d]哺咬-4-胺二鹽酸鹽（94 g)、N-(第三丁氧基羰基）-2-曱基丙胺酸（56 g) 及1-羥基苯并三唑（25 g)於乙腈（1.40 L)之溶液中添加1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（53 g)及三 149 321035 200944528 乙基胺（93 g)，並將混合物於室溫攪拌5小時。將水（1. 〇 L) 及乙酸乙酯（1. 0 L)添加至反應系統，將有機層以飽和鹽水 (250 mL)洗滌，並以硫酸鎂乾燥。將混合物於減壓下濃縮，殘質藉由矽膠管柱層析（矽膠1500 g，洗提液，乙酸乙酯：甲醇=1 : 0492: 8)分離及純化。蒸發溶劑並於減壓下乾燥，而得呈白色粉末之標題化合物（Π5 g)。 ^-NMR CDMSO-de) δ： 1.26 (6Η, s), 1.34 (9Η, s), 3.33-3.42 (2H, m), 4.49 (2H, br s), 6.48 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 6.98 (1H, br s), 7.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.2Hz), 7. 90-8. 14 (4H, m), 8.37(1H, s), 8.90 (1H, s), 9.26 (1H, s). (ii) N-[2-(4-{[4-(l, 2-苯并異噻唑-4—基氧基）-3-氯苯基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基丙胺醯胺之製造於0°C的内部溫度，在上述獲得之（2-{[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基洛并 [3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺基}-1，1-二曱基_2_側氧基乙基）胺甲酸第三丁酯（115 g)於曱醇（6〇〇 mL)之溶液中緩慢地添加濃鹽酸（400 mL) ’並將混合物於室溫授拌4小時。於冰冷卻下’添加8N NaOH水溶液（600 mL)、4N NaOH水溶液（400 mL)及乙酸乙酯（1. 〇L)。將有機層以飽和鹽水 (250 mL)洗滌’以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。殘質藉由鹼性矽膠管柱層析（鹼性矽膠800 g，洗提液，乙酸乙醋： 150 321035 4 200944528 ‘ ？醇-1 . G~>95 . 5)分離及純化。蒸發溶劑，並將殘質懸浮於乙酸乙酯（300 niL)。添加異丙醚（5〇〇 mL)，並藉由過濾收集晶體。將5%含水乙醇（93〇 mL)添加至獲得之粗晶體 (92. 7g)，並將混合物回流加熱丨小時。熱過濾獲得之溶液，並將濾液於60。(：的内部溫度攪拌。將庚烷（1. 12L)滴加至此溶液，同時維持於6〇°c的内部溫度，將混合物於6〇 C攪拌1小時。使混合物冷卻，並於室溫攪拌i小時。藉由過濾收集沉澱的晶體並以庚燒/乙醇rl/丨之混合溶劑 (150 mL)洗滌，而得呈無色晶體之標題化合物（74 g)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 12 (6H, s), 1.85(2H, br s), 3.44 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6. 6 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.84-7.91 (1H, m), 7.92 (1H, d,

J = 8. 0 Hz), 8. 12 (1H, br s), 8. 22 (1H, br s), 8. 35 φ (1H, s), 8.90 (1H, br s), 9.26 (1H, d, J = 0. 8 Hz). 熔點：198°C 調配例1 (每錠劑之用量） (1) 實施例7獲得之化合物 10.0 mg (2) 乳糖 60.0mg (3) 玉米殿粉 35.0 mg (4) 明膠 3. 0 rag (5) 硬脂酸鎮 2. 0 mg 將10. 0 mg的實施例7獲得之化合物、60. 〇 mg的乳 151 321035 200944528 糖及35. 0 mg的玉米澱粉之混合物通過1 mm網篩，使用 0· 03 ml的1〇重量％明膠水溶液（3. 0 mg的明膠）製成粒，之後將顆粒於40乞乾燥並再次過濾。將獲得之顆粒與2 〇 mg的硬脂酸錢遙合並壓製。將獲得之芯錠以包含蔗糖、一氧化鈦、滑石及阿拉伯膠的懸浮液之糖衣包覆，以蜂蠟磨光，而得到糖衣錠。調配例2 (每錠劑之劑量） (1)實施例7獲得之化合物 10.0 mg (2)乳糖 70. 〇 mg (3)玉米澱粉 50. 0 mg (4)可溶性澱粉 7. 0 mg (5)硬脂酸鎮 3. 0 mg 將10. 0 mg的實施例7獲得之化合物及& 〇 mg的硬脂酸鎂使用0. 07 ml的可溶性澱粉水溶液（7. 〇 mg的可溶性澱粉）製成粒，之後將此等顆粒乾燥並與70. 0 mg的乳糖及50. 0 mg的玉米殿粉混合。壓製此混合物而得到錠劑。試驗例1A :人類HER2基因的選殖以及重組桿狀病毒的製備使用自MCF7細胞製備之總RNA作為模板，藉由rt-PCR 而選殖人類HER2基因。用於RT-PCR之引子的製備係考慮到冊1^2基因核苷酸序列（〇61^31^登錄號：1〇1730)的資訊，將編碼DYKDDDD胜肽的核苷酸序列以及限制酶辨識序列加至編喝HER2胞内功能區（intrace 1 lular domain)的核苷酸序列（就驗基而言，係對應於Genbank登錄號：M11730 152

321035 200944528 • 之第2176至3918個鹼基；就蛋白質而言，係對應於

Genbank登錄號：NP_004439之第676至1255個胺基酸），使得該蛋白質含有N-端DYKDDDD胜肽標記。引子核苷酸序列係顯示如下。 HER2-U : 5* -AATTAAGTCGACATGGACTACAAAGACGATGACGACAAGCGACGGC AGCAGAAGATCCGGAAGTAC-3’（序列編號：1) 以及 ❹ HER2-L : 5’ -AATTAAGCATGCTCACACTGGCACGTCCAGACCCAGGTACTC-3， (序列編號：2) RT反應係使用RT-PCR用之Superscript First-Strand Synthesis System (Invitrogen)進行，PCR 反應係使用KOD-plus kit (TOYOBO)進行。將獲得之PCR 產物於璦脂凝膠（1%)電泳’將藉由pcR擴增的MA片段自 ❹凝膠中回收，然後以限制酶Sal I及Sph I酶切。將經限制酶處理之DNA於瓊脂凝膠（1°/〇電泳，回收獲得之DNA片段並接合至經限制酶Sal I及Sph I酶切之質體pFASTBACl (Invitr〇gen) ’而得表現質體pFB_HER2。確認插入片段的核普酸序列並發現其係與HER2胞内功能區的核苷酸序列 (Genbank登錄號：M1173〇之第2176至3918個）相同。再使用BAC T0-BAC桿狀病毒表現系統（invHrogen)，製備重纟且桿狀病毒BAC-HER2。試驗例IB: _2胞内功能區蛋白質的製備 153 .321035 200944528 將8?-21細胞以1\106個細胞/1111^接種於含有1〇%胎牛血清（微置）、50 nig/L 見大薇素（gentamicin) (Invitrogen) 及〇· 1% Pluronic F-68 (Invitrogen)之 Sf-900II SFM 培養基（1 L，Invitrogen)中’並使用2 L容積錐形瓶於27 °C，以100 rpm進行搖晃培養。培養24小時後，添加重組桿狀病毒BAC-HER2(13. 4 mL)，並將混合物再培養3天。將培養基以2, 000 rpm離心5分鐘，而得經病毒感染的細胞。將經感染的細胞以磷酸鹽緩衝鹽水（Invitrogen)洗滌’於相同條件下離心，並將細胞保存於_8(Tc。將冷凍保 ❹ 存的細胞於冰中解凍，懸浮於補充有完全蛋白酶抑制劑 (Boehringer)之緩衝液A (含有20%甘油、0. 15 M NaCl之 50 mM Tris 緩衝液（30 mL，pH 7. 4))，並利用 Polytron 均質機（Kinematica)以20,000 rpm打碎30秒’共進行打碎3次。藉由以40, 000 rpm離心30分鐘而將打碎後的溶液澄清化’並利用0.45/z m過濾器過濾。以約〇.5 mL/分鐘的流速使濾液通過裝填有抗—FLAG M2親和性凝膠（4 mL, ^ Sigma-Aldrich)的管柱。將管柱以緩衝液a洗滌，並以含有lOO^g/mL的FLAG胜肽之緩衝液a洗提。利用具有30K 截留分子量的Vivaspin20(Vivascience)濃縮洗提液。使用經緩衝液 A 平衡的 Hi Load 16/60 Superdex 200 pg (GE Healthcare Bioscience) ’藉由凝膠過濾純化濃縮物。收集含有HER2胞内功能區的部分並冷凍保存於_8〇。〇。試驗例1C . HER2激酶抑制活性的測定使用96孔盤進行HER2激酶反應。至於用於激酶反應 154 321035 200944528 « ‘ 的緩衝液，係使用具有50 mM Tris-HCl (pH 7. 5)、5 mM MnCl2、2 mM 二硫蘇糖醇（dithi〇1;hreit〇l)、〇. 〇1%Tween_2〇之組成的緩衝液。將本發明化合物溶解於二甲亞砜（DMS〇) 中’並以激酶反應緩衝液稀釋，使得激酶反應期間MS〇濃度為0. 1% °將此化合物溶液（10#L)與含有得自試驗例 1B之HER2胞内功能區（〇 625、g/社）及多肽受質 poly—Glu : Tyr (4 : l)(Sigma Ltd.，12. 5 pg/ niL)之激酶反應緩衝液（20WL)混合，並將混合物於室溫靜置5分 ❹鐘。然後’添加含有 125 μΜ ATP 及 45/zCi/mL [γ-32Ρ]ΑΤΡ 之激酶反應緩衝液（20/zL)，以50//L的最終反應混合物開始激酶反應。激酶反應係於室溫進行1〇分鐘，並藉由添加 20% TCA溶液（50 μ L)終止激酶反應。將反應完成後之混合物於室溫靜置30分鐘，並使用細胞收集器（perkinElmer) 將反應完成後之混合物中的酸不溶性部分收集於96孔 GF/C過濾盤（PerkinElmer)中。隨後，將含有酸不溶性部 ❹分的過濾器以3%破酸溶液洗滌。洗滌後，將過濾盤於45 °C乾燥60分鐘，並添加25// L的MicroScinti 〇 (PerkinElmer)。使用 TopCount (perkinElmer)測量放射性。測試化合物之HER2激酶抑制率（％)係藉由下式計算：抑制率（％) = (1-(測試化合物的數值-空白組）+(對照組一空白組））χ100 未添加化合物而反應的溶液之數值係作為“對照組”，而不含化合物及HER2胞内功能區的溶液之數值係作為“空白組’’。化合物抑制率的結果係顯示於表1。 321035 155 200944528 由前述說明可知，結果顯示本發明化合物強烈地抑制 HER2激酶的活性。表1 實施例編號（化合物編號）於1. 〇eL的抑制傘π、 2 ------- 1 \ /ϋ / Γοό - 4 100 '- 13 Too~^- 20 98 31 Too~- 44 98 〜 52 "99~^- 60 100 ^ 試驗例2A :人類EGFR基因的選殖以及重組桿狀病毒的製備使用自A431細胞製備之總RNA作為模板，藉由rt_pcr 而選殖人類EGFR基因。用於RT-PCR之引子的製備係考慮到 EGFR基因核苷酸序列（Genbank登錄號：X00588)的資訊，將編碼DYKDDDD胜肽的核苷酸序列以及限制酶辨識序列加至編碼EGFR胞内功能區域的核苦酸序列（就驗基而言，係對應於Genbank登錄號：X00588之第2191至3819個鹼基；就蛋白質而言，係對應於Genbank登錄號：NP—005219之第669至 1210個胺基酸），使得該蛋白質含有N-端DYKDDDD胜肽標記。引子核苦酸序列係顯示如下。 EGFR-U :

5’ -AATTAAGTCGACATGGACTACAAAGACGATGACGACCGAAGGCGCC 156 321035 200944528 * ACATCGTTCGGAAGCGCACG-3’（序列編號：3) 以及 EGFR-L ： 5’ -AATTAAGCATGCTCATGCTCCAATAAATTCACTGCTTTGTGG-3， (序列編號：4) RT反應係使用RT-PCR用之Superscript First-Strand Synthesis System (Invitrogen)進行，PCR 反應係使用KOD-plus kit (TOYOBO)進行。將獲得之PCR ® 產物於瓊脂凝膠（1%)電泳，將藉由PCR擴增的DM片段自凝膠中回收，然後以限制酶Sal I及Sph I酶切。將經限制酶處理之DNA於瓊脂凝膠（1%)電泳，回收獲得之DNA片段並接合至經限制酶Sal I及Sph I酶切之質體pFASTBACl (Invitrogen) ’而得表現質體pfb-EGFR。確認插入片段的核苷酸序列並發現其係與EGFR胞内功能區的核苷酸序列 (Genbank登錄號：X00588之第2191至3819個）相同。再 ❹者’使用BAC-T0-BAC桿狀病毒表現系統（invitr〇gen)，製備重組桿狀病毒BAC- EGFR。試驗例2B :人類EGFR胞内功能區蛋白質的製備將SF-21細胞以1χ1〇6個細胞/mL接種於含有1〇%胎牛血清（微量）、50 mg/L 見大黴素（gentamicin)(Invitrogen) 及 0.1% Pluronic F-68(Invitrogen)之 Sf-900II SFM 培養基（1 L，Invitrogen)中，並使用2 L容積錐形瓶於27 C ’以100 rpm進行搖晃培養。培養24小時後，添加重組才干狀病毒BAC-EGFR (13· 4 mL)，並將混合物再培養3天。 157 321035 200944528 將培養基以2, 000 rpm離心5分鐘，而得經病毒感染的細胞。將經感染的細胞以磷酸鹽緩衝鹽水（Invitr〇gen)洗務，於相同條件下離心，並將細胞保存於_8〇它。將冷束保存的細胞於冰中解凍，懸浮於補充有完全蛋白酶抑制劑 (Boehringer)之缓衝液A (含有20%甘油、〇. 15 M NaCl之 50 mM Tris 緩衝液（30 mL，pH 7.4))，並利用 Polytron 均質機（Kinematica)以20, 000 rpm打碎30秒，共進行打碎3次。藉由以40, 000 rpm離心30分鐘而將打碎後的溶液澄清化，並利用〇.45ym過濾器過濾。以約0.5 mL/分 ❹ 鐘的流速使濾液通過裝填有抗-FLAG M2親和性凝膠（4 mL， Sigma-Aldrich)的管柱。將管柱以緩衝液a洗滌，並以含有100 pg/mL的FLAG胜肽之緩衝液a洗提。利用具有30K 截留分子量的Vivaspin 20 (Vivascience)濃縮洗提液。使用經緩衝液 A 平衡的 Hi Load 16/60 Superdex 200 pg (GE Healthcare Bioscience) ’藉由凝膠過濾純化濃縮物。收集含有EGFR胞内功能區的部分並冷凍保存於_8〇〇c。試驗例2C : EGFR激酶抑制活性的測定使用96孔盤進行EGFR激酶反應。至於用於激酶反應的缓衝液，係使用具有5〇 mM Tris-HCl(pH 7. 5)、5 mM MnCl2、2 mM —硫穌糖醇（dithiothreitol)、0. 01% Tween-20 之組成的緩衝液。將本發明化合物溶解於二甲亞颯（DMS〇) 中’並以激酶反應緩衝液稀釋，使得激酶反應期間MS〇濃度為0.1%。將此化合物溶液彳“#^與含有得自試驗例 2B之EGFR胞内功能區（〇· 625 # g/mL)及多肽受質 158 321035 200944528 poly-Glu : Tyr(4 : 1) (Sigma Ltd.，12. 5,/i g/ mL)之激轉反應缓衝液（20//L)混合’並將混合物於室溫靜置5分鐘。然後，添加含有125以MATP及45仁Ci/mL [γ-32Ρ]ΑΤΡ之激酶反應緩衝液（20.//L)，以50//L的_最終反應混合物開始激酶反應。激酶反應係於室溫進行10分鐘，並藉由添加20% ❹ ❹ TCA溶液（50//L)終止激酶反應。將反應完成後之混合物於室溫靜置30分鐘，並使用細胞收集器（PerkinElmer)將反應完成後之混合物中的酸不溶性部分收集於96孔GF/C過濾盤（PerkinElmer)中。隨後，將含有酸不溶性部分的過濾器以3%磷酸溶液洗滌。洗滌後，將過濾盤於45。〇乾燥6〇分鐘，並添加 25//L 的 MiCr〇SCinti 〇 (PerkinEimer)。 H L°p'ount CPerkinEimer)",j*^^^ 〇 EGFR激酶抑制率（％)係藉由下式計曾. 組—空==(1，試化合物二值-空白㈣ 2 未添加化合物而反應的料之數值係作為 ^ ，而不含化合物及EGFR胞内功能:子… 為“空白組”。化合物抑㈣的結果之數值係作物強烈地抑制由前:說明可知，結果顯示本發：於表 bWK激酶的活性。 321035 159 200944528 表2

试驗例3 .對乳癌細胞BT_474增生的活體外抑制作用將人類乳癌細胞BT-474(100# 1(6, 〇〇〇個細胞））之释〇浮液塗佈於96孔微量盤，並於保溫培養箱（37ΐ，5% 一 ^ 化碳）中培養。次日’添加100#1的事先經2倍序列稀釋的各測試化合物之溶液，並將細胞培養5天。在移除含有測試化合物之培養基後’將細胞以50%三氯乙酸洗滌及固定，隨後添加0. 4%(w/v)SRB染料溶液（溶解於1%乙酸），將細胞蛋白質予以染色及固定（Skehan et al.，jounial 〇f the National Cancer Institute，Vol. 82’ pp. ii〇7_1112 ◎ 1990)。利用1%乙酸溶液洗滌後，添加1〇〇"丨萃取溶液 mM，Tris緩衝液）以萃取染料，並於55〇 nm波長測量吸光度以定量細胞蛋白質含量。將對照組（其不含測試化合物溶液）的蛋白質含量當作1〇0% ’測定各處理組的剩餘蛋白質含量之比率，並計算相對於對照組，抑制剩餘細胞含量達所需德合滅度（‘值）。結絲示於表3。 160 321035 200944528 表3 實施例編號（化合物編號） I 〇50 (nM) 3 <100 7 <100 11 <100 39 <100 53 <100 54 <100 ❹ 產業利用性根據本發明，係提供吡咯并[3, 2-d]嘧啶化合物、其製造方法及其用途。此等稠合嘧啶化合物具有優異的酪胺酸激酶抑制作用，具有高度安全性，而足以充分作為醫藥產品。本申請案係基於曰本申請之專利申請案第 2008-063363號，其全部内容係以參考資料之方式併入此處。 ® 【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無 161 321035

Claims

200944528 七、申請專利範圍：示者 1. 一種化合物，其係由下式所

環A為視需要經取代之笨環；環B為視需要經取代之苯并異喧唾環； R為虱原子’㈣子，或經由碳原子鍵結之視需要經取代之基團；氮原子或氧原子子鍵結之視需要經取 R2為氫原子，或輕由碳原子或硫原代之基團； R3為氫原子或婦要經取代之脂㈣烴基·或及R2 ’ & R2及R3係視需要彼此鍵取代之環結構，·或形成視而要經上之碳原子以形成視需要經取 R3係視需要鍵結至環A 代之環結構；或其鹽。 2.如申請專利範圍第丨項之化合物，其令，Rl為氳原子或鹵原子。 3·如申請專利範圍第1項之化合物’其中，R2為氫原子或視需要經取代之烷基。 321035 162 200944528 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R3為氫原子。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，環A為苯環，其視需要經1或2個選自下列各者所成群組之取代基取代：（1)鹵原子、（2)視需要具有1至3個鹵原子之G-4 院基及（3) Cl-4烧氧基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，環B為視需要具有一個Cm烷基之苯并異噻唑環。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R1為氫原子或 0 氯原子； 1^為Ci-6烷基，其視需要具有一個選自下列各者之取代基： (1) 經基， (2) Ch烷基-羰基胺基，其視需要具有1至3個選自下列各者之取代基：（1’ ）鹵原子，（2’）胺基，（3’）〇6 烷基胺基，（4’）羥基及（5’）C!-6烷基磺醯基， p (3) C3-6環烷基-羰基胺基，其視需要具有一個選自下列各者之取代基：（1’）氰基，（2’）胺基及（3’）羥基， (.4) C2-6快基-幾基胺基》 (5) 雜環基-羰基胺基， (6) Cl-6烧基•胺基幾基-胺基， (7) G-e烷基-羰基氧基，其視需要具有一個羧基，及 (8) Cl-6烧基續酸基； R3為氫原子；環A為苯環，其視需要經1或2個選自下列各者所成群 163 321035 200944528 組之取代基取代：氟原子、氣原子、溴原子、曱基、三氟甲基及甲氧基；以及環B為視需要具有-個甲基之苯并異嗟唾環，其係於 4-位或6-位鍵結至氧原子。 8. -種化合^其係2-(4-{[4-(1，2-苯并異料+基氧基）-3-氣笨基]胺基卜5Η_β比咯并[3, 2_d]嘧啶基）乙醇或其鹽。 Α

9. -種化合物，其係Ν-[2-(4-{[4-(1，2_笨并異嘆唾+ 基氧基）-3-氣苯基]胺基卜5Η_吡咯并[3,2_d]嘧啶—5_ 基）乙基]乙醢胺或其鹽。 10. -種化合物，其係IH2-(4-U4-(l，2-笨并異嗟唾基氧基）-3-氯苯基]胺基卜5H_吡咯并[3, 2_d]嘧啶一5一基）乙基定-3-曱酿胺或其鹽。 11·-種化合物’其係N-[2-(4_{[4_(1，2_苯并異嗟唾_4_ 基氧基）-3-甲基苯基]胺基卜5H吻各并[3,2_d]务定 -5-基）乙基]-2,2-二甲基丙醯胺或其鹽。

12. -種化合物，其係Ν-[2_(4Η[4—(1，2-苯并異嗟唾_4— 基氧基）-3-氣苯基]胺基卜5Η_鱗并[3, 2_d]錢—卜基）乙基]-3-經基-2,2-二曱基丙醯胺或其鹽。 13. -種化合物，其係卜[2-(4_{[4—(1，2—笨^異噻唾_4_ 基乳基）_3-乳本基]胺基嘻并[3 2_d]喷^ 5 基）乙基]-3-乙基腺或其鹽。 14·-種化合物，其係卜[2-(4-{[4-(1，2—苯并異嗟唾+ 基氧基）-3-氯苯基]胺基卜5Η-%Π各并[3,2_仆密咬一卜 321035 164 200944528 基）乙基]_3-f基脲或其鹽。 15. —種化合物’其係n-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑〜4_ 基氧基）-3氣本基]胺基丨—5jj—σ比哈弁[3，2_d ]喷咬—5~ 基）乙基]-2-f基丙胺醯胺或其鹽。 16. —種化合物，其係卜[2_(4_丨[：4_〇,2_苯并異噻唑__4— 基氧基）-3-氯苯基]胺基丨_5Η—π比洛并[3, 2-d]喷咬-5- 基）乙基]-N2-第三丁基甘胺醯胺或其鹽。 —種申請專利範圍第1項之化合物的前藥。 18· —種醫藥劑’其包含申請專利範圍第丨項之化合物或其鹽、或其前藥。 19.如申請專利範圍第18項之醫藥劑，其係酪胺酸激酶制劑。 20. 如申請專利範圍第18項之醫藥劑，其係癌症之添或治療劑》 M 21. =申睛^利範圍第18項之醫藥劑，其係乳癌、印巢癌 :腸直腸癌、小腸癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌騰臟癌或腎癌之預防劑或治療劑。 22. -種預防或治療哺乳動物的癌症之方法，其包含對該巧 ==有效量的申請專利範圍第1項之化合 3具鹽'或其前藥。 Hr範圍第1項之化合物或其鹽、或其細、係用於製邊癌症之預防劑或治療劑。 321035 165 200944528 # 序列表 <110>武田藥品工業股份有限公司 <120>稠合雜環化合物 <130 091345 <150> JP2008-063363 <151> 2008-03-12 <160> 4 <170 Patentln version 3.5 ◎ <210> 1 <211> 66 <212> DNA <213> 人工序列 <220> <223> 引子 <400> 1 aattaagtcg acatggacta caaagacgat gacgacaagc gacggcagca gaagatccgg aagtac 66

<210> 2 <211> 42 <212> DNA <213> 人工序列 <220> <223> 引子 <400> 2 l 321035 200944528 1 aattaagcat gctcacactg gcacgtccag acccaggtac tc 42 <210> 3 <211> 66 <212〉DNA <213> 人工序列 <220> <223> 引子 <400> 3

aattaagtcg acatggacta caaagacgat gacgaccgaa ggcgccacat cgttcggaag 60 cgcacg 66 <210> 4 <211> 42 <212> DNA <213>人工合成序列 <220> <223> 引子

<400〉 4 aattaagcat gctcatgctc caataaattc actgctttgt gg 42 2 321035 200944528 胃四、指定代表圖：本案無圖式 (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明··

五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ❹ 3 321035 ΡΤΜί A

200944528 [專利參考文獻7] W003/050108 [專利參考文獻8] W003/053446 [專利參考文獻9] WO98/03648 [專利參考文獻丨〇] W001/77107 [專利參考文獻U] W003/031442 [專利參考文獻12] W02005/118588 [專利參考文獻13] W096/40142 [專利參考文獻14] W098/23613 [非專利參考文獻 1] Khim. -Farm.Zh.，1982，16， 1338-1343 [非專利參考文獻 2] Collect. Czech. Chem. Commun.， 2003， 68， 779-791 【發明内容】 [本發明所欲解決的問題] 本發明之目的係提供具有優異的赂胺酸激酶抑制作 ❹用的化合物，其係具高度安全性且足以充分作為醫 [解決問題的手段] 、度品。本發明人已進行深入研究以試圖解決前述問題，

因此’本發明係關於：示者： [1]一種化合物，其係由下式所示 321035 200944528

式中，

⑴ 環A為視需要經取代之苯環；環B為視需要經取代之苯并異噻唑環； == 經:::基:_子'氮原子或氧原子鍵之視需要經取代 R2為氫原子，或經由碳原子或硫原子鍵結之基團； ° R3為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基，·或 r及r ’或pm視需要彼此鍵結以形成之環結構；或 n R3係視需要鍵結至環A上之碳原子以形成視需要經環結構；或其鹽； [2] 上述[1]之化合物’其中’R1為氫原子或鹵原子； [3] 上述[1]之化合物，其中’ r2為氫原子或視需要經取代之烷基； [4] 上述[1]之化合物，其中，R3為氫原子； [5] 上述[1]之化合物’其中’環A為苯環，其視需要經^ 或2個選自下將者所柄組之取代絲代⑼㈣子， 321035 8 .200944528 基氧基）-3-氯苯基]胺基卜5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5_基）乙基]-N2-第三丁基甘胺醯胺或其鹽； • [17] 一種上述[1]之化合物的前藥； [—18]-種醫藥劑，其包含上述⑴之化合物或其鹽、或其前樂； [19] 上述[18]之醫藥劑，其係酪胺酸激酶抑制劑，· [20] 上述[18]之醫藥劑’其係癌症之預防劑或治療劑； [21] 上述[18]之醫藥劑’其係乳癌、印巢癌、結腸直腸癌、小腸癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、騰臟癌或腎癌之預防劑或治療劑； [22] —種預防或治療哺乳動物的癌症之方法，其包含對該哺乳動物投予治療有效量的上述[丨]之化合物或其鹽、或二前藥；〃 [23] —種上述[i]之化合物或其鹽、或其前藥的用途，係用於製造癌症之預防劑或治療劑； ❹等。 [本發明之功效] 根據本發明，係提供具有優異的酪胺酸激酶抑制作用的稠合錢化合4勿，其係具低毒性且足以充分作為醫藥產品；其製造方法及其用途。【實施方式】 R1為氫原子’齒原子，或經由碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團。 R1之“鹵原子”的實例包括氟原子、氯原子、溴原子 321035 11 200944528 及蛾原子。 R1之“經由碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經 - 取代之基團”之中，“經由碳原子鍵結之視需要經取代之基團”的實例包括氰基、視需要經取代之G-8烷基、視需要經取代之C2-8烯基、視需要經取代之C2-8炔基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之C!-8烷基-羰基、視需要經取代之C3-8環烷基、視需要經取代之C6-18芳基、視需要經取代之C6-18芳基-G-4烷基、視需要經取代之C6-18芳基-羰基、視需要經取代之C6-18芳基-G-4烷基-羰基、視需要經 ❹ 取代之雜環基、視需要經取代之雜環基-Ci-4烷基、視需要經取代之雜環基-羰基及視需要經取代之雜環基-G-4烷基- 、羰基。上述“視需要經取代之Ch烷基”之“G-8烷基”的實例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1_乙基丙基、己基、異己基、1，1-二曱基丁基、2, 2-二曱基丁基、3, 3- Q 二曱基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基等。上述“視需要經取代iCw烷基”之“Ch烷基”在可取代之位置處可具有一個或多個（較佳為1至5個，更佳為 1至3個）取代基。該等取代基係選自下列各者所成群組： (a) 鹵原子， (b) 侧氧基， (c) 視需要經鹵化之Ch烷基（例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）， 12 321035